KR800000568B1 - 항생물질 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항생물질 유도체의 제조방법

제1도 3″-N-디메틸-XK-62-2(화합물 I)의 적외선 흡수 스펙트럼

제2도 6′-N-디메틸-XK-62-2(화합물 II)의 적외선 흡수 스펙트럼

제3도 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2(본출원 목적화합물)의 적외선 흡수 스펙트럼

제4도 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)의 핵자기 공명 스펙트럼

제5도 6′-N-데메틸-XK-62-2(화합물 II)의 핵자기 공명 스펙트럼

제6도 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2(본출원 목적화합물)의 핵자기 공명 스펙트럼

본 발명은 구조식(I)의 신항생물질 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

자세히 말하자면, 본 발명은 다음 구조식(2)의 XK-62-2(R₁-CH₃, R₂=CH₃), 화합물 I(R₁=CH₃, R₂=H) 및 화합물 II(R₁=H, R₂=CH₃)을 산화제와 반응시킴으로써 6-위치 및/또는 3′-위치에 있는 N-메틸기의 메틸을 분리시키는 것을 특징으로 하는 상기 구조식(1)의 신항생물질 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

여기서 R₁및 R₂는 CH₃또는 H이나, 단 R₁및 R₂가 동시에 H인 경우는 제외된다.

본 발명의 목적 화합물은 완전히 새로운 항생물질 유도체이다.

본 발명의 원료화합물 I 및 II는 항생물질 XK-62-2(일본 특허공개 49-13,391호 공보참조)를 산화제와 반응시켜서 얻을 수가 있다. 화합물 I은 문헌에 기재된 바 없는 신규 화합물이고, 화합물 II는 겐타마이신 C/a(미국특허 제3,091,572호 참조)와 동일 물질이다.

본 발명의 목적화합물은 완전히 새로운 항생물질 유도체로 그 자체가 항균작용을 가지고 있는 동시에 독성에 있어서는 XK-62-2의 반정도로 낮은 것에 가치가 있는 화합물이다. 또한 본 출원의 목적화합물은 6′-위치와 3″-위치의 1급 아미노기에 C¹⁴H₃를 도입함으로써 방사성 XY-62-2를 합성하여 생체내의 XK-62-2의 분포 및 그 대사경로를 검토할 수 있다.

본 발명을 보다 구체적으로 설명하자면 불활성 용매중에서 XK-62-2, 화합물 I또는 화합물 II를 산화제와 반응시켜 6′-위치와 3″-위치의 N-메틸기의 메틸을 이탈시켜 전기 구조식(I)의 본 출원의 목적화합물을 얻을 수 있다. 산화방법은 종래의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 일반적으로 본원 목적화합물을 효율적으로 얻는데 있어서는 6′-위치 보다도 3″-위치의 N-메틸기의 메틸을 이탈시키는 것이 용이함으로 화합물 II를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어서 사용되는 산화제로는 일반 산화제 및 잠재적 산화력을 가진 화합물을 의미한다. 구체적으로는 각종의 중금속염류, 과산화물, 할로겐, 할로겐산소산, 질소산화물, 귀금속 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로 과망간산염, 망간산염, 이산화망간, 무수크롬산, 중크롬산염, 크롬산염, 크롬산알킬에스테르, 염화크로밀, 이산화셀렌, 제2코발트염, 제2세리움염, 적혈염, 산화구리, 산화아연, 산화수은, 과산화수소와 제1철염, 제2철염, 이산화셀렌, 사염화오스뮴, 바나딘산염류, 텅스텐산, 크롬산류중에서 선택한 1종 또는 2종이상의 화합물과의 혼합물, 사초산아연, 염소, 브롬, 요오드, 차아염소산, 염소산, 차아브롬산, 브롬산, 과요오드산, 아산화질소, 일산화질소, 이산화질소 등의 일반산화제 및 백금, 닉켈, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 레늄 등의 귀금속류가 있다.

본 발명의 상기 산화제 어느 것을 사용하더라도 달성할 수가 있으나 바람직하기로는 염소, 브롬, 요오드 적혈염, 과망간산염, 백금, 더욱 바람직하기로는 요오드가 본 발명에 적합하다.

본 발명에 있어서 사용되는 용매는 반응물질은 용해시키거나, 그들과 반응하지 않는 용매를 사용한다. 사용할 수 있는 용매를 예로들면, 물을 단독으로 또는 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸에테르중에서 선택한 1종 또는 2종이상의 혼합용매와 물과의 혼합물이 있다.

XK-62-2, 화합물 I 및 II는 그 분자내에 하이드록시, 1급 아미노기 등의 관능기를 가지고 있으나, 상기의 일반산화제와의 반응에 있어서 산화제의 양, 반응액의 산도, 반응온도, 반응시간, 용매량을 적합하게 조절함으로써 관능기의 손실을 막게되고 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 또 귀금속을 산화제로서 사용할때는 활성화시킨 직후의 것을 사용하고 공기 및 산소의 족재하에 수행해도 양호한 결과를 얻을 수 가 있다. 산화제의 사용량은 원료화합물 1몰당 0.5내지 15.0몰로 실시할 수가 있으나 산화제의 종류, 반응온도, 기타의 반응조건에 따라 상기 범위내에서 적당히 선택하여 수행할 수 있다.

반응온도에 있어서는 20내지 100℃, 일반적으로는 0내지 70℃의 범위에너 수행하나, 산화제의 종류, 사용량, 기타의 반응조건에 따라 상기 범위내에서 적당히 선택한다.

반응시간은 0.5내지 50시간이고, 반응액의 pH는 4.0내지 12.0이다.

반응액에서 생성물의 분리 및 정제는 다음과 같은 방법으로 적합하게 수행할 수있다.

반응액을 중화한 후 그대로, 또는 감압하에서 농축하여 얻은 잔사의 수용액을 양이온 교환순지에 접촉시켜서 미반응원료 및 생성물을 흡착시켜 수세후 2.0N의 암모니아수로 용출시킨다. 농축후 공지의 분리 및 정제방법, 예를들면 이온교환수지, 실시카겔, 알루미나, 셀룰로즈 등의 흡착제를 사용하는 컬럼 크로마토그라피법이나 박층크로마토그라피법으로 분리 및 정제한다.

XK-62-2로부터 화합물 I 및 II를 합성, 분리 및 정제하는 경우의 반응조건은 XK-62-2, 화합물 I 및 II로부터 본원 목적화합물을 합성하는 반응조건과 같다.

본 발명을 실시하는데 산화제로서 보다 적합한 요오드를 사용하는 반응조건을 다음과 같이 구체적으로 설명한다.

[XK-62-2로부터 화합물 I의 합성]

XK-62-2의 3″-위치의 N-메틸기의 메틸을 분리시켜 화합물 I의 수율을 좋게하기 위하여 상응하는 요오드는 XK-62-21몰당 0.7내지 10.0몰, 바람직하기로는 2.0내지 6.0몰의 범위이다. 반응을 수행할 때 반응액의 pH를 염기성을 유지하기 위해 사용하는 염기성 물질로서의 조건은 XK-62-2 및 탈메틸화 생성물과 반응시켜 그것을 분해시킬 가능성이 없는 것 및 요오드와 반응할 때 요오드의 반응성을 실질적으로 저하시키지 않는 물질이 요망된다. 이러한 조건을 만족시키는 것으로서는 알카리금속과 알칼리토금속의 수산화물 및 탄산염, 알칼리금속의 알콜레이트 카복실산의 알카리금속염 및 카복실산의 알카리토금속염이 바람직하다. 염기성 물질의 사용량에 있어서는 감염기성의 경우에는 탈메틸화시킬 화합물 1몰당 0.5내지 6.0몰, 바람직하기로는 2.0내지 4.0몰이다. 또한 약 염기성 물질의 경우에는 5.0내지 25.0몰, 바람직하기로는 7.0내지 15.0몰이다. 이러한 염기성 물질은 반응을 시작할 때 가해도 좋고, 반응진행중 그때마다 가해도 가능하나 본질전인 차이는 없다. 반응온도는 일반적으로 10내지 90℃, 바람직하기로는 40내지 66℃의 범위에서 행하고, 또한 반응을 종료시키기 위해 소요되는 시간은 1내지 24시간, 일반적으로 2내지 15시간이다.

[XK-62-2로부터 화합물 II의 합성]

반응에 사용하는 요오드의 양을 XK-62-2 1몰당 1.0내지 13.0몰, 바람직하기로는 5.0내지 9.0몰의 범위로 사용하는 외에는 화합물 I의 합성과 동일한 조건으로 수행하여 화합물 II를 합성한다.

[XK-62-2로부터 본 출원 목적화합물의 합성]

XK-62-2를 출발원료로하고, 반응에 사용하는 요오드를 XK-62-2 1몰당 3.0내지 15.0몰, 바람직하기로는 7.0내지 11.0몰의 범위로 사용하는 것외는 상기 XK-62-2로부터 화합물 I을 합성하는 것과 동일한 조건으로 수행하여 본 출원 목적화합물을 제조한다.

[화합물 I로부터 본 출원 목적화합물의 합성]

화합물 I을 출발원료로 하고, 반응에 사용하는 요오드를 화합물 I 1몰당 2.0내지 15.0몰, 바람직하기로는 6.0내지 11.0몰의 범위로 사용하는 외에는 상기 XK-62-2로부터 화합물 I의 합성과 동일한 조건으로 수행하여 본 출원 목적화합물을 제조한다.

[화합물 II로부터 본 출원 목적 화합물의 합성]

화합물 II를 출발원료로하고 반응에 사용되는 요오드를 화합물 II 1몰당 0.7내지 10.0몰, 바람직하기로는 2.0내지 6.0몰의 범위로 사용하는것외에는 상기 XK-62-2로부터 화합물 I의 합성과 동일한 조건으로 수행하여 본 출원 목적 화합물을 제조한다.

XK-62-2로부터 얻어지는 화합물 I 및 II는 전기에서 한 같은 방법으로 분리 및 회수하여 본 출원 목적화합물의 합성에 사용할 수 있으나 분리 및 회수하지 않고 반응액을 그대로 본 출원 목적화합물의 합성에 사용할 수 있다.

또한 반응조건에 있어서는 XK-62-2로부터 화합물 I 및 II가 동시에 합성되는 경우도 있으며, 또한 화합물 I 및 II에서 반응이 정지되어 본 출원 목적 화합물이 합성되는 경우도 있으며, 그반응액으로부터 본 출원 목적화합물을 회수할 수 있다.

본 출원 목적화합물 및 XK-62 2, 화합물 I 및 II는 아주 강력한 항균활성을 가지고 있으며, 본 출원 목적화합물 및 화합물 I은 독성치(LD₅₀)에 있어서 XK-62-2의 1/2정도까지 낮출 수 있음이 다음의 표에서 명백히 나타났다.

표 1은 2배 희석법에 의해서 얻어진 여러 그람 양성균 및 그람음성균에 대한 XK-62-2, 화합물 I, II 및 본 출원 목적화합물의 항균범위를 표시한 것이다.

[표 1]

표중 이. 콜라이 KY 8327 및 KY 8348은 각각 아데닐화 효소 및 아세틸화 효소를 균체내에서 생산하고 전자는 카와마이신, 겐타마이신류를 아데닐화하고, 후자는 겐타마이신류를 아세틸화하며, 각각 항생물질을 불활성화하는 세균이다.

표 2는 XK-62-2, 화합물 I, II 및 본 출원화합물의 마우스에 대한 급성독성치(LD₅₀)가 나타나 있다.

[표 2]

본 출원 목적화합물은 필요에 따라 약리적으로 가능한 무독성과의 부가염류(또는 아민염류)로 할 수 가 있다. 여기서 말하는 무독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 탄산 등의 무기산류 및 아세트산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 만델산, 타타르산, 아스코르빈산 등의 유기산류가 포함되며, 상기 산류와의 부가염류의 제조법은 공지되어 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

XK-62-2 2.9g(6.3밀리몰) 및 아세트산나트륨 3H₂0 9.4g(69.1밀리몰)을 50% 수성디메틸 포름아마이드 145ml에 용해하고 다음에 옥소 7.3g(28.8밀리몰)를 한 번에 가하고 교반하면서 55℃로 하룻밤 반응시켰다. 반응액을 암바-라이트(Robm ＆ Hass Co. 제) IRC-50(H⁺형) 150ml로 크로마토그라피한 다음 물 600ml로 세척하고 탈염탈색을 완전히 한 후 2.0N 암모니아수를 사용하여 닌히드린으로 발색하여 획분 약 250ml를 모으고 감압하여 농축하여 2.60g의 약간 황색의 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 실리카겔 130g을 사용하여 이소프로판올 : 클로로포름 : 농암모니아수 = 4 : 1 : 1의 용매로 칼럼 크로마토그라피 한다.

유출액을 13ml씩의 획분으로서 분취하고 획분 No. 55내지 68을 모아 감압하, 농축 건조하므로서 미반응 물질인 XK-62-450mg를 회수한다.

다음에 획분 No. 75 내지 83을 감압하, 농축 건조하여 6′-N-데메틸-XK-62-2(화합물 II겐타마이신 c/a)70mg을 얻는다.

융점 : 113 내지 117℃

+17.11°(C=0.98, 물)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr, cm^-1)

3,700 3,000, 2,940, 1,630, 1,575, 1,480, 1,380, 1,340, 1,286, 1,146, 1,108, 1,052, 1,021, 957, 820 핵자기공명 스펙트럼(중수 중 DSS에서의 ppm) 1.20(3H, S), 2.53(3H, S), 5.13(1H, d, J=4.0Hz), 5.23(1H, d, J=4.0Hz)

원소분석 : C₁₉H₃₉N₅O₁₁·H₂O

계산치 : C 48.81, H 8.84, N 14.98%

실측치 : C 49.36, H 8.65, N 14.77%

획분 No. 93 내지 135를 감압하, 농축하여 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)1.38g을 얻는다.

융점 : 105 내지 115℃

+148.5°(C=0.097, 물)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr, cm^-1)

3,800-3,000, 2,940, 1,640, 1,570, 1,465, 1,379, 1,330, 1,284, 1,142, 1,110, 1,050, 1,020, 955, 865, 810.

핵자기공명 스펙트럼(중수소소화메탄올 중 TMS에서의 ppm) 1.16(3H, S), 2.43(3H, S), 5.06(1H, d, J=3.9Hz), 5.20(1H, d, J=3.8Hz)

원소분석 : C₁₉H₃₉N₅O₇·H₂O

계산치 : C 48.81, H 8.84, N 14.98%

실측치 : C 49.36, H 8.65, N 14.77%

획분 No. 151 내지 179를 감압하, 농축하여 6′-N-3′-N-디데메틸-XK-62-2(본원화합물 )310mg을 얻는다.

융점 : 130 내지 140℃

+97.0°(C=0.10, 물)

적외선 흡수 스펙트럼(KBr, cm^-1)

3,700-3,000, 2,950, 1,630, 1,570, 1,480, 1,380, 1,333, 1,290, 1,149, 1,113, 1,052, 1,025, 958. 핵자기공명 스펙트럼(중수 중 DSS에서의 ppm) 1.18(3H, S), 5.12(1H, d, J=4.0Hz), 5.29(1H, d, J=3.9Hz)

원소분석 : C₈H₃₇N₅O₇·H₂O

계산치 : C 47.67, H 8.67, N 15.44%

실측치 : C 47.54, H 8.39, N 15.23%

[실시예 2]

XK-62-2 463mg(1.0밀리몰) 및 수산화나트륨 160mg(4.0밀리몰)을 50% 수성디메틸아세트아마이드 25ml에 용해한 다음에 적혈염 659mg(2.0밀리몰)를 한 번에 가하고 교반하며 65℃로 하룻밤 반응시킨다.

반응액을 암바라이트 IRC-50(H⁺형) 30ml로 칼럼을 통하고 물 150ml로 세척한 후 2.0N의 암모니아수를 사용하여 닌히드린으로 발색한 획분 약 70ml를 모아서 감압하에 농축하고 약간 황색의 잔류물 430mg을 얻는다.

상기 실시예(1)과 같이 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피를 행하여서 미반응원료인 XK-62-2 98mg을 회수하고 다음에 화합물 II 20mg, 화합물 I 210mg 및 본원 목적물 55mg을 각각 얻는다.

[실시예 3]

XK-62-2 232mg(0.5밀리몰)을 물 15ml에 용해하고 먼지 수소로 활성화한 백금흑 293mg을 가한다. 온도를 40내지 50℃로유지하면서 공기를 작은 기포로 하여 반응액에 격하게 도입시켜 48시간 반응시킨다.

반응 후 백금흑을 여별하고 감압하, 농축하여 얻어진 잔류물 211mg을 상기 실시예(1)과 같이 하여 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피로서 미반응원료 XK-62-2 85mg을 회수하고 다음에 화합물 II 17mg, 화합물 I 82mg 및 본원 화합물 24mg을 각각 얻는다.

[실시예 4]

XK-62-2 463mg(1.0밀리몰)을 물 25ml에 용해한 다음 과망간산칼륨 929mg(5.9밀리몰)을 가하여 실온으로 하룻밤 반응시킨다.

반응액을 암바-라이트 IRC-50(H⁺형)30ml로 칼럼을 통하고 다음에 물 120ml로 세척한 후 2.0N의 암모니아수를 사용하여 닌히드린으로 발색한 획분 약 80ml를 모아서 감압하에 농축하고 약간 황색의 잔류물 476mg을 얻는다.

상기 실시예(1)과 같이 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피를 행하고 미반응원료 XK-62-2/10mg을 회수하고 다음에 화합물 II 15mg, 화합물 I 135mg 및 본원 화합물 70mg을 각각 얻는다.

[실시예 5]

3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)449mg(1.0밀리몰) 및 아세트산 나트륨 3·H₂O 2.04g(15.0밀리몰)을 50%수성 디옥산 30ml에 용해시키고 그 액에 요오드 2.04g(8.0밀리몰)을 가하고 교반하면서 60℃에서 하룻 저녁 반응시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형) 30ml 칼럼을 통해 주고 그 다음 물 150ml로 세척하고, 탈염, 탈색을 완전히 한 후 2.0N암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 50ml를 감압농축하여 약 420mg의 담황색의 잔사를 얻는다. 이 잔사를 실리카겔 20g을 사용하여 이소부탄올 : 클로로포름 : 농암모니아수 = 4 : 1 : 1의 용매에서 칼럼 크로마토그라피한다. 유출액을 13ml씩 분취하여 획분 37내지 49를 합쳐 감압농축 건조시킴으로써 미반응원료인 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I) 150mg을 회수한다. 그 다음 획분 61내지 76을 감압농축 건조하여 목적화합물 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2-170mg을 얻는다.

원소분석 : C₁₈H₃₇N₅O₇·H₂O

계산치 : C 47.67, H 8.67, N 15.44%

실측치 : C 47.41, H 8.45, N 15.72%

[실시예 6]

3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)449mg(1.0밀리몰) 및 수산화나트륨 200mg(5.0밀리몰)을 50%수성 디메틸아세트아마이드 30ml에 용해시키고, 이어서 적혈염 824mg(2.5밀리몰)을 한 번에 가하고, 교반하면서 65℃에서 하룻 저녁 반응시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형) 40ml의 칼럼을 통과시키고 물 140ml로 세척한 후 2.0N암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 65ml를 감압하 농축하여 옅은 황색의 잔사 410mg을 얻는다. 실시예 5와 같이 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 수행하여 미반응의 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)220mg을 회수하고, 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본출원 목적화합물) 110mg을 얻는다.

[실시예 7]

3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)225mg(0.5밀리몰)을 물 20ml에 용해시키고 미리 수소로 활성화시킨 백금흑 400mg을 가한다. 온도를 50내지 60℃로 유지시키면서 공기를 기포로 하여 반응액에 격렬히 도입시키고 45시간 반응을 수행한다. 반응 후 백금흑을 여과제게하고 감압하에 농축하여 얻은 잔사 195mg을 실시예 5와 같은 방법으로 실리카겔상에서 칼럼크로마토그라피하여 미반응원료 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I) 115mg을 회수하고, 이어서 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본출원 목적화합물) 65mg을 얻는다.

[실시예 8]

3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I)225mg(0.5밀리몰)을 물 110ml에 용해시키고, 이어서 과망간산 칼륨 465mg(3.0밀리몰)을 가하여 실온에서 하룻 저녁 반응을 수행시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형)15ml의 칼럼을 통하여 주로 물 60ml로 세척한 후 2.0N암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 40ml를 감압농축하여 열은 황색의 잔사 195mg을 얻는다. 실시예 5와 같은 방법으로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그라피를 행하여 미반응원료 3″-N-데메틸-XK-62-2(화합물 I) 87mg을 회수하고, 그 다음 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본 출원 목적화합물) 63mg을 얻는다.

[실시예 9]

6′-N-데메틸-XK-62-2(화합물 II) 449mg(1.0밀리몰) 및 아세트산 나트륨 3H₂O 204g(15.0 밀리몰)을 50% 수성 디메틸포름아마이드 40ml에 용해시키고 이 용액에 요오드 761mg(3.0밀리몰)을 가하여 교반하면서 50℃에서 하룻저녘 반응시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형)30ml칼럼을 통해 주고, 이어서 물 130ml로 세척하여 탈염, 탈색을 완전히 한 후 2.0N암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 60ml를 감압농축하여 430mg의 열은 황색의 잔사를 얻는다. 이 잔사를 실리카겔 20g을 사용하여 이소부탄올 : 클로로포름 : 농암모니아수=4 : 1 : 1의 용매로 칼럼 크로마토그라피한다. 유출액 13ml씩을 분취하여 획분 33내지 42를 합하고 감압하 농축건조함으로써 미반응원료인 6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II)89mg을 회수한다. 그 다음 획분 63내지 85를 감압하 농축 건조하여 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본출원 목적 화합물)295mg을 얻는다.

원소분석 : C₁₈H₃₇N₅O₇·H₂O

계산치 : C 47.67, H 8.67, N 15.44

실측치 : C 47.79, H 8.82, N 15.61

[실시예 10]

6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II) 449mg(1.0밀리몰) 및 수산화나트륨 160mg(4.0밀리몰)을 50% 수성디메틸아세트아마이드 25ml에 용해시키고, 적혈염 659mg(2.0밀리몰)을 한 번에 가한 후 교반하면서 60℃에서 하룻저녘 반응시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형) 30ml칼럼을 통해 주고 물 150ml로 세척한 후 2.0N암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 80ml를 감압 농축하여 엷은 황색의 잔사 41.5mg을 얻는다. 실시예 9와 같은 방법으로 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 미반응원료인 6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II)11.5mg을 회수하고, 이어서 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본 출원 목적 화합물)275mg을 얻는다.

[실시예 11]

6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II)225mg(0.5밀리몰)을 물 20ml에 용해시키고, 수소로 활성화시킨 백금흑 400mg을 가한다. 온도를 40내지 50℃로 유지시키면서 공기를 기포로 하여 격렬히 도입시켜 50시간 동안 반응시킨다. 반응후 백금흑을 여과 제거하고 감압하 농축하여 얻은 잔사 210mg를 실시예 9와같은 방법으로 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 미반응 원료인 6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II) 10.5mg을 회수하고, 이어서 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본 출원 목적화합물)87mg을 얻는다.

[실시예 12]

6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II) 315mg(0.75 밀리몰)을 물 15ml에 녹이고, 이어서 과망간산칼륨 465mg(3.0밀리몰)을 가하여 실온에서 하룻 저녁 반응시킨다. 반응액을 암버라이트 IRC-50(H⁺형)20ml칼럼을 통해주고, 그 다음 물 80ml로 세척하고, 2.0N-암모니아수를 사용하여 닌하이드린으로 발색한 획분 약 4.5ml를 감압 농축하여 엷은 황색의 잔사 290mg 을 얻는다. 실시예 9와 마찬가지로 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그라피하여 미반응원료 6′-N-데메틸-XK-62-2 (화합물 II) 85mg을 회수하고, 이어서 6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본 출원 목적화합물) 119mg을 얻는다.

[실시예 13]

6′-N, 3″-N-디데메틸-XK-62-2 (본 출원 목적화합물) 454mg(1.0밀리몰)을 물 4ml에 용해시키고 냉각하에서 황산 98mg(1.0밀리몰)을 물 1ml에 용해시킨 용액을 첨가한다. 30분 후 침전발생이 종료될 때까지 냉에탄올을 가하고 석출되는 백색고체를 여과함으로써 본 출원 목적 화합물의 황산염을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(2)의 화합물을 산화제와 반응시켜서 다음 구조식(1)의 항생물질 유도체를 제조하는 방법.

   

   여기서 R₁및 R₂는 CH₃또는 H이나, 단 R₁및 R₂가 동시에 H인 경우는 제외된다.

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