KR790001397B1 - 항생물질 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항생물질 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반 구조식(Ⅰ)로 표시되는 항생물질 유도체에 관한 것이다.

상기식에서 n은 1-4의 양의 정수이다.

보다 상세히 설명하면, 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물(이하 화합물(Ⅱ)라 한다)과 산화제를 반응시켜서 화합물(Ⅱ)의 6' 및 또는 3"위치의 N-메틸기의 메틸기를 이탈시켜서 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물(이하 화합물(Ⅰ)라 한다)의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R₁및 R₂는 수소 또는 메틸기를 의미한다.

단 R₁,R₂동시에 H일수는 없다.

n은 1-4의 양의 정수이다.

본 발명에 의하여 얻어지는 화합물은 다음의 화합물들이다.

(1) 3"-N, 6'-N-디데메틸-1-

-하이드록시-

-아미노 프로피오닐 XK-62-2

(2) 3"-N, 6'-N-디데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노부틸] XK-62-2

(3) 3"-N, 6'-디데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노 바레릴] XK-62-2

(4) 3"-N, 6'-N-디데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노 카트로일] XK-62-2

본 발명의 실시에 관하여는 화합물(I)와 산화제와를 적당한 불활성 용매중에서 -20°-100℃(0-70℃가 좋다)의 온도에서 pH 4.0-12.0의 범위에서 0.5-50시간 반응시키면 좋다. 이들 조건은 어느 것이나 물론 목적 화합물을 얻을 수 있음은 물론이다. 바람직한 반응조건은 사용하는 산화제의 종류, 량등에 의하여 적당히 선택한다. 본 발명방법에 있어서 화합물(Ⅱ)중의 R₁=R₂=CU₃인 화합물(이하 화합물 I-a라 한다)을 산화시키면,

화합물(Ⅱ)의 R₁=CH₃, R₂=H→화합물(Ⅱ-b),

화합물(Ⅱ)의 R₁=H, R₂=CH₃→화합물(Ⅱ-c),

화합물(Ⅲ)의 R₁=R₂=H→화합물(I)

의 3종 화합물의 혼합물이 얻어진다. 이 혼합물에서 화합물(I) 즉 목적물을 얻을 수 있다. 또한 이 혼합물에서 화합물(Ⅱ-b), 화합물(Ⅱ-c)를 분리하여 산화시켜서 목적물을 얻을 수 있다. 원료화합물에 대한 수율을 좋게 목적물을 얻기 위하여는 화합물(Ⅱ-c)를 사용하는 방법이 바람직하다. 이것은 화합물(Ⅲ)의 3"-위치의 N-메틸기가 6'-위치의 메틸기보다 이탈이 쉽기 때문이다.

본 발명에 사용되는 원료화합물의 일부는 출원인이 출원한 다음의 일본특허원 즉, 소화 49-25753, 소화 48-137827, 소화 48-137828, 소화 49-9733, 소화 49-88998호에 기재되어 있다. 이들 특허원에 기재된 화합물(Ⅱ-a,b,c)는 모두가 공지화합물 XK-62-2(일본 특허 공개소화 49-13391, 특허 공개소화 49-47590)의 1위치의 아미노기에 상당하는 L-(-)-

-하이드록시-아미노아실기를 도입한 화합물이다. 상기의 일본특허 명세서에 게재되어 있지 않은 화합물에 과하여도 XK-62-2의 1위치의 아미노기에 상당하는 L-(-)-

-하이드록시 아미노 아실기를 도입하여 쉽게 얻을 수 있다.

본 발명에 사용되는 산화제로는 일반산화제 및 잠재적 산화력을 가지는 화합물을 의미한다. 구체적으로는 각종의 중금속염류, 과산화물, 할로겐, 할로겐 산소산, 질소산화물, 귀금속 물을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 과망간산염, 망간산염, 2산화망간, 무수크롬산, 중크롬산염, 크롬산염, 크롬산알킬, 에스텔, 염화크로밀, 2산화셀렌, 제2크발트염, 제2세리움염, 적혈염, 산화동, 산화납, 산화수은, 과산화수소 등과 다음의 시약, 즉 제1철염, 제2철염, 2산화셀렌, 4염화 오스뮴, 바나딘산류, 텅스텐산, 크롬산군에서 선택한 1종 또는 2종 이상의 화합물과의 혼합물, 4초산납, 염소, 취소, 요드, 치아염소산, 염소산, 차아취소산, 취소산, 과요드산, 아산화질소, 1산화질소, 2산화질소 등의 일반 산화제 및 백금, 닉켈, 팔라듐, 로듐, 루레늄, 레늄등의 귀금속류들을 들 수 있다.

본 발명은 상기 산화제의 어느 것을 사용하여도 달성할수 있으나, 좋기로는 염소, 취소, 요드, 적혈염, 과망간산염, 백금등이며, 요드가 보다 바람직하다.

본 발명의 원료화합물은 그 분자내에 수산기, 1급 아민기등의 관능기를 가지고 있으나, 상기 산화제와의 반응에 있어서 산화제의 량, 반응액의 산도, 반응온도, 반응시간, 용매량을 적당히 조정하여 이들 관능기의 중대한 손실을 피하여, 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 또한 귀금속을 산화제로 사용할 때에는 활성화시킨 직후의 것을 사용하여 공기 또는 산소의 존재하에 행하면 좋은 결과를 얻을 수 있다.

산화제의 사용량에서는 원료화합물 몰당, 0.5-15.0몰로 실시할 수 있으나, 산화제의 종류, 반응온도, 그외의 반응조건에 따라 상기의 범위내에서 적당히 선택하여 행할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 용매는 반응시약을 용해시키고 더욱 이들과 중대한 정도로 반응하지 않는 용매를 사용할 수 있다. 사용되는 용매의 예를들면, 물단독 또는 메타놀, 에타놀, 테트라하이드로후란, 디메틸아세트아마이드, 디메틸 포름 아마이드, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에텔의 중에서 선택한 1종 또는 2종 이상의 혼합용매와 물과의 혼합게를 사용할 수 있다.

본 발명의 실시예 산화제로서 가장 바람직한 요드를 사용한 경우에 관하여 보다 상세히 설명한다.

(A) 화합물 Ⅱ-a에서 화합물 Ⅱ-b의 합성

화합물 Ⅱ-a의 3"-위치의 N-메틸기의 메틸기를 이탈시켜서 화합물 Ⅱ-b를 얻는데에는 화합물 Ⅱ-a의 몰당요드 0.7-`10.0몰(2.0-6.0몰이 바람직함)을 사용한다.

이 반응에서 반응액의 pH를 염기성으로 하면 목적 화합물을 좋은 수율로 얻을 수 있다. 반응액을 염기성으로 하기 위하여 사용되는 물질로서는, 산화제 및 반응물과 반응하지 않는 것이면 좋다.

예를들면, 알카리 금속이나 알카리토류금속의 수산화물 및 탄산염, 알카리금속의 알콕사이드, 카본산의 알카리 금속염 및 카본산의 알카리 토류금속염을 들 수 있다. 염기성 물질의 사용량은 강염기성 물질의 경우에는 탈메틸화될 물질 몰당 0.5-6.0몰(1.5-3.5몰이 좋다)이다. 또한 약 염기성 물질의 경우에는 5.0-25.0몰(5.0-13.0몰이 좋다)이다. 이들 염기성 물질은 반응초기가 또는 반응 진행중에 적당히 가하는 것이 가능하다. 본질적인 차이는 없다.

반응온도는 일반적으로 -10° -90℃(20-50℃가 좋다) 범위에서 행하여지며, 또한 반응을 종료시키기 이하여 필요한 시간은 1-24시간(일반으로 2-15시간)이다.

(B) 화합물 Ⅱ-a에서 화합물 Ⅱ-c의 합성

반응에 사용되는 요드의 량은 화합물 Ⅱ-a의 몰당 1.0-13.0몰(4.0-8.0몰이 좋다)를 사용하며 기타는 전기(A)의 조건으로 행한다.

(C) 화합물 Ⅱ-a에서 화합물 Ⅰ의 합성

반응에 사용되는 요드의 량은 보통 화합물 Ⅱ-a의 몰당 2.0-15.0몰(6.0-11.0몰이 좋다)를 사용하며, 기타는 전기(A)의 조건으로 행한다.

(D) 화합물 Ⅱ-b에서 화합물 Ⅰ의 합성

화합물 Ⅱ-b를 출발원료로 하고 요드는 화합물 Ⅱ-b의 몰당 2.0-15.0몰(6.0-11.0몰이 좋다)을 사용하며 기타는 전기(A)와 마찬가지로 하여 목적 화합물을 얻을 수 있다.

(E) 화합물 Ⅱ-c에서 화합물 Ⅰ의 합성

반응에 사용되는 요드는 화합물 Ⅱ-c의 몰당 07.-10.0몰(2.0-6.0몰이 좋다)을 사용하고 기타는 상기 (A)와 같은 조건하에서 목적물을 얻을 수 있다.

상기의 반응중 화합물 Ⅱ-a에서 생성하는 화합물 Ⅱ-b, Ⅱ-c는 반응액에서 단리 회수하지 않고 반응액을 그대로 화합물 Ⅰ의 합성원료로 사용할 수 있다.

반응액에서 생성물을 단리, 정제하는 것은 다음의 방법으로 행하면 적당하다.

반응액을 중화한 후 그대로 또는 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔유물의 수용액을 양이온 교환수지와 접촉시켜서 미반응원료 및 생성물을 흡착시키고 수세한 후 2.0N의 암모니아수로 용출시킨다. 공지의 분리, 정제방법인 이온 교환수지, 실리카겔, 알루미나, 셀루로즈 등의 흡착제를 사용한 칼럼 크로마토그라파법이나 TLC법으로 행한다.

본 발명의 목적 화합물은 신규의 항생물질 유도체로 항균활성을 가지고, 항생물질로서 유용한 화합물이다. 화합물 Ⅱ의 항균활성에 관하여 표 1에 2배 희석법에 의하여 구한 여러종의 그람 양성 및 음성균에 대한 항균 스펙트럼을 나타낸다.

[표 1]

표에서 이. 콜라이 KY 8327 및 KY 8348은 각각 아데닐화효소 및 아세틸화효소를 균체내에 생산하여, 전자는 가나마이신, 겐타마이신을 아데닐화하고 후자는 겐타마이신류를 아세틸화하여 각각 항생물질을 불활성화하는 세균이다.

본원의 목적 화합물은 필요한 경우에는 약리적으로 허용되는 무특성산과의 부가염류(즉 아민염류)로 할 수 있다. 여기에서 무독성의 산이란 염산, 취화수소산, 요드화수소산, 황산, 인산, 탄산등의 무기산류 및 초산, 후말산, 사라산, 구연산, 만세린산, 주석산, 아스크르빈산 등의 유기산류가 포함되며, 상기의 산류와의 부가염류 제조법은 공지의 방법을 이용한다.

이하 실시예로 본 발명은 설명하나. 여러 변법이 가능하며, 이들로 본 발명의 범주내에 속한다.

[실시예 1]

1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노부틸] XK-62-2(이하 화합물 A라한다) 720mg(1.28mM) 및 초산소다. 3H₂O 2.10mg(15.4m몰)을 50% 디메틸 포름아마이드 수용액 55.0ml에 용해시키고 다음에 요드 1.8g(7.1mM)을 한번에 가하고 교반하여 55℃에서 2.5시간 반응을 행한다. 반응액을 앰버라이트(Rohm ＆ Haas제품) IRC-50(H+형) 500ml로 칼럼을 통과시키고 다음에 물 200ml로 세척하고 탈염 및 탈색을 완전히 행한 다음, 2.0N 암모니아수로 용출시키고 닌히드린으로 발색하는 척분 약 85ml를 모아서 감압 농축시켜서 670mg의 거의 황색 잔류물을 얻는다. 이 잔류물을 실리카겔 25g을 사용하고, 이소부타놀 : 클로로포름 : 진한 암모니아수 : 4 : 1 : 1의 용매로 칼럼 크로마토그라피를 행한다. 유출액을 12ml씩의 획분으로 분취하고 감압하에서 농축, 건고시켜서 미반응 원료인 화합물 No. A를 210mg 회수한다. 계속하여 획분 No. 61-69를 감압, 농축 건고시켜서 6'-N-데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노부틸] XK-62-2(이하 화합물 No.8라 한다)을 54mg 얻는다.

또한 획분 No. 73-101을 감압농축시켜서 3"-N-데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노부틸] XK-62-2(이하 화합물 No. C)을 175mg 얻는다.

적외선 흡수 스펙트럼 : νc=0, 1,640cm^-1

NMR 스펙트럼 : (중메타놀 중 TMS에서의 ppm), 1.16(3H, S), 5.17(1H), 5.50(1H)

원소분석 C₂₃H₄₆N₆O₉H₂O로서,

계산치 : C 48.58 ; H 8.51 ; N 14.78%

실측치 : C 48.97 ; H 8.15 ; N 14.52%

획분 No. 109-137을 감압하에 농축 건고시켜서, 6'-N, 3"-N-디데메틸-1-[L-(-)-

-하이드록시-

-아미노부틸] XK-62-2(이하 화합물 No. D라 한다)을 98mg을 얻는다.

적외선 흡수 스펙트럼 : νc=0, 1,640cm^-1

NMR 스펙트럼 : (중메타놀 중 TMS에서의 ppm), 1.26(3H, S), 5.23(1H) 5.97(1H)

원소분석 C₂₂H₄₄N₆O₉H₂O로서

계산치 : C 47.64; H 8.36; N 15.15%

실측치 : C 48.01; H 8.72; N 15.42%

[실시예 2]

화합물 No. A 169.4mg(0.3mM) 및 수산화 나토륨 24.0mg(0.6mM)을 50% 디메틸 아세트 아마이드 수용액 15ml에 용해하고 다음에 적혈염 98.8mg(0.6mM)을 한번에 가하고 교반하며 30℃에서 하루 저녁 반응을 행한다. 반응액을 앰버라이트 IRC-50(H+형 20ml로 칼럼을 통하고, 물 100ml로 세척한 후, 2.0N의 암모니아수로 유출시키고 닌히드린으로 발색하는 획분 약 25ml를 모아서 감압후에 농축하여 거의 황색인 잔유물 163g을 얻는다. 상기 실시예 1과 마찬가지로 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피를 행하여 미반응원료인 화합물 No.A를 53mg 회수하고, 화합물 No. B를 18mg, 화합물 No. C 42mg 및 화합물 No. D 9mg을 각각 얻는다.

[실시예 3]

화합물 No. A 282.4mg(0.5mM)을 물 20ml에 용해하고, 미리 수소로 활성화시킨 신선한 백금 흑 350mg을 가한다. 반응 후 백금흑을 여별하고, 감압 농축시켜서 얻은 잔유물 275mg을 상기 실시예 1과 마찬가지로 실리카겔의 칼럼 크로마토그라피하여 미반응원료인 화합물 No.A를 137mg 회수하고, 화합물 No. B 23mg, 화합물 No. C 73mg 및 화합물 No. D 11mg을 각각 얻는다.

[실시예 4]

화합물 No. A 112.9mg(0.2mM)을 물 10ml에 용해시키고, 과망간산카리 189.6mg(1.2mM)을 가하여 실온에서 하루밤 반응을 행한다. 반응액을 앰버라이트 IRC-50(H+형)으로 칼럼을 통하고 다음에 물 100ml로 세척한 후 2.0N의 암모니아수를 통과시켜 발색하는 획분 약 30ml를 모아서 감압하에서 농축시켜서 거의 황색 잔유물 108mg을 얻었다. 상기 실시예 1과 같이 실리카겔로 칼럼 크로마토그라피를 행하여 미반응원료인 화합물 No.A 29mg을 회수하고, 화합물 No. B 8mg, 화합물 No. C 27mg 및 화합물 No. D를 13mg씩 각각 얻는다.

[실시예 5]

화합물 No. C 170.6mg(0.3mM) 및 초산소다 3H₂O 408.3mg(3.0mM)을 50% 테트라하이드로후란 수용액 15ml에 용해시키고 이 액에 요드 456.9mg(1.8mM)을 가하고 교반하며 45℃에서 40시간 반응시킨다. 반응 후 반응액을 실시예 1과 마찬가지로 처리하여 미반응원료인 화합물 No.C를 75mg 회수하고, 다음에 화합물 No. D를 35mg 얻는다.

[실시예 6]

화합물 No. C 113.7mg(0.2mM) 및 가성소다 16mg(0.4mM)을 50% 디메틸 아세트아마이드 수용액 10ml에 용해하고, 다음에 적혈염 131.7mg(0.4mM)을 한번에 가하고 교반하여, 30℃에서 5.0시간 반응을 행한다. 반응 후 반응액을 실시예 2와 같이 처리하여 미반응원료인 화합물 No.C 41mg을 회수하고, 다음에 화합물 No. D 23mg을 얻는다.

[실시예 7]

화합물 No. C 150mg(0.26mM)을 물 10ml에 용해시키고 미리 수소로 활성화시킨 백금 흑 210mg을 가한다. 온도를 50℃로 보존하면서 공기를 미세한 기포로 반응액에 격열히 도입시키며 30시간 반응시킨다. 반응 후, 반응액을 실시예 3과 마찬가지로 처리하여 미반응 원료인 화합물 No. C 81mg을 회수하고 다음에 화합물 No. D 36mg를 얻는다.

[실시예 8]

화합물 No. C 120mg(0.21mM)을 물 8ml에 용해시키고 다음에 과망간산카리 199.1mg(1.26mM)을 가하고 실온에서 15시간 반응시킨다. 반응 후 반응액을 실시예 4과 마찬가지로 처리하여 미반응원료인 화합물 No.C 39mg을 회수하고 다음에 화합물 No. D 21mg을 얻는다.

[실시예 9]

화합물 No. B 113.7mg(0.2mM) 및 초산소다 3H₂O 272.2mg(2.0mM)을 50% 테트라하이드로 후란 수용액에 13ml에 용해시키고 이 액에 요드 203.1mg(0.8mM)을 가하고 교반하면서 40℃에서 3.0시간 반응시킨다. 반응 후 반응액을 실시예 1과 마찬가지로 처리하여 미반응원료인 화합물 No. BC29mg을 회수하고, 다음에 화합물 No. D 63mg을 얻었다.

[실시예 10]

화합물 No. B 113.7mg(0.2mM) 및 가성소다 14mg(0.35mM)을 50% 디메틸아세트아마이드 수용액 10ml에 용액시키고, 다음에 적혈염 115.2mg(0.35mM)을 한번에 가하고 교반하면서 35℃에서 5.0시간 반응을 행한다. 반응 후 반응액을 실시예 2와 마찬가지로 처리하여 미반응 원료인 화합물 No. B 27mg을 회수하고, 다음에 화합물 No. D 48mg을 얻는다.

[실시예 11]

화합물 No. B 130mg(0.23mM)을 물 10ml에 용해시키고, 미리 수소로 활성화시킨 신선한 백금흑 180mg을 가한다. 온도 50℃로 유지하면서 공기를 미세한 기포로서 반응액에 격열하게 도입시켜 30시간 반응을 행한다. 반응 후 반응액을 실시예 3과 마찬가지로 처리하여 미반응원료인 화합물 No. B 44mg을 회수하고, 계속하여 화합물 No. D 52mg을 얻는다.

[실시예 12]

화합물No. B 143mg(0.25mM)을 물 10ml에 용해시키고, 과망간산카리 197.5mg(1.25mM)을 가하여 실온에서 15시간 반응을 행한다. 반응 후, 반응액을 실시예 4와 같이 처리하여 미반응원료인 화합물 No. B 37mg을 회수하고 계속하여 화합물 No. D 46mg을 얻는다.

[실시예 13]

화합물 No. D 554.7mg(1.0mM)을 물 4.0ml에 용해시키고 냉각하에서 황산 98mg(1.0mM)을 물 1.0ml에 용해시켜셔 얻은 용액을 첨가한다. 30분 후 침전의 생성이 끝날때까지 냉 에타놀을 가하여 석출한 백색 고체를 여별하여 화합물 No. D의 모노황산염을 얻는다.

Claims (1)

1. 다음의 일반 구조식(Ⅱ)화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 일반 구조식(Ⅰ)의 항생물질 유도체의 제조방법.

   

   상기식에서,

   n은 1-4의 정수이며,

   R₁및 R₂는 수소 또는 메틸기를 의미하나, R₁과 R₂가 동시에 수소인 경우를 제외한다.