KR20240130081A - 항-trop-2 항체-약물 접합체와 추가 치료제의 병용 사용 - Google Patents

항-trop-2 항체-약물 접합체와 추가 치료제의 병용 사용 Download PDF

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Abstract

항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 항-PD-L1 항체 또는 카르보플라틴 또는 시스플라틴과 같은 다른 화학요법 약물의 조합, 및 종양 질환 예방 및/또는 치료용 약물 제조에 이러한 조합의 적용으로서, 항-TROP-2 항체는 사시투주맙일 수 있다.

Description

항-TROP-2 항체-약물 접합체와 추가 치료제의 병용 사용
본 출원은 CN 출원 번호 202210036236.5의 출원을 기반으로 하고, 그 출원일은 2022년 1월 13일이며, 그에 대한 우선권을 주장한다. 상기 CN 출원에 개시된 내용은 본 출원에 그 전체가 포함되어 있다.
본 발명은 종양 치료 및 분자 면역학 분야에 속하며, 종양 질병의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에서의, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 조합 사용, 예를 들어, PD-L1 억제제 및 화학 요법 약물의 병용 사용에 관한 것이다.
악성 종양은 중국에서 흔하고 자주 발생하는 질병이 되었으며, 인간의 생명과 건강을 심각하게 위협하고 있다. 국제암연구센터(International Center for Research on Cancer)의 연구 보고서에 따르면, 중국은 전 세계 악성종양 신규 환자의 약 21.8%와 사망의 27%를 각각 차지하고 있다. 진행성 악성 종양의 주요 치료 방법은 여전히 화학 요법이지만, 화학 요법 약물은 종양 세포를 죽일 수 있을 뿐만 아니라 인체의 정상 세포를 무차별적으로 공격하여 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.
최근에는 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitors; ICI)의 적용으로 의약 스케일은 면역약물치료 시대로 접어들었고, ICI는 종양치료의 임상 관행을 변화시켰다. 현재, ICI의 사용은 대부분의 종양 유형에 대한 초기 2차 치료에서 일부 종양 유형에 대한 현재 1차 치료, 심지어 일부 종양 유형에 대한 수술 후 보조 치료에까지 발전되었고, 단독요법에서 병용요법으로 변화되었다. 임상적으로, ICI는 일반적으로 효능을 강화하고 ICI를 촉진하여 더 넓은 환자 집단에서 효과적인 항종양 반응을 유도하기 위해 화학요법과 결합되며, 이들의 시너지 효과는 임상 연구에서 확인되었다.
캄프토테신 약물은 면역 체계를 활성화할 수 있고 ICI와 시너지 효과를 발휘할 가능성이 있는 것으로 보고되었다. 캄프토테신(CPT), 캄프토테신 나트륨(CPT-Na), 이리노테칸 염산염(CPT-11) 및 토포테칸 염산염(TPT)은 핵 인자 κB(NF-κB) 관련 경로를 통해 수상돌기세포를 효과적으로 활성화하여, 주요 조직 적합성 복합체 클래스 II(MHC-II), CD40 및 CD80의 그 표면 상 발현을 상향 조절할 수 있다(Mizumoto et al. 2005). 마우스 유방암 모델에서, 항-PD-L1과 결합된 CPT-11은 림프절 및 종양 드레인시 침윤 및 증식하는 CD8+T 세포(Ki67+CD8+T 세포)의 증가를 효과적으로 촉진할 수 있고, 단독요법과 비교하여 상당히 우수한 항종양 효과를 보여주었음이 추가 관찰되었다(Iwai et al. 2018). 또 다른 연구에서, CPT-11 리포솜은 인간 흑색종 세포를 자극하여 TP53 경로를 통해 관련 유전자의 발현을 조절하고 이로써 T 세포-매개 면역 반응을 효과적으로 활성화하여 종양을 죽일 수 있었고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와의 조합으로 결장암을 앓고 있는 쥐의 생존을 효과적으로 연장할 수 있었다(McKenzie et al. 2018). 더욱이, CPT-11과 그 활성 대사산물인 SN38은 면역원성 세포사멸(immunogenic cell death; ICD)을 유도하는 능력을 갖는 것으로 추가로 입증되었는데, 이는 항-PD-1 및 항-PD-L1 단일클론 항체와 병용 사용시 마우스 췌장암 및 흑색종 모델에서 각각 상승적인 항종양 효능이 있는 것으로 관찰되었다(Liu et al. 2021, Gong et al. 2020).
오랫동안, 암치료법 개발의 트렌드는 암세포를 선택적으로 사멸시키고, 정상세포의 손상을 최소화하는 것이었다. 최근 몇 년간 연구에 따르면 치료용 항체가 생물학적 활성 분자와 연결되어 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugates; ADC)를 형성할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. ADC 약물은 링커를 통해 개별 항체와 소분자 세포독성 약물을 접합시켜 형성된 복합체이다. ADC 약물이 혈액에 들어간 후, 그 항체 성분은 종양 세포 표면 항원에 특이적으로 결합하고, 엔도사이토시스를 통해 세포로 들어가며, 세포독성 약물을 방출하여 종양 세포를 죽인다. ADC 약물은 종양 세포를 직접 표적으로 삼고, 이로써 다른 정상 세포에 대한 화학요법 약물의 독성 및 부작용을 크게 줄이고, 전신 부작용 발생을 줄인다. ICI와 면역체계를 활성화하는 화학요법 약물의 병용 사용은 항종양 면역반응을 상승적으로 강화하고 종양을 사멸시킬 수 있으므로, ICI와 결합된 면역조절 효과를 갖는 ADC는 시너지 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라 현재 ICI 또는 화학요법 약물의 한계를 더 극복할 수 있다. 예를 들어, ICI를 화학요법과 병용할 때, 이는 독소 분자에 의해 생성되는 골수억제, 및 독소분자에 의한 면역체계의 활성화로 인한 말초 면역관용(the peripheral immune tolerance) 및 자가면역 합병증을 피할 수 있다(Bauzon et al. 2019).
발명의 요약
본 발명은 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 조합과 같은, 치료제의 병용 사용으로 암을 치료하기 위한 방법, 약제학적 조성물, 용도 및 키트를 제공한다.
본 발명의 일 측면은 개체의 암을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 그 용도는 개체에게 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 및 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체는 캄프토테신 약물 및 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1에 표시된 HCDR1, 서열번호 2에 표시된 HCDR2 및 서열번호 3에 표시된 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변영역 영역은 서열번호 4에 표시된 LCDR1, 서열번호 5에 표시된 LCDR2, 및 서열번호 6에 표시된 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 엔바폴리맙으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 여기서 중쇄 가변영역은 서열번호 7에 제시된 HCDR1, 서열번호 8에 제시된 HCDR2 및 서열번호 9에 제시된 HCDR3을 포함하고, 경쇄 가변영역은 서열번호 10에 제시된 LCDR1, 서열번호 11에 제시된 LCDR2 및 서열번호 12에 제시된 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 그 용도는 개체에게 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 화학요법 약물은 백금 약물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 백금 약물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 설파토디아미노사이클로헥산 플래티넘, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 사트라플라틴, 미보플라틴, 엔로플라틴, 이프로플라틴 또는 디사이클로플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체는 서열번호 13에 제시된 중쇄 및 서열번호 14에 제시된 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 15에 제시된 중쇄 가변영역 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 아미노산 서열에 돌연변이를 포함한다. 변이체 아미노산 서열은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가를 갖는 것을 제외하고 기준 서열과 동일하다.
일부 구현예에서, 치환, 결실 및/또는 첨가는 CDR 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 치환, 결실 및/또는 추가는 프레임워크 영역 내에 있다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VL 도메인 중 하나와 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 VL 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VH 도메인 중 하나와 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 VH 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VL 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 첨가를 갖는 VL 도메인을 가지며, 이는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VH 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 첨가를 갖는 VH 도메인을 가지며, 이는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PDL-1 항체의 VL 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 첨가를 갖는 VL 도메인, 및 본 발명의 항-PDL-1 항체의 VH 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 첨가를 갖는 VH 도메인을 포함하고, 이는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.
일반적으로, 본원에 개시된 항-PD-L1 단일클론 항체 및 그의 항원-결합 단편의 변이체는 기준 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어, 중쇄, 경쇄, VH, VL 또는 인간화 서열)의 아미노산 서열과 비교하여 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명에서 정의되는 용어 "동일성" 또는 "상동성"은 최대 서열 동일성 백분율을 달성하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 기준 서열과 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의되며, 서열 동일성의 일부로 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않는다. 항체 서열의 N-말단, C-말단 또는 내부 확장, 결실 또는 삽입은 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 인간 항체이다. 다른 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 인간화 항체이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
여기서,γ는 항체-약물 접합체 내 각 항체 분자에 결합된 약물-링커 단위의 평균 수를 나타내며, 여기서 평균 수는 6~10 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 γ수는 6 ~ 9이다. 일부 구현예에서, 평균 γ수는 6 내지 8, 예를 들어, 약 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6. 7.7, 7.8 또는 7.9이다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양 또는 비-고형 종양이고, 예를 들어, 식도암(예: 식도 선암종 및 식도 편평 세포 암종), 뇌종양, 폐암(예: 소세포폐암 및 비소세포폐암), 편평세포암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 대장암, 간암, 신장암, 비호지킨 림프종, 중추신경계 종양(예: 신경교종, 다형성 교모세포종, 신경교종 또는 육종), 전립선암 및 갑상선암으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 유방암 및 상피성 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC) 또는 삼중 음성 유방암(TNBC)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 EGFR 야생형 또는 돌연변이 비소세포폐암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 진행성/전이성 비소세포폐암이다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료되지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 ALK 재배열-음성 비소세포폐암(ALK rearrangements-negative non-small cell lung cancer)이다.
일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 단일 돌연변이 또는 복합 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암, HR+/HER2- 유방암, HR-/HER2+ 유방암, HR+/HER2+ 유방암, BRCA+ 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구현예에서, 난소암은 상피성 난소암이다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 단위 제형으로 존재한다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 동일한 제형 단위에 존재한다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 별도의 제형 단위에 존재한다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 개별 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체가 먼저 투여되고, 이어서 추가 치료제가 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14 ~ 42일이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14일이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 21일이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일과 같은 14 ~ 42일이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14 ~ 42일이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14일이고, 일부 구현예에서 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 21일이다.
일부 구현예에서, 백금 약물(예컨대, 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21 ~ 42일이고, 일부 구현예에서 백금 약물(예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21일, 28일 또는 42일이며, 일부 구현예에서 백금 약물(예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21일이고, 일부 구현예에서 백금 약물(예: 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 28일이고, 일부 구현예에서, 백금 약물(예를 들어, 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 42일이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 회당(per time) 1 ~ 10 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg 및 10 mg/kg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 ~ 1500 mg, 바람직하게는 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 및 1500 mg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료받지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이며, 항-PD-L1 항체 또는 그 항원-결합 단편은 투여당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 회당 투여되는 항체-약물 접합체의 투여량은 4 mg/kg 또는 5 mg/kg이고, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료를 받지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이며, 회당 투여되는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 900 mg 또는 1200 mg이다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이고, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 회당 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 유방암은 삼중 음성 유방암이고, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 및 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 화학요법제를 포함하는 추가 치료제는 비소세포폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암의 치료용 약제의 제조에 사용되며, 여기서 화학요법제는 카르보플라틴 또는 시스플라틴으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 회당 1 ~ 10 mg/ml/분, 바람직하게는 1 mg/ml/분, 2 mg/ml/분, 2.5 mg/ml/분, 3 mg/ml/분, 3.75 mg/ml/분, 4 mg/ml/분, 5 mg/ml/분, 6 mg/ml/분, 7 mg/ml/분, 8 mg/ml/분의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 카르보플라틴은 회당 5 mg/ml/분 또는 3.75 mg/ml/분 또는 2.5 mg/ml/분의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 시스플라틴은 회당 50 ~ 150 mg/m2, 바람직하게는 50 mg/m2, 75 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2 및 150 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체 및 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 각 회당 투여량은 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없고 전신 화학요법을 전혀 받지 않거나 최대 1차 전신 화학요법을 받은 적이 있는 비소세포폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 보조제, 신보조제 또는 근치 화학방사선요법(radical chemoradiotherapy)을 받았고 치료 동안 또는 치료 완료 후 6개월 이내에 암이 진행된 비소세포폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 EGFR 키나제 억제제를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 비소세포 폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 1세대 또는 2세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 개체이고,여기서 EGFR 엑손 20에 T790M 돌연변이에 대해 음성이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 3세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 개체이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 전신 항종양 치료나 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는, 절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 삼중 음성 유방암 환자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 개체에게 치료 유효량의 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 상기 기재된 바와 같은 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 추가 치료제는 상기 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 화학요법 약물로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, TROP-2-타겟화 항체-약물 접합체는 캄프토테신 약물 및 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1에 제시된 HCDR1, 서열번호 2에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 3에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변영역은 서열번호 4에 제시된 LCDR1, 서열번호 5에 제시된 LCDR2 및 서열번호 6에 제시된 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 두르발루맙, 아테졸리주맙 및 엔바폴리맙으로 이루어진 군 중의 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변영역은 서열번호 7에 제시된 HCDR1, 서열번호 8에 제시된 HCDR2, 및 서열번호 9에 제시된 HCDR3을 포함하고, 상기 경쇄 가변영역은 서열번호 10에 제시된 LCDR1, 서열번호 11에 제시된 LCDR2 및 서열번호 12에 제시된 LCDR3을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학요법 약물은 백금 약물로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 백금 약물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 설파토디아미노사이클로헥산 플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 사트라플라틴, 미보플라틴, 엔로플라틴, 이프로플라틴 및 디시클로플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체는 서열번호 13에 제시된 중쇄 및 서열번호 14에 제시된 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호 15에 제시된 중쇄 가변영역, 및 서열번호 16에 제시된 경쇄 가변영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 아미노산 서열에 돌연변이를 포함한다. 변이체 아미노산 서열은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 추가를 갖는 것을 제외하고 기준 서열과 동일하다.
일부 구현예에서, 치환, 결실 및/또는 추가는 CDR 내에 위치한다. 일부 구현예에서, 치환, 결실 및/또는 추가는 프레임워크 영역 내에 위치한다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 치환은 보존적 치환이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1의 VL 도메인 중 하나와 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50%의 서열 상동성을 갖는 VL 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1의 VH 도메인 중 하나와 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50%의 서열 상동성을 갖는 VH 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VL 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 추가를 갖는 VL 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VH 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 추가를 갖는 VH 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합성을 나타낸다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VL 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 추가를 갖는 VL 도메인, 및 본 발명의 항-PD-L1 항체의 VH 도메인 중 하나와 비교하여 최대 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 추가를 갖는 VH 도메인을 가지며, PD-L1에 대한 특이적 결합성을 나타낸다.
일반적으로, 본원에 개시된 항-PD-L1 단일클론 항체 및 그의 항원-결합 단편의 변이체는 기준 항체 또는 그 항원-결합 단편(예를 들어, 중쇄, 경쇄, VH, VL 또는 인간화 서열)의 아미노산 서열과 비교하여, 적어도 75%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 85%, 더 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%, 98% 또는 99%의 아미노산 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명에서 용어 "동일성" 또는 "상동성"은 최대 백분율의 서열 동일성을 달성하기 위해 필요한 경우 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 기준 서열과 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의되며, 서열 동일성의 일부로 어떠한 보존적 치환도 고려하지 않는다. 항체 서열의 N-말단, C-말단 또는 내부 확장, 결실 또는 삽입은 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 인간 항체이다. 다른 구현예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 인간화 항체이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 다음과 같은 화학 구조를 갖는다:
여기서,γ는 항체-약물 접합체 내 각 항체 분자에 결합된 약물-링커 단위의 평균 수를 나타내며, 여기서 평균 수는 6~10 범위이다. 일부 구현예에서, 평균 γ수는 6 ~ 9이다. 일부 구현예에서, 평균 γ수는 6 내지 8, 예를 들어, 약 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6. 7.7, 7.8 또는 7.9이다.
일부 구현예에서, 암은 고형 종양 또는 비-고형 종양이고, 예를 들어, 식도암(예: 식도 선암종 및 식도 편평 세포 암종), 뇌종양, 폐암(예: 소세포폐암 및 비소세포폐암), 편평세포암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 대장암, 간암, 신장암, 비호지킨 림프종, 중추신경계 종양(예: 신경교종, 다형성 교모세포종, 신경교종 또는 육종), 전립선암 및 갑상선암으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 폐암, 유방암 및 상피성 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 비소세포폐암(NSCLC) 또는 삼중 음성 유방암(TNBC)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 EGFR 야생형 또는 돌연변이 비소세포폐암으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 진행성/전이성 비소세포폐암이다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료되지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 ALK 재배열-음성 비소세포폐암(ALK rearrangements-negative non-small cell lung cancer)이다.
일부 구현예에서, EGFR 돌연변이는 단일 돌연변이 또는 복합 돌연변이이다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암, HR+/HER2- 유방암, HR-/HER2+ 유방암, HR+/HER2+ 유방암, BRCA+ 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다.
일부 구현예에서, 난소암은 상피성 난소암이다.
일부 구현예에서, 암은 상기 기재된 바와 같은 비소세포 폐암이다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 비소세포 폐암 치료용 화학요법제와 조합된 항-TROP-2 항체-약물 접합체의 투여 빈도 2주에 한 번 또는 3주에 한 번이다.
일부 구현예에서, 암은 상기 기재된 바와 같은 유방암, 바람직하게는 삼중 음성 유방암이다.
일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 유방암 치료를 위한 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및/또는 화학요법제와 조합된 항-TROP-2 항체-약물 접합체의 투여 빈도는 매 2 주에 한 번 또는 매 3 주에 한 번이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14 ~ 42일이다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 14일이다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체의 투여 주기는 21일이다.
일부 구현예에서, 추가 치료제의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일과 같은 14 ~ 42일이다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14 ~ 42일이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14일, 21일, 28일 또는 42일이다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 14일이고, 일부 구현예에서 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 주기는 21일이다.
일부 구현예에서, 백금 약물(예컨대, 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21 ~ 42일이고, 일부 구현예에서 백금 약물(예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21일, 28일 또는 42일이며, 일부 구현예에서 백금 약물(예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 21일이고, 일부 구현예에서 백금 약물(예: 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 28일이고, 일부 구현예에서, 백금 약물(예를 들어, 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 투여 주기는 42일이다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 별도로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-TROP-2 항체-약물 접합체가 먼저 투여되고, 이어서 추가 치료제가 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 회당(per time) 1 ~ 10 mg/kg, 바람직하게는 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9mg/kg 또는 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항체-약물 접합체는 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 ~ 1500 mg, 바람직하게는 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 또는 1500 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료받지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이며, 항-PD-L1 항체 또는 그 항원-결합 단편은 투여당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 회당 투여되는 항체-약물 접합체의 투여량은 4 mg/kg 또는 5 mg/kg이고, 비소세포폐암은 전신 요법으로 치료를 받지 않았거나 최대 1차 화학요법을 받은 진행성 비소세포폐암이며, 회당 투여되는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 900 mg 또는 1200 mg이다.
일부 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이고, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체은 회당 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 유방암은 삼중 음성 유방암이며, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 개체에게 치료 유효량의 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제를 투여하는 것을 포함하는, 비소세포폐암, 삼중 음성 유방암 또는 난소암을 치료하기 위해 사용되며, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 화학요법제를 포함하며, 상기화학요법제는 카르보플라틴 또는 시스플라틴로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 1 ~ 10 mg/ml/분, 바람직하게는 1 mg/ml/분, 2 mg/ml/분, 2.5 mg/ml/분, 3 mg/ml/분, 3.75 mg/ml/분, 4 mg/ml/분, 5 mg/ml/분, 6 mg/ml/분, 7 mg/ml/분, 8 mg/ml/분의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 카르보플라틴은 회당 5 mg/ml/분 또는 3.75 mg/ml/분 또는 2.5 mg/ml/분의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 시스플라틴은 회당 50 ~ 150 mg/m2, 바람직하게는 50 mg/m2, 75 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2 및 150 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항체-약물 접합체 및 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 각 회당 투여량은 상기 기재된 바와 같다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없고 전신 화학요법을 전혀 받지 않거나 최대 1차 전신 화학요법을 받은 적이 있는 비소세포폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 보조제, 신보조제 또는 근치 화학방사선요법(radical chemoradiotherapy)을 받았고 치료 동안 또는 치료 완료 후 6개월 이내에 암이 진행된 비소세포폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 EGFR 키나제 억제제를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 비소세포 폐암 환자이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 1세대 또는 2세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 개체이고,여기서 EGFR 엑손 20에 T790M 돌연변이에 대해 음성이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 3세대 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI)를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 개체이다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 전신 항종양 치료나 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없다.
일부 구현예에서, 개체는 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는, 절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 삼중 음성 유방암 환자이다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 개체의 암을 치료하기 위한 상기 기재된 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제를 제공하는 것이며, 상기 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 또는 화학요법제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 상기 기재된 바와 같은 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 조합을 포함하는, 하나 이상의 키트를 제공하는 것이다.
일부 구현예에서, 키트는 치료 전 및/또는 치료 중에 검출을 위해 사용된다.
일부 구현예에서, 키트는 하나의 구획에 상기 기재된 바와 같은 항-TROP-2 항체-약물 접합체를, 다른 구획에 상기 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을, 또 다른 구획에 카르보플라틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 하나의 구획에 상기 기재된 바와 같은 항-TROP-2 항체-약물 접합체를, 다른 구획에 상기 기재된 바와 같은 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을, 또 다른 구획에 시스플라틴을 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 카르보플라틴 또는 시스플라틴을 투여하기 위한 지침서를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 상기 기재된 바와 같이 암을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 상기 언급된 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 상기 언급된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 하나 이상의 화학요법 약물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 언급된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 상기 언급된 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 화학요법 약물 중 하나 이상의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서 전술한 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 종양 치료용 약제의 제조에 있어서 상기 기재된 바와 같은 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 카르보플라틴/시스플라틴의 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 추가 치료제(예: 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 화학요법제 등)의 조합을 사용하여 상기 기재된 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 전술한 암을 치료하기 위한 치료 조합물의 용도를 제공하며, 상기 치료 조합물에는 전술한 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 및 추가 치료제(예: PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 화학요법제)가 포함된다.
본 발명은 또한,
(a) 상기 기재된 항-TROP-2 항체-약물 접합체,
(b) 상기 기재된 추가 치료제(예: 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 화학요법제 등)
을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 암의 치료용 치료 조합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양 크기를 약 10% 이상, 예를 들어, 약 10%, 20%, 30% 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양 크기를 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%까지 감소시킨다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 종양의 성장을 저해하고, 질환을 안정화시킨다.
용어 정의
특정 기술 및 과학 용어가 아래에 구체적으로 정의되어 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 다른 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용과 관련된 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
"항체"라는 용어는 면역글로불린 분자의 가변영역 내의 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 단백질, 폴리펩티드, 펩티드, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 리피드, 또는 이의 조합과 같은 표적을 인식하고 이에 특이적으로 결합하는 면역글로불린 분자를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "항체"는, 그 항체가 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 온전한 다클론 항체, 온전한 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 항체-함유 융합 단백질 및 임의의 다른 변형된 면역글로불린 분자를 포괄한다. 항체는 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 알려진 이들의 중쇄 불변 영역의 특성에 기초하여 면역글로불린의 5가지 주요 클래스(IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 또는 그 하위 클래스(이소타입)(예: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 중 하나에 속할 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린은 서로 다르고 잘 이해된 서브유닛 구조와 3차원 구성을 가지고 있다. 항체는 노출되어 있거나 독소, 방사성 동위원소 등과 같은 다른 분자에 접합될 수 있다.
"항체 단편"이라는 용어는 온전한 항체의 일부를 의미한다. "항원-결합 단편"은 항원에 결합하는 온전한 항체의 부분을 의미한다. 항원-결합 단편은 온전한 항체의 항원-결정 가변영역을 포함할 수 있다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편, 선형 항체 및 단일 사슬 항체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "항-TROP-2 항체" 또는 "TROP-2-표적화 항체"는 TROP-2를 표적으로 하는 진단용 및/또는 치료용으로 사용될 수 있을 만큼 충분한 친화도로 TROP-2에 결합할 수 있는 항체를 의미한다(예: RS7 항체).
"항-PD-L1 항체" 또는 "PD-L1-표적화 항체"라는 용어는 PD-L1을 표적으로 하는 치료제로 사용될 수 있을 만큼 충분한 친화도로 PD-L1에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 의미한다. 항-PD-L1 항체는, 예를 들어, 방사면역측정법(RIA)으로 측정했을 때, PD-1에 결합하는 항체 정도의 약 10% 미만인 정도로 관련되지 않은 비-PD-L1 단백질(non-PD-L1 protein)에 결합한다. 특정 구현예에서, PD-L1에 결합하는 항체의 해리 상수(Kd)는 ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, 또는 ≤0.1 nM이다. 특정 구현예에서, PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 각각 서열번호: 7, 서열번호 8 및 서열번호 9에 제시된 3개의 중쇄 CDR-1, CDR-2, 및 CDR-3 서열, 및 각각 서열번호 10, 서열번호 11 및 서열번호 12에 제시된 3개의 경쇄 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, PD-1에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열번호: 18에 제시된 서열의 중쇄 가변영역 및 서열번호: 19에 제시된 서열의 경쇄 가변영역을 추가로 함유한다.
"x-차(x-line) 치료법" 또는 "x-차 요법"이라는 용어는 수술, 방사선요법, 화학요법, 분화요법, 생물학적 요법, 면역요법 또는 하나 이상의 항암제의 투여(예를 들어, 세포독성제, 항증식성 화합물 및/또는 혈관신생 억제제)를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
"1차 치료법", "1차 요법" 및 "전위(front-line) 요법"이라는 용어는 특정 상태(예를 들어, 암의 주어진 유형 및 단계)에 대해 선호되는 표준 초기 치료를 의미한다. 이러한 치료법은 1차 치료법이 적절하게 효과가 없을 때 시도하는 "2차" 치료법과 다르다. "3차" 치료는 1차 및 2차 치료가 적절하게 효과가 없을 때 시도된다.
예를 들어, 본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합은 1차 요법, 2차 요법, 또는 3차 요법으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합은 이전에 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상 차의 요법을 받았지만 본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합으로 치료를 받은 적이 없는 환자에게 1차 요법으로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합은 이전에 적어도 1차, 적어도 2차, 또는 적어도 3차 요법을 받았으나 아직 본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 조합으로 치료를 받은 적이 없는 환자에게 1차 요법으로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 조합은 1차 이하, 2차 이하, 3차 이하, 4차 이하, 5차 이하, 또는 6차 이하의 요법 치료를 받은 환자에게 1차 요법으로 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 조합은 보조 요법, 신보조 요법, 또는 유지 요법으로 투여될 수 있다.
"보조요법"이라는 용어는 수술 후에 제공되는 전신 요법을 의미한다. 광범위하게 말하면, 보조 요법은 방사선 촬영이나 실험실 검사를 통해 확산을 감지할 수 없는 경우에도 확산되었을 수 있는 암세포를 죽이기 위해 1차 치료법에 더하여 추가로 제공되는 치료법이다.
"신보조요법"이라는 용어는 수술 전에 제공되는 전신 요법을 의미한다.
'유지요법'이란 암이 초기 치료로 사라진 후 재발하는 것을 예방하는 데 도움을 주는 치료법을 말한다.
"RS7 항체"라는 용어는 TROP-2를 표적으로 하는 상용 항체 사시투주맙을 지칭하며, 이는 각각 서열번호 1, 서열번호 2 및 서열번호 3에 제시된 3개의 중쇄 CDR 서열들, CDR-1, CDR-2 및 CDR-3, 및 각각 서열 번호 4, 서열 번호 5, 및 서열 번호 6에 제시된 3개의 경쇄 CDR 서열들, CDR-1, CDR-2 및 CDR-3을 포함하는 항-TROP-2 항체이다(미국특허 제7,517,964호 참조). 본 개시내용에서 사용될 수 있는 항-TROP-2 항체 RS7은 또한 CN103476941A에 개시된 바와 같은 벡터 디자인 및 구축, 및 항체를 전시하는 항체 라이브러리의 구축 방법에 의해 스크리닝 및 획득될 수 있고, 또는 Sorrento Therapeutics, Inc.의 G-MAB® 라이브러리에서 스크리닝 및 획득될 수 있다.
"링커"라는 용어는 화합물(일반적으로 캄프토테신 및 그 유도체와 같은 약물)을 세포 결합제(예: 항-TROP-2 항체 또는 이의 단편)에 안정적인 공유 방식으로 연결할 수 있는 임의의 화학적 모이어티를 지칭한다. 링커는, 예를 들어, 화합물 또는 항체가 활성을 유지하도록 하는 조건 하에서 이황화 결합 절단에 저항성이 있거나 실질적으로 저항성이 있는 경향이 있다.
"암" 및 "암종"이라는 용어는 세포 집단이 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 병리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. 암의 예로는 난소암, 나팔관암, 복막암 등이 있다. 암의 또 다른 예는 자궁내막암이다. 암은 TROP-2를 발현하는 암("TROP-2 발현 암")일 수 있다.
"암 세포", "종양 세포"라는 용어 및 이의 문법적 동등어는 종양 세포의 큰 집단을 포함하는 비-종양원성 세포 및 종양원성 줄기 세포(암 줄기 세포)를 포함하여, 종양 또는 전암성 병변으로부터 유래된 전체 세포 집단을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "종양 세포"가 재생 및 분화 능력이 결여된 종양 세포만을 언급할 때는 종양 세포와 암 줄기 세포를 구별하기 위해 "비종양성"이라는 용어로 변형될 것이다.
"진행성" 암은 국소 침윤 또는 전이를 통해 원래 부위 또는 기관을 넘어 확산된 암을 지칭한다. "진행성" 암이라는 용어에는 국소적으로 진행된 질병과 전이성 질병이 모두 포함된다.
"전이성" 암은 신체의 한 부분에서 다른 부분으로 퍼지는 암이다.
"불응성" 암은 암 환자에게 화학요법과 같은 항종양 치료를 받은 경우에도 진행되는 암이다.
"재발성" 암은 초기 치료에 반응한 후, 원래 부위 또는 원격 부위에서 다시 자라는 암을 지칭한다.
"개체"라는 용어는 인간이 아닌 영장류, 설치류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 치료를 받는 임의의 동물(예를 들어, 포유동물)을 의미한다. 일반적으로, "개체" 및 "환자"라는 용어는 인간 개인을 언급할 때 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 포유동물은 인간, 소과(예를 들어, 암소), 돼지과(porcine)(예를 들어, 돼지(pig)), 양과(ovine)(예를 들어, 양(sheep)), 염소과(예를 들어, 염소), 말과(예를 들어, 말 등), 개과(예를 들어, 집개 등), 고양이과(예를 들어, 집고양이 등), 토끼류(예를 들어, 토끼 등), 설치류(예를 들어, 쥐나 생쥐 등) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 종일 수 있다. 특정 구현예에서, 개체는 인간이다.
"재발" 환자는 차도가 발생한 후 암의 징후 또는 증상을 경험한 환자를 지칭한다. 선택적으로, 이 환자는 보조 또는 신보조 요법 후에 재발한다.
"하나 이상의 추가 치료제와 조합하여" 투여하는 것은 동시(함께) 또는 임의의 순서로 순차적 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법은 "시너지 효과"를 제공하고 "시너지"를 나타낼 수 있는데, 즉 활성 성분을 함께 사용했을 때 각 화합물을 개별적으로 사용하여 발생하는 효과의 합을 초과하는 효과를 얻을 수 있다. 시너지 효과는 (1) 활성 성분이 결합된 단위 용량 제형으로 공-제형화되고 동시에 투여되거나 전달되거나, (2) 활성 성분이 별도의 제형으로 순차적으로, 교대로 또는 병렬로 전달되거나, 또는 (3) 다른 요법에 의해 각 활성 성분이 투여되는 경우에 성취된다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 예를 들어, 별도의 주사기를 사용하여 별도로 주사하는 것에 의해 각 화합물을 순차적으로 투여하거나 전달하는 경우 시너지 효과를 얻을 수 있다. 시너지 조합은 조합의 개별 구성 요소의 효과의 합을 초과하는 효과를 생성한다.
본 개시내용에 의해 제공되는 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 장내 또는 비경구 투여 경로로 투여될 수 있다. "장내 경로" 투여라는 용어는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 의미한다. 장내 경로의 예로는 경구, 점막, 구강 및 직장 경로 또는 위내 경로가 있다. "비경구" 투여는 장내 경로 이외의 경로에 의한 투여를 의미한다. 비경구 투여 경로의 예에는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 경막내, 낭상내(intrasaccular), 안와내, 심장내, 경기관, 관절내, 피막 정맥내, 캡슐내(infracapsule), 거미막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하 또는 국소 투여가 포함된다. 본 개시내용의 치료제 및 조성물은 주사, 주입, 이식형 주입 펌프 및 삼투 펌프와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 방법은 사용되는 특정 치료제, 원하는 흡수 속도, 사용된 특정 제형 또는 투여량 형태, 치료할 질병의 유형 또는 중증도, 특정 작용 부위, 및 환자의 상태에 따라 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있고, 당업자가 용이하게 선택할 수 있다.
본원에 개시된 항체, 항체-약물 접합체 또는 기타 약물의 "유효량"은 구체적으로 언급된 목적을 달성하기에 충분한 양을 지칭한다. "유효량"은 명시된 목적을 위해 경험적으로 그리고 일상적인 방식으로 결정될 수 있다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 개체 또는 포유동물의 질병 또는 병태를 "치료"하는 데 효과적인 항체, 면역접합체 또는 기타 약물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료적 유효량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키는 것; 종양 크기 또는 부담을 감소시키는 것; 암 세포가 주변 기관으로 침윤하는 것을 억제(즉, 어느 정도 느리게 하는 것, 일 구현예에서는 중지)시키는 것; 종양 전이를 어느 정도 억제(즉, 어느 정도 속도를 늦추거나 중지)시키는 것; 종양 성장을 어느 정도 저해하는 것; 하나 이상의 암 관련 증상을 어느 정도 완화시키는 것; 및/또는 연장된 무진행 생존(PFS), 무병 생존(DFS) 또는 전체 생존(OS), 완전 회복(CR), 부분 반응(PR) 또는 일부 경우에는 안정적 질환(SD), 지연된 질병 진행(PD), 진행까지의 연장 시간(TTP), 또는 이들의 조합과 같은 호전적 반응을 유도하는 것을 할 수 있다. 본원에서 "치료"의 정의를 참조하라. 약물이 암세포의 성장을 방지하고/하거나 기존 암세포를 죽이는 정도까지, 약물은 세포증식억제 및/또는 세포독성인 약물일 수 있다.
PFS, DFS, OS는 국립암연구소(National Cancer Institute)와 미국 식품의약국(FDA)이 신약 승인을 위해 정한 기준에 따라 측정할 수 있다. Johnson et al., J. Clin. 21(7):1404-1411 (2003) 참조.
"무진행 생존"(PFS)은 등록부터 질병 진행 또는 사망까지의 시간을 의미한다. PFS는 일반적으로 Kaplan-Meier 방법과 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST; Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 표준을 사용하여 측정된다. 일반적으로 무진행 생존이란 환자가 살아 있고 암이 악화되지 않는 상태를 말한다.
"종양 진행까지의 시간"(TTP)은 등록부터 질병 진행까지의 시간으로 정의된다. TTP는 일반적으로 RECIST 1.1 표준을 사용하여 측정된다.
"완전 회복(Complete remission)" 또는 "CR"은 치료에 반응하여 종양 또는 암의 모든 병변이 사라졌음을 나타낸다. 이는 항상 암이 치료되었다는 것을 의미하는 것은 아니다.
"부분 회복" 또는 "PR"은 치료에 반응하여 하나 이상의 종양이나 병변의 크기나 부피가 감소하거나 신체 내 암의 정도가 감소하는 것을 의미한다.
"안정적 질환"은 질병의 진행이나 재발이 없음을 의미한다. 안정적 질환 측면에서, 종양의 수축이 부분 반응으로 인정될 만큼 충분히 달성되지 않으며, 증가도 질병 진행으로 인정될 만큼 충분하지 않다.
"질병 진행"은 하나 이상의 새로운 병변 또는 종양의 출현 및/또는 기존 비표적 병변의 유의미한 진행을 의미한다. 질병 진행은 또한 대량 증가 또는 종양 확산으로 인해 치료 개시로부터 종양 성장이 20%를 초과하는 것을 의미할 수도 있다.
"무질병 생존"(DFS)은 치료 도중 및 치료 후에 환자가 질병 없이 유지되는 기간을 의미한다.
"전체 생존"(OS)은 환자 등록부터 사망까지의 시간 또는 검열 시 마지막으로 알려진 생존 날짜까지의 시간을 의미한다. 전체 생존(OS)에는 치료를 받지 않은 개인 또는 환자에 비교시 기대 수명의 연장이 포함된다. 전체 생존이란 진단 또는 치료 시점으로부터 1년, 5년 등의 일정 기간 동안 환자가 생존해 있는 상태를 말한다. 환자 집단 내에서, 전체 생존은 중간 전체 생존율(mOS; median overall survival)로 측정된다.
"생존 연장" 또는 "생존 가능성 증가"는 치료받지 않은 개체 또는 대조 치료 요법(예: 암 유형에 대한 표준 치료에 사용되는 치료 요법)에 비해 치료받은 개체의 PFS 및/또는 OS가 증가한 것을 의미한다.
"치료" 또는 "완화"라는 용어는 진단된 병리학적 상태 또는 장애를 치료하고, 진행을 늦추고, 그 증상을 감소시키고/시키거나 진행을 중단시키는 치료적 조치를 의미한다. 따라서, 치료가 필요한 개체에는 해당 장애로 진단되었거나 의심되는 개체가 포함된다. 특정 구현예에서, 환자가 다음 중 하나 이상을 나타내는 경우, 암은 본 발명의 방법에 따라 개체에서 성공적으로 "치료"된다: 암 세포 수의 감소 또는 암 세포의 완전한 부재; 종양 부담의 감소; 연조직 및 뼈로의 암 확산과 같은 주변 기관으로의 암세포의 침범의 억제 또는 부재; 종양 전이의 억제 또는 부재; 종양 성장의 억제 또는 부재; 특정 암과 관련된 하나 이상의 증상의 완화; 발병률 및 사망률 감소; 삶의 질 향상; 종양발생, 종양발생 빈도 또는 종양발생 능력의 감소; 종양 내 암 줄기 세포의 수 또는 빈도 감소; 종양발생 세포의 비종양발생 상태로의 분화; 무진행 생존율(PFS), 무질병 생존율(DFS) 또는 전체 생존율(OS), 관해 기간(DOR; duration of remission), 질병 통제율(DCR; disease control rate), 완전 회복(CR), 부분 회복(PR), 안정적 질환(SD), 지연된 질병 진행(PD), 진행까지의 연장 시간(TTP), 또는 이들의 임의의 조합의 증가.
예방 또는 예방적 조치는 표적 병리학적 병태 또는 장애의 발병을 예방 및/또는 늦추는 조치를 의미한다. 따라서, 예방 또는 예방적 조치가 필요한 사람에는 해당 병태를 앓기 쉬운 사람과 해당 병태를 예방해야 하는 사람이 포함된다.
본 명세서에서 실시예가 "포함하는"이라는 용어로 설명될 때, "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는"이라는 용어로 설명되는 유사한 실시예도 제공되는 것으로 이해될 것이다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 여기에 언급된 모든 범위는 포함적으로 이해된다. 즉, 범위에는 범위의 상한 및 하한 값과 그 사이의 모든 값이 포함된다. 예를 들어, 본 발명 또는 "약"에 의해 제공되는 수치는 ±1%, ±2%, ±3%, ±4%, ±5%, ±10%, ±15% 및 ±20%의 변동폭, 및 그 수치 균등물을 포함할 수 있다. 모든 범위는 반드시 명시적으로 언급되지는 않더라도, 포함된 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 14 ~ 21일 범위에는 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일이 포함된다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 "또는"은 적절한 경우 조합될 수 있는 대안을 의미한다. 즉, "또는"이라는 용어는 개별적으로 나열된 각 대안뿐만 아니라 이들의 조합도 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시와 관련된 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, (정의를 포함한) 본원의 설명이 우선 적용된다. 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 용어 "포함하다"(또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형어)는 그 정수 또는 정수 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 정수 그룹의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함한다. "예를 들어" 또는 "~와 같은" 뒤에 나오는 모든 예는 포괄적이거나 제한적이라는 의미가 아니다.
예시적 방법 및 재료들이 본 명세서에 기술되어 있지만, 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 테스트에 사용될 수도 있다. 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한적인 것이 아니다.
서열 정보
본 발명과 관련된 서열 정보는 다음과 같이 제공된다:
서열번호: 설명 서열정보
1 항-TROP-2 항체의 HCDR-1 NYGMN
2 항-TROP-2 항체의 HCDR-2 WINTYTGEPTYTDDFKG
3 항-TROP-2 항체의 HCDR-3 GGFGSSYWYFDV
4 항-TROP-2 항체의 LCDR-1 KASQDVSIAVA
5 항-TROP-2 항체의 LCDR-2 SASYRYT
6 항-TROP-2 항체의 LCDR-3 QQHYITPLT
7 항-PD-L1 항체의 HCDR-1 GFSLSNYD
8 항-PD-L1 항체의 HCDR-2 IWTGGAT
9 항-PD-L1 항체의 HCDR-3 VRDSNYRYDEPFTY
10 항-PD-L1 항체의 LCDR-1 QSIGTN
11 항-PD-L1 항체의 LCDR-2 YAS
12 항-PD-L1 항체의 LCDR-3 QQSNSWPYT
13 항-TROP-2 항체의 중쇄 QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES NGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
14 항-TROP-2 항체의 경쇄 DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVY ACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
15 항-PD-L1 항체의 VH QVQLQESGPGLVKPSETLSITCTVSGFSLSNYDISWIRQPPGKGLEWLGVIWTGGATNYNPALKSRLTISRDNSKNQVSLKMSSVTAADTAVYYCVRDSNYRYDEPFTYWGQGTLVTVSS
16 항-PD-L1 항체의 VL EIVLTQSPDTLSVTPKEKVTLTCRASQSIGTNIHWFQQKPGQSPKLLIKYASESISGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSVEAEDAATYYCQQSNSWPYTFGQGTKLEIK
본 발명의 수행을 위한 특정 모델
본 명세서에 기술된 실시예 및 구현예는 단지 예시를 위해 설명된 것이며, 당업자는 이러한 실시예 및 구현예를 기반으로 다양한 수정 또는 변경을 제안할 것이며, 이러한 수정 및 변경은 본 출원의 정신 및 범위에 포함됨을 이해하여야 할 것이다.
실시예 1: 항-PD-L1 항체와 조합된 항-TROP-2 항체-약물 접합체 사용에 의한, 이전에 면역 체크포인트 억제제 치료를 받지 않았을 뿐 아니라 전신 화학요법을 전혀 받지 않았거나 최대 1차 전신 화학요법만을 받은, EGFR 야생형 및 ALK 재배열-음성 국소 진행성/전이성 비소세포폐암을 가진 환자의 치료
1. 테스트 약물의 조합:
(1) 항-TROP-2 항체-약물 접합체: 본 실시예에 사용된 항-TROP-2 항체-약물 접합체는 BT001021이며, 이는 WO 2019/114666의 실시예 32에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
(2) 항-PD-L1 항체: 본 실시예에 사용된 PD-L1 항체는 5C10H2L2-IgG1mt이며, 이는 WO 2017/148424의 실시예 1 ~ 4 및 15에 기재된 방법에 따라 제조되었다.
이 중 5C10H2L2-IgG1mt의 중쇄 가변영역 서열은 서열번호 15에 제시된 것과 같고, 경쇄 가변영역의 서열은 서열번호 16에 제시된 것과 같고, 경쇄 불변영역은 Ig 카파 쇄 C 영역, ACCESSION : P01834이었고, 중쇄 불변영역은 Ig 감마-1 쇄 C 영역이었으며, ACCESSION: P01857 (EU 번호 체계)의 아미노산 잔기 234, 235, 237은 L234A, L235A, G237A와 같이 변이된 것이었다.
2. 투여방법
항-TROP-2 항체-약물 접합체: 2주 또는 3주마다 투여 주기이며, 각 주기의 첫째 날 정맥내 주입으로 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 TROP-2 항체-약물 접합체를 투여하였다.
항-PD-L1 항체: 매 2주 또는 3주가 투여 주기이며, 각 주기의 첫째 날에 항-PD-L1 항체를 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 정맥내 주입으로 투여하였다.
각 주기의 첫째 날에, 상기 언급한 투여 방법에 따라 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체를 순차적으로 투여하였다.
3. 유효성 평가
1차 연구 평가변수: 이상사례(AEs) 발생 및 중증도, 및 객관적 회복율(ORR)
2차 연구 평가변수: 무진행 생존기간(PFS), 회복 기간(DOR), 질병 조절률(DCR), 전체 생존(OS), 약동학적 특성 및 면역원성.
4. 결과
69세 남자가 EGFR 야생형 및 ALK 재배열-음성 비소세포폐암으로 진단받았으며, 상기 폐암은 종격동, 복강 및 후복막 림프절, 간, 뼈 등에 다발성 전이가 있었다. 환자는 이전에 전신 치료를 받은 적이 없었다. 본 발명의 항-TROP-2 항체-약물 접합체를 5 mg/kg의 용량으로, 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 3주에 1회 조합으로 투여하였다. 치료 6주 후에 질병의 부분적인 관해가 관찰되었으며, 관해는 진행 중이었다. 다중 유효성 평가 후, 표적 병변의 전체 부피 감소율은 61.3%에 달했다.
실시예 2: 이전에 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없고 전신 화학요법을 전혀 받지 않거나 최대 1차 전신 화학요법을 받은 적이 있는 EGFR 야생형 및 ALK 재배열-음성인 국소 진행성/전이성 비소세포폐암 환자의 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 시스플라틴/카르보플라틴의 병용에 의한 치료.
1. 테스트된 약물의 조합: 본 실시예에 사용된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체는 실시예 1에서 사용된 것과 동일하였다. 시스플라틴 및 카르보플라틴은 시판 약물을 사용하였다.
2. 투여 방법
항-TROP-2 항체-약물 접합제: 3주마다의 투여 주기로, 각 주기의 첫째 날에 TROP-2 항체-약물 접합제를 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주입으로 투여하였다.
항-PD-L1 항체: 3주마다의 투여 주기로, 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 각 주기의 첫째 날에 정맥내 주입을 통해 투여하였다.
카르보플라틴: 3주마다의 투여 주기로, 카르보플라틴을 각 주기의 첫째 날에 AUC 5 mg/ml/분의 용량으로 정맥내 주입으로 투여하였다.
시스플라틴: 3주마다의 투여 주기로, 시스플라틴을 각 주기의 첫째 날에 75 mg/m2의 용량으로 정맥내 주입으로 투여하였다.
각 주기의 첫날에는, 상기 투여방법에 따라, 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 및 카르보플라틴을 순차적으로 투여하거나, 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체와 시스플라틴을 순차적으로 투여하였다.
3. 유효성 평가
1차 연구 평가변수: 이상사례(AEs) 발생 및 중증도, 및 객관적 회복율(ORR)
2차 연구 평가변수: 무진행 생존기간(PFS), 회복 기간(DOR), 질병 조절률(DCR), 전체 생존(OS), 약동학적 특성 및 면역원성.
4. 결과
34세 남자는 야생형 EGFR 및 ALK 재배열 음성인 비소세포폐암으로 진단되었으며, 폐암은 양측 쇄골상와, 종격동 및 폐문 부위, 후복막 림프절, 부신, 뼈, 뇌 등으로 다발성 전이가 있었다. 이 환자는 과거에 전신치료를 받은 적이 없었다. 본 발명의 항-TROP-2 항체-약물 접합체를 5 mg/kg의 용량으로, 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 및 카르보플라틴을 AUC 5 mg/ml/min의 용량으로 병용하여 3주에 1회 투여하였다. 6주 치료 후, 질병은 안정되었고, 표적 병변의 전체 부피는 16.4% 감소한 것으로 관찰되었다.
실시예 3: 이전에 EGFR 티로신 키나제 억제제(TKI) 치료를 받았으나 실패한 EGFR 돌연변이를 보유한 ALK 재배열-음성 비소세포폐암 환자의 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체 시스플라틴/카르보플라틴의 병용에 의한 치료.
1. 테스트된 약물의 조합: 본 실시예에 사용된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체는 실시예 1에서 사용된 것과 동일하였다. 시스플라틴 및 카르보플라틴은 시판 약물을 사용하였다.
2. 투여 방법
항-TROP-2 항체-약물 접합제: 3주마다의 투여 주기로, 각 주기의 첫째 날에 TROP-2 항체-약물 접합제를 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주입으로 투여하였다.
항-PD-L1 항체: 3주마다의 투여 주기로, 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 각 주기의 첫째 날에 정맥내 주입을 통해 투여하였다.
카르보플라틴: 3주마다의 투여 주기로, 카르보플라틴을 각 주기의 첫째 날에 AUC 5 mg/ml/분의 용량으로 정맥내 주입으로 투여하였다.
시스플라틴: 3주마다의 투여 주기로, 시스플라틴을 각 주기의 첫째 날에 75 mg/m2의 용량으로 정맥내 주입으로 투여하였다.
각 주기의 첫날에는, 상기 투여방법에 따라, 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 및 카르보플라틴을 순차적으로 투여하거나, 항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 및 시스플라틴을 순차적으로 투여하였다.
3. 유효성 평가
1차 연구 평가변수: 이상사례(AEs) 발생 및 중증도, 및 객관적 회복율(ORR)
2차 연구 평가변수: 무진행 생존기간(PFS), 회복 기간(DOR), 질병 조절률(DCR), 전체 생존(OS), 약동학적 특성 및 면역원성.
4. 결과
40세 여성이 EGFR 돌연변이를 보유한 비소세포폐암 진단을 받았다. 이 폐암은 종격동, 폐문, 대동맥 주위 및 심전도 부위 림프절, 흉막, 간, 뇌에 다발성 전이가 있었다. 이 환자는 이전에 게피티닙과 안로티닙, 및 JM101(EGFR 단일클론항체)를 오시머티닙과 병용하여 치료를 받았으나 실패한 적이 있었다. 본 발명의 항-TROP-2 항체-약물 접합체를 5 mg/kg의 용량으로, 항-PD-L1 항체를 1200 mg의 용량으로 및 카르보플라틴을 AUC 5 mg/ml/min의 용량으로 3주에 1회 투여하였다. 6주 치료 후, 질병은 안정되었고, 표적 병변의 전체 부피는 21.7% 감소한 것으로 관찰되었다.
실시예 4: 이전에 전신 치료를 받은 적이 없는 절제불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 삼중음성 유방암 환자의 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체의 조합 또는 비조합으로의 치료.
1. 테스트된 약물: 본 실시예에 사용된 항-TROP-2 항체-약물 접합체와 항-PD-L1 항체는 실시예 1에서 사용된 것과 동일하였다.
2. 투여 방법
항-TROP-2 항체-약물 접합제: 2주 또는 3주 마다의 투여 주기로, 각 주기의 첫째 날에 TROP-2 항체-약물 접합제를 4 mg/kg 또는 5 mg/kg의 용량으로 정맥 내 주입으로 투여하였다.
항-PD-L1 항체: 2주 또는 3주 마다의 투여 주기로, 항-PD-L1 항체를 900 mg 또는 1200 mg의 용량으로 각 주기의 첫째 날에 정맥내 주입을 통해 투여하였다.
각 주기의 첫날에, 상기 언급된 투여방법에 따라, 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 항-PD-L1 항체를 순차적으로 투여하였다.
3. 유효성 평가
1차 연구 평가변수: 이상사례(AEs) 발생 및 중증도, 및 객관적 회복율(ORR)
2차 연구 평가변수: 무진행 생존기간(PFS), 회복 기간(DOR), 질병 조절률(DCR), 전체 생존(OS), 약동학적 특성 및 면역원성.
4. 결과
43세 여성은 삼중음성 유방암 및 폐전이를 포함한 유방암 진단을 받았다. 이 환자는 이전에 에피루비신과 병용된 사이클로포스파미드를 이용한 보조 화학요법을 받은 적이 있었고, 마지막 화학요법 이후 12개월 이상 진행되었다. 본 발명의 항-TROP-2 항체-약물 접합체를 5 mg/kg의 용량으로 및 항-PD-L1 항체를 900 mg의 용량으로 2주에 1회 투여하였다. 치료 6주 후에 부분 회복이 관찰되었으며, 전체 표적 병변의 부피는 34.4% 감소하였다.
이상은 본 발명의 바람직한 실시예에 불과하며, 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명의 사상과 원리를 벗어나지 않는 범위에서 이루어지는 어떠한 수정, 균등 대체, 개량 등도 본 발명의 보호범위 내에 포함된다. 또한, 다양한 실시예 간의 기술적 해결책은 서로 결합될 수 있지만, 본 기술분야의 통상의 기술자의 실현에 기초해야 하며, 기술적 해결책의 결합이 모순되거나 실현될 수 없는 경우에는 이러한 기술적 해결책의 조합은 존재하지 않고, 역시 본 발명이 주장하는 보호 범위 내에 속하지 않는 것으로 간주된다.
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Claims (59)

  1. 개체의 암 치료용 약제 제조에서의 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 용도로서,
    상기 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 화학요법제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
    항-TROP-2 항체-약물 접합체는 캄프토테신 약물 및 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고; 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1에 표시된 서열을 갖는 HCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 2에 표시된 서열을 갖는 HCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 3에 표시된 서열을 갖는 HCDR3 또는 이의 변이체를 포함하고,
    상기 경쇄 가변영역 영역은 서열번호 4에 표시된 서열을 갖는 LCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 5에 표시된 서열을 갖는 LCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 6에 표시된 서열을 갖는 LCDR3 또는 이의 변이체를 포함하며;
    상기 변이체는 그것이 유래된 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 첨가(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 아미노산의 치환, 결실 또는 첨가)를 갖는 것인, 용도.
  2. 제1항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄 가변영역은 서열번호 7에 제시된 서열을 갖는 HCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 8에 제시된 서열을 갖는 HCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 9에 제시된 서열을 갖는 HCDR3 또는 이의 변이체를 포함하고,
    상기 경쇄 가변영역은 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 LCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 LCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 LCDR3 또는 이의 변이체를 포함하는,
    용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    치환이 보존적 치환인, 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 항원-결합 단편이 인간 또는 쥐 면역글로불린으로부터 유래된 프레임워크 영역을 추가로 포함하는, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학요법제가 백금 약물로부터 선택되는, 용도.
  6. 제5항에 있어서,
    백금 약물이 시스플라틴, 카르보플라틴, 설파토디아미노사이클로헥산 플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 사트라플라틴, 미보플라틴, 엔로플라틴, 이프로플라틴 또는 디사이클로플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 하기 화학 구조를 갖는, 용도:
    ,
    (상기 식에서, γ는 항체-약물 접합체 내 각 항체 분자에 결합된 약물-링커 단위의 평균 수를 나타내고, 그 평균 수는 6 내지 10의 범위이다).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    γ의 평균 수가 6 내지 9인, 용도.
  9. 제8항에 있어서, γ의 평균수가 6 내지 8인, 용도.
  10. 제9항에 있어서, γ의 평균 수가 약 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6. 7.7, 7.8 또는 7.9인, 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 고형 종양 또는 비-고형 종양인, 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 식도암, 뇌종양, 폐암, 편평세포암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 대장암, 간암, 신장암, 비호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    암이 비소세포폐암(NSCLC), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 상피성 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  15. 제13항에 있어서,
    유방암은 삼중 음성 유방암, HR+/HER2- 유방암, HR-/HER2+ 유방암, HR+/HER2+ 유방암, 및 BRCA+ 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  16. 제14항에 있어서,
    비소세포폐암이 EGFR 야생형 또는 EGFR-돌연변이 비소세포폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  17. 제14항에 있어서,
    비소세포폐암이 진행성/전이성 비소세포폐암인, 용도.
  18. 제14항에 있어서,
    비소세포폐암이 ALK 재배열-음성 비소세포폐암인, 용도.
  19. 제16항에 있어서,
    EGFR-돌연변이 비소세포폐암은 진행성/전이성 폐암이고,
    상기 EGFR-돌연변이는 단일 돌연변이 또는 복합 돌연변이인, 용도.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 카르보플라틴 또는 시스플라틴이 14일 내지 42일의 투여 주기, 예를 들어, 21일 내지 42일의 투여 주기를 갖는, 용도.
  21. 제20항에 있어서,
    투여 주기가 21일, 28일 또는 42일인, 용도.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 회당 1 mg/kg ~ 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 용도.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 회당 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9mg/kg 및 10 mg/kg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 용도.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여되는, 용도.
  25. 제24항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 및 1500 mg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 용도.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 회당 1 ~ 10 mg/ml/분의 용량으로 투여되거나; 또는 시스플라틴은 회당 50 ~ 150 mg/m2의 용량으로 투여되는, 용도.
  27. 제26항에 있어서,
    카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 회당 1 mg/ml/분, 2 mg/ml/분, 2.5 mg/ml/분, 3 mg/ml/분, 3.75 mg/ml/분, 4 mg/ml/분, 5 mg/ml/분, 6 mg/ml/분, 7 mg/ml/분, 및 8 mg/ml/분으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되고,
    시스플라틴은 회당 50 mg/m2, 75 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2 및 150 mg/m2으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 용도.
  28. 개체에게 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가치료제의 조합물의 치료 유효량을 투여하는 단계
    를 포함하는, 개체에서의 암 치료 방법으로서,
    상기 추가 치료제는 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 화학요법제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상이고;
    항-TROP-2 항체-약물 접합체는 캄프토테신 약물 및 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고; 항-TROP-2 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄 가변영역은 서열번호 1에 표시된 서열을 갖는 HCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 2에 표시된 서열을 갖는 HCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 3에 표시된 서열을 갖는 HCDR3 또는 이의 변이체를 포함하고,
    상기 경쇄 가변영역 영역은 서열번호 4에 표시된 서열을 갖는 LCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 5에 표시된 서열을 갖는 LCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 6에 표시된 서열을 갖는 LCDR3 또는 이의 변이체를 포함하며;
    상기 변이체는 그것이 유래된 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 첨가(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 아미노산의 치환, 결실 또는 첨가)를 갖는 것인, 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역을 포함하며,
    상기 중쇄 가변영역은 서열번호 7에 제시된 서열을 갖는 HCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 8에 제시된 서열을 갖는 HCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 9에 제시된 서열을 갖는 HCDR3 또는 이의 변이체를 포함하고,
    상기 경쇄 가변영역은 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 LCDR1 또는 이의 변이체, 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 LCDR2 또는 이의 변이체, 및 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 LCDR3 또는 이의 변이체를 포함하는,
    방법.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    치환이 보존적 치환인, 방법.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 항원-결합 단편이 인간 또는 쥐 면역글로불린으로부터 유래된 프레임워크 영역을 추가로 포함하는, 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학요법제가 백금 약물로부터 선택되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    백금 약물이 시스플라틴, 카르보플라틴, 설파토디아미노사이클로헥산 플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 사트라플라틴, 미보플라틴, 엔로플라틴, 이프로플라틴 또는 디사이클로플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 하기 화학 구조를 갖는, 방법:
    ,
    (상기 식에서, γ는 항체-약물 접합체 내 각 항체 분자에 결합된 약물-링커 단위의 평균 수를 나타내고, 그 평균 수는 6 내지 10의 범위이다).
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    γ의 평균 수가 6 내지 9인, 방법.
  36. 제35항에 있어서, γ의 평균수가 6 내지 8인, 방법.
  37. 제35항에 있어서, γ의 평균 수가 약 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6. 7.7, 7.8 또는 7.9인, 방법.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 고형 종양 또는 비-고형 종양인, 방법.
  39. 제28항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 식도암, 뇌종양, 폐암, 편평세포암종, 방광암, 위암, 난소암, 복막암, 췌장암, 유방암, 두경부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 대장암, 간암, 신장암, 비호지킨 림프종, 중추신경계 종양, 전립선암 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제28항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 폐암, 유방암 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    암이 비소세포폐암(NSCLC), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 상피성 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  42. 제40항에 있어서,
    유방암은 삼중 음성 유방암, HR+/HER2- 유방암, HR-/HER2+ 유방암, HR+/HER2+ 유방암, 및 BRCA+ 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  43. 제41항에 있어서,
    비소세포폐암이 EGFR 야생형 또는 EGFR-돌연변이 비소세포폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  44. 제41항에 있어서,
    비소세포폐암이 진행성/전이성 비소세포폐암으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
  45. 제41항에 있어서,
    비소세포폐암이 ALK 재배열-음성 비소세포폐암인, 방법.
  46. 제43항에 있어서,
    EGFR-돌연변이 비소세포폐암은 진행성/전이성 폐암이고,
    상기 EGFR-돌연변이는 단일 돌연변이 또는 복합 돌연변이인, 방법.
  47. 제28항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 카르보플라틴 또는 시스플라틴이 14일 내지 42일의 투여 주기, 예를 들어, 21일 내지 42일의 투여 주기를 갖는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    투여 주기가 21일, 28일 또는 42일인, 방법.
  49. 제28항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 회당 1 mg/kg ~ 10 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  50. 제28항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체-약물 접합체는 회당 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg 및 10 mg/kg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 방법.
  51. 제28항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg 내지 1500 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서,
    항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 회당 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 및 1500 mg으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 방법.
  53. 제28항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 회당 1 ~ 10 mg/ml/분의 용량으로 투여되거나; 또는 시스플라틴은 회당 50 ~ 150 mg/m2의 용량으로 투여되는, 방법.
  54. 제53항에 있어서,
    카르보플라틴은, 곡선하 면적(AUC)으로 계산되는, 회당 1 mg/ml/분, 2 mg/ml/분, 2.5 mg/ml/분, 3 mg/ml/분, 3.75 mg/ml/분, 4 mg/ml/분, 5 mg/ml/분, 6 mg/ml/분, 7 mg/ml/분, 및 8 mg/ml/분으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되고,
    시스플라틴은 회당 50 mg/m2, 75 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2 및 150 mg/m2으로 이루어진 군에서 선택되는 용량으로 투여되는, 방법.
  55. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    개체는 이전에 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없고 전신 화학요법을 전혀 받지 않거나 최대 1차 전신 화학요법을 받은 적이 있는 비소세포폐암 환자이거나;
    개체는 이전에 보조제, 신보조제 또는 근치 화학방사선요법(radical chemoradiotherapy)을 받았으나, 치료 동안 또는 치료 완료 후 6개월 이내에 암이 진행된 비소세포폐암 환자이거나;
    개체는 EGFR 키나제 억제제를 사용한 치료를 받았으나 이에 실패한 비소세포 폐암 환자이거나;
    개체는 EGFR 키나제 억제제 치료를 받았으나 이에 실패한 개체이거나;
    개체는 이전에 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 전신 항종양 치료나 면역 체크포인트 억제제 치료를 받은 적이 없는 비소세포 폐암 환자이거나;
    개체는 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는, 절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 삼중 음성 유방암 환자인, 방법.
  56. 제28항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 크기를 약 10% 이상 감소시키는, 방법.
  57. 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 조합을 포함하는 키트로서,
    상기 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 화학요법제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
    항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 화학요법제는 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 키트.
  58. 항-TROP-2 항체-약물 접합체 및 추가 치료제의 조합을 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 추가 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 화학요법제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고;
    항-TROP-2 항체-약물 접합체, 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 화학요법제는 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
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