KR20240089789A - 액체 매트릭스 중에 비타민 a, d, e 및 k의 조합물을 함유하는 액체 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 액체 매트릭스 중에 비타민 A, D, E 및 K 또는 그의 적합한 프로비타민의 조합물을 함유하는 액체 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 비타민 및 프로비타민의 총량은 총 조성물의 적어도 0.2 중량%이다. 본 발명은 또한 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된, 특히 비타민 소화불량으로 인한 기존의 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에서의 상기 비타민 제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식이 목적, 미용 목적 또는 의료 목적을 위한 제제, 특히 경구 투여를 위한 투여 형태, 비경구 투여를 위한 제제 및 국소 제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식이 목적, 예컨대 예를 들어 식품 보충 및 특수 목적, 예컨대 균형잡힌 식이를 위한 식품을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의료 목적 및 미용 목적을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 액체 매트릭스 중에 비타민 A, D, E 및 K 또는 그의 적합한 프로비타민의 조합물을 함유하는 액체 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 비타민 및 프로비타민의 총량은 총 조성물의 적어도 0.2 중량%이다. 본 발명은 추가로 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된, 특히 비타민 소화불량으로 인한 기존의 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에서의 상기 비타민 제제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 식이 목적, 미용 목적 또는 의료 목적을 위한 제제, 특히 경구 투여를 위한 투여 형태, 비경구 투여를 위한 제제 및 국소 제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 식이 목적, 예컨대 예를 들어 식품 보충 및 특수 목적, 예컨대 균형잡힌 식이를 위한 식품을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의료 목적 및 미용 목적을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다.
지용성 비타민, 예컨대 비타민 A, D, E 및 K 또는 그의 프로비타민은 유화되고, 점막 세포 내로 음세포작용에 의해 흡수되고, 킬로미크론으로 수시간의 기간에 걸쳐 림프 내로 천천히 흡수된다. 이들 수송 과정은 장간 순환에 대한 기초이다. 이들 수송 과정에서의 및 이에 따른 흡수에서의 교란은 흡수장애로 지칭된다.
포유동물, 특히 인간에서의 비타민 소화불량은 특정 질환, 예컨대 낭성 섬유증의 증상이다. 낭성 섬유증은 상염색체 열성 유전성 대사 질환이며, 그의 원인은 환자의 모든 외분비선의 분비 조성에서의 변화를 유발하는 신체의 특정 세포의 클로라이드 채널의 돌연변이 기능부전이다. 환자의 이환된 세포는 삼투에 의해 주위 조직 내로 물을 흡인할 수 없어, 기관지 분비물 뿐만 아니라 췌장, 간 (담즙), 내부 성 기관 및 보조 성선, 및 소장의 분비물의 낮은 물 함량을 유발한다. 그 결과, 분비물은 점성이 되고, 다양한 유형의 기능장애가 이환된 기관에서 발생할 수 있다. 따라서, 낭성 섬유증은 다계통 질환이다. 소화계에서 낭성 섬유증의 전형적인 증상은 소화불량, 영양실조, 소화장애, 만성 설사 및 저체중이다. 이는 또한 특히 지용성 비타민 및 프로비타민에 대한 감소된 흡수 능력을 포함하며, 이는 만성 결핍으로 이어질 수 있다. 낭성 섬유증 환자의 치료에서, 보다 많은 양의 이들 (프로-)비타민을 환자에게 투여함으로써 이를 보상하기 위한 시도가 이루어진다.
포유동물에서의 비타민 소화불량은 또한 담즙산 또는 췌장의 소화 효소의 결핍 또는 손실 및/또는 소장의 기능과 연관된 소화 장애에 의해 유발될 수 있다. 소화 장애는 위장관, 간 및 췌장의 수많은 질환, 예컨대 위 또는 장 절제, 췌장염, 낭성 섬유증 및 장 균총의 장애 (이는 암 치료에서 세포증식억제제로의 치료에 의해 유발될 수 있음)에서 발생한다.
고용량 비타민 제제는 환자가 복용할 정제 또는 캡슐의 수를 감소시키는데 바람직하다. 그러나, 고농도의 지용성 비타민은 종종 불쾌한 구강촉감 또는 나쁜 맛을 초래한다. 예를 들어, A 프로비타민의 주요 대표물인 고농도의 β-카로틴은 종종 "무름", "무감각" 또는 "오래된" 것으로 기재되는 맛을 초래한다. 비타민 D 제제는 종종 쓴맛 또는 금속성 맛으로 인식된다. 또한, 지용성 비타민의 제제, 특히 비타민 D 또는 (프로-)비타민 A를 함유하는 제제는, 특히 오일-기재 제제의 경우에, 통상적으로 구토를 용이하게 유도할 수 있는 나쁜 맛을 갖는 것으로 공지되어 있다. 이는 이러한 비타민 및/또는 프로비타민을 고농도로 함유하는 제제의 수용에 있어서, 특히 어린이에게 문제를 제기한다.
EP-A-1338271은 아스코르브산 및 지용성 비타민 (α-토코페롤, 레티놀 또는 β-카로틴)을 함유하는 멀티비타민 가용화물을 기재한다. 멀티비타민 가용화물은 (a) 아스코르브산을 물에 용해시키고 용액을 식물성 오일 및 폴리소르베이트 80으로 균질화함으로써 제1 가용화물을 제조하고, (b) 지용성 비타민을 폴리소르베이트 20에 용해시킴으로써 제2 가용화물을 제공하고, 제1 및 제2 가용화물을 혼합하는 것을 포함하는 3-단계 공정에 의해 제조된다. 이렇게 수득된 멀티비타민 가용화물은 적어도 70 중량%의 폴리소르베이트 유화제를 함유한다.
비타민 A, D, E 및 K 중 적어도 1종을 함유하는 저작성 조성물은 DE 202004010021에 기재되어 있다. 이러한 저작성 덩어리는 먼저 비타민을 다량의 유화제, 예컨대 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20과 혼합하고, 투명한 균질 가용화물이 형성될 때까지 교반함으로써 제조된다. 이어서, 가용화물을 적합한 증점제에 포함시킨다.
경구 제제의 제조에서 유화제, 예컨대 폴리소르베이트의 사용은 일반적으로 이러한 화합물이 특히 반복된 사용으로 소화계에 부정적인 영향을 미치고 설사를 유발할 수 있다는 생리학적 단점을 갖는다. 이러한 부작용은 위장관에 대한 수술 절차 후에 또는 소화계가 유의하게 손상된 환자에서 특히 유해하다. 또한, 가용화된 지용성 비타민의 오일-함유 제제, 예컨대 오일-충전된 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 통상적으로 발견되는 것의 투여는 손상된 소화계를 갖는 환자에게 매우 유해할 수 있고, 회피되어야 한다.
EP 3292859에는 감미제를 함유할 수 있는 히드로콜로이드 겔 중에 비-가용화된 형태의 비타민 A, D, E 및 K 또는 그의 프로비타민을 함유하는 저작성 또는 흡입성 조성물이 기재되어 있다. 조성물은 (a) 물, 히드로콜로이드, 예컨대 젤라틴, 및 임의로 감미제의 따뜻한 겔을 형성하고, (b) 비타민 및 추가의 성분을 반투명 겔이 수득될 때까지 교반하면서 히드로콜로이드 겔 내로 혼입시키고, (c) 반투명 겔을 목적하는 투여 형태로 형성함으로써 제조된다. 본원에 기재된 조성물은 안정하고, 불쾌한 맛을 갖지 않고, 심지어 소아에 의해 수용되지만, 조성물은 개별 투여량을 허용하지 않고, 한정된 단일 투여 형태로 제한된다. 또한, 제제 중 비타민 A, D, E 및 K의 총 농도는 비교적 낮다.
오르토몰® 이뮨(Orthomol® Immune)은 특수 의료 목적, 즉 균형잡힌 식이를 위한 상업적 멀티비타민 영양 제품이며, 이는 비타민 D, E 및 K 및 다른 비타민과 조합하여, 주로 β-카로틴으로부터의 비타민 A를 함유한다. 오르토몰® 이뮨의 투여 형태는 음용 병 및 정제의 조합물이다. 개별 투여량은 가능하지 않다.
WO 2004/047791에는 특정 비의 인지질 및 폴리올 또는 탄수화물의 조합물을 함유하는 지방 성분의 에멀젼 유형 액체 농축물 조성물이 기재되어 있다. 액체 농축물은 물로 쉽게 희석될 수 있다. WO 2004/047791에는 모든 비타민 A, D, E 및 K의 액체 공동-제제가 기재되어 있지 않다.
US 10,722,465에는 비타민 보충제의 유용성 및 수용성 성분 둘 다를 함유하는 수성 구강-내 투명 나노에멀젼 블렌드가 기재되어 있으며, 여기서 나노에멀젼은 적어도 2종의 다른 이중층 물-코어 리포솜 성분 및 적어도 1종의 단층 계면활성제 결합된 입자 성분을 함유한다. 조성물은 소량의 비타민 A, D, E 및 K를 함유할 수 있다. 제제는 제조하기 어렵고, 통상적인 유화제, 예컨대 폴리소르베이트 및 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트 (비타민 E TPGS로도 지칭됨)를 필요로 한다. 그 안에 함유된 상당한 양의 물로 인해, 이들은 자가멸균성이 아니고 멸균을 필요로 할 수 있다. 더욱이, 제제는 상당한 양의 에탄올을 함유하며, 이는 건강상의 이유로 문제가 될 수 있다.
US 2010/0183770에는 물, 지용성 성분, 예컨대 지용성 비타민 및 카세이네이트의 군으로부터 선택된 유화제를 함유하는 수중유 에멀젼이 기재되어 있다. 또한, 이들은 상당한 양의 오일-상을 함유하며, 이는 이들을 그 자체로 경구 투여에 부적합하게 한다. 수중유 에멀젼은 유제품, 예컨대 우유 또는 비타민을 함유하는 유제품을 보충하기 위해 제안된다. 카세이네이트는 강력한 알레르겐이고, 우유 알레르기의 가장 흔한 촉발인자이다. 더욱이, 이들 수중유 에멀젼은 자가멸균성이 아니고 멸균을 필요로 할 수 있다.
CN 103040845에는 지용성 비타민, 예컨대 비타민 A, D, E 및 K의 보충을 위한 주사가능한 수성 지방 에멀젼이 기재되어 있다. 이들 지용성 비타민의 총 농도는 최대 14 mg/10 ml이다. 제제는 경구 투여에 특히 적합하지 않다. 더욱이, 이들 수중유 에멀젼은 자가멸균성이 아니고 멸균을 필요로 할 수 있다.
지금까지, 단일 액체 조성물 중에 비타민 A, D, E 및 K의 조합물을 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.3 중량%의 총량으로 함유하는 조성물은 제조하기 어렵고, 오토스테릭인 비타민 A, D, E 및 K의 조합물을 함유하는 제제는 기재되어 있지 않다. 실제로, 이러한 조합물은 안정하고 물로 용이하게 희석될 수 있는 단일 액체 조성물로 공동-제제화하기 어렵다. 오히려, 안정한 제제를 수득하기 위해 특정한 제제화 접근법이 요구되지만, 이는 다시 높은 제조 노력, 제한된 적용 및/또는 그 자체로 경구로 투여되는 경우의 비상용성과 같은 문제와 연관된다. 더욱이, 이들 비타민을 0.3 중량% 초과의 양으로 함유하는 안정한 제제는 통상적인 유화제를 필요로 할 것이며, 이는 상기 약술된 이유로 문제가 될 수 있다.
따라서, 장기간 저장에서 안정하고 그 자체로 또는 물로의 희석물로서 경구로 투여될 수 있고, 경구 또는 국소 투여를 위한 제제에 혼입될 수 있는 액체 비타민 조성물의 형태의, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K 및 임의로 카로티노이드, 예컨대 β-카로틴을 함유하는 고용량 비타민 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 조성물은 지용성 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K 및 임의로 카로티노이드, 예컨대 β-카로틴이 높음에도 불구하고 환자의 소화계에 대해 온화하고, 우수한 맛을 가져야 한다. 또한, 조성물은 자가멸균성이어야 하고, 멸균을 필요로 하지 않는다. 마지막으로, 특히 인공 유화제 또는 리포솜의 생산에 대한 필요 없이, 조성물이 쉽게 생산되어야 한다.
놀랍게도, 이들 목적은 하기 성분 a) 내지 h)를 함유하고, 임의로 추가의 성분, 예컨대 카로티노이드, 예를 들어 β-카로틴 및/또는 아연 염을 함유하는 액체 조성물에 의해 충족되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 액체 조성물은 하기 성분 a) 내지 h)을 함유한다:
a) 비타민 A 및 비타민 A의 에스테르 중 적어도 1종,
b) 비타민 D 및 프로비타민 D 중 적어도 1종,
c) 비타민 E 및 비타민 E의 에스테르 중 적어도 1종,
d) 비타민 K 및 프로비타민 K 중 적어도 1종,
e) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%, 특히 45 내지 90 중량%, 특히 50 내지 85 중량%의 적어도 1종의 수혼화성 폴리올,
f) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%, 특히 2 내지 40 중량%, 특히 5 내지 35 중량%의 적어도 1종의 식물성 트리글리세리드;
g) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 30 중량%, 특히 6 내지 25 중량%, 특히 7 내지 20 중량%의 물; 및
h) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%, 특히 0.8 내지 8 중량%, 특히 1 내지 7 중량%의, 포스파티딜콜린을 함유하는 인지질 조성물;
i) 임의로 1종 이상의 카로티노이드 또는 그의 에스테르, 예를 들어 β-카로틴;
여기서 성분 a) 내지 d)의 총량은 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.3 중량%, 특히 적어도 0.4 중량%, 특히 적어도 0.5 중량%, 예를 들어 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 20 중량% 범위, 특히 0.3 내지 15 중량% 범위 또는 0.4 내지 15 중량% 범위, 특히 0.4 내지 10 중량% 범위 또는 0.5 내지 10 중량% 범위의 양이다.
본 발명의 조성물은 저장시 안정하고, 장기간 저장 후에도 불균일성, 예컨대 상 분리, 크림화, 침강물 또는 다른 불균일성을 형성하지 않는다. 조성물은 물로 용이하게 희석될 수 있고, 이에 의해 반투명 수중유 에멀젼이 연속 수성 상에 분산된 매우 작은 오일 액적과 함께 형성된다. 본 발명의 조성물은 자가멸균성이고, 멸균을 필요로 하지 않는다. 성분 e) 내지 h)의 조합이 성분 a) 내지 d) 및 임의로 존재하는 카로티노이드 i), 예컨대 β-카로틴의 나쁜 맛을 차폐할 것이기 때문에, 본 발명의 조성물은 허용되는 맛을 갖는다. 또한, 본 발명의 조성물은 비타민 A, D, E 및 K의 개선된 생체이용률을 제공하는데, 성분 a) 내지 d) 및 임의로 존재하는 카로티노이드가 가용화된 형태로 존재하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 개별 투여량의 경구 투여에 특히 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물은 특히 경구 투여를 위한 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 예컨대 연질-캡슐 및 경질 캡슐을 비롯한 경구 투여를 위한 제제의 성분으로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 국소 제제를 위한 통상의 제약 또는 미용 부형제와 상용성이고, 따라서 각각 국소 적용 또는 투여를 위한 제제에 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 안정한 액체이기 때문에, 이들은 또한 그 자체로 또는 비경구 투여에 적합한 액체 부형제 중의 희석물로서 비경구 투여에 적합하다. 본 발명의 특정한 이점은 성분 (e) 내지 (h)의 조합 및 균형잡힌 상대량 때문인 것으로 여겨진다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 매우 높은 함량의 지용성 비타민 A, D, E 및 K, 또는 각각의 프로비타민을 특징으로 하며, 이는 또한 가용화된 형태로 우세하게 존재하고, 따라서 소비 동안 맛 기관으로서 혀와 접촉하게 될 상당한 표면적을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 공지된 비타민 제제와 달리, 조성물은 놀랍게도 불쾌한 맛을 갖지 않는다. 또한, 상당량의 아연 염이 그의 안정성 또는 맛을 부여하지 않으면서 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있다는 것은 놀라웠다. 특히, "날카로운 금속 염"으로 기재되는 아연 염의 전형적인 불쾌한 맛은 관찰되지 않는다. 이는 모두 환자, 특히 소아에 의한 본 발명의 조성물의 수용과 관련하여 막대한 이점을 나타내거나, 또는 우선 수용을 가능하게 한다.
본 발명의 액체 조성물은 다량의 지용성 비타민 A, D, E 및 K, 또는 각각의 프로비타민을 함유한다. 그 결과, 이들 비타민의 1일 권장 허용량의 100% 이상이 환자에게 허용되는 양 (예를 들어, 20 g의 질량)으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 지침 2008/100/EC에 따른 EU-RDA ("1일 권장 허용량") 참조). 액체 조성물은 지용성 a), b), c) 및 d) 및 i) (존재하는 경우)의 포유동물 유기체로의 흡수를 촉진하여 비타민의 우수한 생체이용률을 제공한다. 성분 a) 내지 d) 및 임의로 존재하는 카로티노이드의 우수한 생체이용률로 인해, 본 발명의 조성물은 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에 특히 유용하다. 따라서, 추가 측면은 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에서의 본원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 다음과 같다:
- 본원에 기재된 바와 같은 액체 조성물 및 비히클 또는 담체를 포함하는 제제, 특히 경구 투여를 위한, 국소 투여를 위한 또는 비경구 투여를 위한 제제, 예를 들어
· 본원에 기재된 바와 같은 액체 조성물을 포함하는 경구 투여를 위한 투여 형태;
· 본원에 기재된 바와 같은 액체 조성물 및 국소 적용에 적합한 비히클을 포함하는 국소 적용을 위한 제제;
· 본원에 기재된 바와 같은 액체 조성물 및 비경구 투여에 적합한 액체 비히클 또는 담체를 포함하는, 비경구 투여, 특히 피하 투여 또는 근육내 투여를 위한 제제.
- 포유동물, 특히 인간에서의 질환 또는 상태의 의학적 치료에서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도이며, 여기서 질환 또는 상태는 포유동물에서의 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태와 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 것인 용도;
- 비타민 A, D, E 및 K와 다른 치료제를 사용한 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 공동-치료에서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도이며, 여기서 질환 또는 치료제를 사용한 치료는 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 비타민 결핍 상태를 유발하거나 유발할 수 있는 것인 용도;
- 식이 목적, 예컨대 식품 보충을 위한, 또는 특수 의료 목적을 위한 식품, 예컨대 포유동물, 특히 인간의 균형잡힌 식이를 위한 식품에서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도;
- 미용 제제에서의 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 용도;
- 본 발명의 조성물을 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환 또는 상태는 인간에서 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태와 연관되거나 또는 그에 의해 유발되는 것인, 포유동물, 특히 인간의 질환 또는 상태의 치료 방법;
- 포유동물, 특히 인간에서의 질환의 공동-치료 방법으로서, 여기서 포유동물은 비타민 A, D, E 및 K와 다른 치료제로 치료되고, 여기서 질환 또는 치료제로의 치료는 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 비타민 결핍 상태를 유발하거나 유발할 수 있고, 본 발명의 조성물을, 이를 필요로 하는 포유동물, 즉 비타민 A, D, E 및 K와 다른 치료제로 치료된 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
여기서 및 하기에서, 용어 "의학적 목적을 위한 용도"는 의약품의 성분으로서의 본 발명의 조성물의 용도 및 제약품의 성분으로서의 그의 용도 둘 다를 포함한다.
여기서 및 하기에서, 용어 "식이 목적을 위한 용도"는 식품 보충을 위한 그 자체로서의 또는 제제의 성분으로서의 본 발명의 조성물의 용도 및 특수 의료 목적, 예컨대 균형잡힌 식이를 위한 식품으로서, 그 자체로서의 또는 제제의 성분으로서의 본 발명의 조성물의 용도 둘 다를 포함한다.
본 발명의 조성물은 한편으로는 성분 e) 및 g) 및 다른 한편으로는 성분 a) 내지 d), f) 및 임의의 성분 i)의 상이한 극성으로 인해 다중 상을 갖지만, 이들은 반투명 액체이고 혼탁하지 않다. 즉, 조성물은 실질적으로 균질하다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 물로 희석될 때 반투명 수중유 에멀젼을 형성할 것이다. 특히, 본 발명의 조성물은 25℃ 및 1 중량% 농도에서의 탈이온수 중 액체 조성물의 희석이 동적 광 산란에 의해 측정시 최대 500 nm, 특히 최대 350 nm, 예를 들어 50 내지 500 nm 범위, 특히 50 내지 350 nm 범위의 Z 평균 입자 직경을 갖는 액적을 형성하는 것을 특징으로 한다.
성분 a)는 레티놀 (비타민 A1), 레티노산 (비타민 A 산, 예를 들어 올-트랜스-레티노산 및 13-시스-레티노산) 및 레티날 (비타민 A 알데히드, 예를 들어 올-트랜스-레티날 및 11-시스-레티날)을 포함하는 비타민 A 및 레티놀 에스테르, 즉 레티놀과 지방산, 특히 C2 내지 C20 지방산의 에스테르, 예컨대 레티놀 아세테이트, 레티놀 프로피오네이트 및 레티놀 팔미테이트로부터 선택된다. 성분 a)로서 레티놀 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 조성물 중 성분 a)의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.001 내지 0.4 중량%의 범위, 특히 0.002 내지 0.3 중량%의 범위, 특히 0.003 내지 0.2 중량%의 범위이다.
성분 b)는 비타민 D 및 프로비타민 D로부터 선택된다. 용어 "비타민 D"는 여러 화학적 화합물, 예컨대 비타민 D3 (콜레칼시페롤, 칼시올), 비타민 D2 (칼시페롤, 에르고칼시페롤) 및 비타민 D4 (22,23-디히드로에르고칼시페롤, 포화 비타민 D2)를 지칭한다. 특히, "프로비타민 D"는 프로비타민 D2 (에르고스테롤) 및 프로비타민 D3 (7-데히드로콜레스테롤)을 지칭한다. 본 발명에 따른 조성물에서, 성분 b)는 바람직하게는 비타민 D3이다. 본 발명의 조성물 중 성분 b)의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.00005 내지 0.3 중량%의 범위, 특히 0.00007 내지 0.25 중량%의 범위, 특별히 0.00008 내지 0.2 중량%의 범위이다.
성분 c)는 비타민 E 및 비타민 E의 에스테르로부터 선택된다. 용어 "비타민 E"는 여러 화학적 화합물, 예컨대 토코페롤, 예를 들어 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 5,7-디메틸토콜 및 7-메틸토콜, 토코모노에놀, 예를 들어 α-토코모노에놀, β-토코모노에놀, γ-토코모노에놀 및 δ-토코모노에놀, 토코트리에놀, 예를 들어 α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, 및 δ토코트리에놀, 및 해양 토코페롤 ("해양-유래 토코페롤" = MDT), 예를 들어 α-MDT, β-MDT, γ-MDT 및 δ-MDT를 지칭한다. 마찬가지로, 비타민 E 에스테르, 예컨대 토코페릴 아세테이트, 예를 들어 D,L-α-토코페릴 아세테이트 및 D-α-토코페릴 아세테이트, 및 토코페릴 숙시네이트, 예를 들어 D,L-α-토코페릴 숙시네이트 및 D-α-토코페릴 숙시네이트가 적합하다. 본 발명에 따른 조성물에서, 바람직한 성분 E는 D,L-α-토코페릴 아세테이트 또는 D-α-토코페릴 아세테이트이다. 본 발명의 조성물 중 성분 c)의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 19 중량%의 범위, 특히 0.2 내지 14 중량%의 범위, 특히 0.3 내지 9 중량%의 범위이다.
성분 d)는 비타민 K 및 프로비타민 K로부터 선택된다. 용어 "비타민 K" 또는 "응고 비타민"은 2-메틸-1,4-나프토퀴논으로부터 유래된 여러 화학적 화합물, 예컨대 비타민 K1 (필로퀴논), 비타민 K2 (메나퀴논), 비타민 K3 (메나디온) 및 비타민 K4 (메나디올)를 지칭한다. 특히, 비타민 K 부가물, 예컨대 히드로겐 술파이트 비타민 K3 부가물은 "프로비타민 K"로 지칭될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서, 성분 d)는 바람직하게는 비타민 K1이다. 본 발명의 조성물 중 성분 d)의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.001 내지 0.4 중량%의 범위, 특히 0.002 내지 0.3 중량%의 범위, 특히 0.003 내지 0.2 중량%의 범위이다.
특히, 본 발명의 조성물 중 성분 a) 내지 d)의 농도는 하기와 같다:
a) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 0.4 중량%, 특히 0.002 내지 0.3 중량%, 특히 0.003 내지 0.2 중량%의 성분 a),
b) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00005 내지 0.3 중량%, 특히 0.00007 내지 0.25 중량%, 특히 0.00008 내지 0.2 중량%의 성분 b),
c) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 19 중량%, 특히 0.2 내지 14 중량%, 특히 0.3 내지 9 중량%의 성분 c),
d) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 0.4 중량%, 특히 0.002 내지 0.3 중량%, 특히 0.003 내지 0.2 중량%의 성분 d);
여기서 성분 a), b), c) 및 d)의 총 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.3 내지 20 중량%의 범위, 특히 0.3 내지 15 중량%의 범위 또는 0.4 내지 15 중량%의 범위, 특히 0.4 내지 10 중량%의 범위 또는 0.5 내지 10 중량%의 범위이다.
본 발명의 조성물은 성분 e)로서 적어도 1종의 폴리올을 추가로 함유한다. 본 발명의 목적을 위해, 물과 혼화성이고 경구 투여, 영양 또는 식이 목적에 허용되는 임의의 폴리올이 적합하다. 적합한 폴리올은 글리세롤 및 수용성 탄수화물, 특히 모노사카라이드 및 디사카라이드, 예컨대 글루코스, 프룩토스 또는 사카로스이다. 바람직하게는, 성분 e)는 성분 e)의 주요 구성성분으로서 글리세롤을 포함한다. 특히, 성분 e)는 글리세롤이다. 성분 g)의 물과 조합하여, 성분 e)는 본 발명의 조성물 내에서 극성 상을 형성한다. 성분 e) 및 g)의 총량은 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 전형적으로 43 내지 98 중량%의 범위, 특히 51 내지 96.5 중량%의 범위, 특히 57 내지 94 중량%의 범위이다.
본 발명의 조성물은 성분 f)로서 적어도 1종의 식용 트리글리세리드를 추가로 함유한다. 이와 관련하여, 용어 "식용 오일"은 경구 투여, 영양 및/또는 식이 목적에 허용되는 오일을 지칭한다. 적합한 오일은 식물성 오일, 특히 종자-오일 식물의 오일, 예컨대 해바라기 오일, 대두 오일, 평지씨 오일, 올리브 오일, 코코넛 오일 또는 홍화 오일, 포도씨 오일 또는 대마 오일, 식물 오일의 분획, 예컨대 중간쇄 트리글리세리드 (MCT) 및 장쇄 트리글리세리드 (LCT), 뿐만 아니라 해양 유기체의 오일, 예컨대 어유, 크릴 오일 또는 조류 오일이다. 마찬가지로, 상기 언급된 오일의 혼합물, 예컨대 대두 오일/올리브 오일 혼합물, 대두 오일/홍화 오일 혼합물, 대두 오일/MCT 혼합물, LCT 및 MCT의 에스테르교환된 혼합물, 및 대두 오일/MCT/올리브 오일/어유 혼합물이 적합하다. 상기 언급된 오일은 주로 트리글리세리드로 이루어지나, 물론 소량의 지방산을 함유할 수 있다. 전형적으로, 오일은 적어도 99 중량%의 지방산의 트리글리세리드 및 임의로 유리 지방산으로 이루어진다.
주요 구성성분으로서 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 성분 f)가 바람직하다.
성분 f)로서, 0 내지 40℃ 범위의 융점을 갖는 트리글리세리드가 바람직하다.
본 발명의 액체 조성물 중 성분 f)의 양은 바람직하게는 성분 f) 대 친유성 성분 a), b), c) 및 d) 및 임의로 i)의 총 중량의 중량비가 1:1 내지 100:1의 범위, 특히 2:1 내지 50:1의 범위가 되도록 선택된다.
본 발명의 조성물은 성분 h)로서 인지질을 추가로 함유한다.
본 발명에 따르면, 인지질 조성물은 포스파티딜콜린을 함유하며, 이는 주로 본 발명의 조성물에서 상이한 상의 안정화를 위해 작용하고, 또한 조성물이 물로 희석될 때 수중유 에멀젼의 오일 액적의 안정화를 돕는다. 통상적으로, 포스파티딜콜린은 인지질 조성물의 주요 성분이다. 바람직하게는, 인지질 조성물 중 포스파티딜콜린의 함량은 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45.0 중량%, 특히 적어도 50.0 중량%, 특히 적어도 60.0 중량% 또는 적어도 70.0 중량%이다. 종종, 포스파티딜콜린의 함량은 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 99.0 중량%, 특히 98.5 중량%, 특히 98.0 중량%를 초과하지 않을 것이다.
포스파티딜콜린의 양에 따라, 인지질 조성물은 포스파티딜콜린과 다른 1종 이상의 추가의 인지질 화합물, 특히 하기 인지질 화합물 중 1종 이상을 함유할 수 있다: 포스파티딜에탄올아민, N-아실포스파티딜에탄올아민 및 리소포스파티딜콜린. 포스파티딜콜린과 상이한 인지질 화합물의 총량은 전형적으로 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 1.0 내지 50.0 중량% 범위, 특히 1.5 내지 45.0 중량% 범위, 특히 2.0 내지 40.0 중량% 범위 또는 2.0 내지 30.0 중량% 범위이다. 예를 들어, 리소포스파티딜콜린의 양은 해바라기 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 25.0 중량% 이하일 수 있다. 마찬가지로, 포스파티딜에탄올아민의 양은 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 미량 내지 25.0 중량% 이하일 수 있고, 종종 1.0 내지 20.0 중량%의 범위이다. 전형적으로, N-아실포스파티딜에탄올아민의 양은 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이고, 미량 내지 10.0 중량%까지 존재할 수 있다. 특정 군의 실시양태에서, 인지질 조성물은 음이온성 인지질 화합물, 예컨대 포스파티딜글리세롤을, 예를 들어 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 2.0 중량% 범위의 양으로 함유한다.
또한, 인지질 조성물은 1종 이상의 지방산 트리글리세리드 및/또는 유리 지방산을 함유할 수 있으며, 이는 그의 제조 공정으로부터의 잔류물이다. 전형적으로, 트리글리세리드 및 유리 지방산의 총량은 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10.0 중량%를 초과하지 않을 것이다. 유리 지방산의 존재로 인해, 인지질 조성물은 0이 아닌 산가를 가질 수 있다. 여기서 및 하기에서, 산가는 mg KOH/g 단위의 산가를 지칭한다. 통상적으로, 산가는 50, 특히 40의 값을 초과하지 않을 것이고, 종종 0.01 내지 35의 범위이다.
인지질 조성물은 전형적으로 추출 및 정제 공정에 의해 식물 또는 동물 기원으로부터 수득된다. 적합한 인지질 조성물은 달걀로부터의 인지질 조성물, 해바라기로부터의 인지질 조성물 및 대두로부터의 인지질 조성물일 수 있다. 식물성 기원으로부터 수득된 인지질 조성물은 유전자 변형 식물 (GMO 식물)로부터 또는 통상적인 육종 (비-GMO) 식물에 의해 수득된 식물로부터 수득될 수 있다. 바람직한 인지질 조성물은 식물성 기원의 것이다. 비-GMO 해바라기로부터의 인지질 조성물 및 비-GMO 대두로부터의 인지질 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 액체 조성물에서, 성분 h) 중 포스파티딜콜린 대 성분 f)의 중량비는 바람직하게는 1:20 내지 1:1의 범위, 특히 1:15 내지 1:1.5의 범위이다.
상기 언급된 성분 a) 내지 h) 이외에도, 본 발명의 액체 조성물은 성분 i)로서 1종 이상의 카로티노이드 및/또는 그의 에스테르를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 카로티노이드는 β-카로틴 (E 160a), 아스타크산틴 (E 161), 칸타크산틴 (E 160g), 캡산틴 (E 160c), 캡소루빈 (E 160c), 루테인 (E 161b), 리코핀 (E 160d) 및 제아크산틴 (E 161h)이다. 마찬가지로, OH 기를 갖는 카로티노이드의 에스테르, 예를 들어 아스타크산틴, 캡산틴, 캡소루빈 또는 루테인의 에스테르, 특히 그의 지방산 에스테르, 예컨대 그의 아세테이트, 프로피오네이트, 팔미테이트, 스테아레이트 또는 올레에이트가 적합하다. 성분 i)로서 β-카로틴이 특히 바람직하다. 존재하는 경우, 액체 조성물 중 카로티노이드의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 범위, 특히 0.02 내지 5 중량%의 범위이다.
소수성 성분 f) 및 친수성 성분 e) 및 g)의 존재로 인해, 본 발명의 액체 조성물은 고도로 극성인 물질 및 친유성 물질 둘 다를 혼입할 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 고도로 극성인 물질은 수용성인, 가능하게는 가용화된 비타민, 예를 들어 B 비타민, 예컨대 비타민 B6 및 비타민 B12, 및 폴산, 아미노산, 예를 들어 L-트립토판, 보조인자, 예컨대 아연 화합물, 비타민 C 또는 그의 염, 예컨대 아스코르브산나트륨, 및 아미노술폰산, 예컨대 타우린을 포함한다. 추가의 소수성 물질은 피토스테롤, 자연 발생 폴리페놀, 플라보노이드 및 플라본 및 유비퀴논을 포함한다.
특정 군의 실시양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 영양 또는 식이 목적에 적합하거나 또는 제약상 허용되는 아연 염을 추가로 함유한다. 적합한 아연 염의 예는 아연 술페이트, 아연 글루코네이트, 아연 비스글리시네이트, 아연 아세테이트, 아연 히드록시드 카르보네이트, 아연 락테이트, 아연 아스코르베이트, 특히 아연 L-아스코르베이트, 아연 히드로겐 아스코르베이트, 아연 아스파르테이트, 아연 히드로겐 아스파르테이트, 예컨대 아연 DL-히드로겐 아스파르테이트 또는 아연 L-히드로겐 아스파르테이트, 아연 시트레이트, 아연 옥시드, 아연 스테아레이트, 아연 오로테이트, 아연 피콜리네이트 및 그의 수화물을 포함한다. 존재하는 경우, 액체 조성물 중 아연 염의 농도는 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 원소 아연으로 계산하여 일반적으로 0.01 내지 0.2 중량%의 범위이다.
추가의 특정한 군의 실시양태에서, 본 발명의 액체 조성물은 수용성 유기 항산화제를 추가로 함유한다. 이와 관련하여, 용어 "수용성"은 항산화제가 20℃에서 적어도 50 g/L의 수용해도를 갖는 것을 의미한다. 적합한 수용성 항산화제는 특히 아스코르브산 및 그의 염, 예컨대 나트륨 아스코르베이트 또는 아연 아스코르베이트이다. 존재하는 경우, 수용성 항산화제의 농도는 전형적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 0.5 중량%의 범위, 특히 0.02 내지 0.2 중량%의 범위이다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구 투여에 허용되는 pH를 갖는다. 특히, 본 발명의 조성물은 22℃ 및 1 bar에서 측정시 pH 5 내지 pH 9 범위의 pH를 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 인지질 조성물 h) 이외의 유화제를 본질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, "본질적으로 함유하지 않는"은, 성분 a) 내지 d) 및 i)의 총 질량을 기준으로, 50 질량% 이하, 예를 들어 20 질량% 이하 또는 10 질량% 이하를 함유하고, 최적으로는 인지질 조성물 h) 이외의 유화제를 함유하지 않는 것을 의미한다. 이러한 방식으로, 유화제에 의해 유발된 환자의 소화계에 대한 바람직하지 않은 부작용 (예컨대 설사)이 감소되거나 완전히 회피된다. 이와 관련하여, 용어 "인지질 조성물 h 이외의 유화제"는 표면-활성 물질, 특히 9-18 범위, 특히 12-17 범위의 HLB 값 (그리핀(Griffin)에 따름)을 갖는 폴리옥시에틸렌 기를 갖는 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르), 예컨대 폴리소르베이트 20 (E432), 폴리소르베이트 40 (E434), 폴리소르베이트 60 (E435), 폴리소르베이트 65 (E436) 및 폴리소르베이트 80 (E433) 또는 토코페롤 폴리에틸렌글리콜 숙시네이트 (비타민 E TPGS로도 지칭됨)를 지칭한다. 특히, 인지질 조성물 h) 이외의 유화제의 양은 인지질 조성물 h)의 총 중량을 기준으로 10 중량% 이하 또는 심지어 0이다. 특히, 제제,
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 카세이네이트를 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 본질적으로 에탄올을 함유하지 않고, 특히 에탄올의 농도는 2 중량% 미만 또는 심지어 0 중량%이다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 부틸화 히드록시톨루엔 및 부틸화 히드록시아니솔, 에톡시퀸, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산 및 벤조산나트륨의 부류로부터 선택된 항산화제 또는 보존제를 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 식물성 및/또는 코셔 및/또는 할랄 및/또는 알레르겐-무함유 및/또는 글루텐-무함유이고/거나 BSE (소 해면상 뇌병증) 및 다른 형태의 TSE (전염성 해면상 뇌병증)를 유발하는 작용제를 함유하지 않는다.
또한, 본 발명은 포유동물에서 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에서의 본 발명의 액체 조성물의 용도에 관한 것이며, 여기서 비타민 결핍 상태는 비타민으로서 또는 상응하는 프로비타민의 형태로 본 발명의 조성물에 함유된 1종 이상의 비타민에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간 뿐만 아니라 비-인간 포유동물, 특히 영장류, 가축 및 농장 동물, 예컨대 말, 돼지, 소, 염소, 개, 고양이 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 포유동물을 지칭한다.
본 발명의 액체 조성물은 일반적으로 기존 또는 임박한 비타민 결핍 상태를 유발하는 소화불량 및/또는 흡수장애를 갖는 포유동물, 특히 인간, 뿐만 아니라 말 또는 다른 비-인간 포유동물의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 조성물은, 예를 들어 담즙 또는 췌장 효소의 손상된 분비의 결과로서 지용성 화합물의 연령-관련 기능적 흡수장애를 갖는 포유동물, 특히 인간, 뿐만 아니라 말의 치료, 및 소장에 영향을 미치는 질환 및 상태를 앓고 있는 포유동물에서 적용될 수 있다. 이러한 질환 및 상태는 크론병, 궤양성 결장염, 낭성 섬유증, 담즙정체 증후군, 복강 질환, 고유 스프루, 간 경변증, 알콜중독 질환, 섭식 장애, 소장 종양, 과민성 장 증후군, 단장 증후군, 염증성 장 질환, 소장암, 담즙정체, 췌장의 기능부전을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 위장관에 대한 개입 후에 수술 후에 사용될 수 있다. 특히 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물의 용도는 낭성 섬유증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 증후군 또는 알콜중독을 갖는 사람에서의 기존 또는 임박한 비타민 결핍의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 액체 조성물은 또한 포유동물, 특히 인간, 뿐만 아니라 말 또는 다른 비-인간 포유동물에서 기존 비타민 결핍 상태와 연관되거나 그에 의해 유발되는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 비타민 결핍 상태는 비타민으로서 또는 상응하는 프로비타민의 형태로 본 발명의 조성물에 함유된 1종 이상의 비타민에 관한 것이다. 이러한 비타민 결핍 상태에 의해 유발되는 질환은, 예를 들어 피부 질환 또는 장애, 예컨대 장미증, 쿠퍼로스, 건선, 신경피부염 및 백반증, 뿐만 아니라 피부 노화, 여드름 및 각화 장애를 포함한다. 특히, 본 발명의 액체 조성물에 함유된 비타민은 세포 성장 및 콜라겐 형성 및 항미생물 펩티드의 형성을 자극하고, 각질세포 분화에 영향을 미치고, 상피화를 촉진하고, 피부 수화를 개선하고, 피부 발적을 감소시키고, 혈액 모세혈관, 특히 표재성 모세혈관계를 안정화시킬 것이다. 따라서, 액체 조성물은 상기 언급된 상태 및 장애를 개선하는데 적합하다.
본 발명의 액체 조성물은 또한 비타민 A, D, E 및 K와 다른 치료제로 치료되는 질환 또는 상태를 앓고 있는 포유동물, 특히 인간의 공동-치료에 사용될 수 있고, 여기서, 상기 질환 또는 치료제를 사용한 치료는 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 비타민 결핍 상태를 유발하거나 유발할 수 있다. 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 비타민 결핍 상태를 유발하거나 유발할 수 있는 치료제는, 예를 들어 암 또는 감염성 질환의 치료에 사용되는 화학요법제, 콜레스테롤 저하 음이온 교환 수지 콜레스티라민 및 콜레스티폴, 및 특정 항간질 약물, 예컨대 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈 또는 카르바마제핀을 포함한다.
액체 조성물은 그 자체로 또는 투여 방식에 적합화된 적합한 제제로 투여될 수 있다. 적합한 제제는 경구 투여를 위한, 국소 투여를 위한 또는 비경구 투여를 위한, 특히 피하 또는 근육내, 예를 들어 데포로서의 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 액체의 임의의 제제일 수 있고, 본 발명의 액체 조성물 이외에 담체 또는 비히클을 포함한다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 경구로 그 자체로 또는 경구 투여에 적합화된 제제의 성분으로서, 또는 단순히 물 또는 비-알콜성 음료, 예를 들어 과일 주스, 미네랄 워터로 희석된 과일 주스, 차 또는 우유 중에 희석되어 투여될 수 있다. 이는 조성물을 통상의 정제를 삼킬 수 없거나 삼키기 어려워 하는 소아 및 환자에게 특히 적합하게 한다. 그러나, 액체 조성물을 경구 투여에 적합한 투여 형태, 예컨대 캡슐로 사용하는 것이 또한 가능하다. 예를 들어, 조성물은 식용 물질의 캡슐, 예컨대 연질 젤라틴 캡슐, 또는 경질-젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 액체 조성물은 또한 경구 투여에 적합한 액체 비히클 중에 제제화될 수 있다. 적합한 액체 비히클은 물 및 시럽을 포함한다. 따라서, 특정 군의 실시양태는 본원에 정의된 바와 같은 액체 조성물 및 액체 조성물을 함유하는 액체 비히클을 포함하는 경구 투여를 위한 제제에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 군은 본원에 정의된 바와 같은 액체 조성물을 함유하는 캡슐, 특히 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태의 경구 투여를 위한 투여 형태에 관한 것이다.
액체 조성물 그 자체 또는 액체 비히클, 예컨대 염수 중 그의 희석물은 또한 비경구로, 특히 피하로 또는 근육내로, 예를 들어 데포로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 조성물은, 특히 이들이 피부 질환 또는 장애의 치료에 사용되는 경우에 국소로 투여될 수 있다. 이를 위해, 본 발명의 액체 조성물은 국소 적용에 적합한 비히클에 혼입된다. 따라서, 본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 액체 조성물 및 국소 적용에 적합한 비히클을 함유하는 국소 제제에 관한 것이다. 제제는 그의 의도된 용도에 따라 제약 제제 또는 미용 제제일 수 있다. 적합한 제제는 크림, 연고 및 로션을 포함한다.
비히클은 국소 제제에 적합한 임의의 물질일 수 있고, 예를 들어 o/w 에멀젼, w/o 에멀젼, w/o/w 에멀젼, o/w/o 에멀젼, 겔, 지방, 오일 및 물을 포함한다. 국소 제제에 적합한 성분은, 예를 들어 연화제, 예컨대 식물 오일, 예를 들어 해바라기 오일, 대두 오일, 아보카도 오일, 코코넛 오일 또는 호호바 오일, MCT 오일, 및 지방산 알킬 에스테르, 예컨대 헥실 라우레이트, 점도 개질제, 예컨대 크산탄 검 또는 데히드로 크산탄 검, 중합체 겔화제, 예컨대 카르보머, 왁스, 함습제, 예컨대 글리세린, 퍼퓸, 유화제, 예컨대 레시틴, 지방산의 모노- 및 디글리세리드, 알킬 폴리글루코시드, 에톡실화 리시놀레이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 물 및 중화제, 예컨대 수산화나트륨을 포함한다.
본 발명의 액체 조성물은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 액체 조성물의 성분을 혼합하는 단계, 및
b) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 균질화하는 단계.
단계 a)에서 수득된 혼합물은 일반적으로 소위 예비-에멀젼이며, 여기서 성분 a) 내지 d), f) 및 임의로 존재하는 i)는 제1 비-극성 상을 형성하고, 성분 e) 및 g)는 용해된 극성 성분, 예컨대 아연 염을 임의로 함유하는 극성 상을 형성하고, 여기서 성분 h)는 에멀젼의 상의 안정화를 위해 제공된다.
단계 a)는 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 성분 a) 내지 h) 및 임의로 i)를 임의의 방식으로 혼합하여 예비-에멀젼을 수득할 수 있고, 이어서 이를 단계 a)에서 균질화한다.
바람직하게는, 단계 a)는 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 적어도 일부 또는 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 총량을 성분 f) 또는 성분 f)의 일부에 용해시켜 성분 f) 중의 각각의 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 용액을 수득한 다음, 이렇게 수득된 용액을 성분 h)의 존재 하에 성분 e) 및 g)의 혼합물 중에 유화시켜 예비-유화액을 수득함으로써 수행된다. 성분 h)를 성분 f) 중의 각각의 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 용액 중에 용해시킨 다음, 이렇게 수득된 용액을 성분 e) 및 g)의 혼합물과 혼합하여 예비-에멀젼을 수득할 수 있다. 성분 h)를 성분 e) 및 g)의 혼합물 중에 현탁시키고, 이렇게 수득된 현탁액을 성분 f) 중의 각각의 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 용액과 혼합하여 예비-에멀젼을 수득하는 것이 또한 가능하다. 이어서, 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 임의의 나머지 부분을 예비-에멀젼과 혼합할 수 있다. 이 경우에, 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 나머지 부분은 바람직하게는 성분 f)의 일부에 용해된다.
특정 군의 실시양태에 따르면, 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)는 성분 f)에 용해되고, 이렇게 수득된 에멀젼은 성분 e) 및 g)의 혼합물 중 성분 h)의 현탁액과 혼합된다.
또 다른 특정 군의 실시양태에 따르면, 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 일부 및 성분 h)를 성분 f)의 일부에 용해시켜 제1 용액을 수득한다. 이어서, 제1 용액을 성분 e) 및 g)의 혼합물과 혼합하여 제1 예비-에멀젼을 수득한다. 이어서, 바람직하게는 성분 f)의 나머지 부분에 용해된 성분 a) 내지 d) 및 임의로 i)의 나머지 부분을 제1 예비-에멀젼과 혼합하여 제2 예비-에멀젼을 수득한다.
임의의 아연 염은 바람직하게는 균질화 단계 b)를 수행하기 전에 성분 a) 내지 h) 및 임의로 i)를 함유하는 예비-에멀젼에 수용액으로서 첨가된다.
단계 a)는 전형적으로 10 내지 80℃ 범위의 온도, 특히 20 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행된다. 단계 a) 동안의 임의의 혼합은 일반적으로 성분의 교반 또는 초조에 의해 또는 정적 혼합 장비를 사용함으로써 수행된다. 단계 a)는 배치식 또는 연속식으로 수행될 수 있다.
이어서, 단계 b)에서, 예비-에멀젼을, 예를 들어 미세유동화기 또는 고압 균질화기를 사용하여 균질화시켜, 액적 크기를 추가로 감소시키고 본 발명의 안정한 액체 조성물을 형성한다. 방법의 b)를 수행하기 위해 요구되는, 요구되는 압력, 작동 온도, 균질화 사이클의 수는 본원에 개시된 실시예에 기초하여 일상적으로 찾아볼 수 있다. 마찬가지로, 다른 파라미터, 예컨대 예비-에멀젼 내의 성분의 유형, 조성 및 농도가 균질화의 파라미터에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 상기 파라미터가 공지된 방식으로 조정될 것이다.
일반적 언급:
리포이트 P 75는 약 70 중량%의 포스파티딜 콜린을 함유하는 대두 (비-GMO)로부터 상업적으로 입수가능한 인지질이다.
글리세롤 (86%) 및 MCT 오일 (중간쇄 트리글리세리드)은 식품 품질을 가졌다. 글리세롤 (86%)은 14%의 물을 함유하였다.
모든 실험에서, 5.0 μS/cm의 최대 전도도를 갖는 주사용수 (Ph.Eur.)를 사용하였다.
아연-비스글리시네이트는 27.3% Zn 함량을 가졌고, 식이 보충제에 사용하기에 적합하였다.
β-카로틴을 해바라기 오일 중 30% 현탁액으로서 사용하고, 비타민 D3을 MCT 오일 중 2.5% 용액으로서 사용하고, 비타민 K2를 MCT 오일 중 5% 용액으로서 사용하였다. 다른 비타민을 희석되지 않은 형태로 사용하였다.
고압 균질화를 마이크로플루이자이더(Microfluizider) 110 T (마이크로플루이딕스(Microfluidics)™, 미국)로 수행하였다.
pH 값은 유리 pH 전극 (포르타메스(Portamess)® 911 pH, 닉 게엠베하(Knick GmbH), 독일 베를린)이 장착된 보정된 휴대용 pH 측정기를 사용하여 결정하였다.
에멀젼의 평균 입자 크기는 제타사이저나노(ZetasizerNano)-ZS90 (말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments), 영국 말번) 상에서 동적 광 산란 기술에 의해 결정하였다. 에멀젼을 주사용수로 측정을 위한 적절한 농도로 희석하였다. 측정을 25℃에서 수행하였다. 강도-가중 평균 액적 직경을 기록하였다. 육안 검사를 위해, 에멀젼을 투명한 유리 병에서 검사하였다.
안정성 시험을 위해, 에멀젼을 암실에서 약 20-25℃에서 유리 용기에 및 +2-8℃에서 냉장고에 각각 저장하고, 규정된 시점에서 분석하였다.
실시예 1: 아연 염 및 나트륨 아스코르베이트를 함유하는 성분 a) 내지 i)의 조성
상 A: β-카로틴을 60℃에서 MCT 오일에 용해시켰다. 용액을 50℃로 냉각시킨 후, 리포이트 P 75 및 토코페롤 아세테이트를 첨가하고 용해시켰다. 상 B를 제조하기 위해, 나트륨 아스코르베이트를 20-25℃에서 물 중에 교반하면서 용해시켰다. 글리세린을 첨가하고, 용액을 50℃로 가열하였다. 상 C의 성분을 교반하면서 상 A에 첨가하여 혼합물 AC를 수득하였다. 상 B를 혼합물 AC에 첨가하고, 50℃에서 추가로 30분 동안 혼합하여 혼합물 ABC를 수득하였다. 아연-비스글리시네이트를 20-25℃에서 물에 용해시키고, 용액을 예비-에멀젼 ABC에 첨가하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 고압 균질화기를 사용하여 900 bar의 압력에서 2회 통과로 균질화하였다. 온도를 균질화 동안 50℃ 내지 70℃에서 유지하였다.
분석 데이터:
적색, 투명, 약간 점성의 액체
pH 값: 8.1
평균 입자 크기 (PdI): 241 nm
안정성: 실온에서 6개월:
외관 변화 없음
pH 값: 6.9
평균 입자 크기 (PdI): 271 nm
+2-8℃에서 6개월:
외관 변화 없음
pH 값: 7.1
평균 입자 크기 (PdI): 270 nm
실시예 2: 성분 a) 내지 h)의 조성
상 A: 비타민을 MCT 오일에 첨가하고, 20-25℃에서 교반하면서 용해시켰다.
상 B를 제조하기 위해, 리포이트 P 75를 20-30℃에서 교반하면서 글리세린 중에 완전히 분산시켰다.
오일 상 A를 분산액 상 B에 첨가하고, 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. 이어서, 생성된 예비-에멀젼을 고압 균질화기를 사용하여 900 bar의 압력에서 2회 통과로 균질화하였다. 온도는 균질화 동안 최대 50℃에서 유지하였다.
분석 데이터:
황색 내지 담갈색, 투명, 약간 점성의 액체
pH 값: 7.0
평균 입자 크기 (PdI): 79 nm
안정성: 실온에서 4주:
외관 변화 없음
pH 값: 6.0
평균 입자 크기 (PdI): 81 nm
+2-8℃에서 4주:
외관 변화 없음
pH 값: 6.0
평균 입자 크기 (PdI): 88 nm
Claims (19)
- 하기 성분 a) 내지 h)를 함유하는 액체 조성물로서:
a) 비타민 A 및 비타민 A의 에스테르 중 적어도 1종;
b) 비타민 D 및 프로비타민 D 중 적어도 1종;
c) 비타민 E 및 비타민 E의 에스테르 중 적어도 1종;
d) 비타민 K 및 프로비타민 K 중 적어도 1종;
e) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 40 내지 95 중량%의 적어도 1종의 수혼화성 폴리올;
f) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%의 적어도 1종의 식용 트리글리세리드;
g) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 30 중량%의 물; 및
h) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의, 포스파티딜콜린을 함유하는 인지질 조성물;
여기서 성분 a) 내지 d)의 총량은 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 0.3 중량%인 액체 조성물. - 제1항에 있어서, 반투명한 액체 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 성분 a) 내지 d)의 총량이 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 20 중량%의 범위인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a) 내지 d)의 농도가 하기와 같고:
a) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 0.4 중량%의 성분 a),
b) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.00005 내지 0.3 중량%의 성분 b),
c) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 19 중량%의 성분 c),
d) 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.001 내지 0.4 중량%의 성분 d);
여기서 성분 a), b), c) 및 d)의 총 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.2 내지 20 중량%의 범위인 액체 조성물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 i)로서 적어도 1종의 카로티노이드 및/또는 그의 에스테르를 추가로 함유하는 액체 조성물.
- 제5항에 있어서, 카로티노이드가 β-카로틴을 포함하는 것인 액체 조성물.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 액체 조성물 중 카로티노이드의 농도가 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10 중량%의 범위, 특히 0.02 내지 5 중량%의 범위인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 a), b) c) 및 d) 및 임의로 성분 i)가 본질적으로 용해된 형태로 존재하는 것인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 영양 또는 식이 목적에 적합하거나 또는 제약상 허용되는 아연 염을 추가로 함유하는 액체 조성물.
- 제9항에 있어서, 아연 염이 아연 술페이트, 아연 글루코네이트, 아연 비스글리시네이트, 아연 아세테이트, 아연 히드록시드 카르보네이트, 아연 락테이트, 아연 아스코르베이트, 특히 아연 L-아스코르베이트, 아연 히드로겐 아스코르베이트, 아연 아스파르테이트, 아연 히드로겐 아스파르테이트, 예컨대 아연 DL-히드로겐 아스파르테이트 또는 아연 L-히드로겐 아스파르테이트, 아연 시트레이트, 아연 옥시드, 아연 스테아레이트, 아연 오로테이트, 아연 피콜리네이트 및 그의 수화물로부터 선택된 것인 액체 조성물.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 액체 조성물 중 아연 염의 농도가 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 원소 아연으로서 계산시 0.01 내지 0.2 중량%의 범위인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포스파티딜콜린 대 트리글리세리드의 중량비가 1:20 내지 1:1의 범위인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트리글리세리드가 종자-오일 식물의 오일, MCT 오일, LCT 오일 및 해양 유기체의 오일 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 트리글리세리드는 주요 구성성분으로서 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 액체 조성물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 특징 a) 내지 d) 중 적어도 하나를 갖는 액체 조성물:
a) 성분 f) 대 성분 a), b) c) 및 d) 및 임의로 성분 i)의 총 중량의 중량비가 1:1 내지 100:1의 범위, 특히 2:1 내지 50:1의 범위임;
b) 인지질 조성물이 인지질 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 45 중량%의 양으로 포스파티딜콜린을 함유함;
c) 액체 조성물이, 25℃ 및 1 중량% 농도에서의 탈이온수 중 액체 조성물의 희석이 동적 광 산란에 의해 결정시 최대 500 nm의 Z 평균 입자 직경을 갖는 액적을 형성하는 것을 특징으로 함;
d) 액체 조성물이 특히 아스코르브산 또는 나트륨 아스코르베이트인 수용성 유기 항산화제를 추가로 함유함. - 하기를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 액체 조성물의 제조 방법:
e) 액체 조성물의 성분을 혼합하는 단계, 및
f) 단계 a)에서 수득된 혼합물을 균질화하는 단계. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 액체 조성물 및 담체 또는 비히클을 포함하는 제제로서, 국소 투여를 위한 또는 경구 투여를 위한 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 기존의 또는 임박한 비타민 결핍 상태의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 비타민 A, D, E 및 K와 다른 치료제를 사용한 질환의 의학적 공동-치료에 사용하기 위한 조성물이며, 여기서 질환 또는 치료제를 사용한 치료는 비타민 A, D, E 또는 K 중 적어도 1종과 관련된 비타민 결핍 상태를 유발하거나 유발할 수 있는 것인 조성물.
- 식이 목적 또는 미용 목적을 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
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