KR20240072784A - 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents
에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 및 이를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC) 제조방법 및 이를 포함하는 전달제제에 관한 것으로,
본 발명의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법을 사용함으로써 경제적이고 효율적으로 전달제제를 수득할 수 있으며, 이를 포함하는 전달제제는 피부 흡수도 및 산화안정도가 우수하여, 안전하면서도 효율적인 전달제제로 이용될 수 있다.
본 발명의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법을 사용함으로써 경제적이고 효율적으로 전달제제를 수득할 수 있으며, 이를 포함하는 전달제제는 피부 흡수도 및 산화안정도가 우수하여, 안전하면서도 효율적인 전달제제로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC) 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체에서 가장 큰 조직으로 햇빛이나 물리, 화학적 자극으로부터 신체 내부를 보호해 주는 기능을 하며 이는 인간의 생명유지를 위해 절대적으로 필요하며 끊임없이 재생되어 항상성을 유지시킨다. 피부는 바깥쪽으로부터 표피, 진피, 피하지방 순서대로 구성되어 있으며 가장 얇은 조직인 표피는 피부의 보습과 보호를 담당하는 중요한 기능을 담당하고 있으며 수분 손실, 손상과 세균 침입 등을 방지하는 역할을 맡고 있다. 이러한 기능을 피부 장벽 기능이라 하며 표피의 가장 중요한 역할이라고 할 수 있다.
2000년대 이후 기능성 물질이 피부 세포층을 통과할 수 있는 전달제제에 대한 연구가 진행되고 있으며(대한민국 공개특허 KR 10-2010-0096038), 나노 제제의 경우 크리밍 현상으로 화장품의 보존 기간이 연장될 수 있는 장점이 있으나 원료 대부분이 수입에 의존함으로써 경제성, 안전성, 안정성 등의 문제로 널리 실용화되지 못하는 실정이다. 또한, 현재 화장품에 사용되는 나노제제는 레시틴유화제를 이용하여 고온고압 유화방법을 통한 나노리포좀제제가 보편적인데, 이 방법은 제조공정 중 노즐압력유도를 위한 고온조건으로 유효성분 활성이 감소되고, 나노 리포좀의 불안정성과 리포좀 내 활성물질 포집이 한정적이고 경제성이 낮은 등의 문제점이 있어 널리 사용되지 못하고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 활성물질의 안정성 및 전달효율이 높은 전달제제를 개발하기 위하여 예의 노력한 결과, 본 발명의 전달제제는 부작용 없이 안전성 및 높은 전달효율이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 콜라겐을 주형으로 하고, 콜라겐의 아미노산 중 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복시기에 페닐알라닌 에틸 에스터의 아민기와 결합되어 있는 형태를 가지며; 상기 콜라겐의 총 아미노산 중 7 내지 16%가 상기 결합을 포함하는 것인, 양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 (Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 포함하는, 전달제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 (a) 콜라겐 및 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키는 단계; 및
(b)
반응시킨 용액을 한외여과 (Ultra Filtration, UF)하여 투과액을 회수하는 단계를 포함하는, 양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC) 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 방법에 의해 제조된 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 콜라겐을 주형으로 하고, 콜라겐의 아미노산 중 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복시기에 페닐알라닌 에틸 에스터 의 아민기와 결합되어 있는 형태를 가지며; 상기 콜라겐의 총 아미노산 중 7 내지 16%가 상기 결합을 포함하는 것인, 양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 (Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC)을 제공한다.
본 발명의 용어, "콜라겐"은 대부분의 동물, 특히 포유동물에서 많이 발견되는 섬유 단백질로, 피부와 연골 등 체내의 모든 결합조직의 대부분을 차지하며, 체내에서 가장 흔한 세포인 섬유아세포 (fibroblasts)가 콜라겐을 생성 분비한다. 콜라겐의 감소는 주름을 유발하고, 피부의 탄력을 감소시키는 주된 원인이므로, 콜라겐의 합성은 주름 개선 및 탄력 증진을 위해 필수적이다.
본 발명의 콜라겐의 분자량은 3K 내지 50K, 구체적으로 3K 내지 25K, 보다 구체적으로 3K 내지 15K일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 콜라겐의 평균 입자도는 70 내지 700nm, 70 내지 500nm 또는 70 내지 300nm 구체적으로 85 내지 260nm 또는 90 내지 250nm, 보다 구체적으로 100 내지 240nm인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 용어, "페닐알라닌 에틸 에스터(Phenylalanine ethyl ester)" 페닐알라닌의 일부를 화학적으로 변화시켜서 얻어진 화합물로서, 페닐알라닌의 아민기 (-NH2)를 콜라겐 카르복실기 (-COOH)에 선택적으로 결합시키기 위해서는 페닐알라닌의 카르복실기를 차폐한 형태일 수 있다. 페닐알라닌 에틸 에스터는 콜라겐과 반응시켜 본 발명의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(EPC)를 제조할 수 있으며, 그 제조방법은 페닐알라닌의 아민기 (-NH2)를 콜라겐의 카르복실기 (-COOH)에 결합시킬 수 있는 방법이라면 제한되지 않으며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에서 용어, "에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC)"은 화장품 또는 의약에 있어서 활성물질의 효율적인 전달시스템으로 적용 가능한 전달제제를 의미한다.
본 발명의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐은 나노입자일 수 있다.
콜라겐은 글루탐산 (화학식 1)이 3 내지 6%, 구체적으로 4% 내지 5.5% 또는 아스파르트산 (화학식 2)이 4 내지 10%, 구체적으로 5% 내지 9.5% 포함할 수 있으며, 콜라겐의 총 아미노산 중 7 내지 16%, 구체적으로 9% 내지 15%, 보다 구체적으로 10% 내지 14%가 페닐알라닌 에틸 에스터의 아민기와 결합할 수 있다. 구체적으로, 상기 에틸 에스터는 (화학식 3)에 표시하였으며, 콜라겐과 페닐알라닌 에틸 에스터의 결합에 의해 생성된 EPC의 일부는 (화학식 4) 또는 (화학식 5)로 표시될 수 있다.
콜라겐 카르복실기 그룹에, 아미노산 소재의 소수성 잔기를 결합하여 양친매성 화합물을 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 EPC는 수 중에 분산시켰을 때 친수성 부분이 밖을 향하고, 소수성 부분이 구의 중심 쪽으로 모여 미셀을 용이하게 형성하여 양친매성을 가질 수 있다.
본 발명의 EPC는 활성물질이 봉입되어 있는 것일 수 있다.
본 발명에서 EPC는 활성물질을 전달하는 전달제제로서 역할을 하며, 상기 활성물질은 친수성 물질, 소수성 물질 또는 양친성 물질일 수 있으나, 의약품, 건강식품, 화장품에 사용되는 활성물이라면 제한되지 않는다. 구체적으로, 구아이줄렌, 레티닐 팔미테이트, 레티닐 아세테이트, 토코페롤 아세테이트, 파라-쿠마린산, 올레산, 카페인, 데커신(Decursin), 사포닌, 아스트라갈린(Astragalin), 카테킨, 살리실산, 오노닌, 아데노신, 구아노신, 구아닌, 리구스틸라이드, 카페익산, 메틸파라벤, 바닐린, 바이오틴, 베타-글루칸, 감마-아미노부티르산(GABA), 글라우신, 베타-시토스테롤, 베타-카로틴, 마데카소사이드, 마데카식애씨드, 알부틴, 베타인, 알란토인, 벤조익애씨드, 글라이코젠, 시트룰린, 글라이콜릭애씨드, 아세틸헥사펩타이드-8, 데카펩타이드=6, 옥타펩타이드-7, 올리고펩타이드-28, 올리고펩타이드-20, 올리고펩타이드-30, 올리고펩타이드-31, 에스에이치-데카펩타이드-7, 에스에이치-옥타펩타이드-4, 에스에이치-올리고펩타이드-9, 에스에이치-펜타펩타이드-19, 멜리틴, 잇꽃글루코사이드, 글루코사민, 글루쿠로닉애씨드, 설프릭애씨드, 글루타믹애씨드, 글루타민, 글루타티온, 디엔에이(DNA), 알엔에이(RNA), 익타솔(Ictasol), 실크아미노산, 이지에프(EGF), 에프지에프(FGF), 나이아신아마이드, 아스코빌글루코사이드, 아스코빌테트라이소팔미테이트, 알파-비사보롤, 에칠아스코빌에텔, 레티놀, 레티닐팔미테이트, 아데노신, 드로메트리졸, 디갈로일트리올리에이트, 디메치코디에칠벤잘말로네이트, 디에칠아미노하이드록시벤조일헥실 벤조에이트, 디에칠헥실부타미도트리아존, 디소듐페닐디벤즈이미다졸테트라설포네이트, 메칠렌비스-벤조트리아졸릴테트라메칠부틸페놀, 4-메칠벤질리덴캠퍼, 멘틸안트라닐레이트, 벤조페논-3, 벤조페논-8,부틸메톡시디벤조일메탄,비스-에칠헥실옥시페놀메톡시페닐트리아진, 시녹세이트, 옥토크릴렌, 에칠헥실디메칠파바, 에칠헥실메톡시신나메이트, 에칠헥실살리실레이트, 에칠헥실트리아존, 이소아밀 p-메톡시신나메이트, 징크옥사이드, 티타늄디옥사이드, 페닐벤즈이미다졸설포닉애씨드, Salicylic Acid, 강암모니아수, 과붕산나트륨사수화물, 과탄산나트륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, α-나프톨, 과황산칼륨, 니트로-p-페닐렌디아민, p-니트로-o-페닐렌디아민, 2, 6-디아미노피리딘, 1,5-디히드록시나프탈렌, 레조시놀, 2-메칠레조시놀, 2-메칠-5-히드록시에칠아미노페놀, 몰식자산, 모노에탄올아민, 스테아트리모늄염화물, 수산화나트륨, 2-아미노-4-니트로페놀, 2-아미노-5-니트로페놀, 2-아미노-3-히드록시피리딘, 5-아미노-o-크레솔, m-아미노페놀, o-아미노페놀, p-아미노페놀, 염산 2,4-디아미노페녹시에탄올, 염산 2,4-디아미노페놀, 염산 m-페닐렌디아민, 염산 p-페닐렌디아민, 염산 톨루엔-2,5-디아민, 염산 히드록시프로필비스(N-히드록시에칠-p-페닐렌디아민), 인디고페라엽가루, 카테콜, 톨루엔-2, 5-디아민, m-페닐렌디아민, N-페닐-p-페닐렌디아민, p-페닐렌디아민, 피로갈롤, 피크라민산, 피크라민산나트륨, 헤마테인, 헨나엽가루, 황산 1-히드록시에칠-4,5-디아미노피라졸, 황산 2-아미노-5-니트로페놀, 황산 5-아미노-o-크레솔, 황산 m-아미노페놀, 황산 o-아미노페놀, 황산 p-아미노페놀, 황산 m-페닐렌디아민, 황산 N,N-비스(2-히드록시에칠)-p-페닐렌디아민, 황산 o-클로로-p-페닐렌디아민, 황산 p-니트로-o-페닐렌디아민, 황산 p-메칠아미노페놀, 황산 p-페닐렌디아민, 황산철수화물, 황산 톨루엔-2, 5-디아민, 히드록시벤조모르포린, N-(2-히드록시에칠)-2-니트로-p-페닐렌디아민, 6-히드록시인돌, 과황산암모늄 분말, 과황산암모늄·과황산칼륨 분말, 과황산암모늄·과황산나트륨 분말, p-페닐렌디아민·과붕산나트륨사수화물 분말, 치오글리콜산 80 %, 알란토인, 에스타잔틴, 루테인, 리코펜, 제아크잔틴, 히아루론산, 감마피쥐에이, 쿠퍼펩타이드, 스핑고신, 스핑고리피드, 디포타슘글리시리제이트, 트레알로스, 스쿠알렌, 메나다이온, 레시틴, 수용성 비타민 또는 지용성 비타민일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 EPC는 양친매 성질을 가지므로, 활성물질을 입자 내부에 안정적으로 봉입시킬 수 있고, 봉입된 활성물질은 용이하게 안정적으로 분산되므로, 외부의 환경으로부터 활성물질의 노출을 차단함으로써 물리화학적 안정성을 높이는 효과를 가질 수 있다. 또한, EPC는 외부의 환경으로부터 활성물질의 노출을 차단함으로써 물리화학적 안정성을 높이는 효과를 나타내며, 특히 산화에 불안정한 활성물질의 경우 효율적으로 화장품 혹은 의약으로의 적용을 가능케 한다.
본 발명의 일 실시예에서는, 활성물질이 봉입된 EPC는 봉입율이 우수하며, 안정성이 높아 전달효율이 우수함을 확인하였다. 뿐만 아니라, 피부투과율이 현저히 증진되어, 피부 흡수도 또한 우수함을 확인하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 포함하는, 전달제제를 제공한다.
상기 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐은 전술한 바와 같다.
본 발명에서 "전달"은 생체막을 투과하여 활성물질을 전달 또는 질병 또는 질환을 치료하는 약물 또는 단백질이 타겟 부위에 위치될 수 있도록 하는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 전달은 활성물질을 세포 전달 및 생체막 전달, 구체적으로 피부 및/또는 점막을 투과하여 전달하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 "전달제제"는 약물 또는 화장료 전달제제일 수 있으나, 기능성 물질 또는 활성물질을 목적하는 장소에 도달시키는 전달제제의 역할을 한다면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 전달제제는 피부 흡수도가 증진 및 유지되고, 산화안정도가 증가한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 전달제제는 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하여 제조될 수 있으며, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 경구패치 등의 경구형 제형, 외용제, 외용패치제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는, 활성물질이 봉입된 EPC는 산화안정도 및 피부흡수도가 안정할 뿐만 아니라, 화장품 제형의 안정성 및 안전성 평가에서 모두 안정도에 이상이 없는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 콜라겐으로부터 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC)을 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로, (a) 콜라겐 및 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키는 단계; 및
(b)
반응시킨 용액을 한외여과 (Ultra Filtration, UF)하여 투과액을 회수하는 단계를 포함하는, 양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC) 제조방법일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 상기 방법에 의해 제조된 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 제공한다.
본 발명의 (a) 단계는 콜라겐 및 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키는 단계이다.
본 발명에서 콜라겐과 페닐알라닌 에틸 에스터는 5시간 내지 15시간, 구체적으로 7시간 내지 13시간, 보다 구체적으로 9시간 내지 11시간 반응시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 (a) 단계에서 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키 전, 콜라겐과 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC)와 반응하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 콜라겐 및 페닐알라닌 에스터를 첨가 후 교반시간에 따른 합성량을 측정한 결과, 약 10시간 정도에 EPC가 대부분 합성됨을 알 수 있었다. 이를 통해 EPC는 합성효율이 우수함을 확인하였다.
(b) 반응시킨 용액을 한외여과(Ultra Filtration, UF)하여 투과액을 회수하는 단계이다.
본 발명의 용어, "한외여과(Ultra Filtration, UF)"는 비균질 혼합용액을 구성하는 각각의 물질을 압력 또는 농도구배에 의해 반투과성 막을 따라 분리시키는 막-기반 분리공정을 의미한다. 한외여과 막은 일정한 컷 오프(cut off) 값을 갖는 기공 크기를 갖는다. 본 발명에서 한외여과의 분자량 컷 오프 값이 7 kDa 내지 15 kDa 구체적으로 9 kDa 내지 12 kDa, 보다 구체적으로 10 kDa인 한외여과막을 사용할 수 있다.
본 발명의 (b) 단계에서 회수한 투과액을 동결건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 EPC는 활성물질을 봉입하는 단계를 추가로 포함 할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 활성물질은 전술한 바와 같다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 방법에 제조된, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 제공하는 것이다.
상기 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐은 전술한 바와 같다.
본 발명의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법을 사용함으로써 경제적이고 효율적으로 전달제제를 수득할 수 있으며, 이를 포함하는 전달제제는 피부 흡수도 및 산화안정도가 우수하여, 안전하면서도 효율적인 전달제제로 이용될 수 있다.
도 1은 교반시간에 따른 EPPGA 합성량을 나타낸 그래프이다.
도 2는 교반시간에 따른 EPC 합성량 및 콜라겐, 폴리알라닌 에스터 비율에 따른 EPC 합성량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 온도, 시간에 따른 EPC 합성률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 EPC의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5은 활성물질 구아이아줄렌이 봉입된 전달제제의 봉입율을 비교한 사진이다.
도 6는 활성물질 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제의 산화안정도를 비교한 그래프이다.
도 7은 활성물질 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제의 피부 흡수도를 비교한 그래프이다.
도 8은 활성물질 파라-쿠마린산이 봉입된 전달제제의 피부 흡수도를 비교한 그래프이다.
도 9 내지 도 13은 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 제형의 안정성을 평가한 그래프이다.
도 2는 교반시간에 따른 EPC 합성량 및 콜라겐, 폴리알라닌 에스터 비율에 따른 EPC 합성량을 나타낸 그래프이다.
도 3은 온도, 시간에 따른 EPC 합성률을 나타낸 그래프이다.
도 4는 EPC의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5은 활성물질 구아이아줄렌이 봉입된 전달제제의 봉입율을 비교한 사진이다.
도 6는 활성물질 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제의 산화안정도를 비교한 그래프이다.
도 7은 활성물질 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제의 피부 흡수도를 비교한 그래프이다.
도 8은 활성물질 파라-쿠마린산이 봉입된 전달제제의 피부 흡수도를 비교한 그래프이다.
도 9 내지 도 13은 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 제형의 안정성을 평가한 그래프이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. EPC(Ethyl Phenylalanin amido Collagen) 전달제제 제조
분자량 8kda의 콜라겐 10g을 칭량하여 0.3M NaHCO₃ 850ml 에 넣어 콜라겐이 완전히 녹을 때까지 실온에서 교반하였다. 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드 [ethyl(dimethylaminopropyl) carbodiimide: EDC] 15g을 칭량하여 0.3M NaHCO₃ 150ml에 완전히 녹인 후 녹인 콜라겐 용액과 천천히 섞어주었다. 그 다음, 페닐알라닌 에틸 에스터 18g을 소량씩 넣으며 용해시키고 실온에서 반응시간이 경과됨에 따라 용액이 뿌옇게 변하면서 유도체가 만들어짐을 확인하였다. 반응 후 반응물을 한외여과 (Ultrafiteration, 10,000 MWCO)를 이용하여 반응하지 못한 페닐알라닌, 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 그리고 탄산수소나트륨을 여과시키고 건조하여 EPC (Ethyl Phenylalaninamido Collagen) 흰색파우더를 수득하였다.
비교예 1. EPPGA (Ethyl Phenylalanin amido Poly Glutamic Acid) 전달제제 제조
EPPGA 대비 본 발명의 우수성을 확인하고자, 기존 특허(KR 10-2016-0000088) 제조 방법과 동일하게 EPPGA (Ethyl Phenylalanin amido Poly Glutamic Acid)를 제조하여 비교 실험을 진행하였다.
구체적으로 250ml 둥근 플라스크에 분자량 50K의 감마폴리글루탐산 10g을 탄산수소나트륨 0.3M 농도 400ml의 용액에 녹인 후, 페닐알라닌과의 커플링을 위해 분자량 50K의 감마폴리글루탐산에 1:387의 당량 비율로 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드 [ethyl(dimethylaminopropyl) carbodiimide: EDC]를 15g을 탄산수소나트륨 0.3M 농도 50ml에 0℃환경에서 30분 동안 반응시켰다. 그 후 페닐알라닌 에틸 에스터를 1 : 387 당량 비율로 18g을 천천히 녹이면서 첨가하며 반응시켰다. 반응시간이 경과됨에 따라 용액이 뿌옇게 변하면서 유도체가 만들어짐을 확인하였고, MWCO (molcular weight cut off) 3,500의 여과막을 이용하여 반응하지 못한 페닐알라닌, 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC) 그리고 탄산수소나트륨을 여과시키고 건조하여 EPPGA를 수득하였다.
실시예 1. 전달제제 합성 최적 조건 수립 및 전달제제 합성
실시예 1-1. EPPGA 전달제제 합성 최적 조건 수립 및 EPPGA 합성
EPPGA 전달제제의 최적의 합성시간 도출을 위하여 페닐알라닌 에스터(phenylalanine ester) 첨가 후 교반시간에 따른 합성률을 측정하였다 (도 1). 상기 비교예 1.과 같은 방법으로 합성하며, 페닐알라닌 에틸 에스터 첨가 후 반응시간마다 일정량씩 취하여 15000rpm으로 원심분리하여 침전된 유도체를 회수하여 합성량을 조사하였다.
그 결과, 교반시간에 따른 합성률은 약 20시간 정도에서 EPPGA가 대부분 합성이 완료됨을 확인하였다.
실시예 1-2. EPC 전달제제 합성 최적조건 수립 및 EPC 합성
상기 비교예 1.과 같은 방법으로 합성하며 페닐알라닌 에스터 첨가 후 반응시간마다 일정량씩 취하여 15000rpm으로 원심분리하여 침전된 유도체를 회수하여 합성률을 측정하였고, 콜라겐과 페닐알라닌 에스터의 비율에 따른 합성률을 분석하였다 (도 2). 또한, 본 발명의 EPC 합성률과 합성 온도, 교반시간과의 상관관계를 추가 분석하였다 (도 3).
그 결과, 교반시간에 따른 합성량은 약 10시간 정도에서 EPC가 대부분 합성이 완료됨을 확인하여 EPPGA보다 시간이 2배 단축됨을 확인하였다. 또한, 본 발명의 EPC는 콜라겐: 페닐알라닌 에스터 함량 비율이 1:2 조건에서 합성 효율이 가장 우수함을 확인하였으며, 저온보다는 상온에서 합성효율이 우수함을 알 수 있었다.
실시예 2. 전달제제 여과를 위한 최적 공정과정 수립 및 전달제제 합성
기존 특허(KR 10-2016-0000088)는 투석(dialysis) 공정을 진행하였으나, 본 발명은 공정 효율을 개선하기 위하여 한외여과 (UltraFiltration, UF) 공정 방법을 선택하여 여과를 진행하였다. 효율 개선여부를 확인하기 위하여, 기존의 투석 공정결과와 수율, 소요시간을 본 발명의 한외여과 공정과 비교 분석하였다.
실시예 2-1. EPC 여과를 위한 최적 공정과정 및 EPC 합성
실험예 1.과 동일한 방법으로 EPC 합성과정을 진행하였으며, 여과는 투석공정을 이용하거나, 면적 50cm², 10kDa 필터 1개, 3회째부터 필터 2개를 이용하여 한외여과 공정을 이용하였다 (표 1).
그 결과, 투석 공정의 경우 약 36 내지 48시간이 소요된 반면, 한외여과 공정은 100cm² UF(cut off/10kDa)막을 사용할 경우 평균 유속이 2.5ml/min으로 총 20시간이 소요되었으며, 표 2에 나타난 바와 같이 필터 1개 (막 면적 50cm²)를 사용한 1차와 2차 여과 시에 평균유속이 1ml/min 이었으나, 3회차부터 필터 2개를 사용하여 막 면적을 2배인 100cm²로 늘리자 평균 유속이 약 2배 이상 빨라짐을 확인하였고, 이에 따라 막 면적을 확장 시 소요시간이 더 단축될 수 있음을 확인하였다. 막 면적을 200cm²으로 더욱 늘릴 경우 약 10시간이 소요될 것임을 알 수 있었다.
실시예 2-2. EPPGA 여과를 위한 최적 공정과정 및 EPPGA 합성
비교예 1.과 동일한 방법으로 EPPGA 합성과정을 진행하였으나, 여과는 면적 50cm², 10kDa 필터 2개를 이용하여 한외여과 공정을 이용하였다 (표 2).
그 결과, 투석 공정의 경우 약 36 내지 48시간이 소요된 반면, 한외여과 공정은 100cm² UF(cut off/10kDa)막을 사용할 경우 평균유속이 1.86ml/min (0.11L/hr)으로 총 23시간이 소요되었으며, 면적을 2배로 늘린 200cm²의 경우 약 11.5시간이 소요될 것임을 알 수 있었다.
이에 따라, 투석 공정보다 한외여과 공정은 소요시간을 단축시킬 수 있음을 알 수 있었으며, 한외여과 공정을 이용하더라도 EPC 제조 시간은 EPPGA보다 제조 시간이 현저히 단축됨을 확인하였다.
실시예 3. EPC 구조 및 입자도 분석
실시예 3-1. EPC 구조 분석(
1
H NMR 분석)
1H NMR을 통해 합성 전 콜라겐과 EPC의 구조적 특징을 확인하였다. 구체적으로, 일반 콜라겐시료와 EPC 동일시료 2개 (EPC1, EPC2)를 각 10mg을 solvent(D2O) 0.6ml로, 300mHz 조건 1H NMR을 진행하였다 (도 4).
그 결과, 일반 콜라겐시료의 피크들이 EPC 보다 전반적으로 높게 나타났으나, 페닐알라닌 위치의 7.0 - 7.5 ppm에서만 EPC 피크가 높게 나타남을 확인하였다. 이를 통해, 본 발명의 EPC는 페닐알라닌 함량이 상대적으로 높음을 알 수 있었다.
실시예 3-2. 콜라겐 및 페닐알라닌 결합 비율 측정
콜라겐측정 키트인 sircol collagen assay kit를 사용하여 EPC의 콜라겐을 측정함으로써 결합된 페닐알라닌 에틸 에스터 함량을 조사하였다. 먼저, 30ug ~ 60ug의 각 collagen standard와 EPC 시료에 Sircol Dye Reagent 1.0 ml씩 넣고 혼합하여 30분간 흔들며 반응시킨 후, 13,000g에서 10분간 원심분리를 수행하였다. 원심분리 후 상층액을 제거하고 ice-cold Acid-Salt 세척액으로 원심분리방법으로 침전물을 세척하였다. 그 후, 1ml의 0.5M NaOH를 넣어 녹인 후 96well로 분주하고, ELISA reader를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다 (표 3).
| Conc. of EPC | OD at 540nm | Conc. of Collagen | Collagen Content of EPC |
| 40.0ug/ml | 0.275 | 35.3ug/ml | 35.3/40.0 x 100 = 88.2% |
그 결과, EPC내 콜라겐이 88.2%, 페닐알라닌 에틸 에스터 함량이 약 12%로서, 콜라겐의 아미노산 조성 중 아스파르트산, 글루탐산에 페닐알라닌 에틸 에스터가 대부분 결합한 것을 알 수 있었다.
이를 통해, 고분자에 많은 양 또는 적은 양의 페닐알라닌 에스터가 결합할 경우 안정성의 문제가 발생할 수 있으나, 콜라겐은 결합 가능한 아미노산 조성이 15%이내, 본 발명의 EPC는 약 12% 페닐알라닌 에스터가 결합함으로써, 안정적인 마이셀 구조를 형성하였음을 알 수 있었다.
실시예 3-3. 입자도 분석
EPC 및 EEPGA 입자크기를 전문 공인시험분석기관인 한국화학융합시험연구원에 의뢰하여 나노입자크기 측정 분석기기를 사용하여 평균 입자도를 분석하였다.
| 사용된 콜라겐 분자량 (kDa) | 제조공정 | 평균입자도 (nm) | |
| EPPGA | - | 기존(투석) | 405 |
| - | UF | 298 | |
| EPC | 3 | 기존(투석) | 394 |
| 3 | UF | 239 | |
| 6~8 | 기존(투석) | 270 | |
| 6~8 | UF | 107 |
그 결과, 투석 공정보다 한외여과 공정이 평균 입자크기가 작은 것을 확인할 수 있었으며, 특히 EPPGA 보다 EPC의 평균 입자크기가 현저히 작음을 확인하였다.
실시예 4. 활성물질 구아이아줄렌(Guaiazulene(GA))이 봉입된 전달제제의 입자크기, 봉입율 및 산화안정도 비교
실험예 1. 에서 제조한 EPC (6~8kDA)와 비교예 1.에서 제조한 EPPGA를 각각을 10mg/ml 농도로 메탄올(MeOH)에 용해시켰다. 구아이아줄렌(Guaiazulene(GA))도 10mg/ml 농도로 메탄올(MeOH)에 용해시켰다. EPC 용액과 EPPGA 용액에 GA 용액을 질량 비율 1:1로 섞은 후 정제수에 분산시키고 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 첨가하여 분별깔대기로 봉입되지 않은 GA를 제거하고 감압농축 및 동결건조하여 GA가 봉입된 전달제제를 제조하였다.
실시예 4-1. 활성물질 구아이아줄렌(Guaiazulene(GA))이 봉입된 전달제제의 봉입율 비교
양친성 활성물질이며 푸른색을 띄는 구아이아줄렌 (Guaiazulene(GA))이 봉입된 EPPGA-GA, EPC-GA를 수용액에서 분산시켜 색깔을 비교하였다 (도 5).
그 결과, EPPGA-GA는 흰색을 띠는 것을 확인하여 친수성 물질의 봉입율이 낮았으나, EPC-GA는 푸른색을 띠는 것을 확인하여 EPPGA-GA 대비 친수성 물질의 봉입율이 우수함을 알 수 있었다.
이에 따라, EPPGA는 활성물질 특성이 양친성일 경우 봉입율이 낮은 반면, 본 발명의 EPC는 양친성 물질의 봉입율도 우수하여, 활성물질을 안정하게 전달할 수 있으며, 전달효율 또한 우수함을 알 수 있었다.
실시예 4-2. 활성물질 구아이아줄렌(Guaiazulene(GA))이 봉입된 전달제제의 입자크기 비교
상기 실시예 4.를 통해 제조한 활성물질 구아이아줄렌이 봉입된 전달제제들의 입자크기를 전문 공인시험분석기관인 한국화학융합시험연구원에 의뢰하여 나노입자크기 측정 분석기기를 사용하여 평균 입자도를 분석하였다.
그 결과, EPPGA-GA의 입자 크기는 약 647nm이상으로 측정된 반면, EPC-GA는 약 355nm정도로 EPPGA-GA와 약 1.8배이상 크기 차이가 존재함을 확인하여, 본 발명의 EPC-GA는 매우 작은 크기임을 알 수 있었다.
실시예 4-3. 활성물질 구아이아줄렌(Guaiazulene(GA))이 봉입된 전달제제의 산화안정도 비교
GA와 EPC-GA를 각각 증류수에 1mg/ml로 준비하여 과산화수소(H2O₂) 3%를 부피비율로 첨가하여 각각에 노출시키고, 0분, 30분, 1시간, 2시간, 24시간, 48시간별 285nm 흡광도를 측정하여 산화안정도를 비교하였다 (표 6).
그 결과, GA 자체는 과산화수소에 의하여 산화 분해되어 안정도가 떨어지는 반면, EPC-GA는 과산화수소에 의한 산화 분해가 저지되어 산화적 안정도가 매우 높은 것을 확인하였다.
이에 따라, EPC 전달제제는 경제적일 뿐만 아니라 안전성 측면에서도 효율적으로 이용할 수 있는 수단을 제공할 것으로 기대된다.
실시예 5. 활성물질 레티닐 팔미테이트 (Retinol palmitate (RP))가 봉입된 전달제제의 봉입율, 입자도 비교 및 피부 흡수도 분석
실험예 1. 에서 제조한 EPC (6~8kDA)와 비교예 1.에서 제조한 EPPGA를 각각 10mg/ml 농도로 메탄올(MeOH)에 용해시켰다. 레티닐 팔미테이트 ((Retinol palmitate(RP))도 10mg/ml 농도로 메탄올(MeOH)에 용해시켰다. EPC 용액과 EPPGA 용액에 레티닐 팔미테이트 용액을 질량 비율 1:1로 섞은 후 정제수에 분산시키고 다이클로로메탄(Dichloromethane)을 첨가하여 분별갈대기로 봉입되지 않은 RP를 제거하고 감압농축 및 동결건조하여 RP가 봉입된 전달제제를 제조하였다.
실시예 5-1. 활성물질 레티닐 팔미테이트 (Retinol palmitate (RP))가 봉입된 전달제제의 봉입율(봉입함량) 비교
레티닐 팔미테이트 표준품을 10mg/ml이 되도록 메탄올에 녹인 후, 연속 희석(serial dilution)하였다. 그 후, 325 nm 파장에서 UV 흡광도를 측정하여 표준 곡선을 설정하였으며, 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제를 동결건조하여 얻은 파우더를 10mg/ml이 되도록 메탄올에 녹인 후, 표준 곡선 범위 내의 UV 흡광도 값이 측정될 때까지 희석하면서 체크하였다. 325nm 파장에서 UV 흡광도를 측정하여 봉입된 레티닐 팔미테이트의 양을 하기의 식을 이용하여 계산하였다 (표 7).
봉입된 Retinol Palmitate 함량(%)
= 측정된 Retinol Palmitate 의 양 / (EPPGA(EPC) + 봉입된 Retinol Palmitate 의 양) Х 100
| 활성물질 | 전달제제 | 봉입함량(%) |
| Retinol palmitate(RP) | EPPGA | 6.15 |
| EPC | 13.01 |
그 결과, EPC-RP의 레티닐 팔미테이트 봉입율(봉입함량)은 13.01%로 EPPGA-RP 봉입율 대비 약 2.1배이상 봉입율이 높음을 확인하였다.
이에 따라 본 발명의 EPC는 봉입율이 높아 활성물질을 안정하게 전달할 수 있으며, 전달효율 또한 우수함을 알 수 있었다.
실시예 5-2 활성물질 레티닐 팔미테이트 (Retinol palmitate (RP))가 봉입된 전달제제의 입자도 비교
상기 실시예 5.를 통해 제조한 활성물질 레티닐 팔미테이트가 봉입된 전달제제의 입자크기를 전문 공인시험분석기관인 한국화학융합시험연구원에 의뢰하여 나노입자크기 측정 분석기기를 사용하여 평균입자도를 측정하였다.
.
| 전달제제 | 제조공정 | 봉입된 활성물질 | 평균입자도(nm) |
| EPPGA | UF | RP | 435 |
| EPC | UF | RP | 262 |
그 결과, EPC-RP의 평균입자도는 EPPGA-RP보다 약 1.7배 작음으로써, EPC-RP의 입자가 현저히 작음을 확인하였다.
실시예 5-3. 활성물질 레티닐 팔미테이트 (Retinol palmitate (RP))가 봉입된 전달제제의 산화안정도 비교
활성물질 레티닐 팔미테이트(RP)가 봉입된 전달제제와 봉입되지 않은 레티닐 팔미테이트에 0% 과산화수소(H2O2), 3% 과산화수소를 첨가한 후 1주일 간 흡광도를 측정하여 산화안정도를 비교 분석하였다 (도 6).
그 결과, RP를 EPC로 봉입하였을 경우(EPC-RP) 산화안정도가 안정한 반면, 전달제제에 봉입되지 않은 RP의 산화안정도가 매우 불안정함을 알 수 있었으며, EPC로 봉입(EPC-RP)하였을 때 산화안정도가 현저히 우수함을 확인하였다.
실시예 5-4. 활성물질 레티닐 팔미테이트 (Retinol palmitate (RP))가 봉입된 전달제제의 피부 흡수도 분석
KFDA 생체외 피부흡수시험 가이드라인에 따라 인공피부를 이용한 Franz cell system을 이용하여 피부 흡수도 분석하였다.
구체적으로, 리셉터 챔버(Receptor chamber)에는 증류수와 에탄올(EtOH)을 1:1(v/v) 비율로 8 ㎖를 넣고, 도너 챔버(donor chamber)에는 200ul 피펫을 이용하여 멤브레인에 기능성 활성물질을 봉입한 EPPGA-RP, EPC-RP 시료를 시험부위에 100ul의 양으로 도포한 후 24시간 동안 시험하였다. 시험시료 적용 농도는 생체 외 피부흡수시험 가이드라인에 따라 준비된 멤브레인에 20mg/ml농도의 시료 100ul를 적용시켰다. 피펫팁에 묻은 시료는 2 ㎖의 50% 에탄올로 제거하고 4℃에서 보관하였다. 리셉터 챔버는 70 rpm 이상의 속도로 자석 교반기로 교반하고, 순환 수조를 이용하여 프란츠 확산 세포 (Franz diffusion cell) 내부의 온도를 37℃로 유지하였다. 피부 투과도 시험이 완료된 후 멤브레인은 조심스럽게 프란츠 세포에서 분리하여 50% 에탄올 2 ㎖를 이용하여 세척하고 4℃에서 보관하였다. 조직은 유효성분 침투량을 분석하기 위하여 8등분으로 파쇄해 2 ㎖ 50% 에탄올로 4시간 동안 상온 (25±2℃)에서 용출한 뒤 4℃에서 보관하였다. 12시간 뒤, 피펫팁 세척액 2 ㎖, 조직 세척액 4 ㎖, 조직 용출액 2 ㎖, 리셉터 챔버에서 회수한 수용액(receptor fluid) 8 ㎖를 분광광도계(Spectrophotometer)를 이용하여 분석하였다. 전달제제에 봉입된 레티닐 팔미테이트의 양 측정은 실시예 4-1.방법과 동일하게 진행하였다 (도 7).
그 결과, EPC-RP 피부투과도 함량은 78.49%로 EPPGA-RP 대비 약 45%이상 증가함을 확인함으로써, EPC 전달제제는 EPPGA 전달제제 대비 피부투과율이 현저히 우수함을 알 수 있었다.
실시예 6. 활성물질 파라-쿠마린산 (p-coumaric acid, pCA)이 봉입된 전달제제의 봉입율, 입자도, 산화안정도 비교
및 피부 흡수도 분석
상기 실시예 5.방법과 동일하게 활성물질 파라-쿠마린산 (p-coumaric acid)이 봉입된 전달제제를 제조하였다.
실시예 6-1. 활성물질 파라-쿠마린산 (p-coumaric acid, pCA)이 봉입된 전달제제의 봉입율 비교
파라-쿠마린산 표준품을 10mg/ml이 되도록 메탄올에 녹인 후, 연속 희석(serial dilution)하였다. 그 후, 290 nm 파장에서 UV 흡광도를 측정하여 표준 곡선을 설정하였으며, 파라-쿠마린산이 봉입된 전달제제를 동결건조하여 얻은 파우더를 10mg/ml이 되도록 메탄올에 녹인 후, 표준 곡선 범위 내의 UV 흡광도 값이 측정될 때까지 희석하면서 체크하였다. 290nm 파장에서 UV 흡광도를 측정하여 봉입된 파라-쿠마린산의 양을 하기의 식을 이용하여 계산하였다 (표 9).
봉입된 p-coumaric acid 함량(%)
= 측정된 p-coumaric acid 의 양 / (EPPGA(EPC)) + 봉입된 p-coumaric acid 의 양) Х 100
| 활성물질 | 전달제제 | 봉입함량(%) |
| p-coumaric acid (pCA) | EPPGA | 11 |
| EPC | 19.82 |
그 결과, EPC-pCA의 봉입율(봉입함량)이 19.82%로 EPPGA-pCA 대비 봉입율이 높음을 확인하였다.
이에 따라 본 발명의 EPC는 봉입율이 높아 활성물질을 안정하게 전달할 수 있으며, 전달효율 또한 우수함을 알 수 있었다.
실시예 6-2. 활성물질 파라-쿠마린산 (p-coumaric acid, pCA)이 봉입된 전달제제의 입자도 비교
상기 실시예 5.와 동일 방법으로 평균입자도를 측정하였다
| 제조공정 | 봉입된 활성물질 | 평균입자도(nm) | |
| EPPGA | UF | pCA | 588 |
| EPC | UF | pCA | 391 |
그 결과, EPC-pCA의 평균입자도는 EPPGA-pCA 보다 약 1.7배 작음으로써, EPC-pCA의 입자가 현저히 작음을 확인하였다.
실시예 6-3. 활성물질 파라-쿠마린산 (p-coumaric acid, pCA)이 봉입된 전달제제의 피부 흡수도 분석
실시예 4-5.의 방법과 동일하게 피부 흡수도를 분석하였으며, 파라-쿠마린산 양은 실시예 5-1.와 동일 방법으로 측정하였다 (도 8) .
그 결과, EPC-pCA 피부투과도 함량은 94.54%로서 EPPGA-pCA 대비 17%이상 증가하여, EPC 전달제제는 EPPGA 전달제제 대비 피부투과율이 현저히 우수함을 알 수 있었다.
실시예 7. 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 제형의 안정성
(stability) 및 안전성
(safety) 평가
실시예 7-1. 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 제형의 안정성 (stability) 평가
활성물질이 봉입된 전달제제의 외부환경변화에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 파라-쿠마린산이 봉입된 EPC (EPC-pCA)를 포함하는 클레징무스 제형을 제조하여 KFDA 안정성시험 가이드라인에 따라 가혹조건에서 pH, 비중의 안정성을 조사하였다. 구체적으로, 4주간 저온 -20℃ 고온 50℃ 상온에서 12시간씩 교차반복(가혹조건)하여 HPLC 분석하였다. 그 결과, 본 발명의 기능성 활성물질이 봉입된 EPC를 포함하는 화장품 제형은 pH, 비중이 안정하게 유지됨을 알 수 있었다 (도 9).
또한, 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 화장품제형의 안정성을 광원을 이용하여 육안 분석보다 최대 200배 빠른 turbiscan 분석기기를 이용하여 측정한 결과, 116시간의 안정성 측정 시, 116 x 200 = 23,200시간, 즉 본 발명의 활성물질이 봉입된 EPC를 포함하는 화장품 제형의 966일간 안정성을 확인할 수 있었다 (도 10).
실시예 7-2. 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 제형의 안전성
(safety) 평가
활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 화장품 제형의 안전성을 조사하기 위하여, 인체 피부 첩포 자극 시험 및 유효성을 확인하였다.
구체적으로, 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 클렌징 무스의 안전성을 조사하기 위하여, 건강한 성인 남녀 30명의 등 부위에 핀 챔버 (Finn chamber)를 이용하여 24시간 피부에 첩포(폐쇄첩포)하였으며, 이를 통한 자극성 유무를 확인하였다. 국제 접촉성 피부염 학회에서 제시하는 평가 기준에 따라 피부자극 평가한 결과, 피부 첩포 안전성 인체적용시험 수행 결과, 피부자극도(Mean score) 평가에 따라 무자극 제품군에 속함을 알 수 있었다 (도 11).
건강한 성인 남녀 20명을 대상으로 본 발명의 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 클렌징 무스를 적당량 사용하여 세안한 후, 안면(입가) 부위를 Visioscan을 이용하여 각질 측정하였다. 그 결과 제품 사용 전과 비교하여 제품 사용 후 통계적으로 유의한 수준의 일시적 각질 개선 효과를 나타내었다 (도 12).
건강한 성인 남녀 20명을 대상으로 본 발명의 활성물질이 봉입된 전달제제를 포함하는 클렌징 무스를 적당량 사용하여 세안한 후, 안면(이마) 부위를 Sebumeter을 이용하여 피지를 측정하였다. 그 결과, 제품 사용 전과 비교하여 제품 사용 후 통계적으로 유의한 수준의 일시적 피지 개선 효과를 나타내었다 (도 13).
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 콜라겐을 주형으로 하고,
콜라겐의 아미노산 중 아스파르트산 또는 글루탐산의 카르복시기에 페닐알라닌 에틸 에스터의 아민기와 결합되어 있는 형태를 가지며;
상기 콜라겐의 총 아미노산 중 7 내지 16%가 상기 결합을 포함하는 것인,
양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 (Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC).
- 제1항에 있어서, 상기 콜라겐의 분자량은 3K 내지 50K인 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
- 제1항에 있어서, 상기 콜라겐의 평균 입자도는 70 내지 700nm인 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
- 제1항에 있어서, 상기 콜라겐은 아스파르트산을 3 내지 6%, 글루탐산을 4 내지 10% 포함하는 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
- 제1항에 있어서, 상기 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐은 활성물질이 봉입된 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
- 제5항에 있어서, 상기 활성물질은 구아이줄렌, 레티닐 팔미테이트 및 파라-쿠마린산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 물질인 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐을 포함하는, 전달제제.
- 제7항에 있어서, 상기 전달제제는 피부 흡수도가 증진 및 유지되고, 산화안정도가 증가한 것을 특징으로 하는, 전달제제.
- (a) 콜라겐 및 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키는 단계; 및
(b) 반응시킨 용액을 한외여과 (Ultra Filtration, UF)하여 투과액을 회수하는 단계를 포함하는,
양친매성 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐(Ethyl Phenylalanin amido Collagen, EPC) 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 페닐알라닌 에틸 에스터를 반응시키 전, 콜라겐과 에틸(디메틸아미노프로필)카보디이미드 (EDC)와 반응하는 단계를 추가로 포함하는, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 회수한 투과액을 동결건조하는 단계를 추가로 포함하는, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 한외여과의 분자량 컷 오프가 7 kDa 내지 15 kDa인 한외여과막을 사용하는 것인, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐 제조방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 의해 제조된, 에틸 페닐알라닌 아미도 콜라겐.
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2023
- 2023-11-16 WO PCT/KR2023/095085 patent/WO2024107038A1/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024107038A1 (ko) | 2024-05-23 |
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