KR20240069805A - 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240069805A KR20240069805A KR1020247014301A KR20247014301A KR20240069805A KR 20240069805 A KR20240069805 A KR 20240069805A KR 1020247014301 A KR1020247014301 A KR 1020247014301A KR 20247014301 A KR20247014301 A KR 20247014301A KR 20240069805 A KR20240069805 A KR 20240069805A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- formula
- aryl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 62
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 claims abstract description 58
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims abstract description 13
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 234
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 196
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 189
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 159
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 123
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 121
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 60
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 45
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- GYRJMKLTOVDJSG-MELONOIFSA-N (3s,3as,5as,7r,9s,9as,9bs)-7-bromo-3,5a,9-trimethyl-3a,4,5,6,7,9,9a,9b-octahydro-3h-benzo[g][1]benzofuran-2,8-dione Chemical compound C([C@]1(C)CC2)[C@@H](Br)C(=O)[C@@H](C)[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]2[C@H](C)C(=O)O1 GYRJMKLTOVDJSG-MELONOIFSA-N 0.000 claims description 14
- 101000974360 Mus musculus Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 claims description 14
- 108090001146 Nuclear Receptor Coactivator 1 Proteins 0.000 claims description 14
- 102100037223 Nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 claims description 14
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 7
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=NC2=C1 FGYADSCZTQOAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 21
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 20
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 16
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 16
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 16
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 16
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 16
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 16
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 16
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 16
- MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-d]imidazole Chemical class C1=NC2=CC=NC2=N1 MHOZZUICEDXVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- AINLTCOAFIEVHN-UHFFFAOYSA-N cyclopenta[d]imidazole Chemical class C1=NC2=CC=CC2=N1 AINLTCOAFIEVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 10
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 6
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 UZIXQYXXJBMILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- DZRTZDURJKZGSP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 DZRTZDURJKZGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000006735 (C1-C20) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- VCJCULBSFIZKLM-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-c]diazepine Chemical class N1N=CC=CC2=NC=CC=C12 VCJCULBSFIZKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZYKSFMGDWHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(Cl)=NC2=C1 UXZYKSFMGDWHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1N KWEWNOOZQVJONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHGFTMEUMYPOC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-nitrophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-one Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C(=O)N(CC=3C=CN=CC=3)N=2)=C1 DYHGFTMEUMYPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000003720 Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- UDYLGPQATXQSFQ-UHFFFAOYSA-N N1N=NC=CC2=NC=CC=C12 Chemical class N1N=NC=CC2=NC=CC=C12 UDYLGPQATXQSFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002255 anal canal Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- PPEUWCVFFQXSKB-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-f]oxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=NC=CC=C12 PPEUWCVFFQXSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 스테로이드 수용체 공활성제(SRC) 계열 단백질의 소분자 조절제뿐만 아니라, SRC-관련 질환을 치료 또는 예방함에 있어서의 이의 사용 방법에 관한 것이다. SRC-관련 질환은 암, 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애, 및/또는 염증 질환을 포함할 수 있다. 또한, 세포에서 SRC 계열 단백질을 조절하는 방법이 제공된다.
Description
우선권 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 4월 8일자 출원된 미국 가출원 제62/320,121호 및 2017년 1월 3일자 출원된 미국 가출원 제62/441,658호를 우선권 주장하고, 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 혼입된다.
연방 기금 연구에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 승인 번호 R01GM115622, HD076596, DK059820 및 R01CA112403 및 미국 국방부가 수여한 승인 번호 DOD BC120894 하의 정부 지원에 의해 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 가지고 있다.
공활성제는 핵 수용체(nuclear receptor: NR)의 전사 활성 및 많은 기타 전사 인자를 매개하는 비-DNA 결합 단백질이다. 400가지 초과의 400 공활성제가 동정되어 있고, 신경학적 및 대사 장애, 염증 질환 및 암을 비롯한 광범위한 인간 질환과 관련된다. 스테로이드 수용체 공활성제는 SRC-1, SRC-2 및 SRC-3을 포함하는 3계열의 구성원을 함유하며, 이들은 많은 세포 신호전달 경로를 조절하기 위하여 협업적으로 기능한다. 일례로서 에스트로겐 수용체 양성(estrogen receptor positive: ER+) 유방암을 취하면, 암 세포는 핵 수용체(NR) 활성을 침묵화시키기 위하여 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator: SERM)를 극복하는 많은 기전을 이용할 수 있다. 유방암 세포는 내분비 치료에 내성으로 될 수 있지만, 이들 암 세포가 생존하기 위하여 공활성제를 동원하는 것은 필수적이다. 공활성제는 또한 다른 전사 인자와 파트너이고; 따라서, 과발현된 공활성제들을 직접 표적화하여 이들의 활성 또는 안정성을 저감시킬 수 있는 소분자 저해제(small molecule inhibitor: SMI)는 약물 개발에 대한 표적이다. 또한, 공활성제의 자극은 암을 비롯한 특정 병리학적 병태에 대해 유익할 수 있고, 또한 대사 장애의 치료에 유익할 수 있다.
본 명세서에서는, 본 명세서에 SRC 조절제라고도 지칭되는 스테로이드 수용체 공활성제(steroid receptor coactivator: SRC) 조절제가 기술된다. 또한, 본 명세서에서는 암, 대사 장애(예컨대, 비만), 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애 및 염증 질환과 같은 SRC-관련 질환을 치료 및/또는 예방하는데 있어서의 이들의 사용 방법이 기술된다. 상기 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
이들 화합물에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, (1) 피리딘 또는 피리미딘은 치환되거나, (2) R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니거나, (3) R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다.
임의로, 화합물은 하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는다:
[화학식 I-A]
상기 식에서,
Y1은 CRR, NR, O 또는 S이고;
Y2는 CR 또는 N이고;
각각의 R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
몇몇 예에서, 각각의 R은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다.
임의로, 화합물은 하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 갖는다:
[화학식 I-B]
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR 및 N으로부터 선택되고;
R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
이들 화합물에서, R4, R5, R6, R7, R10, R12 및 R 중 하나 이상은 수소가 아니다. 몇몇 예에서, R, R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
임의로, SRC 조절제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
임의로, SRC 조절은 본 명세서에 기재된 화합물의 호변이성질체이다. 호변이성질체는 하기 화학식 I(T)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 가질 수 있다:
[화학식 I(T)]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, (1) 피리딘 또는 피리미딘은 치환되거나, (2) R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니거나, (3) R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 II]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 III]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
임의로, R2는 수소 또는 메틸이다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 IV]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 V]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 VI]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 VII]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 IX]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 X-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 X-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 XI-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 XI-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 XII-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 XII-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 XIII-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 XIII-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 스테로이드 수용체 공활성제 조절제의 부류는 하기 화학식 XIV-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함한다:
[화학식 XIV-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
임의로, 본 명세서에 기재된 화합물은 안정적인 동위원소로 동위원소 치환된다. 안정적인 동위원소는, 예를 들어, 중수소, 13C, 15N 및/또는 18O일 수 있다.
또한, 본 명세서에서는 본 명세서에 기재된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 기술된다.
또한, 본 명세서에서는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트가 기술된다.
대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 또한 제공된다. 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 위에서 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 암, 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애 또는 염증 질환이다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제는 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3이다. 상기 방법은 제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 임의로, 제2 화합물 또는 조성물은 화학요법제이다.
또한, 본 명세서에서는 대상체에서 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애 또는 염증 질환을 치료하는 방법이 기술된다. 대상체에서 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애 또는 염증 질환을 치료하는 방법은 유효량의 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 I-C]
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
이 방법에서, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이다. 임의로, 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는 방법이 또한 본 명세서에서 제공된다. 세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 스테로이드 수용체 공활성제 단백질은 임의로 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3일 수 있다. 임의로, 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 수행된다.
또한, 본 명세서에서는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물이 제공된다:
[화학식 1]
상기 식에서,
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 B, CR, CRR', N, NR, O 또는 S이고;
A2는 BR, CRR', NR, O 또는 S이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고; X가 피리딘이고, 이 이중 결합이고, A1이 N이고, A2가 NH이고, R1이 메틸일 때, Y는 비치환된 벤즈이미다졸 또는 N-메틸-벤즈이미다졸이 아니다.
또한, 본 명세서에서는 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료 또는 예방하기 위하여 위에서 나타낸 화합물을 사용하는 방법이 기술된다. 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법은 유효량의 화합물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
하나 이상의 실시형태의 상세가 이하의 도면 및 설명에 기재된다. 다른 특성, 목적 및 이점은 이러한 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 SRC-1, SRC-2 및 SRC-3 내인성 전사 활성도에 대한 효과에 대해서 시험된 일련의 화합물에 대한 결과를 도시한다. 루시페라제 검정은 24시간 동안 화합물로 항온처리 전에 pBIND 및 pBIND-SRC-3에 대한 발현 벡터와 조합하여 리포터 벡터 pG5-LUC로 일시적으로 형질감염된 HeLa 세포에서 수행되었다. 도 1에서, 각 세트에서의 첫 번째 히스토그램 막대는 pBIND를 나타내고; 각 세트에서의 두 번째 히스토그램 막대는 SRC-1을 나타내고; 각 세트에서의 세 번째 히스토그램 막대는 SRC-2를 나타내고; 각 세트에서의 네 번째 히스토그램 막대는 SRC-3을 나타낸다.
도 2는 일련의 화합물이 소정 용량에서 SRC-3 내인성 활성도를 자극시키는 것이 가능할 수 있는 것을 나타낸다. 내인성 전사 활성도 검정은 도 1에서와 같이 수행되었다. 도 2에서, 각 세트에서의 좌측 히스토그램 막대는 pBIND를 나타내고 각 세트에서의 우측 히스토그램 막대는 pBIND-SRC3을 나타낸다.
도 3에서, 패널 A 내지 E는 정위의 췌장 암 마우스 모델에서의 SI-12의 치료 효능을 도시한다. 패널 A는 SI-12 또는 비히클로 처치(즉, 치료) 후의 종양의 발광 강도를 도시한다. 패널 B는 SI-12 또는 비히클로 처치 후의 체중을 도시한다. 데이터는 평균±SEM을 나타낸다. 스튜던트 t-시험에 의한 *, P < 0.05, **, P < 0.01. 패널 C는 SI-12 또는 비히클로 처치 8주 호의 루시페라제 영상의 대표적인 화상을 도시한다. 패널 D는 SI-12 또는 비히클로 처치 8주 후 수확한 종양 및 종양 중량의 플롯을 도시한다. 패널 E는 항-SRC-3 항체 또는 항-Ki-67 항체로 처리되고 면역조직학적 염색된 대조군 및 SI-12로부터 수집한 종양 조직(N>3)의 화상을 도시한다.
도 4는 이식된 루시페라제-발현 MDA-MB-231 삼중 음성 유방암(TNBC) 종양 세포를 지니고 종양 진행을 추적하기 위하여 주 1회 SI-12 또는 비히클로 처치된 전체 마우스의 루시페라제 영상화의 사진을 나타낸다. 정량화된 루시페라제 활성도가 도 4의 그래프에 도시되어 있다.
도 2는 일련의 화합물이 소정 용량에서 SRC-3 내인성 활성도를 자극시키는 것이 가능할 수 있는 것을 나타낸다. 내인성 전사 활성도 검정은 도 1에서와 같이 수행되었다. 도 2에서, 각 세트에서의 좌측 히스토그램 막대는 pBIND를 나타내고 각 세트에서의 우측 히스토그램 막대는 pBIND-SRC3을 나타낸다.
도 3에서, 패널 A 내지 E는 정위의 췌장 암 마우스 모델에서의 SI-12의 치료 효능을 도시한다. 패널 A는 SI-12 또는 비히클로 처치(즉, 치료) 후의 종양의 발광 강도를 도시한다. 패널 B는 SI-12 또는 비히클로 처치 후의 체중을 도시한다. 데이터는 평균±SEM을 나타낸다. 스튜던트 t-시험에 의한 *, P < 0.05, **, P < 0.01. 패널 C는 SI-12 또는 비히클로 처치 8주 호의 루시페라제 영상의 대표적인 화상을 도시한다. 패널 D는 SI-12 또는 비히클로 처치 8주 후 수확한 종양 및 종양 중량의 플롯을 도시한다. 패널 E는 항-SRC-3 항체 또는 항-Ki-67 항체로 처리되고 면역조직학적 염색된 대조군 및 SI-12로부터 수집한 종양 조직(N>3)의 화상을 도시한다.
도 4는 이식된 루시페라제-발현 MDA-MB-231 삼중 음성 유방암(TNBC) 종양 세포를 지니고 종양 진행을 추적하기 위하여 주 1회 SI-12 또는 비히클로 처치된 전체 마우스의 루시페라제 영상화의 사진을 나타낸다. 정량화된 루시페라제 활성도가 도 4의 그래프에 도시되어 있다.
본 명세서에서는 스테로이드 수용체 공활성제(SRC) 조절제 및 이의 사용 방법이 기술된다. 구체적으로는, 본 명세서에 기재된 소분자는 SRC-1, SRC-2 및/또는 SRC-3을 비롯하여 SRC 계열 단백질 막의 하나 이상의 조절제이다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 암, 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애, 염증 질환, 및 기타 SRC-관련 질환을 치료하는데 유용하다.
I. 화합물
몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 SRC는 하기 화학식 1 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 전구약물로 표시된다:
.
위에서 나타낸 화학식에서, 은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
또한, 위에서 나타낸 화학식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 임의로, X 또는 Y는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
게다가, 위에서 나타낸 화학식에서, A1은, 적절하게는 이 단일 결합인지 이중 결합인지에 기초하여 B, CR, CRR', N, NR, O 또는 S이다. 예를 들어, 이 이중 결합이면, A1은 CR 또는 N일 수 있다. 이 단일 결합이면, A1은 CRR', NR, O 또는 S일 수 있다. R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
또한, 위에서 나타낸 화학식에서, A2는 BR, CRR', NR, O 또는 S이다. R 및 R'은 A1에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
임의로, 은 단일 결합이고, A1은 N이며, A2는 NH 또는 O이다.
또한, 위에서 나타낸 화학식에서, R1은 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, X가 피리딘이고, 이 단일 결합이며, A1이 N이고, A2가 NH이며, R1이 메틸인 경우, Y는 비치환된 벤즈이미다졸 또는 N-메틸-벤즈이미다졸이 아니다.
위에서 나타낸 구조에 따른 SRC 조절제의 예시적인 부류는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII 및 화학식 IX로서 이하에 제공된다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 위에서 기재된 SRC 조절제 및 후속하는 화학식은 E-입체형태로 묘사되어 있다. 그러나, 본 명세서 전체에 걸쳐서 발견되는 SRC 조절제는, 본 출원에서의 예시적인 설명에 관계 없이, E-입체형태 또는 Z-입체형태 중 어느 하나일 수 있다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 화학식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 I에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 I에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 I에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R2 및 R3은 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
임의로, 화학식 I에서, R1과 R2는 조합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 I의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, 피리딘 또는 피리미딘은 치환된다(즉, 피리딘 또는 피리미딘은 하나 이상의 비-수소 치환기를 함유한다). 화학식 I의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니다. 화학식 I의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다.
몇몇 예에서, 화학식 I은 하기 구조 I-A로 표시된다:
.
구조 I-A에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 구조 I-A에서, Y1은 CRR, NR, O 또는 S이다.
게다가, 구조 I-A에서, Y2는 CR 또는 N이다.
Y1 및/또는 Y2가 NR, CR 또는 CRR인 경우, 각각의 R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 임의로, 각각의 R은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 메틸)이다.
구조 I-A의 몇몇 예에서, Y1은 헤테로원자일 수 있고 Y2는 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-A의 화합물은 하기 구조 I-A1, 구조 I-A2 또는 구조 I-A3으로 표시될 수 있다:
.
구조 I-A1, 구조 I-A2 및 구조 I-A3에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 또한, 구조 I-A1에서, R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
구조 I-A의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 둘 다 헤테로원자일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-A의 화합물은 하기 구조 I-A4, 구조 I-A5 또는 구조 I-A6으로 표시될 수 있다:
.
구조 I-A4, 구조 I-A5 및 구조 I-A6에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 또한, 구조 I-A4에서, R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
구조 I-A의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
몇몇 예에서, 화학식 I은 하기 구조 I-B로 표시된다:
.
구조 I-B에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 구조 I-B에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR 또는 N으로부터 선택된다. R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 임의로, R은 수소 또는 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도)이다.
게다가, 구조 I-B에서, R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 임의로, R10 및 R12는 수소 또는 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도)으로부터 선택된다.
또한, 구조 I-B에서, R4, R5, R6, R7, R10, R12 및 R 중 하나 이상은 (Y1 또는 Y2가 CR인 경우) 수소가 아니다.
구조 I-B의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 피리딘이 형성되도록 둘 다 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-B의 화합물은 하기 구조 I-B1로 표시될 수 있다:
구조 I-B1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 및 R12는 구조 I-B에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. R9 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
구조 I-B의 몇몇 예에서, Y1 또는 Y2는 피리미딘이 형성되도록 N일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-B의 화합물은 하기 구조 I-B2 또는 구조 I-B3으로 표시될 수 있다:
.
구조 I-B2에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 구조 I-B1에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 구조 I-B3에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 및 R12는 구조 I-B1에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-B의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
몇몇 예에서, 화학식 I은 하기 구조 I-C로 표시된다:
.
구조 I-C에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택된다. 임의로, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이다.
또한, 구조 I-C에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
구조 I-C의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 피리딘이 형성되도록 둘 다 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-C의 화합물은 하기 구조 I-C1로 표시될 수 있다:
구조 I-C1에서, R1, R2 및 R3은 구조 I-C에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-C의 몇몇 예에서, Y1 또는 Y2는 피리미딘이 형성되도록 N일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-C의 화합물은 하기 구조 I-C2 또는 구조 I-C3으로 표시될 수 있다:
구조 I-C2 및 구조 I-C3에서, R1, R2 및 R3은 구조 I-C에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-C의 예는 이하의 화합물을 포함한다:
.
화학식 I의 추가의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
몇몇 경우에, 본 명세서에 기재된 SRC 조절제는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본 명세서에서 제공되는 화합물의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 화학식 I에 따른 SRC 조절제는 하기 화학식 I(T)로 표시되는 호변이성질체, 즉, 화학식 I(호변이성질체) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로서 존재할 수 있다:
.
화학식 I(T)에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 I(T)에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 I(T)에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R2 및 R3은 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 I(T)의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, 피리딘 또는 피리미딘은 치환된다(즉, 피리딘 또는 피리미딘은 하나 이상의 비-수소 치환기를 함유한다). 화학식 I(T)의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니다. 화학식 I(T)의 몇몇 예에서, X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다.
몇몇 예에서, 화학식 I(T)는 하기 구조 I-A(T)로 표시된다:
.
구조 I-A(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 구조 I-A(T)에서, Y1은 CRR, NR, O 또는 S이다.
게다가, 구조 I-A(T)에서, Y2는 CR 또는 N이다.
Y1 및/또는 Y2가 NR, CR 또는 CRR인 경우, 각각의 R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 임의로, 각각의 R은 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬(예컨대, 메틸)일 수 있다.
구조 I-A(T)의 몇몇 예에서, Y1은 헤테로원자일 수 있고, Y2는 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-A(T)의 화합물은 하기 구조 I-A1(T), 구조 I-A2(T) 또는 구조 I-A3(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-A1(T), 구조 I-A2(T) 및 구조 I-A3(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 또한, 구조 I-A1(T)에서, R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
구조 I-A(T)의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 둘 다 헤테로원자일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-A(T)의 화합물은 하기 구조 I-A4(T), 구조 I-A5(T) 또는 구조 I-A6(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-A4(T), 구조 I-A5(T) 및 구조 I-A6(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 또한, 구조 I-A4(T)에서, R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
구조 I-A(T)의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
몇몇 예에서, 화학식 I(T)는 하기 구조 I-B(T)로 표시된다:
.
구조 I-B(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 구조 I-B(T)에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR 또는 N으로부터 선택된다. R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 임의로, R은 수소 또는 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도)이다.
게다가, 구조 I-B(T)에서, R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 임의로, R10 및 R12는 수소 또는 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도)으로부터 선택된다.
또한, 구조 I-B(T)에서, R4, R5, R6, R7, R10, R12 및 R 중 하나 이상은 (Y1 또는 Y2가 CR인 경우) 수소가 아니다.
구조 I-B(T)의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 피리딘이 형성되도록 둘 다 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-B(T)의 화합물은 하기 구조 I-B1(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-B1(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10 및 R12는 구조 I-B(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. R9 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
구조 I-B(T)의 몇몇 예에서, Y1 또는 Y2는 피리미딘이 형성되도록 N일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-B(T)의 화합물은 하기 구조 I-B2(T) 또는 구조 I-B3(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-B2(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R10, R11 및 R12는 구조 I-B1(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다. 구조 I-B3(T)에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 및 R12는 구조 I-B1(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-B(T)의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
몇몇 예에서, 화학식 I(T)는 하기 구조 I-C(T)로 표시된다:
.
구조 I-C(T)에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택된다. 임의로, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이다.
또한, 구조 I-C(T)에서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다.
구조 I-C(T)의 몇몇 예에서, Y1 및 Y2는 피리딘이 형성되도록 둘 다 CH일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-C(T)의 화합물은 하기 구조 I-C1(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-C1(T)에서, R1, R2 및 R3은 구조 I-C(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-C(T)의 몇몇 예에서, Y1 또는 Y2는 피리미딘이 형성되도록 N일 수 있다. 예를 들어, 구조 I-C(T)의 화합물은 구조 I-C2(T) 또는 구조 I-C3(T)로 표시될 수 있다:
.
구조 I-C2(T) 및 구조 I-C3(T)에서, R1, R2 및 R3은 구조 I-C(T)에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
구조 I-C(T)의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
화학식 I(T)의 추가의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
임의로, 본 명세서에 기재된 SRC 조절제는 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 SRC 조절제는 화학식 I에 따른 화합물과 화학식 I(T)에 따른 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 본 명세서에 기재된 SRC 조절제는 호변이성질체 혼합물에 존재할 수 있되, 화학식 I(T)에 따른 화합물은 존재하는 주된 호변이성질체이고 화학식 I에 따른 화합물은 존재하는 부수적인 호변이성질체이다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 존재하는 주된 호변이성질체는 SRC 조절제의 50 중량% 초과의 양(예컨대, 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 80 중량% 이상, 90 중량% 이상, 또는 95 중량% 이상)으로 존재하는 호변이성질체를 지칭한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 존재하는 부수적인 호변이성질체는 SRC 조절제의 50 중량% 미만(예컨대, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 10 중량% 이하, 또는 5 중량% 이하)의 양으로 존재하는 호변이성질체를 지칭한다. 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 SRC 조절제는 호변이성질체 혼합물에 존재할 수 있되, 화학식 I에 따른 화합물은 존재하는 주된 호변이성질체이고 화학식 I(T)에 따른 화합물은 존재하는 부수적인 호변이성질체이다. 본 명세서에서는 묘사되어 있지 않지만, 호변이성질체 형태 및 혼합물이 이하에 나타낸 화학식 II, 화학식 III, 화학식 V, 화학식 VII, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XIII, 및 화학식 XIV에 대해서 상정된다.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 II 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 II에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 II에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 II에서, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R2는 수소 또는 메틸이다.
임의로, 화학식 II에서, R1과 R2는 조합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 II의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 화학식 III 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 III에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 III에서, R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 III에서, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R2는 수소 또는 메틸이다.
임의로, 화학식 III에서, R1과 R2는 조합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 III의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 IV 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 IV에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 IV에서, R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 IV의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 V 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 V에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 V에서, R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 V에서, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R2, R3 및 R4는 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
임의로, 화학식 V에서, R1과 R2는 조합되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 VI 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 VI에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 VI에서, R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 VI에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R3 및 R4는 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 VI의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 화학식 VII 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 VII에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 VII에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 VII에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R2 및 R3은 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
임의로, 화학식 VII에서, R1과 R2는 조합되어, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 화학식 VIII 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 VIII에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 VIII에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 VIII에서, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
화학식 VIII의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 IX 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 IX에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 IX에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
게다가, 화학식 IX에서, R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
화학식 IX의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
SRC 조절제의 추가의 예시적인 부류는 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII 및 화학식 XIV로서 이하에 제공된다.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 X 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 X에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 X에서, Y는 N, P 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
게다가, 화학식 X에서, Z는 NR3, PR3, BR3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
게다가, 화학식 X에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R1 및 R2는 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
또한, 화학식 X에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 예에서, 화학식 X는 하기 구조 X-A로 표시된다:
.
구조 X-A에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 X에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 X의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 화학식 XI 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 XI에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 XI에서, Y는 N, P 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
게다가, 화학식 XI에서, Z는 NR3, PR3, BR3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
화학식 XI에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R1 및 R2는 각각 수소 및 메틸로부터 선택된다.
또한, 화학식 XI에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 예에서, 화학식 XI은 하기 구조 XI-A로 표시된다:
.
구조 XI-A에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 XI에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 XI의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 XII 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 XII에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 XII에서, Y는 NR2, PR2, BR2, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R2는 수소 또는 메틸이다.
게다가, 화학식 XII에서, Z는 NR3, PR3, BR3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
또한, 화학식 XII에서, R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 예에서, 화학식 XII는 하기 구조 XII-A로 표시된다:
.
구조 XII-A에서, X, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 XII에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 XII의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 XIII 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 XIII에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸이다.
또한, 화학식 XIII에서, Y는 N, P 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
게다가, 화학식 XIII에서, Z는 NR3, PR3, BR3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
또한, 화학식 XIII에서, R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. 임의로, R2는 수소 또는 메틸이다.
게다가, 화학식 XIII에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 예에서, 화학식 XIII은 하기 구조 XIII-A로 표시된다:
.
구조 XIII-A에서, X, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 XIII에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 XIII의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 SRC 조절제의 부류는 하기 화학식 XIV 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물로 표시된다:
.
화학식 XIV에서, X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이다. 임의로, X는 치환된 또는 비치환된 피롤, 치환된 또는 비치환된 이미다졸, 치환된 또는 비치환된 티아졸, 치환된 또는 비치환된 벤조티아졸, 치환된 또는 비치환된 티오펜, 치환된 또는 비치환된 옥사졸, 치환된 또는 비치환된 퓨란, 치환된 또는 비치환된 피리딘, 치환된 또는 비치환된 피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피라진, 치환된 또는 비치환된 티아졸로피리딘, 치환된 또는 비치환된 이미다조피리딘, 치환된 또는 비치환된 피롤로이미다졸, 치환된 또는 비치환된 사이클로펜타이미다졸, 치환된 또는 비치환된 피리도피리다지논, 치환된 또는 비치환된 피리도트라이아제핀, 치환된 또는 비치환된 나프티리딘, 치환된 또는 비치환된 피리도피리미딘, 치환된 또는 비치환된 피리도옥사제핀, 치환된 또는 비치환된 피리도다이아제핀, 또는 치환된 또는 비치환된 피리도아제핀이다.
또한, 화학식 XIV에서, Y는 N, P 및 B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
게다가, 화학식 XIV에서, Z는 NR3, PR3, BR3, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 임의로, R3은 수소 또는 메틸이다.
게다가, 화학식 XIV에서, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐(예컨대, 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도), 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
몇몇 예에서, 화학식 XIV는 하기 구조 XIV-A로 표시된다:
.
구조 XIV-A에서, X, R3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 XIV에 대해서 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 XIV의 예는 하기 화합물을 포함한다:
.
본 명세서에서 이용되는 용어 "알킬", "알켄일" 및 "알킨일"은 직쇄 및 분지쇄의 1가 치환기를 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, 아이소부틸, 3-부틴일 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 범위는 C1-C20 알킬, C2-C20 알켄일 및 C2-C20 알킨일을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 추가의 범위는 C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, C1-C4 알킬, C2-C4 알켄일 및 C2-C4 알킨일을 포함한다.
헤테로알킬, 헤테로알켄일 및 헤테로알킨일은 알킬, 알켄일 및 알킨일에서와 마찬가지로 정의되지만, 골격 내에 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 범위는 C1-C20 헤테로알킬, C2-C20 헤테로알켄일 및 C2-C20 헤테로알킨일을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 추가의 범위는 C1-C12 헤테로알킬, C2-C12 헤테로알켄일, C2-C12 헤테로알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C2-C6 헤테로알켄일, C2-C6 헤테로알킨일, C1-C4 헤테로알킬, C2-C4 헤테로알켄일 및 C2-C4 헤테로알킨일을 포함한다.
용어 "사이클로알킬", "사이클로알켄일" 및 "사이클로알킨일"은 단일의 환식 고리 또는 다수의 축합 고리를 갖는 환식 알킬기를 포함한다. 그 예는 사이클로헥실, 사이클로펜틸에틸 및 아다만탄일을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 범위는 C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알켄일 및 C3-C20 사이클로알킨일을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 추가의 범위는 C5-C12 사이클로알킬, C5-C12 사이클로알켄일, C5-C12 사이클로알킨일, C5-C6 사이클로알킬, C5-C6 사이클로알켄일 및 C5-C6 사이클로알킨일을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알켄일" 및 "헤테로사이클로알킨일"은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일에서와 마찬가지로 정의되지만, 환식 골격 내에 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 범위는 C3-C20 헤테로사이클로알킬, C3-C20 헤테로사이클로알켄일 및 C3-C20 헤테로사이클로알킨일을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법에 유용한 이들 기의 추가의 범위는 C5-C12 헤테로사이클로알킬, C5-C12 헤테로사이클로알켄일, C5-C12 헤테로사이클로알킨일, C5-C6 헤테로사이클로알킬, C5-C6 헤테로사이클로알켄일 및 C5-C6 헤테로사이클로알킨일을 포함한다.
아릴 분자는, 예를 들어, 마치 단일 및 이중 공유 결합이 교대로 이루어진 것과 같이 넘버링되는 탈국재화된 전자에 의해 연결된 1개 이상의 평탄한 세트의 전형적으로 6개의 탄소 원자를 혼입하는 환식 탄화수소를 포함한다. 아릴 분자의 예는 벤젠이다. 헤테로아릴 분자는 그들의 주된 환식 쇄를 따라, 예컨대 O, N 또는 S와 같은 원자의 치환을 포함한다. 헤테로원자가 도입될 경우, 5개의 원자의 세트, 예를 들어, 4개의 탄소와 하나의 헤테로원자가 방향족 시스템을 작성할 수 있다. 헤테로아릴 분자의 예는 퓨란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 피리딘 및 피라진을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴 분자는 또한 추가의 융합된 고리, 예를 들어, 벤조퓨란, 인돌, 벤조티오펜, 나프탈렌, 안트라센 및 퀴놀린을 포함할 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴 분자는, 달리 언급하지 않는 한, 고리 상의 임의의 위치에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 단일의 말단 에터 결합을 통해서 결합된 알킬기이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 단일의 말단 에터 결합을 통해 결합된 아릴기이다. 마찬가지로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일옥시", "알킨일옥시", "헤테로알킬옥시", "헤테로알켄일옥시", "헤테로알킨일옥시", "헤테로아릴옥시", "사이클로알킬옥시" 및 "헤테로사이클로알킬옥시"는 각각 단일의 말단 에터 결합을 통해서 결합된 알켄일옥시, 알킨일옥시, 헤테로알킬옥시, 헤테로알켄일옥시, 헤테로알킨일옥시, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클로알킬옥시기이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시"는 화학식 -OH로 표시된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NZ1Z2로 표시되며, 여기서 Z1 및 Z2는 각각 본 명세서에 기재된 치환기, 예컨대, 수소, 위에서 기재된 알킬, 할로겐화 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알켄일기일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 분자는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 용어 "치환된"은 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬의 주쇄에 부착된 위치에 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기의 부가, 예컨대, 수소의 이들 분자 중 하나로의 대체를 포함한다. 치환기의 예는, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Br, Cl 또는 I) 및 카복실기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 역으로, 본 명세서에서 이용되는 용어 "비치환된"은 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로알켄일, 헤테로알킨일, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 수소의 보체를 갖는, 즉, 치환기가 없는, 예컨대, 선형 데칸(-(CH2)9-CH3)과 같이 이의 포화 수준에 걸맞는 것을 나타낸다.
II. 화합물의 제조 방법
본 명세서에 기재된 화합물은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 화합물은 각종 합성 방법을 이용해서 합성될 수 있다. 이들 방법 중 적어도 몇몇은 합성 유기 화학의 분야에 공지되어 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 이용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에게 의해 결정될 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII 및 화학식 XIV, 및 이들의 호변이성질체에 대한 변경은 각 화합물에 대해서 기재된 각종 구성성분의 첨가, 삭감 또는 이동을 포함한다. 마찬가지로, 1개 이상의 키랄 중심이 분자 내에 존재할 경우, 모든 가능한 키랄 변형체가 포함된다. 게다가, 화합물 합성은 각종 화학기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호의 사용, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌[Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th. Ed., Wiley & Sons, 2014]에서 찾을 수 있고, 이 문헌은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 혼입된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 임의로 동위원소 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 안정적인 또는 비방사성 동위원소, 예컨대, 중수소, 13C, 15N 및/또는 18O로 치환될 수 있다. 무거운 원자의 혼입, 예컨대, 수소 대신 중수소의 치환은, 약물의 약동학을 변경시킬 수 있는 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 몇몇 예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 5 몰% 이상(예컨대, 10 몰% 이상 또는 25 몰% 이상)의 원자(예컨대, 수소, 탄소, 질소 또는 산소 원자)가 안정적인 동위원소로 치환된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물에서 적어도 50 몰%, 60 몰%, 70 몰%, 80 몰% 또는 90 몰%의 원자가 안정적인 동위원소로 치환될 수 있다. 동위 원소 치환 또는 농축은, 예를 들어, 양성자를 중수소로 교환함으로써, 또는 분자를 농축된 또는 치환된 출발 물질로 합성함으로써 달성될 수 있다. 당업계에 공지된 다른 방법이 또한 동위원소 치환을 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 방법은, 유기 합성 분야에서 당업자에 의해 선택될 수 있는 용매 중에서 수행될 수 있다. 용매는 반응이 수행되는 조건, 즉, 온도 및 압력 하에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 생성물 또는 중간체 형성은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라서 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은, 분광 수단, 예컨대, 핵자기공명 분광법(예컨대, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법(예컨대, UV-가시광), 또는 질량 크로마토그래피에 의해, 또는 크로마토그래피, 예컨대, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물을 합성하기 위한 예시적인 방법이 이하의 실시예 1에서 제공된다.
III. 약학 제형
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체는 약학 조성물에 제공될 수 있다. 의도된 투여 모드에 따라서, 약학 조성물은, 고형, 반고형 또는 액체 투약 형태, 예컨대, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체 또는 현탁액의 형태, 바람직하게는 정확한 용량의 단일 투여를 위하여 적합한 단일 투약 형태일 수 있다. 조성물은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체를 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함할 것이며, 이에 부가해서, 기타 의약 제제, 약학 제제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용가능한"이란, 함유되는 약학 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 허용가능하지 않은 생물학적 효과를 일으키는 일 없이 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있는, 생물학적으로 또는 기타 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 용어 "담체"는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 지질 또는 약학 제형에서 사용하기 위하여 당업계에 충분히 공지된 기타 물질을 포함한다. 조성물에 사용하기 위한 담체의 선택은 조성물을 위한 의도된 투여 경로에 따라 좌우될 것이다. 이들 물질을 함유하는 약학적으로 허용가능한 담체 및 제형의 제조는, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22d Edition, Loyd et al. eds., Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences (2012)]에 기재되어 있다. 생리학적으로 허용가능한 담체의 예는 완충제, 예컨대, 인산염 완충제, 시트르산염 완충제, 및 기타 유기산을 지닌 완충제; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기)의 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대, EDTA; 당 알코올, 예컨대, 만니톨 또는 솔비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대, 나트륨; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, TWEEN®(ICI, Inc.; 미국 뉴저지주 브리지워터 소재), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 PLURONICSTM(BASF; 미국 뉴저지주 플로럼 파크 소재)를 포함한다.
비경구 주사에 적합한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는, 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 촉진될 수 있다. 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등이 또한 포함될 수 있다. 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴의 사용에 의해 초래될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 경구 투여를 위한 고형 투약 형태는 정제, 캡슐, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투약 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체는 1종 이상의 불활성의 관습적 부형제(또는 담체), 예컨대, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천(agar-agar), 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 복합 규산염 및 탄산나트륨, (e) 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 또는 이들의 혼합물이다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충 제제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
고형 투약 형태, 예컨대, 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 장용성 코팅 및 당해 분야에 공지된 다른 것들과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 지연된 방식으로 장관 내 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 이러한 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 1종 이상의 위에서 언급된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 경구 투여용의 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투약 형태는 당업계에서 통상적으로 이용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 및 기타 용매, 가용화 제제, 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일, 특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스터, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 희석제 외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미료, 착향제 또는 방향제와 같은 추가의 제제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 추가의 제제, 예를 들어, 에톡실화 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천 및 트래커캔트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 조성물은 임의로, 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 상온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 임의의 좌제이다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 국소 투여를 위한 투약 형태는 연고, 분말, 스프레이, 흡입제 및 피부 패취를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체는 필요에 따라서 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 함께 멸균 조건 하에서 혼합된다. 안과 제형, 연고, 분말 및 용액이 또한 조성물의 범위 내인 것으로 상정된다.
임의로, 본 명세서에 기재된 화합물은 약물 데포에 함유될 수 있다. 약물 데포는 원하는 부위(예컨대, 윤활 관절, 디스크 공백, 척추관, 복수 영역, 환자의 조직 등)에서 이식 및 체류를 용이하게 하기 위한 물리적 구조를 포함한다. 약물 데포는 이식 부위로부터 최대 약 0.1 ㎝ 내지 약 5 ㎝의 거리에서 화합물의 최적 농도 구배를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 데포는, 캡슐, 미세구체, 미세입자, 마이크로캡슐, 마이크로파이버 입자, 나노구체, 나노입자, 코팅, 매트릭스, 웨이퍼, 환제, 펠릿, 에멀션, 리포솜, 마이셀, 겔, 항체-화합물 접합체, 단백질-화합물 접합체, 또는 기타 약학 전달 조성물을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 데포용의 적합한 재료는 바람직하게는 FDA 승인 또는 GRAS 재료인 약학적으로 허용가능한 생분해성 재료를 포함한다. 이들 재료는 중합체 또는 비-중합체뿐만 아니라, 합성 또는 천연형, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 데포는 임의로 약물 펌프를 포함할 수 있다.
조성물은 본 명세서에 기재된 화합물 중 1종 이상 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 유익/유해비와 상응하며, 이들의 의도된 용도에 유효한 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 유도체의 염뿐만 아니라, 가능한 경우에, 본 명세서에 기재된 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 비교적 비독성, 무기 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 단리 및 정제 동안 동일 반응계(in situ)에서, 또는 정제된 화합물을 그의 유리 염 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 숙시네이트, 타트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 메탄 설포네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다. 이들은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 기초한 양이온뿐만 아니라, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및, 예컨대, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 아민 양이온을 포함할 수 있다(문헌[S.M. Barge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66, 1] 참조, 이 문헌은 적어도 그 안에 교시된 조성물에 대해서 이의 전문이 본 명세서에 참고로 혼입된다.)
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 장애를 치료하기 위하여 유효한 기간 동안 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 본 명세서에 기재된 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용해서 수행될 수 있다. 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 본 명세서에 기재된 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 활성 화합물 약 0.0001 내지 약 200 ㎎/㎏ 체중/일의 포유동물에 대한 예시적인 투약량을 포함하며, 이것은 단일 용량으로 또는 개별적으로 분할된 용량의 형태로, 예컨대, 1일당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투약량은 활성 화합물 약 0.01 내지 약 150 ㎎/㎏ 체중/일, 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.5 내지 약 75 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.5 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.01 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.05 내지 약 25 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.1 내지 약 25 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 0.5 내지 약 25 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 1 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 20 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 10 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 5 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 2.5 ㎎/㎏ 체중/일, 활성 화합물 약 1.0 ㎎/㎏ 체중/일, 또는 활성 화합물 약 0.5 ㎎/㎏ 체중/일, 또는 이들 내에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다. 임의로, 투약량은 활성 화합물 약 0.01 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중/일이다. 임의로, 투약량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏이다. 임의로, 투약량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 2.5 ㎎/㎏이다.
당업자라면 임의의 특정 대상체에 대해 특정 용량 수준 및 투약 빈도가 변할 수 있고 이용되는 특정 화합물의 활성도, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 대상체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 모드 및 시간, 배설률, 약물 병용 및 특정 병태의 중증도를 비롯한 각종 인자에 따라 좌우될 것임을 이해할 것이다.
제형에 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 질환 또는 장애의 중증도에 따라 좌우될 것이고, 전문의의 판단 및 각 대상체의 환경에 따라서 결정되어야 한다. 유효한 용량은 시험관내로부터 유도된 용량-반응 곡선 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 외삽될 수 있다. 또한, 투여 경로에 따라서, 당업자라면, 대상체의 세포, 조직 및/또는 장기에서 목적하는 수준의 반응을 위한 혈장 농도를 초래하는 용량을 어떻게 결정할지를 알 것이다.
IV. 사용 방법
본 명세서에서는 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다. 이 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 유효량은, 방법에서 일정량의 화합물을 기술하는데 사용될 경우, 목적하는 약리학적 효과 또는 다른 생물학적 효과를 달성하는 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은, 예를 들어, 본 명세서에서 제공되는 바와 같이, SRC가 시험관내에서 저해 또는 자극되는 화합물의 농도일 수 있다. 또한, 시험관내에서 투여된 농도에 대응하는 대상체내 표적 세포에서의 생체내 농도가 달성되도록 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물의 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 상정된다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 제한 없이, 소아 및 노인 모집단을 비롯한 인간, 및 동물, 예컨대 수의과적 용도에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료하는데 유용하다.
임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 SRC-1 관련 질환이다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 SRC-2 관련 질환이다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 SRC-3 관련 질환이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 암이다. 임의로, 암은 불량한 예후 암이다. 본 명세서에서 이용되는 용어 "불량한 예후"는, 양성 성과의 감소된 우도와 연관된 질환, 감염 또는 의학적 병태로부터의 회복의 가망성을 지칭한다. 암과 같은 질환과 관련하여, 불량한 예후는 저감된 환자 생존율, 저감된 환자 생존 시간, 상기 암세포의 전이 진행의 더 높은 우도 및/또는 상기 암 세포의 화학저항의 더 높은 우도와 연관될 수 있다. 임의로, 불량한 예후 암은 50% 이하의 환자 생존률과 연관된 암일 수 있다. 임의로, 불량한 예후 암은 진단 이후 5년 이하의 환자 생존 시간과 연관된 암일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 침습성 암이다.
임의로, 암은 동일 세포 유형의 비-암성 세포와 비교해서 SRC-1, SRC-2 및/또는 SRC-3의 증가된 발현을 갖는 암이다. 임의로, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지 암, 결장직장 암(예컨대, 결장암, 직장암), 자궁경부암, 연골육종, 자궁내막암, 위장암, 위암, 비뇨생식기암, 두경부암, 간암, 간세포암종, 백혈병, 간암, 폐암, 림프종, 피부의 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암, 고환암, 갑상선암 또는 자궁암이다. 임의로, 암은 이하의 부위의 하나 이상에 걸리는 암이다: 구강 및 인두(예컨대, 혀, 입, 인두 또는 기타 구강); 소화기 계통(예컨대, 식도, 위, 소장, 결장, 직장, 항문, 항문관, 항문직장, 간 및 간내 담관, 담낭 및 기타 담즙, 췌장, 또는 기타 소화기관); 호흡기계(예컨대, 후두, 폐 및 기관지 또는 기타 호흡 기관); 골 및 관절; 연조직(예컨대, 심장); 피부(예컨대, 피부의 흑색종 또는 기타 비상피 피부); 유방; 생식계통(예컨대, 자궁 경관, 자궁 체부, 난소, 음문, 질 및 기타 여성 생식기 영역, 전립선, 고환, 음경 및 기타 남성 생식기 영역); 비뇨 계통(예컨대, 방광, 신장 및 신우, 및 뇨관 및 기타 비뇨기); 눈 및 안와; 뇌 및 기타 신경계; 내분비 계통(예컨대, 갑상선 및 기타 내분비선); 림프종(예컨대, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종); 골수종; 또는 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 또는 기타 백혈병).
임의로, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 본 명세서에서 이용되는 "삼중 음성 유방암"(TNBC)은 HER2 단백질 과발현의 부재 및 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR)의 검출가능한 단백질 발현을 결여하는 유방암의 아형을 지칭한다. 즉, TNBC는 ER, PR 및 HER2에 대해서 면역학적으로 음성인 유방암의 면역표현형을 지칭한다.
임의로, 암은 교모세포종이다. 몇몇 예에서, 교모세포종은 다형성 교모세포종 종양이다. 임의로, 다형성 교모세포종 종양은 소아 다형성 교아종 종양이다. 교모세포종을 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의로, 교모세포종을 치료하는 방법은 대상체에서 교모세포종 세포의 성장을 억제시키는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 대사 장애(예컨대, 비만, 당뇨병 및 유전적 장애)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)이다. 임의로, HIV는 제1형 HIV(HIV-1)이다. 임의로, HIV는 제2형 HIV(HIV-2)이다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 신경변성 장애이다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 염증 질환이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환은 문헌[Dasgupta et al., Annu Rev Med., 65:279-292 (2014)]에 기재된 질환이며, 이 문헌은 참고로 본 명세서에 편입된다.
대상체에서 SRC-관련 질환(예컨대, 암)을 치료 또는 예방하는 방법은 1종 이상의 추가의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 1종 이상의 추가의 제제 및 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물은, 수반, 동시 또는 순차적 투여를 비롯하여 임의의 순서로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 최대 수 일까지 떨어진 시간적으로 이격된 순서로 투여될 수 있다. 상기 방법은 또한 1종 이상의 추가의 제제 및/또는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 단일 투여보다 많은 투여를 포함할 수 있다. 1종 이상의 추가의 제제 및 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 투여는 동일하거나 상이한 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 행할 수 있다.
추가의 치료제는, 화학요법제, 항우울제, 불안완화제, 항바이러스제, 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증제, 통상의 면역요법제, 사이토카인, 케모카인 및/또는 성장 인자를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
화학요법제는 이상적으로 성장하는 세포의 성장을 저해 또는 저지하는데 유용한 화합물 또는 조성물이다. 따라서, 이러한 제제는 암뿐만 아니라 이상 세포 성장으로 표시되는 다른 질환을 치료하기 위하여 치료적으로 사용될 수 있다. 화학요법적 화합물의 예시적인 예는, 벡사로텐, 게피티닙, 에를로티닙, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 토포테칸, 이리노테칸, 테모졸로마이드, 카무스틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 류코보린, 옥살리플라틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 보르테조밉, 오블리메르센, 헥사메틸멜라민, 이포스파마이드, CPT-11, 데플루노마이드, 사이클로헥시마이드, 다이카바진, 아스파라기나제, 미토탄트, 빈블라스틴 설페이트, 카보플라틴, 콜히친, 에토포사이드, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 테니포사이드, 빈블라스틴, 항생제 유도체(예컨대, 안트라사이클린류, 예컨대 독소루비신, 리포솜 독소루비신 및 다이에틸스틸베스트롤 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신 및 닥티노마이신); 안티에스트로겐(예컨대, 타목시펜); 항대사물질(예컨대, 플루오로유라실(FU), 5-FU, 메토트렉세이트, 플록슈리딘, 인터페론 알파-2B, 글루탐산, 플리카마이신, 머캅토퓨린 및 6-티오구아닌); 세포독성제(예컨대, 카무스틴, BCNU, 로무스틴, CCNU, 시스토신 아라비노사이드, 사이클로포스파마이드, 에스트라무스틴, 하이드록시유레아, 프로카바진, 미토마이신, 부설판, 시스플라틴, 빈크리스틴 및 빈크리스틴 설페이트); 호르몬(예컨대, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 에티닐 에스트라다이올, 에스트라다이올, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 다이에틸스틸베스트롤 다이포스페이트, 클로로트라이아니센 및 테스토락톤); 질소 머스타드 유도체(예컨대, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민(질소 머스타드) 및 테오테파) 및 스테로이드(예컨대, 베타메타손 인산나트륨)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
상기 치료제 중 어느 하나가 본 명세서에 기재된 조성물과의 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 조합은 수반하여(예컨대, 혼합물로서), 동시지만 개별적으로(예컨대, 동일 대상체에게 별도의 정맥내 라인을 통해서) 또는 순차적으로(화합물 또는 제제 중 하나가 먼저 부여되고 나서 두 번째 것이 부여됨) 투여된다. 따라서, 용어 "조합"은 2종 이상의 제제의 수반, 동시 또는 순차적 투여를 지칭하는데 사용된다.
임의로, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 치료제는 방사선 요법, 면역요법, 유전자 요법 또는 수술과 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법 및 화합물은 예방적 처치 및 치료적 처치 둘 다에서 유용하다. 예후적 사용을 위하여, 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 발병 전에(예컨대, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환의 명백한 징후 전에), 초기 발병 동안에(예컨대, 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환의 초기 징후 및 증상 시에), 또는 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환의 전개 후에 대상체에게 투여된다. 예후적 투여는 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환의 증상의 시현 전에 수일 내지 수년 동안 발생할 수 있다. 치료적 처치는 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 진단된 후에 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는데 유용하다. 세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는 이 방법은 세포를 유효량의 본 명세서에 기재된 1종 이상의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 임의로, 스테로이드 수용체 공활성제 단백질은 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3 중 1종 이상이다. 임의로, 접촉은 생체내에서 수행된다. 임의로, 접촉은 시험관내에서 수행된다.
본 명세서에서의 예방적 및 치료적 처치를 위한 방법은 임의로 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 지니거나 이를 발병시킬 위험이 있는 대상체를 선택하는 단계를 포함한다. 당업자라면, 예를 들어, 질환 또는 병태의 개인 또는 가족력, 임상 시험(예컨대, 영상화, 생검, 유전자 시험) 등을 비롯한, 예를 들어, 다양한 예후 및 진단 방법을 이용해서 이러한 결정을 행할 수 있다. 임의로, 본 명세서에서의 방법은 차도가 있는 대상체(예컨대, 이미 암을 가졌던 대상체)에서 암의 재발을 예방하는데 사용될 수 있다.
V. 키트
본 명세서에서는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본 명세서게 기재된 화합물 또는 조성물 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII 및 화학식 XIV의 화합물, 이들의 하나의 이상 호변이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 키트는 1종 이상의 추가의 제제, 예컨대, 1종 이상의 화학요법제를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물 중 어느 하나의 경구 제형을 포함할 수 있다. 키트는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물 중 어느 하나의 정맥내 제형을 포함할 수 있다. 키트는 또한 키트의 사용 지시서(예컨대, 대상체를 치료하기 위한 설명서), 용기, 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 수단(예컨대, 주사기), 및/또는 담체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료하는"은, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 저감시키는 방법을 지칭한다. 따라서, 개시된 방법에서, 치료는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 중증도의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 저감을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 질환을 치료하는 방법은, 대조군에 비해서 대상체의 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후(예컨대, 종양의 크기 또는 종양 성장 속도)의 10% 저감이 있다면 치료인 것으로 간주된다. 본 명세서에서 이용되는 "대조군"은 미치료된 상태(예컨대, 종양 세포가 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물로 치료되지 않았음)를 지칭한다. 따라서, 저감은 천연 또는 대조군 수준에 비해서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 또는 10% 내지 100% 사이의 임의의 % 저감일 수 있다. 치료는 반드시 질환, 병태 또는 질환 또는 병태의 증상의 치유 또는 완전한 절제를 지칭하는 것이 아님이 이해된다.
본 명세서에서 이용되는 질환 또는 장애를 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"이라는 용어는, 대상체가 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 나타내기 시작하기 전에 또는 대략 같은 시각에 일어나, 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병 또는 중증도를 저해 또는 지연시키는 조성물 또는 치료제의 작용, 예를 들어, 투여를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 "감소", "저감" 또는 "저해"란 언급은 대조군에 비해서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 이상의 변화를 포함한다. 이러한 용어는 완전한 제거를 포함할 수 있지만 반드시 포함하는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 둘 다 의미한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대, 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 래트; 마우스; 돼지 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은, 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.
이 출원을 통해서, 각종 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 그들의 전문의 개시내용은 본 명세서에서 본 출원에 참고로 혼입된다.
하기 실시예는 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물의 소정 양상들을 추가로 예시하기 위한 것이며, 청구범위의 범주를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 화합물의 합성
모든 화학물질은, 달리 명시되지 않는 한, Sigma-Aldrich(미국 위스콘신주 밀워키 소재) 또는 Alfa Aesar(미국 매사추세츠주 워드힐 소재)로부터 구입하였다. 모든 다른 용매 및 시약은 추가의 정제 없이 획득한 그대로 사용하였다. 화합물은 Varian 400-MR 분광계(미루 캘리포니아주 팔로 알토 소재) 상에서 1H-NMR에 의해 특성 규명되었다. 화학적 이동(δ)은 용매 신호를 기준[1H NMR: DMSO-d6 (2.50)]으로 ppm으로 부여되었다. UV-Vis 측정은 Cary 60 UV-Vis 분광계를 이용해서 10Х10 mm 석영 큐벳에서 수행되었다. 플래시 크로마토그래피는 Teledyne ISCO CombiFlash Rf 200 상에서 수행하였다. ESI 질량 크로마토그래피는 Agilent 질량 분광계(6130 싱글 쿼드(single quad)) 상에서 수행하였다.
본 명세서에 기재된 화합물은 이하에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 몇몇 경우에, 합성된 화합물은 호변이성질체 혼합물로서 존재한다.
화합물 SI-3의 합성:
0℃로 냉각된 건조 DMF 10㎖ 중 2-클로로-1H-벤조[d]이미다졸(916㎎, 6 m㏖)의 용액에 NaH(240㎎, 10.8 m㏖)를 조금씩 주의해서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 다음에, 요오드화메틸(0.41㎖, 6.6 m㏖)을 추가의 15분 동안 연속 교반 하에 첨가하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)가 완전 전환을 나타낸 경우, 혼합물을 60㎖의 물에 붓고, 백색 고체를 석출시켰다. 석출물을 여과에 의해 수집하고 진공 중 건조시켜, 순수한 생성물 2a 650㎎(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).
2-클로로-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(2a; 650㎎, 3.90 m㏖)을 4㎖의 하이드라진을 구비한 밀봉된 관에서 160℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 석출물을 여과하고 물로 수회 세척하여 화합물 2b(230㎎, 36% 수율)를 회색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
아세트산 2점적을 함유하는 메탄올 중 2-아세틸피리딘(0.16㎖, 1.418 m㏖)과 하이드라진 2b(230㎎, 1.418 m㏖)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 반응시켰다. 용매를 제거하였다. 메탄올로부터의 재결정은 SI-3(290㎎, 77%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
화합물 SI-4 내지 SI-8의 합성:
SI-4 내지 SI-8의 합성은 SI-3에 기재된 바와 유사한 절차로 수행하였다.
SI-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.96 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
SI-5 (Z, E 혼합물 (4:6)): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 0.6Х1H), 9.44 (s, 0.4ХZ1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 6.91 (m, 4H), 3.55 (s, 0.6Х3H), 3.43 (s, 0.4Х3H), 2.50 (s, 3H).
SI-6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 - 6.95 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
SI-7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 - 6.91 (m, 4H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
SI-8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
화합물 SI-9 내지 SI-21의 합성:
화합물 SI-9 내지 SI-21은 하이드라진(5a, 5b 또는 5c)을 케톤(6a, 6b, 6c 또는 6d)과 반응시킴으로써 제조하였다. 몇몇 경우에, 합성된 화합물은 호변이성질체 혼합물로서 존재한다. 하이드라진을 제조하고 하이드라진을 케톤과 반응시키는 절차는 이하에 상세히 기재된다.
하이드라진 5b의 합성:
요오드화메틸렌(20㎖) 중 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 1b(1.39g, 11.0 m㏖) 및 트라이에틸아민(3.26㎖, 23.2 m㏖)의 용액에 염화메틸렌(5㎖) 중 다이포스겐(0.69㎖, 5.72 m㏖)의 용액을 0 내지 5℃에서 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 여과시켰다. 수집한 백색 고체를 물로 세척하고 건조시켜 화합물 2b(1.56g, 93%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.74 (m, 2H); MS (ESI): m/z 153.1 [M+1]+.
*옥시염화인(14㎖, 154.5 m㏖) 중 5-플루오로-1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온 2b(1.562g, 10.3 m㏖)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과잉의 POCl3을 진공 중 증발시켰다. 잔사를 포화된 NaHCO3 용액(10㎖)으로 중화시키고 EtOAc(3x 20㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 이어서 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 3b(1.552g, 88%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (m, 1H); MS (ESI): m/z 171.0 [M+1]+.
DMF(10㎖) 중 NaH(546㎎, 광유 중 60% 분산액)의 용액에 0℃에서 DMF(10㎖) 중 2-클로로-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 3b(1.552g, 9.09 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화메틸(0.74㎖, 11.8 m㏖)을 첨가하고 교반을 추가로 15분 동안 지속하였다. TLC가 완전 전환을 나타낸 경우, 혼합물을 60㎖의 물에 붓고, 이 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 나서 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 (헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 4:1)를 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 4b(1.37g, 82%)를 제공하였다. 1:1 혼합물, z1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI): m/z 185.0 [M+1]+.
하이드라진 수화물(5㎖) 중 화합물 4b(771㎎, 4.18 m㏖)의 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 석출물을 여과해내서, 물로 여러 번 세척하고 건조시켜 화합물 5b(670㎎, 89%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); MS (ESI): m/z 181.1 [M+1]+.
하이드라진 5a의 합성:
화합물 5a는 하이드라진 5b에 대해서 위에서 기재된 절차에 따라서 제조하였다.
2a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), MS (ESI): m/z [M+1]+.
3a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 - 7.52 (m, 2H), MS (ESI): m/z 189.0 [M+1]+.
4a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI): m/z 203.0 [M+1]+.
5a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); MS (ESI): m/z 199.1 [M+1]+.
하이드라진과 케톤의 반응으로 화합물 SI-9 내지 SI-21 형성:
일반적 방법: 메탄올(2㎖) 중 하이드라진 5(0.2 m㏖)와 케톤 6(0.21 m㏖)의 혼합물에 아세트산(2.4㎎, 0.04 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 이 온도에서 추가로 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 (DCM/EtOH= 20:1 내지 10:1)을 이용해서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 SI 화합물을 제공하였다.
SI-9: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): m/z 302.1 [M+1]+.
SI-10: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.14 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); MS (ESI): m/z 303.1 [M+1]+.
SI-11: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI): m/z 303.1 [M+1]+.
SI-12: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.60 - 8.40 (m, 2H), 7.74 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): m/z 320.1 [M+1]+.
SI-14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.99 - 6.74 (m, 2H), 6.74 - 6.66 (m, 1H), 3.60 (s, 0.5* 3H), 3.56 (s, 0.5*3H), 2.53 (s, 3H); MS (ESI): m/z 284.1 [M+1]+.
SI-15: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.71 - 6.90 (m, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI): m/z 285.1 [M+1]+.
SI-16: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50 (s, 0.54*1H), 11.38 (s, 0.45*1H), 9.11 (s, 1H), 8.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.13 - 6.92 (m,1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI): m/z 285.1 [M+1]+.
SI-17: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.24 (s, 0.5*1H), 11.10 (s, 0.5*1H), 8.62 - 8.45 (m, 2H), 7.80 - 7.65 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.85 (m, 1H), 6.95 - 6.71 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI): m/z 302.1 [M+1]+.
SI-19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.14 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.59 (s, 3H); MS (ESI): m/z 267.1 [M+1]+.
SI-20: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.40 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS (ESI): m/z 267.1[M+1]+.
SI-21: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.12 (s, 1H), 8.56 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); MS (ESI): m/z 284.1 [M+1]+.
실시예 2: 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 저해제
신경학적 및 대사 장애, 염증 질환, 및 암을 치료하는데 적용될 수 있는 스테로이드 수용체 공활성제의 새로운 부류의 소분자 조절제(즉, 저해제 및 자극제)가 본 실시예에 기술된다.
SI 화합물은 암세포주에 강력하다
본 명세서에 기재된 화합물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 합성하였다. IC50 값은 일련의 농도의 대응하는 화합물을 72시간 동안 항온처리함으로써 MDA-MB-468, BT-474 및 MCF-7 세포에서 측정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다.
소정의 화합물의 EC50 값은 일련의 농도의 대응하는 화합물을 72시간 동안 항온처리함으로써 MDA-MB-468 세포에서 측정하였다. 결과는 표 2에 나타낸다.
표 1 및 표 2에서, "-"는 10μM 초과의 IC50 또는 EC50 값을 나타내고; "+"는 1μM 초과 내지 10μM의 IC50 또는 EC50 값을 나타내고; "++"는 0.1μM 내지 1μM의 IC50 또는 EC50 값을 나타내고; "+++"는 0.1μM 미만의 IC50 또는 EC50 값을 나타낸다. 또한, 표 1 및 표 2에서, "*"는 명백한 세포사가 500nM의 화합물 농도에서 관찰되지 않았음을 나타낸다.
SI 화합물은 SRC의 내인성 전사 활성도를 조절한다
SRC-1, SRC-2 및 SRC-3의 내인성 전사 활성도에 대해 본 명세서에 기재된 SI 화합물을 조사하였다. HeLa 세포를 pBIND 및 pBIND-SRC-1, pBIND-SRC-2, pBIND-SRC-3에 대해서 pGL5-LUC 리포터 및 발현 벡터로 일시적으로 형질감염시키고 나서, 상이한 농도의 SI 화합물로 24시간 처리하였다. SI-9, SI-10, SI-11, SI-12, SI-14, SI-15, SI-16, SI-17, SI-19, SI-20 및 SI-21을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물을 도 1의 SRC-1, SRC-2 및 SRC-3의 내인성 전사 활성도를 저해하는 이들의 능력에 대해서 시험하였다. SI-3, SI-4, SI-5, SI-6, SI-7 및 SI-8을 포함하는 몇몇 화합물은, 또한 소정의 용량에서 SRC-3 내인성 활성도를 자극시키는 것이 가능하였다(도 2).
실시예 3
SI-12는 췌장암, 폐암, 뇌암 및 흑색종 암에서 시험하였다. 췌장 종양 치료를 위한 대표적인 예는 이하에 기술된다. 반딧불이 루시페라제 세포(Panc-1-Luc, 0.5Х106개 세포/마우스)를 안정적으로 발현하는 Panc-1 세포를 SCID 마우스(6 내지 7주)의 췌장의 꼬리 부분에 주입하였다. 마우스를 루시페라제 영상(n = 8/군)에 기초하여 2개 군으로 무작위 배정하였다. 종양 접종 후 8일째에, 2개 군에 주당 5회 SI-12(10 ㎎/㎏, i.p. 주사, 1일 1회) 또는 동일 용적의 비히클 대조군을 투여하였다. 종양 성장 및 전신 독성은 루시페라제 영상 및 체중에 기초하여 매주 모니터링하였다. 8주 치료 후에 마우스를 희생시켰다. SI-12 치료는 췌장 종양 성장을 상당히 지연시킨 반면(도 3A 및 도 3C), 최소의 체중 감소를 초래하였다(도 3B). 실험의 말기에, 종양을 수확하고 칭량하였다. SI-12 치료된 마우스의 평균 종양 중량은 비히클 치료된 대응 부분의 약 30%였다(도 3D).
SI-12가 생체내에서 SRC-3 하향-조절을 초래하는지의 여부를 시험하기 위하여, 종양 조직 내 SRC-3 수준이 면역조직화학(immunohistochemistry: IHC)에 의해 측정되었다. 대조군 및 SI-12 처치군 둘 다로부터 수집된 다수의 종양 조직(N>3)을 처리하고 항-SRC-3 항체 또는 항-Ki-67 항체로 면역조직화학적으로 염색하였다. 도 3E에 나타낸 바와 같이, SI-12 처치된 종양 조직에서의 SRC-3 수준(검정색)은 비히클 처치된 대조군보다 상당히 낮았다. 세포 증식 마커인 Ki-67이 또한 면역화학적으로 분석되었다. SI-12 처치된 종양 조직은 극적으로 더 적은 Ki-67 양성 세포(검정색 염색을 가진 세포, 도 3E)를 지녔다. 이들 데이터에 기초하여, SI-12는 SRC-3의 저해를 통해 췌장 종양 성장을 유의하게 저해한다.
SI-12는 또한 키나제 활성도를 파괴하는 그의 능력에 대해서 시험되었다. 화합물의 효과는 키나제-글로 루미넌트 키나제 검정 시스템(Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay system)(Promega; 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 사용해서 24종의 키나제의 패널에 대해서 시험되었다. SI-12는 상기 검정 시스템에서 재조합 키나제를 간섭하는 그의 능력에 대해서 1000nM, 50nM 및 5nM의 농도에서 시험되었다. SI-12의 존재에서 ATP에서 ADP로의 전환량이 DMSO 비히클 대조군과 비교되었다. 표 3에 나타낸 값은 DMSO 비히클 대조군과 비교된 키나제 활성도의 백분율을 나타낸다. SI-12는 이 생화학 검정 시스템에서 키나제 활성도에 대한 최소의 효과를 지녔다(표 3 참조).
표 3에서, "-"는 20% 미만의 저해를 나타내고; "+"는 20% 내지 40% 저해를 나타내고; "++"는 40% 내지 60% 저해를 나타내고; "+++"는 60% 초과의 저해를 나타낸다.
도 4는 SI-12가 MDA-MB-231 이종이식 모델에서 종양 성장을 저해시킬 수 있는 것을 나타낸다. SI-12는 MDA-MB-231 종양 세포가 루시페라제 발현 벡터로 안정적으로 형질감염된 MDA-MB-231 모델에서 평가되었다. 누드 마우스는 누드 마우스의 온전한 유방 지방 패드에 이식된 2.5 x 105 종양 세포를 지녔다. 대조군 및 SI-12 처치된 동물(4 ㎎/㎏ 5회/주)에서의 종양의 진행은 5주 기간에 걸쳐서 마우스의 루시페라제 영상에 의해 지켜보았다. 전신 루시페라제 영상을 통해서 SI-12가 원발성 종양 부위 및 폐로의 MDA-MB-231 전이 부위 둘 다에서 루시페라제 발현을 저감시킨 것을 나타내었다(도 4).
첨부된 청구범위의 화합물 및 방법은, 청구범위의 몇 가지 양상의 예시로서 의도된 본 명세서에 기재된 특정 화합물 및 방법에 의해 그 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 등가인 임의의 화합물 및 방법은 본 개시내용의 범위 내이다. 본 명세서에 도시되고 기재된 것들에 부가해서 화합물 및 방법의 각종 변형이 첨부된 청구범위의 범주에 속하도록 의도된다. 또한, 단지 소정의 대표적인 화합물, 방법 및 이들 화합물 및 방법의 양상들이 구체적으로 기재되었지만, 기타 화합물 및 방법도 첨부된 청구범위의 범주에 속하도록 의도된다. 따라서, 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성성분들의 조합이 본 명세서에서 명백하게 언급될 수 있지만; 단계들, 요소들, 성분들 또는 구성성분들의 모든 다른 조합이 명시적으로 기술되지 않았더라도 포함된다.
Claims (44)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, (1) 상기 피리딘 또는 상기 피리미딘은 치환되거나, (2) R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니거나, (3) R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 I-A]
상기 식에서,
Y1은 CRR, NR, O 또는 S이고;
Y2는 CR 또는 N이고;
각각의 R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. - 제2항에 있어서,
각각의 R이 수소, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬인, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화학식 I-B의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 I-B]
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CR 및 N으로부터 선택되고;
R은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
R10 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R4, R5, R6, R7, R10, R12 및 R 중 하나 이상은 수소가 아니다. - 제4항에 있어서,
R, R10 및 R12가 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
- 제1항에 따른 화합물의 호변이성질체.
- 제7항에 있어서,
하기 화학식 I(T)의 호변이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 I(T)]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
X가 피리딘 또는 피리미딘일 때, (1) 상기 피리딘 또는 상기 피리미딘은 치환되거나, (2) R4, R5, R6 및 R7 중 하나 이상은 수소가 아니거나, (3) R1은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬이 아니다. - 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 II]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. - 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 III]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. - 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 IV]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 V]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. - 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 VI]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. - 하기 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 VII]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택된다. - 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 VIII]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. - 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 IX]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. - 하기 화학식 X-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 X-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 XI-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 XI-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 XII-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 XII-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R1, R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. - 하기 화학식 XIII-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 XIII-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. - 하기 화학식 XIV-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 XIV-A]
상기 식에서,
X는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 또는 치환된 또는 비치환된 알킨일이고;
R3은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
안정적인 동위원소로 동위원소 치환된 화합물. - 제22항에 있어서,
안정적인 동위원소가 중수소, 13C, 15N 및 18O로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제24항에 따른 조성물을 포함하는 키트.
- 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제24항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환(steroid receptor coactivator-related disease)을 치료 또는 예방하는 방법.
- 제26항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 암인, 방법. - 제26항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 대사 장애인, 방법. - 제26항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 인간 면역결핍 바이러스인, 방법. - 제26항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 신경변성 장애인, 방법. - 제26항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환이 염증 질환인, 방법. - 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제가 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3인, 방법. - 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법. - 제33항에 있어서,
제2 화합물 또는 조성물이 화학요법제인, 방법. - 세포를 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는 방법.
- 제35항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제 단백질이 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3인, 방법. - 제35항 또는 제36항에 있어서,
접촉이 시험관내 또는 생체내에서 수행되는, 방법. - 유효량의 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 대사 장애, 인간 면역결핍 바이러스, 신경변성 장애 또는 염증 질환을 치료하는 방법:
[화학식 I-C]
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다. - 제38항에 있어서,
화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
. - 세포를 유효량의 하기 화학식 I-C의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 스테로이드 수용체 공활성제 단백질을 조절하는 방법:
[화학식 I-C]
상기 식에서,
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되되, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 N이고;
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다. - 제40항에 있어서,
스테로이드 수용체 공활성제 단백질이 SRC-1, SRC-2 또는 SRC-3인, 방법. - 제40항 또는 제41항에 있어서,
접촉이 시험관내 또는 생체내에서 수행되는, 방법. - 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
[화학식 1]
상기 식에서,
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 및 치환된 또는 비치환된 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A1은 B, CR, CRR', N, NR, O 또는 S이고;
A2는 BR, CRR', NR, O 또는 S이고;
R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, 사이아노, 트라이플루오로메틸, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알켄일, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킨일, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이고;
X가 피리딘이고, 이 이중 결합이고, A1이 N이고, A2가 NH이고, R1이 메틸일 때, Y는 비치환된 벤즈이미다졸 또는 N-메틸-벤즈이미다졸이 아니다. - 유효량의 제43항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 스테로이드 수용체 공활성제-관련 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662320121P | 2016-04-08 | 2016-04-08 | |
US62/320,121 | 2016-04-08 | ||
US201762441658P | 2017-01-03 | 2017-01-03 | |
US62/441,658 | 2017-01-03 | ||
KR1020227028658A KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
PCT/US2017/026330 WO2017176981A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | Small molecule regulators of steroid receptor coactivators and methods of use thereof |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227028658A Division KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240069805A true KR20240069805A (ko) | 2024-05-20 |
Family
ID=58549320
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227028658A KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
KR1020247014301A KR20240069805A (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
KR1020187032253A KR102435905B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227028658A KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020187032253A KR102435905B1 (ko) | 2016-04-08 | 2017-04-06 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10265315B2 (ko) |
EP (1) | EP3440074A1 (ko) |
JP (1) | JP7029806B2 (ko) |
KR (3) | KR102662996B1 (ko) |
CN (1) | CN109311856A (ko) |
AU (2) | AU2017246476B2 (ko) |
CA (1) | CA3019948A1 (ko) |
WO (1) | WO2017176981A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2024-05-07 | 베이롤 칼리지 오브 메드신 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
KR20230093329A (ko) | 2020-10-28 | 2023-06-27 | 베이롤 칼리지 오브 메드신 | 암의 치료를 위한 면역조절 치료제로서 면역 세포에서 src-3의 표적화 |
CN116848246A (zh) * | 2021-02-10 | 2023-10-03 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 调节src-1凝聚体的方法 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US452320A (en) * | 1891-05-12 | Swivel-hook | ||
US1424660A (en) * | 1921-12-17 | 1922-08-01 | Lundberg Axel Eugen | Kitchen range |
US1799095A (en) * | 1927-09-07 | 1931-03-31 | Willys Overland Co | Engine-cooling system |
GB1118654A (en) * | 1966-03-15 | 1968-07-03 | Agfa Gevaert Nv | Improved light-sensitive silver halide emulsions |
NL6913261A (ko) | 1968-09-09 | 1970-03-11 | ||
DE50108588D1 (de) | 2000-06-05 | 2006-02-02 | Austria Wirtschaftsserv Gmbh | Heterocyclische Hydrazone als anti-Krebs-Wirkstoffe |
EP1802303B1 (en) * | 2004-09-17 | 2011-11-02 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Compounds, compositions and methods of inhibiting a-synuclein toxicity |
EP2193127A4 (en) * | 2007-09-27 | 2011-09-14 | Inst Medical W & E Hall | BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS |
AR081960A1 (es) * | 2010-06-22 | 2012-10-31 | Fovea Pharmaceuticals Sa | Compuestos heterociclicos, su preparacion y su aplicacion terapeutica |
US9273039B2 (en) * | 2010-09-14 | 2016-03-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | Synthesis of new benzothiazole derivatives as potential anti-tubercular agents |
US9616047B2 (en) * | 2014-06-30 | 2017-04-11 | Regents Of University Of Minnesota | Inhibitors of beta-catenin in treatment of colorectal cancer |
US10828288B2 (en) * | 2015-01-27 | 2020-11-10 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Hydrazone derivatives for the treatment of cancer |
KR102662996B1 (ko) | 2016-04-08 | 2024-05-07 | 베이롤 칼리지 오브 메드신 | 스테로이드 수용체 공활성제의 소분자 조절제 및 이의 사용 방법 |
-
2017
- 2017-04-06 KR KR1020227028658A patent/KR102662996B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-06 JP JP2018552795A patent/JP7029806B2/ja active Active
- 2017-04-06 WO PCT/US2017/026330 patent/WO2017176981A1/en active Application Filing
- 2017-04-06 AU AU2017246476A patent/AU2017246476B2/en active Active
- 2017-04-06 KR KR1020247014301A patent/KR20240069805A/ko active Search and Examination
- 2017-04-06 US US15/480,731 patent/US10265315B2/en active Active
- 2017-04-06 CA CA3019948A patent/CA3019948A1/en active Pending
- 2017-04-06 EP EP17718297.9A patent/EP3440074A1/en active Pending
- 2017-04-06 KR KR1020187032253A patent/KR102435905B1/ko active IP Right Grant
- 2017-04-06 CN CN201780035651.6A patent/CN109311856A/zh active Pending
-
2019
- 2019-03-22 US US16/361,600 patent/US10512647B2/en active Active
- 2019-11-21 US US16/691,195 patent/US11253517B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-02 AU AU2021261856A patent/AU2021261856B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2017246476A1 (en) | 2018-10-11 |
KR102662996B1 (ko) | 2024-05-07 |
KR102435905B1 (ko) | 2022-08-26 |
US20200085824A1 (en) | 2020-03-19 |
US20190216810A1 (en) | 2019-07-18 |
JP2019513747A (ja) | 2019-05-30 |
WO2017176981A1 (en) | 2017-10-12 |
AU2021261856A1 (en) | 2021-12-02 |
US20170290830A1 (en) | 2017-10-12 |
EP3440074A1 (en) | 2019-02-13 |
US11253517B2 (en) | 2022-02-22 |
CA3019948A1 (en) | 2017-10-12 |
US10512647B2 (en) | 2019-12-24 |
KR20220123134A (ko) | 2022-09-05 |
KR20180133891A (ko) | 2018-12-17 |
JP7029806B2 (ja) | 2022-03-04 |
AU2017246476B2 (en) | 2021-08-05 |
US10265315B2 (en) | 2019-04-23 |
CN109311856A (zh) | 2019-02-05 |
AU2021261856B2 (en) | 2023-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021261856B2 (en) | Small molecule regulators of steroid receptor coactivators and methods of use thereof | |
ES2879441T3 (es) | Inhibidores de proteína quinasas relacionados con ataxia telangiectasia y RAD3 (ATR) | |
AU2015360416A1 (en) | Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases | |
BR112012018415A2 (pt) | composto, composição, métodos de preparar uma composição e de tratamento, e, uso de um composto. | |
KR20220008869A (ko) | 항암 핵 호르몬 수용체-표적화 화합물 | |
CN111770914A (zh) | 作为神经激肽-1受体拮抗剂的化合物及其用途 | |
EP2920186A1 (en) | Novel gold(iii) complexes containing n-heterocyclic carbene ligand, synthesis, and their applications in cancer treatment and thiol detection | |
TW202131930A (zh) | 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物 | |
BR112015017963B1 (pt) | Composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto | |
MX2015003151A (es) | Compuestos cristalinos. | |
AU2017380492B2 (en) | Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
TW201922690A (zh) | 環-amp反應元素結合蛋白的抑制劑 | |
CA3170620A1 (en) | Crystal of tricyclic compound acting on crbn protein and preparation method therefor | |
WO2019233366A1 (zh) | 选择性a 2a受体拮抗剂 | |
JP2021527064A (ja) | Prc1阻害剤及びそれを用いた治療方法 | |
TW200418853A (en) | Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics | |
US20240140947A1 (en) | Compound for the treatment of cancer | |
WO2023143494A1 (zh) | 新型protac化合物 | |
JP2023509385A (ja) | Ezh2阻害剤の結晶性ヒドロブロミド塩、その調製及びがんの治療に有用な医薬組成物 | |
WO2022161447A1 (zh) | 二甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
CA3106548A1 (en) | Histone demethylase 5 inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination |