JP7029806B2 - ステロイド受容体コアクチベーターの小分子レギュレーター及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年4月8日に出願された米国仮出願第62/320,121号、及び2017年1月3日に出願された米国仮出願第62/441,658号の利益を主張し、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた認可番号R01GM115622、HD076596、DK059820、及びR01CA112403、ならびに国防省によって与えられた認可番号DOD BC120894の下で政府の支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。これらの化合物において、Xがピリジンまたはピリミジンである場合、(1)ピリジンまたはピリミジンが置換されているか、(2)R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つが水素以外であるか、または(3)R1が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換シクロアルキル以外である。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Y1は、CRR、NR、O、またはSであり、Y2は、CRまたはNであり、各Rは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである)を有する。いくつかの例では、各Rは、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR及びNから選択され、Rは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、R10及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を有する。これらの化合物において、R4、R5、R6、R7、R10、R12、及びRのうちの少なくとも1つが、水素以外である。いくつかの例では、R、R10、及びR12は、それぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択される。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、Xがピリジンまたはピリミジンである場合、(1)ピリジンまたはピリミジンが置換されているか、(2)R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つが水素以外であるか、または(3)R1が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換シクロアルキル以外である)を有し得る。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。任意に、R2は水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R5、及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R5、及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。任意に、R3は水素またはメチルである。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R3は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、R3は、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールであり、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)を含む。
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、Y1及びY2は、それぞれ独立して、CHまたはNから選択され、R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールから選択される)を対象に投与することを含む。この方法では、Y1及びY2の少なくとも1つはNである。任意に、化合物は、
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
は単結合または二重結合であり、X及びYは、それぞれ独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、A1は、B、CR、CRR’、N、NR、O、またはSであり、A2は、BR、CRR’、NR、O、またはSであり、R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、R1は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、Xがピリジンである場合、
は二重結合であり、A1はNであり、A2はNHであり、R1はメチルであり、次いでYは非置換ベンズイミダゾールまたはN-メチル-ベンズイミダゾールではない)が本明細書に記載されている。
が単結合であるかまたは二重結合であるかに基づいて適切に、B、CR、CRR’、N、NR、O、またはSである。例えば、
が二重結合である場合、A1はCRまたはNであり得る。
が単結合である場合、A1はCRR’、NR、O、またはSであり得る。R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン(例えば、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨード)、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される。
は二重結合であり、A1はNであり、A2はNHであり、R1はメチルであり、次いでYは非置換ベンズイミダゾールまたはN-メチル-ベンズイミダゾールではない。
及びその薬学的に許容される塩またはプロドラッグによって表される互変異性体として存在し得る。
本明細書に記載の化合物は、様々な方法で調製され得る。化合物は、様々な合成方法を使用して合成され得る。これらの方法の少なくともいくつかは、合成有機化学の分野で知られている。本明細書に記載の化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、当業者によって日常的な最適化手順によって決定され得る。
本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、薬学的組成物に提供され得る。意図される投与様式に応じて、薬学的組成物は、固体、半固体または液体の剤形、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、カプセル、粉末、液体、または懸濁液の形態、好ましくは正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であり得る。組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて治療的有効量の本明細書に記載の化合物またはその誘導体を含み、また、他の医薬剤、薬学的薬剤、担体、または希釈剤を含み得る。薬学的に許容されるとは、許容されない生物学的作用を引き起こすことなく、または薬学的組成物に含有されている他の成分と有害な様式で相互作用することなく、選択された化合物と共に個体に投与され得る、生物学上またはその他の点で望ましくないものでない材料を意味する。
対象においてステロイド受容体コアクチベーター関連疾患を治療、予防、または改善する方法が本明細書で提供される。その方法は、有効量の本明細書に記載の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグのうちの1種以上を対象に投与することを含む。有効量は、方法において化合物の量を記載するために使用される場合、所望の薬理学的効果または他の生物学的効果を達成する化合物の量を指す。有効量は、例えば、本明細書で提供されるように、SRCがインビトロで阻害または刺激される化合物の濃度であり得る。インビトロで投与される濃度に対応する対象の標的細胞におけるインビボ濃度が達成されるように、本明細書に記載の1種以上の化合物の量を対象に投与することを含む方法もまた企図される。
対象におけるがんを治療または予防するためのキットも本明細書で提供される。キットは、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかを含み得る。例えば、キットは、式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、及び式XIV、それらの1種以上の互変異性体、またはそれらの混合物を含み得る。キットは、1種以上の化学療法剤などの1種以上の追加の薬剤を更に含み得る。キットは、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかの経口製剤を含み得る。キットは、本明細書に記載の化合物または組成物のいずれかの静脈注射製剤を含み得る。キットは、キットの使用のための説明書(例えば、対象を治療するための指示書)、容器、化合物または組成物を投与するための手段(例えば、注射器)、及び/または担体を追加的に含み得る。
全ての化学物質は、他に規定されない限り、Sigma-Aldrich(Milwaukee、WI)またはAlfa Aesar(Ward Hill、MA)から購入した。更なる精製なしに、他の全ての溶媒及び試薬を得たまま使用した。化合物は、Varian400-MR分光計(Palo Alto、CA)で1H-NMRによって特性化された。化学シフト(δ)は、溶媒シグナル[1H NMR:DMSO-d6(2.50)]を参照としてppmで得られた。UV-Vis測定は、Cary60UV-Vis分光計を用いて10×10mm石英キュベットで実施された。フラッシュクロマトグラフィは、Teledyne ISCO CombiFlash Rf200で実施された。ESI質量分光分析は、Agilent Mass Spectrometer(6130シングルクアッド)で測定された。
SI-4からSI-8の合成は、SI-3について記載したのと同様の手順に従った。
ヒドラジン(5a、5b、または5c)をケトン(6a、6b、6c、または6d)と反応させることによって化合物SI-9からSI-21を調製した。いくつかの場合では、合成された化合物は互変異性混合物として存在する。ヒドラジンを調製するための、及びヒドラジンをケトンと反応させるための手順を以下に詳述する。
ヒドラジン5bについて上述した手順に従って化合物5aを調製した。
神経性及び代謝性障害、炎症性疾患、及びがんを治療するために適用され得るステロイド受容体コアクチベーターの新規種類の小分子レギュレーター(すなわち、阻害剤及び刺激剤)が本明細書に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、実施例1に記載のように合成した。IC50値は、対応する化合物の一連の濃度を72時間インキュベートすることによってMDA-MB-468、BT-474、及びMCF-7細胞で測定した。結果を表1に示す。
SRC-1、SRC-2、及びSRC-3の内因性転写活性に対する本明細書に記載のSI化合物の効果を調査した。HeLa細胞を、pGL5-LUCレポーターならびにpBIND及びpBIND-SRC-1、pBIND-SRC-2、pBIND-SRC-3の発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、続いて異なる濃度のSI化合物で24時間治療した。SI-9、SI-10、SI-11、SI-12、SI-14、SI-15、SI-16、SI-17、SI-19、SI-20、及びSI-21を含む本明細書に記載の化合物を図1におけるSRC-1、SRC-2、及びSRC-3の内因性転写活性を阻害するそれらの能力について試験した。SI-3、SI-4、SI-5、SI-6、SI-7、及びSI-8を含むいくつかの化合物は、所定用量でSRC-3の内因性活性を刺激することが可能であった(図2)。
SI-12は、膵臓、肺、脳、及び黒色腫の癌において試験された。膵臓腫瘍治療のための代表的な例が以下に記載されている。ホタルルシフェラーゼ細胞を安定に発現するPanc-1細胞(Panc-1-Luc、マウス当たり0.5×106個の細胞)をSCIDマウスの膵尾に注射した(6-7週間)。マウスをルシフェラーゼ画像化に基づいて2つの群に無作為化した(n=8/群)。腫瘍接種の8日後に、2つの群に、SI-12(10mg/kg、腹腔内注射、1日1回)または等容量のビヒクル対照を週に5回投与した。腫瘍増殖及び全身毒性を、ルシフェラーゼ画像化及び体重毎週に基づいて監視した。8週間の治療後にマウスを屠殺した。SI-12治療は、膵臓腫瘍増殖を有意に遅延させた(図3A及び3C)一方で、最小の体重減少を引き起こした(図3B)。実験の最後に、腫瘍を採取し、体重を測定した。SI-12で治療されたマウスの平均腫瘍重量は、ビヒクルで治療された対応物の約30%であった(図3D)。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、
Xがピリジンまたはピリミジンである場合、(1)前記ピリジンまたは前記ピリミジンが置換されているか、(2)R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 のうちの少なくとも1つが水素以外であるか、または(3)R 1 が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換シクロアルキル以外である)。
(項目2)
前記化合物が、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Y 1 は、CRR、NR、O、またはSであり、
Y 2 は、CRまたはNであり、
各Rは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである)を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各Rが、水素または置換もしくは非置換アルキルである、項目2に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物が、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Y 1 及びY 2 は、それぞれ独立して、CR及びNから選択され、Rは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
R 10 及びR 12 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 10 、R 12 、及びRのうちの少なくとも1つが、水素以外である)を有する、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R、R 10 、及びR 12 が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択される、項目4に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
項目1に記載の化合物の互変異性体。
(項目8)
前記互変異性体が、以下の式:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、
Xがピリジンまたはピリミジンである場合、(1)前記ピリジンまたは前記ピリミジンが置換されているか、(2)R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 のうちの少なくとも1つが水素以外であるか、または(3)R 1 が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換シクロアルキル以外である)を有する、項目7に記載の互変異性体。
(項目9)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)。
(項目10)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)。
(項目11)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)。
(項目12)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 5 、及びR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 、R 3 、及びR 4 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択される)。
(項目13)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 5 、及びR 6 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 3 及びR 4 は、それぞれ独立して、水素、シアノ、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択される)。
(項目14)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 2 及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択される)。
(項目15)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 3 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)。
(項目16)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 3 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)。
(項目17)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 2 、及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、
R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)。
(項目18)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 2 、及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、
R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)。
(項目19)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 1 、R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 3 は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである)。
(項目20)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 2 及びR 3 は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールから選択され、
R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)。
(項目21)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Xは、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり、
R 3 は、水素、置換または非置換アルキル、及び置換または非置換アリールであり、
R 4 、R 5 、R 6 、及びR 7 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択される)。
(項目22)
前記化合物が、安定同位体で同位体置換されている、項目1~21のいずれかに記載の化合物。
(項目23)
前記安定同位体が、重水素、 13 C、 15 N、及び 18 Oからなる群から選択される、項目22に記載の化合物。
(項目24)
項目1~23のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目25)
項目1~24のいずれか1項に記載の化合物または組成物を含むキット。
(項目26)
対象においてステロイド受容体コアクチベーター関連疾患を治療または予防する方法であって、
有効量の項目1~24のいずれか1項に記載の化合物または組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目27)
前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、がんである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、代謝障害である、項目26に記載の方法。
(項目29)
前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、ヒト免疫不全ウイルスである、項目26に記載の方法。
(項目30)
前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、神経変性障害である、項目26に記載の方法。
(項目31)
前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、炎症性疾患である、項目26に記載の方法。
(項目32)
前記ステロイド受容体コアクチベーターが、SRC-1、SRC-2、またはSRC-3である、項目26~31のいずれか1項に記載の方法。
(項目33)
第2の化合物または組成物を投与することを更に含む、項目26~32のいずれか1項に記載の方法。
(項目34)
前記第2の化合物または組成物が、化学療法剤である、項目33に記載の方法。
(項目35)
細胞内のステロイド受容体コアクチベータータンパク質を調節する方法であって、
細胞を有効量の項目1~23のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
(項目36)
前記ステロイド受容体コアクチベータータンパク質が、SRC-1、SRC-2、またはSRC-3である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記接触が、インビトロまたはインビボで実施される、項目35または36に記載の方法。
(項目38)
対象における代謝障害、ヒト免疫不全ウイルス、神経変性障害、または炎症性疾患を治療する方法であって、
有効量の以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Y 1 及びY 2 は、それぞれ独立して、CH及びNから選択され、
R 1 、R 2 、及びR 3 は、それぞれ独立して、水素及び置換または非置換アルキルから選択され、
Y 1 及びY 2 のうちの少なくとも1つがNである)を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目39)
前記化合物が、
からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目40)
細胞内のステロイド受容体コアクチベータータンパク質を調節する方法であって、
細胞を有効量の以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
Y 1 及びY 2 は、それぞれ独立して、CH及びNから選択され、
R 1 、R 2 、及びR 3 は、それぞれ独立して、水素及び置換または非置換アルキルから選択され、
Y 1 及びY 2 のうちの少なくとも1つがNである)と接触させることを含む、前記方法。
(項目41)
前記ステロイド受容体コアクチベータータンパク質が、SRC-1、SRC-2、またはSRC-3である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記接触が、インビトロまたはインビボで実施される、項目40または41に記載の方法。
(項目43)
以下の式の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ(式中、
は、単結合または二重結合であり、
X及びYは、それぞれ独立して、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、及び置換または非置換アルキニルからなる群から選択され、
A 1 は、B、CR、CRR’、N、NR、O、またはSであり、
A 2 は、BR、CRR’、NR、O、またはSであり、
R及びR’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Xがピリジンである場合、
は二重結合であり、A 1 がNである場合、A 2 はNHであり、R 1 がメチルである場合、次いでYは非置換ベンズイミダゾールまたはN-メチル-ベンズイミダゾールではない)。
(項目44)
対象においてステロイド受容体コアクチベーター関連疾患を治療または予防する方法であって、
有効量の項目43に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
Claims (34)
- 以下の式:
R1、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
R2は、水素、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールであり、
R3は、置換または非置換アルキル、または置換または非置換アリールであり、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、CR及びNから選択され、Rは、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、そして
R10及びR12は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、及び置換または非置換ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つが、ハロゲンである)。 - R、R10、及びR12が、それぞれ独立して、水素及びハロゲンから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物の互変異性体。
- 前記化合物が、安定同位体で同位体置換されている、請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
- 前記安定同位体が、重水素、13C、15N、及び18Oからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- 薬学的用途のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 薬学的用途のための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物を含むキット。
- 薬学的用途のための、請求項7に記載の組成物を含むキット。
- 対象においてステロイド受容体コアクチベーター関連疾患を治療または予防するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
- 対象においてステロイド受容体コアクチベーター関連疾患を治療または予防するための、請求項7に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、がんである、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、代謝障害である、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、神経変性障害である、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーター関連疾患が、炎症性疾患である、請求項10または11に記載の組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベーターが、SRC-1、SRC-2、またはSRC-3である、請求項10~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項10~17のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が、化学療法剤である、請求項18に記載の組成物。
- 細胞内のステロイド受容体コアクチベータータンパク質を調節する方法において使用するための、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物であって、前記方法は、細胞を前記化合物と接触させることを含む、組成物。
- 前記ステロイド受容体コアクチベータータンパク質が、SRC-1、SRC-2、またはSRC-3である、請求項20に記載の組成物。
- 前記接触が、インビトロまたはインビボで実施される、請求項20または21に記載の組成物。
- R4、R5、R6、及びR7のうちの少なくとも1つが、フルオロである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、Z-立体配座またはE-立体配座にある、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が、Z-立体配座またはE-立体配座にある、請求項33に記載の化合物。
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