KR20240060755A - 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서 진토닌이 다발성 경화증 동물 모델의 행동 증상을 감소시키고, 탈수초와, 면역세포의 침윤/활성화 및 염증 매개체의 발현을 감소시켰으며, 이와 같은 다발성 경화증 치료/완화 기전도 밝혔으므로, 이를 신경계 자가면역 질환, 특히, 다발성 경화증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
자가면역질환은 체내의 면역체계가 정상적이고 건강한 조직이나 기관 또는 기타 체내 성분 등을 공격하게 되는 질환을 의미한다. 다수의 자가면역 질병은 인체의 면역이상 반응으로부터 기인하며 자가 파괴를 유발한다. 유명한 예는 류마티스 관절염 (RA), 전신경화증 (SSc), 전신홍반루푸스 (SLE), 경피증, 다발근육염, 피부근육염, 아나필락시스 자반증, 쇼그렌 증후군 등을 포함한다. 원발 쓸개관 간경화증 (PBC), 만성 활성 간염, 및 하시모토 갑상선염과 같은 기타 질병은 모두 자가면역 질병과 관련된다. 이 중, 다발성 경화증 (MS)은 자가면역과 관련된 염증성 질환 (자가 반응 T 세포 매개 염증성 질환)으로서, CNS(central nervous system)의 액손(Axon)주위 미엘린 수초(myelin sheath)에 손상이 생겨 탈수초화되고 뉴런의 손실이 발생하는 질병으로, 혈액 뇌 장벽(BBB)를 가로질러 자가 반응 T 세포가 이동하고 백혈구가 CNS로 동원되는 것을 특징으로 한다 (Axisa and Hafler, 2016; Brambilla, 2019; Dendrou et al., 2015; Mahdavian et al., 2010). EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis; 실험적 자가면역성 뇌척수염)은 다발성경화증의 대표적인 동물모델이며, 수초를 구성하는 성분에 대한 자가면역반응에 의하여 유도된다. 많은 임상 및 조직병리학에서 인간의 다발성경화증과 유사하다고 보고되어 다발성경화증의 기작 및 치료효과 등을 연구하기 위한 동물모델로서 가장 보편적으로 사용된다.
다발성경화증환자의 생존율을 개선하기 위해 많은 실험적인 치료법이 개발되었다. 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate) 또는 미토산트론(mitoxantrone) 같은 다발성경화증의 치료를 위한 몇 방법이 있으며, 이러한 약제는 면역학적인 면을 주 타겟으로 한다. 그럼에도 불구하고 몇몇의 승인된 다발성경화증의 치료법이 존재함에도 불구하고 많은 환자들은 이러한 약제에 적절하게 반응하지 않는다. 따라서 다발성경화증을 위한 더욱 효과적인 치료를 위한 프로토콜이 필요한 실정이다. 다발성경화증은 장기치료가 요구되는 만성염증질환이며, 재조합 IFN-β는 현재 다발성경화증의 가장 흔한 치료법이다. 현재 IFN-β1b과 IFN-β1a 두 가지의 IFN-β 약제가 다발성경화증의 치료제로 승인되었으며, 투여방법은 매일 IFN-β1b 250mg을 피하주입 또는 일주일에 3회의 IFN-β1a 22 mg을 피하주입과 일주일에 한번의 IFN-β1a 30mg을 근육주사한다. rIFN-β 처방은 생물학적 반감기에 의해서 특별히 peak and trough 기작과 관련 있다. IFN-β는 혈장 내에서 매우 짧은 반감기를 갖으며, 더욱이 장기적으로 반복되는 rIFN-β 주사는 우울증, 염증, 간독성 등 심각한 임상적 부작용과 관련되어 있다.
한편, 예부터 인삼(Panax ginseng)은 일반적으로 장수/생명연장을 위한 강장제(tonic)로 이용되거나, 또는 아답토겐 시약(adaptogenic agent)으로서 각종 스트레스, 피로, 암, 당뇨병에 대항하여 생체기능을 향상시킨다고 알려져 있다. 이러한 인삼은 한국뿐만 아니라 중국과 일본에서도 천년 이상 동안 사용해 왔는데, 최근 인삼은 세계에서 소비되는 약초로 가장 유명한 것 중 하나이다 (Tyler, J. Pharm. Technol. 11, 214-220, 1995). 인삼 성분 중 인삼 사포닌으로 불리는 진세노사이드(Ginsenosides)는 1960년대 초반에 분리되어 생리학적/약리학적 연구에서 대표적인 성분으로 알려진 뒤로 연구에 많이 이용되었으며 (Shibata, et al. Tetraheadron Letters 1962, 1239-1245, 1963; Wagner-Jauregg and Roth, Pharm Acta Helv 37, 352-357, 1962), 이외에도 많은 연구를 통해 인삼에 다당류(polysaccharides), 폴리아세틸렌류(polyacetylenes), 수용성 단백질 등 알려지지 않은 다른 성분들이 함유되어 있는 것이 밝혀졌다 (Nah, Kor. J. Ginseng Sci. 21, 1-12, 1997). 이 중, 분자량 약 13kDa의 진토닌(Gintonin)은 사포닌이 제거된 인삼 유래의 G 단백질-연결 LPA 수용체(G proteincouple LPA receptor)에 대한 외인성의 리간드(ligand)로서 인삼 메이저 라텍스-유사 단백질 151 및 지질의 복합체로 이루어져 있고, 주요 활성 성분은 LPA C18:2 (lysophosphatidic acid 18:2)이다 (Acta Crystallogr D Biol Crystallogr D 71:1039-1050, 2015).
리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid, LPA; 1- or 2-acyl-sn-glycerol-3-phosphate)은 리소인지질 중 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)이 오토탁신(autotaxin)으로도 알려져 있는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D)라는 효소의 작용을 받아 생성된다 (Aoki, Seminars Cell & Dev. Biol. 15, 477-489, 2004; Okudaira et al., Biochimie 92, 698-706. 2010). 초기에는 LPA가 혈소판이 활성될 때 생성되는 것으로 알려져 지혈, 상처 치유 및 조직 재생과 관련이 있는 것으로 보고되었으나, 최근의 연구에 따르면 LPA는 혈소판 외에, 혈장, 혈청(serum), 타액, 정액(seminal fluid), 난포액(follicular fluid) 등에 존재하며, 혈장에서는 80-100 nM, 혈청에서는 1-5 μM 농도로 존재하는 것으로 알려졌다 (Aoki, Seminars Cell & Dev. Biol. 15, 477-489, 2004). 혈액에 존재하는 LPA는 주로 혈장 단백질(예, 알부민)과 결합할 경우 더 안정하며, LPA는 주로 혈장 단백질(주로 알부민)과 결합하여 혈액 순환시 혈장 단백질과 같이 순환하면서 타겟 장기에 존재하는 LPA 수용체와 결합하여 그 효과를 발휘한다 (Croset et al., Biochem J 345, 61-67, 2000). 상기에서 언급한 바와 같이, LPA는 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC)에 오토탁신(autotaxin)으로도 알려져 있는 리소포스포리파제 D(lysophospholipase D)라는 효소의 작용을 받아 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid, LPA; 1- or 2-acyl-sn-glycerol-3-phosphate)이 생성되는데, 이렇게 생성된 LPA는 각종 생리활성에 관여한다 (Aoki, Seminars Cell & Dev. Biol. 15, 477-489, 2004; Okudaira et al., Biochimie 92, 698-706. 2010).
본 발명의 목적은 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 자가면역 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 진토닌이 다발성 경화증 동물 모델의 행동 증상을 감소시키고, 탈수초와, 면역세포의 침윤/활성화 및 염증 매개체의 발현을 감소시켰으며, 이와 같은 다발성 경화증 치료/완화 기전도 밝혔으므로, 이를 신경계 자가면역 질환, 특히, 다발성 경화증의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 in vivo 실험 프로토콜을 나타낸 도이다.
도 2는 진토닌(GT)가 EAE 마우스의 신경 손상 및 척추의 탈수초화에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 3은 EAE 마우스의 척수에서 미세아교세포의 활성화 및 말초 대식세포의 침윤에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 4는 EAE 마우스의 척수에서 CD4+ T 세포 및 T 세포 아형의 반응에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 5는 EAE 마우스의 척수에서 BBB 붕괴(파괴)에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 6은 EAE 마우스의 척수에서 면역 반응에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 7은 EAE 마우스의 척수에서 Keap-Nrf2 경로의 안정화에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 8은 EAE 마우스의 척수에서 LPAR에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 9는 EAE 마우스의 척수에서 진토닌(GT)에 의한 변화에 LPAR 길항제인 Ki16425가 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 2는 진토닌(GT)가 EAE 마우스의 신경 손상 및 척추의 탈수초화에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 3은 EAE 마우스의 척수에서 미세아교세포의 활성화 및 말초 대식세포의 침윤에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 4는 EAE 마우스의 척수에서 CD4+ T 세포 및 T 세포 아형의 반응에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 5는 EAE 마우스의 척수에서 BBB 붕괴(파괴)에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 6은 EAE 마우스의 척수에서 면역 반응에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 7은 EAE 마우스의 척수에서 Keap-Nrf2 경로의 안정화에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 8은 EAE 마우스의 척수에서 LPAR에 대한 진토닌(GT)의 효과를 확인한 도이다.
도 9는 EAE 마우스의 척수에서 진토닌(GT)에 의한 변화에 LPAR 길항제인 Ki16425가 미치는 영향을 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 통상의 기술자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 신경계 자가면역 질환일 수 있고, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 자가면역성 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis) 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증 (전신경화증), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 전신홍반루푸스, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 자가면역성 뇌척수염 또는 다발성 경화증인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 다발성 경화증은 염증을 동반하는 다발성 경화증일 수 있으며, MOG35-55 펩타이드 유발 다발성 경화증일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 다발성 경화증은 탈수초화를 동반하는 다발성 경화증일 수 있으며, T 세포와 관련하여 탈수초화가 일어나, 다발성경화증 증상이 재발-완화를 반복하는 사람의 다발성 경화증 유형 (relapsing-remitting forms)인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 척수 탈수초화를 억제하고, 염증성 또는 면역 세포 활성화 및 침윤을 억제하며, BBB 붕괴를 억제하고, LPA(lysophosphatidic acid) 신호전달 경로를 활성화할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 항염증 및 항산화 활성을 가질 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Nrf2 신호전달 경로를 자극하여 활성화할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 염증성 세포 침윤 및, 미세아교세포 및 대식세포의 침투/활성화를 억제 또는 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 MCP-1, MIP-1α, RANTES, ZO-1, occludin, ICAM-1, VCAM-1, IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2, iNOS, T-bet, IFN-γ, RORγt 및 IL-17A의 mRNA 발현을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Iba-1, GFAP 및 PECAM-1의 단백질 발현 수준을 감소시킬 수 있으며, Nrf2, HO-1 및 LPAR 1 내지 3의 단백질 발현 수준을 증가시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 p38 및 NF-κB 단백질의 인산화를 억제 또는 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 Th1 세포 및 Th17 세포를 감소시키고 Treg 세포를 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)"은 뇌척수액과 혈액을 분리시키는 장벽으로 높은 선택적 투과성을 갖고 있어 몸의 주요 조절중추를 세균 등과 같은 혈액으로 운반될 수 있는 병원체와 혈액 내의 잠재적인 위험물질로부터 격리시키는 역할을 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "진토닌"은 인삼에서 추출 및 분리한 새로운 당지질 단백질로서, 인삼은 오래전부터 생약으로 사용되어 오던 약재이며, 이로부터 얻어진 본 발명의 진토닌 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없으므로, 예방을 목적으로 한 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "환자"는 인간, 유인원, 원숭이, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 마우스, 래트, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 진토닌을 0.01 내지 1000㎎/㎏의 농도로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 치료 또는 치료요법은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 자가면역 질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴;
(2) 자가면역 질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함;
(3) 자가면역 질환을 경감시킴;
(4) 자가면역 질환의 재발을 예방함; 및
(5) 자가면역 질환의 증상을 완화함(palliating)
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 마우스 또는 인간을 말한다.
만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.
본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학적 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하다.
본 발명의 조성물의 유효성분인 진토닌의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 중증도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 진토닌은 1일 0.0001 내지 1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 1000 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 자가면역 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 진토닌을 유효성분으로 함유하는 자가면역 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 신경계 자가면역 질환일 수 있고, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 버거병(Berger's disease), 만성 피로 증후군, 크론병(Crohn's disease), 피부근육염, 섬유근육통, 그레이브스병(Graves' disease), 하시모토(Hashimoto's) 갑상선염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 편평태선, 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 자가면역성 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis) 중증근육무력증, 건선, 류마티스 발열, 류마티스 관절염, 피부경화증 (전신경화증), 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 전신홍반루푸스, 1형 당뇨병, 궤양성 결장염 및 백반증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 자가면역성 뇌척수염 또는 다발성 경화증인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 다발성 경화증은 염증을 동반하는 다발성 경화증일 수 있으며, MOG35-55 펩타이드 유발 다발성 경화증일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 다발성 경화증은 탈수초화를 동반하는 다발성 경화증일 수 있으며, T 세포와 관련하여 탈수초화가 일어나, 다발성경화증 증상이 재발-완화를 반복하는 사람의 다발성 경화증 유형 (relapsing-remitting forms)인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
진토닌을 첨가할 수 있는 식품 조성물로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
또한, 자가면역 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 진토닌의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 진토닌을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 함유할 수 있다. 상술한 천연탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토오스, 수크로오스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 솔비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제인 타우마틴, 스테비아 추출물, 예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등; 및 합성 향미제, 예를 들어 사카린, 아스파르탐 등을 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 진토닌은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 진토닌들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이때, 첨가제의 비율은 그다지 중요하지는 않지만 본 발명의 진토닌 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식물을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 자가면역 질환 치료제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 추출물 또는 이의 분획물을 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 천연 재료를 원료로 하므로 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로, 안전하게 약학적 조성물 및 건강기능식품에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 진토닌 시료 준비 및 성분 분석
Choi, S.H., Hong, M.K., Kim, H.J., Ryoo, N., Rhim, H., Nah, S.Y., Kang, L.W., 2015b. Structure of ginseng major latex-like protein 151 and its proposed lysophosphatidic acid-binding mechanism. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 71, 1039-1050.에 기재된 방법으로 진토닌(Gintonin, GT)을 준비하고, 이의 구성 성분을 LC-MS/MS 분석으로 확인하였다. 진토닌은 탄수화물 30.0%, 지질 20.2%, 단백질 30.3% 및 기타 소량의 요소들로 이루어져 있으며, 이 중, 지질 조성은 지방산 (리놀레산(linoleic acid) 7.53%, 팔미트산(palmitic acid) 2.82% 및 올레산(oleic acid) 1.46%); 리소인지질(lysophospholipids) 및 인지질(pholipids) 0.60%; 및 포스파티드산(phosphatidic acids) 1.75%이다. 이 후의 실험에 이용하기 위해 진토닌 50 및 100 mg/kg을 각각 생리식염수에 용해시켜 시료를 준비하였으며, 실험시 상기 시료를 EAE 증상이 시작된 후 (MOG35-55 펩타이드 접종 후 약 8 내지 9일 후) 매일 1회 경구투여하였다 (도 1).
실시예 2. 진토닌의 EAE 마우스 행동 증상 및 척수 탈수초화 완화 효과 확인
2-1. 행동 증상 평가
다발성 경화증 마우스 모델로 이용되는 EAE(experimental autoimmune encephalomyelitis) 마우스를 제작하고 진토닌이 EAE 마우스의 행동 증상에 유익한 효과를 나타내는지 확인하였다. 구체적으로, 마우스들을 Sham 그룹 [비히클, s.c. + 식염수, p.o.], EAE [200 μg의 MOG35-55, s.c. + 식염수, p.o.], EAE + GT 그룹 [200 μg의 MOG35-55, s.c. + 50 또는 100 mg/kg의 GT, p.o.] 및 GT 단독 그룹 [비히클, s.c. + 100 mg/kg의 GT, p.o.]으로 나눈 뒤, 4 mg/ml의 가열-사멸시킨 Mycobacterium tuberculosis (Difco)를 함유하는 완전 프로인트 항원 보강제(Complete Freund's Adjuvant) (Sigma-Aldrich) 에 함유된 200 ng MOG35-55 펩타이드 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)로 s.c. 접종(면역화)하여 EAE를 유도하였다. 그 후, 0일 및 2일차에 200 ng의 백일해 독소(pertussis toxin) (Sigma-Aldrich)를 i.p. 주사하였다.
GT에 의한 EAE 증상 완화 효과를 확인하기 위해, 각 그룹의 마우스의 행동 분석을 수행하고자 하기의 0-7 범위의 표준 척도를 이용하여 매일 모니터링하였다: 0점: 징후 없음; 1점: 부분적인 꼬리 흐느적거림(tail limpness); 2점: 중증도의 뒷다리 쇠약 (오리걸음(waddling gait)); 3점: 중간 정도의 심각한 뒷다리 쇠약; 4점: 하반신 마비(paraplegia); 5점: 중증도 이내의 앞다리 쇠약을 동반한 하반신 마비(paraplegia); 6점: 사지마비(quadriplegia), 빈사 상태(moribund condition); 및 7점: 사망 (Lee, M.J., Bing, S.J., Choi, J., Jang, M., Lee, G., Lee, H., Chang, B.S., Jee, Y., Lee, S.J., Cho, I.H., 2016a. IKKbeta-mediated inflammatory myeloid cell activation exacerbates experimental autoimmune encephalomyelitis by potentiating Th1/Th17 cell activation and compromising blood brain barrier. Molecular neurodegeneration 11, 54.). 그 결과, EAE 그룹의 마우스들은 EAE 유도 후 8-9일 (즉, 발병 단계)에서 시작하여 18-19일에 정점에 도달하고 실험이 끝날때까지 지속되는 상행 마비(ascending paralysis)의 증거로서, 꼬리 흐느적거림 및 팔다리 마비(limb paralysis)를 포함한 고유한 행동 증상을 나타냈다 (도 2A). 그러나, 발병 단계에서 GT를 50 또는 100 mg/kg 처리한 그룹은 EAE의 행동 증상이 현저히 완화되었다 (도 2A). EAE의 행동 증상 관찰 1일차 (EAE 유도 9일차)에서 30일차까지, GT를 50 또는 100 mg/kg 처리한 그룹의 최대 행동 점수 (50 또는 100 mg/kg 처리군 각각 2.3 ± 0.4 및 2.0 ± 0.5) 및 누적 행동 점수 (50 또는 100 mg/kg 처리군 각각 41.8 ± 5.8 및 33.3 ± 5.6)는 EAE 그룹의 최대 행동 점수 및 누적 행동 점수 3.7 ± 0.2 및 63.0 ± 2.7에 비해 현저히 낮게 나타나, GT의 EAE 행동 증상 완화 효과가 농도 의존적임을 확인할 수 있었다 (도 2A 및 2B).
2-2. 척수 탈수초화의 조직병리학적 평가
다발성 경화증(MS) 환자의 전형적인 조직병리학적 특징이며 EAE 모델에서 관찰되는 CNS 탈수초화(demyelination) 현상 (Burrows et al., 2019; Constantinescu et al., 2011)도 GT에 의해 상기 행동 증상 완화 효과와 같이 완화될 수 있는지 확인하기 위해, 상기 마우스 그룹의 마우스들의 척수(spinal cords)를 면역조직화학 염색하여 조직병리학적으로 평가하였다. 구체적으로, 각 그룹의 마우스들을 EAE 유도 후 행동 점수 최고 단계 (18-20일차)에, 요추(lumbar) 척수로부터 극저온-절편 (척수 당 n=3, 10μm 두께)을 제작하고, luxol fast blue(LFB) 염료로 염색하고 탈수 후 커버슬립으로 덮어 탈수초화 정도를 확인하였다. 그 결과, luxol fast blue 염료로 염색된 탈수초화 (색이 옅은 부분)가 EAE 그룹에서 EAE 유도 18-19일에 척추 백질(white matter)에서 현저히 증가하였으나, 100 mg/kg의 GT를 처리한 EAE 마우스 그룹에서는 현저하게 감소하는 것으로 나타났다 (도 2C 및 D).
2-3. 면역 형광 평가
상기 결과를 추가로 확인하기 위해, 동결절편에 랫 항-MBP(myelin basic protein) (1:1,000; Abcam)을 처리하고 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하고, Cy3- 및 FITC(fluorescein isothiocyanate)-컨쥬게이트된 마우스/래빗 IgG 항체 (1:200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, USA)의 혼합물과 상온에서 1시간 동안 인큐베이션하고 콘포칼 이미징 시스템으로 확인하였다 (LSM 5 PASCAL; Carl Zeiss, Germany). 그 결과, MBP 면역 형광 염색 패턴이 상기 실시예 2-2의 결과와 일치하는 것으로 나타났다 (도 2C 및 E).
2-4. 면역 블랏 분석
상기 실시예 2-3의 결과를 면역 블랏 분석으로도 확인하였다. 구체적으로, 각 그룹의 마우스들을 EAE 유도 후 행동 점수 최고 단계 (18-20일차)에, 척수의 요추 분절 (그룹 당 n=3)을 잘라내고 Lee, M.J et al., 2016a. Molecular neurodegeneration 11, 54.에 기재된 방법으로 랫 항-MBP(myelin basic protein) (1:1,000, Abcam, Cambridge, UK)를 이용하여 면역 블랏 분석을 수행하였고 항-GAPDH(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) 항체 (1:5,000; Cell Signaling Technology)로 상대적인 단백질 양을 정규화하였다. 그 후 밴드의 밀도는 Photoshop CS2 프로그램 (Adobe, San Jose, CA, USA)을 사용하여 숫자 값으로 변환하였고, 밴드에 바로 인접한 필름의 영역에서 배경 값을 빼서 정량적 수치를 도출하였다. 데이터는 각 시료에 대한 GAPDH에 대한 각 값의 비율로 표시되었다. 면역 블랏 분석으로 확인한 결과에서도 상기 실시예 2-2 및 2-3의 결과와 일치하는 것으로 나타났다 (도 2C).
상기 결과들을 통해, GT 투여가 EAE 마우스에서 CNS 탈수초화를 개선할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 염증성/면역 세포 활성화 및 침윤 억제 효과 확인
3-1. 염증성 세포 모집 및 침윤의 조직병리학적 평가
EAE 마우스 행동 증상 및 탈수초화를 개선시킨 진토닌의 효과가 척수의 염증성 세포 및 면역 세포 침윤을 감소시키는지 확인하기 위해, 실시예 2-2에서와 같이 조직 절편을 준비한 후 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하여 면역세포의 리쿠르트(recruitment) 및 침윤을 확인하였다. 그 결과, EAE 그룹의 척수 백질에서 염증성 세포 침윤이 sham 그룹에 비해 현저히 증가하였고, EAE+GT 그룹의 척수에서 염증성 세포 침윤이 EAE 그룹에 비해 현저하게 감소하는 것으로 나타났다 (도 3A 및 B).
3-2. 케모카인 발현 확인
증가된 케모카인 발현이 뇌 실질(brain parenchyma)로의 세포 침윤을 증가시키고 미세아교세포(microglia) 및 성상세포(astrocytes)의 활성화를 가속화함으로써 MS 진행을 촉진할 수 있기 때문에 (Hoglund and Maghazachi, 2014; Rodgers and Miller, 2012), EAE 유도 18-20일 수 각 그룹의 마우스의 척수 조직에서 대표적인 케모카인인 MCP-1, MIP-1α 및 RANTES의 유전자 발현을 확인하였다. 구체적으로, 각 그룹의 마우스들을 EAE 유도 후 행동 점수 최고 단계 (18-20일차)에, 척수의 요추 분절 (그룹 당 n=3)을 잘라내어, Lee, M.J et al., 2016a. Molecular neurodegeneration 11, 54.에 기재된 방법으로 표 1의 프라이머를 이용하여 RT-PCR 및 real-time PCR을 수행하였다. 각 유전자의 발현 수준은 GAPDH로 정규화하였으다. 그 결과, EAE 그룹의 척수에서 MCP-1, MIP-1α 및 RANTES mRNA 발현이 대조군에 비해 각각 6.47배, 4.10배 및 7.96배 증가한 반면, EAE+GT 그룹에서는 각각 29.27%, 26.65% 및 42.82% 감소한 것으로 나타났다 (도 3C 및 D).
3-3. 탈수초화 병변에서의 미세아교세포 및 대식세포의 활성화 및 침윤 확인
탈수초화 병변에서의 미세아교세포 및 대식세포(macrophage)의 활성화 및 침윤에 미치는 진토닌의 효과를 확인하기 위해, 상기 실시예 2-2의 방법으로 래빗 항-Iba-1(ionized calcium binding adapter molecule-1) 항체 (1:1,000; WAKO)를 이용하여 면역 조직화학 염색을 수행하고, Iba-1 단백질의 발현을 상기 실시예 2-4의 면역 블랏 분석 방법으로 동일한 항체를 이용하여 확인하였다. 그 결과, EAE 그룹의 척수 조직에서 조직 면역 조직화학 염색으로 보이는 Iba-1 양성 세포의 수가 sham 그룹에 비해 현저히 증가한 반면, EAE+GT 그룹에서는 EAE 그룹에 비해 그 수가 현저히 감소하는 것으로 나타났고 (도 3E), 이는 면역 블랏 분석 결과에서도 동일하게 나타났다 (도 3F).
3-4. 미세아교세포 및 대식세포의 활성화 및 침윤 억제 효과 검증
상기 실시예 3-3에서 Iba-1로 확인했지만, Iba-1 항혈청은 상주 미세아교세포와 CNS에 침투된 말초 대식세포 모두에 결합할 수 있기 때문에, 대식세포와 미세아교세포를 면역염색 및 면역 블롯 분석으로 구별하는 것에 한계가 있다. 이에, 미세아교세포와 대식세포 집단을 유세포 분석으로 특징지었다 (도 3G 및 H). 구체적으로, 신경 장애 (neurological impairment)의 정점 단계 (18-20일)에 각 그룹에서 5마리의 마우스를 디에틸 에테르로 마취하여 안락사한 다음 척수의 요추를 절개하였다. 세포 집단을 추정하기 위해, 절개한 척수에서 단일-세포 현탁액을 Lee, M.J et al., 2016a. Molecular neurodegeneration 11, 54.에 기재된 방법으로 준비하고, 단일-세포 현탁액을 2% 파라포름알데하이드 용액으로 고정한 뒤 PBS에 2% FBS를 함유하는 세척 버퍼로 세척하였다. 그 후 세포들을 마우스 항-랫 CD32 (BD Biosciences, San Jose, CA, USA)와 10분 동안 인큐베이션하여 Fc 수용체를 차단하고 FBS/PBS로 두 번 헹구었다. 형광 표지된 면역 마커의 세포 표면 염색을 위해, 세포를 APC 항-마우스 CD11b (OX-42; Biolegend, San Diego, CA, USA) 및 PE 항-마우스 CD45 (OX-1; Biolegend)와 인큐베이션하여 유세포 분석기로 분석하였다.
그 결과, 면역화시, EAE 그룹에서 대식세포를 나타내는 CD11b+/CD45+(high) 세포 (도 3G의 R5)의 백분율은 19.8 ± 5.4%로 증가한 반면, EAE+GT 그룹의 척수에서는 4.9 ± 2.1%로 감소하였다 (도 4H). 또한, 뇌-상주(brain-resident) 미세아교세포를 나타내는 CD11b+/CD45+(low) 세포 (도 3G의 R6)의 백분율 또한 EAE 그룹의 척수에서 11.9 ± 1.8%로 증가하였으나, EAE+GT 그룹의 척수에서 1.9 ± 0.6% 로 감소하였다 (도 4H). 이러한 결과는 진토닌 처리가 미세아교세포 및 대식세포의 침투/활성화를 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예 4. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 CD4
+
세포 분화 및 증식 억제 효과 확인
MS 및 EAE에서 자가-반응 T 세포의 활성화 및 모집은 발병의 주요 개시자 및 매개체이기 때문에, EAE 그룹에서 척수로의 T 세포 침윤을 상기 실시예 3-2에 기재된 방법과 같이 RT-PCR 분석으로 확인하였다. 그 결과, T 세포에 대한 마커로 사용되는 CD3 mRNA 발현이 EAE 그룹의 EAE 유도 18-20일 후에 척수에서 70.8배 증가하였다. 반면, EAE+GT 그룹의 척수에서는 발현 수준이 32.7배로 현저하게 감소하였다 (도 4A). 또한, 상기 실시예 3-4에 기재된 바와 같이 유세포 분석으로 CD4+ T 세포를 확인한 결과, EAE 유도 후 척수에서 CD4+ T 세포의 백분율이 현저하게 증가한 반면, EAE+GT 그룹에서는 EAE 그룹에 비해 척수 내 CD4+ T 세포의 백분율이 현저하게 감소한 것으로 나타났다 (3.1 ± 1.3%) (도 4B 및 C). 아울러, 세포독성 CD8+ T 세포의 백분율은 EAE 유도 또는 GT 처리에 의해 유의미하게 영향받지 않는 것으로 나타났다 (도 4B 및 C).
실시예 5. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 Th1 및 Th17 세포수 감소 효과 및 Treg 세포수 증가 효과 확인
활성화된 CD4 T 세포는 자가면역과 관련된 특정 사이토카인 환경에서 TCR 활성화 중에 Th2, Th17 및 Treg(regulatory T) 세포로 분화하고, IFN-γ, IL-17 및 TGF-β와 같은 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인을 생산할 수 있으므로, EAE 유도 척수 조직에서 CD4+ T 세포에 대한 아형 분석을 상기 실시예 3-4에 기재된 유세포 분석 방법으로 수행하였다. 그 결과, EAE 그룹의 척수에서, CD4+/IFN-γ+ Th1 세포 및 CD4+/IL-17+ Th17 세포의 백분율이 각각 4.0 ± 1.4% 및 3.8 ± 0.5%로 증가하였다 (도 4D, E 및 F). 반면, EAE+GT 그룹의 척수에서는 Th1 세포 및 Th17 세포의 백분율이 각각 1.1 ± 0.2% 및 2.0 ± 0.5%에 불과하였다 (도 4D 내지 F). 또한, 상기 세포들과 관련된 유전자들인 T-bet (Th1 세포-특이적 전사인자), IFN-γ (Th1 세포에 의해 생산되는 사이토카인), RORγt (Th17 세포-특이적 전사인자) 및 IL-17A (Th17 세포에 의해 생산되는 사이토카인)의 mRNA 발현 수준을 상기 실시예 3-2의 방법으로 확인한 결과, EAE 그룹의 척수에서 Sham 그룹 대비 T-bet의 mRNA 발현 수준은 63.7배, IFN-γ의 mRNA 발현 수준은 8.4배, RORγt의 mRNA 발현 수준은 8.7배 및 IL-17A의 mRNA 발현 수준은 87.3배로 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 4I 내지 L). 반면, EAE+GT 그룹의 척수에서는 거의 완전하게 상기 유전자의 발현이 억제되는 것으로 나타났다 (도 4I 내지 L). 상기 결과를 살펴보면, 흥미롭게도 EAE 그룹의 척수 (4.5 ± 2.5%)에서 자가-항원에 대한 내성을 유지하고 자가 면역 반응을 억제하는 CD4+/CD25+/Foxp3+ Treg 세포의 백분율이 Sham 그룹 (1.7 ± 0.8%)에 비해 증가하는 패턴으로 나타났다 (도 4D 및 G). 특히, 이러한 증가는 EAE+GT 그룹에서 더욱 상승되었고 (10.2 ± 2.0%), 이는 Foxp3 (Treg 세포-특이적 전사인자)의 mRNA 발현 (도 4M) 및 TGF-β (Treg 세포가 생산하는 사이토카인)의 mRNA 발현 (도 4N)과 일치하였다. 그러나, 척수 조직 내의 CD4+/IL-4+ Th2 세포의 백분율 (도 4H)은 EAE 유도 및 GT 처리에 의해 유의미하게 변하지 않았으며, 이는 GATA3 (Th2 세포-특이적 전사인자) 및 IL-4 (Th2 세포에 의해 생산되는 인터루킨) mRNA 발현 결과와 일치하였다 (도 4H 내지 P).
상기 결과들을 종합하면, GT가 EAE 마우스의 척수에서 CD4+ T 세포 아형 집단을 조절함으로써 행동 증상 및 탈수초화를 완화하는 것을 알 수 있다.
실시예 5. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 BBB 파괴(BBB disruption) 완화 효과 확인
5-1. GFAP 및 PECAM-1의 단백질 발현 확인
BBB 붕괴(BBB breakdown)가 MS 및 EAE의 주요 특징이기 때문에, EAE 유도 후 18-20일에 BBB에 대한 GT의 영향을 BBB 관련 면역블랏 분석 및 면역형광염색 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, 성상세포의 주요 매개 필라멘트인 GFAP(glial fibrillary acidic protein)와 BBB 붕괴의 대표적인 지표인 PECAM-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1)의 단백질 발현 수준을 상기 실시예 2-4에 기재된 방법으로 마우스 항-GFAP (1:1,000; Millipore, Bedford, MA, USA) 및 랫 항-PECAM-1 (1:500; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA) 항체를 이용하여 확인하였다. 그 결과, EAE 그룹의 척수에서 GFAP 및 PECAM-1 단백질 발현 수준이 각각 109.5 ± 1.5% 및 71.7 ± 7.8%로 sham 그룹의 40.3 ± 5.6% 및 19.0 ± 5.5%에 비해 현저히 증가하였다. 반면, 이와 같은 단백질 발현 증가는 EAE+GT 그룹에서 각각 72.6 ± 7.4% 및 51.6 ± 1.3%로 현저하게 감소하였다 (도 5A 및 B).
5-2. GFAP 및 PECAM-1의 면역 형광 염색 분석
또한, 상기 2-3에서와 같은 방법으로 마우스 항-PECAM-1 (1:500; Santa Cruz Biotechnology) 및 래빗 항-GFAP (1:1,000; Millipore)의 혼합물을 이용하여 면역 형광 염색 분석을 수행하고 GFAP-양성 면역 형광 신호와 PECAM-1-양성 신호를 공동-표지한 결과, 상기 실시예 5-1의 결과와 일치하게 나타났다 (도 5C).
5-3. 막관통 연접 분자 발현 확인
밀착 연접이 BBB의 중심 요소로서 작용할 수 있으며, 이들의 분포 및 구조가 MS 환자 및 EAE 마우스의 CNS 조직에서 변화할 수 있기 때문에, EAE 유도 18-20일 후에 막관통 연접 관련 분자인 ZO(Zonula occludens)-1 및 occludin의 발현에 미치는 GT의 영향을 상기 실시예 3-2에 기재된 real-time PCR 분석 방법으로 확인하였다. 그 결과, ZO-1 및 occludin mRNA 발현 수준이 EAE 그룹의 척수에서 sham 그룹보다 각각 0.3배 및 0.5배 감소하는 것으로 나타났으나, EAE+GT 그룹에서는 각각 sham 그룹의 1.0배 및 0.8배로 나타났다 (도 5D 및 E).
5-4. 말초 면역 세포의 접착 관련 분자 발현 확인
ICAM-1 및 VCAM-1과 같은 세포 접착 분자는 MS 및 EAE 증세 동안 염증 부위에서 말초 면역 세포 (림프구 및 대식세포)의 내피세포로의 접착에 관여하므로, GT에 의해 상기 두 분자의 유전자 발현이 조절될 수 있는지를 상기 실시예 3-2에 기재된 real-time PCR 분석 방법으로 확인하였다. 그 결과, ICAM-1 및 VCAM-1의 mRNA 발현 수준이 EAE 그룹의 척수에서 sham 그룹에 비해 각각 19.1배 및 9.1배로 현저하게 증가한 것으로 나타났으며, 이와 같은 발현 증가는 EAE+GT 그룹에서 각각 1.4배 및 2.0배로 감소되어 GT 처리에 의해 ICAM-1 및 VCAM-1의 mRNA 발현이 완전히 억제되는 것을 확인할 수 있었다 (도 5F 및 G).
상기 결과들을 통해, GT가 EAE 마우스의 척수에서 BBB의 붕괴/파괴를 억제할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 6. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 염증성 신호전달 억제 효과 확인
6-1. p38 및 NF-κB 신호전달 억제 효과 확인
염증성 반응 조절이 MS 및 EAE와 관련되어 있기 때문에, EAE 유도 후 척수에서 GT가 p-38 MAPK 및 NF-κB 염증성 신호전달 경로에 미치는 영향을 래빗 항-p-p38 (1:1,000; Cell Signaling Technology) 항체 및 래빗 항-NF-κB(nuclear factor-kappa B)/p65 (1:1,000; Cell Signaling Technology) 항체를 이용하여 면역블랏 분석으로 확인하였다. 그 결과, EAE 유도 18-20일 후 척수에서 p-p38 및 p-NF-κB 단백질 발현 수준이 sham 그룹에 비해 각각 2.9배 및 2.1배 현저하게 증가하였다. 반면, GT의 처리 후 이와 같은 인산화는 EAE 그룹에 비해 각각 54.6% 및 71.1% 감소하였다 (도 6A 내지 C).
6-2. 전염증성 사이토카인 억제 효과 확인
전염증성 사이토카인 및 효소의 과발현이 미세아교세포 및 대식세포를 포함하는 염증성 세포의 모집 및 활성화에 의해 매개되기 때문에, EAE 유도 18-20일 후 각 그룹에서 GT가 대표적인 전염증성 사이토카인인 IL-1β, IL-6 및 TNF-α, 및 효소 COX-2 및 iNOS를 억제할 수 있는지를 상기 실시예 3-2에 기재된 RT-PCR 분석 방법으로 확인하였다. 그 결과, EAE 그룹에서의 mRNA 발현 수준이 sham 그룹에 비해 각각 2.2배, 3.2배, 2.9배, 1.8배 및 2.8배 증가하였고, 이는 EAE+GT 그룹에서 각각 51.4%, 40.6%, 62.4%, 68.1% 및 55.8%로 현저히 감소하였다 (도 6D 내지 I). 반면, GT 자체는 p-38 MAPK 또는 NF-κB의 인산화, 전염증성 사이토카인 및 효소의 발현에 영향을 미치지 않았다 (도 6A 내지 I).
상기 결과들을 통해, GT가 p-38 MAPK 및 NF-κB 신호전달 경로의 억제 및 염증성 사이토카인/효소의 발현 감소를 통해 EAE-유도된 척수 탈수초화를 감소시킬 수 있음을 알 수 있다.
실시예 7.
EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 Nrf2 신호전달 경로 자극 효과 확인
항산화제가 EAE에서 질병의 진행을 지연시키고 병인을 완화시킬 수 있으므로, GT가 내인성 항산화제로서 작용하여 항산화 반응 시스템의 주요 조절자인 Nrf2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 신호전달 경로를 조절하는지를 확인하기 위해, Nrf2를 억제하는 단백질인 Keap1(Kelch like ECH associated protein 1)와 Nrf2의 신호전달 경로의 단백질들의 발현 변화를 래빗 항-Nrf2 (1:1000, Santa Cruz Biotechnology) 항체, 마우스 항-NQO1(NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1) 항체 (1:1,000; Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA) 및 마우스 항-HO-1(heme oxygenase-1) 항체 (1:1,000; Enzo Life Sciences, Farmingdale, NY, USA)를 이용하여 면역 블랏 분석으로 확인하였다. 그 결과, EAE 유도 후 척수에서 Keap1의 발현이 sham 그룹 (7.4 ± 3.8%)에 비해 현저하게 증가 (47.2 ± 5.4%)하였으며, 이와 같은 단백질 발현 수준의 상향 조절이 EAE+GT 그룹에서는 현저히 감소하였다 (34.8 ± 4.7%) (도 7A 및 B). 또한, EAE+GT 그룹에서 Nrf2의 핵으로의 이동 및 HO-1 및 NQO1의 세포질 발현이 EAE 그룹 (각각 32.6 ± 4.8%, 15.7 ± 3.1% 및 23.2 ± 12.8%)에 비해 EAE+GT 그룹에서 현저히 증가하는 것으로 나타났다 (각각 57.0 ± 6.3%, 44.3 ± 5.8% 및 55.2 ± 5.9%) (도 7A 및 C 내지 E). 아울러, 래빗 항-Nrf2 항체 (1:500, Santa Cruz Biotechnology) 및 마우스 항- HO-1 항체 (1:500; Enzo Life Sciences)의 혼합물을 이용하여 면역 형광 분석을 수행한 결과, 상기 면역 블랏 분석 결과와 동일하게 Nrf2 및 HO-1 발현이 GT 처리에 의해 상향 조절되는 것으로 나타났다 (도 7F).
상기 결과를 통해, EAE에 대한 GT의 보호 활성이 이의 항산화 활성과 관련될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 8. EAE 마우스의 척수에서 진토닌의 LPA 경로 활성화 효과 확인
8-1. 진토닌의 LPA 경로 활성화 효과 확인
EAE 유도 후 척수에서 LPAR 발현이 변하는지, 그리고 LPAR 발현이 GT에 의해 조절되는지를 래빗 항-LPAR1 내지 6 항체 (1:1,000, Abcam)를 이용하여 면역블랏 분석으로 확인하였다. 그 결과, EAE 그룹의 척수에서 LPAR 1 내지 3 및 5의 단백질 발현 수준이 sham 그룹에 비해 현저하게 증가하였고 (도 8A 내지 G), LPAR 1 내지 3의 단백질 발현 수준은 EAE 그룹보다 EAE+GT 그룹의 척수에서 더 높은 것으로 나타났다 (도 8A 내지 D). 반면, LPAR 4 내지 6의 단백질 발현 수준은 EAE 유도 또는 GT 처리에 의해 영향받지 않았다 (도 8A 및 E 내지 G). 또한, 이의 하류 신호전달 단계의 대표적인 분자인 PLCß3 및 IP3R3의 mRNA 발현 수준을 Real-time PCR 분석으로 확인한 결과, EAE 유도 후 척수에서 sham 그룹에 비해 각각 1.6배 및 1.8배 증가한 것으로 나타났고, 이와 같은 발현 증가는 GT 처리에 의해 더욱 증가하였다 (각각 4.3% 및 4.0%) (도 8H 및 I).
이를 통해, GT가 LPA 신호전달 경로를 통해 EAE에 유익한 효과를 발휘하는 것을 알 수 있다.
8-2. 진토닌의 LPAR을 통한 EAE 완화 효과 검증
상기 실시예에서 확인한 결과를 통해, CNS에서 EAE-유도 신경적, 행동적 및 병리학적 특징에 대한 GT의 유익한 효과가 LPA 신호 전달 경로 억제로 인해 상쇄될 수 있음을 유추할 수 있으므로, 대표적인 LPAR 길항제(antagonist)인 Ki16425 (LPAR1 및 LPAR3)을 EAE 모델에서 GT 처리 30분 전에 i.p. 접종하고 (도 1), 상기 실시예들에 기재된 방법으로 행동 증상, 탈수초화 및 Nrf2 신호전달 경로에 미치는 효과를 확인하였다. 그 결과, Ki16425로 인한 LPA 신호전달의 사전-억제에 의해 EAE 유도 후 GT에 의한 행동 증상 감소 효과가 현저히 상쇄되었다 (도 9A 및 B). 또한, luxol fast blue 염료 염색을 통해 확인한 결과, Kil6425 전처리에 의해 GT의 탈수초화 보호 효과가 상쇄되는 것으로 나타났으며 (도 9C 및 D), 면역 블랏 분석으로 확인한 MBP 단백질 발현에 대한 보호 효과 또한 Kil6425 전처리에 의해 상쇄되었다 (도 9E 및 F). 또한, GT 처리에 의한 Nrf2 및 H0-1 활성 향상 효과도 Kil6425 전처리에 의해 상쇄되었으며 (도 9E, G 및 H), Nrf2의 핵 이동 및 H0-1의 세포질 발현을 나타낸 면역 형광 염색 결과의 발현 패턴과도 일치하였다 (도 9I). 아울러, Kil6425 자체는 마우스 모델에서 행동 점수, 탈수초화 및 Nrf2 및 H0-1의 자극에 유의미한 영향을 미치지 않았다 (도 9A 내지 I).
상기의 결과를 통해, EAE 유도 후 GT 처리에 의한 유익한 효과가 LPA 신호전달 경로의 억제에 의해 상쇄되는 것을 알 수 있어, GT가 LPAR을 통한 항염증 및 항산화 활성으로 인해 EAE를 완화시킬 수 있음을 유추할 수 있다.
Claims (2)
- 진토닌을 추출하는 단계;를 포함하는 리놀레산, 팔미트산, 올레산, 인지질 및 포스파티드산의 함량이 증가된 진토닌의 추출 방법으로서,
상기 진토닌은 탄수화물 30 중량%, 지질 20.2 중량% 및 단백질 30.3 중량% 포함하며,
상기 진토닌은, 리놀레산 7.53 중량%; 팔미트산 2.82 중량%; 올레산 1.46 중량%; 인지질 0.6 중량%; 및 포스파티드산 1.75 중량%로 리놀레산, 팔미트산, 올레산, 인지질 및 포스파티드산의 함량이 증가된 진토닌이며,
상기 진토닌은 LPA(lysophosphatidic acid) 경로 활성화 및 LPAR 의존적으로 탈수초화 손상을 억제하며,
상기 진토닌은 Th1 및 Th17 세포의 척수 내 침윤을 감소시키고, Treg 세포의 척수 내 이동 및 활성을 증가시키며,
상기 진토닌은 ICAM-1 및 VCAM-1의 증가; 및 GFAP(glial fibrillary acidic protein) 및 PECAM-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1)의 발현이 증가;된 환자군에 투여되는 것이며,
상기 환자군은 T 세포 연관 탈수초화로 유도된 재발-완화 다발성 경화증(relapsing-remitting multiple Sclerosis, RRMS) 환자군이고,
상기 GFAP 및 PECAM-1은 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB) 붕괴를 유도하는 것인, 방법. - 시험관 내(in vitro)에서, 세포에 리놀레산, 팔미트산, 올레산, 인지질 및 포스파티드산의 함량이 증가된 진토닌을 처리하는 단계;를 포함하는, GFAP(glial fibrillary acidic protein), PECAM-1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1) ICAM-1 및 VCAM-1의 발현을 감소시키고, occludin 발현을 증가시켜, 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, BBB) 붕괴를 억제하는 방법으로서,
상기 진토닌은 탄수화물 30 중량%, 지질 20.2 중량% 및 단백질 30.3 중량% 포함하며,
상기 진토닌은, 리놀레산 7.53 중량%; 팔미트산 2.82 중량%; 올레산 1.46 중량%; 인지질 0.6 중량%; 및 포스파티드산 1.75 중량%로 리놀레산, 팔미트산, 올레산, 인지질 및 포스파티드산의 함량이 증가된 진토닌이며,
상기 진토닌은 LPAR-1, LPAR-3 및 LPAR-5의 발현을 증가시키는 것인, 방법.
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