KR20240057318A - 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체 및 이의 약학적 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 항혈소판 활성을 가지는 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체는 당단백질 IIb/IIIa의 활성화를 억제함으로써, 혈소판 응집을 저해할 수 있으므로, 혈전성 질환, 심혈관 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Description

신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 이의 약학적 용도 {Novel 1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole derivatives and pharmaceutical use thereof}
본 발명은 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체 및 이의 약학적 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 항혈소판 활성을 가지는 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다.
혈소판 응집은 뇌졸중, 관상 동맥 심장 질환 및 폐 혈전 색전증과 같은 다양한 심혈관 질환의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다.
최근 몇 년 동안 항혈소판 요법이 증가하였으나, 상당한 비율의 고위험 환자는 여전히 이를 받지 못하고 있는 것으로 파악된다. 급성 심근경색증의 비정형적 증상은 고령자에서 흔히 나타나며, 이로 인한 진단의 불확실성 때문에 보통 고위험 환자에게는 처방되지 않는다.
항혈소판제는 그 기전에 따라 P2Y 12 길항제, 세로토닌 길항제, COX 억제제, PDE 억제제 및 당단백질(GP) IIb/IIIa 길항제로 분류된다. P2Y12 길항제는 혈소판 응집을 유도하는 ADP 물질이 수용체에 결합하여 작용하는 것을 방지하여 혈소판 응집을 억제하며, 이에 속하는 약물로는 2015년에 승인된 클로피도그렐(clopidogrel)과 칸그렐러(cangrelor)가 있다. 세로토닌 수용체 길항제는 혈소판 응집에 관여하는 세로토닌의 작용을 방해하는 물질을 말하며, COX 억제제는 혈소판 응집을 촉진하는 트롬복산 A2 생성에 관여하는 효소인 사이클로옥시게나제를 억제하여 혈전 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 이에 속하는 아스피린은 저용량으로 장기간 사용할 경우 혈소판에서 트롬복산 A2의 형성을 비가역적으로 차단하여 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. PDE 억제제는 PDE3 효소에 의한 혈소판 활성을 억제하는 물질인 cAMP의 분해를 억제한다.
마지막으로 GPIIb/IIIa (또는 인테그린 αIIbβ3) 길항제는 혈소판 세포막의 GPIIb/IIIa 복합체, 즉 활성화된 GPIIb/IIIa에 대한 피브리노겐의 결합을 차단하여 혈소판 상호작용 및 혈전 형성을 억제하는 새로운 종류의 항혈전제로서, 이에 속하는 약물로는 2016년에 승인된 압식시맙(abciximab) 및 티로피반(tirofiban)이 있다. 여러 대규모 시험으로 GPIIb/IIIa 억제제의 급성 관상동맥 증후군 환자에 대한 치료 효과가 확인되었으며, 이에 따라 GPIIb/IIIa 억제제는 급성 관상동맥 증후군 치료 약물의 주류로 자리잡았다.
혈소판이 활성화되면 혈소판의 GP IIb/IIIa 형태가 바뀌고, 이는 피브리노겐의 결합을 수용하여 혈소판 응집 및 혈전 형성을 초래한다. 기존의 GPIIb/IIIa 억제제는 경쟁적인 방식으로 피브리노겐의 결합을 직접 방해하여 혈소판 응집을 억제하지만, 두개내출혈, 후복막출혈, 혈소판감소증 등의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 의료진과 환자에게는 미충족 의학적 요구가 존재하며, 효율적이지만 안전한 치료 옵션을 제공할 수 있는 작용방식을 가진 새로운 항혈소판제의 개발에 대한 필요성이 존재한다.
이러한 배경하에 새로운 항혈소판제 개발을 위한, 표적으로 탈린(talin)과 GPIIb/IIIa 간의 상호작용이 주목되었다. 탈린은 세포 골격 단백질로서, GPIIb/IIIa 활성화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, GPIIIa의 꼬리에 결합하는 것으로 알려져 있다. 여러 연구에서 인테그린-결합 탈린 헤드 도메인의 과발현에 의해 GPIIb/IIIa가 활성화됨을 확인하였는데, 이는 GPIIIa-탈린 복합체 형성이 활성화로 이어질 수 있음을 시사한다. GPIIIa 결합을 매개하는 탈린의 F3 도메인은 GPIIIa 꼬리의 막-말단(membrane-distal, MD) 부분에 결합하며, GPIIIa 꼬리의 막-근위(membrane-proximal, MP) 나선에도 독특한 방식으로 결합한다. GPIIb/IIIa의 비활성화 상태를 유지하는 GPIIb와 GPIIIa의 막도메인 (transmembrane domain)과 막 근위 부분의 상호작용은 MP 영역의 GPIIa의 돌연변이에 의해 중단되어 GPIIb/IIIa의 활성화를 야기하는바, 탈린-GPIIIa 상호작용은 GPIIb/IIIa의 막도메인 및 막 근위 부분에서의 상호작용 저해를 통해 GPIIb/IIIa 활성화를 매개하는 것으로 보인다.
상기 기전을 바탕으로 항혈소판제로서 GPIIb/IIIa의 활성을 억제하는 저분자 화합물에 관한 연구들이 진행되고 있다.
본 발명자들은 신규한 생체동위원소(bioisosteric) 골격을 갖는 새로운 항혈소판제로서, 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체를 개발하고, 본 발명을 완성하였다.
유럽 등록특허 제 0494283호
본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예시적 목적은 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 이의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 또는 개선을 위한 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은, 화학식 1의 화합물인 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 개선을 위한 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에 개시된 발명의 기술적 사상에 따라 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 문제점을 해결하기 위한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, X는 O, NR4, NR5CH2, NR6NR7, , , 또는 이고,
R1 내지 R3는 각각 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시,　아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 헤테로원자로 연결된 헤테로아릴 또는 헤테로원자로 연결된 헤테로사이클릴이고,
R4 내지 R7는 각각 수소 또는 C1-C6 알킬기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, R1 및 R2는 각각 수소, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸(CF3), t-부틸(tert-butyl), 브로마이드(Bromide), 클로라이드(Chloride), 플루오라이드(Fluoride), 프로필메탄설폰아미드, 메틸모르폴린, 디메틸아민, , , 또는 이고, R3 및 R4는 각각 수소일 수 있다.
본 발명에서 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 브로모(Br), 클로로(Cl), 플루오로(F) 또는 요오도(I)를 지칭하며, 치환체로서 바람직한 할로겐은 브로모, 클로로 또는 플루오로일 수 있다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "티올"은 -SH를 지칭한다.
용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸(tert-butyl), 펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다.
용어 "C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환 본원에서 정의된 바와 같은 C1-6 알킬을 의미한다. 예시적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3,-CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어 -CF3)등을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 단환형 또는 다환형 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 단환형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 다환형 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 및 -O-(비치환된 사이클로알킬)를 지칭하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕실, 헤테로사이클로알콕실, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클일티오, 카복시 및 카복실레이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기이다.
용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트라이사이클릭 방향족 고리로 이루어진 1가 사이클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴기는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 일 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐, 또는 치환된 또는 비치환된 나프틸이다. 특히, 일 구현예에서 아릴은 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개, 특히 6 내지 10개의 고리 원자의 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 라디칼을 의미하며, 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자가 C인 5원 또는 6원의 모노사이클릭 고리일 수 있다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티에닐 (즉, 티오페닐), 퓨라닐, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조퓨릴 (즉, 벤조퓨라닐), 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 트라이아졸릴, 트라이아지닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 다이아제피닐, 아크리디닐 등을 포함하나 이들로 한정되지 않으며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함하며, 이들은 각각 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는, 4 내지 9개의 고리 원자의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 두 고리는 2개의 공통의 고리 원자를 갖는 2개의 고리로 구성됨을 의미하는데, 즉, 두 고리를 분리하는 다리는 단일 결합이거나 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄이다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로푸릴, 다이하이드로이미다졸리닐, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 다이하이드로피라닐 또는 벤조다이옥솔릴이다.
용어 "헤테로원자로 연결된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴"은, 헤테로원자인 O, S 또는 Se로 연결된 아릴기, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 의미한다. 일 구현예에서 상기 헤테로원자는 N 또는 S이다.
일 예시로, 상기 화학식 1의 화합물은 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 또는 이의 유도체일 수 있으며, 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸의 화학식 구조는 하기와 같다.
본 발명에 있어서, 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체는 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염의 형태를 포함한다. 이러한 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용가능한 염으로, 염기성염 또는 산성염일 수 있으며, 염기성염은 유기 염기염, 무기 염기염 중 어느 하나의 형태로 사용할 수 있으며, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이러한 염의 종류로는, 산성염으로, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 이중 인산, 질산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 말산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산, 스테아르산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 무기산 및 유기산을 이용하여 형성되는 염이 모두 포함될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물인 신규 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 및 이의 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다:
(1) 3-(2,5-디메틸페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(2,5-dimethylphenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(2) 3-(페닐아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(phenylamino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(3) 3-(벤질아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(benzylamino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(4) N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)-2-(티오펜-3-일)아세트아미드 (N-(4-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)oxy)phenyl)-2-(thiophen-3-yl)acetamide);
(5) 5-클로로-N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)피라진-2-카르복사미드 (5-chloro-N-(4-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)oxy)phenyl)pyrazine-2-carboxamide);
(6) 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy) benzo[d] isothiazole 1,1-dioxide);
(7) 3-(2-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(2-(tert-butyl)phenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(8) 3-(3-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(3-(tert-butyl)phenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(9) 3-(3-브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(3-bromophenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(10) 3-(2,6-디브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(2,6-dibromophenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(11) 3-(4-(벤질옥시)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(4-(benzyloxy)phenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(12) 3-(4-클로로페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(4-chlorophenoxy)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(13) 3-((4-메톡시벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((4-methoxybenzyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(14) 3-((2-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((2-chlorobenzyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(15) 3-((4-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((4-chlorobenzyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(16) 3-((2-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((2-fluorophenyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(17) 3-((4-브로모벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((4-bromobenzyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(18) 3-((4-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((4-fluorophenyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(19) 3-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((3s,5s,7s)-adamantan-1-ylamino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(20) 4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-N-프로필벤젠술폰아미드 (4-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)amino)-N-propylbenzenesulfonamide);
(21) 3-((2-모르폴리노페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-((2-morpholinophenyl)amino)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(22) 5-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (5-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)amino)-1,3-dimethyl-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-one);
(23) (E)-3-(2-(2-히드록시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 ((E)-3-(2-(2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(24) (E)-3-(2-(4-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 ((E)-3-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(25) (E)-3-(2-(5-클로로-2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 ((E)-3-(2-(5-chloro-2-hydroxy-3-methoxybenzylidene)hydrazinyl)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(26) 3-(4-벤질피페라진-1-일)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (3-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide);
(27) (E)-1-(4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 ((E)-1-(4-(1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)-3-phenylprop-2-en-1-one);
(28) (4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온 ((4-(1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)piperazin-1-yl)(4-fluorophenyl)methanone);
(29) (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(2-플루오로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 ((E)-3-(2-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)amino)ethyl)-5-(2-fluorobenzylidene)thiazolidine-2,4-dione);
(30) (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 ((E)-3-(2-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)amino)ethyl)-5-(4-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione); 및
(31) (E)-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)티아졸리딘-2,4-디온 ((E)-5-(4-(dimethylamino)benzylidene)-3-(2-((1,1-dioxidobenzo[d]isothiazol-3-yl)amino)ethyl)thiazolidine-2,4-dione).
상기 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체는 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 "혈전성 질환"은 동맥혈전증, 정맥혈전증, 관상동맥혈전증, 심부정맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 동맥색전증, 정맥색전증, 신장색전증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌색전증, 혈전성 정맥염, 및 심부전증 등 각종 혈전증 및 이로부터 초래된 질환을 포함하며, 여기서, "혈전증"은 혈관에 혈전이 형성되어 순환계를 통한 혈액의 흐름을 저해시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “심혈관 질환”은 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌혈관질환, 부정맥 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "예방"은 본 발명 조성물의 투여로 심혈관 질환의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 "개선"은 본 발명의 조성물을 적용하여 심혈관 질환의 증상을 완화시키는 효과를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명에서 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 심혈관 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학조성물은 일 예로, 혈소판 당단백질 IIb/IIIa를 표적으로 하여 이의 활성화를 저해함으로써, 혈소판 응집 억제를 통해 심혈관 질환의 예방, 개선 또는 치료 효능을 가지고 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS (phosphate buffered saline)), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학적 조성물과 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크(Talc) 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS 또는 주사용 멸균수, 10 % 에탄올, 40 % 프로필렌 글리콜 및 5 % 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 여기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975 Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병행하여 사용될 수 있다.
이러한 본 발명의 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 약학적 조성물, 의약외품 조성물, 식품(식품 첨가제 포함) 조성물, 사료(사료 첨가제) 조성물 등의 외용형태의 다양한 조성물의 형태로 구현될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 억제용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 일 구체예로 내복용 제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것이 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 억제용 식품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 또한, 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물을 제공한다
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품을 포함한 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 식품 첨가제(food additives), 및 사료 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(버터, 치즈 등), 식용식물 유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 유효성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 캡슐, 정제, 환 등에 상기 유효성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 건강음료로 음용할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 알릴 이소티오시아네이트를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 혈소판 응집 억제, 혈전성 질환 또는 심혈관 질환에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 억제용 사료 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선을 위한 사료 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 화학식 1의 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 심혈관 질환의 예방 또는 개선을 위한 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 사료 조성물은, 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있고, 알려진 사료성분을 함께 포함할 수 있다. 또한, 사용되는 사료에 첨가제 형태로 가미되는, 사료첨가제로서도 사용될 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨(중조), 벤토나이트 (bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물식이에 적용할 수 있다.
본 발명의 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체는 다음의 과정을 통해 합성될 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
즉, 반응식 1을 통해 중간체 1인 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(3-Chlorobenzimide-1,1-dioxide)와 HO-R1을 톨루엔에서 반응시켜 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체를 합성할 수 있다.
여기서 R1은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시,　아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 헤테로원자로 연결된 아릴(헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴) 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠고리이다.
또한, 반응식 2를 통해 중간체 1인 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(3-Chlorobenzimide-1,1-dioxide)와 H2N-R2을 1,4-Dioxane 또는 THF에서 반응시켜 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체를 합성할 수 있다.
여기서 R2은 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시,　아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 또는 헤테로원자로 연결된 아릴(헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴), 아다만테인(adamantane), 치환되거나 치환되지 않은 톨루엔, 치환되거나 치환되지 않은 벤젠고리, 치환되거나 치환되지 않은 벤조이미다졸,
, , , , 또는이다.
본 발명에 따른 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(1,1-dioxo-1,2-benzisothiazole) 유도체는 당단백질 IIb/IIIa의 활성화를 억제함으로써, 혈소판 응집을 저해할 수 있으므로, 혈전성 질환, 심혈관 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 당단백질 IIb/IIIa을 발현하는 세포주에 탈린을 과발현 시킨 후, 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(화합물 1)에 따른 PAC1 결합 억제효과를 확인한 유세포 분석 결과이다.
도 2는 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸의 유도체(화합물 2 내지 31)에 대한 PAC1 결합 억제효과를 확인한 유세포 분석 결과이다.
도 3은 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 처리에 따른 PAC1 결합 억제 효과를 화합물1의 유도체 처리에 따른 mGFP 접합된 탈린(mGFP-THD)에 의해 유도된 인테그린 활성화 정도로 확인한 결과이다.
도 4A는 GFP만을 발현하는 세포와 GFP-탈린을 발현하는 세포에 각각 DMSO, 엡티피바타이드 또는 MnCl2를 처리하여 PAC1 결합 정도를 확인한 결과이며, 도 4B는 GFP-탈린을 발현하는 세포에 PAC1의 결합을 유의하게 억제하는 화합물 7, 8, 11, 27 및 29을 각각 처리하고, 유세포 분석을 수행한 결과이다.
도 5는 PAC1 결합 억제 효과를 나타내는 화합물에 대한 탈린 과발현 및 엡티피바타이드를 처리한 대조군 대비 PAC1 결합 억제 효과를 나타내는 화합물의 억제 효과를 나타낸 결과이다.
도 6은 정상인 혈액 샘플에 활성화제인 ADP 또는 TRAP과 함께 화합물 1을 처리한 후, PAC1 또는 p-selectin을 FACS로 확인하여 혈소판 응집력을 확인한 결과이다.
도 7은 정상인 또는 기존 항혈소판제 복용 환자의 혈액을 이용하여 ADP 또는 TRAP을 활성화제로 사용하고, 화합물 1을 처리한 후 흡광도를 측정하여 혈소판 응집력을 측정한 결과이다.
도 8은 아스피린 또는 클로피도그렐을 복용한 심혈관질환 환자 혈액 샘플에 ADP 또는 TRAP을 활성화제로 사용하고, 화합물 1을 처리한 후 PAC1을 FACS로 확인하여 혈소판 응집력을 확인한 결과이다.
도 9는 정상인 혈액 샘플에서 ADP 또는 TRAP을 활성화제로 사용하고, 화합물 1을 농도별로 처리하여 마이크로-응집에 의한 흡광도 변화를 측정한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 신규한 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체 합성을 위한 중간체 제조
분석방법
박막 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 F254 플레이트(Merck, Kenilworth, NJ, USA)를 사용하여 수행했으며, 플래시 크로마토그래피는 Isolera(Biotage, Uppsala, Sweden)를 사용하여 자동으로 또는 Merck 실리카겔 60(0.040-0.063 mm, 230-400 메쉬, Merck, Kenilworth, NJ, USA)을 사용하여 수동으로 수행했다. 1H- 및 13C-NMR 스펙트럼은 JEOL-500(JEOL, Tokyo, Japan) 및 AVANCE-500(Brucker, Billerica, MA, USA) 분광계를 사용하여 기록되었고, 1H- 및 13C-NMR 화학적 이동은 TMS에 대한 백만분율(ppm) 단위로 보고되며, 잔류 용매 피크는 내부 기준으로 사용되었다. 1H-NMR 데이터는 화학적 이동, 다중도(br, 광범위 신호; s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; quint, 오중선, m, 다중선 및/또는 다중 공명), 양성자 수 및 커플링 상수(Hz) 순서로 보고되었다.
중간체 1: 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드 (3-Chlorobenzimide-1,1-dioxide)
시판되는 o-설포벤즈이미드(o-Sulfobenzimide)(2.55g, 13.92mmol)에 포스포러스 펜타클로라이드(Phosphorus pentachloride)(3.5g, 16.81mmol)를 실온에서 첨가하였다. 끓는 온도에서 2시간 동안 교반하면서 환류시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(20 mL)에 적가하였다. 디에틸 에테르 결정체를 여과하였으며, 이 결정체는 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드로 백색 고체로 제공되었다(591 mg, 21%): 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.94-7.81(m, 4H).
중간체 2: 5-클로로-N-(4-하이드록시페닐)피라진-2-카르복사미드 (5-chloro-N-(4-hydroxyphenyl)pyrazine-2-carboxamide)
디클로로메탄 내 5-클로로피라진-2-카복실산(100mg, 0.63mmol), 4-아미노페놀(82.5mg, 0.76mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(127mg, 0.82mmol)의 용액에 HOBt(110mg, 0.82mmol) 및 트리에틸아민(0.03ml, 1.89mmol)을 실온에서 1시간 동안 첨가하였으며, 반응 시간 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 1:2)로 정제하여 5-클로로-N-(4-하이드록시페닐)피라진-2-카르복사미드(14 mg, 9%)를 수득하였다: 1H NMR (MeOD, 500MHz) δ 9.11 (d, J= 1.35Hz, 1H), 8.76 (d, J= 1.35Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.95Hz, 2H), 6.80 (d, J= 8.95Hz, 2H)
실시예 1: 3-(2,5-디메틸페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 1)
톨루엔 내 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(중간체 1, 50mg, 0.248mmol)의 용액에 2,5-디메틸페놀(30.3mg, 0.248mmol) 및 Et3N(0.03mL, 0.248mmol)을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급랭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층은 EtOAc로 추출하였으며, 합쳐진 유기 층은 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 잔류물(residue)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 3-(2,5-디메틸페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드를 백색 고체(56 mg, 79%)로 제조하였다: 1H NMR(CDCl3, 500MHz) δ 7.95-7.85(m, 2H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.19(d, J=7.5Hz, 1H). 7.10-7.07(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.23(s, 3H) 13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ 168.7, 150.6, 144.1, 137.7, 134.6, 133.8, 131.5, 128.3, 126.7, 126.1, 123.7, 122.3, 121.4, 21.1, 15.9 LR-ESI-MS m/z 288.07 [M+H]+
실시예 2: 3-(페닐아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 2)
1,4-디옥산 내 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(중간체 1, 60mg, 0.30mmol)의 용액에 아닐린(0.03ml, 0.30mmol)을 실온에서 첨가하였다. 끓는 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급랭하였다. 결정을 여과하고 진공에서 농축한 후, 잔류물을 3-(페닐아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(화합물 2)를 백색 고체로서 수득하였다(47.2 mg, 60%): 1H NMR (DMSO, 500MHz)δ 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J =7.4Hz, 1H), 8.07 (d, J =7Hz, 1H), 7.93-7.87(m, 4H), 7.49 (t, J =7.55Hz, 2H), 7.27 (t, J =7.35,1H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 156.8, 140.8, 137.5, 133.8, 133.4, 129.1, 128.3, 125.7, 123.6, 122.1, 121.5 LR-ESI-MS m/z 281 [M+Na]+
실시예 3: 3-(벤질아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 3)
테트라히드로푸란 내 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(중간체 1, 100mg, 0.55mmol)의 용액에 벤질 아민(0.06ml, 0.55mmol)을 비등 온도에서 2.5시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 혼합물을 에탄올로부터 재결정화하였으며, 잔류물을 3-(벤질아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(화합물 3)를 백색 고체로서 수득하였다(58 mg, 38%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ9.95 (t, J =5.7Hz, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.00-7.99 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 1H), 4.70 (d, J=4.9Hz, 2H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ129.5, 142.3, 137.2, 133.6, 133.2, 128.6, 127.8, 127.6, 127.5, 123.1, 121.3, 46.0 LR-ESI-MS m/z 295 [M+Na]+
실시예 4: N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)-2-(티오펜-3-일)아세트아미드 (화합물 4)
톨루엔 내 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(중간체 1, 29.3mg, 0.16mmol)의 용액에 N-(4-하이드록시페닐)-2-(티오펜-3-일)아세트아미드(35mg, 0.16mmol) 및 트리메틸아민(0.02 ml, 0.16 mmol)을 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층은 EtOAc로 추출하였으며, 합쳐진 유기 층은 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올, 29:1)로 정제하여 N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)-2-(티오펜-3-일)아세트아미드(화합물 4)를 황색 고체로서 수득하였다(29.4 mg, 46%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.93 (q, J=5.9Hz, 2H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.55 (d, J =9Hz, 2H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=9Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (q, J=3.8Hz, 1.15Hz, 1H), 3.80 (s, 2H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ169.0, 138.8, 148.2 143.8, 136.7, 134.6, 134.3, 133.8, 128.5, 127.6, 126.8, 124.2, 123.8, 122.3, 121.4, 121.1, 39.3 LR-ESI-MS m/z 421 [M+Na]+
실시예 5: 5-클로로-N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)피라진-2-카르복사미드 (화합물 5)
톨루엔 내 3-클로로벤즈이미드-1,1-디옥사이드(중간체 1, 12 mg, 0.07 mmol)의 용액에 5-클로로-N-(4-하이드록시페닐)피라진-2-카르복사미드(중간체 2, 14mg, 0.06 mmol) 및 트리메틸아민(0.01ml, 0.06mmol)을 실온에서 2시간 동안 첨가하였으며, 반응 시간 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 1i를 황색 고체로서 수득하였다(10 mg, 40%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 9.60(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.97-7.88(m, 2H), 7.87-7.79(m, 4H), 7.44(d, J =9Hz, 2H) 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ168.9, 160.1, 152.8, 148.5, 144.5, 143.8, 142.6, 142.4, 136.1, 134.7, 133.8, 126.8, 123.8, 122.4, 121.8, 121.2, 31.1 LR-ESI-MS m/z 437 [M+Na]+
하기 실시예 6 내지 31의 화합물은 화학식 1의 유도체로서 상기 전술한 방법으로부터 합성되었으며, 각 화합물의 특성은 하기와 같다.
실시예 6: 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 6)
백색 고체(14.8 mg, 18%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.98-7.82 (m, 7H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ168.3, 152.0, 143.8, 135.2, 134.1, 133.9, 133.7, 125.9, 123.7, 122.7, 122.2, 121.5, 121.5 LR-ESI-MS m/z 394 [M-H]-
실시예 7: 3-(2-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 7)
백색 고체(44.1 mg, 28%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.97-7.95 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.1, 150.8, 144.2, 140.8, 134.6, 133.9, 127.9, 127.6, 127.4, 127.0, 123.7, 123.2, 122.4, 34.8, 30.6 HR-FAB-MS m/z 316.1005 [M+H]+ (C17H18NO3S는 316.1007로 계산됨).
실시예 8: 3-(3-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 8)
백색 액체 (145.6 mg, 93%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.323-7.315 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 1.35 (s, 9H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 168.9, 154.0, 152.0, 143.8, 134.5, 133.7, 129.5, 127.1, 124.4, 123.8, 122.3, 117.9, 117.8, 35.1, 31.4 HR-FAB-MS m/z 316.1005 [M+H]+ (C17H18NO3S는 316.1007로 계산됨).
실시예 9: 3-(3-브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화학물 9)
백색 고체(93.5 mg, 56%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2H) 7.86-7.79 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.36-7.35(m, 2H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 168.6, 152.2, 143.8, 134.8, 133.9, 131.1, 130.7, 136.5, 124.5, 123.7, 123.0, 122.4, 120.0 LR-ESI-MS m/z 335 [M-H]-
실시예 10: 3-(2,6-디브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 10)
백색 고체 (96.9 mg, 47%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.6, 144.4, 134.9, 134.0, 133.1, 129.6, 125.7, 123.9, 122.5, 116.8 LR-ESI-MS m/z 438 [M+Na]+
실시예 11: 3-(4-(벤질옥시)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 11)
황색 고체 (70.8 mg, 39%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.94-7.93 (m, 2H) 7.84-7.77 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.30-7.03 (m, 4H), 5.10 (s, 2H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 169.2, 157.6, 145.7, 143.8, 136.6, 134.5, 133.7, 128.8, 128.3, 127.7, 127.0, 123.8, 122.3, 121.8, 115.9, 70.7 LR-ESI-MS m/z 388 [M+Na]+
실시예 12: 3-(4-클로로페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 12)
백색 고체 (117.6 mg, 81%): 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 7.95-7.93 (m, 2H) 7.86-7.78 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 4H) 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 168.7, 150.4, 143.8, 134.7, 133.9, 133.0, 130.1, 126.6, 123.8, 122.4, 122.4 LR-ESI-MS m/z 298 [M-H]-
실시예 13: 3-((4-메톡시벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 13)
주황색 고체 (82.1 mg, 55%): 1H NMR (MeOD, 500MHz) δ 8.02 (d, J=5 Hz, 1H), 7.91- 7.90 (m, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.75 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.75 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 3H) 13C NMR (MeOD, 125 MHz) δ 161.4, 160.9, 143.9, 134.6, 134.3, 130.7, 130.1, 129.6, 123.6, 122.5, 115.1, 55.7, 47.4 LR-ESI-MS m/z 325 [M+Na]+
실시예 14: 3-((2-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 14)
백색 고체 (73.7 mg, 59%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 9.90 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 4.77 (d, J=5.6Hz, 2H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 159.7, 142.2, 134.0, 133.6, 133.2, 132.6, 129.7, 129.5, 129.4, 127.5, 127.4, 123.2, 121.3, 44.1 LR-ESI-MS m/z 329 [M+Na]+
실시예 15: 3-((4-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 15)
백색 고체 (43.6 mg, 29%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 9.94 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 8H), 4.69 (s, 2H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 159.5, 142.2, 136.3, 133.6, 133.2, 132.1, 129.6, 128.5, 127.7, 123.0, 121.3, 45.3 LR-ESI-MS m/z 329 [M+Na]+
실시예 16: 3-((2-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 16)
백색 고체 (28 mg, 45%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.02 (s, 1H), 8.40 (d, J=6.8, 1H), 8.07 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 158.8, 141.8, 133.9, 133.5, 129.1, 129.0, 128.0, 127.7, 124.8, 124.8, 123.5, 121.5, 116.4, 116.3 LR-ESI-MS m/z 299 [M+Na]+
실시예 17: 3-(4-((4-브로모벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 17)
백색 고체 (91.6 mg, 53%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.22-8.19 (m, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.5Hz, 2H), 4.67 (s, 2H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 159.5, 142.2, 136.6, 133.6, 133.2, 131.4, 130.0, 127.5, 123.0, 121.3, 120.6, 45.3 LR-ESI-MS m/z 350 [M+H]+
실시예 18: 3-((4-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 18)
연한 갈색 고체 (100 mg, 73%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 7.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.94-7.86 (m, 5H), 7.37-7.32 (m, 2H) 13C NMR (DMSO, 125 MHz) δ 156.8, 140.8, 133.8, 133.3, 128.2, 124.2, 124.2, 123.5, 121.5, 115.9, 115.7 LR-ESI-MS m/z 277 [M+H]+
실시예 19: 3-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 19)
백색 고체 (37.8 mg, 48%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.41 (m, 2H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.81 (m, 2H), 2.19 (m, 6H), 2.13 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), MS (317.5 [M+H]+ APCI+).
실시예 20: 4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-N-프로필벤젠술폰아미드 (화합물 20)
백색 고체 (48.1 mg, 51%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 3H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 7.2, 5.9 Hz, 2H), 1.39 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), MS(380.4 [M+H]+ ESI+).
실시예 21: 3-((2-모르폴리노페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 21)
연한 갈색 고체 (57.2 mg, 67%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.41 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), MS(344.4 [M+H]+ ESI+).
실시예 22: 5-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (화합물 22)
백색 고체 (38.9 mg, 38%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), MS(397.4 [M+H]+ ESI+).
실시예 23: (E)-3-(2-(2-히드록시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 23)
연한 갈색 고체 (36.0 mg, 24%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 12.66 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 2H), MS(302.4 [M+H]+ ESI+).
실시예 24: (E)-3-(2-(4-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 24)
연한 갈색 고체 (48.6 mg, 31%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 12.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), MS(316.4 [M+H]+ APCI+).
실시예 25: (E)-3-(2-(5-클로로-2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 25)
연한 갈색 고체 (34.5 mg, 19%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 12.67 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), MS(366.4 [M+H]+ APCI+).
실시예 26: 3-(4-벤질피페라진-1-일)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 (화합물 26)
연한 갈색 고체 (67.3 mg, 66%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), MS(342.4 [M+H]+ ESI+).
실시예 27: (E)-1-(4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온 (화합물 27)
연한 갈색 고체 (37.0 mg, 39%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.26 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.03 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), MS(382.6 [M+H]+ APCI+).
실시예 28: (4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온 (화합물 28)
연한 갈색 고체 (24.5 mg, 22%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.4 1Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), MS(396.4 [M+Na]+ ESI+).
실시예 29: (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(2-플루오로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 29)
백색 고체 (104 mg, 81%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 9.58 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), MS(454.4 [M+Na]+ ESI+).
실시예 30: (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 30)
백색 고체 (80.8 mg, 61%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 9.56 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H), MS(444.5 [M+H]+ APCI+).
실시예 31: (E)-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 31))
연한 갈색 고체 (55.9 mg, 41%): 1H NMR (DMSO, 500MHz) δ 9.56 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), MS(457.5 [M+H]+ APCI+).
실험예 1: 유도체의 활성화된 당단백질(GP) IIb/IIIa에 대한 PAC1 결합 억제효과
1.1. PAC1 결합 저해도 분석방법
(1) 세포 배양 및 세포 접착 분석
인테그린 αIIbβ3, A5를 발현하는 Chinese hamster ovary 세포주(이하, CHO 세포주)는 Mark Ginsberg 박사(University of California, San Diego)으로부터 제공받았으며, 10% FBS, 100U/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신, 2mM L-글루타민 및 비필수 아미노산이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 유지되었다.
세포 접착 분석은, 96웰 플레이트를 PBS(인산염 완충 식염수) 내 5-10μg/mL 피브리노겐으로 4℃에서 밤새 1차 코팅한 다음, 비-특이적 세포 접착을 방지하기 위해 PBS 내 2% BSA(소 혈청 알부민)으로 2시간동안 상온에서 추가 배양하여 블로킹하였다. 서브컨플루언트 세포를 트립신 처리로 분리하고 세포 현탁액을 DMEM으로 2회 세척하였다.
이러한 세포의 엘리컷(aliquots)을 피브리노겐으로 코팅된 96웰 플레이트의 웰에 첨가하고 합성된 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 또는 이의 유도체의 존재하에 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 0.5 내지 1시간 동안 배양하였다. DMEM으로 3회 세척한 후, 남아있는 세포는 제조사의 지시에 따라 Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, Rockville, MD, USA)을 사용하여 정량하였다.
(2) 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 및 유도체의 GPIIb/IIIa 저해성능 평가
합성된 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체의 당단백질(Glycoprotein) IIb/IIIa(이하, GPIIb/IIIa) 저해 성능을 평가하기 위해, 인간의 GP IIb/IIIa를 발현하는 CHO 세포주에 활성화 형태의 탈린 (talin head domain, 이하 THD)과 소량의 green fluorescence protein (GFP)을 함께 형질감염시킨 세포주를 사용하였다. 형질감염시킨 세포주는 배양접시에서 떼어낸 후 배양액(DMEM)으로 세척 후 200 νM의 각 유도체와 PAC1 항체를 30분간 처리하였으며, 세척 후 알로피코시아닌(Allophycocyanin)이 접합된 항-IgM 항체를 2차항체로 이용하여 염색하였다. 염색된 세포주는 유세포 분석으로 분석하여 형질감염 표지자로 사용된 GFP를 발현하는 세포에서의 PAC1 결합 정도를 평균 형광 정도(Mean Fluorescence Intensity, MFI)로 측정하고, 아래 식을 이용하여 각 유도체의 억제율(% inhibition)을 계산하였다. 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(화합물 1) 및 이의 유도체(화합물 2 내지 31)에 대하여 2회 이상 독립실험을 수행하였다.
억제율(% inhibition) = 100 - {(화합물 처리한 샘플 MFI - 엡티피바타이드(Epitifibatide) 처리 샘플 MFI) / (DMSO 처리 샘플 MFI - 엡티피바타이드 처리 샘플 MFI)}*100
위 계산식을 통해, 엡티피바타이드를 처리한 샘플은 GP IIb/IIIa와 PAC1 결합이 완전히 억제할 수 있는 양성대조군으로 % inhibition 값을 100%로, vehicle인 DMSO를 처리한 샘플은 탈린에 의한 PAC1 결합이 증가되었으나 어떠한 저해 효과도 보이지 않는 음성대조군으로 억제율(% inhibition) 값은 0%로 설정하였다.
(3) 혈소판 활성화 표지자 발현수준 분석
정상인의 혈액을 이용하여 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(화합물 1)의 혈액응고 프로파일 및 혈소판 활성화 표지자 발현 및 백혈구-혈소판 응집능을 측정하였다. 정상인 그룹당 8명 이상의 환자 혈액에 대해 화합물 1은 0, 50 및 200μmol/L의 농도로 처리되었으며, ADP와 TRAP을 활성화제로 사용하여 FACS (Flow cytometry; 유세포 분석)를 수행하였다.
정상인 및 현재 기존의 항혈소판제 (아스피린 또는 클로피도그렐)를 복용하고 있는 환자들의 혈액을 이용하여 효과가 검증된 약물들의 기존의 항혈소판제에 의한 혈액응고 프로파일 및 혈소판 활성화 표지자 발현 및 백혈구-혈소판 응집능을 측정하였다. 일반 환자 및 현재 기존의 항혈소판제를 복용하고 있는 환자 그룹당 8명 이상의 환자 혈액에서 흡광도를 이용한 혈소판 응집력을 측정하였으며, 화합물 1은 0, 20, 50 및 100 μmol/L의 농도로 처리하였다.
기존의 항혈소판제 (아스피린 혹은 클로피도그렐)를 복용하고 있는 심혈관질환자들의 혈액을 이용하여 화합물 1의 기존의 항혈소판제에 의한 혈액응고 프로파일 및 혈소판 활성화 표지자 발현 및 백혈구-혈소판 응집능을 측정하였다. 기존의 항혈소판제를 복용하고 있는 환자 그룹당 7명 이상의 혈액에서 FACS를 이용한 혈소판 응집력을 측정하였다. 효과가 검증된 100 μmol/L의 농도뿐만 아니라 기존의 농도보다 상대적으로 낮은 농도인 7.5 μmol/L를 추가하여 저농도의 유효/검증물질의 혈소판 응집력 저해효과를 비교하였다.
(4) 정상인 및 환자 혈액 샘플에서의 혈소판 응집능 분석
전술한 혈소판 응집능 프로파일 분석뿐만 아니라, 화합물 1의 임상 약리 효능을 추가적으로 확인하기 위하여, 전혈을 사용하며 인체 내 반응을 잘 반영하는 분석법으로서, 혈소판 응집에 의하여 생성된 마이크로-응집(micro-aggregation)에 의한 흡광도 변화를 측정하였다. 정상인의 혈액에 활성화제를 처리하여 혈소판 응집을 유도하고, 시간에 따른 화합물 1의 마이크로-응집 저해 효과를 측정하였다. 마이크로-응집 수에 의한 흡광도 값을 약물 처리 전 (0 min)과 비교하여 정량화하므로 그래프의 Y축 값 (percentage of decline over time)이 커질수록 높은 마이크로-응집 저해 효과를 나타냄을 의미한다.
1.2. PAC1 결합 억제효과 확인
혈소판 응집에는 GPIIb/IIIa의 활성화가 필수적이고, GPIIb/IIIa의 활성화는 활성화된 GPIIb/IIIa와 선택적으로 결합할 수 있는 PAC1이라는 항체와의 반응성으로 판단이 가능하므로, 이는 유효/검증물질의 항혈소판 효과를 측정할 수 있는 지표가 된다. 따라서, GPIIb/IIIa를 발현하는 세포주에서 GPIIb/IIIa의 활성화 단백질인 탈린에 의한 PAC1 결합이 화합물 1 내지 31의 처리에 의해 저해되는지 확인하고자 하였다.
합성된 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체는 PAC1 결합에 대한 억제 활성을 나타내었으며, DMSO는 음성 대조군으로 사용되었다. 구체적으로 GPIIb/IIIa 발현 세포주에 탈린을 발현시킨 후, 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(화합물 1)과 그 유도체인 화합물 2 내지 화합물 31을 농도별로 처리하였을 때 PAC1 결합 저해도를 유세포 분석기로 분석하였다(도 1 및 도 2).
GPIIb/IIIa 발현 세포주에 탈린을 발현시킨 후, 엡티피바타이드 또는 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸(화합물 1)을 처리한 경우, PAC1 결합이 효과적으로 저해됨을 확인하였다(도 1).
또한, 화합물 1의 유도체에 대해서도 PAC1 결합 억제 효과가 있는 물질을 스크리닝하기 위해 유세포 분석을 수행하였으며(도 2), GFP를 발현하는 세포에 대하여 평균 형광 정도(Mean Fluorescence Intensity, MFI)를 측정하여 각 유도체의 PAC1 결합 정도를 계산하였다(도 3).
PAC1 결합 정도를 확인하기 위하여, GFP만을 발현하는 세포와 GFP-탈린을 발현하는 세포에 각각 DMSO, 엡티피바타이드 또는 MnCl2를 처리하였다. 용매인 DMSO를 처리한 경우에는 기초(basal) PAC1 결합 수준을 확인할 수 있고, 엡티피바타이드와 MnCl2는 각각 PAC1 결합을 억제하거나 GPIIb/IIIa를 활성화시키는 물질로서 PAC1 결합을 정상적으로 검출할 수 있음을 확인하는 대조군으로 사용하였다(도 4A). GFP-탈린을 발현하는 세포에 PAC1의 결합을 유의하게 억제하는 화합물을 각각 처리하고, 유세포 분석을 수행하였다(도 4B). 각 히스토그램에서 x축은 PAC1 결합으로 인한 형광 세기를 나타내며, y는 해당 형광 세기를 가진 세포의 수를 의미한다. 각 화합물을 처리한 경우(빨간색)에는 DMSO 처리(검은색) 대비 앱티피바타이드를 처리한 경우와 유사하게 피크(peak)가 왼쪽으로 이동하였다.
양성 대조군으로는 엡티피바타이드를 처리하였으며, 양성 대조군의 억제율을 100% 기준으로 설정하여 각 화합물의 억제율을 계산하였다. 이러한 스크리닝을 통해 1,1-디옥소-1,2-벤즈이소티아졸 유도체는 PAC1의 결합을 유의하게 억제함을 확인하였다(표 1 및 도 5).
구분 exactMS M.W
(g/mol) 		quant.(mg) DMSO(μl) % inhibition
(at 200uM)
양성 대조군
(엡티피바타이드)		 100
화합물 1 287.1 287.3 2 69.6 79.7
화합물 4 398.0 398.5 2 50.2 30.4
화합물 7 315.1 315.4 2 63.4 78.2
화합물 8 315.1 315.4 2 63.4 55.6
화합물 9 336.9 338.2 2 59.1 25.9
화합물 10 414.9 417.1 2 48.0 3.3
화합물 11 365.1 365.4 2 54.7 82.8
화합물 12 293.0 293.7 2 68.1 37.6
화합물 19 316.1 316.4 2 63.2 5.1
화합물 22 342.1 342.4 2 58.4 4.7
화합물 23 301.1 301.3 2 66.4 1.2
화합물 25 365.0 365.8 2 54.7 2.2
화합물 26 341.1 341.4 2 58.6 29.3
화합물 27 381.1 381.5 2 52.4 69.5
화합물 28 373.1 373.4 2 53.6 35.3
화합물 29 431.0 431.5 2 46.4 82.5
화합물 30 443.1 443.5 2 45.1 41.1
화합물 31 456.1 456.5 2 43.8 21.1
정상인 혈액 샘플에서 활성화제인 ADP 및 화합물 1을 처리한 후, PAC1과 p-selectin을 FACS로 확인한 결과, 화합물 1을 처리한 경우 대조군 대비 항혈소판능이 증가함을 확인하였다(도 6). 마찬가지로, 동일 대조군에 대해 p-selectin을 FACS로 확인한 결과 역시 대조군 대비 항혈소판능이 증가함을 확인하였다. 마찬가지로 활성화제로 TRAP을 사용한 경우에도 PAC1 및 p-selectin의 FACS 결과에서 화합물 1을 처리한 경우 통계적으로 유의성이 있는 증가된 항혈소판능, 즉 혈소판 응집이 감소됨을 확인하였다(도 6).
정상인 혈액 샘플에서, 활성화제인 ADP 또는 TRAP과 화합물 1을 처리한 후, 흡광도로 혈소판 응집능을 측정한 결과, 활성화제로 ADP 또는 TRAP을 사용한 경우 모두 화합물 1에 의해 혈소판 응집이 감소됨을 확인할 수 있었다. 특히, 활성화제로 TRAP을 사용한 경우, 정상인의 혈소판 응집이 화합물 1을 50μmol/L로 처리하였을 때 현저히 감소함을 확인하였다(도 7A).
또한, 항혈소판제를 복용하고 있는 환자 혈액 샘플에서 활성화제인 ADP 또는 TRAP과 화합물 1을 처리한 후, 흡광도로 응집능 시너지를 측정한 결과, 낮은 농도에서도 항혈소판능이 증가됨을 확인하였다. 특히, 화합물 1을 50μmol/L로 처리한 경우 현저한 항혈소판능, 즉 혈소판 응집의 감소를 확인하여 기존의 항혈소판제에 화합물 1을 추가적으로 투여할 경우 항혈소판능에 있어서 시너지 효과를 발휘할 수 있을 것으로 판단된다(도 7B).
아스피린 또는 클로피도그렐 복용 심혈관 환자 혈액 샘플에 활성화제(ADP 또는 TRAP)과 화합물 1을 처리한 후, PAC1을 FACS로 확인한 결과, 정상인의 결과와 유사하게 화합물 1을 처리한 경우 혈소판 응집력 저해 효과를 나타냄을 확인하였다. 특히, TRAP을 활성화제로 사용하여 아스피린 복용 환자 대상으로 화합물 1의 혈소판 응집력을 측정하였을 때, 저농도인 7.5 μmol/L에서도 혈소판 응집력 저해효과를 나타냄을 확인하였다(도 8).
활성화제로 ADP를 사용하여 정상인의 혈액 내 혈소판의 마이크로-응집을 유도한 후, 화합물 1을 처리한 경우의 흡광도 변화를 측정한 결과, 생리식염수 (NS)를 처리한 군에 비하여 모든 농도에서 통계적으로 유의성 있는 저해효과를 나타냄을 확인하였다(도 9).
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 식에서, X는 O, NR4, NR5CH2, NR6NR7, , , 또는 이고,
    R1 내지 R3는 각각 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시,　아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로원자로 연결된 C1-6 알킬, 헤테로원자로 연결된 헤테로아릴 또는 헤테로원자로 연결된 헤테로사이클릴이고,
    R4 내지 R7는 각각 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 C1-6 알킬은 메틸(Me) 또는 t-부틸(tert-Butyl)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 C1-6 할로알킬은 트리플루오로메틸(CF3)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 C1-6 알콕시는 메톡시(OMe)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 할로겐은 브로모(Br), 클로로(Cl) 또는 플루오로(F)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    3-(2,5-디메틸페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(페닐아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(벤질아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)-2-(티오펜-3-일)아세트아미드, 5-클로로-N-(4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)옥시)페닐)피라진-2-카르복사미드, 3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(2-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(3-(tert-부틸)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(3-브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(2,6-디브로모페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(4-(벤질옥시)페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(4-클로로페녹시)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((4-메톡시벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((2-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((4-클로로벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((2-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-(4-((4-브로모벤질)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((4-플루오로페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 3-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 4-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-N-프로필벤젠술폰아미드, 3-((2-모르폴리노페닐)아미노)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, 5-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온, (E)-3-(2-(2-히드록시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, (E)-3-(2-(4-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, (E)-3-(2-(5-클로로-2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, (E)-3-(2-(5-클로로-2-히드록시-3-메톡시벤질리덴)히드라지닐)벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드, (E)-1-(4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)-3-페닐프로프-2-엔-1-온, (4-(1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)피페라진-1-일)(4-플루오로페닐)메탄온, (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(2-플루오로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, (E)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)-5-(4-메톡시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 및 (E)-5-(4-(디메틸아미노)벤질리덴)-3-(2-((1,1-디옥시도벤조[d]이소티아졸-3-일)아미노)에틸)티아졸리딘-2,4-디온으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 혈전성 질환은 동맥혈전증, 정맥혈전증, 관상동맥혈전증, 심부정맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 동맥색전증, 정맥색전증, 신장색전증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌색전증, 혈전성 정맥염, 및 심부전증으로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 혈전성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌혈관질환 및 부정맥으로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 심혈관 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈소판 응집 억제용 식품 조성물.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈전성 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 심혈관 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 혈전성 질환은 동맥혈전증, 정맥혈전증, 관상동맥혈전증, 심부정맥혈전증, 뇌동맥혈전증, 말초혈관혈전증, 동맥색전증, 정맥색전증, 신장색전증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌색전증, 혈전성 정맥염, 및 심부전증으로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 혈전성 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 심혈관 질환은 고혈압, 허혈성 심장질환, 관상동맥질환, 협심증, 심근경색증, 동맥경화증, 뇌혈관질환 및 부정맥으로 구성되는 군에서 선택되는 것인, 심혈관 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물.
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