KR20240055153A - Clec9a 결합제 및 이의 용도 - Google Patents

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오리오니스 바이오사이언시스 엔브이
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Abstract

본 발명은, 부분적으로는, Clec9A에 결합하는 작용제, 및 진단제 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 Clec9A 결합제를 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

CLEC9A 결합제 및 이의 용도{CLEC9A BINDING AGENTS AND USE THEREOF}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/542,944호(출원일: 2017년 8월 9일)의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 부분적으로 Clec9A에 결합하는 결합제, 및 치료제 및 진단제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해서 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능한 포맷의 카피(파일명: ORN-033PC_ST25, 생성일: 2018년 8월 8일; 파일 크기: 808KB).
수지상 세포(dendritic cell: DC)는 항원을 처리하고, 그것을 면역계의 다른 세포에 디스플레이하는 항원-제시 세포(antigen-presenting cell: APC)이다. 구체적으로, 수지상 세포는 표면 상에 항원을 캡처하고 제시하여 T 세포, 예컨대, 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell: CTL)를 활성화시킬 수 있다. 추가로, 활성화된 수지상 세포는 추가적인 면역 세포, 예컨대, 대식세포, 호산구, 자연 살해 세포 및 T 세포, 예컨대, 자연 살해 T 세포를 모집할 수 있다.
면역에서 수지상 세포의 중요한 역할을 고려할 때, 탈선된 수지상 세포 기능은 질환, 예컨대, 암 및 자가면역 질환, 예컨대, 다발성 경화증에 영향을 미쳤다. 예를 들어, 암 세포는 수지상 세포 모집 및 활성화의 예방을 통해서 수지상 세포 기능성을 손상시킴으로써 면역 검출 및 파괴를 회피할 수 있다. 또한, 수지상 세포는 중추 신경계 염증 동안 뇌에서 발견되었고, 뇌에서 자가면역 질환의 발병기전에 관여될 수 있다.
따라서, 수지상 세포 기능을 변형시킴으로써 암 및 다발성 경화증을 비롯한 질환을 위한 개선된 요법이 필요하다.
다양한 양상에서, 본 발명은 Clec9A에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 표적화 모이어티를 갖는 Clec9A 결합제에 관한 것이다. 각종 실시형태에서, 이러한 Clec9A 결합제는 Clec9A에 결합하지만, 이를 기능적으로 조절하지 않는다(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화시키지 않는다). 따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는, Clec9A-발현 세포가 Clec9A를 통해서 신호를 전달하는 것을 허용하면서(즉, Clec9A 결합제의 결합은 관심대상 부위에서 Clec9A 신호전달을 감소 또는 제거하지 않음), 예를 들어, Clec9A-발현 세포를 관심대상 부위에 직접적으로 또는 간접적으로 모집하는데 사용된다. 실시형태에서, 표적화 모이어티는 단일 도메인 항체(VHH)이다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 신호전달제, 예를 들어, 비제한적으로, 활성도를 감쇠하도록 변형될 수 있는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자를 추가로 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 관심대상의 다른 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 결합하는 추가 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 관심대상의 다른 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 종양 세포 상에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 관심대상의 다른 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 면역 세포 상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 면역 세포(예를 들어, 수지상 세포)를 작용 부위(예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, 종양 미세환경)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 수지상 세포에 의한 항원(예를 들어, 종양 항원)의 제시를 용이하게 한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 다양한 질환 또는 장애, 예컨대, 암, 감염, 면역 장애, 및 다른 질환 및 장애의 치료에 사용되며, 본 발명은 다양한 치료 방법을 포함한다.
도 1은 인간 Clec9A에 대해서 특이적인 66개의 상이한 VHH의 뉴클레오타이드 서열을 도시한 도면. 서열을 정렬하기 위해서 갭을 도입하였다. 도 1의 서열은 실시예 1에 도시된 바와 같은 정렬된 서열 식별인자이다.
도 2는 인간 Clec9A에 대해서 특이적인 66개의 상이한 VHH의 아미노산 서열을 도시한 도면. 제시된 바와 같은 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)은 카밧(Kabat)에 따라서 정의된다. 서열을 정렬하기 위해서 갭을 도입하였다. 상기 66개의 상이한 VHH는 25개의 상이한 CDR3 군에 속한다(도 3 참고). 동일한 군에 속하는 VHH는 매우 유사하고, 이의 아미노산 서열은, 그들이 체세포 과돌연변이(somatic hyper돌연변이)로부터 또는 동일한 B-세포로부터 초래한 클론적으로-관련된 B-세포로부터 유래되지만, 라이브러리 작제 동안 RT 및/또는 PCR 오류로 인해서 다양화된다는 것을 시사한다. 동일한 군에 속하는 VHH는 동일한 에피토프를 인식하지만, 이의 다른 특징(예를 들어, 친화도, 효력, 안정성, 발현 수율 등)이 상이할 수 있다. 도 2의 서열은 실시예 1에 도시된 바와 같은 정렬된 서열 식별인자이다.
도 3은 66개의 상이한 VHH가 25개의 상이한 CDR3 군에 속하는 것을 도시한 표를 제공한 도면.
도 4는 인간 Clec9A가 형질주입된 Hek293 T 세포에 대한 다양한 VHH의 결합을 나타낸 도면.
도 5는 인간 수지상 세포 pSTAT1 신호전달 검정을 도시한 도면. 연구된 키메라는 다양한 항-인간 Clec9A VHH/인간 IFNα R149A였다. 작용제의 2개의 용량을 연구하였다: 100ng/㎖ 및 500ng/㎖. PBS는 대조군이었고, 데이터는 pSTAT1+ 수지상 세포의 백분율의 배수 변화로서 나타낸다(데이터는 3개의 반복 데이터 세트의 평균이다).
도 6은 Clec9A 표적화 모이어티 R1CHCL50, 3LEC89 및 이의 변이체의 정제 및 생산을 나타낸 도면.
도 7A 및 도 7B는 Clec9A 표적화 모이어티(R1CHCL50 및 3LEC89) 및 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 돌연변이된 인간 IFNα2(R149A) 신호전달 모이어티를 갖는 키메라 단백질의 생물학적 활성도를 나타낸 그래프.
도 8은 RL 종양을 갖는 인간화된 면역계를 갖는 마우스에서 CLEC9A 기반-AFN(예를 들어, 2LEC16-hIFNa2_R149A, 3LEC22-hIFNa2_R149A, 1LEC28-hIFNa2_R149A, 3LEC30-hIFNa2_R149A, 및 3LEC89-hIFNa2_R149A)의 생체내 항-종양 활성도를 나타낸 그래프.
본 발명은 부분적으로, Clec9A를 인식하고, 이에 결합하는 작용제(예를 들어, 항체, 예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, VHH)의 발견에 기초한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 하나 이상의 표적화 모이어티 및/또는 1종 이상의 신호전달제를 갖는 키메라 또는 융합 단백질의 부분이다. 일부 실시형태에서, 이러한 Clec9A 결합제는 Clec9A에 결합하지만, 이를 기능적으로 조절하지 않는다.
일부 실시형태에서, 이러한 Clec9A 결합제는 치료 작용을 필요로 하는 부위(예를 들어, 종양 또는 종양 미세환경)에 결합하고, 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집할 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 효과적인 항종양 면역 반응의 유발을 위한 종양 항원 제시를 향상시킨다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항원 제시를 조절한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 면역 반응을 완화시켜 자가면역을 회피 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 면역억제를 제공한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 환자에서 Treg 대 CD8+ T 세포 및/또는 CD4+ T 세포의 비의 증가를 유발한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에서 자가-반응성 T 세포의 감소에 관한 것이다.
본 발명은 Clec9A 결합제를 포함하는 약제학적 조성물 및 암, 자가면역, 및/또는 신경변성 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
Clec9A 결합제
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 Clec9A에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 Clec9A의 기능성 조절(예를 들어, 부분적인 또는 완전한 중화) 없이 Clec9A에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. Clec9A는 죽은 세포로부터의 물질의 흡수 및 가공에 특화된 수지상 세포(즉, BDCA3+ 수지상 세포)의 하위세트의 표면 상에서 발현되는 군 V C-타입 렉틴-유사 수용체(CTLR)이다. Clec9A는 세포막이 손상되는 경우 노출되는 핵화 및 비핵화 세포 내에서 보존된 성분을 인식한다. Clec9A는 글리코실화된 이량체로서 세포 표면에서 발현되고, 식세포작용이 아닌 엔도사이토시스를 매개할 수 있다. Clec9A는 Syk 카이나제를 모집하여, 전염증성 사이토카인 생산을 유도할 수 있는 세포질 면역수용체 타이로신-기반 활성화-유사 모티프를 보유한다(문헌[Huysamen et al. (2008), JBC, 283:16693-701] 참고).
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 Clec9A 상에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 선형 에피토프는 Clec9A 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체, 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 Clec9A의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 Clec9A의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, Clec9A 결합제는 Clec9A의 이량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, Clec9A 결합제는 단량체 또는 이량체일 수 있는 Clec9A의 글리코실화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 인간 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 인간 Clec9A는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
MHEEEIYTSLQWDSPAPDTYQKCLSSNKCSGACCLVMVISCVFCMGLLTASIFLGVKLLQVSTIAMQQQEKLIQQERALLNFTEWKRSCALQMKYCQAFMQNSLSSAHNSSPCPNNWIQNRESCYYVSEIWSIWHTSQENCLKEGSTLLQIESKEEMDFITGSLRKIKGSYDYWVGLSQDGHSGRWLWQDGSSPSPGLLPAERSQSANQVCGYVKSNSLLSSNCSTWKYFICEKYALRSSV(서열번호 1).
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 특이적으로 결합할 수 있는 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항체인 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 전장 다량체 단백질이다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 영역(예를 들어, VH) 및 적어도 3개의 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2 및 CH3)을 포함하고, 각각의 경쇄는 하나의 가변 영역(VL) 및 하나의 불변 영역(CL)을 포함한다. 가변 영역은 항체의 특이성을 결정한다. 각각의 가변 영역은 4개의 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)이 측접된 상보성 결정 영역(CDR)으로 또한 공지된 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭되는 3개의 CDR은 항체 결합 특이성에 기여한다. 일부 실시형태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 항체이다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항체 유도체 또는 포맷인 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(heavy-chain-only antibody: VHH), 단일 쇄 항체(single-chain antibody: scFv), 상어 중쇄만의 항체(shark heavy-chain-only antibody: VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질(cysteine knot protein), 노틴(knottin)), 다핀(darpin); 테트라넥틴; 어피바디(Affibody); 트랜스바디(Transbody); 안티칼린; 아드넥틴(AdNectin); 아필린(Affilin); 아피머(Affimer); 마이크로바디(Microbody); 압타머(aptamer); 알터라제; 가소성 항체; 필로머(phylomer); 스트라도바디(stradobody); 맥시바디(maxibody); 에비바디(evibody); 피노머(fynomer), 아르마딜로 반복 단백질(armadillo repeat protein), 쿠니츠 도메인(Kunitz domain), 아비머(avimer), 아트리머(atrimer), 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵(triomab), 트로이바디(troybody); 펩바디(pepbody); 박시바디(vaccibody), 유니바디(UniBody); 두오바디(DuoBody), Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방체 분자(peptide mimetic molecule), 또는 합성 분자인 표적화 모이어티를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참고).
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, Clec9A 결합제는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사(Crescendo Biologics), 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2016/113555 및 국제 특허 공개 WO2016/113557에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 하기로부터 선택된다:
GRISSINSMG(서열번호 2); GSITSINAMG(서열번호 3); GRFFRVNAMG(서열번호 4); GSSDSINAMG(서열번호 5); GSVFSINAWG(서열번호 6); GSILSINSMG(서열번호 7); VSISSINSMG(서열번호 8); GRVFSINAMG(서열번호 9); VNIDTLNSMA(서열번호 10); GGISSINSMG(서열번호 11); GSMHSVNSMA(서열번호 12); GDISSINAMG(서열번호 13); GSIFSIDAMG(서열번호 14); GSIFSINAMG(서열번호 15); GSIFSIAAMG(서열번호 16); GNIASITAMG(서열번호 17); GFTFDDYAIG(서열번호 18); GSISSINAMG(서열번호 19); VSIFRSYFMG(서열번호 20); GSIVSINAIG(서열번호 21); RSFSSFNAMG(서열번호 22); GSFSSINAMG(서열번호 23); GTSFSINGMA(서열번호 24); GRTFSTYAMG(서열번호 25); GRIFDINAMG(서열번호 26); GTLFSINGMA(서열번호 27); GSIDSINAMG(서열번호 28); GRAFSTNSMG(서열번호 29); GSIISINSMG(서열번호 30); RNFFSINAMG(서열번호 31); GSIVSINSMG(서열번호 32); GSIIGINSMG(서열번호 33); GRTFPGYVMA(서열번호 34); GRTFSINAMG(서열번호 35); GRTLSSYTIG(서열번호 36); GSFFSINAMG(서열번호 37); GSIFSINSMG(서열번호 38); GSIFSFNAMG(서열번호 39); GRTFSTYAMA(서열번호 40); VNIGSLNSMV(서열번호 41); GRTLSNYAVG(서열번호 42); GSVFSINAMG(서열번호 43); GSIFEINSIG(서열번호 44); GSIFNINSMG(서열번호 45); VNIGTLNSMA(서열번호 46); GRIGSINSMG(서열번호 47); GRTLSNYAVA(서열번호 48); RSFFSFNAMG(서열번호 49); GIIFSINAMG(서열번호 50); GRIFSVNAMG(서열번호 51); GRTFSSYAMA(서열번호 52); GSFSSINVMG(서열번호 53); INSMG(서열번호 54); INAMG(서열번호 55); VNAMG(서열번호 56); INAWG(서열번호 57); LNSMA(서열번호 58); VNSMA(서열번호 59); IDAMG(서열번호 60); IAAMG(서열번호 61); SITAMG(서열번호 62); DYAIG(서열번호 63); SYFMG(서열번호 64); INAIG(서열번호 65); FNAMG(서열번호 66); INGMA(서열번호 67); TYAMG(서열번호 68); TNSMG(서열번호 69); GYVMA(서열번호 70); SYTIG(서열번호 71); TYAMA(서열번호 72); LNSMV(서열번호 73); NYAVG(서열번호 74); INSIG(서열번호 75); NYAVA(서열번호 76); SYAMA(서열번호 77); 및 INVMG(서열번호 78).
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 하기로부터 선택된다:
AITNGGAKTYADSVKG(서열번호 79); AITSGGRLSYADSVKG(서열번호 80); AITNGGQTAYADSVKG(서열번호 81); AITSGGRSTYIDSAKG(서열번호 82); AITNQGRIAYAPSVNG(서열번호 83); AITNDGRTTYVDSVKG(서열번호 84); AVTVGGRYAYADSAKN(서열번호 85); AITNQGATTYADSVKG(서열번호 86); GITGSGQITYANSVRG(서열번호 87); AITNGGRTVYGDSVKG(서열번호 88); AITSGGRLAYAPSVNG(서열번호 89); AITNGGRTTYVDSVKG(서열번호 90); AITTGGRTTYVDSVKG(서열번호 91); AITNQGRLTYADSVKG(서열번호 92); AITSGGRRAYADSVKG(서열번호 93); AITSASASRTTYADSVKG(서열번호 94); CISRSDGSTYYDDSVKG(서열번호 95); AITNQGRVTYADSVKG(서열번호 96); AITDGGRLAYADSAKG(서열번호 97); SITNQGIRNYSTSVMG(서열번호 98); AITNQGRTTYADSVKG(서열번호 99); AITNGGRIAYGIAVNG(서열번호 100); AITNGGRIAYSDSAKG(서열번호 101); GITSDGSTGYADSVKG(서열번호 102); AISWSGGSTYYADSVKG(서열번호 103); AITDQGRLAYADSAKG(서열번호 104); AITNGGQTTYADSVKG(서열번호 105); AITTGGRTAYVDSVKG(서열번호 106); AITSQGRITLADSVKG(서열번호 107); AITVDGRLAYADSAKH(서열번호 108); AITNGGRIAYGTSVMG(서열번호 109); AITNGGQIAYADSVKG(서열번호 110); AITDQGRTTYADSVKG(서열번호 111); GITTQGRITYGNSVRG(서열번호 112); AITSGGRTTYVDSVKG(서열번호 113); AINWRGGDTYYADSVKG(서열번호 114); AITDGGAKTYADSVKG(서열번호 115); AITNQGRLSYVDSVKG(서열번호 116); AITNQGRRTYADSVKG(서열번호 117); AITNGGRIAYTDSVKG(서열번호 118); AITNGGRTTYADSVKG(서열번호 119); AITDGGRLTYADSAKG(서열번호 120); AISWSGGSTEYHDSVKG(서열번호 121); AITNQGRIAYADSVKG(서열번호 122); AINWSSGGISYSNSAKG(서열번호 123); AITGQGRTTYADSVKG(서열번호 124); AITNGGQIVYADSVKG(서열번호 125); AITTQGRTTYEDSVKG(서열번호 126); AITSGGITNYANSVQG(서열번호 127); AITVGGRLAYADSAKG(서열번호 128); GITGGGQITYANSVRG(서열번호 129); AITSQGRSTYADSAKG(서열번호 130); AITNGGATVYADSVKG(서열번호 131); AITDGGRLTYADSAKN(서열번호 132); AINWSSGGISYSNAAKG(서열번호 133); AITNXGRTTYADSVKG(서열번호 134); AIWWASGGISYANSAKG(서열번호 135); AITNQGAPTYADSVKG(서열번호 136); RITNLGLPNYADSVTG(서열번호 137); RITNLGLPNYADSVKG(서열번호 138); AITNGGAKT(서열번호 139); AITSGGRLS(서열번호 140); AITNGGQTA(서열번호 141); AITSGGRST(서열번호 142); ITNQGRIA(서열번호 143); ITNQGRIAYAPSVNG(서열번호 144); AITNDGRTT(서열번호 145); AVTVGGRYA(서열번호 146); AITNQGATT(서열번호 147); GITGSGQIT(서열번호 148); AITNGGRTV(서열번호 149); AITSGGRLA(서열번호 150); AITNGGRTT(서열번호 151); AITTGGRTT(서열번호 152); AITNQGRLT(서열번호 153); AITSGGRRA(서열번호 154); AITSASASRTT(서열번호 155); CISRSDGSTY(서열번호 156); AITNQGRVT(서열번호 157); AITDGGRLA(서열번호 158); SITNQGIRN(서열번호 159); AITNQGRTT(서열번호 160); AITNGGRIA(서열번호 161); GITSDGSTG(서열번호 162); AISWSGGSTY(서열번호 163); AITDQGRLA(서열번호 164); AITNGGQTT(서열번호 165); AITTGGRTA(서열번호 166); AITSQGRIT(서열번호 167); AITVDGRLA(서열번호 168); AITNGGQIA(서열번호 169); AITDQGRTT(서열번호 170); GITTQGRIT(서열번호 171); AITSGGRTT(서열번호 172); AINWRGGDTY(서열번호 173); AITDGGAKT(서열번호 174); AITNQGRLS(서열번호 175); AITNQGRRT(서열번호 176); AITDGGRLT(서열번호 177); AISWSGGSTE(서열번호 178); AITNQGRIA(서열번호 179); AINWSSGGIS(서열번호 180); AITGQGRTT(서열번호 181); AITNGGQIV(서열번호 182); AITTQGRTT(서열번호 183); AITSGGITN(서열번호 184); AITVGGRLA(서열번호 185); GITGGGQIT(서열번호 186); AITSQGRST(서열번호 187); AITNGGATV(서열번호 188); AITNXGRTT(서열번호 189); AIWWASGGIS(서열번호 190); AITNQGAPT(서열번호 191); 및 RITNLGLPN(서열번호 192).
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 하기로부터 선택된다:
FTRRDDY(서열번호 193); FQSSGID(서열번호 194); WAADYQQY(서열번호 195); WNRDRQQY(서열번호 196); KPTPVYGSTVGDY(서열번호 197); FTRDKDY(서열번호 198); WDRDRQQY(서열번호 199); FTRTDDY(서열번호 200); YDRSSTPY(서열번호 201); FTRGDDY(서열번호 202); LNSATTY(서열번호 203); YTRDEDY(서열번호 204); FTRDEDY(서열번호 205); KWYDPLVIEYYDN(서열번호 206); KADHNDY(서열번호 207); FRSGADDY(서열번호 208); EVPSTYSCSGFREDY(서열번호 209); FAASGMEY(서열번호 210); WTTDRQQY(서열번호 211); FAGWGKEDY(서열번호 212); FSPTGDY(서열번호 213); KPTPVYGSTVGDY(서열번호 214); KASPVYGSTVEDY(서열번호 215); STPRGDSY(서열번호 216); EAEGSGREGNFYERS(서열번호 217); WDRDRQQY(서열번호 218); FTRSDDY(서열번호 219); STPRGDSY(서열번호 220); FTRDTDY(서열번호 221); WTTLGTF(서열번호 222); WVRDGQQY(서열번호 223); KAIPVYGSTVEDY(서열번호 224); KAAATHLSTVADY(서열번호 225); FGRFDDY(서열번호 226); WGVKTGPESGSGTL(서열번호 227); FTRDEDY(서열번호 228); RLTTEYDYAY(서열번호 229); FTRGNDY(서열번호 230); FQSSGID(서열번호 231); FSPTDDF(서열번호 232); KAIPIYGSTAEDY(서열번호 233); FSLTDDY(서열번호 234); WTRDRQQY(서열번호 235); FTRDEDF(서열번호 236); EVEGSGREGNFYGA(서열번호 237); PGWDY(서열번호 238); YDRSATAY(서열번호 239); ASSVLSGTVDY(서열번호 240); FAADGMEY(서열번호 241); KAAASYVSTVADY(서열번호 242); TAKDDY(서열번호 243); FTGWGKEDY(서열번호 244); WAADYQQY(서열번호 245); YDRSATPY(서열번호 246); WARDRQQY(서열번호 247); WTKDRQQY(서열번호 248); FTRTYDY(서열번호 249); ASSILSGTVDY(서열번호 250); WAADYQQY(서열번호 251); KPAPVYGSTVGDY(서열번호 252); FAADGMEY(서열번호 253); FGSGGG(서열번호 254); ASSVLSGTADY(서열번호 255); VALKAEY(서열번호 256); 및 EAEGSGREGNFYERS(서열번호 257).
각종 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
각종 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 324)이 없는 상기에 제공된 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 325)가 없는 서열번호 258 내지 323(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 258 내지 323(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 326)이 없는 서열번호 258 내지 323(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
각종 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Tullett et al., JCI Insight. 2016;1(7):e87102]에 개시된 바와 같은 항-Clec9A 항체를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 Clec9A 결합제의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, Clec9A 결합제는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 것과 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 서열, 예를 들어, 서열번호 327 내지 336 중 임의의 하나와 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함하는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산 (PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산(cysteic acid), t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너(designer) 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 Clec9A에 특이적으로 결합하는 본 발명의 Clec9A 결합제의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 Clec9A에 특이적으로 결합하고, Clec9A를 기능적으로 조절(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는 본 발명의 Clec9A 결합제 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체, 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 대한 본 발명의 Clec9A 결합제의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 약 1μM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM, 또는 약 5nM, 또는 약 1 nM 미만의 KD로 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체, 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 관심대상 항원, 즉, Clec9A에 결합하지만 이를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제의 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제의 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
기능을 상당히 조절하지 않는 이러한 결합은 본 발명의 Clec9A 결합제가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 모집하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 종양 세포에 Clec9A를 통해서 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집하는데 사용될 수 있다(예를 들어, Clec9A 결합제는 항-Clec9A 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티 및 종양 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집하지만 Clec9A 활성도를 기능적으로 조절 또는 중화시키지 않는 것이 바람직하다. 이러한 실시형태에서, Clec9A 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 수지상 세포에 의한 항원-제시를 향상시킨다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 Clec9A를 통해서 수지상 세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 모집하는데, 여기서 종양 항원은 후속으로 흡수되고, 강력한 체액 및 세포독성 T 세포 반응을 위해서 수지상 세포 상에 제시된다.
다른 실시형태에서 (예를 들어, 자가면역 또는 신경변성 질환과 관련하여), Clec9A 결합제는 관심대상 항원, 즉, Clec9A에 결합하고, 이것을 중화시키는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 Clec9A 신호전달 또는 발현을 저해 또는 감소시켜서, 예를 들어, 면역 반응의 감소를 유발할 수 있다.
본 발명의 Clec9A 결합제를 포함하는 치료제
신호전달제와의 키메라 및 융합물
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 1종 이상의 신호전달제를 갖는 키메라 또는 융합물의 부분이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, Clec9A에 대한 표적화 모이어티 및 1종 이상의 신호전달제를 포함하는 키메라 또는 융합 단백질을 제공한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 수용체 중 하나 이상에 대해 감소된 친화성 또는 활성도 갖도록 변형되며, 이는 키메라 또는 융합 단백질의 활성도(효능작용 또는 길항작용 포함)의 약화를 허용하고/하거나 키메라 또는 융합 단백질의 비-특이적인 신호전달 또는 바람직하지 않는 격리(sequestration)를 방지한다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 야생형 형태에서 길항성이고, 이의 길항 활성도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 하나 이상의 돌연변이로 인하여 길항성인데, 예를 들어, 효능작용 신호전달제는 길항작용 신호전달제로 전환되며, 이러한 전환된 신호전달제는 선택적으로 또한 이의 길항작용 활성도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다(예컨대, 전체 내용이 참고로 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520에 기재된 바와 같음).
따라서, 각종 실시형태에서, 신호전달제는 하나 이상의 변형(예를 들어, 돌연변이)을 갖는 신호전달제의 변형된(예를 들어, 돌연변이체) 형태이다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 변형된 신호전달제가 신호전달제의 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 형태에 비해서(예를 들어, 야생형 형태 대 변형된(예를 들어, 돌연변이체) 형태에서 동일한 신호전달제를 비교하여) 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적인 생물활성 중 하나 이상을 갖도록 한다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 돌연변이는 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 이러한 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 돌연변이는 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이의 것과는 상이하다. 결론적으로, 각종 실시형태에서, 돌연변이는 신호전달제가 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 신호전달제에 비해(예를 들어, 야생형 형태 대 변형된(예컨대, 돌연변이체) 형태에서 동일한 신호 전달제를 비교하여) 개선된 안정성, 예를 들어, 감소된 전신 독성, 감소된 부작용, 및 감소된 오프-타깃 효과(offtarget effect)를 갖도록 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은, 이러한 작용제는 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이로 인해서 개선된 안전성을 가질 수 있다. 각종 실시형태에서, 개선된 안정성은 본 발명의 키메라 단백질이 보다 낮은 독성(예를 들어, 전신 독성 및/또는 조직/기관-연관 독성); 및/또는 적어지거나 실질적으로 제거된 부작용; 및/또는 증가된 내약성, 적어지거나 실질적으로 제거된 이상 반응; 및/또는 감소되거나 실질적으로 제거된 오프-타깃 효과; 및/또는 증가된 치료창(therapeutic window)을 제공함을 의미한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 수용체 중 하나 이상에 대한 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 신호전달제는 수용체에 대해 결합 친화도 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 야생형 신호전달제에 의해 제공된 활성도는 수용체에서 효능작용(예컨대, 요법의 부위에서 세포 효과의 활성화)이다. 예를 들어, 야생형 신호전달제는 이의 수용체를 활성화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 수용체에서 감소되거나 제거된 활성화 활성도를 갖도록 변형된 신호전달제를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 변형된 신호전달제를 생성하여 감소된 활성화 신호를 표적 세포에 전달할 수 있거나 활성화 신호를 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 신호전달제에 의해 제공된 활성도는 수용체에서 길항작용(예컨대, 요법 부위에서 세포 효과의 차단 또는 약화(dampening))이다. 예를 들어, 야생형 신호전달제는 수용체를 길항작용하거나 저해할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 수용체에서 감소되거나 제거된 길항작용 활성도를 갖도록 변형된 신호전달제를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 변형된 신호전달제를 생성하여 감소된 저해 신호를 표적 세포로 전달할 수 있거나 저해 신호는 제거될 수 있다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 하나 이상의 돌연변이로 인해서 길항성인데, 예를 들어, 효능작용 신호전달제는 길항작용 신호전달제(예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520에 기재된 바와 같이)로 전환되며, 이러한 전환된 신호전달제는, 선택적으로, 또한 하나 이상의 이의 수용체에 대한 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키거나 하나 이상의 이의 수용체에 대한 결합 친화도 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다.
일부 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상(예를 들어, Clec9A에 대한 표적화 모이어티)으로의 부착에 의해서 회복될 수 있다. 다른 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 표적화 모이어티 중 하나 이상의 활성도 의해서 실질적으로 회복될 수 없다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 이들의 신호전달제가 수용체에서 결합 친화도 또는 활성도를 약화시키거나 제거하는 돌연변이를 갖기 때문에 오프-타깃 효과를 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 부작용에 있어서의 이러한 감소는 예를 들어, 야생형 신호전달제와 비교하여 관찰된다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 표적화 모이어티(들)가 실질적인 활성화에 요구되는 잃어버린/불충분한 결합(예를 들어, 제한 및/또는 결합활성이 없는)을 보완하기 때문에, 표적 세포 상에서 활성이다. 각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 치료적 활성 부위에서 경로 중에(en route) 실질적으로 불활성이며, 바람직하지 않은 부작용을 크게 감소시키는 특이적으로 표적화된 세포 유형에서 실질적으로 이의 효과를 갖는다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 하나의 수용체(즉, 치료용 수용체)에 대한 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 제2 수용체에서 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 이러한 돌연변이는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 존재할 수 있다(즉, 동일한 돌연변이 또는 다중 돌연변이). 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 감소시키는 돌연변이(들)는 또 다른 수용체에서 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이(들)와는 상이하다. 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 감소시키는 돌연변이(들)은 다른 수용체에서 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이(들)와 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 치료용 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 약화시켜 보다 제어되는, 온-타깃 치료 효과(on-target therapeutic effect)(예를 들어, 야생형 신호전달제에 비해)를 허용하는 돌연변이 및 또 다른 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하여 부작용을 감소시키는(예컨대, 야생형 신호전달제에 비해) 돌연변이 둘 다를 갖는 변형된 신호전달제를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 표적화 모이어티(예를 들어, Clec9A에 대한 표적화 모이어티 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 표적화 모이어티)로 실질적으로 회복될 수 없다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 표적화 모이어티로 회복될 수 있다. 각종 실시형태에서, 제2 수용체에서 실질적으로 감소하거나 제거되는 결합 또는 활성도는 또한 다른 수용체에 의해 매개되는 해로운 효과를 방지할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 다른 수용체에서의 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 치료 작용 부위로부터 치료용 키메라 단백질의 감소되거나 제거된 격리가 존재하므로 치료 효과를 개선시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이는 다른 수용체에서 손실을 보완하는 본 발명의 키메라 단백질의 고 용량의 필요성을 배제한다. 용량을 감소시키는 이러한 능력은 또한 부작용의 보다 낮은 가능성을 제공한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 수용체 중 하나 이상에 대해서, 감소된, 실질적으로 감소된, 또는 제거된 친화도, 예컨대, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, 변형된 신호전달제가 예를 들어, KA 및/또는 EC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 효능제인 경우) 및/또는 저해(예를 들어, 변형된 신호 전달제가 예를 들어, KI 및/또는 IC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 길항제인 경우)를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 각종 실시형태에서, 면?Я뗌卉? 수용체에서의 감소된 친화도는 활성도의 약화를 허용한다(효능작용 또는 길항작용 포함). 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 수용체에 대해서 약 1%, 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 10% 내지 20%, 약 20% 내지 40%, 약 50%, 약 40% 내지 60%, 약 60% 내지 80%, 약 80% 내지 100%의 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도는 야생형 신호전달제에 비해서 적어도 약 2배 더 낮거나, 약 3배 더 낮거나, 약 4배 더 낮거나, 약 5배 더 낮거나, 약 6배 더 낮거나, 약 7배 더 낮거나, 약 8배 더 낮거나, 약 9배 더 낮거나, 적어도 약 10배 더 낮 거나, 적어도 약 15배 더 낮거나, 적어도 약 20배 더 낮거나, 적어도 약 25배 더 낮거나, 적어도 약 30배 더 낮 거나, 적어도 약 35배 더 낮거나, 적어도 약 40배 더 낮거나, 적어도 약 45배 더 낮거나, 적어도 약 50배 더 낮 거나, 적어도 약 100배 더 낮거나, 적어도 약 150배 더 낮거나, 또는 약 10 내지 50배 더 낮거나, 약 50 내지 100배 더 낮거나, 약 100 내지 150배 더 낮거나, 약 150 내지 200배 더 낮거나, 200배 더 낮다.
변형된 신호전달제가 하나의 수용체에서 결합을 감소시키고 제2 수용체에서 결합을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 갖는 실시형태에서, 하나의 수용체에 대한 변형된 신호전달제의 결합 친화도에 있어서의 약화 또는 감소는 다른 수용체에 대한 친화도에 있어서의 실질적인 감소 또는 제거보다 낮다. 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에 대한 변형된 신호전달제의 결합 친화도에 있어서 약화 또는 감소는 다른 수용체에 대한 친화도에 있어서의 실질적인 감소 또는 제거보다 약 1%, 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%만큼 낮다. 각종 실시형태에서, 실질적인 감소 또는 제거는 약화 또는 감소보다 결합 친화도 및/또는 활성도에 있어서의 보다 큰 감소를 지칭한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 예를 들어, 야생형 신호전달제에 비해서, 신호전달제의 내인성 활성도를 약 75%, 또는 약 70%, 또는 약 60%, 또는 약 50%, 또는 약 40%, 또는 약 30%, 또는 약 25%, 또는 약 20%, 또는 약 10%, 또는 약 5%, 또는 약 3%, 또는 약 1%로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 이의(이들의) 수용체(들)에 대한 표적화 모이어티(들)의 결합 친화도보다 더 낮은 이의 수용체에 대한 감소된 친화도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 차이는 동일한 세포 상의 신호전달제/수용체와 표적화 모이어티/수용체 사이에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 차이는 신호전달제, 예를 들어, 돌연변이된 신호전달제가 국지화된 온-타깃 효과를 갖고, 야생형 신호전달제로 관찰되는 부작용을 기반으로 하는 오프-타깃 효과를 최소화시키도록 한다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도는 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배, 또는 적어도 약 15배 낮거나, 또는 적어도 약 25배, 또는 적어도 약 50배 더 낮거나, 또는 적어도 약 100배, 또는 적어도 약 150배이다.
수용체 결합 활성도는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 친화도 및/또는 결합 활성도는 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Brecht et al. (1993)]에 기재된 바와 같이, 결합 데이터의 스캐차드 플롯 분석(Scatchard plot analysis) 및 컴퓨터-피팅(computer-fitting)(예를 들어, 문헌[Scatchard, 1949])에 의해서 또는 유동 통과 조건 하에서의 반사율계의 간섭 분광법(reflectometric interference spectroscopy)에 의해 평가할 수 있다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 면역-조절제, 예를 들어, 인터류킨, 인터페론 및 종양 괴사 인자 중 1종 이상이다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 예를 들어 IL-1; IL-2; IL-3; IL-4; IL-5; IL-6; IL-7; IL-8; IL-9; IL-10; IL-11; IL-12; IL-13; IL-14; IL-15; IL-16; IL-17; IL-18; IL-19; IL-20; IL-21; IL-22; IL-23; IL-24; IL-25; IL-26; IL-27; IL-28; IL-29; IL-30; IL-31; IL-32; IL-33; IL-35; IL-36 또는 이의 단편, 변이체, 유사체 또는 패밀리 구성원을 비롯한 인터류킨 또는 변형된 인터류킨이다. 인터류킨은 림프구, 단핵구, 및 대식구에 의해 합성된 다중-기능성 사이토카인의 군이다. 공지된 기능은 면역 세포(예를 들어, T 헬퍼 세포, B 세포, 호산구(eosinophil), 및 림프구)의 증식, 호중구 및 T 림프구의 화학주성 및/또는 인터페론의 저해를 자극하는 것을 포함한다. 인터류킨 활성도는 당업계에 공지된 검정을 사용하여 측정할 수 있다(Matthews et al., in Lymphokines and Interferens: A Practical Approach, Clemens et al., eds, IRL Press, Washington, D.C. 1987, pp. 221-225; 및 Orencole & Dinarello (1989) Cytokine 1, 14-20).
일부 실시형태에서, 신호전달제는 인터페론 또는 인터페론의 변형된 버전, 예컨대, 인터페론 타입 I, II 및 III이다. 예시적인 인터페론은 예를 들어, 인터페론-α-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 17 및 21, 인터페론-β 및 인터페론-γ, 인터페론 κ, 인터페론 ε, 인터페론 τ 및 인터페론 ω이다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 종양 괴사 인자(TNF) 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 변형된 버전 또는 TNF 패밀리의 단백질, 예컨대, 비제한적으로 TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L 및 TRAIL이다.
본 명세서에 기재된 야생형 신호전달제의 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 각종 실시형태에서 변형된 신호전달제는 본 명세서에 기재된 신호전달제의 공지된 야생형 아미노산 서열과 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서 변형된 신호전달제는 본 명세서에 기재된 신호전달제의 임의의 아미노산 서열과 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 치환은 또한 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 변형된 신호전달제는 1종 이상의 수용체에서 친화도 및/또는 활성도에 영향을 미치는 돌연변이를 보유한다. 각종 실시형태에서, 치료용 수용체, 예컨대, 목적한 치료 효과가 매개되는 (예를 들어, 효능작용 또는 길항작용) 수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도가 존재한다. 각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체, 예를 들어, 목적하는 치료 효과가 매개되지 않는(예를 들어, 결합의 복잡성(promiscuity)의 결과로서) 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 보유한다. 임의의 변형된 신호전달제의 수용체, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 사이토카인, 성장 인자 및 호르몬은 당업계에 공지되어 있다.
수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용성)을 제공하는 예시적인 돌연변이는 각각 전문이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2013/107791 및 PCT/EP2017/061544(예를 들어, 인터페론과 관련하여), WO 2015/007542(예를 들어, 인터류킨과 관련하여), 국제 특허 공개 WO 2015/007903(예를 들어, TNF과 관련하여)에서 발견된다. 치료용 수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용성)을 제공하는 예시적인 돌연변이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520에서 발견된다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 타입 I 사이토카인 수용체, 타입 II 사이카인 수용체, 케모카인 수용체, 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리(superfamily) 내의 수용체, TGF-베타 수용체, 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리 내의 수용체, 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타입 I 사이토카인 수용체이다. 타입 I 사이토카인 수용체는 당업계에 공지되어 있고, IL2(베타-소단위), IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL11, IL12, GM-CSF, G-CSF, LIF, CNTF에 대한 수용체, 및 또한 트롬보포이에틴(TPO), 프롤락틴, 및 성장 호르몬에 대한 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 타입 I 사이토카인 수용체는 GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, LIF 수용체, CNTF 수용체, TPO 수용체 및 타입 I IL 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타입 II 사이토카인 수용체이다. 타입 II 사이토카인 수용체는 이종 소단위로 구성된 다량체 수용체이며, 주로 인터페론에 대한 수용체이다. 이러한 패밀리의 수용체는 인터페론-α, 인터페론-β 및 인터페론-γ, IL10, IL22, 및 조직 인자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 타입 II 사이토카인 수용체는 IFN-α 수용체(예를 들어, IFNAR1 및 IFNAR2), IFN-β 수용체, IFN-γ 수용체(예를 들어, IFNGR1 및 IFNGR2), 및 타입 II IL 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 케모카인 수용체는 7개의 막관통 구조를 갖고, 신호 변환을 위해 G-단백질에 커플링된 G 단백질-커플링된 수용체이다. 케모카인 수용체는 CC 케모카인 수용체, CXC 케모카인 수용체, CX3C 케모카인 수용체 및 XC 케모카인 수용체(XCR1)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 케모카인 수용체는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR3B, CXCR4, CXCR5, CSCR6, CXCR7, XCR1 및 CX3CR1을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 TNFR 패밀리 구성원이다. 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 패밀리 구성원은 연장된 분자(elongated molecule)를 생성하는 CXXCXXC의 코어 모티프(core motif) 주변의 3개의 다이설파이드 결합으로 형성된 시스테인-풍부 도메인(cystein-rich domain: CRD)을 공유한다. 예시적인 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원은 하기를 포함한다: CDl 20a(TNFRSFlA), CD 120b(TNFRSFlB), 림포톡신 베타 수용체(LTBR, TNFRSF3), CD 134(TNFRSF4), CD40(CD40, TNFRSF5), FAS(FAS, TNFRSF6), TNFRSF6B(TNFRSF6B), CD27(CD27, TNFRSF7), CD30(TNFRSF8), CD137(TNFRSF9), TNFRSFlOA(TNFRSFlOA), TNFRSFlOB(TNFRSFlOB), TNFRSFlOC(TNFRSFlOC), TNFRSFlOD(TNFRSFlOD), RANK(TNFRSFI lA), 오스테오프로테게린(Osteoprotegerin)(TNFRSFl IB), TNFRSF12A(TNFRSF12A), TNFRSF13B(TNFRSF13B), TNFRSF13C(TNFRSF13C), TNFRSF14(TNFRSF14), 신경 성장 인자 수용체(NGFR, TNFRSF16), TNFRSF17(TNFRSF17), TNFRSF18(TNFRSF18), TNFRSF19(TNFRSF19), TNFRSF21(TNFRSF21) 및 TNFRSF25(TNFRSF25). 실시형태에서, TNFR 패밀리 구성원은CD120a(TNFRSF1A) 또는 TNF-R1이다. 또 다른 실시형태에서, TNFR 패밀리 구성원은 CD 120b(TNFRSFlB) 또는 TNF-R2이다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 TGF-베타 수용체이다. TGF-베타 수용체는 단일 통과 세린/트레오닌 카이나제 수용체이다. TGF-베타 수용체는 TGFBR1, TGFBR2 및 TGFBR3을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 Ig 슈퍼패밀리 수용체이다. 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리내 수용체는 면역글로불린과 구조적 상동성을 공유한다. Ig 슈퍼패밀리내 수용체는 인터류킨-1 수용체, CSF-1R, PDGFR(예를 들어, PDGFRA 및 PDGFRB), 및 SCFR를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 수용체이다. 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 20개의 서브패밀리로 군화된, 약 58개의 공지된 수용체 타이로신 카이나제(RTK)가 존재한다. 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체는 FGF 수용체 및 이들의 다양한 아이소폼, 예컨대, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, 및 FGFR5를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인터페론 α이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 IFN-α 작용제는 IFN-α/β 수용체 (IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-α 작용제는 IFN-α/β 수용체 (IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
인터페론 α의 돌연변이체 형태는 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 서열번호 337의 아미노산 서열을 갖는 대립형질 형태 IFN-α2a이다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 서열번호 338의 아미노산 서열을 갖는 대립형질 형태 IFN-α2b(23번 위치의 아미노산에서의 IFN-α2a와는 상이함)이다.
일부 실시형태에서, 상기 IFN-α2 돌연변이체(IFN-α2a 또는 IFN-α2b)는 144 내지 154번 위치에서의 하나 이상의 아미노산, 예컨대, 148번, 149번 및/또는 153번 아미노산 위치에서 돌연변이된다. 일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 L153A, R149A, 및 M148A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 돌연변이체는 예를 들어, 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2013/107791 및 문헌[Piehler et al., (2000) J. Biol. Chem, 275:40425-33]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 IFNAR1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2010/030671호 기재된 바와 같이, F64A, N65A, T69A, L80A, Y85A, 및 Y89A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2008/124086에 기재된 바와 같은, K133A, R144A, R149A, 및 L153A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2015/007520 및 국제 특허 공개 WO2010/030671에 기재된 바와 같은, R120E 및 R120E/K121E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 상기 IFN-α2 돌연변이체는 야생형 IFN-α2 활성도를 길항작용한다. 이러한 실시형태에서, 상기 돌연변이체 IFN-α2는 IFNAR1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가지지만, IFNR2의 친화도 및/또는 활성도는 보유된다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 (1) 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 길항작용 효과를 생성하는, R120E 및 R120E/K121E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이 및 (2) 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 예를 들어, IFNAR2에서 약화된 효과를 허용하는 K133A, R144A, R149A, 및 L153A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 R120E 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 L15A, A19W, R22A, R23A, L26A, F27A, L30A, L30V, K31A, D32A, R33K, R33A, R33Q, H34A, D35A, Q40A, D114R, L117A, R120A, R125A, K134A, R144A, A145G, A145M, M148A, R149A, S152A, L153A 및 N156A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S, 및/또는 L30A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S, 및/또는 R33A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S, 및/또는 M148A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S, 및/또는 L153A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 N65A, L80A, Y85A, 및/또는 Y89A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 N65A, L80A, Y85A, Y89A, 및/또는 D114A를 포함한다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인터페론 β이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 인터페론 β 작용제는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인터페론 β는 IFN-α/β 수용체 (IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IFN-β이다. 각종 실시형태에서, IFN-β는 IFN-β의 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체 또는 단편을 포함한다. 각종 실시형태에서, IFN-β는 임의의 종으로부터 유래된 IFN-β를 포함한다. 실시형태에서, 키메라 단백질은 마우스 IFN-β의 변형된 버전을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 키메라 단백질은 인간 IFN-β의 변형된 버전을 포함한다. 인간 IFN-β는 166개 아미노산 잔기를 포함하는 약 22kDa의 분자량을 갖는 폴리펩타이드이다. 인간 IFN-β의 아미노산 서열은 서열번호 339이다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-β는 인간 IFN-β의 글리코실화된 형태인 IFN-β-1a이다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-β는 Met-1 결실 및 Cys-17 내지 Ser 돌연변이를 갖는 인간 IFN-β의 비-글리코실화된 형태인 IFN-β-1b이다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR의 IFNAR1 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 인간 IFN-β고, F67, R71, L88, Y92, I95, N96, K123 및 R124번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 F67G, F67S, R71A, L88G, L88S, Y92G, Y92S, I95A, N96G, K123G 및 R124G로부터 선택된 치환이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 K123G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G 및 R71A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L88G 및 Y92G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 Y92G, I95A 및 N96G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 K123G 및 R124G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G, L88G 및 Y92G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67S, L88S 및 Y92S 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR의 IFNAR2 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 인간 IFN-β이고, W22, R27, L32, R35, V148, L151, R152 및 Y155번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A, R152G 및 Y155G로부터 선택된 치환이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 W22G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R35A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R35G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 V148G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R152A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R152G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 Y155G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 W22G 및 R27G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32A 및 R35A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L151G 및 R152A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 V148G 및 R152A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: C17S 또는 C17A와 조합하여 R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: 본 명세서에 기재된 다른 IFN-β 돌연변이 중 임의의 것과 조합하여 R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H.
인간 IFN-β의 결정 구조는 공지되어 있고, 문헌[Karpusas et al., (1998) PNAS, 94(22): 11813-11818]에 기재되어 있다. 구체적으로, 인간 IFN-β의 구조는 5개의 α-나선(즉, A, B, C, D, 및 E) 및 이들 나선을 연결하는 4개의 루프 영역(즉, AB, BC, CD, 및 DE 루프)를 포함하는 것으로 밝혀져 있다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR과 같은 치료용 수용체에서 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 A, B, C, D, E 나선 및/또는 AB, BC, CD, 및 DE 루프 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 예시적인 돌연변이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2000/023114 및 미국 특허 US20150011732에 기재되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 15, 16, 18, 19, 22, 및/또는 23번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 28 내지 30, 32 및 33번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 36, 37, 39 및 42번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 64 및 67번 아미노산 위치에서 알라닌 치환 및 68번 위치에서 세린 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 71 내지 73번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 92, 96, 99 및 100번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 128, 130, 131 및 134번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 149, 153, 156 및 159번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 339 및 W22에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 R27에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 W22에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R27에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L32에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 R35에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L32에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R35에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 F67에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 R71에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 F67에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R71에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L88에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 Y92에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 F67에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 L88에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L88에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 I95에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 N96에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 I95에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 N96에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 K123에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 R124에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 K123에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R124에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L151에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 R152에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 L151에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R152에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 V148에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I) 및 메티오닌(M)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 V148에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R152에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 339 및 Y155에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 (a) 서열번호 339의 아미노산 서열 및 W22 위치에서의 돌연변이를 갖는, 변형된 IFN-β(여기서 돌연변이는 지방족 소수성 잔기임); 및 (b) 하나 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 키메라 단백질에 관한 것이며, 상기 표적화 모이어티는 관심대상의 항원 또는 수용체(예를 들어, Clec9A)에 특이적으로 결합하는 인식 도메인을 포함하며, 변형된 IFN-β 및 하나 이상의 표적화 모이어티는 하나 이상의 링커에 선택적으로 연결된다.각종 실시형태에서 W22 위치에서의 돌연변이는G, A, L, I, M, 및 V로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다. 각종 실시형태에서 W22 위치에서의 돌연변이는 G이다.
추가의 예시적인 IFNβ 돌연변이체는 전체 개시내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 국제 출원 PCT/EP2017/061544에 제공된다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인터페론 γ이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 인터페론 γ 작용제는 인터페론-감마 수용체(IFNGR), 즉, IFNGR1 및 IFNGR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인터페론 γ 작용제는 인터페론-감마 수용체(IFNGR), 즉, IFNGR1 및/또는 IFNGR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
IFN-γ는 인터페론의 타입 II 부류의 유일한 구성원이다. IFN-γ는 선천 면역 반응의 부분으로서 자연 살해(NK) 및 자연 살해 T(NKT) 세포에 의해서 주로 생산된다. IFN-γ는 또한 CD4 Th1 및 CD8 세포독성 T 림프구(CTL) 효과기 T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포에 의해서 생산된다. 활성화된 IFN-γ는 이량체를 형성하는데, 이것은 IFN-γ 수용체 1 및 IFN-γ 수용체 2 소단위로 구성된 이종이량체 수용체(즉, IFN-γ 수용체 또는 IFN-γR)를 통해서 작용한다. IFN-γ 수용체 1은 주요 리간드-결합 소단위인 반면, IFN-γ 수용체 2는 신호 변환에 필수적이고, 또한 이의 리간드에 대한 IFN-γ 수용체 1의 친화도를 증가시킨다. 수용체에 대한 IFN-γ 이량체의 결합은 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화하여 다양한 생물학적 효과를 유발한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제로서 IFN-γ의 변형된 버전을 포함한다. 각종 실시형태에서, IFN-γ는 IFN-γ의 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체 또는 단편을 포함한다. 각종 실시형태에서, IFN-γ는 임의의 종으로부터 유래된 IFN-γ를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 마우스 IFN-γ의 변형된 버전을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인간 IFN-γ의 변형된 버전을 포함한다.
인간 IFN-γ는 166개의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩타이드이다. 실시형태에서, 인간 IFN-γ는 서열번호 340의 아미노산 서열을 갖고, 여기서 신호 펩타이드는 첫 번째 23개의 아미노산을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 인간 IFN-γ는 또한 N-말단 신호 펩타이드가 없는 성숙 인간 IFN-γ를 지칭할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 성숙 인간 IFN-γ는 143개의 아미노산을 포함하고, 서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-γ는 인간 IFN-γ의 글리코실화된 형태이다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-γ는 인간 IFN-γ의 비-글리코실화된 형태이다.
IFN-γ의 서열은 당업계에 공지되어 있다. 각종 실시형태에서 변형된 IFN-γ는 IFN-γ의 공지된 야생형 아미노산 서열과 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서 변형된 IFN-γ는 서열번호 340의 아미노산 서열을 갖는 인간 IFN-γ와 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서 변형된 IFN-γ는 서열번호 341의 아미노산 서열을 갖는 인간 IFN-γ와 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 61%, 또는 적어도 약 62%, 또는 적어도 약 63%, 또는 적어도 약 64%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 66%, 또는 적어도 약 67%, 또는 적어도 약 68%, 또는 적어도 약 69%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 71%, 또는 적어도 약 72%, 또는 적어도 약 73%, 또는 적어도 약 74%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 76%, 또는 적어도 약 77%, 또는 적어도 약 78%, 또는 적어도 약 79%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 81%, 또는 적어도 약 82%, 또는 적어도 약 83%, 또는 적어도 약 84%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 86%, 또는 적어도 약 87%, 또는 적어도 약 88%, 또는 적어도 약 89%, 또는 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 91%, 또는 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93%, 또는 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 96%, 또는 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산(예를 들어, 일반적으로 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산 (PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, IFN-γ는 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 변형된 IFN-γ가 IFN-γ의 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적인 생물활성도 중 하나 이상을 갖도록 한다. 예를 들어, IFN-γ의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도, 및 감소된 특이적 생물활성도 중 하나 이상은 치료용 수용체, 예컨대, IFN-γ 수용체에 존재할 수 있다. 결론적으로, 각종 실시형태에서, 돌연변이는 변형된 가용성 작용제가 IFN-γ의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해 감소된 전신 독성, 감소된 부작용, 및 감소된 오프-타깃 효과를 갖도록 한다.
각종 실시형태에서, IFN-γ는 치료용 수용체, 예컨대, IFN-γ 수용체 1및 IFN-γ 수용체 2 소단위를 포함하는 IFN-γ 수용체에서 이의 결합 친화도 및/또는 활성도를 감소시키는 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 야생형 IFN-γ에 의해 제공된 활성도는 치료용 수용체에서 효능작용(예컨대, 요법의 부위에서 세포 효과의 활성화)이다. 예를 들어, 야생형 IFN-γ는 치료용 수용체를 활성화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 변형된 IFN-γ가 치료용 수용체에서 감소된 활성화 활성도를 갖도록 한다.
일부 실시형태에서, 치료용 수용체(예를 들어, IFN-γ 수용체)에서의 감소된 친화도 및/또는 활성도는 표적화 모이어티로의 부착에 의해서 회복될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도 및/또는 활성도는 표적화 모이어티로의 부착에 의해서 실질적으로 회복될 수 없다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 치료용 키메라 단백질은 IFN-γ가 치료용 수용체에서 결합 친화도 및/또는 활성도를 약화시키는 돌연변이를 갖기 때문에 오프-타깃 효과를 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 이것은 예를 들어, 야생형 IFN-γ에서 관찰되는 부작용을 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 치료적 활성 부위에서 경로 중에 실질적으로 불활성이며, 바람직하지 않은 부작용을 크게 감소시키는 특이적으로 표적화된 세포 유형에서 실질적으로 이의 효과를 갖는다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는, IFN-γ가 1종 이상의 치료용 수용체(예를 들어, IFN-γ 수용체)에 대해서 약화된 또는 감소된 친화도 및/또는 활성도, 예를 들어, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, KA 및/또는 EC50로서 측정 가능함)를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 각종 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도 및/또는 활성도는 치료용 수용체로부터의 활성도 및/또는 신호전달의 약화를 허용한다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1 소단위에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1 소단위에 대한 결합과 관련된 아미노산 잔기에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 인간 IFN-γ이다. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1 소단위를 갖는 계면에 위치된 아미노산에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는 인간 IFN-γ이다. 각종 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 Q1, V5, E9, K12, H19, S20, V22, A23, D24, N25, G26, T27, L30, K108, H111, E112, I114, Q115, A118, E119 및 K125(각각 야생형 인간 IFN-γ이고, N-말단 신호 서열이 없는 서열번호 341에 대해서)로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 아미노산에 존재한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 V5E, S20E, V22A, A23G, A23F, D24G, G26Q, H111A, H111D, I114A, Q115A 및 A118G(각각 서열번호 341에 대해서)로부터 선택된 치환이다. 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 V22A, A23G, D24G, H111A, H111D, I114A, Q115A 및 A118G로부터 선택된 치환이다.
실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 돌연변이 A23G 및 D24G를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 돌연변이 I114A 및 A118G를 포함한다. 추가 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 돌연변이 V5E, S20E, A23F 및 G26Q를 포함한다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: 잔기 A23의 결실, 잔기 D24의 결실, S20I 치환, A23V 치환, D21K 치환 및 D24A 치환.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 2 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1 및 IFN-γ 수용체 2 소단위 둘 다에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFN-γ 수용체 2에 대한 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 IFN-γ를 갖는 키메라 단백질은 표적-선택적인 IFN-γ 수용체 1 활성도(예를 들어, IFN-γ 수용체 1 활성도는 표적화 모이어티를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 IFN-γ 수용체 1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFN-γ 수용체 1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 IFN-γ를 갖는 키메라 단백질은 표적-선택적인 IFN-γ 수용체 1 및/또는 IFN-γ 수용체 1 활성도(예를 들어, IFN-γ 수용체 1 및 IFN-γ 수용체 2 활성도는 표적화 모이어티를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 C-말단에서 절두된다. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 C-말단성 말단의 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 이러한 실시형태에서, 성숙 IFN-γ는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25개의 아미노산 잔기의 C-말단 절두를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 5개 아미노산의 C-말단 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 7개 아미노산의 C-말단 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 14개 아미노산의 C-말단 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 15개 아미노산의 C-말단 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 16개 아미노산의 C-말단 결실을 갖는 서열번호 341의 아미노산 서열을 포함하는 성숙 IFN-γ이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 C-말단 절두를 갖는 추가의 변형된 IFN-γ는 전체 내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 문헌[Haelewyn et al., Biochem. J. (1997), 324:591-595 및 Lundell et al., Protein Eng. (1991) 4:335-341]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 예를 들어, 전체 내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 문헌[Randal et al. (2001) Structure 9:155-163 및 Randal et al. (1998) Protein Sci. 7:1057-1060]에 기재된 바와 같은 단일 쇄 IFN-γ이다. 일부 실시형태에서, 단일 쇄 IFN-γ는 C-말단에서 제2 IFN-γ 쇄의 N-말단에 연결된 제1 IFN-γ 쇄를 포함한다. 각종 실시형태에서, 제1 및 제2 IFN-γ 쇄는 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같이 링커에 의해서 연결된다.
일부 실시형태에서, 제1 IFN-γ 쇄는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25개의 아미노산 잔기의 C-말단 절두를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 제1 IFN-γ 쇄는 약 24개 아미노산 잔기의 C-말단 절두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 IFN-γ 쇄는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5개 아미노산 잔기의 N-말단 절두를 포함한다. 실시형태에서, 제2 IFN-γ 쇄는 약 3개 아미노산 잔기의 N-말단 절두를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 IFN-γ 쇄는 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24 또는 약 25개의 아미노산 잔기의 C-말단 절두를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같이, Q1, V5, E9, K12, H19, S20, V22, A23, D24, N25, G26, T27, L30, K108, H111, E112, I114, Q115, A118, E119 및 K125에서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 V5E, S20E, V22A, A23G, A23F, D24G, G26Q, H111A, H111D, I114A, Q115A 및 A118G로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다. 각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 V22A, A23G, D24G, H111A, H111D, I114A, Q115A 및 A118G로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다. 각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 A23G 및 D24G 치환을 포함한다. 각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 I114A 및 A118G 치환을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 돌연변이는 V5E, S20E, A23F 및 G26Q이다.
각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 치환을 포함하고, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 본 명세서에 개시된 바와 같은 C-말단 절두를 포함한다.
각종 실시형태에서, 제1 및/또는 제2 IFN-γ 쇄는 본 명세서에 개시된 바와 같은 하나 이상의 치환 및 본 명세서에 개시된 바와 같은 C-말단 절두를 포함한다.
인간 IFN-γ의 결정 구조는 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Ealick et al., (1991) Science, 252: 698-702]에 기재되어 있다. 구체적으로, 인간 IFN-γ의 구조는 6개의 α-나선 및 C-말단 영역 내의 연장된 접히지 않은 서열을 포함한다고 밝혀져 있다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 하나 이상의 나선 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는데, 이것은 치료용 수용체(예를 들어, IFN-γ 수용체)에서 이의 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 감소시킨다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 야생형 IFN-γ에 비해서 치료용 수용체(예를 들어, IFN-γ 수용체 또는 이의 IFN-γ 수용체 1 및 IFN-γ 수용체 2 소단위 중 임의의 하나)에 대해서 약 1%, 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 10%-20%, 약 20% 내지 40%, 약 50%, 약 40% 내지 60%, 약 60% 내지 80%, 약 80% 내지 100%의 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도는 야생형 IFN-γ에 비해서 적어도 약 2배 더 낮거나, 약 3배 더 낮거나, 약 4배 더 낮거나, 약 5배 더 낮거나, 약 6배 더 낮거나, 약 7배 더 낮거나, 약 8배 더 낮거나, 약 9배 더 낮거나, 적어도 약 10배 더 낮 거나, 적어도 약 15배 더 낮거나, 적어도 약 20배 더 낮거나, 적어도 약 25배 더 낮거나, 적어도 약 30배 더 낮 거나, 적어도 약 35배 더 낮거나, 적어도 약 40배 더 낮거나, 적어도 약 45배 더 낮거나, 적어도 약 50배 더 낮 거나, 적어도 약 100배 더 낮거나, 적어도 약 150배 더 낮거나, 또는 약 10 내지 50배 더 낮거나, 약 50 내지 100배 더 낮거나, 약 100 내지 150배 더 낮거나, 약 150 내지 200배 더 낮거나, 200배 더 낮다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 예를 들어, 야생형 IFN-γ에 비해서, IFN-γ의 내인성 활성도를 약 75%, 또는 약 70%, 또는 약 60%, 또는 약 50%, 또는 약 40%, 또는 약 30%, 또는 약 25%, 또는 약 20%, 또는 약 10%, 또는 약 5%, 또는 약 3%, 또는 약 1%로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-γ는 변형된 IFN-γ가 수용체에 대해서 감소된 친화도 및/또는 생물학적 활성도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수용체에 대한 변형된 IFN-γ의 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도는 이의 수용체에 대해서 표적화 모이어티의 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도보다 더 낮다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도 차이는 동일한 세포 상의 변형된 IFN-γ/수용체와 표적화 모이어티/수용체 사이에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도 차이는 변형된 IFN-γ가 국지화된 온-타깃 효과를 갖고, 야생형 IFN-γ로 관찰되는 부작용을 기반으로 하는 오프-타깃 효과를 최소화시키도록 한다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도 및/또는 생물학적 활성도는 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 5배, 또는 적어도 약 10배, 또는 적어도 약 15배 낮거나, 또는 적어도 약 25배, 또는 적어도 약 50배 더 낮거나, 또는 적어도 약 100배, 또는 적어도 약 150배 더 낮다.
수용체 결합 활성도는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 친화도 및/또는 결합 활성도는 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Brecht et al. (1993)]에 기재된 바와 같이, 결합 데이터의 스캐차드 플롯 분석 및 컴퓨터-피팅(예를 들어, 문헌[Scatchard, 1949])에 의해서 또는 유동 통과 조건 하에서의 반사율계의 간섭 분광법에 의해 평가할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 공통(consensus) 인터페론이다. 공통 인터페론은 몇몇 인간 비-대립형질성 IFN-α 아형의 서열을 스캐닝하여 각각의 상응하는 위치에서 가장 흔히 관찰된 아미노산을 배정함으로써 생성된다. 공통 인터페론은 166개 아미노산 중 20개에서 IFN-α2b와 상이하며(88% 상동성), IFN-β와의 비교는 아미노산 위치의 30% 초과에서 동일성을 나타낸다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 하기 아미노산 서열번호 342를 포함한다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 343의 아미노산 서열을 포함하는데, 이것은 서열번호 342의 아미노산 서열과 하나의 아미노산이 상이하며, 즉, 서열번호 343은 서열번호 342의 초기 메티오닌 잔기가 없다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 신호전달제로서 공통 인터페론의 변형된 버전, 즉, 공통 인터페론 변이체를 포함한다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 공통 인터페론의 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체, 또는 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 4,695,623, 4,897,471, 5,541,293 및 8,496,921에 개시된 공통 인터페론 변이체로부터 선택된다. 예를 들어, 공통 인터페론 변이체는 미국 특허 4,695,623, 4,897,471, 및 5,541,29호에 개시된 바와 같은 IFN-CON2 또는 IFN-CON3의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFN-CON2, 서열번호 344의 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFN-CON3, 서열번호 345의 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 미국 특허 8,496,921에 개시된 변이체 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 공통 변이체는 서열번호 346의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 서열번호 347의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 페길화(PEGylated)될 수 있고, 즉, PEG 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 서열번호 347의 S156C번 위치에서 부착되는 PEG 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조작된 인터페론은 서열번호 348의 서열 내의 내 대략 41번 위치에서 Asp가 삽입되어 서열번호 349(이것은 IFN-α2a 서열에 비해서 서열의 리넘버링을 초래함) 및 Arg23Lys, Leu26Pro, Glu53Gln, Thr54Ala, Pro56Ser, Asp86Glu, Ile104Thr, Gly106Glu, Thr110Glu, Lys117Asn, Arg125Lys 및 Lys136Thr의 하기 돌연변이를 갖는 인간 IFN-α2a의 변이체이다. 공통 인터페론을 기재하는 본 명세서의 모든 실시형태는 이러한 조작된 인터페론에 동등하게 적용된다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산(예를 들어, 일반적으로 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산 (PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 공통 인터페론(예를 들어, 서열번호 345 또는 346의 아미노산 서열을 갖는 공통 인터페론)의 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적인 생물활성 중 하나 이상을 갖도록 한다. 예를 들어, 공통 인터페론의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도, 및 감소된 특이적 생물활성도 중 하나 이상은 치료용 수용체, 예컨대, IFNAR에 존재할 수 있다. 결론적으로, 각종 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 공통 인터페론의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해 감소된 전신 독성, 감소된 부작용, 및 감소된 오프-타깃 효과를 갖도록 한다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 치료용 수용체, 예컨대, IFNAR에서 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론에 의해 제공된 활성도는 치료용 수용체에서 효능작용(예컨대, 요법의 부위에서 세포 효과의 활성화)이다. 예를 들어, 공통 인터페론은 치료용 수용체를 활성화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 치료용 수용체에서 감소된 활성화 활성도를 갖도록 한다.
일부 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도 또는 활성도는 표적화 모이어티로의 부착에 의해서 회복될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도 또는 활성도는 표적화 모이어티로의 부착에 의해서 실질적으로 회복될 수 없다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 치료용 Fc-기반 키메라 단백질은 공통 인터페론 변이체가 치료용 수용체에서 결합 친화도 또는 활성도를 약화시키는 돌연변이를 갖기 때문에 오프-타깃 효과를 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 이것은 예를 들어, 야생형 공통 인터페론에서 관찰되는 부작용을 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 치료적 활성 부위에서 경로 중에 실질적으로 불활성이며, 바람직하지 않은 부작용을 크게 감소시키는 특이적으로 표적화된 세포 유형에서 실질적으로 이의 효과를 갖는다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는, 공통 인터페론 변이체가 1종 이상의 치료용 수용체에 대해서 약화된 또는 감소된 친화도, 예를 들어, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, KA 및/또는 EC50로서 측정 가능함)를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 각종 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도는 치료용 수용체로부터의 활성도 및/또는 신호전달의 약화를 허용한다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR의 IFNAR1 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR의 IFNAR2 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1 및 IFNAR2 소단위 둘 다에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR2에 대한 결합 또는 이의 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질은 표적-선택적인 IFNAR1 활성도(예를 들어, IFNAR1 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR2에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR1에 대한 결합 또는 이의 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질은 표적-선택적인 IFNAR2 활성도(예를 들어, IFNAR2 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR2에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질은 표적-선택적인 IFNAR1 및/또는 IFNAR2 활성도(예를 들어, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 346을 참고로, 145 내지 155번 위치, 예컨대, 149, 150 및/또는 154번 아미노산 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 346을 참고로, 145 내지 155번 위치, 예컨대, 149, 150 및/또는 154번 아미노산 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 갖도록 변형되고, 치환은 선택적으로 소수성이고, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 돌연변이체는 서열번호 342를 참고로 M149A, R150A 및 L154A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 342를 참고로 121번 아미노산 위치(즉, K121)에서 돌연변이를 갖도록 변형된다. 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 342를 참고로 K121E 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 혈관 내피 성장 인자(vascular 내피 growth factor: VEGF)이다. VEGF는 생리학적으로 뿐만 아니라 병리학적 혈관형성에서 중요한 역할을 하고, 혈관 투과능을 조절하며 VEGF 수용체를 발현하는 세포 상에서 성장 인자로서 작용할 수 있는 강력한 성장 인자이다. 추가의 기능은 특히 대식세포 계통 및 내피 세포에서 세포 이동(migration)의 자극을 포함한다. 성장 인자의 VEGF 패밀리의 몇몇 구성원뿐만 아니라 적어도 3개의 수용체(VEGFR-1, VEGFR -2, 및 VEGFR-3)가 존재한다. VEGF 패밀리의 구성원은 하나 초과의 VEGFR 유형에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, VEGF-A는 VEGFR-1 및 -2에 결합하지만, VEGF-C는 VEGFR-2 및 -3에 결합할 수 있다. VEGFR-1 및 -2 활성화는 혈관형성을 조절하지만, VEGFR-3 활성화는 림프혈관형성(lymphangiogenesis)과 관련된다. 주요 전-혈관형성 신호는 VEGFR-2의 활성화로부터 생성된다. VEGFR-1 활성화는 혈관형성에서 부정적인 역할과 가능하게 연관되어 있는 것으로 보고되어 왔다. VEGFR-1 신호전달은 골수-유래된 VEGFR-1 양성 세포(골에서 전전이성 자리(premetastatic niche)의 형성에 기여함)를 통한 생체내 종양의 진행에 중요하다고 또한 보고되어 있다. VEGF-A 지시된/중화 치료용 항체를 기반으로 하는 몇몇 요법은 주로 혈관형성에 의존하는 다양한 인간 종양의 치료에 사용하기 위해 개발되었다. 그러나 이들은 부작용이 없지는 않다. 이는 이들이 일반적으로, 비-세포/조직 특이적인 VEGF/VEGFR 상호작용 저해제로서 작동하는 것을 고려하면 놀라운 일이 아닐 수 있다. 따라서, VEGF(예를 들어, VEGF-A)/VEGFR-2 저해를 특이적인 표적 세포(예를 들어, 종양 혈관화 내피 세포)로 제한하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시형태에서, VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEFG-C, VEGF-D 또는 VEGF-E 및 VEGF-A의 다양한 아이소폼, 예컨대, VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189 및 VEGF206을 비롯한 이의 아이소폼이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1) 및/또는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1) 및/또는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 VEGFR-1(Flt-1)에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 허혈-관련 질환(이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 내피 세포 기능 및 혈관형성에 대한 VEGFR-2의 효과에 의해 매개됨)의 상처 치유 방법 또는 치료에서의 용도를 발견한다. 각종 실시형태에서, 암 및 전염증성 활성도에 관련된, VEGFR-1(Flt-1)에 대한 결합은 회피된다. 각종 실시형태에서, VEGFR-1(Flt-1)은 데코이 수용체(decoy receptor)를 작용시키기 때문에 이러한 수용체에서 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하며 치료제의 봉쇄를 회피한다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, VEGF는 VEGF-C 또는 VEGF-D이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-3에 대해서 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 대안적으로, 변형된 신호전달제는 VEGFR-3에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
전혈관형성 요법(proangiogenic therapy)은 또한 다양한 질환(예를 들어, 허혈성 심장 질환, 출혈 등)에서 중요하며, VEGF-기반 요법을 포함한다. VEGFR-2의 활성화는 전혈관형성성(내피 세포에서 작용)이다. VEFGR-1의 활성화는 염증 세포(예를 들어, 대식세포 포함)의 이동의 자극을 유발할 수 있고, 염증 연관된 초혈관 투과성을 초래한다. VEFGR-1의 활성화는 또한 골수 연관된 종양 자리 형성(bone marrow associated tumor niche formation)을 촉진할 수 있다. 따라서, VEGFR-2 활성화에 대해 선택적인 VEGF 기반 요법이 이러한 경우 바람직할 것이다. 또한, 예를 들어, 내피 세포에 대한 세포 특이적인 표적화가 바람직할 것이다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용)을 갖고/갖거나 VEGFR-1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 종양 내피 세포 마커(예를 들어, PSMA 및 다른 것)에 결합하는 표적화 모이어티를 통한 종양 혈관구조 내피 세포에 표적화되는 경우, 이러한 작제물은 이러한 마커-양성 세포에서 특이적으로 VEGFR-2 활성화를 저해하지만, 경로 중에 그리고 표적 세포(활성도가 제거된 경우)에서 VEGFR-1를 활성화시키지 않으므로, 예를 들어, 염증 반응의 유도를 제거한다. 이는 VEGF-A 중화 요법과 비교할 때 다수의 종양 유형에 대해 보다 선택적이고 안전한 항-혈관형성 요법을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용)을 갖고/갖거나 VEGFR-1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 혈관 내피 세포에 대한 표적화를 통해, 이러한 작제물은, 일부 실시형태에서, 염증 반응의 VEGFR-1 관련 유도를 유발하지 않고, 혈관형성을 촉진한다. 따라서, 이러한 작제물은 VEGFR-2뿐만 아니라 VEGR-1의 전신 활성화에 의해 유발되는 부작용의 위험이 실질적으로 감소된 표적화된 전혈관형성 효과를 가질 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGF165이고, 이것은 아미노산 서열 VEGF 165(야생형)(서열번호 350)를 갖는다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGF165b이고, 이것은 아미노산 서열 VEGF 165b(야생형)(서열번호 351)를 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 아미노산 I83에서 돌연변이(예를 들어, I83에서의 치환 돌연변이, 예를 들어, I83K, I83R 또는 I83H)를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 돌연변이는 감소된 수용체 결합 친화도를 초래할 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 9,078,860 참고).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNF-α이다. TNF는 세포 성장, 분화, 세포자멸사, 종양형성, 바이러스 복제, 자가면성, 면역 세포 기능 및 이동능(trafficking), 염증, 및 패혈성 쇼크의 조절을 비롯한, 많은 다양한 기능을 갖는 다면발현성 사이토카인(pleiotropic cytokine)이다. 이것은 표적 세포 상의 2개의 구별되는 막 수용체: TNFR1(p55) 및 TNFR2(p75)에 결합한다. TNFR1은 매우 광범위한 발현 패턴을 나타내는 바면, TNFR2는 림프구, Treg, 내피 세포, 특정 뉴런, 소교세포, 심장 근세포 및 간엽성 줄기 세포의 특정 집단에서 우선적으로 발현된다. 매우 구별되는 생물학적 경로는 또한 일부 오버랩(overlap)이 있지만, 수용체 활성화에 대한 반응으로 활성화된다. 일반적으로, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TNFR1 신호전달은 세포자멸사(세포 사멸)의 유도와 연관되며 TNFR2 신호전달은 세포 생존 신호의 활성화(예를 들어, NFkB 경로의 활성화)와 연관된다. TNF의 투여는 전신 독성이며, 이는 TNFR1 맞물림에 주로 기인한다. 그러나, TNFR2의 활성화는 광범위한 활성도와 연관되며, TNFR1에서와 같이, TNF 기반 치료제를 개발하는 맥락에서, TNF 표적화 및 활성도에 걸친 제어가 중요하다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. TNFR1은 대부분의 조직 속에서 발현되며, 세포 사멸 신호전달에 관련되는 반면, TNFR2는 세포 생존 신호전달에 관련된다. 따라서, 암을 치료하는 방법과 관련된 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 키메라 단백질은 세포자멸사가 바람직한 세포, 예를 들어, 종양 세포 또는 종양 혈관조직 내피 세포에 대해 표적화될 수 있다. 예를 들어, 신경변성 장애의 치료를 위한 신경생성에서, 세포 생존을 촉진하는 방법에 관한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR2에 대해 감소된 친화성 및/또는 활성도 및/또는 TNFR1에 대해 실질적으로 감소되거나 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기술된 또 다른 방식의, 본 발명의 키메라 단백질은, 사멸 또는 생존 신호의 선호를 허용하는 변형된 TNF-α 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질은 TNFR1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 키메라는 야생형 TNF와 비교할 때 세포자멸사의 보다 강력한 유도인자 및/또는 TNFR1에 대한 감소된 친화도 및/또는 활성도를 유발하는 돌연변이(들) 만을 보유한 키메라이다. 일부 실시형태에서, 이러한 키메라는 종양 세포 사멸 또는 종양 혈관조직 내피 세포 사멸(예를 들어, 암의 치료시)을 유도하는데 있어서의 용도를 발견한다. 또한, 일부 실시형태에서, 이러한 키메라는 TNFR2를 통한 Treg 세포의 활성화를 회피하거나 감소시키므로, 생체내에서 TNFR1-매개된 항종양 활성도를 추가로 뒷받침한다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질은 TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR1에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 키메라는 일부 세포 유형에서 세포 생존의 보다 강력한 활성인자이며, 이것은 비제한적으로, 신경형성의 자극을 포함하는, 다양한 질환 설정에서 구체적인 치료 목적일 수 있다. 또한, 이러한 TNFR2-선호 키메라는 또한 자가면역 질환(예를 들어, 크론병(Crohn's), 당뇨병, MS, 결장염 등 및 본 명세서에 기재된 많은 다른 것)의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 키메라는 자가-반응성 T 세포에 대해 표적화된다. 실시형태에서, 키메라는 Treg 세포 활성화 및 세포독성 T 세포의 간접적인 억제를 촉진한다.
일부 실시형태에서, 키메라는 예를 들어, TNFR2의 활성화 및/또는 TNFR1의 회피(예를 들어, TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF 및/또는 TNFR1에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도)에 의해, 자가-반응성 T 세포의 사멸을 유발한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 자가-반응성 T 세포는 예를 들어, NFkB 경로 활성도/신호전달 변경에 의해 변경된 이들의 세포자멸사/생존 신호를 갖는다. 일부 실시형태에서, 키메라는 NFκB 경로에서 병변 또는 변형을 갖는 자가반응성 T 세포의 사멸을 유발하는데, 이것은 이들의 세포 사멸(세포자멸사)/생존 신호전달 특성 및 선택적으로, 특정의 사멸-유도 신호(예를 들어, TNFR2 활성화)에 대한 변경된 민감성의 불균형에 기저를 이룬다.
일부 실시형태에서, TNFR-2 기반 키메라는 특히 자가면역 질환, 다양한 심장 질환, 탈-수초화 및 신경변성 장애, 및 감염성 질환을 포함하는, 질환에서 추가의 치료 응용을 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TNF-α는 서열번호 352의 아미노산 서열을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 TNF-α 작용제는 감소된 수용체 결합 친화도를 보유한 변형된 TNF-α를 생산하는 하나 이상의 아미노산 위치 29, 31, 32, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 145, 146 및 147번에서 돌연변이를 갖는다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 7,993,636 참고).
일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007903에 기술된 바와 같이 하나 이상의 아미노산 위치 R32, N34, Q67, H73, L75, T77, S86, Y87, V91, I97, T105, P106, A109, P113, Y115, E127, N137, D143, A145, 및 E146에서 돌연변이를 갖는다(인간 TNF 서열에 따른 넘버링, 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 BAG70306, 버전 BAG70306.1 Gl: 197692685). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 L29S, R32G, R32W, N34G, Q67G, H73G, L75G, L75A, L75S, T77A, S86G, S86T, Y87Q, Y87L, Y87A, Y87F, Y87H, V91G, V91A, I97A, I97Q, I97S, T105G, P106G, A109Y, P113G, Y115G, Y115A, E127G, N137G, D143N, A145G, A145R, A145T, E146D, E146K 및 S147D로부터 선택된 치환 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87Q, Y87L, Y87A, Y87F 및 Y87H로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 I97A, I97Q 및 I97S로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 추가 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y115A 및 Y115G로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 E146K 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87H 및 E146K 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87H 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 R32W 및 S86T 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 R32W 및 E146K 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 L29S 및 R32W 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 D143N 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 D143N 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 A145T, E146D 및 S147D 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 A145T 및 S147D 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 TNF-α 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2008/124086에 기재된 바와 같은, N39Y, S147Y 및 Y87H로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 PCT/IB2016/001668에 기재된 바와 같은 수용체 선택성을 제공하는 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, TNF에 대한 돌연변이는 TNF-R1 선택성이다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32, S86 및 E146번 위치 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32W, S86T 및 E146K 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32W, R32W/S86T, R32W/E146K 및 E146K 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF에 대한 돌연변이는 TNF-R2 선택성이다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145, E146, 및 S147번 위치 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145T, A145R, E146D 및 S147D 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145R, A145T/S147D 및 A145T/E146D/S147D 중 하나 이상이다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNF-β이다. TNF-β는 LT-β(LT-α1β2)를 갖는 동형삼량체 또는 이종삼량체를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2 및/또는 헤르페스 바이러스 도입 매개인자(HEVM) 및/또는 LT-βR에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TNF-β는 서열번호 353의 아미노산 서열을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 가용성 작용제는 106 내지 113번 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 포함할 수 있는데, 이것은 TNFR2에 대해 감소된 수용체 결합 친화도를 갖는 변형된 TNF-β를 생산한다. 실시형태에서, 변형된 가용성 작용제는 106 내지 113번 아미노산 위치에서 하나 이상의 치환 돌연변이를 갖는다. 예시적인 실시형태에서, 치환 돌연변이는 Q107E, Q107D, S106E, S106D, Q107R, Q107N, Q107E/S106E, Q107E/S106D, Q107D/S106E 및 Q107D/S106D로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 가용성 작용제는 106 내지 113번 위치에서 약 1 내지 약 3개의 아미노산의 삽입을 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 전문이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007903에 기재된 바와 같은 단일 쇄 삼량체 버전일 수 있는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TNFR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항작용 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참고)를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 TNFR2에 대해 또한, 선택적으로 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TNFR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항작용 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참고)를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 TNFR1에 대해 또한, 선택적으로 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태의 작제물은 예를 들어, 세포 특이적인 방식으로 TNF 반응을 약화시키는 방법에서의 용도가 발견된다. 일부 실시형태에서, 길항작용 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)은 국제 특허 공개 WO 2015/007903에 기재된 바와 같은 단일 쇄 삼량체 버전이다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TRAIL이다. 일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 DR4(TRAIL-RI) 및/또는 DR5(TRAIL-RII) 및/또는 DcR1 및/또는 DcR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 DR4(TRAIL-RI) 및/또는 DR5(TRAIL-RII) 및/또는 DcR1 및/또는 DcR2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TRAIL는 서열번호 354의 아미노산 서열을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 아미노산 위치 T127-R132, E144-R149, E155-H161, Y189-Y209, T214-1220, K224-A226, W231, E236-L239, E249-K251, T261-H264 및 H270-E271(인간 서열을 기반으로 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP _003801, 버전 10 NP_003801.1, Gl: 4507593; 상기 참고)에서 돌연변이를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRAIL-R1에 대한 이의 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRIL-R2에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 돌연변이는 하나 이상의 아미노산 위치 Y189, R191, Q193, H264, I266, 및 D267에서 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이는 Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L 및 D267Q 중 하나 이상일 수 있다. 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 돌연변이 Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L 및 D267Q를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRAIL-R2에 대한 이의 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRIL-R1에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 돌연변이는 하나 이상의 아미노산 위치 G131, R149, S159, N199, K201, 및 S215에서 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이는 G131R, R149I, S159R, N199R, K201H, 및 S215D 중 하나 이상일 수 있다. 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 돌연변이 G131R, R149I, S159R, N199R, K201H, 및 S215D를 포함한다. 추가의 TRAIL 돌연변이는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 문헌[Trebing et al., (2014) Cell Death and Disease, 5:e1035]에 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFα이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TGFα 작용제는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 TGFα 작용제는 상피 성장 인자수용체(EGFR)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFβ이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 선택적으로, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TGF-베타 수용체에 대한 리간드의 저장기로서 작용할 수 있는, TGFBR3에 대해 감소되거나 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, TGFβ는 TGFBR2보다 TGFBR1를 또는 TGFBR1보다 TGFBR2를 선호할 수 있다. 유사하게, LAP는, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TGF-베타 수용체에 대한 리간드의 저장기로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도 및/또는 잠복기 연관 펩타이드(Latency Associated Peptide: LAP)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 키메라는 카무라티-엥겔만병(Camurati-Engelmann disease), 또는 부적절한 TGFβ 신호전달과 관련된 다른 질환에서의 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3 중 하나 이상에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예컨대, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 WO 2015/007520 참고)를 갖는 TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 선택적으로 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3 중 하나 이상에서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는, TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예컨대, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 WO 2015/007520 참고)를 갖는 TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 선택적으로 TGFBR3에서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는, TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인터류킨이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1α 또는 IL-1β이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R1 및/또는 IL-1RAcP에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R1 및/또는 IL-1RAcP에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 변형된 IL-1 작용제는 IL-1R2에서 상호작용을 피하므로 실질적으로 치료제에 대한 데코이 및/또는 싱크(sink)로서의 이의 기능을 실질적으로 감소시킨다.
실시형태에서, 야생형 IL-1β는 IL-1 베타의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 355)을 갖는다.
IL1은 전염증성 사이토카인 및 중요한 면역계 조절인자이다. 이는 CD4 T 세포 반응의 강력한 활성인자이며, Th17세포의 비율 및 IFNγ 및 IL-4 생산 세포의 확장을 증가시킨다. IL-1은 또한 CD8+ T 세포의 강력한 조절인자이며, 항원-특이적인 CD8+ T 세포 확장, 분화, 말초로의 이동 및 기억을 향상시킨다. IL-1 수용체는 IL-1R1 및 IL-1R2를 포함한다. IL-1R1에 대한 결합 및 이를 통한 신호전달은 이에 의해 IL-1이 많은 이의 생물학적(및 병리학적) 활성도를 매개하는 기전을 구성한다. IL1-R2는 데코이 수용체로서 기능함으로써, IL-1R1을 통한 상호작용 및 신호전달에 대한 IL-1 이용 가능성을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 IL-1은 IL-1R1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용 활성도)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-1은 IL-1R2에 대한 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 회복 가능한 IL-1/IL-1R1 신호전달 및 IL-R2에서 치료용 키메라의 손실의 예방 및 따라서 필요한(예를 들어, 야생형 또는 IL-R1에 대한 약화 돌연변이만을 보유한 키메라에 비해) IL-1의 용량에서의 감소가 존재한다. 이러한 작제물은 예를 들어, 면역계를 자극하여 항암 반응을 증가시키는 것을 비롯한, 예를 들어, 암을 치료하는 방법에서의 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, 변형된 IL-1은 IL-1R1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용 활성도, 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참고)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-1은 IL-1R2에 대한 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 회복가능하지 않은 IL-1/IL-1R1 신호전달 및 IL-R2에서 치료용 키메라의 손실의 방지 및 따라서 요구되는 IL-1의 용량에 있어서의 감소(야생형 또는 IL-R1에대해 약화 돌연변이만을 보유한 키메라에 대해)가 존재한다. 이러한 작제물은 예를 들어, 면역계를 억제하는 것을 비롯한, 예를 들어, 자가면역 질환의 치료 방법에서의 용도가 발견된다.
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 I IL-1R에 대해 감소된 결합 친화도 및 감소된 생물학적 활성도를 갖는 변형된 인간 IL-1β를 생산하는 아미노산 52 내지 54의 결실을 갖는다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 1994/000491 참고). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 예를 들어, 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2015/007542 국제 특허 공개 WO/2015/007536에 기재된 바와 같이, IL-1R에 감소된 결합을 나타내는, A117G/P118G, R120X, L122A, T125G/L126G, R127G, Q130X, Q131G, K132A, S137G/Q138Y, L145G, H146X, L145A/L147A, Q148X, Q148G/Q150G, Q150G/D151A, M152G, F162A, F162A/Q164E, F166A, Q164E/E167K, N169G/D170G, I172A, V174A, K208E, K209X, K209A/K210A, K219X, E221X, E221 S/N224A, N224S/K225S, E244K, N245Q(여기서 X는 아미노산내 임의의 변화, 예컨대, 비-보존적 변화일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환 돌연변이를 갖는다(인간 IL-1β 서열을 기반으로 하는 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP_000567, 버전 NP-000567.1, Gl: 10835145). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 R120A, R120G, Q130A, Q130W, H146A, H146G, H146E, H146N, H146R, Q148E, Q148G, Q148L, K209A, K209D, K219S, K219Q, E221S 및 E221K로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 Q131G 및 Q148G를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 Q148G 및 K208E를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 Q131G를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146A를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146N을 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146R을 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146E를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146G를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 K208E를 포함한다. 일 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G, F162A, 및 Q164E를 포함한다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rα 및/또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 변형된 IL-2가 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 효능성인 경우, 암의 치료와 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 작제물은 CD8+ T 세포(이는 항암 효과를 제공할 수 있음)의 약화된 활성화를 선호할 수 있는데, 이는 IL2 수용체 β 및 γ를 갖고 Treg(이것은 면역 억제성, 전-종양 효과(pro-tumor effect)를 제공할 수 있음)를 선호하지 않고, 이는 IL2 수용체 α, β 및 γ를 갖는다. 추가로, 일부 실시형태에서, IL-2Rα를 초과하는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대한 선호도는 폐 부종과 같은 IL-2 부작용을 회피한다. 또한, IL-2-기반 키메라는 예를 들어, 변형된 IL-2가 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에서 길항작용(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520호 참고)인 경우, 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 작제물은 CD8+ T 세포의 약화된 억제(및 따라서 면역 반응의 약화)를 선호할 수 있으며, 이는 IL2 수용체 β 및 γ를 갖고, IL2 수용체 α, β 및 γ를 갖는 Treg를 선호하지 않는다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, IL-2를 보유한 키메라는 Treg의 활성화 및 따라서 면역 억제, 및 CD8+ T 세포의 비선호의 활성화를 선호한다. 예를 들어, 이러한 작제물은 질환 또는 면역 억제로부터 유리할 수 있는 질환, 예를 들어, 자가면역 장애의 치료에서 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, 키메라 단백질은 Clec9A+ 수지상 세포에 대해 지향되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티뿐만 아니라 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대한 감소된 친화도 및/또는 활성도 및/또는 IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 작제물은 표적화된 Clec9A+ 수지상 세포 활성도를 제공하고 Treg 세포에 대해 일반적으로 비활성이다(또는 실질적으로 감소된 활성도를 갖는다). 일부 실시형태에서, 이러한 작제물은 야생형 IL-2(예를 들어, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, Treg를 자극하지 않음으로써)와 비교하여 향상된 면역 자극 효과를 갖지만, IL-2와 연관된 전신 독성을 제거하거나 감소시킨다.
실시형태에서, 야생형 IL-2는 IL-2의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 356)을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 L72(L72G, L72A, L72S, L72T, L72Q, L72E, L72N, L72D, L72R 또는 L72K), F42(F42A, F42G, F42S, F42T, F42Q, F42E, F42N, F42D, F42R 또는 F42K) 및 Y45(Y45A, Y45G, Y45S, Y45T, Y45Q, Y45E, Y45N, Y45D, Y45R 또는 Y45K)에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-2 작용제는 고-친화도 IL-2 수용체에 대해 감소된 친화도를 가지며 야생형 IL-2와 비교할 때, 중간-친화도 IL-2 수용체에 대한 친화도를 보존한다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 공개 2012/0244112 참고).
일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 R38, F42, Y45, 및 E62에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 변형된 IL-2 작용제는 R38A, F42A, Y45A, 및 E62A 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 C125에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 C125S일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 문헌[Carmenate et al. (2013) The Journal of Immunology, 190:6230-6238]에 기재된 바와 같이, IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R38, F42, Y45, 및/또는 E62에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2 작용제는 CD8+ T 세포 및 NK 세포를 포함하지만 Treg 세포를 포함하지 않는 효과기 세포의 확장을 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, R38, F42, Y45 및/또는 E62에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2 작용제는 야생형 IL-2 작용제보다 독성이 더 적다. IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 포함하는 키메라 단백질은 예를 들어, 종양학에서의 응용이 발견될 수 있다. 다른 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 국제 특허 공개 WO2016/025385에 기재된 바와 같은, IL-2Rβ에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 Treg 세포의 확장을 유도할 수 있지만 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 효과기 세포의 확장을 유도하지 않을 수 있다. IL-2Rβ에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 포함하는 키메라 단백질은 예를 들어, 자가면역 질환의 치료에서 응용을 발견할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 N88, D20, 및/또는 A126에서 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 IL-2 작용제는 N88R, N88I, N88G, D20H, Q126L 및 Q126F 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 D109 또는 C125에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 D109C 또는 C125S일 수 있다. 일부 실시형태에서, D109 또는 C125에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2는 PEG 모이어티에 대한 부착을 위해 활용될 수 있다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-3이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-3 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가지며, 이는 일반적인 베타(베타 c 또는 CD131) 소단위와 쌍을 이룬 고유한 알파 쇄를 갖는 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-3 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가지며, 이는 일반적인 베타(베타 c 또는 CD131) 소단위와 쌍을 이룬 고유한 알파 쇄를 갖는 이종이량체이다.
일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-4이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 1 및/또는 타입 2 IL-4 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 1 및/또는 타입 제2 IL-4 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 타입 1 IL-4 수용체는 일반적인 γ쇄를 갖는 IL-4Rα 소단위로 구성되며 IL-4에 특이적으로 결합한다. 타입 2 IL-4 수용체는 IL-13Rα1으로 공지된 상이한 소단위에 결합된 IL-4Rα 소단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 2 IL-4 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-4는 IL-4의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 357)을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-4 작용제는 아미노산 R121(R121A, R121D, R121E, R121F, R121H, R121I, R121K, R121N, R121P, R121T, R121W), E122(E122F), Y124(Y124A, Y124Q, Y124R, Y124S, Y124T) 및 S125(S125A)에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-4 작용제는 타입 I 수용체에 의해 매개된 활성도를 유지하지만 다른 수용체에 의해 매개된 생물학적 활성도를 유의하게 감소시킨다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 6,433,157 참고).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-6이다. IL-6은 리간드-결합 IL-6R 쇄(CD126), 및 신호-변환 성분 gp130을 비롯한 세포-표면 타입 I 사이토카인 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. IL-6은 또한 가용성 형태의 IL-6R(sIL-6R)에 결합할 수 있으며, 이는 IL-6R의 세포외 부분이다. sIL-6R/IL-6 복합체는 뉴런의 신경돌기 성장(neurites outgrowth) 및 생존에 관여할 수 있으므로, 재수초형성을 통한 신경 재생시 중요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-6R/gp130 및/또는 sIL-6R에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-6R/gp130 및/또는 sIL-6R에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-6는 IL-6의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 358)을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 아미노산 58, 160, 163, 171 또는 177에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-6 작용제는 IL-6R알파에 대해 감소된 결합 친화도 및 감소된 생물학적 활성도를 나타낸다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 97/10338 참고).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-10이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-10 수용체-1 및 IL-10 수용체-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-10 수용체-1 및 IL-10 수용체-2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-11이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-11Rα 및/또는 IL-11Rβ 및/또는 gp130에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-11Rα 및/또는 IL-11Rβ 및/또는 gp130에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-12이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-12Rβ1 및/또는 IL-12Rβ2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-12Rβ1 및/또는 IL-12Rβ2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-13이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-4 수용체(IL-4Rα) 및 IL-13Rα1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-4 수용체(IL-4Rα) 또는 IL-13Rα1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-13는 IL-13의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 359)을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-13 작용제는 아미노산 13, 16, 17, 66, 69, 99, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 112, 113 및 114에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-13 작용제는 감소된 생물학적 활성도를 나타낸다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 2002/018422 참고).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-18이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-18Rα 및/또는 IL-18Rβ에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-18Rα 및/또는 IL-18Rβ에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호 전달제는 IL-18Rα 타입 II에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가는데, 이는 신호전달에 요구되는 TIR 도메인이 없는 IL-18Rα의 아이소폼이다.
실시형태에서, 야생형 IL-18는 IL-18의 아미노산 서열(성숙 형태, 야생형)(서열번호 360)을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-18 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007542에 기재된 바와 같은, Y37-K44, R49-Q54, D59-R63, E67-C74, R80, M87-A97, N 127-K129, Q139-M149, K165-K171, R183 및 Q190-N191로부터 선택된 아미노산 또는 아미노산 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다(인간 IL-18 서열을 기반으로 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 AAV38697, 버전 AAV38697.1, Gl: 54696650).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-33이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ST-2 수용체 및 IL-1RAcP에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ST-2 수용체 및 IL-1RAcP에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-33는 서열번호 361의 아미노산 서열을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-33 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007542에 기재된 바와 같은, I113-Y122, S127-E139, E144-D157, Y163-M183, E200, Q215, L220-C227 및 T260-E269로부터 선택된 아미노산 또는 아미노산 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다(인간 서열을 기반으로 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP_254274, 버전 NP_254274.1, Gl:15559209).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 상피 성장 인자(EGF)이다. EGF는 강력한 성장 인자의 패밀리의 구성원이다. 구성원은 EGF, HB-EGF, 및 다른 것, 예컨대, TGF알파, 암피레굴린, 뉴레굴린, 에피레굴린, 베타셀룰린을 포함한다. EGF 패밀리 수용체는 EGFR(ErbB1), ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 포함한다. 이들은 동종이량체 및/또는 이종이량체 수용체 아형으로서 기능할 수 있다. 상이한 EGF 패밀리 구성원은 다양한 수용체 아형에 대해 차등적인 선택성을 나타낸다. 예를 들어, EGF는 ErbB1/ErbB1, ErbB1/ErbB2, ErbB4/ErbB2 및 일부 다른 이종이량체성 아형과 연관된다. HB-EGF는 또한 ErbB4/4와 회합되지만, 유사한 패턴을 갖는다. EGF(EGF-유사) 성장 인자 신호전달의 조절은 긍정적으로 또는 부정적으로, 고려할 수 있는 치료적 이익이 있다. 예를 들어, EGFR 신호전달의 저해는 EGFR 신호전달이 주요 성장 촉진 신호를 구성하는 다양한 암의 치료에서 이익이 있다. 대안적으로, EGFR 신호전달의 자극은 예를 들어, 상처 치유(급성 및 만성), 구강 점막염(방사선 요법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 각종 암 요법의 주요 부작용)을 촉진하는데 있어서 치료적 이익이 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, 및/또는 ErbB4에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성을 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 상처를 치료하는 방법에서 용도가 발견된다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하나 이상의 ErbB1, ErbB2, ErbB3, 및 ErbB4에 결합하며 수용체의 활성도를 길항작용한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항작용되도록 하는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 암의 치료에서의 용도가 발견된다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. ErbB1은 카이나제 저해제의 치료용 표적이며 - 이들 대부분은 매우 선택적인 것은 아니기 때문에(예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 브리가티닙 및 이코티닙) 부작용을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약화된 길항 ErbB1 신호전달은 보다 정확하며 EGF에 대한 수용체를 표적화하는 다른 작용제보다 부작용을 거의 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용, 예컨대, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예들 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참고) 및/또는 ErbB4 또는 이것이 상호작용할 수 있는 다른 아형에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 표적화 모이어티를 통한 특이적 표적화를 통해서, 저해-연관 부작용과 잠재적으로 관련된 다른 수용체 아형에 맞물리지 않지만, ErbB1/ErbB1 수용체 활성화의 세포-선택적인 억제(길항작용, 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참고)가 달성될 수 있다. 따라서, 체내 모든 세포 유형에서 EGFR 활성도를 저해하는, EGFR 카이나제 저해와 대조적으로, 이러한 작제물은 감소된 부작용으로 세포-선택적인(예를 들어, 수용체의 증폭, 과발현 등으로 인한 활성화된 EGFR 신호전달을 보유한 종양 세포) 항-EGFR(ErbB1) 약물 효과를 제공할 것 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB4 및/또는 이것이 상호작용할 수 있는 다른 아형에 대해 감소된 친화성 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용)을 갖는다. 표적화 모이어티를 통한 특이적 표적 세포에 대한 표적화를 통해, ErbB1 신호전달의 선택적인 활성화가 달성된다(예를 들어, 상피 세포). 이러한 작제물은, 일부 실시형태에서, 특히 만성 병태의 치료 및 치료제의 국소 적용 이외의 적용(예를 들어, 전신 상처 치유)에 대해 감소된 부작용을 갖는 상처의 치료(상처 치유 촉진)에서 용도가 발견된다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 또는 인슐린 유사체이다. 일부 실시형태에서, 변형된 인슐린 또는 인슐린 유사체는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 또는 IGF2 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인슐린 또는 인슐린 유사체는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 또는 IGF2 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 인슐린 수용체에서 약화된 반응은 당뇨병, 비만, 대사 장애 등을 제어하도록 하지만 IGF1 또는 IGF2 수용체로부터의 떨어지는 것은 전-암 효과(pro-cancer effect)를 회피한다.
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린-유사 성장 인자-I 또는 인슐린-유사 성장 인자-II(IGF-1 또는 IGF-2)이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IGF-1이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IGF1 수용체에 결합하여 수용체의 활성도를 길항작용할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항작용되도록 하는 IGF1 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항되도록 하는 IGF2 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가지며 따라서 인슐린 신호전달을 방해하지 않는다. 각종 실시형태에서, 이는 암 치료에 적용된다. 각종 실시형태에서, 본 작용제는 IR 아이소폼 A가 암 치료에 대해 내성을 유발하는 것을 방지할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 본 명세서에 기재된 변형된 또는 돌연변이체 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) Clec9A에 대한 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 수지상 세포 상의 Clec9A에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 본 명세서에 기재된 변형된 또는 돌연변이체 인터페론 중 임의의 것과 함께, (i) Clec9A에 대한 표적화 모이어티 및 (ii) 면역관문 저해제 마커에 대해 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 수지상 세포 상의 Clec9A에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 PD-L1에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 독소 또는 독성 효소이다. 일부 실시형태에서, 독소 또는 독성 효소는 식물 및 박테리아로부터 유래된다. 예시적인 독소 또는 독성 효소는 디프테리아 독소, 슈도모나스 독소, 안트락스 독소, 리보솜-불활성화 단백질(RIP), 예컨대, 리신 및 사포린, 모덱신, 아브린, 겔로닌, 및 포크 위드(pok weed) 항바이러스 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 독소는 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Mathew et al., (2009) Cancer Sci 100(8): 1359-65]에 개시된 것을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 세포-유형 특이적인 방식으로 세포 사멸을 유도하기 위해 활용될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 독소는 변형, 예를 들어, 돌연변이되어 본 명세서의 다른 신호전달제와 함께 기술된 바와 같이, 약화된 효과에 대한 독소의 친화도 및/또는 활성도를 감소시킬 수 있다.
신호전달제와의 다중특이적 키메라 및 융합물
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 신호전달제 및/또는 하나 이상의 추가 표적화 모이어티를 갖는 키메라 또는 융합물의 부분이다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 신호전달제, Clec9A에 대한 표적화 모이어티, 및/또는 하나 이상의 추가의 표적화 모이어티를 포함하는 키메라 또는 융합 단백질을 제공한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 다중특이적이고, 즉, Clec9A 결합제는 2개 이상의 표적(예를 들어, 항원, 또는 수용체, 또는 에피토프)을 인식하여 이에 결합하는 인식 도메인을 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 이러한 실시형태에서, Clec9A 결합제는 동일한 항원 또는 상이한 항원 상의 2개 이상의 에피토프를 인식하고 이에 결합하는 인식 도메인을 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 이러한 다중-특이적 Clec9A 결합제는 증가된 결합활성 및/또는 개선된 선택성과 같은 유리한 특성을 나타낸다. 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 2개의 표적화 모이어티를 포함하고, 이중특이적이며, 즉, 동일한 항원 또는 상이한 항원 상의 2개의 에피토프에 결합하고, 이를 인식한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 항체 유도체인 각각의 표적화 모이어티를 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 Clec9A에 대한 항원 인식 도메인을 포함하는 적어도 하나의 VHH 및 종양 항원에 대한 인식 도메인을 포함하는 하나의 항체 또는 항체 유도체를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 상이한 항원 또는 수용체를 표적화하는 2개 이상의 표적화 모이어티를 가지며, 하나의 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 대해 약화될 수 있고, 예를 들어, 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 낮은 친화도 또는 결합활성으로 결합한다(예를 들어, 다른 표적화 모이어티가 이의 항원 또는 수용체에 대해 갖는 친화도 또는 결합활성보다 낮은 친화도 또는 결합활성 포함, 예를 들어, 결합 친화도 사이의 차이는 약 10배, 또는 25배, 또는 50배, 또는 100배, 또는 300배, 또는 500배, 또는 1000배, 또는 5000배일 수 있고; 예를 들어, 보다 낮은 친화도 또는 결합활성 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 중간- 내지 높은-nM 또는 낮은- 내지 중간-μM 범위에서 결합할 수 있는 반면, 보다 높은 친화도 또는 결합활성 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 중간- 내지 높은-pM 또는 낮은-내지 중간-nM 범위에서 결합할 수 있다) 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 다수의 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 약화된 표적화 모이어티를 포함하고, 이는 관심대상 세포에 대한 표적화를 개선시키며(예를 들어, 다른 표적화 모이어티를 통해), 요법에 대해 표적화되지 않은 것(예를 들어, 이러한 실시형태에서 제공된 것보다 더 높은 친화도에서 다수의 항원 또는 수용체에 결합함으로써)을 포함하는, 다수 유형의 세포에 걸쳐 효과를 예방할 수 있다.
본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 작제될 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 9,067,991, 미국 특허 공개 20110262348 및 국제 특허 공개 WO 2004/041862 참고). 예시적인 실시형태에서, 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 본 발명의 다중특이적 Clec9A 작용제는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Blattler et al., Biochemistry 24,1517-1524] 및 EP294703에 기재된 바와 같이 아미노산 잔기를 유기 유도체화제와 반응시킴으로써, 화학적 가교결합에 의해 작제할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 다중특이적 Clec9A 결합제는 유전적 융합, 즉, 개별 표적화 모이어티의 폴리펩타이드를 포함하는 단일 폴리펩타이드를 작제함으로써 작제된다. 예를 들어, Clec9A에 대한 항원 인식 도메인을 갖는 제1 VHH 및 종양 항원에 대한 인식 도메인을 갖는 제2의 항체 또는 항체 유도체를 암호화하는 단일의 폴리펩타이드 작제물이 형성될 수 있다. 2가 또는 다가 VHH 폴리펩타이드 작제물을 생산하는 방법은, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, PCT 특허 출원 WO 96/34103에 개시되어 있다. 추가의 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 링커를 사용하여 작제될 수 있다. 예를 들어, Clec9A에 대한 항원 인식 도메인을 갖는 제1 VHH의 카복시-말단은 종양 항원에 대한 인식 도메인을 갖는 제2의 항체 또는 항체 유도체의 아미노-말단에 연결될 수 있다(또는 그 역도 가능). 사용될 수 있는 예시적인 링커는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제의 성분은 링커의 사용없이 서로 직접 연결되어 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 Clec9A 및 하나 이상의 면역 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하여 이에 결합하며, 이것은 비제한적으로 거핵구(megakaryocyte), 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 자연 세포, T 림프구(예를 들어, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 세포 T 세포), B 림프구, 형질 세포, 수지상 세포, 또는 이의 하위세트(subset)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 모집한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 Clec9A 및 종양 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하여 이에 결합한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 종양 세포 또는 종양 미세환경에 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 모집할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 면역 세포, 예를 들어, 종양 세포를 사멸시키고/시키거나 억제할 수 있는 면역 세포(예를 들어, CTL)를 작용 부위(예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, 종양 미세환경)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 종양의 면역 공격이 선호되도록 면역 세포의 균형을 이동시키는 것에 관련된 방법에서 용도가 발견되거나 발견될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Clec9A 결합제는 종양을 사멸시키고/시키거나 억제시킬 수 있는 세포(예를 들어, T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 항-종양 대식세포(예를 들어, M1 대식세포), 호중구, B 세포, 및 수지상 세포 또는 이의 하위세트)를 선호하고, 종양을 보호하는 세포(예를 들어, 골수-유래된 억제인자 세포(myeloid-derived suppressor cell: MDSC), 조절성 T 세포(Treg); 종양 연관 호중구(TAN), M2 대식세포, 종양 연관 대식세포(TAM), 또는 이의 하위세트)에 반대되게 임상의 중요 부위에 면역 세포의 비를 이동시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 효과기 T 세포 대 조절성 T 세포의 비를 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 종양 세포와 연관된 항원에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 종양 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 종양 세포의 모집은사멸시키고/시키거나 억제할 수 있는 1종 이상의 효과기 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역 세포)에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 예를 들어, 종양 및 Clec9A -양성 면역 세포(예를 들어, 수지상 세포) 상의 각각의 항원과 상호작용하는 2개의 표적화 모이어티에 의해서 종양 세포에 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다.
종양 세포, 또는 암 세포는 세포 또는 조직의 제어되지 않는 성장 및/또는 세포 생존에 있어서 비정상적인 증가 및/또는 신체 기관 및 시스템의 정상 기능화를 방해하는 세포자멸사의 저해를 지칭한다. 예를 들어, 종양 세포는 양성 및 악성 암, 용종(polyp), 과형성(hyperplasia)뿐만 아니라 휴면 상태의 종양 또는 미소전이(micrometastasis)를 포함한다. 예시적인 종양 세포는 하기의 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암(eye cancer); 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입, 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환 암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포(high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키병(bulky disease) NHL; 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD) 뿐만 아니라, 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome).
종양 세포, 또는 암 세포는 또한 암종, 예컨대, 다양한 아형, 예를 들어, 선암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 이행 세포 암종), 육종(예를 들어, 골 및 연 조직 포함), 백혈병(예를 들어, 급성 골수성, 급성 림프 아구성, 만성 골수, 만성 림프아구성, 및 모발 세포 포함), 림프종 및 골수종(예를 들어, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 경쇄, 비-분비성, MGUS, 및 형질세포종), 및 중추 신경계암(예를 들어, 뇌(예를 들어, 신경교종(예를 들어, 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 및 뇌실막종), 수막종, 뇌하수체 선종, 및 신경종, 및 척수 종양(예를 들어, 수막종 및 신경섬유종)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 종양 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: MART-1/Melan-A, gp100, 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질(ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 관련 항원(CRC)-0017-1A/GA733, 암배아 항원(CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, 전립선-특이적인 막 항원(PSMA), T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 타이로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-페토단백질, E-카드헤린, α-카테닌, β-카테닌, γ-카테닌, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 결장 폴립증 단백질(APC), 포드린(fodrin), 콘넥신(Connexin) 37, Ig-유전형, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 바이러스 생성물, 예를 들어, 인간 파필로마 바이러스 단백질, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, NA, EBV-암호화된 핵 항원(EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2(HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT-7, c-erbB-2, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1, GPNMB, Ep-CAM, PD-L1, PD-L2, PMSA 및 BCMA(TNFRSF17). 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 종양 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 종양 세포 상의 항원뿐만 아니라 Clec9A를 인식하고 이에 결합한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 Clec9A 결합제는 종양 세포 또는 종양 미세환경으로 CTL을 직접 또는 간접적으로 모집한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 2개의 상이한 세포(예를 들어, 시냅스를 만들기 위한) 또는 동일한 세포(예를 들어, 보다 집약된 신호전달제 효과를 얻기 위해서)를 표적화하는 표적화 모이어티를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 T 세포와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 실시형태에서, 항원 인식 도메인은 효과기 T 세포에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항원 인식 도메인은 효과기 T 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예시적인 효과기 T 세포는 세포독성 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD8+, CD45RO+); CD4+ 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+, CCR7+, CD62Lhi, IL-7R/CD127+); CD8+ 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD8+, CCR7+, CD62Lhi, IL-7R/CD127+); 효과기 기억 T 세포(예를 들어, CD62Llow, CD44+, TCR, CD3+, IL-7R/CD127+, IL-15R+, CCR7low); 중심 기억 T 세포(예를 들어, CCR7+, CD62L+, CD27+; 또는 CCR7hi, CD44+, CD62Lhi, TCR, CD3+, IL-7R/CD127+, IL-15R+); CD62L+ 효과기 T 세포; CD8+ 효과기 기억 T 세포(TEM), 에컨대, 초기 효과기 기억 T 세포(CD27+ CD62L-) 및 후기 효과기 기억 T 세포(CD27- CD62L-)(각각 TemE 및 TemL); CD127(+)CD25(low/-) 효과기 T 세포; CD127(-)CD25(-) 효과기 T 세포; CD8+ 줄기세포 기억 효과기 세포(TSCM)(예를 들어, CD44(low)CD62L(high)CD122(high)sca(+)); TH1 효과기 T-세포(예를 들어, CXCR3+, CXCR6+ 및 CCR5+; 또는 αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-12R+, IFNγR+, CXCR3+), TH2 효과기 T 세포(예를 들어, CCR3+, CCR4+ 및 CCR8+; 또는 αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-4R+, IL-33R+, CCR4+, IL-17RB+, CRTH2+); TH9 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+); TH17 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-23R+, CCR6+, IL-1R+); CD4+CD45RO+CCR7+ 효과기 T 세포, ICOS+ 효과기 T 세포; CD4+CD45RO+CCR7(-) 효과기 T 세포; 및 IL-2, IL-4 및/또는 IFN-γ를 분비하는 효과기 T 세포를 포함한다.
예시적인 관심대상 T 세포 항원은 예를 들어, (그리고 적용 가능한 경우 세포외 도메인 포함) 하기를 포함한다: CD8, CD3, SLAMF4, IL-2Rα, 4-1BB/TNFRSF9, IL-2 R β, ALCAM, B7-1, IL-4 R, B7-H3, BLAME/SLAMFS, CEACAM1, IL-6 R, CCR3, IL-7 Rα, CCR4, CXCRl/IL-S RA, CCR5, CCR6, IL-10R α, CCR 7, IL-l 0 R β, CCRS, IL-12 R β 1, CCR9, IL-12 R β 2, CD2, IL-13 R α 1, IL-13, CD3, CD4, ILT2/CDS5j, ILT3/CDS5k, ILT4/CDS5d, ILT5/CDS5a, 루테그린 α 4/CD49d, CDS, 인테그린 α E/CD103, CD6, 인테그린 α M/CD 11 b, CDS, 인테그린 α X/CD11c, 인테그린 β 2/CDlS, KIR/CD15S, CD27/TNFRSF7, KIR2DL1, CD2S, KIR2DL3, CD30/TNFRSFS, KIR2DL4/CD15Sd, CD31/PECAM-1, KIR2DS4, CD40 리간드/TNFSF5, LAG-3, CD43, LAIR1, CD45, LAIR2, CDS3, 류코트라이엔 B4-R1, CDS4/SLAMF5, NCAM-L1, CD94, NKG2A, CD97, NKG2C, CD229/SLAMF3, NKG2D, CD2F-10/SLAMF9, NT-4, CD69, NTB-A/SLAMF6, 일반 γ 쇄/IL-2 R γ, 오스테오폰틴, CRACC/SLAMF7, PD-1, CRTAM, PSGL-1, CTLA-4, RANK/TNFRSF11A, CX3CR1, CX3CL1, L-셀렉틴, CXCR3, SIRP β 1, CXCR4, SLAM, CXCR6, TCCR/WSX-1, DNAM-1, 티모포이에틴, EMMPRIN/CD147, TIM-1, EphB6, TIM-2, Fas/TNFRSF6, TIM-3, Fas 리간드/TNFSF6, TIM-4, Fcγ RIII/CD16, TIM-6, TNFR1/TNFRSF1A, 그래눌라이신, TNF RIII/TNFRSF1B, TRAIL Rl/TNFRSFlOA, ICAM-1/CD54, TRAIL R2/TNFRSF10B, ICAM-2/CD102, TRAILR3/TNFRSF10C,IFN-γR1, TRAILR4/TNFRSF10D, IFN-γ R2, TSLP, IL-1 R1 및 TSLP R. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 T 세포 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH인 CD8에 대한 표적화 모이어티를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 CD8에 대한 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 362 또는 (서열번호 18)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 363 또는 (서열번호 364)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 365 또는 (서열번호 366) 또는 (서열번호 367)로부터 선택된다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기 서열 R3HCD27(서열번호 368) 또는 R3HCD129(서열번호 369) 또는 R2HCD26(서열번호 370)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 371 내지 서열번호 438 또는 서열번호 52로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 439 내지 서열번호 507로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 508 내지 서열번호 576으로부터 선택된다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:1CDA 7(서열번호 577) 또는 1CDA 12(서열번호 578) 또는 1CDA 14(서열번호 579) 또는 1CDA 15(서열번호 580) 또는 1CDA 17(서열번호 581) 또는 1CDA 18(서열번호 582) 또는 1CDA 19(서열번호 583) 또는 1CDA 24(서열번호 584) 또는 1CDA 26(서열번호 585) 또는 1CDA 28(서열번호 586) 또는 1CDA 37(서열번호 587) 또는 1CDA 43(서열번호 588) 또는 1CDA 45(서열번호 589) 또는 1CDA 47(서열번호 590) 또는 1CDA 48(서열번호 591) 또는 1CDA 58(서열번호 592) 또는 1CDA 65(서열번호 593) 또는 1CDA 68(서열번호 594) 또는 1CDA 73(서열번호 595) 또는 1CDA 75(서열번호 596) 또는 1CDA 86(서열번호 597) 또는 1CDA 87(서열번호 598) 또는 1CDA 88(서열번호 599) 또는 1CDA 89(서열번호 600) 또는 1CDA 92(서열번호 601) 또는 1CDA 93(서열번호 602) 또는 2CDA 1(서열번호 603) 또는 2CDA 5(서열번호 604) 또는 2CDA 22(서열번호 605) 또는 2CDA 28(서열번호 606) 또는 2CDA 62(서열번호 607) 또는 2CDA 68(서열번호 608) 또는 2CDA 73(서열번호 609) 또는 2CDA 74(서열번호 610) 또는 2CDA 75(서열번호 611) 또는 2CDA 77(서열번호 612) 또는 2CDA 81(서열번호 613) 또는 2CDA 87(서열번호 614) 또는 2CDA 88(서열번호 615) 또는 2CDA 89(서열번호 616) 또는 2CDA 91(서열번호 617) 또는 2CDA 92(서열번호 618) 또는 2CDA 93(서열번호 619) 또는 2CDA 94(서열번호 620) 또는 2CDA 95(서열번호 621) 또는 3CDA 3(서열번호 622) 또는 3CDA 8(서열번호 623) 또는 3CDA 11(서열번호 624) 또는 3CDA 18(서열번호 625) 또는 3CDA 19(서열번호 626) 또는 3CDA 21(서열번호 627) 또는 3CDA 24(서열번호 628) 또는 3CDA 28(서열번호 629) 또는 3CDA 29(서열번호 630) 또는 3CDA 31(서열번호 631) 또는 3CDA 32(서열번호 632) 또는 3CDA 33(서열번호 633) 또는 3CDA 37(서열번호 634) 또는 3CDA 40(서열번호 635) 또는 3CDA 41(서열번호 636) 또는 3CDA 48(서열번호 637) 또는 3CDA 57(서열번호 638) 또는 3CDA 65(서열번호 639) 또는 3CDA 70(서열번호 640) 또는 3CDA 73(서열번호 641) 또는 3CDA 83(서열번호 642) 또는 3CDA 86(서열번호 643) 또는 3CDA 88(서열번호 644) 또는 3CDA 90(서열번호 645). 각종 예시적인 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 324)이 없는 상기 서열 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 325)가 없는 서열번호 577-645(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 577-645(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 326)이 없는 서열번호 577-645(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 공개 2014/0271462에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 공개 2014/0271462의 표 0.1, 표 0.2, 표 0.3, 및/또는 도 1A 내지 도 12I에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기에 제공된 바와 같은 서열번호 646 또는 647의 HCDR1의 HCDR1 및/또는 서열번호 646 또는 647의 HCDR1의 HCDR2 및/또는 서열번호 646 또는 647의 HCDR1의 HCDR3 및/또는 서열번호 648의 LCDR1의 LCDR1 및/또는 서열번호 648의 LCDR1의 LCDR2 및/또는 서열번호 648의 LCDR1의 LCDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD8에 대해서 지향되는 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, CD8에 대해서 지향되는 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 B 세포와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 B 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예시적인 관심대상 B 세포 항원은 예를 들어, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD38, CD39, CD40, CD70, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CD78, CD79a/b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD86, CD89, CD98, CD126, CD127, CDw130, CD138, CDw150 및 B-세포 성숙 항원(BCMA)을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 B 세포 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 자연 살해 세포와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 자연 살해 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예시적인 관심대상 자연 살해 세포 항원은 예를 들어 TIGIT, 2B4/SLAMF4, KIR2DS4, CD155/PVR, KIR3DL1, CD94, LMIR1/CD300A, CD69, LMIR2/CD300c, CRACC/SLAMF7, LMIR3/CD300LF, Kir1알파, DNAM-1, LMIR5/CD300LB, Fc-엡실론 RII, LMIR6/CD300LE, Fc-γ Rl/CD64, MICA, Fc-γ RIIB/CD32b, MICB, Fc-γ RIIC/CD32c, MULT-1, Fc-γ RIIA/CD32a, Nectin-2/CD112, Fc-γ RIII/CD16, NKG2A, FcRH1/IRTA5, NKG2C, FcRH2/IRTA4, NKG2D, FcRH4/IRTA1, NKp30, FcRH5/IRTA2, NKp44, Fc-수용체-유사 3/CD16-2, NKp46/NCR1, NKp80/KLRF1, NTB-A/SLAMF6, Rae-1, Rae-1 α, Rae-1 β, Rae-1 델타, H60, Rae-1 엡실론, ILT2/CD85j, Rae-1 γ, ILT3/CD85k, TREM-1, ILT4/CD85d, TREM-2, ILT5/CD85a, TREM-3, KIR/CD158, TREML1/TLT-1, KIR2DL1, ULBP-1, KIR2DL3, ULBP-2, KIR2DL4/CD158d 및 ULBP-3을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 NK 세포 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 대식세포/단핵구와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 대식세포/단핵구를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예시적인 관심대상 대식세포/단핵구 항원은 예를 들어 SIRP1a, B7-1/CD80, ILT4/CD85d, B7-H1, ILT5/CD85a, 일반 β 쇄, 인테그린 α 4/CD49d, BLAME/SLAMF8, 인테그린 α X/CDllc, CCL6/C10, 인테그린 β 2/CD18, CD155/PVR, 인테그린 β 3/CD61, CD31/PECAM-1, 라텍신, CD36/SR-B3, 류코트라이엔 B4 R1, CD40/TNFRSF5, LIMPIIISR-B2, CD43, LMIR1/CD300A, CD45, LMIR2/CD300c, CD68, LMIR3/CD300LF, CD84/SLAMF5, LMIR5/CD300LB, CD97, LMIR6/CD300LE, CD163, LRP-1, CD2F-10/SLAMF9, MARCO, CRACC/SLAMF7, MD-1, ECF-L, MD-2, EMMPRIN/CD147, MGL2, 엔도글린/CD105, 오스테오액티빈/GPNMB, Fc-γ RI/CD64, 오스테오폰틴, Fc-γ RIIB/CD32b, PD-L2, Fc-γ RIIC/CD32c, Siglec-3/CD33, Fc-γ RIIA/CD32a, SIGNR1/CD209, Fc-γ RIII/CD16, SLAM, GM-CSF R α, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TLR3, IFN-γ Rl, TLR4, IFN-감마 R2, TREM-l, IL-l RII, TREM-2, ILT2/CD85j, TREM-3, ILT3/CD85k, TREML1/TLT-1, 2B4/SLAMF 4, IL-10 R α, ALCAM, IL-10 R β, 아미노펩티다제N/ANPEP, ILT2/CD85j, 일반 β 쇄, ILT3/CD85k, Clq R1/CD93, ILT4/CD85d, CCR1, ILT5/CD85a, CCR2, CD206, 인테그린 α 4/CD49d, CCR5, 인테그린 α M/CDll b, CCR8, 인테그린 α X/CDllc, CD155/PVR, 인테그린 β 2/CD18, CD14, 인테그린 β 3/CD61, CD36/SR-B3, LAIR1, CD43, LAIR2, CD45, 류코트리엔 B4-R1, CD68, LIMPIIISR-B2, CD84/SLAMF5, LMIR1/CD300A, CD97, LMIR2/CD300c, CD163, LMIR3/CD300LF, 응고 인자 III/조직 인자, LMIR5/CD300LB, CX3CR1, CX3CL1, LMIR6/CD300LE, CXCR4, LRP-1, CXCR6, M-CSF R, DEP-1/CD148, MD-1, DNAM-1, MD-2, EMMPRIN/CD147, MMR, 엔도글린/CD105, NCAM-L1, Fc-γ RI/CD64, PSGL-1, Fc-γ RIIIICD16, RP105, G-CSF R, L-셀렉틴, GM-CSF R α, Siglec-3/CD33, HVEM/TNFRSF14, SLAM, ICAM-1/CD54, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TREM-l, IL-6 R, TREM-2, CXCRl/IL-8 RA, TREM-3 및 TREMLl/TLT-1을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 대식세포/단핵구 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 수지상 세포와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 수지상 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 예시적인 관심대상 수지상 세포 항원은 예를 들어, CLEC9A, XCR1, RANK, CD36/SRB3, LOX-1/SR-E1, CD68, MARCO, CD163, SR-A1/MSR, CD5L, SREC-1, CL-Pl/COLEC12, SREC-II, LIMPIIISRB2, RP105, TLR4, TLR1, TLR5, TLR2, TLR6, TLR3, TLR9, 4-IBB 리간드/TNFSF9, IL-12/IL-23 p40, 4-아미노-1,8-나프탈리마이드, ILT2/CD85j, CCL21/6Ckine, ILT3/CD85k, 8-옥소-dG, ILT4/CD85d, 8D6A, ILT5/CD85a, A2B5, 루테그린 α 4/CD49d, Aag, 인테그린 β 2/CD18, AMICA, 란게린, B7-2/CD86, 류코트라이엔 B4 Rl, B7-H3, LMIR1/CD300A, BLAME/SLAMF8, LMIR2/CD300c, Clq R1/CD93, LMIR3/CD300LF, CCR6, LMIR5/CD300LB CCR7, LMIR6/CD300LE, CD40/TNFRSF5, MAG/Siglec-4-a, CD43, MCAM, CD45, MD-1, CD68, MD-2, CD83, MDL-1/CLEC5A, CD84/SLAMF5, MMR, CD97, NCAMLl, CD2F-10/SLAMF9, 오스테오액티빈 GPNMB, Chern 23, PD-L2, CLEC-1, RP105, CLEC-2, CLEC-8, Siglec-2/CD22, CRACC/SLAMF7, Siglec-3/CD33, DC-SIGN, DEC-205, Siglec-5, DC-SIGNR/CD299, Siglec-6, DCAR, Siglec-7, DCIR/CLEC4A, Siglec-9, DEC-205, Siglec-10, Dectin-1/CLEC7A, Siglec-F, Dectin-2/CLEC6A, SIGNR1/CD209, DEP-1/CD148, SIGNR4, DLEC, SLAM, EMMPRIN/CD147, TCCR/WSX-1, Fc-γ R1/CD64, TLR3, Fc-γ RIIB/CD32b, TREM-1, Fc-γ RIIC/CD32c, TREM-2, Fc-γ RIIA/CD32a, TREM-3, Fc-γ RIII/CD16, TREML1/TLT-1, ICAM-2/CD102, DEC205 및 바닐로이드 R1을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 DC 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 키메라 단백질은 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함하는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적인 Clec9A 결합제는 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 또는 이의 하위세트로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 면역 세포 상의 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 인식 도메인은 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 또는 이의 하위세트를 예컨대, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 치료 효과를 위해 조절될 하나 이상의 질환 세포 또는 세포를 갖는 자리)에 직접 또는 간접적으로 모집한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 거핵구 및/또는 혈소판과 회합되는 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체)에 특이적으로 결합하는 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 거핵구 및/또는 혈소판 항원은 예를 들어, GP IIb/IIIa, GPIb, vWF, PF4, 및 TSP를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 거핵구 및/또는 혈소판 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 적혈구와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 적혈구 항원은 예를 들어, CD34, CD36, CD38, CD41a(혈소판 당단백질 IIb/IIIa), CD41b(GPIIb), CD71(트랜스페린 수용체), CD105, 글리코포린 A, 글리코포린 C, c-키트(kit), HLA-DR, H2 (MHC-II) 및 레서스 항원을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 적혈구 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 비만 세포와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 비만 세포 항원은 예를 들어, SCFR/CD117, FcεRI, CD2, CD25, CD35, CD88, CD203c, C5R1, CMAl, FCERlA, FCER2, TPSABl를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 예시적인 비만 세포 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 호염구와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 호염구 항원은 예를 들어, FcεRI, CD203c, CD123, CD13, CD107a, CD107b 및 CD164를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 호염구 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 호중구와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 호중구 항원은 예를 들어, 7D5, CD10/CALLA, CD13, CD16(FcRIII), CD18 단백질(LFA-1, CR3 및 p150, 95), CD45, CD67 및 CD177을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 호중구 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 호산구와 회합되는 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 예시적인 관심대상 호산구 항원은 예를 들어, CD35, CD44 및 CD69를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 호산구 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 당업자에게 공지된 임의의 적절한 항원 또는 세포 표면 마커에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 세포 표면 마커는 조직 특이적 마커이다. 예시적인 조직 특이적 마커는 내피 세포 표면 마커, 예컨대, ACE, CD14, CD34, CDH5, ENG, ICAM2, MCAM, NOS3, PECAMl, PROCR, SELE, SELP, TEK, THBD, VCAMl, VWF; 평활근 세포 표면 마커, 예컨대, ACTA2, MYHlO, MYHl 1, MYH9, MYOCD; 섬유아세포(기질) 세포 표면 마커, 예컨대, ALCAM, CD34, COLlAl, COL1A2, COL3A1, FAP, PH-4; 상피 세포 표면 마커, 예컨대, CDlD, K6IRS2, KRTlO, KRT13, KRT17, KRT18, KRT19, KRT4, KRT5, KRT8, MUCl, TACSTDl; 신생혈관형성 마커, 예컨대, CD13, TFNA, 알파-v 베타-3(αVβ3), E-셀렉틴; 및 지방세포 표면 마커, 예컨대, ADIPOQ, FABP4 및 RETN을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 항원 중 하나 이상에 결합하는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 T 세포 상에서 발현되는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1, CD28, CTLA4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, TIM3 및 A2aR 중 1종 이상에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1/PD-L1 또는 PD-L2, CD28/CD80 또는 CD86, CTLA4/CD80 또는 CD86, ICOS/ICOSL 또는 B7RP1, BTLA/HVEM, KIR, LAG3, CD137/CD137L, OX40/OX40L, CD27, CD40L, TIM3/Gal9 및 A2aR 중 1종 이상에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다.
비제한적인 예로서, 각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 (i) CD8; (ii) T 세포 상에서 발현되는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1, CD28, CTLA4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, Cd27, CD40L, TIM3 및 A2aR 중 1종 이상에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 포함하고/포함하거나 (iii) 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 변형된(예를 들어, 돌연변이체) 신호전달제 중 임의의 것과 함께 종양 세포에 대해서 지향된다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 PD-1에 대해서 지향되는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-1 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-1 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 PD1에 대한 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD1 CDR1 서열은 서열번호 649 내지 서열번호 662로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, PD1 CDR2 서열은 서열번호 663 내지 서열번호 676로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, PD1 CDR3 서열은 서열번호 677 내지 서열번호 689로부터 선택된다.
각종 예시적인 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2PD23(서열번호 690) 또는 2PD26(서열번호 691) 또는 2PD90(서열번호 692) 또는 2PD106(서열번호 693) 또는 2PD16(서열번호 694) 또는 2PD71(서열번호 695) 또는 2PD152(서열번호 696) 또는 2PD12(서열번호 697) 또는 3PD55(서열번호 698) 또는 3PD82(서열번호 699) 또는 2PD8(서열번호 700) 또는 2PD27(서열번호 701) 또는 2PD82(서열번호 702) 또는 3PD36(서열번호 703).
각종 예시적인 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 324)이 없는 상기 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 325)가 없는 서열번호 690-703(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 690-703(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 326)이 없는 서열번호 690-703(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙(MK-3475, KEYTRUDA라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-1 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Hamid, et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], 미국 특허 US 8,354,509 및 국제 특허 공개 WO 2009/114335에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 펨브롤리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 704의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 705의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체, 니볼루맙(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538, OPDIVO이라고도 지칭됨), 또는 이의 단편를 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 인간 단클론성 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 8,008,449 및 국제 특허 공개 WO 2006/121168에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 니볼루맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 706의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 707의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체 피딜리주맙(CT-011, hBAT 또는 hBAT-1이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 피딜리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-I 단클론성 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2008/0025980 및 국제 특허 공개 WO 2009/101611에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 15 내지 18: 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 15(서열번호 708); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 16(서열번호 709); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 17(서열번호 710); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 18(서열번호 711)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 20-24: 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 20(서열번호 712); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 21(서열번호 713); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 22(서열번호 714); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 23(서열번호 715); 미국 특허 US 2008/0025980의 서열번호 24(서열번호 716)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 US 2008/0025980의 서열번호18을 포함하는 경쇄 및 US 2008/0025980의 서열번호 22를 포함하는 중쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 AMP-514(MEDI-0680이라고도 지칭됨)를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2010/027827 국제 특허 공개 WO 2011/066342에 개시된 pd-l2-Fc 융합 단백질 AMP-224를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 포함할 수 있다. 국제 특허 공개 WO2010/027827의 서열번호 4를 포함하는 표적화 도메인(서열번호 717) 및/또는 국제 특허 공개 WO2010/027827의 서열번호 83을 포함하는 B7-DC 융합 단백질(서열번호 718)을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 펩타이드 AUNP 12 또는 US 2011/0318373 또는 8,907,053에 개시된 다른 펩타이드 중 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 서열번호 719의 서열을 갖는 AUNP 12(즉, US 2011/0318373의 화합물 8 또는 서열번호 49)를 포함할 수 있다:
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1E3 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E3 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 720의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1E8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E8 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 722의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 723의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1H3 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1H3 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 724의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 725의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 8,907,065 및 국제 특허 공개 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-1에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-1에 대한 VHH는 US 8,907,065의 서열번호 347 내지 351: US 8,907,065의 서열번호 347(서열번호 726); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 348(서열번호 727); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 349(서열번호 728); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 350(서열번호 729); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 351(서열번호 730)을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 US2011/0271358 국제 특허 공개 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 이의 단편 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 25 내지 29: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 25(서열번호 731); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 26(서열번호 732); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 27(서열번호 733); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 28(서열번호 734); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 29(서열번호 735)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 30 내지 33: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 30(서열번호 736); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 31(서열번호 737); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 32(서열번호 738); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 33(서열번호 739)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 TSR-042(테사로사(Tesaro, Inc.)), REGN2810(레저너론 파마슈디컬즈사), PDR001(노바티스 파마슈티컬즈사(노바티스사 Pharmaceuticals)) 및 BGB-A317(바이젠사(BiGene eLtd.))로부터 선택된 PD-1에 대해서 지향되는 1종 이상의 항체, 또는 이의 항체 단편을 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 PD-L1에 대해서 지향되는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-L1 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-L1 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 PD-L1에 대한 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 CDR1 서열은 서열번호 740 내지 서열번호 770으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, PD-L1 CDR2 서열은 서열번호 771 내지 서열번호 801로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, PD-L1 CDR3 서열은 서열번호 802 내지 서열번호 832로부터 선택된다.
각종 예시적인 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2LIG2(서열번호 833) 또는 2LIG3(서열번호 834) 또는 2LIG16(서열번호 835) 또는 2LIG22(서열번호 836) 또는 2LIG27(서열번호 837) 또는 2LIG29(서열번호 838) 또는 2LIG30(서열번호 839) 또는 2LIG34(서열번호 840) 또는 2LIG35(서열번호 841) 또는 2LIG48(서열번호 842) 또는 2LIG65(서열번호 843) 또는 2LIG85(서열번호 844) 또는 2LIG86(서열번호 845) 또는 2LIG89(서열번호 846) 또는 2LIG97(서열번호 847) 또는 2LIG99(서열번호 848) 또는 2LIG109(서열번호 849) 또는 2LIG127(서열번호 850) 또는 2LIG139(서열번호 851) 또는 2LIG176(서열번호 852) 또는 2LIG189(서열번호 853) 또는 3LIG3(서열번호 854) 또는 3LIG7(서열번호 855) 또는 3LIG8(서열번호 856) 또는 3LIG9(서열번호 857) 또는 3LIG18(서열번호 858) 또는 3LIG20(서열번호 859) 또는 3LIG28(서열번호 860) 또는 3LIG29(서열번호 861) 또는 3LIG30(서열번호 862) 또는 3LIG33(서열번호 863).
각종 예시적인 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 324)이 없는 상기 서열 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 325)가 없는 서열번호 833 내지 863(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 833 내지 863(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 326)이 없는 서열번호 833 내지 863(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 MEDI4736(두발루맙이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. MEDI4736은 PD-L1에 대해 선택적이고 PD-1 및 CD80 수용체에 대한 PD-L1의 결합을 차단한다. 본 발명에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. MEDI4736의 서열은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2016/06272에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 (서열번호 864)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 865의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 특허 공개 WO/2016/06272의 서열번호 4(서열번호 866)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 국제 특허 공개 WO/2016/06272의 서열번호 3(서열번호 867)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙(MPDL3280A, RG7446이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 아테졸리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 868의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 869의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 아벨루맙(MSB0010718C라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 아벨루맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 870의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 871의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 BMS-936559(12A4, MDX-1105라고도 지칭됨), 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 BMS-936559 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 872의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 873의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3G10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3G10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 874의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 875의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 10A5 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 10A5 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 876의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 877의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 5F8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 5F8 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 878의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 879의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 10H10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 10H10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 880의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 881의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1B12 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1B12 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 882의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 883의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 7H1 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 7H1 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 884의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 885의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 11E6 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 11E6 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 886의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 887의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 12B7 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 12B7 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 888의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 889의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2013/0309250 및 국제 특허 공개 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 13G4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 13G4 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 890의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 891의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1E12 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E12 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 892의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 893의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1F4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1F4 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 894의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 895의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2G11 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2G11 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 896의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 897의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3B6 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3B6 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 898의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 899의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 2014/0044738 국제 특허 공개 WO2012/145493에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3D10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3D10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 900)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 901의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 US2011/0271358 국제 특허 공개 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2011/0271358의 서열번호 34 내지 38: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 34(서열번호 902); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 35(서열번호 903); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 36(서열번호 904); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 37(서열번호 905); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 38(서열번호 906)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2011/0271358의 서열번호 39 내지 42: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 39(서열번호 907); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 40(서열번호 908); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 41(서열번호 909); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 42(서열번호 910)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.7A4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.7A4 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 2(서열번호 911)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 7(서열번호 912)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.9D10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.9D10 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 12(서열번호 913)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 17(서열번호 914)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.14H9 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.14H9 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 22(서열번호 915)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 27(서열번호 916)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.20A8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.20A8 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 32(서열번호 917)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 37(서열번호 918)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3.15G8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3.15G8 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 42(서열번호 919)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 47(서열번호 920)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3.18G1 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3.18G1 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 52(서열번호 921)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 57(서열번호 922)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108, 및 US2014/0356353, 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.7A4OPT 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.7A4OPT 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 62(서열번호 923)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 67(서열번호 924)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.14H9OPT 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.14H9OPT 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 특허 공개 WO 2011/066389의 서열번호 72(서열번호 925)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 국제 특허 공개 WO 2011/066389의 서열번호 77(서열번호 926)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2016/061142에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 18, 30, 38, 46, 50, 54, 62, 70 및 78: 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 18(서열번호 927); WO2016/061142의 서열번호 30(서열번호 928); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 38(서열번호 929); WO2016/061142의 서열번호 46(서열번호 930); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 50(서열번호 931); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 54(서열번호 932); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 62(서열번호 933); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 70(서열번호 934); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 78(서열번호 935)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 22, 26, 34, 42, 58, 66, 74, 82 및 86: 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 22(서열번호 936); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 26(서열번호 937); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 34(서열번호 938); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 42(서열번호 939); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 58(서열번호 940); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 66(서열번호 941); WO2016/061142의 서열번호 74(서열번호 942); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 82(서열번호 943); 국제 특허 공개 WO2016/061142의 서열번호 86(서열번호 944)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2016/022630에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 및 46: 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 2(서열번호 945); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 6(서열번호 946); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 10(서열번호 947); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 14(서열번호 948); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 18(서열번호 949); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 22(서열번호 950); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 26(서열번호 951); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 30(서열번호 952); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 34(서열번호 953); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 38(서열번호 954); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 42(서열번호 955); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 46(서열번호 956)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 WO2016/022630의 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 및 48: 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 4(서열번호 957); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 8(서열번호 958); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 12(서열번호 959); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 16(서열번호 960); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 20(서열번호 961); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 24(서열번호 962); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 28(서열번호 963); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 32(서열번호 964); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 36(서열번호 965); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 40(서열번호 966); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 44(서열번호 967); 국제 특허 공개 WO2016/022630의 서열번호 48(서열번호 968)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2015/112900에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2015/112900의 서열번호 38, 50, 82 및 86: WO2015/112900의 서열번호 38(서열번호 969); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 50(서열번호 970); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 82(서열번호 971); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 86(서열번호 972)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 WO 2015/112900의 서열번호 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 및 78: WO2015/112900의 서열번호 42(서열번호 973); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 46(서열번호 974); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 54(서열번호 975); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 58(서열번호 976); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 62(서열번호 977); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 66(서열번호 978); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 70(서열번호 979); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 74(서열번호 980); 국제 특허 공개 WO 2015/112900의 서열번호 78(서열번호 981)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2010/077634 및 미국 특허 US 8,217,149에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 국제 특허 공개 WO 2010/077634의 서열번호 20(서열번호 982)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 영역 및/또는 국제 특허 공개 WO 2010/077634의 서열번호 21(서열번호 983)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 20120039906에 개시된 바와 같은 CNCM 수탁 번호 CNCM I-4122, CNCM I-4080 및 CNCM I-4081 하에 접근 가능한 하이브리도마로부터 수득 가능한 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 8,907,065 국제 특허 공개 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-L1에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-L1에 대한 VHH는 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 394 내지 399: 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 394(서열번호 984); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 395(서열번호 985); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 396(서열번호 986); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 397(서열번호 987); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 398(서열번호 988); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 399(서열번호 989)를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 PD-L2에 대해서 지향되는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-L2 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PD-L2 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 US 8,907,065 국제 특허 공개 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-L2에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-1에 대한 VHH는 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 449 내지 455: 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 449(서열번호 990); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 450(서열번호 991); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 451(서열번호 992); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 452(서열번호 993); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 453(서열번호 994); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 454(서열번호 995); 미국 특허 US 8,907,065의 서열번호 455(서열번호 996)를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 US2011/0271358 국제 특허 공개 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-L2 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2011/0271358의 서열번호 43 내지 47: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 43(서열번호 997): 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 44(서열번호 998); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 45(서열번호 999); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 46(서열번호 1000); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 47(서열번호 1001)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2011/0271358의 서열번호 48 내지 51: 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 48(서열번호 1002); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 49(서열번호 1003); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 50(서열번호 1004); 미국 특허 US2011/0271358의 서열번호 51(서열번호 1005)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는, 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 것과 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한(예를 들어, 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 것과 약 60%, 또는 약 61%, 또는 약 62%, 또는 약 63%, 또는 약 64%, 또는 약 65%, 또는 약 66%, 또는 약 67%, 또는 약 68%, 또는 약 69%, 또는 약 70%, 또는 약 71%, 또는 약 72%, 또는 약 73%, 또는 약 74%, 또는 약 75%, 또는 약 76%, 또는 약 77%, 또는 약 78%, 또는 약 79%, 또는 약 80%, 또는 약 81%, 또는 약 82%, 또는 약 83%, 또는 약 84%, 또는 약 85%, 또는 약 86%, 또는 약 87%, 또는 약 88%, 또는 약 89%, 또는 약 90%, 또는 약 91%, 또는 약 92%, 또는 약 93%, 또는 약 94%, 또는 약 95%, 또는 약 96%, 또는 약 97%, 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성) PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 표적화하는 서열을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 바와 같은 PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 표적화하는 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2에 선택적으로 결합하거나 이를 표적화하는 추가적인 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2011/066389, 미국 특허 US 2008/0025980, US 2013/0034559, US 8,779,108, US 2014/0356353, US 8,609,089, US 2010/028330, US 2012/0114649, WO 2010/027827, WO 2011,/066342, US 8,907,065, WO 2016/062722, WO 2009/101611, WO2010/027827, WO 2011/066342, WO 2007/005874, WO 2001/014556, US2011/0271358, WO 2010/036959, WO 2010/077634, US 8,217,149, US 2012/0039906, WO 2012/145493, US 2011/0318373, 미국 특허 8,779,108, US 20140044738, WO 2009/089149, WO 2007/00587, WO 2016061142, WO 2016,02263, WO 2010/077634, WO 2015/112900에 개시되어 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 기술의 다중특이적 Clec9A 결합제는 신호 조절성 단백질 α-1(SIRP1α)에 대한 표적화 모이어티를 포함한다. SIRP1α(SIRPα로도 공지됨)는 저해성(SIRP α), 활성화(SIRPβ), 비신호전달(SIRPγ) 및 가용성(SIRPδ) 구성원을 포함하는 세포 면역 수용체의 패밀리에 속한다. SIRP1α는 대식세포, 과립구, 골수성 수지상 세포(DC), 비만 세포, 및 이들의 전구체, 예를 들어, 조혈 줄기세포를 비롯한, 골수 세포 상에서 주로 발현된다. SIRP1α는 광범위하게 발현되는 막관통 당단백질 CD47과 상호작용하여 식세포작용을 조절하는 저해성 수용체로서 작용한다. 특히, 표적 세포 상에서 발현되는 CD47에 의한 대식세포 상의 SIRP1α의 결합은 표적 세포의 식세포작용을 부정적으로 조절하는 저해성 신호를 생성한다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 대식세포 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 표적화 모이어티이다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 단핵구 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 표적화 모이어티이다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 TAM(종양 연관된 대식세포) 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 표적화 모이어티이다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 비제한적으로 cDC2 및 pDC를 비롯한 수지상 세포 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합하는 표적화 모이어티이다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하는 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 인식 도메인은 SIRP1α 상에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 선형 에피토프는 SIRP1α 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 인식 도메인은 SIRP1α 상에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체, 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 실시형태에서, SIRP1α는 인간 SIRP1α이다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 SIRP1α의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 이량체 형태에 결합한다.
실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 신호 펩타이드 서열을 갖는 인간 SIRP1α를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 예시적인 인간 SIRP1α 폴리펩타이드는 서열번호 1006이다.
실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 신호 펩타이드 서열이 없는 인간 SIRP1α를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 신호 펩타이드 서열이 없는 예시적인 인간 SIRP1α 폴리펩타이드는 서열번호 1007이다.
실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 아이소폼 2를 암호화하는 폴리펩타이드를 인식하는 인식 도메인을 포함한다(서열번호 1008).
실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 아이소폼 4를 암호화하는 폴리펩타이드를 인식하는 인식 도메인을 포함한다(서열번호 1009).
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질-기반 작용제, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체일 수 있다. 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항체를 포함한다. 각종 실시형태에서, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하는 전장 다량체 단백질이다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 영역(예를 들어, VH) 및 적어도 3개의 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2 및 CH3)을 포함하고, 각각의 경쇄는 하나의 가변 영역(VL) 및 하나의 불변 영역(CL)을 포함한다. 가변 영역은 항체의 특이성을 결정한다. 각각의 가변 영역은 4개의 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)이 측접된 상보성 결정 영역(CDR)으로 또한 공지된 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR1, CDR2, 및 CDR3으로 지칭되는 3개의 CDR은 항체 결합 특이성에 기여한다. 일부 실시형태에서, 항체는 키메라 항체이다. 일부 실시형태에서, 항체는 인간화된 항체이다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 어피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 아필린; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 아피머; 두오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방체 분자, 또는 합성 분자인 표적화 모이어티를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참고).
일 실시형태에서, SIRP1α 표적화는 예를 들어, VHH 항체, 예컨대, 낙타, 상어 또는 설계된 VHH를 생산하는 유기체로부터의 단일-도메인 항체를 포함한다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 2016/113555 국제 특허 공개 WO2016/113557에 기재되어 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드, VHH, 또는 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 특이적으로 결합하는 항체 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 특이적으로 결합하는 낙타 중쇄 항체(VHH)이다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 SIRP1α 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 임의의 표적화 모이어티 서열에 대해서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 임의의 표적화 서열과 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개, 20개, 30개, 70개 또는 50개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성, 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 SIRP1α를 특이적으로 인식하고 이에 결합하는 SIRP1α 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 SIRP1α에 특이적으로 결합하고, SIRP1α를 기능적으로 조절(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, SIRP1α에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절하지 않는다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 실질적으로 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
다른 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, SIRP1α에 결합하고, 이것을 기능적으로 조절한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항원, 즉, SIRP1α를 표적화하고, 항원이 갖는 생물학적 효과를 기능적으로 조절(예를 들어, 저해, 감소 또는 중화)한다. 기능성 조절과 함께 이러한 결합은 본 발명의 키메라 단백질이 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 모집하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서의 용도를 찾을 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 예를 들어, DC 상의 XCR1에 특이적으로 결합하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Clec9A 결합제는 XCL1의 전부 또는 부분을 포함하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Clec9A 결합제는 비세포 구조의 부분인 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하는 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 수용체는 무손상 세포 또는 세포 구조의 통합 성분이 아니다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 수용체는 세포외 항원 또는 수용체이다. 일부 실시형태에서, 표적은 DNA 또는 RNA, 예를 들어, 괴사성 종양 세포로부터 방출된 DNA 또는 콜레스테롤과 같은 세포외 침착물을 포함하는, 핵산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비-단백질성, 비-세포 마커이다.
일부 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 기질 또는 세포외 매트릭스(ECM) 또는 이와 연관된 마커의 비-세포 성분의 일부이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 기질은 조직 또는 기관의 연결성 및 지지성 프레임워크를 지칭한다. 기질은 세포외 매트릭스(ECM) 및 세포외 분자와 함께 세포의 컴파일(compilation), 예컨대, 섬유아세포/근섬유아세포, 신경교, 상피, 지방, 면역, 혈관, 평활근 및 면역 세포를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 기질의 비-세포 성분의 일부, 예컨대, 세포외 매트릭스 및 세포외 분자이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, ECM은 모든 조직 및 기관내에 존재하는 비-세포 성분을 지칭한다. ECM은 비제한적으로 단백질, 당단백질, 프로테오글리칸, 및 다당류를 포함하는 생화학적으로 구별되는 성분의 큰 수집물로 구성된다. ECM의 이러한 성분은 일반적으로 인접한 세포에 의해 생산되고, 배출작용(exocytosis)을 통해 ECM 내로 분비된다. 일단 분비되면, ECM 성분은 보통 응집하여 거대분자의 복잡한 네트워크를 형성한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 ECM의 임의의 성분 상에 위치된 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체 또는 비-단백질성 분자)을 인식하는 표적화 모이어티를 포함한다. ECM의 예시적인 성분은 비제한적으로 프로테오글리칸, 비-프로테오글리칸 다당류, 섬유, 및 다른 ECM 단백질 또는 ECM 비-단백질, 예컨대, 다당류 및/또는 지질, 또는 ECM 관련된 분자(예를 들어, 단백질 또는 비-단백질, 예컨대, 다당류, 핵산 및/또는 지질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 ECM 프로테오글리칸 상의 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다. 프로테오글리칸은 글리코실화된 단백질이다. 기본적인 프로테오글리칸 단위는 하나 이상의 공유결합으로 부착된 글리코스아미노글리칸(GAG) 쇄를 보유한 코어 단백질(core protein)을 포함한다. 프로테오글리칸은 양으로 하전된 나트륨 이온(Na+)을 끌어들이는 순음성 전하(net negative charge)를 가지며 이는 삼투압을 통해 물 분자를 끌어들여서, ECM 및 수화된 잔류 세포를 유지시킨다. 프로테오글리칸은 또한 ECM 내에서 성장 인자를 트랩(trap) 및 저장하는 것을 도울 수 있다. 본 발명의 키메라 단백질에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 프로테오글리칸은 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 및 케라틴 설페이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 하이알루론산과 같은 비-프로테오글리칸 다당류에서 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 ECM 섬유 상의 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다. ECM 섬유는 콜라겐 섬유 및 엘라스틴 섬유를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 콜라겐 또는 콜라겐 섬유 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 콜라겐은 ECM에서 가장 풍부한 단백질이다. 콜라겐은 원섬유성 단백질로서 ECM 내에 존재하며 잔류 세포에 구조적 지지체를 제공한다. 하나 이상의 실시형태에서 표적화 모이어티는 비제한적으로, 원섬유성 콜라겐(타입 I, II, III, V, XI), 파시트(facit) 콜라겐(타입 IX, XII, XIV), 단쇄 콜라겐(타입 VIII, X), 기저막 콜라겐(타입 IV), 및/또는 콜라겐 타입 VI, VII 또는 XIII을 포함하는 ECM 내에 존재하는 다양한 유형의 콜라겐을 인식하고, 이에 결합한다. 엘라스틴 섬유는 조직에 탄성을 제공함으로써 필요한 경우 이들이 신장된 후 이들의 본래 상태로 되돌아오도록 한다. 일부 실시형태에서, 표적 모이어티는 엘라스틴 또는 엘라스틴 섬유 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 비제한적으로 테나신(tenascin), 피브로넥틴, 피브린, 라미닌, 또는 니도겐/엔탁틴을 포함하는 1종 이상의 ECM 단백질을 인식한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신을 인식하고, 이에 결합한다. 당단백질의 테나신(TN) 패밀리는 적어도 4개의 구성원인, 테나신-C, 테나신-R, 테나신-X, 및 테나신 W를 포함한다. 테나신 단백질의 주요 구조는 동일한 연속적인 서열 내에 정돈된 몇몇 일반적인 모티프를 포함한다: 아미노-말단 헵태드 반복부(heptad repeat), 상피 성장 인자(EGF)-유사 반복부, 피브로넥틴 타입 III 도메인 반복부 및 카복실-말단 피브리노겐-유사 구형 도메인. 각각의 단백질 구성원은 EGF-유사 및 피브로넥틴 타입 III 반복부의 수 및 특성에 있어서 전형적인 변이와 연관된다. 아이소폼 변이체는 또한 테나신-C와 관련하여 특별하게 존재한다. 테나신-C의 27개 초과의 스플라이스 변이체 및/또는 아이소폼은 공지되어 있다. 특별한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신-CA1을 인식하고 이에 결합한다. 유사하게, 테나신-R은 또한 다양한 스플라이스 변이체 및 아이소폼을 갖는다. 테나신-R은 일반적으로 이량체 또는 삼량체로서 존재한다. 테나신-X는 테나신 패밀리의 가장 큰 구성원이고, 삼량체로서 존재하는 것으로 공지되어 있다. 테나신-W는 삼량체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신 단백질 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신 단백질의 단량체 및/또는 이량체 및/또는 삼량체 및/또는 육량체 형태를 인식한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴을 인식하고, 이에 결합한다. 피브로넥틴은 세포를 ECM 상의 콜라겐 섬유와 연결시켜, 세포가 ECM을 통해 이동하도록 하는 당단백질이다. 인테그린에 대한 결합시, 피브로넥틴은 접히지 않아서 기능성 이량체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴의 단량체 및/또는 이량체 형태를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴 세포외 도메인 A(EDA) 또는 피브로넥틴 세포외 도메인 B(EDB)를 인식한다. 상승된 수준의 EDA는 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 및 암을 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 EDA 아이소폼을 함유하는 피브로넥틴을 인식하며 키메라 단백질을 암 세포를 포함하는 질환이 있는 세포에 대해 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 EDB 아이소폼을 함유하는 피브로넥틴을 인식한다. 각종 실시형태에서, 이러한 표적화 모이어티는 키메라 단백질을 종양 신생혈관형성을 포함하는 종양 세포에 대해 표적화하기 위해 이용될 수 있다.
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린을 인식하고 이에 결합한다. 피브린은 ECM의 매트릭스 네트워크에서 흔히 발견되는 다른 단백질 물질이다. 피브린은 피브리노겐이 중합되도록 하는 피브리노겐 상의 프로테아제 트롬빈의 작용에 의해 형성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린의 단량체 형태뿐만 아니라 중합된 형태를 인식한다.
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌을 인식하고 이에 결합한다. 라미닌은 기본 라미나의 주요 성분이며, 이는 세포 및 기관에 대한 단백질 네트워크 기초이다. 라미닌은 α-쇄, β-쇄, 및 γ-쇄를 함유하는 이종삼량체 단백질이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌의 단량체, 이량체 형태뿐만 아니라 삼량체 형태를 인식한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 니도겐 또는 엔탁틴을 인식하여 이에 결합한다. 니도겐/엔탁틴은 고도로 보존된, 설페이트화된 당단백질의 패밀리다. 이들은 기저막의 주요 구조적 성분을 구성하며 기저막에서 라미닌 및 콜라겐 IV 네트워크와 연결되도록 기능한다. 이러한 패밀리의 구성원은 니도겐-1 및 니도겐-2를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 니도겐-1 및/또는 니도겐-2 상의 에피토프를 인식한다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 임의의 표적(예를 들어, ECM 단백질)에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 단백질 상에 존재하는 하나 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 선형 에피토프는 단백질 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 단백질 상에 존재하는 하나 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 표적 중 임의의 것(예를 들어, ECM 단백질)의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체, 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 임의의 형태의 단백질, 예를 들어, 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체, 이종이량체, 다량체 및 회합된 형태에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 단백질의 임의의 번역후 변형된 형태, 예를 들어, 글리코실화되고/되거나 인산화된 형태에 결합할 수 있다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 세포외 분자, 예를 들어, DNA를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 DNA를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, DNA는 괴사성 또는 세포자멸사성 종양 세포 또는 다른 질환이 있는 세포로부터의 세포외 공간으로 이동한다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 죽상경화성 플라크(atherosclerotic plaque)와 관련된 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 2개 유형의 죽상경화성 플라크가 공지되어 있다. 피브로-지질(피브로-지방) 플라크는 동맥의 내막 아래의 지질-함유 세포(lipid-laden cell)의 축적을 특징으로 한다. 내피 아래에는 플라크의 죽상경화성 코어를 덮는 섬유성 캡(fibrous cap)이 존재한다. 코어는 상승된 조직 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터 함량, 피브린, 프로테오글리칸, 콜라겐, 엘라스틴 및 세포 부스러기를 갖는 지질-함유 세포(대식세포 및 평활근 세포)를 포함한다. 발달한 플라크에서, 플라크의 중심 코어는 일반적으로 세포외 콜레스테롤 침착물(죽은 세포로부터 방출됨)을 포함하며, 이는 빈, 바늘-유사 틈(needle-like cleft)을 갖는 콜레스테롤 결정의 부위를 형성한다. 플라크의 주변에는 보다 젊은 발포성 세포(foamy cell) 및 모세관이 존재한다. 섬유성 플라크는 또한 동맥의 벽 내에 내막 아래에 국지화되어 벽의 비후화 및 확장 및 때때로 근육층의 일부 위축과 함께 관강의 반점이 많은 국지화된 좁아짐을 초래한다. 섬유성 플라크는 콜라겐 섬유(호산구성), 칼슘(친헤마톡실린성(hematoxylinophilic)) 및 지질-함유 세포의 침전물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 이러한 플라크의 하나 이상의 비-세포 성분, 예를 들어, 피브린, 프로테오글리칸, 콜라겐, 엘라스틴, 세포 부스러기, 및 칼슘 또는 기타 무기물 침착물 또는 침전물을 인식하여 이에 결합한다. 일부 실시형태에서, 세포 부스러기는 죽은 세포로부터 방출된 핵산, 예컨대, DNA 또는 RNA이다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 신경변성 질환과 연관된 뇌 플라크 내에서 발견되는 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 알츠하이머병을 갖는 환자의 뇌에서 발견된 아밀로이드 플라크 내에 위치하는 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 아밀로이드 플라크의 주요 성분인, 펩타이드 아밀로이드 베타를 인식하여 이에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 헌팅턴병을 갖는 환자에서 발견된 뇌 플라크 내에 위치한 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 다른 신경변성 또는 근골격 질환, 예를 들어, 루이소체 치매(Lewy body dementia) 및 봉입체 근염(inclusion body myositis)과 관련된 플라크에서 발견된 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다.
링커 및 작용기
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하나 이상의 작용기, 잔기, 또는 모이어티를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 하나 이상의 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 본 명세서에 기재된 임의의 신호전달제 또는 표적화 모이어티에 부착되거나 유전적으로 융합된다. 일부 실시형태에서, 이러한 작용기, 잔기 또는 모이어티는 본 발명의 Clec9A 결합제에 대한 하나 이상의 목적하는 특성 또는 기능성을 부여한다. 이러한 작용기 및 이들을 Clec9A 결합제에 도입하는 기술은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980)] 참고).
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 또 다른 작용제에 접합되고/되거나 융합되어 반감기를 연장시키거나 또는 약력학적 및 약동학적 특성을 달리 개선시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 PEG, XTEN(예를 들어, rPEG로서), 폴리시알산(POLYXEN), 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민 또는 HAS), 엘라스틴-유사 단백질(ELP), PAS, HAP, GLK, CTP, 트랜스페린 등 중 하나 이상와 융합되거나 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항체 또는 항체 단편, 예를 들어, Fc 단편과 융합되거나 접합될 수 있다. 예를 들어, 키메라 단백질은 인간 면역글로불린(Ig) G의 Fc 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. 각종 실시형태에서, 각각의 개별 키메라 단백질은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[BioDrugs (2015) 29:215-239]에 기재된 하나 이상의 작용제에 융합된다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 적합한 약리학적으로 허용 가능한 중합체, 예컨대, 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 또는 이의 유도체(예컨대, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 mPEG)를 포함한다. 일부 실시형태에서, PEG 모이어티의 부착은 Clec9A 결합 단백질의 반감기를 증가시키고/시키거나 면역원성을 감소시킨다. 일반적으로, 페길화의 임의의 적합한 형태, 예컨대, 항체 및 항체 단편(단일 도메인 항체, 예를 들어, VHH를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대해 당업계에 사용되는 페길화가 사용될 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌 [Chapman, Nat. Biotechnol., 54, 531-545 (2002); by Veronese and Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456 (2003), by Harris and Chess, Nat. Rev. Drug. Discov., 2, (2003)] 국제 특허 공개 WO/04060965 참고). 단백질의 페길화를 위한 다양한 시약이 또한 예를 들어, 넥타 쎄라퓨틱스(Nektar Therapeutics)(미국 소재)으로부터 상업적으로 이용 가능하다. 일부 실시형태에서, 부위-지향되는 페길화를 특히 시스테인-잔기를 통해 사용된다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Yang et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770 (2003)] 참고). 예를 들어, 이러한 목적을 위해, PEG는 본 발명의 Clec9A 결합제에서 자연 발생 시스테인 잔기에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 PEG의 부착을 위한 하나 이상의 시스테인 잔기를 적합하게 도입하도록 변형되거나, PEG의 부착을 위한 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 아미노산 서열은 당업계에 공지된 기술을 사용하여, Clec9A 결합제의 아미노- 및/또는 카복시-말단에 융합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 N-연결된 또는 O-연결된 글리코실화를 포함한다. 일부 실시형태에서, N-연결된 또는 O-연결된 글리코실화는 공-번역성(co-translational) 및/또는 번역후 변형의 일부로서 도입된다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 하나 이상의 검출가능한 표지 또는 다른 신호-생성 기 또는 모이어티를 포함한다. 이것을 부착하고, 이것을 사용하고, 이것을 검출하기에 적합한 표지 및 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 형광 표지(예컨대, 플루오레세인, 아이소티오사이아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코사이아닌, 알로피코사이아닌, o-프탈데하이드, 및 플루오레스카민(fluorescamine) 및 형광 금속, 예컨대, Eu 또는 란탄족으로부터의 다른 금속), 인광성 표지, 화학발광 표지 또는 생물발광 표지(예를 들어, 루미날, 아이소루미날, 써로매틱 아크리듐 에스터(theromatic acridinium ester), 이미다졸, 아크리디늄염, 옥살레이트 에스터, 다이옥세탄 또는 GFP 및 이의 유사체), 방사성-동위원소, 금속, 금속 킬레이트 또는 금속 양이온 또는 다른 금속 또는 생체내, 시험관내 또는 동소(in situ) 진단 및 영상화에서 사용하기에 특히 적합한 다른 금속 또는 금속 양이온뿐만 아니라 발색단 및 효소(예를 들어, 말레이트 데하이드로게나제, 스타필로코쿠스 뉴클레아제, 델타-스테로이드 아이소머라제, 효모 알코올 데하이드로게나제, 알파-글리세로포스페이트 데하이드로게나제, 트리오스 포스페이트 아이소머라제, 바이오틴아비딘 퍼옥시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 아스파라기나제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 리보뉴클레아제, 유레아제, 카탈라제, 글루코스-VI-포스페이트 데하이드로게나제, 글루코아밀라제 및 아세틸콜린 에스테라제)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 표지는 NMR 또는 ESR 분광법을 사용하여 검출할될 수 있는 모이어티를 포함한다. 본 발명의 이러한 표지된 VHH 및 폴리펩타이드는 특정 표지의 선택에 따라서, 시험관내, 생체내 또는 동소내 검정(그 자체로 공지된 면역검정, 예를 들어, ELISA, RIA, EIA 및 다른 "샌드위치 검정" 등을 포함함)뿐만 아니라 생체내 진단 및 영상화 목적을 위해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 Clec9A 결합제에 부착되거나 유전적으로 융합된 태그(tag)를 포함한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 단일의 태그 또는 다수의 태그를 포함할 수 있다. 태그는 예를 들어, Clec9A 또는 임의의 다른 관심대상 항원, 예를 들어, 종양 항원에 대한 Clec9A 결합제의 결합을 저해하거나 방지하지 않는 펩타이드, 당 또는 DNA 분자일 수 있다. 각종 실시형태에서, 태그는 적어도 약 3 내지 5개 아미노산 길이, 5 내지 8개의 아미노산 길이, 8 내지 12개의 아미노산 길이, 12 내지 15개의 아미노산 길이, 또는 15 내지 20개의 아미노산 길이일 수 있다. 예시적인 태그는 예를 들어, 미국 특허 공개 US2013/0058962에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 태그는 친화성 태그, 예컨대, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 및 히스티딘(His) 태그이다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 His 태그를 포함한다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 예를 들어, 금속 또는 금속성 양이온 중 하나를 킬레이팅하기 위한 킬레이팅기를 포함한다. 적합한 킬레이팅기는 예를 들어, 다이에틸렌트라이아미노펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기, 또는 모이어티는 특이적 결합쌍의 일부분인 작용기, 예를 들어, 바이오틴-(스트렙트)아비딘 결합 쌍을 포함한다. 이러한 작용기는 본 발명의 Clec9A 결합제를 즉, 결합쌍의 형성을 통해서 결합쌍의 다른 절반부에 결합되는 또 다른 단백질, 폴리펩타이드 또는 화학적 화합물에 연결시키기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Clec9A 결합제는 바이오틴에 접합될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘에 접합된 또 다른 단백질, 폴리펩타이드, 화합물 또는 담체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 이러한 접합된 Clec9A 결합제는 예를 들어, 진단 시스템에서 리포터(reporter)로서 사용될 수 있으며, 여기서 검출 가능한 신호-생성제는 아비딘 또는 스트렙타비딘에 접합된다. 이러한 결합쌍은 예를 들어, 또한 Clec9A 결합제를 약제학적 목적에 적합한 담체를 비롯한 담체에 결합시키는데 사용될 수 있다. 하나의 비제한적 예는 문헌[Cao and Suresh, Journal of Drug Targeting, 8, 4, 257 (2000)]에 기재된 리포솜 제형이다. 이러한 결합쌍을 또한 사용하여 치료 활성제를 Clec9A 결합제에 연결할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 선택적으로 하나 이상의 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 각각의 결합 영역 및/또는 표적화 모이어티를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 각각의 신호전달제 및 표적화 모이어티(또는 하나를 초과하는 표적화 모이어티의 경우, 표적화 모이어티 중 하나에 대해서 신호전달제)를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 작용기, 잔기 또는 모이어티를 Clec9A 결합제에 연결하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 결합 영역 및 결합 단백질의 안정성, 배향, 결합, 중화 및/또는 제거에 영향을 주지 않거나 감소시키지 않는 단일 아미노산 또는 복수의 아미노산이다. 각종 실시형태에서, 링커는 펩타이드, 단백질, 당 또는 핵산으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 신호전달제 내에 링커를 포함한다(예를 들어, 단일 쇄 TNF의 경우, 이것은 2개의 링커를 포함하여 삼량체를 생성한다).
본 발명은 다양한 링커 서열의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, 링커는 자연 발생 다중-도메인 단백질일 수 있거나 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chichili et al., (2013), Protein Sci. 22(2):153-167, Chen et al., (2013), Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369]에 기재된 바와 같은 실험적 링커이다. 일부 실시형태에서, 링커는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chen et al., (2013), Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369 및 Crasto et al., (2000), Protein Eng. 13(5):309-312]에 기재된 것과 같은 링커 설계 데이터베이스 및 컴퓨터 프로그램을 사용하여 설계할 수 있다. 각종 실시형태에서, 링커는 기능성일 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 링커는 본 발명의 Clec9A 결합제의 접힘 및/또는 안전성을 개선시키고/시키거나, 발현을 개선시키고/시키거나, 약동학을 개선시키고/시키거나, 생물활성도를 개선시키도록 기능할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 약 100개 미만의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 링커는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 또는 약 2개 미만의 아미노산 길이이다. 일부 실시형태에서, 링커는 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 약 100개 초과의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 링커는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 또는 약 2개 초과의 아미노산 길이이다. 일부 실시형태에서, 링커는 가용성이다. 또 다른 실시형태에서, 링커는 강직성이다.
일부 실시형태에서, 링커 길이는 표적화 모이어티 및 신호전달제의 이의 수용체에 대한 효율적인 결합을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 링커 길이는 동일한 세포 상의 수용체에 대한 표적화 모이어티 및 신호전달제 중 하나의 효율적인 결합뿐만 아니라 또 다른 세포에 대한 다른 표적화 모이어티의 효율적인 결합을 허용한다. 예시적인 세포의 쌍은 본 명세서 다른 곳에 제공되어 있다.
일부 실시형태에서 링커 길이는 동일한 세포 상의 수용체에 대한 표적화 모이어티 및 신호전달제 중 하나의 결합 부위 사이의 최소 거리와 적어도 동일하다. 일부 실시형태에서 링커 길이는 동일한 세포 상의 표적화 모이어티 및 신호전달제 중 하나의 결합 부위 사이의 최소 길이의 적어도 2배, 또는 적어도 3배, 또는 적어도 4배, 또는 5배, 또는 10배, 또는 20배, 또는 25배, 또는 50배이다.
일부 실시형태에서, 링커는 2개의 표적화 모이어티를 서로에 연결하고, 이러한 링커는 짧은 길이를 갖고, 링커는 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하고, 이러한 링커는 2개의 표적화 모이어티를 연결하는 링커보다 더 길다. 예를 들어, 2개의 표적화 모이어티를 연결하는 링커와 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하는 링커 간의 아미노산 길이의 차이는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 또는 약 2개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 가용성이다. 또 다른 실시형태에서, 링커는 강직성이다.
각종 실시형태에서, 링커는 실질적으로 글리신 및 세린 잔기(예를 들어, 약 30%, 또는 약 40%, 또는 약 50%, 또는 약 60%, 또는 약 70%, 또는 약 80%, 또는 약 90%, 또는 약 95%, 또는 약 97%의 글리신 및 세린)를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)n이고, 식 중, n은 약 1 내지 약 8, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8(서열번호 1010 내지 1017)이다. 실시형태에서, 링커 서열은 GGSGGSGGGGSGGGGS(서열번호 1018)이다. 추가의 예시적인 링커는 서열 LE, GGGGS(서열번호 1010), (GGGGS)n(n=1-4)(서열번호 1010 내지 1013), (Gly)8(서열번호 1019), (Gly)6(서열번호 1020), (EAAAK)n(n=1-3)(서열번호 1021 내지 1023), A(EAAAK)nA(n = 2-5)(서열번호 1024 내지 1027), AEAAAKEAAAKA(서열번호 1024), A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A(서열번호 1028), PAPAP(서열번호 1029), KESGSVSSEQLAQFRSLD(서열번호 1030), EGKSSGSGSESKST(서열번호 1031), GSAGSAAGSGEF(서열번호 1032) 및 (XP)n(X는 임의의 아미노산, 예를 들어, Ala, Lys 또는 Glu를 지정함)을 갖는 링커를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 각종 실시형태에서, 링커는 (GGS)n(n=1-20)(서열번호 1033 내지 서열번호 1052)이다. 일부 실시형태에서, 링커는 G이다. 일부 실시형태에서, 링커는 AAA이다. 일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGS)n(n=9-20)(서열번호 1053 내지 1064)이다.
일부 실시형태에서, 링커는 GGGSE(서열번호 1065), GSESG(서열번호 1066), GSEGS(서열번호 1067), GEGGSGEGSSGEGSSSEGGGSEGGGSEGGGSEGGS(서열번호 1068), 및 4개의 아미노산 간격마다 무작위로 배치된G, S 및 E의 링커 중 하나 이상이다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 변형된 신호전달제에 연결된다. 각종 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 변형된 IFNα2에 연결된다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 변형된 IFNα2에 연결된 Clec9A 결합제는 R1CHCL50-링커-hIFNα2_R149A 또는 3LEC89--링커-hIFNα2_R149A로 표현되고, 여기서 링커는 상기에 개시된 링커 중 임의의 것이다.
일부 실시형태에서, 링커는 항체(예를 들어, 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)을 포함하는, IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 힌지 영역이다. 각종 실시형태에서, 링커는 항체(예를 들어, 하위부류(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)를 포함하는 IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 힌지 영역이다. IgG, IgA, IgD, 및 IgE 부류 항체에서 발견되는 힌지 영역은 가요성 스페이서로서 작용하여, Fab 부위가 공간내에서 자유로이 이동하는 것을 허용한다. 불변 영역과 대조적으로, 힌지 도메인은 구조적으로 다양하여, 서열 및 길이 둘 다에 있어 면역글로불린 및 하위부류가 다양하다. 예를 들어, 힌지 영역의 길이 및 가요성은 IgG 하위부류 중에서 다양하다. IgG1의 힌지 영역은 아미노산 216 내지 231을 포함하며, 이것은 자유롭게 구부러져서, Fab 단편은 이들의 대칭 축에 대해서 회전할 수 있으며 2개의 중쇄간 다이설파이드 브리지 중 첫 번째에서 중심에 있는 구체 내에서 이동할 수 있다. IgG2는 12개의 아미노산 잔기 및 4개의 다이설파이드 브리지를 갖는, IgG1보다 더 짧은 힌지를 갖는다. IgG2의 힌지 영역은 글리신 잔기가 없고, 비교적 짧고, 추가의 중쇄간 다이설파이드 브지지에 의해서 안정화된, 강직성 폴리-프롤린 이중 나선을 함유한다. 이러한 특성은 IgG2 분자의 가요성을 제한한다. IgG3은 이의 고유한 연장된 힌지 영역(IgG1 힌지 길이의 약 4배임)에 의해 다른 하위부류와 상이하며, 62개의 아미노산(21개의 프롤린 및 11개의 시스테인을 포함)을 함유하며, 가요성 폴리-프롤린 이중 나선을 형성한다. IgG3에서, Fab 단편은 Fc 단편과 비교적 멀리 떨어져서, 분자에게 보다 큰 가요성을 제공한다. IgG3 내의 연장된 힌지는 또한 다른 하위부류와 비교하여 이의 보다 큰 분자량에 대한 책임이 있다. IgG4의 힌지 영역은 IgG1의 영역보다 더 짧으며 이의 가요성은 IgG1와 IgG2 사이의 중간이다. 힌지 영역의 가요성은 IgG3>IgG1>IgG4>IgG2의 순서로 크게 감소한다.
결정학적 연구에 따라서, 면역글로불린 힌지 영역은 기능적으로 3개 영역으로 추가로 세분될 수 있다: 상부 힌지 영역, 코어 영역, 및 하부 힌지 영역(문헌[Shin et al., 1992 Immunological Reviews 130:87] 참고. 상부 힌지 영역은 CH1의 카복실 말단으로부터 움직임을 제한하는 힌지 내 제1 잔기, 일반적으로 2개의 중쇄 사이에 쇄간 다이설파이드 결합을 형성하는 제1 시스테인 잔기까지의 아미노산을 포함한다. 상부 힌지 영역의 길이는 항체의 분절 가요성과 상관관계가 있다. 코어 힌지 영역은 중간 다이설파이드 브지지를 함유하고, 하부 힌지 영역은 CH2 도메인의 아미노 말단 단부를 결합시키고 CH2 내의 잔기를 포함한다. 위와 동일(Id.). 야생형 인간 IgG1의 코어 힌지 영역은 서열 Cys-Pro-Pro-Cys(서열번호 1069)르 함유하며, 이는 다이설파이드 결합 형성에 의해 이량체화되는 경우, 피벗(pivot)으로서 작용함으로써 가요성을 부여하는 것으로 여겨진 환식 옥타펩타이드를 생성한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 링커는 임의의 항체(예를 들어, 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)를 포함하는 IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 상부 힌지 영역, 코어 영역, 및 하부 힌지 영역 중 1개, 또는 2개, 또는 3개를 포함한다. 힌지 영역은 또한 하나 이상의 글리코실화 부위를 함유할 수 있으며, 이는 다수의 구조적으로 구별되는 유형의 탄수화물 부착을 위한 부위를 포함한다. 예를 들어, IgA1은 힌지 영역의 17-아미노산 분절 내에 5개의 글리코실화 부위를 함유하여, 장 프로테아제에 대한 힌지 영역 폴리펩타이드의 내성을 부여하는데, 이는 분비성 면역글로불린에 대한 유리한 특성으로 고려된다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 링커는 하나 이상의 글리코실화 부위를 포함한다. 각종 실시형태에서, 링커는 인간 IgG4 항체의 힌지-CH2-CH3 도메인이다.
바람직한 경우, 본 발명의 Clec9A 결합제는 CH2 및 CH3 도메인 중 하나 또는 둘 다, 및 선택적으로 힌지 영역을 포함하는 항체 Fc 영역에 연결될 수 있다. 예를 들어, Fc 영역에 대해 단일 뉴클레오타이드 서열로서 연결된 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 벡터가 이러한 폴리펩타이드를 제조하는데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 합성 링커, 예컨대, PEG이다.
각종 실시형태에서, 링커는 기능성일 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 링커는 본 발명의 Clec9A 결합제의 접힘 및/또는 안전성을 개선시키고/시키거나, 발현을 개선시키고/시키거나, 약동학을 개선시키고/시키거나, 생물활성도를 개선시키도록 기능할 수 있다. 또 다른 예에서, 링커는 Clec9A 결합제를 특정 세포 유형 또는 위치에 표적화하는 기능을 할 수 있다.
Clec9A 결합제의 변형 및 생산
각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, VHH는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법에 제한되지 않는다. 예를 들어, VHH는 일반적으로 (1) 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인의 단리에 의해서; (2) 자연 발생 VHH 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드의 발현에 의해서; (3) 자연 발생 VHH 도메인의 "인간화"에 의해서 또는 이러한 인간화된 VHH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (4) 임의의 동물 종으로부터, 예컨대, 포유동물 종, 예컨대, 인간으로부터의 자연 발생 VH 도메인의 "낙타화(camelization)"에 의해서, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (5) 당업계에 기재된 바와 같은 "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화"에 의해서, 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (6) 당업계에 공지된 단백질, 폴리펩타이드 또는 다른 아미노산 서열을 제조하기 위한 합성 또는 반-합성 기술에 의해서; (7) 당업계에 공지된 핵산 합성을 위한 기술을 사용하는 VHH를 암호화하는 핵산을 제조한 후, 이렇게 수득된 핵산을 발현함으로써; 및/또는 (8) 상기 중 하나 이상의 임의의 조합에 의해서 수득될 수 있다.
실시형태에서, Clec9A 결합제는 인간 Clec9A에 대해 지향되는 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인에 상응하는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 VHH 서열은 일반적으로 낙타(Camelid)의 종을 Clec9A 분자로 적합하게 면역화시킴으로써(즉, Clec9A에 대해 지향되는 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 상승시키기 위하여), 낙타로부터 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 또는 B-세포의 임의의 샘플)을 수득함으로써, 그리고 임의의 적합하게 공지된 기술을 사용하여, 샘플로부터 출발하여 Clec9A에 대해 지향되는 VHH 서열을 생성함으로써 생성되거나 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A에 대한 자연 발생 VHH 도메인은 하기 라이브러리를 예를 들어, Clec9A 또는 이의 적어도 일부분, 단편, 항원성 결정인자 또는 에피토프를 당업계에 공지된 1종 이상의 스크리닝 기술을 사용하여 스크리닝함으로써, 낙타 VHH 서열의 미경험(naive) 라이브러리로부터 획득될 수 있다. 이러한 라이브러리는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO9937681, WO0190190, WO03025020 및 WO03035694에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 미경험 VHH 라이브러리로부터 유래된 개선된 합성 또는 반-합성 라이브러리는, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO0043507에 기재된 바와 같은, 무작위 돌연변이생성 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기술에 의해 미경험 VHH 라이브러리로부터 획득된 VHH 라이브러리가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A에 대해 지향되는 VHH 서열을 획득하기 위한 또 다른 기술은 중쇄 항체를 발현할 수 있는(즉, Clec9A에 대해 지향되는 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 상승시키기 위하여)) 트랜스제닉 포유동물을 적합하게 면역화시키고, 트랜스제닉 포유동물로부터의 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플, 또는 B-세포의 임의의 샘플)을 획득하고, 이어서 임의의 적합한 공지된 기술을 사용하여, 샘플로부터 출발하여 Clec9A에 대해 지향되는 VHH 서열을 생성시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 이러한 목적을 위해서, 국제 특허 공개 WO02085945 및 WO04049794호(전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 추가의 방법 및 기술 및 중쇄 항체-발현 마우스가 사용될 수 있다.
실시형태에서, Clec9A 결합제는 즉, 자연 발생 VHH 서열의 아미노산 서열 내의(및 특히 프레임워크 서열 내의) 하나 이상의 아미노산 잔기를 인간으로부터의 종래의 4-쇄 항체로부터의 VH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 아미노산 잔기 중 하나 이상에 의해서 대체함으로써, "인간화된" VHH를 포함한다. 이는 당업계에 공지된 인간화 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가능한 인간화 치환 또는 인간화 치환의 조합은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, VHH의 서열과 자연 발생 인간 VH 도메인의 서열을 비교함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간화 치환은 생성된 인간화된 VHH가 여전히 유리한 기능적 특성을 보유하도록 선택된다. 일반적으로, 인간화의 결과로서, 본 발명의 VHH는 상응하는 자연 발생 VHH 도메인과 비교하여, 우호적인 특성, 예를 들어, 감소된 면역원성과 같은 유리한 특성을 여전히 보유하지만, 보다 "인간-유사성"이 될 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 인간화된 VHH는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식으로 획득될 수 있고, 따라서 출발 물질로서 자연 발생 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 획득된 폴리펩타이드로 엄격하게 제한되지 않는다.
실시형태에서, Clec9A 결합제는 즉, 종래의 4-쇄 항체로부터의 자연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 낙타의 중쇄 항체의 VHH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기에 의해서 대체함으로써, "낙타화"된 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 "낙타화" 치환은 VH-VL 계면을 형성하고/하거나 이에 존재하는 아미노산 위치, 및/또는 소위 낙타과 특징적 잔기(Camelidae hallmark residue)에 삽입된다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO9404678 참고). 일부 실시형태에서, 낙타화된 VHH를 생성하거나 설계하기 위한 출발 물질 또는 출발 점으로서 사용되는 VH 서열은 포유동물로부터의 VH 서열, 예를 들어, 인간의 VH 서열, 예를 들어, VH3 서열이다. 각종 실시형태에서, 낙타화된 VHH는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식(즉, 상기 (1) 내지 (8)에서 나타낸 바와 같음)으로 획득될 수 있으므로 출발 물질로서 자연 발생 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 수득된 폴리펩타이드에 엄격하게 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, "인간화" 또는 "낙타화" 둘 모두는 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 제공한 후, 당업계에 공지된 방식으로 뉴클레오타이드 서열 내의 하나 이상의 코돈을 새로운 뉴클레오타이드 서열이 각각 인간화된" 또는 "낙타화된" VHH를 암호화하도록 하는 방식으로 변화시킴으로써 수행할 수 있다. 이어서 이러한 핵산은 당업계에 공지된 방식으로 발현되어, 본 발명의 목적한 VHH를 제공할 수 있다. 대안적으로, 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각의 아미노산 서열을 기반으로 하여, 본 발명의 목적하는 인간화된 또는 낙타화된 VHH의 아미노산 서열을 설계하고, 이어서 당업계의 펩타이드 합성을 위한 기술을 사용하여 새로(de novo) 합성할 수 있다. 또한, 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 기반으로 하여, 목적하는 인간화된 또는 낙타된 VHH를 각각 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 설계하고, 이어서 당업계에 공지된 핵산 합성을 위한 기술을 사용하여 새로 합성할 수 있으며, 그 후 이렇게 수득된 핵산을 당업계에 공지된 방식으로 발현시켜, 본 발명의 목적한 VHH를 제공할 수 있다. 자연 발생 VH 서열 또는 VHH 서열로부터 출발하여, 본 발명의 VHH 및/또는 이를 암호화하는 핵산을 수득하기 위한 다른 적합한 방법 및 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 하나 이상의 자연 발생 VH 서열(예를 들어, 하나 이상의 FR 서열 및/또는 CDR 서열), 하나 이상의 자연 발생 VHH 서열의 하나 이상의 부분(예를 들어, 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열) 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반-합성 서열을 적합한 방식으로 조합함으로써 본 발명의 VHH 또는 이를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산을 제공할 수 있다.
본 발명의 Clec9A 결합제를 생산하는 방법은 본 명세서에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 키Clec9A 결합제는 암호화하는 DNA 서열은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 합성 DNA 서열을 예를 들어, 발현 제어 서열을 비롯한 다른 적절한 뉴클레오타이드 서열에 결찰시킴으로써, 목적하는 Clec9A 결합제를 암호화하는 유전자 발현 작제물을 생산할 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 핵산은 발현 벡터 내로 혼입(결찰)될 수 있으며, 이는 형질주입, 형질전환, 또는 형질도입 기술을 통해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 핵산은 레트로바이러스 형질도입에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예시적인 숙주 세포는 이. 콜라이(E.coli) 세포, 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포, 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포는 숙주 세포가 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 유전자를 발현하도록 하는 조건 하에서 성장될 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 각종 실시형태에서, 본 발명은 이러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.
구체적인 발현 및 정제 조건은 사용된 발현 시스템에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유전자가 이. 콜라이 내에서 발현되는 경우, 이는 먼저 적합한 박테리아 프로모터로부터 하류에 가공된 유전자, 예컨대, Trp 또는 Tac, 및 원핵 세포 신호 서열을 위치시킴으로써 발현 벡터 내로 클로닝된다. 다른 예에서, 가공된 유전자가 진핵 숙주 세포, 예컨대, CHO 세포 내에서 발현되는 경우, 이것은 먼저 예를 들어, 적합한 진핵세포 프로모터, 분비 신호, 인핸서 및 다양한 인트론을 함유하는 발현 벡터 내로 삽입된다. 유전자 작제물은 형질주입, 형질전환, 또는 형질도입 기술을 사용하여 숙주 세포 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 Clec9A 결합제는 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에서 Clec9A 결합제를 암호화하는 발현 벡터가 형질주입된 숙주 세포를 성장시킴으로써 생산될 수 있다. 발현 후, 단백질은 당업계에 널리 공지된 기술, 예를 들어, 친화도 태그, 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 및 히스티딘 태그를 사용하거나 크로마토그래피에 의해 수거하고 정제될 수 있다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 His 태그를 포함한다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 His 태그 및 His 태그의 절단을 허용하기 위한 단백질분해 부위를 포함한다.
따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 핵산을 제공한다. 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제 또는 이를 포함하는 키메라 단백질은 생체내, 예를 들어, 환자에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제 또는 이를 포함하는 키메라 단백질은 본 발명의 Clec9A 결합제 또는 이를 포함하는 키메라 단백질을 암호화하는 핵산의 형태로 투여될 수 있다. 각종 실시형태에서, 핵산은 DNA 또는 RNA이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제 또는 이를 포함하는 키메라 단백질은 변형된 mRNA, 1종 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 mRNA에 의해서 암호화된다. 일부 실시형태에서, 변형된 mRNA는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 8,278,036에서 발견되는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 mRNA는 m5C, m5U, m6A, s2U, ψ 및 2'-O-메틸-U 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 키메라 단백질 중 하나 이상을 암호화하는 변형된 mRNA를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 포함하는 유전자 요법 벡터에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 포함하는 유전자 요법 방법에 관한 것이다. 각종 실시형태에서, 핵산은 종양용해성 바이러스(oncolytic viru), 예를 들어, 아데노바이러스, 레오바이러스, 홍역, 단순 포진, 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus) 또는 박시니아(Vaccinia)의 형태이다.
약제학적으로 허용 가능한 염 및 부형제
본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제(및/또는 임의의 다른 치료제)는 충분히 염기성인 작용기를 보유할 수 있으며, 이것은 무기산 또는 유기산, 또는 카복실기와 반응할 수 있고, 이것 무기 또는 유기 염기와 반응하여, 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 당업계에 널리 공지된 바와 같은, 약제학적으로 허용 가능한 산으로부터 형성된다. 이러한 염은 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) 및 The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Verlag, Zurich (Switzerland) 2002]에 열거된 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 비-제한적 예로서, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 클로로벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 아이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-하이드록시부티레이트, 부틴-1,4-다이카복실레이트, 헥신-1,4-다이카복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 말레이트, 하이드록시말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 세바케이트, 수베레이트, p-브로모벤젠설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에틸설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 메틸설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1,5-설포네이트, 자일렌설포네이트, 및 타르타레이트 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 또한 산성 작용기, 예를 들어, 카복실산 작용기, 및 염기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 적합한 염기는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예를 들어, 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들어, 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 다이-, 또는 트라이-알킬아민, 다이사이클로헥실아민; 트라이부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 다이에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예를 들어, 모노-; 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3차-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-다이-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)-아민, 예를 들어, N,N-다이메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트라이-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
약제학적 조성물 및 제형
각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제(및/또는 임의의 다른 치료제) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 임의의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Clec9A 결합제 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 조성물은 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 포함하여 적절한 투여용 형태를 제공할 수 있다.
각종 실시형태에서, 약제학적 부형제는 액체, 예를 들어, 물 및 석유, 동물, 식물성, 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등일 수 있다. 약제학적 부형제는 예를 들면, 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 및 착색제를 사용할 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 대상체에게 투여되는 경우 멸균성이다. 물은 본 명세서에 기재된 임의의 작용제가 정맥내 투여되는 경우 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 구체적으로 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡물, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 작용제는 경우에 따라, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다.
본 발명은 다양한 제형으로 기재된 약제학적 조성물(및/또는 추가의 치료제)를 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 치료제)는 용액, 현탁제, 에멀션, 점적액, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 분말, 지속-방출성 제형, 좌제, 에멀션, 에어로졸, 스프레이, 현탁제, 동결건조된 분말, 동결된 현탁제, 건조된 분말의 형태, 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 캡슐의 형태로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 정제의 형태로 존재한다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 연질-겔 캡슐 형태로 제형화된다. 추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐의 형태로 제형화된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체로서 제형화된다.
필요한 경우, 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 또한, 작용제는 당업계에 공지된 적합한 비히클 또는 전달 장치로 전달될 수 있다. 본 명세서에 요약한 병용 요법은 단일 전달 비히클 또는 전달 장치로 동시-전달될 수 있다.
본 발명의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)을 포함하는 제형은 편리하게는 단위 투여형으로 존재할 수 있으고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 치료제를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는, 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 전형적으로, 제형은 치료제를 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 균일하게 그리고 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요할 경우 생성물을 목적하는 제형의 투여형으로 성형(예를 들어, 습식 또는 건식 과립화, 분말 블렌드 등, 그 후 당업계에 공지된 통상의 방법을 사용한 타정)함으로써 제조한다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)는 본 명세서에 기재된 투여 방식을 위해 조정된 조성물로서 일상적인 과정에 따라 제형화된다.
투여 경로는 예를 들어, 경구, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소를 포함한다. 투여는 국지적 또는 전신일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구로 수행한다. 또 다른 실시형태에서, 투여는 비경구 주사에 의해서 진행된다. 투여 방식은 의사의 판단에 남겨질 수 있으며, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우된다. 대부분의 경우에서, 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 작용제의 혈류 내로의 방출을 야기한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제는 경구 투여용으로 조정된 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달용 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 1종 이상의 작용제, 예를 들어, 감미제, 예를 들면, 프룩토스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예를 들어, 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 포함함으로써, 약제학적으로 기호성이 있는 제제를 제공할 수 있다. 더욱이, 정제형 또는 환제형에 서, 조성물은 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅됨으로써 연장된 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 삼투압적으로 활성으로 구동되는 임의의 Clec9A 결합제 주변의 선택적으로 투과성인 막은 또한 경구 투여된 조성물에 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐 주변 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 이러한 구동 화합물은 팽윤되어 작용제 또는 작용제 조성물을 구멍을 통해 전이시킨다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출형 제형의 스파이킹된 프로파일(spiked profile)과는 대조적인 것으로서 필수적으로 0차수의 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간-지연된 물질, 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스 테아레이트가 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 활성 화합물에 더하여, 현탁제는 현탁화제, 예컨대, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 등 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 동맥내 주사 및 주입)용으로 적합한 투여형은 예를 들어, 용액, 현탁제, 분산제, 에멸선 등을 포함한다. 이들은 또한 멸균 고체 조성물(예를 들어, 동결건조된 조성물)의 형태로 제조될 수 있으며, 이는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 매질 속에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이들은 예를 들어, 당업계에 공지된 현탁화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용으로 적합한 제형 성분은 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 멸균 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, EDTA; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 강직성 조절용 작용제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리학적 염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor ELTM(바스프사(BASF), 미국 뉴저지주 파르시파나 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 저장 조건 하에서 안정할 수 있으며, 미생물에 대해 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 예를 들어, 물, 에탄올, 글리콜(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질일 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 함께, 흡입을 통해 투여될 에어로졸 제형(즉, "네블라이징되는")으로 제조될 수 있다. 에어로졸 제형은 가압된 허용 가능한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 프로판, 질소 등 중에 위치할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)는 제어-방출 또는 지연-방출 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,556에 기술된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 이러한 투여형은 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미세구, 또는 이들의 조합물 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 제어된- 또는 지속된-방출을 제공함으로써 다양한 비율로 목적한 방출 프로파일을 제공하는데 유용할 수 있다. 당업자에게 공지된 적합한 제어된- 또는 지속된-방출 제형, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것은 본 명세서에 기재된 작용제의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여형, 예를 들어, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap), 및 제어된- 또는 지속된-방출을 위해 채택된 카플렛(caplet)을 제공한다.
활성 성분의 제어된- 또는 지속된 방출은 다양한 조건, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 pH에서의 변화, 온도에 있어서의 변화, 적절한 파장의 광에 의한 자극, 효소의 농도 또는 이용성, 물의 농도 또는 이용가능성, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 제어된-방출 시스템은 치료될 표적 영역에 근접하게 위치시킴으로써, 전신 용량의 분획(fraction) 만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참고). 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 검토에서 논의된 다른 제어된-방출 시스템을 사용할 수 있다.
약제학적 제형은 바람직하게는 멸균성이다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 달성할 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 필터 멸균화를 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 수행할 수 있다.
투여 및 투여량
본 발명에 따라 투여될 본 발명에 기재된 Clec9A 결합제 및/또는 임의의 치료제의 급성 용량은 특정 투여형 및 투여 방식에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. Clec9A 결합제의 작용을 변형시킬 수 있는 많은 인자(예를 들어, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 대상체의 상태, 약물 조합, 유전적 성형 및 반응 민감성)이 당업자에 의해 고려될 수 있다. 투여는 연속적으로 또는 하나 이상의 별개의 용량으로 최대 허용된 용량 내에서 수행될 수 있다. 제공된 세트의 상태에 대한 최적의 투여 속도는 통상의 투여량 투여 시험을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및/또는 임의의 치료제의 적합한 투여량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10g/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1g/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/대상체의 체중 ㎏, 예를 들어, 약 0.01㎎/㎏, 약 0.02㎎/㎏, 약 0.03㎎/㎏, 약 0.04㎎/㎏, 약 0.05㎎/㎏, 약 0.06㎎/㎏, 약 0.07㎎/㎏, 약 0.08㎎/㎏, 약 0.09㎎/㎏, 약 0.1㎎/㎏, 약 0.2㎎/㎏, 약 0.3㎎/㎏, 약 0.4㎎/㎏, 약 0.5㎎/㎏, 약 0.6㎎/㎏, 약 0.7㎎/㎏, 약 0.8㎎/㎏, 약 0.9㎎/㎏, 약 1㎎/㎏, 약 1.1㎎/㎏, 약 1.2㎎/㎏, 약 1.3㎎/㎏, 약 1.4㎎/㎏, 약 1.5㎎/㎏, 약 1.6㎎/㎏, 약 1.7㎎/㎏, 약 1.8㎎/㎏, 1.9㎎/㎏, 약 2㎎/㎏, 약 3㎎/㎏, 약 4㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 6㎎/㎏, 약 7㎎/㎏, 약 8㎎/㎏, 약 9㎎/㎏, 약 10㎎/체중 ㎏, 약 100㎎/체중 ㎏, 약 1g/체중 ㎏, 약 10g/체중 ㎏(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)의 범위이다.
본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및/또는 임의의 치료제의 개별 용량은 예를 들어, 단위 투여형당 약 0.01㎎ 내지 약 100g, 약 0.01㎎ 내지 약 75g, 약 0.01㎎ 내지 약 50g, 약 0.01㎎ 내지 약 25g, 약 0.01㎎ 내지 약 10g, 약 0.01㎎ 내지 약 7.5g, 약 0.01㎎ 내지 약 5g, 약 0.01㎎ 내지 약 2.5g, 약 0.01㎎ 내지 약 1g, 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 90㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 80㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 70㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎의 활성 성분, 약 0.1㎎ 내지 약 30㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎, 또는 단위 투여형당 약 5㎎ 내지 약 80㎎을 함유하는 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여형은 약 0.01㎎, 약 0.02㎎, 약 0.03㎎, 약 0.04㎎, 약 0.05㎎, 약 0.06㎎, 약 0.07㎎, 약 0.08㎎, 약 0.09㎎, 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 500㎎, 약 1g, 약 2.5g, 약 5g, 약 10g, 약 25g, 약 50g, 약 75g, 약 100g(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및/또는 치료제는 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 100g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 75g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 50g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 25g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 10g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 7.5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 2.5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 1g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 95㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 90㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 85㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 80㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 75㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 70㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 65㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 55㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 45㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 35㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 30㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 15㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎, 또는 일 단위로 약 5㎎ 내지 약 80㎎의 양으로 투여된다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 약 0.01㎎, 약 0.02㎎, 약 0.03㎎, 약 0.04㎎, 약 0.05㎎, 약 0.06㎎, 약 0.07㎎, 약 0.08㎎, 약 0.09㎎, 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 500㎎, 약 1g, 약 2.5g, 약 5g, 약 7.5g, 약 10g, 약 25g, 약 50g, 약 75g, 약 100g(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)일 단위 용량으로 투여된다.
본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및/또는 치료제를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 1일 1회 초과(예를 들어, 매일 약 2회, 약 3회, 약 4회, 약 5회, 약 6회, 약 7회, 약 8회, 약 9회, 또는 약 10회), 1일당 약 1회, 약 격일당, 약 3일마다, 주당 약 1회, 2주당 약 1회, 매달마다 약 1회, 2개월마다 약 1회, 3개월마다 약 1회, 6개월마다 약 1회, 또는 매년 약 1회 투여될 수 있다.
병용 요법 및 추가 치료제
각종 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 치료제(들)과 함께 공동 투여된다. 공동 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 추가의 치료제 및 Clec9A 결합제는 대상체에게 동시에 투여된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "동시에"는 추가의 치료제 및 Clec9A 결합제가 약 60분 이하, 예를 들어, 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이하, 약 5분 이하, 또는 약 1분 이하의 시간 분리로 투여됨을 의미한다. 추가 치료제 및 Clec9A 결합제의 투여는 단일 제형(예를 들어, 추가 치료제 및 Clec9A 결합제를 포함하는 제형) 또는 별개의 제형(예를 들어, 추가 치료제를 포함하는 제1 제형 및 Clec9A 결합제를 포함하는 제2 제형)의 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다.
동시-투여는 치료제의 투여 시간이 추가 치료제 및 Clec9A 결합제의 약리학적 활성도가 시간내에 오버랩됨으로써 조합된 치료 효과를 발휘하는 경우에는, 치료제가 동시에 투여될 필요가 없다. 예를 들어, 추가 치료제 및 Clec9A 결합제는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "순차적으로"는 추가 치료제 및 Clec9A 결합제가 약 60분 이상의 시간 분리로 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 추가 치료제와 Clec9A 결합제의 순차적 투여 사이의 시간은 약 60분 이상, 약 2시간 이상, 약 5시간 이상, 약 10시간 이상, 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 1주 이상의 이격, 약 2주 이상의 이격, 또는 약 1개월 이상 이격될 수 있다. 최적의 투여 시간은 대사율, 배출, 및/또는 투여되는 추가 치료제 및 Clec9A 결합제의 약동학적 활성도에 의존할 것이다. 추가 치료제 또는 Clec9A 결합제 세포를 먼저 투여할 수 있다.
동시-투여는 또한 치료제가 동일한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 필요는 없다. 오히려, 이러한 치료제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 비경구로 또는 비-경구로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제는 또 다른 치료제와 동시-투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 이러한 실시형태에서, Clec9A 결합제 및 추가 치료제는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 추가 치료제로서 화학치료제에 관한 것이다. 예를 들어, 비제한적으로, 본 발명의 Clec9A 결합제 및 화학치료제의 이러한 조합은 본 명세서의 어딘가에 기술된 바와 같이, 암의 치료에 있어서의 용도가 발견된다. 화학치료제의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN) 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에티닐렌티오포스포르아마이드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌(예를 들어, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리 스타틴; CC-1065(이의 아조젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(예를 들어, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리체아미신, 특히 칼리체아미신감말 및 칼리체아미신 오메갈(예를 들어, 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참고); 다이네미신, 예를 들어, 다이네미신 A; 비포스포네이트, 예를 들어, 클로드로네이트; 에스퍼라미신; 뿐만 아니라 에오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 클로로마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르루이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 독소루비신(몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시 독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오 스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예를 들어, 미노글루테쓰이미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대, 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체(JHS 내츄럴 프러덕츠사(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유젠 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리초테센(예를 들어, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL 파클리탁셀(브리스톨 마이어스 스큅 온콜로지사(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤 소재), ABRAXANE 크레모포-무함유, 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제형(어메리칸 파마슈티컬 파트너스사(American Pharmaceutical Partners), 미국 샤움버그 111. 소재), 및 TAXOTERE 독세탁셀(롱 프랑 로러사(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로란부실(chloranbucil); GEMZAR 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산 트론; 빈크리스틴; NAVELBINE. 비노렐빈; 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11)(이리노테칸과 5-FU 및 류코보린의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린(LV); 옥살리플라틴 치료 요법(FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴; 라파티닙(Tykerb); PKC-α의 저해제, Raf, H-Ras, EGFR(예를 들어, 세포 증식을 감소시키는 에를로티닙(Tarceva)) 및 VEGF-A) 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체. 또한, 치료 방법은 방사선의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 치료 방법은 추가로 광역학 요법의 사용을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 Clec9A 결합제 및 화학치료제를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학치료제로 치료 중인 환자에게 Clec9A 결합제를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학치료제는 DNA-인터칼레이팅제(intercalating agent), 예컨대, 비제한적으로, 독소루비신, 시스플라틴, 다우노루비신 및 에피루비신이다. 실시형태에서, DNA-인터칼레이팅제는 독소루비신이다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 독소루비신과 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 독소루비신과 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Clec9A 결합제와 독소루비신의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제와 독소루비신의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제 및 독소루비신은 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌변이된 IFNα는 서열번호 337 또는 서열번호 338을 참고하여 148, 149 및 153번 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 1종 이상의 면역-조절제, 예를 들어, 비제한적으로, 면역 면역관문을 조절하는 작용제와의 병용 요법에 관한 것이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 중 1종 이상을 표적으로 한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1 저해제이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 중 1종 이상에 대해서 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예컨대, 비제한적으로, 니볼루맙(ONO-4538/BMS-936558, MDX1106, OPDIVO, 브리스톨 마이어스 스큅사), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA, 머크사), 피딜리주맙(CT-011, 큐어 테크사), MK-3475(머크사), BMS 936559(브리스톨 마이어스 스큅사), MPDL328OA(로슈사)이다. 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 CD137 또는 CD137L 중 1종 이상을 표적으로 한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CD137 또는 CD137L에 대해서 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적으로, 우렐루맙(BMS-663513 및 항-4-1BB 항체로 공지됨)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 고형 종양 및/또는 B-세포 비-호지킨 림프종 및/또는 두경부암 및/또는 다발성 골수종의 치료용 우렐루맙(선택적으로 니볼루맙, 리릴루맙, 및 우렐루맙 중 1종 이상과 함께)과 조합된다. 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 CTLA-4, AP2M1, CD80, CD86, SHP-2, 및 PPP2R5A 중 하나 이상을 표적화하는 작용제이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CTLA-4, AP2M1, CD80, CD86, SHP-2, 및 PPP2R5A 중의 하나 이상에 대해 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적 방식으로, 이필리무맙(MDX-010, MDX-101, Yervoy, BMS) 및/또는 트레멜리무맙(화이자사(Pfizer))이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 흑색종, 전립선암, 및 폐암 중 하나 이상의 치료용 이필리무맙(선택적으로 바비툭시맙)과 조합된다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CD20을 표적화한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 항체 특이적인 CD20이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적 방식으로, 오파투무맙(GENMAB), 오비누투주맙(GAZYVA), AME-133v(APPLIED MOLECULAR EVOLUTION), 오크렐리주맙(GENENTECH), TRU-015(TRUBION/EMERGENT), 벨투주맙(IMMU-106)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Clec9A 결합제와 면역관문 저해제를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 면역관문 저해제로 치료 중인 환자에게 Clec9A 결합제를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTLA-4(본 명세서에 기재된 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2 및 항-CTLA-4 작용제 중 임의의 것) 중 하나 이상을 표적으로 하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역관문 저해제는 니볼루맙(ONO-4538/BMS-936558, MDX1106, OPDIVO, 브리스톨 마이어스 스큅사), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA, 머크사), 피딜리주맙(CT-011, 큐어 테크사), MK-3475 (머크사), BMS 936559(브리스톨 마이어스 스큅사), MPDL328OA(로슈사), 이필리무맙(MDX-010, MDX-101, Yervoy, BMS) 및 트레멜리무맙(화이자사) 중 하나 이상이다. 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-L1에 대한 항체이다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 항-PD-L1 항체와 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 항-PD-L1 항체와 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Clec9A 결합제와 항-PD-L1 항체의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제와 항-PD-L1 항체의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제 및 항-PD-L1 항체는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌변이된 IFNα는 서열번호 337 또는 서열번호 338을 참고하여 148, 149 및 153번 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Clec9A 결합제 및 면역억제제를 사용한 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 면역억제제로 치료 중인 환자에게 Clec9A 결합제를 투여하는 것에 관한 것이다. 실시형태에서, 면역억제제는 TNF이다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 TNF와 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 TNF와 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Clec9A 결합제와 TNF의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제와 TNF의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제 및 TNF는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌변이된 IFNα는 서열번호 337 또는 서열번호 338을 참고하여 148, 149 및 153번 위치에서 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법과 조합하여 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 종양 또는 암의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 혈액계 종양의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Clec9A 결합제는 고형 종양의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Clec9A 결합제와 CAR T-세포는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 CAR T-세포 분화를 유도한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 CAR T-세포 증식을 유도한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 CAR T 세포의 아네르기(anergy)를 예방한다.
각종 실시형태에서, CAR T-세포 요법은 항원(예를 들어, 종양 항원)을 표적화하는 CAR T 세포, 예를 들어, 비제한적으로, 카보닉 언하이드라제 IX(CAIX), 5T4, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD47, CS1, CD138, Lewis-Y, L1-CAM, MUC16, ROR-1, IL13Rα2, gp100, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), B-세포 성숙 항원(BCMA), 인간 파필로마바이러스형 16 E6(HPV-16 E6), CD171, 폴레이트 수용체 알파(FR-α), GD2, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2), 메소텔린, EGFRvIII, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), 암배아 항원(CEA), 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGF-R2)뿐만 아니라 당업계에 널리 공지된 다른 종양 항원을 포함한다. 추가의 예시적인 종양 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: MART-1/Melan-A, gp100, 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질(ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 관련 항원(CRC)-0017-1A/GA733, 암배아 항원(CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 타이로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-페토단백질, E-카드헤린, α-카테닌, β-카테닌, γ-카테닌, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 결장 폴립증 단백질(APC), 포드린(fodrin), 콘넥신(Connexin) 37, Ig-유전형, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 바이러스 생성물, 예를 들어, 인간 파필로마 바이러스 단백질, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, NA, EBV-암호화된 핵 항원(EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2(HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT-7, c-erbB-2, CD19, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1, GPNMB, Ep-CAM, PD-L1 및 PD-L2.
예시적인 CAR T-세포 요법은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: JCAR014(쥬노 쎄라퓨틱스사(Juno Therapeutics)), JCAR015(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR017(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR018(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR020(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR023(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR024(쥬노 쎄라퓨틱스사), CTL019(노바티스사(Novartis)), KTE-C19(카이트 파마사(Kite Pharma)), BPX-401(벨리컴 파마슈티컬즈사(Bellicum Pharmaceuticals)), BPX-501(벨리컴 파마슈티컬즈사), BPX-601(벨리컴 파마슈티컬즈사), bb2121(블루버드 바이오사(Bluebird Bio)), CD-19 슬리핑 뷰티 세포(지오팜 온콜로지사(Ziopharm Oncology)), UCART19(셀렉티스사(Cellectis)), UCART123(셀렉티스사), UCART38(셀렉티스사), UCARTCS1(셀렉티스사), OXB-302(옥스포드 바이오메디카사(Oxford BioMedica), MB-101(머스탕 바이오사(Mustang Bio)) 및 이노베이티브 셀룰러 쎄라퓨틱스(Innovative Cellular Therapeutics)에 의해서 개발된 CAR T-세포.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 3-인터페론, L 아세테이트, T-인터페론, IFN-β-2(미국 특허 공개 2002/0025304), 스피로게르마늄(예를 들어, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이메틸-8-게르만스피로 [4:5] 데칸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이에틸-8-게르마스피로 [4:5] 데칸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이프로필-8-게르마스피로 [4:5] 데칸 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8, 8-다이부틸-8-게르마스피로 [4:5] 데칸), 비타민 D 유사체(예를 들어, 1,25 (OH) 2D3(예를 들어, 미국 특허 5,716,946 참고)), 프로스타글란딘(예를 들어, 라타노프로스트, 브리모니딘, PGE1, PGE2 및 PGE3(예를 들어, 미국 특허 공개 2002/0004525 참고), 테트라사이클린 및 유도체(예를 들어, 미노사이클린 및 독시사이클린(예를 들어, 미국 특허 공개 20020022608 참고)), VLA-4 결합 항체(예를 들어, 미국 특허 공개 2009/0202527 참고), 아드레노코티코트로픽 호르몬, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니손, 2-클로로데옥시아데노신, 미톡산트론, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 퓨마레이트, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙), 및 티자니딘 하이드로클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 1종 이상의 다발성 경화증(MS) 치료제와 조합하여 MS를 치료하는 방법에서 사용된다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 MS의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 치료하는 1종 이상의 치료제와 함께 사용된다. 이러한 작용제는 아만타딘, 바클로펜, 파파베린, 메클리진, 하이드록시진, 설파메톡사졸, 시프로플록사신, 도쿠세이트, 페몰린, 단트롤렌, 데스모프레씬, 덱사메타손, 톨테로딘, 페닐로인, 옥시부티닌, 비사코딜, 베늘라팍신, 아미트립틸린, 메텐아민, 클로나제팜, 이소니아지드, 바르데나필, 니트로푸란토인, 프실리움 친수성 무실로이드, 알프로스타딜, 가바펜틴, 노르트립틸린, 파록세틴, 프로판텔린 브로마이드, 모다피닐, 플루옥세틴, 페나조피리딘, 메틸프레드니솔론, 카르밤아제핀, 이미프라민, 디아제팜, 실데나필, 부프로피온, 및 세르트랄린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 본 명세서에 기재된 질환 변형 요법(disease modifying therapy: DMT)(예를 들어, 표 A의 작용제) 중 1종 이상과 조합하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 DMT(예를 들어, 하기 표 A에 열거된 작용제) 중 하나 이상의 사용과 비교하여 1종 이상의 개시된 결합제의 부재 하에서 개선된 치료 효과를 제공한다. 실시형태에서, Clec9A 결합제 및 하나 이상의 DMT의 조합물은 상승작용적 치료 효과를 생성한다.
[표 A]
MS 질환 진행은 질환 진행의 조기 단계에서 가장 강력하고, 가장 손상이 클 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비용 및 부작용 완화의 측면에서 많은 환불 정책 및 진료 패턴과 대치하여, 환자의 장기간 질환 상태가 가장 강력한 DMT, 예를 들면, 소위 제2-라인 요법(second-line therapy)을 사용한 치료를 시작하는 것이 가장 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 제2-라인 요법과 조합하여 Clec9A 결합제의 요법을 사용하여 치료된다. 이러한 조합물은 하나 이상의 제2-라인 요법의 부작용 프로파일을 감소시키는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 조합물은 하나 이상의 제2-라인 요법의 투여 빈도의 용량을 감소시키는데 사용된다. 예를 들어, 상기 표 A에 열거된 작용제의 용량은 조합물의 맥락에서 약 50%, 또는 약 40%, 또는 약 30%, 또는 약 25% 까지 감소시킬 수 있고/있거나 투여 빈도는 1/2, 또는 종종 1/3로 감소될 수 있거나 예를 들어, 일 단위로부터 격일 단위 또는 주 단위, 격일로부터 주 단위 또는 격주 단위, 주 단위로부터 격주 단위 또는 월 단위 등으로 감소될 수 있다. 따라서 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 보다 편리한 치료 요법을 허용함으로써 환자 지속이행을 증가시킨다. 또한, 일부 DMT는 제안된 생애 용량 제한을 가지는데, 예컨대, 미톡산트론의 경우, 생애 누적 용량은 140㎎/m2, 또는 2 내지 3년의 요법으로 엄격히 제한되어야 한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제를 사용한 보충은 이러한 DMT를 사용한 보다 낮거나 덜 빈번한 투여를 허용함으로써 미톡산트론에 대한 환자의 접근을 보존한다.
일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 DMT를 사용한 치료를 제공받지 않은 미경험 환자이고, Clec9A 결합제는 제2-라인 요법의 부작용을 완충시키기 위해 사용된다. 따라서, 미경험 환자는 처음 질환에서 제2-라인 요법의 장기간 이점으로부터 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 제2-라인 요법의 사용을 선행하는 도입 요법으로서 사용된다. 예를 들어, Clec9A 결합제는 약 3개월의 초기 치료 기간 동안 투여되어 질환을 안정화시킨 후 환자를 제2 라인 작용제의 유지 요법으로 이동시킬 수 있다.
일반적으로 미경험 환자는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자와 비교할 때 요법에 보다 반응하는 경향이 있는 것으로 여겨진다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자에서의 용도가 발견된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자에서 치료 효과를 증가시키며 이들 환자가 미경험 환자와 같이 반응하도록 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 DMT를 사용한 치료를 제공받았거나 제공받고 있으며 잘 반응하지 않고 있다. 예를 들어, 환자는 하나 이상의 DMT에 대해 난치성이거나 불량하게 반응성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 테리플루노마이드(AUBAGIO(젠자임사)); 인터페론 베타-1a(AVONEX(바이오젠 인데스사)); 인터페론 베타-1b(BETASERON(바이엘 헬쓰케어 파마슈디컬즈사)); 글라티라머 아세테이트(COPAXONE(테바 뉴로사이언스사(TEVA NEUROSCIENCE))); 인터페론 베타-1b(EXTAVIA(노바티스 파마슈티컬즈사)); 핀골리모드(GILENYA(노바티스 파마슈티컬즈사)); 알렘투주맙(LEMTRADA (젠자임사)); 미톡산트론(NOVANTRONE(이메디 세로노사)); 페길화된 인터페론 베타-1a(PLEGRIDY(바이오젠 인데스사)); 인터페론 베타-1a(REBIF(이메디 세로노사)); 다이메틸 퓨마레이트(BG-12)(TECFIDERA(바이오젠 인데스사)); 및 나탈리주맙(TYSABRI(바이오젠 인데스사)) 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 불량하게 반응성이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 환자에서 하나 이상의 DMT의 치료적 이점을 생성하므로 DMT에 대한 비-반응성을 감소시키거나 제거한다. 예를 들어, 이는 보다 높은 용량 또는 빈도에서 하나 이상의 DMT를 사용한 환자 요법을 피할 수 있다.
보다 공격적인 질환을 갖는 환자에서, 하나의 접근법은 유도 치료 모델이며, 여기서 강력한 효능을 지니나 강력한 안전성이 우려되는 요법이 먼저 제공된 후 유지 요법이 제공될 수 있다. 이러한 모델의 예는 알렘투주맙을 사용한 초기 치료 그 다음 IFN-β GA, 또는 BG-12에 의한 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 유지용 요법을 변환시킬 필요성을 방지하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제를 사용하여 제2 라인 요법을 포함하는, 하나 이상의 DMT에 대한 유지 요법으로서 사용된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제를 유도시 제1 요법으로서 사용한 후 유지 요법, 예를 들어, 제1 라인 요법으로서 또 다른 DMT를 사용한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 약 3개월의 초기 치료 기간 동안 투여되어 질환을 안정화시킨 후 환자를 제1 라인 작용제의 유지 요법으로 이전시킬 수 있다.
각종 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합체를 사용하여 본 명세서에 개시된 임의의 작용제를 비제한적으로 포함하는, DMT의 하나 이상의 부작용을 감소시킨다. 예를 들어, 1종 이상의 개시된 결합제를 1종 이상의 DMT를 절약하는 용량을 허용하는 요법에서 사용할 수 있으므로 보다 적은 부작용을 야기한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 AUBAGIO 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 이는 모발 가늘어짐(hair thinning), 설사, 플루(flu), 오심, 비정상적인 간 시험 및 손 또는 발에서 비정상적인 마비 또는 저림(감각이상), 감염 위험을 증가시킬 수 있는 백혈구의 수준; 혈압의 증가; 및 심각한 간 손상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 우울증, 약한 빈혈, 간 비정상, 알레르기 반응, 및 심장 문제를 포함하는 AVONEX 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 우울증, 간 비정상, 및 낮은 백혈구 수를 포함하는 BETASERON 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 부위 반응, 혈관확장(혈압의 확장); 심장 통 증; 흥분증, 심장 동통, 심계 항진, 호흡의 단축, 및 플러싱(flushing)을 포함하는, 주사 직후 반응을 포함하는 COPAXONE 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 우울증, 간 비정상, 및 낮은 백혈구 수를 포함하는 EXTAVIA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 제1 용량 후 두통, 플루, 설사, 등 동통, 간 효소 증가, 기침, 느림 심장 박동, 감염, 및 눈의 팽윤을 포함하는 GILENYA 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 개시된 결합제는 발진, 두통, 열, 비강 울혈, 오심, 뇨관 감염, 피로, 불면증, 상부 호흡관 감염, 두드러기, 가려움증, 갑상선 장애, 진균 감염, 관절, 사지 및 등 내 통증, 설사, 오심, 플러싱 및 주입 반응(오심, 두드러기, 가려움, 불면증, 오한, 플러싱, 피로, 호흡의 단축, 맛 감각의 변화, 소화불량, 현기증, 동통 포함)을 포함하는 LEMTRADA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 투여 후 24시간에 청록색 뇨; 감염, 골수 저해(피로, 피멍, 낮은 혈액 세포수), 오심, 모발 빠짐, 방광 감염, 구강점막 질환, 및 심각한 간 및 심장 손상을 포함하는 NOVANTRONE 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주입 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 우울증, 약한 빈혈, 간 비정상, 알레르기 반응, 및 심장 문제를 포함하는 PLEGRIDY 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 간 비정상, 우울증, 알레르기 반응, 및 낮은 적혈구 및 백혈구 수를 포함하는 REBIF 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 플러싱(열 또는 피부에서 가려움 및 홍조의 감각), 위장 문제(오심, 설사, 복부 통증), 발진, 뇨속 단백질, 상승된 간 효소; 및 혈액 림프구(백혈구) 수에 있어서의 감소를 포함하는 TECFIDERA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 두통, 피로, 뇨관 감염, 우울증, 호흡관 감염, 관절 통증, 배탈, 복부 불편함, 설사, 질염, 팔 또는 다리내 통증, 발진, 주입 2시간 내에 알레르기 또는 과감작성 반응(현기증, 열, 발진, 가려움, 오심, 플러싱, 저혈압, 호흡 곤란함, 심장 통증)을 포함하는 TYSABRI 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 전체적으로 포함된 국제 특허 공개 WO 2013/10779, WO 2015/007536, WO 2015/007520, WO 2015/007542, 및 WO 2015/007903에 기재된 1종 이상의 키메라 작용제와의 병용 요법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 감염성 질환 적용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 본 발명은 추가 치료제로서 항-감염제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-바이러스제, 예를 들어, 비제한적으로 아바카비어, 아사이클로비어, 아데포비어, 암프레나비어, 아타자나비어, 시도포비어, 다루나비어, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에파비렌즈, 엘비테그라비어, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 에트라비린, 팜시클로비어, 및 포스카르네트이다. 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-세균제, 예를 들어, 비제한적으로 세팔로스포린 항생제(세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 및 세프토비프롤); 플루오로퀴놀론 항생제(시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 및 노르플록스); 테트라사이클린 항생제(테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 및 독시사이클린); 페니실린 항생제(아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 반코마이신, 및 메티실린); 모노박탐 항생제(아즈트레오남); 및 카르바페넴 항생제(에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 및 메로페넴)이다. 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-말라리아제(예를 들어, 클로로퀸, 퀴닌, 메플로퀸, 프리마퀸, 독시사이클린, 아르테메테르/루메판트린, 아토바쿠온/프로구아닐 및 설파독신/피리메타미드), 메트로니다졸, 티니다졸, 이베르멕틴, 피란텔 파모에이트, 및 알벤다졸이다.
일부 실시형태에서, 자가면역 적용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 추가 치료제는 면역억제제다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 소염제, 예를 들어, 스테로이드성 소염제 또는 비-스테로이드성 소염제(NSAID)이다. 스테로이드, 특히 아드레날 코르티코스테로이드 및 이들의 합성 유사체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 코르티코스테로이드의 예는 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 베타-메틸 베타메타손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 다이플로라손 다이아세타이트, 다이플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루아드레놀론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸 에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 다이플루오로손 다이아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스터의 균형물, 클로로프레드니손, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 다이클로리손, 다이플루프레드네이트, 플루클로로나이드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 다이프로피오네이트이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 (NSAIDS)는 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트, 살리실미드, 벤질-2,5-디아세톡시벤조산, 이부프로펜, 풀린닥, 나프록센, 케토프로펜, 에토페나메이트, 페닐부타존, 및 인도메타신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 세포정지제, 예를 들어, 알킬화제, 항대사산물(예컨대, 아자티오프린, 메토트렉세이트), 세포독성 항생제, 항체(예를 들어, 바실릭시맙, 다클리주맙, 및 무로모납), 항-이뮤노필린(예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스), 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 및 작은 생물학적 작용제(예를 들어, 핀골리모드, 마리오신)일 수 있다. 추가의 소염제는 예를 들면, 미국 특허 4,537,776에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제는 즉, 조성물에 대한 임의의 유형의 분자의 공유결합성 부착에 의해 변형됨으로써 공유결합성 부착이 조성물의 활성도를 방지하지 않는 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로 유도체는 특히, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 조성물을 포함한다. 임의의 다수의 화학적 변형은 공지된 기술, 예를 들어, 이에 제한되지 않는 특정 화학적 절단, 아세틸화, 폼일화, 투니카마이신의 대사적 합성 등에 의해 수행될 수 있다.
추가의 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제는 예시적인 실시형태에서, 독소, 화학치료제, 방사선동위원소, 및 세포자멸사 또는 세포 사멸을 유발하는 작용제를 추가로 포함한다. 이러한 작용제는 본 명세서에 기재된 조성물에 접합될 수 있다.
따라서 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제는 효과기 모이어티, 예컨대, 화학적 링커, 검출 가능한 모이어티, 예를 들어, 형광성 염료, 효소, 기질, 생물발광성 물질, 방사활성도 물질, 및 화학발광성 모이어티, 또는 기능성 모이어티, 예를 들어, 스트렙타비딘, 아비딘, 바이오틴, 세포독소, 세포독성제, 및 방사성 물질을 첨가하기 위해 번역후에 변형될 수 있다.
예시적인 세포독성제는 메토트렉세이트, 아미노프테린, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진; 알킬화제, 예를 들어, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU), 미토마이신 C, 로무스틴(CCNU), 1-메틸니트로소우레아, 사이클로토스파미드(cyclothosphamide), 메클로르에타민, 부설판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스-디클로로디아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴 및 카보플라틴(파라플라틴)을 포함하지만 이들로 제한되지 않고; 안트라사이클린은 다우노루비신(이전에는 다우노마이신), 독소루비신(아드리아마이신), 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 비산트렌을 포함하고; 항생제는 닥티노마이신(악티노마이신 D), 블레오마이신, 칼리케아미신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC); 및 세포분열정지제, 예를 들어, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함한다. 다른 세포독성제는 파클리탁셀(탁솔), 리신, 슈도모나스 외독소, 겜시타빈, 사이토찰라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 에토포시드, 테노포시드, 콜키신, 다이하이드록시 안트라신디온, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 푸로마이신, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 마이토탄(O,P'-(DDD)), 인터페론, 및 이러한 세포독성제의 혼합물을 포함한다.
추가의 세포독성제는 화학치료제, 예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 겜시타빈, 칼리체아미신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 블레오마이신, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 류코보린, 스테로이드, 사이클로포스파미드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 무스틴, 타이로신 카이나제 억제제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터류킨(예를 들어, IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 모노클로날 항체, 종양 항원 특이적인 모노클로날 항체, 에르비툭스, 아바스틴, 페르투주맙, 항-CD20 항체, 리툭산, 옥크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, HERCEPTIN(등록상표) 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 식물 및 박테리아로부터의 독성 효소, 예를 들어, 리신, 디프테리아 독소 및 슈도모나스 독소를 치료제(예를 들어, 항체)에 접합시켜 세포-형-특이적인 사멸 시약을 생성할 수 있다(Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)).
다른 세포독성제는 미국 특허 6,653,104(Goldenberg)에 기재된 바와 같은 세포독성 리보뉴클레아제를 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 방사면역접합체에 관한 것이며, 여기서 알파 또는 베타 입자를 방출하는 방사성핵종은 복합체-형성제의 존재 또는 부재하에서 Clec9A 결합제에 안정적으로 커플링된다. 이러한 방사성핵종은 베타-방사체, 예를 들어, 인-32, 스칸듐-47, 구리-67, 갈륨-67, 이트륨-88, 이트륨-90, 요오드 -125, 아이오딘-131, 사마륨-153, 루테튬-177, 레늄-186 또는 레늄-188, 및 알파-방사체, 예를 들어 아스타틴-211, 납-212, 비스무쓰-212, 비스무쓰-213 또는 악티늄-225를 포함한다.
예시적인 검출가능한 모이어티는 또한 서양고추냉이 퍼옥시다제, 아세틸콜린에스테라제, 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제 및 루시페라제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 형광성 물질은 로다민, 플루로레세인, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, 움벨리페론, 다이클로로트리아지닐아민, 피코에리트린 및 단실 클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 화학발광성 모이어티는 루미놀을 포함하지만 이들로 않는다. 추가의 예시적인 생물발광성 물질은 루시페린 및 아에쿠오린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 방사활성도 물질은 아이오딘-125, 탄소-14, 황-35, 트리움 및 인-32을 포함한다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 암, 감염, 면역 장애, 및 염증성 질환 또는 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 응용을 갖는다.
또한, 본 발명의 작용제 중 임의의 것은 암, 감염, 면역 장애, 염증성 질환 또는 병태 및 자가면역 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위한 의약의 처리 또는 제조 시에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 암은 신체 기관 및 전신의 정상 기능화를 방해할 수 있는 세포의 임의의 조절되지 않는 성장을 지칭하고, 원발성 및 전이성 종양 둘 다를 포함한다. 원발성 종양 또는 이들의 원래의 위치로부터 이동한 암 및 시드 필수 기관(seed vital organ)은 궁극적으로 영향받은 기관의 기능성 저하를 통해 대상체의 사멸을 초래한다. 전이는 원발성 종양으로부터 신체의 다른 부분으로 암 세포의 전파로부터 생성되는, 원발성 종양 위치로부터 떨어진, 암 세포 또는 암 세포의 군이다. 전이는 궁극적으로 대상체의 사망을 야기한다. 예를 들어, 암은 양성 및 악성 암, 용종, 과형성뿐만 아니라 휴면 상태의 종양 또는 미소전이(micrometastasis)를 포함할 수 있다.
치료될 수 있는 예시적인 암은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입, 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환 암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병(AML) 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD) 뿐만 아니라, 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군.
각종 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 변형된 신호전달제를 추가로 포함하는 키메라의 부분인 Clec9A 결합제를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 종양을 상당히 감소 및/또는 제거한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는, 다른 항암제, 예컨대, 화학치료제, 면역관문 저해제 및 면역억제제와 조합하여 대상체에게 투여되는 경우 종양을 유의하게 감소 및/또는 제거한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제와 다른 항암제의 조합물은 상승작용적으로 종양 크기를 감소시키고/시키거나 종양 세포를 제거한다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 표적화 모이어티 및 1종 이상의 변형된 신호전달제를 포함하는 키메라의 부분인 Clec9A 결합제를 사용한 암 병용 요법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, Clec9A에 대한 표적화 모이어티 및 1종 이상의 신호전달제를 포함하는 키메라 또는 융합 단백질 및 항암제와의 조합물에서의 이의 용도를 제공한다.
예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및 변형된 신호전달제, 예컨대, 비제한적으로 돌연변이된 인간 인터페론, 예컨대, 인간 인터페론 알파 2를 비롯한 IFN 알파의 키메라를 포함하는 암을 위한 병용 요법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 Clec9A 결합제는 다중 표적화 모이어티를 포함하는 키메라의 부분이고, 따라서 이중특이적 또는 삼중특이적 포맷으로 존재한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 Clec9A 결합제 및 면역관문 저해제 결합제(예를 들어, 항-PD-L1, 항-PD-1, 항-PD-L2 또는 항-CTLA) 및 변형된 신호전달제, 예컨대, 비제한적으로 돌연변이된 인간 인터페론, 예컨대, 인간 인터페론 알파 2를 비롯한 IFN 알파의 키메라를 포함하는 암을 위한 병용 요법에 관한 것이다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 수용체 중 하나 이상에 대해 감소된 친화성 또는 활성도 갖도록 변형되며, 이는 키메라 단백질의 활성도(효능작용 또는 길항작용 포함)의 약화를 허용하고/하거나 키메라 또는 융합 단백질의 비-특이적인 신호전달 또는 바람직하지 않는 격리를 방지한다. 일부 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상으로의 부착에 의해서 회복될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명 미생물 감염 및/또는 만성 감염을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 예시적인 감염은 HIV/AIDS, 결핵, 골수염, B형 간염, C형 간염, 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus) 또는 파보바이러스, T 세포 백혈병 바이러스, 세균 과성장 증후군, 진균 또는 기생충 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 염증성 질환 또는 병태, 예를 들어, 염증, 급성 염증, 만성 염증, 호흡 질환, 죽상경화증, 재발협착증, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 패혈성 쇼크, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 염증설 골반 질환, 통증, 안구 염증 질환, 셀리악병, 레이 증후군(Leigh Syndrome), 글리세롤 카이나제 결핍증, 가족성 호산백혈구 증가증(FE), 상염색체 열성 뇌성 운동실조증(autosomal recessive spastic ataxia), 후두 염증성 질환; 결핵; 만성 담낭염, 기관지 확장증, 규폐증 및 다른 진폐증을 치료하거나 예방하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 자가면역 및/또는 신경변성 질환을 치료하는데 적용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 바람직하지 않은 CTL 활성을 특징으로 하는 1종 이상의 병태 및/또는 높은 수준의 세포 사멸을 특징으로 하는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비제어되는 또는 과활성 면역 반응과 연관된 1종 이상의 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 자가면역 질환 및/또는 신경변성 질환 또는 병태, 예컨대, MS, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경화증, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병(Addison's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 그레이브병(Grave's disease) 및 다른 자가면역 질환을 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 다양한 자가면역 및/또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 자가면역 및/또는 신경변성 질환은 MS(비제한적으로 본 명세서에 기재된 하위유형 포함), 알츠하이머병(예를 들어, 비제한적으로 조기 발생 알츠하이머병, 말기 발병 알츠하이머병, 및 가족성 알츠하이머병(FAD), 파킨슨병 및 파킨슨증후군(예를 들어, 비제한적으로, 특발성 파킨슨 질환, 혈관 파킨슨증후군, 약물-유도된 파킨슨증후군, 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies), 유전된 파킨슨 질환, 청소년 파킨슨 질환), 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증(ALS, 예를 들어, 비제한적으로, 산발성 ALS, 가족성ALS, 서 태평양 ALS, 청소년 ALS, 히라마야병(Hiramaya Disease))으로부터 선택된다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 MS를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9a 결합제는 다수의 MS 증상을 제거 및 감소시키는데 사용된다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법으로 예방 또는 치료될 수 있는 다발성 경화증과 연관된 예시적인 증상은 시신경염, 복시, 안구진탕, 눈겨낭이상증(ocular dysmetria), 핵간안근마비, 움직임 및 소리 안내섬광, 들신경동공결손, 부전마비, 단불완전마비, 대부전마비, 반신부전마비, 사지부전마비, 마비, 대마비, 편마비, 사지마비(tetraplegia, quadraplegia), 경직, 구음장애, 근위축, 쥐, 경련, 저긴장, 클로누스(clonus), 근육간대경련, 근잔떨림, 하지 불안 증후군, 족하수, 기능장애 반사작용, 지각이상, 마취, 신경통, 신경병성 및 신경성 통증, 레르미트 징후(l'hermitte's sign), 고유수용성 기능장애, 삼차신경통, 운동실조, 기도 진전, 운동측정장애, 전정 실조, 어지러움, 언어 운동실조, 근긴장이상, 상반운동반복장애, 빈뇨(frequent micturation), 방광 경직, 이완성 방광, 배뇨근조임근협동장애, 발기 부전, 성감이상증, 불감증, 변비, 대변 절박증, 변실금, 우울증, 인지 장애, 치매, 김정기복, 정서불안, 다행증, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 언어장애증, 피로, 유토프 증상(Uhthoff's symptom), 소아 위식도 역류 및 수면 장애를 포함한다. 대상체에서 이들 증상 중 하나 이상의 완화 또는 개선은 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제에 의해서 달성될 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 결합제는 임상 고립 증후군(clinically isolated syndrome: CIS)을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 임상 단독 증후군(CIS)은 MS와 양립될 수 있는 단일 단일증상 공격, 예컨대, 시신경염, 뇌줄기 증상 및 부분 척수염이다. 두 번째 임상 공격을 경험하는 CIS 환자는 일반적으로 임상적으로 명확한 다발성 경화증(CDMS)을 가진 것으로 간주된다. CIS 및 MRI 병변이 있는 환자 중 80% 이상이 MS 발달을 계속하는 반면, 약 20%는 자체-제한되는 과정을 갖는다. MS와 일관된 단일 임상 공격을 경험한 환자는 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 발생하기 전에 다발성 경화증과 일관된 적어도 하나의 병변을 가질 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명에 기재된 Clec9a 결합제는 CIS가 예를 들어 RRMS를 비롯한 MS로 발달하지 않도록 CIS를 치료하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 결합제는 방사선 고립 증후군(radiologically isolated syndrome: RIS)을 치료 또는 예방하는데 사용된다. RIS에서, 부수적인 영상 소견은 임상 징후 또는 증상이 없을 때 염증성 탈수초화를 암시한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 RIS가 예를 들어 RRMS를 비롯한 MS로 발달하지 않도록 RIS를 치료하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 결합제는 양성 다발성 경화증; 재발성-감퇴 다발성 경화증(RRMS); 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS); 진행성 재발성 다발성 경화증(PRMS); 및 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS) 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다.
양성 다발성 경화증은 초기 발병 후 10 내지 15년 동안 완전한 회복, 지속적인 장애 없음 및 질환 진행 없음으로 1 내지 2 악화를 특징으로 하는 후향 진단이다. 그러나 양성 다발성 경화증은 다른 형태의 다발성 경화증으로 진행될 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9a 결합제는 다발성 경화증이 MS로 발달하지 않도록 다발성 경화증을 치료하는데 사용된다.
RRMS를 앓고 있는 환자는 산발적 악화 또는 재발뿐만 아니라 차도를 경험한다. 축삭 손실의 병변 및 증거는 RRMS를 갖는 환자에 대한 MRI에서 보이거나 보이지 않을 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9a 결합제는 RRMS를 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, RRMS는 RRMS를 갖는 환자; SPMS 및 중첩 재발을 갖는 환자; 및 맥도날드 기준에 따라서 후속 MRI 스캔에서 병변 전파를 나타내는 CIS를 갖는 환자를 포함한다. 본 명세서에서 "재발", "확인된 재발"또는 "임상적으로 정의된 재발"로서 또한 사용될 수 있는 임상적 재발은 하나 이상의 새로운 신경학적 이상의 출현 또는 하나 이상의 이전에 관찰된 신경학적 이상의 재발이다. 이러한 임상 상태의 변화는 48시간 이상 지속되어야 하고, 적어도 30일의 비교적 안정적이거나 개선된 신경학적 상태가 직전에 선행된다. 일부 실시형태에서, 이전 평가와 비교할 때 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수에서 적어도 1.00 또는 7개 FS 중 2개 이상의 점수에서의 하나의 등급 또는 FS 중 하나의 점수에서의 2개의 등급의 증가와 일관된 관찰된 객관적인 신경학적 변화가 동반되는 경우 사례는 재발로 카운트된다.
SPMS는 RRMS로부터 발병할 수 있다. SPMS에 걸린 환자는 재발, 차도 동안의 회복 정도의 감소, RRMS 환자보다 덜 빈번한 재발 및 더 현저한 신경학적 결함을 갖는다. SPMS를 갖는 환자의 MRI에서는 뇌량, 중간선 중심 및 척수의 위축에 대한 마커 인 심실의 확대가 관찰된다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9a 결합제는 RRMS가 SPMS로 발달하지 않도록 RRMS를 치료하는데 사용된다.
PPMS는 구별되는 공격 또는 차도 없이 증가된 신경학적 결함의 꾸준한 진행을 특징으로 한다. PPMS를 갖는 환자의 MRI에서는 뇌 병변, 광범위 척수 손상 및 축삭 손실의 증거가 명확하다. PPMS는 차도 없이 신경학적 결함을 증가시키는 과정을 진행하면서 급성 악화 기간을 갖는다. PRMS를 앓고 있는 환자의 MRI에서 병변이 명백하다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 결합제는 RRMS 및/또는 SPMS가 PPMS로 발달하지 않도록 RRMS 및/또는 SPMS를 치료하는데 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 결합제는 MS의 재발 형태의 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 신체 장애의 축적을 둔화시키고/시키거나 임상적 악화의 빈도를 감소시키도록 MS의 재발 형태의 치료 방법에서 사용되고, 그리고 선택적으로 제1 임상 에포소드를 경험하고, MS와 일관된 MRI 특징부를 갖는 환자의 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9a 결합제는 신경학적 장애 및/또는 임상적 악화의 빈도를 감소시키기 위해서 재발성 감퇴 MS, 진행성 재발 MS 또는 이차 진행성 MS를 악화시키는 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 재발의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 그 초과의 질환 변형 요법(DMT)에 대해서 부적절한 반응을 갖거나(또는 난치성인) 환자에서 MS의 재발 형태를 치료하는 방법에서 사용된다.
각종 실시형태에서, 대상체의 증상은 예컨대, EDSS 또는 재발 빈도의 감소 또는 지속적인 진행까지의 시간 증가 또는 자기 공명 영상화(MRI) 특성, 빈번한 일련의 MRI 연구에서의 개선에 의해서 그리고 치료 전 및 후에 환자 상태의 측정치를 비교함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 성공적인 치료 시에, 환자 상태는 개선될 것이다(예를 들어, EDSS 측정 수 또는 재발 빈도가 감소될 것이거나 또는 지속적인 진행까지의 시간이 증가될 것이거나 또는 MRI 스캔이 더 약한 병리학을 나타낼 것이다).
일부 실시형태에서, 환자는 예를 들어, 반응성 표시를 위해서 예를 들어, Clec9a 결합제를 제공받기 전, 제공받는 동안 또는 제공받은 후에 평가될 수 있다. 치료 효과의 다양한 임상 또는 다른 표시, 예를 들어, EDSS 점수; MRI 스캔; 재발 수, 비율 또는 중증도; 다발성 경화증 기능성 점수(multiple sclerosis functional composite: MSFC); 다발성 경화증 삶의 질 재고(multiple sclerosis quality of life inventory: MSQLI); 페이스 직렬 추가 시험(Paced Serial Addition Test: PASAT); 상징 디지트 양식 시험(symbol digit modalities test: SDMT); 25-걸음 보행 시험; 9-구멍 페그 시험; 낮은 콘트라스트 시력(low contrast visual acuity); 변형된 피로 영향 척도(Fatigue Impact Scale); 확장 장애 상태 척도(EDSS); 다발성 경화증 기능성 점수(MSFC); 백의 우울 척도(Beck Depression Inventory); 및 7/24 공간 리콜 시험(Spatial Recall Test)이 사용될 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9A 결합제는 이들 척도 중 하나 이상의 개선을 유발한다. 추가로, 환자는 요법 동안 다양한 시간에서 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9a 결합제는 공간 및 시간에서의 맥도널드 산재(MacDonald dissemination)에 의해서 평가되는 바와 같은 질환 개선을 유발한다. 예를 들어, 공간에서의 산재에 대해서, 병변 영상화, 예컨대, 예에 의해서, 적어도 하나의 가돌리늄-증진 병변 또는 9 T2 하이퍼인텐스(hyperintense) 병변; 적어도 하나의 천막하 병변; 적어도 하나의 피질 주위 병변; 적어도 약 3개의 뇌실주위 병변; 및 척수 병변을 비롯한 바크호프-틴토어(Barkhof-Tintore) MR 영상화 기준이 사용될 수 있다. 시간의 산재에 대해서, MRI가 또한 사용될 수 있고; 예를 들어, 초기 임상 사례 3개월 이상 이후에 수행되는 뇌의 MRI 스캔이 새로운 가돌리늄-증진 병변을 나타내는 경우, 이것은 새로운 CNS 염증성 사례를 나타낼 수 있는데, 그 이유는 MS에서의 가돌리늄 증진의 기간이 일반적으로 6주보다 짧기 때문이다. 가돌리늄-증진 병변이 없고, 새로운 T2 병변(초기 사례 시간에 MRI를 가정)이 존재하는 경우, 새로운 T2 병변 또는 가돌리늄-증진 병변의 입증과 함께 추가의 3개월 후에 반복 MR 영상화 스캔이 필요할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 효과는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Lavery, et al. Multiple Sclerosis International, Vol 2014 (2014), Article ID　262350]에 기재된 측정치 중 임의의 것을 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 하기 중 하나 이상을 초래한다: (a) EDSS의 1.0점의 하락으로서 정의되는 장애의 악화의 예방, (b) 재발까지의 시간 증가, (c) 가돌리늄 증진 병변의 수 및/또는 부피의 감소 또는 안정화, (d) 감소된 연관 재발률, (e) 증가된 재발 기간 및 NRS 점수에 의한 중증도, (f) MRI에 의해서 측정되는 경우 질환 활성도의 감소(새로운 병변 또는 커진 병변의 연간 비율), (g) 1년 또는 2년째에 더 낮아진 평균 재발 횟수, (h) 3개월째에 EDSS에 의해서 평가되는 경우 지속된 질환 진행, (i) CDMS로의 전환의 예방, (j) 새로운 또는 증가된 T2 병변이 없거나 거의 없음, (k) 하이퍼인텐스 T2 병변 부피의 최소 변화, (l) 맥도널드 정의된 MS 까지의 증가된 시간, (m) 12주째에 EDSS의 지속된 악화에 의해서 측정되는 경우 장애의 진행의 예방, (n) 96주째에 재발까지의 시간의 감소 및 (o) 뇌위축의 감소 또는 안정화(예를 들어, 기준선으로부터의 백분율 변화).
일 실시형태에서, 이전 재발 후에 3 내지 24개월(예를 들어, 6 내지 18개월, 예를 들어, 12개월)에 측정되는 경우, Clec9A 결합제가 투여되고, 치료제의 투여 전 또는 치료 개시 전의 재발률과 비교할 때(예를 들어, 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 약 10, 또는 8, 또는 약 4, 또는 2개월 미만 동안의 투여 후에 재발률과 비교할 때) 재발률 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과의 재발률 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 치료전 상태로부터의 EDSS 점수의 증가의 예방을 초래하기에 효과적이다. 쿠르츠케(Kurtzke) 확장 장애 상태 척도(EDSS)는 다발성 경화증의 장애를 정량하는 방법이다. EDSS는 더 낮은 계층의 MS를 갖는 사람을 묶는데 사용되었던 이전 장애 상태 척도를 대체하였다. EDSS는 8 기능성 시스템(FS)에서의 장애를 정량하고, 신경학자가 이들 각각에서 기능성 시스템 점수(FSS)를 배정하는 것을 가능하게 한다. 기능성 시스템은 피라미드, 소뇌, 뇌줄기, 감각, 장 및 방광, 시각 및 뇌이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 Clec9a 결합제의 투여 이후에 EDSS 점수에 비해서 (예를 들어, 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 미만 동안 또는 치료 개시 이전) EDSS 점수 감소(예를 들어, 적어도 3개월, 6개월, 1년 또는 그 초과에 걸쳐서 예를 들어, 1, 1.5, 2, 2.5, 3점 또는 그 초과의 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 Clec9A 결합제를 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 새로운 병변의 수에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 새로운 병변의 수의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 Clec9a 결합제를 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 병변의 수에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 병변의 수의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 새로운 병변의 출현율에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 새로운 병변의 출현율의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%의 감소된 비율)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 병변 면적의 증가에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 병변 면적의 증가 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%의 감소된 증가)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Clec9A 결합제가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 시신경염의 발생률 또는 증상에 비해서, 시신경염의 발생률 또는 증상의 감소(예를 들어, 개선된 시력)를 야기하기에 효과적이다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 인강 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 인간은 소아 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 성인 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 노인 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 환자로 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간은 여성이다. 일부 실시형태에서, 인간은 남성이다.
특정 실시형태에서, 인간은 약 1 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세 범위의 연령이다. 각종 실시형태에서, 인간은 30세 초과의 연령이다.
면역 조절
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 면역 조절의 방법에서의 용도가 발견될 수 있고 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 본 명세서에 기재된 면역 조절을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 조절은 수지상 세포(DC)의 맥락에서 변형된 IFN 신호전달을 비롯한 IFN 신호전달을 포함한다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Clec9a 결합제가 제공된다. 일부 실시형태에서, 이러한 본 발명의 다중특이적 Clec9a 결합제는 Clec9A 및 하나 이상의 면역 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하여 이에 결합하며, 이것은 비제한적으로 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 자연 세포, T 림프구(예를 들어, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 세포 T 세포), B 림프구, 형질 세포, 수지상 세포, 또는 이의 하위세트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 모집한다.
일부 실시형태에서, Clec9a 결합제는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 모집하여 면역억제성 효과를 유발하고, 예를 들어, Clec9a 결합제는 면역억제성 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 모집한다. 일부 실시형태에서, 면역억제성 면역 세포는 조절성 T 세포(또는 "Treg", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역계를 조절하고, 자가면역 질환을 제거하고, 자가 항원에 대한 내성을 유지하고, 항-종양 면역 반응을 방해하는 T 세포의 하위집단을 지칭함)이다. 다른 면역억제성 면역 세포는 골수성 억제세포(또는 "MSC", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골수 기원, 미성숙 상태 및 T 세포 반응을 강력하게 억제하는 능력에 의해서 정의되는 세포의 이종 집단을 지칭함); 종양 연관된 호중구(또는 "TAN", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응을 억제할 수 있는 호중구의 하위세트를 지칭함); 종양 연관된 대식세포(또는 "TAM", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응을 감소시킬 수 있는 대식세포의 하위세트를 지칭함), M2 대식세포 및/또는 종양-유도 비만 세포(이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골수-유래된 장기간 생존 이종 세포 집단의 하위세트를 지칭함)를 포함한다. 또한, 면역억제성 면역 세포는 Th2 세포 및 Th17 세포를 포함한다. 추가로, 면역억제성 면역 세포는 면역 세포, 예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포(1종 이상의 면역관문 저해성 수용체를 발현함)(예를 들어, 수용체, 제어되지 않는 면역 반응을 예방하거나 저해하는 면역 세포 상에서 발현되는 CTLA-4, B7-H3, B7-H4, TIM-3 포함)를 포함한다(문헌[Stagg, J. et. al., Immunotherapeutic approach in triple-negative breast cancer. Ther Adv Med Oncol. (2013) 5(3):169-181)] 참고).
일부 실시형태에서, Clec9a 결합제는 조절성 T 세포(Treg) 증식을 자극한다. Treg 세포는 Foxp3(Forkhead box p3) 전사 인사의 발현을 특징으로 한다. 대부분의 Treg 세포는 CD4+ 및 CD25+이고, 헬퍼 T 세포의 하위세트로서 간주될 수 있지만, 작은 집단은 CD8+일 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서 조절될 면역 반응은 선택적으로 항원에 대한 반응으로, Treg 세포의 증식을 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서 이러한 방법은 대상체에게 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 항원은 Clec9A에 대해서 친화도를 갖는 결합제와 회합된다. 항원은 Treg 세포의 증식을 촉진하는 아주반트와 함께 투여될 수 있다.
이러한 방법이 특이적 항원에 반응하여 Treg 세포의 증식 및 분화를 자극하는 것을 포함하는 한, 그것은 면역 반응을 자극하는 방법이라고 간주될 수 있다. 그러나, Treg 세포가 다른 방식으로 항원에 대한 면역계의 다른 세포의 반응을 조절할 수 있고, 예를 들어, 이의 활성도를 저해 또는 억제할 수 있다는 것을 고려할 때, 전체로서의 면역계에 대한 효과는 그러한 항원에 대한 반응을 조절(억제 또는 저해) 할 수 있을 것이다. 본 발명의 이러한 양상의 방법은 항원에 대한 면역 반응을 조절(예를 들어, 저해 또는 억제)하는 방법으로서 동등하게 지칭될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이러한 방법은 이러한 항원에 대한 미리 존재하는 면역 또는 진행 중인 면역 반응을 갖는 대상체에서도, 특정 항원에 대한 바람직하지 않은 면역 반응을 치료적으로 또는 예방적으로 저해 또는 억제한다. 이것은 예를 들어, 자가면역 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
특정 조건 하에서, Clec9A를 발현하는 항원 제시 세포에 대해서 항원을 표적화함으로써 특정 항원에 대해서 대상체를 내성화(tolerize)시키는 것이 또한 가능할 수 있다. 따라서 본 발명은 대상체에서 항원에 대해서 내성을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 항원은 Clec9A에 대해서 친화도를 갖는 결합제와 회합되고, 여기서 항원은 아주반트의 부재 하에서 투여된다. 본 명세서에서 내성은 전형적으로 면역 세포의 고갈을 포함하는데, 이것은 그렇지 않았으면 그러한 항원에 반응하거나 또는 그러한 면역 세포에서 항원에 대한 반응성의 지속적인 감소를 유도할 수 있었을 것이다.
대상체가 바람직하지 않은 면역 반응을 나타내거나 바람직하지 않은 면역 반응의 발생 위험이 있는 항원에 대한 Treg 반응을 증가시키는 것이 특히 바람직할 수 있다. 예를 들어, 그것은 면역 반응이 자가면역 질환에서 일어나는 자기 항원일 수 있다. 특이적 항원이 잠재적으로 병원성으로 유의한 것으로 식별된 자가면역 질환의 예는 다발성 경화증(미엘린 기본 단백질), 인슐린-의존성 진성 당뇨병(글루탐산 데카복실라제), 인슐린-내성 진성 당뇨병(인슐린 수용체), 셀리악병(글리아딘), 수포성유사천포창(콜라겐 타입 XVII), 자가-면역 용혈성 빈혈(auto-immune haemolytic anaemia)(Rh 단백질), 자가-면역 혈소판 감소증(GpIIb/IIIa), 중증 근무력증(아세틸콜린 수용체), 그레이브병(갑상선-자극 호르몬 수용체), 사구체신염, 예컨대, 굿패스쳐병(알파3(IV)NC1 콜라겐) 및 악성 빈혈(내재 인자)을 포함한다. 대안적으로 표적 항원은 또한 숙주 조직에 손상을 유발하는 반응을 자극하는 외인성 항원일 수 있다. 예를 들어, 급성 류마티스열은 심근 세포 항원과 교차 반응하는 연쇄상구균성 항원에 대한 항체 반응에 의해서 유발된다. 따라서 이러한 항원 또는 특정 단편 또는 이의 에피토프는 본 발명에서 사용하기에 적합한 항원일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 작용제 또는 이러한 작용제를 사용하는 방법은 예를 들어, 리간드에 대한 Clec9A 결합을 감소 또는 저해함으로써 Clec9A 신호전달(예를 들어, Clec9A의 중화를 통해서)을 방해한다. 일부 자가면역 질환은 상당히 높은 수준의 세포 사멸을 특징으로 하고, 이들 세포와 연관된 자기 항원에 대한 면역 반응이 이러한 병태의 발병기전에 기여할 수 있다고 여겨진다. 따라서 Clec9A 길항제는 Clec9A가 죽은 세포 또는 죽어가는 세포(예를 들어, 면역원성 세포 사멸을 겪고 있는 것)에 노출된 리간드에 결합하는 것을 예방하는데 사용될 수 있고, 따라서 이들 항원에 대한 면역 반응의 자극을 예방할 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 작용제 또는 이들 작용제를 사용하는 방법은 자가반응성 T 세포를 감소시키거나 억제한다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 키메라의 맥락에서 인터페론 신호전달을 통한, 다중특이적 Clec9a 결합제는 이러한 면역억제를 유발한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 Clec9a 결합제는 자가반응성 T 세포를 억제할 수 있는 PD-L1 또는 PD-L2 신호전달 및/또는 발현을 자극한다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 키메라의 맥락에서 인터페론 신호전달을 통한, 다중특이적 Clec9A 결합제는 이러한 면역억제를 유발한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 결합제 결합제는 자가반응성 T 세포를 억제할 수 있는 PD-L1 또는 PD-L2 신호전달 및/또는 발현을 자극한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역억제를 위해서 조절성 T 세포 대 효과기 T 세포의 비를 조절하여 예를 들어, 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 일부 실시형태에서, 세포독성 T 세포; 효과기 기억 T 세포; 중심 기억 T 세포; CD8+ 줄기세포 기억 효과기 세포; TH1 효과기 T-세포; TH2 효과기 T 세포; TH9 효과기 T 세포; TH17 효과기 T 세포 중 하나 이상을 감소 및/또는 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 일부 실시형태에서, CD4+CD25+FOXP3+ 조절성 T 세포, CD4+CD25+ 조절성 T 세포, CD4+CD25- 조절성 T 세포, CD4+CD25high 조절성 T 세포, TIM-3+PD-1+ 조절성 T 세포, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3)+ 조절성 T 세포, CTLA-4/CD152+ 조절성 T 세포, 뉴로필린-1(Nrp-1)+ 조절성 T 세포, CCR4+CCR8+ 조절성 T 세포, CD62L(L-셀렉틴)+ 조절성 T 세포, CD45RBlow 조절성 T 세포, CD127low 조절성 T 세포, LRRC32/GARP+ 조절성 T 세포, CD39+ 조절성 T 세포, GITR+ 조절성 T 세포, LAP+ 조절성 T 세포, 1B11+ 조절성 T 세포, BTLA+ 조절성 T 세포, 타입 1 조절성 T 세포(Tr1 세포), T 헬퍼 타입 3(Th3) 세포, 자연 살해 T 세포 표현형의 조절성 세포(NKTreg), CD8+ 조절성 T 세포, CD8+CD28- 조절성 T 세포 및/또는 IL-10, IL-35, TGF-β, TNF-α, 갈렉틴-1, IFN-γ 및/또는 MCP1을 분비하는 조절성 T-세포 중 하나 이상을 증가 및/또는 자극한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 자극성 신호보다 면역 저해성 신호를 선호한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 활성화 또는 공자극 신호를 반전 또는 억제하는 것이 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 저해성 신호를 제공하는 것이 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 작용제 및 방법은 비제한적으로 4-1BB, OX-40, HVEM, GITR, CD27, CD28, CD30, CD40, ICOS 리간드; OX-40 리간드, LIGHT(CD258), GITR 리간드, CD70, B7-1, B7-2, CD30 리간드, CD40 리간드, ICOS, ICOS 리간드, CD137 리간드 및 TL1A 중 하나 이상인 면역 자극성 신호의 효과를 감소시킨다. 추가로, 일부 실시형태에서, 본 발명의 작용제 및 방법은 비제한적으로 CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160(BY55라고도 지칭됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 카이나제, A2aR, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5) 및 각종 B-7 패밀리 리간드(B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7를 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 중 하나 이상인 면역 저해성 신호의 효과를 증가시킨다.
키트
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 Clec9A 결합제(예를 들어, 추가 치료제의 존재 또는 부재 하에서)의 투여용 키트를 제공한다. 키트는 물질 또는 성분, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 본 발명의 약제학적 조성물 중 적어도 하나의 집합이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 함유한다.
키트 내에 배치된 성분의 정확한 특성은 이의 의도된 목적에 좌우된다. 일 실시형태에서, 키트는 인간 대상체를 치료할 목적으로 구성된다.
사용을 위한 설명서가 키트에 포함될 수 있다. 사용을 위한 설명서는 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 키트의 성분을 사용하는데 있어서 사용될 기술을 설명하는 가시적인 표현을 포함한다. 선택적으로, 키트는 당업자에 의해 용이하게 인식될 바와 같이, 다른 유용한 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 주사기, 카테터(catheter), 적용기(applicator), 피펫팅(pipetting) 또는 측정 도구, 붕대 물질 또는 다른 유용한 용품을 함유한다.
키트 내의 조립된 물질 및 성분은 전문가에게 제공되어 이들의 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편의성 및 적합한 방식으로 저장될 수 있다. 예를 들어, 성분은 실온, 냉장 또는 냉동 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 포장재 내에 함유된다. 각종 실시형태에서, 포장재는 널리 공지된 방법에 의해 구성되어, 바람직하게는 멸균성, 오염물질이 없는 환경을 제공한다. 포장재는 키트 및/또는 이의 성분의 함량 및/또는 목적을 나타내는 외부 표지를 가질 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 하나 초과를 의미할 수 있다.
또한, 언급된 수치 표시와 관련하여 사용된 경우 용어 "약"은 언급된 수치의 10%까지의 플러스 또는 마이너스의 언급된 수치를 의미한다. 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55의 범위를 포함한다.
"유효량"은 의학적 용도와 관련하여 사용된 경우 관심대상 질환의 측정 가능한 치료, 예방, 또는 발병율에 있어서의 감소를 제공하는데 효과적인 양이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이러한 조절의 부재에 비해서, 작용제 또는 자극의 존재하에서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 감소되는 경우 어떤 것은 "감소된다". 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 일부 실시형태에서, 활성도는 감소되며 일부 하류 판독물은 감소될 것이지만 다른 것은 증가할 수 있다.
역으로, 이러한 작용제 또는 자극의 부재에 비해서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 또는 그 초과, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배까지 증가되는 경우 활성도는 "증가된다".
본 명세서에 지칭되는 바와 같이, 모든 조성 백분율은 달리 명시되지 않는 한, 총 조성물의 중량 기준이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 단어 "포함하다" 및 이의 변형은 비제한적인 것이어서 목록 내의 항목의 인용은 본 기술의 조성물 및 방법에서 또한 유용할 수 있는 다른 유사한 항목의 배제가 아닌 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "할 수 있다(can 및 may)" 및 이의 변형은 비제한적인 것으로 의도되어, 실시형태가 특정 요소를 포함할 수 있거나 또는 특징이 이러한 요소 또는 특징을 함유하지 않는 본 기술의 다른 실시형태를 배제하지 않음을 열거한다.
포함하는, 함유하는, 또는 갖는과 같은 용어의 동의어로서 개방형 용어 "포함하는"은 본 명세서에 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 사용되며, 본 발명, 또는 이의 실시형태는 "로 이루어지는" 또는 "로 필수적으로 이루어지는"과 같은 대안적인 용어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단어 "바람직한" 및 "바람직하게는"은 특정 환경 하에서 특정 이익을 제공하는 기술의 실시형태를 지칭한다. 그러나, 다른 실시형태가 또한 동일하거나 다른 환경 하에서 또한 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 실시형태의 인용은 다른 실시형태가 유용하지 않다는 것을 내포하지 않고, 기술 범위로부터 다른 실시형태를 배제하도록 의도되지 않는다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 명세서에 기재된 조성물의 양은 특정한 목적을 위한 통상의 과정에 따라 실험적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료 목적을 위해 치료제를 투여하기 위해, 치료제는 약리학적 유효 용량으로 제공된다. "약제학적 유효량", "약제학적 유효 용량", "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 특히 장애 또는 질환을 치료하기 위해, 목적한 생리학적 효과 또는 목적한 결과를 달성할 수 있는 양을 생산하기에 충분한 양을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 유효량은 예를 들어, 장애 또는 질환의 증상의 발달을 지연시키고, 장애 또는 질환의 증상의 과정을 변경시키고(예를 들어, 질환의 증상의 진행을 지연시키고), 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소시키거나 제거하고, 장애 또는 질환의 증상을 회복시키기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 이익은 또한 개선이 실현되는지 여부에 상관없이, 직면하는 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 지연시킴을 포함한다.
유효량, 독성, 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 약 50%까지 치사인 용량) 및 ED50(집단의 약 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 측정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 투여량은 사용된 투여형 및 활용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로서 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 높은 치료 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료적 유효 용량은 예를 들어, 세포 배양 검정을 비롯한 시험관내 검정으로부터 먼저 예측될 수 있다. 또한, 용량을 동물 모델에서 제형화하여 세포 배양물, 또는 적절한 동물 모델에서 결정되는 바와 같은 IC50을 포함하는 순환하는 혈장 농도를 달성할 수 있다. 혈장 속에서 기재된 조성물의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 임의의 특별한 투여량의 효과는 적합한 생물검정에 의해서 모니터링할 수 있다. 투여량은 주치의에 의해 결정될 수 있으며, 필요에 따라, 관찰된 치료 효과를 맞추기 위해 조절할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 효과는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 90%의 정량 가능한 변화를 야기할 것이다. 일부 실시형태에서, 효과는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70%, 또는 심지어 약 90% 이상의 정량 가능한 변화를 야기할 것이다. 치료 이익은 또한 개선이 실현되는지 여부에 상관없이, 직면하는 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 지연시킴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료 방법"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물의 용도 및/또는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도 및/또는 용도들을 위한 조성물에 동일하게 적용 가능하다.
실시예
실시예 1. 인간 Clec9A에 특이적인 VHH의 작제 및 평가
항원-특이적 VHH의 단리
VHH 라이브러리를 면역화된 라마로부터 작제하였다. 인간 Clec9A를 발현하는 안정적으로 형질주입된 CHO-K1 세포를 사용하여 VHH 라이브러리의 3회 연속 라운드 패닝(panning)을 용액에서 수행하였다. 형질주입된 세포로부터 용리된 파지미드 입자의 수(결과물)를 패닝에 사용된 파지미드 입자의 수(입력물)와 비교함으로써 각각의 라운드의 패닝 후에 항원-특이적 파지에 대한 풍부화를 평가하였다. 파지 결과물은 제1 라운드로부터의 결과물과 비교할 때 제2 라운드에서 약 10배, 제3 라운드에서 약 103배 증가하였다. 입력물 파지는 항상 약 1011이었고, 제1 라운드로부터의 결과물은 약 108 파지 입자였다. 제1, 제2 및 제3 패닝 라운드로부터의 285개의 무작위로 선택된 집락(각각의 라운드로부터 95개)을 서열결정하고, 이어서 CDR3 서열에 기초하여 군화하였다. VHH를 포함하는 조물질 주변세포질 추출물을 사용하여, 인간 Clec9A가 안정적으로 형질주입된 CHO-K1 세포를 사용하여 인간 Clec9A에 대한 특이성에 대해서 유세포 분석법에 의해서 95개의 고유한 서열을 분석하였다. 모체의 비-형질주입된 CHO-K1 세포가 음성 대조군 세포로 제공되었다. 비관련 VHH를 음성 나노바디 대조군으로서 사용하였다. 유세포 분석법 실험은, 25개의 상이한 군에 속하는 66개의 상이한 VHH(도 3 참고)가 인간 Clec9A에 대해서 특이적이었음을 나타내었다. 하기 표 B는 66개의 상이한 항-인간 Clec9A VHH 유전자를 나타내는 66개의 클론의 설명을 제공한다. 항-인간 Clec9A VHH 서열을 함유하는 재조합 파지미드 pMECS를 보유하는 이.콜라이 TG1을 생성시켰고, -80℃에서 저장하였다. 벡터 pMECS는 암피실린 내성에 대해서 암호화한다.
[표 B]
재조합 pMECS를 사용한 비억제인자 균주(예를 들어, WK6)의 형질전환
pMECS 벡터 내에 클로닝된 VHH 유전자는 N-말단에 PelB 신호 서열을 함유하였고, C-말단에 HA 태그 및 His6 태그를 함유하였다(PelB 리더-VHH-HA-His6). PelB 리더 서열은 VHH를 이.콜라이의 주변세포질 공간에 안내하였고, HA 및 His6 태그는 VHH의 정제 및 검출을 위해서 (예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 등에서) 사용하였다.
pMECS 벡터에서, His6 태그 다음에 앰버 중단 코돈(amber stop codon)(TAG)가 어이졌고, 이러한 앰버 중단 코돈 다음에 M13 파지의 유전자 III이 이어졌다. 억제인자 이.콜라이 균주(예를 들어, TG1)에서, 앰버 중단 코돈은 글루타민으로 판독되었고, 따라서 VHH는 파지의 단백질 III을 갖는 융합 단백질로서 발현되었는데, 이것은 패닝을 위해서 파지 코트 상에 VHH의 디스플레이를 허용한다. TG1 억제인자 균주에서, 억제 효율은 100%가 아니고, 따라서 억제인자 균주에서 VHH의 발현은 2개의 상이한 유형의 VHH 분자(단백질 III에 융합된 것 및 단백질 III이 없는 것)로 이어졌다. 비억제인자 이.콜라이 균주(예를 들어, WK6)에서, 앰버 준단 코돈은 중단 코돈으로 판독되었고, 따라서 생성된 VHH는 단백질 III에 융합되지 않았다.
pMECS 벡터 내에 클로닝된 VHH를 발현 및 정제시키기 위해서, 관심대상 VHH를 함유하는 pMECS를 제조하였고, 플라스미드를 비-억제인자 균주(예를 들어, WK6) 내에서 형질전환시켰다. 생성된 클론의 VHH를 MP057 프라이머(5'-TTATGCTTCCGGCTCGTATG-3')(서열번호 1070)를 사용하여 서열결정하여 클론의 아이덴티티를 검증하였다. 항원 결합 능력을 ELISA 또는 임의의 다른 적절한 검정에 의해서 재시험하였다. VHH 유전자를 갖는 재조합 pMECS 벡터를 함유하는 비-억제인자 균주(예를 들어, WK6)를 VHH의 발현 및 정제를 위해서 사용하였다.
pMECS 벡터에서, VHH의 저장 시에 His6 태그가 절단되었다. 따라서, His6 태그를 검출 등을 위해서 사용하려는 경우, VHH 유전자를 pMECS로부터 pHEN6c 벡터 내에서 재클로닝하였다. 구체적으로, VHH 유전자를 주형 및 프라이머 A6E 및 PMCF로서 VHH 유전자를 보유하는 재조합 pMECS를 사용하여 PCR에 의해서 증폭시켰다. 프라이머 A6E 및 PMCF는 각각 프레임워크1 및 프레임워크4 프라이머였다. 프라이머 서열은 하기와 같았다:
Figure pat00017
프라이머 A6E (5' GAT GTG CAG CTG CAG GAG TCT GGR* GGA GG 3')(서열번호 1071).
작은점 프라이머 PMCF (5' CTA GTG CGG CCG CTG AGG AGA CGG TGA CCT GGG T 3')(서열번호 1072).
작은점 역방향 프라이머 (5' TCA CAC AGG AAA CAG CTA TGA C 3')(서열번호 1073).
범용 정방향 프라이머 (5' CGC CAG GGT TTT CCC AGT CAC GAC 3')(서열번호 1074).
*R은 A 또는 G를 나타낸다. PstI, NotI 및 BstEII(Eco91I) 인식 서열을 각각 볼드체, 이탤릭체 및 밑줄로 나타낸다.
증폭 프로토콜은 약 30회 주기의 PCR을 포함하였고, 각각의 주기는 94℃에서 30초, 55℃에서 30초 및 72℃에서 45초, 그 다음 PCR의 마지막에 72℃에서 10분의 확장을 포함하였다. 약 400bp의 단편이 증폭되었다.
PCR 생성물을 정제시키고(예를 들어, 퀴아젠사(Qiagen)로부터의 Qiaquick PCR 정제 키트에 의해서), PstI로 밤새 소화시켰다. 정제된 PCR 생성물을 밤새 BstEII로(또는 퍼멘타스사(Fermentas)로부터의 Eco91I로) 밤새 소화시켰다. 소화에 사용된 온도는 다양하였다. 예를 들어, BstEII로의 소화는 효소 공급원에 따라서 50℃ 또는 60℃에서 수행하였다.
결찰을 위해서, PCR 생성물을 정제시켰다. pHEN6c 벡터를 PstI로 3시간 동안 소화시키고, 상기에 기재된 바와 같이 정제시키고, 이어서 BstEII로 2 내지 3시간 동안 소화시켰다. 대안적으로, 퍼멘타스사로부터의 Eco91I을 사용하여 소화를 수행하였다. 소화된 벡터를 1% 아가로스겔 상에서 전개시키고, 벡터 밴드를 겔로부터 절단하고, 정제시켰다(예를 들어, 퀴아젠사로부터의 Qiaquick 겔 추출 키트에 의해서). 그 다음 PCR 단편을 벡터에 결찰시켰다.
일렉트로컴피턴트(electrocompetent) WK6 세포를 결찰 반응으로 형질전환시키고, LB/아가/암피실린(100㎍/㎖)/글루코스(1 내지 2%) 플레이트를 사용하여 형질전환체를 선택하였다. 범용 역방향 프라이머 및 범용 정방향 프라이머를 사용하여 PCR에 의해서 양성 클론을 스크리닝하였다. 삽입부가 존재하는 경우, 약 550bp의 단편이 증폭되었다. 클론의 아이덴티티를 검증하기 위해서, 각각의 VHH당 적어도 2개의 클론을 범용 역방향 프라이머를 사용하여 서열결정하였다. 항원 결합 능력을 ELISA 또는 임의의 다른 적절한 검정에 의해서 재시험하였다.
상기 프로토콜 이후에, pHEN6c 벡터 내에 클로닝된 VHH 유전자가 생성되었는데, 이것은 N-말단에 PelB 신호 서열을 함유하였고, C-말단에 His6-꼬리를 함유하였다. PelB 리더 서열은 VHH를 이.콜라이의 주변세포질 공간에 안내하였고, His-태그는 VHH의 정제 및 검출을 위해서 사용하였다(예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 등에서).
VHH의 발현 및 정제
VHH의 발현 및 정제를 수행하였다. 구체적으로, 1일에, 10 내지 20㎖의 LB + 암피실린(100㎍/㎖) + 글루코스(1%)에 새로 형질전환된 WK6 집락을 접종하였다. 이러한 사전 배양물을 200 내지 250rpm으로 진탕하면서 37℃에서 밤새 인큐베이션시켰다. 2일 후, TB 배지를 VHH를 발현시키기 위해서 사용하였다. TB 배즌 리터당 하기를 포함하였다: 2.3g KH2PO4, 16.4g K2HPO4.3H2O, 12g 트립톤(Tryptone)(두체파 바이오케미사(Duchefa Biochemie), 24g 효모(두체파 바이오케미사) 및 4㎖ 100% 글리세롤(두체파 바이오케미사).
1리터의 배플 진탕기 플라스크(baffled shaker flask)에 330㎖의 TB를 충전시키고, 오토클레이빙시켰다. KH2PO4 및 K2HPO4.3H2O는 오토클레이빙시키지 않았다. 대신에, KH2PO4 및 K2HPO4.3H2O를 제조하고, 멸균 여과시키고, 이어서 미리 오토클레이빙된 배지의 잔류물에 첨가하였다. 약 1㎖의 사전 배양물을 100㎍/㎖ 암피실린, 2mM MgCl2 및 0.1% 글루코스가 보충된 330㎖의 TB에 첨가하였고, 그 다음 0.6 내지 0.9의 OD600이 달성될 때까지 진탕하면서(200 내지 250rpm) 37℃에서 성장시켰다. IPTG(최종 농도 1mM)를 첨가하여 VHH 발현을 유도하였다. 배양물을 진탕하면서 밤새(약 16 내지 18시간) 28℃에서 인큐베이션시켰다. 밤새 유도 후 OD600은 일반적으로 25 내지 30이었다. 클론당 적어도 1리터의 배양물(3병)을 제조하였고, 평균 수율은 1 내지 15㎎/l였다.
이.콜라이의 주변세포질로부터의 VHH의 추출을 3일째에 수행하였다. 사용된 용액은 하기를 포함하였다: TES: 0.2M Tris pH 8.0, 0.5mM EDTA, 0.5M 수크로스, TES/4: 물 중에 4회 희석된 TES.
밤새 유도된 배양물을 8분 동안 8000rpm으로 원심분리시켰다. 상하로 피펫팅하고, 얼음 상에서 1시간 동안 진탕함으로써 1리터 배양물로부터의 세포 펠릿을 12㎖의 TES 중에 재현탁시켰다. 사용된 각각의 12㎖의 TES당, 약 18㎖의 TES/4를 첨가하고, 진탕하면서 추가 1시간 동안 얼음 상에서 인큐베이션시키고, 그 다음 30분 동안 8000rpm으로 4℃에서 원심분리시켰다. 주변세포질 공간으로부터 추출된 단백질을 함유하는 상청액을 새로운 팰콘 튜브로 옮겼다.
그 다음 VHH를 IMAC에 의해서 정제시켰는데, 이것은 하기 용액을 사용하였다: HIS-셀렉트(시그마사(SIGMA)), PBS 및 50 mM Na아세테이트 pH 4.6.
His-셀렉트를 PBS로 평형화시켰다. 구체적으로, 1리터의 배양물로부터 유래된 주변세포질 추출물당, 1㎖의 수지(약 2㎖ His-셀렉트 용액)를 50㎖ 팰콘 튜브에 첨가하였다. PBS를 또한 50㎖의 최종 부피로 첨가하고, 혼합하였다. 2000rpm에서 2분 동안 원심분리를 수행하고, 상청액을 폐기하였다. 수지를 상기에 기재된 바와 같이 PBS로 2회 세척하였다. 주변세포질 추출물을 수지에 첨가하고, 약하게 진탕하면서 30분 내지 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 샘플을 바닥에 필터가 있는 PD-10 칼럼(지이 헬쓰케어사, 카탈로그 번호 17-0435-01) 상에 로딩하고, 50 내지 100㎖의 PBS로 세척하였다(1㎖의 수지당 50 내지 100㎖의 PBS를 사용하였음). 3회의 용리를 수행하였는데, 각각 횟수에 1㎖ 수지당 1㎖ PBS/0.5M 이미다졸을 사용하였다(충분한 용리를 위해서, 비드를 재현탁시키고, 칼럼 바닥을 닫고 4℃에서 밤새 두었다). 4℃에서 PBS(컷오프 3500달톤)에 대해서 밤새 투석을 수행하여 이미다졸을 제거하였다. 효율적인 투석을 위해서, 투석 완충제(PBS)를 2 내지 3회 변화시켰다. 대안적으로, 이미다졸로의 용리 대신에, 결합된 VHH를 10㎖의 50mM Na-아세테이트 pH 4.6를 사용하여 용리시킬 수 있다. 50mM의 Na-아세테이트 pH 4.6를 사용하여 VHH를 용리시키는 경우, 용리된 VHH를 1M Tris pH 8.0을 사용하여 즉시 중화시켰고, 투석이 필요하지 않았다.
용리된 샘플의 OD280 측정에 의해서 단백질의 양을 추정하였다. Expasy 프로테오믹스 서버에서 일차 구조 분석 하에서 protParam 툴에 의해서 각각의 클론의 흡광 계수를 결정하였다. VHH의 추가 정제를 상이한 방법에 의해서 달성할 수 있다. 예를 들어, Superdex 75 16/60 상의 로딩을 위한 적절한 부피가 달성될 때까지(최대 4㎖), 2000rpm으로 4℃에서 원심분리시킴으로써 샘플을 농축시킬 수 있었다(Vivaspin 5000MW 컷오프, 비바사이언스사(Vivascience)). 농축된 샘플을 PBS로 평형화된 Superdex 75 16/60 칼럼 상에 로딩하였다. 피크 분획을 풀링시키고, 정량을 위해서 OD280 측정을 수행하였다. 일반적으로, 1㎖/분으로 전개시키는 경우 85 내지 95분 후에 VHH가 용리되었다. 농축된 VHH 샘플의 분취물을 -20℃에서 약 1㎎/㎖의 농도로 저장하였다.
실시예 2. 인간 Clec9A 결합 VHH의 기능성 특징
(실시예 1에 기재된 바와 같은) 다양한 VHH의 결합 특징을 유세포 분석법에 의해서 시험하였다. HEK293-T 세포에 인간 Clec9A 발현 플라스미드를 형질주입시키고, 2㎍/㎖의 His-태깅된 VHH로 염색하고, 이어서 항-His Fitc 접합된 항체로 염색하였다. 유세포 분석법을 통해서 세포 형광을 검출함으로써 결합을 측정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같은 결과는 VHH가 Clec9A에 결합하였음을 나타낸다.
실시예 3. 항-인간 Clec9A VHH 키메라에 의해서 유도된 수지상 세포 신호전달
용어 "AcTaferon"은 인터페론-기반 키메라에 대한 언급으로 본 명세서에 사용된다. 다음의 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, IFN에 대한 돌연변이는 인간 IFN-α2 서열번호 2에 대한 것이다.
수지상 세포 pSTAT 신호전달 검정을 수행하였다. 연구된 키메라는 항-인간 Clec9A VHH/ /인간 IFN R149A 융합체였다. 작용제의 2개의 용량을 연구하였다: 100ng/㎖ 및 500ng/㎖.
본 실험에서 사용된 항-인간 Clec9A VHH는 2LEC13, 2LEC20, 2LEC38, 3LEC6 및 3LEC30이었다.
간략하면, 인간 PBMC를 건강한 공여자로부터 획득된 혈액으로부터 단리시켰다. 헤파린 코팅된 튜브(12개 튜브)를 사용하여 각각의 공여자로부터 대략 120㎖의 혈액을 수집하였다. 혈액을 실온에서 유지시키고, 즉시 처리하였다. 간략하면, 혈액을 DPBS로 1:1로 희석시키고, 25㎖를 15㎖의 Lympholyte H 상에서 약하게 층을 이루게 하였다. 원심분리 후, 단핵 세포 고리를 수집하고, 세포를 DPBS(PBS 둘베코 인산염 완충 염수, 위센트사(Wisent), 카탈로그 #311-425-LL)로 3회 세척하고, 계수하였다. 제조사의 설명서에 따라서, PBS 중의 계통 특이적 단클론성 항체 및 자성 입자의 현탁물의 조합물을 함유하는 "DC- 풍부화 키트"(스템셀 테크놀로지사(STEMCELL Technologies) 카탈로그 번호 19251)를 사용하여 수지상 세포를 PBMC 집단으로부터 풍부화시켰다.
수지상 세포(DC)를 시험 항목 및 대조군(PBS)의 존재 또는 부재 하에서 15분 동안 자극하고, 유세포 분석법에 의해서 단리된 DC 세포 집단(Lin-(CD14/CD16/CD20/CD56/CD3)/HLA-DR+)에서 포스포릴화된-STAT1(pSTAT1, 구체적으로 pY701-STAT1)의 수준을 결정하였다. 자극 후, 세포를 고정시키고(BD 사이토픽스(Cytofix) 고정 완충제, 비디 바이오사이언스사(BD Bioscience), 카탈로그 #554655), 이어서 펌 완충제(Perm buffer II)(BD PhosFlow Perm Buffer, 비디 바이오사이언스사, 카탈로그 #558052)로 투과시켰다. 이어서 세포를 포스포STAT1 및 DC 표면 마커(Lin-/HLA-DR+)에 대해서 염색하였다(하기 표 C 참고). 세포내 및 표면 염색을 동시에 수행하였다. DPBS로의 세포 세척 후에 유세포 분석법 및 데이터 획득을 수행하였다.
[표 C]
도 5는 pSTAT+ 수지상 세포의 백분율의 배수 변화로서 표현된 데이터를 나타낸다.
본 연구는, 활성도가 세포 표적화 시 회복 가능한 IFN 신호전달제를 포함하는 인간 CLEC9A 항원-표적화 작제물(IFN R149A)이 인간 수지상 세포에서 IFN 신호전달을 촉진시킨다는 것을 명확히 나타낸다(pSTAT1 유도에 의해서 결정되는 경우). 따라서, 인간 CLEC9A 항원에서 지향되는 표적화 모이어티를 사용한 인간 수지상 세포에 대한 표적화 IFN는 확연한 IFN 신호 변환의 촉발을 야기하였다.
실시예 4. 인간 Clec9A에 특이적인 VHH의 작제 및 평가
인간 Clec9A의 변이체 VHH R1CHCL50 및 3LEC89를 생성시키고, 분석하였다. 37, 44, 45, 47 및 84번 위치에서의 전형적인 VHH 프레임워크 특징적 잔기(US2008/0107601; 카밧 넘버링 스케줄)를 인간화시키지 않았고, 두 서열 내의 N-말단 Q는 피로글루타메이트 형성을 회피하도록 D로 돌연변이시켰다. R1CHCL50 및 3LEC89의 4개의 변이체 서열을 생성시켰고, 시험하였다.
R1CHCL50 (야생형):
QVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVTGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLKPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTQVTVSS(서열번호 327);
R1CHCL50_opt1 (E1D-A74S-K83R-Q108L):
DVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVTGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTLVTVSS(서열번호 328);
R1CHCL50_opt2 (E1D-A74S-K83R-Q108L-H13Q):
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVTGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTLVTVSS(서열번호 329);
R1CHCL50_opt3 (E1D-A74S-K83R-Q108L-T64K):
DVQLVESGGGLVHPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTLVTVSS(서열번호 330);
R1CHCL50_opt4 (E1D-A74S-K83R-Q108L-H13Q-T64K):
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTLVTVSS(서열번호 331);
3LEC_89 (야생형):
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNAMGWYRQAPGKQRELVAAITNQGAPTYADSVKGRFTISRDNAGNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCKAFTRGDDYWGQGTQVTVSS(서열번호 332);
3LEC_89_opt1 (E1D-Q5V-Q108L):
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3LEC_89_opt2 (E1D-Q5V-Q108L-A74S):
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3LEC_89_opt3 (E1D-Q5V-Q108L-G75K):
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNAMGWYRQAPGKQRELVAAITNQGAPTYADSVKGRFTISRDNAKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCKAFTRGDDYWGQGTLVTVSS(서열번호 335); 및
3LEC_89_opt4 (E1D-Q5V-Q108L-A74S-G75K):
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNAMGWYRQAPGKQRELVAAITNQGAPTYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCKAFTRGDDYWGQGTLVTVSS(서열번호 336).
생산 및 정제
야생형 및 변이체(opt1 내지 opt4)를 GeneArt(써모피셔사)에 의해서 합성하였고, C-말단 his6 태그를 사용하여 박테리아 주변세포질 발현을 위해서 pHEN6C 벡터 내에서 클로닝시켰다. 생성된 작제물을 WK6 세포 내에서 형질전환시켰다. 1mM IPTG를 사용하여 VHH 발현을 밤새 유도하였고, 세포를 펠릿화하였고, TES(0.2M Tris pH 8.0, 0.5mM EDTA, 0.5M 수크로스) 및 TES/4 완충제를 사용하여 주변세포질 추출물을 제조하였다. 제조사의 가이드라인에 따라서 TALON 금속 친화성 수지를 사용하여 추출물로부터 단백질을 정제시키고, PD10 칼럼(지이 헬쓰케어사)을 사용하여 이미다졸을 샘플로부터 제거하였다. 평균 수율은 배양물 리터당 0.8 내지 5㎎ 범위였다(도 6 및 표 D 참고).
[표 D]
열안정성 및 친화도
제조사의 가이드라인에 따라서 SYPRO 오렌지(시그마 알드리치사(Sigma-Aldrich))를 사용하여 LightCycler 480 시스템(로슈사) 상에서 생성된 VHH의 열안정성을 결정하였다. 단백질 용융 분석 소프트웨어(로슈사)로 계산된 용융 온도는 75 내지 83℃였으며, 이를 표 E에 요약한다.
[표 E]
친화도
옥텟 시스템(포르테바이오사) 상에서 생물층 간섭측정 기술을 사용하여 Clec9A에 대한 AFN의 친화도를 결정하였다. 이러한 목적을 위해서, 바이오틴일화된 인간 CLEC9A를 스트렙타비딘 센서 상에 캡처하고, 3개의 농도의 VHH(50, 100 및 200nM)에 대해서 친화도를 결정하였다. 시험된 3개의 농도의 글로벌 분석으로부터의 결과를 표 F에 요약한다.
[표 F]
실시예 5. 인간 Clec9A를 표적으로 하는 키메라 단백질의 작제 및 평가
인간 Clec9A 표적화 모이어티 및 돌연변이된 인간 IFNα2 신호전달 모이어티를 포함하는 키메라 단백질(R149A)을 작제하였고, 분석하였다.
키메라 단백질의 작제, 생산 및 정제
인간 Clec9A VHH의 R1CHCL50 및 3LEC89를 (GGS)3링커를 통해서 인간 IFNα2 R149A에 유전자적으로 융합시켰다. 작제물을 GeneArt(써모피셔사)에 의해서 합성하였고, 박테리아 주변세포질 발현을 위해서 pHEN6C 벡터 내에서 클로닝시켰다. WK6 세포 내에서의 형질전환 후, 1mM IPTG를 사용하여 AFN 발현을 밤새 유도하였고, 세포를 펠릿화하였고, TES(0.2M Tris pH 8.0, 0.5mM EDTA, 0.5M 수크로스) 및 TES/4 완충제를 사용하여 주변세포질 추출물을 제조하였다. 제조사의 가이드라인에 따라서 TALON 금속 친화성 수지를 사용하여 추출물로부터 단백질을 정제시키고, PD10 칼럼(지이 헬쓰케어사)을 사용하여 이미다졸을 샘플로부터 제거하였다.
친화도
옥텟 시스템(포르테바이오사) 상에서 생물층 간섭측정 기술을 사용하여 Clec9A에 대한 키메라 단백질의 친화도를 결정하였다. 이러한 목적을 위해서, 바이오틴일화된 인간 CLEC9A를 스트렙타비딘 센서 상에 캡처하고, 각각의 키메라 단백질의 3개의 농도(12.5, 25 및 50nM)에 대해서 친화도를 결정하였다. 시험된 3개의 농도의 글로벌 분석으로부터의 결과를 표 G에 요약한다.
[표 G]
생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다. 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 6시간 동안 키메라 단백질의 연속 희석물로 자극하였다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 대표적인 그래프를 도 7A 및 도 7B에 도시한다. 도 7A 및 도 7B에 도시된 바와 같이, 키메라 단백질은 Clec9A 음성 H116 세포에 대해서 활성을 거의 갖지 않았다. 그러나 키메라 단백질의 활성도는 Clec9A를 발현하는 H116 세포에서 회복되었다.
실시예 6. 인간 CLEC9A 삶의의 생체내 효능
4개의 상이한 서열 군에 속하는 CLEC9A VHH 2LEC 16, 3LEC 22, 1LEC 28, 3LEC 30 및 3LEC 89를 선택하여 인간 CLEC9A VHH 표적화된 AcTaferon(AFN) 조성물(예를 들어, 2LEC16-hIFNa2_R149A, 3LEC22-hIFNa2_R149A, 1LEC28-hIFNa2_R149A, 3LEC30-hIFNa2_R149A, 또는 3LEC89-hIFNa2_R149A)에서 생체내 항종양 효능에 대해서 평가하였다.
인간화된 면역계를 갖는 마우스에서의 인간 RL 소포성 림프종 세포주(RL) 종양 모델: 인간화된 면역계를 갖는 마우스를 하기 프로토콜에 따라서 생성시켰다. HLA-A2+ 인간 제대혈 샘플로부터의 Lymphoprep을 사용한 밀도 구배 및 원심분리 후에 단핵 세포를 수집하였다. 인간 CD34+ 조혈 모세포(hematopoietic stem cell: HSC)를 MACS 기술에 의해서 단리시키고, FACS를 사용하여 CD34+ 순도 및 CD3+ 오염에 대해서 조사하였다. 80% 초과의 CD34 순도를 갖는 HSC를, 100cGy에서의 골수파괴 조사(myeloablative irradiation)를 수행한 2 내지 3일령의 NSG 마우스에게 간내 주사하였다. HSC 주사 후 8 내지 12주에, 인간 세포 생착을 FACS를 사용하여 범백혈구(panleukocyte) 인간 및 마우스 CD45 마커로 분석하였고, 살아있는 전체 혈액 림프구 중 5% 초과의 인간 CD45 세포를 갖는 마우스를 종양 이식을 위해서 선택하였다. HSC 주사 후 12주에, 마우스에게 2×106 RL 종양 세포를 피하로 주사하였다. 5일 후, 18일까지 마우스를 일 단위 기준으로 복강내로 주사되는 Flt3L로 처리하였다. 종양 주사 후 11일째부터(종양이 약 10㎟의 크기에 도달했을 경우) 일 단위의 병변주변 투여에 의해서 PBS(대조군) 또는 30㎍의 인간 CLEC9A 표적화된 AFN으로의 처리를 시작하였다.
도 8에 도시된 바와 같이, CLEC9A VHH 표적화된 AFN은 생체내 항-종양 활성도를 가졌다.
등가물
본 발명은 이의 구체적인 실시형태와 관련하여 기재되어 있지만, 추가의 변형 및 이러한 응용은 일반적으로, 본 발명의 원리에 따라서 및 본 발명이 속한 분야에서 공지되거나 통상적인 실시로서 그리고 지금까지 제시된 필수적인 특징에 적용될 수 있는 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위의 범주에 따르는 바와 같이, 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하는, 본 발명의 임의의 변화, 용도, 또는 개작을 포함하도록 의도됨이 이해될 것이다.
당업자는 본 명세서에 구체적으로 기재된 특정 실시형태에 대한 다수의 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 영역 내에 포함되도록 의도된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 간행물을 선행하는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 모든 제목은 단순히 조직화를 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하도록 의도되지 않는다. 임의의 개별 단락의 내용은 모든 단락에 동등하게 적용될 수 있다.
참고 문헌
하기는 본 명세서에 전문이 참조에 의해서 포함된다:
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<220> <221> misc_feature <222> (133)..(133) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1154 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Phe Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gln Gly Arg Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Pro Gly Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His 115 120 125 His His His His Xaa 130 <210> 1155 <211> 135 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (135)..(135) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1155 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Ala 1 5 10 15 Ser Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (141)..(141) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1160 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Ser Phe Phe Ser Phe Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gly Gly Arg Ile Ala Tyr Gly Thr Ser Val Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 Ala Lys Pro Ala Pro Val Tyr Gly Ser Thr Val Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp 115 120 125 Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 140 <210> 1161 <211> 141 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (141)..(141) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1161 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Arg Asn Phe Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gly Gly Arg Ile Ala Tyr Gly Thr Ser Val Met 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Thr Val Asp Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 Ala Lys Ala Ile Pro Val Tyr Gly Ser Thr Val Glu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp 115 120 125 Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 140 <210> 1162 <211> 141 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (141)..(141) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1162 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asn 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(136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1167 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Thr Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asp Gln Gly Arg Leu Ala Tyr Ala Asp Ser Ala Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ala Arg Asn Thr Leu His Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ile Trp Asp Arg Asp Arg Gln Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly 115 120 125 Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1168 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1168 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser 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<221> misc_feature <222> (136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1173 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Phe Phe Arg Val Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gly Gly Gln Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Glu Ser Ala Arg Asn Thr Val His Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 85 90 95 Ile Trp Ala Ala Asp Tyr Gln Gln Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly 115 120 125 Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1174 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1174 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 1 5 10 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(135)..(135) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1179 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Ile Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Pro Ala Leu Gly Glu Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Thr Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Val Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Lys 85 90 95 Ala Phe Thr Arg Asp Glu Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser 115 120 125 His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1180 <211> 135 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (135)..(135) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1180 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys 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naturally occurring amino acid <400> 1185 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Val Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Thr Gln Gly Arg Thr Thr Tyr Glu Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Gly Ala Gln Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Ala Trp Thr Ala Lys Asp Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser 115 120 125 His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1186 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (108)..(108) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1186 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly 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<223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (146)..(146) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1191 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Gly Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Glu Ala Glu Gly Ser Gly Arg Glu Gly Asn Phe Tyr Glu Arg 100 105 110 Ser Trp Tyr Gln Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala 115 120 125 Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His 130 135 140 His Xaa 145 <210> 1192 <211> 146 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (146)..(146) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1192 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Met Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Glu Ala Glu Gly Ser Gly Arg Glu Gly Asn Phe Tyr Glu Arg 100 105 110 Ser Trp Tyr Gln Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala 115 120 125 Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His 130 135 140 His Xaa 145 <210> 1193 <211> 146 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (146)..(146) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1193 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly 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Ser Asp Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Thr Ser Thr Pro Arg Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly 115 120 125 Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1195 <211> 136 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (136)..(136) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1195 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Thr Leu Phe Ser Ile Asn 20 25 30 Gly Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Arg Glu Leu Val 35 40 45 Gly Gly Ile Thr Ser Asp Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Thr Ser Thr Pro Arg Gly Asp Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly 115 120 125 Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1196 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (139)..(139) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1196 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Pro Gly Tyr 20 25 30 Val Met Ala Trp Phe Arg Gln Ser Pro Gly Gln Glu Arg Glu Phe Ala 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Arg Gly Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Leu Thr Thr Glu Tyr Asp Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro 115 120 125 Asp Tyr Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1197 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (137)..(137) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1197 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Arg Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ile Gly Ser Ile Phe Glu Ile Asn 20 25 30 Ser Ile Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Ser Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asn Ser Val Gln 50 55 60 Gly Arg Ser Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Asn Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Gly Phe Thr Gly Trp Gly Lys Glu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr 115 120 125 Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1198 <211> 144 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (144)..(144) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1198 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu His Glu Gly Val 35 40 45 Ser Cys Ile Ser Arg Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Asp Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Glu Val Pro Ser Thr Tyr Ser Cys Ser Gly Phe Arg Glu Asp 100 105 110 Tyr Lys Gly Lys Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr 115 120 125 Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 140 <210> 1199 <211> 135 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (135)..(135) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1199 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Gln Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ala Phe Ser Thr Asn 20 25 30 Ser Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Ser Gln Gly Arg Ile Thr Leu Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Thr Lys Asn Thr Val Phe Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn 85 90 95 Ala Trp Thr Thr Leu Gly Thr Phe Gly Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Gly Ser 115 120 125 His His His His His His Xaa 130 135 <210> 1200 <211> 135 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (135)..(135) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1200 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Phe Leu Ser Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Met His Ser Val Asn 20 25 30 Ser Met Ala Trp Tyr Arg Gln Val Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 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Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Gly Ile Ser Tyr Ser Asn Ala Ala 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Leu Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asp Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Ala Ser Ser Ile Leu Ser Gly Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Ala Tyr Pro Tyr Asp Val 115 120 125 Pro Asp Tyr Gly Ser His His His His His His Xaa 130 135 140 <210> 1206 <211> 140 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polymer <220> <221> misc_feature <222> (140)..(140) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1206 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Ser Asn Tyr 20 25 30 Ala Val Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu 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Claims (52)

  1. Clec9A 결합제로서, 서열번호 332의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  2. Clec9A 결합제로서, 3개의 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 적어도 하나의 표적화 모이어티(targeting moiety)를 포함하되,
    (a) CDR1은 서열번호 51의 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) CDR2는 서열번호 136의 아미노산 서열을 포함하며;
    (c) CDR3은 서열번호 202의 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 333 내지 336으로부터 선택되는, Clec9A 결합제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 전장 항체, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄만의 항체(recombinant heavy-chain-only antibody)(VHH), 단일-쇄 항체(single-chain antibody: scFv), 상어 중쇄만의 항체(shark heavy-chain-only antibody)(VNAR), 미세단백질, 다핀(darpin), 안티칼린, 아드넥틴, 압타머, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방체 분자, 수용체에 대한 자연 리간드 또는 합성 분자인, Clec9A 결합제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체인, Clec9A 결합제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 VHH, 인간화된 VHH 또는 낙타화된(camelized) VHH를 포함하는, Clec9A 결합제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 1종 이상의 신호전달제를 포함하는, Clec9A 결합제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 신호전달제는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자 중 1종 이상으로부터 선택되되, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 변형된, Clec9A 결합제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 하나 이상의 추가 표적화 모이어티를 포함하는, Clec9A 결합제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 표적화 모이어티는 종양 항원을 인식하고, 선택적으로 종양 항원을 기능적으로 조절하는, Clec9A 결합제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 표적화 모이어티는 면역 세포 상의 항원을 인식하고, 선택적으로 면역 세포 상의 항원을 기능적으로 조절하는, Clec9A 결합제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포로부터 선택되는, Clec9A 결합제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 세포독성 T 세포를 종양 세포 또는 종양 환경에 모집하는, Clec9A 결합제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 Clec9A의 활성도를 실질적으로 기능적으로 조절하지 않으면서 Clec9A를 인식하고 이에 결합하는, Clec9A 결합제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제를 암호화하는, 재조합 핵산 조성물.
  16. 제15항의 핵산을 포함하는, 숙주 세포.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 암, 감염, 면역 장애 및/또는 자가면역 질환 중 하나 이상을 갖는 환자에서 사용하기에 적합한, Clec9A 결합제.
  18. Clec9A 결합제로서, 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 적어도 하나의 표적화 모이어티를 포함하되,
    (a) CDR1은 서열번호 2 내지 78 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) CDR2는 서열번호 79 내지 192 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고;
    (c) CDR3은 서열번호 193 내지 257 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 전장 항체, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄만의 항체(VHH), 단일-쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질, 다핀, 안티칼린, 아드넥틴, 압타머, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방체 분자, 수용체에 대한 자연 리간드 또는 합성 분자인, Clec9A 결합제.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체인, Clec9A 결합제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 VHH, 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH를 포함하는, Clec9A 결합제.
  22. 제21항에 있어서, 서열번호 258 내지 323 또는 327 내지 336의 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 1종 이상의 신호전달제를 포함하는, Clec9A 결합제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 신호전달제는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자 중 1종 이상으로부터 선택되되, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 변형된, Clec9A 결합제.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 하나 이상의 추가 표적화 모이어티를 포함하는, Clec9A 결합제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 표적화 모이어티는 종양 항원을 인식하고, 선택적으로 종양 항원을 기능적으로 조절하는, Clec9A 결합제.
  27. 제26항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 표적화 모이어티는 면역 세포 상의 항원을 인식하고, 선택적으로 면역 세포 상의 항원을 기능적으로 조절하는, Clec9A 결합제.
  28. 제27항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포로부터 선택되는, Clec9A 결합제.
  29. 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 세포독성 T 세포를 종양 세포 또는 종양 환경에 모집하는, Clec9A 결합제.
  30. 제18항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 Clec9A의 활성도를 실질적으로 기능적으로 조절하지 않으면서 Clec9A를 인식하고 이에 결합하는, Clec9A 결합제.
  31. 제18항 내지 제30항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제를 암호화하는 재조합 핵산 조성물.
  32. 제31항의 핵산을 포함하는, 숙주 세포.
  33. 제18항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 암, 감염, 면역 장애 및/또는 자가면역 질환 중 하나 이상을 갖는 환자에서 사용하기에 적합한, Clec9A 결합제.
  34. 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 및 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제 및 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자 중 1종 이상으로부터 선택된 신호 전달제를 포함하는 키메라 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 것인, 암의 치료 또는 예방 방법.
  36. 제34항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부암; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암(eye cancer); 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입, 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환 암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포(high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키병(bulky disease) NHL; 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD) 뿐만 아니라, 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome) 중 1종 이상으로부터 선택되는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  37. 자가면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 자가 면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제14항, 제17항 내지 제30항 및 제33항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 자가면역 및/또는 신경변성 질환은 다발성 골수종, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경화증, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병(Addison's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 그레이브병(Grave's disease)으로부터 선택되는, 자가면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 자가면역 및/또는 신경변성 질환은 다발성 경화증인, 자가면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Clec9A 결합제는 상기 환자에서 면역억제를 초래하는, 자가면역 및/또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  41. 키메라 단백질로서,
    (a) 제1항 내지 제30항 및 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제; 및
    (b) 변형된 인간 IFN-α2로서, 상기 변형된 인간 IFN-α2는 야생형 IFN-α2와 비교할 때 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 상기 변형된 인간 IFN-α2
    를 포함하되;
    상기 표적화 모이어티 및 상기 변형된 신호전달제는 선택적으로 하나 이상의 링커와 연결된, 키메라 단백질.
  42. 제41항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFN-α2는 R120, M148, R149 및 L153번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 키메라 단백질.
  43. 제42항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFN-α2는 R120E, R149A 및 L153A번 위치로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 키메라 단백질.
  44. 제41항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFN-α2는 R120E 돌연변이 및 R149A 또는 L153A 돌연변이 중 어느 하나를 포함하는, 키메라 단백질.
  45. 키메라 단백질로서,
    (a) 제1항 내지 제30항 및 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제; 및
    (b) 변형된 인간 IFN-β로서, 상기 변형된 인간 IFN-β는 야생형 IFN-β와 비교할 때 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 상기 변형된 인간 IFN-β
    를 포함하되;
    상기 표적화 모이어티 및 상기 변형된 신호전달제는 선택적으로 하나 이상의 링커와 연결된, 키메라 단백질.
  46. 제45항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFN-β는 W22, R27, L32, R35, V148, L151, R152 및 Y155번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 키메라 단백질.
  47. 제46항에 있어서, 상기 변형된 인간 IFN-β는 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A, R152G로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, 키메라 단백질.
  48. Clec9A 결합제로서, 3개의 상보성 결정 영역(CDR1, CDR2 및 CDR3)을 포함하는 적어도 하나의 표적화 모이어티를 포함하되,
    (a) CDR1은 서열번호 53의 아미노산 서열을 포함하고;
    (b) CDR2는 서열번호 137 또는 138의 아미노산 서열을 포함하며;
    (c) CDR3은 서열번호 256의 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  49. 제48항에 있어서, 서열번호 327의 아미노산 서열과 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, Clec9A 결합제.
  50. 제48 또는 제49항에 있어서, 상기 아미노산 서열은 서열번호 328 내지 331로부터 선택되는, Clec9A 결합제.
  51. 암, 감염, 면역 장애 및/또는 자가면역 질환 중 하나 이상의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제30항 및 제50 내지 제52항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제 중 임의의 하나 또는 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항의 키메라 단백질 중 임의의 하나의 용도.
  52. 암, 감염, 면역 장애, 및/또는 자가면역 질환 중 하나 이상의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제30항 및 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항의 Clec9A 결합제 또는 제41항 내지 제47항 중 어느 한 항의 키메라 단백질.
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