KR20210005872A - 이작용성 단백질 및 이의 작제물 - Google Patents

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KR20210005872A
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니콜라이 클레이
에리크 데플라
레나르트 자뷰
얀 타베르니에
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오리오니스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
오리오니스 바이오사이언시즈 비브이
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Abstract

본 발명은 부분적으로 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물 및 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

이작용성 단백질 및 이의 작제물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/649,238호(출원일: 2018년 3월 28일); 제62/649,248호(출원일: 2018년 3월 28일); 및 제62/649,264호(출원일: 2018년 3월 28일)의 이익을 주장하며; 이들 기초출원은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명은 부분적으로 단편 결정화 가능한 영역(fragment crystallizable region)(Fc)-기반 키메라 단백질 복합체 및 치료제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다: 컴퓨터 판독 가능한 포맷의 서열 목록 카피(파일명: ORN-042PC_Sequence_listing, 기록일: 2019년 3월 27일; 파일 크기: 1,521,030바이트).
효과기 기능-암호화 생물의약품(biologics)은 다수의 잠재적인 치료 응용을 갖는 생물의약품의 부류를 나타낸다. 이러한 작용제가 질환의 치료에 유용하기 위해서, 특히 강력한 효과기 기능(예를 들어, 사이토카인, 이들 중 다수는 이와 같이 인간에게 투여되는 경우 전신 독성임)을 암호화하는 경우 내약성(tolerability) 및 치료 지수를 최대화하는 것이 상당히 중요하다. 따라서, 내재하는 안전성 프로파일을 갖는 이러한 작용제를 조작하는 것에 대한 요구가 존재하며, 이것은 높은 정확성으로, 조절되는 방식으로 표적 부위(들)(예를 들어, 관심대상 세포 유형 상의 항원)를 선택하기 위해서 효과기 기능의 표적화된 전달이 필요하다.
이러한 작용제의 예는 표적화 요소에 연결된, 신호전달제를 갖는 키메라 단백질(예를 들어, 사이토카인)이며, 여기서 신호전달제는 야생형이거나 또는 효과기 기능이 이의 표적(예를 들어, 표적 세포 상의 항원)에 대한 표적화 요소의 결합 시 회복될 수 있도록 하는 방식으로 신호전달제의 활성도의 약화를 유발하도록(예를 들어, 수용체와 상호작용하는/결속하는 능력을 실질적으로 감소시키도록) (예를 들어, 돌연변이에 의해서) 변형된다.
그러나, 이러한 키메라 단백질은, 특정 조건, 예를 들어, 큰 규모로 생산되는 능력, 치료 이익 효과를 도출하도록 약물의 적절한 노출 시간을 보장하는 생체내 반감기, 신속한 청소 또는 제한된 조직 통과 및 생체분포를 회피하기 위한 적절한 크기 및 기능을 상당히 손실하지 않으면서 적절한 용해도, 안정성 및 저장성을 보장하는 다른 특성을 충족시킬 경우에만 치료 용도에 사용 가능하다. 중요하게는 상기 특성 중 모두 또는 실질적으로 대부분은 효과기 기능의 조건화된 표적화를 손실하지 않으면서 그리고 변형된 신호전달제와 수용체의 조건화된 결속을 유지하지 않으면서 달성되어 야한다. 보통, 단일의 인접한 폴리펩타이드 쇄에 의해서 암호화되거나 표현되는 키메라 단백질을 사용하여 이러한 모든 목적을 달성하기는 어렵다. 생물의약품의 내약성 및 치료 지수를 유지하면서 생물의약품의 이러한 바람직한 특성이 달성될 수 있는 것이 당업계에서 필요하다.
생물의약품의 내약성 및 치료 지수를 유지하면서 생물의약품의 이러한 바람직한 특성이 달성될 수 있는 것이 당업계에서 필요하다. 추가로, 질환의 치료 또는 예방에 대한 요법으로서 제조 용도에 사용 가능한 효과기 기능-암호화 생물의약품에 대한 요구가 존재한다.
본 기술은 상기 요약된 요건 중 전부는 아니지만 대부분을 충족시키는 단편 결정화 가능한 영역(Fc)-기반 키메라 단백질 복합체를 제공한다. 이들 작제물은, 예를 들어, 목적하는 생체내 노출 시간(예를 들어, 반감기), (예를 들어, 생체분포 및 청소 특징을 위한) 크기, 뿐만 아니라 상업적인 생산을 위한 대규모 생산 및/또는 정제(예를 들어, 적절한 용해도, 순도, 안정성 및 저장 특성을 가짐)로 치료제의 생산을 가능하게 하는 약제학적 특성을 부여하는 특징을 또한 제공하면서, 전신 이상 반응(adverse event)이 없거나 또는 완화되면서 효과기 기능이 선택된 표적에 매우 정밀한 방식으로 전달됨으로써 전신 교차-반응성 및 연관 이상 반응을 제한하는 생물 치료제를 암호화한다.
일부 양상에서, 본 발명의 기술은 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는 표적화 모이어티(targeting moiety), 야생형 또는 변형된 신호전달제로서, 변형된 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 상기 변형된 신호전달제, 및 하나 이상의 Fc 쇄를 갖는 Fc 도메인을 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거하고/하거나 Fc 도메인의 Fc 쇄 짝지움을 촉진시키고/시키거나 Fc 도메인 내의 힌지 영역을 안정화시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인의 하나 이상의 Fc 도메인은 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거하고/하거나 Fc 도메인의 Fc 쇄 짝지움을 촉진시키고/시키거나 Fc 도메인 내의 힌지 영역을 안정화시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이종이량체이고, 표적화 모이어티 및 신호전달제는 트랜스로 배향된다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이종이량체이고, 짝지움은 리지웨이(Ridgway) 놉-인-홀 작제(knob-in-hole construction)를 통해서 수행된다(본 명세서에 기재된 바와 같음). 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이종이량체이고, 짝지움은 머천트(Merchant) 놉-인-홀 작제를 통해서 수행된다(본 명세서에 기재된 바와 같음).
일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 동종이량체이다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제에서의 하나 이상의 돌연변이는 야생형 신호전달제에 비해서 신호전달제의 수용체에서 친화도 또는 활성도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 변형된 신호전달제의 친화도 또는 활성도를 회복시킨다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나 이상의 추가적인 표적화 모이어티 및/또는 야생형 또는 변형된 신호전달제를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다중특이적이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 단일 도메인 항체(single domain antibody)(VHH)이다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 기술은 다양한 질환 및 장애를 치료 또는 예방하기 위한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 암, 감염, 대사 질환, (신경)변성 질환 및 심혈관 질환 및 면역 장애를 치료하기 위해서 사용된다.
도 1A 내지 도 1F, 도 2A 내지 도 2H, 도 3A 내지 도 3H, 도 4A 내지 도 4D, 도 5A 내지 도 5F, 도 6A 내지 도 6J, 도 7A 내지 도 7D, 도 8A 내지 도 8F, 도 9A 내지 도 9J, 도 10A 내지 도 10F, 도 11A 내지 도 11L, 도 12A 내지 도 12L, 도 13A 내지 도 13F, 도 14A 내지 도 14L, 도 15A 내지 도 15L, 도 16A 내지 도 16J, 도 17A 내지 도 17J, 도 18A 내지 도 18F, 도 19A 내지 도 19F, 도 20A 내지 도 20E, 도 38, 도 46A 내지 도 46D, 도 47 및 도 49는 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 다양한 비제한적인 예시적인 개략도를 도시한 도면. 실시형태에서, 각각의 개략도는 본 발명의 조성이다. 도면에 적용된 경우, "TM"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 "표적화 모이어티"를 지칭하고, "SA"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 "신호전달제"를 지칭하고, "
Figure pct00001
"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 선택적인 "링커"이고, 2개의 긴 평행한 직사각형은 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 IgG1로부터, IgG2로부터 또는 IgG4로부터의 하나 이상의 Fc 쇄를 갖고, 선택적으로 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 효과기 넉 아웃 및/또는 안정화 돌연변이를 갖는 인간 Fc 도메인이고, 하나는 돌출부를 갖고, 나머지는 함몰부를 갖는 2개의 긴 평행한 직사각형은 본 명세서에 기재된 바와 같은 놉-인-홀 및/또는 이온성 쌍(하전된 쌍, 이온성 결합 또는 하전된 잔기 쌍이라고도 알려짐) 돌연변이 및 선택적으로 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 효과기 넉 아웃 및/또는 안정화 돌연변이를 갖는, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, IgG1로부터, IgG2로부터 또는 IgG4로부터의 하나 이상의 Fc 쇄를 갖는 인간 Fc 도메인이다.
도 1A 내지 도 1F는 예시적인 동종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 이들 도면은 동종이량체 2-쇄 복합체에 대한 예시적인 구성을 도시한다.
도 2A 내지 도 2H는 2개의 표적화 모이어티(targeting moiety: TM)(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 동종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다. 실시형태에서, 박스로 나타낸 작제물(즉, 도 2B 및 도 2C)은 TM1과 TM2 사이에 또는 TM1과 Fc 사이에 신호전달제(signaling agent: SA)를 갖는다.
도 3A 내지 도 3H는 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 동종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, SA1 및 SA2의 위치는 상호 교환 가능하다. 실시형태에서, 박스로 나타낸 작제물(즉, 도 3G 및 도 3H)은 SA1과 SA2 사이에 TM을 갖거나 N-말단 또는 C-말단에 TM을 갖는다.
도 4A 내지 도 4D는 분할(split) TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 TM을 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 SA를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 5A 내지 도 5F는 분할 TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 TM 둘 다를 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 SA를 갖고, 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다. 일부 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 6A 내지 도 6J는 분할 TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 TM을 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 SA를 갖고, 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 이들 배향/구성에서, 하나의 SA는 놉 쇄 상에 존재하고, 하나의 SA는 홀 쇄 상에 존재한다. 실시형태에서, SA1 및 SA2의 위치는 상호 교환 가능하다.
도 7A 내지 도 7D는 분할 TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 SA를 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 TM을 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 8A 내지 도 8F는 분할 TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 SA를 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 TM 둘 다를 갖고, 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다. 일부 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 9A 내지 도 9J는 분할 TM 쇄 및 SA 쇄, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 SA를 갖고, Fc의 홀 쇄 상에 TM을 갖고, 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 이들 배향/구성에서, 하나의 SA는 놉 쇄 상에 존재하고, 하나의 SA는 홀 쇄 상에 존재한다. 실시형태에서, SA1 및 SA2의 위치는 상호 교환 가능하다.
도 10A 내지 도 10F는 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉, Fc의 놉 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 11A 내지 도 11L은 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖고, 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같은, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다. 일부 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 12A 내지 도 12L은 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉 Fc의 놉 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖고, 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같은, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, SA1 및 SA2의 위치는 상호 교환 가능하다.
도 13A 내지 도 13F는 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉, Fc의 홀 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 14A 내지 도 14L은 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉 Fc의 홀 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖고, 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같은, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재함)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다. 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 15A 내지 도 15L은 동일한 쇄 상에 TM 및 SA를 갖는, 즉 Fc의 홀 쇄 상에 SA 및 TM 둘 다를 갖고, 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같은, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, SA1 및 SA2의 위치는 상호 교환 가능하다.
도 16A 내지 도 16J는 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖고, 놉 Fc 상에 SA를 갖고, 각각의 쇄 상에 TM을 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 17A 내지 도 17J는 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖고, 홀 Fc 상에 SA를 갖고, 각각의 쇄 상에 TM을 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 실시형태에서, TM1과 TM2는 동일할 수 있다.
도 18A 내지 도 18F는 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖고, 분할 SA 쇄 및 TM 쇄: 놉 상의 SA 및 홀 Fc 상의 TM을 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 19A 내지 도 19F는 2개의 신호전달제(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 신호전달제가 일부 실시형태에서 존재할 수 있음)를 갖고, 분할 SA 쇄 및 TM 쇄: 놉 상의 TM 및 홀 Fc 상의 SA를 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면.
도 20A 내지 도 20E는 실시예 1에 기재된 바와 같이 작재된 동종이량체 또는 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 5종의 변이를 도시한 도면. 이들 예시적인 작제물에서, 9A를 함유하는 항-인간 C-타입 렉틴 도메인(Clec9A) VHH는 표적화 모이어티였고, R149A 돌연변이를 갖는 인간 인터페론 알파 2는 신호전달제였다.
도 21은 도 20A 내지 도 20E의 정제된 단백질을 분할하는 SDS-PAGE 겔을 도시한 도면.
도 22는 동결-해동 안정성 실험을 도시한 도면.
도 23은 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 생물학적 활성도를 도시한 도면.
도 24는 마우스에서 정맥내 투여 후 Fc-AcTaferon(Fc-AFN)의 혈장 농도를 도시한 도면. 시간 지점 시간당 3개의 개별 샘플의 평균 값(+SEM)을 플로팅한다.
도 25는 완충제 또는 2개의 상이한 Fc-AFN 작제물로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시간 지점 시간당 6마리 동물의 평균 값(㎣ 단위)(+SEM)을 플로팅한다.
도 26은 HL116-hClec9A 세포에 대한 링커-길이 변이체의 생물학적 활성도를 도시한 도면. HL116-hClec9A 세포를 링커 길이 변이체의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 27은 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 효과기-변이체의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 28은 생물층 간섭측정(bio-layer interferometry: BLI)에서 상이한 효과기-돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 및 힌지 영역(hIgG1) 또는 Fc Actaferon(AFN)의 Fc 도메인(CH2 및 CH3 도메인)에 대한 (보체 성분 1q) C1q의 결합을 도시한 도면.
도 29는 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에서 생물학적 활성도에 대한 인터페론(IFN) 돌연변이의 효과를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 30은 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 상이한 Fc 포맷의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 31은 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 상이한 놉 인 홀(knob in hole: KiH)을 갖는 Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 32는 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 1가 및 2가 Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 33은 HL116-hClec9A 세포에 대한 1가 및 2가의 표적화된 Fc AFN의 상대적인 결합을 도시한 도면.
도 34는 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 2회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 35는 마우스에서 정맥내 투여 후 Fc-AFN의 혈장 농도를 도시한 도면. 시간 지점 시간당 3개의 개별 샘플의 평균 값(+SEM)을 플로팅한다.
도 36은 완충제 또는 4개의 상이한 Fc-AFN 작제물로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시간 지점 시간당 5마리 동물의 평균 값(㎣ 단위)을 플로팅한다.
도 37은 완충제 또는 증가하는 용량의 단일 Fc-AFN 작제물로의 처리 후 인간화된 마우스에서 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시간 지점 시간당 5마리 동물의 평균 값(㎣ 단위)을 플로팅한다.
도 38은 PD-L1 VHH AFN 변이체의 개략적인 표현 및 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 39는 PBS, PD-L1 저해제(아테졸리주맙(atezolizumab)) 또는 PD-L1 표적화된 Fc-AFN으로의 처리 후 인간화된 마우스에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시간 지점 시간당 6마리 동물의 평균 값(㎣ 단위)을 플로팅한다.
도 40은 HL116 및 HL116-hClec4C 세포에 대한 IFNa2 및 Clec4C VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec4C 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 41은 HL116 및 HL116-hCD20 세포에 대한 IFNa2 및 CD20 VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hCD20 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 42는 모체 HL116 세포에 대한 CD13 VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116을 과량의 CD13 VHH의 존재 또는 부재 하에서 CD13 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 43은 HL116 및 HL116-hFAP 세포에 대한 IFNa2 및 FAP VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hFAP 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 44는 HL116 및 HL116-hCD8 세포에 대한 IFNa2 및 CD8 VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hCD8 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 45는 유리 PD-L1 VHH 2LIG99와의 경쟁을 포함하여, 모체 PD-L1 양성 HL116 세포(상단) 및 HL116-hClec9A 세포(표적 둘 다를 발현함; 하단)에 대한 이중특이적 CLEC9A 및 PD-L1 표적화 Fc AFN의 상대적인 결합을 도시한 도면.
도 46A 내지 도 46D는 2개의 표적화 모이어티(본 명세서에 기재된 바와 같음, 추가의 표적화 모이어티가 일부 실시형태에서 존재함)를 갖고, 놉 Fc 상에 SA를 갖고, 각각의 쇄 상에 TM을 갖는 예시적인 이종이량체 2-쇄 복합체를 도시한 도면. 각각의 표적화 모이어티는 2개의 카피에 존재하고, TM1 및 TM2의 위치는 상호 교환 가능하다.
도 47은 이중 특이적 Clec9A-PD-L1 Fc AFN 변이체의 개략적인 표현 및 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116(좌측) 및 HL116-hClec9A(우측) 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 48은 PBS, 단일- 또는 이중특이적 Fc-AFN으로의 처리 후 인간화된 마우스에서의 종양 성장 곡선을 도시한 도면. 시간 지점 시간당 4 내지 5마리 동물의 평균 값(mm2 단위)을 플로팅한다.
도 49는 이중 특이적 Clec4C-CD8 Fc AFN 변이체의 개략적인 표현 및 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116, HL116-hClec4C 및 HL116-hCD8 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 50은 HL116 및 HL116-hXcr1 세포에 대한 IFNa2 및 scFv Xcr1 Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hXcr1 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 51은 HL116 및 HL116-hCD20 세포에 대한 IFNa2 및 scFv CD20 Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hCD20 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 52는 HEK-이중 세포 및 HEK-이중-hCD20 세포에 대한 종양 괴사 인자(TNFα) 및 CD20 Fc AcTafactor(AFR)의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HEK-이중 또는 유도된 HEK-이중-hCD20 세포를 Fc AFR의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 53은 일시적인 형질주입된 Hek293T 세포에서 FMS-유사 타이로신 키나제 3 리간드(FLT3L)-Fc-AFN에 대한 pSTAT1을 도시한 도면. FLT3 또는 MOCK(빈 벡터) 형질주입된Hek293T 세포를 제시된 바와 같이 자극시키고, pSTAT1에 대해서 염색하였다. 2회 반복 측정치의 pSTAT1 양성 세포의 평균 %(± STDEV)를 플로팅한다.
도 54는 HL116 세포에 대한 IFNa2 및 세포 예정사 단백질 1(programmed cell death protein 1: PD-1)의 세포외(extracellular: ec) 부분(PD-1ec) Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 세포를 과량의 중화 VHH의 존재 또는 부재 하에서 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 55는 HL116 및 HL116-hPD-1 세포에 대한 IFNa2 및 PD-L1ec Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hPD-1 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 56은 NGR 펩타이드 기반 Fc AFN 표적화 CD13의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 2회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다. CLEC9A 표적화된 Fc AFN(R1CHCL50)와의 비교에 의해서 특이성이 입증된다.
도 57은 C-타입 렉틴 도메인 패밀리 4 멤버 C(Clec4C) 양성 세포 및 음성 세포에 대한 표적화된 야생형 및 돌연변이체 IFNa2의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 건강한 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC)를 Clec4C Ab로 염색하고, Clec4C-표적화된 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2로 15분 동안 자극시켰다. 고정 및 투과 후, 세포를 pSTAT1 Ab로 염색하였다. pSTAT1 양성 세포의 백분율로서 데이터를 플로팅한다.
도 58은 CD8 양성 세포 및 음성 세포에 대한 표적화된 야생형 및 돌연변이체 IFNa2의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 건강한 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 CD8 Ab로 염색하고, CD8-표적화된 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2로 15분 동안 자극시켰다. 고정 및 투과 후, 세포를 pSTAT1 Ab로 염색하였다. pSTAT1 양성 세포의 백분율로서 데이터를 플로팅한다.
도 59는 CD19 양성(즉, B-세포) 및 음성 세포에 대한 표적화된 야생형 및 돌연변이체 IFNa2의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 건강한 공여자로부터의 PBMC를 CD19 Ab로 염색하고, CD20-표적화된 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2로 15분 동안 자극시켰다. 고정 및 투과 후, 세포를 pSTAT1 Ab로 염색하였다. pSTAT1 양성 세포의 백분율로서 데이터를 플로팅한다.
도 60은 IFNa2 내의 점 돌연변이의 개요를 도시한 도면. 이 도면은 아미노산 번호 30 내지 39 및 142 내지 165로부터의 성숙 인간 IFNa2의 서열(서열번호 2)을 도시한 도면.
도 61은 HL116 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 상이한 Clec9A VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 제시된 농도의 Fc AFN으로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다. 각각의 돌연변이체에 대해서, 막대는 좌측에서 우측으로 1000ng/㎖, 10ng/㎖, 0.1ng/㎖ 및 비자극이다.
도 62는 HL116 세포 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 IFNa1 및 Clec9A VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 63은 HL116 세포 및 HL116-hClec9A 세포에 대한 IFNb 및 Clec9A VHH Fc AFN의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 64는 일시적인 형질주입된 HEK-Blue IL-1β 세포에 대한 AcTaleukin(ALN)의 생물학적 활성도를 도시한 도면. MOCK(빈 벡터) 또는 인간 CD8 형질주입된 세포를 야생형 IL-1β 또는 ALN의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 65는 HEK-이중 세포 및 HEK-이중-hCD20 세포에 대한 TNFα 및 CD20 VHH Fc AFR의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HEK-이중 또는 또는 유도된 HEK-이중-hCD20 세포를 Fc AFR의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 66은 HL116 및 HL116-hCD8 세포에 대한 IFNa2 및 바이(bi)-AcTakine의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 또는 유도된 HL116-hCD8 세포를 바이-AcTakine의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 67은 일시적인 형질주입된 HEK-Blue IL-1β 세포에 대한 바이-AcTakine의 생물학적 활성도를 도시한 도면. MOCK 또는 인간 CD8 형질주입된 세포를 야생형 IL-1β 또는 바이-AcTakine의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 68은 인간 IgG1 및 IgG4에 기초한 Clec9A Fc AFN 변이체의 생물학적 활성도를 도시한 도면. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 3회 반복 측정치의 평균 루시퍼라제 값(± STDEV)을 플로팅한다.
도 69는 마우스에서 정맥내 투여 후 CLEC9A AFN(이것은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 아님)의 혈장 농도를 도시한 도면. 시간 지점 시간당 3개의 개별 샘플의 평균 값(+SEM)을 플로팅한다.
본 발명의 기술은 부분적으로, 수용체 중 하나 이상에 대해서 감소된 친화도 또는 활성도를 갖도록 선택적으로 변형된, 신호전달제 및 특정 표적을 인식하고 이에 결합하는 표적화 모이어티의 발견에 기초한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 신호전달제 및 1종 이상의 표적화 모이어티는 짝지워져 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 형성할 수 있는 Fc-기반 키메라 단백질에 연결 및/또는 접합 및/또는 융합된다. 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, 놀랍게도, Fc가 결핍된 키메라와 비교할 때 생체내에서 극적으로 개선된 반감기를 갖고, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 이종이량체 구성에서, 개선된 용해도, 안정성 및 다른 약물-유사 특성으로 인해서 생산, 정제 및 약제학적 제형화에 유용하다. 따라서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 조작 접근법은 요법으로서 사용하기에 특히 적합한 작용제를 산출한다.
일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 치료 작용을 필요로 하는 부위(예를 들어, 종양 또는 종양 미세환경)에 결합하고, 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 효과적인 항종양 면역 반응의 유발을 위한 종양 항원 제시를 향상시킨다. 일부 실시형태에서 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 세포, 종양 미세환경-연관 세포 또는 기질 표적에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 질환-영향을 받거나 또는 질환-연관된 기관, 조직 및 세포와 연관된 조직-특이적 및/또는 세포-특이적 마커(예를 들어, 항원, 표적)에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 동일하거나 상이한 세포 상에 존재하는 1종 초과의 표적/단백질 마커/항원에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2종 이상의 세포 유형에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 1종 초과의 세포 유형에 결합하여, 세포 복합체(예를 들어, 면역 세포 및 종양 세포)의 형성을 촉진시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 항원 제시를 조절한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역 반응을 완화시켜 자가면역을 회피 또는 감소시킨다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역억제를 제공한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 환자에서 Treg 대 CD8+ T 세포 및/또는 CD4+ T 세포의 비의 증가를 유발한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 환자에서 자가-반응성 T 세포의 감소에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 다이설파이드 결합 및/또는 이온성 짝지움에 의해서 형성된 단백질의 복합체이다. 실시형태에서, 단백질의 복합체는 1종 이상의 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 1A 내지 도 1F, 도 2A 내지 도 2H, 도 3A 내지 도 3H, 도 4A 내지 도 4D, 도 5A 내지 도 5F, 도 6A 내지 도 6J, 도 7A 내지 도 7D, 도 8A 내지 도 8F, 도 9A 내지 도 9J, 도 10A 내지 도 10F, 도 11A 내지 도 11L, 도 12A 내지 도 12L, 도 13A 내지 도 13F, 도 14A 내지 도 14L, 도 15A 내지 도 15L, 도 16A 도 16J, 도 17A 내지 도 17J, 도 18A 내지 도 18F, 도 19A 내지 도 19F, 도 20A 내지 도 20E, 도 38, 도 46A 내지 도 46D, 도 47 및 도 49 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 구성 및/또는 배향/구성을 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 7B에 도시된 바와 같은 구성 및/또는 배향/구성을 갖는다.
본 발명의 기술은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물 및 예를 들어, 암, 자가면역, 신경변성 질환, 대사 질환, 심혈관 질환 및 퇴행성 질환을 비롯한, 다양한 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
Fc 도메인
단편 결정화 가능한 도메인(Fc 도메인)은 면역계에 관련된 세포, 예를 들어, B 림프구, 수지상 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 호염기구 및 비만 세포의 세포 표면 상에 위치된 Fc 수용체와 상호작용하는 항체의 꼬리 영역이다. IgG, IgA 및 IgD 항체 아이소타입에서, Fc 도메인은 항체의 2개의 중쇄의 제2 및 제3 불변 도메인으로부터 유래된, 2개의 동일한 단백질 쇄로 구성된다. IgM 및 IgE 항체 아이소타입에서, Fc 도메인은 각각의 폴리펩타이드 쇄에 3개의 중쇄 불변 도메인(CH 도메인 2 내지 4)을 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이러한 단백질 복합체의 형성을 촉진시키는 Fc 도메인을 갖는 키메라 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 Fc 도메인은 IgG의 CH2 영역 및 CH3 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, IgG는 인간 IgG이다. 일부 실시형태에서, 인간 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이(들)는 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이된 Fc 도메인은 표적 수용체에 대한 감소된 친화도 또는 결합을 갖는다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이는 FcγR에 대한 Fc 도메인의 결합을 감소시키거나 제거한다. 일부 실시형태에서, FcγR은 FcγRI; FcγRIIa, 131 R/R; FcγRIIa, 131 H/H, FcγRIIb; 및 FcγRIII로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이는 보체 단백질, 예컨대, C1q 등에 대한 결합을 감소시키거나 제거한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이는 FcγR 및 보체 단백질, 예컨대, C1q 둘 다에 대한 결합을 감소시키거나 제거한다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 LALA 돌연변이를 포함하여 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, LALA 돌연변이는 인간 IgG(예를 들어, IgG1)에 L234A 및 L235A 치환을 포함한다(여기서 넘버링은 EU 협약(PNAS, Edelman et al., 1969; 63 (1) 78-85)에 따른 인간 IgG1에 대한 CH2 잔기의 일반적으로 사용되는 넘버링에 기초한다).
일부 실시형태에서, 인간 IgG의 Fc 도메인은 L234, L235, K322, D265, P329 및 P331 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하여 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 돌연변이는 L234A, L234F, L235A, L235E, L235Q, K322A, K322Q, D265A, P329G, P329A, P331G 및 P331S로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 FALA 돌연변이를 포함하여 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, FALA 돌연변이는 인간 IgG4에서 F234A 및 L235A 치환을 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 IgG4의 Fc 도메인은 F234, L235, K322, D265 및 P329 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하여 Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 돌연변이는 F234A, L235A, L235E, L235Q, K322A, K322Q, D265A, P329G 및 P329A로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이(들)는 Fc 도메인에서 힌지 영역을 안정화시킨다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG의 S228에서 돌연변이를 포함하여 힌지 영역을 안정화시킨다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 S228P이다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인에 대한 돌연변이(들)는 Fc 도메인에서 쇄 짝지움을 촉진시킨다. 일부 실시형태에서, 쇄 짝지움은 이온성 짝지움(하전된 쌍, 이온성 결합 또는 하전된 잔기 쌍이라고도 알려짐)에 의해서 촉진된다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 IgG의 하기 아미노산 잔기 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함하여 이온성 짝지움을 촉진시킨다: D356, E357, L368, K370, K392, D399 및 K409.
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 도메인은 표 1의 돌연변이 조합 중 하나를 포함하여 이온성 짝지움을 촉진시킨다.
Figure pct00002
일부 실시형태에서, 키메라 단백질 복합체에서 개별 Fc-도메인의 쇄 짝지움은 놉-인-홀 돌연변이에 의해서 촉진된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 Fc 도메인에서 놉-인-홀 상호작용을 허용하기 위한 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 Fc 쇄는 "놉"을 발현하도록 조작되고, 제2 Fc 쇄는 상보성 "홀"을 발현하도록 조작된다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 도메인은 표 2의 돌연변이를 포함하여 놉-인-홀 상호작용을 허용한다.
Figure pct00003
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서의 Fc 도메인은 상기에 개시된 돌연변이의 임의의 조합을 포함한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이온성 짝지움 및/또는 놉-인-홀 상호작용을 촉진시키는 돌연변이를 포함한다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 하기 특성 중 하나 이상을 갖는 돌연변이를 포함한다: 이온성 짝지움을 촉진시킴, 놉-인-홀 상호작용을 유도함, Fc 도메인의 효과기 기능을 감소시키거나 제거함 및 Fc 안정화를 야기함(예를 들어, 힌지에서).
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 도메인은 Fc 도메인에서 이온성 짝지움을 촉진시키고/시키거나 놉-인-홀 상호작용을 촉진시키는 표 3에 개시된 돌연변이를 포함한다.
Figure pct00004
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 도메인은 Fc 도메인의 이온성 짝지움을 촉진시키거나 놉-인-홀 상호작용을 촉진시키거나 이들의 조합을 촉진시키는, 표 4에 개시된 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 표 4의 "쇄 1" 및 "쇄 2"는 상호 교환될 수 있다(예를 들어, 쇄 1은 Y407T를 가질 수 있고, 쇄 2는 T366Y를 가질 수 있다).
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 IgG Fc 도메인은 Fc 도메인에서 FcγR 및/또는 보체 결합을 감소시키거나 제거하는 표 5에 개시된 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 표 5 돌연변이는 두 쇄에 존재한다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서 Fc 도메인은 동종이량체이고, 즉, 키메라 단백질 복합체에서 Fc 도메인은 2개의 동일한 단백질 쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서 Fc 도메인은 이종이량체이고, 즉, 키메라 단백질 복합체에서 Fc 도메인은 2개의 동일하지 않은 단백질 쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc 도메인은 본 명세서에 기재된 이온성 짝지움 및/또는 놉-인-홀 돌연변이를 사용하여 조작된다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체은 트랜스 배향/구성을 갖는다. 트랜스 배향/구성에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는, 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서의 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에서 발견되지 않는다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인의 동일한 단부(N-말단 또는 C-말단) 상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인의 상이한 단부(N-말단 또는 C-말단) 상에 존재한다.
일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc 도메인은 본 명세서에 기재된 이온성 짝지움 및/또는 놉-인-홀 돌연변이를 사용하여 조작된다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 트랜스 배향을 갖는다.
트랜스 배향에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는, 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서의 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에서 발견되지 않는다. 트랜스 배향에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는, 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서의 별개의 폴리펩타이드 쇄 상에서 발견된다. 시스 배향에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는, 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서의 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에서 발견된다.
일부 실시형태에서, 하나를 초과하는 표적화 모이어티가 본 명세서에 기재된 이종이량체 단백질 복합체에 존재하는 경우, 하나의 표적화 모이어티는 트랜스 배향(신호전달제에 대해서)으로 존재할 수 있는 반면, 또 다른 표적화 모이어티는 시스 배향(신호전달제에 대해서)으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적 모이어티는 Fc 도메인의 동일한 단부/측면(N-말단 또는 C-말단 단부) 상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인의 상이한 측면/단부(N-말단 및 C-말단 단부) 상에 존재한다.
일부 실시형태에서, 하나 초과의 표적화 모이어티가 본 명세서에 기재된 이종이량체 단백질 복합체에 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 이종이량체 단백질 복합체의 동일한 Fc 쇄 상에서 또는 2개의 상이한 Fc 쇄 상에서 발견될 수 있다(후자의 경우, 표적화 모이어티는 서로에 대해서 트랜스로 존재할 것인데, 그 이유는 이들이 상이한 Fc 쇄 상에 존재하기 때문이다). 일부 실시형태에서, 하나 초과의 표적화 모이어티가 동일한 Fc 쇄 상에 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 Fc 쇄의 동일하거나 상이한 측면/단부(N-말단 및/또는 C-말단 단부) 상에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나 초과의 신호전달제가 본 명세서에 기재된 이종이량체 단백질 복합체에 존재하는 경우, 신호전달제는 이종이량체 단백질 복합체의 동일한 Fc 쇄 상에서 또는 2개의 상이한 Fc 쇄 상에서 발견될 수 있다(후자의 경우, 신호전달제는 서로에 대해서 트랜스로 존재할 것인데, 그 이유는 이들이 상이한 Fc 쇄 상에 존재하기 때문이다). 일부 실시형태에서, 하나 초과의 신호전달제가 동일한 Fc 쇄 상에 존재하는 경우, 신호전달제는 Fc 쇄의 동일하거나 상이한 측면/단부(N-말단 및/또는 C-말단 단부) 상에 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 하나를 초과하는 신호전달제가 본 명세서에 기재된 이종이량체 단백질 복합체에 존재하는 경우, 하나의 신호전달제는 트랜스 배향(표적화 모이어티에 대해서)으로 존재할 수 있는 반면, 또 다른 신호전달제는 시스 배향(표적화 모이어티에 대해서)으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc 도메인은 서열 Cys-Pro-Pro-Cys(서열번호 1341)를 함유하는 야생형 인간 IgG1의 코어 힌지 영역을 포함하거나 이것으로 시작한다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 또한 상부 힌지 또는 이의 부분(예를 들어, DKTHTCPPC(서열번호 1342; 국제 특허 공개 제WO2009053368호 참조), EPKSCDKTHTCPPC(서열번호 1343) 또는 EPKSSDKTHTCPPC(서열번호 1344; 문헌[Lo et al., Protein Engineering vol.11 no. 6 pp.495-500, 1998] 참조)을 포함한다.
신호전달제(SA)
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 1종 이상의 신호전달제(SA)를 포함한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 신호전달제는 야생형 신호전달제 또는 변형된 신호전달제일 수 있다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제에 비해서 개선된 표적 선택성 및 안전성을 갖는 야생형 신호전달제를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제에 비해서 개선된 표적 선택적인 활성도를 갖는 야생형 신호전달제를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 조건부 활성도(conditional activity)를 허용한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제와 비교할 때 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적 생물활성도 중 하나 이상을 갖는 야생형 신호전달제를 포함한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제에 비해서 개선된 안전성, 예를 들어, 감소된 전신 독성, 감소된 부작용 및 감소된 표적외 효과를 갖는 야생형 신호전달제를 포함한다. 각종 실시형태에서, 개선된 안정성은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질이 Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제와 비교할 때 야생형 신호전달제의 보다 낮은 독성(예를 들어, 전신 독성 및/또는 조직/기관-연관 독성); 및/또는 적어지거나 실질적으로 제거된 부작용; 및/또는 증가된 내약성, 적어지거나 실질적으로 제거된 이상 반응; 및/또는 감소되거나 실질적으로 제거된 표적외 효과; 및/또는 증가된 치료창을 제공함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 복합체를 포함시킴으로써 회복될 수 있다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수용체 중 하나 이상에 대해서, 감소된, 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도, 예컨대, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, 변형된 신호전달제가 예를 들어, KA 및/또는 EC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 효능제인 경우) 및/또는 저해(예를 들어, 변형된 신호 전달제가 예를 들어, KI 및/또는 IC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 길항제인 경우)를 갖는 야생형 신호전달제를 포함한다. 각종 실시형태에서, 신호전달제의 수용체에서의 감소된 친화도는 활성도의 약화를 허용한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제와 비교할 때 수용체에 대해서 약 1% 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 10% 내지 20%, 약 20% 내지 40%, 약 50%, 약 40% 내지 60%, 약 60% 내지 80%, 약 80% 내지 100%의 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도는 Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제와 비교할 때 적어도 약 2배 더 낮거나, 약 3배 더 낮거나, 약 4배 더 낮거나, 약 5배 더 낮거나, 약 6배 더 낮거나, 약 7배 더 낮거나, 약 8배 더 낮거나, 약 9배 더 낮거나, 적어도 약 10배 더 낮 거나, 적어도 약 15배 더 낮거나, 적어도 약 20배 더 낮거나, 적어도 약 25배 더 낮거나, 적어도 약 30배 더 낮 거나, 적어도 약 35배 더 낮거나, 적어도 약 40배 더 낮거나, 적어도 약 45배 더 낮거나, 적어도 약 50배 더 낮 거나, 적어도 약 100배 더 낮거나, 적어도 약 150배 더 낮거나 또는 약 10 내지 50배 더 낮거나, 약 50 내지 100배 더 낮거나, 약 100 내지 150배 더 낮거나, 약 150 내지 200배 더 낮거나, 200배를 초과하게 더 낮다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, Fc에 융합되지 않은 신호전달제 또는 복합체, 예를 들어, 비제한적으로 이종이량체 복합체의 맥락이 아닌 신호전달제와 비교할 때, 신호전달제의 내인성 활성도가 약 75% 또는 약 70% 또는 약 60% 또는 약 50% 또는 약 40% 또는 약 30% 또는 약 25% 또는 약 20% 또는 약 10% 또는 약 5% 또는 약 3% 또는 약 1%까지 감소된 야생형 신호전달제를 포함한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 표적 선택성 및 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 표적 선택적 활성도를 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 조건부 활성도를 허용하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
각종 실시형태에서 신호전달제는 이의 수용체 중 하나 이상에 대해 감소된 친화성 또는 활성도 갖도록 변형되며, 이는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 활성도(효능작용 또는 길항작용 포함)의 약화를 허용하고/하거나 키메라 또는 융합 단백질의 비-특이적인 신호전달 또는 바람직하지 않는 격리를 방지한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 야생형 형태에서 효능성이고, 이의 효능작용 활성도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 야생형 형태에서 길항성이고, 이의 길항작용 활성도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 하나 이상의 돌연변이로 인하여 길항성인데, 예를 들어, 효능작용 신호전달제는 길항작용 신호전달제로 전환되며, 이러한 전환된 신호전달제는 선택적으로 또한 이의 길항작용 활성도를 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다(예컨대, 전체 내용이 참고로 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520에 기재된 바와 같음).
따라서, 각종 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 신호전달제의 변형된(예를 들어, 돌연변이체) 형태(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이를 가짐)이다. 각종 실시형태에서, 변형(예를 들어, 돌연변이)은 변형된 신호전달제가 비변형된 또는 비돌연변이된 신호전달제, 즉, 신호전달제의 야생형 형태와 비교할 때(예를 들어, 야생형 형태 대 변형된 또는 돌연변이체 형태에서 동일한 신호전달제를 비교하여) 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적인 생물활성도 중 하나 이상을 갖도록 한다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 돌연변이는 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 이러한 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 돌연변이는 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이의 것과는 상이하다. 결론적으로, 각종 실시형태에서, 돌연변이는 신호전달제가 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 신호전달제에 비해(예를 들어, 야생형 형태 대 변형된(예컨대, 돌연변이체) 형태에서 동일한 신호 전달제를 비교하여) 개선된 안정성, 예를 들어, 감소된 전신 독성, 감소된 부작용, 및 감소된 표적외 효과를 갖도록 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 신호전달제는 하나 이상의 변형, 예를 들어, 돌연변이로 인해서 개선된 안전성을 가질 수 있다. 각종 실시형태에서, 개선된 안정성은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질이 보다 낮은 독성(예를 들어, 전신 독성 및/또는 조직/기관-연관 독성); 및/또는 적어지거나 실질적으로 제거된 부작용; 및/또는 증가된 내약성, 적어지거나 실질적으로 제거된 이상 반응; 및/또는 감소되거나 실질적으로 제거된 표적외 효과; 및/또는 증가된 치료창을 제공함을 의미한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 이의 수용체 중 하나 이상에 대해 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 신호전달제는 수용체에 대해 결합 친화도 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 야생형 신호전달제에 의해 제공된 활성도는 수용체에서 효능작용(예컨대, 요법의 부위에서 세포 효과의 활성화)이다. 예를 들어, 야생형 신호전달제는 이의 수용체를 활성화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 수용체에서 감소되거나 제거된 활성화 활성도를 갖도록 변형된 신호전달제를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 변형된 신호전달제를 생성하여 감소된 활성화 신호를 표적 세포에 전달할 수 있거나 활성화 신호를 제거할 수 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 신호전달제에 의해 제공된 활성도는 수용체에서 길항작용(예컨대, 요법 부위에서 세포 효과의 차단 또는 약화(dampening))이다. 예를 들어, 야생형 신호전달제는 수용체를 길항작용하거나 저해할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 수용체에서 감소되거나 제거된 길항작용 활성도를 갖도록 변형된 신호전달제를 생성할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 변형된 신호전달제를 생성하여 감소된 저해 신호를 표적 세포로 전달할 수 있거나 저해 신호는 제거될 수 있다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 하나 이상의 돌연변이로 인해서 길항성인데, 예를 들어, 효능작용 신호전달제는 길항작용 신호전달제(예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개WO 2015/007520에 기재된 바와 같이)로 전환되며, 이러한 전환된 신호전달제는, 선택적으로, 또한 하나 이상의 이의 수용체에 대한 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키거나 하나 이상의 이의 수용체에 대한 결합 친화도 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 보유한다.
일부 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 복합체를 포함시킴으로써 회복될 수 있다. 다른 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 표적화 모이어티 중 하나 이상의 활성도 의해서 실질적으로 회복될 수 없다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이들의 신호전달제가 수용체에서 결합 친화도 또는 활성도를 약화시키거나 제거하는 돌연변이를 갖기 때문에 표적외 효과를 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 부작용에 있어서의 이러한 감소는 예를 들어, 야생형 신호전달제와 비교하여 관찰된다. 각종 실시형태에서, 신호전달제는 표적화 모이어티(들)가 실질적인 활성화에 요구되는 잃어버린/불충분한 결합(예를 들어, 제한 및/또는 결합활성이 없는)을 보완하기 때문에, 표적 세포 상에서 활성이다. 각종 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 치료적 활성 부위에서 경로 중에(en route) 실질적으로 불활성이며, 실질적으로 교차 반응성 및/또는 잠재적으로 연관된 부작용을 상당히 감소시키는 특이적으로 표적화된 세포 유형에서 이의 효과를 갖는다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 하나의 수용체(즉, 치료용 수용체)에 대한 결합 또는 친화도를 약화시키거나 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 제2 수용체에서 결합 또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 이러한 돌연변이는 동일한 위치 또는 상이한 위치에 존재할 수 있다(즉, 동일한 돌연변이 또는 다중 돌연변이). 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 감소시키는 돌연변이(들)는 또 다른 수용체에서 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이(들)와는 상이하다. 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 감소시키는 돌연변이(들)은 다른 수용체에서 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이(들)와 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 치료용 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 약화시켜 보다 제어되는, 표적내 치료 효과(on-target therapeutic effect)(예를 들어, 야생형 신호전달제에 비해)를 허용하는 돌연변이 및 또 다른 수용체에서 결합 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하여 부작용을 감소시키는(예컨대, 야생형 신호전달제에 비해) 돌연변이 둘 다를 갖는 변형된 신호전달제를 갖는다.
일부 실시형태에서, 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 본 명세서에 기재된 표적화 모이어티로 실질적으로 회복될 수 없다. 일부 실시형태에서, 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 표적화 모이어티로 회복될 수 있다. 각종 실시형태에서, 제2 수용체에서 실질적으로 감소하거나 제거되는 결합 또는 활성도는 또한 다른 수용체에 의해 매개되는 해로운 효과를 방지할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 다른 수용체에서의 결합 또는 활성도의 실질적인 감소 또는 제거는 치료 작용 부위로부터 치료용 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 감소되거나 제거된 격리가 존재하므로 치료 효과를 개선시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이는 다른 수용체에서 손실을 보완하는 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 고 용량의 필요성을 배제한다. 용량을 감소시키는 이러한 능력은 또한 부작용의 보다 낮은 가능성을 제공한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 수용체 중 하나 이상에 대해서, 감소된, 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도, 예컨대, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, 변형된 신호전달제가 예를 들어, KA 및/또는 EC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 효능제인 경우) 및/또는 저해(예를 들어, 변형된 신호 전달제가 예를 들어, KI 및/또는 IC50으로서 측정 가능한, 이의 수용체의 길항제인 경우)를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 각종 실시형태에서, 신호전달제 수용체에서의 감소된 친화도는 활성도의 약화를 허용한다(효능작용 또는 길항작용 포함). 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 수용체에 대해서 약 1% 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 10% 내지 20%, 약 20% 내지 40%, 약 50%, 약 40% 내지 60%, 약 60% 내지 80%, 약 80% 내지 100%의 친화도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도는 야생형 신호전달제에 비해서 적어도 약 2배 더 낮거나, 약 3배 더 낮거나, 약 4배 더 낮거나, 약 5배 더 낮거나, 약 6배 더 낮거나, 약 7배 더 낮거나, 약 8배 더 낮거나, 약 9배 더 낮거나, 적어도 약 10배 더 낮 거나, 적어도 약 15배 더 낮거나, 적어도 약 20배 더 낮거나, 적어도 약 25배 더 낮거나, 적어도 약 30배 더 낮 거나, 적어도 약 35배 더 낮거나, 적어도 약 40배 더 낮거나, 적어도 약 45배 더 낮거나, 적어도 약 50배 더 낮 거나, 적어도 약 100배 더 낮거나, 적어도 약 150배 더 낮거나 또는 약 10 내지 50배 더 낮거나, 약 50 내지 100배 더 낮거나, 약 100 내지 150배 더 낮거나, 약 150 내지 200배 더 낮거나, 200배를 초과하게 더 낮다.
Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 하나의 수용체에서 결합을 감소시키고 제2 수용체에서 결합을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 갖는 변형된 신호전달제를 포함하는 실시형태에서, 하나의 수용체에 대한 변형된 신호전달제의 결합 친화도에 있어서의 약화 또는 감소는 다른 수용체에 대한 친화도에 있어서의 실질적인 감소 또는 제거보다 낮다. 일부 실시형태에서, 하나의 수용체에 대한 변형된 신호전달제의 결합 친화도에 있어서 약화 또는 감소는 다른 수용체에 대한 친화도에 있어서의 실질적인 감소 또는 제거보다 약 1% 또는 약 3%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%만큼 낮다. 각종 실시형태에서, 실질적인 감소 또는 제거는 약화 또는 감소보다 결합 친화도 및/또는 활성도에 있어서의 보다 큰 감소를 지칭한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 예를 들어, 야생형 신호전달제에 비해서, 신호전달제의 내인성 활성도를 약 75% 또는 약 70% 또는 약 60% 또는 약 50% 또는 약 40% 또는 약 30% 또는 약 25% 또는 약 20% 또는 약 10% 또는 약 5% 또는 약 3% 또는 약 1%로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 이의(이들의) 수용체(들)에 대한 표적화 모이어티(들)의 결합 친화도보다 더 낮은 이의 수용체에 대한 감소된 친화도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 차이는 동일한 세포 상의 신호전달제/수용체와 표적화 모이어티/수용체 사이에 존재한다. 일부 실시형태에서, 이러한 결합 친화도 차이는 신호전달제, 예를 들어, 돌연변이된 신호전달제가 국지화된 표적내 효과를 갖고, 야생형 신호전달제로 관찰되는 부작용을 기반으로 하는 표적외 효과를 최소화시키도록 한다. 일부 실시형태에서, 결합 친화도는 적어도 약 2배 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 또는 적어도 약 15배 낮거나 또는 적어도 약 25배 또는 적어도 약 50배 더 낮거나 또는 적어도 약 100배 또는 적어도 약 150배이다.
수용체 결합 활성도는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 친화도 및/또는 결합 활성도는 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 문헌[Brecht et al. Biosens Bioelectron 1993;8:387-392]에 기재된 바와 같이, 결합 데이터의 스캐차드 플롯 분석(Scatchard plot analysis) 및 컴퓨터-피팅(computer-fitting)(예를 들어, 문헌[Scatchard, The attractions of proteins for small molecules and ions. Ann NY Acad Sci 51: 660-672, 1949])에 의해서 또는 유동 통과 조건 하에서의 반사율계의 간섭 분광법(reflectometric interference spectroscopy)에 의해 평가할 수 있다.
본 명세서에 기재된 야생형 신호전달제의 아미노산 서열은 당업계에 널리 공지되어 있다. 따라서, 각종 실시형태에서 변형된 신호전달제는 본 명세서에 기재된 신호전달제의 공지된 야생형 아미노산 서열과 적어도 약 60% 또는 적어도 약 61% 또는 적어도 약 62% 또는 적어도 약 63% 또는 적어도 약 64% 또는 적어도 약 65% 또는 적어도 약 66% 또는 적어도 약 67% 또는 적어도 약 68% 또는 적어도 약 69% 또는 적어도 약 70% 또는 적어도 약 71% 또는 적어도 약 72% 또는 적어도 약 73% 또는 적어도 약 74% 또는 적어도 약 75% 또는 적어도 약 76% 또는 적어도 약 77% 또는 적어도 약 78% 또는 적어도 약 79% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 81% 또는 적어도 약 82% 또는 적어도 약 83% 또는 적어도 약 84% 또는 적어도 약 85% 또는 적어도 약 86% 또는 적어도 약 87% 또는 적어도 약 88% 또는 적어도 약 89% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 91% 또는 적어도 약 92% 또는 적어도 약 93% 또는 적어도 약 94% 또는 적어도 약 95% 또는 적어도 약 96% 또는 적어도 약 97% 또는 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98% 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서 변형된 신호전달제는 본 명세서에 기재된 신호전달제의 임의의 아미노산 서열과 적어도 약 60% 또는 적어도 약 61% 또는 적어도 약 62% 또는 적어도 약 63% 또는 적어도 약 64% 또는 적어도 약 65% 또는 적어도 약 66% 또는 적어도 약 67% 또는 적어도 약 68% 또는 적어도 약 69% 또는 적어도 약 70% 또는 적어도 약 71% 또는 적어도 약 72% 또는 적어도 약 73% 또는 적어도 약 74% 또는 적어도 약 75% 또는 적어도 약 76% 또는 적어도 약 77% 또는 적어도 약 78% 또는 적어도 약 79% 또는 적어도 약 80% 또는 적어도 약 81% 또는 적어도 약 82% 또는 적어도 약 83% 또는 적어도 약 84% 또는 적어도 약 85% 또는 적어도 약 86% 또는 적어도 약 87% 또는 적어도 약 88% 또는 적어도 약 89% 또는 적어도 약 90% 또는 적어도 약 91% 또는 적어도 약 92% 또는 적어도 약 93% 또는 적어도 약 94% 또는 적어도 약 95% 또는 적어도 약 96% 또는 적어도 약 97% 또는 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성(예를 들어, 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98% 또는 약 99%의 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하나 이상의 아미노산의 절두, 예를 들어, N-말단 절두 및/또는 C-말단 절두를 포함한다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 본 명세서 다른 곳에 기재된 바와 같은 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 변형된 신호전달제는 1종 이상의 수용체에서 친화도 및/또는 활성도에 영향을 미치는 돌연변이를 보유한다. 각종 실시형태에서, 치료용 수용체, 예컨대, 목적한 치료 효과가 매개되는 (예를 들어, 효능작용 또는 길항작용) 수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도가 존재한다. 각종 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체, 예를 들어, 목적하는 치료 효과가 매개되지 않는(예를 들어, 결합의 무차별성(promiscuity)의 결과로서) 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 보유한다. 본 명세서에 기재된 바와 같은, 임의의 신호전달제의 수용체는 당업계에 공지되어 있다
수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용성)을 제공하는 예시적인 돌연변이는 각각 전문이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2013/107791 및 PCT/EP2017/061544(예를 들어, 인터페론과 관련하여), WO 2015/007542(예를 들어, 인터류킨과 관련하여), 및 WO 2015/007903(예를 들어, TNF과 관련하여)에서 발견된다. 치료용 수용체에서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용성)을 제공하는 예시적인 돌연변이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520에서 발견된다.
각종 실시형태에서, 신호전달제는 면역-조절제, 예를 들어, 인터류킨, 인터페론 및 종양 괴사 인자 중 1종 이상이다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 예를 들어, IL-1; IL-2; IL-3; IL-4; IL-5; IL-6; IL-7; IL-8; IL-9; IL-10; IL-11; IL-12; IL-13; IL-14; IL-15; IL-16; IL-17; IL-18; IL-19; IL-20; IL-21; IL-22; IL-23; IL-24; IL-25; IL-26; IL-27; IL-28; IL-29; IL-30; IL-31; IL-32; IL-33; IL-35; IL-36 또는 이의 단편, 변이체, 유사체 또는 패밀리 구성원을 비롯한 야생형 인터류킨 또는 변형된 인터류킨이다. 인터류킨은 림프구, 단핵구, 및 대식구에 의해 합성된 다중-기능성 사이토카인의 군이다. 공지된 기능은 면역 세포(예를 들어, T 헬퍼 세포, B 세포, 호산구(eosinophil), 및 림프구)의 증식, 호중구 및 T 림프구의 화학주성 및/또는 인터페론의 저해를 자극하는 것을 포함한다. 인터류킨 활성도는 당업계에 공지된 검정을 사용하여 측정할 수 있다(Matthews et al., in Lymphokines and Interferons: A Practical Approach, Clemens et al., eds, IRL Press, Washington, D.C. 1987, pp. 221-225; 및 Orencole & Dinarello (1989) Cytokine 1, 14-20).
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 인터페론 또는 인터페론의 변형된 버전, 예컨대, 인터페론 타입 I, II 및 III이다. 예시적인 인터페론은 예를 들어, 인터페론-α-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 13, 14, 16, 17 및 21, 인터페론-β 및 인터페론-γ, 인터페론 κ, 인터페론 ε, 인터페론 τ 및 인터페론 ω이다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 종양 괴사 인자(TNF) 또는 종양 괴사 인자(TNF)의 변형된 버전 또는 TNF 패밀리의 단백질, 예컨대, 비제한적으로 TNF-α, TNF-β, LT-β, CD40L, CD27L, CD30L, FASL, 4-1BBL, OX40L 및 TRAIL이다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 신호전달제가 타입 I 사이토카인 수용체, 타입 II 사이카인 수용체, 케모카인 수용체, 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 슈퍼패밀리의 수용체, TGF-베타 수용체, 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리 내의 수용체, 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타입 I 사이토카인 수용체이다. 타입 I 사이토카인 수용체는 당업계에 공지되어 있고, IL2(베타-소단위), IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL11, IL12, GM-CSF, G-CSF, LIF, CNTF에 대한 수용체, 및 또한 트롬보포이에틴(TPO), 프롤락틴, 및 성장 호르몬에 대한 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 타입 I 사이토카인 수용체는 GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, LIF 수용체, CNTF 수용체, TPO 수용체 및 타입 I IL 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타입 II 사이토카인 수용체이다. 타입 II 사이토카인 수용체는 이종 소단위로 구성된 다량체 수용체이며, 주로 인터페론에 대한 수용체이다. 이러한 패밀리의 수용체는 인터페론-α, 인터페론-β 및 인터페론-γ, IL10, IL22, 및 조직 인자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 타입 II 사이토카인 수용체는 IFN-α 수용체(예를 들어, IFNAR1 및 IFNAR2), IFN-β 수용체, IFN-γ 수용체(예를 들어, IFNGR1 및 IFNGR2), 및 타입 II IL 수용체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 케모카인 수용체는 7개의 막관통 구조를 갖고, 신호 변환을 위해 G-단백질에 커플링된 G 단백질-커플링된 수용체이다. 케모카인 수용체는 CC 케모카인 수용체, CXC 케모카인 수용체, CX3C 케모카인 수용체 및 XC 케모카인 수용체(XCR1)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 케모카인 수용체는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR3B, CXCR4, CXCR5, CSCR6, CXCR7, XCR1 및 CX3CR1을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 TNFR 패밀리 구성원이다. 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 패밀리 구성원은 연장된 분자(elongated molecule)를 생성하는 CXXCXXC의 코어 모티프(core 모티프) 주변의 3개의 다이설파이드 결합으로 형성된 시스테인이 풍부한 도메인(cystein-rich domain: CRD)을 공유한다. 예시적인 종양 괴사 인자 수용체 패밀리 구성원은 하기를 포함한다: CDl 20a(TNFRSFlA), CD 120b(TNFRSFlB), 림포톡신 베타 수용체(LTBR, TNFRSF3), CD 134(TNFRSF4), CD40(CD40, TNFRSF5), FAS(FAS, TNFRSF6), TNFRSF6B(TNFRSF6B), CD27(CD27, TNFRSF7), CD30(TNFRSF8), CD137(TNFRSF9), TNFRSFlOA(TNFRSFlOA), TNFRSFlOB(TNFRSFlOB), TNFRSFlOC(TNFRSFlOC), TNFRSFlOD(TNFRSFlOD), RANK(TNFRSFI lA), 오스테오프로테게린(Osteoprotegerin)(TNFRSFl IB), TNFRSF12A(TNFRSF12A), TNFRSF13B(TNFRSF13B), TNFRSF13C(TNFRSF13C), TNFRSF14(TNFRSF14), 신경 성장 인자 수용체(NGFR, TNFRSF16), TNFRSF17(TNFRSF17), TNFRSF18(TNFRSF18), TNFRSF19(TNFRSF19), TNFRSF21(TNFRSF21) 및 TNFRSF25(TNFRSF25). 실시형태에서, TNFR 패밀리 구성원은CD120a(TNFRSF1A) 또는 TNF-R1이다. 또 다른 실시형태에서, TNFR 패밀리 구성원은 CD 120b(TNFRSFlB) 또는 TNF-R2이다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 TGF-베타 수용체이다. TGF-베타 수용체는 단일 통과 세린/트레오닌 카이나제 수용체이다. TGF-베타 수용체는 TGFBR1, TGFBR2 및 TGFBR3을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 Ig 슈퍼패밀리 수용체이다. 면역글로불린(Ig) 슈퍼패밀리내 수용체는 면역글로불린과 구조적 상동성을 공유한다. Ig 슈퍼패밀리내 수용체는 인터류킨-1 수용체, CSF-1R, PDGFR(예를 들어, PDGFRA 및 PDGFRB), 및 SCFR를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 신호전달제에 대한 수용체는 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 수용체이다. 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 20개의 서브패밀리로 군화된, 약 58개의 공지된 수용체 타이로신 카이나제(RTK)가 존재한다. 타이로신 카이나제 슈퍼패밀리 내의 수용체는 FGF 수용체 및 이들의 다양한 아이소폼, 예컨대, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, 및 FGFR5를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
실시형태에서, 인터페론은 타입 I 인터페론이다. 실시형태에서, 타입 I 인터페론은 IFN-α2, IFN-α1, IFN-β, IFN-γ, 공통 IFN, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-δ 및 IFN-v로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 인터페론 α 또는 변형된 인터페론 α이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-α 작용제는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-α 작용제는 IFN-α/β 수용체 (IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
인터페론 α2의 돌연변이체 형태는 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하기의 아미노산 서열을 갖는 대립형질 형태 IFN-α2a이다:
IFN-α2a:
CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRKISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE(서열번호 1).
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하기의 아미노산 서열을 갖는 대립형질 형태 IFN-α2b(23번 위치의 아미노산에서의 IFN-α2a와는 상이함)이다:
IFN-α2b:
CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQEEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE(서열번호 2).
일부 실시형태에서, 상기 IFN-α2 돌연변이체(IFN-α2a 또는 IFN-α2b)는 144 내지 154번 위치에서의 하나 이상의 아미노산, 예컨대, 148번, 149번 및/또는 153번 아미노산 위치에서 돌연변이된다. 일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 L153A, R149A, 및 M148A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 돌연변이체는 예를 들어, 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2013/107791 및 문헌[Piehler et al., (2000) J. Biol. Chem, 275:40425-33]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 IFNAR1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2010/030671호 기재된 바와 같이, F64A, N65A, T69A, L80A, Y85A, 및 Y89A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2008/124086에 기재된 바와 같은, K133A, R144A, R149A 및 L153A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, IFN-α2 돌연변이체는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2015/007520 및 WO2010/030671에 기재된 바와 같은, R120E 및 R120E/K121E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 상기 IFN-α2 돌연변이체는 야생형 IFN-α2 활성도를 길항작용한다. 이러한 실시형태에서, 상기 돌연변이체 IFN-α2는 IFNAR1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가지지만, IFNR2의 친화도 및/또는 활성도는 보유된다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 (1) 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 길항작용 효과를 생성하는, R120E 및 R120E/K121E로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이 및 (2) 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 예를 들어, IFNAR2에서 약화된 효과를 허용하는 K133A, R144A, R149A 및 L153A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 R120E 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2013/059885 및 WO 2016/065409에 개시된 바와 같은 L15A, A19W, R22A, R23A, S25A, L26A, F27A, L30A, L30V, K31A, D32A, R33K, R33A, R33Q, H34A, D35A, Q40A, D114R, L117A, R120A, R120E, R125A, R125E, K131A, E132A, K133A, K134A, R144A, A145G, A145M, M148A, R149A, S152A, L153A 및 N156A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S, 및/또는 L30A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S 및/또는 R33A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S 및/또는 M148A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 H57Y, E58N, Q61S 및/또는 L153A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 N65A, L80A, Y85A 및/또는 Y89A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 WO 2013/059885에 개시된 바와 같은 돌연변이 N65A, L80A, Y85A, Y89A, 및/또는 D114A를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 R144X1, A145X2, R33A 및 T106X3으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하며, 여기서 X1은 A, S, T, Y, L 및 I로부터 선택되고, X2는 G, H, Y, K 및 D로부터 선택되며, X3은 A 및 E로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 위치 R33, R144, A145, M148 및 L153 중 하나에서 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 L15A, R22A, R23A, S25A, L26A, F27A, L30A, L30V, K31A, D32A, R33A, R33K, R33Q, H34A, Q40A, D113R, L116A, R119A, R119E, R124A, R124E, K130A, E131A, K132A, K133A, M147A, R148A, S 149A, L152A, N155A, (L30A, H57Y, E58N 및 Q61S), (M147A, H57Y, E58N 및 Q61S), (L152A, H57Y, E58N 및 Q61S), (R143A, H57Y, E58N 및 Q61S), (N65A, L80A, Y85A 및 Y89A,) (N65A, L80A, Y85A, Y89A 및 D113A), (N65A, L80A, Y85A, Y89A 및 L116A), (N65A, L80A, Y85A, Y89A 및 Rl 190A), (Y85A, Y89A 및 D113A), (D113A 및 Rl119A), (L116A 및 R119A), (L116A, R119A 및 K120A), (R119A 및 K120A), (R119E 및 K120E), 143번 위치에서 R의 A, D, E, G, H, I, K, L, N, Q, S, T, V 또는 Y로의 대체, 144번 위치에서 A의 D, E, G, H, I, K, L, M, N, Q, S, T, V 또는 Y로의 대체, 및 잔기 L160 내지 E164의 결실로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는, 예를 들어, 포유동물 세포 배양물에서 생산될 때 하나의 위치에서 O-연결된 글리코실화를 허용하지 않는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 T106에서 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, T106은 A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, V, W 또는 Y로 치환된다.
일부 실시형태에서, 인간 IFN-α2 돌연변이체는 IFN-α2-1b 변이체의 돌연변이체이다. IFN-α2-1b 변이체에서의 돌연변이는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2015/168474에 개시되어 있다. 예의 방식으로, 일부 실시형태에서 IFN-α2-1b는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 포함한다: H58A, E59A, R145A, M149A 및 R150A.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 인터페론 α1 또는 변형된 인터페론 α1이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 야생형 IFNα1을 포함하는 키메라 단백질을 제공한다. 각종 실시형태에서, 야생형 IFNα1은 하기 아미노산 서열을 포함한다:
CDLPETHSLDNRRTLMLLAQMSRISPSSCLMDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAPAISVLHEL
IQQIFNLFTTKDSSAAWDEDLLDKFCTELYQQLNDLEACVMQEERVGETPLMNADSILAV
KKYFRRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSLSLSTNLQERLRRKE(서열번호 1562).
각종 실시형태에서, 본 발명의 키메라 단백질은 신호전달제로서, IFNα1의 변형된 버전, 즉, IFNα1 돌연변이체를 포함하는, IFNα1 변이체를 포함한다. 각종 실시형태에서, IFNα1 변이체는 인터페론의 돌연변이체, 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체 또는 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, IFNα1 인터페론은 서열번호 1562를 참고로 위치 L15, A19, R23, S25, L30, D32, R33, H34, Q40, C86, D115, L118, K121, R126, E133, K134, K135, R145, A146, M149, R150, S153, L154 및 N157에서 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 돌연변이 선택적으로 소수성 돌연변이일 수 있고, 예를 들어, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, IFNα1 인터페론은 서열번호 1562를 참고로 L15A, A19W, R23A, S25A, L30A, L30V, D32A, R33K, R33A, R33Q, H34A, Q40A, C86S, C86A, D115R, L118A, K121A, K121E, R126A, R126E, E133A, K134A, K135A, R145A, R145D, R145E, R145G, R145H, R145I, R145K, R145L, R145N, R145Q, R145S, R145T, R145V, R145Y, A146D, A146E, A146G, A146H, A146I, A146K, A146L, A146M, A146N, A146Q, A146R, A146S, A146T, A146V, A146Y, M149A, R150A, S153A, L154A 및 N157A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, IFNα1 돌연변이체는 서열번호 1562를 참고로 L30A/H58Y/E59N_Q62S, R33A/H58Y/E59N/Q62S, M149A/H58Y/E59N/Q62S, L154A/H58Y/E59N/Q62S, R145A/H58Y/E59N/Q62S, D115A/R121A, L118A/R121A, L118A/R121A/K122A, R121A/K122A 및 R121E/K122E로부터 선택된 하나 이상의 다중 돌연변이를 포함한다.
실시형태에서, IFNα1 인터페론은 서열번호 1562를 참고로 아미노산 위치 C86에서 돌연변이를 갖도록 변형된다. 위치 C86에서의 돌연변이는 예를 들어, C86S 또는 C86A일 수 있다. IFNα1의 이들 C86 돌연변이체는 감소된 시스테인 기반 응집 돌연변이체라고 지칭된다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 인터페론 β 또는 변형된 인터페론 β이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 인터페론 β 작용제는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인터페론 β는 IFN-α/β 수용체(IFNAR), 즉, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IFN-β이다. 각종 실시형태에서, IFN-β는 IFN-β의 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체 또는 단편을 포함한다. 각종 실시형태에서, IFN-β는 임의의 종으로부터 유래된 IFN-β를 포함한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 마우스 IFN-β의 변형된 버전을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 인간 IFN-β의 변형된 버전을 포함한다. 인간 IFN-β는 166개 아미노산 잔기를 포함하는 약 22kDa의 분자량을 갖는 폴리펩타이드이다. 인간 IFN-β의 아미노산 서열은 하기이다:
MSYNLLGFLQRSSNFQCQKLLWQLNGRLEYCLKDRMNFDIPEEIKQLQQFQKEDAALTIYEMLQNIFAIFRQDSSSTGWNETIVENLLANVYHQINHLKTVLEEKLEKEDFTRGKLMSSLHLKRYYGRILHYLKAKEYSHCAWTIVRVEILRNFYFINRLTGYLRN(서열번호 3).
일부 실시형태에서, 인간 IFN-β는 인간 IFN-β의 글리코실화된 형태인 IFN-β-1a이다. 일부 실시형태에서, 인간 IFN-β는 Met-1 결실 및 Cys-17 내지 Ser 돌연변이를 갖는 인간 IFN-β의 비-글리코실화된 형태인 IFN-β-1b이다.
각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR의 IFNAR1 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 인간 IFN-β고, F67, R71, L88, Y92, I95, N96, K123 및 R124번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 F67G, F67S, R71A, L88G, L88S, Y92G, Y92S, I95A, N96G, K123G 및 R124G로부터 선택된 치환이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 K123G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G 및 R71A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L88G 및 Y92G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 Y92G, I95A 및 N96G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 K123G 및 R124G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67G, L88G 및 Y92G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 F67S, L88S 및 Y92S 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR의 IFNAR2 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 인간 IFN-β고, W22, R27, L32, R35, V148, L151, R152 및 Y155번 위치에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A, R152G 및 Y155G로부터 선택된 치환이다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 W22G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R35A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R35G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 V148G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R152A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 R152G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 Y155G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 W22G 및 R27G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L32A 및 R35A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 L151G 및 R152A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 V148G 및 R152A 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H. 일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: C17S 또는 C17A와 조합하여 R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H.
일부 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 하기 돌연변이 중 하나 이상을 갖는다: 본 명세서에 기재된 다른 IFN-β 돌연변이 중 임의의 것과 조합하여 R35A, R35T, E42K, M62I, G78S, A141Y, A142T, E149K 및 R152H.
인간 IFN-β의 결정 구조는 공지되어 있고, 문헌[Karpusas et al., (1998) PNAS, 94(22): 11813-11818]에 기재되어 있다. 구체적으로, 인간 IFN-β의 구조는 5개의 α-나선(즉, A, B, C, D, 및 E) 및 이들 나선을 연결하는 4개의 루프 영역(즉, AB, BC, CD, 및 DE 루프)를 포함하는 것으로 밝혀져 있다. 각종 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 IFNAR과 같은 치료용 수용체에서 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 A, B, C, D, E 나선 및/또는 AB, BC, CD, 및 DE 루프 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 예시적인 돌연변이는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2000/023114 및 미국 특허 US20150011732에 기재되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 15, 16, 18, 19, 22, 및/또는 23번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 28 내지 30, 32 및 33번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 36, 37, 39 및 42번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 64 및 67번 아미노산 위치에서 알라닌 치환 및 68번 위치에서 세린 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 71 내지 73번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 92, 96, 99 및 100번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 128, 130, 131 및 134번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 예시적인 실시형태에서, 변형된 IFN-β는 149, 153, 156 및 159번 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함하는 인간 IFN-β이다. 일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 W22에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 R27에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 W22에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R27에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L32에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 R35에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L32에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R35에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 F67에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 R71에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 F67에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R71에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L88에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 Y92에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 F67에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 L88에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L88에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 I95에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 N96에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 Y92에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 I95에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 N96에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 K123에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 R124에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 K123에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R124에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L151에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 R152에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 L151에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R152에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 V148에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I) 및 메티오닌(M)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 V148에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임) 및 R152에서의 돌연변이(돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기임)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 돌연변이체 IFNβ는 서열번호 3 및 Y155에서의 돌연변이를 포함하고, 돌연변이는 글리신(G), 알라닌(A), 류신(L), 아이소류신(I), 메티오닌(M) 및 발린(V)으로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 (a) 서열번호 3의 아미노산 서열 및 W22 위치에서의 돌연변이를 갖는, 변형된 IFN-β(여기서 돌연변이는 지방족 소수성 잔기임); 및 (b) 하나 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 관한 것이며, 상기 표적화 모이어티는 관심대상의 항원 또는 수용체에 특이적으로 결합하는 인식 도메인을 포함하며, 변형된 IFN-β 및 하나 이상의 표적화 모이어티는 하나 이상의 링커에 선택적으로 연결된다. 각종 실시형태에서 W22 위치에서의 돌연변이는G, A, L, I, M 및 V로부터 선택된 지방족 소수성 잔기이다. 각종 실시형태에서 W22 위치에서의 돌연변이는 G이다.
추가의 예시적인 IFNβ 돌연변이체는 전체 개시내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 국제 출원 PCT/EP2017/061544에 제공된다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 야생형 또는 변형된 인터페론 γ이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 인터페론 γ 작용제는 인터페론-감마 수용체(IFNGR), 즉, IFNGR1 및 IFNGR2 쇄에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인터페론 γ 작용제는 인터페론-감마 수용체(IFNGR), 즉, IFNGR1 및/또는 IFNGR2 쇄에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
예를 들어, 돌연변이체 IFN-γ는 돌연변이, 비제한적인 예의 방식으로, 절두를 포함할 수 있다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 예를 들어, 약 5 내지 약 20개 아미노산 잔기 또는 약 16개 아미노산 잔기 또는 약 15개 아미노산 잔기 또는 약 14 아미노산 잔기 또는 약 7개 아미노산 잔기 또는 약 5개 아미노산 잔기의, C-말단에서의 절두를 갖는다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 위치 Q1, V5, E9, K12, H19, S20, V22, A23, D24, N25, G26, T27, L30, K108, H111, E112, I114, Q115, A118, E119 및 K125에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 V5E, S20E, V22A, A23G, A23F, D24G, G26Q, H111A, H111D, I114A, Q115A 및 A118G로부터 선택된 치환인 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 V22A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 A23G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 D24G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 H111A 돌연변이 또는 H111D 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 I114A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 Q115A 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 A118G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 A23G 돌연변이 및 D24G 돌연변이를 포함한다. 실시형태에서, 돌연변이체 IFN-γ는 I114A 돌연변이 및 A118G 돌연변이를 포함한다. IFN-γ는 하기 서열번호 1563에 도시되어 있고, 모든 돌연변이는 서열번호 1563에 대한 것이다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 공통 인터페론이다. 공통 인터페론은 몇몇 인간 비-대립형질성 IFN-α 아형의 서열을 스캐닝하여 각각의 상응하는 위치에서 가장 흔히 관찰된 아미노산을 배정함으로써 생성된다. 공통 인터페론은 166개 아미노산 중 20개에서 IFN-α2b와 상이하며(88% 상동성), IFN-β와의 비교는 아미노산 위치의 30% 초과에서 동일성을 나타낸다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 하기 아미노산 서열을 포함한다.
MCDLPQTHSLGNRRALILLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNVDSILAVKKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQERLRRKE(서열번호 4).
일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는데, 이것은 서열번호 4의 아미노산 서열과 하나의 아미노산이 상이하며, 즉, 서열번호 5는 서열번호 4의 초기 메티오닌 잔기가 없다:
CDLPQTHSLGNRRALILLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNVDSILAVKKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQERLRRKE(서열번호 5).
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 신호전달제로서 공통 인터페론의 야생형 또는 변형된 버전, 즉, 공통 인터페론 변이체를 포함한다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 공통 인터페론의 기능성 유도체, 유사체, 전구체, 아이소폼, 스플라이스 변이체 또는 단편을 포함한다.
일 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 모두 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제4,695,623호, 제4,897,471호, 제5,541,293호, 및 제8,496,921호에 개시된 공통 인터페론 변이체로부터 선택된다. 예를 들어, 공통 인터페론 변이체는 미국 특허 4,695,623, 4,897,471 및 5,541,293에 개시된 바와 같은 IFN-CON2 또는 IFN-CON3의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFN-CON2의 아미노산 서열을 포함한다:
CDLPQTHSLGNRRTLMLLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNVDSILAVKKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQERLRRKE(서열번호 6).
실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFN-CON3의 아미노산 서열을 포함한다:
CDLPQTHSLGNRRALILLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNEDSILAVRKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQERLRRKE(서열번호 7).
실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 미국 특허 8,496,921에 개시된 변이체 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 공통 변이체는 하기 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MCDLPQTHSLGNRRALILLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNEDSILAVRKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQERLRRKE(서열번호 8).
또 다른 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 하기 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MCDLPQTHSLGNRRALILLAQMRRISPFSCLKDRHDFGFPQEEFDGNQFQKAQAISVLHEMIQQTFNLFSTKDSSAAWDESLLEKFYTELYQQLNDLEACVIQEVGVEETPLMNEDSILAVRKYFQRITLYLTEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLCTNLQERLRRKE(서열번호 9).
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 페길화(PEGylated)될 수 있고, 즉, PEG 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 서열번호 9의 S156C번 위치에서 부착되는 PEG 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 조작된 인터페론은 Glu-Glu-Phe-Asp-Gly-Asn-Gln(서열번호 11)(이것은 IFN-α2a 서열에 비해서 서열의 리넘버링을 초래함)을 산출하도록 서열 Glu-Glu-Phe-Gly-Asn-Gln(서열번호 10)의 서열 내의 대략 41번 위치에서 Asp가 삽입되고, Arg23Lys, Leu26Pro, Glu53Gln, Thr54Ala, Pro56Ser, Asp86Glu, Ile104Thr, Gly106Glu, Thr110Glu, Lys117Asn, Arg125Lys 및 Lys136Thr의 돌연변이를 갖는 인간 IFN-α2a의 변이체이다. 공통 인터페론을 기재하는 본 명세서의 모든 실시형태는 이러한 조작된 인터페론에 동등하게 적용된다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산(예를 들어, 일반적으로 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 하나 이상의 돌연변이를 갖도록 변형된다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 공통 인터페론(예를 들어, 서열번호 4 또는 5의 아미노산 서열을 갖는 공통 인터페론)의 돌연변이되지 않은, 즉, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도 중 하나 이상, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도 및 감소된 특이적인 생물활성 중 하나 이상을 갖도록 한다. 예를 들어, 공통 인터페론의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해서 약화된 활성도, 예컨대, 감소된 결합 친화도, 감소된 내인성 활성도, 및 감소된 특이적 생물활성도 중 하나 이상은 치료용 수용체, 예컨대, IFNAR에 존재할 수 있다. 결론적으로, 각종 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 공통 인터페론의 돌연변이되지 않은, 예를 들어, 야생형 형태에 비해 감소된 전신 독성, 감소된 부작용, 및 감소된 표적외 효과를 갖도록 한다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론은 치료용 수용체, 예컨대, IFNAR에서 이의 결합 친화도 또는 활성도를 감소시키는 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론에 의해 제공된 활성도는 치료용 수용체에서 효능작용(예컨대, 요법의 부위에서 세포 효과의 활성화)이다. 예를 들어, 공통 인터페론은 치료용 수용체를 활성화시킬 수 있다. 이러한 실시형태에서, 돌연변이는 공통 인터페론 변이체가 치료용 수용체에서 감소된 활성화 활성도를 갖도록 한다.
일부 실시형태에서, 치료용 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 복합체를 포함시킴으로써 회복될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료용 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 복합체를 포함시킴으로써 실질적으로 회복될 수 없다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 치료용 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 공통 인터페론 변이체가 치료용 수용체에서 결합 친화도 또는 활성도를 약화시키는 돌연변이를 갖기 때문에 표적외 효과를 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 이것은 예를 들어, 야생형 공통 인터페론에서 관찰되는 부작용을 감소시킨다. 각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 치료적 활성 부위에서 경로 중에 실질적으로 불활성이며, 바람직하지 않은 부작용을 크게 감소시키는 특이적으로 표적화된 세포 유형에서 실질적으로 이의 효과를 갖는다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는, 공통 인터페론 변이체가 1종 이상의 치료용 수용체에 대해서 약화된 또는 감소된 친화도, 예를 들어, 결합(예를 들어, KD) 및/또는 활성화(예를 들어, KA 및/또는 EC50으로서 측정 가능함)를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 각종 실시형태에서, 치료용 수용체에서의 감소된 친화도는 치료용 수용체로부터의 활성도 및/또는 신호전달의 약화를 허용한다.
각종 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR의 IFNAR1 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR의 IFNAR2 소단위에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1 및 IFNAR2 소단위 둘 다에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR2에 대한 결합 또는 이의 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적-선택적인 IFNAR1 활성도(예를 들어, IFNAR1 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR2에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR1에 대한 결합 또는 이의 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적-선택적인 IFNAR2 활성도(예를 들어, IFNAR2 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론 변이체는 IFNAR1에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이 및 IFNAR2에 대한 이의 결합 또는 이의 친화도를 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 변형된 공통 인터페론 변이체를 갖는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적-선택적인 IFNAR1 및/또는 IFNAR2 활성도(예를 들어, IFNAR1 및/또는 IFNAR2 활성도는 표적화 모이어티, SIRPα를 통한 표적화를 통해서 회복될 수 있음)를 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 5를 참고로, 145 내지 155번 위치, 예컨대, 149, 150 및/또는 154번 아미노산 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 갖도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 5를 참고로, 145 내지 155번 위치, 예컨대, 149, 150 및/또는 154번 아미노산 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 갖도록 변형되고, 치환은 선택적으로 소수성이고, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 공통 인터페론 돌연변이체는 서열번호 5를 참고로 M149A, R150A 및 L154A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 5를 참고로 121번 아미노산 위치(즉, K121)에서 돌연변이를 갖도록 변형된다. 실시형태에서, 공통 인터페론은 서열번호 5를 참고로 K121E 돌연변이를 포함한다.
다양한 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 사이토카인, 성장 인자 및 호르몬의 야생형 또는 변형된 버전으로부터 선택된다. 이러한 사이토카인, 성장 인자 및 호르몬의 예시적인 예는 림포카인, 모노카인, 전통적인 폴리펩타이드 호르몬, 예컨대, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬, 예컨대, 난포 자극 호르몬(follicle stimulating hormone: FSH), 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone: TSH) 및 황체형성 호르몬(luteinizing hormone: LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반성 락토겐; 종양 괴사 인자-α 및 종양 괴사 인자-β; 물러관 저해 물질(mullerian-inhibiting substance); 마우스 고나도트로핀-연관 펩타이드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴(TPO); 신경 성장 인자, 예컨대, NGF-α; 혈소판-성장 인자; 전환 성장 인자(transforming growth factor: TGF), 예컨대, TGF-α 및 TGF-β; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 골 유도성 인자; 인터페론, 예를 들어, 인터페론-α, 인터페론-β 및 인터페론-γ(및 인터페론 타입 I, II 및 III), 집락 자극 인자(colony stimulating factor: CSF), 예컨대, 대식세포-CSF(M-CSF); 과립구-대식세포-CSF(GM-CSF); 및 과립구-CSF(G-CSF); 인터류킨(IL), 예를 들어, IL-1β, IL-1α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15 및 IL-18; 종양 괴사 인자, 예를 들어, TNF-α 또는 TNF-β; 및 예를 들어, LIF 및 키트 리간드(kit ligand: KL)를 비롯한 다른 폴리펩타이드 인자를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 사이토카인, 성장 인자 및 호르몬은 자연 공급원으로부터 수득되거나 또는 재조합 박테리아, 진핵생물 또는 포유동물 세포 배양 시스템 및 네이티브 서열 사이토카인의 생물학적 활성 등가물로부터 생산된 단백질을 포함한다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 전환 성장 인자(transforming growth factor: TGF), 예컨대, TGF-α 및 TGF-β(및 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3을 비롯한 TGF-β의 다양한 서브타입을 포함하는 이의 서브타입), 표피 성장 인자(epidermal growth factor: EGF), 인슐린-유사 성장 인자, 예컨대, 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II, 섬유아세포 성장 인자(FGF), 헤레귤린(heregulin), 혈소판-유래 성장 인자(PDGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF)로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 성장 인자의 야생형 또는 변형된 버전이다.
실시형태에서, 성장 인자는 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor: FGF)의 변형된 버전이다. 예시적인 FGF는 FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, 뮤린 FGF15, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF20, FGF21, FGF22 및 FGF23을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor: VEGF)이다. VEGF는 생리학적으로 뿐만 아니라 병리학적 혈관형성에서 중요한 역할을 하고, 혈관 투과능을 조절하며 VEGF 수용체를 발현하는 세포 상에서 성장 인자로서 작용할 수 있는 강력한 성장 인자이다. 추가의 기능은 특히 대식세포 계통 및 내피 세포에서 세포 이동(migration)의 자극을 포함한다. 성장 인자의 VEGF 패밀리의 몇몇 구성원뿐만 아니라 적어도 3개의 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2, 및 VEGFR-3)가 존재한다. VEGF 패밀리의 구성원은 하나 초과의 VEGFR 유형에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다. 예를 들어, VEGF-A는 VEGFR-1 및 -2에 결합하지만, VEGF-C는 VEGFR-2 및 -3에 결합할 수 있다. VEGFR-1 및 -2 활성화는 혈관형성을 조절하지만, VEGFR-3 활성화는 림프혈관형성(lymphangiogenesis)과 관련된다. 주요 전-혈관형성 신호는 VEGFR-2의 활성화로부터 생성된다. VEGFR-1 활성화는 혈관형성에서 부정적인 역할과 가능하게 연관되어 있는 것으로 보고되어 왔다. VEGFR-1 신호전달은 골수-유래된 VEGFR-1 양성 세포(골에서 전전이성 자리(premetastatic niche)의 형성에 기여함)를 통한 생체내 종양의 진행에 중요하다고 또한 보고되어 있다. VEGF-A 지시된/중화 치료용 항체를 기반으로 하는 몇몇 요법은 주로 혈관형성에 의존하는 다양한 인간 종양의 치료에 사용하기 위해 개발되었다. 그러나 이들은 부작용이 없지는 않다. 이는 이들이 일반적으로, 비-세포/조직 특이적인 VEGF/VEGFR 상호작용 저해제로서 작동하는 것을 고려하면 놀라운 일이 아닐 수 있다. 따라서, VEGF(예를 들어, VEGF-A)/VEGFR-2 저해를 특이적인 표적 세포(예를 들어, 종양 혈관화 내피 세포)로 제한하는 것이 바람직할 수 있다.
일부 실시형태에서, VEGF는 VEGF-A, VEGF-B, VEFG-C, VEGF-D 또는 VEGF-E 및 VEGF-A의 다양한 아이소폼, 예컨대, VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189 및 VEGF206을 비롯한 이의 아이소폼이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1) 및/또는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1) 및/또는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 VEGFR-1(Flt-1)에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 허혈-관련 질환(이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 내피 세포 기능 및 혈관형성에 대한 VEGFR-2'의 효과에 의해 매개됨)의 상처 치유 방법 또는 치료에서의 용도를 발견한다. 각종 실시형태에서, 암 및 전염증성 활성도에 관련된, VEGFR-1(Flt-1)에 대한 결합은 회피된다. 각종 실시형태에서, VEGFR-1(Flt-1)은 데코이 수용체(decoy receptor)를 작용시키기 때문에 이러한 수용체에서 친화도를 실질적으로 감소시키거나 제거하며 치료제의 봉쇄를 회피한다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-1(Flt-1)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 VEGFR-2(KDR/Flk-1)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, VEGF는 VEGF-C 또는 VEGF-D이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-3에 대해서 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 대안적으로, 변형된 신호전달제는 VEGFR-3에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
전혈관형성 요법(proangiogenic therapy)은 또한 다양한 질환(예를 들어, 허혈성 심장 질환, 출혈 등)에서 중요하며, VEGF-기반 요법을 포함한다. VEGFR-2의 활성화는 전혈관형성성(내피 세포에서 작용)이다. VEFGR-1의 활성화는 염증 세포(예를 들어, 대식세포 포함)의 이동의 자극을 유발할 수 있고, 염증 연관된 초혈관 투과성을 초래한다. VEFGR-1의 활성화는 또한 골수 연관된 종양 자리 형성(bone marrow associated tumor niche formation)을 촉진할 수 있다. 따라서, VEGFR-2 활성화에 대해 선택적인 VEGF 기반 요법이 이러한 경우 바람직할 것이다. 또한, 예를 들어, 내피 세포에 대한 세포 특이적인 표적화가 바람직할 것이다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용)을 갖고/갖거나 VEGFR-1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 종양 내피 세포 마커(예를 들어, PSMA 및 다른 것)에 결합하는 표적화 모이어티를 통한 종양 혈관구조 내피 세포에 표적화되는 경우, 이러한 작제물은 이러한 마커-양성 세포에서 특이적으로 VEGFR-2 활성화를 저해하지만, 경로 중에 그리고 표적 세포(활성도가 제거된 경우)에서 VEGFR-1를 활성화시키지 않으므로, 예를 들어, 염증 반응의 유도를 제거한다. 이는 VEGF-A 중화 요법과 비교할 때 다수의 종양 유형에 대해 보다 선택적이고 안전한 항-혈관형성 요법을 제공할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 VEGFR-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용)을 갖고/갖거나 VEGFR-1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 혈관 내피 세포에 대한 표적화를 통해, 이러한 작제물은, 일부 실시형태에서, 염증 반응의 VEGFR-1 관련 유도를 유발하지 않고, 혈관형성을 촉진한다. 따라서, 이러한 작제물은 VEGFR-2뿐만 아니라 VEGR-1의 전신 활성화에 의해 유발되는 부작용의 위험이 실질적으로 감소된 표적화된 전혈관형성 효과를 가질 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 변형된 VEGF165이고, VEGF165의 야생형 아미노산 서열은 하기이다:
APMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQENPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR(서열번호 12).
또 다른 예시적인 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 변형된 VEGF165b이고, VEGF165b의 야생형 아미노산 서열은 하기이다:
APMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQENPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRSLTRKD(서열번호 13).
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 아미노산 I83에서 돌연변이(예를 들어, I83에서의 치환 돌연변이, 예를 들어, I83K, I83R 또는 I83H)를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 돌연변이는 감소된 수용체 결합 친화도를 초래할 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제9,078,860호 참조).
일부 실시형태에서, 신호전달제는 인간 융모성 생식선 자극호르몬, 생식선 자극호르몬 방출 호르몬, 안드로겐, 에스트로겐, 갑상선 자극 호르몬, 난포 자극 호르몬, 황체형성 호르몬, 프로락틴, 성장 호르몬, 부신 피질 자극 호르몬, 항이뇨 호르몬, 옥시토신, 갑상선자극호르몬 분비 호르몬, 성장 호르몬 분비 호르몬, 코티코트로핀 분비 호르몬, 소마토스타틴, 도파민, 멜라토닌, 티록신, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 글루코코티코이드, 무기질코티코이드, 아드레날린, 노르아드레날린, 프로게스테론, 인슐린, 글루카곤, 아밀린, 칼시트리올, 칼시페롤, 심방나트륨이뇨펩타이드(atrial-natriuretic peptide), 가스트린, 세크레틴, 콜레시스토키닌, 뉴로펩타이드 Y, 그렐린, PYY3-36, 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor: IGF), 렙틴, 트롬보포이에틴, 에리트로포이에틴(erythropoietin: EPO) 및 앤지오텐시노겐으로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 호르몬의 야생형 또는 변형된 버전이다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 TNF-α이다. TNF는 세포 성장, 분화, 세포자멸사, 종양형성, 바이러스 복제, 자가면성, 면역 세포 기능 및 이동능(trafficking), 염증, 및 패혈성 쇼크의 조절을 비롯한, 많은 다양한 기능을 갖는 다면발현성 사이토카인(pleiotropic cytokine)이다. 이것은 표적 세포 상의 2개의 구별되는 막 수용체: TNFR1(p55) 및 TNFR2(p75)에 결합한다. TNFR1은 매우 광범위한 발현 패턴을 나타내는 반면, TNFR2는 림프구, Treg, 내피 세포, 특정 뉴런, 소교세포, 심장 근세포 및 간엽성 줄기 세포의 특정 집단에서 우선적으로 발현된다. 매우 구별되는 생물학적 경로는 또한 일부 오버랩(overlap)이 있지만, 수용체 활성화에 대한 반응으로 활성화된다. 일반적으로, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TNFR1 신호전달은 세포자멸사(세포 사멸)의 유도와 연관되며 TNFR2 신호전달은 세포 생존 신호의 활성화(예를 들어, NFkB 경로의 활성화)와 연관된다. TNF의 투여는 전신 독성이며, 이는 TNFR1 맞물림에 주로 기인한다. 그러나, TNFR2의 활성화는 광범위한 활성도와 연관되며, TNFR1에서와 같이, TNF 기반 치료제를 개발하는 맥락에서, TNF 표적화 및 활성도에 걸친 제어가 중요하다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. TNFR1은 대부분의 조직 속에서 발현되며, 세포 사멸 신호전달에 관련되는 반면, TNFR2는 세포 생존 신호전달에 관련된다. 따라서, 암을 치료하는 방법과 관련된 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 세포자멸사가 바람직한 세포, 예를 들어, 종양 세포 또는 종양 혈관조직 내피 세포에 대해 표적화될 수 있다. 예를 들어, 신경변성 장애의 치료를 위한 신경생성에서, 세포 생존을 촉진하는 방법에 관한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR2에 대해 감소된 친화성 및/또는 활성도 및/또는 TNFR1에 대해 실질적으로 감소되거나 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 기술된 또 다른 방식의, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, 사멸 또는 생존 신호의 선호를 허용하는 변형된 TNF-α 작용제를 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 TNFR1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR2에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 야생형 TNF 및/또는 TNFR1에 대한 감소된 친화도 및/또는 활성도를 유발하는 돌연변이(들) 만을 보유한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 비교할 때 세포자멸사의 보다 강력한 유도인자이다. 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 세포 사멸 또는 종양 혈관조직 내피 세포 사멸(예를 들어, 암의 치료 시)을 유도하는데 있어서의 용도를 발견한다. 또한, 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 TNFR2를 통한 Treg 세포의 활성화를 회피하거나 감소시키므로, 생체내에서 TNFR1-매개된 항종양 활성도를 추가로 뒷받침한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖고/갖거나 TNFR1에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 일부 세포 유형에서 세포 생존의 보다 강력한 활성인자이며, 이것은 비제한적으로, 신경형성의 자극을 포함하는, 다양한 질환 설정에서 구체적인 치료 목적일 수 있다. 또한, 이러한 TNFR2-선호 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 또한 자가면역 질환(예를 들어, 크론병(Crohn's), 당뇨병, MS, 결장염 등 및 본 명세서에 기재된 많은 다른 것)의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 자가-반응성 T 세포에 대해 표적화된다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 Treg 세포 활성화 및 세포독성 T 세포의 간접적인 억제를 촉진한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, TNFR2의 활성화 및/또는 TNFR1의 회피(예를 들어, TNFR2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 TNF 및/또는 TNFR1에 대해서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도)에 의해, 자가-반응성 T 세포의 사멸을 유발한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 자가-반응성 T 세포는 예를 들어, NFkB 경로 활성도/신호전달 변경에 의해 변경된 이들의 세포자멸사/생존 신호를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NFκB 경로에서 병변 또는 변형을 갖는 자가반응성 T 세포의 사멸을 유발하는데, 이것은 이들의 세포 사멸(세포자멸사)/생존 신호전달 특성 및 선택적으로, 특정의 사멸-유도 신호(예를 들어, TNFR2 활성화)에 대한 변경된 민감성의 불균형에 기저를 이룬다.
일부 실시형태에서, TNFR-2 기반 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 특히 자가면역 질환, 다양한 심장 질환, 탈-수초화 및 신경변성 장애, 및 감염성 질환을 포함하는, 질환에서 추가의 치료적 응용을 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TNF-α는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
VRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIAVSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYLDFAESGQVYFGIIAL(서열번호 14).
이러한 실시형태에서, 변형된 TNF-α 작용제는 감소된 수용체 결합 친화도를 보유한 변형된 TNF-α를 생산하는 하나 이상의 아미노산 위치 29, 31, 32, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 145, 146 및 147번에서 돌연변이를 갖는다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제7,993,636호 참조).
일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007903에 기술된 바와 같이 하나 이상의 아미노산 위치 R32, N34, Q67, H73, L75, T77, S86, Y87, V91, I97, T105, P106, A109, P113, Y115, E127, N137, D143, A145, 및 E146에서 돌연변이를 갖는다(인간 TNF 서열에 따른 넘버링, 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 BAG70306, 버전 BAG70306.1 Gl: 197692685). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 L29S, R32G, R32W, N34G, Q67G, H73G, L75G, L75A, L75S, T77A, S86G, S86T, Y87Q, Y87L, Y87A, Y87F, Y87H, V91G, V91A, I97A, I97Q, I97S, T105G, P106G, A109Y, P113G, Y115G, Y115A, E127G, N137G, D143N, A145G, A145R, A145T, E146D, E146K 및 S147D로부터 선택된 치환 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87Q, Y87L, Y87A, Y87F 및 Y87H로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 I97A, I97Q 및 I97S로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 추가 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y115A 및 Y115G로부터 선택된 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 E146K 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87H 및 E146K 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 Y87H 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 R32W 및 S86T 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 R32W 및 E146K 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 L29S 및 R32W 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 D143N 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 D143N 및 A145R 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 A145T, E146D 및 S147D 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 인간 TNF-α 모이어티는 A145T 및 S147D 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 TNF-α 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2008/124086에 기재된 바와 같은, N39Y, S147Y 및 Y87H로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
일부 실시형태에서, 변형된 인간 TNF-α 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 PCT/IB2016/001668에 기재된 바와 같은 수용체 선택성을 제공하는 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, TNF에 대한 돌연변이는 TNF-R1 선택성이다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32, S86 및 E146번 위치 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32W, S86T 및 E146K 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF-R1 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 R32W, R32W/S86T, R32W/E146K 및 E146K 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF에 대한 돌연변이는 TNF-R2 선택성이다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145, E146, 및 S147번 위치 중 하나 이상에 존재한다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145T, A145R, E146D 및 S147D 중 하나 이상이다. 일부 실시형태에서, TNF-R2 선택성인 TNF에 대한 돌연변이는 A145R, A145T/S147D 및 A145T/E146D/S147D 중 하나 이상이다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 TNF-β이다. TNF-β는 LT-β(LT-α1β2)를 갖는 동형삼량체 또는 이종삼량체를 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TNFR1 및/또는 TNFR2 및/또는 헤르페스 바이러스 도입 매개인자(HEVM) 및/또는 LT-βR에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TNF-β는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
LPGVGLTPSAAQTARQHPKMHLAHSNLKPAAHLIGDPSKQNSLLWRANTDRAFLQDGFSLSNNSLLVPTSGIYFVYSQVVFSGKAYSPKATSSPLYLAHEVQLFSSQYPFHVPLLSSQKMVYPGLQEPWLHSMYHGAAFQLTQGDQLSTHTDGIPHLVLSPSTVFFGAFAL(서열번호 15).
이러한 실시형태에서, 변형된 TNF-β 작용제는 106 내지 113번 위치에서의 하나 이상의 아미노산에서 돌연변이를 포함할 수 있는데, 이것은 TNFR2에 대해 감소된 수용체 결합 친화도를 갖는 변형된 TNF-β를 생산한다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 106 내지 113번 아미노산 위치에 하나 이상의 치환 돌연변이를 갖는다. 예시적인 실시형태에서, 치환 돌연변이는 Q107E, Q107D, S106E, S106D, Q107R, Q107N, Q107E/S106E, Q107E/S106D, Q107D/S106E 및 Q107D/S106D로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 106 내지 113번 위치에서 약 1 내지 약 3개의 아미노산의 삽입을 갖는다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 작용제는 전문이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007903 및 PCT/IB2016/001668에 기재된 바와 같은 단일 쇄 삼량체 버전일 수 있는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TNFR1에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항작용 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참조)를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 TNFR2에 대해 또한, 선택적으로 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TNFR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항작용 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참조)를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 TNFR1에 대해 또한, 선택적으로 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)이다. 이러한 실시형태의 작제물은 예를 들어, 세포 특이적인 방식으로 TNF 반응을 약화시키는 방법에서의 용도가 발견된다. 일부 실시형태에서, 길항작용 TNF 패밀리 구성원(예를 들어, TNF-알파, TNF-베타)은 국제 특허 공개 WO 2015/007903에 기재된 바와 같은 단일 쇄 삼량체 버전이다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 TRAIL이다. 일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 DR4(TRAIL-RI) 및/또는 DR5(TRAIL-RII) 및/또는 DcR1 및/또는 DcR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 DR4(TRAIL-RI) 및/또는 DR5(TRAIL-RII) 및/또는 DcR1 및/또는 DcR2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 TRAIL는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
MAMMEVQGGPSLGQTCVLIVIFTVLLQSLCVAVTYVYFTNELKQMQDKYSKSGIACFLKEDDSYWDPNDEESMNSPCWQVKWQLRQLVRKMILRTSEETISTVQEKQQNISPLVRERGPQRVAAHITGTRGRSNTLSSPNSKNEKALGRKINSWESSRSGHSFLSNLHLRNGELVIHEKGFYYIYSQTYFRFQEEIKENTKNDKQMVQYIYKYTSYPDPILLMKSARNSCWSKDAEYGLYSIYQGGIFELKENDRIFVSVTNEHLIDMDHEASFFGAFLVG(서열번호 16).
이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 아미노산 위치 T127-R132, E144-R149, E155-H161, Y189-Y209, T214-1220, K224-A226, W231, E236-L239, E249-K251, T261-H264 및 H270-E271(인간 서열에 기초한 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP _003801, 버전 10 NP _003801.1, Gl: 4507593; 상기 참조)에서 돌연변이를 포함할 수 있다.
이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 예를 들어, 비제한적으로 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Trebing et al., (2014) Cell Death and Disease, 5:e1035]에 기재된 바와 같은 절두를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRAIL-R1에 대한 이의 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRIL-R2에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 돌연변이는 하나 이상의 아미노산 위치 Y189, R191, Q193, H264, I266, 및 D267에서 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이는 Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L 및 D267Q 중 하나 이상일 수 있다. 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 돌연변이 Y189Q, R191K, Q193R, H264R, I266L 및 D267Q를 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRAIL-R2에 대한 이의 친화도 및/또는 활성도를 실질적으로 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 TRIL-R1에 특이적으로 결합할 수 있다. 예시적인 돌연변이는 하나 이상의 아미노산 위치 G131, R149, S159, N199, K201, 및 S215에서 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, 돌연변이는 G131R, R149I, S159R, N199R, K201H, 및 S215D 중 하나 이상일 수 있다. 실시형태에서, 변형된 TRAIL 작용제는 돌연변이 G131R, R149I, S159R, N199R, K201H, 및 S215D를 포함한다. 추가의 TRAIL 돌연변이는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해서 본 명세서에 포함된 문헌[Trebing et al., (2014) Cell Death and Disease, 5:e1035]에 기재되어 있다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 TGFα이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 TGFα 작용제는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 TGFα 작용제는 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 TGFβ이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 선택적으로, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TGF-베타 수용체에 대한 리간드의 저장기로서 작용할 수 있는, TGFBR3에 대해 감소되거나 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, TGFβ는 TGFBR2보다 TGFBR1를 또는 TGFBR1보다 TGFBR2를 선호할 수 있다. 유사하게, LAP는, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, TGF-베타 수용체에 대한 리간드의 저장기로서 작용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도 및/또는 잠복기 연관 펩타이드(Latency Associated Peptide: LAP)에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 카무라티-엥겔만병(Camurati-Engelmann disease) 또는 부적절한 TGFβ 신호전달과 관련된 다른 질환에서의 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 작용제는 TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3 중 하나 이상에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예컨대, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 WO 2015/007520 참조)를 갖는 TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 선택적으로 TGFBR1, TGFBR2 및 TGFBR3 중 하나 이상에서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는, TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다.
일부 실시형태에서, 변형된 작용제는 TGFBR1 및/또는 TGFBR2에서 감소된 친화도 및/또는 활성도, 즉, 길항 활성도(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예컨대, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 WO 2015/007520 참조)를 갖는 TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 작용제는 또한 선택적으로 TGFBR3에서 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는, TGF 패밀리 구성원(예를 들어, TGFα, TGFβ)이다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 인터류킨이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1α 또는 IL-1β이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R1 및/또는 IL-1RAcP에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R1 및/또는 IL-1RAcP에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R2에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-1R2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 변형된 IL-1 작용제는 IL-1R2에서 상호작용을 피하므로 실질적으로 치료제에 대한 데코이 및/또는 싱크(sink)로서의 이의 기능을 실질적으로 감소시킨다.
실시형태에서, 야생형 IL-1β는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS(서열번호 17).
IL-1β는 전염증성 사이토카인 및 중요한 면역계 조절인자이다. 이는 CD4 T 세포 반응의 강력한 활성인자이며, Th17세포의 비율 및 IFNγ 및 IL-4 생산 세포의 확장을 증가시킨다. IL-1β는 또한 CD8+ T 세포의 강력한 조절인자이며, 항원-특이적인 CD8+ T 세포 확장, 분화, 말초로의 이동 및 기억을 향상시킨다. IL-1β 수용체는 IL-1R1 및 IL-1R2를 포함한다. IL-1R1에 대한 결합 및 이를 통한 신호전달은 이에 의해 IL-1β가 많은 이의 생물학적(및 병리학적) 활성도를 매개하는 기전을 구성한다. IL1-R2는 데코이 수용체로서 기능함으로써, IL-1R1을 통한 상호작용 및 신호전달에 대한 IL-1β 이용 가능성을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 IL-1β는 IL-1R1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용 활성도)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-1β는 IL-1R2에 대한 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 회복 가능한 IL-1β/IL-1R1 신호전달 및 IL-R2에서 치료용 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 손실의 예방 및 따라서 필요한(예를 들어, 야생형 또는 IL-R1에 대한 약화 돌연변이 만을 보유한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 비해) IL-1β의 용량에서의 감소가 존재한다. 이러한 작제물은 예를 들어, 면역계를 자극하여 항암 반응을 증가시키는 것을 비롯한, 예를 들어, 암을 치료하는 방법에서의 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, 변형된 IL-1β는 IL-1R1에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용 활성도, 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참조)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-1β는 IL-1R2에 대한 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 회복 가능하지 않은 IL-1β/IL-1R1 신호전달 및 IL-R2에서 치료용 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 손실의 예방 및 따라서 필요한(예를 들어, 야생형 또는 IL-R1에 대한 약화 돌연변이 만을 보유한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 비해) IL-1β의 용량에서의 감소가 존재한다. 이러한 작제물은 예를 들어, 면역계를 억제하는 것을 비롯한, 예를 들어, 자가면역 질환의 치료 방법에서의 용도가 발견된다.
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 I IL-1R에 대해 감소된 결합 친화도 및 감소된 생물학적 활성도를 갖는 변형된 인간 IL-1β를 생산하는 아미노산 52 내지 54의 결실을 갖는다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 1994/000491 참조). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 예를 들어, 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO2015/007542 및 WO/2015/007536에 기재된 바와 같이, IL-1R에 감소된 결합을 나타내는, A117G/P118G, R120X, L122A, T125G/L126G, R127G, Q130X, Q131G, K132A, S137G/Q138Y, L145G, H146X, L145A/L147A, Q148X, Q148G/Q150G, Q150G/D151A, M152G, F162A, F162A/Q164E, F166A, Q164E/E167K, N169G/D170G, I172A, V174A, K208E, K209X, K209A/K210A, K219X, E221X, E221 S/N224A, N224S/K225S, E244K, N245Q(여기서 X는 아미노산내 임의의 변화, 예컨대, 비-보존적 변화일 수 있음)로부터 선택된 하나 이상의 치환 돌연변이를 갖는다(인간 IL-1β 서열을 기반으로 하는 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP_000567, 버전 NP-000567.1, Gl: 10835145). 일부 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 R120A, R120G, Q130A, Q130W, H146A, H146G, H146E, H146N, H146R, Q148E, Q148G, Q148L, K209A, K209D, K219S, K219Q, E221S 및 E221K로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 가질 수 있다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 Q131G 및 Q148G를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 Q148G 및 K208E를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 Q131G를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146A를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146N를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146R을 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146E를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 H146G를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G 및 K208E를 포함한다. 실시형태에서, 변형된 인간 IL-1β는 돌연변이 R120G, F162A 및 Q164E를 포함한다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-2이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rα 및/또는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 변형된 IL-2가 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대해 효능성인 경우, 암의 치료와 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 작제물은 CD8+ T 세포(이는 항암 효과를 제공할 수 있음)의 약화된 활성화를 선호할 수 있는데, 이는 IL2 수용체 β 및 γ를 갖고 Treg(이것은 면역 억제성, 전-종양 효과(pro-tumor effect)를 제공할 수 있음)를 선호하지 않고, 이는 IL2 수용체 α, β 및 γ를 갖는다. 추가로, 일부 실시형태에서, IL-2Rα를 초과하는 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대한 선호도는 폐 부종과 같은 IL-2 부작용을 회피한다. 또한, IL-2-기반 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 변형된 IL-2가 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에서 길항작용(예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520호 참조)인 경우, 질환(예를 들어, 자가면역 질환)의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 작제물은 CD8+ T 세포의 약화된 억제(및 따라서 면역 반응의 약화)를 선호할 수 있으며, 이는 IL2 수용체 β 및 γ를 갖고, IL2 수용체 α, β 및 γ를 갖는 Treg를 선호하지 않는다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, IL-2를 보유한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 Treg의 활성화 및 따라서 면역 억제, 및 CD8+ T 세포의 비선호의 활성화를 선호한다. 예를 들어, 이러한 작제물은 질환 또는 면역 억제로부터 유리할 수 있는 질환, 예를 들어, 자가면역 장애의 치료에서 용도가 발견된다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD8+ T 세포에 대해 지향되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티뿐만 아니라 IL-2Rβ 및/또는 IL-2Rγ에 대한 감소된 친화도 및/또는 활성도 및/또는 IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이러한 작제물은 표적화된 CD8+ T 세포 활성도를 제공하고 Treg 세포에 대해 일반적으로 비활성이다(또는 실질적으로 감소된 활성도를 갖는다). 일부 실시형태에서, 이러한 작제물은 야생형 IL-2(예를 들어, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, Treg를 자극하지 않음으로써)와 비교하여 향상된 면역 자극 효과를 갖지만, IL-2와 연관된 전신 독성을 제거하거나 감소시킨다.
실시형태에서, 야생형 IL-2는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
APTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT(서열번호 18).
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 L72(L72G, L72A, L72S, L72T, L72Q, L72E, L72N, L72D, L72R 또는 L72K), F42(F42A, F42G, F42S, F42T, F42Q, F42E, F42N, F42D, F42R 또는 F42K) 및 Y45(Y45A, Y45G, Y45S, Y45T, Y45Q, Y45E, Y45N, Y45D, Y45R 또는 Y45K)에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-2 작용제는 고-친화도 IL-2 수용체에 대해 감소된 친화도를 가지며 야생형 IL-2와 비교할 때, 중간-친화도 IL-2 수용체에 대한 친화도를 보존한다고 여겨진다. (예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 공개 2012/0244112 참조).
일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 R38, F42, Y45, 및 E62에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 변형된 IL-2 작용제는 R38A, F42A, Y45A, 및 E62A 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 C125에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 C125S일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 문헌[Carmenate et al. (2013) The Journal of Immunology, 190:6230-6238]에 기재된 바와 같이, IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, R38, F42, Y45, 및/또는 E62에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2 작용제는 CD8+ T 세포 및 NK 세포를 포함하지만 Treg 세포를 포함하지 않는 효과기 세포의 확장을 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, R38, F42, Y45 및/또는 E62에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2 작용제는 야생형 IL-2 작용제보다 독성이 더 적다. IL-2Rα에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 종양학에서 응용을 발견할 수 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 신호전달제는 서열번호 18의 N-말단에서 Ala의 결실을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 서열번호 18의 125번 위치에서 Cys 대신에 Ser의 치환을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 N-말단에서 Ala의 결실 및 서열번호 18의 125번 위치에서 Cys 대신에 Ser의 치환을 포함한다.
다른 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, 국제 특허 공개 WO 2016/025385에 기재된 바와 같이, IL-2Rβ에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 Treg 세포의 확장을 유도할 수 있지만 CD8+ T 세포 및 NK 세포와 같은 효과기 세포의 확장을 유도하지 않을 수 있다. IL-2Rβ에 대해 실질적으로 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는 변형된 IL-2 작용제를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 자가면역 질환의 치료에서 응용을 발견할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 아미노산 N88, D20, 및/또는 A126에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 변형된 IL-2 작용제는 N88R, N88I, N88G, D20H, Q126L 및 Q126F 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 변형된 IL-2 작용제는 D109 또는 C125에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 D109C 또는 C125S일 수 있다. 일부 실시형태에서, D109 또는 C125에서 돌연변이를 갖는 변형된 IL-2는 PEG 모이어티에 대한 부착을 위해 활용될 수 있다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-3이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-3 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 가지며, 이는 일반적인 베타(베타 c 또는 CD131) 소단위와 짝을 이룬 고유한 알파 쇄를 갖는 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-3 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가지며, 이는 일반적인 베타(베타 c 또는 CD131) 소단위와 짝을 이룬 고유한 알파 쇄를 갖는 이종이량체이다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-4이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 1 및/또는 타입 2 IL-4 수용체에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 1 및/또는 타입 2 IL-4 수용체에 대해서 실질적으로 감소되거나 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 타입 1 IL-4 수용체는 일반적인 γ쇄를 갖는 IL-4Rα 소단위로 구성되며 IL-4에 특이적으로 결합한다. 타입 2 IL-4 수용체는 IL-13Rα1으로 공지된 상이한 소단위에 결합된 IL-4Rα 소단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 타입 2 IL-4 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-4는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
HKCDITLQEIIKTLNSLTEQKTLCTELTVTDIFAASKNTTEKETFCRAATVLRQFYSHHEKDTRCLGATAQQFHRHKQLIRFLKRLDRNLWGLAGLNSCPVKEANQSTLENFLERLKTIMREKYSKCSS(서열번호 19).
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-4 작용제는 아미노산 R121(R121A, R121D, R121E, R121F, R121H, R121I, R121K, R121N, R121P, R121T, R121W), E122(E122F), Y124(Y124A, Y124Q, Y124R, Y124S, Y124T) 및 S125(S125A)에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-4 작용제는 타입 I 수용체에 의해 매개된 활성도를 유지하지만 다른 수용체에 의해 매개된 생물학적 활성도를 유의하게 감소시킨다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 6,433,157 참조).
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-6이다. IL-6은 리간드-결합 IL-6R 쇄(CD126), 및 신호-변환 성분 gp130을 비롯한 세포-표면 타입 I 사이토카인 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. IL-6은 또한 가용성 형태의 IL-6R(sIL-6R)에 결합할 수 있으며, 이는 IL-6R의 세포외 부분이다. sIL-6R/IL-6 복합체는 뉴런의 신경돌기 성장(neurites outgrowth) 및 생존에 관여할 수 있으므로, 재수초형성을 통한 신경 재생 시 중요할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-6R/gp130 및/또는 sIL-6R에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-6R/gp130 및/또는 sIL-6R에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-6은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
APVPPGEDSKDVAAPHRQPLTSSERIDKQIRYILDGISALRKETCNKSNMCESSKEALAENNLNLPKMAEKDGCFQSGFNEETCLVKIITGLLEFEVYLEYLQNRFESSEEQARAVQMSTKVLIQFLQKKAKNLDAITTPDPTTNASLTTKLQAQNQWLQDMTTHLILRSFKEFLQSSLRALRQM(서열번호 20).
이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 아미노산 58, 160, 163, 171 또는 177에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-6 작용제는 IL-6R알파에 대해 감소된 결합 친화도 및 감소된 생물학적 활성도를 나타낸다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 97/10338 참조).
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-10이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-10 수용체-1 및 IL-10 수용체-2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-10 수용체-1 및 IL-10 수용체-2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-11이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-11Rα 및/또는 IL-11Rβ 및/또는 gp130에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-11Rα 및/또는 IL-11Rβ 및/또는 gp130에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-12이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-12Rβ1 및/또는 IL-12Rβ2에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-12Rβ1 및/또는 IL-12Rβ2에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-13이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-4 수용체(IL-4Rα) 및 IL-13Rα1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-4 수용체(IL-4Rα) 또는 IL-13Rα1에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-13은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
SPGPVPPSTALRELIEELVNITQNQKAPLCNGSMVWSINLTAGMYCAALESLINVSGCSAIEKTQRMLSGFCPHKVSAGQFSSLHVRDTKIEVAQFVKDLLLHLKKLFREGRFN(서열번호 21).
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-13 작용제는 아미노산 13, 16, 17, 66, 69, 99, 102, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 112, 113 및 114에 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이러한 변형된 IL-13 작용제는 감소된 생물학적 활성도를 나타낸다고 여겨진다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2002/018422 참조).
실시형태에서, 신호전달제는 야생형 또는 변형된 IL-15이다. 실시형태에서, 변형된 IL-15는 인터류킨 15 수용체에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-15는 서열번호 1564의 아미노산 서열을 갖는다.
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-15 작용제는 아미노산 S7, D8, K10, K11, E46, L47, V49, I50, D61, N65, L66, I67, I68, L69, N72, Q108에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-18이다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-18Rα 및/또는 IL-18Rβ에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IL-18Rα 및/또는 IL-18Rβ에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호 전달제는 IL-18Rα 타입 II에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가는데, 이는 신호전달에 요구되는 TIR 도메인이 없는 IL-18Rα의 아이소폼이다.
실시형태에서, 야생형 IL-18은 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
MAAEPVEDNCINFVAMKFIDNTLYFIAEDDENLESDYFGKLESKLSVIRNLNDQVLFIDQGNRPLFEDMTDSDCRDNAPRTIFIISMYKDSQPRGMAVTISVKCEKISTLSCENKIISFKEMNPPDNIKDTKSDIIFFQRSVPGHDNKMQFESSSYEGYFLACEKERDLFKLILKKEDELGDRSIMFTVQNEDL(서열번호 22).
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-18 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007542에 기재된 바와 같은, Y37-K44, R49-Q54, D59-R63, E67-C74, R80, M87-A97, N 127-K129, Q139-M149, K165-K171, R183 및 Q190-N191로부터 선택된 아미노산 또는 아미노산 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다(인간 IL-18 서열을 기반으로 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 AAV38697, 버전 AAV38697.1, Gl: 54696650).
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 IL-33이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ST-2 수용체 및 IL-1RAcP에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ST-2 수용체 및 IL-1RAcP에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다.
실시형태에서, 야생형 IL-33는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
MKPKMKYSTNKISTAKWKNTASKALCFKLGKSQQKAKEVCPMYFMKLRSGLMIKKEACYFRRETTKRPSLKTGRKHKRHLVLAACQQQSTVECFAFGISGVQKYTRALHDSSITGISPITEYLASLSTYNDQSITFALEDESYEIYVEDLKKDEKKDKVLLSYYESQHPSNESGDGVDGKMLMVTLSPTKDFWLHANNKEHSVELHKCEKPLPDQAFFVLHNMHSNCVSFECKTDPGVFIGVKDNHLALIKVDSSENLCTENILFKLSET(서열번호 23).
이러한 실시형태에서, 변형된 IL-33 작용제는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO/2015/007542에 기재된 바와 같은, I113-Y122, S127-E139, E144-D157, Y163-M183, E200, Q215, L220-C227 및 T260-E269로부터 선택된 아미노산 또는 아미노산 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다(인간 서열에 기초한 한 넘버링, 진뱅크 수탁 번호 NP_254274, 버전 NP_254274.1, Gl:15559209).
실시형태에서, 변형된 신호전달제는 상피 성장 인자(EGF)이다. EGF는 강력한 성장 인자의 패밀리의 구성원이다. 구성원은 EGF, HB-EGF, 및 다른 것, 예컨대, TGF알파, 암피레굴린, 뉴레굴린, 에피레굴린, 베타셀룰린을 포함한다. EGF 패밀리 수용체는 EGFR(ErbB1), ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 포함한다. 이들은 동종이량체 및/또는 이종이량체 수용체 아형으로서 기능할 수 있다. 상이한 EGF 패밀리 구성원은 다양한 수용체 아형에 대해 차등적인 선택성을 나타낸다. 예를 들어, EGF는 ErbB1/ErbB1, ErbB1/ErbB2, ErbB4/ErbB2 및 일부 다른 이종이량체성 아형과 연관된다. HB-EGF는 또한 ErbB4/4와 회합되지만, 유사한 패턴을 갖는다. EGF(EGF-유사) 성장 인자 신호전달의 조절은 긍정적으로 또는 부정적으로, 고려할 수 있는 치료적 이익이 있다. 예를 들어, EGFR 신호전달의 저해는 EGFR 신호전달이 주요 성장 촉진 신호를 구성하는 다양한 암의 치료에서 이익이 있다. 대안적으로, EGFR 신호전달의 자극은 예를 들어, 상처 치유(급성 및 만성), 구강 점막염(방사선 요법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 각종 암 요법의 주요 부작용)을 촉진하는데 있어서 치료적 이익이 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1, ErbB2, ErbB3, 및/또는 ErbB4에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성을 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 상처를 치료하는 방법에서 용도가 발견된다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 하나 이상의 ErbB1, ErbB2, ErbB3, 및 ErbB4에 결합하며 수용체의 활성도를 길항작용한다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항작용되도록 하는 ErbB1, ErbB2, ErbB3 및/또는 ErbB4에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 이러한 실시형태는 예를 들어, 암의 치료에서의 용도가 발견된다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. ErbB1은 카이나제 저해제의 치료용 표적이며 - 이들 대부분은 매우 선택적인 것은 아니기 때문에(예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, 아파티닙, 브리가티닙 및 이코티닙) 부작용을 갖는다. 일부 실시형태에서, 약화된 길항 ErbB1 신호전달은 보다 정확하며 EGF에 대한 수용체를 표적으로 하는 다른 작용제보다 부작용을 거의 갖지 않는다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB1에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도(예를 들어, 길항작용, 예컨대, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예들 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참조) 및/또는 ErbB4 또는 이것이 상호작용할 수 있는 다른 아형에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 표적화 모이어티를 통한 특이적 표적화를 통해서, 저해-연관 부작용과 잠재적으로 관련된 다른 수용체 아형에 맞물리지 않지만, ErbB1/ErbB1 수용체 활성화의 세포-선택적인 억제(길항작용, 예를 들어, 하나 이상의 돌연변이의 결과인 자연 길항작용 활성도 또는 길항작용 활성도, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 공개 WO 2015/007520 참조)가 달성될 수 있다. 따라서, 체내 모든 세포 유형에서 EGFR 활성도를 저해하는, EGFR 카이나제 저해와 대조적으로, 이러한 작제물은 감소된 부작용으로 세포-선택적인(예를 들어, 수용체의 증폭, 과발현 등으로 인한 활성화된 EGFR 신호전달을 보유한 종양 세포) 항-EGFR(ErbB1) 약물 효과를 제공할 것 있다.
일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 ErbB4 및/또는 이것이 상호작용할 수 있는 다른 아형에 대해 감소된 친화성 및/또는 활성도(예를 들어, 효능작용)를 갖는다. 표적화 모이어티를 통한 특이적 표적 세포에 대한 표적화를 통해, ErbB1 신호전달의 선택적인 활성화가 달성된다(예를 들어, 상피 세포). 이러한 작제물은, 일부 실시형태에서, 특히 만성 병태의 치료 및 치료제의 국소 적용 이외의 적용(예를 들어, 전신 상처 치유)에 대해 감소된 부작용을 갖는 상처의 치료(상처 치유 촉진)에서 용도가 발견된다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 인슐린 또는 인슐린 유사체이다. 일부 실시형태에서, 변형된 인슐린 또는 인슐린 유사체는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 또는 IGF2 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 인슐린 또는 인슐린 유사체는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 또는 IGF2 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 인슐린 수용체에서 약화된 반응은 당뇨병, 비만, 대사 장애 등을 제어하도록 하지만 IGF1 또는 IGF2 수용체로부터의 멀어지는 것은 전-암 효과(pro-cancer effect)를 회피한다.
실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 인슐린-유사 성장 인자-I 또는 인슐린-유사 성장 인자-II(IGF-1 또는 IGF-2)이다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IGF-1이다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 IGF1 수용체에 결합하여 수용체의 활성도를 길항작용할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항작용되도록 하는 IGF1 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체 및/또는 IGF1 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 수용체의 활성도가 약화된 양식으로 길항되도록 하는 IGF2 수용체에 대해 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일 실시형태에서, 변형된 신호전달제는 인슐린 수용체에 대해 실질적으로 감소된 또는 제거된 친화도 및/또는 활성도를 가지며 따라서 인슐린 신호전달을 방해하지 않는다. 각종 실시형태에서, 이는 암 치료에 적용된다. 각종 실시형태에서, 본 작용제는 IR 아이소폼 A가 암 치료에 대해 내성을 유발하는 것을 방지할 수 있다.
일부 실시형태에서, 야생형 또는 변형된 신호전달제는 EPO이다. 다양한 실시형태에서, 변형된 EPO 작용제는 야생형 EPO 또는 본 명세서에 기재된 다른 EPO 기반 작용제에 비해서 EPO 수용체(EPOR) 수용체 및/또는 에프린 수용체(EphR)에 대해서 감소된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 EPO 작용제는 EPO 수용체(EPOR) 수용체 및/또는 Eph 수용체(EphR)에 대해서 실질적으로 감소되거나 제거된 친화도 및/또는 활성도를 갖는다. 예시적인 EPO 수용체는 EPOR 동종이량체 또는 EPOR/CD131 이종이량체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. EPO 수용체로서 베타-공통 수용체(βcR)가 또한 포함된다. 예시적인 Eph 수용체는 EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5 및 EPHB6을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 EPO 단백질이 하나 이상의 상이한 EPO 수용체 또는 Eph 수용체를 포함하는 수용체(예를 들어, 비제한적인 방식으로 EPOR-EPHB4, EPOR- βcR-EPOR을 비롯한 이종이량체, 이종삼량체 등)에 대해서 감소된 친화도를 갖도록 하는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 또한 비제한적인 방식으로 NEPOR을 비롯한, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 EP 특허 공개 2492355의 수용체가 제공된다.
일부 실시형태에서, 인간 EPO는 하기(첫 번째 27개의 아미노산은 신호 펩타이드임)의 아미노산 서열을 갖는다:
MGVHECPAWLWLLLSLLSLPLGLPVLGAPPRLICDSRVLERYLLEAKEAENITTGCAEHCSLNENITVPDTKVNFYAWKRMEVGQQAVEVWQGLALLSEAVLRGQALLVNSSQPWEPLQLHVDKAVSGLRSLTTLLRALGAQKEAISPPDAASAAPLRTITADTFRKLFRVYSNFLRGKLKLYTGEACRTGDR(서열번호 24).
일부 실시형태에서, 인간 EPO 단백질은 하기의 서열을 갖는 166개 아미노산 잔기의 당단백질인 EPO의 성숙 형태이다(신호 펩타이드가 절단됨):
APPRLICDSRVLERYLLEAKEAENITTGCAEHCSLNENITVPDTKVNFYAWKRMEVGQQAVEVWQGLALLSEAVLRGQALLVNSSQPWEPLQLHVDKAVSGLRSLTTLLRALGAQKEAISPPDAASAAPLRTITADTFRKLFRVYSNFLRGKLKLYTGEACRTGDR(서열번호 25).
인간 EPO 단백질의 구조는 나선 A, B, C 및 D를 비롯한 4-나선 번들을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 생물활성에 중요한 EPO 단백질의 4개의 영역, 즉, 아미노산 잔기 10 내지 20, 44 내지 51, 96 내지 108 및 142 내지 156에 위치된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 돌연변이는 잔기 11 내지 15, 44 내지 51, 100 내지 108 및 147 내지 151에 위치된다. 이들 잔기는 나선 A(Val11, Arg14 및 Tyr15), 나선 C(Ser100, Arg103, Ser104 및 Leu108), 나선 D(Asn147, Arg150, Gly151 및 Leu155) 및 A/B 연결 루프(잔기 42 내지 51)에 국지화된다. 일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 아미노산 41 내지 52와 아미노산 147, 150, 151 및 155 사이의 잔기에 돌연변이를 포함한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이들 잔기의 돌연변이는 수용체 결합 및 시험관내 생물학적 활성에 상당한 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 잔기 11, 14, 15, 100, 103, 104 및 108에 돌연변이를 포함한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이들 잔기의 돌연변이는 수용체 결합 활성에 약간의 효과를 갖고, 시험관내 생물학적 활성에 훨씬 더 큰 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 예시적인 치환은 Val11Ser, Arg14Ala, Arg14Gln, Tyr15lle, Pro42Asn, Thr44lle, Lys45Asp, Val46Ala, Tyr51Phe, Ser100Glu, Ser100Thr, Arg103Ala, Ser104lle, Ser104Ala, Leu108Lys, Asn147Lys, Arg150Ala, Gly151Ala 및 Leu155Ala 중 하나 이상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 생물활성에 영향을 미치고, 결합하지 않는 돌연변이, 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해서 포함된 문헌[Eliot, et al. Mapping of the Active Site of Recombinant Human Erythropoietin January 15, 1997; Blood: 89 (2)]에 열거된 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 수용체 접촉에 관여되는 EPO 단백질의 표면 잔기에 관여된 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이들 표면 잔기의 돌연변이는 단백질 접힘에 영향을 미칠 가능성이 적기 때문에 일부 생물학적 활성을 유지할 것으로 여겨진다. 돌연변이될 수 있는 예시적인 표면 잔기는 잔기 147 및 150을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 돌연변이는 N147A, N147K, R150A 및 R150E 중 하나 이상을 포함하는 치환이다.
일부 실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 잔기 N59, E62, L67 및 L70에 하나 이상의 돌연변이, 및 다이설파이드 결합 형성에 영향을 미치는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이들 돌연변이는 접힘에 영향을 미치고/거나 묻힌 위치로 예측되고, 따라서 생물학적 활성도에 간접적으로 영향을 미친다고 여겨진다.
실시형태에서, 변형된 EPO 단백질은 수용체 결합을 상당히 감소시키는 K20E 치환을 포함한다(전문이 참조에 의해 포함된 문헌[Elliott, et al., (1997) Blood, 89:493-502] 참조).
본 발명의 키메라 EPO 단백질 내에 혼입될 수 있는 추가적인 EPO 돌연변이는 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Elliott, et al., (1997) Blood, 89:493-502] 및 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Taylor et al., (2010) PEDS, 23(4): 251-260]에 개시된다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 독소 또는 독성 효소이다. 일부 실시형태에서, 독소 또는 독성 효소는 식물 및 박테리아로부터 유래된다. 예시적인 독소 또는 독성 효소는 디프테리아 독소, 슈도모나스 독소, 안트락스 독소, 리보솜-불활성화 단백질(RIP), 예컨대, 리신(ricin) 및 사포린, 모덱신, 아브린, 겔로닌 및 포크 위드(pok weed) 항바이러스 단백질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 독소는 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Mathew et al., (2009) Cancer Sci 100(8): 1359-65]에 개시된 것을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 세포-유형 특이적인 방식으로 세포 사멸을 유도하기 위해 활용될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 독소는 변형, 예를 들어, 돌연변이되어 본 명세서의 다른 신호전달제와 함께 기술된 바와 같이, 약화된 효과에 대한 독소의 친화도 및/또는 활성도를 감소시킬 수 있다.
표적화 모이어티(TM)
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체일 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(heavy-chain-only antibody: VHH), 단일 쇄 항체(single-chain antibody: scFv), 상어 중쇄만의 항체(shark heavy-chain-only antibody: VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질(Cystein knot protein), 노틴(knottin)), 다핀(darpin); 테트라넥틴; 아피바디(Affibody); 트랜스바디(Transbody); 안티칼린; 아드넥틴(AdNectin); 아필린(Affilin); 마이크로바디(Microbody); 펩타이드 압타머(aptamer); 알터라제; 가소성 항체; 필로머(phylomer); 스트라도바디(stradobody); 맥시바디(maxibody); 에비바디(evibody); 피노머(fynomer), 아르마딜로 반복 단백질(armadillo repeat protein), 쿠니츠 도메인(Kunitz domain), 아비머(avimer), 아트리머(atrimer), 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵(triomab), 트로이바디(troybody); 펩바디(pepbody); 박시바디(vaccibody), 유니바디(UniBody); 아피머(Affimer); 듀오바디(DuoBody), Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자(peptide mimetic molecule) 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자이다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 예를 들어, VHH 항체, 예컨대, 낙타, 상어 또는 설계된 VHH를 생산하는 유기체로부터의 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 비제한적으로 T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 항-종양 대식세포(예를 들어, M1 대식세포), B 세포, 수지상 세포 또는 이들의 하위세트를 포함할 수 있는 1종 이상의 면역 세포에서 발견될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합하여, 1종 이상의 면역 세포를 효과적으로, 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 세포. 일부 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 1종 이상의 종양 세포에서 발견될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역 세포, 예를 들어, 종양 세포를 사멸시키고/시키거나 억제할 수 있는 면역 세포를 작용 부위(예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, 종양 미세환경)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 세포, 예컨대, 질환 세포 및/또는 효과기 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양의 면역 공격이 선호되도록 면역 세포의 균형을 이동시키는 것에 관련된 방법에서 용도가 발견되거나 발견될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양을 사멸시키고/시키거나 억제시킬 수 있는 세포(예를 들어, T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 항-종양 대식세포(예를 들어, M1 대식세포), B 세포, 및 수지상 세포 또는 이의 하위세트)를 선호하고, 종양을 보호하는 세포(예를 들어, 골수-유래된 억제인자 세포(myeloid-derived suppressor cell: MDSC), 조절성 T 세포(Treg); 종양 연관 호중구(TAN), M2 대식세포, 종양 연관 대식세포(TAM) 또는 이의 하위세트)에 반대되게 임상의 중요 부위에 면역 세포의 비를 이동시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 효과기 T 세포 대 조절성 T 세포의 비를 증가시킬 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 T 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 실시형태에서, 인식 도메인은 효과기 T 세포에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 효과기 T 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예시적인 효과기 T 세포는 세포독성 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD8+, CD45R0+); CD4+ 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+, CCR7+, CD62L고(hi), IL-7R/CD127+); CD8+ 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD8+, CCR7+, CD62L고, IL-7R/CD127+); 효과기 기억 T 세포(예를 들어, CD62L저(low), CD44+, TCR, CD3+, IL-7R/CD127+, IL-15R+, CCR7저); 중심 기억 T 세포(예를 들어, CCR7+, CD62L+, CD27+; 또는 CCR7고, CD44+, CD62L고, TCR, CD3+, IL-7R/CD127+, IL-15R+); CD62L+ 효과기 T 세포; CD8+ 효과기 기억 T 세포(TEM), 예컨대, 초기 효과기 기억 T 세포(CD27+ CD62L-) 및 후기 효과기 기억 T 세포(CD27- CD62L-)(각각 TemE 및 TemL); CD127(+)CD25(저/-) 효과기 T 세포; CD127(-)CD25(-) 효과기 T 세포; CD8+ 줄기세포 기억 효과기 세포(TSCM)(예를 들어, CD44(저)CD62L(고)CD122(고)sca(+)); TH1 효과기 T-세포(예를 들어, CXCR3+, CXCR6+ 및 CCR5+; 또는 αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-12R+, IFNγR+, CXCR3+), TH2 효과기 T 세포(예를 들어, CCR3+, CCR4+ 및 CCR8+; 또는 αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-4R+, IL-33R+, CCR4+, IL-17RB+, CRTH2+); TH9 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+); TH17 효과기 T 세포(예를 들어, αβ TCR, CD3+, CD4+, IL-23R+, CCR6+, IL-1R+); CD4+CD45RO+CCR7+ 효과기 T 세포, ICOS+ 효과기 T 세포; CD4+CD45RO+CCR7(-) 효과기 T 세포; 및 IL-2, IL-4 및/또는 IFN-γ를 분비하는 효과기 T 세포를 포함한다.
예시적인 관심대상 T 세포 항원은 예를 들어, (그리고 적용 가능한 경우 세포외 도메인 포함) 하기를 포함한다: CD8, CD3, SLAMF4, IL-2Rα, 4-1BB/TNFRSF9, IL-2 R β, ALCAM, B7-1, IL-4 R, B7-H3, BLAME/SLAMFS, CEACAM1, IL-6 R, CCR3, IL-7 Rα, CCR4, CXCRl/IL-S RA, CCR5, CCR6, IL-10R α, CCR 7, IL-l 0 R β, CCRS, IL-12 R β 1, CCR9, IL-12 R β 2, CD2, IL-13 R α 1, IL-13, CD3, CD4, ILT2/CDS5j, ILT3/CDS5k, ILT4/CDS5d, ILT5/CDS5a, 루테그린 α 4/CD49d, CDS, 인테그린 α E/CD103, CD6, 인테그린 α M/CD 11 b, CDS, 인테그린 α X/CD11c, 인테그린 β 2/CDlS, KIR/CD15S, CD27/TNFRSF7, KIR2DL1, CD2S, KIR2DL3, CD30/TNFRSFS, KIR2DL4/CD15Sd, CD31/PECAM-1, KIR2DS4, CD40 리간드/TNFSF5, LAG-3, CD43, LAIR1, CD45, LAIR2, CDS3, 류코트라이엔 B4-R1, CDS4/SLAMF5, NCAM-L1, CD94, NKG2A, CD97, NKG2C, CD229/SLAMF3, NKG2D, CD2F-10/SLAMF9, NT-4, CD69, NTB-A/SLAMF6, 일반 γ 쇄/IL-2 R γ, 오스테오폰틴, CRACC/SLAMF7, PD-1, CRTAM, PSGL-1, CTLA-4, RANK/TNFRSF11A, CX3CR1, CX3CL1, L-셀렉틴, CXCR3, SIRP β 1, CXCR4, SLAM, CXCR6, TCCR/WSX-1, DNAM-1, 티모포이에틴, EMMPRIN/CD147, TIM-1, EphB6, TIM-2, Fas/TNFRSF6, TIM-3, Fas 리간드/TNFSF6, TIM-4, Fcγ RIII/CD16, TIM-6, TNFR1/TNFRSF1A, 그래눌라이신, TNF RIII/TNFRSF1B, TRAIL Rl/TNFRSFlOA, ICAM-1/CD54, TRAIL R2/TNFRSF10B, ICAM-2/CD102, TRAILR3/TNFRSF10C, IFN-γR1, TRAILR4/TNFRSF10D, IFN-γ R2, TSLP, IL-1 R1 및 TSLP R. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 T 세포 항원 중 하나 이상에 결합한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 세포 수용체, 예컨대, 세포 수용체에 대한 자연 리간드에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. 각종 실시형태에서, 세포 수용체는 비제한적으로 T 세포, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NKT) 세포, 항-종양 대식세포(예를 들어, M1 대식세포), B 세포, 수지상 세포 또는 이들의 하위세트를 포함할 수 있는 1종 이상의 면역 세포에서 발견된다. 일부 실시형태에서, 세포 수용체는 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구 또는 이들의 하위세트에서 발견된다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 자연 리간드, 예컨대, 케모카인이다. 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 포함될 수 있는 예시적인 케모카인은 CCL1, CCL2, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCL10, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CLL25, CCL26, CCL27, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, XCL1, XCL2, CX3CL1, HCC-4 및 LDGF-PBP를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 수지상 세포 수용체 XCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 XCL1일 수 있다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR8을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL1이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR2 또는 CCR9을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL2이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1, CCR5 또는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL3이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1 또는 CCR5 또는 CCR9을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL4이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1 또는 CCR3 또는 CCR4 또는 CCR5를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL5이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL6이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR2 또는 CCR9을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL7이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1 또는 CCR2 또는 CCR2B 또는 CCR5 또는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL8이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL9이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL10이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR2 또는 CCR3 또는 CCR5 또는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL11이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR2 또는 CCR3 또는 CCR5 또는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL13이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1 또는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL14이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1 또는 CCR3을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL15이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1, CCR2, CCR5 또는 CCR8을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL16이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR4를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL17이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR7을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL19이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR6을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL20이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR7을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL21이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR4를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL22이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL23이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR3을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL24이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR9를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL25이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR3을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL26이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR10을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL27이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CCR3 또는 CCR10을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CCL28이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR1 또는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL1이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL2이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL3이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR3B를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL4이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL5이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR1 또는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL6이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR1 또는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL8이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR3을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL9이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR3을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL10이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR3 또는 CXCR7을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL11이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR4 또는 CXCR7을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL12이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR5를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL13이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR6을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CXCL16이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CXCR2를 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 LDGF-PBP이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 XCR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 XCL2이다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CX3CR1을 인식하고 이에 결합하는 케모카인인 CX3CL1이다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 자연 리간드, 예컨대, Flt3 또는 이의 절두된 영역이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 Flt3의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분(예를 들어, 동족 리간드 또는 수용체에 여전히 결합할 수 있는 것)이다.
자연 세포외 도메인의 기능성 등가물은 전장 세포외 도메인의 결합 능력을 보유하는 N-말단 및/또는 C-말단으로 단축된 버전을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 NGR 펩타이드 또는 이의 절두된 영역이다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에서 발현되는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1, CD28, CTLA4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, TIM3, 및 A2aR 중 하나 이상에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분(예를 들어, 동족 리간드 또는 수용체에 여전히 결합할 수 있는 것)이다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 B 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 B 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예시적인 관심대상 B 세포 항원은 예를 들어, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD38, CD39, CD40, CD70, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CD78, CD79a/b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD86, CD89, CD98, CD126, CD127, CDw130, CD138, CDw150 및 B-세포 성숙 항원(BCMA)을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 B 세포 항원 중 하나 이상에 결합한다.
추가 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 자연 살해 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 자연 살해 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예시적인 관심대상 자연 살해 세포 항원은 예를 들어, TIGIT, 2B4/SLAMF4, KIR2DS4, CD155/PVR, KIR3DL1, CD94, LMIR1/CD300A, CD69, LMIR2/CD300c, CRACC/SLAMF7, LMIR3/CD300LF, DNAM-1, LMIR5/CD300LB, Fc-엡실론 RII, LMIR6/CD300LE, Fc-γ Rl/CD64, MICA, Fc-γ RIIB/CD32b, MICB, Fc-γ RIIC/CD32c, MULT-1, Fc-γ RIIA/CD32a, Nectin-2/CD112, Fc-γ RIII/CD16, NKG2A, FcRH1/IRTA5, NKG2C, FcRH2/IRTA4, NKG2D, FcRH4/IRTA1, NKp30, FcRH5/IRTA2, NKp44, Fc-수용체-유사 3/CD16-2, NKp46/NCR1, NKp80/KLRF1, NTB-A/SLAMF6, Rae-1, Rae-1 α, Rae-1 β, Rae-1 델타, H60, Rae-1 엡실론, ILT2/CD85j, Rae-1 γ, ILT3/CD85k, TREM-1, ILT4/CD85d, TREM-2, ILT5/CD85a, TREM-3, KIR/CD158, TREML1/TLT-1, KIR2DL1, ULBP-1, KIR2DL3, ULBP-2, KIR2DL4/CD158d 및 ULBP-3을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 NK 세포 항원 중 하나 이상에 결합한다.
또한, 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 대식세포/단핵구와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 대식세포/단핵구를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예시적인 관심대상 대식세포/단핵구 항원은 예를 들어, SIRP1a, B7-1/CD80, ILT4/CD85d, B7-H1, ILT5/CD85a, 일반 β 쇄, 인테그린 α 4/CD49d, BLAME/SLAMF8, 인테그린 α X/CDllc, CCL6/C10, 인테그린 β 2/CD18, CD155/PVR, 인테그린 β 3/CD61, CD31/PECAM-1, 라텍신, CD36/SR-B3, 류코트라이엔 B4 R1, CD40/TNFRSF5, LIMPIIISR-B2, CD43, LMIR1/CD300A, CD45, LMIR2/CD300c, CD68, LMIR3/CD300LF, CD84/SLAMF5, LMIR5/CD300LB, CD97, LMIR6/CD300LE, CD163, LRP-1, CD2F-10/SLAMF9, MARCO, CRACC/SLAMF7, MD-1, ECF-L, MD-2, EMMPRIN/CD147, MGL2, 엔도글린/CD105, 오스테오액티빈/GPNMB, Fc-γ RI/CD64, 오스테오폰틴, Fc-γ RIIB/CD32b, PD-L2, Fc-γ RIIC/CD32c, Siglec-3/CD33, Fc-γ RIIA/CD32a, SIGNR1/CD209, Fc-γ RIII/CD16, SLAM, GM-CSF R α, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TLR3, IFN-γ Rl, TLR4, IFN-γ R2, TREM-l, IL-l RII, TREM-2, ILT2/CD85j, TREM-3, ILT3/CD85k, TREML1/TLT-1, 2B4/SLAMF 4, IL-10 R α, ALCAM, IL-10 R β, 아미노펩티다제N/ANPEP, ILT2/CD85j, 일반 β 쇄, ILT3/CD85k, Clq R1/CD93, ILT4/CD85d, CCR1, ILT5/CD85a, CCR2, 인테그린 α 4/CD49d, CCR5, 인테그린 α M/CDll b, CCR8, 인테그린 α X/CDllc, CD155/PVR, 인테그린 β 2/CD18, CD14, 인테그린 β 3/CD61, CD36/SR-B3, LAIR1, CD43, LAIR2, CD45, 류코트리엔 B4-R1, CD68, LIMPIIISR-B2, CD84/SLAMF5, LMIR1/CD300A, CD97, LMIR2/CD300c, LMIR3/CD300LF, 응고 인자 III/조직 인자, LMIR5/CD300LB, CX3CR1, CX3CL1, LMIR6/CD300LE, CXCR4, LRP-1, CXCR6, M-CSF R, DEP-1/CD148, MD-1, DNAM-1, MD-2, EMMPRIN/CD147, MMR, 엔도글린/CD105, NCAM-L1, Fc-γ RI/CD64, PSGL-1, Fc-γ RIIIICD16, RP105, G-CSF R, L-셀렉틴, GM-CSF R α, Siglec-3/CD33, HVEM/TNFRSF14, SLAM, ICAM-1/CD54, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TREM-l, IL-6 R, TREM-2, CXCRl/IL-8 RA, TREM-3 및 TREMLl/TLT-1을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 대식세포/단핵구 항원 중 하나 이상에 결합한다.
또한, 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 수지상 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 수지상 세포를 예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 1종 이상의 질환 세포 또는 치료 효과를 위해서 조절되는 세포를 갖는 자리)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예시적인 관심대상 수지상 세포 항원은 예를 들어, CLEC9A, XCR1, RANK, CD36/SRB3, LOX-1/SR-E1, CD68, MARCO, CD163, SR-A1/MSR, CD5L, SREC-1, CL-Pl/COLEC12, SREC-II, LIMPIIISRB2, RP105, TLR4, TLR1, TLR5, TLR2, TLR6, TLR3, TLR9, 4-IBB 리간드/TNFSF9, IL-12/IL-23 p40, 4-아미노-1,8-나프탈리마이드, ILT2/CD85j, CCL21/6Ckine, ILT3/CD85k, 8-옥소-dG, ILT4/CD85d, 8D6A, ILT5/CD85a, A2B5, 루테그린 α 4/CD49d, Aag, 인테그린 β 2/CD18, AMICA, 란게린, B7-2/CD86, 류코트라이엔 B4 Rl, B7-H3, LMIR1/CD300A, BLAME/SLAMF8, LMIR2/CD300c, Clq R1/CD93, LMIR3/CD300LF, CCR6, LMIR5/CD300LB CCR7, LMIR6/CD300LE, CD40/TNFRSF5, MAG/Siglec-4-a, CD43, MCAM, CD45, MD-1, CD68, MD-2, CD83, MDL-1/CLEC5A, CD84/SLAMF5, MMR, CD97, NCAMLl, CD2F-10/SLAMF9, 오스테오액티빈 GPNMB, Chern 23, PD-L2, CLEC-1, RP105, CLEC-2, CLEC-8, Siglec-2/CD22, CRACC/SLAMF7, Siglec-3/CD33, DC-SIGN, Siglec-5, DC-SIGNR/CD299, Siglec-6, DCAR, Siglec-7, DCIR/CLEC4A, Siglec-9, DEC-205, Siglec-10, Dectin-1/CLEC7A, Siglec-F, Dectin-2/CLEC6A, SIGNR1/CD209, DEP-1/CD148, SIGNR4, DLEC, SLAM, EMMPRIN/CD147, TCCR/WSX-1, Fc-γ R1/CD64, TLR3, Fc-γ RIIB/CD32b, TREM-1, Fc-γ RIIC/CD32c, TREM-2, Fc-γ RIIA/CD32a, TREM-3, Fc-γ RIII/CD16, TREML1/TLT-1, ICAM-2/CD102 및 바닐로이드 R1을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 DC 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구 또는 이의 하위세트로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 면역 세포 상의 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구 또는 이의 하위세트를 예컨대, 일부 실시형태에서, 치료 부위(예를 들어, 치료 효과를 위해 조절될 하나 이상의 질환 세포 또는 세포를 갖는 자리)에 직접 또는 간접적으로 동원한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 거핵구 및/또는 혈소판과 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 거핵구 및/또는 혈소판 항원은 예를 들어, GP IIb/IIIa, GPIb, vWF, PF4, 및 TSP를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 거핵구 및/또는 혈소판 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 적혈구와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 적혈구 항원은 예를 들어, CD34, CD36, CD38, CD41a(혈소판 당단백질 IIb/IIIa), CD41b(GPIIb), CD71(트랜스페린 수용체), CD105, 글리코포린 A, 글리코포린 C, c-키트(kit), HLA-DR, H2 (MHC-II) 및 레서스 항원을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 예시적인 적혈구 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 비만 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 비만 세포 항원은 예를 들어, SCFR/CD117, FcεRI, CD2, CD25, CD35, CD88, CD203c, C5R1, CMAl, FCERlA, FCER2, TPSABl를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 비만 세포 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 호염기구와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 호염구 항원은 예를 들어, FcεRI, CD203c, CD123, CD13, CD107a, CD107b 및 CD164를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 호염기구 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 호중구와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 호중구 항원은 예를 들어, 7D5, CD10/CALLA, CD13, CD16(FcRIII), CD18 단백질(LFA-1, CR3 및 p150, 95), CD45, CD67 및 CD177을 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 호중구 항원 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 호산구와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 예시적인 관심대상 호산구 항원은 예를 들어, CD35, CD44 및 CD69를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 호산구 항원 중 하나 이상에 결합한다.
각종 실시형태에서, 인식 도메인은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 표적, 항원, 수용체 또는 세포 표면 마커에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 세포 표면 마커는 조직-특이적 마커이다. 예시적인 조직 특이적 마커는 내피 세포 표면 마커, 예컨대, ACE, CD14, CD34, CDH5, ENG, ICAM2, MCAM, NOS3, PECAMl, PROCR, SELE, SELP, TEK, THBD, VCAMl, VWF; 평활근 세포 표면 마커, 예컨대, ACTA2, MYHlO, MYHl 1, MYH9, MYOCD; 섬유아세포(기질) 세포 표면 마커, 예컨대, ALCAM, CD34, COLlAl, COL1A2, COL3A1, FAP, PH-4; 상피 세포 표면 마커, 예컨대, CDlD, K6IRS2, KRTlO, KRT13, KRT17, KRT18, KRT19, KRT4, KRT5, KRT8, MUCl, TACSTDl; 신생혈관형성 마커, 예컨대, CD13, TFNA, 알파-v 베타-3(αVβ3), E-셀렉틴; 및 지방세포 표면 마커, 예컨대, ADIPOQ, FABP4 및 RETN을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 항원 중 하나 이상에 결합한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 항원을 갖는 세포 중 하나 이상에 결합한다.
일부 실시형태에서, 인식 도메인은 종양 세포와 연관된 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 인식 도메인은 종양 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 종양 세포의 직접 또는 간접 동원은 사멸시키고/시키거나 억제할 수 있는 1종 이상의 효과기 세포(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 면역 세포)에 대한 것이다.
종양 세포 또는 암 세포는 세포 또는 조직의 제어되지 않는 성장 및/또는 세포 생존에 있어서 비정상적인 증가 및/또는 신체 기관 및 시스템의 정상 기능화를 방해하는 세포자멸사의 저해를 지칭한다. 예를 들어, 종양 세포는 양성 및 악성 암, 용종(polyp), 과형성(hyperplasia)뿐만 아니라 휴면 상태의 종양 또는 미소전이(micrometastasis)를 포함한다. 예시적인 종양 세포는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome)의 암을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
종양 세포 또는 암 세포는 또한 암종, 예컨대, 다양한 아형, 예를 들어, 선암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 및 이행 세포 암종), 육종(예를 들어, 골 및 연 조직 포함), 백혈병(예를 들어, 급성 골수성, 급성 림프 아구성, 만성 골수, 만성 림프아구성, 및 모발 세포 포함), 림프종 및 골수종(예를 들어, 호지킨 및 비-호지킨 림프종, 경쇄, 비-분비성, MGUS, 및 형질세포종), 및 중추 신경계 암(예를 들어, 뇌(예를 들어, 신경교종(예를 들어, 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 및 뇌실막종), 수막종, 뇌하수체 선종, 및 신경종, 및 척수 종양(예를 들어, 수막종 및 신경섬유종)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 종양 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: MART-1/Melan-A, gp100, 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질(ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 관련 항원(CRC)-0017-1A/GA733, 암배아 항원(CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, 전립선-특이적인 막 항원(PSMA), T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 타이로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-페토단백질, E-카드헤린, α-카테닌, β-카테닌, γ-카테닌, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 결장 폴립증 단백질(APC), 포드린(fodrin), 콘넥신(Connexin) 37, Ig-유전형, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 바이러스 생성물, 예를 들어, 인간 파필로마 바이러스 단백질, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, NA, EBV-암호화된 핵 항원(EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2(HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT-7, c-erbB-2, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1, GPNMB, Ep-CAM, PD-L1, PD-L2, PMSA 및 BCMA(TNFRSF17). 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 이들 종양 항원 중 하나 이상에 결합한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 HER2에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 PD-L2에 결합한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절하지 않고, 예를 들어, 인식 도메인은 결합 항체이거나 또는 이와 유사하다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 인식 도메인은 항원 또는 수용체를 단순히 표적으로 하지만, 항원 또는 수용체가 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 저해하거나, 감소시키거나 기능적으로 조절하지 않는다. 예를 들어, 상기에 기재된 더 작은 항체 포맷 중 일부는 (예를 들어, 전체 항체와 비교할 때) 접근하기 어려운 에피토프를 표적으로 하고, 더 큰 스펙트럼의 특이적 결합 지역을 제공하는 능력을 갖는다. 각종 실시형태에서 인식 도메인은 생물학적 활성도에 중요한 항원 또는 수용체 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
이러한 비-중화 결합은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 사용하여 활성 면역 세포를 효과기 항원, 예컨대, 본 명세서에 기재된 것 중 임의의 것을 통해서 필요한 부위에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는 방법을 비롯하여, 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 사용하여, 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서, CD8을 통해서 세포독성 T 세포를 종양 세포직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다(예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 항원에 대해서 지향되는 인식 도메인 및 항-CD8 인식 도메인을 포함할 수 있음) 이러한 실시형태에서, CD8-발현 세포독성 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만, CD8 활성도를 기능적으로 조절하지 않는 것이 바람직하다. 이에 반해서, 이들 실시형태에서, CD8 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다. 추가 예의 방식으로, 종양의 감소시키거나 제거하는 다양한 방법에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 사용하여 CLEC9A를 통해서 수지상 세포(DC)를 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다(예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 항원에 대해서 지향되는 항-CLEC9A 인식 도메인 및 인식 도메인을 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, CLEC9A-발현 DC를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만, CLEC9A 활성도를 기능적으로 조절하지 않는 것이 바람직하다. 이에 반해서, 이들 실시형태에서, CLEC9A 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 인식 도메인은 면역 조절 항원(예를 들어, 면역 자극 또는 면역 저해)에 결합한다. 각종 실시형태에서, 면역 조절 항원은 4-1BB, OX-40, HVEM, GITR, CD27, CD28, CD30, CD40, ICOS 리간드; OX-40 리간드, LIGHT (CD258), GITR 리간드, CD70, B7-1, B7-2, CD30 리간드, CD40 리간드, ICOS, ICOS 리간드, CD137 리간드 및 TL1A 중 1종 이상이다. 각종 실시형태에서, 이러한 면역 자극 항원은 종양 세포에서 발현된다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 인식 도메인은 이러한 면역 자극 항원에 결합하지만, 이를 기능적으로 조절하기 않기 때문에, 이러한 잠재적인 종양 감소 또는 제거 능력을 감소시키거나 손실시키지 않으면서 이들 항원을 발현하는 세포의 동원을 가능하게 한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 인식 도메인은, 중화 활성도를 갖는 2개의 인식 도메인을 포함하거나, 비-중화(예를 들어, 결합) 활성도를 갖는 2개의 인식 도메인을 포함하거나, 중화 활성도를 갖는 하나의 인식 도메인과 비-중화(예를 들어, 결합) 활성도를 갖는 하나의 인식 도메인을 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 맥락에 존재할 수 있다.
Clec9A 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 Clec9A에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제인 Clec9A 표적화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 Clec9A의 기능성 조절(예를 들어, 부분적인 또는 완전한 중화) 없이 Clec9A에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. Clec9A는 죽은 세포로부터의 물질의 흡수 및 가공에 특화된 수지상 세포(즉, BDCA3+ 수지상 세포)의 하위세트의 표면 상에서 발현되는 군 V C-타입 렉틴-유사 수용체(CTLR)이다. Clec9A는 세포막이 손상되는 경우 노출되는 핵화 및 비핵화 세포 내에서 보존된 성분을 인식한다. Clec9A는 글리코실화된 이량체로서 세포 표면에서 발현되고, 식세포작용이 아닌 엔도사이토시스를 매개할 수 있다. Clec9A는 Syk 카이나제를 동원하여, 전염증성 사이토카인 생산을 유도할 수 있는 세포질 면역수용체 타이로신-기반 활성화-유사 모티프를 보유한다(문헌[Huysamen et al. (2008), JBC, 283:16693-701] 참조).
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 Clec9A에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 Clec9A 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 Clec9A의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, Clec9A 결합제는 Clec9A의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 Clec9A의 이량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 단량체 또는 이량체일 수 있는 Clec9A의 글리코실화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 인간 Clec9A 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 Clec9A는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
MHEEEIYTSLQWDSPAPDTYQKCLSSNKCSGACCLVMVISCVFCMGLLTASIFLGVKLLQVSTIAMQQQEKLIQQERALLNFTEWKRSCALQMKYCQAFMQNSLSSAHNSSPCPNNWIQNRESCYYVSEIWSIWHTSQENCLKEGSTLLQIESKEEMDFITGSLRKIKGSYDYWVGLSQDGHSGRWLWQDGSSPSPGLLPAERSQSANQVCGYVKSNSLLSSNCSTWKYFICEKYALRSSV(서열번호 26).
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질), 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 알파바디; 이환식 펩타이드; 안티칼린; 아드넥틴; 아필린; 아피머; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자인 표적화 모이어티를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH이다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 27 내지 112로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 113 내지 200으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 201 내지 287, LGR 및 VIK로부터 선택된다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 27, 서열번호 113 및 서열번호 201을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 28, 서열번호 114 및 서열번호 202를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 29, 서열번호 115 및 서열번호 202를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 27, 서열번호 116 및 서열번호 203을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 30, 서열번호 117 및 서열번호 205를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 31, 서열번호 118 및 서열번호 205를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 32, 서열번호 119 및 서열번호 206을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 33, 서열번호 120 및 서열번호 207을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 33, 서열번호 120 및 서열번호 208을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 33, 서열번호 120 및 서열번호 209를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 34, 서열번호 121 및 서열번호 210을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 35, 서열번호 122 및 서열번호 211을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호35, 서열번호 122 및 서열번호 212를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 36, 서열번호 123 및 서열번호 213을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 37, 서열번호 124 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 38, 서열번호 125 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 39, 서열번호 126 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 40, 서열번호 127 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 41, 서열번호 128 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 42, 서열번호 128 및 서열번호 214를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 43, 서열번호 129 및 서열번호 215를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 44, 서열번호 130 및 LGR을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 44, 서열번호 131 및 LGR을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 44, 서열번호 132 및 LGR을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 45, 서열번호 133 및 LGR을 포함한다.
예시적인 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 46, 서열번호 134 및 VIK를 포함한다.
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
R2CHCL8(서열번호 288); R1CHCL50(서열번호 289); R1CHCL21(서열번호 290); R2CHCL87(서열번호 291); R2CHCL24(서열번호 292); R2CHCL38(서열번호 293); R1CHCL16(서열번호 294); R2CHCL10(서열번호 295); R1CHCL34(서열번호 296); R1CHCL82(서열번호 297); R2CHCL3(서열번호 298); R2CHCL69(서열번호299); R1CHCL56(서열번호 300); R2CHCL32(서열번호 301); R2CHCL49(서열번호 302); R2CHCL53(서열번호 303); R2CHCL22(서열번호 304); R2CHCL25(서열번호 305); R2CHCL18(서열번호 306); R1CHCL23(서열번호 307); R1CHCL27(서열번호 308); R2CHCL13(서열번호 309); R2CHCL14(서열번호 310); R2CHCL42(서열번호 311); R2CHCL41(서열번호 312); R2CHCL94(서열번호 313); 또는 R2CHCL27(서열번호 314).
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
1LEC 7(서열번호 315); 1LEC 9(서열번호 316); 1LEC 26(서열번호 317); 1LEC 27(서열번호 318); 1LEC 28(서열번호 319); 1LEC 30(서열번호 320); 1LEC 38(서열번호 333); 1LEC 42(서열번호 334); 1LEC 51(서열번호 335); 1LEC 61(서열번호 336); 1LEC 62(서열번호 337); 1LEC 63(서열번호 338); 1LEC 64(서열번호 339); 1LEC 70(서열번호 340); 1LEC 84(서열번호 341); 1LEC 88(서열번호 342); 1LEC 91(서열번호 343); 1LEC 92(서열번호 344); 1LEC 94(서열번호 345); 2LEC 6(서열번호 346); 2LEC 13(서열번호 347); 2LEC 16(서열번호 348); 2LEC 20(서열번호 349); 2LEC 23(서열번호 350); 2LEC 24(서열번호 351); 2LEC 26(서열번호 352); 2LEC 38(서열번호 353); 2LEC 48(서열번호 354); 2LEC 53(서열번호 355); 2LEC 54(서열번호 356); 2LEC 55(서열번호 357); 2LEC 59(서열번호 358); 2LEC 60(서열번호 359); 2LEC 61(서열번호 360); 2LEC 62(서열번호 361); 2LEC 63(서열번호 362); 2LEC 67(서열번호 363); 2LEC 68(서열번호 364); 2LEC 76(서열번호 365); 2LEC 83(서열번호 366); 2LEC 88(서열번호 367); 2LEC 89(서열번호 368); 2LEC 90(서열번호 369); 2LEC 93(서열번호 370); 2LEC 95(서열번호 371); 3LEC 4(서열번호 372); 3LEC 6(서열번호 373); 3LEC 9(서열번호 374); 3LEC 11(서열번호 375); 3LEC 13(서열번호 376); 3LEC 15(서열번호 377); 3LEC 22(서열번호 378); 3LEC 23(서열번호 379); 3LEC 27(서열번호 380); 3LEC 30(서열번호 381); 3LEC 36(서열번호 382); 3LEC 55(서열번호 383); 3LEC 57(서열번호 384); 3LEC 61(서열번호 385); 3LEC 62(서열번호 386); 3LEC 66(서열번호 387); 3LEC 69(서열번호 388); 3LEC 76(서열번호 389); 3LEC 82(서열번호 390); 3LEC 89(서열번호 391); 또는 3LEC 94(서열번호 392).
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 315 내지 320 및 333 내지 392(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 315 내지 320 및 333 내지 392(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 315 내지 320 및 333 내지 392(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 315 내지 320 및 333 내지 392(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Tullett et al., JCI Insight. 2016;1(7):e87102]에 개시된 바와 같은 항-Clec9A 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 Clec9A 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, Clec9A 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 Clec9A 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 Clec9A 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산(cysteic acid), t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너(designer) 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 Clec9A에 특이적으로 결합하는 본 발명의 Clec9A 결합제의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 Clec9A를 기능적으로 조절(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않으면서 Clec9A에 특이적으로 결합하는 본 발명의 Clec9A 결합제 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 대한 Clec9A 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 Clec9A의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합한다.
각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, Clec9A에 결합하지만 이를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
기능을 상당히 조절하지 않는 이러한 결합은 Clec9A 표적화 모이어티가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 종양 세포에 Clec9A를 통해서 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다(예를 들어, Clec9A 결합제는 항-Clec9A 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티 및 종양 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만 Clec9A 활성도를 기능적으로 조절 또는 중화시키지 않는 것이 바람직하다. 이러한 실시형태에서, Clec9A 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
일부 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 수지상 세포에 의한 항원-제시를 향상시킨다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, Clec9A 표적화 모이어티는 Clec9A를 통해서 수지상 세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있는데, 여기서 종양 항원은 후속으로 흡수되고, 강력한 체액 및 세포독성 T 세포 반응을 위해서 수지상 세포 상에 제시된다.
다른 실시형태에서 (예를 들어, 자가면역 또는 신경변성 질환과 관련하여), Clec9A 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, Clec9A에 결합하고, 이것을 중화시킨다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 Clec9A 신호전달 또는 발현을 저해 또는 감소시켜서, 예를 들어, 면역 반응의 감소를 유발할 수 있다.
CD8 표적화 모이어티
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 CD8에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제인 CD8 표적화 모이어티이다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 CD8을 기능적으로 조절(예를 들어, 부분 또는 완전 중화)하지 않으면서 CD8에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다.
CD8은 α 쇄 및 β 쇄 둘 다가 연장된 O-글리코실화된 줄기에 의해서 단일-통과 막관통 도메인 및 짧은 세포질 꼬리에 연결된 면역글로불린(Ig)-유사 세포외 도메인으로 구성되는, 이종이량체 타입 I 막관통 당단백질이다. CD8 α-쇄의 세포질 영역은 src 타이로신 키나제 p56lck(Lck)에 대한 도킹 부위로서 작용하는 2개의 시스테인 모티프를 함유한다. 이에 반해서, 이러한 Lck 결합 도메인은 CD8 β 쇄에서 부재하는 것으로 보이는데, 이는 β 쇄가 하류 신호전달에 관여되지 않음을 시사한다. CD8은 T-세포 수용체에 대한 공동-수용체로서 기능하고, 이의 주요 역할은 MHC에 대한 공동-수용체 결합 후 Lck를 TCR-pMHC 복합체에 동원하는 것이다. 이러한 키나제의 국지적 농도 증가는, ζ-쇄-연관 단백질 키나제 70(ζ-chain-associated protein kinase 70: ZAP-70)을 동원 및 활성화시키고, 그 다음 T-세포 활성화 신호의 증폭으로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 활성화시킨다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 CD8 α 및/또는 β 쇄에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 CD8 α 및/또는 β 쇄에 존재하는 하나 이상의 선형 에티토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 CD8 α 및/또는 β 쇄 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 CD8 α 및/또는 β 쇄 상에 존재하는 하나 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 인간 CD8 α 및/또는 β의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 CD8 α 및/또는 β 쇄의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, CD8 결합제는 CD8 α 쇄 또는 CD8 β 쇄의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 2개의 CD8 α 쇄 또는 2개의 CD8 β 쇄로 구성된 동종이량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, CD8 결합 작용제는 하나의 CD8 α 쇄 및 하나의 CD8 β 쇄로 구성된 이종이량체 형태에 결합한다.
실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 인간 CD8 α 쇄 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 CD8 α 쇄는 아이소폼 1의 아미노산 서열(서열번호 396)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 α 쇄는 아이소폼 2의 아미노산 서열(서열번호 397)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 α 쇄는 아이소폼 3의 아미노산 서열(서열번호 398)을 포함한다.
실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 인간 CD8 β 쇄 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 1의 아미노산 서열(서열번호 399)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 2의 아미노산 서열(서열번호 400)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 3의 아미노산 서열(서열번호 401)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 4의 아미노산 서열(서열번호 402)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 5의 아미노산 서열(서열번호 403)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 6의 아미노산 서열(서열번호 404)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 7의 아미노산 서열(서열번호 405)을 포함한다.
실시형태에서, 인간 CD8 β 쇄는 아이소폼 8의 아미노산 서열(서열번호 406)을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아필린; 아피머; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 407 내지 477로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 478 내지 548로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 549 내지 620으로부터 선택된다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 478 및 서열번호 549를 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 478 및 서열번호 550을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 478 및 서열번호 551을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 479 및 서열번호 549를 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 479 및 서열번호 550을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 407, 서열번호 479 및 서열번호 551을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 478 및 서열번호 549를 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 478 및 서열번호 550을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 478 및 서열번호 551을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 479 및 서열번호 549를 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 479 및 서열번호 550을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 408, 서열번호 479 및 서열번호 551을 포함한다.
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: R3HCD27(서열번호 621); R3HCD129(서열번호 622); 또는 R2HCD26(서열번호 623).
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 1CDA 7(서열번호 624); 1CDA 12(서열번호 625); 1CDA 14(서열번호 626); 1CDA 15(서열번호 627); 1CDA 17(서열번호 628); 1CDA 18(서열번호 629); 1CDA 19(서열번호 630); 1CDA 24(서열번호 631); 1CDA 26(서열번호 632); 1CDA 28(서열번호 633); 1CDA 37(서열번호 634); 1CDA 43(서열번호 635); 1CDA 45(서열번호 636); 1CDA 47(서열번호 637); 1CDA 48(서열번호 638); 1CDA 58(서열번호 639); 1CDA 65(서열번호 640); 1CDA 68(서열번호 641); 1CDA 73(서열번호 642); 1CDA 75(서열번호 643); 1CDA 86(서열번호 644); 1CDA 87(서열번호 645); 1CDA 88(서열번호 646); 1CDA 89(서열번호 647); 1CDA 92(서열번호 648); 1CDA 93(서열번호 649); 2CDA 1(서열번호 650); 2CDA 5(서열번호 651); 2CDA 22(서열번호 652); 2CDA 28(서열번호 653); 2CDA 62(서열번호 654); 2CDA 68(서열번호 655); 2CDA 73(서열번호 656); 2CDA 74(서열번호 657); 2CDA 75(서열번호 658); 2CDA 77(서열번호 659); 2CDA 81(서열번호 660); 2CDA 87(서열번호 661); 2CDA 88(서열번호 662); 2CDA 89(서열번호 663); 2CDA 91(서열번호 664); 2CDA 92(서열번호 665); 2CDA 93(서열번호 666); 2CDA 94(서열번호 667); 2CDA 95(서열번호 668); 3CDA 3(서열번호 669); 3CDA 8(서열번호 670); 3CDA 11(서열번호 671); 3CDA 18(서열번호 672); 3CDA 19(서열번호 673); 3CDA 21(서열번호 674); 3CDA 24(서열번호 675); 3CDA 28(서열번호 676); 3CDA 29(서열번호 677); 3CDA 31(서열번호 678); 3CDA 32(서열번호 679); 3CDA 33(서열번호 680); 3CDA 37(서열번호 681); 3CDA 40(서열번호 682); 3CDA 41(서열번호683); 3CDA 48(서열번호 684); 3CDA 57(서열번호 685); 3CDA 65(서열번호 686); 3CDA 70(서열번호 687); 3CDA 73(서열번호 688); 3CDA 83(서열번호 689); 3CDA 86(서열번호 690); 3CDA 88(서열번호 691); 또는 3CDA 90(서열번호 692).
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 624 내지 692(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 621 내지 692(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 621 내지 692(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커 및 HA 태그가 없는 서열번호 621내지 623(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 624 내지 692(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 공개 2014/0271462에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 결합제는 전문이 참조에 의해 포함된 미국 특허 공개 2014/0271462의 표 0.1, 표 0.2, 표 0.3, 및/또는 도 1A 내지 도 12I에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 결합제는 서열번호 693 또는 694의 HCDR1 및/또는 서열번호 693 또는 694의 HCDR2 및/또는 서열번호 693 또는 694의 HCDR3 및/또는 서열번호 695의 LCDR1 및/또는 서열번호 695의 LCDR2 및/또는 서열번호 695의 LCDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD8 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 CD8 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, CD8 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 CD8 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 CD8 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함하는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 CD8 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD8 결합제는 본 명세서에 개시된 CD8 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산(예를 들어, 일반적으로 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 CD8에 특이적으로 결합하는 CD8 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 CD8을 기능적으로 조절하지 않으면서 CD8에 특이적으로 결합하는 CD8 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 CD8 α 및/또는 β 쇄의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체, 이량체 이종이량체, 다량체 및/또는 연관된 형태 포함)에 대한 CD8 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 CD8 α 및/또는 β 쇄의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및/또는 연관된 형태 포함)에 결합한다.
각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, CD8에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절하지 않는다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원을 실질적으로 기능적으로 조절하지 않으며, 예를 들어, 그것은 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 저해하거나, 감소시키거나 또는 중화시키지 않는다. 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
이러한 비-기능적 조절(예를 들어, 비중화) 결합은 CD8 표적화 모이어티가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, CD8 표적화 모이어티는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 종양 세포에 CD8을 통해서 세포독성 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다(예를 들어, CD8 결합제는 항-CD8 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티 및 종양 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, CD8-발현 세포독성 T 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만, CD8 활성도를 중화시키지 않는 것이 바람직하다. 이들 실시형태에서, CD8 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제인 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 결합하지만 이를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
PD-1 표적화 모이어티
PD-1 및 분화 클러스터 279(cluster of differentiation 279: CD279)라고도 공지된 세포 예정사 단백질 1은 활성화된 T 세포, B 세포 및 대식세포에서 주로 발현되는 세포 표면 수용체이다. PD-1은 이의 리간드(즉, PD-L1 및/또는 PD-L2)의 결속 시 항원 수용체 신호전달을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀져 있다. PD-1은 T 세포 염증 활성을 억제함으로써 면역계를 하향조절하고, 자가 내성을 촉진시키는데 중요한 역할을 한다. PD-1은 신호전달 분자의 결합에 대한 책임이 있는 세포질 꼬리 및 리간드 결합에 책임이 있는 Ig 가변-타입(V-타입) 도메인을 함유하는 타입 I 막관통 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 타이로신-기반 신호전달 모티프, 즉, ITIM(면역수용체 타이로신-기반 저해 모티프(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)) 및 ITSM(면역수용체 타이로신-기반 스위치 모티프(immunoreceptor tyrosine-based switch motif))을 함유한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 PD-1에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 PD-1 상에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 PD-1 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 PD-1 상에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 인간 PD-1의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 인간 PD-1의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 PD-1의 포스포릴화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 인간 PD-1 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 PD-1은 하기의 아미노산 서열(신호 펩타이드는 밑줄침)을 포함한다:
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFTCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRFRVTQLPNGRDFHMSVVRARRNDSGTYLCGAISLAPKAQIKESLRAELRVTERRAEVPTAHPSPSPRPAGQFQTLVVGVVGGLLGSLVLLVWVLAVICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL(서열번호 696).
또 다른 실시형태에서, 인간 PD-1은 아미노-말단 신호 펩타이드가 없는 서열번호 696의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 아필린; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아피머; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 각종 실시형태에서, PD-1 결합제는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 697 내지 710으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 711 내지 724로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 725 내지 738로부터 선택된다.
각종 예시적인 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
2PD23(서열번호 739); 2PD26(서열번호 740); 2PD90(서열번호 741); 2PD-106(서열번호 742); 2PD-16(서열번호 743); 2PD71(서열번호 744); 2PD-152(서열번호 745); 2PD-12(서열번호 746); 3PD55(서열번호 747); 3PD82(서열번호 748); 2PD8(서열번호 749); 2PD27(서열번호 750); 2PD82(서열번호 751); 또는 3PD36(서열번호 752).
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 739 내지 752(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 739 내지 752(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 739 내지 752(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 739 내지 752(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 PD-1 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 일부 실시형태에서, PD1 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙(a/k/a MK-3475, KEYTRUDA라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-1 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Hamid, et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 펨브롤리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 753의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 754의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체, 니볼루맙(BMS-936558, MDX-1106, ONO-4538, OPDIVO라고도 지칭됨) 또는 이의 단편를 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 인간 단클론성 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 니볼루맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 755의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 756의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 항-PD-1 항체 피딜리주맙(CT-011, hBAT 또는 hBAT-1이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 피딜리주맙 및 다른 인간화된 항-PD-I 단클론성 항체는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2008/0025980 및 WO 2009/101611에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US 2008/0025980의 서열번호 15 내지 18(본 출원의 서열번호 757 내지 760)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 US 2008/0025980의 서열번호 20 내지 24(본 출원의 서열번호 761 내지 765)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 US 2008/0025980의 서열번호 18(서열번호 760)을 포함하는 경쇄 및 US 2008/0025980의 서열번호 22(서열번호 763)를 포함하는 중쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 AMP-514(MEDI-0680이라고도 지칭됨)를 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 PD-L2-Fc 융합 단백질 AMP-224를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 WO2010/027827의 서열번호 4(본 출원의 서열번호 766)를 포함하는 표적화 도메인 및/또는 WO2010/027827의 서열번호 83(본 출원의 서열번호 767)을 포함하는 B7-DC 융합 단백질을 포함할 수 있다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 펩타이드 AUNP 12 또는 US 2011/0318373 또는 8,907,053에 개시된 다른 펩타이드 중 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 하기의 서열을 갖는 AUNP 12(즉, US 2011/0318373의 화합물 8 또는 서열번호 49)를 포함할 수 있다:
Figure pct00011
.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1E3 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E3 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 768의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 769의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1E8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E8 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 770의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 771의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 1H3 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1H3 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 772의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 773의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 8,907,065 및 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-1에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-1에 대한 VHH는 US 8,907,065의 서열번호 347 내지 351(서열번호 774-778)을 포함한다.
실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2011/0271358 및 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-1 항체 또는 이의 단편 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2011/0271358의 서열번호 25 내지 29(본 출원의 서열번호 779 내지 783)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2011/0271358의 서열번호 30 내지 33(본 출원의 서열번호 784 내지 787)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-1 표적화 모이어티는 TSR-042(테사로사(Tesaro, Inc.)), REGN2810(레저너론 파마슈티컬즈사(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)), PDR001(노바티스 파마슈티컬즈사(Novartis Pharmaceuticals)) 및 BGB-A317(바이젠사(BiGene Ltd.))로부터 선택된 PD-1에 대해서 지향되는 항체 또는 이의 항체 단편이다.
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-1에 결합하고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα 또는 변형된 IFNα이다. 일부 실시형태에서, Fc 키메라 단백질은 도 4A 내지 도 4D에 도시된 구성 중 하나로 존재하고, 여기서 표적화 모이어티는 PD-1이고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-1(예를 들어, scFv)에 결합하고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα2이다.
PD-L1 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-L1 표적화 모이어티이다. 분화 클러스터 274(CD274) 또는 B7 동족체 1(B7-H1)이라고도 공지된 예정사-리간드 1(PD-L1)은 면역계를 억제하는 데 중요한 역할을 한다고 예측된 타입 1 막관통 단백질이다. PD-L1은 LPS 및 GM-CSF 처리에 반응하여 대식세포 및 수지상 세포(DC)에서 그리고 TCR 및 B 세포 수용체 신호전달 시에 T 세포 및 B 세포에서 상향조절된다.
각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 PD-L1에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 PD-L1 상에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 PD-L1에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 PD-L1에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 인간 PD-L1의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 인간 PD-L1의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 PD-L1의 포스포릴화된 형태에 결합한다. 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 PD-L1의 아세틸화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 인간 PD-L1에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 PD-L1은 하기의 아미노산 서열(신호 펩타이드는 밑줄침)을 포함한다:
Figure pct00012
각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다. 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아필린;아피머; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참조에 의해 포함된 국제 특허 공개 WO2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 각종 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 791 내지 821로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 822 내지 852로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 853 내지 883으로부터 선택된다.
각종 예시적인 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2LIG2(서열번호 884); 2LIG3(서열번호 885); 2LIG16(서열번호 886); 2LIG22(서열번호 887); 2LIG27(서열번호 888); 2LIG29(서열번호 889); 2LIG30(서열번호 890); 2LIG34(서열번호 891); 2LIG35(서열번호 892); 2LIG48(서열번호 893); 2LIG65(서열번호 894); 2LIG85(서열번호 895); 2LIG86(서열번호 896); 2LIG89(서열번호 897); 2LIG97(서열번호 898); 2LIG99(서열번호 899); 2LIG109(서열번호 900); 2LIG127(서열번호 901); 2LIG139(서열번호 902); 2LIG176(서열번호 903); 2LIG189(서열번호 904); 3LIG3(서열번호 905); 3LIG7(서열번호 906); 3LIG8(서열번호 907); 3LIG9(서열번호 908); 3LIG18(서열번호 909); 3LIG20(서열번호 910); 3LIG28(서열번호 911); 3LIG29(서열번호 912); 3LIG30(서열번호 913); 또는 3LIG33(서열번호 914).
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 884 내지 914(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 884 내지 914(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 884 내지 914(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 884 내지 914(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 MEDI4736(두발루맙이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. MEDI4736은 PD-L1에 대해 선택적이고 PD-1 및 CD80 수용체에 대한 PD-L1의 결합을 차단한다. 본 발명에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 및 이의 항원-결합 단편은 중쇄 및 경쇄 또는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다. MEDI4736의 서열은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된WO/2016/06272에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 915의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 916의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 MEDI4736 또는 이의 항원-결합 단편은 WO/2016/06272의 서열번호 4(서열번호 917)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 WO/2016/06272의 서열번호 3(서열번호 918)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 아테졸리주맙(MPDL3280A, RG7446이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 아테졸리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 919의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 920의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 항-PD-L1 항체 아벨루맙(MSB0010718C라로도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 아벨루맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 921의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 922의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 BMS-936559(12A4, MDX-1105라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 BMS-936559 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 923의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 924의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3G10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3G10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 925의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 926의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 10A5 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 10A5 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 927의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 928의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 5F8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 5F8 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 929의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 930의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 10H10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 10H10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 931의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 932의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1B12 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1B12 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 933의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 934의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 7H1 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 7H1 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 935의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 936의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 11E6 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 11E6 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 937의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 938의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 12B7 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 12B7 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 939의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 940의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2013/0309250 및 WO2007/005874에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 13G4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 13G4 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 941의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 942의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1E12 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1E12 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 943의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 944의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 1F4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 1F4 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 945의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 946의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2G11 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2G11 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 947의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 948의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3B6 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3B6 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 949의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 950의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 2014/0044738 및 WO2012/145493에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3D10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3D10 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 951의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 952의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2011/0271358 및 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2011/0271358의 서열번호 34 내지 38(서열번호 953 내지 957)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2011/0271358의 서열번호 39 내지 42(서열번호 958 내지 961)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.7A4 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.7A4 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 2(서열번호 962)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 7(서열번호 963)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.9D10 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.9D10 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 12(서열번호 964)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 17(서열번호 965)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.14H9 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.14H9 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 22(서열번호 966)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 27(서열번호 967)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.20A8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.20A8 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 32(서열번호 968)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 37(서열번호 969)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3.15G8 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3.15G8 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 42(서열번호 970)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 47(서열번호 971)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 3.18G1 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 3.18G1 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 52(서열번호 972)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 57(서열번호 973)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108, 및 US2014/0356353, 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.7A4OPT 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.7A4OPT 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 62(서열번호 974)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 67(서열번호 975)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US8,779,108 및 US2014/0356353에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 2.14H9OPT 또는 이의 단편을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 2.14H9OPT 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2011/066389의 서열번호 72(서열번호 976)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 WO 2011/066389의 서열번호 77(서열번호 977)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO2016/061142에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO2016/061142의 서열번호 18, 30, 38, 46, 50, 54, 62, 70 및 78(각각 서열번호 978, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985 및 986)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 WO2016/061142의 서열번호 22, 26, 34, 42, 58, 66, 74, 82 및 86(각각 서열번호 987, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994 및 995)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO2016/022630에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO2016/022630의 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42 및 46(각각 서열번호 996, 997, 998, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006 및 1007)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 WO2016/022630의 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 및 48(각각 서열번호 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018 및 1019)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO2015/112900에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2015/112900의 서열번호 38, 50, 82 및 86(각각 서열번호 1020, 1021, 1022 및 1023)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 WO 2015/112900의 서열번호 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74 및 78(각각 서열번호 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031 및 1032)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO 2010/077634 및 US 8,217,149에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 WO 2010/077634의 서열번호 20(서열번호 1033)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 영역 및/또는 WO 2010/077634의 서열번호 21(서열번호 1034)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 20120039906에 개시된 바와 같은 CNCM 수탁 번호 CNCM I-4122, CNCM I-4080 및 CNCM I-4081 하에 접근 가능한 하이브리도마로부터 수득 가능한 항-PD-L1 항체 중 임의의 하나를 포함한다.
실시형태에서, PD-L1 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 8,907,065 및 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-L1에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-L1에 대한 VHH는 US 8,907,065의 서열번호 394 내지 399(각각 서열번호 1035 내지 1040)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-L1에 결합하고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα 또는 변형된 IFNα이다. 일부 실시형태에서, Fc 키메라 단백질은 도 4A 내지 도 4D에 도시된 형태 중 하나로 존재하고, 여기서 표적화 모이어티는 PD-L1이고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-L1(예를 들어, scFv)에 결합하고, 신호전달 모이어티는 야생형 IFNα2이다.
PD-L2 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-L2에 대해서 지향된다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 PD-L2 폴리펩타이드에 선택적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, PD-L2 표적화 모이어티는 PD-L2 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함한다.
실시형태에서, PD-L2 표적화 모이어티는 예를 들어, 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US 8,907,065 및 WO 2008/071447에 개시된 바와 같은 PD-L2에 대해서 지향되는 VHH를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, PD-L2에 대한 VHH는 US 8,907,065의 서열번호 449 내지 455(각각 서열번호 1041 내지 1047)를 포함한다.
실시형태에서, PD-L2 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2011/0271358 및 WO2010/036959에 개시된 바와 같은 항-PD-L2 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2011/0271358의 서열번호 43 내지 47(각각 서열번호 1048 내지 1052)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2011/0271358의 서열번호 48 내지 51(각각 서열번호 1053 내지 1056)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 일부 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는, 본 명세서에 개시된 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2 서열 중 임의의 것과 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한(예를 들어, 본 명세서에 개시된 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2 서열 중 임의의 것과 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성) PD-1, PD-L1 또는 PD-L2를 표적으로 하는 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 결합제를 포함한다. 각종 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 결합제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 본 발명의 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않으면서 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2에 특이적으로 결합하는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 대한 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 바와 같은 PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2를 표적으로 하는 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2에 선택적으로 결합하거나 이를 표적으로 하는 추가적인 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2011/066389, US 2008/0025980, US 2013/0034559, US 8,779,108, US 2014/0356353, US 8,609,089, US 2010/028330, US 2012/0114649, WO 2010/027827, WO 2011/066342, US 8,907,065, WO 2016/062722, WO 2009/101611, WO2010/027827, WO 2011/066342, WO 2007/005874, WO 2001/014556, US2011/0271358, WO 2010/036959, WO 2010/077634, US 8,217,149, US 2012/0039906, WO 2012/145493, US 2011/0318373, 미국 특허 8,779,108, US 20140044738, WO 2009/089149, WO 2007/00587, WO 2016061142, WO 2016,02263, WO 2010/077634 및 WO 2015/112900에 개시되어 있다.
SIRP1α 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 신호 조절 단백질 α-1(signal regulatory protein α-1: SIRP1α)에 결합한다. SIRP1α(SIRPα로도 공지됨)는 저해성(SIRP α), 활성화(SIRPβ), 비신호전달(SIRPγ) 및 가용성(SIRPδ) 구성원을 포함하는 세포 면역 수용체의 패밀리에 속한다. SIRP1α는 대식세포, 과립구, 골수성 수지상 세포(DC), 비만 세포, 및 이들의 전구체, 예를 들어, 조혈 줄기세포를 비롯한, 골수 세포 상에서 주로 발현된다. SIRP1α는 광범위하게 발현되는 막관통 당단백질 CD47과 상호작용하여 식세포작용을 조절하는 저해성 수용체로서 작용한다. 특히, 표적 세포 상에서 발현되는 CD47에 의한 대식세포 상의 SIRP1α의 결합은 표적 세포의 식세포작용을 부정적으로 조절하는 저해성 신호를 생성한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 대식세포 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 단핵구 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 TAM(종양 연관 대식세포) 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 비제한적으로 cDC2 및 pDC를 비롯한 수지상 세포 상의 SIRP1α를 특이적으로 인식하여 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α 상에 존재하는 하나 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 SIRP1α 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 인식 도메인은 SIRP1α 상에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합한다. 실시형태에서, SIRP1α는 인간 SIRP1α이다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 SIRP1α의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α의 이량체 형태에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 신호 펩타이드 서열을 갖는 인간 SIRP1α를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 신호 펩타이드 서열을 갖는 예시적인 인간 SIRP1α 폴리펩타이드는 서열번호 1057이다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 신호 펩타이드 서열이 없는 인간 SIRP1α를 인식하는 인식 도메인을 포함한다. 신호 펩타이드 서열이 없는 예시적인 인간 SIRP1α 폴리펩타이드는 서열번호 1058이다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 아이소폼 2를 암호화하는 폴리펩타이드를 인식하는 인식 도메인을 포함한다(서열번호 1059).
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 인간 SIRP1α 아이소폼 4를 암호화하는 폴리펩타이드를 인식하는 인식 도메인을 포함한다(서열번호 1060).
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 단백질-기반 작용제, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체일 수 있다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아필린; 마이크로바디; 펩타이드 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 아피머; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 예를 들어, VHH 항체, 예컨대, 낙타, 상어 또는 설계된 VHH를 생산하는 유기체로부터의 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY은 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드, VHH 또는 융합 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 특이적으로 결합하는 항체 또는 유도체를 포함한다. 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α에 특이적으로 결합하는 낙타 중쇄 항체(VHH)를 포함한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열의 임의의 조합물을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 SIRP1α 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 SIRP1α 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 SIRP1α 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 SIRP1α 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 임의의 표적화 모이어티 서열에 대해서 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 SIRP1α를 인식하고 이에 결합한다고 공지된 임의의 표적화 서열과 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개, 20개, 30개, 40개 또는 50개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 SIRP1α를 특이적으로 인식하고 이에 결합하는 SIRP1α 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 SIRP1α를 기능적으로 조절(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않으면서 SIRP1α에 특이적으로 결합하는 SIRP1α 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, SIRP1α의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 대한 SIRP1α 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 SIRP1α의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합한다.
각종 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, SIRP1α에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 실질적으로 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, SIRP1α에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 항원, 즉, SIRP1α를 표적화하고, 항원이 갖는 생물학적 효과를 기능적으로 조절(예를 들어, 저해, 감소 또는 중화)한다. 기능성 조절과 함께 이러한 결합은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서의 용도를 찾을 수 있다.
일부 실시형태에서, SIRP1α 표적화 모이어티는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 SIRP1α를 통해서 대식세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 항-SIRP1α 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티 및 종양 항원 또는 수용체에 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 증거는, 종양 세포가 식세포작용을 회피하도록 SIRP1α와 결속하는 CD47을 빈번하게 상향조절한다는 것을 나타낸다. 따라서, 각종 실시형태에서, 대식세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하여 SIRP1α의 저해 활성도를 기능적으로 저해하거나, 감소시키거나, 중화시킴으로써 대식세포에 의한 종양 세포의 식세포작용을 초래하는 것이 바람직할 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 세포 또는 대식세포에 의한 임의의 다른 바람직하지 않은 세포의 식세포작용을 향상시킨다.
SIRP 알파 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO200140307A1, WO2013056352A1, WO2015138600A2, WO2017178653A2, WO2018057669A1, WO2018107058A1, WO2018190719A2, WO2019023347A1에 기재된 바와 같은 항체의 CDR을 포함할 수 있다.
FAP 표적화 모이어티
섬유아세포 활성화 단백질(FAP)은 세린 프로테아제 패밀리에 속하는 170kDa의 흑색종 막-결합된 젤라티나제이다. FAP는 상피암의 반응성 기질 섬유아세포, 상처 치유의 과립화 조직 및 악성 골 세포 및 연조직 육종에서 선택적으로 발현된다. FAP는 발달, 조직 수선 및 상피 암형성 동안 섬유아세포 성장 또는 상피-간충직 상호작용의 제어에 관여된다고 여겨진다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 FAP에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제인 FAP 표적화 모이어티이다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP의 기능성 조절(예를 들어, 부분적인 또는 완전한 중화) 없이 FAP에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다.
일부 실시형태에서, 섬유아세포 표적화 모이어티는 F2 섬유아세포를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, 섬유아세포 표적화 모이어티는 F2 섬유아세포의 미세환경을 직접적으로 또는 간접적으로 변경한다. 일부 실시형태에서, 섬유아세포 결합제는 F2 섬유아세포를 F1 섬유아세포로 직접적으로 또는 간접적으로 분극시킨다.
F2 섬유아세포(들)는 종양형성촉진(pro-tumorigenic)(또는 종양 촉진) 암-연관 섬유아세포(CAF)(타입 II-CAF라고도 지칭됨)를 지칭한다. F1 섬유아세포(들)는 종양 억제성 CAF(타입 I-CAF라고도 지칭됨)를 지칭한다. 분극은 세포의 표현형의 변화, 예를 들어, 종양형성 F2 섬유아세포의 종양 억제성 F1 섬유아세포로의 변화를 지칭한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP 마커를 표적으로 한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 갖는 결합제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 FAP에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 FAP에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 FAP에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 인간 FAP의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 FAP의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP의 이량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 단량체 또는 이량체일 수 있는 FAP의 글리코실화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 인간 FAP에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 FAP는 서열번호 1061의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아필린;아피머; 마이크로바디; 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다.
실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, VHH는 인간화된 VHH 또는 낙타화된 VHH이다.
일부 실시형태에서, VHH는 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY(크레센도 바이올로직스사, 영국 캠브리지 소재)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 1가, 2가 또는 3가이다. 일부 실시형태에서, 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODY는 단일특이적 또는 다중특이적, 예컨대, 단일특이적, 이중특이적 또는 삼중특이적이다. 예시적인 완전 인간 VH 도메인, 예를 들어, HUMABODIES은 예를 들어, 전체 개시내용이 참고로 포함된 국제 특허 공개 WO 2016/113555 및 WO2016/113557에 기재되어 있다.
제한이 아닌 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 VHH FAP 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2HFA44(서열번호 1062); 2HFA52(서열번호 1063); 2HFA11(서열번호 1064); 2HFA4(서열번호 1065); 2HFA46(서열번호 1066); 2HFA10(서열번호 1067); 2HFA38(서열번호 1068); 2HFA20(서열번호 1069); 2HFA5(서열번호 1070); 2HFA19(서열번호 1071); 2HFA2(서열번호 1072); 2HFA41(서열번호 1073); 2HFA42(서열번호 1074); 2HFA12(서열번호 1075); 2HFA24(서열번호 1076); 2HFA67(서열번호 1077); 2HFA29(서열번호 1078); 2HFA51(서열번호 1079); 2HFA63(서열번호 1080); 2HFA62(서열번호 1081); 2HFA26(서열번호 1082); 2HFA25(서열번호 1083); 2HFA1(서열번호 1084); 2HFA3(서열번호 1085); 2HFA7(서열번호 1086); 2HFA31(서열번호 1087); 2HFA6(서열번호 1088); 2HFA53(서열번호 1089); 2HFA9(서열번호 1090); 2HFA73(서열번호 1091); 2HFA55(서열번호 1092); 2HFA71(서열번호 1093); 2HFA60(서열번호 1094); 2HFA65(서열번호 1095); 2HFA49(서열번호 1096); 2HFA57(서열번호 1097); 2HFA23(서열번호 1098); 2HFA36(서열번호 1099); 2HFA14(서열번호 1100); 2HFA43(서열번호 1101); 및 2HFA50(서열번호 1102).
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 1062 내지 1102(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 1062 내지 1102(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 1062 내지 1102(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 1062 내지 1102(상기에 제공됨)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
제한이 아닌 예의 방식으로, 일부 실시형태에서, 인간 VHH FAP 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2HFA44(서열번호 1103); 2HFA52(서열번호 1104); 2HFA11(서열번호 1105); 2HFA4(서열번호 1106); 2HFA46(서열번호 1107); 2HFA10(서열번호 1108); 2HFA38(서열번호 1109); 2HFA20(서열번호 1110); 2HFA5(서열번호 1111); 2HFA19(서열번호 1112); 2HFA2(서열번호 1113); 2HFA41(서열번호 1114); 2HFA42(서열번호 1115); 2HFA12(서열번호 1116); 2HFA24(서열번호 1117); 2HFA67(서열번호 1118); 2HFA29(서열번호 1119); 2HFA51(서열번호 1120); 2HFA63(서열번호 1121); 2HFA62(서열번호 1122); 2HFA26(서열번호 1123); 2HFA25(서열번호 1124); 2HFA1(서열번호 1125); 2HFA3(서열번호 1126); 2HFA7(서열번호 1127); 2HFA31(서열번호 1128); 2HFA6(서열번호 1129); 2HFA53(서열번호 1130); 2HFA9(서열번호 1131); 2HFA73(서열번호 1132); 2HFA55(서열번호 1133); 2HFA71(서열번호 1134); 2HFA60(서열번호 1135); 2HFA65(서열번호 1136); 2HFA49(서열번호 1137); 2HFA57(서열번호 1138); 2HFA23(서열번호 1139); 2HFA36(서열번호 1140); 2HFA14(서열번호 1141); 2HFA43(서열번호 1142); 및 2HFA50(서열번호 1143).
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH인 결합제를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 FAP 표적화 모이어티는 서열번호 1144 내지 1172로부터 선택된 CDR1 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 FAP 표적화 모이어티는 서열번호 1173 내지 1201로부터 선택된 CDR2 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 FAP 표적화 모이어티는 서열번호 1202 내지 1232로부터 선택된 CDR3 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 선택된 임의의 FAP 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 선택된 임의의 FAP 아미노산 서열과 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%의 동일성을 갖는다.
각종 예시적인 실시형태에서, 뮤린 FAP 표적화 모이어티는 시브로투주맙(sibrotuzumab)의 아미노산 서열과 적어도 90%의 동일성을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 FAP 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 FAP 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 FAP 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 FAP 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
일부 실시형태에서, 치환은 비-전통적인 아미노산을 포함한다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 FAP 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역)에 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역)에 존재한다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 돌연변이는 FAP에 특이적으로 결합하는 FAP 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 FAP에 특이적으로 결합하는 본 발명의 FAP 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않고, FAP를 기능적으로 조절하지(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화시키지) 않는다.
일부 실시형태에서, 인간 FAP의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 대한 본 기술의 FAP 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 FAP의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합한다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, FAP에 결합하지만 이를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
기능을 상당히 조절하지 않는 이러한 결합은 본 기술의 FAP 표적화 모이어티가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 종양 세포에 FAP를 통해서 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다(예를 들어, FAP 표적화 모이어티는 항-FAP 항원 인식 도메인을 갖는 결합제 및 종양 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만 FAP 활성도를 기능적으로 조절 또는 중화시키지 않는 것이 바람직하다. 이러한 실시형태에서, FAP 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 수지상 세포에 의한 항원-제시를 향상시킨다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, FAP 표적화 모이어티는 FAP를 통해서 수지상 세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데, 여기서 종양 항원은 후속으로 흡수되고, 강력한 체액 및 세포독성 T 세포 반응을 위해서 수지상 세포 상에 제시된다.
다른 실시형태에서 (예를 들어, 암, 자가면역 또는 신경변성 질환과 관련하여), FAP 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, FAP에 결합하고, 이것을 중화시키는 결합제를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 FAP 신호전달 또는 발현을 저해 또는 감소시켜서, 예를 들어, 면역 반응의 감소를 유발할 수 있다.
XCR1 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 XCR1에 특이적으로 결합할 수 있는 XCR1 표적화 모이어티이다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 XCR1을 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않으면서 XCR1에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. XCR1은 G 단백질-커플드 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 케모카인 수용체이다. 이러한 패밀리 구성원은 7개의 막관통 도메인 및 다수의 보존된 아미노산을 특징으로 한다. XCR1은 RBS11 및 MIP1-알파/RANTES 수용체와 가장 밀접하게 관련된다. XCR1은 세포내 칼슘 이온 수준을 증가시킴으로써 신호를 전달한다. XCR1은 XCL1 및 XCL2(또는 림포탁틴(lymphotactin)-1 및 -2)에 대한 수용체이다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 XCR1에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 XCR1에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 XCR1에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 XCR1에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 인간 XCR1의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 이종이량체, 다량체 및 연관 형태를 포함하는, 인간 XCR1의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 XCR1의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 XCR1의 이량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 단량체 또는 이량체일 수 있는 XCR1의 글리코실화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 인간 XCR1 상에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, 인간 XCR1은 서열번호 1233의 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷을 포함한다. 일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 아피머; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 알파바디; 이환식 펩타이드; 아필린; 마이크로바디; 펩타이드 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 적어도 하나의 FR1, FR2, FR3 및 FR4 서열을 포함하는 가변 영역을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 XCR1 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 XCR1 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함한다. 예를 들어, XCR1 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 XCR1 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 XCR1 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산을 포함할 수 있다. 예시적인 비-전통적인 아미노산은 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체를 일반적으로 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 XCR1에 특이적으로 결합하는 XCR1 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 XCR1을 기능적으로 조절(예컨대, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않으면서 XCR1에 특이적으로 결합하는 XCR1 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 XCR1의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 대한 XCR1 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 XCR1의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 형태 포함)에 결합한다.
각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, XCR1에 결합하지만 이를 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 중화)하지 않는다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 부분적으로 또는 완전히 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
기능을 상당히 조절하지 않는 이러한 결합은 XCR1 표적화 모이어티가 효과기 항원을 통해 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원하는데 사용되는 방법을 포함하는 본 발명의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 종양 세포에 XCR1을 통해서 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다(예를 들어, XCR1 표적화 모이어티는 항-XCR1 항원 인식 도메인을 갖는 결합제 및 종양 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이러한 실시형태에서, 수지상 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하지만 XCR1 활성도를 기능적으로 조절 또는 중화시키지 않는 것이 바람직하다. 이들 실시형태에서, XCR1 신호전달은 종양 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다.
일부 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 수지상 세포에 의한 항원-제시를 향상시킨다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, XCR1 표적화 모이어티는 XCR1을 통해서 수지상 세포를 종양 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데, 여기서 종양 항원은 후속으로 흡수되고, 강력한 체액 및 세포독성 T 세포 반응을 위해서 수지상 세포 상에 제시된다.
다른 실시형태에서 (예를 들어, 자가면역 또는 신경변성 질환과 관련하여), XCR1 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, XCR1에 결합하고, 이것을 중화시키는 결합제를 포함한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 XCR1 신호전달 또는 발현을 저해 또는 감소시켜서, 예를 들어, 면역 반응의 감소를 유발할 수 있다.
비세포 구조 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티의 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체)는 비세포 구조의 부분이다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 수용체는 무손상 세포 또는 세포 구조의 통합 성분이 아니다. 일부 실시형태에서, 항원 또는 수용체는 세포외 항원 또는 수용체이다. 일부 실시형태에서, 표적은 DNA 또는 RNA, 예를 들어, 괴사성 종양 세포로부터 방출된 DNA 또는 콜레스테롤과 같은 세포외 침착물을 포함하는, 핵산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 비-단백질성, 비-세포 마커이다.
일부 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 기질 또는 세포외 매트릭스(ECM) 또는 이와 연관된 마커의 비-세포 성분의 일부이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 기질은 조직 또는 기관의 연결성 및 지지성 프레임워크를 지칭한다. 기질은 세포외 매트릭스(ECM) 및 세포외 분자와 함께 세포의 컴파일(compilation), 예컨대, 섬유아세포/근섬유아세포, 신경교, 상피, 지방, 면역, 혈관, 평활근 및 면역 세포를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)은 기질의 비-세포 성분의 일부, 예컨대, 세포외 매트릭스 및 세포외 분자이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, ECM은 모든 조직 및 기관내에 존재하는 비-세포 성분을 지칭한다. ECM은 비제한적으로 단백질, 당단백질, 프로테오글리칸, 및 다당류를 포함하는 생화학적으로 구별되는 성분의 큰 수집물로 구성된다. ECM의 이러한 성분은 일반적으로 인접한 세포에 의해 생산되고, 배출작용(exocytosis)을 통해 ECM 내로 분비된다. 일단 분비되면, ECM 성분은 보통 응집하여 거대분자의 복잡한 네트워크를 형성한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 ECM의 임의의 성분 상에 위치된 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체 또는 비-단백질성 분자)을 인식하는 표적화 모이어티를 포함한다. ECM의 예시적인 성분은 비제한적으로 프로테오글리칸, 비-프로테오글리칸 다당류, 섬유, 및 다른 ECM 단백질 또는 ECM 비-단백질, 예컨대, 다당류 및/또는 지질 또는 ECM 관련된 분자(예를 들어, 단백질 또는 비-단백질, 예컨대, 다당류, 핵산 및/또는 지질)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 ECM 프로테오글리칸 상의 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다. 프로테오글리칸은 글리코실화된 단백질이다. 기본적인 프로테오글리칸 단위는 하나 이상의 공유결합으로 부착된 글리코스아미노글리칸(GAG) 쇄를 보유한 코어 단백질(core protein)을 포함한다. 프로테오글리칸은 양으로 하전된 나트륨 이온(Na+)을 끌어들이는 순음성 전하(net negative charge)를 가지며 이는 삼투압을 통해 물 분자를 끌어들여서, ECM 및 수화된 잔류 세포를 유지시킨다. 프로테오글리칸은 또한 ECM 내에서 성장 인자를 트랩(trap) 및 저장하는 것을 도울 수 있다. 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 의해 표적화될 수 있는 예시적인 프로테오글리칸은 헤파린 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 및 케라틴 설페이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 하이알루론산과 같은 비-프로테오글리칸 다당류에서 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 ECM 섬유 상의 표적(예를 들어, 항원, 수용체)을 인식한다. ECM 섬유는 콜라겐 섬유 및 엘라스틴 섬유를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 콜라겐 또는 콜라겐 섬유 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 콜라겐은 ECM에서 가장 풍부한 단백질이다. 콜라겐은 원섬유성 단백질로서 ECM 내에 존재하며 잔류 세포에 구조적 지지체를 제공한다. 하나 이상의 실시형태에서 표적화 모이어티는 비제한적으로, 원섬유성 콜라겐(타입 I, II, III, V, XI), 파시트(facit) 콜라겐(타입 IX, XII, XIV), 단쇄 콜라겐(타입 VIII, X), 기저막 콜라겐(타입 IV), 및/또는 콜라겐 타입 VI, VII 또는 XIII을 포함하는 ECM 내에 존재하는 다양한 유형의 콜라겐을 인식하고, 이에 결합한다. 엘라스틴 섬유는 조직에 탄성을 제공함으로써 필요한 경우 이들이 신장된 후 이들의 본래 상태로 되돌아오도록 한다. 일부 실시형태에서, 표적 모이어티는 엘라스틴 또는 엘라스틴 섬유 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 비제한적으로 테나신(tenascin), 피브로넥틴, 피브린, 라미닌 또는 니도겐/엔탁틴을 포함하는 1종 이상의 ECM 단백질을 인식한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신을 인식하고, 이에 결합한다. 당단백질의 테나신(TN) 패밀리는 적어도 4개의 구성원인, 테나신-C, 테나신-R, 테나신-X, 및 테나신 W를 포함한다. 테나신 단백질의 주요 구조는 동일한 연속적인 서열 내에 정돈된 몇몇 일반적인 모티프를 포함한다: 아미노-말단 헵태드 반복부(heptad repeat), 상피 성장 인자(EGF)-유사 반복부, 피브로넥틴 타입 III 도메인 반복부 및 카복실-말단 피브리노겐-유사 구형 도메인. 각각의 단백질 구성원은 EGF-유사 및 피브로넥틴 타입 III 반복부의 수 및 특성에 있어서 전형적인 변이와 연관된다. 아이소폼 변이체는 또한 테나신-C와 관련하여 특별하게 존재한다. 테나신-C의 27개 초과의 스플라이스 변이체 및/또는 아이소폼은 공지되어 있다. 특별한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신-CA1을 인식하고 이에 결합한다. 유사하게, 테나신-R은 또한 다양한 스플라이스 변이체 및 아이소폼을 갖는다. 테나신-R은 일반적으로 이량체 또는 삼량체로서 존재한다. 테나신-X는 테나신 패밀리의 가장 큰 구성원이고, 삼량체로서 존재하는 것으로 공지되어 있다. 테나신-W는 삼량체로서 존재한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신 단백질 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신 단백질의 단량체 및/또는 이량체 및/또는 삼량체 및/또는 육량체 형태를 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 테나신-CA1을 인식한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴을 인식하고, 이에 결합한다. 피브로넥틴은 세포를 ECM 상의 콜라겐 섬유와 연결시켜, 세포가 ECM을 통해 이동하도록 하는 당단백질이다. 인테그린에 대한 결합시, 피브로넥틴은 접히지 않아서 기능성 이량체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴의 단량체 및/또는 이량체 형태를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 예시적인 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브로넥틴 세포외 도메인 A(EDA) 또는 피브로넥틴 세포외 도메인 B(EDB)를 인식한다. 상승된 수준의 EDA는 건선, 류마티스 관절염, 당뇨병, 및 암을 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 EDA 아이소폼을 함유하는 피브로넥틴을 인식하며 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암 세포를 포함하는 질환이 있는 세포에 대해 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 EDB 아이소폼을 함유하는 피브로넥틴을 인식한다. 각종 실시형태에서, 이러한 표적화 모이어티는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 종양 신생혈관형성을 포함하는 종양 세포에 대해 표적화하기 위해 이용될 수 있다.
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린을 인식하고 이에 결합한다. 피브린은 ECM의 매트릭스 네트워크에서 흔히 발견되는 다른 단백질 물질이다. 피브린은 피브리노겐이 중합되도록 하는 피브리노겐 상의 프로테아제 트롬빈의 작용에 의해 형성된다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 피브린의 단량체 형태뿐만 아니라 중합된 형태를 인식한다.
일 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌을 인식하고 이에 결합한다. 라미닌은 기본 라미나의 주요 성분이며, 이는 세포 및 기관에 대한 단백질 네트워크 기초이다. 라미닌은 α-쇄, β-쇄, 및 γ-쇄를 함유하는 이종삼량체 단백질이다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌 상의 하나 이상의 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 라미닌의 단량체, 이량체 형태뿐만 아니라 삼량체 형태를 인식한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 니도겐 또는 엔탁틴을 인식하여 이에 결합한다. 니도겐/엔탁틴은 고도로 보존된, 설페이트화된 당단백질의 패밀리다. 이들은 기저막의 주요 구조적 성분을 구성하며 기저막에서 라미닌 및 콜라겐 IV 네트워크와 연결되도록 기능한다. 이러한 패밀리의 구성원은 니도겐-1 및 니도겐-2를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 니도겐-1 및/또는 니도겐-2 상의 에피토프를 인식한다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 임의의 표적에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 단백질 상에 존재하는 하나 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 선형 에피토프는 단백질 상에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 단백질 상에 존재하는 하나 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 표적 중 임의의 것의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 임의의 형태의 단백질, 예를 들어, 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체, 이종이량체, 다량체 및 회합된 형태에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 단백질의 임의의 번역후 변형된 형태, 예를 들어, 글리코실화되고/되거나 인산화된 형태에 결합할 수 있다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 세포외 분자, 예를 들어, DNA를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 DNA를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 실시형태에서, DNA는 괴사성 또는 세포자멸사성 종양 세포 또는 다른 질환이 있는 세포로부터의 세포외 공간으로 이동한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 죽상경화성 플라크(atherosclerotic plaque)와 관련된 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 2개 유형의 죽상경화성 플라크가 공지되어 있다. 피브로-지질(피브로-지방) 플라크는 동맥의 내막 아래의 지질-함유 세포(lipid-laden cell)의 축적을 특징으로 한다. 내피 아래에는 플라크의 죽상경화성 코어를 덮는 섬유성 캡(fibrous cap)이 존재한다. 코어는 상승된 조직 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터 함량, 피브린, 프로테오글리칸, 콜라겐, 엘라스틴 및 세포 부스러기를 갖는 지질-함유 세포(대식세포 및 평활근 세포)를 포함한다. 발달한 플라크에서, 플라크의 중심 코어는 일반적으로 세포외 콜레스테롤 침착물(죽은 세포로부터 방출됨)을 포함하며, 이는 빈, 바늘-유사 틈(needle-like cleft)을 갖는 콜레스테롤 결정의 부위를 형성한다. 플라크의 주변에는 보다 젊은 발포성 세포(foamy cell) 및 모세관이 존재한다. 섬유성 플라크는 또한 동맥의 벽 내에 내막 아래에 국지화되어 벽의 비후화 및 확장 및 때때로 근육층의 일부 위축과 함께 관강의 반점이 많은 국지화된 좁아짐을 초래한다. 섬유성 플라크는 콜라겐 섬유(호산구성), 칼슘(친헤마톡실린성(hematoxylinophilic)) 및 지질-함유 세포의 침전물을 함유한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 이러한 플라크의 하나 이상의 비-세포 성분, 예를 들어, 피브린, 프로테오글리칸, 콜라겐, 엘라스틴, 세포 부스러기, 및 칼슘 또는 기타 무기물 침착물 또는 침전물을 인식하여 이에 결합한다. 일부 실시형태에서, 세포 부스러기는 죽은 세포로부터 방출된 핵산, 예컨대, DNA 또는 RNA이다.
각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 신경변성 질환과 연관된 뇌 플라크 내에서 발견되는 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하는 항원 인식 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 알츠하이머병을 갖는 환자의 뇌에서 발견된 아밀로이드 플라크 내에 위치하는 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다. 예를 들어, 표적화 모이어티는 아밀로이드 플라크의 주요 성분인, 펩타이드 아밀로이드 베타를 인식하여 이에 결합한다. 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 헌팅턴병을 갖는 환자에서 발견된 뇌 플라크 내에 위치한 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 다른 신경변성 또는 근골격 질환, 예를 들어, 루이소체 치매(Lewy body dementia) 및 봉입체 근염(inclusion body myositis)과 관련된 플라크에서 발견된 하나 이상의 비-세포 구조를 인식하여 이에 결합한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체일 수 있다.
CD3 표적화 모이어티
일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에서 발현되는 CD3에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD3 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 하나 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD3 폴리펩타이드에 선택적으로 결합하는 1종 이상의 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-CD3 항체 무로모납(muromonab)-CD3(Orthoclone OKT3이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 무로모납-CD3은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 4,361,549 및 문헌[Wilde et al. (1996) 51:865-894]에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 무로모납-CD3 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1234의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 1235의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-CD3 항체 오텔릭시주맙(otelixizumab) 또는 이의 단편을 포함한다. 오텔릭시주맙은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 공개 20160000916 및 문헌[Chatenoud et al. (2012) 9:372-381]에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 오텔릭시주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1236의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 1237의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-CD3 항체 테플리주맙(teplizumab)(AKA MGA031 및 hOKT3γ1(Ala-Ala)) 또는 이의 단편을 포함한다. 테플리주맙은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Chatenoud et al. (2012) 9:372-381]에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 테플리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1238의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및/또는 서열번호 1239의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-CD3 항체 비실리주맙(비실리주맙)(AKA Nuvion®; HuM291)또는 이의 단편을 포함한다. 비실리주맙은 전체 개시내용이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 U.S. 5,834,597 및 WO2004052397, 및 문헌[Cole et al., Transplantation (1999) 68:563-571]에 개시되어 있다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 비실리주맙 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1240의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 1241의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 항-CD3 항체 포랄루맙(foralumab)(NI-0401이라고도 지칭됨) 또는 이의 단편을 포함한다. 각종 실시형태에서, 표적화 모이어티는 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US20140193399, US 7,728,114, US20100183554 및 US 8,551,478에 개시된 항-CD3 항체 중 임의의 하나를 포함한다.
예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에서 사용하기 위한 항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US 7,728,114의 서열번호 2 및 6(각각 서열번호 1242 및 1243)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 US 7,728,114의 서열번호 4 및 8(서열번호 1244 및 1245)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 US 7,728,114의 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 US 7,728,114의 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2016/0168247에 개시된 바와 같은 항-CD3 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2016/0168247의 서열번호 6 내지 9(각각 서열번호 1246 내지 1249)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2016/0168247의 서열번호 10 내지 12(각각 서열번호 1250 내지 1252)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2015/0175699에 개시된 바와 같은 항-CD3 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2015/0175699의 서열번호 9(서열번호 1253)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2015/0175699의 서열번호 10(서열번호 1254)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US 8,784,821에 개시된 바와 같은 항-CD3 항체 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US 8,784,821의 서열번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98 및 114(각각 서열번호 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1260, 1261 및 1262)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US 8,784,821의 서열번호 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106 및 122(각각 서열번호 1263, 1264, 1265, 1266, 1267, 1268, 1269 및 1270)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US20150118252에 개시된 항-CD3 결합 작제물 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US20150118252의 서열번호 6 및 86(각각 서열번호 1271 및 1272)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2015/0175699의 서열번호 3(서열번호 1273)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
실시형태에서, 표적화 모이어티는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 US2016/0039934에 개시된 항-CD3 결합 단백질 중 임의의 하나를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법에 사용하기 위한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 US2016/0039934의 서열번호 6 내지 9(서열번호 1274 내지 1277)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는 US2016/0039934의 서열번호 1-4(서열번호 1278 내지 1281)으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는, 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 것과 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한(예를 들어, 본 명세서에 개시된 서열 중 임의의 것과 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성) CD3을 표적으로 하는 서열을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 바와 같은 CD3을 표적으로 하는 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 표적화 모이어티는 X35-3, VIT3, BMA030 (BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, Fl 11-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, WT31 및 F101.01을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 CD3-특이적 항체의 임의의 중쇄, 경쇄, 중쇄 가변 영역, 경쇄 가변 영역, 상보성 결정 영역(CDR), 및 프레임워크 영역 서열을 포함할 수 있다. 이들 CD3-특이적 항체는 당업계에 널리 공지되어 있고, 특히 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Tunnacliffe (1989), Int. Immunol. 1, 546-550]에 기재되어 있다.
CD3에 선택적으로 결합하거나 이를 표적으로 하는 추가 항체, 항체 유도체 또는 포맷, 펩타이드 또는 폴리펩타이드 또는 융합 단백질은 전체 개시내용이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 공개 2016/0000916, 미국 특허 4,361,549, 5,834,597, 6,491,916, 6,406,696, 6,143,297, 6,750,325 및 국제 공개 WO 2004/052397에 개시되어 있다.
CD20 표적화 모이어티
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20을 중화시키지 않으면서 CD20에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질-기반 작용제이다. CD20은 막-스패닝 4-A(membrane-spanning 4-A: MS4A) 패밀리의 비-글리코실화된 구성원이다. 그것은 마우스 및 인간 둘 다에서 B 세포 특이적 분화 항원으로서 기능한다. 특히, 인간 CD20 cDNA는 4개의 소수성 막-스패닝 도메인, 2개의 세포외 루프 및 세포내 N- 및 C-말단 영역으로 이루어진 막관통 단백질을 암호화한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20에 존재하는 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 CD20에 존재하는 1종 이상의 선형 에피토프를 인식한다. 일부 실시형태에서, 선형 에피토프는 CD20에 존재하는 아미노산의 임의의 연속 서열을 지칭한다. 또 다른 실시형태에서, 항원-인식 도메인은 CD20에 존재하는 1종 이상의 입체구조 에피토프를 인식한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체구조 에피토프는 항원 인식 도메인에 의해서 인식될 수 있는 특징부 및/또는 형상 및/또는 3차 구조를 갖는 3차원 표면을 형성하는 아미노산(비연속일 수 있음)의 하나 이상의 섹션을 지칭한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 인간 CD20(예를 들어, 인간 CD20)의 전장 및/또는 성숙한 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체에 결합할 수 있다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 단량체, 이량체, 삼량체, 사량체, 이종이량체, 다량체 및 회합된 형태를 비롯한, CD20(예를 들어, 인간 CD20)의 임의의 형태에 결합할 수 있다. 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20의 단량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20의 이량체 형태에 결합한다. 또 다른 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20의 사량체 형태에 결합한다. 추가 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 단량체, 이량체 또는 사량체일 수 있는 CD20의 포스포릴화된 형태에 결합한다.
실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 인간 CD20에 존재하는 1종 이상의 에피토프를 인식하는 항원 인식 도메인을 갖는 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 인간 CD20은 서열번호 1346의 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 특이적으로 결합할 수 있는 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 항원 인식 도메인, 예컨대, 항체 또는 이의 유도체를 갖는 표적화 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 항체 유도체 또는 포맷인 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 예를 들어, 비제한적으로 미국 특허 또는 특허 공보 US 7,417,130, US 2004/132094, US 5,831,012, US 2004/023334, US 7,250,297, US 6,818,418, US 2004/209243, US 7,838,629, US 7,186,524, US 6,004,746, US 5,475,096, US 2004/146938, US 2004/157209, US 6,994,982, US 6,794,144, US 2010/239633, US 7,803,907, US 2010/119446 및/또는 US 7,166,697(이들의 내용은 전문이 참조에 의해서 본 명세서에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄 만의 항체(VHH), 단일 쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질(시스테인 노트 단백질, 노틴), 다핀; 테트라넥틴; 아피바디; 아피머; 트랜스바디; 안티칼린; 아드넥틴; 아필린; 마이크로바디; 펩타이드 압타머; 알터라제; 가소성 항체; 필로머; 스트라도바디; 맥시바디; 에비바디; 피노머, 아르마딜로 반복 단백질, 쿠니츠 도메인, 아비머, 아트리머, 프로바디, 이뮤노바디, 트라이오맵, 트로이바디; 펩바디; 박시바디, 유니바디; 듀오바디, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자 또는 작은(예를 들어, 합성 또는 자연) 분자인 표적화 모이어티를 포함한다(또한 문헌[Storz MAbs. 2011 May-Jun; 3(3): 310-317] 참조).
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 예컨대, VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. VHH는 예를 들어, VHH 항체를 생산하는 유기체, 예컨대, 낙타, 상어로부터의 유래될 수 있거나, VHH는 설계된 VHH일 수 있다. VHH는 자연 발생 중쇄 항체의 고유한 구조적 및 기능적 특성을 함유하는 항체-유래된 치료용 단백질이다. VHH 기술은 경쇄가 없는 낙타로부터의 완전 기능성 항체를 기반으로 한다. 이러한 중쇄 항체는 단일 가변 도메인(VHH) 및 2개의 불변 도메인(CH2 및 CH3)을 함유한다. VHH는 NANOBODIES의 상표명으로 상업적으로 입수 가능하다. 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 나노바디를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 단일 도메인 항체는 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 ISVD이다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 4개의 "프레임워크 영역" 또는 FR 및 3개의 "상보성 결정 영역" 또는 CDR을 갖는 단일 아미노산 쇄를 포함하는 VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "프레임워크 영역" 또는 "FR"은 CDR 사이에 위치된 가변 도메인 내의 영역을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 아미노산 서열을 함유하는 VHH 내의 가변 영역을 지칭한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 적어도 하나의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 서열을 포함하는 가변 도메인을 갖는 VHH를 포함한다.
일부 실시형태에서, CDR1 서열은 서열번호 1347 내지 1366으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CDR2 서열은 서열번호 1367 내지 1383으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, CDR3 서열은 서열번호 1384 내지 1396으로부터 선택된다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1347의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1367의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1384의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1347의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1368의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1384의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1348의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1367의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1384의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1349의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1367의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1384의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1350의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1369의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1385의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1351의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1370의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1386의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1352의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1371의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1387의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1353의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1371의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1388의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1354의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1372의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1389의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1355의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1373의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1390의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1355의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1374의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1390의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1355의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1375의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1390의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1356의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1374의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1390의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1357의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1376의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1391의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1358의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1377의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1359의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1377의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1360의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1377의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1361의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1378의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1362의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1379의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1363의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1377의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1392의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1364의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1380의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1393의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1365의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1381의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1394의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1366의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1382의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1395의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 1366의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, 서열번호 1383의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 및 서열번호 1396의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3을 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 하기 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: 2HCD16(서열번호 1397); 2HCD22(서열번호 1398); 2HCD35(서열번호 1399); 2HCD42(서열번호 1400); 2HCD73(서열번호 1401); 2HCD81(서열번호 1402); R3CD105(서열번호 1403); R3CD18(서열번호 1404); R3CD7(서열번호 1405); 2HCD25(서열번호 1406); 2HCD78(서열번호 1407); 2HCD17(서열번호 1408); 2HCD40(서열번호 1409); 2HCD88(서열번호 1410); 2HCD59(서열번호 1411); 2HCD68(서열번호 1412); 2HCD43(서열번호 1413); 2MC57(서열번호 1414); R2MUC70(서열번호 1415); R3MUC17(서열번호 1416); R3MUC56(서열번호 1417); R3MUC57(서열번호 1418); R3MUC58(서열번호 1419); R2MUC85(서열번호 1420); R3MUC66(서열번호 1421); R2MUC21(서열번호 1422); 2MC52(서열번호 1423); R3MUC22(서열번호 1424); R3MUC75(서열번호 1425); 2MC39(서열번호 1426); 2MC51(서열번호 1427); 2MC38(서열번호 1428); 2MC82(서열번호 1429); 2MC20(서열번호 1430); 2MC42(서열번호1431); R2MUC36(서열번호 1432); R3MCD137(서열번호 1433); 또는 R3MCD22(서열번호 1434).
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 말단 히스티딘 태그 서열(즉, HHHHHH; 서열번호 393)이 없는 서열번호 1397 내지 1434(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 HA 태그(즉, YPYDVPDYGS; 서열번호 394)가 없는 서열번호 1397 내지 1434(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커(즉, AAA)가 없는 서열번호 1397 내지 1434(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 서열번호 AAA 링커 및 HA 태그가 없는 서열번호 1397 내지 1434(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 AAA 링커, HA 태그 및 말단 히스티딘 태그 서열(즉, AAAYPYDVPDYGSHHHHHH; 서열번호 395)이 없는 서열번호 1397 내지 1434(상기에 제공됨)로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 기술은 본 명세서에 기재된 바와 같은 CD20 표적화 모이어티의 임의의 자연 또는 합성 유사체, 돌연변이체, 변이체, 대립유전자, 동족체 및 오쏘로그(본 명세서에서 모두 "유사체"로 지칭)의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티의 아미노산 서열은 아미노산 유사체, 아미노산 유도체 또는 다른 비-고전적인 아미노산을 추가로 포함한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 상기에 개시된 CD20 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열을 포함하는 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 상기에 개시된 CD20 서열 중 임의의 하나와 적어도 60% 동일한 서열 - 링커 서열, HA tag 및/또는 HIS6 태그를 포함한다. 예를 들어, CD20 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 CD20 서열 중 임의의 하나와 적어도 약 60%, 적어도 약 61%, 적어도 약 62%, 적어도 약 63%, 적어도 약 64%, 적어도 약 65%, 적어도 약 66%, 적어도 약 67%, 적어도 약 68%, 적어도 약 69%, 적어도 약 70%, 적어도 약 71%, 적어도 약 72%, 적어도 약 73%, 적어도 약 74%, 적어도 약 75%, 적어도 약 76%, 적어도 약 77%, 적어도 약 78%, 적어도 약 79%, 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100% 동일한 서열(예를 들어, 본 명세서에 개시된 CD20 서열 중 임의의 하나와 약 60% 또는 약 61% 또는 약 62% 또는 약 63% 또는 약 64% 또는 약 65% 또는 약 66% 또는 약 67% 또는 약 68% 또는 약 69% 또는 약 70% 또는 약 71% 또는 약 72% 또는 약 73% 또는 약 74% 또는 약 75% 또는 약 76% 또는 약 77% 또는 약 78% 또는 약 79% 또는 약 80% 또는 약 81% 또는 약 82% 또는 약 83% 또는 약 84% 또는 약 85% 또는 약 86% 또는 약 87% 또는 약 88% 또는 약 89% 또는 약 90% 또는 약 91% 또는 약 92% 또는 약 93% 또는 약 94% 또는 약 95% 또는 약 96% 또는 약 97% 또는 약 98%, 약 99% 또는 약 100% 서열 동일성)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 상기에 개시된 CD20 서열 중 임의의 하나와 관련하여 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 또는 6개 또는 7개 또는 8개 또는 9개 또는 10개 또는 15개 또는 20개의 아미노산 돌연변이를 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 치환, 삽입, 결실 및 절두로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이며, 보존적 및/또는 비-보존적 치환을 포함할 수 있다.
"보존적 치환"은 예를 들어, 관련된 아미노산 잔기의 극성, 전하, 크기, 용해도, 소수성, 친수성 및/또는 양극성 특성에서의 유사성을 기반으로 할 수 있다. 20개의 자연 발생 아미노산은 다음의 6개의 표준 아미노산 군으로 군화될 수 있다: (1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr; Asn, Gln; (3) 산성: Asp, Glu; (4) 염기성: His, Lys, Arg; (5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro; 및 (6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군의 동일한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다. 예를 들어, Asp의 Glu에 의한 교환은 이렇게 변형된 폴리펩타이드 내에 하나의 음성 전하를 보유한다. 또한, 글리신 및 프롤린은 α-나선을 방해하는 능력을 기반으로 서로에 대해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "비-보존적 치환"은 상기에 나타낸 6개의 표준 아미노산 군 (1) 내지 (6)의 상이한 군 내에 열거된 또 다른 아미노산에 의한 아미노산의 교환으로 정의된다.
각종 실시형태에서, 치환은 또한 비-전통적인 아미노산(예를 들어, 일반적으로 셀레노시스테인, 피롤라이신, N-폼일메티오닌 β-알라닌, GABA 및 δ-아미노레불린산, 4-아미노벤조산(PABA), 일반적인 아미노산의 D-이성질체, 2,4-다이아미노부티르산, α-아미노 아이소부티르산, 4-아미노부티르산, Abu, 2-아미노 부티르산, γ-Abu, ε-Ahx, 6-아미노 헥산산, Aib, 2-아미노 아이소부티르산, 3-아미노 프로피온산, 오르니틴, 노르류신, 노르발린, 하이드록시프롤린, 사르코신, 시트룰린, 호모시트룰린, 시스테산, t-부틸글리신, t-부틸알라닌, 페닐글리신, 사이클로헥실알라닌, β-알라닌, 플루오로-아미노산, 디자이너 아미노산, 예컨대, β 메틸 아미노산, C α-메틸 아미노산, N α-메틸 아미노산, 및 아미노산 유사체)을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에서, 아미노산 돌연변이는 표적화 모이어티의 CDR(예를 들어, CDR1, CDR2 또는 CDR3 영역) 내에 존재할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 아미노산 변경은 표적화 모이어티의 프레임워크 영역(FR)(예를 들어, FR1, FR2, FR3 또는 FR4 영역) 내에 존재할 수 있다.
아미노산 서열의 변형은 당업계에 공지된 임의의 기술, 예컨대, 부위-지시된 돌연변이유발 또는 PCR 기반 돌연변이유발을 사용하여 달성할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, Plainview, N.Y., 1989 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1989]에 기재되어 있다.
각종 실시형태에서, 돌연변이는 CD20에 특이적으로 결합하는 CD20 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다. 각종 실시형태에서, 돌연변이는 CD20을 중화시키지 않으면서 CD20에 특이적으로 결합하는 CD20 표적화 모이어티의 능력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
각종 실시형태에서, 인간 CD20의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 및/또는 사량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 및/또는 사량체 형태 포함)에 대한 CD20 표적화 모이어티의 결합 친화도는 평형 해리 상수(KD)에 의해서 기재될 수 있다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 약 1uM, 약 900nM, 약 800nM, 약 700nM, 약 600nM, 약 500nM, 약 400nM, 약 300nM, 약 200nM, 약 100nM, 약 90nM, 약 80nM, 약 70nM, 약 60nM, 약 50nM, 약 40nM, 약 30nM, 약 20nM, 약 10nM 또는 약 5nM 또는 4.5nM 또는 약 1nM 미만의 KD로 인간 CD20의 전장 및/또는 성숙 형태 및/또는 아이소폼 및/또는 스플라이스 변이체 및/또는 단편 및/또는 단량체 및/또는 이량체 및/또는 사량체 형태 및/또는 임의의 다른 자연 발생 또는 합성 유사체, 변이체 또는 돌연변이체(단량체 형태 및/또는 이량체 및/또는 사량체 형태 포함)에 결합한다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 표적화 모이어티는 관심대상 항원, 즉, CD20에 결합하지만, 이것을 기능적으로 조절하지 않는 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티의 표적화 모이어티는 항원을 단순히 표적화하지만, 항원이 갖는 생물학적 효과를 실질적으로 기능적으로 조절(예를 들어, 실질적으로 저해, 감소 또는 중화)하지 않는다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 생물학적 활성도에 중요한 항원 부위(예를 들어, 항원의 활성 부위)로부터 물리적으로 떨어져 있는 에피토프에 결합한다.
기능을 상당히 조절하지 않는 이러한 결합은 본 출원의 다양한 실시형태에서 용도가 발견된다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 CD20 양성 세포에 결합하고, 이러한 세포의 사멸을 유도한다. 일부 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 세포자멸사 또는 직접 세포 사멸, 보체-의존적 세포독성(CDC), 항체-의존적 세포 세포독성(ADCC) 및/또는 항체-의존적 세포 식세포작용(ADCP) 중 하나 이상에 의해서 매개되는 바와 같은 세포 사멸을 유도한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 CD20 표적화 모이어티는 결합 시 원형질막 내의 큰 지질 마이크로도메인 또는 '지질 래프트(lipid raft)'로의 CD20의 전좌를 유도할 수 있다. 이러한 클러스터링 과정은 보체의 활성화를 향상시키고, 강한 보체-의존적 세포독성(CDC)을 발휘한다. 다른 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 직접 세포 사멸을 유도한다. 대안적인 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티의 치료 효능은 B 세포 고갈에 좌우되지 않는다.
각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 효과기 항원을 통해서 필요한 부위에 활성 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 암 또는 종양을 감소시키거나 제거하는 방법에서 암 또는 종양 세포에 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는데 사용될 수 있다(예를 들어, CD20 표적화 모이어티는 항-CD20 항원 인식 도메인 및 수지상 세포에서 발현되는 항원인 Clec9A에 대해서 지향되는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 표적화 모이어티를 포함할 수 있다). 이들 실시형태에서, CD20 신호전달은 암 감소 또는 제거 효과의 중요한 부분이다. 각종 실시형태에서, CD20 표적화 모이어티는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포 및 자연 살해(NK) 세포를 동원할 수 있다.
이중특이적 및 다중특이적 표적화 모이어티 포맷
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 개시된 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 (예를 들어, 시냅스를 만들기 위한) 2개의 상이한 세포 또는 (예를 들어, 보다 집약된 신호전달제 효과를 얻기 위해서) 동일한 세포를 표적으로 하는 표적화 모이어티를 갖는다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 표적 결합의 친화도를 증가시키기 위해서, 동일한 표적화 모이어티의 2개 이상의 카피(다가)를 갖는다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다중특이적이고, 즉, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 표적(예를 들어, 항원 또는 수용체 또는 에피토프)을 인식하고, 이에 결합하는 인식 도메인(예를 들어, 항원 인식 도메인)을 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다 이러한 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 동일한 항원 또는 상이한 항원 또는 상이한 수용체 상의 2개 이상의 에피토프를 인식하고 이에 결합하는 인식 도메인을 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에서, 이러한 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 증가된 결합활성 및/또는 개선된 선택성과 같은 유리한 특성을 나타낸다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개의 표적화 모이어티를 포함하여, 이중특이적이며, 즉, 동일한 항원 또는 상이한 항원 또는 상이한 수용체 상의 2개의 에피토프에 결합하고, 이를 인식한다. 따라서, 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 이러한 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함한다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체 또는 항체 유도체인 각각의 표적화 모이어티를 갖는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나의 표적에 대한 항원 인식 도메인을 포함하는 적어도 하나의 VHH 및 종양 항원 및/또는 면역 세포 마커에 대한 인식 도메인을 포함하는 하나의 항체 또는 항체 유도체를 포함한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 상이한 항원 또는 수용체를 표적으로 하는 2개 이상의 표적화 모이어티를 가지며, 하나의 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 대해 약화될 수 있고, 예를 들어, 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 낮은 친화도 또는 결합활성으로 결합한다(예를 들어, 다른 표적화 모이어티가 이의 항원 또는 수용체에 대해 갖는 친화도 또는 결합활성보다 낮은 친화도 또는 결합활성 포함, 예를 들어, 결합 친화도 사이의 차이는 약 10배 또는 25배 또는 50배 또는 100배 또는 300배 또는 500배 또는 1000배 또는 5000배일 수 있고; 예를 들어, 보다 낮은 친화도 또는 결합활성 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 중간- 내지 높은-nM 또는 낮은- 내지 중간-μM 범위의 KD로 결합할 수 있는 반면, 보다 높은 친화도 또는 결합활성 표적화 모이어티는 이의 항원 또는 수용체에 중간- 내지 높은-pM 또는 낮은-내지 중간-nM 범위의 KD로 결합할 수 있다). 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다수의 항원 또는 수용체에 대해 지향되는 약화된 표적화 모이어티를 포함하고, 이는 관심대상 세포에 대한 표적화를 개선시키며(예를 들어, 다른 표적화 모이어티를 통해), 요법에 대해 표적화되지 않은 것(예를 들어, 이러한 실시형태에서 제공된 것보다 더 높은 친화도에서 다수의 항원 또는 수용체에 결합함으로써)을 포함하는, 다수 유형의 세포에 걸쳐 효과를 예방할 수 있다.
다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 작제될 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 9,067,991, 미국 특허 공개 20110262348 및 국제 특허 공개 WO 2004/041862 참조). 예시적인 실시형태에서, 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Blattler et al., Biochemistry 24,1517-1524] 및 EP294703에 기재된 바와 같이 아미노산 잔기를 유기 유도체화제와 반응시킴으로써, 화학적 가교결합에 의해 작제할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함하는 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 유전적 융합, 즉, 개별 표적화 모이어티의 폴리펩타이드를 포함하는 단일 폴리펩타이드를 작제함으로써 작제된다. 예를 들어, 제1 표적에 대한 항원 인식 도메인을 갖는 제1 VHH 및 예를 들어, 종양 항원 또는 면역관문 저해제에 대한 인식 도메인을 갖는 제2의 항체 또는 항체 유도체를 암호화하는 단일의 폴리펩타이드 작제물이 형성될 수 있다. 2가 또는 다가 VHH 폴리펩타이드 작제물을 생산하는 방법은, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된, PCT 특허 출원 WO 96/34103에 개시되어 있다. 추가의 예시적인 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 링커를 사용하여 작제될 수 있다. 예를 들어, 제1 표적에 대한 항원 인식 도메인을 갖는 제1 VHH의 카복시-말단은 예를 들어, 종양 항원 또는 면역관문 저해제에 대한 인식 도메인을 갖는 제2의 항체 또는 항체 유도체의 아미노-말단에 연결될 수 있다(또는 그 역도 가능). 사용될 수 있는 예시적인 링커는 본 명세서에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 성분은 링커의 사용없이 서로 직접 연결되어 있다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적(예를 들어, XCR1, Clec9A, FAP, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α 또는 CD8) 및 하나 이상의 면역 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하여 이에 결합하며, 이것은 비제한적으로 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 자연 세포, T 림프구(예를 들어, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 세포 T 세포), B 림프구, 형질 세포, 수지상 세포 또는 이의 하위세트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 동원한다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적(예를 들어, XCR1, Clec9A, FAP, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α 또는 CD8) 및 종양 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하고, 이에 결합한다. 이들 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 세포 또는 종양 미세환경에 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 동원할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역 세포, 예를 들어, 종양 세포(예를 들어, CTL)를 사멸시키고/시키거나 억제할 수 있는 면역 세포를 작용 부위(예컨대, 비제한적인 예의 방식으로, 종양 미세환경)에 직접적으로 또는 간접적으로 동원할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 강력한 체액성 및 세포독성 T 세포 반응의 유도를 위해서 수지상 세포에 의한 항원 제시(예를 들어, 종양 항원 제시)를 향상시킨다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 비세포 구조물에 결합하는 2개 이상의 표적화 모이어티를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 표적화 모이어티가 존재하고, 하나는 세포를 표적으로 하고, 나머지는 비세포 구조체를 표적으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, NK 세포 또는 이들의 하위세트로부터 선택된 면역 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 중 하나 이상 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는다. 일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) T 세포(효과기 T 세포를 포함하지만 이것으로 제한되지 않음)에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) B 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 대식세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) NK 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD8, SLAMF4, IL-2 R α, 4-1BB/TNFRSF9, IL-2 R β, ALCAM, B7-1, IL-4 R, B7-H3, BLAME/SLAMFS, CEACAM1, IL-6 R, CCR3, IL-7 Rα, CCR4, CXCRl/IL-S RA, CCR5, CCR6, IL-10R α, CCR 7, IL-l 0 R β, CCRS, IL-12 R β 1, CCR9, IL-12 R β 2, CD2, IL-13 R α 1, IL-13, CD3, CD4, ILT2/CDS5j, ILT3/CDS5k, ILT4/CDS5d, ILT5/CDS5a, 루테그린 α 4/CD49d, CDS, 인테그린 α E/CD103, CD6, 인테그린 α M/CD 11 b, CDS, 인테그린 α X/CD11c, 인테그린 β 2/CDlS, KIR/CD15S, CD27/TNFRSF7, KIR2DL1, CD2S, KIR2DL3, CD30/TNFRSFS, KIR2DL4/CD15Sd, CD31/PECAM-1, KIR2DS4, CD40 리간드/TNFSF5, LAG-3, CD43, LAIR1, CD45, LAIR2, CDS3, 류코트라이엔 B4-R1, CDS4/SLAMF5, NCAM-L1, CD94, NKG2A, CD97, NKG2C, CD229/SLAMF3, NKG2D, CD2F-10/SLAMF9, NT-4, CD69, NTB-A/SLAMF6, 일반 γ 쇄/IL-2 R γ, 오스테오폰틴, CRACC/SLAMF7, PD-1, CRTAM, PSGL-1, CTLA-4, RANK/TNFRSF11A, CX3CR1, CX3CL1, L-셀렉틴, CXCR3, SIRP β 1, CXCR4, SLAM, CXCR6, TCCR/WSX-1, DNAM-1, 티모포이에틴, EMMPRIN/CD147, TIM-1, EphB6, TIM-2, Fas/TNFRSF6, TIM-3, Fas 리간드/TNFSF6, TIM-4, Fcγ RIII/CD16, TIM-6, TNFR1/TNFRSF1A, 그래눌라이신, TNF RIII/TNFRSF1B, TRAIL Rl/TNFRSFlOA, ICAM-1/CD54, TRAIL R2/TNFRSF10B, ICAM-2/CD102, TRAILR3/TNFRSF10C, IFN-γR1, TRAILR4/TNFRSF10D, IFN-γ R2, TSLP, IL-1 R1 또는 TSLP R에 대한 표적화에 의해서 매개되는, T 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티; 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) T 세포에서 발현되는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1, CD28, CTLA4, ICOS, BTLA, KIR, LAG3, CD137, OX40, CD27, CD40L, TIM3, 및 A2aR 중 하나 이상에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD8에 대한 표적화에 의해서 매개되는, T 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포 상의 CD8에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD4에 대한 표적화에 의해서 매개되는, T 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포 상의 CD4에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD3, CXCR3, CCR4, CCR9, CD70, CD103 또는 1종 이상의 면역 면역관문 마커에 대한 표적화에 의해서 매개되는, T 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포 상의 CD3에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, PD-1에 대한 표적화에 의해서 매개되는, T 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께 (i) 예를 들어, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD38, CD39, CD40, CD70, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CD78, CD79a/b, CD80, CD81, CD82, CD83, CD84, CD85, CD86, CD89, CD98, CD126, CD127, CDw130, CD138 또는 CDw150에대한 표적화에 의해서 매개되는, B 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티; 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD20에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD19, CD20 또는 CD70에 대한 표적화에 의해서 매개되는, B 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CD20에 대한 표적화에 의해서 매개되는, B 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명은 B 세포 상의 CD20에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해서 지향되는 제2 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, TIGIT, 2B4/SLAMF4, KIR2DS4, CD155/PVR, KIR3DL1, CD94, LMIR1/CD300A, CD69, LMIR2/CD300c, CRACC/SLAMF7, LMIR3/CD300LF, DNAM-1, LMIR5/CD300LB, Fc- 엡실론 RII, LMIR6/CD300LE, Fc-γ Rl/CD64, MICA, Fc-γ RIIB/CD32b, MICB, Fc-γ RIIC/CD32c, MULT-1, Fc-γ RIIA/CD32a, Nectin-2/CD112, Fc-γ RIII/CD16, NKG2A, FcRH1/IRTA5, NKG2C, FcRH2/IRTA4, NKG2D, FcRH4/IRTA1, NKp30, FcRH5/IRTA2, NKp44, Fc-수용체-유사 3/CD16-2, NKp46/NCR1, NKp80/KLRF1, NTB-A/SLAMF6, Rae-1, Rae-1 α, Rae-1 β, Rae-1 델타, H60, Rae-1 엡실론, ILT2/CD85j, Rae-1 γ, ILT3/CD85k, TREM-1, ILT4/CD85d, TREM-2, ILT5/CD85a, TREM-3, KIR/CD158, TREML1/TLT-1, KIR2DL1, ULBP-1, KIR2DL3, ULBP-2, KIR2DL4/CD158d 또는 ULBP-3에 대한 표적화에 의해서 매개되는, NK 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티; 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, Kir1알파, DNAM-1 또는 CD64에 대한 표적화에 의해서 매개되는, NK 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, KIR1에 대한 표적화에 의해서 매개되는, NK 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포 상의 KIR1에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, KIR1 상의 TIGIT에 대한 표적화에 의해서 매개되는, NK 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포 상의 TIGIT에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CLEC9A, XCR1, RANK, CD36/SRB3, LOX-1/SR-E1, CD68, MARCO, CD163, SR-A1/MSR, CD5L, SREC-1, CL-Pl/COLEC12, SREC-II, LIMPIIISRB2, RP105, TLR4, TLR1, TLR5, TLR2, TLR6, TLR3, TLR9, 4-IBB 리간드/TNFSF9, IL-12/IL-23 p40, 4-아미노-1,8-나프탈리마이드, ILT2/CD85j, CCL21/6Ckine, ILT3/CD85k, 8-옥소-dG, ILT4/CD85d, 8D6A, ILT5/CD85a, A2B5, 루테그린 α 4/CD49d, Aag, 인테그린 β 2/CD18, AMICA, 란게린, B7-2/CD86, 류코트라이엔 B4 Rl, B7-H3, LMIR1/CD300A, BLAME/SLAMF8, LMIR2/CD300c, Clq R1/CD93, LMIR3/CD300LF, CCR6, LMIR5/CD300LB CCR7, LMIR6/CD300LE, CD40/TNFRSF5, MAG/Siglec-4-a, CD43, MCAM, CD45, MD-1, CD68, MD-2, CD83, MDL-1/CLEC5A, CD84/SLAMF5, MMR, CD97, NCAMLl, CD2F-10/SLAMF9, 오스테오액티빈 GPNMB, Chern 23, PD-L2, CLEC-1, RP105, CLEC-2, Siglec-2/CD22, CRACC/SLAMF7, Siglec-3/CD33, DC-SIGN, Siglec-5, DC-SIGNR/CD299, Siglec-6, DCAR, Siglec-7, DCIR/CLEC4A, Siglec-9, DEC-205, Siglec-10, Dectin-1/CLEC7A, Siglec-F, Dectin-2/CLEC6A, SIGNR1/CD209, DEP-1/CD148, SIGNR4, DLEC, SLAM, EMMPRIN/CD147, TCCR/WSX-1, Fc-γ R1/CD64, TLR3, Fc-γ RIIB/CD32b, TREM-1, Fc-γ RIIC/CD32c, TREM-2, Fc-γ RIIA/CD32a, TREM-3, Fc-γ RIII/CD16, TREML1/TLT-1, ICAM-2/CD102 또는 바닐로이드 R1에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티; 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CLEC-9A, DC-SIGN, CD64, CLEC4A 또는 DEC205에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포 상의 CLEC9A에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, CLEC9A에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포 상의 CLEC9A에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, XCR1에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포 상의 XCR1에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, RANK에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 수지상 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포 상의 RANK에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
비제한적인 예의 방식으로, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, SIRP1a, B7-1/CD80, ILT4/CD85d, B7-H1, ILT5/CD85a, 일반 β 쇄, 인테그린 α 4/CD49d, BLAME/SLAMF8, 인테그린 α X/CDllc, CCL6/C10, 인테그린 β 2/CD18, CD155/PVR, 인테그린 β 3/CD61, CD31/PECAM-1, 라텍신, CD36/SR-B3, 류코트라이엔 B4 R1, CD40/TNFRSF5, LIMPIIISR-B2, CD43, LMIR1/CD300A, CD45, LMIR2/CD300c, CD68, LMIR3/CD300LF, CD84/SLAMF5, LMIR5/CD300LB, CD97, LMIR6/CD300LE, CD163, LRP-1, CD2F-10/SLAMF9, MARCO, CRACC/SLAMF7, MD-1, ECF-L, MD-2, EMMPRIN/CD147, MGL2, 엔도글린/CD105, 오스테오액티빈/GPNMB, Fc-γ RI/CD64, 오스테오폰틴, Fc-γ RIIB/CD32b, PD-L2, Fc-γ RIIC/CD32c, Siglec-3/CD33, Fc-γ RIIA/CD32a, SIGNR1/CD209, Fc-γ RIII/CD16, SLAM, GM-CSF R α, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TLR3, IFN-γ Rl, TLR4, IFN-γ R2, TREM-l, IL-l RII, TREM-2, ILT2/CD85j, TREM-3, ILT3/CD85k, TREML1/TLT-1, 2B4/SLAMF 4, IL-10 R α, ALCAM, IL-10 R β, 아미노펩티다제N/ANPEP, ILT2/CD85j, 일반 β 쇄, ILT3/CD85k, Clq R1/CD93, ILT4/CD85d, CCR1, ILT5/CD85a, CCR2, CD206, 인테그린 α 4/CD49d, CCR5, 인테그린 α M/CDll b, CCR8, 인테그린 α X/CDllc, CD155/PVR, 인테그린 β 2/CD18, CD14, 인테그린 β 3/CD61, CD36/SR-B3, LAIR1, CD43, LAIR2, CD45, 류코트리엔 B4-R1, CD68, LIMPIIISR-B2, CD84/SLAMF5, LMIR1/CD300A, CD97, LMIR2/CD300c, CD163, LMIR3/CD300LF, 응고 인자 III/조직 인자, LMIR5/CD300LB, CX3CR1, CX3CL1, LMIR6/CD300LE, CXCR4, LRP-1, CXCR6, M-CSF R, DEP-1/CD148, MD-1, DNAM-1, MD-2, EMMPRIN/CD147, MMR, 엔도글린/CD105, NCAM-L1, Fc-γ RI/CD64, PSGL-1, Fc-γ RIIIICD16, RP105, G-CSF R, L-셀렉틴, GM-CSF R α, Siglec-3/CD33, HVEM/TNFRSF14, SLAM, ICAM-1/CD54, TCCR/WSX-1, ICAM-2/CD102, TREM-l, IL-6 R, TREM-2, CXCRl/IL-8 RA, TREM-3 또는 TREMLl/TLT-1에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 단핵구/대식세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티; 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, B7-H1, CD31/PECAM-1, CD163, CCR2 또는 대식세포 만노스 수용체 CD206에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 단핵구/대식세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) 예를 들어, SIRP1a에 대한 표적화에 의해서 매개되는, 단핵구/대식세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포 상의 SIRP1a에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1 또는 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1/PD-L1 또는 PD-L2, CD28/CD80 또는 CD86, CTLA4/CD80 또는 CD86, ICOS/ICOSL 또는 B7RP1, BTLA/HVEM, KIR, LAG3, CD137/CD137L, OX40/OX40L, CD27, CD40L, TIM3/Gal9 및 A2aR 중 1종 이상에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, (i) T 세포 상의 면역관문 마커, 예를 들어, PD-1에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 (ii) 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티, 예를 들어, PD-L1 또는 PD-L2를 갖는다. 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포 상의 PD-1에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L1에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포 상의 PD-1에 대해 지향되는 표적화 모이어티 및 종양 세포 상의 PD-L2에 대해 지향되는 제2의 표적화 모이어티를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 동일하거나 상이한 면역 세포에 대해서 지향되는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것과 함께, T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, NK 세포 또는 이들의 하위세트로부터 선택된 면역 세포에 대해서 지향되는 (i) 1종 이상의 표적화 모이어티 및 (ii) T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, NK 세포 또는 이들의 하위세트로부터 선택된 동일한 또는 또 다른 면역 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 갖는다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 동일한 또는 또 다른 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 예를 들어, 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD8에 대한 표적화 모이어티 및 Clec9A에 대한 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD8에 대한 표적화 모이어티 및 CD3에 대한 표적화 모이어티를 포함할 수 있다. 또 다른 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CD8에 대한 표적화 모이어티 및 PD-1에 대한 표적화 모이어티를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 동일한 또는 또 다른 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 동일한 또는 또 다른 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 동일한 또는 또 다른 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 동일한 또는 또 다른 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 T 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티 및 B 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포에 대한 1종 이상의 표적화 모이어티 및 대식세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 NK 세포에 대한 1종 이상의 표적화 모이어티 및 수지상 세포에 대해서 지향되는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 세포에 대해서 지향되는 표적화 모이어티 및 동일한 또는 상이한 종양 세포에 대해서 지향되는 제2 표적화 모이어티를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 본 명세서에 기재된 종양 항원 중 임의의 것에 결합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 지방세포(예를 들어, 백색 지방 세포, 갈색 지방 세포), 간 지방 세포, 간세포, 신장 세포(예를 들어, 신장 벽세포, 신장 침샘, 유선 등), (저장낭, 전립선 등의) 도관 세포, 장 브러시 보더 세포(intestinal brush border cell(미세융모를 가짐)), 외분비선 줄무늬관 세포(exocrine gland striated duct cell), 쓸개 상피 세포, 고환 날세관 무섬모 세포(ductulus efferens nonciliated cell), 부고환 주세포(epididymal principal cell), 부고환 기저 세포, 내피 세포, 에나멜아세포 상피 세포(치아 에나멜 분비), 귀의 전정계의 플라넘 세밀루나텀(planum semilunatum) 상피 세포(프로테오글리칸 분비), 코르티 치간 상피 세포의 기관(헤어 세포를 피복하는 피개막의 분비), 소성 결합 조직 섬유아세포, 감각 섬유아세포(각막 각막세포), 건 섬유아세포, 골수 망상 조직섬유아세포, 비상피 섬유아세포, 주연세포, 척추사이 원판의 수핵 세포, 시멘트아세포/시멘트질세포(치근 골유사 에반 세포(tooth root bonelike ewan cell) 분비) 치아모세포/치아아세포(치아 상아질 분비), 유리질 연골 연골세포(hyaline cartilage chondrocyte), 섬유연골 연골세포(fibrocartilage chondrocyte), 탄성 연골 연골세포, 조골세포/골세포, 골전구 세포(조골세포의 줄기세포), 눈의 유리체의 유리체세포, 귀의 외림프 공간의 성상 세포, 간 성상 세포(Ito 세포), 췌장 성상 세포, 근골격 세포, 위성 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 홍채의 근상피 세포, 외분비선의 근상피 세포, 외분비 상피 세포(예를 들어, 침샘 세포, 유선 세포, 눈물샘 세포, 땀샘 세포, 피부기름샘 세포, 전립선 세포, 위샘 세포, 췌장 샘꽈리 세포, 폐포세포), 호르몬 분비 세포(예를 들어, 뇌하수체 세포, 신경분비 세포, 장 및 기관지관 세포, 갑상선 세포, 부갑상선 세포, 부신 세포, 고환의 레이디(Leydig cell), 췌장섬 세포), 각질화 상피 세포, 습식 혼층화 장벽 상피 세포, 신경 세포(예를 들어, 감각 전달 세포, 자율 신경 세포, 감각 기관 및 말초 신경 지지 세포 및 중추 신경계 뉴런 및 아교 세포, 예컨대, 개재뉴런, 주세포, 별아교세포, 희소돌기아교세포 및 뇌실막 세포)로부터 선택된 하나 이상의 세포에서 발견되는 것을 비롯한 관심대상 표적(예를 들어, 항원, 수용체)에 결합하는 인식 도메인을 갖는 1종 이상의 표적화 모이어티를 포함한다.
Fc-기반 키메라 단백질 복합체
실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 Fc 도메인, 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 신호전달제(SA) 및 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 표적화 모이어티(TM)를 포함한다.
본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개의 융합 단백질의 복합체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 트랜스 배향/구성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 시스 배향/구성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 단일 폴리펩타이드 상에 신호전달제 및 표적화 모이어티를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인 또는 이의 Fc 쇄의 동일한 단부(N-말단 또는 C-말단) 상에 존재한다. 일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인 또는 이의 Fc 쇄의 상이한 단부(N-말단 또는 C-말단) 상에 존재한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질은 Fc가 결핍된 키메라 단백질 또는 이종이량체 복합체가 아닌 키메라 단백질에 비해서 개선된 생체내 반감기를 갖는다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질은 Fc가 결핍된 키메라 단백질 또는 이종이량체 복합체가 아닌 키메라 단백질에 비해서 개선된 용해도, 안정성 및 다른 약리학적 특성을 갖는다.
이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2종의 상이한 폴리펩타이드로 구성된다. 본 명세서에 기재된 실시형태에서, 표적화 도메인은 신호전달제와 상이한 폴리펩타이드 상에 존재하고, 따라서, 단지 하나의 표적화 도메인 카피 및 또한 단지 하나의 신호전달제 카피를 함유하는 단백질이 제조될 수 있다(이것은 목적하는 특성을 갖는 가능한 간섭이 제어될 수 있는 구성을 제공함). 추가로, 실시형태에서, 하나의 표적화 도메인(예를 들어, VHH)은 단지 세포 표면 상의 항원의 가교를 회피할 수 있다(이것은 일부 경우에 바람직하지 않은 효과를 도출할 수 있음). 추가로, 실시형태에서, 하나의 신호전달제는 표적화 도메인에 따라서 효과기 기능의 결합활성 매개되는 회복으로 분자 "군집화" 및 가능한 간섭을 완화시킬 수 있다. 추가로, 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개의 표적화 모이어티를 가질 수 있고, 이들은 2개의 상이한 폴리펩타이드 상에 배치될 수 있다. 예를 들어, 실시형태에서, 두 표적화 모이어티(예를 들어, VHH)의 C-말단은 잠재적인 자가항체 및 이미 존재하는 항체(예를 들어, VHH 자가항체 또는 이미 존재하는 항체)를 회피하도록 차폐될 수 있다. 추가로, 실시형태에서, 예를 들어, 신호전달제(예를 들어, 야생형 신호전달제)와 상이한 폴리펩타이드 상에 표적화 도메인을 갖는 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 두 세포 유형(예를 들어, 종양 세포 및 면역 세포)의 "가교"를 선호할 수 있다. 추가로, 실시형태에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 각각 상이한 폴리펩타이드 상에 2개의 신호전달제를 가질 수 있어서, 보다 복잡한 효과기 반응을 허용한다(예를 들어, 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 2개, 예의 방식으로, IFN 알파2 및 TNF).
추가로, 실시형태에서, 표적화 모이어티와 신호전달제의 조합 다양성인, 예를 들어, 신호전달제와 상이한 폴리펩타이드 상에 표적화 도메인을 갖는, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 실제 방식으로 제공된다. 예를 들어, 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 표적화 모이어티 중 임의의 것을 갖는 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 신호전달제 중 임의의 것을 갖는 폴리펩타이드와 "오프 더 쉘프(off the shelf)" 조합되어 단일 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서 다양한 표적화 모이어티와 신호전달제의 다양한 조합의 신속한 생성을 가능하게 할 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나 이상의 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 Fc 도메인, 신호전달제(들) 및 표적화 모이어티(들)를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 각각의 신호전달제 및 표적화 모이어티(또는 하나를 초과하는 표적화 모이어티의 경우, 표적화 모이어티 중 하나에 대해서 신호전달제)를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 각각의 신호전달제를 Fc 도메인에 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 각각의 표적화 모이어티를 Fc 도메인에 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적화 모이어티를 또 다른 표적화 모이어티에 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 신호전달제를 또 다른 신호전달제에 연결하는 링커를 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 표적화 모이어티를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 표적화 모이어티는 동일한 표적화 모이어티일 수 있거나 그것은 상이한 표적화 모이어티일 수 있다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2종 이상의 신호전달제를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 신호전달제는 동일한 표적화 모이어티일 수 있거나 그것은 상이한 표적화 모이어티일 수 있다.
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 Fc 도메인, 적어도 2개의 신호전달제(SA), 및 적어도 2개의 표적화 모이어티(TM)를 포함하며, 여기서 Fc 도메인, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 Fc 도메인, 신호전달제 및 표적화 모이어티 중 임의의 것으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 1A 내지 도 1F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 2A 내지 도 2H의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 3A 내지 도 3H의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 4A 내지 도 4D의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 5A 내지 도 5F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 6A 내지 도 6J의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 7A 내지 도 7D의개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 7B의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 8A 내지 도 8F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 9A 내지 도 9J의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 10A 내지 도 10F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 11A 내지 도 11L의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 12A 내지 도 12L의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 13A 내지 도 13F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 14A 내지 도 14L의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 15A 내지 도 15L의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 16A 내지 도 16J의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 17A 내지 도 17J의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 18A 내지 도 18F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 19A 내지 도 19F의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 20A 내지 도 20E의 개략도 중 임의의 것의 형태를 취한다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 표적화 모이어티에 연결되고, 표적화 모이어티는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 1A 내지 도 1F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티 및 신호전달제는 동일한 말단에 연결된다(도 1A 내지 도 1F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 신호전달제에 연결되고, 신호전달제는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 1A 내지 도 1F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
일부 실시형태에서, 동종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 표적화 모이어티를 갖는다. 일부 실시형태에서, 4개의 표적화 모이어티 및 2개의 신호전달제가 존재하는데, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결되고, 신호전달제는 동일한 말단 상의 표적화 모이어티에 연결된다(도 2A 내지 도 2H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다. 일부 실시형태에서, 4개의 표적화 모이어티 및 2개의 신호전달제가 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결되고, 2개의 표적화 모이어티는 신호전달제에 연결되는데, 이것은 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 2A 내지 도 2H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다. 일부 실시형태에서, 4개의 표적화 모이어티 및 2개의 신호전달제가 존재하는 경우, 2개의 표적화 모이어티는 서로에 연결되고, 각각의 쌍으로부터의 표적화 모이어티 중 하나는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결되고, 신호전달제는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 2A 내지 도 2H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다. 일부 실시형태에서, 4개의 표적화 모이어티 및 2개의 신호전달제가 존재하는 경우, 2개의 표적화 모이어티는 서로에 연결되고, 여기서 각각의 쌍으로부터의 표적화 모이어티 중 하나는 신호전달제에 연결되고, 그 쌍의 나머지 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티는 동일한 말단 상에 연결된 Fc 도메인에 연결된다(도 2A 내지 도 2H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
일부 실시형태에서, 동종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 신호전달제를 갖는다. 일부 실시형태에서, 4개의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 2개의 신호전달제는 서로에 연결되고, 쌍으로부터의 신호전달제 중 하나는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결되고, 표적화 모이어티는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 3A 내지 도 3H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다. 일부 실시형태에서, 4개의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 2개의 신호전달제는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결되고, 신호전달제 중 2개는 각각 표적화 모이어티에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 3A 내지 도 3H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다. 일부 실시형태에서, 4개의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 2개의 신호전달제는 서로에 연결되고, 쌍으로부터의 신호전달제 중 하나는 표적화 모이어티에 연결되고, 표적화 모이어티는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결된다(도 3A 내지 도 3H 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 동종이량체이다.
예의 방식으로, 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 Fc 도메인은 이온성 짝지움 돌연변이(들) 및/또는 놉-인-홀 돌연변이(들), 적어도 하나의 신호전달제 및 적어도 하나의 표적화 모이어티를 포함하며, 여기서 이온성 짝지움 모티프 및/또는놉-인-홀 모티프, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 본 명세서에 개시된 이온성 짝지움 모티프 및/또는 놉-인-홀 모티프, 신호전달제 및 표적화 모이어티 중 임의의 것으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된 표적화 모이어티에 연결된다(도 10A 내지 도 10F 및 도 13A 내지 도 13F 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된 신호전달제에 연결된다(도 10A 내지 도 10F 및 도 13A 내지 도 13F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 신호전달제 및 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 4A 내지 도 4D, 도 7A 내지 도 7D, 도 10A 내지 도 10F 및 도 13A 내지 도 13F 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는 동일한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 4A 내지 도 4D 및 도 7A 내지 도 7D 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는 상이한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 4A 내지 도 4D 및 도 7A 내지 도 7D 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 신호전달제는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 10A 내지 도 10F 및 도 13A 내지 도 13F). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 Fc 도메인에 연결되고, 2개의 표적화 모이어티는 1) 서로에 연결되고, 표적화 모이어티 중 하나는 Fc 도메인에 연결되거나; 또는 2) 각각 Fc 도메인에 연결된다(도 5A 내지 도 5F, 도 8A 내지 도 8F, 도 11A 내지 도 11L, 도 14A 내지 도 14L, 도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 하나의 Fc 쇄에 연결되고, 신호전달제는 나머지 Fc 쇄 상에 존재한다(도 5A 내지 도 5F 및 도 8A 내지 도 8F). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 표적화 모이어티 및 신호전달제는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 13L). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결되고, 나머지 표적화 모이어티는 신호전달제에 연결되고, 짝을 이룬 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 11A 내지 도 11L, 도 14A 내지 도 14L, 도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티 및 짝을 이룬 표적화 모이어티는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 14L 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티 및 짝을 이룬 표적화 모이어티는 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티 및 짝을 이룬 표적화 모이어티는 상이한 말단에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된 신호전달제에 연결되고, 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 11A 내지 도 11L, 도 14A 내지 도 14L, 도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 14L 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티는 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 표적화 모이어티는 상이한 말단에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 함께 연결되고, 신호전달제는 짝을 이룬 표적화 모이어티 중 하나에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된 신호전달제에 연결되지 않는다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 14L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 함께 연결되고, 신호전달제는 짝을 이룬 표적화 모이어티 중 하나에 연결되고, 여기서 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 14L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티 둘 다는 신호전달제에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티 중 하나는 Fc 도메인에 연결된다(도 11A 내지 도 11L 및 도 14A 내지 도 14L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나의 신호전달제 및 2개의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티 및 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티는 말단에 연결된다(도 16A 내지 도 16J 및 도 17A 내지 도 17J 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 동일한 말단 상의 Fc 도메인에 연결되고, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 신호전달제는 동일한 Fc 쇄 상의 Fc 도메인에 연결되고, 표적화 모이어티는 다른 Fc 쇄에 연결된다(도 18A 내지 도 18F 및 도 19A 내지 도 19F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된 표적화 모이어티에 연결되고, 나머지 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된다(도 6A 내지 도 6J, 도 9A 내지 도 9J, 도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 동일한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 상이한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된 신호전달제에 연결되고, 나머지 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 동일한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 짝을 이루지 않은 신호전달제는 상이한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 6A 내지 도 6J 및 도 9A 내지 도 9J 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 함께 연결되고, 표적화 모이어티는 짝을 이룬 신호전달제 중 하나에 연결되고, 여기서 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 함께 연결되고, 신호전달제 중 하나는 Fc 도메인에 연결되고, 표적화 모이어티는 Fc 도메인에 연결된다(도 12A 내지 도 12L, 도 15A 내지 도 15L, 도 18A 내지 도 18F 및 도 19A 내지 도 19F 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 표적화 모이어티는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 표적화 모이어티는 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 18A 내지 도 18F 및 도 19A 내지 도 19F 참조). 일부 실시형태에서, 짝을 이룬 신호전달제 및 표적화 모이어티는 동일한 말단 상의 상이한 Fc 쇄에 연결된다(도 18A 내지 도 18F 및 도 19A 내지 도 19F 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제 둘 다는 표적화 모이어티에 연결되고, 여기서 신호전달제 중 하나는 Fc 도메인에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조). 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 이종이량체이다. 일부 실시형태에서, Fc 도메인은 효과기 기능을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 신호전달제는 함께 연결되고, 신호전달제 중 하나는 표적화 모이어티에 연결되고, 나머지 신호전달제는 Fc 도메인에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조).
일부 실시형태에서, 2개의 신호전달제 및 하나의 표적화 모이어티가 존재하는 경우, 각각의 신호전달제는 Fc 도메인에 연결되고, 표적화 모이어티는 신호전달제 중 하나에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조). 일부 실시형태에서, 신호전달제는 동일한 Fc 쇄에 연결된다(도 12A 내지 도 12L 및 도 15A 내지 도 15L 참조).
일부 실시형태에서, 표적화 모이어티 또는 신호전달제는 CH2 및 CH3 도메인 중 하나 또는 둘 다 및 선택적으로 힌지 영역을 포함하는 Fc 도메인에 연결된다. 예를 들어, 단일 뉴클레오타이드 서열로서 Fc 도메인에 연결된, 표적화 모이어티, 신호전달제 또는 이들의 조합물을 암호화하는 벡터를 사용하여 이러한 폴리펩타이드를 제조할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 작용기, 잔기 또는 모이어티를 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 연결하는데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 결합 영역 및 결합 단백질의 안정성, 배향, 결합, 중화 및/또는 제거에 영향을 주지 않거나 감소시키지 않는 단일 아미노산 또는 복수의 아미노산이다. 각종 실시형태에서, 링커는 펩타이드, 단백질, 당 또는 핵산으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 신호전달제 내에 링커를 포함한다(예를 들어, 2개의 링커를 포함하여 삼량체를 생성할 수 있는 단일 쇄 TNF의 경우 또는 링커를 포함하여 이량체를 생성할 수 있는 IFN 감마의 경우).
본 기술은 다양한 링커 서열의 사용을 고려한다. 각종 실시형태에서, 링커는 자연 발생 다중-도메인 단백질일 수 있거나 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chichili et al., (2013), Protein Sci. 22(2):153-167, Chen et al., (2013), Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369]에 기재된 바와 같은 실험적 링커이다. 일부 실시형태에서, 링커는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chen et al., (2013), Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369 및 Crasto et al., (2000), Protein Eng. 13(5):309-312]에 기재된 것과 같은 링커 설계 데이터베이스 및 컴퓨터 프로그램을 사용하여 설계할 수 있다. 각종 실시형태에서, 링커는 기능성일 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 링커는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 접힘 및/또는 안전성을 개선시키고/시키거나, 발현을 개선시키고/시키거나, 약동학을 개선시키고/시키거나, 생물활성도를 개선시키도록 기능할 수 있다.
일부 실시형태에서, 링커는 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 약 100개 미만의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 링커는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3 또는 약 2개 미만의 아미노산 길이이다. 일부 실시형태에서, 링커는 폴리펩타이드이다. 일부 실시형태에서, 링커는 약 100개 초과의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 링커는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3 또는 약 2개 초과의 아미노산 길이이다. 일부 실시형태에서, 링커는 가요성이다. 또 다른 실시형태에서, 링커는 강직성이다.
일부 실시형태에서, 링커 길이는 표적화 모이어티, 신호전달제 및/또는 Fc 도메인의 이의 표적(예를 들어, 수용체)에 대한 효율적인 결합을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 링커 길이는 동일한 세포 상의 수용체에 대한 표적화 모이어티 및 신호전달제 중 하나의 효율적인 결합뿐만 아니라 또 다른 세포에 대한 다른 표적화 모이어티의 효율적인 결합을 허용한다. 예시적인 세포의 쌍은 본 명세서 다른 곳에 제공되어 있다.
일부 실시형태에서 링커 길이는 동일한 세포 상의 수용체에 대한 표적화 모이어티, 신호전달제 및/또는 Fc 도메인 표적(예를 들어, 수용체)의 결합 부위 사이의 최소 거리와 적어도 동일하다. 일부 실시형태에서 링커 길이는 동일한 세포 상의 표적화 모이어티, 신호전달제 및/또는 Fc 도메인 표적의 결합 부위 사이의 최소 길이의 적어도 2배 또는 적어도 3배 또는 적어도 4배 또는 5배 또는 10배 또는 20배 또는 25배 또는 50배이다.
일부 실시형태에서, 링커는 2개의 표적화 모이어티를 서로에 연결하고, 이러한 링커는 짧은 길이를 갖고, 링커는 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하고, 이러한 링커는 2개의 표적화 모이어티를 연결하는 링커보다 더 길다. 예를 들어, 2개의 표적화 모이어티를 연결하는 링커와 표적화 모이어티 및 신호전달제를 연결하는 링커 간의 아미노산 길이의 차이는 약 100, 약 95, 약 90, 약 85, 약 80, 약 75, 약 70, 약 65, 약 60, 약 55, 약 50, 약 45, 약 40, 약 35, 약 30, 약 25, 약 20, 약 19, 약 18, 약 17, 약 16, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3 또는 약 2개 아미노산 길이일 수 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 가요성이다. 또 다른 실시형태에서, 링커는 강직성이다.
각종 실시형태에서, 링커는 실질적으로 글리신 및 세린 잔기(예를 들어, 약 30% 또는 약 40% 또는 약 50% 또는 약 60% 또는 약 70% 또는 약 80% 또는 약 90% 또는 약 95% 또는 약 97%의 글리신 및 세린)를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 링커는 (Gly4Ser)n이고, 식 중, n은 약 1 내지 약 8, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8(각각 서열번호 1283 내지 1290)이다. 실시형태에서, 링커 서열은 GGSGGSGGGGSGGGGS(서열번호 1291)이다. 추가의 예시적인 링커는 서열 LE, GGGGS(서열번호 1283), (GGGGS)n(n=1-7)(서열번호 1283 내지 서열번호 1289), (Gly)8(서열번호 1292), (Gly)6(서열번호 1293), (EAAAK)n(n=1-3)(서열번호 1294 내지 서열번호 1296), A(EAAAK)nA(n=2-5)(서열번호 1297 내지 서열번호 1300), AEAAAKEAAAKA(서열번호 1297), A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A(서열번호 1301), PAPAP(서열번호 1302), KESGSVSSEQLAQFRSLD(서열번호 1303), EGKSSGSGSESKST(서열번호 1304), GSAGSAAGSGEF(서열번호 1305) 및 (XP)n(X는 임의의 아미노산, 예를 들어, Ala, Lys 또는 Glu를 지정함)을 갖는 링커를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 각종 실시형태에서, 링커는 GGS 또는 (GGS)n(n=2-20)(서열번호 1306 내지 서열번호 1324)이다. 일부 실시형태에서, 링커는 G이다. 일부 실시형태에서, 링커는 AAA이다. 일부 실시형태에서, 링커는 (GGGGS)n(n=9-20)(서열번호 1325 내지 서열번호 1336)이다.
일부 실시형태에서, 링커는 GGGSE(서열번호 1337), GSESG(서열번호 1338), GSEGS(서열번호 1339), GEGGSGEGSSGEGSSSEGGGSEGGGSEGGGSEGGS(서열번호 1340) 및 4개의 아미노산 간격마다 무작위로 배치된G, S 및 E의 링커 중 하나 이상이다.
일부 실시형태에서, 링커는 항체(예를 들어, 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)을 포함하는, IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 힌지 영역이다. 각종 실시형태에서, 링커는 항체(예를 들어, 하위부류(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)를 포함하는 IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 힌지 영역이다. IgG, IgA, IgD, 및 IgE 부류 항체에서 발견되는 힌지 영역은 가요성 스페이서로서 작용하여, Fab 부위가 공간내에서 자유로이 이동하는 것을 허용한다. 불변 영역과 대조적으로, 힌지 도메인은 구조적으로 다양하여, 서열 및 길이 둘 다에 있어 면역글로불린 및 하위부류가 다양하다. 예를 들어, 힌지 영역의 길이 및 가요성은 IgG 하위부류 중에서 다양하다. IgG1의 힌지 영역은 아미노산 216 내지 231을 포함하며, 이것은 자유롭게 구부러져서, Fab 단편은 이들의 대칭 축에 대해서 회전할 수 있으며 2개의 중쇄간 다이설파이드 브리지 중 첫 번째에서 중심에 있는 구체 내에서 이동할 수 있다. IgG2는 12개의 아미노산 잔기 및 4개의 다이설파이드 브리지를 갖는, IgG1보다 더 짧은 힌지를 갖는다. IgG2의 힌지 영역은 글리신 잔기가 없고, 비교적 짧고, 추가의 중쇄간 다이설파이드 브리지에 의해서 안정화된, 강직성 폴리-프롤린 이중 나선을 함유한다. 이러한 특성은 IgG2 분자의 가요성을 제한한다. IgG3은 이의 고유한 연장된 힌지 영역(IgG1 힌지 길이의 약 4배임)에 의해 다른 하위부류와 상이하며, 62개의 아미노산(21개의 프롤린 및 11개의 시스테인을 포함)을 함유하며, 가요성 폴리-프롤린 이중 나선을 형성한다. IgG3에서, Fab 단편은 Fc 단편과 비교적 멀리 떨어져서, 분자에게 보다 큰 가요성을 제공한다. IgG3 내의 연장된 힌지는 또한 다른 하위부류와 비교하여 이의 보다 큰 분자량에 대한 책임이 있다. IgG4의 힌지 영역은 IgG1의 영역보다 더 짧으며 이의 가요성은 IgG1와 IgG2 사이의 중간이다. 힌지 영역의 가요성은 IgG3>IgG1>IgG4>IgG2의 순서로 크게 감소한다.
결정학적 연구에 따라서, 면역글로불린 힌지 영역은 기능적으로 3개 영역으로 추가로 세분될 수 있다: 상부 힌지 영역, 코어 영역, 및 하부 힌지 영역(문헌[Shin et al., 1992 Immunological Reviews 130:87] 참고. 상부 힌지 영역은 CH1의 카복실 말단으로부터 움직임을 제한하는 힌지 내 제1 잔기, 일반적으로 2개의 중쇄 사이에 쇄간 다이설파이드 결합을 형성하는 제1 시스테인 잔기까지의 아미노산을 포함한다. 상부 힌지 영역의 길이는 항체의 분절 가요성과 상관관계가 있다. 코어 힌지 영역은 중간 다이설파이드 브리지를 함유하고, 하부 힌지 영역은 CH2 도메인의 아미노 말단 단부를 결합시키고 CH2 내의 잔기를 포함한다. 위와 동일(Id.). 야생형 인간 IgG1의 코어 힌지 영역은 서열 Cys-Pro-Pro-Cys(서열번호 1341)을 함유하며, 이는 다이설파이드 결합 형성에 의해 이량체화되는 경우, 피벗(pivot)으로서 작용함으로써 가요성을 부여하는 것으로 여겨진 환식 옥타펩타이드를 생성한다. 각종 실시형태에서, 링커는 임의의 항체(예를 들어, 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4, 및 IgA1 및 IgA2)를 포함하는 IgG, IgA, IgD, 및 IgE)의 상부 힌지 영역, 코어 영역, 및 하부 힌지 영역 중 1개 또는 2개 또는 3개를 포함한다. 힌지 영역은 또한 하나 이상의 글리코실화 부위를 함유할 수 있으며, 이는 다수의 구조적으로 구별되는 유형의 탄수화물 부착을 위한 부위를 포함한다. 예를 들어, IgA1은 힌지 영역의 17-아미노산 분절 내에 5개의 글리코실화 부위를 함유하여, 장 프로테아제에 대한 힌지 영역 폴리펩타이드의 내성을 부여하는데, 이는 분비성 면역글로불린에 대한 유리한 특성으로 고려된다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 링커는 하나 이상의 글리코실화 부위를 포함한다. 각종 실시형태에서, 링커는 인간 IgG4 항체의 힌지-CH2-CH3 도메인이다.
일부 실시형태에서, 링커는 합성 링커, 예컨대, PEG이다.
각종 실시형태에서, 링커는 기능성일 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 링커는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 접힘 및/또는 안전성을 개선시키고/시키거나, 발현을 개선시키고/시키거나, 약동학을 개선시키고/시키거나, 생물활성도를 개선시키도록 기능할 수 있다. 또 다른 예에서, 링커는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 특정 세포 유형 또는 위치에 표적으로 하는 기능을 할 수 있다.
작용기
일부 실시형태에서, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나 이상의 작용기, 잔기 또는 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, 하나 이상의 작용기, 잔기 또는 모이어티는 본 명세서에 기재된 Fc-단백질, 신호전달제 및 표적화 모이어티 중 임의의 것에 부착되거나 유전자 융합된다. 일부 실시형태에서, 이러한 작용기, 잔기 또는 모이어티는 본 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 대한 하나 이상의 목적하는 특성 또는 기능성을 부여한다. 이러한 작용기 및 이들을 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 도입하는 기술은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980)] 참조).
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 또 다른 작용제에 접합되고/되거나 융합되어 반감기를 연장시키거나 또는 약력학적 및 약동학적 특성을 달리 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 PEG, XTEN(예를 들어, rPEG로서), 폴리시알산(POLYXEN), 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민 또는 HSA), 엘라스틴-유사 단백질(ELP), PAS, HAP, GLK, CTP, 트랜스페린 등 중 하나 이상과 융합되거나 접합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 적합한 약리학적으로 허용 가능한 중합체, 예컨대, 폴리(에틸렌글리콜)(PEG) 또는 이의 유도체(예컨대, 메톡시폴리(에틸렌글리콜) 또는 mPEG)를 포함한다. 일부 실시형태에서, PEG 모이어티의 부착은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 반감기를 증가시키고/시키거나 면역원성을 감소시킨다. 일반적으로, 페길화의 임의의 적합한 형태, 예컨대, 항체 및 항체 단편(단일 도메인 항체, 예를 들어, VHH를 포함하지만 이들로 한정되지 않음)에 대해 당업계에 사용되는 페길화가 사용될 수 있다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Chapman, Nat. Biotechnol., 54, 531-545 (2002); Veronese and Harris, Adv. Drug Deliv. Rev. 54, 453-456 (2003), Harris and Chess, Nat. Rev. Drug. Discov., 2, (2003)] 및 국제 특허 공개 WO04060965 참조). 단백질의 페길화를 위한 다양한 시약이 또한 예를 들어, 넥타 쎄라퓨틱스사(Nektar Therapeutics)(미국 소재)로부터 상업적으로 이용 가능하다. 일부 실시형태에서, 부위-지향되는 페길화를 특히 시스테인-잔기를 통해 사용된다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Yang et al., Protein Engineering, 16, 10, 761-770 (2003)] 참조). 예를 들어, 이러한 목적을 위해, PEG는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에서 자연 발생 시스테인 잔기에 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 PEG의 부착을 위한 하나 이상의 시스테인 잔기를 적합하게 도입하도록 변형되거나, PEG의 부착을 위한 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 아미노산 서열은 당업계에 공지된 기술을 사용하여, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 아미노- 및/또는 카복시-말단에 융합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 N-연결된 또는 O-연결된 글리코실화를 포함한다. 일부 실시형태에서, N-연결된 또는 O-연결된 글리코실화는 공-번역성(co-translational) 및/또는 번역후 변형의 일부로서 도입된다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 하나 이상의 검출가능한 표지 또는 다른 신호-생성 기 또는 모이어티를 포함한다. 이것을 부착하고, 이것을 사용하고, 이것을 검출하기에 적합한 표지 및 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 형광 표지(예컨대, 플루오레세인, 아이소티오사이아네이트, 로다민, 피코에리트린, 피코사이아닌, 알로피코사이아닌, o-프탈데하이드, 및 플루오레스카민(fluorescamine) 및 형광 금속, 예컨대, Eu 또는 란탄족으로부터의 다른 금속), 인광성 표지, 화학발광 표지 또는 생물발광 표지(예를 들어, 루미날, 아이소루미날, 써로매틱 아크리듐 에스터(theromatic acridinium ester), 이미다졸, 아크리디늄염, 옥살레이트 에스터, 다이옥세탄 또는 GFP 및 이의 유사체), 방사성-동위원소, 금속, 금속 킬레이트 또는 금속 양이온 또는 다른 금속 또는 생체내, 시험관내 또는 동소(in situ) 진단 및 영상화에서 사용하기에 특히 적합한 다른 금속 또는 금속 양이온뿐만 아니라 발색단 및 효소(예를 들어, 말레이트 데하이드로게나제, 스타필로코쿠스 뉴클레아제, 델타-V-스테로이드 아이소머라제, 효모 알코올 데하이드로게나제, 알파-글리세로포스페이트 데하이드로게나제, 트리오스 포스페이트 아이소머라제, 바이오틴아비딘 퍼옥시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, 아스파라기나제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 리보뉴클레아제, 유레아제, 카탈라제, 글루코스-VI-포스페이트 데하이드로게나제, 글루코아밀라제 및 아세틸콜린 에스테라제)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 표지는 NMR 또는 ESR 분광법을 사용하여 검출할될 수 있는 모이어티를 포함한다. 본 발명의 이러한 표지된 VHH 및 폴리펩타이드는 특정 표지의 선택에 따라서, 시험관내, 생체내 또는 동소내 검정(그 자체로 공지된 면역검정, 예를 들어, ELISA, RIA, EIA 및 다른 "샌드위치 검정" 등을 포함함)뿐만 아니라 생체내 진단 및 영상화 목적을 위해서 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 부착되거나 유전적으로 융합된 태그를 포함한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 단일의 태그 또는 다수의 태그를 포함할 수 있다. 태그는 예를 들어, 관심대상 표적 또는 임의의 다른 관심대상 항원, 예를 들어, 종양 항원에 대한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 결합을 저해하거나 방지하지 않는 펩타이드, 당 또는 DNA 분자일 수 있다. 각종 실시형태에서, 태그는 적어도 약 3 내지 5개 아미노산 길이, 5 내지 8개의 아미노산 길이, 8 내지 12개의 아미노산 길이, 12 내지 15개의 아미노산 길이 또는 15 내지 20개의 아미노산 길이일 수 있다. 예시적인 태그는 예를 들어, 미국 특허 공개 US2013/0058962에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 태그는 친화성 태그, 예컨대, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 및 히스티딘(His) 태그이다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 His 태그를 포함한다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 예를 들어, 금속 또는 금속성 양이온 중 하나를 킬레이팅하기 위한 킬레이팅기를 포함한다. 적합한 킬레이팅기는 예를 들어, 다이에틸렌트라이아미노펜타아세트산(DTPA) 또는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 작용기, 잔기 또는 모이어티는 특이적 결합쌍의 일부분인 작용기, 예를 들어, 바이오틴-(스트렙트)아비딘 결합 쌍을 포함한다. 이러한 작용기는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 즉, 결합쌍의 형성을 통해서 결합쌍의 다른 절반부에 결합되는 또 다른 단백질, 폴리펩타이드 또는 화학적 화합물에 연결시키기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 바이오틴에 접합될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘에 접합된 또 다른 단백질, 폴리펩타이드, 화합물 또는 담체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 이러한 접합된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예를 들어, 진단 시스템에서 리포터(reporter)로서 사용될 수 있으며, 여기서 검출 가능한 신호-생성제는 아비딘 또는 스트렙타비딘에 접합된다. 이러한 결합쌍은 예를 들어, 또한 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 약제학적 목적에 적합한 담체를 비롯한 담체에 결합시키는데 사용될 수 있다. 하나의 비제한적 예는 문헌[Cao and Suresh, Journal of Drug Targeting, 8, 4, 257 (2000)]에 기재된 리포솜 제형이다. 이러한 결합쌍을 또한 사용하여 치료 활성제를 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 연결할 수 있다.
Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 변형 및 생산
각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 VHH인 표적화 모이어티를 포함한다. 각종 실시형태에서, VHH는 특정 생물학적 공급원 또는 특정 제조 방법에 제한되지 않는다. 예를 들어, VHH는 일반적으로 (1) 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인의 단리에 의해서; (2) 자연 발생 VHH 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드의 발현에 의해서; (3) 자연 발생 VHH 도메인의 "인간화"에 의해서 또는 이러한 인간화된 VHH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (4) 임의의 동물 종으로부터, 예컨대, 포유동물 종, 예컨대, 인간으로부터의 자연 발생 VH 도메인의 "낙타화(camelization)"에 의해서 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (5) 당업계에 기재된 바와 같은 "도메인 항체" 또는 "Dab"의 "낙타화"에 의해서 또는 이러한 낙타화된 VH 도메인을 암호화하는 핵산의 발현에 의해서; (6) 당업계에 공지된 단백질, 폴리펩타이드 또는 다른 아미노산 서열을 제조하기 위한 합성 또는 반-합성 기술에 의해서; (7) 당업계에 공지된 핵산 합성을 위한 기술을 사용하는 VHH를 암호화하는 핵산을 제조한 후, 이렇게 수득된 핵산을 발현함으로써; 및/또는 (8) 상기 중 하나 이상의 임의의 조합에 의해서 수득될 수 있다.
실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 관심대상 표적에 대해 지향되는 자연 발생 중쇄 항체의 VHH 도메인에 상응하는 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 VHH 서열은 일반적으로 낙타(Camelid)의 종을 관심대상 표적에 기초한 분자(예를 들어, XCR1, Clec9A, CD8, SIRP1α, FAP 등)로 적합하게 면역화시킴으로써(즉, 관심대상 표적에 대해 지향되는 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 상승시키기 위해서), 낙타로부터 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플 또는 B-세포의 임의의 샘플)을 수득함으로써, 그리고 임의의 적합하게 공지된 기술을 사용하여, 샘플로부터 출발하여 관심대상 표적에 대해 지향되는 VHH 서열을 생성함으로써 생성되거나 수득될 수 있다. 일부 실시형태에서, 관심대상 표적에 대한 자연 발생 VHH 도메인은 하기 라이브러리를 예를 들어, 관심대상 표적 또는 이의 적어도 일부분, 단편, 항원성 결정인자 또는 에피토프를 당업계에 공지된 1종 이상의 스크리닝 기술을 사용하여 스크리닝함으로써, 낙타 VHH 서열의 미경험(naive) 라이브러리로부터 획득될 수 있다. 이러한 라이브러리는 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO9937681, WO0190190, WO03025020 및 WO03035694에 기재되어 있다. 일부 실시형태에서, 미경험 VHH 라이브러리로부터 유래된 개선된 합성 또는 반-합성 라이브러리는, 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO0043507에 기재된 바와 같은, 무작위 돌연변이생성 및/또는 CDR 셔플링과 같은 기술에 의해 미경험 VHH 라이브러리로부터 획득된 VHH 라이브러리가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 관심대상 표적에 대해 지향되는 VHH 서열을 획득하기 위한 또 다른 기술은 중쇄 항체를 발현할 수 있는(즉, 관심대상 표적에 대해 지향되는 면역 반응 및/또는 중쇄 항체를 상승시키기 위해서) 트랜스제닉 포유동물을 적합하게 면역화시키고, 트랜스제닉 포유동물로부터의 적합한 생물학적 샘플(예를 들어, 혈액 샘플 또는 B-세포의 임의의 샘플)을 획득하고, 이어서 임의의 적합한 공지된 기술을 사용하여, 샘플로부터 출발하여 XCR1에 대해 지향되는 VHH 서열을 생성시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 이러한 목적을 위해서, WO02085945 및 WO04049794호(전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨)에 기재된 추가의 방법 및 기술 및 중쇄 항체-발현 마우스가 사용될 수 있다.
실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 즉, 자연 발생 VHH 서열의 아미노산 서열 내의(및 특히 프레임워크 서열 내의) 하나 이상의 아미노산 잔기를 인간으로부터의 종래의 4-쇄 항체로부터의 VH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 아미노산 잔기 중 하나 이상에 의해서 대체함으로써, "인간화된" VHH를 포함한다. 이는 당업계에 공지된 인간화 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가능한 인간화 치환 또는 인간화 치환의 조합은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어, VHH의 서열과 자연 발생 인간 VH 도메인의 서열을 비교함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간화 치환은 생성된 인간화된 VHH가 여전히 유리한 기능적 특성을 보유하도록 선택된다. 일반적으로, 인간화의 결과로서, 본 발명의 VHH는 상응하는 자연 발생 VHH 도메인과 비교하여, 우호적인 특성, 예를 들어, 감소된 면역원성과 같은 유리한 특성을 여전히 보유하지만, 보다 "인간-유사성"이 될 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 인간화된 VHH는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식으로 획득될 수 있고, 따라서 출발 물질로서 자연 발생 VHH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 획득된 폴리펩타이드로 엄격하게 제한되지 않는다.
실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 즉, 종래의 4-쇄 항체로부터의 자연 발생 VH 도메인의 아미노산 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기를 낙타의 중쇄 항체의 VHH 도메인 내의 상응하는 위치(들)에서 발생하는 하나 이상의 아미노산 잔기에 의해서 대체함으로써, "낙타화"된 VHH를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 "낙타화" 치환은 VH-VL 계면을 형성하고/하거나 이에 존재하는 아미노산 위치, 및/또는 소위 낙타과에 특징적 잔기(Camelidae hallmark residue)에 삽입된다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 WO9404678 참조). 일부 실시형태에서, 낙타화된 VHH를 생성하거나 설계하기 위한 출발 물질 또는 출발 점으로서 사용되는 VH 서열은 포유동물로부터의 VH 서열, 예를 들어, 인간의 VH 서열, 예를 들어, VH3 서열이다. 각종 실시형태에서, 낙타화된 VHH는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방식(즉, 상기 (1) 내지 (8)에서 나타낸 바와 같음)으로 획득될 수 있으므로 출발 물질로서 자연 발생 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 사용하여 수득된 폴리펩타이드에 엄격하게 제한되지 않는다.
각종 실시형태에서, "인간화" 또는 "낙타화" 둘 모두는 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 제공한 후, 당업계에 공지된 방식으로 뉴클레오타이드 서열 내의 하나 이상의 코돈을 새로운 뉴클레오타이드 서열이 각각 "인간화된" 또는 "낙타화된" VHH를 암호화하도록 하는 방식으로 변화시킴으로써 수행할 수 있다. 이어서 이러한 핵산은 당업계에 공지된 방식으로 발현되어, 본 발명의 목적한 VHH를 제공할 수 있다. 대안적으로, 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각의 아미노산 서열을 기반으로 하여, 본 발명의 목적하는 인간화된 또는 낙타화된 VHH의 아미노산 서열을 설계하고, 이어서 당업계의 펩타이드 합성을 위한 기술을 사용하여 새로(de novo) 합성할 수 있다. 또한, 자연 발생 VHH 도메인 또는 VH 도메인 각각의 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 기반으로 하여, 목적하는 인간화된 또는 낙타화된 VHH를 각각 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 설계하고, 이어서 당업계에 공지된 핵산 합성을 위한 기술을 사용하여 새로 합성할 수 있으며, 그 후 이렇게 수득된 핵산을 당업계에 공지된 방식으로 발현시켜, 본 발명의 목적한 VHH를 제공할 수 있다. 자연 발생 VH 서열 또는 VHH 서열로부터 출발하여, 본 발명의 VHH 및/또는 이를 암호화하는 핵산을 수득하기 위한 다른 적합한 방법 및 기술은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 하나 이상의 자연 발생 VH 서열(예를 들어, 하나 이상의 FR 서열 및/또는 CDR 서열), 하나 이상의 자연 발생 VHH 서열의 하나 이상의 부분(예를 들어, 하나 이상의 FR 서열 또는 CDR 서열) 및/또는 하나 이상의 합성 또는 반-합성 서열을 적합한 방식으로 조합함으로써 본 발명의 VHH 또는 이를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 또는 핵산을 제공할 수 있다.
본 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 생산하는 방법은 본 명세서에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 암호화하는 DNA 서열은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 합성 DNA 서열을 예를 들어, 발현 제어 서열을 비롯한 다른 적절한 뉴클레오타이드 서열에 결찰시킴으로써, 목적하는 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 유전자 발현 작제물을 생산할 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산을 제공한다.
본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산은 발현 벡터 내로 혼입(결찰)될 수 있으며, 이는 형질주입, 형질전환 또는 형질도입 기술을 통해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산은 레트로바이러스 형질도입에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 예시적인 숙주 세포는 이. 콜라이(E.coli) 세포, 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포, 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포는 숙주 세포가 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 유전자를 발현하도록 하는 조건 하에서 성장될 수 있다. 따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 각종 실시형태에서, 본 발명은 이러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.
구체적인 발현 및 정제 조건은 사용된 발현 시스템에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유전자가 이. 콜라이 내에서 발현되는 경우, 이는 먼저 적합한 박테리아 프로모터로부터 하류에 가공된 유전자, 예컨대, Trp 또는 Tac, 및 원핵 세포 신호 서열을 위치시킴으로써 발현 벡터 내로 클로닝된다. 다른 예에서, 가공된 유전자가 진핵 숙주 세포, 예컨대, CHO 세포 내에서 발현되는 경우, 이것은 먼저 예를 들어, 적합한 진핵세포 프로모터, 분비 신호, 인핸서 및 다양한 인트론을 함유하는 발현 벡터 내로 삽입된다. 유전자 작제물은 형질주입, 형질전환 또는 형질도입 기술을 사용하여 숙주 세포 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 기술의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 단백질의 발현을 허용하는 조건 하에서 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 발현 벡터가 형질주입된 숙주 세포를 성장시킴으로써 생산될 수 있다. 발현 후, 단백질은 당업계에 널리 공지된 기술, 예를 들어, 친화도 태그, 예를 들어, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 및 히스티딘(His) 태그를 사용하거나 크로마토그래피에 의해 수거하고 정제될 수 있다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 His 태그를 포함한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 His 태그 및 His 태그의 절단을 허용하기 위한 단백질분해 부위를 포함한다.
따라서, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산을 제공한다. 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2개 이상의 표적화 모이어티 및/또는 신호전달제를 포함하는 임의의 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 변형 및 생산을 위해서 쉽게 개작될 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 생체내, 예를 들어, 환자에서 발현될 수 있다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 암호화하는 핵산의 형태로 투여될 수 있다. 각종 실시형태에서, 핵산은 DNA 또는 RNA이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 변형된 mRNA, 1종 이상의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는 mRNA에 의해서 암호화된다. 일부 실시형태에서, 변형된 mRNA는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제8,278,036호에서 발견되는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 mRNA는 m5C, m5U, m6A, s2U, Ψ 및 2'-O-메틸-U 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 중 하나 이상을 암호화하는 변형된 mRNA를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 포함하는 유전자 요법 벡터에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 포함하는 유전자 요법 방법에 관한 것이다. 각종 실시형태에서, 핵산은 종양용해성 바이러스(oncolytic viru), 예를 들어, 아데노바이러스, 레오바이러스, 홍역, 단순 포진, 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus) 또는 박시니아(Vaccinia)의 형태이다.
약제학적으로 허용 가능한 염 및 부형제
본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 충분히 염기성인 작용기를 보유할 수 있으며, 이것은 무기산 또는 유기산 또는 카복실기와 반응할 수 있고, 이것 무기 또는 유기 염기와 반응하여, 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 당업계에 널리 공지된 바와 같은, 약제학적으로 허용 가능한 산으로부터 형성된다. 이러한 염은 예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) 및 The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), Verlag, Zurich (Switzerland) 2002]에 열거된 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 비-제한적 예로서, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 나이트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 폼에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 아크릴레이트, 클로로벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프탈렌-2-벤조에이트, 아이소부티레이트, 페닐부티레이트, α-하이드록시부티레이트, 부틴-1,4-다이카복실레이트, 헥신-1,4-다이카복실레이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 신나메이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 말레이트, 하이드록시말레이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 프탈레이트, 테라프탈레이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 세바케이트, 수베레이트, p-브로모벤젠설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 에틸설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 메틸설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1,5-설포네이트, 자일렌설포네이트, 및 타르타레이트 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 또한 산성 작용기, 예를 들어, 카복실산 작용기, 및 염기를 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 적합한 염기는 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 및 리튬의 수산화물; 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 다른 금속, 예를 들어, 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 및 유기 아민, 예를 들어, 치환되지 않거나 하이드록시-치환된 모노-, 다이- 또는 트라이-알킬아민, 다이사이클로헥실아민; 트라이부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 다이에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예를 들어, 모노-; 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-3급-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-다이-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)-아민, 예를 들어, N,N-다이메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트라이-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 라이신 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
약제학적 조성물 및 제형
각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 치료제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 조성물은 대상체에게 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 성분으로서 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 양의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 포함하여 적절한 투여용 형태를 제공할 수 있다.
각종 실시형태에서, 약제학적 부형제는 액체, 예를 들어, 물 및 석유, 동물, 식물성 또는 합성 기원의 것을 포함하는 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등일 수 있다. 약제학적 부형제는 예를 들면, 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 및 착색제를 사용할 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 대상체에게 투여되는 경우 멸균성이다. 물은 본 명세서에 기재된 임의의 작용제가 정맥내 투여되는 경우 유용한 부형제이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 구체적으로 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 부형제는 또한 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡물, 백악, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지 우유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 작용제는 경우에 따라, 또한 소량의 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적 부형제의 다른 예는 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다.
본 발명은 다양한 제형으로 기재된 약제학적 조성물(및/또는 추가의 치료제)를 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 치료제)는 용액, 현탁제, 에멀션, 점적액, 정제, 환제, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 젤라틴 캡슐, 분말, 지속-방출성 제형, 좌제, 에멀션, 에어로졸, 스프레이, 현탁제, 동결건조된 분말, 동결된 현탁제, 건조된 분말의 형태 또는 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 캡슐의 형태로 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 정제의 형태로 존재한다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 연질-겔 캡슐 형태로 제형화된다. 추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 젤라틴 캡슐의 형태로 제형화된다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 액체로서 제형화된다.
필요한 경우, 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 또한, 작용제는 당업계에 공지된 적합한 비히클 또는 전달 장치로 전달될 수 있다. 본 명세서에 요약한 병용 요법은 단일 전달 비히클 또는 전달 장치로 동시-전달될 수 있다.
본 발명의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)을 포함하는 제형은 편리하게는 단위 투여형으로 존재할 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 치료제를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는, 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 전형적으로, 제형은 치료제를 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 균일하게 그리고 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요할 경우 생성물을 목적하는 제형의 투여형으로 성형(예를 들어, 습식 또는 건식 과립화, 분말 블렌드 등, 그 후 당업계에 공지된 통상의 방법을 사용한 타정)함으로써 제조한다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)은 본 명세서에 기재된 투여 방식을 위해 조정된 조성물로서 일상적인 과정에 따라 제형화된다.
투여 경로는 예를 들어, 경구, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 설하, 비강내, 뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해 또는 국소를 포함한다. 투여는 국지적 또는 전신일 수 있다. 일부 실시형태에서, 투여는 경구로 수행한다. 또 다른 실시형태에서, 투여는 비경구 주사에 의해서 진행된다. 투여 방식은 의사의 판단에 남겨질 수 있으며, 부분적으로 의학적 병태의 부위에 좌우된다. 대부분의 경우에서, 투여는 본 명세서에 기재된 임의의 작용제의 혈류 내로의 방출을 야기한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 경구 투여용으로 조정된 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 경구 전달용 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 오일성 현탁제, 과립, 분말, 에멀션, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)의 형태일 수 있다. 경구 투여된 조성물은 1종 이상의 작용제, 예를 들어, 감미제, 예를 들면, 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예를 들어, 페퍼민트, 윈터그린의 오일 또는 체리; 착색제; 및 보존제를 포함함으로써, 약제학적으로 기호성이 있는 제제를 제공할 수 있다. 더욱이, 정제형 또는 환제형에 서, 조성물은 위장관내에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅됨으로써 연장된 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 삼투압적으로 활성으로 구동되는 임의의 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 주변의 선택적으로 투과성인 막은 또한 경구 투여된 조성물에 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에서, 캡슐 주변 환경으로부터의 유체는 구동 화합물에 의해 흡수되고, 이러한 구동 화합물은 팽윤되어 작용제 또는 작용제 조성물을 구멍을 통해 전이시킨다. 이러한 전달 플랫폼은 즉시 방출형 제형의 스파이킹된 프로파일(spiked profile)과는 대조적인 것으로서 필수적으로 0차수의 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 시간-지연된 물질, 예를 들어, 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스 테아레이트가 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 표준 부형제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로스 및 탄산마그네슘을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 부형제는 약제학적 등급이다. 활성 화합물에 더하여, 현탁제는 현탁화제, 예컨대, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트 등 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 및 동맥내 주사 및 주입)용으로 적합한 투여형은 예를 들어, 용액, 현탁제, 분산제, 에멸선 등을 포함한다. 이들은 또한 멸균 고체 조성물(예를 들어, 동결건조된 조성물)의 형태로 제조될 수 있으며, 이는 사용 직전에 멸균 주사 가능한 매질 속에 용해되거나 현탁될 수 있다. 이들은 예를 들어, 당업계에 공지된 현탁화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 비경구 투여용으로 적합한 제형 성분은 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 멸균 용액, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, EDTA; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 강직성 조절용 작용제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리학적 염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor ELTM(바스프사(BASF), 미국 뉴저지주 파르시파나 소재) 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 저장 조건 하에서 안정할 수 있으며, 미생물에 대해 보존되어야 한다. 담체는 용매 또는 예를 들어, 물, 에탄올, 글리콜(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 분산 매질일 수 있다.
본 명세서에 제공된 조성물은 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 함께, 흡입을 통해 투여될 에어로졸 제형(즉, "네블라이징되는")으로 제조될 수 있다. 에어로졸 제형은 가압된 허용 가능한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 프로판, 질소 등 중에 위치할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 본 발명의 약제학적 조성물(및/또는 추가의 작용제)은 제어-방출 또는 지연-방출 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 알려진 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 및 5,733,556에 기술된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 이들 각각은 이의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다. 이러한 투여형은 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드로프로필메틸 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미세구 또는 이들의 조합물을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 제어된- 또는 지속된-방출을 제공함으로써 다양한 비율로 목적한 방출 프로파일을 제공하는데 유용할 수 있다. 당업자에게 공지된 적합한 제어된- 또는 지속된-방출 제형, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 것은 본 명세서에 기재된 작용제의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여용으로 적합한 단일 단위 투여형, 예를 들어, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 겔캡(gelcap), 및 제어된- 또는 지속된-방출을 위해 채택된 카플렛(caplet)을 제공한다.
활성 성분의 제어된- 또는 지속된 방출은 다양한 조건, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 pH에서의 변화, 온도에 있어서의 변화, 적절한 파장의 광에 의한 자극, 효소의 농도 또는 이용성, 물의 농도 또는 이용가능성 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 제어된-방출 시스템은 치료될 표적 영역에 근접하게 위치시킴으로써, 전신 용량의 분획(fraction) 만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 검토에서 논의된 다른 제어된-방출 시스템을 사용할 수 있다.
약제학적 제형은 바람직하게는 멸균성이다. 멸균은 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 달성할 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 필터 멸균화를 동결건조 및 재구성 전 또는 후에 수행할 수 있다.
투여 및 투여량
본 발명에 따라 투여될 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 급성 용량은 특정 투여형 및 투여 방식에 따라 달라질 것임을 인지할 것이다. Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 작용을 변형시킬 수 있는 많은 인자(예를 들어, 체중, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 대상체의 상태, 약물 조합, 유전적 성형 및 반응 민감성)이 당업자에 의해 고려될 수 있다. 투여는 연속적으로 또는 하나 이상의 별개의 용량으로 최대 허용된 용량 내에서 수행될 수 있다. 제공된 세트의 상태에 대한 최적의 투여 속도는 통상의 투여량 투여 시험을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 적합한 투여량은 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10g/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1g/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/대상체의 체중 ㎏, 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 10㎎/대상체의 체중 ㎏, 예를 들어, 약 0.01㎎/㎏, 약 0.02㎎/㎏, 약 0.03㎎/㎏, 약 0.04㎎/㎏, 약 0.05㎎/㎏, 약 0.06㎎/㎏, 약 0.07㎎/㎏, 약 0.08㎎/㎏, 약 0.09㎎/㎏, 약 0.1㎎/㎏, 약 0.2㎎/㎏, 약 0.3㎎/㎏, 약 0.4㎎/㎏, 약 0.5㎎/㎏, 약 0.6㎎/㎏, 약 0.7㎎/㎏, 약 0.8㎎/㎏, 약 0.9㎎/㎏, 약 1㎎/㎏, 약 1.1㎎/㎏, 약 1.2㎎/㎏, 약 1.3㎎/㎏, 약 1.4㎎/㎏, 약 1.5㎎/㎏, 약 1.6㎎/㎏, 약 1.7㎎/㎏, 약 1.8㎎/㎏, 1.9㎎/㎏, 약 2㎎/㎏, 약 3㎎/㎏, 약 4㎎/㎏, 약 5㎎/㎏, 약 6㎎/㎏, 약 7㎎/㎏, 약 8㎎/㎏, 약 9㎎/㎏, 약 10㎎/체중 ㎏, 약 100㎎/체중 ㎏, 약 1g/체중 ㎏, 약 10g/체중 ㎏(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)의 범위이다.
본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 개별 용량은 예를 들어, 단위 투여형당 약 0.01㎎ 내지 약 100g, 약 0.01㎎ 내지 약 75g, 약 0.01㎎ 내지 약 50g, 약 0.01㎎ 내지 약 25g, 약 0.01㎎ 내지 약 10g, 약 0.01㎎ 내지 약 7.5g, 약 0.01㎎ 내지 약 5g, 약 0.01㎎ 내지 약 2.5g, 약 0.01㎎ 내지 약 1g, 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 90㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 80㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 70㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎의 활성 성분, 약 0.1㎎ 내지 약 30㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎ 또는 단위 투여형당 약 5㎎ 내지 약 80㎎을 함유하는 단위 투여형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여형은 약 0.01㎎, 약 0.02㎎, 약 0.03㎎, 약 0.04㎎, 약 0.05㎎, 약 0.06㎎, 약 0.07㎎, 약 0.08㎎, 약 0.09㎎, 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 500㎎, 약 1g, 약 2.5g, 약 5g, 약 10g, 약 25g, 약 50g, 약 75g, 약 100g(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 100g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 75g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 50g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 25g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 10g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 7.5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 2.5g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 1g, 일 단위로 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 95㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 90㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 85㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 80㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 75㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 70㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 65㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 55㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 50㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 45㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 40㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 35㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 30㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 20㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 15㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 10㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 3㎎, 일 단위로 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎ 또는 일 단위로 약 5㎎ 내지 약 80㎎의 양으로 투여된다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 약 0.01㎎, 약 0.02㎎, 약 0.03㎎, 약 0.04㎎, 약 0.05㎎, 약 0.06㎎, 약 0.07㎎, 약 0.08㎎, 약 0.09㎎, 약 0.1㎎, 약 0.2㎎, 약 0.3㎎, 약 0.4㎎, 약 0.5㎎, 약 0.6㎎, 약 0.7㎎, 약 0.8㎎, 약 0.9㎎, 약 1㎎, 약 2㎎, 약 3㎎, 약 4㎎, 약 5㎎, 약 6㎎, 약 7㎎, 약 8㎎, 약 9㎎ 약 10㎎, 약 15㎎, 약 20㎎, 약 25㎎, 약 30㎎, 약 35㎎, 약 40㎎, 약 45㎎, 약 50㎎, 약 55㎎, 약 60㎎, 약 65㎎, 약 70㎎, 약 75㎎, 약 80㎎, 약 85㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 200㎎, 약 500㎎, 약 1g, 약 2.5g, 약 5g, 약 7.5g, 약 10g, 약 25g, 약 50g, 약 75g, 약 100g(이들 사이의 임의의 값 및 범위 포함)일 단위 용량으로 투여된다.
본 발명의 특정 실시형태에 따라서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들어, 1일 1회 초과(예를 들어, 매일 약 2회, 약 3회, 약 4회, 약 5회, 약 6회, 약 7회, 약 8회, 약 9회 또는 약 10회), 1일당 약 1회, 약 격일당, 약 3일마다, 주당 약 1회, 2주당 약 1회, 매달마다 약 1회, 2개월마다 약 1회, 3개월마다 약 1회, 6개월마다 약 1회 또는 매년 약 1회 투여될 수 있다.
병용 요법 및 추가 치료제
각종 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 치료제(들)과 함께 공동 투여된다. 공동 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다.
일 실시형태에서, 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 대상체에게 동시에 투여된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "동시에"는 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 약 60분 이하, 예를 들어, 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이하, 약 5분 이하 또는 약 1분 이하의 시간 분리로 투여됨을 의미한다. 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 투여는 단일 제형(예를 들어, 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 제형) 또는 별개의 제형(예를 들어, 추가 치료제를 포함하는 제1 제형 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 포함하는 제2 제형)의 동시 투여에 의해 이루어질 수 있다.
동시-투여는 치료제의 투여 시간이 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 약리학적 활성도가 시간내에 오버랩됨으로써 조합된 치료 효과를 발휘하는 경우에는, 치료제가 동시에 투여될 필요가 없다. 예를 들어, 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "순차적으로"는 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 약 60분 이상의 시간 분리로 투여됨을 의미한다. 예를 들어, 추가 치료제와 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 순차적 투여 사이의 시간은 약 60분 이상, 약 2시간 이상, 약 5시간 이상, 약 10시간 이상, 약 1일 이상, 약 2일 이상, 약 3일 이상, 약 1주 이상의 이격, 약 2주 이상의 이격 또는 약 1개월 이상 이격될 수 있다. 최적의 투여 시간은 대사율, 배출, 및/또는 투여되는 추가 치료제 및 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 약동학적 활성도에 의존할 것이다. 추가 치료제 또는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 먼저 투여할 수 있다.
동시-투여는 또한 치료제가 동일한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 필요는 없다. 오히려, 이러한 치료제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 비경구로 또는 비-경구로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 또 다른 치료제와 동시-투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 이러한 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 추가 치료제는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 추가 치료제로서 화학치료제에 관한 것이다. 예를 들어, 비제한적으로, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 화학치료제의 이러한 조합은 본 명세서의 어딘가에 기술된 바와 같이, 암의 치료에 있어서의 용도가 발견된다. 화학치료제의 예는 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 알킬화제, 예컨대, 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN) 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트, 예컨대, 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대, 벤조도파, 카보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대, 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아마이드, 트라이에티닐렌티오포스포르아마이드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌(예를 들어, 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리 스타틴; CC-1065(이의 아조젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(예를 들어, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대, 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로스유레아, 예컨대, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대, 에네디인 항생제(예를 들어, 칼리체아미신, 특히 칼리체아미신감말 및 칼리체아미신 오메갈(예를 들어, 문헌[Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조); 다이네미신, 예를 들어, 다이네미신 A; 비포스포네이트, 예를 들어, 클로드로네이트; 에스퍼라미신; 뿐만 아니라 에오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 클로로마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르루이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN) 독소루비신(몰폴리노- 독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시 독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사산물, 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어, 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오 스탄, 테스톨락톤; 항-아드레날, 예를 들어, 미노글루테쓰이미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대, 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대, 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체(JHS 내츄럴 프러덕츠사(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유젠 소재); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리초테센(예를 들어, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, TAXOL 파클리탁셀(브리스톨 마이어스 스큅 온콜로지사(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스톤 소재), ABRAXANE 크레모포-무함유, 파클리탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제형(어메리칸 파마슈티컬 파트너스사(American Pharmaceutical Partners), 미국 샤움버그 111. 소재), 및 TAXOTERE 독세탁셀(롱 프랑 로러사(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로란부실(chloranbucil); GEMZAR 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산 트론; 빈크리스틴; NAVELBINE. 비노렐빈; 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11)(이리노테칸과 5-FU 및 류코보린의 치료 요법 포함); 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린(LV); 옥살리플라틴 치료 요법(FOLFOX)을 포함하는 옥살리플라틴; 라파티닙(Tykerb); PKC-α의 저해제, Raf, H-Ras, EGFR(예를 들어, 세포 증식을 감소시키는 에를로티닙(Tarceva)) 및 VEGF-A) 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체. 또한, 치료 방법은 방사선의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 치료 방법은 추가로 광역학 요법의 사용을 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 화학치료제를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 화학치료제로 치료 중인 환자에게 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 화학치료제는 DNA-인터칼레이팅제(intercalating agent), 예컨대, 비제한적으로, 독소루비신, 시스플라틴, 다우노루비신 및 에피루비신이다. 실시형태에서, DNA-인터칼레이팅제는 독소루비신이다.
예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 독소루비신과 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 독소루비신과 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 독소루비신의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 독소루비신의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 독소루비신은 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα2를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌연변이된 IFNα2는 서열번호 1 또는 서열번호 2를 참고하여 148, 149 및 153번 위치에 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 1종 이상의 면역-조절제, 예를 들어, 비제한적으로, 면역 면역관문을 조절하는 작용제와의 병용 요법에 관한 것이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 중 1종 이상을 표적으로 한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1 저해제이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 PD-1, PD-L1 및 PD-L2 중 1종 이상에 대해서 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예컨대, 비제한적으로, 니볼루맙(ONO-4538/BMS-936558, MDX1106, OPDIVO, 브리스톨 마이어스 스큅사), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA, 머크사), 피딜리주맙(CT-011, 큐어 테크사), MK-3475(머크사), BMS 936559(브리스톨 마이어스 스큅사), MPDL328OA(로슈사)이다. 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 CD137 또는 CD137L 중 1종 이상을 표적으로 한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CD137 또는 CD137L에 대해서 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적으로, 우렐루맙(BMS-663513 및 항-4-1BB 항체로 공지됨)이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 고형 종양 및/또는 B-세포 비-호지킨 림프종 및/또는 두경부암 및/또는 다발성 골수종의 치료용 우렐루맙(선택적으로 니볼루맙, 리릴루맙 및 우렐루맙 중 1종 이상과 함께)과 조합된다. 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 CTLA-4, AP2M1, CD80, CD86, SHP-2, 및 PPP2R5A 중 하나 이상을 표적으로 하는 작용제이다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CTLA-4, AP2M1, CD80, CD86, SHP-2, 및 PPP2R5A 중의 하나 이상에 대해 특이적인 항체이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적 방식으로, 이필리무맙(MDX-010, MDX-101, Yervoy, BMS) 및/또는 트레멜리무맙(화이자사(Pfizer))이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 흑색종, 전립선암, 및 폐암 중 하나 이상의 치료용 이필리무맙(선택적으로 바비툭시맙)과 조합된다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 CD20을 표적화한다. 각종 실시형태에서, 면역-조절제는 항체 특이적인 CD20이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 면역-조절제는 항체, 예를 들어, 비제한적 방식으로, 오파투무맙(GENMAB), 오비누투주맙(GAZYVA), AME-133v(APPLIED MOLECULAR EVOLUTION), 오크렐리주맙(GENENTECH), TRU-015(TRUBION/EMERGENT), 벨투주맙(IMMU-106)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 면역관문 저해제를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 면역관문 저해제로 치료 중인 환자에게 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 것에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTLA-4(본 명세서에 기재된 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-PD-L2 및 항-CTLA-4 작용제 중 임의의 것) 중 하나 이상을 표적으로 하는 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역관문 저해제는 니볼루맙(ONO-4538/BMS-936558, MDX1106, OPDIVO, 브리스톨 마이어스 스큅사), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA, 머크사), 피딜리주맙(CT-011, 큐어 테크사), MK-3475(머크사), BMS 936559(브리스톨 마이어스 스큅사), MPDL328OA(로슈사), 이필리무맙(MDX-010, MDX-101, Yervoy, BMS) 및 트레멜리무맙(화이자사) 중 하나 이상이다. 실시형태에서, 면역관문 저해제는 PD-L1에 대한 항체이다.
예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 항-PD-L1 항체와 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 항-PD-L1 항체와 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 항-PD-L1 항체의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 항-PD-L1 항체의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 항-PD-L1 항체는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα2를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌연변이된 IFNα2는 서열번호 1 또는 서열번호 2를 참고하여 148, 149 및 153번 위치에 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 면역억제제를 사용하는 병용 요법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 면역억제제로 치료 중인 환자에게 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 것에 관한 것이다. 실시형태에서, 면역억제제는 TNF이다.
예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 TNF와 공동 투여되는 경우 상승적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 또는 암을 치료에 사용하기 위해서 TNF와 공동 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 TNF의 공동 투여는 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 TNF의 조합물은 단독요법의 맥락에서 단독으로 사용되는 작용제와 비교하는 경우 개선된 안전성 프로파일을 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 TNF는 작용제가 단독요법의 맥락에서 사용되는 경우 사용된 용량보다 더 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 돌연변이된 인터페론, 예컨대, 돌연변이된 IFNα2를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 돌연변이된 IFNα2는 서열번호 1 또는 서열번호 2를 참고하여 148, 149 및 153번 위치에 하나 이상의 돌연변이, 예컨대, 치환 M148A, R149A 및 L153A를 포함한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법과 조합하여 투여되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예시적인 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양 또는 암의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 혈액계 종양의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 고형 종양의 치료에서 CAR T-세포 요법과 조합하여 사용되는 경우 상승작용적으로 작용한다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 CAR T-세포의 사용은 종양 또는 암을 감소 또는 제거하거나 종양 또는 암의 성장 및/또는 진행 및/또는 전이를 둔화시키도록 상승작용적으로 작용한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CAR T-세포 분화를 유도한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CAR T-세포 증식을 유도한다. 각종 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CAR T 세포의 아네르기(anergy)를 예방한다.
각종 실시형태에서, CAR T-세포 요법은 항원(예를 들어, 종양 항원)을 표적으로 하는 CAR T 세포, 예를 들어, 비제한적으로, 카보닉 언하이드라제 IX(CAIX), 5T4, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD47, CS1, CD138, Lewis-Y, L1-CAM, MUC16, ROR-1, IL13Rα2, gp100, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), B-세포 성숙 항원(BCMA), 인간 파필로마바이러스형 16 E6(HPV-16 E6), CD171, 폴레이트 수용체 알파(FR-α), GD2, 인간 상피 성장 인자 수용체 2(HER2), 메소텔린, EGFRvIII, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP), 암배아 항원(CEA), 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGF-R2)뿐만 아니라 당업계에 널리 공지된 다른 종양 항원을 포함한다. 추가의 예시적인 종양 항원은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: MART-1/Melan-A, gp100, 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질(ADAbp), 사이클로필린 b, 결장직장 관련 항원(CRC)-0017-1A/GA733, 암배아 항원(CEA) 및 이의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, aml1, 전립선 특이적 항원(PSA) 및 이의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE-패밀리의 종양 항원(예를 들어, GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 타이로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-페토단백질, E-카드헤린, α-카테닌, β-카테닌, γ-카테닌, p120ctn, gp100 Pmel117, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 결장 폴립증 단백질(APC), 포드린(fodrin), 콘넥신(Connexin) 37, Ig-유전형, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 바이러스 생성물, 예를 들어, 인간 파필로마 바이러스 단백질, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, NA, EBV-암호화된 핵 항원(EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2(HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 CT-7, c-erbB-2, CD19, CD37, CD56, CD70, CD74, CD138, AGS16, MUC1, GPNMB, Ep-CAM, PD-L1 및 PD-L2.
예시적인 CAR T-세포 요법은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: JCAR014(쥬노 쎄라퓨틱스사(Juno Therapeutics)), JCAR015(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR017(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR018(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR020(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR023(쥬노 쎄라퓨틱스사), JCAR024(쥬노 쎄라퓨틱스사), CTL019(노바티스사(Novartis)), KTE-C19(카이트 파마사(Kite Pharma)), BPX-401(벨리컴 파마슈티컬즈사(Bellicum Pharmaceuticals)), BPX-501(벨리컴 파마슈티컬즈사), BPX-601(벨리컴 파마슈티컬즈사), bb2121(블루버드 바이오사(Bluebird Bio)), CD-19 슬리핑 뷰티 세포(지오팜 온콜로지사(Ziopharm Oncology)), UCART19(셀렉티스사(Cellectis)), UCART123(셀렉티스사), UCART38(셀렉티스사), UCARTCS1(셀렉티스사), OXB-302(옥스포드 바이오메디카사(Oxford BioMedica), MB-101(머스탕 바이오사(Mustang Bio)) 및 이노베이티브 셀룰러 쎄라퓨틱스(Innovative Cellular Therapeutics)에 의해서 개발된 CAR T-세포.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 3-인터페론, 글라티라머(glatiramer) 아세테이트, T-인터페론, IFN-ß-2(미국 특허 공개 제 2002/0025304호), 스피로게르마늄(예를 들어, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이메틸-8-게르만스피로 [4:5] 데칸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이에틸-8-게르마스피로 [4:5] 데칸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8,8-다이프로필-8-게르마스피로 [4:5] 데칸 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-2-아자-8, 8-다이부틸-8-게르마스피로 [4:5] 데칸), 비타민 D 유사체(예를 들어, 1,25 (OH) 2D3(예를 들어, 미국 특허 제5,716,946호 참조)), 프로스타글란딘(예를 들어, 라타노프로스트, 브리모니딘, PGE1, PGE2 및 PGE3(예를 들어, 미국 특허 공개 제2002/0004525호 참조), 테트라사이클린 및 유도체(예를 들어, 미노사이클린 및 독시사이클린(예를 들어, 미국 특허 공개 제20020022608호 참조)), VLA-4 결합 항체(예를 들어, 미국 특허 공개 제2009/0202527호 참조), 아드레노코티코트로픽 호르몬, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니손, 2-클로로데옥시아데노신, 미톡산트론, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린, 퓨마레이트, 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙), 및 티자니딘 하이드로클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 1종 이상의 다발성 경화증(MS) 치료제와 조합하여 MS를 치료하는 방법에서 사용된다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 MS의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 치료하는 1종 이상의 치료제와 함께 사용된다. 이러한 작용제는 아만타딘, 바클로펜, 파파베린, 메클리진, 하이드록시진, 설파메톡사졸, 시프로플록사신, 도쿠세이트, 페몰린, 단트롤렌, 데스모프레씬, 덱사메타손, 톨테로딘, 페닐로인, 옥시부티닌, 비사코딜, 베늘라팍신, 아미트립틸린, 메텐아민, 클로나제팜, 이소니아지드, 바르데나필, 니트로푸란토인, 프실리움 친수성 무실로이드, 알프로스타딜, 가바펜틴, 노르트립틸린, 파록세틴, 프로판텔린 브로마이드, 모다피닐, 플루옥세틴, 페나조피리딘, 메틸프레드니솔론, 카르밤아제핀, 이미프라민, 디아제팜, 실데나필, 부프로피온, 및 세르트랄린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다발성 경화증을 치료하는 방법에서 본 명세서에 기재된 질환 변형 요법(disease modifying therapy: DMT)(예를 들어, 표 A의 작용제) 중 1종 이상과 조합하여 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 DMT(예를 들어, 하기 표에 열거된 작용제) 중 하나 이상의 사용과 비교하여 1종 이상의 개시된 결합제의 부재 하에서 개선된 치료 효과를 제공한다. 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 하나 이상의 DMT의 조합물은 상승작용적 치료 효과를 생성한다.
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MS 질환 진행은 질환 진행의 조기 단계에서 가장 강력하고, 가장 손상이 클 수 있다. 따라서, 예를 들어, 비용 및 부작용 완화의 측면에서 많은 환불 정책 및 진료 패턴과 대치하여, 환자의 장기간 질환 상태가 가장 강력한 DMT, 예를 들어, 소위 제2-라인 요법(second-line therapy)을 사용한 치료를 시작하는 것이 가장 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 제2-라인 요법과 조합하여 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 요법을 사용하여 치료된다. 이러한 조합물은 하나 이상의 제2-라인 요법의 부작용 프로파일을 감소시키는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 조합물은 하나 이상의 제2-라인 요법의 투여 빈도의 용량을 감소시키는데 사용된다. 예를 들어, 상기 표에 열거된 작용제의 용량은 조합물의 맥락에서 약 50% 또는 약 40% 또는 약 30% 또는 약 25%까지 감소시킬 수 있고/있거나 투여 빈도는 1/2 또는 종종 1/3로 감소될 수 있거나 예를 들어, 일 단위로부터 격일 단위 또는 주 단위, 격일로부터 주 단위 또는 격주 단위, 주 단위로부터 격주 단위 또는 월 단위 등으로 감소될 수 있다. 따라서 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 보다 편리한 치료 요법을 허용함으로써 환자 지속이행을 증가시킨다. 또한, 일부 DMT는 제안된 생애 용량 제한을 가지는데, 예컨대, 미톡산트론의 경우, 생애 누적 용량은 140㎎/㎡ 또는 2 내지 3년의 요법으로 엄격히 제한되어야 한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 사용한 보충은 이러한 DMT를 사용한 보다 낮거나 덜 빈번한 투여를 허용함으로써 미톡산트론에 대한 환자의 접근을 보존한다.
일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 DMT를 사용한 치료를 제공받지 않은 미경험 환자이고, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 제2-라인 요법의 부작용을 완충시키기 위해 사용된다. 따라서, 미경험 환자는 처음 질환에서 제2-라인 요법의 장기간 이점으로부터 유리할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 제2-라인 요법의 사용을 선행하는 도입 요법으로서 사용된다. 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 약 3개월의 초기 치료 기간 동안 투여되어 질환을 안정화시킨 후 환자를 제2 라인 작용제의 유지 요법으로 이동시킬 수 있다.
일반적으로 미경험 환자는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자와 비교할 때 요법에 보다 반응하는 경향이 있는 것으로 여겨진다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자에서의 용도가 발견된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하나 이상의 DMT를 제공받았고, 아마도 이에 실패한 환자에서 치료 효과를 증가시키며 이들 환자가 미경험 환자와 같이 반응하도록 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 DMT를 사용한 치료를 제공받았거나 제공받고 있으며 양호하게 반응하지 않고 있다. 예를 들어, 환자는 하나 이상의 DMT에 대해 난치성이거나 불량하게 반응성일 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 테리플루노마이드(AUBAGIO(젠자임사)); 인터페론 베타-1a(AVONEX(바이오젠 인데스사)); 인터페론 베타-1b(BETASERON(바이엘 헬쓰케어 파마슈디컬즈사)); 글라티라머 아세테이트(COPAXONE(테바 뉴로사이언스사(TEVA NEUROSCIENCE))); 인터페론 베타-1b(EXTAVIA(노바티스 파마슈티컬즈사)); 핀골리모드(GILENYA(노바티스 파마슈티컬즈사)); 알렘투주맙(LEMTRADA (젠자임사)); 미톡산트론(NOVANTRONE(이메디 세로노사)); 페길화된 인터페론 베타-1a(PLEGRIDY(바이오젠 인데스사)); 인터페론 베타-1a(REBIF(이메디 세로노사)); 다이메틸 퓨마레이트(BG-12)(TECFIDERA(바이오젠 인데스사)); 및 나탈리주맙(TYSABRI(바이오젠 인데스사)) 중 하나 이상에 대해서 난치성 또는 불량하게 반응성이다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 환자에서 하나 이상의 DMT의 치료적 이점을 생성하므로 DMT에 대한 비-반응성을 감소시키거나 제거한다. 예를 들어, 이는 보다 높은 용량 또는 빈도에서 하나 이상의 DMT를 사용한 환자 요법을 피할 수 있다.
보다 공격적인 질환을 갖는 환자에서, 하나의 접근법은 유도 치료 모델이며, 여기서 강력한 효능을 지니나 강력한 안전성이 우려되는 요법이 먼저 제공된 후 유지 요법이 제공될 수 있다. 이러한 모델의 예는 알렘투주맙을 사용한 초기 치료 그 다음 IFN-β GA 또는 BG-12에 의한 치료를 포함한다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 유지용 요법을 변환시킬 필요성을 방지하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제를 사용하여 제2 라인 요법을 포함하는, 하나 이상의 DMT에 대한 유지 요법으로서 사용된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제를 유도시 제1 요법으로서 사용한 후 유지 요법, 예를 들어, 제1 라인 요법으로서 또 다른 DMT를 사용한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 약 3개월의 초기 치료 기간 동안 투여되어 질환을 안정화시킨 후 환자를 제1 라인 작용제의 유지 요법으로 이전시킬 수 있다.
각종 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합체를 사용하여 본 명세서에 개시된 임의의 작용제를 비제한적으로 포함하는, DMT의 하나 이상의 부작용을 감소시킨다. 예를 들어, 1종 이상의 개시된 결합제를 1종 이상의 DMT를 절약하는 용량을 허용하는 요법에서 사용할 수 있으므로 보다 적은 부작용을 야기한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 AUBAGIO 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있으며, 이는 모발 가늘어짐(hair thinning), 설사, 플루(flu), 오심, 비정상적인 간 시험 및 손 또는 발에서 비정상적인 마비 또는 저림(감각이상), 감염 위험을 증가시킬 수 있는 백혈구의 수준; 혈압의 증가; 및 심각한 간 손상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 우울증, 약한 빈혈, 간 비정상, 알레르기 반응, 및 심장 문제를 포함하는 AVONEX 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 우울증, 간 비정상, 및 낮은 백혈구 수를 포함하는 BETASERON 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 부위 반응, 혈관확장(혈압의 확장); 심장 통 증; 흥분증, 심장 동통, 심계 항진, 호흡의 단축, 및 플러싱(flushing)을 포함하는, 주사 직후 반응을 포함하는 COPAXONE 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 알레르기 반응, 우울증, 간 비정상, 및 낮은 백혈구 수를 포함하는 EXTAVIA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 제1 용량 후 두통, 플루, 설사, 등 동통, 간 효소 증가, 기침, 느림 심장 박동, 감염, 및 눈의 팽윤을 포함하는 GILENYA 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 개시된 결합제는 발진, 두통, 열, 비강 울혈, 오심, 뇨관 감염, 피로, 불면증, 상부 호흡관 감염, 두드러기, 가려움증, 갑상선 장애, 진균 감염, 관절, 사지 및 등 내 통증, 설사, 오심, 플러싱 및 주입 반응(오심, 두드러기, 가려움, 불면증, 오한, 플러싱, 피로, 호흡의 단축, 맛 감각의 변화, 소화불량, 현기증, 동통 포함)을 포함하는 LEMTRADA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 투여 후 24시간에 청록색 뇨; 감염, 골수 저해(피로, 피멍, 낮은 혈액 세포수), 오심, 모발 빠짐, 방광 감염, 구강점막 질환, 및 심각한 간 및 심장 손상을 포함하는 NOVANTRONE 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주입 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 우울증, 약한 빈혈, 간 비정상, 알레르기 반응, 및 심장 문제를 포함하는 PLEGRIDY 또는 관련 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 주사 후 플루-유사 증상, 주사 부위 반응, 간 비정상, 우울증, 알레르기 반응, 및 낮은 적혈구 및 백혈구 수를 포함하는 REBIF 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 플러싱(열 또는 피부에서 가려움 및 홍조의 감각), 위장 문제(오심, 설사, 복부 통증), 발진, 뇨속 단백질, 상승된 간 효소; 및 혈액 림프구(백혈구) 수에 있어서의 감소를 포함하는 TECFIDERA 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 개시된 결합제는 두통, 피로, 뇨관 감염, 우울증, 호흡관 감염, 관절 통증, 배탈, 복부 불편함, 설사, 질염, 팔 또는 다리내 통증, 발진, 주입 2시간 내에 알레르기 또는 과감작성 반응(현기증, 열, 발진, 가려움, 오심, 플러싱, 저혈압, 호흡 곤란함, 심장 통증)을 포함하는 TYSABRI 또는 관련된 작용제의 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 전체적으로 포함된 WO 2013/10779, WO 2015/007536, WO 2015/007520, WO 2015/007542 및 WO 2015/007903에 기재된 1종 이상의 키메라 작용제와의 병용 요법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 감염성 질환 적용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않고, 본 발명은 추가 치료제로서 항-감염제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-바이러스제, 예를 들어, 비제한적으로 아바카비어, 아사이클로비어, 아데포비어, 암프레나비어, 아타자나비어, 시도포비어, 다루나비어, 델라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 에파비렌즈, 엘비테그라비어, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 에트라비린, 팜시클로비어 및 포스카르네트이다. 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-박테리아제, 예를 들어, 비제한적으로 세팔로스포린 항생제(세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질 및 세프토비프롤); 플루오로퀴놀론 항생제(시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 및 노르플록스); 테트라사이클린 항생제(테트라사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 독시사이클린); 페니실린 항생제(아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 반코마이신 및 메티실린); 모노박탐 항생제(아즈트레오남); 및 카르바페넴 항생제(에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴)이다 일부 실시형태에서, 항-감염제는 항-말라리아제(예를 들어, 클로로퀸, 퀴닌, 메플로퀸, 프리마퀸, 독시사이클린, 아르테메테르/루메판트린, 아토바쿠온/프로구아닐 및 설파독신/피리메타미드), 메트로니다졸, 티니다졸, 이베르멕틴, 피란텔 파모에이트 및 알벤다졸이다.
일부 실시형태에서, 자가면역 적용을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 추가 치료제는 면역억제제다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 소염제, 예를 들어, 스테로이드성 소염제 또는 비-스테로이드성 소염제(NSAID)이다. 스테로이드, 특히 아드레날 코르티코스테로이드 및 이들의 합성 유사체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 코르티코스테로이드의 예는 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 베타-메틸 베타메타손, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 다이프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 다이플로라손 다이아세타이트, 다이플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루아드레놀론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루코르틴 부틸 에스테르, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴(플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 다이플루오로손 다이아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스터의 균형물, 클로로프레드니손, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 다이클로리손, 다이플루프레드네이트, 플루클로로나이드, 플루니솔리드, 플루오로메탈론, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 다이프로피오네이트이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 (NSAIDS)는 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트, 살리실미드, 벤질-2,5-디아세톡시벤조산, 이부프로펜, 풀린닥, 나프록센, 케토프로펜, 에토페나메이트, 페닐부타존, 및 인도메타신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 면역억제제는 세포정지제, 예를 들어, 알킬화제, 항대사산물(예컨대, 아자티오프린, 메토트렉세이트), 세포독성 항생제, 항체(예를 들어, 바실릭시맙, 다클리주맙, 및 무로모납), 항-이뮤노필린(예를 들어, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스), 인터페론, 오피오이드, TNF 결합 단백질, 마이코페놀레이트, 및 작은 생물학적 작용제(예를 들어, 핀골리모드, 마리오신)일 수 있다. 추가의 소염제는 예를 들면, 미국 특허 제4,537,776호에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 즉, 조성물에 대한 임의의 유형의 분자의 공유결합성 부착에 의해 변형됨으로써 공유 부착이 조성물의 활성도를 방지하지 않는 유도체를 포함한다. 예를 들어, 비제한적으로 유도체는 특히, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아마이드화, 공지된 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 조성물을 포함한다. 임의의 다수의 화학적 변형은 공지된 기술, 예를 들어, 이에 제한되지 않는 특정 화학적 절단, 아세틸화, 폼일화, 투니카마이신의 대사적 합성 등에 의해 수행될 수 있다.
추가의 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 예시적인 실시형태에서, 독소, 화학치료제, 방사선동위원소, 및 세포자멸사, 괴사 또는 임의의 다른 형태의 세포 사멸을 유발하는 작용제를 추가로 포함한다. 이러한 작용제는 본 명세서에 기재된 조성물에 접합될 수 있다.
따라서 본 명세서에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 효과기 모이어티, 예컨대, 화학적 링커, 검출 가능한 모이어티, 예를 들어, 형광성 염료, 효소, 기질, 생물발광성 물질, 방사활성도 물질, 및 화학발광성 모이어티 또는 기능성 모이어티, 예를 들어, 스트렙타비딘, 아비딘, 바이오틴, 세포독소, 세포독성제, 및 방사성 물질을 첨가하기 위해 번역후에 변형될 수 있다.
예시적인 세포독성제는 메토트렉세이트, 아미노프테린, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진; 알킬화제, 예를 들어, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU), 미토마이신 C, 로무스틴(CCNU), 1-메틸니트로소우레아, 사이클로포스파마이드(cyclothosphamide), 메클로르에타민, 부설판, 다이브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 시스-다이클로로다이아민 백금(II)(DDP) 시스플라틴 및 카보플라틴(파라플라틴)을 포함하지만 이들로 제한되지 않고; 안트라사이클린은 다우노루비신(이전에는 다우노마이신), 독소루비신(아드리아마이신), 데토루비신, 카르미노마이신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 비산트렌을 포함하고; 항생제는 닥티노마이신(악티노마이신 D), 블레오마이신, 칼리케아미신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC); 및 세포분열정지제, 예를 들어, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함한다. 다른 세포독성제는 파클리탁셀(탁솔), 리신(ricin), 슈도모나스 외독소, 겜시타빈, 사이토찰라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 에토포시드, 테노포시드, 콜키신, 다이하이드록시 안트라신디온, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 푸로마이신, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 마이토탄(O,P'-(DDD)), 인터페론, 및 이러한 세포독성제의 혼합물을 포함한다.
추가의 세포독성제는 화학치료제, 예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 겜시타빈, 칼리체아미신, 독소루비신, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사이클로포스파마이드, 빈크리스틴, 블레오마이신, VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플라틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 류코보린, 스테로이드, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 무스틴, 타이로신 카이나제 억제제, 방사선요법, 성 호르몬 길항제, 선택적인 안드로겐 수용체 조절인자, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절인자, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-1 길항제, 인터류킨(예를 들어, IL-12 또는 IL-2), IL-12R 길항제, 독소 접합된 모노클로날 항체, 종양 항원 특이적인 모노클로날 항체, 에르비툭스, 아바스틴, 페르투주맙, 항-CD20 항체, 리툭산, 옥크렐리주맙, 오파투무맙, DXL625, HERCEPTIN(등록상표) 또는 이들의 임의의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 식물 및 박테리아로부터의 독성 효소, 예를 들어, 리신, 디프테리아 독소 및 슈도모나스 독소를 치료제(예를 들어, 항체)에 접합시켜 세포-형-특이적인 사멸 시약을 생성할 수 있다 (Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)).
다른 세포독성제는 미국 특허 제6,653,104호(Goldenberg)에 기재된 바와 같은 세포독성 리보뉴클레아제를 포함한다. 본 발명의 실시형태는 또한 방사면역접합체에 관한 것이며, 여기서 알파 또는 베타 입자를 방출하는 방사성핵종은 복합체-형성제의 존재 또는 부재하에서 Fc-기반 키메라 단백질 복합체에 안정적으로 커플링된다. 이러한 방사성핵종은 베타-방사체, 예를 들어, 인-32, 스칸듐-47, 구리-67, 갈륨-67, 이트륨-88, 이트륨-90, 아이오딘-125, 아이오딘-131, 사마륨-153, 루테튬-177, 레늄-186 또는 레늄-188, 및 알파-방사체, 예를 들어, 아스타틴-211, 납-212, 비스무트-212, 비스무트-213 또는 악티늄-225를 포함한다.
예시적인 검출가능한 모이어티는 또한 호스래디쉬 퍼옥시다제, 아세틸콜린에스테라제, 알칼린 포스파타제, 베타-갈락토시다제 및 루시페라제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 형광성 물질은 로다민, 플루로레세인, 플루오레세인 아이소티오사이아네이트, 움벨리페론, 다이클로로트리아지닐아민, 피코에리트린 및 단실 클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 화학발광성 모이어티는 루미놀을 포함하지만 이들로 않는다. 추가의 예시적인 생물발광성 물질은 루시페린 및 아에쿠오린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 방사활성도 물질은 아이오딘-125, 탄소-14, 황-35, 삼중수소(Tritium) 및 인-32을 포함한다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 암, 감염, 면역 장애, 및 염증성 질환 또는 병태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 장애를 치료하는데 응용을 갖는다.
또한, 본 발명의 작용제 중 임의의 것은 암, 감염, 면역 장애, 염증성 질환 또는 병태 및 자가면역 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 질환 및 장애를 치료하기 위한 의약의 처리 또는 제조 시에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 암을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 암은 신체 기관 및 전신의 정상 기능화를 방해할 수 있는 세포의 임의의 조절되지 않는 성장을 지칭하고, 원발성 및 전이성 종양 둘 다를 포함한다. 원발성 종양 또는 이들의 원래의 위치로부터 이동한 암 및 시드 필수 기관(seed vital organ)은 궁극적으로 영향받은 기관의 기능성 저하를 통해 대상체의 사멸을 초래한다. 전이는 원발성 종양으로부터 신체의 다른 부분으로 암 세포의 전파로부터 생성되는, 원발성 종양 위치로부터 떨어진, 암 세포 또는 암 세포의 군이다. 전이는 궁극적으로 대상체의 사망을 야기한다. 예를 들어, 암은 양성 및 악성 암, 용종, 과형성뿐만 아니라 휴면 상태의 종양 또는 미소전이(micrometastasis)를 포함할 수 있다.
치료될 수 있는 예시적인 암은 하기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 기저 세포 암종, 담즙관 암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계 암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막 암; 식도암; 눈암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환 암; 갑상선 암; 자궁 또는 자궁내막 암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 급성 골수성 백혈병(AML) 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군.
각종 실시형태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 야생형 또는 변형된 신호전달제를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 종양을 상당히 감소 및/또는 제거한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는, 다른 항암제, 예컨대, 화학치료제, 면역관문 저해제 및 면역억제제와 조합하여 대상체에게 투여되는 경우 종양을 유의하게 감소 및/또는 제거한다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체와 다른 항암제의 조합물은 상승작용적으로 종양 크기를 감소시키고/시키거나 종양 세포를 제거한다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 1종 이상의 표적화 모이어티 및 1종 이상의 야생형 또는 변형된 신호전달제를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 사용하는 암 병용 요법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 예를 들어, 표적화 모이어티 및 1종 이상의 신호전달제를 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 항암제와의 조합물에서의 이의 용도를 제공한다.
예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 야생형 또는 변형된 신호전달제, 예컨대, 비제한적으로 돌연변이된 인간 인터페론, 예컨대, 인간 인터페론 알파 2를 비롯한 IFN 알파를 포함하는 암을 위한 병용 요법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다중 표적화 모이어티를 포함하는 키메라의 부분이고, 따라서 이중특이적 또는 삼중특이적 포맷으로 존재한다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 본 발명의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 및 면역관문 저해제 결합제(예를 들어, 항-PD-L1, 항-PD-1, 항-PD-L2 또는 항-CTLA) 및 변형된 신호전달제, 예컨대, 비제한적으로 돌연변이된 인간 인터페론, 예컨대, 인간 인터페론 알파 2를 비롯한 IFN 알파를 포함하는 암을 위한 병용 요법에 관한 것이다.
각종 실시형태에서 신호전달제는 야생형이거나 또는 이의 수용체 중 하나 이상에 대해 감소된 친화성 또는 활성도 갖도록 변형되며, 이는 키메라 단백질의 활성도(효능작용 또는 길항작용 포함)의 약화를 허용하고/하거나 키메라 또는 융합 단백질의 비-특이적인 신호전달 또는 바람직하지 않는 격리를 방지한다. 일부 실시형태에서, 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도는 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적화 모이어티 중 하나 이상을 갖는 본 발명의 복합체를 포함시킴으로써 회복될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명 미생물 감염 및/또는 만성 감염을 갖는 환자의 치료에 관한 것이다. 예시적인 감염은 HIV/AIDS, 결핵, 골수염, B형 간염, C형 간염, 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus) 또는 파보바이러스, T 세포 백혈병 바이러스, 박테리아 과성장 증후군, 진균 또는 기생충 감염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 만성 육아종 질환, 골화석증, 특발성 폐섬유증, 프레드릭 실조증(Friedreich's ataxia), 아토피 피부염, 샤가스병(Chagas disease), 암, 심부전, 자가면역 질환, 낫형 세포병(sickle cell disease), 지중해빈혈, 실혈(blood loss), 수혈 반응, 당뇨병, 비타민 B12 결핍증, 콜라겐 혈관병, 슈와크만 증후군(Shwachman syndrome), 혈소판감소성자반병, 셀리악병, 내분비 결핍 상태(endocrine deficiency state), 예컨대, 갑상선 저하증 또는 애디슨병, 자가면역 질환, 예컨대, 크론병, 전신 홍반 루푸스, 류마티스 관절염 또는 소아 류마티스 관절염, 궤양성 대장염, 면역 장애, 예컨대, 호산성 근막염, 저면역글로불린혈증(hypoimmunoglobulinemia) 또는 흉선종/흉선 암종, 이식편대 숙주병, 전백혈병(preleukemia), 비혈액 증후군(Nonhematologic syndrome)(예를 들어, 다운(Down's), 두보위츠(Dubowwitz), 시클(Seckel)), 펠티 증후군(Felty syndrome), 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 골수이형성 증후군, 발작성 야간 혈색뇨(nocturnal paroxysmal hemoglobinuria), 골수섬유증(osteomyelofibrosis), 범혈구 감소증, 순수 적혈구 무형성(pure red-cell aplasia), 쉔라인-헤노크 자반병(Schoenlein-Henoch purpura), 말라리아, 단백질 부족(protein starvation) 과다월경, 전신 경화증, 간경변증, 저대사 상태(hypometabolic state) 및 울혈성 심부전 중 하나 이상의 치료 또는 이를 갖는 환자의 치료에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 만성 육아종 질환, 골화석증, 특발성 폐섬유증, 프레드릭 실조증, 아토피 피부염, 샤가스병, 마이코박테리아 감염, 암, 피부 경화증, 간염, C형 간염, 패혈성 쇼크 및 류마티스 관절염의 치료 또는 이를 갖는 환자의 치료에 관한 것이다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 염증성 질환 또는 병태, 예를 들어, 염증, 급성 염증, 만성 염증, 호흡 질환, 죽상경화증, 재발협착증, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 패혈성 쇼크, 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 염증설 골반 질환, 통증, 안구 염증 질환, 셀리악병, 레이 증후군(Leigh Syndrome), 글리세롤 카이나제 결핍증, 가족성 호산백혈구 증가증(FE), 상염색체 열성 뇌성 운동실조증(autosomal recessive spastic ataxia), 후두 염증성 질환; 결핵; 만성 담낭염, 기관지 확장증, 규폐증 및 다른 진폐증을 치료하거나 예방하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 자가면역 및/또는 신경변성 질환을 치료하는데 적용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 바람직하지 않은 CTL 활성을 특징으로 하는 1종 이상의 병태 및/또는 높은 수준의 세포 사멸을 특징으로 하는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비제어되는 또는 과활성 면역 반응과 연관된 1종 이상의 병태를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 1종 이상의 자가면역 질환 및/또는 신경변성 질환 또는 병태, 예컨대, MS, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경화증, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병(Addison's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 그레이브병(Grave's disease) 및 다른 자가면역 질환을 치료하거나 예방하기 위해 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 다양한 자가면역 및/또는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, 자가면역 및/또는 신경변성 질환은 MS(비제한적으로 본 명세서에 기재된 하위유형 포함), 알츠하이머병(예를 들어, 비제한적으로 조기 발생 알츠하이머병, 말기 발병 알츠하이머병, 및 가족성 알츠하이머병(FAD), 파킨슨병 및 파킨슨증후군(예를 들어, 비제한적으로, 특발성 파킨슨 질환, 혈관 파킨슨증후군, 약물-유도된 파킨슨증후군, 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies), 유전된 파킨슨 질환, 청소년 파킨슨 질환), 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증(ALS, 예를 들어, 비제한적으로, 산발성 ALS, 가족성ALS, 서 태평양 ALS, 청소년 ALS, 히라마야병(Hiramaya Disease))으로부터 선택된다.
실시형태에서, 본 발명은 바이러스성 간염, 알코올성 간염, 자가면역 간염, 알코올성 간 질환, 지방간 질환, 지방증, 지방간염, 비알코올성 지방간 질환, 약물 유도 간 질환, 간경변, 섬유증, 간 부전, 약물 유도 간 부전, 대사 증후군, 간세포 암종, 담관 암종, 원발성 담즙성 간경화증(원발성 담즙성 담관염), 담세관(bile capillary), 길버트 증후군(Gilbert's syndrome), 황달 및 임의의 다른 간 독성-연관 적응증으로부터 선택된 하나 이상의 간 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 간 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis: PSC), 만성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH), C형 간염 감염, 알코올성 간 질환, 간 손상(선택적으로 진행성 섬유증 및 간 섬유증으로 인함)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.일부 실시형태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.일부 실시형태에서, 본 발명은 섬유증의 감소 또는 예방 방법을 제공한다.일부 실시형태에서, 본 발명은 간경변의 감소 또는 예방 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 간세포 암종의 감소 또는 예방 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 심혈관 질환, 예컨대, 관상성 심장 질환(CHD), 뇌혈관 질환(CVD), 대동맥판협착증, 말초 혈관 질환, 죽상경화증, 동맥경화증, 심근경색(심장 마비), 뇌혈관 질환(뇌졸중), 일과성 허혈성 발작(transient ischaemic attack: TIA), 협심증(안정성 및 불안정성), 심방 세동, 부정맥, 판막 질환 및/또는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 본 발명은 염증에 관련된 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 1종 이상의 호흡기 질환, 예컨대, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 기관지 확장증, 알레르기 비염, 부비동염, 폐 혈관수축, 염증, 알레르기, 호흡 방해(impeded respiration), 호흡 곤란 증후군(respiratory distress syndrome), 낭포성 섬유증, 폐고혈압(pulmonary hypertension), 폐 혈관수축, 폐기종, 한타바이러스 폐증후군(Hantavirus pulmonary syndrome: HPS), 로플러 증후군(Loeffler's syndrome), 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 흉막염, 간질성 폐렴, 폐부종, 폐 섬유증, 사르코이드증, 호흡기 세포융합 바이러스 연관 합병증 및 다른 호흡기 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
각종 실시형태에서, 본 발명은 MS를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다수의 MS 증상을 제거 및 감소시키는데 사용된다. 본 명세서에 기재된 조성물 및 방법으로 예방 또는 치료될 수 있는 다발성 경화증과 연관된 예시적인 증상은 시신경염, 복시, 안구진탕, 눈겨낭이상증(ocular dysmetria), 핵간안근마비, 움직임 및 소리 안내섬광, 들신경동공결손, 부전마비, 단불완전마비, 대부전마비, 반신부전마비, 사지부전마비, 마비, 대마비, 편마비, 사지마비(tetraplegia, quadraplegia), 경직, 구음장애, 근위축, 쥐, 경련, 저긴장, 클로누스(clonus), 근육간대경련, 근잔떨림, 하지 불안 증후군, 족하수, 기능장애 반사작용, 지각이상, 마취, 신경통, 신경병성 및 신경성 통증, 레르미트 징후(l'hermitte's sign), 고유수용성 기능장애, 삼차신경통, 운동실조, 기도 진전, 운동측정장애, 전정 실조, 어지러움, 언어 운동실조, 근긴장이상, 상반운동반복장애, 빈뇨(frequent micturation), 방광 경직, 이완성 방광, 배뇨근조임근협동장애, 발기 부전, 성감이상증, 불감증, 변비, 대변 절박증, 변실금, 우울증, 인지 장애, 치매, 김정기복, 정서불안, 다행증, 양극성 증후군, 불안, 실어증, 언어장애증, 피로, 유토프 증상(Uhthoff's symptom), 소아 위식도 역류 및 수면 장애를 포함한다. 대상체에서 이들 증상 중 하나 이상의 완화 또는 개선은 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제에 의해서 달성될 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 임상 고립 증후군(clinically isolated syndrome: CIS)을 치료 또는 예방하는데 사용된다. 임상 단독 증후군(CIS)은 MS와 양립될 수 있는 단일 단일증상 공격, 예컨대, 시신경염, 뇌줄기 증상 및 부분 척수염이다. 두 번째 임상 공격을 경험하는 CIS 환자는 일반적으로 임상적으로 명확한 다발성 경화증(CDMS)을 가진 것으로 간주된다. CIS 및 MRI 병변이 있는 환자 중 80% 이상이 MS 발달을 계속하는 반면, 약 20%는 자체-제한되는 과정을 갖는다. MS와 일관된 단일 임상 공격을 경험한 환자는 임상적으로 명확한 다발성 경화증이 발생하기 전에 다발성 경화증과 일관된 적어도 하나의 병변을 가질 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 발명에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 CIS가 예를 들어, RRMS를 비롯한 MS로 발달하지 않도록 CIS를 치료하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 방사선 고립 증후군(radiologically isolated syndrome: RIS)을 치료 또는 예방하는데 사용된다. RIS에서, 부수적인 영상 소견은 임상 징후 또는 증상이 없을 때 염증성 탈수초화를 암시한다. 각종 실시형태에서, 본 발명에 기재된 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 RIS가 예를 들어, RRMS를 비롯한 MS로 발달하지 않도록 CIS를 치료하는데 사용된다.
각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 양성 다발성 경화증; 재발성-감퇴 다발성 경화증(RRMS); 이차 진행성 다발성 경화증(SPMS); 진행성 재발성 다발성 경화증(PRMS); 및 원발성 진행성 다발성 경화증(PPMS) 중 하나 이상을 치료하는데 사용된다.
양성 다발성 경화증은 초기 발병 후 10 내지 15년 동안 완전한 회복, 지속적인 장애 없음 및 질환 진행 없음으로 1 내지 2 악화를 특징으로 하는 후향 진단이다. 그러나 양성 다발성 경화증은 다른 형태의 다발성 경화증으로 진행될 수 있다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 다발성 경화증이 MS로 발달하지 않도록 다발성 경화증을 치료하는데 사용된다.
RRMS를 앓고 있는 환자는 산발적 악화 또는 재발뿐만 아니라 차도를 경험한다. 축삭 손실의 병변 및 증거는 RRMS를 갖는 환자에 대한 MRI에서 보이거나 보이지 않을 수 있다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 RRMS를 치료하는데 사용된다. 일부 실시형태에서, RRMS는 RRMS를 갖는 환자; SPMS 및 중첩 재발을 갖는 환자; 및 맥도날드 기준에 따라서 후속 MRI 스캔에서 병변 전파를 나타내는 CIS를 갖는 환자를 포함한다. 본 명세서에서 "재발", "확인된 재발"또는 "임상적으로 정의된 재발"로서 또한 사용될 수 있는 임상적 재발은 하나 이상의 새로운 신경학적 이상의 출현 또는 하나 이상의 이전에 관찰된 신경학적 이상의 재발이다. 이러한 임상 상태의 변화는 48시간 이상 지속되어야 하고, 적어도 30일의 비교적 안정적이거나 개선된 신경학적 상태가 직전에 선행된다. 일부 실시형태에서, 이전 평가와 비교할 때 확장 장애 상태 척도(Expanded Disability Status Scale: EDSS) 점수에서 적어도 1.00 또는 7개 FS 중 2개 이상의 점수에서의 하나의 등급 또는 FS 중 하나의 점수에서의 2개의 등급의 증가와 일관된 관찰된 객관적인 신경학적 변화가 동반되는 경우 사례는 재발로 카운트된다.
SPMS는 RRMS로부터 발병할 수 있다. SPMS에 걸린 환자는 재발, 차도 동안의 회복 정도의 감소, RRMS 환자보다 덜 빈번한 재발 및 더 현저한 신경학적 결함을 갖는다. SPMS를 갖는 환자의 MRI에서는 뇌량, 중간선 중심 및 척수의 위축에 대한 마커 인 심실의 확대가 관찰된다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 RRMS가 SPMS로 발달하지 않도록 RRMS를 치료하는데 사용된다.
PPMS는 구별되는 공격 또는 차도 없이 증가된 신경학적 결함의 꾸준한 진행을 특징으로 한다. PPMS를 갖는 환자의 MRI에서는 뇌 병변, 광범위 척수 손상 및 축삭 손실의 증거가 명확하다. PPMS는 차도 없이 신경학적 결함을 증가시키는 과정을 진행하면서 급성 악화 기간을 갖는다. PRMS를 앓고 있는 환자의 MRI에서 병변이 명백하다. 각종 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 RRMS 및/또는 SPMS가 PPMS로 발달하지 않도록 RRMS 및/또는 SPMS를 치료하는데 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 MS의 재발 형태의 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 신체 장애의 축적을 둔화시키고/시키거나 임상적 악화의 빈도를 감소시키도록 MS의 재발 형태의 치료 방법에서 사용되고, 그리고 선택적으로 제1 임상 에포소드를 경험하고, MS와 일관된 MRI 특징부를 갖는 환자의 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 신경학적 장애 및/또는 임상적 악화의 빈도를 감소시키기 위해서 재발성 감퇴 MS, 진행성 재발 MS 또는 이차 진행성 MS를 악화시키는 치료 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 재발의 빈도 및/또는 중증도를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 그 초과의 질환 변형 요법(DMT)에 대해서 부적절한 반응을 갖거나(또는 난치성인) 환자에서 MS의 재발 형태를 치료하는 방법에서 사용된다.
각종 실시형태에서, 대상체의 증상은 예컨대, EDSS 또는 재발 빈도의 감소 또는 지속적인 진행까지의 시간 증가 또는 자기 공명 영상화(MRI) 특성, 빈번한 일련의 MRI 연구에서의 개선에 의해서 그리고 치료 전 및 후에 환자 상태의 측정치를 비교함으로써 정량적으로 평가될 수 있다. 성공적인 치료 시에, 환자 상태는 개선될 것이다(예를 들어, EDSS 측정 수 또는 재발 빈도가 감소될 것이거나 또는 지속적인 진행까지의 시간이 증가될 것이거나 또는 MRI 스캔이 더 약한 병리학을 나타낼 것이다).
일부 실시형태에서, 환자는 예를 들어, 반응성 표시를 위해서 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 제공받기 전, 제공받는 동안 또는 제공받은 후에 평가될 수 있다. 치료 효과의 다양한 임상 또는 다른 표시, 예를 들어, EDSS 점수; MRI 스캔; 재발 수, 비율 또는 중증도; 다발성 경화증 기능성 점수(multiple sclerosis functional composite: MSFC); 다발성 경화증 삶의 질 재고(multiple sclerosis quality of life inventory: MSQLI); 페이스 직렬 추가 시험(Paced Serial Addition Test: PASAT); 상징 디지트 양식 시험(symbol digit modalities test: SDMT); 25-걸음 보행 시험; 9-구멍 페그 시험; 낮은 콘트라스트 시력(low contrast visual acuity); 변형된 피로 영향 척도(Fatigue Impact Scale); 확장 장애 상태 척도(EDSS); 다발성 경화증 기능성 점수(MSFC); 백의 우울 척도(Beck Depression Inventory); 및 7/24 공간 리콜 시험(Spatial Recall Test)이 사용될 수 있다. 각종 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이들 척도 중 하나 이상의 개선을 유발한다. 추가로, 환자는 요법 동안 다양한 시간에서 모니터링될 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 공간 및 시간에서의 맥도널드 산재(MacDonald dissemination)에 의해서 평가되는 바와 같은 질환 개선을 유발한다. 예를 들어, 공간에서의 산재에 대해서, 병변 영상화, 예컨대, 예에 의해서, 적어도 하나의 가돌리늄-증진 병변 또는 9 T2 하이퍼인텐스(hyperintense) 병변; 적어도 하나의 천막하 병변; 적어도 하나의 피질 주위 병변; 적어도 약 3개의 뇌실주위 병변; 및 척수 병변을 비롯한 바크호프-틴토어(Barkhof-Tintore) MR 영상화 기준이 사용될 수 있다. 시간의 산재에 대해서, MRI가 또한 사용될 수 있고; 예를 들어, 초기 임상 사례 3개월 이상 이후에 수행되는 뇌의 MRI 스캔이 새로운 가돌리늄-증진 병변을 나타내는 경우, 이것은 새로운 CNS 염증성 사례를 나타낼 수 있는데, 그 이유는 MS에서의 가돌리늄 증진의 기간이 일반적으로 6주보다 짧기 때문이다. 가돌리늄-증진 병변이 없고, 새로운 T2 병변(초기 사례 시간에 MRI를 가정)이 존재하는 경우, 새로운 T2 병변 또는 가돌리늄-증진 병변의 입증과 함께 추가의 3개월 후에 반복 MR 영상화 스캔이 필요할 수 있다.
일부 실시형태에서, 질환 효과는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Lavery, et al. Multiple Sclerosis International, Vol 2014 (2014), Article ID　262350]에 기재된 측정치 중 임의의 것을 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 하기 중 하나 이상을 초래한다: (a) EDSS의 1.0점의 하락으로서 정의되는 장애의 악화의 예방, (b) 재발까지의 시간 증가, (c) 가돌리늄 증진 병변의 수 및/또는 부피의 감소 또는 안정화, (d) 감소된 연관 재발률, (e) 증가된 재발 기간 및 NRS 점수에 의한 중증도, (f) MRI에 의해서 측정되는 경우 질환 활성도의 감소(새로운 병변 또는 커진 병변의 연간 비율), (g) 1년 또는 2년째에 더 낮아진 평균 재발 횟수, (h) 3개월째에 EDSS에 의해서 평가되는 경우 지속된 질환 진행, (i) CDMS로의 전환의 예방, (j) 새로운 또는 증가된 T2 병변이 없거나 거의 없음, (k) 하이퍼인텐스 T2 병변 부피의 최소 변화, (l) 맥도널드 정의된 MS 까지의 증가된 시간, (m) 12주째에 EDSS의 지속된 악화에 의해서 측정되는 경우 장애의 진행의 예방, (n) 96주째에 재발까지의 시간의 감소 및 (o) 뇌위축의 감소 또는 안정화(예를 들어, 기준선으로부터의 백분율 변화).
일 실시형태에서, 이전 재발 후에 3 내지 24개월(예를 들어, 6 내지 18개월, 예를 들어, 12개월)에 측정되는 경우, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 치료제의 투여 전 또는 치료 개시 전의 재발률과 비교할 때(예를 들어, 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 약 10 또는 8 또는 약 4 또는 2개월 미만 동안의 투여 후에 재발률과 비교할 때) 재발률 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 초과의 재발률 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 치료전 상태로부터의 EDSS 점수의 증가의 예방을 초래하기에 효과적이다. 쿠르츠케(Kurtzke) 확장 장애 상태 척도(EDSS)는 다발성 경화증의 장애를 정량하는 방법이다. EDSS는 더 낮은 계층의 MS를 갖는 사람을 묶는데 사용되었던 이전 장애 상태 척도를 대체하였다. EDSS는 8 기능성 시스템(FS)에서의 장애를 정량하고, 신경학자가 이들 각각에서 기능성 시스템 점수(FSS)를 배정하는 것을 가능하게 한다. 기능성 시스템은 피라미드, 소뇌, 뇌줄기, 감각, 장 및 방광, 시각 및 뇌이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 투여 이후에 EDSS 점수에 비해서 (예를 들어, 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 미만 동안 또는 치료 개시 이전) EDSS 점수 감소(예를 들어, 적어도 3개월, 6개월, 1년 또는 그 초과에 걸쳐서 예를 들어, 1, 1.5, 2, 2.5, 3점 또는 그 초과의 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 새로운 병변의 수에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 새로운 병변의 수의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 병변의 수에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 병변의 수의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40% 감소)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 새로운 병변의 출현율에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 새로운 병변의 출현율의 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%의 감소된 비율)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 병변 면적의 증가에 비해서, 전체 또는 임의의 하나의 유형의 병변 면적의 증가 감소(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%의 감소된 증가)를 야기하기에 효과적이다.
일 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 투여되고, 이것은 12개월 동안 또는 12개월 미만 동안, 예를 들어, 10개월, 8개월, 4개월 미만 또는 더 적은 개월 동안 투여한 후에 또는 치료 개시 이전에, 시신경염의 발생률 또는 증상에 비해서, 시신경염의 발생률 또는 증상의 감소(예를 들어, 개선된 시력)를 야기하기에 효과적이다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 인강 대상체의 치료에 유용하다. 일부 실시형태에서, 인간은 소아 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 성인 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 노인 인간이다. 다른 실시형태에서, 인간은 환자로 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간은 여성이다. 일부 실시형태에서, 인간은 남성이다.
특정 실시형태에서, 인간은 약 1 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세 또는 약 95 내지 약 100세 범위의 연령이다. 각종 실시형태에서, 인간은 30세 초과의 연령이다.
면역 조절
각종 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 면역 조절의 방법에서의 용도가 발견될 수 있고 발견된다. 예를 들어, 각종 실시형태에서, 본 발명의 치료 방법은 본 명세서에 기재된 면역 조절을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역 조절은 수지상 세포(DC)의 맥락에서 변형된 IFN 신호전달을 비롯한 IFN 신호전달을 포함한다.
각종 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 제공된다. 일부 실시형태에서, 이러한 본 발명의 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 제1 표적 및 하나 이상의 면역 세포에서 발견되는 하나 이상의 항원을 인식하여 이에 결합하며, 이것은 비제한적으로 거핵구, 혈소판, 적혈구, 비만 세포, 호염기구, 호중구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 자연 세포, T 림프구(예를 들어, 세포독성 T 림프구, T 헬퍼 세포, 자연 세포 T 세포), B 림프구, 형질 세포, 수지상 세포 또는 이의 하위세트를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 동원한다.
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 관심대상 항원에 특이적으로 결합하며 하나 이상의 면역 세포를 효과적으로 직접 또는 간접적으로 동원하여 면역억제성 효과를 유발하고, 예를 들어, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 면역억제성 면역 세포를 직접적으로 또는 간접적으로 동원한다. 일부 실시형태에서, 면역억제성 면역 세포는 조절성 T 세포(또는 "Treg", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역계를 조절하고, 자가면역 질환을 제거하고, 자가 항원에 대한 내성을 유지하고, 항-종양 면역 반응을 방해하는 T 세포의 하위집단을 지칭함)이다. 다른 면역억제성 면역 세포는 골수성 억제세포(또는 "MSC", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골수 기원, 미성숙 상태 및 T 세포 반응을 강력하게 억제하는 능력에 의해서 정의되는 세포의 이종 집단을 지칭함); 종양 연관된 호중구(또는 "TAN", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응을 억제할 수 있는 호중구의 하위세트를 지칭함); 종양 연관된 대식세포(또는 "TAM", 이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 면역 반응을 감소시킬 수 있는 대식세포의 하위세트를 지칭함), M2 대식세포 및/또는 종양-유도 비만 세포(이것은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 골수-유래된 장기간 생존 이종 세포 집단의 하위세트를 지칭함)를 포함한다. 또한, 면역억제성 면역 세포는 Th2 세포 및 Th17 세포를 포함한다. 추가로, 면역억제성 면역 세포는 면역 세포, 예를 들어, CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포(1종 이상의 면역관문 저해성 수용체를 발현함)(예를 들어, 수용체, 제어되지 않는 면역 반응을 예방하거나 저해하는 면역 세포 상에서 발현되는 CTLA-4, B7-H3, B7-H4, TIM-3 포함)를 포함한다(문헌[Stagg, J. et. al., Immunotherapeutic approach in triple-negative breast cancer. Ther Adv Med Oncol. (2013) 5(3):169-181)] 참조).
일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 조절 T 세포(Treg) 증식을 자극시킨다. Treg 세포는 Foxp3(Forkhead box p3) 전사 인사의 발현을 특징으로 한다. 대부분의 Treg 세포는 CD4+ 및 CD25+이고, 헬퍼 T 세포의 하위세트로서 간주될 수 있지만, 작은 집단은 CD8+일 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해서 조절될 면역 반응은 선택적으로 항원에 대한 반응으로, Treg 세포의 증식을 유도하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서 방법은 대상체에게 항원을 포함하는 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 항원은 Treg 세포의 증식을 촉진하는 아주반트와 함께 투여될 수 있다.
이러한 방법이 특이적 항원에 반응하여 Treg 세포의 증식 및 분화를 자극하는 것을 포함하는 한, 그것은 면역 반응을 자극하는 방법이라고 간주될 수 있다. 그러나, Treg 세포가 다른 방식으로 항원에 대한 면역계의 다른 세포의 반응을 조절할 수 있고, 예를 들어, 이의 활성도를 저해 또는 억제할 수 있다는 것을 고려할 때, 전체로서의 면역계에 대한 효과는 그러한 항원에 대한 반응을 조절(억제 또는 저해) 할 수 있을 것이다. 본 발명의 이러한 양상의 방법은 항원에 대한 면역 반응을 조절(예를 들어, 저해 또는 억제)하는 방법으로서 동등하게 지칭될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이러한 방법은 이러한 항원에 대한 미리 존재하는 면역 또는 진행 중인 면역 반응을 갖는 대상체에서도, 특정 항원에 대한 바람직하지 않은 면역 반응을 치료적으로 또는 예방적으로 저해 또는 억제한다. 이것은 예를 들어, 자가면역 질환의 치료에 특히 유용할 수 있다.
특정 조건 하에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티의 표적을 발현하는 항원 제시 세포에 대해서 항원을 표적화함으로써 특정 항원에 대해서 대상체를 내성화(tolerize)시키는 것이 또한 가능할 수 있다. 따라서 본 발명은 대상체에서 항원에 대해서 내성을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 항원을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 항원은 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 표적화 모이어티에 대해서 친화도를 갖는 결합제와 회합되고, 여기서 항원은 아주반트의 부재 하에서 투여된다. 본 명세서에서 내성은 전형적으로 면역 세포의 고갈을 포함하는데, 이것은 그렇지 않았으면 그러한 항원에 반응하거나 또는 그러한 면역 세포에서 항원에 대한 반응성의 지속적인 감소를 유도할 수 있었을 것이다.
대상체가 바람직하지 않은 면역 반응을 나타내거나 바람직하지 않은 면역 반응의 발생 위험이 있는 항원에 대한 Treg 반응을 증가시키는 것이 특히 바람직할 수 있다. 예를 들어, 그것은 면역 반응이 자가면역 질환에서 일어나는 자기 항원일 수 있다. 특이적 항원이 잠재적으로 병원성으로 유의한 것으로 식별된 자가면역 질환의 예는 다발성 경화증(미엘린 기본 단백질), 인슐린-의존성 진성 당뇨병(글루탐산 데카복실라제), 인슐린-내성 진성 당뇨병(인슐린 수용체), 셀리악병(글리아딘), 수포성유사천포창(콜라겐 타입 XVII), 자가-면역 용혈성 빈혈(auto-immune haemolytic anaemia)(Rh 단백질), 자가-면역 혈소판 감소증(GpIIb/IIIa), 중증 근무력증(아세틸콜린 수용체), 그레이브병(갑상선-자극 호르몬 수용체), 사구체신염, 예컨대, 굿패스쳐병(알파3(IV)NC1 콜라겐) 및 악성 빈혈(내재 인자)을 포함한다. 대안적으로 표적 항원은 또한 숙주 조직에 손상을 유발하는 반응을 자극하는 외인성 항원일 수 있다. 예를 들어, 급성 류마티스열은 심근 세포 항원과 교차 반응하는 연쇄상구균성 항원에 대한 항체 반응에 의해서 유발된다. 따라서 이러한 항원 또는 특정 단편 또는 이의 에피토프는 본 발명에서 사용하기에 적합한 항원일 수 있다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 작용제 또는 이들 작용제를 사용하는 방법은 자가반응성 T 세포를 감소시키거나 억제한다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 맥락에서 인터페론 신호전달을 통한, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이러한 면역억제를 유발한다. 일부 실시형태에서, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 자가반응성 T 세포를 억제할 수 있는 PD-L1 또는 PD-L2 신호전달 및/또는 발현을 자극한다. 일부 실시형태에서, 선택적으로 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 맥락에서 인터페론 신호전달을 통한, 다중특이적 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 이러한 면역억제를 유발한다. 일부 실시형태에서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 자가반응성 T 세포를 억제할 수 있는 PD-L1 또는 PD-L2 신호전달 및/또는 발현을 자극한다.
각종 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역억제를 위해서 조절성 T 세포 대 효과기 T 세포의 비를 조절하여 예를 들어, 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 일부 실시형태에서, 세포독성 T 세포; 효과기 기억 T 세포; 중심 기억 T 세포; CD8+ 줄기세포 기억 효과기 세포; TH1 효과기 T-세포; TH2 효과기 T 세포; TH9 효과기 T 세포; TH17 효과기 T 세포 중 하나 이상을 감소 및/또는 억제한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 일부 실시형태에서, CD4+CD25+FOXP3+ 조절성 T 세포, CD4+CD25+ 조절성 T 세포, CD4+CD25- 조절성 T 세포, CD4+CD25고(high) 조절성 T 세포, TIM-3+PD-1+ 조절성 T 세포, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3)+ 조절성 T 세포, CTLA-4/CD152+ 조절성 T 세포, 뉴로필린-1 (Nrp-1)+ 조절성 T 세포, CCR4+CCR8+ 조절성 T 세포, CD62L(L-셀렉틴)+ 조절성 T 세포, CD45RBlow 조절성 T 세포, CD127저(low) 조절성 T 세포, LRRC32/GARP+ 조절성 T 세포, CD39+ 조절성 T 세포, GITR+ 조절성 T 세포, LAP+ 조절성 T 세포, 1B11+ 조절성 T 세포, BTLA+ 조절성 T 세포, 타입 1 조절성 T 세포(Tr1 세포), T 헬퍼 타입 3(Th3) 세포, 자연 살해 T 세포 표현형의 조절성 세포(NKTreg), CD8+ 조절성 T 세포, CD8+CD28- 조절성 T 세포 및/또는 IL-10, IL-35, TGF-β, TNF-α, 갈렉틴-1, IFN-γ 및/또는 MCP1을 분비하는 조절성 T-세포 중 하나 이상을 증가 및/또는 자극한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 자극성 신호보다 면역 저해성 신호를 선호한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 활성화 또는 공자극 신호를 반전 또는 억제하는 것이 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 면역 저해성 신호를 제공하는 것이 가능하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 작용제 및 방법은 비제한적으로 4-1BB, OX-40, HVEM, GITR, CD27, CD28, CD30, CD40, ICOS 리간드; OX-40 리간드, LIGHT(CD258), GITR 리간드, CD70, B7-1, B7-2, CD30 리간드, CD40 리간드, ICOS, ICOS 리간드, CD137 리간드 및 TL1A 중 하나 이상인 면역 자극성 신호의 효과를 감소시킨다. 추가로, 일부 실시형태에서, 본 발명의 작용제 및 방법은 비제한적으로 CTLA-4, PD-L1, PD-L2, PD-1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160(BY55라고도 지칭됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 카이나제, A2aR, CEACAM(예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 및/또는 CEACAM-5) 및 각종 B-7 패밀리 리간드(B7-1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7를 포함하지만 이들로 제한되지 않음) 중 하나 이상인 면역 저해성 신호의 효과를 증가시킨다.
키트
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 임의의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체(예를 들어, 추가 치료제의 존재 또는 부재 하에서)의 투여용 키트를 제공한다. 키트는 물질 또는 성분, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 본 발명의 약제학적 조성물 중 적어도 하나의 집합이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중 적어도 하나를 함유한다.
키트 내에 배치된 성분의 정확한 특성은 이의 의도된 목적에 좌우된다. 일 실시형태에서, 키트는 인간 대상체를 치료할 목적으로 구성된다.
사용을 위한 설명서가 키트에 포함될 수 있다. 사용을 위한 설명서는 목적하는 치료 결과를 달성하기 위해, 예를 들어, 암을 치료하기 위해 키트의 성분을 사용하는데 있어서 사용될 기술을 설명하는 가시적인 표현을 포함한다. 선택적으로, 키트는 당업자에 의해 용이하게 인식될 바와 같이, 다른 유용한 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 주사기, 카테터(catheter), 어플리케이터(applicator), 피펫팅(pipetting) 또는 측정 도구, 붕대 물질 또는 다른 유용한 용품을 함유한다.
키트 내의 조립된 물질 및 성분은 전문가에게 제공되어 이들의 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편의성 및 적합한 방식으로 저장될 수 있다. 예를 들어, 성분은 실온, 냉장 또는 냉동 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 포장재 내에 함유된다. 각종 실시형태에서, 포장재는 널리 공지된 방법에 의해 구성되어, 바람직하게는 멸균성, 오염물질이 없는 환경을 제공한다. 포장재는 키트 및/또는 이의 성분의 함량 및/또는 목적을 나타내는 외부 표지를 가질 수 있다.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은 하나 초과를 의미할 수 있다.
또한, 언급된 수치 표시와 관련하여 사용된 경우 용어 "약"은 언급된 수치의 10%까지의 플러스 또는 마이너스의 언급된 수치를 의미한다. 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55의 범위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 목적하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어, 질환 또는 장애 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상의 예방 또는 감소를 야기하는 양을 지칭한다. 치료적 또는 예방적 응용과 관련하여, 대상체에게 투여되는 조성물의 양은 질환의 정도, 유형 및 중증도 및 개체의 특징, 예컨대, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내약성에 좌우될 것이다. 당업자는 이들 인자 및 다른 인자에 따라서 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 1종 이상의 추가적인 치료 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서, 치료 화합물은 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상을 갖는 대상체에게 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 이러한 조절의 부재에 비해서, 작용제 또는 자극의 존재하에서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 감소되는 경우 어떤 것은 "감소된다". 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 일부 실시형태에서, 활성도는 감소되며 일부 하류 판독물은 감소될 것이지만 다른 것은 증가할 수 있다.
역으로, 이러한 작용제 또는 자극의 부재에 비해서, 활성도 및/또는 효과의 판독이 유의한 양까지, 예를 들어, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 그 초과, 적어도 약 100%까지 및 이 값 포함까지 또는 그 초과, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 적어도 약 10배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배까지 증가되는 경우 활성도는 "증가된다".
본 명세서에 지칭되는 바와 같이, 모든 조성 백분율은 달리 명시되지 않는 한, 총 조성물의 중량 기준이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은, 단어 "포함하다" 및 이의 변형은 비제한적인 것이어서 목록 내의 항목의 인용은 본 기술의 조성물 및 방법에서 또한 유용할 수 있는 다른 유사한 항목의 배제가 아닌 것으로 의도된다. 유사하게, 용어 "할 수 있다(can 및 may)" 및 이의 변형은 비제한적인 것으로 의도되어, 실시형태가 특정 요소를 포함할 수 있거나 또는 특징이 이러한 요소 또는 특징을 함유하지 않는 본 기술의 다른 실시형태를 배제하지 않음을 열거한다.
포함하는, 함유하는 또는 갖는과 같은 용어의 동의어로서 개방형 용어 "포함하는"은 본 명세서에 본 발명을 설명하고 청구하기 위해 사용되며, 본 발명 또는 이의 실시형태는 "로 이루어지는" 또는 "로 필수적으로 이루어지는"과 같은 대안적인 용어를 사용하여 대안적으로 기재될 수 있다".
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단어 "바람직한" 및 "바람직하게는"은 특정 환경 하에서 특정 이익을 제공하는 기술의 실시형태를 지칭한다. 그러나, 다른 실시형태가 또한 동일하거나 다른 환경 하에서 또한 바람직할 수 있다. 또한, 하나 이상의 바람직한 실시형태의 인용은 다른 실시형태가 유용하지 않다는 것을 내포하지 않고, 기술 범위로부터 다른 실시형태를 배제하도록 의도되지 않는다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 명세서에 기재된 조성물의 양은 특정한 목적을 위한 통상의 과정에 따라 실험적으로 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료 목적을 위해 치료제를 투여하기 위해, 치료제는 약리학적 유효 용량으로 제공된다. "약제학적 유효량", "약제학적 유효 용량", "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 특히 장애 또는 질환을 치료하기 위해, 목적한 생리학적 효과 또는 목적한 결과를 달성할 수 있는 양을 생산하기에 충분한 양을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 유효량은 예를 들어, 장애 또는 질환의 증상의 발달을 지연시키고, 장애 또는 질환의 증상의 과정을 변경시키고(예를 들어, 질환의 증상의 진행을 지연시키고), 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소시키거나 제거하고, 장애 또는 질환의 증상을 회복시키기에 충분한 양을 지칭한다. 치료 이익은 또한 개선이 실현되는지 여부에 상관없이, 직면하는 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 지연시킴을 포함한다.
유효량, 독성, 및 치료 효능은 예를 들어, LD50(집단의 약 50%까지 치사인 용량) 및 ED50(집단의 약 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 측정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 투여량은 사용된 투여형 및 활용된 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로서 나타낼 수 있다. 일부 실시형태에서, 높은 치료 지수를 나타내는 조성물 및 방법이 바람직하다. 치료적 유효 용량은 예를 들어, 세포 배양 검정을 비롯한 시험관내 검정으로부터 먼저 예측될 수 있다. 또한, 용량을 동물 모델에서 제형화하여 세포 배양물 또는 적절한 동물 모델에서 결정되는 바와 같은 IC50을 포함하는 순환하는 혈장 농도를 달성할 수 있다. 혈장 속에서 기재된 조성물의 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정할 수 있다. 임의의 특별한 투여량의 효과는 적합한 생물검정에 의해서 모니터링할 수 있다. 투여량은 주치의에 의해 결정될 수 있으며, 필요에 따라, 관찰된 치료 효과를 맞추기 위해 조절할 수 있다.
특정의 실시형태에서, 효과는 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 90%의 정량 가능한 변화를 야기할 것이다. 일부 실시형태에서, 효과는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 50%, 약 70% 또는 심지어 약 90% 이상의 정량 가능한 변화를 야기할 것이다. 치료 이익은 또한 개선이 실현되는지 여부에 상관없이, 직면하는 질환 또는 장애의 진행을 중단시키거나 지연시킴을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료 방법"은 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물의 용도 및/또는 본 명세서에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 용도 및/또는 용도들을 위한 조성물에 동일하게 적용 가능하다.
실시예
일부 실시예에서, 놉-인-홀 기술의 2개의 변이체가 사용된다: 리지웨이(문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 1996;9:617-621]로부터 유래되고, 예를 들어, 실시예 1 내지 6에서 사용됨) 및 머천트(문헌[Merchant et al., Nature Biotechnology 1998;16:677-681]로부터 유래되고, 실시예 7 이후의 대부분의 실시예에서 사용됨). 서열은 Fc1 및 Fc2(각각 리지웨이 홀 및 놉) 및 Fc3 및 Fc4(각각 머천트 홀 및 놉)으로 지칭된다. 리지웨이 작제물에서 '표준' 효과기-돌연변이는 달리 언급되지 않는 한 LALA-PG(P329G)이다(실시예 4 참조). 머천트 작제물의 경우 LALA-KQ(K322Q) 돌연변이가 이러한 목적을 위해서 사용된다(실시예 4의 데이터에 기초함).
Figure pct00017
실시예 전체에서, 2개의 Clec9A VHH가 사용된다: R1CHCL50(서열번호 289) 및 3LEC89(서열번호 391). 둘 다 하기와 같은 본래 서열 또는 돌연변이된 형태에서 사용된다:
o R1CHCL50_opt4: R1CHCL50_E1D-A74S-K83R-Q108L-H13Q-T64K(여기서 E1D, A74S, K83R, Q108L, H13Q 및 T64K는 서열번호 289의 아미노산 서열을 갖는 R1CHCL50 VHH에서의 돌연변이를 지칭함). R1CHCL50_opt4는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSFSSINVMGWYRQAPGKERELVARITNLGLPNYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCYLVALKAEYWGQGTLVTVSS(서열번호 1569)
o 3LEC89_opt4: 3LEC89_E1D-Q5V-A74S-Q108L-G75K(여기서 E1D, Q5V, A74S, Q108L 및 G75K는 서열번호 391의 아미노산 서열을 갖는 3LEC89 VHH에서의 돌연변이를 지칭함).
o 3LEC89_opt4는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
DVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRIFSVNAMGWYRQAPGKQRELVAAITNQGAPTYADSVKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRPEDTAVYYCKAFTRGDDYWGQGTLVTVSS(서열번호 1570)
실시예 1: Fc-기반 키메라 단백질 복합체 작제
표적화 모이어티 및 신호전달제를 갖는 키메라 단백질을 감소된 FcγR 및 C1q 결합을 위해서 돌연변이된 인간 IgG1 Fc-융합 포맷(LALA-PG 돌연변이)에 클로닝하였다. 총 5 개의 조합(도 20A 내지 도 20E 참조): 2개의 동종이량체 및 3개의 이종이량체(놉-인-홀 돌연변이에 기초함; 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering, Design and Selection, Volume 9, Issue 7, 1 July 1996, Pages 617-621] 참조)를 작제하였다. 이들 융합 단백질에서 항-인간 Clec9A VHH 3LEC89는 표적화 모이어티였고, R149A 돌연변이를 갖는 인간 IFNa2는 신호전달제였고; 이들 시약을 일반 개념의 설명을 위해서 사용하였다.
관련 서열(식별자에 대해서 도 20A 내지 도 20E 참조)은 다음과 같았다:
Figure pct00018
Figure pct00019
GeneArt(써모 피셔사)에 의해서 상이한 작제물을 제조하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 10일 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 rProtein A Sepharose Fast Flow 수지(지이 헬쓰케어사)를 사용하여 배지로부터 정제시켰다. 평균 수율은 70 내지 200㎎/리터 범위였다(하기 표 참조). 환원 조건(β-머캅토에탄올(β-mEtOH) 첨가됨) 및 비환원 조건(β-mEtOH 없음) 하의 SDS-PAGE(도 21 참조, 겔의 레인 A 내지 E에 로딩된 단백질을 하기 표 1에 기재함)는 단백질이 다이설파이드-연결된 복합체로서 발현되는 것을 명백히 나타내었다. 비정상적인 클러스터링(2개의 놉 또는 2개의 홀 쇄의 조합; β-mEtOH이 없는 겔의 레인 D 및 E에서 *, ** 또는 ***로 나타낸 바와 같은, 겔 상의 추가 밴드)이 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 D 및 E에서 관찰된다. 환원 조건 하에서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 2개의 부분이 명확하게 분리된다.
이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 동종이량체 단백질보다 더 가용성인 것으로 보였다. 후자의 경우, 1㎎/㎖ 미만의 농도에서도, 단백질은 응집 및 침전되는 경향이 있었다. LightCycler 480 System(로슈사(Roche))에서 SYPRO Orange(시그마-알드리치사)를 사용한 단백질 용융 분석은, 상이한 단백질의 용융 온도가 매우 대등하였고, 66 내지 70℃ 범위였음을 나타내었다.
Figure pct00020
단백질의 안정성을 추가로 예측하기 위해서, 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 "C", "D" 및 "E"(도 20A 내지 도 20E 참조)를 5회의 동결 및 해동 사이클에 적용하였다. 해동 직후에 단백질 응집물을 원심분리로 제거하고, 단백질 농도를 측정하고 플로팅하였다(도 22 참조). 단백질 C 및 D는, 단백질 E보다 동결-해동에 더 내성인 것으로 보였다.
실시예 2: Fc-기반 키메라 단백질 복합체 특징규명
Octet 기기(포르테바이오사(ForteBio))에서의 생물층 간섭측정(BLI) 기술을 사용하여 인간 Clec9A에 대한 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 친화도를 결정하였다. 재조합 Clec9A를 바이오티닐화시켰고, 스트렙타비딘 센서에서 트래핑시켰다. 로딩된 팁을 연속 희석 Fc-융합체와 함께 인큐베이션시켰다. 간섭 패턴의 이동을 사용하여 회합 및 해리 속도 및 이에 따라서 친화도를 정량하였다. 하기 표에 나타낸 데이터는, 친화도는 단백질 C 및 E에서 대등하지만, 단백질 D에서는 10배 더 낮음을 나타낸다.
Figure pct00021
이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 생물학적 활성도를 연구하기 위해서, 6 내지 16개의 리포터 활성도를 모체 및 HL116-hClec9A 세포주에서 측정하였다. HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 양성 대조군으로서 IFNa2의 연속 희석물 및 Fc AFN으로 6시간 동안 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 23에서의 데이터는, 동종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체가 이종이량체 Fc-기반 키메라 단백질 복합체보다 약간 더 활성임을 나타낸다. 모든 경우에 표적화된 세포에 대한 활성도 대 모체 세포에 대한 활성도는 10,000배를 초과하게 차이가 있음이 관찰되었다.
실시예 3: 마우스에서의 약동학 연구
Fc-기반 Actaferon(Fc-AFN)의 약동학적 거동을 평가하기 위해서, 분자 P957 및 P958/P959(실시예 1)를 각각의 작제물에 대해서 12마리의 마우스에서 1.5㎎/㎏으로 정맥내로 투여하였다. K-EDTA 혈액을 5분, 8시간 및 2일에 제1 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 15분, 1일 및 4일에 제2 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 1일, 7일 및 14일에 제3 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 3시간, 21일 및 28일에 제4군의 3마리 마우스로부터 채취하였다. 무손상 Fc-AFN의 농도를 ELISA로 측정하였다. 간략하면, MAXISORP Nunc Immune 플레이트(써모 사이언티픽사)를 항-인간 인터페론 알파 mAb(클론 MMHA-13; 피비엘 어세이 사이언스사)로 PBS 중의 0,5㎍/㎖로 밤새 코팅하였다. PBS + 0,05% Tween-20으로 플레이트를 4회 세척한 후, 이것을 실온에서 적어도 1시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인으로 차단하였다. 그 다음, 희석된 샘플 및 표준품을 실온에서 2시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인에서 인큐베이션시켰다. 또 다른 세척 사이클 후, 주문 제작한 토끼-항-VHH(PBS 중의 0.1% 카세인 중에서 1/20000로 희석)를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 추가 세척 사이클에 적용하고, HRP-접합된 염소 항-토끼(Jackson - 111-035-144; 0.1% 카세인 중의 1:5000)와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 최종 세척 사이클 후, 제조사의 설명서에 따라서 KPL 기질(5120-0047; 세라케어사(SeraCare))을 사용하여 퍼옥시다제 활성도를 측정하였다. 샘플로부터의 농도를 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. 측정된 농도를 도 24에 플로팅한다. 최종 반감기는 P958/P959의 경우 평균 약 4.5일, P957의 경우 약 3.25일인 것으로 예측되었다.
실시예 4: 인간화된 마우스에서의 효능 연구
Fc-기반 AFN의 생체내 효능를 평가하기 위해서 분자 P957 및 P958/P959(실시예 1; 인간 CLEC9A를 표적으로 함, 고도로 특이적인 종래의 수지상 세포 1(cDC1) 마커)를 인간화된 마우스에서 종양 모델로 시험하였다. 간략하면, 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; 인터페론(IFN)의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제6일에서 제17일까지, 마우스를 30㎍의 인간 FMS-유사 타이로신 키나제 3 리간드(Flt3L) 단백질로 매일 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 가시적인 경우 완충제 또는 Fc-AFN(25㎍)으로의 주 단위 정맥내 주사를 종양 접종 10일 후 시작하였다(군당 n=6마리 마우스). 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 25는 제2 처리 후 7일까지 종양 성장을 도시하고(마우스는 PBS 또는 AFN을 주단위 주사로 제공받았고, 데이터는 제2 주단위 처리 후 7일까지 종양 성장을 나타냄), 모든 작제물이 유사한 수준의 종양 성장 저해를 유도하였음을 나타낸다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
실시예 5: 링커 길이 이종이량체 작제물
실시예 1 및 2의 이종이량체 Fc AFN 구성에서, VHH와 Fc 사이에 뿐만 아니라 Fc와 IFN 사이에 20*GGS 링커를 사용하였다. 생물층 간섭측정(BLI)으로 Clec9A에 대한 생물학적 활성도(HL116-hClec9A 리포터) 또는 친화도에 대한 상이한 길이의 이들 링커의 효과를 평가하였다.
본 실시예 및 하기 실시예에서, 다양한 Fc 변이체는 하기와 같다(아미노산 번호는 EU 협약을 지칭한다(PNAS, Edelman et al., 1969; 63 (1) 78-85)):
Figure pct00022
Fc: hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G(여기서 L234A, L235A 및 P329G는 hIgG1 Fc 서열에서의 돌연변이임)
Figure pct00023
Fc1: 리지웨이 홀: hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_Y407T(여기서 L234A, L235A, P329G 및 Y407T는 hIgG1 Fc1 서열에서의 돌연변이임)
Figure pct00024
Fc2: 리지웨이 놉: hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_T366Y(여기서 L234A, L235A, P329G 및 T366Y는 hIgG1 Fc 서열에서의 돌연변이임)
발현에 사용된 리더 서열은 실시예 1에서의 것과 동일하고, 본 실시예 이후에서 작제물 중 어느 것도 추가로 상세하게 나타내지 않았다.
사용된 링커는 다수의 GGS 반복부, 선택적으로 그 다음 추가적인 단일 글리신 잔기로 이루어진다. 이것은 nGGS로 지칭되며, 여기서 n은 GGS 반복부의 수를 나타내고, 선택적인 추가의 G는 작제물 명칭에 별도로 제시되지 않는다.
Figure pct00025
Figure pct00026
링커-길이 변이체의 생산 및 정제
GeneArt(써모 피셔사)에 의해서 상이한 작제물을 제조하고, 홀(Fc1-기반)과 놉(Fc2-기반)의 조합물을 도 7B에 요약된 바와 같은 실시예 1의 작제물 P958/959과 유사한 이종이량체 구성으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 링커-길이의 변화는 생성된 단백질의 생산(100 내지 300㎎/리터 범위의 수율) 및 안정성에 영향을 미치지 않는 것으로 보였다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 26 및 표 6의 데이터는, 링커-길이의 변화가 표적화된 세포(HL116-hClec9A 세포)의 생물학적 활성도에 중요한 효과를 갖지 않음을 나타낸다. 중요하게는 3LEC89-5*GGS-Fc1 기반 작제물 중 임의의 것에 대해서 측정된 생물학적 활성도는 또한 실시예 2에서 측정된 바와 같이 3LEC89-20*GGS-Fc1/Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A에 대해서 측정된 생물학적 활성도와 대등하다.
Figure pct00027
hClec9A에 대한 친화도
Octet 기기(포르테바이오사)에서의 생물층 간섭측정(BLI) 기술을 사용하여 인간 Clec9A에 대한 링커-길이 변이체의 친화도를 결정하였다. 따라서 재조합 Clec9A를 바이오티닐화시켰고, 스트렙타비딘 센서(포르테바이오사)에서 트래핑시켰다. 로딩된 팁을 연속 희석 Fc-융합체와 함께 인큐베이션시켰다. 본 실험에서, 3LEC89 및 R1CHCL50 홀 작제물을 10*GGS 놉 작제물과 함께 5*GGS 또는 3*GGS 링커와 조합하고, 2개의 20*GGS 링커를 갖는 본래 3LEC89 구성과 비교하였다. 간섭 패턴의 이동을 사용하여 회합 및 해리 속도(및 이에 따른 친화도)를 정량하였다. 표 7에 요약된 데이터는, 링커의 짧아짐은 hClec9A에 대한 친화도에 부정적인 영향을 갖지 않음을 나타낸다.
Figure pct00028
실시예 6: 링커 길이 동종이량체 작제물
실시예 1 및 2의 동종이량체 Fc AFN 구성에서, VHH와 Fc 사이에 뿐만 아니라 Fc와 IFN 사이에 20*GGS 링커를 사용하였다. 생물학적 활성도(HL116-hClec9A 리포터)에 대한 상이한 길이의 이들 링커의 효과를 평가하였다.
Figure pct00029
링커-길이 변이체의 생산 및 정제
도 1A에 요약된 바와 같은 실시예 1의 작제물 P957과 유사하게 GeneArt(써모 피셔사)에 의해서 상이한 작제물을 제조하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 표 8의 데이터는, 링커-길이의 변화가 표적화된 세포(HL116-hClec9A 세포)의 생물학적 활성도에 중요한 효과를 갖지 않음을 나타낸다.
Figure pct00030
실시예 7: 대안적인 효과기 돌연변이
Fc 도메인의 효과기 기능, 즉, 보체 의존적 세포독성(CDC) 또는 항체 의존적 세포 세포독성(ADCC)을 약화시키기 위해서, Fc-감마 수용체 결합에 주로 영향을 미치는 L234A_L235A 돌연변이를 4개의 추가 Fc 효과기-돌연변이(P329G, K322Q, K322A 또는 P331S)와 조합하여 보체 결합을 추가로 감소시켰다. 이들 돌연변이를 20*GGS 링커를 갖는 3LEC89-기반 이종이량체 Fc 포맷에 적용하였다. 생성된 단백질을 생물학적 활성도(HL116-hClec9A 리포터) 및 보체 결합(BLI; 옥텟사)에 대해서 시험하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
효과기 돌연변이 변이체의 생산 및 정제
상이한 효과기-돌연변이를 갖는 3LEC89-기반 Fc AFN을 도 7B에 요약된 이종이량체 AFN으로서 그리고 상기 실시예에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 생산하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 상이한 돌연변이체에서 생산 수율(50 내지 150㎍/㎖) 및 안정성에서 상당한 차이가 관찰되지 않았다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
대안적인 효과기-돌연변이체의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 27에 플로팅하였다. 데이터는, 생성된 돌연변이체가 표적화된(HL116-hClec9A) 및 비표적화된(모체 HL116) 세포에 대해서 매우 대등한 생물학적 활성화를 나타냄을 명확히 나타내며, EC50 값은 0.3 내지 0.65ng/㎖로 다양하였다.
보체(C1q)에 대한 친화도
보체 성분 C1q(C1q)에 대한 친화도에 대한 상이한 효과기-돌연변이의 효과를 Octet 기기(포르테바이오사)에서의 생물층 간섭측정(BLI) 기술을 사용하여 결정하였다. 상이한 돌연변이를 갖는 Fc AFN 또는 양성 대조군으로서의 hIgG1을 단백질 A 바이오-센서(포르테바이오사) 상에 로딩하고, 그 다음 재조합 C1q(100 nM; ProSpec)로 접종하였다. 도 28의 데이터는, 모든 효과기-변이체가 C1q에 결합하는 능력을 상당히 손실하였고, 돌연변이체들 간에는 상당한 차이가 관찰되지 않았음을 명확하게 나타낸다.
실시예 8: IFNa2 변이체
여기서, 본 발명자들은 106번 위치(T106) 상의 hIFNa2 O-글리코실화 부위의 돌연변이의 효과를 평가하고, 두 자연 IFNa2 변이체: IFNa2A 및 IFNa2B의 생물학적 활성도를 비교한다.
Figure pct00033
Figure pct00034
IFNα2 변이체의 생산 및 정제
R1CHCL50-5*GGS-Fc1 또는 3LEC89-5*GGS-Fc1을 10*GGS 링커를 통해서 Fc2에 융합된 돌연변이된 O-글리코실화 부위(T106, T106A 또는 T106E)를 갖거나 갖지 않는 IFNa2A 또는 IFNa2B의 R149A 돌연변이체와 조합하여 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 ActaFeron(AFN)을 생성하였다. 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 조합물을 일시적으로 발현시켰다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 상이한 조합물의 생산-수준은 대등하였고, 170 내지 420㎍/㎖로 다양하였다. O-글리코실화의 손실을 SDS-PAGE를 사용하여 확인하였다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
대안적인 IFNa2 돌연변이체의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 29에 플로팅하고, 표 9에 요약하였다. 데이터는, IFNa2B를 기반으로 하는 AFN이 IFNa2A를 기반으로 하는 것보다 단지 약간 더 강력한 반면, IFNa2 O-글리코실화 부위 T106(A 또는 E에 대해서)의 돌연변이는 신호전달에 영향을 미치지 않음을 시사한다.
Figure pct00035
IFNAR2에 대한 친화도
여기서, BLI로 IFNAR2에서 이의 수용체 IFNAR2에 대한 친화도에 대한 IFNa2 돌연변이의 효과를 Octet 기기에서 평가하였다. IFNa2에서 서열 변이를 갖는 R1CHCL50-기반 Fc 변이체를 단백질 A 바이오-센서(폴사(Pall))에 로딩하고, 그 다음 연속 희석 재조합 IFNAR2(시노바이올로지컬사(SinoBiological))와 함께 인큐베이션시켰다. 간섭 패턴의 이동을 사용하여 회합 및 해리 속도 및 이에 따라서 친화도를 정량하였다. 이들 실험은, 돌연변이가 IFNAR2에 대한 친화도에 중요한 영향을 갖지 않음을 나타낸다(데이터 나타내지 않음).
실시예 9: 추가적인 Fc 포맷
이전 실시예에서, VHH(R1CHCL50 또는 3LEC89)가 Fc 부분의 N- 및 IFNa2 돌연변이체 C-말단에 클로닝된 이종 Fc 포맷을 사용하였다. 본 실시예에서, 분자의 동일한 부분(N- 또는 C-말단)에 VHH 및 IFNa2 돌연변이체를 갖는 포맷을 생성시켰다. 생성된AFN을 생물학적 활성도(HL116-hClec9A 리포터) 및 hClec9A 친화도(Octet 기기에서의 생물층 간섭측정(BLI) 기술)에 대해서 시험하였다.
Figure pct00036
Figure pct00037
상이한 Fc 포맷의 생산 및 정제
홀(C- 또는 N-말단에 VHH를 가짐) 및 놉(C- 또는 N-말단에 돌연변이체 IFNa2를 가짐) 서열을 하기와 같이 조합하였다:
Figure pct00038
3LEC89-20*GGS-Fc1 + Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A(구성: 도 7B);
Figure pct00039
R1CHCL50-20*GGS-Fc1 + Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A(구성: 도 7B);
Figure pct00040
3LEC89-20*GGS-Fc1 + IFNa2_R149A-20*GGS-Fc2(구성: 도 7C);
Figure pct00041
R1CHCL50-20*GGS-Fc1 + IFNa2_R149A-20*GGS-Fc2(구성: 도 7C);
Figure pct00042
Fc1-20*GGS -3LEC89 + Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A(구성: 도 7D);
Figure pct00043
Fc1-20*GGS -R1CHCL50 + Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A(구성: 도 7D);
이들 서열을 ExpiCHO 세포에서 생산하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 상이한 Fc 포맷의 수율을 대등하였고, 100 내지 250㎍/㎖ 범위였다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
상이한 Fc-포맷의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 30에 플로팅하고, 표 10에 요약하였다. 데이터는, C-말단에 클로닝된 VHH 및 IFNa2_R149A 둘 다를 갖는 Fc 포맷이 다른 2개의 포맷에 비해서 표적화된 세포에 대해서 다소 덜 활성임을 시사한다. 중요하게는, 작제물 중 어느 것에 대해서도 비표적화된 세포(모체 HL116)에서 신호전달이 관찰되지 않았고, 따라서 모든 작제물은 매우 높은 표적화 지수를 보유한다.
Figure pct00044
hClec9A에 대한 친화도
인간 Clec9A에 대한 상이한 Fc 포맷의 친화도를 실시예 1에 기재된 바와 같이 결정하였다. 표 11에 요약된 데이터는, 상이한 포맷 간의 회합 및 해리의 차이(및 따라서 KD)는 단지 미미함을 나타낸다.
Figure pct00045
실시예 10: 2개의 상이한 놉-인-홀(KiH) 돌연변이의 비교
여기서, 놉-인-홀 기술의 2개의 변이체: 리지웨이(상기 실시예에 사용된 바와 같음) 및 머천트를 비교하였다. 서열은 Fc1 및 Fc2(각각 리지웨이 홀 및 놉) 및 Fc3 및 Fc4(각각 머천트 홀 및 놉)으로 지칭된다. KiH 둘 다를 갖는, 도 7B에 요약된 구성을 갖는 Fc 작제물을 VHH R1CHCL50 및 3LEC89를 기반으로 하여 제조하였다.
Figure pct00046
Fc1: 리지웨이 홀: hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_Y407T
Figure pct00047
Fc2: 리지웨이 놉: hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_T366Y
Figure pct00048
Fc3: 머천트 홀: hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_Y349C_T366S_L368A_Y407V
Figure pct00049
Fc4: 머천트 놉: hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_S354C_T366W
Figure pct00050
Figure pct00051
상이한 Fc 포맷의 생산 및 정제
놉 및 홀 작제물의 조합물을 상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 생산하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 상이한 놉 인 홀(KiH)의 사용은 생산 수준에 상당한 영향을 갖지 않았고, 이것은 250 내지 400㎍/㎖ 범위였다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
상이한 KiH Fc AFN의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 31에 플로팅하였다. 데이터는, 상이한 KiH 변화가 표적화된 세포(즉, Clec9A 발현)에서 생물학적 활성도에 상당한 영향을 미치지 않음을 시사한다.
실시예 11: 1가 대 2가 표적화된 Fc 포맷
본 실시예에서, R1CHCL50 Fc AFN의 1가 및 2가의 표적화된(즉, 각각 1개 또는 2개의 VHH를 갖는 분자) 포맷의 생물학적 활성도 및 상대적인 결합을 비교하였다.
Figure pct00052
상이한 Fc 포맷의 생산 및 정제
상응하는 놉 및 홀 작제물을 조합함으로써 R1CHCL50 Fc AFN의 1가(개략도: 도 7B) 또는 2가(개략도: 도 16A)의 표적화된 변이체를 제조하고, 이들을 상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 발현시켰다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
1가 또는 2가의 표적화된 Fc AFN의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 32에 플로팅하였다. 데이터는, 2가의 표적화된 AFN이 표적 세포(HL116-hClec9A)에 대해서 대략 5배 더 활성임을 나타낸다. 비-표적 세포(모체 HL116 세포)에서의 신호전달은 두 변이체에 대해서 대등하였다.
FACS에서의 상대적인 친화도
1가 및 2가의 표적화된 Fc AFN의 Clec9A에 대한 상대적인 친화도를 측정하기 위해서, HL116-hClec9A 세포를 AFN의 연속 희석물과 함께 인큐베이션시켰다. FITC-커플링된 항-인간 2차 Ab와의 후속 인큐베이션에 의해서 결합을 검출하고, MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사(Miltenyi Biotec))에서 측정하고, FlowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 도 33의 데이터는, 1가 변이체와 비교할 때 2가의 표적화된 AFN이 약 15배 더 낮은 결합 EC50을 가짐을 나타낸다.
실시예 12: 변이체 2가의 표적화된 Fc 포맷
본 실시예에서, 추가의 2가이지만 이종이량체인 변이체 Fc 포맷을 생성시키고, 생물학적 활성도를 시험하였다.
Figure pct00053
상이한 Fc 포맷의 생산 및 정제
상응하는 놉 및 홀 작제물을 조합하고, 이들을 상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 발현시킴으로써 본 발명자들의 R1CHCL50 Fc AFN의 2가(개략도: 도 8B)의 표적화된 변이체를 제조하였다. 재조합 단백질을 제조사의 지침에 따라서 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
2가의 표적화된 Fc AFN의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다.
실시예 13: 마우스에서의 약동학 연구
Fc-기반 AFN의 약동학적 거종을 평가하기 위해서, 모두 K322Q 돌연변이를 보유하는 4개의 상이한 분자를 선택하였다:
Figure pct00054
LALA-K322Q 돌연변이를 갖는 리지웨이 KiH Fc를 사용하여 IFNa2_R149A와 조합된 R1CHCL50(opt)4(작제물 1과 2를 조합함)
Figure pct00055
LALA-K322Q 돌연변이를 갖는 리지웨이 KiH Fc를 사용하여 IFNa2_R149A-T106E와 조합된 R1CHCL50(opt)4(작제물 1과 3을 조합함)
Figure pct00056
LALA-K322Q 돌연변이를 갖는 머천트 KiH Fc를 사용하여 IFNa2_R149A와 조합된 R1CHCL50(opt)4(작제물 4와 5를 조합함)
Figure pct00057
LALA-K322Q 돌연변이를 갖는 머천트 KiH Fc를 사용하여 IFNa2_R149A-T106E와 조합된 R1CHCL50(opt)4(작제물 5와 6을 조합함)
Figure pct00058
Figure pct00059
상이한 Fc 포맷의 생산 및 정제
상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 생산을 수행하였다. 재조합 단백질을 HiTrap 단백질 A HP(지이 헬쓰케어사) 상에서 상청액으로부터 정제시키고, 중화 후, 용리된 단백질을 G25 칼럼(지이 헬쓰케어사) 상에서 탈염시키고, 그 다음 최종 0.22μm 여과시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
정제된 Fc-AFN의 생물학적 활성도를 상기 실시예에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략하면, 모체 HL116 및 유래된 HL116-hClec9A를 Fc AFN의 연속 희석물로 6시간 동안 자극시켰다. 루시퍼라제 활성도를 측정하고, 도 34에 플로팅하였다. 데이터는, 모든 4개의 작제물이 표적 세포 단독에 대해서 유사한 효력 및 특이성을 가짐을 나타낸다.
마우스에서의 PK 연구
총 9마리의 마우스에게 각각의 작제물 1㎎/㎏을 정맥내로 투여하였다. K-EDTA 혈액을 5분, 8시간 및 6일에 제1 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 15분, 1일 및 10일에 제2 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 2시간, 3일 및 14일에 제3 군의 3마리 마우스로부터 채취. 무손상 Fc-AFN의 농도를 ELISA로 측정하였다. 간략하면, MAXISORP Nunc Immune 플레이트(써모 사이언티픽사)를 항-인간 인터페론 알파 mAb(클론 MMHA-13; 피비엘 어세이 사이언스사)로 PBS 중의 0.5㎍/㎖로 밤새 코팅하였다. PBS + 0,05% Tween-20으로 플레이트를 4회 세척한 후, 이것을 실온에서 적어도 1시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인으로 차단하였다. 그 다음, 희석된 샘플 및 표준품을 실온에서 2시간 동안 PBS 중의 0.1% 카세인에서 인큐베이션시켰다. 또 다른 세척 사이클 후, 주문 제작한 토끼-항-VHH(PBS 중의 0.1% 카세인 중에서 1/20000로 희석)를 2시간 동안 실온에서 인큐베이션시키고, 그 다음 추가 세척 사이클에 적용하고, HRP-접합된 염소 항-토끼(Jackson - 111-035-144; 0.1% 카세인 중의 1:5000)와 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 최종 세척 사이클 후, 제조사의 설명서에 따라서 KPL 기질(5120-0047; 세라케어사(SeraCare))을 사용하여 퍼옥시다제 활성도를 측정하였다. 샘플로부터의 농도를 GraphPad Prism을 사용하여 계산하였다. 측정된 농도를 도 35에 플로팅하고, 모든 4개의 작제물은, 마지감 샘플링 시점에 리지웨이 기반-Fc 작제물의 약간 더 빠른 제거를 제외하고는 유사한 PK 프로파일을 갖는다. 최종 반감기는 리지웨이 작제물의 경우 평균 약 3일, 머천트 작제물의 경우 약 4.5일인 것으로 예측되었다.
실시예 14: 인간화된 마우스에서의 효능 연구
Fc-기반 AFN의 생체내 효능를 평가하기 위해서, 실시예 12에서 선택된 것과 동일한 4개의 분자(인간 CLEC9A를 표적으로 함, 고도로 특이적인 cDC1 마커)를 인간화된 마우스에서 종양 모델로 시험하였다. 간략하면, 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; IFN의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제10일에서 제19일까지, 마우스를 30㎍의 인간 Flt3L 단백질로 매일 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 가시적인 경우 완충제 또는 Fc-AFN(8 또는 75㎍)으로의 주 단위 정맥내 주사를 종양 접종 11일 후 시작하였다(군당 n=5마리 마우스). 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 36 및 도 37의 데이터는 제2 처리 후 6일까지 종양 성장을 도시한다(마우스는 PBS 또는 AFN을 주단위 주사로 제공받았고, 데이터는 제2 주단위 처리 후 7일까지 종양 성장을 나타냄). 도 36은 모든 작제물이 더 낮은 8㎍의 용량에서 유사한 종양 성장 저해 수준을 유도하였음을 나타낸다. 도 37은 머천트 작제물의 경우 더 높은 용량의 결과가 종양 성장 저해를 증가시킴을 나타낸다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 모든 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
실시예 15: PD-L1 VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, 종양 세포 또는 활성화된 면역 세포를 표적으로 하기 위해서 인간 PD-L1 특이적 VHH를 기반으로 하는 PD-L1(예정사-리간드 1) 표적화된 Fc AFN(클론 2LIG99; PD-1과의 상호작용을 차단함)을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00060
Figure pct00061
PD-L1 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
2LIG99 Fc AFN(개략적인 표현에 대해서, 도 38 참조)의 동종이량체(2LIG99-20*GGS-Fc-20*GGS-IFNa2_R149A; 개략도: 도 1A), 1가 이종이량체(2LIG99-20*GGS-Fc1 + Fc2-20*GGS-IFNa2_R149A; 개략도: 도 7B) 또는 2가의 표적화된 이종이량체(2LIG99-20*GGS-Fc3 + 2LIG99-20*GGS-Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A; 도 16A) 변이체를 제조사의 지침에 따라서 상응하는 작제물의 일시적인 형질주입에 의해서 ExpiCHO 세포에서 생산하였다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다. 동종이량체 2LIG99-20*GGS-Fc-20*GGS-IFNa2_R149A는 정제 후 상당히 덜 안정적이었고, 응집 경향이 높았지만, 나머지 2개의 작제물은 양호한 용해도를 나타내었다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 내인성으로 PD-L1을 발현하기 때문에, 과량의 상응하는 유리 PD-L1 VHH(2LIG99)의 부재 또는 존재 하에서 표적화를 평가하였다. 모체 HL116을 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 2LIG99(20㎍/㎖)와 함께 사전 인큐베이션시키고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 38에서의 데이터는 동종이량체 및 1가 이종이량체 변이체가 대등하게 활성인 반면(EC50 값 각각 2.98 및 2.14ng/㎖), 2가의 표적화된 이종이량체 변이체는 40 내지 50배 더 활성임을 나타낸다. 모든 3가지 경우에서, 과량의 유리 VHH는 신호전달을 차단하기에 충분하기 때문에, 신호전달의 PD-L1 의존성을 나타낸다.
실시예 16: 인간화된 마우스에서의 효능 연구
Fc-기반 PD-L1 표적화된 AFN의 생체내 효능을 평가하기 위해서, 실시예 15에 기재된 바와 같은 동종이량체 변이체(2LIG99-20*GGS-Fc-20*GGS-IFNa2_R149A)를 인간화된 마우스에서 종양 모델로 시험하였다. 상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 단백질 생산을 수행하였다. 재조합 단백질을 HiTrap 단백질 A HP(지이 헬쓰케어사) 상에서 상청액으로부터 정제시켰다. 중화 후, 저 pH-용리 단백질을 G25 칼럼(지이 헬쓰케어사) 상에서 탈염시키고, 0.22㎛ 여과시켰다. 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105개의 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261; IFN의 직접적인 항-증식 효과에 감응성이 아님)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제5일에서 제18일까지, 마우스를 30㎍의 인간 Flt3L 단백질로 매일 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 존재하는 경우, PBS 또는 Fc-AFN(27㎍) 또는 PD-L1 차단 단클론성 항체 아테졸리주맙(30㎍; 인비보젠사(인비보젠사) 카탈로그 번호 hpdl1-mab12)으로의 주단위 병소주변(perilesional) 주사를 종양 접종 후 제9일에 시작하였다(군당 n=6마리 마우스), 종양 크기(캘리퍼 측정), 체중 및 체온을 매일 측정하였다. 도 39의 데이터는 제2 처리 후 7일까지 종양 성장을 도시하는데(마우스는 PBS 또는 AFN을 주단위 주사로 제공받았고, 데이터는 제2 주단위 처리 후 7일까지 종양 성장을 나타냄), 이는 PBS 또는 심지어는 아테졸리주맙 처리에 비해서 PD-L1 표적화된 Fc-AFN의 우위를 입증한다. 체중 및 체온에 대한 데이터는 완충제 처리와 AFN 처리 간에 어떠한 중요한 차이도 나타내지 않았는데, 이는 모든 AFN 처리가 양호하게 용인되었다는 것을 뒷받침한다.
실시예 17: Clec4C VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, 형질세포양 수지상 세포를 표적으로 하기 위한 인간 Clec4C 특이적 VHH를 기반으로 하는 Clec4C 표적화된 Fc AFN(클론 2CL92)을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00062
Clec4C VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 Clec4C VHH-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 이종이량체 AFN(개략적인 표현에 대해서는, 도 7B 참조)으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec4C 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec4C 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 40의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, Clec4C Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hClec4C)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
실시예 18: CD20 VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, B-세포 및/또는 B-세포 유래된 종양 세포를 표적으로 하기 위한 인간 CD20 특이적 VHH를 기반으로 하는 CD20 표적화된 Fc AFN(클론 2HCD25)을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00063
CD20 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 CD20 VHH-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 이종이량체 AFN(개략적인 표현에 대해서는, 도 7B 참조)으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 CD20 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hCD20 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 41의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, CD20 Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hCD20)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
실시예 19: CD13 VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, 종양 기질 세포를 표적으로 하기 위한 인간 CD13 특이적 VHH를 기반으로 하는 CD13 표적화된 Fc AFN을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00064
CD13 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 CD13 VHH-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 이종이량체 AFN(개략적인 표현에 대해서는, 도 7B 참조)으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 내인성으로 CD13을 발현하기 때문에, 과량의 상응하는 유리 CD13 VHH의 부재 또는 존재 하에서 표적화를 평가할 것이다. 따라서 모체 HL116을 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, CD13 VHH와 함께 사전 인큐베이션시키고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 과량으로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 42의 데이터는, 과량의 CD13 VHH의 존재 하에서의 자극이 생물학적 활성도를 60배 낮추기 때문에, 이는 IFN 신호전달의 재구성이 사실 CD13 표적화에 좌우된다는 것을 나타낸다.
실시예 20: FAP VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, 종양 기질 세폴르 표적으로 하기 위한 3개의 인간 FAP 특이적 VHH를 기반으로 하는 FAP(섬유아세포 활성화 단백질) 표적화된 Fc AFN(클론 2PE14, 3PE12 및 3PE42)을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00065
FAP VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 2PE14-20*GGS-Fc3, 3PE12-20*GGS-Fc3 또는 3PE42-20*GGS-Fc3을 작제물 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A와 이종이량체 AFN(개략적인 표현에 대해서는, 도 7B 참조)으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 FAP 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hFAP 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 43의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, FAP Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hFAP)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
실시예 21: CD8 VHH-기반 Fc AFN
본 실시예에서, 세포독성 T-세포를 표적으로 하기 위한 인간 CD8 특이적 VHH를 기반으로 하는 CD8 표적화된 Fc AFN(클론1CDA65)을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00066
CD8 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 CD8 VHH-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 이종이량체 AFN(개략적인 표현에 대해서는, 도 7B 참조)으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 CD8 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hCD8 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 44의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, CD8 Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hCD8)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
실시예 22: 1가 Clec9A 및 PD-L1 표적화된 Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 Clec9A(cDC1 수지상 세포에 대한 마커) 및 PD-L1(종양 세포 및 활성화된 면역 세포 상에서 발현됨) 둘 다를 표적으로 하는 Fc AFN을 생성시키고, 평가하였다. 표적화를 위해서, 본 발명자들은 2개의 VHH: R1CHCL50(인간 Clec9A 특이적) 및 2LIG99(인간 PD-L1 특이적)를 사용하였다.
Figure pct00067
Clec9A 및 PD-L1 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
하기 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켰다:
i. R1CHCL50-2LIG99-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 8B);
ii. 2LIG99-R1CHCL50-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 8B).
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
FACS에서의 상대적인 친화도
이중특이적 표적화된 Fc AFN의 Clec9A 및 PD-L1에 대한 상대적인 친화도를 측정하기 위해서, HL116-hClec9A 세포를 과량의 경쟁적 유리 VHH 2LIG99의 부재 또는 존재 하에서 AFN의 연속 희석물과 함께 인큐베이션시켰다. FITC-커플링된 항-인간 2차 Ab와의 후속 인큐베이션에 의해서 결합을 검출하고, MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사)에서 측정하고, lowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 도 45의 데이터는, 이중특이적 표적화된 AFN 둘 다가 동시에 두 표적에 결합하여, 두 표적을 발현하는 세포에 대해서 친화도를 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 23: 1가 및 2가 Clec9A 및 PD-L1 표적화된 Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 Clec9A(cDC1 수지상 세포에 대한 마커) 및 PD-L1(종양 세포 및 활성화된 면역 세포 상에서 발현됨) 둘 다를 표적으로 하는 Fc AFN을 생성시키고, 평가하였다. 표적화를 위해서, 본 발명자들은 2개의 VHH: R1CHCL50(인간 Clec9A 특이적) 및 2LIG99(인간 PD-L1 특이적)를 사용하였다. 2개의 이중특이적 포맷(하나는 1가 표적화를 생성하고, 나머지는 2가 표적화를 생성함)을 생물학적 활성도에 대해서 단일특이적 Fc AFN과 비교하였다. 2가의 이중특이적 표적화를 도 46A 내지 도 46D에 개략적으로 나타낸다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Clec9A 및 PD-L1 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
하기 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켰다:
i. R1CHCL50-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(단일-특이적 Clec9A; 개략도: 도 7B);
ii. 2LIG99-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(단일-특이적 PD-L1; 개략도: 도 7B);
iii. R1CHCL50-Fc3 + 2LIG99-Fc4-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 16A);
iv. 3LEC89-Fc3-2LIG99 + Fc4-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 8A);
v. R1CHCL50-2LIG99-Fc3 + R1CHCL50-2LIG99-Fc4-IFNa2_R149A(이중특이적 및 2가 표적화; 도 46C).
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 PD-L1을 내인성으로 발현하기 때문에, 이를 사용하여 PD-L1 표적화를 기반으로 한 신호전달을 평가하였다. 세포를 과량의 유리 PD-L1 VHH 2LIG99의 존재 하에서 자극시킴으로써 '비표적화된' 상황을 모방하였다. 모체 HL116 대 HL116-hClec9A 세포에서 신호전달을 비교함으로써 Clec9A 표적화를 평가하였다. 모체 및 유래된 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 2LIG99(20㎍/㎖)(제시된 경우)와 함께 사전 인큐베이션시키고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 47 및 표 12의 데이터는, 특히, 하기를 나타낸다:
Figure pct00070
Fc AFN을 함유하는 2LIG99가 예측된 바와 같이 두 세포주 모두에서 활성이고, 표적화의 특이성은 유리 VHH 2LIG99와의 경쟁에 의해서 입증됨;
Figure pct00071
R1CHCL50 만을 기반으로 하는 AFN은 HL116-hClec9A 세포에 대해서만 활성임;
Figure pct00072
이중특이적 AFN은 단일특이적 변이체 또는 PD-L1 만을 발현하는 모체 HL116에 비해서 HL116-hClec9A 세포(두 표적 모두를 발현함)에 대해서 상당히 더 활성임; 및
Figure pct00073
이중특이적 및 2가의 표적화 분자는 PD-L1 만을 발현하는 세포주에 대해서 가장 낮은 EC50을 갖는데, 이는 2가 표적화에 의해서 증가된 효력의 조기 발견을 확인해줌(실시예 15).
Figure pct00074
실시예 24: 인간화된 마우스에서의 효능 연구
Fc-기반 PD-L1 및/또는 CLEC9A 표적화된 AFN, 실시예 23에 기재된 바와 같은 분자 (i), (ii) 및 (iii)뿐만 아니라 분자 (i)과 (ii)의 혼합물의 생체내 효능을 평가하기 위해서; 표 12를 인간화된 마우스에서 종양 모델로 시험하였다. 상기에 기재된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 단백질 생산을 수행하였다. 재조합 단백질을 HiTrap 단백질 A HP(지이 헬쓰케어사) 상에서 상청액으로부터 정제시켰다. 결합된 단백질을 pH 3.5(25mM Na-시트레이트)에서 칼럼으로부터 용리시키고, 1M Tris pH 8.8로 중화시켰다. 마지막으로, 단백질을 G25 상에서 탈염시키거나 또는 G200 칼럼(지이 헬쓰케어사) 상에서 10mM NH4-아세테이트 pH5 - 123.5mM NaCl - 0.02% Tween20으로 탈염 및 폴리싱시키고, 0.22㎛ 여과시켰다. 갓 난 NSG 마우스(1 내지 2일령)에게 100cGy로 치사량 이하를 조사하였고, 그 다음 1×105개의 (HLA-A2 양성 제대혈로부터의) CD34+ 인간 줄기세포를 간내 전달하였다. 13주 후 줄기세포 전달 마우스에게 25×105 인간 RL 소포 림프종 세포(ATCC CRL-2261)를 피하 접종하였다. 종양 접종 후 제8일에서 제15일까지, 마우스를 30㎍의 인간 Flt3L 단백질로 매일 복강내 처리하였다. 감지할 수 있는 종양이 검출되는 경우 완충제 또는 Fc-AFN으로의 정맥내 주사를 종양 접종 후 제9일 및 제15일에 수행하였다(군당 n=4 내지 5마리 마우스). 동물을 제2 처리 후 4일까지 추적관찰하였다. 종양 크기(캘리퍼 측정)를 표준 간격으로 평가하였다. 도 48은 CLEC9A 및 PD-L1 표적화된 AFN 둘 다가 완충제 처리 단독에 비해서 종양 성장을 감소시켰다는 우위성을 나타낸다. PD-L1 및 CLEC9A 둘 다에 표적화된 이중특이적 AFN은 단일 표적화된 AFN 또는 단일-표적화된 AFN의 조합보다 우수한 것으로 보인다.
실시예 25: CD8 및 Clec4C 표적화된 Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 Clec4C(형질세포양 수지상 세포에 대한 마커) 및 CD8(T 세포 하위세트) 둘 다를 표적으로 하는 Fc AFN을 생성시키고, 평가하였다. 표적화를 위해서 본 발명자들은 2개의 VHH: 2CL92(인간 Clec4C 특이적) 및 1CDA65(인간 CD8 특이적)를 상용하였다. 이중특이적 포맷을 HL116 세포를 발현하는 표적에 대한 생물학적 활성도에 대해서 단일특이적 Fc AFN와 비교할 것이다.
Figure pct00075
Clec4C 및 CD8 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
하기 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켰다:
(i) Clec4C VHH-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(Clec4C 특이적 AFN; 개략도: 도 7B);
(ii) CD8 VHH-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(Clec4C 특이적 AFN; 개략도: 도 7B);
(iii) Clec4C VHH-Fc3 + CD8 VHH-Fc4-IFNa2_R149A(이중-특이적 AFN; 개략도: 도 16A).
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 인간 Clec4C 또는 인간 CD8을 암호화하는 벡터를 이들 HL116 세포에 안정적으로 형질주입시켜, HL116-hClec4C 및 HL116-hCD8 세포주를 생성시켰다. 생물학적 활성도를 측정하기 위해서, 모체 및 유래된 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 49의 데이터는, 단일-특이적 Fc AFN은 단지 각각의 HL116-hClec4C 및 HL116-hCD8 세포주에 대해서 활성인 반면, 이중-특이적 Fc AFN은 모체 세포가 아닌, 두 세포주 모두에서 신호전달을 유도함을 나타낸다.
실시예 26: scFv Xcr1 Ab AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 종래의 수지상 세포 타입 1(cDC1) 세포의 표적화를 위해서 인간 Xcr1 Ab 5G7의 scFv 변이체를 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00076
scFv Xcr1 Ab-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 scFv Xcr1 Ab-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 AFN으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Xcr1 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hXcr1 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 50의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, hXcr1 Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hXcr1)에 대해서 더 활성임을 나타낸다.
실시예 28: scFv CD20 Ab AFN의 작제
본 실시예에서, 본 발명자들은 B-세포 및 종양 세포를 표적으로 하기 위해서 인간 CD20 Ab 리툭시맙의 scFv 변이체를 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00077
scFv CD20 Ab-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 scFv CD20 Ab-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 AFN으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
실시예 28: scFv CD20 Ab AFN의 특징규명
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 CD20 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hCD20 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 51의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, hCD20 Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hCD20)에 대해서 더 활성임을 나타낸다.
실시예 29: scFv CD20 Ab AFR
본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 CD20 Ab 리툭시맙의 scFv 변이체를 사용하여 B-세포 또는 종양 세포에 AcTafactor(AFR)를 표적으로 한다. Y87F 돌연변이를 보유하는 TNF는 AFR 내의 하나의 Fc 아암 상의 단일 쇄 삼량체(GGGGS-링커를 가짐)로서 클로닝될 것이다.
Figure pct00078
AFR의 생산 및 정제
작제물 scFv CD20 Ab-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-3*TNF_Y87F를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 AFR로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HEK-이중 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
분비된 알칼리성 포스파타제(SEAP) 또는 분비된 루시퍼라제(Lucia)를 기반으로 하는 2개의 NF-κB-유도성 리포터 작제물의 안정적인 공동-형질주입에 의해서 HEK-이중 TNF-α 세포(인비보젠사(InvivoGen))를 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포주로부터 유래시켰다. 모체 세포에 인간 CD20 서열을 암호화하는 발현-벡터를 안정적으로 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 퓨로마이신-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HEK-이중 및 HEK-이중-hCD20 세포를 96웰당 20,000개 세포로 시딩하고, 그 다음 밤새 Fc AFR의 연속 희석물로 자극시켰다. 분비된 Lucia 루시퍼라제 활성도를 QUANTI-Luc(인비보젠사)를 사용하여 측정하였다. 도 52의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 TNF에 대해서 대등하게 감응성인 반면, CD20 Fc AFR은 비표적화된 세포(HEK-이중)에 비해서 표적화된 세포(HEK-이중-hCD20)에 대해서 더 활성임을 나타낸다.
실시예 30: FLT3L Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 조혈(혈액) 전구세포의 표적화를 위해서 FMS-유사 타이로신 키나제 3 리간드(FLT3L)를 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00079
FLT3L-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 FLT3L-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 AFN 변이체로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
생물학적 활성도: 일시적으로 형질주입된 Hek293T 세포에서의 STAT1 포스포릴화
Hek293T 세포에 FLT3 발현 플라스미드 또는 빈 벡터(MOCK)를 일시적으로 형질주입시켰다. 형질주입 2일 후, 세포를 야생형 IFNa2 또는 FLT3L-Fc-AFN의 연속 희석물(제시된 바와 같음)로 37℃에서 15분 동안 자극시켰다. 고정(10분, 37℃, Fix Buffer I; 비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences)), 투과(30분, 얼음에서, Perm III Buffer I; 비디 바이오사이언시스사) 및 세척 후, 세포를 항-STAT1 pY701 Ab(비디 바이오사이언시스사)로 염색하였다. MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 샘플을 획득하였고, FlowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 도 53의 데이터는, FLT3L Fc AFN이 MOCK 형질주입된 세포가 아닌 단지 FLT3에서 STAT1 포스포릴화를 유도할 수 있다는 것을 명확히 나타내기 때문에, 이러한 리간드를 사용한 표적화가 가능하다는 것을 나타낸다. 중요하게는, FLT3 또는 MOCK 형질주입된 세포는 야생형 IFNa2에 동등하게 감응성이다.
실시예 31: PD-1ec Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 T-세포 및 프로-B 세포를 발현하는 PD-L1을 표적으로 하기 위해서 세포 예정사 단백질 1(PD-1)의 세포외(ec) 부분을 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00080
PD-1ec AFN의 생산 및 정제
작제물 PD-1ec-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 AFN으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 내인성으로 PD-L1(PD-1에 대한 리간드)을 발현하기 때문에, PD-1/PD-L1 상호작용을 방해하는 과량의 PD-L1 VHH(2LIG99)의 부재 또는 존재 하에서 표적화를 평가하였다. 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 2LIG99 VHH(50㎍/㎖)의 존재 또는 부재 하에서 6시간 동안 PD-1 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 54의 데이터는, VHH가 PD-1ec Fc AFN에 의해서 신호전달을 적어도 부분적으로 중화시킬 수 있다는 것을 나타내고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용을 기반으로 하는 돌연변이된 사이토카인을 표적으로 할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 32: PD-L1ec Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 종양 세포 또는 활성화된 면역 세포의 표적화를 위해서 세포 예정사 리간드 1(PD-L1)의 세포외 부분(ec)을 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00081
PD-L1ec-기반 AFN의 생산 및 정제
작제물 PD-L1ec-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 도 7B에 요약된 구성을 갖는 이종이량체 AFN으로 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 세포질 꼬리가 결핍된 인간 PD-1 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hPD-1 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 55의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, PD-L1ec Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-PD-1)에 대해서 더 활성임을 나타낸다.
실시예 33: 2가 리간드 표적화 AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 T-세포 및 프로-B 세포를 발현하는 PD-L1을 표적으로 하기 위해서 세포 예정사 단백질 1(PD-1) 또는 종양 세포 또는 활성화된 면역 세포의 표적화를 위해서 세포 예정사 리간드 1(PD-L1)의 2가의 세포외(ec) 부분의 사용을 기반으로 하는 AFN을 설계하고, 평가하였다.
Figure pct00082
2가 ec-AFN의 생산 및 정제
하기 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켰다:
i. PD-1ec-20*GGS-Fc3 및 PD-1ec-20*GGS-Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 16A);
ii. PD-L1ec-20*GGS-Fc3 및 PD-L1ec-20*GGS-Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A(이중특이적; 1가 표적화; 개략도: 도 16A).
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 내인성으로 PD-L1(PD-1에 대한 리간드)을 발현하기 때문에, PD-1/PD-L1 상호작용을 방해하는 과량의 유리 PD-L1 VHH(2LIG99)의 부재 또는 존재 하에서 표적화를 평가하였다. 또한, 세포질 꼬리가 결핍된 인간 PD-1 서열이 형질주입된 HL116 세포(실시예 32)를 사용하여 PD-L1 기반 작제물을 시험하였다. 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 2LIG99 VHH(50㎍/㎖)의 존재 또는 부재 하에서 6시간 동안 PD-1 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다.
실시예 34: NGR 펩타이드 기반 Fc-AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 표적화제로서 NGR-펩타이드-모티프를 사용하여 종양 신생혈관에서 CD13에 표적화된 AFN을 설계하고, 작제하였다. 서열을 생성된 NGR Fc AFN에서 두 Fc 아암의 C-말단에서 환식 sgcNGRc 펩타이드로서 클로닝하였다. 모체 HL116 세포에 대한 생물학적 활성도를 Clec9A-표적화된 Fc AFN의 생물학적 활성도와 비교하였다.
Figure pct00083
AFN의 생산 및 정제
작제물을 하기와 같이 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 조합물을 일시적으로 발현시켰다.
(i) Clec9A VHH Fc AFN: Fc3-20*GGS-R1CHCL50 + IFNa2_R149A-20*GGS-Fc4(도 7A에 요약된 바와 같은 구성);
(ii) NGR Fc AFN: Fc3-sgNGRc + IFNa2_R149A-20*GGS-Fc4-sgcNGRc(도 16B에 요약된 바와 같은 구성).
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 NGR 표적 CD13을 내인성으로 발현한다. 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 56의 데이터는, NGR Fc AFN이 NGR 표적화의 특이성을 나타내는 Clec9A 표적화된 Fc AFN과 비교할 때 IFN-유사 신호전달을 유도하는 데 있어서 명백하게 더 강력함을 나타낸다.
실시예 35: 야생형 IFNa2의 표적화
본 실시예에서, 본 발명자들은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 내의 특이적 집단에 대한 야생형 IFNa2 또는 AFN 돌연변이체 IFNa2_R149A의 표적화 시 신호전달을 비교하였다. 사이토카인 또는 이의 돌연변이체는 Fc 맥락에서 CD20 VHH(클론 2HCD25), CD8 VHH(클론 1CDA65) 또는 Clec4C VHH(클론 2CL92)를 사용하여 표적화될 것이다.
Figure pct00084
CD20 및 Clec4C VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
이들 작제물의 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켜, 하기 AFN을 생성시켰다(개략적인 요약에 대해서, 도 7B 참조):
(i) CD20 VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A
(ii) CD20 VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2
(iii) CD8 VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A
(iv) CD8 VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2
(v) Clec4C VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A
(vi) Clec4C VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-IFNa2
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
Clec4C 표적화에 대한 생물학적 활성도: PBMC에서의 STAT1 포스포릴화
Clec4C-표적화된 분자의 생물학적 활성도를 하기와 같이 시험하였다: 건강한 공여자의 버피 코트(buffy coat)로부터의 PBMC를 Ficoll-Paque(지이 헬쓰케어사)를 사용한 밀도 구배 원심분리를 사용하여 단리시켰다. 먼저 pan-DC 농축 키트(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 수지상 세포를 농축시켰다. 농축된 세포를 FACS 완충액(2% FBS, PBS 중의 1mM EDTA)으로 2회 세척하고, 20분 동안 4℃에서 FITC-커플링된 항-hClec4C(밀테니이 바이오테크사)로 염색하였다. 2회 세척 후, 세포를 야생형 또는 돌연변이체 Fc AFN의 연속 희석물로 15분 동안 37℃에서 자극시켰다. 고정(10분, 37℃, Fix Buffer I; 비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences)), 투과(30분, 얼음에서, Perm III Buffer I; 비디 바이오사이언시스사) 및 세척 후, 세포를 항-STAT1 pY701 Ab(비디 바이오사이언시스사)로 염색하였다. Wacquant X 기기(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 샘플을 획득하였고, FlowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 데이터를 도 57에 요약한다. Clec4C 양성 세포 및 음성 세포는 야생형 IFNa2에 대해서 유사한 효력으로 반응한다(EC50: 약 1의 비) 다른 한편, 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2는 CLEC4C 양성 세포에 대해서 Clec4C VHH로 표적화되는 경우 훨씬 더 활성이다. 각각의 EC50 비는 약 40 및 40 초과이다.
CD8 표적화에 대한 생물학적 활성도: PBMC에서의 STAT1 포스포릴화
CD8-표적화된 분자의 생물학적 활성도를 하기와 같이 시험하였다: 건강한 공여자의 버피 코트(buffy coat)로부터의 PBMC를 Ficoll-Paque(지이 헬쓰케어사)를 사용한 밀도 구배 원심분리를 사용하여 단리시켰다. 세포를 FACS 완충액(2% FBS, PBS 중의 1mM EDTA)으로 2회 세척하고, 20분 동안 4℃에서 FITC-커플링된 항-hCD8(밀테니이 바이오테크사)로 염색하였다. 2회 세척 후, 세포를 야생형 또는 돌연변이체 Fc AFN의 연속 희석물로 15분 동안 37℃에서 자극시켰다. 고정(10분, 37℃, Fix Buffer I; 비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences)), 투과(30분, 얼음에서, Perm III Buffer I; 비디 바이오사이언시스사) 및 세척 후, 세포를 항-STAT1 pY701 Ab(비디 바이오사이언시스사)로 염색하였다. MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 샘플을 획득하였고, FlowLogic 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 데이터를 도 58에 요약한다. CD8 양성 세포 및 음성 세포는 야생형 IFNa2에 대해서 유사한 효력으로 반응한다(EC50: 약 1의 비) 다른 한편, 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2는 CD8 양성 세포에 대해서 CD8 VHH로 표적화되는 경우 훨씬 더 활성이다. 각각의 EC50 비는 약 125 및 125 초과이다.
CD20 표적화에 대한 생물학적 활성도: PBMC에서의 STAT1 포스포릴화
CD20-표적화된 분자의 생물학적 활성도를 하기와 같이 시험하였다: 건강한 공여자의 버피 코트(buffy coat)로부터의 PBMC를 Ficoll-Paque(지이 헬쓰케어사)를 사용한 밀도 구배 원심분리를 사용하여 단리시켰다. 세포를 FACS 완충액(2% FBS, PBS 중의 1mM EDTA)으로 2회 세척하고, B-세포를 20분 동안 4℃에서 FITC-커플링된 항-hCD19(시노바이올로직스사)로 염색하였다. 2회 세척 후, 세포를 야생형 또는 돌연변이체 Fc AFN의 연속 희석물로 15분 동안 37℃에서 자극시켰다. 고정(10분, 37℃, Fix Buffer I; 비디 바이오사이언시스사(BD Biosciences)), 투과(30분, 얼음에서, Perm III Buffer I; 비디 바이오사이언시스사) 및 세척 후, 세포를 항-STAT1 pY701 Ab(비디 바이오사이언시스사)로 염색하였다. MACSQuant X 기기(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 샘플을 획득하였고, FlowLogic 소프트웨어(밀테니이 바이오테크사)를 사용하여 분석하였다. 데이터를 도 59에 요약한다. CD19 양성(즉, B-세포) 및 음성 세포는 야생형 IFNa2에 대해서 유사한 효력으로 반응한다(EC50: 약 1의 비) 다른 한편, 야생형 또는 돌연변이체 IFNa2는 CD19 양성 세포에 대해서 CD20 VHH로 표적화되는 경우 훨씬 더 활성이다. 각각의 EC50 비는 약 25 및 500 초과이다.
실시예 36: 대안적인 IFNa2 AFN 돌연변이
본 실시예에서, IFNa2에서 몇몇 상이한 잔기를 Clec9A 표적화된 Fc AFN 맥락에서 돌연변이시켜 표적화된 세포 및 비표적화된 세포에서 신호전달에 대한 효과를 평가하였다. 다양한 돌연변이의 위치를 도 60에 도시한다(여기서, 야생형은 서열번호 2임).
작제물( 도 60 )
Figure pct00085
AFN의 생산 및 정제
Fc4-20*GGS-IFNa2의 상이한 돌연변이 변이체를 작제물 R1CHCL50-20*GGS-Fc3과 조합하여, 도 7B에 요약된 구조를 갖는 AFN을 생성시켰다. 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 단백질을 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 상이한 농축물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 61의 데이터는, 모든 돌연변이가 표적화된 세포(여기서 HL116을 발현하는 hClec9A)에서 우선적으로 신호를 전달하는 Fc AFN을 생성함을 나타낸다.
실시예 37: 인터페론 알파 1을 기반으로 하는 Actakine
본 실시예는 야생형 인터페론 알파 1(IFNα1)을 기반으로 하고, 인간 Clec9A 특이적 VHH(클론 R1CHCL50)를 통해서 표적화된 AcTakine을 평가하고, 생성시킨다.
Figure pct00086
IFNα1 AFN의 생산 및 정제
작제물 R1CHCL50-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNa1을 조합하여, 도 7B에 요약된 구조를 갖는 AFN을 생성시키고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 62의 데이터는, 두 세포주 모두가 야생형 IFNa1에 대등하게 감응성임을 나타낸다. 표적화된 세포에서 IFNa1-기반 Fc AFN 신호전달의 EC50은 0.3ng/㎖인 반면, 모체 HL116 세포에서는 루시퍼라제 유도를 측정할 수 없었다.
실시예 38: 인터페론 β를 기반으로 하는 Actakine
본 실시예에서, 본 발명자들은 W22G 돌연변이(IFNb_W22G)를 갖는 인터페론 베타를 기반으로 하고, 인간 Clec9A 특이적 VHH(클론 R1CHCL50)를 통해서 표적화되는 AcTakine을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00087
IFNb AFN의 생산 및 정제
작제물 R1CHCL50-20*GGS-Fc3 및 Fc4-20*GGS-IFNb_W22G를 조합하여, 도 7B에 요약된 구조를 갖는 AFN을 생성시키고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 일시적으로 발현시켰다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포에 인간 Clec9A 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hClec9A 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 63의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNb에 대해서 대등하게 감응성인 반면, Clec9A-표적화된 Fc AFN은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hClec9A)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
실시예 39: 인터류킨-1을 기반으로 하는 Actakine
본 실시예에서, 본 발명자들은 Q148G (hIL1b_Q148G) 돌연변이를 갖는 인간 인터류킨-1을 기반으로 하고, 인간 CD8 특이적 VHH(클론 1CDA65)를 통해서 표적화되는 AcTakine을 생성시키고, 평가하였다. 생성된 AcTakine을 이하에서 AcTaleukin(ALN)으로 지칭할 것이다.
Figure pct00088
ALN의 생산 및 정제
작제물 CD8 VHH-20*GGS-Fc3 및Fc4-20*GGS-IL1b_Q148G를 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 조합물을 일시적으로 발현시켰다. 생성된 ALN은 도 7B에 요약된 바와 같은 구조를 갖는다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HEK-Blue IL-1β 세포에 대한 생물학적 활성도
생성된 ALN의 생물학적 활성도를 NF-κB/AP-1-유도성 SEAP(분비된 알칼리성 포스파타제) 리포터를 사용하여 HEK-BlueTM IL-1β 세포(인비보젠사)에서 측정하였다. 따라서, 세포를 빈 벡터 또는 인간 CD8을 암호화하는 발현-플라스미드로 일시적으로 형질주입시켰다. 형질주입 36시간 후, 세포를 재현탁시키고, 야생형 IL-1β 또는 ALN의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 제조사의 지침에 따라서 Phospha-Light SEAP Reporter Gene Assay System(써모피셔사)을 사용하여 SEAP를 측정하였다. 도 64의 데이터는, MOCK 또는 hCD8 형질주입된 세포가 야생형 IL-1β에 대해서 대등하게 감응성이지만, ALN은 표적(여기서 hCD8)을 발현하는 세포에서 특이적으로 신호를 전달한다는 것을 나타낸다.
실시예 40: 종양 괴사 인자를 기반으로 하는 Actakine
본 실시예에서, 본 발명자들은 Y87F 돌연변이(TNF_Y87F)를 갖는 종양 괴사 인자를 기반으로 하고, 인간 Clec9A 특이적 VHH(클론 R1CHCL50)를 통해서 표적화되는 AcTakine을 생성시키고, 평가하였다. TNF_Y87F는 하나의 Fc 아암 상에서 단일 쇄 삼량체(GGGGS-링커를 가짐)로서 클로닝될 것이고, 생성된 AcTakine은 이하에서 AcTafactor(AFR)로서 지칭될 것이다.
Figure pct00089
인간 CD20 VHH-기반 AFR의 생산 및 정제
작제물을 조합하여 하기와 같이 ExpiCHO 발현 시스템에서 일시적으로 발현시켰다:
(i) CD20 VHH-20*GGS-Fc3 + Fc4-20*GGS-3*TNF_Y87F(AFR; 개략도 7B 참조)
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HEK-이중 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
2개의 NF-κB-유도성 리포터 작제물의 안정적인 공동-형질주입에 의해서 HEK-이중 TNF-α 세포(인비보젠사)를 인간 배아 신장 293 세포주로부터 유래시켰다. 이는, 분비된 알칼리성 포스파타제(SEAP) 또는 분비된 루시퍼라제(Lucia)의 활성도를 모니터링함으로써 TNF-α-유도된 NF-κB 활성화를 허용한다. 모체 세포에 인간 CD20 서열을 암호화하는 발현-벡터를 안정적으로 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 퓨로마이신-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HEK-이중 및 HEK-이중-hCD20 세포를 96웰당 20,000개 세포로 시딩하고, 그 다음 밤새 Fc AFR의 연속 희석물로 자극시켰다. 분비된 Lucia 루시퍼라제 활성도를 QUANTI-Luc(인비보젠사)를 사용하여 측정하였다. 도 65의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 TNF에 대해서 대등하게 감응성인 반면, CD20 Fc AFR은 비표적화된 세포(HEK-이중)에 비해서 표적화된 세포(HEK-이중-hCD20)에 대해서 더 활성임을 나타낸다.
실시예 41: 바이-AcTakine
본 실시예에서, 본 발명자들은 IFNa2_R149A 및 hIL1b_Q148Q 돌연변이체 둘 다를 함유하고, 인간 CD8 특이적 VHH(클론 1CDA65)를 통해서 표적화되는 바이-AcTakine을 생성시키고, 평가하였다.
Figure pct00090
바이-AcTakine의 생산 및 정제
작제물 Fc3-20*GGS-IL1b_Q148G 및 CD8 VHH-20*GGS-Fc4-20*GGS-IFNa2_R149A를 조합하고, 제조사의 지침에 따라서 ExpiCHO 발현 시스템(써모 피셔사)에서 조합물을 일시적으로 발현시켰다. 생성된 바이-AcTakine은 도 6A에 요약된 바와 같은 구조를 갖는다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
생물학적 활성도
HL116 리포터 세포주를 사용하여 IFN-유사 신호전달에 대해서 바이-AcTakine을 시험하였다. 모체 HL116 세포에 인간 CD8 서열을 암호화하는 발현-벡터를 형질주입시켰다. 안정적인 형질주입된 클론을 G418-함유 배지 중에서 선택하였다. 모체 HL116 및 HL116-hCD8 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 66의 데이터는, 두 세포주 모두 야생형 IFNa2에 대해서 대등하게 감응성인 반면, 바이-AcTakine은 비표적화된 세포(모체 HL116)에 비해서 표적화된 세포(HL116-hCD8)에 대해서 훨씬 더 활성임을 나타낸다.
바이-AcTakine의 IL-1β-유사 신호전달을 NF-κB/AP-1-유도성 SEAP(분비된 알칼리성 포스파타제) 리포터를 사용하여 HEK-BlueTM IL-1β 세포(인비보젠사)에서 측정하였다. 따라서, 세포를 빈 벡터 또는 인간 CD8을 암호화하는 발현-플라스미드로 일시적으로 형질주입시켰다. 형질주입 36시간 후, 세포를 재현탁시키고, 야생형 IL-1β 또는 바이-AcTakine의 연속 희석물로 밤새 자극시켰다. 제조사의 지침에 따라서 Phospha-Light SEAP Reporter Gene Assay System(써모피셔사)을 사용하여 SEAP를 측정하였다. 도 67의 데이터, MOCK 또는 CD8 형질주입된 HEK-Blue 세포가 야생형 IL-1β와 대등하게 감응성인 반면, 바이-AcTakine은 MOCK 형질주입된 세포에서가 아니라 표적(여기서 CD8) 발현 세포에서 신호전달을 특이적으로 유도할 수 있음을 나타낸다.
실시예 42: 인간 IgG4를 기반으로 하는 Clec9A Fc AFN
본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4를 기반으로 하는 Clec9A-표적화된(VHH R1CHCL50을 통해서) AFN을 설계하고, 평가하였다. 사용된 인간 IgG4는 절반-분자의 생체내 교환을 회피하기 위해서 S228P 돌연변이를 갖는다. 또한, 놉 또는 홀은 각각의 Fc-쇄에서 조작되었다.
Figure pct00091
Clec9A 및 PD-L1 VHH-기반 AFN의 생산 및 정제
하기 조합물을 ExpiCHO 세포에서 일시적으로 형질주입시켰다:
(i) R1CHCL50-Fc3 + Fc4-IFNa2_R149A(IgG1 기반 AFN)
(ii) R1CHCL50-hIgG4 Fc + hIgG4 Fc-IFNa2_R149A(IgG4 기반 AFN)
형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거하였다. 생성된 AcTakine은 도 7B에 요약된 바와 같은 구조를 갖는다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시켰다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 Clec9A 표적화를 안정적인 HL116-hClec9A 세포주를 사용하여 시험하였다. 모체 및 유래된 세포를 96웰당 20,000개 세포로 밤새 시딩하고, 그 다음 6시간 동안 Fc AFN의 연속 희석물로 자극시켰다. 세포 용해물에서 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. 도 68의 데이터는, HL116 및 HL116-hClec9A 둘 다가 야생형 IFNa2와 유사하게 반응함을 나타낸다. 추가로, 인간 IgG1 또는 IgG4를 기반으로 하는 Clec9A 표적화된 Fc AFN은 표적화된 HL116-hClec9A에 대해서 대등한 EC50 값을 갖지만, 모체 세포 상에서의 신호전달은 매우 높은 농도에서만 관찰될 수 있었다.
실시예 43: Fc가 결핍된 키메라와 본 발명의 PC-기반 키메라 단백질 복합체 간의 비교 PK
본 실시예는 마우스에서 Fc(3LEC89-20*GGS-huIFNa2_R149A-his6)가 없는 AFN의 PK (약동학)에 관한 것이다. 이러한 키메라는 하기의 서열을 갖는다:
Figure pct00092
9마리의 동물에게 3㎎/㎏을 정맥내 투여하였다. K-EDTA 혈액을 5분 및 1시간에 제1군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 15분 및 3시간에 제2 군의 3마리 마우스로부터 채취하고, 마지막으로 8시간에 마지막 군으로부터 채취하였다. 혈장 샘플 중의 농도를 Fc-융합 단백질에 대해서 기재된 것과 동일한 ELISA를 사용하여 측정하였다. 측정된 농도(도 69)는 8-시간 시간 지점에서 검출 한계(0.12㎍/㎖) 미만의 농도를 초래하는, 이러한 유형의 분자의 신속한 청소를 나타낸다. 예측된 최종 반감기는 2시간의 범위이다.
동일한 IFN 및 항-Clec9A 성분(그러나 이제 Fc-포맷임(즉, GGS 링커를 기재된 Fc로 대체함))의 대등한 연구를 실시예 3(도 24 참조)에 기재하였다. 반감기는 수 일까지 극적으로 증가되었다(도 24).
실시예 44: scFv PD-L1 -기반 Fc AFN
본 실시예에서, 종양 세포 또는 활성화된 면역 세포를 표적으로 하기 위해서 인간 PD-L1 특이적 scFv를 기반으로 하는 PD-L1(예정사-리간드 1) 표적화된 Fc AFN을 생성시키고, 평가한다.
표적화제로서 PD-L1 및 신호전달제로서 야생형 IFNα2에 지향되는 scFv를 포함하는 몇몇 작제물을 작제하였다. 이러한 PD-L1 표적화된 작제물의 일부 예시적인 구성을 예를 들어, 도 4A 내지 도 4D에 도시하는데, 여기서 표적화제는 PD-L1에 대해서 지향되는 scFv이고, 신호전달제는 야생형 IFNα2이다.
PD-L1 scFv-기반 AFN의 생산 및 정제
제조사의 지침에 따라서 상응하는 작제물의 일시적인 형질주입에 의해서 ExpiCHO 세포에서 작제물을 생산한다. 형질주입 1주 후, 상청액을 수집하고, 원심분리로 세포를 제거한다. 재조합 단백질을 Pierce Protein A 스핀 플레이트(써모 피셔사)를 사용하여 상청액으로부터 정제시킨다.
HL116 리포터 세포주에 대한 생물학적 활성도
이러한 작제물의 생물학적 활성도를 HL116 리포터 세포주에서 연구한다. HL116 클론은 인간 HT1080 세포주(ATCC CCL-121)로부터 유래된다. 그것은 IFN-유도성 6-16 프로모터에 의해서 제어되는 파이어플라이 루스퍼라제 유전자를 함유한다 모체 HL116 세포는 내인성으로 PD-L1을 발현하기 때문에, 과량의 상응하는 유리 PD-L1 scFv의 부재 또는 존재 하에서 표적화를 평가한다.
IFNα-아암 항-PD-L1의 작제 및 특징규명을 수행한다. 유세포 분석법을 사용하여 80nM의 농도에서 IFNAR1-/- A20 세포 및 PD-L1-/- A20 세포에서 제시된 단백질의 결합을 나타낸다.
숫자는 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸다. scFv PD-L1-기반 Fc AFN의 생물활성도를 항-바이러스 감염 생물 검정으로 측정하였다. L929 세포를 각각의 단백질과 함께 밤새 배양하고, 그 다음 VSV-GFP 바이러스로 감염시켰다. 추가의 30시간 배양 후, 바이러스-감염된 세포의 백분율을 유세포 분석법에 의해서 결정하였다.
Balb/c 마우스(n=5)를 3×106개의 A20 세포로 접종하였다. 종양이 확립된 후, 마우스를 i.t. 또는 i.v.(11일 및 15일) 주사로 20㎍의 대조군, 항-PD-L1, IFNα-Fc 또는 scFv PD-L1-기반 Fc AFN으로 처리하였다.
종양 크리를 주 2회 측정한다. C57BL/6 마우스(n=4 내지 8)에게 5×105개의 MC38 세포를 접종한다. 마우스를 25㎍의 대조군 또는 scFv PD-L1-기반 Fc AFN로 14일 및 18일에 i.v.로 처리한다. 마우스에게 25㎍의 제시된 단백질을 i.v.로 주사한다. 상이한 시간 지점에서 종양 조직 또는 혈청 중의 단백질 농도를 ELISA로 측정한다.
등가물
본 발명은 이의 구체적인 실시형태와 관련하여 기재되어 있지만, 추가의 변형 및 이러한 응용은 일반적으로, 본 발명의 원리에 따라서 및 본 발명이 속한 분야에서 공지되거나 통상적인 실시로서 그리고 지금까지 제시된 필수적인 특징에 적용될 수 있는 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위의 범주에 따르는 바와 같이, 본 개시내용으로부터의 이러한 이탈을 포함하는, 본 발명의 임의의 변화, 용도 또는 개작을 포함되도록 의도됨이 이해될 것이다.
당업자는 본 명세서에 구체적으로 기재된 특정 실시형태에 대한 다수의 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나 확인할 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 영역 내에 포함하도록 의도된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전에 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 간행물을 선행하는 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 모든 제목은 단순히 조직화를 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하도록 의도되지 않는다. 임의의 개별 단락의 내용은 모든 단락에 동등하게 적용될 수 있다.
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<223> human Clec9A <400> 26 Met His Glu Glu Glu Ile Tyr Thr Ser Leu Gln Trp Asp Ser Pro Ala 1 5 10 15 Pro Asp Thr Tyr Gln Lys Cys Leu Ser Ser Asn Lys Cys Ser Gly Ala 20 25 30 Cys Cys Leu Val Met Val Ile Ser Cys Val Phe Cys Met Gly Leu Leu 35 40 45 Thr Ala Ser Ile Phe Leu Gly Val Lys Leu Leu Gln Val Ser Thr Ile 50 55 60 Ala Met Gln Gln Gln Glu Lys Leu Ile Gln Gln Glu Arg Ala Leu Leu 65 70 75 80 Asn Phe Thr Glu Trp Lys Arg Ser Cys Ala Leu Gln Met Lys Tyr Cys 85 90 95 Gln Ala Phe Met Gln Asn Ser Leu Ser Ser Ala His Asn Ser Ser Pro 100 105 110 Cys Pro Asn Asn Trp Ile Gln Asn Arg Glu Ser Cys Tyr Tyr Val Ser 115 120 125 Glu Ile Trp Ser Ile Trp His Thr Ser Gln Glu Asn Cys Leu Lys Glu 130 135 140 Gly Ser Thr Leu Leu Gln Ile Glu Ser Lys Glu Glu Met Asp Phe Ile 145 150 155 160 Thr Gly Ser Leu Arg Lys Ile Lys Gly Ser Tyr Asp Tyr Trp Val Gly 165 170 175 Leu Ser Gln Asp Gly His Ser Gly Arg Trp Leu Trp Gln Asp Gly Ser 180 185 190 Ser Pro Ser Pro Gly Leu Leu Pro Ala Glu Arg Ser Gln Ser Ala Asn 195 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light chain kappa-hIgG1-LALA-PG-20*GGS-3LEC89-20*GGS+G-IFNa2_R149A <400> 1435 Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala 1 5 10 15 Ser Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 20 25 30 Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 35 40 45 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 50 55 60 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 65 70 75 80 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 85 90 95 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 100 105 110 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly 115 120 125 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 130 135 140 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn 145 150 155 160 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 165 170 175 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 180 185 190 Thr Pro Pro Val Leu 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Ile Leu Lys Asn Trp Lys Glu Glu Ser Asp 50 55 60 Arg Lys Ile Met Gln Ser Gln Ile Val Ser Phe Tyr Phe Lys Leu Phe 65 70 75 80 Lys Asn Phe Lys Asp Asp Gln Ser Ile Gln Lys Ser Val Glu Thr Ile 85 90 95 Lys Glu Asp Met Asn Val Lys Phe Phe Asn Ser Asn Lys Lys Lys Arg 100 105 110 Asp Asp Phe Glu Lys Leu Thr Asn Tyr Ser Val Thr Asp Leu Asn Val 115 120 125 Gln Arg Lys Ala Ile His Glu Leu Ile Gln Val Met Ala Glu Leu Ser 130 135 140 Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser Gln Met Leu Phe Arg 145 150 155 160 Gly Arg Arg Ala Ser Gln 165 <210> 1564 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (wild type IL-15) <400> 1564 Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile Glu Asp Leu Ile 1 5 10 15 Gln Ser Met His Ile Asp Ala Thr Leu Tyr Thr Glu Ser Asp Val His 20 25 30 Pro Ser Cys Lys Val Thr Ala Met Lys Cys Phe Leu Leu Glu Leu Gln 35 40 45 Val Ile Ser Leu Glu Ser Gly Asp Ala Ser Ile His Asp Thr Val Glu 50 55 60 Asn Leu Ile Ile Leu Ala Asn Asn Ser Leu Ser Ser Asn Gly Asn Val 65 70 75 80 Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu Leu Glu Glu Lys Asn Ile 85 90 95 Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile Val Gln Met Phe Ile Asn 100 105 110 Thr Ser <210> 1565 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_Y407T) <400> 1565 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Thr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1566 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (hIgG1 Fc_L234A_L235A_P329G_T366Y) <400> 1566 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Tyr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1567 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_Y349C_T366S_L368A_Y407V) <400> 1567 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1568 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (hIgG1 Fc_L234A_L235A_K322Q_S354C_T366W) <400> 1568 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1569 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (R1CHCL50_opt4) <400> 1569 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Phe Ser Ser Ile Asn 20 25 30 Val Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Arg Ile Thr Asn Leu Gly Leu Pro Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Tyr 85 90 95 Leu Val Ala Leu Lys Ala Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 1570 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Sequence (3LEC89_opt4) <400> 1570 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ile Phe Ser Val Asn 20 25 30 Ala Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Glu Leu Val 35 40 45 Ala Ala Ile Thr Asn Gln Gly Ala Pro Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Lys 85 90 95 Ala Phe Thr Arg Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115

Claims (197)

  1. Fc(fragment crystallizable region)-기반 키메라 단백질 복합체(Fc-based chimeric protein complex)로서,
    (a) 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인(recognition domain)을 포함하는 표적화 모이어티(targeting moiety);
    (b) 신호전달제로서,
    i) 야생형 신호전달제; 또는
    ii) 상기 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 변형된 신호 전달제인, 상기 신호전달제; 및
    (c) Fc 도메인으로서, 상기 Fc 도메인은 Fc 쇄를 포함하고, 선택적으로 상기 Fc 도메인의 하나 이상의 효과기 기능을 감소시키거나 또는 제거하고/하거나 상기 Fc 도메인의 Fc 쇄 짝지움을 촉진시키고/시키거나 상기 Fc 도메인 내의 힌지 영역을 안정화시키는 하나 이상의 돌연변이를 선택적으로 갖는, 상기 Fc 도메인
    을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 링커를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  5. 제3항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 인간 IgG는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 야생형 신호전달제에 비해서 신호전달제의 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도를 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 표적화 모이어티는 상기 신호전달제의 수용체에서 상기 변형된 신호전달제의 친화도 또는 활성도를 회복시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 쇄 짝지움은 이온성 짝지움 및/또는 놉-인-홀(knob-in-hole) 짝지움에 의해서 촉진되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인 내의 상기 Fc 쇄들 간의 이온성 짝지움을 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인의 놉-인-홀 짝지움을 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인의 효과기 기능의 감소 또는 제거를 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 종양 세포 및/또는 종양 기질 및/또는 ECM 및/또는 면역 세포 상의 항원 또는 수용체를 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  14. 제13항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄만의 항체(recombinant heavy-chain-only antibody)(VHH), 단일-쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(shark heavy-chain-only antibody)(VNAR), 미세단백질(microprotein), 다핀(darpin), 안티칼린(anticalin), 아드넥틴(adnectin), 압타머, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자(peptide mimetic molecule), 수용체에 대한 자연 리간드 또는 합성 분자를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 VHH를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키지 않으면서 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하거나 또는 상기 표적화 모이어티는 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하여, 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 면역 세포를 종양 세포 또는 상기 종양 미세환경에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 선택적으로 수지상 세포에 의해서, 종양 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신(tenascin) CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제 내의 상기 돌연변이는 활성도의 약화를 허용하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  23. 제22항에 있어서, 효능작용 또는 길항작용 활성도가 약화되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNF, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  26. 제25항에 있어서, 상기 인간 IFNα2는 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R33A, T106X3, R120E, R144X1 A145X2, M148A, R149A 및 L153A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하되, X1은 A, S, T, Y, L 및 I로부터 선택되고, X2는 G, H, Y, K 및 D로부터 선택되며, X3은 A 및 E로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  27. 제25항에 있어서, 상기 인간 IFNβ는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해서 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A 및 R152G로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  28. 제25항에 있어서, 상기 인간 IL-1β는 서열번호 17의 아미노산 서열에 대해서 A117G/P118G, R120G, R120A, L122A, T125G/L126G, R127G, Q130A, Q130W, Q131G, K132A, S137G/Q138Y, L145G, H146A, H146G, H146E, H146N, H146R, L145A/L147A, Q148E, Q148G, Q148L, Q148G/Q150G, Q150G/D151A, M152G, F162A, F162A/Q164E, F166A, Q164E/E167K, N169G/D170G, I172A, V174A, K208E, K209A, K209D, K209A/K210A, K219S, K219Q, E221S, E221K, E221S/N224A, N224S/K225S, E244K 및 N245Q로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  29. 제25항에 있어서, 상기 인간 IL-2는 서열번호 18의 아미노산 서열에 대해서 R38A, F42A, Y45A, E62A, N88R, N88I, N88G, D20H, Q126L, Q126F, D109 및 C125로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  30. 제25항에 있어서, 상기 인간 TNFα는 서열번호 14의 아미노산 서열에 대해서 R32G, N34G, Q67G, H73G, L75G, L75A, L75S, T77A, S86G, Y870, Y87L, Y87A, Y87F, V91G, V91A, I97A, I97Q, I97S, T105G, P106G, A109Y, P113G, Y115G, Y115A, E127G, N137G, D143N, A145G, A145T 및 Y87Q/I97A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 동종이량체인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  32. 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 이종이량체인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  33. 제25항에 있어서, 상기 신호전달제는 선택적으로 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R149A 돌연변이를 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  34. 제26항 또는 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 선택적으로 돌연변이 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 중 하나 이상을 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  35. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  36. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  37. 제33항에 있어서,
    (i) 상기 표적화 모이어티는 Clec4c에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2이거나 또는
    (ii) 상기 표적화 모이어티는 XCR1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  38. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  39. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD13에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  40. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 FAP에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  41. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  42. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Flt3에 결합하고, 선택적으로 Flt3L의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  43. 제21항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 대한 scFv이고, 상기 신호전달제는 야생형 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  44. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  45. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  46. 제33항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 NGR 펩타이드를 포함하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  47. 제25항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IFNβ 또는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  48. 제47항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  49. 제25항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IL-1β 또는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  50. 제49항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  51. 제25항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 TNF 또는 변형된 TNF인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  52. 제51항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 TNF인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 표적화 모이어티를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제2 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신 CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 신호전달제를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  56. 제55항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 야생형 또는 변형된 신호전달제인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  57. 제56항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNF, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  58. 암의 치료 또는 예방 방법으로서,
    암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  59. 암을 치료 또는 예방하기 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  60. 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 안암(eye cancer); 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포(high grade small non-cleaved cell) NHL; 벌키병(bulky disease) NHL; 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma); AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom's Macroglobulinemia); 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군(Meigs' syndrome) 중 1종 이상으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  62. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법.
  63. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  64. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환은 다발성 골수종, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병(celiac disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 경화증, 굿패스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염(Rasmussen's encephalitis), 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병(Addison's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome) 및 그레이브병(Grave's disease)으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  66. Fc-기반 키메라 단백질 복합체로서,
    상기 복합체는 동종이량체이되, 상기 동종이량체는,
    (a) 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는 표적화 모이어티;
    (b) 신호전달제로서,
    i) 야생형 신호전달제; 또는
    ii) 상기 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 변형된 신호 전달제인, 상기 신호전달제; 및
    (c) Fc 도메인으로서, 상기 Fc 도메인은 Fc 쇄를 포함하고, 선택적으로 상기 Fc 도메인의 하나 이상의 효과기 기능을 감소시키거나 또는 제거하고/하거나 상기 Fc 도메인 내의 힌지 영역을 안정화시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖는, 상기 Fc 도메인
    을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  67. 제66항에 있어서, 하나 이상의 링커를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  69. 제68항에 있어서, 상기 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  70. 제68항에 있어서, 상기 Fc 도메인은 인간 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  71. 제70항에 있어서, 상기 인간 IgG는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 신호전달제의 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도를 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  73. 제72항에 있어서, 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 표적화 모이어티는 상기 신호전달제의 수용체에서 상기 변형된 신호전달제의 친화도 또는 활성도를 회복시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  74. 제66항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인의 효과기 기능의 감소 또는 제거를 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  75. 제66항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 종양 세포 및/또는 종양 기질 및/또는 ECM 및/또는 면역 세포 상의 항원 또는 수용체를 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  76. 제75항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  77. 제66항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄만의 항체(VHH), 단일-쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질, 다핀, 안티칼린, 아드넥틴, 압타머, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자, 수용체에 대한 자연 리간드 또는 합성 분자를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  78. 제66항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 VHH를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  79. 제66항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키지 않으면서 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하거나 또는 상기 표적화 모이어티는 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하여, 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  80. 제66항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 면역 세포를 종양 세포 또는 상기 종양 미세환경에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  81. 제66항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  82. 제66항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 선택적으로 수지상 세포에 의해서, 종양 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  83. 제66항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신 CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  84. 제66항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제 내의 상기 돌연변이는 활성도의 약화를 허용하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  85. 제84항에 있어서, 효능작용 또는 길항작용 활성도가 약화되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  86. 제66항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 신호전달제는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  87. 제66항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNF, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  88. 제87항에 있어서, 상기 인간 IFNα2는 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R33A, T106X3, R120E, R144X1 A145X2, M148A, R149A 및 L153A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하되, X1은 A, S, T, Y, L 및 I로부터 선택되고, X2는 G, H, Y, K 및 D로부터 선택되며, X3은 A 및 E로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  89. 제87항에 있어서, 상기 인간 IFNβ는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해서 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A 및 R152G로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  90. 제87항에 있어서, 상기 인간 IL-1β는 서열번호 17의 아미노산 서열에 대해서 A117G/P118G, R120G, R120A, L122A, T125G/L126G, R127G, Q130A, Q130W, Q131G, K132A, S137G/Q138Y, L145G, H146A, H146G, H146E, H146N, H146R, L145A/L147A, Q148E, Q148G, Q148L, Q148G/Q150G, Q150G/D151A, M152G, F162A, F162A/Q164E, F166A, Q164E/E167K, N169G/D170G, I172A, V174A, K208E, K209A, K209D, K209A/K210A, K219S, K219Q, E221S, E221K, E221S/N224A, N224S/K225S, E244K 및 N245Q로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  91. 제87항에 있어서, 상기 인간 IL-2는 서열번호 18의 아미노산 서열에 대해서 R38A, F42A, Y45A, E62A, N88R, N88I, N88G, D20H, Q126L, Q126F, D109 및 C125로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  92. 제87항에 있어서, 상기 인간 TNFα는 서열번호 14의 아미노산 서열에 대해서 R32G, N34G, Q67G, H73G, L75G, L75A, L75S, T77A, S86G, Y870, Y87L, Y87A, Y87F, V91G, V91A, I97A, I97Q, I97S, T105G, P106G, A109Y, P113G, Y115G, Y115A, E127G, N137G, D143N, A145G, A145T 및 Y87Q/I97A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  93. 제87항에 있어서, 상기 신호전달제는 선택적으로 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R149A 돌연변이를 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  94. 제88항 또는 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 선택적으로 돌연변이 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 중 하나 이상을 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  95. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  96. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  97. 제93항에 있어서,
    (i) 상기 표적화 모이어티는 Clec4c에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2이거나 또는
    (ii) 상기 표적화 모이어티는 XCR1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  98. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  99. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD13에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  100. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 FAP에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  101. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  102. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Flt3에 결합하고, 선택적으로 Flt3L의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  103. 제83항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 대한 scFv이고, 상기 신호전달제는 야생형 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  104. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  105. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  106. 제93항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 NGR 펩타이드를 포함하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  107. 제87항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IFNβ 또는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  108. 제107항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  109. 제87항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IL-1β 또는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  110. 제109항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  111. 제87항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 TNFα 또는 변형된 TNFα인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  112. 제111항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 TNFα인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  113. 제66항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 표적화 모이어티를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  114. 제113항에 있어서, 상기 제2 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신 CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  115. 제66항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 신호전달제를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  116. 제115항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 야생형 또는 변형된 신호전달제인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  117. 제116항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNFα, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  118. 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  119. 암을 치료 또는 예방하기 위한, 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  120. 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  121. 제118항, 제119항 및 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군 중 1종 이상으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  122. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법.
  123. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  124. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제66항 내지 제117항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  125. 제122항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환은 다발성 골수종, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군, 경화증, 굿패스쳐 증후군, 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염, 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군 및 그레이브병으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  126. Fc-기반 키메라 단백질 복합체로서,
    상기 복합체는 이종이량체이되, 상기 이종이량체는,
    (a) 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는 표적화 모이어티;
    (b) 신호전달제로서,
    i) 야생형 신호전달제; 또는
    ii) 상기 야생형 신호전달제에 비해서 개선된 안전성을 부여하는 하나 이상의 돌연변이를 갖는 변형된 신호 전달제인, 상기 신호전달제; 및
    (c) Fc 도메인으로서, 상기 Fc 도메인은 Fc 쇄를 포함하고, 선택적으로 상기 Fc 도메인의 Fc 쇄 짝지움을 촉진시키는 하나 이상의 돌연변이를 갖고, 선택적으로 상기 Fc 도메인의 하나 이상의 효과기 기능을 감소시키거나 또는 제거하고/하거나 상기 Fc 도메인 내의 힌지 영역을 안정화시키는 하나 이상의 돌연변이를 더 갖는, 상기 Fc 도메인
    을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  127. 제126항에 있어서, 하나 이상의 링커를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  128. 제126항 또는 제127항에 있어서, 상기 Fc 도메인의 상기 Fc 쇄는 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  129. 제128항에 있어서, 상기 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  130. 제128항에 있어서, 상기 Fc 도메인의 상기 Fc 쇄는 인간 IgG, IgA, IgD, IgM 또는 IgE로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  131. 제130항에 있어서, 상기 인간 IgG는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  132. 제126항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제는 야생형 신호전달제에 비해서 신호전달제의 수용체에서 감소된 친화도 또는 활성도를 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  133. 제132항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 표적화 모이어티는 상기 신호전달제의 수용체에서 상기 변형된 신호전달제의 친화도 또는 활성도를 회복시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  134. 제126항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 쇄 짝지움은 이온성 짝지움 및/또는 놉-인-홀 짝지움에 의해서 촉진되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  135. 제126항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인 내의 상기 Fc 쇄들 간의 이온성 짝지움을 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  136. 제126항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인의 놉-인-홀 짝지움을 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  137. 제126항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 도메인에 대한 상기 하나 이상의 돌연변이는 상기 Fc 도메인의 효과기 기능의 감소 또는 제거를 야기하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  138. 제126항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 종양 세포 및/또는 종양 기질 및/또는 ECM 및/또는 면역 세포 상의 항원 또는 수용체를 인식하고/하거나 이에 결합하는 인식 도메인을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  139. 제138항에 있어서, 상기 면역 세포는 T 세포, B 세포, 수지상 세포, 대식세포, 호중구 및 NK 세포로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  140. 제126항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 단일-도메인 항체, 재조합 중쇄만의 항체(VHH), 단일-쇄 항체(scFv), 상어 중쇄만의 항체(VNAR), 미세단백질, 다핀, 안티칼린, 아드넥틴, 압타머, Fv, Fab, Fab', F(ab')2, 펩타이드 모방 분자, 수용체에 대한 자연 리간드 또는 합성 분자를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  141. 제126항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 VHH를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  142. 제126항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키지 않으면서 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하거나 또는 상기 표적화 모이어티는 이의 표적을 인식하고/하거나 이에 결합하여, 상기 표적의 활성도를 실질적으로 중화시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  143. 제126항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 면역 세포를 종양 세포 또는 상기 종양 미세환경에 직접적으로 또는 간접적으로 동원하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  144. 제126항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  145. 제126항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 선택적으로 수지상 세포에 의해서, 종양 항원 제시를 향상시키는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  146. 제126항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신 CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  147. 제126항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제 내의 상기 돌연변이는 활성도의 약화를 허용하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  148. 제147항에 있어서, 효능작용 또는 길항작용 활성도가 약화되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  149. 제126항 내지 제148항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달제는 변형된 신호전달제이고, 상기 변형된 신호전달제는 인터페론, 인터류킨 및 종양 괴사 인자로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  150. 제126항 내지 제149항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNFα, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  151. 제150항에 있어서, 상기 인간 IFNα2는 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R33A, T106X3, R120E, R144X1 A145X2, M148A, R149A 및 L153A로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하되, X1은 A, S, T, Y, L 및 I로부터 선택되고, X2는 G, H, Y, K 및 D로부터 선택되며, X3은 A 및 E로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  152. 제150항에 있어서, 상기 인간 IFNβ는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해서 W22G, R27G, L32A, L32G, R35A, R35G, V148G, L151G, R152A 및 R152G로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  153. 제150항에 있어서, 상기 인간 IL-1β는 서열번호 17의 아미노산 서열에 대해서 A117G/P118G, R120G, R120A, L122A, T125G/L126G, R127G, Q130A, Q130W, Q131G, K132A, S137G/Q138Y, L145G, H146A, H146G, H146E, H146N, H146R, L145A/L147A, Q148E, Q148G, Q148L, Q148G/Q150G, Q150G/D151A, M152G, F162A, F162A/Q164E, F166A, Q164E/E167K, N169G/D170G, I172A, V174A, K208E, K209A, K209D, K209A/K210A, K219S, K219Q, E221S, E221K, E221S/N224A, N224S/K225S, E244K 및 N245Q로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  154. 제150항에 있어서, 상기 인간 IL-2는 서열번호 18의 아미노산 서열에 대해서 R38A, F42A, Y45A, E62A, N88R, N88I, N88G, D20H, Q126L, Q126F, D109 및 C125로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  155. 제150항에 있어서, 상기 인간 TNFα는 서열번호 14의 아미노산 서열에 대해서 R32G, N34G, Q67G, H73G, L75G, L75A, L75S, T77A, S86G, Y870, Y87L, Y87A, Y87F, V91G, V91A, I97A, I97Q, I97S, T105G, P106G, A109Y, P113G, Y115G, Y115A, E127G, N137G, D143N, A145G, A145T 및 Y87Q/I97A로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  156. 제150항에 있어서, 상기 신호전달제는 선택적으로 서열번호 1 또는 2의 아미노산 서열에 대해서 R149A 돌연변이를 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  157. 제151항 또는 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 선택적으로 돌연변이 R33A, R144A, R144I, R144L, R144S, R144T, R144Y, A145D, A145G, A145H, A145K, A145Y, M148A 및 L153A 중 하나 이상을 갖는, 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  158. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  159. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  160. 제156항에 있어서,
    (i) 상기 표적화 모이어티는 Clec4c에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2이거나 또는
    (ii) 상기 표적화 모이어티는 XCR1에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  161. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  162. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD13에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  163. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 FAP에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  164. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  165. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Flt3에 결합하고, 선택적으로 상기 Flt3L의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  166. 제146항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1에 대한 scFv이고, 상기 신호전달제는 야생형 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  167. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-L1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  168. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 PD-1의 세포외 도메인 또는 이의 기능성 부분을 포함하며, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  169. 제156항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 NGR 펩타이드를 포함하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNα2인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  170. 제150항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IFNβ 또는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  171. 제170항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 Clec9A에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IFNβ인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  172. 제150항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 IL-1β 또는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  173. 제172항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD8에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 IL-1β인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  174. 제150항에 있어서, 상기 신호전달제는 야생형 TNFα 또는 변형된 TNFα인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  175. 제174항에 있어서, 상기 표적화 모이어티는 CD20에 결합하고, 상기 신호전달제는 변형된 TNFα인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  176. 제126항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 표적화 모이어티를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  177. 제176항에 있어서, 상기 제2 표적화 모이어티는 표적 CD8, CD13, CD20, Clec9A, Clec4c, PD-1, PD-L1, PD-L2, SIRP1α, FAP, XCR1, 테나신 CA1, Flt3 또는 ECM 단백질 중 하나에 결합하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  178. 제126항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라 단백질 복합체는 제2 신호전달제를 더 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  179. 제178항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 야생형 또는 변형된 신호전달제인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  180. 제179항에 있어서, 상기 제2 신호전달제는 인간 IFNα2, IFNα1, IFNβ, IFNγ, 공통 인터페론, TNFα, TNFR, TGF-α, TGF-β, VEGF, EGF, PDGF, FGF, TRAIL, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-33, IGF-1 또는 EPO로부터 선택되는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  181. 암의 치료 또는 예방 방법으로서,
    암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
  182. 암을 치료 또는 예방하기 위한, 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  183. 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  184. 제181항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암종, 담즙관암; 방광암; 골암; 뇌 및 중추 신경계암; 유방암; 복막의 암; 자궁경부; 융모막암; 결장 및 직장암; 연결 조직암; 소화계의 암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부의 암; 위암(위장암 포함); 교아세포종; 간 암종; 간세포암; 상피내 신생물; 신장 또는 신암; 후두암; 백혈병; 간암; 폐암(예를 들어, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종); 흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(입술, 혀, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡계의 암; 타액선 암종; 육종; 피부암; 편평 세포암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁 또는 자궁내막암; 비뇨기계의 암; 음문암; 호지킨림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함하는 림프종뿐만 아니라, B-세포 림프종(저 등급/여포성 비-호지킨 림프종(NHL) 포함); 소 림프구성(SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급의 확산성 NHL; 고 등급의 면역아세포성 NHL; 고 등급의 림프아구성 NHL; 고 등급의 작은 비-절단된 세포 NHL; 벌키병 NHL; 외투 세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 만성 림프성 백혈병(CLL); 급성 림프모구성 백혈병(ALL); 모발 세포 백혈병; 만성 골수아구성 백혈병; 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종; 및 이식 후 림프구증식성 장애(PTLD)뿐만 아니라 모반증과 관련된 비정상적인 혈관 증식, 부종(예를 들어, 뇌 종양과 관련된 것), 및 메이그 증후군 중 1종 이상으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  185. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법으로서,
    자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체를 투여하는 단계를 포함하는, 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방 방법.
  186. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  187. 자가면역 질환, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체의 용도.
  188. 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가면역, 신경변성 질환, 대사 질환 및/또는 심혈관 질환은 다발성 골수종, 진성 당뇨병, 루푸스, 셀리악병, 크론병, 궤양성 결장염, 길랑-바레 증후군, 경화증, 굿패스쳐 증후군, 베게너 육아종증, 자가면역 간질, 라스무센의 뇌염, 원발성 담즙 경화증, 경화 쓸개관염, 자가면역 간염, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 섬유근육통, 메니에르 증후군; 이식 거부(예를 들어, 동종이식체 거부의 예방), 악성 빈혈, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 라이터 증후군 및 그레이브병으로부터 선택되는, 방법 또는 용도.
  189. 제1항 내지 제57항, 제66항 내지 제117항 또는 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항의 Fc-기반 키메라 단백질 복합체 또는 이의 구성성분을 암호화하는 핵산.
  190. 제1항 내지 제57항, 제66항 내지 제117항 또는 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 2종의 단백질의 복합체인, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  191. 제190항에 있어서, 상기 복합체는 1종 이상의 융합 단백질을 포함하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  192. 제1항 내지 제57항, 제66항 내지 제117항, 제126항 내지 제180항, 제190항 및 제191항 중 어느 한 항에 있어서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 1A 내지 도 1F, 도 2A 내지 도 2H, 도 3A 내지 도 3H, 도 4A 내지 도 4D, 도 5A 내지 도 5F, 도 6A 내지 도 6J, 도 7A 내지 도 7D, 도 8A 내지 도 8F, 도 9A 내지 도 9J, 도 10A 내지 도 10F, 도 11A 내지 도 11L, 도 12A 도 12L, 도 13A 내지 도 13F, 도 14A 내지 도 14L, 도 15A 내지 도 15L, 도 16A 도 16J, 도 17A 내지 도 17J, 도 18A 내지 도 18F, 도 19A 내지 도 19F, 도 20A 내지 도 20E, 도 38, 도 46A 내지 도 46D, 도 47 및 도 49 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 구성 및/또는 배향을 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  193. 제192항에 있어서, Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 도 7B에 도시된 구성 및/또는 배향을 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  194. 제1항 내지 제57항 및 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 임의의 표적화 모이어티 및 신호전달제 서로에 대해서 이들과 관련하여 그리고/또는 임의의 표적화 모이어티 서로에 대해서 이들과 관련하여 그리고/또는 임의의 신호전달제 서로에 대해서 이들과 관련하여 트랜스 배향/구성을 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  195. 제1항 내지 제57항 및 제126항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc-기반 키메라 단백질 복합체는 임의의 표적화 모이어티 및 신호전달제 서로에 대해서 이들과 관련하여 그리고/또는 임의의 표적화 모이어티 서로에 대해서 이들과 관련하여 그리고/또는 임의의 신호전달제 서로에 대해서 이들과 관련하여 시스 배향/구성을 갖는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  196. 제1항 내지 제57항, 제66항 내지 제117항, 제126항 내지 제180항 및 제190항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc는 인간 IgG1에 L234A, L235A와, K322A, K322Q, D265A, P32G 및 P331S 치환으로부터 선택된 하나의 추가 돌연변이를 포함하되, 상기 넘버링은 EU 협약(EU convention)에 기초하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
  197. 제1항 내지 제57항, 제66항 내지 제117항, 제126항 내지 제180항 및 제190항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc는 인간 IgG4에 S228P 치환을 포함하되, 상기 넘버링은 EU 협약에 기초하는, Fc-기반 키메라 단백질 복합체.
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