KR20240049777A - 니트로페닐-아크릴아미드 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20240049777A
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니콜라오스 타피노스
존 제페키
데이비드 카람비지
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브라운 유니버시티
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Abstract

본원에서는 니트로페닐-아크릴아미드 화합물, 그의 제조, 및 그의 용도가 제공된다.

Description

니트로페닐-아크릴아미드 및 이의 용도
본원은 2021년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/175,476호를 우선권으로 주장하며, 상기 가출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
교모세포종은 가장 흔한 원발성 뇌종양이며, 종양을 증식시키는 신경아교종 줄기세포의 존재로 인해 가장 치명적인 암 중 하나이다. 현재 치료 옵션에는 수술적 절제, 화학 요법, 방사선 요법이 포함된다. 그러나 이러한 치료법은 비록 일시적으로 효과적일지라도 일반적으로 추가 증상이나 재발의 시작을 지연시킬 뿐이며 바람직하지 않은 부작용을 포함한다. 더욱이, 현재 치료법의 유용성에도 불구하고, 이러한 현재 옵션을 사용한 치료 개입 후, 불행하게도 재발은 불가피하다. 따라서, 추가적인 치료 옵션이 필요하다.
따라서, 교모세포종을 비롯한 뇌종양과 같은 질환을 치료하는데 유용한 화합물이 본원에서 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식을 갖는 니트로페닐-아크릴아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
일부 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식을 갖는 니트로페닐-아크릴아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
일부 실시양태에서, 본원에서는 다음의 방법이 제공된다.
도 1은 엔타카폰으로 48시간 동안 처리한 2개의 환자 유래 신경교종 줄기세포(GSC)에서 qPCR 어레이의 결과를 보여준다. 상기 결과는 다양한 암 줄기세포 전사체의 상당한 억제를 보여준다.
도 2는 엔타카폰 처리 후 66시간에 걸친 실시간 영상화의 정규화된 GSC 침입 영역을 보여준다(상단 선은 DMSO, 하단 선은 40μM 엔타카폰).
도 3은 실시예 7에 기술된 바와 같이 엔타카폰에 의해 유도된 Notch1 단백질 발현의 억제를 보여준다.
도 4는 실시예 8에 기술된 공통 코어 중간체(CORE)의 합성 도식을 보여준다.
도 5는 실시예 9에 기술된 화합물 1에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 6은 실시예 10에 기술된 화합물 20에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 7은 실시예 11에 기술된 화합물 29에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 8은 실시예 12에 기술된 화합물 31에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 9는 실시예 13에 기술된 화합물 33에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 10은 실시예 14에 기술된 화합물 35에 대한 합성 도식을 보여준다.
도 11은 대조군 DMSO(원)와 비교하여 화합물 31(사각형)에 의한 신경교종 줄기세포 침입의 억제를 보여준다.
도 12는 대조군 DMSO(왼쪽)와 비교하여 화합물 31(오른쪽)에 의한 신경교종 줄기세포 침입의 억제를 보여준다.
도 13은 미만성 내재성 뇌교 신경교종 세포의 자가 재생 능력에 대한 화합물 31의 억제를 보여준다.
도 14는 대조군 DMSO와 비교하여 화합물 31에 의한 미만성 내재성 뇌교 신경교종 세포 침입의 억제를 보여준다. 수평의 검정색 막대는 800㎛를 나타낸다.
도 15는 대조군 DMSO와 비교하여 화합물 31에 의한 미만성 내재성 뇌교 신경교종 세포 침입의 정량화된 억제를 보여준다.
본원에 기술된 니트로페닐-아크릴아미드 화합물은 뇌종양, 예를 들어 교모세포종의 치료를 포함하여 유용하고 효과적인 치료제라는 것이 발견되었다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 아크릴아미드는 독성이 있기 때문에 이는 놀라운 일이다. 더욱이, 아크릴아마이드는 암의 치료제로 적합하지 않고, 오히려 잠재적으로 암을 유발하는 화학물질이다. 또한, 아크릴아미드의 유도체인 N-(4-니트로페닐)아크릴아미드는 HeLa 세포에서 IC50이 1 mM로 암세포에 대한 시험관 내 독성이 낮은 것으로 나타났다(Russian Journal of Physical Chemistry B, 2019, 13, 49-61). 따라서, 아크릴아미드 및 니트로페닐-아크릴아미드는 잠재적으로 암을 유발하고 일반적으로 효과가 없는 암 억제제로 이해되는 화합물 종류를 나타낸다.
또한, 본원에서 제공되는 화합물은 체지방량 및 비만 관련 단백질(FTO) 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이는 METTL3의 과발현 또는 RNA 탈메틸효소 FTO의 억제가 신경교종 줄기세포(GSC) 성장 및 자가 재생을 억제하기 때문에 유용하다. 또한, 메클로페남산의 에틸 에스테르로 FTO를 억제하면 종양 진행을 억제하고, GSC 이식 마우스의 수명을 실질적으로 연장시키는 것으로 나타났다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 FTO 억제제로서 또는 FTO 관련 질환을 치료하는데 유용하다.
또한, 본원에서 제공되는 화합물이 Notch1 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이는 Notch 계열의 구성원인 Notch1이 유방암(일부 실시양태에서는, 삼중 음성 유방암), 백혈병, 뇌종양, 폐암(일부 실시양태에서는, 비-소세포 폐암)을 비롯한 다양한 유형의 암에 연루되어 있기 때문에 유용하다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 Notch1 억제제로서 또는 Notch1 관련 질환을 치료하는데 유용하다.
화합물/조성물
따라서, 니트로페닐-아크릴아미드 및 이의 용도가 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
식 중,
는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 C1-4 알킬이며;
R2는 C1-4 알킬렌이고;
R3은 N, O, S, NH, CH, 또는 N-(C1-4 알킬)이며;
R4는 H, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)-OH이고;
또는 R3과 R4는 조합되어 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 C(O)N(H)(C1-4 알킬), C(O)N(H)(C2-6 헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-4 알킬), C(O)H, CN, 피롤리디노닐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)N(H)C(O)H, (C1-4 알킬)-OH, C2-6 헤테로사이클로알킬-C(O)H, 또는 O-(C1-4 알킬)이며;
또는 R4와 R5는 조합되어 CO, C3-7 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-4 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성하고;
R6은 H, CN, C(O)H, C1-4 알킬, 헤테로아릴, O-(C1-4 알킬), O-(C1-4 알킬)-OH, N(H)-(C1-4 알킬). 또는 N(H)-(C1-4 알킬)-OH이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화학식 중:
R4는 H, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)-OH이고;
또는 R3과 R4는 조합되어 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R5는 C(O)N(H)(C1-4 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-4 알킬), C(O)H, CN, 피롤리디노닐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)N(H)C(O)H, (C1-4 알킬)-OH, 또는 O-(C1-4 알킬)이고;
또는 R4와 R5는 조합되어 CO, C3-7 시클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-4 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성한다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 본원에서 제공된다:
식 중,
R1은 C1-4 알킬이고;
R2는 C1-4 알킬렌이며;
R7은
이다.
본원에서 제공되는 화학식의 일부 실시양태에서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
본원에서 제공되는 화학식의 일부 실시양태에서, R2는 메틸렌이다.
본원에서 제공되는 화학식의 일부 실시양태에서,
R3은 N, O, S, NH, CH, 또는 N-(C1-4 알킬)이고;
R4는 H, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)-OH이며;
R5는 C(O)N(H)(C1-4 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-4 알킬), C(O)H, CN, 피롤리디노닐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)N(H)C(O)H, (C1-4 알킬)-OH, 또는 O-(C1-4 알킬)이다.
본원에서 제공되는 화학식의 일부 실시양태에서, R3은 N, NH, 또는 O이다. 일부 실시양태에서, R3은 O 또는 S이다.
일부 실시양태에서, 은 단일 결합이고, R3은 N, O, 또는 S이다.
일부 실시양태에서, 은 이중 결합이고, R3은 NH 또는 CH이다.
일부 실시양태에서, R4는 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 또는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R3과 R4는 조합되어 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3과 R4는 조합되어 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R3과 R4는 조합되어 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 C2-5 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4와 R5는 조합되어 CO, C3-7 사이클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-4 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성한다. 일부 실시양태에서, R4와 R5는 조합되어 CO, C3-4 사이클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-2 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성한다.
일부 실시양태에서, R7은 이다.
일부 실시양태에서, R7은
이다.
일부 실시양태에서, R7은 이다.
일부 실시양태에서, R7은
이다.
일부 실시양태에서, R7은
이다.
일부 실시양태에서, R7은
이다.
일부 실시양태에서, R1은 에틸이고, R2는 메틸렌이다.
본원에서 제공되는 화학식의 일부 실시양태에서, C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 사이클로부틸을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
[표 1]
일부 실시양태에서, C1-4 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 또는 이소부틸렌을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 할로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-4 할로알킬은 C1-4 모노-, 디-, 또는 트리-할로알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-4 할로알킬은 C1-4 플루오로알킬 또는 C1-4 클로로알킬을 지칭한다. 일부 실시양태에서, C1-4 플루오로알킬은 C1-4 모노플루오로알킬, C1-4 디플루오로알킬, 또는 C1-4 트리플루오로알킬을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 헤테로원자를 갖는 C3-15 헤테로아릴(즉, C3-10 또는 C3-9) 기를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 단환식이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 이환식 또는 삼환식이며, 환형 고리는 결합에 의해 융합되거나 연결된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 또는 이미다졸릴을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 표 1에 제시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서는, 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물은 용기 내에 수용될 수 있으며, 선택적으로 용기는 용기를 통한 가시광선 또는 자외선의 투과를 감소시키거나 차단한다. 이러한 용기에 수용된 화합물 또는 조성물은 가시광선 또는 자외선에 투과성인 용기에 수용되었을 때와 비교하여 더 느린 속도로 분해될 수 있다.
본원에 기술된 화합물에는 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와는 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 동위원소 표지된 화합물이 포함된다. 본원에 기재된 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 또 다른 실시양태에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성을 제공한다(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소). 또 다른 실시양태에서, 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 지형(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 또는 달리 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 기술된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 본원에 기술되고, 예를 들어 문헌: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 1 내지 5권 및 보충 자료(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCHPublishers Inc., 1989), 3월, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.,(Wiley 1992); Carey 및 Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A 및 B(Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protection Groups in Organic Synesis 3rd Ed.,(Wiley 1999)(이들 모두 그러한 개시내용에 대해 참고로 포함됨)에 기술된 기술 및 재료를 사용하여 합성된다. 본원에 기술된 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에서 제공되는 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 부분의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건을 사용하여 변형된다.
본원에 기술된 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수가능한 화합물로부터 시작하는 임의의 적합한 절차를 사용하여 합성되거나, 본원에 기술된 절차를 사용하여 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 실시예 또는 도 1에 나타낸 임의의 합성 도식을 포함하는 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 하이드록실, 아미노, 이미노, 티오, 또는 카르복시 기와 같은 반응성 작용기는 반응에 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호된다. 보호기는 반응성 부분의 일부 또는 전부를 차단하고 보호기가 제거될 때까지 이러한 그룹이 화학 반응에 참여하는 것을 방지하는 데 사용된다. 다른 실시양태에서, 각각의 보호기는 다른 수단에 의해 제거 가능하다. 완전히 다른 반응 조건에서 절단되는 보호기는 차등 제거 요구 사항을 충족한다.
일부 실시양태에서, 보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들어, 수소화분해에 의해), 또는 산화 조건에 의해 제거된다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈, 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며 수소화분해로 제거할 수 있는, Cbz기와 염기에 불안정한 Fmoc기로 보호된 아미노기의 존재하에서 카르복시 및 하이드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용된다. 카르복실산 및 하이드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기 또는 카르바메이트로 차단된 아민의 존재 하에서 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은 염기 불안정성 기, 또는 산과 염기 모두 안정하지만 가수분해적으로 제거 가능한 카르바메이트로 차단된다.
방법
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포에서 체지방량 비만 관련 단백질(FTO) 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포에서 FTO 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본원에서 제공되는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 FTO 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 FTO 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포에서 Notch1 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포에서 Notch1 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 세포를 유효량의 본원에서 제공되는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 Notch1 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 세포에서 Notch1 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 미만성 내재성 뇌교 신경교종이다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 암은 뇌암 또는 종양, 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 또는 신장암을 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물은 FTO의 RNA 탈메틸효소 활성과 관련된 질병을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에서는 전신 고형 종양, 대사 질환, 비만, 당뇨병, 또는 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 FTO 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 FTO 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 Notch1 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서는 이를 필요로 하는 대상체에서 Notch1 관련 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에서 제공되는 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 투여되는 화합물은 표 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 이들 방법의 일부 실시양태에서, 상기 방법은 화합물 31 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 화합물의 투여 또는 사용을 포함한다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 화합물은 조성물로서 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물로서 투여되거나 제공된다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 조성물로서 투여되거나 제공된다. 일부 실시양태에서, 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물로서 투여되거나 제공된다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, FTO 관련 질환은 비만, 당뇨병, 알츠하이머병, 또는 암이다.
본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 뇌종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 백혈병, 뇌종양, 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비-소세포 폐암이다.
일부 실시양태에서, 세포는 뇌 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 신경교종 줄기세포이다. 일부 실시양태에서, 세포 접촉은 대상체에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 세포 접촉은 시험관 내에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 세포는 조혈 줄기세포(예를 들어 혈액 세포), 유방 세포, 폐 세포, 결장 세포, 췌장 세포, 난소 세포, 전립선 세포, 또는 신장 세포로서 유래된 세포이다. 일부 실시양태에서, 혈액 세포는 다기능성 줄기세포이다. 일부 실시양태에서, 다능성 줄기세포는 림프 전구 세포 또는 골수 전구 세포이다. 일부 실시양태에서, 림프 전구 세포는 자연 살해 세포, T 림프구, 또는 B 림프구이다. 일부 실시양태에서, 골수 전구 세포는 호중구, 호염기구, 호산구, 단핵구, 혈소판, 또는 적혈구이다. 일부 실시양태에서, 단핵구는 대식세포이다.
본원에서 고려되는 대상체는 일반적으로 인간이다. 그러나, 대상체는 치료를 원하는 임의의 포유동물일 수 있다. 따라서, 본원에 기술된 방법은 인간 및 수의학 적용 모두에 적용될 수 있다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 투여되는 활성제는 본원에 기술된 임의의 화합물일 수 있는 제2 활성제와 조합하여 투여될 수 있거나, 제2 활성제는 본원에 기술된 용도 중 하나에 적합한 임의의 작용제로부터 선택될 수 있다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 상기 활성제(들)는 상황에 따라 달라질 수 있는 원하는 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 경구 투여가 이용될 수 있고, 제제는 고체 투여 형태, 겔, 액체, 페이스트, 스프레이, 또는 경구 투여에 적합한 다른 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구 투여, 폐 투여, 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전체적으로 이루어지며 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과하여 이의 활성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 주사이다. 일부 실시양태에서, 투여는 뇌내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 두개내 투여이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 난치성 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 난치성 질환은 난치성 암을 포함한다.
투여/용량
치료 조성물의 제형화 및 이의 후속 투여(복용량)는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 기술 내에 있다. 투여량은 치료할 질병 상태의 중증도와 반응성에 따라 달라지며, 치료 과정은 며칠에서 몇 달까지 지속되거나 질병 상태가 충분히 감소될 때까지 지속된다. 최적의 투여 일정은 환자 체내의 약물 축적을 측정하여 계산할 수 있다.
통상의 기술자는 최적의 투여량, 투여 방법 및 반복률을 용이하게 결정할 수 있다. 최적의 투여량은 개별 화합물의 상대적 효능에 따라 달라질 수 있으며 일반적으로 시험관 내 및 생체 내 동물 모델에서 효과적인 것으로 밝혀진 EC50 값을 기반으로 추정할 수 있다. 일반적으로 투여량은 체중 ㎏당 0.01㎍ 내지 1g이며, 1일, 1주, 1개월 또는 1년에 1회 이상 투여하거나 2 내지 20년에 1회 투여할 수도 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 측정된 체류 시간 및 체액 또는 조직 내 약물 농도에 기반하여 투여 반복율을 용이하게 추정할 수 있다. 성공적인 치료 후에, 질병 상태의 재발을 예방하기 위해 환자가 유지 요법을 받도록 하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 화합물(들)은 0.01㎍ 내지 1g/체중 ㎏ 범위의 유지 용량으로 하루에 1회 이상 내지 20년에 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)은 단독으로, 즉 또 다른 상이한 활성제 없이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들)은 다른 (즉, 하나 이상)의 상이한 활성제(들)와 조합하여 투여된다.
이들 방법의 일부 실시양태에서, 활성제(들)는 상황에 따라 달라질 수 있는 원하는 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 경구 투여가 이용될 수 있고, 제제는 고체 투여 형태, 겔, 액체, 페이스트, 스프레이, 또는 경구 투여에 적합한 다른 형태로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여는 경구 투여, 폐 투여, 또는 정맥내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 전체적으로 이루어지며, 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과하여 이의 활성을 부여한다. 일부 실시양태에서, 투여는 국소 주사이다. 일부 실시양태에서, 투여는 뇌내 투여이다. 일부 실시양태에서, 투여는 두개내 투여이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 치료 유효량 또는 투여량으로 투여된다. 치료 유효량에 해당하는 화합물의 양은 질병 유형, 질병 단계, 치료할 환자의 연령, 및 기타 요인에 따라 크게 달라진다.
본원에 기술된 화합물의 양은 본원에 기술된 특정 질병의 효과적인 치료를 초래해야 하지만, 투여되는 양은 바람직하게는 환자에게 과도하게 독성을 나타내지 않는다 (즉, 상기 양은 바람직하게는 의료 지침에 의해 확립된 독성 한계 내에 있다). 일부 실시양태에서, 과도한 독성을 예방하거나 본원에 기술된 질환의 보다 효과적인 치료를 제공하기 위해, 또는 둘 모두를 위해, 총 투여 용량에 대한 제한이 제공된다. 일반적으로 여기에서 고려되는 양은 하루당 양이다. 그러나, 반나절, 2일 또는 3일 주기도 고려된다.
치료를 위해 다양한 투여 요법이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기술된 임의의 예시적인 투여량과 같은 일일 투여량은 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 또는 10일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 치료되는 질병의 단계와 중증도에 따라 높은 투여량으로 더 짧은 치료 시간(예: 최대 5일)을 사용하거나 더 긴 치료 시간(예: 10일 이상, 또는 몇 주 또는 한 달 이상)이 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 또는 2회 투여량이 격일로 투여된다.
순수한 형태 또는 적절한 약학적 조성물로, 본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 허용되는 투여 방식 또는 관련 기술분야에 공지된 제제를 통해 투여될 수 있다. 화합물은 예를 들어 경구, 비강, 비경구(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조 분말, 또는 액체 투여 형태, 예를 들어 정제, 알약, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등, 예를 들어 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태로 되어 있다. 특정 투여 경로는 경구 투여이며, 특히 편리한 일일 투여 요법이 치료할 질병의 중증도에 따라 조정될 수 있는 투여 경로이다.
보조제 및 애주번트는 예를 들어 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 향미제, 향수제, 유화제, 및 분배제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용 예방은 일반적으로 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 제공된다. 등장성 제제도 포함될 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 장기간 흡수는 흡수 지연제를 사용함으로써 이루어질 수 있다. 보조제는 또한 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 항산화제를 포함할 수 있다.
고체 투여 형태는 장용 코팅 및 관련 기술분야에 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이는 진정제를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성제(즉, 본원에 기술된 화합물(들))를 방출하는 조성을 가질 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 담체와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태에는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서가 포함된다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 본원에 기재된 화합물(들) 및 임의의 약학적 담체(들)을 용해, 분산 등에 의해 제조되어 용액 또는 현탁액을 형성한다.
일반적으로, 의도된 투여 방식에 따라, 약학적으로 허용되는 조성물은 약 1% 내지 약 99중량%의 본원에 기술된 화합물 및 99% 내지 1중량%의 약학적으로 허용되는 담체를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물에서 본원에 기술된 화합물은 약 5 내지 약 75중량%일 수 있으며, 나머지는 적합한 약학적 담체일 수 있다.
이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (맥 출판사, 펜실베이니아주 이스턴, 1990)을 참조한다.
키트
다른 실시양태에서, 키트가 제공된다. 키트에는 본원에 기술된 화합물, 또는이들의 조합, 또는 조성물을 포함하는 패키지(들)가 포함된다. 일부 실시양태에서, 패키지는 상자 또는 포장재일 수 있다. 의약품 포장에 사용하기 위한 포장 재료는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 의약품 포장 재료의 예에는 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 및 선택된 제형과 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 모든 포장 재료가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
키트는 또한 패키지의 외부에 부착되거나 패키지 내에 배치된 추가 품목, 예를 들어 피펫을 포함할 수 있다.
키트는 승인된 용도 및 본원에 기술된 화합물(들)을 환자에게 투여하기 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다. 키트에는 또한 화합물에 대한 라벨링이나 제품 삽입물이 포함될 수 있다. 키트에는 패키지에 고체상 또는 액체상의 활성 성분이 포함될 수 있다. 키트에는 또한 본원에 기술된 방법을 수행하기 위한 용액을 제조하기 위한 완충액과 액체를 한 용기에서 다른 용기로 옮기기 위한 피펫이 포함될 수 있다.
정의
단독으로 사용되거나 문구 또는 다른 용어의 일부로 사용되는 특정 용어는 아래에 정의되어 있다.
관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상을 지칭한다.
측정과 관련된 수치 값은 정확도에 제한을 두는 측정 오류의 영향을 받는다. 이러한 이유로, 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 제공되는 모든 수치는 용어 "약"에 의해 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 본원에서 제시되는 수치의 소수점 이하 마지막 자리는 그 정확성의 정도를 나타낸다. 다른 오차한계가 부여되지 않은 곳에서, 주어진 수치에 소수점이 없는 경우 소수점 이하 마지막 자리 또는 마지막 유효숫자에 반올림 관례를 적용하여 최대한계를 확인한다.
용어 "알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 탄화수소를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "개선"은 병태 또는 질병의 적어도 하나의 지표의 중증도가 감소되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 개선은 병태 또는 질병의 하나 이상의 지표의 진행을 지연시키거나 늦추는 것을 포함한다. 지표의 중증도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 주관적 또는 객관적 측정에 의해 결정될 수 있다.
용어 "아릴"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 고리를 포함하는 탄소환식 방향족 시스템을 지칭한다.
용어 "Cn-m"은 n 내지 m개의 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 지칭하며, 여기서 n과 m은 정수이다.
용어 "사이클로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 고리를 포함하는 환식 알킬 모이어티를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "조성물" 및 "약학적 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 환자 또는 대상체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과, 폐, 및 국소 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재한다.
본원에서 사용되는 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 원하는 치료 효과를 생성하는 데 효과적인, 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서 대상체에게 투여되는 치료 화합물, 예컨대 본원에 기술된 화합물의 양을 지칭한다. 일반적으로, 치료 유효량은 세포 배양 검정에서 또는 포유동물 동물 모델, 예를 들어 비인간 영장류, 생쥐, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정할 수 있다. 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하기 위해 동물 모델을 사용할 수도 있다. 그런 다음 이러한 정보를 사용하여 비인간 대상체 및 인간 대상체에게 유용한 투여량과 투여 경로를 결정할 수 있다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 F, Br, Cl, 또는 I로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 원자를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 모이어티를 지칭하며, 여기서 각각의 고리는 독립적으로 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 고리와, O, S, 또는 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리형 알킬 모이어티를 포함하는 알킬 모이어티를 지칭하며, 여기서 각 고리는 O, S, 또는 N으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 문구 "패키지"는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물을 담기에 적합한 임의의 용기를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 충전제, 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 의미하며, 이는 화합물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있도록 환자 내부 또는 환자에게 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 탑재하거나 운반하는 데 관여한다. 주어진 담체는 본원에 기술된 화합물을 포함하여 특정 제제의 다른 성분과 상용성이 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 성분은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌: "Remington's Pharmaceutical Sciences"(Genaro (Ed.), Mack Publishing Co., 1985)에 기술되어 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환시킴으로써 모 화합물이 변형된 본원에 기술된 화합물의 유도체를 지칭한다. 적합한 염의 목록은 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
용어 "난치성 질환"은 본원에서 제공되는 화합물 이외의 제약 성분을 사용한 치료 동안 계속해서 진행되거나, 다른 치료에 부분적으로 반응하거나, 다른 치료에 일시적으로 반응하는 질환을 지칭한다. 본원에서 언급된 각 질환에는 해당 용어가 적용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병의 개선을 위해 사용되는 하나 이상의 특정 절차의 적용을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 특정 절차는 하나 이상의 약제의 투여이다. 개체(예: 인간, 애완동물, 또는 가축과 같은 포유동물) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경하려는 시도에 사용되는 모든 유형의 개입이다. 치료에는 약학적 조성물의 투여가 포함되나 이에 제한되지 않으며, 예방적으로 또는 병리학적 사건의 개시 이후 또는 병인체와의 접촉 후에 수행될 수 있다. 치료에는 질병 또는 병태의 증상 또는 병리학에 대한 바람직한 효과가 포함되며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 지표에 대한 최소한의 변화 또는 개선이 포함될 수 있다. 또한, 치료되는 질병 또는 병태의 진행 속도를 감소시키거나, 해당 질병 또는 병태의 발병을 지연시키거나, 발병의 중증도를 감소시키는 것을 목표로 할 수 있는 "예방적" 치료법도 포함된다.
실시예
다음 실시예는 본원에서 제공되는 화합물 및 방법의 양태를 추가로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본원에 기술된 교시 또는 개시내용을 결코 제한하지 않는다. 이러한 실시예는 설명 목적으로 제공된다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에 제공되는 합성 제조 절차의 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 구입하였으며 정제 없이 사용되었다.
실시예 1: 높은 FTO 발현은 공격적인 GSC 표현형과 상관관계가 있다.
체지방량 및 비만 관련 단백질(FTO) 발현이 신경아교종 줄기세포(GSC) 표현형과 상관관계가 있는지 조사하기 위해, 중간 발현 컷오프를 사용하여 FTO의 높은 발현 및 낮은 발현에 대해 44개 GSC로부터의 원시 전사체 데이터를 클러스터링하였다. 높은 FTO 그룹과 낮은 FTO 그룹 간의 차등 발현 분석은 FC 1.5 및 p<0.05에서 DEseq를 사용하여 수행되었다. 상하 25% FTO 발현 샘플에 대해 차별 분석을 수행하였다. 11개의 높은 발현 FTO 샘플을 11개의 낮은 발현 샘플과 비교하였다. KEGG 경로 농축은 높은 FTO 그룹의 상향 조절된 유전자에 대해 수행되었으며 발견된 중요한 기능 범주는 다음과 같다: FoxO 신호전달; 줄기세포의 다능성 조절; 스핑고지질 대사; 에테르 지질 대사; 및 포스포리파제 D 신호전달 대사.
다음으로, 22개의 높은 및 22개의 낮은 FTO 발현 GSC에 대해 유전자 세트 농축 분석을 수행하였다. 특징적인 유전자 세트 시그니처는 높은 FTO GSC 그룹과 낮은 FTO GSC 그룹의 차이를 평가하는 데 사용되었다. 상위 10개의 상향조절된 유전자 세트가 표 2에 나열되어 있다.
[표 2]
상피 중간엽 전이 시그니처 세트는 공칭 p-값 <0.01에서 매우 풍부하였다. 이러한 데이터는 높은 FTO 발현이 공격적인 GSC 표현형과 상관관계가 있음을 나타낸다.
실시예 2: FTO 억제제 엔타카폰은 GSC 자가 재생을 억제한다.
엔타카폰을 사용한 치료가 GSC의 자가 재생 능력에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위해, 40μM 엔타카폰 또는 DMSO(대조군)의 존재 하에서 교모세포종을 앓고 있는 2명의 환자로부터 GSC의 연속 희석액을 14일 동안 배양하였다. 엔타카폰 40μM 용량은 건조 약물 120㎎에 해당하며, 이는 현재 파킨슨병 치료에 승인된 일일 용량(800 내지 1600㎎)보다 현저히 낮다. 이는 줄기세포의 자가 재생 능력을 결정하는 데 널리 사용되는 방법인 시험관 내 극한 제한 희석 분석(ELDA)을 통해 조사한 바 엔타카폰이 교모세포종 환자 2명에게서 GSC의 종양구 형성 빈도를 유의적으로 감소시키는 것으로 나타났다.
실시예 3: 화합물 활성의 가상 선별.
분자 역학 및 결합 자유 에너지 계산을 사용하여 본원에서 제공되는 선택된 화합물에 대한 FTO 억제 경향을 평가하였다. 본원에서 제공되는 선택된 화합물에 대한 GBVI/WSA dG는 표 3에 나열되어 있다.
rsynth 값은 또한 본원에서 제공되는 선택된 화합물에 대해 측정되었으며 표 3에 나열되어 있다. rsynth 값은 계산된 합성 타당성 점수이다. 합성 타당성 점수는 출발 물질 데이터베이스에서 발견된 역합성 단편에 궁극적으로 나타나는 새로운 구조의 원자 비율이다. 1의 값은 분자가 합성될 가능성이 매우 높다는 것을 나타낸다. rsynth 값이 0에 가까워질수록 합성 가능성, 즉 합성 용이성이 감소한다. 즉, rsynth 값이 0에 가까울수록 화합물 합성의 난이도가 높아질 것으로 예상된다.
MOE 도크(Molecular Operating Environment(MOE), 2018.01; Chemical Computing Group Inc., 1010 Sherbooke St. West, Suite #910, Montreal, QC, Canada, H3A 2R7. 2018.)를 엔타카폰과 단백질의 분자 도킹에 사용하였다. FTO의 결정 구조는 RSDB(PDB CODE: 3LFM)에서 다운로드하였고, 분자의 2차원 구조는 ChemBioDraw에서 추출하여 에너지 최소화를 통해 MOE에서 3차원으로 전환하였다. 그런 다음 QuickPrep 모듈을 통해 PH 7.0 및 300K의 온도에서 표적의 양성자화 상태와 수소의 방향이 최적화되었다. 도킹 전에, AMBER10:EHT의 역장과 반응 필드(R -필드)의 묵시적 용매화 모델을 선택하였다. FTO의 결합 부위는 참고문헌(Han, Z.; Niu, T.; Chang, J.; Lei, X.; Zhao, M.; Wang, Q.; Cheng, W.; Wang, J.; Feng, Y.; Chai, J., FTO 단백질의 결정 구조는 이의 기질 특이성의 기초를 밝힌다. Nature 2010, 464 (7292), 1205-9)에 따라서 확인되었으며, 천연 리간드 3DT는 결합 부위로 정의되었다. 도킹 작업 흐름은 수용체 포켓의 측쇄가 이들의 위치에 대한 제약을 받으며 리간드 형태에 따라 움직일 수 있도록 허용되는 "유도 맞춤" 프로토콜을 따랐다. 측쇄 원자를 이들의 원래 위치에 묶는 데 사용된 무게는 10이었다. 모든 도킹된 분자 포즈는 런던 dG 점수로 먼저 순위를 매겼으며, 상위 30개 포즈에서 역장 개선을 수행한 다음 GBVI/WSA dG의 점수를 다시 매겼다. 가장 순위가 높은 포즈가 최종 결합 모드로 선택되었다.
MOE의 구조 기반 약물 설계 모듈을 사용하여 천연 리간드를 갖는 화합물의 결합 모드 분석을 수행하였다. 화합물은 GBVI/WSA dG에 따라 최소화되고 범위가 지정되었다.
[표 3]
본원에서 제공되는 선택된 화합물의 계산된 GBVI/WSA dG 및 rsynth 값.
실시예 4: 엔타카폰은 암 줄기세포 유전자의 발현을 억제한다.
엔타카폰이 줄기 관련 전사체의 발현에 영향을 미치는지 여부를 평가하기 위해 GSC를 40μM 엔타카폰으로 48시간 동안 처리하였다. 84개의 검증된 암 줄기세포 마커에 대한 qPCR 어레이가 수행되었다(Qiagen-RT-profiler PCR 어레이). 엔타카폰으로 치료하면 여러 암 줄기세포 전사체가 유의적으로 억제되는 것으로 나타났다(도 1).
엔타카폰
실시예 5: GSC 침입 라이브 영상.
Matrigel 3D 매트릭스의 GSC를 40μM 엔타카폰 또는 DMSO(대조군)로 처리하고 Incucyte 생 세포 영상 시스템을 사용하여 규칙적인 시간 간격으로 라이브 영상을 수행하였다. 정규화된 침입 영역은 GSC 구가 차지하는 영역으로 침입 영역을 정규화한 후 정량화되었다. 도 2는 엔타카폰 치료 후 66시간 동안의 실시간 영상을 통해 정규화된 GSC 침입 영역을 보여준다. 이러한 데이터는 엔타카폰이 GSC의 침입을 억제한다는 것을 보여준다.
실시예 6: FTO 발현과 상관관계가 있는 유전자 발현의 평가.
암 줄기성 패널로부터 줄기 관련 유전자 세트를 수집하였다. TCGA HG-UG133A affymetrix 플랫폼을 사용하여, 이들 유전자를 FTO 발현에 대한 상관관계에 대해 평가하였다. GSC에서 Notch1 발현과 FTO의 유의적인 상관관계가 관찰되었다(R = 0.53, p-val = 1.13e-39).
실시예 7: Notch1 억제 분석.
엔타카폰으로 FTO를 억제하면 GSC에서 Notch1 단백질 발현이 억제되는지 확인하기 위해, 교모세포종 환자 2명(2개의 서로 다른 GSC 계통)의 GSC를 48시간 동안 40μM 엔타카폰으로 처리하고 Notch1에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다(도 3). 이러한 데이터는 엔타카폰이 Notch1 단백질 발현의 억제를 유도한다는 것을 보여준다.
실시예 8: 공통 코어 중간체의 합성 제조.
본원에서 제공되는 화합물은 공통 코어 모이어티를 포함한다.
본원에서 제공되는 화합물의 합성 제조에는 공통 코어 중간체 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(CORE)의 사용이 포함된다. CORE의 합성 도식은 도 4에 제시되어 있으며, 여기에 설명되어 있다.
피리딘(50㎖) 중 3,4-디하이드록시-5-니트로벤즈알데히드(10.0g, 54.6밀리몰), 2-시아노아세트산(9.4g, 109.2밀리몰) 및 피페리딘(3㎖)의 용액을 90℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 아세톤(50㎖) 및 EtOAc(30㎖×2)로 세척하여 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(5.5g, 40%)을 노란색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 9: 화합물 1의 합성 제조.
화합물 1은 도 5에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
화합물 1-2의 합성: MeOH(20㎖) 중 화합물 1-1(846㎎, 4.52밀리몰)의 용액에 TEA(457㎎, 4.52밀리몰)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 벤질 에틸(2-옥소에틸)카르바메이트(1.00g, 4.52밀리몰)를 첨가하고 3시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.84g, 18.2밀리몰)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 냉수(50㎖)에 붓고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하여 합한 유기 상을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/1, v/v)로 정제하여 화합물 1-2(1.20g, 52%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 1-3의 합성: 에탄올(5㎖) 중 화합물 1-2(500㎎, 1.71밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(200㎎)를 첨가하고 혼합물을 60℃에 H2 대기 하에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 화합물 1-3(200㎎, 74%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 1의 합성: 무수 DMF(5㎖) 중 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(316㎎, 1.26밀리몰) 및 DIPEA(489㎎, 3.78밀리몰)의 용액에 0℃에서 HOBT(204㎎, 1.51밀리몰) 및 EDCI.HCl(363㎎, 1.89밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 DMF(2㎖) 중 화합물 1-3(200㎎, 1.26밀리몰)의 용액을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 C18, RP 컬럼(Biotage, ACN/H2O = 20%, 0.1% HCOOH로 완충)에 이어 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% 포름산이 포함된 수중 MeCN의 구배로 용출)로 정제하여 화합물 1(52.0㎎ 11%)을 빨간색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 10: 화합물 20의 합성 제조.
화합물 20은 도 6에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
20-3의 합성: 0℃에서 THF(15㎖) 중 NaH(오일 중 60% 현탁액, 438㎎, 18.3밀리몰)의 현탁액에 THF(2㎖) 중 화합물 20-1(1.50g, 12.2밀리몰)의 용액을 적가하고 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 화합물 20-2(2.61g, 13.4밀리몰)를 첨가하여, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉수(50㎖)에 붓고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하고 합한 유기 추출물을 물(50㎖), 염수(100㎖)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOH = 30/1, v/v)로 정제하여 화합물 20-3(2.50g, 87%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
20-4의 합성: DCM(5㎖) 중 화합물 20-3(2.50g, 10.5밀리몰)의 용액에 TFA(3.60g, 31.6밀리몰)를 적가하고 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 20-4 (1.80㎎, 88%)를 노란색 오일로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
20-5의 합성: MeOH(5㎖) 중 화합물 20-4(1.50g, 8.28밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.4㎖, 16.6밀리몰)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 20-5 (1.30㎎, 80%)를 노란색 오일로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
20-6의 합성: THF(2㎖) 중 화합물 20-5(1.30g, 6.66밀리몰)의 용액에 THF(35㎖) 중 에틸아민의 2M 용액을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축 건조시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1, v/v)로 정제하여 화합물 20-6(1.10g, 79%)을 노란색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
20-7의 합성: -20℃ 포화 무수 THF(5㎖) 중 화합물 20-6(500㎎, 2.40밀리몰)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착화합물(12.0㎖, 24.0밀리몰)을 주사기를 통해 천천히 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 메탄올(2㎖) 및 1 M 수성 HCl(10㎖)을 첨가하여 반응을 조심스럽게 켄칭하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 Na2CO3 포화 수용액(10㎖)으로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하여, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켜 화합물 20-7(348㎎, 75%)을 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 20의 합성: DMF(5㎖) 중 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(322㎎, 1.29밀리몰) 및 DIPEA(333㎎, 2.57밀리몰)의 용액에 HOBT(209㎎, 1.54밀리몰) 및 EDCI.HCl(370㎎, 1.93밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(1㎖) 중 화합물 20-7(250㎎, 1.29밀리몰)의 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하여, 합한 유기 층을 염수(50㎖×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% 포름산이 포함된 수중 MeOH 구배로 용출)로 정제하여 화합물 5(72.9㎎, 13%)을 빨간색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 11: 화합물 29의 합성 제조.
화합물 29는 도 7에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
화합물 29-2의 합성: 0℃에서 DCM(15㎖) 중 화합물 29-1(5.0g, 22.4밀리몰)의 용액에 Dess-Martin 시약(11.4g, 26.9밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 5/1, v/v)로 정제하여 화합물 29-2(3.9g, 79%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 29-3의 합성: MeOH(10㎖) 중 L-알라닌아미드 하이드로클로라이드(2.2g, 17.62밀리몰)의 용액에 TEA(1.8g, 17.6밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 화합물 29-2(3.9g, 17.6밀리몰)를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 Na(CN)3BH(4.4g, 70.5밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(100㎖×3), 염수(50㎖)로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 화합물 29-3(2.4g, 46%)을 노란색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 29-4의 합성: 0℃에서 DCM(15㎖) 중 화합물 29-3(2.4g, 8.18밀리몰) 및 TEA(2.48g, 24.5밀리몰)의 용액에 Boc2O(3.85g, 16.4밀리몰)를 천천히 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM(40㎖×3)으로 추출하고 합한 유기 층을 물(50㎖×3), 염수(50㎖)로 세척하여 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 화합물 29-4(1.9g, 59%)를 담황색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 29-5의 합성: MeOH 중 화합물 29-4(1.9g, 5.59밀리몰) 및 10% Pd/C(220㎎, 2.07밀리몰)의 혼합물을 실온에서 H2 대기 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1, 0.1% NH3·H2O로 완충)로 정제하여 화합물 29-5(350㎎, 28%)를 담황색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 29-6의 합성: 0℃에서 DCM(10㎖) 중 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(337.5㎎, 1.35밀리몰) 및 DIPEA(523.6㎎, 4.05밀리몰)의 용액에 HOBT(218.9㎎, 1.62밀리몰) 및 EDCI.HCl(388.2㎎, 2.03밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DCM(3㎖) 중 화합물 29-5(350㎎, 1.35밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1, v/v)에 이어 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% 포름산이 포함된 수중 MeCN 구배로 용출)로 정제하여 화합물 29-6(40㎎, 6%)을 적색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 29의 합성: HCOOH(2㎖) 중의 화합물 29-6(40㎎, 0.08밀리몰)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여 화합물 22(29㎎, 60%)를 빨간색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 12: 화합물 31의 합성 제조.
화합물 31은 도 8에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
화합물 31-2의 합성: DMF(50㎖) 중 화합물 31-1(3.54g, 20.0밀리몰)의 용액에 1-브로모-3-플루오로프로판(2.82g, 20.0밀리몰) 및 K2CO3(5.53g, 40.0밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 화합물 31-2(2.21g, 47%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 31-3의 합성: 0℃에서 무수 DMF(15㎖) 중 화합물 31-2(2.01g, 8.50밀리몰)의 용액에 NaH(오일 중 60% 현탁액, 1.02g, 25.5밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도에탄(2.65g, 17.0밀리몰)을 적가하고 혼합물을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 20/1)로 정제하여 화합물 31-3(1.28g, 57%)을 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 31-4의 합성: EtOAc(2㎖) 중 화합물 31-3(280㎎, 1.05밀리몰)의 용액에 EtOAc(2㎖) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 31-4(165.3㎎, 78%)를 수득하였고 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
화합물 31의 합성: DMF(5㎖) 중 화합물 31-4(165.3㎎, 0.822밀리몰) 및 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(250.2㎎, 1.00밀리몰)의 용액에 HOBT(202.8㎎, 1.50밀리몰), EDCI(287.6㎎, 1.5밀리몰) 및 DIPEA(387.6㎎, 3.0밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.3㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% 포름산이 포함된 수중 ACN 구배로 용출)로 정제하여 화합물 4(90㎎, 28%)를 노란색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 13: 화합물 33의 합성 제조.
화합물 33은 도 9에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
33-1의 합성: 0℃에서 Et2O(200㎖) 중 화합물 33-1(10.0g, 43.0밀리몰)의 용액에 MeOH(cat) 및 LiBH4(THF 중 2M 용액, 28.0㎖, 56.0밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물(150㎖)로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(150㎖×3), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 화합물 33-2(7.0 g, 86%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
33-3의 합성: DCM(30㎖) 중 33-2(3.5g, 18.4밀리몰)의 용액에 TEA(5.12㎖, 36.8밀리몰) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(4.45g, 22.1밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50㎖)로 희석하고, DCM(20㎖×3)으로 추출하여 합한 유기 층을 물(30㎖×3), 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 10/1)로 정제하여 화합물 33-3(3.0g, 46%)을 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 33-4의 합성: 0℃에서 DCM(10㎖) 중 3급-부틸 (2-아미노에틸)(에틸)카르바메이트(528㎎, 2.81밀리몰) 및 DIPEA(781㎎, 5.62밀리몰)의 용액에 33-3(1g, 2.81밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, DCM(10㎖×3)으로 추출하여, 합한 추출물을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 2/1, v/v)로 정제하여 화합물 33-4(600㎎, 53%)를 무색 오일로 수득하였고, 이는 다음 단계에 직접 사용되었다.
화합물 33-5의 합성: 0℃에서 DCM(5㎖) 중 화합물 33-4(300㎎, 0.74밀리몰)의 용액에 디옥산(1㎖) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 화합물 33-5(150㎎, 89%)를 수득하였다. 상기 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
화합물 33의 합성: DMF(5㎖) 중 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(240㎎, 0.96밀리몰) 및 DIPEA(435㎎, 3.36밀리몰)의 용액에 실온에서 HOBT(260㎎, 1.92밀리몰) 및 EDCI.HCl(276㎎, 1.44밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 화합물 33-5(200㎎, 0.88밀리몰)를 첨가하고 밤새 계속 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, DCM(10㎖×3)으로 추출하여, 합한 유기 층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% 포름산이 포함된 수중 MeOH 구배로 용출)로 정제하여 화합물 13(75㎎, 20%)을 적색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 14: 화합물 35의 합성 제조.
화합물 35는 도 10에 도시된 합성 도식에 따라, 그리고 아래 기술된 바와 같이 제조된다.
35-2의 합성: 0℃에서 DMF(20㎖) 중 NaH(오일 중 60% 현탁액, 480㎎, 12.0밀리몰)의 현탁액에 DMF(5㎖) 중 화합물 35-1(1.20g, 6.0밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸 2-브로모아세테이트(1.50g, 9.0밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉수(100㎖)에 붓고 EtOAc(30㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(100㎖×3), 염수(100㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켜 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc = 30/1, v/v)로 정제하여 화합물 35-2(900㎎, 52%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
35-3의 합성: 에탄올(5㎖) 중 40% 에탄아민 수용액(5.00g)과 화합물 35-2(900㎎, 3.13밀리몰)의 혼합물을 25㎖ 밀봉된 튜브에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/석유 에테르 = 1/5, v/v)로 정제하여 화합물 35-3(700㎎, 78%)을 흰색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
35-4의 합성: 무수 THF(10㎖) 중의 화합물 35-3(700㎎, 2.45밀리몰)의 용액에 -20℃에서 보란-메틸 술파이드 착화합물(1.0㎖, 10밀리몰)을 주사기를 통해 천천히 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 메탄올(2㎖) 및 1M 수성 HCl(10㎖)을 첨가하여 반응을 조심스럽게 켄칭하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3수용액(10㎖)으로 희석하고, EtOAc(20㎖×5)로 추출하여 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 30/1, 0.5% NH3·H2O로 완충)로 정제하여 화합물 35-4(320㎎, 48%)를 무색 오일로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 35-5의 합성: 0℃에서 DCM(20㎖) 중 (E)-2-시아노-3-(3,4-디하이드록시-5-니트로페닐)아크릴산(240㎎, 0.96밀리몰) 및 DIPEA(435㎎, 3.36밀리몰)의 용액에 HOBT(260㎎, 1.92밀리몰) 및 EDCI·HCl(276㎎, 1.44밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DCM(3㎖) 중 화합물 35-4(260㎎, 0.95밀리몰)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시켜 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고, 층을 분리하여 수성 층을 DCM(10㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1, v/v)에 이어 prep-TLC(DCM/MeOH = 20/1, v/v)로 정제하여 화합물 35-5(150㎎, 31%) 빨간색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
화합물 35의 합성: 0℃에서 DCM(2㎖) 중 화합물 35-5(170㎎, 0.34밀리몰)의 용액에 디옥산(0.2㎖) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 C18, RP 컬럼(Biotage, ACN/H2O, 0-15%, 0.1% HCl로 완충)에 이어 prep-HPLC(Agilent 10 prep-C18, 10㎛, 250×21.2㎜ 컬럼, 유속 20㎖/분으로 0.1% HCl이 포함된 수중 MeCN 구배로 용출)하여 화합물 20(17.6㎎, 12%)을 빨간색 고체로 수득하였다. 상기 화합물은 LC/MS 및 1H NMR 분광학으로 특성화되었다.
실시예 15: FTO의 RNA 탈메틸효소 활성의 억제.
FTO에 대한 본원에서 제공되는 화합물의 억제 활성을 결정하고 이를 엔타카폰과 비교하기 위해 FTO 활성 분석을 수행하였다. 이 분석은 m6A 메틸화된 RNA 기질을 탈메틸화하는 FTO의 능력을 측정하는 것이다. 이 분석은 FTO에 특이적이며 진핵 세포의 또 다른 RNA 탈메틸효소인 ALKBH5의 기능에 영향을 받지 않는다. 이 실험에서는 화합물 1과 화합물 31이 엔타카폰에 비해 상당히 더 높은 FTO 억제 활성을 나타냄을 보여주었다(표 4 참조). 예를 들어, 20μM에서 엔타카폰은 FTO 활성의 20% 미만 감소를 나타낸 반면, 화합물 1과 화합물 31은 약 40% 이상의 FTO 활성 억제를 나타냈다. 두 배 농도인 40μM에서 엔타카폰은 여전히 20μM 화합물 31보다 FTO 활성 억제가 더 적었다.
[표 4]
FTO 활성 %
실시예 16: 성인 교모세포종에서 화합물 31에 대한 IC 50 의 결정.
신경교종 줄기세포를 증가하는 다양한 농도의 화합물 31과 함께 배양하고, 48시간에서의 생존 세포의 백분율을 Cell Titer Glo(Promega)를 사용하여 정량화하였다. 이 실험은 화합물 31의 IC50이 114.5μM이고 IC10이 70μM임을 보여주었다. 아래에 설명된 기능 분석의 경우, IC10을 사용하여 최소 90% 생존율을 유지하였다.
실시예 17: 화합물 31에 의한 신경교종 줄기세포 침입의 억제.
환자 유래 신경교종 줄기세포(GSC)를 70μM 화합물 31 또는 DMSO(대조군)와 함께 72시간 동안 배양하고 주변 세포외 기질로의 GSC 침입을 Incucyte Cell Imager를 사용하여 실시간으로 정량화하였다. 도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 화합물 31은 GSC 침입의 유의적인 억제를 유도하였다(p<0.05). GSC 침입은 교모세포종의 특징 중 하나이다.
실시예 18: 화합물 31에 의한 소아 DIPG 세포의 자가 재생 능력의 억제.
제한 희석 분석(LDA)을 사용하여 폰(pons)으로 알려져 있는 뇌교 영역에서 발견되는 뇌종양의 일종인 미만성 내재성 뇌교 신경교종(DIPG) 세포의 자가 재생 능력에 대한 화합물 31을 사용한 FTO 억제 효과를 확인하였다. 이 분석을 사용하여 DIPG 세포를 96개 웰 플레이트에 다양한 수(웰당 2000개 세포부터 웰당 1개 세포까지)로 플레이팅하고 세포가 자가 재생하고 클론 종양 구를 형성하는 능력을 2주에 걸쳐 측정한다. 결과(도 13)는 화합물 31이 이 질병의 특징인 DIPG 세포의 자가 재생 능력을 유의적으로 억제한다는 것을 보여주었다.
실시예 19: 화합물 31에 의한 소아 DIPG 세포 침입의 억제.
환자 유래 DIPG 세포를 10μM 화합물 31 또는 DMSO(대조군)와 함께 72시간 동안 배양하고 주변 세포외 기질로의 DIPG 침입을 Incucyte Cell Imager를 사용하여 실시간으로 정량화하였다. 도 14 및 도 15에 나타낸 바와 같이, 화합물 31은 DIPG 침입의 유의적인 억제를 유도하였다(p<0.05).
본원에서 값과 범위가 제공되는 곳은 어느 곳이든 이러한 값과 범위에 포함되는 모든 값과 범위, 또는 이러한 값과 범위의 조합은 본원에서 제공되는 양태와 실시양태의 범위 내에 포함되는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 이들 범위 내에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본원에서 고려된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 알려진 의미를 따른다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에서 제공되는 특정 실시양태의 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되도록 의도된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    식 중,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1은 C1-4 알킬이며;
    R2는 C1-4 알킬렌이고;
    R3은 N, O, S, NH, CH, 또는 N-(C1-4 알킬)이며;
    R4는 H, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)-OH이고;
    또는 R3과 R4는 조합되어 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R5는 C(O)N(H)(C1-4 알킬), C(O)N(H)(C2-6 헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-4 알킬), C(O)H, CN, 피롤리디노닐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)N(H)C(O)H, (C1-4 알킬)-OH, C2-6 헤테로사이클로알킬-C(O)H, 또는 O-(C1-4 알킬)이며;
    또는 R4와 R5는 조합되어 CO, C3-7 사이클로알킬, C2-6 헤테로사이클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-4 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성하고;
    R6은 H, CN, C(O)H, C1-4 알킬, 헤테로아릴, O-(C1-4 알킬), O-(C1-4 알킬)-OH, N(H)-(C1-4 알킬), 또는 N(H)-(C1-4 알킬)-OH이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 메틸렌인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 는 단일 결합이고, R3은 N, O 또는 S인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 는 이중 결합이고, R3은 NH 또는 CH인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4는 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 헤테로아릴의 각각의 경우가 독립적으로 푸라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 또는 이미다졸릴을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3과 R4는 조합되어 C2-6 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4와 R5는 조합되어 CO, C3-7 사이클로알킬, 피롤리디노닐, 피롤리디노닐-(C1-4 알킬), 또는 이미다졸리디노닐-OH를 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R3은 N, O, S, NH, CH, 또는 N-(C1-4 알킬)이고;
    R4는 H, C1-4 알킬, 또는 (C1-4 알킬)-OH이며;
    R5는 C(O)N(H)(C1-4 알킬), 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-4 알킬), C(O)H, CN, 피롤리디노닐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)NH2, C(O)N(H)C(O)H, (C1-4 알킬)-OH, 또는 O-(C1-4 알킬)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    식 중,
    R7은

    이다.
  12. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물:


  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물인 조성물.
  15. 치료 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제13항 또는 제14항의 조성물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 암은 뇌종양을 포함하는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 암은 교모세포종 또는 미만성 내재성 뇌교 신경교종을 포함하는 것인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 암은 뇌암 또는 종양, 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 또는 신장암을 포함하는 것인 방법.
  19. 세포를 유효량의 엔타카폰 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제13항 또는 제14항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 체지방량 비만 관련 단백질(FTO) 또는 Notch1 활성을 억제하는 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    세포는 뇌 세포(즉, 신경교종 줄기세포), 혈액 세포, 유방 세포, 폐 세포, 결장 세포, 췌장 세포, 난소 세포, 전립선 세포, 또는 신장 세포이고, 선택적으로 접촉은 대상체에서 이루어지거나; 또는
    접촉은 시험관 내에서 이루어지며, 선택적으로 세포는 뇌 세포(즉, 신경교종 줄기세포), 혈액 세포, 유방 세포, 폐 세포, 결장 세포, 췌장 세포, 난소 세포, 전립선 세포, 또는 신장 세포인 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 용기 내에 수용되고, 선택적으로 용기는 용기를 통한 가시광선 또는 자외선의 투과를 감소시키거나 차단하는 것인 화합물 또는 조성물.
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