KR20240042442A - 혈액암 치료를 위한 IL15/IL15R 알파 이종이량체 Fc-융합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 IL15 단백질-Fc 도메인 융합을 포함하는 제1 단량체 및 IL15Rα 단백질-Fc 도메인 융합을 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이종이량체 단백질을 투여함으로써 혈액암, 예컨대, 다발성 골수종을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 07월 28일에 출원한 미국 가출원 번호 63/226,359에 우선권 이익을 주장하고, 이의 내용은 본원에서 그 전체가 원용된다.
본 개시는 IL15-IL15R 이종이량체 Fc-융합 단백질을 사용하는 혈액암, 예컨대, 다발성 골수종의 치료 분야에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원에는 XML 형식으로 전자적으로 제출되었으며 그 전체가 참조로서 포함되는 서열 목록이 포함된다. 2022년 7월 27일에 생성된 상기 XML 사본의 파일명은 000218-0046-WO1_SL.xml이고 60,483 바이트 크기이다.
대부분의 혈액암(또는 혈액학적 암)은 골수에서 시작되며 비정상 혈액 세포가 통제 불능 상태로 성장하여 감염과 싸우고 새로운 혈액 세포를 생성하는 정상 혈액 세포의 기능을 방해함으로써 발생한다. 다발 골수종(MM)은 혈액암의 한 종류로서 골수에서 악성 형질 세포의 증식 및 축적을 특징으로 하는 불응성 신생물로서 대부분의 대상체의 혈액 또는 소변에서 검출 가능한 단일클론 단백질(M-단백질)의 과잉 생성을 발생시킨다. 미국에서 매년 약 30,000명이 MM 진단을 받고(Siegel et a al. 2019), 전 세계적으로 매년 약 160,000명이 MM으로 진단된다(Bray et al. 2018). MM으로 인한 말단 기관 손상에는 고칼슘혈증, 신부전, 빈혈, 및 용해성 골 병변이 포함된다. MM은 치료의 발전에도 불구하고 여전히 치료가 불가능한데, 자가 줄기 세포 이식(ASCT)과 같은 적극적 치료에도 불구하고 예상 생존 중앙값은 표준 위험 골수종의 경우 8-10년, 고위험 골수종의 경우 2-3년이다(Mikhael et al. 2013). 증가된 생존은 보르테조밉(Velcade® U.S. Package Insert[USPI])과 같은 프로테아좀 억제제(PI), 레날리도마이드(Revlimid® USPI)와 같은 면역조절제(IMiDs), 다라투무맙(Darzalex® USPI, Darzalex-FasproTM USPI)과 같은 단일클론 항체의 도입으로 달성되었다. MM 치료에 대해 미국 식품의약국 승인을 받은 새로운 작용 기전을 가진 다른 제제에는 핵 수출 억제제 셀리넥서(XpovioTM USPI) 및 벨란타맙 마포도틴-blmf(Blenrep USPI)가 포함된다.
치료 선택의 상당한 발전에도 불구하고, 대부분의 MM 환자는 결국 재발한다. 재발/불응성 다발성 골수종(R/R MM)은 항-CD38 단일클론 항체에 불응성인 질환을 갖는 대상체에서 1년 미만의 전체 생존의 중앙값을 보이면서 상당히 충족되지 않은 의학적 요구가 지속적으로 있다(Chari et al. 2019; Ghandi et al. 2019). 인간 면역계가 악성 형질 세포를 표적으로 하고 파괴하도록 지시하는 여러 접근법이 현재 임상 환경에서 조사되고 있으며, 여기에는 T 세포 결합 이중특이적 항체 및 키메라 항원 수용체[CAR] T 세포가 포함된다. 이들 제제를 사용한 임상 연구로부터의 새로운 데이터는 대상체의 면역계에 대한 조작이 R/R MM의 치료를 위한 잠재적으로 유망한 접근법임을 시사한다(Moreau et al. 2019; Caraccio et al. 2020).
제1 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시(sushi) 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제2 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제3 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제5 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del, 및 S267K를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다.
일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다.
일부 구현예들에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커이다. 일부 구현예들에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수이다.
제6 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제7 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제8 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제9 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제10 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제11 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
제12 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서, 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래된다.
일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; 및 S267K로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된다.
일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D 및 Q108E로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질 및 상기 IL-15Rα 단백질은 E87C: 65DPC; E87C: 65DCA; V49C: S40C; L52C: S40C; E89C: K34C; Q48C: G38C; E53C: L42C; C42S: A37C 및 L45C: A37C로부터 각각 선택된 일련의 아미노산 치환 또는 부가를 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 1 및 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다.
일부 구현예들에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커이다. 일부 구현예들에서, 제2 링커는 독립적으로 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수이다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 XENP22822, XENP23504, XENP24045, XENP24306, XENP22821, XENP23343, XENP23557, XENP24113, XENP24051, XENP24341, XENP24052, XENP24301, 및 XENP32803 단백질로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 XENP24306, XENP32803, 또는 이들의 조합이다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질 및 제2 이종이량체 단백질의 조합이 대상체에 투여된다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 동시에 투여된다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 순차적으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 혈액암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예들에서, 다발 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. .
일부 구현예들에서, 혈액암은 B-세포 비호지킨 림프종이다.
일부 구현예들에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병이다.
일부 구현예들에서, 대상체는 하나 이상의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 사전 치료는 면역조절 약물, 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체이다. 일부 구현예들에서, 면역조절 약물은 레날리도마이드(lenalidomide), 탈리도마이드(thalidomide), 및 포말리도마이드(pomalidomide)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카필조밉(carfilzomib), 및 익사조밉(ixazomib)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙, 및 펠자르타맙으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.015 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.025 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.12 mg/kg, 약 0.16 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 및 약 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 및 약 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.0025 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.24 mg/kg 및 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.04 mg/kg, 및 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 방법은 항-CD38 단일클론 항체를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙, 및 펠자르타맙으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙이다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 동시에 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 하나 이상의 주기에서 Q1W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 하나 이상의 주기에서 Q2W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 하나 이상의 주기에서 Q4W의 빈도로 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 하나 이상의 주기에서 Q1W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 하나 이상의 주기에서 Q2W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 하나 이상의 주기에서 Q4W의 빈도로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 정맥내 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 피하 투여된다.
도 1a 및 도 1b는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합이 인간 PBMC에서 인간 NK 세포(도 1a) 및 CD8+ T 세포(도 1b)의 용량 의존적 증식을 촉진한다는 것을 도시한다. 22명의 고유한 인간 공여자의 PBMC를 표시된 총 농도의 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합으로 4일 동안 처리하고 CD3- CD56+ NK 세포(도 1a) 또는 CD3+CD8+CD16- T 세포(도 1b)에 대한 Ki67+(세포 증식 마커) 빈도를 유세포 분석법으로 결정하였다. 각 점은 22명의 공여자의 평균값을 나타내고 오차 막대는 SEM을 나타낸다. 최소 제곱법을 사용하여 곡선 적합을 생성하였다. EC50 값은 가변 기울기(4-매개변수) 방정식을 사용하여 작용제 대 반응을 사용한 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. [CD = 분화 군집; NK = 자연 살해; PBMC = 말초 혈액 단핵 세포].
도 2는 인간 PBMC에서 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합, 재조합 야생형 IL-15(rIL15) 및 야생형 IL-15/야생형 IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합체(XENP22853)에 의해 유도된 CD8+ 말단 이펙터 T 세포 증식의 비교를 도시한다. [EC50=최대 유효 농도의 절반].
도 3a 내지 도 3d는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%) 조합의 반복 용량 및 상이한 용량(0; 0.03 mg/kg; 0.2 mg/kg 및 0.6 mg/kg)으로 처리된 사이노몰구스 원숭이의 전혈에서 CD8β+ T 세포(도 3a(수컷) 및 도 3b(암컷)) 및 NK 세포(도 3c(수컷) 및 도 3d(암컷))를 나타내는 그래프를 도시한다. 사이노몰구스 원숭이의 전혈을 항체로 염색하여 CD8+ T 세포를 CD45+ CD3+ CD8β+ CD4- CD16-로 그리고 NK 세포를 CD45+ CD3- CD16+로 식별하였다. 각 데이터 점은 군 당 3 내지 5마리의 사이노몰구스 원숭이의 평균을 나타내고; 오차 막대는 SD를 나타낸다.
도 4는 총 3회 투여 동안 이종이량체 단백질 Q2W 정맥내 투여(0.03 mg/kg; 0.2 mg/kg 및 0.6 mg/kg의 투여) 후 사이노몰구스 원숭이(수컷 및 암컷의 조합)에서 이종이량체 단백질(XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합)의 혈청 농도(ng/mL) 평균(±SD) 대 시간(일) 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질(예를 들어, XENP24306, XENP32803, 또는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합)과 다라투무맙에 대한 병용요법 연구의 개요로서, 두 단계: 용량 증량 단계 및 확장 단계에 등록된 대상체 및 이 두 단계에 대한 세부 사항을 보여준다. DL = 용량 수준; DLT = 용량 제한 독성; MAb = 단일클론 항체; MAD = 최대 투여 용량; MTD = 최대 허용 용량; RP2D = 권장 단계 II 용량; SC = 피하; TBD = 추후 결정 a 본 연구에서 축적된 안전 데이터에 기초하여 대안적인 IL15/IL15Rα 투약 일정을 고려할 수 있다. b 다라투무맙 SC 투약 일정은 도 6을 참조. c= 안전 임계값은 1명의 대상체에서의 DLT 또는 소정의 코호트에서의 DLT 평가 창 동안 적어도 2명의 대상체에서 또 다른 명확하게 식별가능한 원인에 기인하지 않는 등급 2 이상의 주요 장기 부작용 사건으로서 정의한다.
도 6은 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질(예를 들어, XENP24306, XENP32803, 또는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합과 다라투무맙(항-CD38 항체)에 대한 병용요법 연구의 개요로서, 투약 일정을 도시한다. SC = 피하; IV = 정맥내; TBD = 추후 결정; C = 주기; Q1W = 매주; Q2W = 2주마다; Q4W = 4주마다; wk = 주. 대상체는 연구 치료 중단의 기준에 부합하거나, 연구를 중단하거나, 또는 시험 의뢰자가 연구를 종료할 때까지 IL15/IL15Rα로 계속 치료를 받을 수 있음.
도 7은 XENP24306 단량체 1(서열번호 9), XENP24306 단량체 2(서열번호 10), XENP32803 단량체 1(서열번호 9), 및 XENP32803 단량체 2(서열번호 16)에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 단량체 1 서열들에서, IL15 부분은 밑줄 표시되어 있고, 링커는 사선으로 오프셋되어 볼드체로 밑줄 표시되어 있으며, Fc 부분은 제2의 사선을 수반하고 어떠한 서식도 포함하지 않는다. 단량체 2 서열들에서, IL15Rα 부분은 밑줄 표시되어 있고, 링커는 사선으로 오프셋되어 볼드체로 밑줄 표시되어 있으며, Fc 부분은 제2의 사선을 수반하고 어떠한 서식도 포함하지 않는다.
도 8a 및 도 8b는 인간 IL-15 전구체 단백질(전장 인간 IL-15)(서열번호 2), 성숙 또는 절단된 인간 IL-15 단백질(서열번호 1), 전장 인간 IL-15Rα 단백질(서열번호 3), 인간 IL-15Rα 단백질의 세포외 도메인(서열번호 54), 인간 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인(서열번호 4), 전장 인간 IL-15Rβ 단백질(서열번호 55), 및 인간 IL-15Rβ 단백질의 세포외 도메인(서열번호 56)에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
도 9a 내지 도 9g는 XENP22853 야생형 IL-15-Fc 제1 단량체(서열번호 11), XENP22822 단백질(서열번호 19 및 서열번호 20), XENP23504 단백질(서열번호 29 및 서열번호 30), XENP24045 단백질(서열번호 23 및 서열번호 24), XENP22821 단백질(서열번호 17 및 서열번호 18), XENP23343 단백질(서열번호 31 및 서열번호 32), XENP23557 단백질(서열번호 21 및 서열번호 22), XENP24113 단백질(서열번호 33 및 서열번호 34), XENP24051 단백질(서열번호 25 및 서열번호 26), XENP24341 단백질(서열번호 35 및 서열번호 36), XENP24052 단백질(서열번호 27 및 서열번호 28), 및 XENP24301 단백질(서열번호 37 및 서열번호 38)에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
도 2는 인간 PBMC에서 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합, 재조합 야생형 IL-15(rIL15) 및 야생형 IL-15/야생형 IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합체(XENP22853)에 의해 유도된 CD8+ 말단 이펙터 T 세포 증식의 비교를 도시한다. [EC50=최대 유효 농도의 절반].
도 3a 내지 도 3d는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%) 조합의 반복 용량 및 상이한 용량(0; 0.03 mg/kg; 0.2 mg/kg 및 0.6 mg/kg)으로 처리된 사이노몰구스 원숭이의 전혈에서 CD8β+ T 세포(도 3a(수컷) 및 도 3b(암컷)) 및 NK 세포(도 3c(수컷) 및 도 3d(암컷))를 나타내는 그래프를 도시한다. 사이노몰구스 원숭이의 전혈을 항체로 염색하여 CD8+ T 세포를 CD45+ CD3+ CD8β+ CD4- CD16-로 그리고 NK 세포를 CD45+ CD3- CD16+로 식별하였다. 각 데이터 점은 군 당 3 내지 5마리의 사이노몰구스 원숭이의 평균을 나타내고; 오차 막대는 SD를 나타낸다.
도 4는 총 3회 투여 동안 이종이량체 단백질 Q2W 정맥내 투여(0.03 mg/kg; 0.2 mg/kg 및 0.6 mg/kg의 투여) 후 사이노몰구스 원숭이(수컷 및 암컷의 조합)에서 이종이량체 단백질(XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합)의 혈청 농도(ng/mL) 평균(±SD) 대 시간(일) 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 5는 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질(예를 들어, XENP24306, XENP32803, 또는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합)과 다라투무맙에 대한 병용요법 연구의 개요로서, 두 단계: 용량 증량 단계 및 확장 단계에 등록된 대상체 및 이 두 단계에 대한 세부 사항을 보여준다. DL = 용량 수준; DLT = 용량 제한 독성; MAb = 단일클론 항체; MAD = 최대 투여 용량; MTD = 최대 허용 용량; RP2D = 권장 단계 II 용량; SC = 피하; TBD = 추후 결정 a 본 연구에서 축적된 안전 데이터에 기초하여 대안적인 IL15/IL15Rα 투약 일정을 고려할 수 있다. b 다라투무맙 SC 투약 일정은 도 6을 참조. c= 안전 임계값은 1명의 대상체에서의 DLT 또는 소정의 코호트에서의 DLT 평가 창 동안 적어도 2명의 대상체에서 또 다른 명확하게 식별가능한 원인에 기인하지 않는 등급 2 이상의 주요 장기 부작용 사건으로서 정의한다.
도 6은 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질(예를 들어, XENP24306, XENP32803, 또는 XENP24306(~82%)과 XENP32803(~18%)의 조합과 다라투무맙(항-CD38 항체)에 대한 병용요법 연구의 개요로서, 투약 일정을 도시한다. SC = 피하; IV = 정맥내; TBD = 추후 결정; C = 주기; Q1W = 매주; Q2W = 2주마다; Q4W = 4주마다; wk = 주. 대상체는 연구 치료 중단의 기준에 부합하거나, 연구를 중단하거나, 또는 시험 의뢰자가 연구를 종료할 때까지 IL15/IL15Rα로 계속 치료를 받을 수 있음.
도 7은 XENP24306 단량체 1(서열번호 9), XENP24306 단량체 2(서열번호 10), XENP32803 단량체 1(서열번호 9), 및 XENP32803 단량체 2(서열번호 16)에 대한 아미노산 서열을 제공한다. 단량체 1 서열들에서, IL15 부분은 밑줄 표시되어 있고, 링커는 사선으로 오프셋되어 볼드체로 밑줄 표시되어 있으며, Fc 부분은 제2의 사선을 수반하고 어떠한 서식도 포함하지 않는다. 단량체 2 서열들에서, IL15Rα 부분은 밑줄 표시되어 있고, 링커는 사선으로 오프셋되어 볼드체로 밑줄 표시되어 있으며, Fc 부분은 제2의 사선을 수반하고 어떠한 서식도 포함하지 않는다.
도 8a 및 도 8b는 인간 IL-15 전구체 단백질(전장 인간 IL-15)(서열번호 2), 성숙 또는 절단된 인간 IL-15 단백질(서열번호 1), 전장 인간 IL-15Rα 단백질(서열번호 3), 인간 IL-15Rα 단백질의 세포외 도메인(서열번호 54), 인간 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인(서열번호 4), 전장 인간 IL-15Rβ 단백질(서열번호 55), 및 인간 IL-15Rβ 단백질의 세포외 도메인(서열번호 56)에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
도 9a 내지 도 9g는 XENP22853 야생형 IL-15-Fc 제1 단량체(서열번호 11), XENP22822 단백질(서열번호 19 및 서열번호 20), XENP23504 단백질(서열번호 29 및 서열번호 30), XENP24045 단백질(서열번호 23 및 서열번호 24), XENP22821 단백질(서열번호 17 및 서열번호 18), XENP23343 단백질(서열번호 31 및 서열번호 32), XENP23557 단백질(서열번호 21 및 서열번호 22), XENP24113 단백질(서열번호 33 및 서열번호 34), XENP24051 단백질(서열번호 25 및 서열번호 26), XENP24341 단백질(서열번호 35 및 서열번호 36), XENP24052 단백질(서열번호 27 및 서열번호 28), 및 XENP24301 단백질(서열번호 37 및 서열번호 38)에 대한 아미노산 서열을 제공한다.
일반
본원에 개시된 방법들의 실시, 뿐만 아니라 조성물의 제조 및 사용은 달리 명시되지 않는 한 분자 생물학, 생화학, 염색질 구조 및 분석, 컴퓨터 화학, 세포 배양, 재조합 DNA 및 해당 분야의 기술에 속하는 관련 분야의 통상의 기술들을 사용한다. 이러한 기술들은 문헌에 잘 설명되어 있다. 예를 들어, Sambrook et al. MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, Fourth edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012; Ausubel et al., CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, John Wiley & Sons, New York, 1987-2010 및 정기적 업데이트를 참조한다.
용어 "본원"은 본 출원 전체를 의미한다.
본 개시의 상이한 양태들 및 본 명세서의 상이한 부분들에 기재된 구현예들을 포함한(실시예에만 기재된 구현예들을 포함) 본원에 기재된 임의의 구현예들은, 명백히 제외되거나 부적절하지 않는 한, 본원에 개시된 하나 이상의 다른 구현예들과 조합될 수 있음을 이해하여야 한다. 구현예들의 조합은 다수의 종속항을 통해 청구범위에 기재된 특정 조합에 제한되지 않는다.
본 출원에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 구체적으로 원용된다. 상충되는 경우, 이의 구체적인 정의를 포함하여 본 명세서가 우선한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 단어 "포함한다" 또는 이의 변형들, 예컨대, "포함하는" 또는 "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어인 "포함한다" 또는 "포함하는"은 포괄적이거나 개방적이며, 추가적인, 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 구성요소를 갖거나 내포하거나 포함하는(또는 이의 변형) 것으로 기재되는 경우, 조성물은 또한 언급된 구성요소로 본질적으로 구성되거나 이로 구성되는 것으로 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 내포하거나 포함하는 것으로 기재되는 경우, 공정들은 또한 언급된 공정 단계들로 본질적으로 구성될 수 있거나 구성될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 조성물 및 방법들이 작동가능한 상태로 유지되는 한 특정 작업을 실시하기 위한 단계들의 순서 또는 순서는 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한 둘 이상의 단계 또는 작업을 동시에 실시할 수 있다.
"구성되는"이라는 용어에는 구체적으로 인용되지 않은 요소, 단계 또는 성분이 제외된다.
용어 "본질적으로 구성된"은 본 개시의 범위를 특정 재료 또는 단계 및 본 개시의 기본 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 제한한다.
"예컨대" 또는 "예를 들어"라는 용어 뒤에 오는 임의의 예(들)는 총망라한 또는 제한적인 것을 의미하지 않는다.
관사 "하나" (a, an) 및 "그것" (the)은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본 개시의 방법에 사용되는 조성물 내 성분, 매개변수, 계산 또는 측정값의 양을 변형시키는 용어 "약"은 본 개시의 조성물 또는 방법의 화학적 또는 물리적 속성에 실질적인 영향을 미치지 않으면서, 예를 들어, 실제로 단리된 폴리펩티드 또는 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 전형적인 측정 및 액체 취급 절차들을 통해; 이러한 절차에서 의도하지 않은 오차를 통해; 조성물을 제조 또는 상기 방법들을 실시하기 위해 사용되는 성분들의 제조사, 원료 또는 순도의 차이를 통해; 등으로부터 발생할 수 있는 수치적 양에 있어서의 변화를 지칭한다. 이러한 변동은 주어진 값 또는 범위의 일반적으로 10% 이내, 더 일반적으로 여전히 5% 이내일 수 있다. 용어 “약”은 또한 특정 초기 혼합물로부터 생성되는 조성물에 있어서의 상이한 평형 조건들로 인해 달라지는 양을 포함한다. 용어 "약"에 의해 변형되든 아니든, 해당 단락들은 상기 양들에 대한 등가물을 포함한다. 본원에서 값 또는 매개변수의 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 자체에 관한 구현예들을 포함(및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"에 대한 설명은 "X"에 대한 설명을 포함한다. 숫자 범위에는 해당 범위를 정의하는 숫자가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "또는"은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시의 광범위한 범위들을 설정하는 수치 범위 및 매개변수가 근사치임에도 불구하고, 특정 예시들에 제시된 수치값들은 가능한 한 간결하게 기록된다. 하지만, 임의의 수치 값은 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 특정한 오차를 본질적으로 포함한다. 더욱이, 본원에 개시된 모든 범위는 그 안에 포함된 임의의 및 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "1에서 10"까지의 명시된 범위는 최소값 1과 최대값 10 사이(1과 10 포함)의 임의의 및 모든 하위 범위를 포함하는 것으로 간주되어야 한다; 즉, 1 이상(예를 들어, 1 내지 6.1)의 최소값으로 시작하고 10 이하(예를 들어, 5.5 내지10)의 최대값으로 끝나는 모든 하위 범위이다. 범위의 공개는 해당 범위의 끝점 공개로 간주되어야 한다.
예시적인 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 또한 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예들은 단지 설명을 위한 것이며 제한을 하고자 하는 것이 아니다.
정의
달리 명시되지 않는 한 다음 용어는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
본원에 사용된 용어 "절제"는 활성의 감소 또는 제거를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "FcγR 결합 제거"는 Fc 영역 아미노산 변이체가 특정 변이체를 포함하지 않는 Fc 영역과 비교하여 50% 미만의 시작 결합을 가짐을 의미하며, 70% 미만, 80% 미만, 90% 미만, 95% 미만 또는 98% 미만의 활성 손실이 바람직하고, 일반적으로, 이러한 활성은 BIACORE® 분석에서 검출가능한 결합 수준 미만이다 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.). 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 Fc 도메인은 FcRn 수용체에 대한 결합을 유지한다.
물질, 화합물 또는 제제를 "투여하는 것" 또는 이의 "투여"는 대상체 또는 대상체의 세포, 조직, 장기 또는 체액에 대한 물질, 화합물 또는 제제의 접촉을 지칭한다. 이러한 투여는 당업자에게 공지된 다양한 방법 중 하나를 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 제제는 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어, 1회, 다회, 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 실시될 수도 있다. 일부 구현예들에서, 투여는 자가투여를 포함하는 직접투여와 약물을 처방하는 행위를 포함하는 간접투여를 모두 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 대상체에게 약물을 자가 투여하거나 다른 사람이 약물을 투여하도록 지시하고 및/또는 대상체에게 약물에 대한 처방을 제공하는 의사는 대상체에게 약물을 투여하는 것이다.
본원에서 사용된, 분자의 "친화도"라는 용어는 분자와 결합 파트너, 예컨대, 수용체, 리간드 또는 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 결합 파트너에 대한 분자의 친화도는 일반적으로 특정 상호작용의 결합 친화도 평형 해리 상수(KD)로 표현되며, 여기서 KD가 낮을수록 친화도가 높아진다. KD 결합 친화도 상수는, 예를 들어, BIACORE® 시스템을 사용하여 표면 플라즈몬 공명으로 측정할 수 있다(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.) 또한, Jonsson et al., Ann. Biol. Clin. 51:19 26 (1993); Jonsson et al., Biotechniques 11:620 627 (1991); Jonsson et al., J. Mol. Recognit. 8:125 131 (1995); Johnsson et al., Anal. Biochem. 198:268 277 (1991); Hearty S et al., Methods Mol Biol. 907:411-42 (2012)를 참조하고, 이의 각각은 본원에 원용된다. KD는 또한 KinExA® 시스템을 사용하여 측정할 수 있다(Sapidyne Instruments, Hanover, Germany and Boise, ID). 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 이종이량체 단백질의 IL-15 변이체는 야생형 IL-15에 비해 IL-2/IL-15βγ 수용체에 대해 감소된 결합 친화도를 가진다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 이종이량체 단백질의 제1 및/또는 제2 Fc 변이체는 인간, 사이노몰구스 원숭이, 및 마우스 Fcγ 수용체에 대해 감소된 친화도를 갖는다. 일부 구현예들에서, 본원에 기재된 이종이량체 단백질의 제1 및/또는 제2 Fc 변이체는 인간, 사이노몰구스 원숭이, 및 마우스 Fcγ 수용체에 결합하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 DNA 및 RNA에 의해 코딩되는 20개의 자연 발생 아미노산 중 하나를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 모체 폴리펩티드 서열의 특정 위치의 아미노산을 상이한 아미노산으로 대체하는 것을 지칭한다. 특히, 일부 구현예들에서, 치환은 특정 위치에서 자연적으로 발생하지 않거나 유기체 내에서 또는 임의의 유기체에서 자연적으로 발생하지 않는 아미노산으로의 치환이다. 예를 들어, 치환 E272Y는 위치 272의 글루탐산이 티로신으로 대체된 변이체 폴리펩티드, 이 경우 Fc 변이체를 지칭한다. 명확히 하자면, 핵산 코딩 서열은 변경하지만 시작 아미노산은 변경하지 않도록 조작된 단백질(예를 들어, 숙주 유기체 발현 수준을 증가시키기 위해 CGG(아르기닌 암호화)을 CGA(여전히 아르기닌 암호화)으로 교환)은 "아미노산 치환"이 아니다: 즉, 동일한 단백질을 암호화하는 새로운 유전자가 생성되었음에도 불구하고, 단백질이 시작했던 특정 위치에 동일한 아미노산이 있으면, 아미노산 치환으로 간주되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 삽입", "아미노산 부가" 또는 "부가" 또는 "삽입"은 모체 폴리펩티드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 부가를 지칭한다. 예를 들어, -233E, _233E 또는 233E는 위치 233 이후 및 위치 234 이전 글루탐산의 삽입을 표시한다. 추가적으로, -233ADE, _233ADE 또는 233ADE는 위치 233 이후 및 위치 234 이전에 AlaAspGlu의 삽입을 표시한다.
본원에 사용된 용어 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 모체 폴리펩티드 서열의 특정 위치에서 아미노산 서열의 제거를 지칭한다. 예를 들어, E233- 또는 E233#, E233( ), E233_ 또는 E233del은 위치 233에서 글루탐산의 결실을 지정한다. 또한, EDA233-, EDA233_ 또는 EDA233#은 위치 233에서 시작하는 GluAspAla 서열의 결실을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "Ab"는, 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 특정 표적 또는 항원, 예컨대, 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등을 인식하고 이에 결합할 수 있는 면역글로불린 분자(예를 들어, 완전한 항체, 항체 단편 또는 변형된 항체)를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 주어진 항원에 특이적으로 결합하는 단일클론 항체, 다중클론 항체, 인간 항체, 조작된 항체(인간화 항체, 완전 인간 항체, 키메라 항체, 단일쇄 항체, 인공적으로 선택된 항체, CDR 부여 항체 등)를 포함한(하지만 이에 제한되지 않음) 임의의 유형의 항체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, "항체" 및/또는 "면역글로불린"(Ig)은 2개 이상의 중(H) 쇄(약 50-70 kDa) 및 2개의 경(L) 쇄(약 25 kDa)를 포함하고, 선택적으로 이황화 결합에 의해 서로 연결된 폴리펩티드를 지칭한다. 경쇄에는 두 가지 유형: λ와 κ가 있다. 인간에서, λ 및 κ 경쇄는 유사하지만, 각 항체에는 한 가지 유형만 존재한다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되며, 항체의 동형은 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의된다. 일반적으로, Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))(그 전체가 원용됨)를 참조한다. 본원에 개시된 방법, 사용 및 사용을 위한 조성물은 IgG 항체를 활용한다.
본원에서 사용된 용어 “면역관문 억제제”는 면역관문 단백질들을 표적으로 하고 차단하는 화합물을 지칭한다. 면역관문 억제제는 면역관문 단백질과 이의 파트너 단백질 사이의 상호작용을 방해한다. 면역관문 억제제의 예에는 PD-1/PD-L1 축을 표적으로 하는 제제 및 CTLA-4를 표적으로 하는 제제가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는, 용어 "주기"는 일련의 규칙적으로 반복되는 투여 단계에서의 각각의 투여 사건을 지칭한다. 예를 들어, 치료제(예를 들어, 본 개시의 이종이량체 단백질)가 2주마다 한 번씩 투여되는 경우(Q2W), 제1 주기는 1일차에 시작하여 14일차에 종료되고, 제2 주기는 15일차에 시작하여 28일차에 종료되고, 제3 주기는 29일차에 시작하여 42일차에 종료되는 식이다. 측정을 할 수 있고, 병용 요법이 주기 중간에 투여될 수 있다. 주기 중간의 사건들은 주기들 및 이들이 발생하는 주기에서의 날에 의해 정의할 수 있으며, 예를 들어, 2주 주기로 1주 동안 실시한 측정은 주기 1, 8일차(또는 C1D8)로 넘버링될 수 있다. 병용 요법의 경우, 주기는 투여 패턴을 반복하는 기간으로 정의한다. 예를 들어, 제1 치료제가 Q2W로 투여되고 제2 치료제가 Q1W로 투여되는 경우, 주기는 2주 주기이다. 이러한 경우에, 양 제제가 C1D1 상에서 투여된다면, 제2 제제의 제2 용량은 C1D8 상에서 투여될 것이고, 제2 제제의 제3 용량과 병용된 제1 제제의 제2 용량은 제2 주기(즉, C2D1)를 시작하기 위해 1주일 후에 투여될 것이다. 제1 치료제가 Q1W로 투여되고 제2 치료제가 3일마다(Q3D) 투여되면, 투여 패턴이 반복되기까지 3주가 걸릴 것이고, 따라서 주기는 3주 주기일 것이고, 제1 치료제의 3회 투여 및 제2 치료제의 7회 투여를 포함할 것이다.
본원에 사용된 용어 "이펙터 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용체 또는 다른 이펙터 분자(예를 들어, Fc 수용체-유사(FcRL) 분자, 보체 성분 C1q 및 삼중 모티프 함유 단백질 21(TRIM21))의 상호작용으로부터 생기는 생화학적 사건을 지칭한다. 이펙터 기능에는 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC), 항체 의존성 세포 매개 식세포작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 용어 "ADCC" 또는 "항체 의존성 세포 매개 세포독성"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 용해를 발생시키는 세포 매개 반응을 지칭한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관관계가 있으며; FcγRIIIa에 대한 결합이 증가하면 ADCC 활성이 증가한다. 본원에서 논의되는 바와 같이, 본 개시의 많은 구현예들은 ADCC 활성을 완전히 제거한다. 본원에 사용된 용어 "ADCP" 또는 "항체 의존성 세포 매개 식세포작용"은 FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속적으로 표적 세포의 식세포작용을 발생시키는 세포 매개 반응을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "CDC" 또는 "보체 의존성 세포독성"은 표적 세포 상의 항원에 대한 항체의 결합에 의해 촉발되는 고전적 보체 경로의 활성화를 유도하는 이펙터 기능을 지칭하며, 혈액에서 보체 관련 단백질 군을 포함하는 일련의 연쇄반응을 활성화한다.
본원에 사용된 용어 "Fc", "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭하고, 일부 경우에, 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인(예를 들어, CH1) 또는 이의 일부, 그리고, 일부 경우에, 힌지 부분은 제외된다. IgG의 경우, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(Cγ2 및 Cγ3) 및 Cγ1(Cγ1)과 Cγ2(Cγ2) 사이의 하부 힌지 영역을 포함한다. 일부 구현예들에서, Fc는 면역글로불린의 절단형 CH1 도메인, 및 CH2 및 CH3를 지칭한다. Fc 영역의 경계는 가변될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 일반적으로 이의 카르복실 말단에 잔기 E216 또는 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되며, 여기서 넘버링은 EU 넘버링에 따른다. 일부 구현예들에서, 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 FcγR 수용체 또는 FcRn 수용체에 대한 결합을 변경하기 위한 아미노산 변형이 Fc 영역에 이루어진다. 일부 구현예들에서, Fc 도메인은 인간 IgG1 중쇄 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, Fc 도메인은 인간 IgG2 중쇄 Fc 도메인으로부터 유래된다. “Edelman에 제시된 EU 형식” 또는 “EU 넘버링” 또는 “EU 인덱스”는 Edelman GM et al. (Proc. Natl. Acad. USA (1969), 63, 78-85에 기재된 인간 Fc 도메인의 잔기 넘버링을 지칭하며, 이는 본원에 원용된다.
본원에 사용된 용어 "Fc 융합 단백질" 및 "면역접착소"는 상호교환적으로 사용되며 일반적으로 본원에 기재된 IL-15 및/또는 IL-15R과 같은 상이한 단백질에 (선택적으로 본원에 기재된 링커 모이어티를 통해) 연결된 Fc 영역을 포함하는 단백질을 지칭한다. 일부 경우에, 2개의 Fc 융합 단백질은 동종이량체 Fc 융합 단백질 또는 이종이량체 Fc 융합 단백질을 형성할 수 있으며 후자가 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인에 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 지칭한다. 본 개시의 Fc 변이체는 이를 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어, N434S는 모체 Fc 폴리펩티드에 대하여 위치 434에서 세린 치환을 갖는 Fc 변이체이며, 여기서 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 모체 Fc 폴리펩티드에 대하여 M428L 및 N434S 치환을 가지는 Fc 변이체를 정의한다. 항체와 관련된 본 개시에서 논의된 모든 위치에 대해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 위치 넘버링은 EU 인덱스에 따른다. 상기 변형은 부가, 결실 또는 치환일 수 있다. 치환에는 자연 발생 아미노산, 및 경우에 따라 합성 아미노산이 포함될 수 있다. 예로는 미국 특허 No. 6,586,207; WO 98/48032; WO 03/073238; US2004-0214988A1; WO 05/35727A2; WO 05/74524A2; J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024; 및, L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10을 포함하지만, 이에 제안되지 않으며, 모두 그 전체가 본원에 원용된다. 일부 구현예들에서, 치환은 자연 발생 아미노산만을 포함한다. 일부 구현예들에서, 치환은 임의의 합성 아미노산을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "Fc 감마 수용체", "FcγR" 및 "Fc감마R"은 상호교환적으로 사용되며, IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 암호화되는 단백질 계열의 임의의 구성원을 지칭한다. FcγR은 모든 유기체에서 유래할 수 있다. 일부 구현예들에서, FcγR은 인간 FcγR이다. 인간에서 이 계열은 동형 FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc를 포함하는 FcγRI(CD64); 동형 FcγRIIa(동종이형 H131 및 R131을 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함), 및 FcγRIIc를 포함하는 FcγRII(CD32); 및 동형 FcγRIIIa(동종이형 V158 및 F158을 포함) 및 FcγRIIIb(동종이형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함)를 포함하는 FcγRIII(CD16) (Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65, 그 전체가 원용됨), 및 발견되지 않은 임의의 인간 FcγRs 또는 FcγR 동형 또는 동종이형을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용체"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcRn 유전자에 의해 적어도 부분적으로 암호화되는 단백질을 지칭한다. FcRn은 모든 유기체에서 유래할 수 있다. 일부 구현예들에서, FcRn은 인간 FcRn이다. 당업계에 공지된 바와 같이, 기능성 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로 지칭되는 2개의 폴리펩티드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 암호화된다. 본원에서 달리 언급되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 FcRn 중쇄와 베타-2-마이크로글로불린의 복합체를 지칭한다. 다양한 FcRn 변이체를 사용하여 FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시키고, 일부 경우에는 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 일반적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 Fc 단량체는 FcRn 수용체에 대한 결합을 유지한다(및 하기에 언급된 바와 같이, FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시키기 위한 아미노산 변이체를 포함할 수 있다).
본원에 사용된 용어 "변형"은 폴리펩티드 서열의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 대한 변경을 지칭한다. 예를 들어, 변형은 단백질에 부착된 변경된 탄수화물 또는 PEG 구조일 수 있다. 본원에서 "아미노산 변형"은 폴리펩티드 서열에서 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확히 하기 위해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 코딩된 아미노산, 예를 들어, DNA 및 RNA에 코돈을 갖는 20개 아미노산을 지칭한다.
"핵산", "폴리뉴클레오타이드" 및 "올리고뉴클레오타이드"라는 용어는 상호교환적으로 사용되며 선형 또는 원형 형태, 및 단일 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 중합체를 지칭한다. 본 개시의 목적에 있어서, 이들 용어는 중합체의 길이에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 이 용어는 천연 뉴클레오타이드의 공지된 유사체, 뿐만 아니라 염기, 당 및/또는 포스페이트 모이어티(예를 들어, 포스포로티오에이트 골격)에서 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일반적으로, 특정 뉴클레오타이드의 유사체는 동일한 염기쌍 특이성을 가진다; 즉, A의 유사체는 T와 염기쌍을 이룰 것이다. 일부 구현예들에서, 폴리뉴클레오티드는 천연 뉴클레오티드만을 포함한다. 일부 구현예들에서, 폴리뉴클레오티드는 천연 뉴클레오티드의 임의의 유사체를 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비-자연 발생 변형"은 동형이 아닌 아미노산 변형을 지칭한다. 예를 들어, IgG 중 어느 것도 위치 434에 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4(또는 이들의 하이브리드)에서 치환 434S는 비-자연 발생 변형으로 간주된다.
용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 치료를 필요로 하는 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 이러한 용어에는 인간과 같은 포유류와 영장류(예를 들어, 원숭이)가 포함된다. 일부 구현예들에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예들에서, 대상체는 혈액암, 예컨대, 다발성 골수종의 치료를 필요로 한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본 원인의 제거, 증상 및/또는 그 근본 원인의 발생 예방, 및 손상 개선 또는 복원을 지칭한다.
본원에서 사용되는, 단백질 서열에 대한 "아미노산 서열 동일성 퍼센트(%)"는, 서열들을 정렬하고 필요에 따라 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 갭을 도입한 후 특정(모체) 서열의 아미노산 잔기들과 동일한, 후보 서열의 아미노산 잔기들의 백분율로 정의되며, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는다. 아미노산 서열 동일성 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은 해당 분야의 기술 범위에 속하는 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 입수가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 해당 기술분야의 숙련된 기술자는 비교되는 서열들의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 구현하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수들을 결정할 수 있다. 하나의 특정 프로그램은 US 공보 제20160244525호의 단락 [0279] 내지 [0280]에 개략된 ALIGN-2 프로그램이며, 이는 본원에 원용된다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기들의 중합체를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 또한 하나 이상의 아미노산이 상응하는 자연 발생 아미노산의 화학적 유사체 또는 변형된 유도체인 아미노산 중합체에 적용된다. 일부 구현예들에서, 폴리펩티드는 자연 발생 아미노산만을 포함한다. 일부 구현예들에서, 폴리펩티드는 상응하는 자연 발생 아미노산의 임의의 화학적 유사체 또는 변형된 유도체를 포함하지 않는다. 세포에서 융합 단백질은 융합 단백질의 세포로의 전달 또는 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드의 세포로의 전달로부터 발현될 수 있으며, 여기서 폴리뉴클레오타이드는 전사되고 전사체는 번역되어 융합 단백질을 생성한다. 트랜스-스플라이싱(trans-splicing), 폴리펩티드 절단 및 폴리펩티드 결찰 또한 세포에서 단백질의 발현에 관여할 수 있다. 세포로의 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩티드 전달 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "위치"는 단백질 서열 내의 위치를 지칭한다. 위치는 순차적으로 또는 확립된 형식, 예를 들어, 항체 넘버링을 위한 EU 인덱스에 따라 넘버링될 수 있다. 위치는 참조 서열을 기준으로 정의될 수 있다. 이러한 경우에, 참조 서열은 비교 목적으로 제공되며, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이의 일부)은 참조 서열에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이의 일부)는 참조 서열에 대하여 임의의 추가 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
본원에 사용된 용어 "잔기"는 단백질 내의 위치 및 이의 관련 아미노산 동일성을 지칭한다. 예를 들어, 아스파라긴 297(Asn297 또는 N297이라고도 함)은 특정 단백질의 위치 297에 있는 잔기이다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 상호교환적으로 사용되고, 단일 제제로서 또는 하나 이상의 추가 제제와 병용 투여되는 치료제의 양을 지칭하며, 이는 치료되는 병태의 하나 이상의 증상들을 어느 정도 완화시킬 것이다. 일부 구현예들에서, 치료적 유효량은 유익하거나 원하는 임상 결과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 암 치료와 관련하여, 치료적 유효량은 하기의: 혈액암, 예컨대, 다발성 골수종(및/또는 이와 관련된 증상들)의 진행을 완화, 개선, 안정화, 역전, 예방, 속도저하 또는 지연시키는 효과들 중 적어도 하나를 갖는 양을 지칭한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 유효량은 투여 방식, 대상체의 연령, 체중, 및 전반적인 건강 상태에 따라 가변된다. 적절한 양 및 투여 요법은 해당 분야의 통상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 효능은 국제 골수종 연구 그룹(International Myeloma Working Group, IMWG) 통일 반응 기준(Uniform Response Criteria)을 사용하여 결정할 수 있다.
용어 "야생형" 또는 “WT”는 본원에서 상호교환적으로 사용되며 대립형질 변형을 포함하여 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. WT 단백질은 아미노산 서열을 갖고 있거나 의도적으로 변형되지 않은 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된다.
일반
본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 혈액암을 치료하는 방법으로서, IL-15 및 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 단백질 도메인들을 포함하는 치료적 유효량의 이종이량체 Fc 융합 단백질(또는 이종이량체 Fc 융합 단백질들의 조합)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및/또는 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, IL-15 및 IL-15 수용체 알파(IL-15Rα) 단백질 도메인들을 포함하는 유효량의 이종이량체 Fc 융합 단백질(또는 이종이량체 Fc 융합 단백질들의 조합)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. Fc 도메인들은 IgG Fc 도메인들, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인들로부터 유래될 수 있다.
IL15-IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질
US2018/0118805(이의 전체가 본원에 원용됨)에 개시된 임의의 IL15-IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질 또는 이들의 조합이 본원에 개시된 방법에 사용될 수 있다. 이들에는, 특히, Fc 변이체, 예컨대, 입체 변이체(예를 들어, “놉 인투 홀”, “스큐” “정전기 조절”, “하전된 쌍” 변이체), pI 변이체, 동형 변이체, FcγR 변이체, 및 절제 변이체(예를 들어, “FcγR 절제 변이체” 또는 “Fc 녹아웃(FcKO 또는 KO)” 변이체) 뿐만 아니라, 본원에 개시된 다양한 IL-15 및 IL15Rα 단백질이 포함된다.
따라서, 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 방법들에서 유용한 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S:S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q:L368D/K370S; L368D/K370S:S364K; L368E/K370S:S364K; T411E/K360E/Q362E:D401K; L368D/K370S:S364K/E357L; K370S:S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q:S267K/L368D/K370S; L368D/K370S:S364K/E357Q; S364K:L368D/K370S; S364K:L368E/K370S; D401K:T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L:L368D/K370S; 및 S364K/E357Q:K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S:S267K/S364K/E357Q 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S364K/E357Q:L368D/K370S 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 L368D/K370S:S364K 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 L368E/K370S:S364K 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 T411E/K360E/Q362E:D401K 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 L368D/K370S:S364K/E357L 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 K370S:S364K/E357Q 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S267K/S364K/E357Q:S267K/L368D/K370S 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 L368D/K370S:S364K/E357Q 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S364K:L368D/K370S 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 S364K:L368E/K370S 세트의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 일련의 D401K/T411E:K360E/Q362E의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 일련의 S364K/E357L:L368D/K370S의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 일련의 S364K/E357Q:K370S의 아미노산 치환을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 둘 모두는 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 E233P, L234V, L235A, G236del, G236R, S239K, S267K, A327G, 및 L328R, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del, 및 S267K를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 E233P, L234V, L235A, G236del, G236R, S239K, S267K, A327G, 및 L328R, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del, 및 S267K를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del, 및 S267K를 포함한다.
다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호. 12)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호 12)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG1 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호 12)에 대하여 임의의 추가 아미노산 변경을 포함하지 않는다. 당업자는 IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된 Fc 도메인에서 상응하는 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 잔기 E233, L234, L235 및 G236이 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인으로부터 유래된 Fc 도메인에 존재한다는 것을 알고 있을 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 14)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG3 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래된다.
당업자는 또한 Fc 도메인 유래 IgG2 Fc 도메인의 상응하는 잔기가 P233, V234 및 A235이고 IgG2로부터 유래된 Fc 도메인에 잔기 G236에 상응하는 잔기가 없다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 당업자는 Fc 도메인이 IgG2 Fc 도메인(즉, PVA- 야생형 IgG2에 존재하는 서열)으로부터 유래된 경우 본원에서 E233P, L234V, L235A, 및 G236del에 대한 언급이 P233, V234, A235 및 -236을 지칭하는 것임을 알 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG2 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 13)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG2 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; S267K; S239K/A327G; 및 S267K/A327G로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; S267K; S239K/A327G; 및 S267K/A327G로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; S267K; S239K/A327G; 및 S267K/A327G로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; S267K; S239K/A327G; 및 S267K/A327G로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된다.
당업자는 또한 IgG4로부터 유래된 Fc 도메인에서 잔기 234가 페닐알라닌임을 알 것이다. 이에 따라, 당업자는 Fc 도메인이 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된 경우 본원의 L234에 대한 언급(예를 들어, L234V)이 F234에 대한 지칭(예를 들어, F234V)임을 알 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG4 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 15)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG4 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인들로부터 유래된다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 또는 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 또는 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 N434S를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. K246T 치환이 제2 Fc 도메인에 나타나는 경우, 이는 또한 제2 단량체의 아미노산 넘버링에 기초하여 K100T 돌연변이로 불릴 수 있다(예를 들어, 서열번호 10 및 16을 참조). 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제1 Fc 도메인은 서열번호 6에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제2 Fc 도메인은 서열번호 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제2 Fc 도메인은 서열번호 8에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 Fc 변이체 도메인들의 아미노산 치환 중 어느 하나는 단량체들 중 하나 또는 두 단량체 모두에(예를 들어, 제1 Fc 도메인에; 제2 Fc 도메인에 또는 두 Fc 도메인 모두에) 존재한다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG2로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG3로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG2로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG3로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다.
본원에서 사용된 "IL-15", "IL15" 또는 "인터루킨 15"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 사이토카인 계열에 속하는 4-α-나선 단백질을 지칭한다. IL-15는 IL-2/IL-15 수용체 β(IL-15Rβ)(CD122) 아단위로 구성된 수용체 복합체를 통해 신호를 전달한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 2에 제시된 폴리펩티드 서열(전장 인간 IL-15)을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 1에 제시된 폴리펩티드 서열(절단된 또는 성숙 인간 IL-15)을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 1 및 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15 단백질(서열번호 1)과 상이한 아미노산 서열을 가지는 IL-15 단백질 변이체이다. 일부 구현예들에서, IL-15 변이체는 급성 독성을 감소시켜 내약성을 개선하고 약동학을 확장할 목적으로 IL-2/IL-15βγ 수용체 복합체에 대해 감소된 결합 친화도(야생형 IL-15와 비교)를 가지도록 그리고 궁극적으로 CD8+ T 세포 및 NK 세포에 대한 IL-15 매개 신호전달을 통해 항종양 면역을 촉진하도록 조작된다. 특정 구현예들에서, 제1 단량체의 IL-15 단백질 변이체의 서열은 야생형 IL-15 서열 단백질(서열번호 1)과 비교하여 적어도 하나(즉, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 그 초과)의 아미노산 치환을 갖는다. 일부 구현예들에서, 아미노산 치환은 IL-15R 및/또는 IL-2/IL-15βγ 수용체 복합체와 상호작용하는 IL-15 도메인의 아미노산 치환 또는 결실 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 아미노산 치환은 IL-2/IL-15βγ 수용체 복합체에 대한 야생형 IL-15의 친화도와 비교하여 감소된 결합 친화도를 발생시키는 IL-15 단백질 도메인 내 아미노산 치환 또는 결실 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D 및 Q108E로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 IL15 단백질은 E87C, V49C, L52C, E89C, Q48C, E53C, C42S 및L45C로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 본원에 개시된 IL-15 단백질에 대한 아미노산 치환은 야생형 Il-15(성숙 형태; 서열번호 1)에 대한 것이다. 야생형 IL-15의 아미노산 서열(성숙 형태; 서열번호 1)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 상이한 야생형 인간 IL-15 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체에 존재하는 IL-15 단백질 변이체는 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함한다(XENP24306/XENP32803). 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 하기의 아미노산 치환: N4D 및 N65D를 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 하기의 아미노산 치환: D30N 및 N65D를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체에 존재하는 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 및 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체에 존재하는 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 및 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체에 존재하는 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환을 포함하고 아미노산 치환 N4D, D30N, E64Q으로 구성된다. 본원에 개시된 IL-15 단백질에 대한 아미노산 치환은 야생형 IL-15(서열번호 1)에 대한 것이다. 야생형 IL-15의 아미노산 서열(서열번호 1)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 상이한 야생형 인간 IL-15 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다.
IL-15Rα 단백질은 세포질을 통해 소포체(ER)에서 IL-15 트래피킹을 촉진하고 세포 표면에 IL-15/IL-15Rα 복합체를 나타내는 IL-15에 대해 매우 높은 친화도를 갖는 막횡단 단백질이다. 본원에서 사용된 용어 "IL-15Rα의 스시 도메인"은 IL-15Rα 또는 재조합 인간 IL-15 수용체 α의 절단형 세포외 영역을 지칭한다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 3의 폴리펩티드 서열(전장 인간 IL-15Rα)을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 4의 폴리펩티드 서열(인간 IL-15Rα의 스시 도메인)을 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 IL15Rα 단백질은 잔기 65(65DPC 또는 D96/P97/C98, 65DCA 또는 D96/C97/A98), S40C, K34C, G38C, L42C 및 A37C 이후에 DPC 또는 DCA 삽입으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 변경을 포함한다. IL-15Rα 단백질에 대한 이들 아미노산 치환의 넘버링은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대한 것이다. 인간 IL-15Rα의 스시 도메인의 아미노산 서열(서열번호 4)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 상이한 야생형 인간 IL-15Rα 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, IL15 단백질 및 IL15Rα 단백질은 E87C: 65DPC(잔기 65 또는 D96/P97/C98 이후의 DPC 삽입); E87C: 65DCA(잔기 65 또는 D96/C97/A98 이후의 DCA 삽입); V49C:S40C; L52C:S40C; E89C:K34C; Q48C:G38C; E53C:L42C; C42S:A37C; 및 L45C:A37C로 구성된 군으로부터 일련의 아미노산 치환 또는 부가를 각각 포함한다. IL-15Rα 단백질에 대한 이들 아미노산 치환의 넘버링은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대한 것이다. 인간 IL-15Rα의 스시 도메인의 아미노산 서열(서열번호 4)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα은 상이한 야생형 인간 IL-15Rα 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 인간 IL-15Rα의 스시 도메인(서열번호 4)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열(전장 인간 IL-15Rα)을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 서열번호 4의 아미노산 서열(인간 IL-15Rα의 스시 도메인)을 포함한다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; IL-15Rα 단백질은 서열번호 4(인간 IL-15Rα의 스시 도메인)를 포함한다.
본 개시의 이종이량체 단백질은 IL-15/IL-15Rα-Fc 이종이량체 융합 단백질이다. 이종이량체 Fc 도메인의 한 쪽의 N-말단은 IL-15 단백질의 C-말단에 공유적으로 부착되는 반면, 다른 쪽은 IL-15Rα의 스시 도메인(절단된 세포외 영역)에 공유적으로 부착된다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질 및 IL-15Rα(스시 도메인)는 IL-15 및 IL-15Rα의 C-말단과 각 Fc 영역의 N-말단 사이에 가변 길이 링커를 가질 수 있다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다. 일부 구현예들에서, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 사용하여 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다. 일부 구현예들에서, IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착된다. 본원에 사용된 용어 "링커"는 2개 이상의 도메인을 연결하는 폴리펩티드 서열을 지칭한다. 링커의 특성 및 특정 목적에 대한 적합성은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Chen et al. Adv Drug Deliv Rev. October 15; 65(10): 1357-1369 (2013)(다양한 유형의 링커, 이의 속성, 및 관련 링커 디자인 도구 및 데이터베이스 공개)를 참조하고, 이는 본원에 원용된다. 일부 구현예들에서, 링커는 유연하거나, 견고하거나, 또는 생체내 절단가능하다. 일부 구현예들에서, 링커는 유연하다. 일부 구현예들에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커이다. 유연한 링커는 일반적으로 작은 비극성 아미노산(예를 들어, Gly) 또는 극성 아미노산(예를 들어, Ser 또는 Thr)을 포함한다. 본 개시에서 사용될 수 있는 유연한 링커의 예는 주로 Gly 및 Ser 잔기의 스트레치로 구성된 서열("GS" 링커)이다. 일부 구현예들에서, 유연한 링커는 4개 Gly 및 Ser 잔기들의 반복부를 포함한다. 일부 구현예들에서, 유연한 링커는 5개의 Gly 및 Ser 잔기의 1-5회 반복을 포함한다. 유연한 링커의 비제한적인 예는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 임의의 정수이다. 일부 구현예들에서, 링커는 5 내지 25개 사이의 아미노산 잔기 길이이다. 일부 구현예들에서, 유연한 링커는 5, 10, 15, 20, 또는 25개 잔기를 포함한다. 다른 적합한 링커는 AS(서열번호 43), AST(서열번호 44), TVAAPS(서열번호 45), TVA(서열번호 46), ASTSGPS(서열번호 47), KESGSVSSEQLAQFRSLD(서열번호 48), EGKSSGSGSESKST(서열번호 49), (Gly)6(서열번호 50), (Gly)8(서열번호 51), 및 GSAGSAAGSGEF(서열번호 52)로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 유연한 링커는 양호한 가요성과 용해도를 제공하고, 기능적 도메인들 사이의 거리를 유지하기 위한 수동적 링커 역할을 할 수 있다. 유연한 링커의 길이는 적절한 폴딩을 허용하거나 융합 단백질의 최적 생물학적 활성을 달성하도록 조정될 수 있다. 일부 구현예들에서, 링커는 서열(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser; 서열번호 53)을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 링커는 상이한 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 링커는 동일한 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 링커는 서열번호 53에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 링커는 서열번호 53에 제시된 서열로 구성된다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 방법들에서 유용한 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인(sushi domain) 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되며; 여기서 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del, 및 S267K를 포함하고; 그리고 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호. 12)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG1 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 12)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호 12)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG1 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인(서열번호 12)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다. 본원에 개시된 IL-15 단백질에 대한 아미노산 치환은 야생형 Il-15(성숙 형태; 서열번호 1)에 대한 것이다. 야생형 IL-15의 아미노산 서열(성숙 형태; 서열번호 1)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 상이한 야생형 인간 IL-15 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 IL-15 단백질은 야생형 IL-15에 대하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다.
당업자는 IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된 Fc 도메인에서 상응하는 치환을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 잔기 E233, L234, L235, G236 및 A327이 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인으로부터 유래된 Fc 도메인에 존재한다는 것을 알고 있을 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG3 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 14)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG3 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG3 Fc 도메인(서열번호 14)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다. 따라서, 당업자는 Fc 도메인이 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인으로부터 유래된 경우 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del 및 S267K를 포함한다는 것을 알 것이다.
당업자는 또한 Fc 도메인 유래 IgG2 Fc 도메인의 상응하는 잔기가 P233, V234, A235 및 G327이고 IgG2로부터 유래된 Fc 도메인에 잔기 G236에 상응하는 잔기가 없다는 것을 알 것이다. 이에 따라, 당업자는 Fc 도메인이 IgG2 Fc 도메인(즉, PVA- 야생형 IgG2에 존재하는 서열)으로부터 유래된 경우 본원에서 E233P, L234V, L235A G236del 및 A327G에 대한 언급이 P233, V234, A235, -236에 대한 지칭 그리고 잔기 327에 치환이 없음을 지칭하는 것임을 알 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG2 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 13)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG2 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG2 Fc 도메인(서열번호 13)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다. 따라서, 당업자는 Fc 도메인이 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래된 경우, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S267K를 포함한다는 것을 알 것이다.
당업자는 또한 IgG4로부터 유래된 Fc 도메인에서 잔기 234가 페닐알라닌이고 잔기 327은 글리신임을 알 것이다. 이에 따라, 당업자는 Fc 도메인이 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된 경우 본원의 L234(예를 들어, L234V) 및 A327에 대한 언급(예를 들어, A327G)이 각각 F234(예를 들어, F234V) 및 잔기 327에 치환이 없음에 대한 지칭임을 알 것이다. 일부 구현예들에서, 다양한 Fc 도메인 치환의 위치는 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에서의 상응하는 위치를 참조한다. 야생형 IgG4 Fc 도메인의 아미노산 서열(서열번호 15)은 비교 목적으로 제공된 예시적인 서열이며, 이종이량체 단백질의 IL-15Rα 단백질은 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에 대하여 추가적인 아미노산 변경(예를 들어, 치환, 삽입 및 결실)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 상이한 야생형 인간 IgG4 대립유전자로부터 유래될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 Fc 도메인은 야생형 IgG4 Fc 도메인(서열번호 15)에 대하여 임의의 추가적인 아미노산 변경을 포함하지 않는다. 따라서, 당업자는 Fc 도메인이 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된 경우, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, F234V, L235A, G236del, 및 S267K를 포함한다는 것을 알 것이다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인 및/또는 제2 Fc 도메인은 더 낮은 pH(6.0)에서 향상된 FcRn 결합을 통해 전신 노출을 추가로 연장하고 반감기를 증가시키도록 독립적으로 조작된다. 일부 구현예들에서, Fc 영역에 대한 추가 조작은 본 개시의 이종이량체 단백질을 이펙터가 없도록 만들어(즉, Fcγ 수용체에 대한 결합을 제거) T 세포 및 NK 세포의 항체-매개 CL을 제거한다. 일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 동종이량체화 형성보다 이종이량체화 형성을 촉진하도록 독립적으로 조작된다. 일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 개선된 PK를 갖도록 독립적으로 조작된다. 일부 구현예들에서, 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 2개의 단량체 사이의 pI 차이를 증가시킴으로써 이종이량체로부터 동종이량체를 정제할 수 있도록 독립적으로 조작된다. 특정 구현예들에서, Fc 변이체 도메인은 (1) 이황화 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 비적합성 (3) 선택된 숙주 세포에서 발현 시 N-말단 이질성, (4) 글리코실화, (5) 보체와의 상호작용, (6) 신생아 수용체 이외의 Fc 수용체에 대한 결합, (7) 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 또는 (8) 항체 의존성 세포 식세포 작용(ADCP)에 영향을 미치거나 이에 관여하는 하나 이상의 천연 Fc 아미노산 잔기가 결여된 분자 또는 서열을 추가로 포함할 수 있다. Fc 변이체는 하기에 더 상세히 기재된다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 제1 또는 제2 Fc 도메인은 "스큐(skew)" 변이체(예를 들어, 미국 특허 10,259,887의 도 1a-도 1c에 도시된 바와 같은 일련의 아미노산 치환; 이들 모두 그 전체가 본원에 원용됨)를 포함할 수 있다. 스큐 변이체는 동종이량체화 형성보다 이종이량체화 형성을 조장한다. 일부 구현예들에서, 스큐 변이체는 (제1 Fc 도메인 상의) EU 넘버링에 따라 S364K/E357Q: L368D/K370S(제2 Fc 도메인 상의); L368D/K370S:S364K; L368E/K370S:S364K; T411E/K360E/Q362E:D401K; L368D/K370S: S364K/E357L, K370S: S364K/E357Q, T366S/L368A/Y407V: T366W 및 T366S/L368A/Y407V/Y349C: T366W/S354C로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함한다.
이종이량체 단백질(예를 들어, 이중특이적 항체 또는 이종이량체 Fc-융합 단백질)을 생성하는 대안적인 방법은 당업계에 공지되어 있으며, "노브-인투-홀(knob-into-hole)" 기술 및 DuoBody® 기술을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 하기를 참조한다: Liu et al. “Fc Engineering for Developing Therapeutic Bispecific Antibodies and Novel Scaffolds,” Front. Immunol. 2017 vol. 8, article 38; Ridgway et al. “'Knobs-into-holes' engineering of antibody CH3 domains for heavy chain heterodimerization,” Protein Eng. 1996, vol. 9(7): 617-21; Atwell et al. “Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library,” J Mol Biol. 1997 vol. 270:26-35; Merchant et al. “An efficient route to human bispecific IgG,” Nat Biotechnol. 1998 vol 16:677-81; 미국 특허 제8,216,805호; Gramer et al. “Production of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange”, mAbs 5(6): 962-973 (2013); Labrijn et al. “Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange” PNAS 110(13): 5145-5150 (2013); Labrijn et al. “Controlled Fab-arm exchange for the generation of stable bispecific IgG1” Nature Protocols 9(10): 2450-63 (2014); Labrijn et al. “Efficient Generation of Bispecfic Murine Antibodies for Pre-Clinical Investigations in Syngeneic Rodent Models” Scientific Reports 7(1): 1-14 (2017); 및 van den Bremer et al. “Cysteine-SILAC Mass Spectrometry Enabling the Identification and Quantitation of Scrambled Interchain Disulfide Bonds: Preservation of Native Heavy-Light Chain Pairing in Bispecific IgGs Generated by Controlled Fab-arm Exchange” Analytical Chemistry 89(20), 10873-10882 (2017), 이의 각각은 그 전체가 본원에 원용된다. 임의의 이러한 기술이 본 개시의 이종이량체 단백질을 생성하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환 중 어느 하나를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 EU 넘버링에 따라 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D, 또는 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환 중 어느 하나를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 위치 220에서 유리 시스테인을 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S를 포함한다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 제1 또는 제2 Fc 도메인은 개선된 PK를 위한 아미노산 치환(Xtend 치환)을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 M428L 및/또는 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L 또는 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L 또는 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 M428L를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 아미노산 치환 M428L를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 아미노산 치환 N434S를 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인 각각은 아미노산 치환 M428L 및 N434S를 포함한다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다. K246T 치환이 제2 Fc 도메인에 나타나는 경우, 이는 또한 제2 단량체의 아미노산 넘버링에 기초하여 K100T 돌연변이로 지칭될 수 있다(예를 들어, 서열번호 10 및 16을 참조). 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제1 Fc 도메인은 서열번호 6에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제2 Fc 도메인은 서열번호 7에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질의 제2 Fc 도메인은 서열번호 8에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 본원에 기재된 Fc 변이체 도메인들의 아미노산 치환 중 어느 하나는 단량체들 중 하나 또는 두 단량체 모두에(예를 들어, 제1 Fc 도메인에; 제2 Fc 도메인에 또는 두 Fc 도메인 모두에) 존재한다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG2로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG3로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체의 Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG2로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG3로부터 유래된다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체의 Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 하기의 아미노산 치환을 포함한다: C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, L368D, K370S, M428L 및 N434S. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 하기의 아미노산 치환을 포함한다: C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, S364K, E357Q, M428L 및 N434S. 일부 구현예들에서, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 하기의 아미노산 치환을 포함한다: C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, L368D, K370S, M428L 및 N434S. 일부 구현예들에서, 상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 하기의 아미노산 치환을 포함한다: C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, S364K, E357Q, M428L 및 N434S. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 야생형 IgG Fc 도메인과 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인과 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제1 Fc 도메인은 서열번호 12와 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 야생형 IgG Fc 도메인과 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 야생형 IgG1 Fc 도메인과 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다. 일부 구현예들에서, 제2 Fc 도메인은 서열번호 12와 비교하여 어떠한 추가 아미노산 변경도 포함하지 않는다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 G236R, S239K, L328R, 및 A327G로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 추가 아미노산 치환을 독립적으로 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고; 여기서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, Q295E, L368D, K370S, N384D, Q418E, N421D, M428L, 및 N434S를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, E357Q, S364K, M428L, 및 N434S를 포함하며; 그리고 상기 IL-15 단백질은 야생형 IL-15 단백질(서열번호 1)과 비교하여 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 야생형 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고; 여기서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, Q295E, E357Q, S364K, N384D, Q418E, N421D, M428L, 및 N434S를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, L368D, K370S, M428L, 및 N434S를 포함하며; 그리고 상기 IL-15 단백질은 야생형 IL-15 단백질(서열번호 1)과 비교하여 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 야생형 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고; 여기서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, Q295E, L368D, K370S, N384D, Q418E, N421D, M428L, 및 N434S를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, K246T, S267K, E357Q, S364K, M428L, 및 N434S를 포함하며; 그리고 상기 IL-15 단백질은 야생형 IL-15 단백질(서열번호 1)과 비교하여 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 야생형 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고; 여기서, 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, Q295E, E357Q, S364K, N384D, Q418E, N421D, M428L, 및 N434S를 포함하고, 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, K246T, S267K, L368D, K370S, M428L, 및 N434S를 포함하며; 그리고 상기 IL-15 단백질은 야생형 IL-15 단백질(서열번호 1)과 비교하여 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 10에 제시된 서열을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 16에 제시된 서열을 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 단량체는 (1) IL-15 및 (2) 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 제1 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체는 (1) IL-15Rα 및 (2) 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 제2 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질에 존재하는 아미노산 치환은 미국 특허 공보 US 2018/0118805에 개시되어 있고, 그 전체가 본원에 원용되다.
본원에 참조된 서열은 하기의 표 1에 제공된다. Fc-함유 단백질의 처리 및 발현 동안, C-말단 리신이 절단될 수 있다는 것이 당업계에 공지되어 있다(또한, 당업계에서 C-말단 리신 클리핑으로 공지되어 있다). 이에 따라, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, C-말단 리신이 없는 상응하는 서열(즉, C-말단 리신 절단 생성물)이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체는 C-말단 리신을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제1 단량체는 C-말단 리신이 결여되어 있다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체는 C-말단 리신을 포함한다. 일부 구현예들에서, 제2 단량체는 C-말단 리신이 결여되어 있다.
또한, C-말단 절단 과정이 부정확하며, 추가의 C-말단 잔기가 절단된다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 이에 따라, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 2개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 3개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 4개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 5개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 6개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 7개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 8개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 9개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 10개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 11개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 12개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 13개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 14개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, C-말단 리신을 함유하는 본원에 개시된 각각의 서열에 대해, 15개의 C-말단 잔기가 없는 상응하는 서열이 또한 고려된다. 일부 구현예들에서, 결실된 C-말단 잔기는 조작의 결과이다(예를 들어, C-말단 잔기 중 하나 이상을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 결실된 폴리뉴클레오티드를 발현함).
| 서열번호 1 | 야생형 성숙 또는 절단된 IL-15 단백질 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| 서열번호 2 | 야생형 전장 IL-15 단백질 | MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| 서열번호 3 | 야생형 전장 IL-15Rα 단백질 | MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL |
| 서열번호 4 | IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR |
| 서열번호 5 | XENP24306 또는 XENP32803 IL-15 단백질 변이체 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESNVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVQDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| 서열번호 6 | XENP24306 또는 XENP32803 제1 IgG1 Fc 도메인(IL-15 단량체) | EPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 7 | XENP24306 제2 IgG1 Fc 도메인(IL-15Rα 단량체) | EPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 8 | XENP32803 제2 IgG1 Fc 도메인(IL-15Rα 단량체) | EPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPTPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 9 | XENP24306 또는 XENP32803 제1 단량체(IL-15-제1 Fc 도메인 단량체) | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESNVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVQDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 10 | XENP24306 제2 단량체(IL-15Rα-제2 Fc 도메인 단량체) | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 11 | XENP22853야생형 제1 단량체(IL-15-제1 Fc 도메인 단량체) | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 12 | 비변형 Fc IgG1 도메인(대립유전자 3; Y14737) | EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 13 | 비변형 Fc IgG2 도메인(대립유전자 1; J00230/ AH005273) | ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 14 | 비변형 Fc IgG3 도메인(대립유전자 8; AJ390241/ X03604) | EPKSCDTPPPCPRCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFKWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKTKQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYNTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNIFSCSVMHEALHNRFTQKSLSLSPGK |
| 서열번호 15 | 비변형 Fc IgG4 도메인(대립유전자 1; K01316/ AH005273) | ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| 서열번호 16 | XENP32803 제2 단량체(IL-15Rα 단량체). | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPTPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
본 개시에 기재된 아미노산 서열들의 모음.
일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 XENP20818, XENP20819, XENP21471, XENP21472, XENP21473, XENP21474, XENP21475, XENP21476, XENP21477, XENP21988, XENP21989, XENP21990, XENP21991, XENP21992, XENP22013, XENP22014, XENP22015, XENP22017, XENP22815, XENP22816, XENP22817, XENP22818, XENP22819, XENP22820, XENP22821, XENP22822, XENP22823, XENP22824, XENP22825, XENP22826, XENP22827, XENP22828, XENP22829, XENP22830, XENP22831, XENP22832, XENP22833, XENP22834, XENP23343, XENP23472, XENP23504, XENP23554, XENP23555, XENP23557, XENP23559, XENP23560, XENP23561, XENP24017, XENP24018, XENP24019, XENP24020, XENP24043, XENP24044, XENP24046, XENP24051, XENP24052, XENP24113, XENP24301, XENP24306, XENP24341, 및 XENP32803 이종이량체 단백질로 구성된 군으로부터 선택되고, 이의 서열들은 US10,501,543의 도 104a-도 104ay에 개시되어 있고 본원에 원용된다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 XENP22822, XENP23504, XENP24045, XENP24306, XENP22821, XENP23343, XENP23557, XENP24113, XENP24051, XENP24341, XENP24052, XENP24301, 및 XENP32803 이종이량체 단백질로 구성된 군으로부터 선택되고, 이는 하기의 표 2에 기재되어 있다. XENP22822, XENP23504, XENP24045, XENP24306, XENP22821, XENP23343, XENP23557, XENP24113, XENP24051, XENP24341, XENP24052, 및 XENP24301의 서열들은 또한 US 2018/0118805에 제공되어 있으며 본원에 원용된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 XENP24306이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 XENP32803이다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 XENP24306, XENP32803, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 둘 이상의(예를 들어, 2, 3, 4, 5개, 등) 이종이량체 단백질들의 조합이 본원에 개시된 방법들에서 사용된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 2개의 이종이량체 단백질(즉, 본 개시의 제1 및 제2 이종이량체 단백질)의 조합이 본원에 개시된 방법에 사용된다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 서열을 포함하는 제2 Fc 도메인을 포함한다. 일부 구현예들에서, XENP24306과 XENP32803의 조합이 본원에 개시된 방법들에서 사용된다.
일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 89%, 약 88%, 약 87%, 약 86%, 약 85%, 약 84%, 약 83%, 약 82%, 약 81%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 85%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 84%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 83%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 82%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 81%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 80%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 50-100%, 약 70-95%, 약 80-90%, 또는 약 80-85%를 나타낸다. 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 1-50%, 약 5-30%, 약 10-20%, 또는 약 15-20%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 85%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 84%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 83%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 82%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 81%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 80%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 85%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 84%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 83%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 82%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 81%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 80%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 75%, 70%, 65%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 50-100%, 70-95%, 80-90%, 또는 80-85%를 나타낸다. 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 1-50%, 5-30%, 10-20%, 또는 15-20%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 85%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 84%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 83%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 82%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 81%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, XENP24306 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 80%를 나타내고, XENP32803 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 20%를 나타낸다.
| XENP22821 | 단량체 1(IL-15 (N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 17 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 18 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP22822 | 단량체 1(IL-15 (Q108E)-제1 Fc 도메인). 서열번호 19NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVEMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 20 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP23557 | 단량체 1(IL-15 (N4D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 21NWVDVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 22 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAP PVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24045 | 단량체 1(IL-15 (D30N/E64Q/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 23NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESNVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVQDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLS PGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 24 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAP PVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24051 | 단량체 1(IL-15 (N1D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 25DWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 26 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24052 | 단량체 1(IL-15 (N4D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 27NWVDVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 28 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| XENP23504 | 단량체 1(IL-15 (Q108E)-제1 Fc 도메인). 서열번호 29 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVEMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 30 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| XENP23343 | 단량체 1(IL-15 (N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 31 NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 32 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24113 | 단량체 1(IL-15 (N4D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 33NWVDVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 34 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24341 | 단량체 1(IL-15 (N1D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 35 DWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 36 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| XENP24301 | 단량체 1(IL-15 (N4D/N65D)-제1 Fc 도메인). 서열번호 37 NWVDVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVEDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK 단량체 2(IL-15Rα-제2 Fc 도메인). 서열번호 38 ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIREPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
IL15-IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질을 이용한 치료 방법
일 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량의 사용을 제공한다.
혈액암은 혈액 세포(예를 들어, 백혈구)의 비정상적이거나 과도한 생성을 지칭한다. 본원에 개시된 방법 및 사용에 의해 치료될 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 혈액암의 보다 특정한 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 재발성 또는 불응성이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 성인 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 B-세포 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 표준 요법이 존재하지 않거나, 비효과적이거나 내약성이 없는 것으로 입증되었거나, 부적절하다고 여겨지거나, 연구 제제의 임상 시험이 인정된 치료 표준인 혈액암이다.
일부 구현예들에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6개, 등)의 이종이량체 단백질들의 조합이 본원에 기재된 방법들에서 사용된다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질 및 제2 이종이량체 단백질의 조합이 대상체에 투여된다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함한다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 94%, 약 93%, 약 92%, 약 91%, 약 90%, 약 89%, 약 88%, 약 87%, 약 86%, 약 85%, 약 84%, 약 83%, 약 82%, 약 81%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 또는 약 5%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 85%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 84%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 83%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 82%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 81%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 80%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합 중 약 95%, 약 90%, 약 85%, 약 80%, 약 75%, 약 70%, 약 75%, 약 70%, 약 65%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 50-약 100%, 약 70-약 95%, 약 80-약 90%, 또는 약 80-약 85%를 나타낸다. 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 1-약 50%, 약 5-약 30%, 약 10-약 20%, 또는 약 15-약 20%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 85%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 84%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 83%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 82%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 81%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 80%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 약 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 89%, 88%, 87%, 86%, 85%, 84%, 83%, 82%, 81%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 85%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 84%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 83%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 82%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 81%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 80%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합 중 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 75%, 70%, 65%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 50-100%, 70-95%, 80-90%, 또는 80-85%를 나타낸다. 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것의 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 1-50%, 5-30%, 10-20%, 또는 15-20%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 85%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 15%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 84%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 16%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 83%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 17%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 82%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 18%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 81%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 19%를 나타낸다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 80%를 나타내고, 제2 이종이량체 단백질은 상기 조합의 이종이량체 단백질 중 20%를 나타낸다.
일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 동시에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 제2 이종이량체 단백질 전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 제2 이종이량체 단백질은 제1 이종이량체 단백질 전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 동일한 조성물로 투여된다. 일부 구현예들에서, 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 별도의 조성물로 투여된다.
본원에 기재된 방법 및 사용은 이러한 효과를 생성하기 위해 본원에 기재된 임의의 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합, 또는 본원에 기재된 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 치료가 필요한 대상체를 식별하는 것은 대상체 또는 의료 전문가의 판단에 달려 있을 수 있으며 주관적(예를 들어, 의견) 또는 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법으로 측정가능)일 수 있다. 이러한 치료는 혈액암을 앓고 있거나, 혈액암에 걸리거나, 혈액암에 걸리기 쉽거나, 혈액암의 위험이 있는 대상체에게 적합하게 투여될 것이다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공하고, 여기서 NK 세포의 증식 반응은 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여할 때 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식 반응보다 더 강력하다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, NK 세포의 증식 반응은 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여할 때, CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식 반응보다 더 강력하다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD4+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서, 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질 또는 이들의 임의의 조합의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)은 비경구로 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 비경구 투여는 정맥내이다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 전신 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 약학적으로 허용되는 완충제를 포함하는 조성물로서 투여된다. 적합한 담체 및 이의 제형은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기재되어 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여 경로에 적합한 투여 형태로 제공된다.
이종이량체 단백질을 포함하는 조성물은 단위 투여 형태(예를 들어, 단일 용량 앰플, 주사기 또는 백)로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 여러 용량을 포함하는 바이얼로 제공된다. 적절한 보존제가 조성물에 첨가될 수 있다(아래 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 주입 장치 또는 이식을 위한 전달 장치의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 분말로 제공될 수 있다. 본원에 개시된 이종이량체 단백질과는 별도로, 조성물은 적합한 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 조성물은 비경구 투여에 적합하다. 이종이량체 단백질(들)은 제어 방출을 위해 마이크로구체, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포솜 등에 혼입될 수 있다. 또한, 조성물은 현탁화제, 가용화제, 안정화제, pH 조절제, 등장성 조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
이종이량체 단백질을 포함하는 약학 조성물은 멸균 주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해, 단백질은 비경구적으로 허용되는 액체 비히클에 용해되거나 현탁된다. 사용할 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충액을 첨가하여 적절한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액 및 포도당 용액이 있다. 수성 제형은 또한 하나 이상의 방부제(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다.
투여될 본 개시내용의 이종이량체 단백질의 양은 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 및 치료될 암의 임상 증상에 따라 달라진다. 인간 투여량은 초기에 마우스 또는 비인간 영장류에 사용된 단백질의 양을 외삽하여 결정할 수 있다. 특정 구현예들에서, 투여량은 약 0.0001 mg 단백질/kg 체중 내지 약 5 mg 단백질/kg 체중; 또는 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 4 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.3 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.2 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.02 mg/kg 체중으로 가변될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 용량은 체중 기준으로 약 0.0001, 약 0.00025, 약 0.0003, 약 0.0005, 약 0.001, 약 0.003, 약 0.005, 약 0.008, 약 0.01, 약 0.015, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.12, 약 0.135, 약 0.15, 약 0.16, 약 0.2, 약 0.2025, 약 0.24, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.32, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 약 1, 약 1.1, 약 1.15, 약 1.2, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.35, 약 1.4, 약 1.45, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 또는 약 5 mg/kg 일 수 있다. 일부 구현예들에서, 용량은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.015 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.025 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.12 mg/kg, 약 0.16 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 및 약 0.32 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.0025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.01 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.015 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.02 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.03 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.04 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.06 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.08 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.09 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.12 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.135 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.16 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.2025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.24 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.32 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 이들 투여량에 따라 IV 주입에 의해 투여된다.
특정 구현예들에서, 투여량은 0.0001 mg 단백질/kg 체중 내지 5 mg 단백질/kg 체중; 또는 0.001 mg/kg 체중 내지 4 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.3 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.2 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.02 mg/kg 체중으로 가변될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 용량은 체중 기준으로 0.0001, 0.0003, 0.0005, 0.001, 0.003, 0.005, 0.008, 0.01, 0.015, 0.02, 0.03, 0.05, 0.08, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5 mg/kg 일 수 있다. 일부 구현예들에서, 용량은 체중 기준으로 0.0025 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.09 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.12 mg/kg, 0.135 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.2025 mg/kg, 0.24 mg/kg 및 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.0025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.01 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.015 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.02 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.03 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.04 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.06 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.08 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.09 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.12 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.135 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.16 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.2025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.24 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.32 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질은 이들 투여량에 따라 IV 주입에 의해 투여된다.
특정 구현예들에서, 이종이량체 단백질들의 조합의 투여량은 약 0.0001 mg 단백질/kg 체중 내지 약 5 mg 단백질/kg 체중; 또는 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 4 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 1 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.3 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.2 mg/kg 체중 또는 약 0.005 mg/kg 체중 내지 약 0.02 mg/kg 체중으로 가변될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 용량은 체중 기준으로 0.0001, 약 0.0003, 약 0.0005, 약 0.001, 약 0.003, 약 0.005, 약 0.008, 약 0.01, 약 0.015, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.05, 약 0.08, 약 0.1, 약 0.15, 약 0.2, 약 0.25, 약 0.3, 약 0.35, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.5, 약 0.55, 약 0.6, 약 0.65, 약 0.7, 약 0.75, 약 0.8, 약 0.85, 약 0.9, 약 0.95, 약 1, 약 1.1, 약 1.15, 약 1.2, 약 1.25, 약 1.3, 약 1.35, 약 1.4, 약 1.45, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 또는 약 5 mg/kg 일 수 있다. 일부 구현예들에서, 용량은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.015 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.025 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.10 mg/kg, 약 0.12 mg/kg, 약 0.16 mg/kg, 약 0.20 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 및 약 0.32 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.01 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.015 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.02 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.03 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.04 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.06 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.08 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.09 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.12 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.135 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.16 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.2025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.24 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 약 0.32 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질들의 조합은 이들 투여량에 따라 IV 주입에 의해 투여된다.
특정 구현예들에서, 이종이량체 단백질들의 조합의 투여량은 0.0001 mg 단백질/kg 체중 내지 5 mg 단백질/kg 체중; 또는 0.001 mg/kg 체중 내지 4 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.3 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.2 mg/kg 체중 또는 0.005 mg/kg 체중 내지 0.02 mg/kg 체중으로 가변될 수 있다. 일부 구현예들에서, 이러한 용량은 체중 기준으로 0.0001, 0.0003, 0.0005, 0.001, 0.003, 0.005, 0.008, 0.01, 0.015, 0.02, 0.03, 0.05, 0.08, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.1, 1.15, 1.2, 1.25, 1.3, 1.35, 1.4, 1.45, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 또는 5 mg/kg 일 수 있다. 일부 구현예들에서, 용량은 체중 기준으로 0.0025 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.12 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.20mg/kg, 0.24 mg/kg 및 0.32 mg/kg이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.0025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.01 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.015 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.02 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.03 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.04 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.06 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.08 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.09 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.12 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.135 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.16 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.2025 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.24 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 투여량은 0.32 mg/kg 체중이다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질들의 조합은 이들 투여량에 따라 IV 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 매일, 즉, 24시간 마다 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 매주, 즉, 주 1회(Q1W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 2주마다 1회, 즉, 14일마다 1회(Q2W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 3주마다 1회, 즉, 21일마다 1회(Q3W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 4주마다 1회, 즉, 28일마다 1회(Q4W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 5주마다 1회(Q5W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 6주마다 1회(Q6W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 7주마다 1회(Q7W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 8주마다 1회(Q8W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 9주마다 1회(Q9W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 10주마다 1회(Q10W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 11주마다 1회(Q11W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 12주마다 1회(Q12W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 매월 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 2개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 3개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 4개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 5개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 6개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 7개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 8개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 9개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 10개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 11개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 12개월 마다 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 매년 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 본원에 개시된 빈도에 따라 IV 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 상기 빈도 중 임의의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 상기 빈도 중 임의의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q1W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q2W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q3W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q3W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합은 Q4W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다.
일부 구현예들에서, 대상체는 혈액암의 치료를 위한 1회 이상의 사전 치료 또는 제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 1회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 2회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 3회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 4회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 5회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 면역조절제, 프로테아좀 억제제, 항-CD38 단일클론 항체, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 면역조절제이다. 일부 구현예들에서, 면역조절 약물은 레날리도마이드(lenalidomide), 탈리도마이드(thalidomide), 및 포말리도마이드(pomalidomide)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 탈리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 포말리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 프로테아좀 억제제이다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카필조밉(carfilzomib), 및 익사조밉(ixazomib)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 카필조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 익사조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 항-CD38 단일클론 항체이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙(TAK-079), 및 펠자르타맙(MOR202)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 메자지타맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 펠자르타맙이다.
IL15-IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질 및 항-CD38 항체를 병용 요법으로서 사용한 치료 방법
본 개시의 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 개시된 혈액암을 치료하는 방법으로서, (a) 본원에 개시된 임의의 이종이량체 단백질(즉, IL15-IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질) 또는 이들의 조합 및 (b) 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 단일클론 항체이다. 이종이량체 단백질은 본원에 개시된 방법들 중 임의의 것에 따라 투여될 수 있다. 이종이량체 단백질은 본원에 개시된 조성물들 중 임의의 것으로 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본원에 개시된 2개 이상의 이종이량체 단백질이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 3개 이상의 이종이량체 단백질이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 4개 이상의 이종이량체 단백질이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 5개 이상의 이종이량체 단백질이 대상체에게 투여된다.
일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질 및 제2 이종이량체 단백질의 조합이 대상체에게 투여된다. 일부 구현예들에서, 제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함한다.
분화 클러스터 38(CD38)은 다양한 조혈 및 비-조혈 조직 및 세포에서 발현되는 유형 II 막횡단 당단백질이다. 조혈 세포에서 CD38의 발현 수준은 세포의 성숙 및 활성화 단계에 따라 가변된다. 종양 세포(예를 들어, 백혈병 세포 및 다발성 골수종 세포)는 정상 림프구 및 골수 세포와 비교하여 더 높은 수준으로 CD38을 발현한다. CD38의 과발현은 일부 혈액암 환자의 나쁜 예후와 관련이 있어 왔다. CD38 경로의 중단은 종양-특이적 T 세포 면역을 활성화시키기 위한 매력적인 전략이고, 실제로, CD38의 다중 억제제는 다발성 골수종 및 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 광범위한 종양 유형에서 임상적 효능 또는 유망한 항종양 활성을 입증하였고, 현재까지 선택된 적응증의 치료를 위한 일부 항-CD38 항체(예를 들어, 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자기타맙(TAK-079) 및 펠자타맙(MOR202))의 승인을 발생시켰다.
CD38에 특이적으로 결합하는 항체는 당업계에 공지되어 있고, 하기에 기재되어 있다: 예를 들어, de Weers et al. J Immunol. 2011; 186(3):1840-1848, Martin et al. Blood; 126(23):509, Fedyk et al. British J. of Clin. Pharm. 2020; 86(7):1314-1325, Boxhammer et al. Blood. 2015; 126(23):3015; WO2006/099875, WO2011/154453A1, WO2008/047242, WO2007/042309, WO2012/092612, WO2012/092616, WO2019/186273, US 7,829,673B2, US 9,187,565B2, US 9,249,226B2, US 9,944,711B2, U S8,153,765B2, US 8,263,746B2, US 9,758,590B2, US 8,088,896B2, US 8,486,894B2, US 9,193,799B2, US 10,184,005B2, US 9,102,744B2, US 8,362,211B2, US 8,926,969B2, US 9,790,285B2, US 9,676,869B2, US 10,336,833B2, US 10,494,444B2, US 2009/0148449A1, US 2011/0099647A1, US 2020/0283542A1, US 2013/0209355A1, US 2016/0237161A1, US 2009/0304710A1, US 2020/0408765A1, US 2010/0285004A1, US 2011/0268726A9, US 2016/0096901A1, US 2009/0252733A1, US 2012/0052078A1, US 2013/273072A1, US 2016/0075796, US 2019/0077877A1, US 2014/0155584A1, US 2012/0201827A1, US 2013/0171154A1, US 2015/0203587A1, US 2015/0291702A1, US 2018/0016349A1, US 2018/0066069A1, US 2020/0031951A1, US 2020/0040105A1, EP1866338, EP2567976, EP3153525, EP2580243, EP3613774, EP3498735, EP2860192, EP3284755, EP3284754, EP3798231, EP2658870, EP3789404, 및 EP2648871. 본 개시의 방법에 유용한 항-CD38 항체의 예는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자기타맙(TAK-079) 및 펠자르타맙(MOR202)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다라투무맙은 WO2006/099875 및 de Weers et al. J Immunol. 2011; 186(3):1840-1848에 기재된 IgGk1 단일클론 항-CD38 항체이다. 이사툭시맙은 WO2008/047242 및 Martin et al. Blood; 126(23):509에 기재된 단일클론 항-CD38 항체이다. 메자기타맙은 WO2012/092612, WO2012/092616, 및/또는 WO2019/186273 및 Fedyk et al. British J. of Clin. Pharm. 2020; 86(7):1314-1325에 기재된 CD38을 표적으로 하는 항체이다. 펠자르타맙은 US 8,263,746B2 또는 WO2007/042309 및 Boxhammer et al. Blood. 2015; 126(23):3015에 기재된 CD38을 표적으로 하는 항체이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 다라투무맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD-38 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD-38 항체는 메자지타맙(TAK-079)이다. 일부 구현예들에서, 항-CD-38 항체는 펠자르타맙(MOR202)이다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 다라투무맙 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙은 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙은 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 이사툭시맙 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079)은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079)은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079)은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 메자지타맙(TAK-079) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202)은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202)은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202)은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP32803과 병용하여 투여된다. 일부 구현예들에서, 펠자르타맙(MOR202) 또는 이의 항원-결합 단편은 XENP24306 및 XENP32803과 병용하여 투여된다.
항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 비경구 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 비경구 투여는 피하이다. 일부 구현예들에서, 비경구 투여는 정맥내이다.
본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)과 병용하여 투여될 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양은 투여 방식, 환자의 연령 및 체중, 및 치료될 암의 임상 증상에 따라 가변된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 승인된 투여량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 승인된 투여량 미만으로 투여된다. 의사는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 투여하기 위한 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 약 1800 mg/30,000 U 재조합 인간 PH20 히알루로니다제(rHuPH20)이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 매주 약 1800 mg/30,000 U rHuPH20이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 2주마다 약 1800 mg/30,000 U rHuPH20이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 3주마다 약 1800 mg/30,000 U rHuPH20이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 4주마다 약 1800 mg/30,000 U rHuPH20이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체의 투여량은 5주마다 약 1800 mg/30,000 U rHuPH20이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 매주 약 1800 mg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 2주마다 약 1800 mg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 3주마다 약 1800 mg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 4주마다 약 1800 mg이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여량은 5주마다 약 1800 mg이다.
본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합은 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합, 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동시에 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합, 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이종이량체 단백질(또는 이의 조합)을 투여한 후에 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이종이량체 단백질(또는 이의 조합)을 투여하기 전에 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합, 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 동일한 조성물로 투여된다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이의 조합은 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 상이한 조성으로 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 매일, 즉 24시간마다 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 매주, 즉 1주에 1회(Q1W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2주마다 1회, 즉, 14일마다 1회(Q2W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3주마다 1회, 즉, 21일마다 1회(Q3W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 4주마다 1회, 즉, 28일마다 1회(Q4W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 5주마다 1회(Q5W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 6주마다 1회(Q6W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 7주마다 1회(Q7W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 8주마다 1회(Q8W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 9주마다 1회(Q9W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 10주마다 1회(Q10W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 11주마다 1회(Q11W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 12주마다 1회(Q12W) 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 4개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 5개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 6개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 7개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 8개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 9개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 10개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 11개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 12개월에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1년에 1회 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 개시된 빈도에 따라 피하 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 빈도들 중 임의의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 빈도들 중 임의의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q1W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 4회 주기 동안 Q1W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q2W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 8회 주기 동안 Q2W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q3W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q3W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q4W의 빈도로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20회 주기로 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 28일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)은 각각의 14일 주기의 1일차에 고정 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)은 각각의 14일 주기의 2일차에 고정 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)은 각각의 28일 주기의 1일차에 고정 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예들에서, 본 개시의 이종이량체 단백질(또는 이들의 조합)은 각각의 28일 주기의 2일차에 고정 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여되고, 본 개시의 이종이량체 단백질과 순차적으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여되고, 본 개시의 이종이량체 단백질과 동시에 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 2일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 2일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 28일 주기의 1일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 28일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 28일 주기의 2일차에 정맥내 투여되는 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 28일 주기의 1일차에 고정 용량으로 피하 투여된다.
일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다. 일부 구현예들에서, 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 투여되고, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 14일 주기의 1일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각의 28일 주기의 1일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 14일 주기의 1일 및 8일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 개시의 이종이량체 단백질과 병용하여 각각의 28일 주기의 1일차에 약 1800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 승인된 투여량 요법을 사용하여 투여된다.
일부 구현예들에서, 항-CD38 항체는 암에 대한 확립된 치료법이며 이 요법에 이종이량체 단백질 치료를 추가하면 환자에 대한 치료 이점이 개선된다. 이러한 개선은 환자당 반응 증가 또는 환자 집단의 반응 증가로 측정될 수 있다. 본원에 개시된 이종이량체 단백질 또는 이들의 조합 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상승작용을 일으킬 수 있다. 일부 구현예들에서, 본원에 개시된 이종이량체 단백질, 또는 이들의 조합은 단독요법으로서 투여될 때의 이의 치료적 유효량보다 적은 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단독요법으로서 투여될 때의 이의 치료적 유효량보다 적은 투여량으로 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, 대상체는 혈액암의 치료를 위한 제제를 이전에 투여받은 적이 없다. 일부 구현예들에서, 대상체는 혈액암의 치료를 위한 1회 이상의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 1회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 2회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 3회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 4회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체는 5회의 사전 치료를 이전에 투여받았다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 면역조절제, 프로테아좀 억제제, 항-CD38 단일클론 항체, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 면역조절제이다. 일부 구현예들에서, 면역조절 약물은 레날리도마이드(lenalidomide), 탈리도마이드(thalidomide), 및 포말리도마이드(pomalidomide)로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 레날리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 탈리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 면역조절제는 포말리도마이드이다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 프로테아좀 억제제이다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카필조밉(carfilzomib), 및 익사조밉(ixazomib)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 카필조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 프로테아좀 억제제는 익사조밉으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 대상체에게 투여되는 사전 치료는 항-CD38 단일클론 항체이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙(TAK-079), 및 펠자르타맙(MOR202)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 이사툭시맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 메자지타맙이다. 일부 구현예들에서, 항-CD38 단일클론 항체는 펠자르타맙이다.
본 개시의 이종이량체 단백질, 항-CD38 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 병용에 의해 치료될 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 혈액암의 보다 특정한 비제한적 예는 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종을 포함한다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 재발성 또는 불응성이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 성인 급성 림프모구성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 B-세포 비호지킨 림프종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 다발성 골수종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다. 일부 구현예들에서, 혈액암은 표준 요법이 존재하지 않거나, 비효과적이거나 내약성이 없는 것으로 입증되었거나, 부적절하다고 여겨지거나, 연구 제제의 임상 시험이 인정된 치료 표준인 혈액암이다.
병용 요법은 또한 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 더 낮거나 덜 빈번한 용량에서 개선된 반응을 제공하여 더 나은 내약성 치료 요법을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 이종이량체 단백질(들) 및 항-CD38 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 병용 요법은 증강된 ADCC, ADCP, 및/또는 NK 세포, T 세포, 호중구 또는 단핵구 세포 수준 또는 면역 반응을 포함한, 다양한 메커니즘을 통해 향상된 임상 활성을 제공할 수 있다.
예시적인 구현예
1. 본 개시의 특정 구현예들은 다음과 같은 번호의 구현예들로 제시된다:
치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시(sushi) 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
2. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
3. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
4. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
5. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
6. 구현예 1 내지 구현예 5 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del 및 S267K를 포함하는, 방법.
7. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하는, 방법.
8. 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하는, 방법.
9. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법.
10. 구현예 1 내지 구현예 8 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법.
11. 구현예 1 내지 구현예 10 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함하는, 방법.
12. 구현예 1 내지 구현예 11 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하는, 방법.
13. 구현예 1 내지 구현예 12 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
14. 구현예 1 내지 구현예 13 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
15. 구현예 1 내지 구현예 14 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
16. 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
17. 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
18. 구현예 15 내지 구현예 17 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커인, 방법.
19. 구현예 18에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수인, 방법.
20. 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
21. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
22. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
23. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
24. 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 이종이량체 단백질은 (i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및 (ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체를 포함하고, 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
25. 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법.
26. 구현예 20 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래되는, 방법.
27. 구현예 20 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; 및 S267K로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법.
28. 구현예 20 내지 구현예 25 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법.
29. 구현예 20 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D 및 Q108E로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법.
30. 구현예 20 내지 구현예 28 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15 단백질 및 상기 IL-15Rα 단백질은 E87C: 65DPC; E87C: 65DCA; V49C: S40C; L52C: S40C; E89C: K34C; Q48C: G38C; E53C: L42C; C42S: A37C 및 L45C: A37C로부터 각각 선택된 일련의 아미노산 치환 또는 부가를 포함하는, 방법.
31. 구현예 20 내지 구현예 30 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 서열번호 1 및 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법.
32. 구현예 20 내지 구현예 31 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법.
33. 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법.
34. 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법.
35. 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법.
36. 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T, L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법.
37. 구현예 20 내지 구현예 36 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
38. 구현예 20 내지 구현예 37 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
39. 구현예 20 내지 구현예 38 중 어느 한 구현예에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유적으로 부착되는, 방법.
40. 구현예 37 내지 구현예 39 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커인, 방법.
41. 구현예 40에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수인, 방법.
42. 구현예 20 내지 구현예 41 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 XENP22822, XENP23504, XENP24045, XENP24306, XENP22821, XENP23343, XENP23557, XENP24113, XENP24051, XENP24341, XENP24052, XENP24301, 및 XENP32803 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
43. 구현예 1 내지 구현예 5 및 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
44. 구현예 1 내지 구현예 5 및 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
45. 구현예 1 내지 구현예 5 및 구현예 20 내지 구현예 24 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 XENP24306, XENP32803, 또는 이들의 조합인, 방법.
46. 구현예 1 내지 구현예 45 중 어느 한 구현예에 있어서,
제1 이종이량체 단백질 및 제2 이종이량체 단백질의 조합이 대상체에 투여되는, 방법.
47. 구현예 46에 있어서,
제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
48. 구현예 46 또는 구현예 47에 있어서,
상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 동시에 투여되는, 방법.
49. 구현예 46 또는 구현예 47에 있어서,
상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 순차적으로 투여되는, 방법.
50. 구현예 1 내지 구현예 49 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
51. 구현예 50에 있어서,
상기 혈액암은 다발성 골수종인, 방법.
52. 구현예 51에 있어서,
상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 방법.
53. 구현예 50에 있어서,
상기 혈액암은 B-세포 비호지킨 림프종인, 방법.
54. 구현예 50에 있어서,
상기 혈액암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
55. 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 대상체는 1회 이상의 사전 치료를 이전에 투여받은, 방법.
56. 구현예 55에 있어서,
사전 치료는 면역조절 약물, 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체인, 방법.
57. 구현예 56에 있어서,
면역조절 약물은 레날리도마이드, 탈리도마이드, 및 포말리도마이드로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
58. 구현예 56에 있어서,
프로테아좀 억제제는 보르테조밉, 카필조밉, 및 익사조밉으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
59. 구현예 56에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙, 및 펠자르타맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
60. 구현예 1 내지 구현예 59 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.015 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.025 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.12 mg/kg, 약 0.16 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 및 약 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법.
61. 구현예 60에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 및 약 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법.
62. 구현예 1 내지 구현예 61 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.0025 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.24 mg/kg 및 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법.
63. 구현예 62에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.04 mg/kg, 및 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법.
64. 구현예 1 내지 구현예 63 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 방법은 항-CD38 단일클론 항체를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
65. 구현예 64에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙, 및 펠자르타맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
66. 구현예 65에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙인, 방법.
67. 구현예 64 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 동시에 투여되는, 방법.
68. 구현예 64 내지 구현예 66 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 순차적으로 투여되는, 방법.
69. 구현예 1 내지 구현예 68 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는, 방법.
70. 구현예 69에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
71. 구현예 69에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
72. 구현예 69에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
73. 구현예 64 내지 구현예 72 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는, 방법.
74. 구현예 73에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
75. 구현예 73에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
76. 구현예 73에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
77. 구현예 73에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
78. 구현예 73에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
79. 구현예 73에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법.
80. 구현예 1 내지 구현예 79 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 정맥내 투여되는, 방법.
81. 구현예 64 내지 구현예 68 중 어느 한 구현예에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 피하 투여되는, 방법.
실시예
실시예 1: XENP24306의 비임상 약리학
아래에 자세히 설명하는 바와 같이, IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질들의 조합 (XENP24306 (~82%) 및 XENP32803 (~18%) (“XENP24306 + XENP32803”))을 여러 시험관내 및 생체내 연구에서 평가하여 비임상 약리학 성질을 특성화하였다. 시험관내 연구는 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질의 조합이 인간 및 사이노몰구스 IL-2/IL-15βγ 수용체 복합체(CD122/CD132)에 대한 결합을 보여주고 인간 및 사이노몰구스 CD8+ T 세포 및 NK 세포에서 활성을 가지지만 설치류 세포(마우스 및 래트)에서는 비활성이었음을 입증하였다. XENP24306 + XENP32803은 (pH 6.0에서) 증가된 신생아 Fc 수용체(FcRn) 결합을 나타내었지만 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC) 매개 측면에서 이펙터 기능이 없었다. 시험관내 및 생체내 연구 모두 XENP24306 + XENP32803이 CD8+ T 세포 및 NK 세포를 바람직하게는 확장시켰으며, CD4+ T-보조 림프구의 확장에 보통의 영향을 주었고, 반면, Treg 집단 및 사이토카인 방출 증후군(CRS)-관련 사이토카인의 확장에는 최소한의 영향을 미쳤음을 보여주었다.
시험관내 연구
XENP24306 및 XENP32803의 IL-15 구성요소는 3개의 아미노산 치환(D30N, E64Q 및 N65D)을 포함한다. 이러한 치환은 IL-15의 효능을 감소시킨다. 인간 및 사이노몰구스 원숭이 IL-2/IL-15 βγ 수용체 복합체(CD122/CD132)에 대한 XENP24306 + XENP32803의 결합 친화도는 표면 플라즈몬 공명으로 측정하였다. 두 종 사이에 유사한 결합 역학 및 친화도가 관찰되었으며, 그리하여 약리학 및 독성 연구를 위한 전임상 동물 종으로서 사이노몰구스 원숭이의 관련성을 확립하였다.
XENP24306 및 XENP32803은 이펙터가 없고, FcγR 및 인간 보체 성분 1q(C1q)에 대한 결합이 없음이 입증되었으며, ADCC 또는 CDC 메커니즘을 통한 표적 세포 사멸을 유도할 것으로 예상되지 않는다. 구체적으로, 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 FcγR에 대한 결합이 제거되도록 Fc 영역 XENP24306 및 XENP32803을 조작하였고; 생체층 간섭측정기(BLI) 방법에서는 결합 상호작용이 검출되지 않았다. 보체 시스템을 개시하는 C1 복합체의 중요한 구성요소인 인간 C1q에 대한 XENP24306 + XENP32803의 결합 또한 BLI를 사용하여 평가했으며 결합은 관찰되지 않았다.
또한, XENP24306 및 XENP32803의 Fc 영역은 XENP24306의 반감기를 연장하기 위한 목적으로 더 낮은 pH(6.0)에서 FcRn에 대한 결합을 향상시키도록 조작되었다. 인간, 사이노몰구스 원숭이 및 마우스 FcRn과의 결합 상호작용은 BLI 방법으로 결정되었으며, 이들 수용체에 대한 XENP24306 + XENP32803의 친화도는 엔도솜 트래피킹에 생리학적으로 관련된 pH인 pH 6.0에서 유의하게 향상되었다.
XENP24306 + XENP32803 종 선택성은 포스포-STAT5 분석을 사용하여 평가하였다. IL-15/IL-15Rα 수용체 복합체가 CD122/CD132를 발현하는 림프구에 결합하면 Janus 키나제 신호 변환기 및 전사 신호 전달 경로의 활성화제가 활성화되어 STAT5를 인산화시키고 후속하여 세포가 증식된다. XENP24306 + XENP32803은 마우스 또는 래트 CD8+ T 세포에서 STAT5의 인산화를 유도하지 않아 독성 연구에서 설치류의 사용 또는 항종양 효능에 대한 XENP24306 + XENP32803의 평가에서 동계 마우스 모델의 사용을 배제하였다.
XENP24306 + XENP32803의 효능은 시험관내 세포 증식 분석에서 평가하였다. 인간 CD8+ T 세포와 NK 세포는 XENP24306 + XENP32803 처리에 대해 강력한 증식 반응을 보였다. 이들 2개의 표적 세포 모집단 중에서, XENP24306 + XENP32803은 NK-세포에 대해 CD8+ T 세포(EC50: 12.7 μg/mL) 증식보다 상대적으로 더 높은 효능을 나타내었다(절반 최대 유효 농도[EC50]: 1.2 μg/mL)(도 1a 및 도 1b) CD8+ T 세포 및 NK 세포 증식 외에도, XENP24306 + XENP32803은 또한 인간 PBMC에서 IFNγ 생성을 유도하였다. XENP24306 + XENP32803은 또한 약리학 및 독성 연구를 위해 사이노몰거스 원숭이를 비임상 동물 종으로 입증한 사이노몰거스 원숭이 PBMC에서 NK-세포(EC50: 0.5 μg/mL) 및 CD8+ T 세포(EC50: 3.8 μg/mL) 증식을 촉진하였다.
XENP24306 및 XENP32803은 IL-15/IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합 단백질로서 설계된 효능이 감소된 재조합 인간 IL-15이다. CD8+ 말단 이펙터 T 세포에 나타난 바와 같이, 재조합 야생형 IL-15보다 XENP24306 + XENP32803에 대해 약 900배 더 낮은 효능이 관찰되었고, 유사한 형식(야생형 IL-15/야생형 IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합체; XENP22853으로 명명됨; 서열번호 11(야생형 IL-15-Fc 제1 단량체) 및 서열번호 7(IL-15Rα-Fc 제2 단량체)의 재조합 야생형 IL-15(rIL15)보다 약 400배 더 낮은 효능이 관찰되었다(도 2). XENP24306 + XENP32803 효능을 다양한 인간 면역 세포 하위집합들에서 평가하였다. 구체적으로, 인간 PBMC를 증가하는 농도의 XENP24306 + XENP32803, 재조합 야생형 IL15 또는 야생형 IL-15/야생형 IL-15Rα 이종이량체 Fc 융합체(XENP22853)로 4일 동안 처리하고 세포사이클 단백질 Ki67에 대한 세포내 염색을 통해 유세포 분석으로 증식에 대해 분석하였다. 도 2는 CD3+ CD8+ CD45RA+ CCR7- CD28- CD95+ 집단에 대한 게이팅에 의해 정의된 CD8+ 말단 이펙터 T 세포에 대한 결과를 도시한다. 최소 제곱법을 사용하여 곡선 적합을 생성하였다. EC50 값은 작용제 대 반응 및 가변 기울기(4-매개변수) 방정식을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. XENP24306 + XENP32803은 세포 증식 마커 Ki67 및 세포 활성화 마커 CD69 및 CD25를 발현하는 이들 세포 하위집합의 빈도 증가로 나타난 바와 같이 이펙터 기억 CD8+ 및 CD4+ T 세포 및 NK 세포의 활성화를 향상시켰다. XENP24306은 미경험 CD8+ 또는 CD4+ T 세포들에 최소한 영향을 미쳤다.
두 가지 추가의 시험관내 독성 연구, (1) 인간 원형질막 단백질 세포 어레이를 사용한 XENP24306 + XENP32803의 결합 프로파일 평가 및 (2) 사이토카인 생산을 유도하는 가용성의 고정화된 XENP24306 + XENP32803의 능력을 비교하는, XENP24306 + XENP32803에 의해 유도된 사이토카인 방출 평가가 실시되었다. 최적화된 농도의 XENP24306 + XENP32803(20 μg/mL)을 사용한 여러 실험의 데이터는 XENP24306 + XENP32803에 대해 확인된 확실한 오프타겟 결합 상호작용이 없었음을 보여주었다. 시험관내에서 자극되지 않은 인간 PBMC를 사용하여 XENP24306 + XENP32803에 있어서 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 잠재적 위험을 조사했다. XENP24306 + XENP32803이 CRS와 관련된 사이토카인 생성을 유도할 가능성을 평가하기 위해 인간 PBMC의 시험관내 자극을 10 및 20 μg/mL (권장 FIH 용량 (0.01 mg/kg)에서 혈중 예상 C최대 (0.23 μg/mL) 보다 43배 및 87배 더 높음) 농도의 XENP24306 + XENP32803에서 실시하였다. XENP24306 + XENP32803의 고정 및 가용성 형태들 모두 IFNγ 생산을 유도하였다. XENP24306을 사용한 IFNγ 유도의 크기(비히클 대조군에 비해 9 내지 14배)는, 양성 대조군으로 사용된, 항-CD28 항체(비히클 대조군에 비해 393배) 또는 항-CD3 항체(비히클 대조군에 비해 1605배)에서 관찰된 것보다 몇 배 더 낮았다. IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, 또는 TNF와 같은 다른 사이토카인의 유도는 관찰되지 않았다. XENP24306 + XENP32803은 CRS, 예를 들어, IL-6 및 TNF에 관여하는 것으로 알려진 염증성 사이토카인을 유도하지 않았으며, 이는 XENP24306 + XENP32803이 CRS를 유도할 위험이 낮음을 나타낸다.
생체내 연구
XENP24306 + XENP32803의 단일 또는 반복 투여 후 사이노몰구스 원숭이에서 면역 반응을 평가했다. XENP24306 + XENP32803의 IV 투여 후 IL-6, 종양 괴사 인자-α(TNFα) 및 IFNγ와 같은 염증성 사이토카인의 명백한 상승은 관찰되지 않았다. IP-10, MCP-1(단핵구 화학유인 단백질-1), MIP-1α(대식세포 염증 단백질-1α), MIP-1β(대식세포 염증 단백질-1β), TARC(흉선 및 활성화 조절 케모카인) 및 에오탁신이 관찰되었으며, 이는 PD 활성을 나타낸다. 이들 사이토카인 및 케모카인의 최고 혈청 농도는 투여 1일 이내에 도달하였고 15일차까지 치료 전 수준으로 회복되었다. 가용성 CD25 혈청 농도는 처리 후 4일차 경에 최고였으며 15일차까지 처리 전 수준으로 회복되었다.
XENP24306 + XENP32803 치료는 말초 혈액에서 CD8+ T 세포 및 NK 세포 수를 확장시켜, 예상되는 면역 세포 집단의 표적화를 검증하였다. 주변화로 인한 혈액 림프구의 초기 감소 후 CD8+ T 세포와 NK 세포는 전처리 수준에 비해 용량 의존적 확장을 나타냈다. 혈액 내 최고 반응은 투여 1주 후에 달성되었으며 세포 수는 2주 후에 치료 전 수준에 가깝게 회복되는 것으로 나타났다. 중추 및 이펙터 기억, 말단 이펙터 및 줄기 세포 기억 세포를 포함한 CD8+ 기억 T 세포 하위집합들은 확장되었지만 나이브 CD8+ T 세포는 확장되지 않았다. CD4+ T 세포, Treg, B 세포 및 과립구는 XENP24306 + XENP32803에 반응하지 않거나 최소 확장을 나타내었다. Ki67 발현(세포 증식 마커) 빈도의 일시적이고 용량 의존적 증가 또한 이러한 표적 세포 집단에서 관찰되었으며, 이는 절대 세포 수의 확장과 일치하였다. XENP24306 + XENP32803(0.03, 0.2, 0.6 mg/kg, Q2W)의 반복 투여는 각 투여 후 사이토카인 및 케모카인 반응의 일시적인 상승을 보여주었다. XENP24306 + XENP32803에 대한 반응은 용량 의존적이었고 변화는 사이토카인, 케모카인 및 sCD25 수준에 따라 가역적이었다. 반복 투여 독성 연구는 말초 혈액에서 CD8+ T 세포 및 NK-세포 확장 (중간 용량에서 대략 6배 및 고용량에서 14-17배)이 각 투여 후 일시적이었으며 최저 피크는 XENP24306 + XENP32803 반복 처리 후 관찰되었음을 나타내었다(도 3). 말초 CD8+ T 세포 및 NK 세포 수는 4주의 회복 기간 후에 치료 전 수준으로 회복되었다.
다발 골수종 또는 백혈병이 있는 대상체는 줄기 세포 이식으로 치료할 수 있지만, 공여자의 T 세포(이식편)가 대상체의 건강한 세포(숙주)를 공격할 때 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 포함한 합병증이 발생할 수 있다. 백혈구 증식 및 이펙터 활성을 향상시키는 XENP24306 + XENP32803의 능력이 마우스 이식편 대 숙주 질환(GVHD) 모델의 반복 투여 연구에서 시험되었다. XENP24306 + XENP32803 (0.01, 0.03, 0.1, 또는 0.3 mg/kg의 4가지 용량 수준에서, 0, 7, 14, 및 21일차에 투여)은 인간 PBMC를 이식받은 비만이 아닌 당뇨병/중증 복합 면역결핍 감마 (NSG) 마우스에서 단일 제제로 평가되었다. 본 연구는 GVHD의 임상 징후(즉, 체중 감소 및 사망률), 및 면역 모니터링 평가, 예를 들어, 말초 인간 CD8+ T 세포 및 NK-세포 수 및 혈청 IFNγ 농도의 상승에 의해 측정가능한 마우스 숙주에 대한 면역 반응을 모니터하였다. 용량 의존성 GVHD 유도 활성은 0.3 mg/kg XENP24306 + XENP32803으로 처리된 마우스에서 현저한 체중 감소와 함께 관찰된 반면, CD8+ T 세포 및 NK 세포 수 및 혈청 IFNγ 농도의 유의한 상승은 더 낮은 용량에서 검출되었다. 시간(7, 14, 21일차) 및 CD8+ T 세포 및 NK 세포 수의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. CD4+ T 세포의 확장은 시험된 2개의 최고 용량 수준에서 14일차에만 관찰되었다. NK 세포의 증가된 확장에 의해 나타나는 최소 약리학적 활성 용량은 0.01 mg/kg이었으며, 반면 CD8+ T 세포 및 혈청 IFNγ의 유의한 향상을 입증하기 위해서는 더 높은 용량이 필요하였다. 따라서 XENP24306 + XENP32803은 CD8+ T 세포 및 NK 세포의 증식 및 이펙터 향상을 촉진하였으며, 이는 GVHD에 기여하였다.
실시예 2: 동물에서의 약동학 및 약물 대사
XENP24306(~82%) 및 XENP32803(~18%)("XENP24306 + XENP32803")의 조합은 유사한 친화도로 인간 및 사이노몰구스 원숭이 IL-2/IL-15βγ 이종이량체 수용체 복합체에 결합하고 인간 및 사이노몰구스 원숭이 CD8+ T 세포 및 NK 세포 둘 모두에서 활성이다. 따라서, 비임상시험 관리기준(GLP) 독성 연구를 위한 용량 선택을 보조하고 제1 인체(FIH) 연구에서 용량 및 용량 요법의 선택을 보조하기 위해, XENP24306 + XENP32803의 약동학(PK)을 사이노몰구스 원숭이에서 조사하였다. GLP 독성 연구를 보조하기 위하여, 전기화학발광 분석을 개발하고 검증하여 사이노몰구스 원숭이 혈청 샘플에서 XENP24306 + XENP32803을 정량하였다. 염소 항-인간 IL-15Rα 항체는 포획으로 사용되었고, 마우스 항-인간/영장류 IL-15 비오티닐화 항체 및 설포 태그가 붙은 스트렙타비딘은 1차 및 2차 검출 시약으로 사용되었다. 정량 하한(LLOQ)은 30.0 ng/mL였다.
사이노몰구스 원숭이 혈청 샘플에서 비-GLP PK/PD 연구에서 XENP24306 + XENP32803 농도를 정량화하기 위해 시간 분해 형광법이 개발되었다. 이 분석에서 LLOQ는 1.4ng/mL였다.
사이노몰구스 원숭이에서 단일 용량 약동학
효능을 평가하고 GLP 연구 설계에 대한 최대 허용 용량을 정의하는 데 도움이 되도록 설계된 예비 파일럿 연구가 실시되었다. XENP24306 + XENP32803의 단일 용량 약동학은 수컷에서 3.0 mg/kg 및 암컷에서 0.6 mg/kg에서 사이노몰구스 원숭이에 대한 2개의 독립적인 PK/PD 연구에서 특성화되었다. XENP24306 + XENP32803은 수컷 사이노몰구스 원숭이에 단일 3.0mg/kg IV 투여 후 평균 클리어런스(CL)가 66.4mL/일/kg이고 정상 상태에서의 평균 분포 용적(Vss)이 107mL/kg인 다상 프로파일을 나타내었다. 평균 C최대 및 노출(시간 0에서 무한대까지 농도-시간 곡선 아래 면적[AUC0-∞])은 각각 69.6 μg/mL 및 45.4일·μg/mL였다. 암컷 사이노몰구스 원숭이에게 0.6 mg/kg XENP24306 + XENP32803을 단일 IV 투여한 후, 평균 C최대는 11.9 μg/mL였고, 노출(AUC0-∞)은 11.7 일·μg/mL였으며, CL은 52.6 mL/일/kg였고, Vss는 89.0mL/kg였다. 표 3를 참조한다.
| PK 매개변수 | 3.0 mg/kg(수컷; n=3) | 0.6 mg/kg(암컷; n=3) |
| C최대(μg/mL) | 69.6 ± 5.03 | 11.9 ± 0.618 |
AC0-∞(일 |
45.4a | 11.7 ± 2.1 |
| CL(mL/일/kg) | 66.4a | 52.6 ± 8.81 |
| Vss(mL/kg) | 107a | 89.0 ± 4.58 |
수컷 사이노몰구스 원숭이에서 단일 정맥내 3.0 mg/kg 용량 및 암컷 사이노몰구스 원숭이에서 단일 정맥내 0.6 mg/kg 용량 후 XENP24306 + XENP32803에 대한 약동학적 매개변수 요약(평균 ±SD)
a 동물 2마리의 평균이므로 SD가 보고되지 않았음. 3.0 mg/kg 용량은 내약성이 좋지 않았다.
사이노몰구스 원숭이에서 반복 투여 약동학
XENP24306 + XENP32803의 독성 동태학(TK)은 사이노몰구스 원숭이에 대한 5주, GLP, 반복 투여 독성 연구에서 특성화되었다. 3가지 용량 수준(0.03, 0.2, 0.6 mg/kg XENP24306 + XENP32803)을 14일 간격으로 총 3회 투여하였다. 전신 노출은 모든 동물에서 확인되었으며 사이노몰구스 원숭이에서 XENP24306 + XENP32803 노출에 있어 성별 차이가 관찰되지 않았다(도 4). C최대는 1차 투여 후 용량 비례적이었다. 반복 투여에 따라 C최대가 약간 감소하는 경향이 있었다; 하지만 1차, 2차 및 3차 투여 후 C최대에 있어서 범위(평균 ± SD)는 중첩되었다. AUC0-14는 1차 투여 후 약간 덜 용량 비례적이었다. 이 외에도 노출(AUC)은 XENP24306 + XENP32803을 반복 투여함에 따라, 특히 0.2 mg/kg 용량(7.74일로부터 5.96일·μg/mL로, 22% 감소) 및 0.6 mg/kg 용량(21.1일로부터 14.9일·μg/mL로, 30% 감소, 표 4)에서 감소하였다. 반복 투여 시 이러한 전신 노출(AUC)의 감소는 표적 세포 집단의 증가로 인한 TMDD의 증가에 기인할 수 있다. XENP24306 + XENP32803 CL은 1차 투여 후 18 내지 28mL/일/kg 범위였고, Vss는 52 내지 86mL/kg 범위였다. 이 연구에서 관찰된 XENP24306 + XENP32803의 정상보다 높은 IgG 청소율(전형적인 IgG의 경우 < 10mL/일/kg)은 TMDD의 결과일 가능성이 높다. 용량 수준 전체에 걸쳐 XENP24306 + XENP32803에 대해 시간에 따라 변하는 비선형 PK 거동이 관찰되었으며, 이는 1차 투여 후 투여량이 증가함에 따라 CL이 증가하고 반복 투여 후 AUC0-14가 훨씬 덜 용량 비례적으로 증가한 것으로 나타났다. 인간의 XENP24306 + XENP32803에 대해서도 유사한 PK 거동이 예상된다. XENP24306 + XENP32803 투여에 대한 반응으로 표적 세포 집단 증가가 TMDD 효과를 증가시킬 것으로 예상되었으며, 이는 이 연구에서 관찰된 바와 같이 시간 변화에 따른 약동학으로 이어진다. AUC 값 감소에 의해 나타난 바와 같이 반복 투여 후에 축적이 관찰되지 않았고, 1차 및 2차 투여 사이의 AUC 비율은 0.704 내지 0.991배였다(표 4).
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독성동태 매개변수
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군 2
(0.03 mg/kg) |
군 3
(0.2 mg/kg) |
군 4
(0.6 mg/kg) |
| C최대, 1차 투여(μg/mL) | 0.750±0.0410 | 5.03 ± 0.851 | 14.7 ± 1.73 |
| C최대, 2차 투여(μg/mL) | 0.776 ± 0.0415 | 4.73 ± 0.455 | 13.6 ± 1.88 |
| C최대, 3차 투여(μg /mL) | 0.687 ± 0.0510 | 4.75 ±0.555 | 12.4 ± 1.58 |
| AUC0-14, 1차 투여(일·μg/mL) | 1.56 ± 0.148 | 7.74 ±0.960 | 21.1 ± 1.21 |
| AUC0-14, 2차 투여(일·μg /mL) | 1.55 ± 0.247 | 5.96 ± 0.489 | 14.9 ± 1.36 |
| CL, 1차 투여(mL/일/kg) | 17.9 ± 2.22 | 26.0 ± 3.09 | 28.4 ± 1.61 |
| Vss, 1차 투여(mL/kg) | 86.2 ± 6.31 | 56.1 ± 5.72 | 52.3 ± 6.98 |
Q2W(2주마다) 정맥내 투여 후 사이노몰구스 원숭이에서 XENP24306 + XENP32803에 대한 독성동태 매개변수의 군 평균(± SD)(수컷 및 암컷 합산).
실시예 3: 약력학적 효과
사이토카인, 케모카인 및 가용성 CD25에 대한 효과
2개의 독립, 사이노몰구스 원숭이 PK/PD 연구에서 단일 용량 0.6 또는 3.0 mg/kg의 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질의 조합 (XENP24306 (~82%) 및 XENP32803 (~18%) (“XENP24306 + XENP32803”)) 투여 후 사이토카인을 평가하였다. 0.6 mg/kg 및 3.0 mg/kg XENP24306 + XENP32803 용량 모두에서 혈청 마커, 뿐만 아니라 사이토카인 및 케모카인의 상승은 투여 후 8 내지 16시간 이내에 최고였으며 일반적으로 15일차에 치료 전 수준으로 회복되었다. XENP24306 + XENP32803 처리 후 상승된 혈청 마커에는 에오탁신, 에오탁신-3, IL-8, IP-10, MCP-1, MCP-4, MDC, MIP-1α, MIP-1β, 및 TARC가 포함되었다. 이러한 사이토카인 및 케모카인의 발현 증가 또한 XENP24306 + XENP32803에 의해 유도된 림프구 확장을 유발할 수 있다.
2개의 독립적인 PK/PD 연구에서, 0.6 또는 3.0 mg/kg XENP24306 + XENP32803의 단일 용량 투여 후 sCD25/IL-2Rα가 평가되었다. 0.6 mg/kg 및 3.0 mg/kg XENP24306 + XENP32803 용량 군 모두에서, sCD25에 대한 패턴은 투약 후 3 내지 4일차에 점진적인 증가를 나타내었고, 이는 T 세포에서 CD25 발현과 일치하였다.
림프구에 미치는 영향
0.6 mg/kg 또는 3.0 mg/kg XENP24306 + XENP32803의 단일 투여 후, 림프구는 투여 후 3일차까지 경미하거나 중간 정도로 감소하였다. 이후 가변적인 용량 의존적, 중간 내지 현저한 증가가 후속되었으며, 투여 후 7 내지 9일차에 최고였다. 림프구는 연구가 종료될 때까지 처리전 수준으로 후속적으로 회복되거나 부분적으로 회복되었다. 단핵구는 림프구를 미러링하는 경향이 있지만 그 정도는 훨씬 적다. 0.6 mg/kg-용량 동물에 대해 수행된 혈액 도말 검사에서 많은 림프구가 비정형/반응성인 것으로 나타났다.
단핵 세포 침윤
0.6 mg/kg의 XENP24306 + XENP32803을 단일 투여 후 간 동양혈관(sinusoids of the liver)에서 최소 내지 경미한 단핵 세포 침윤이 관찰되었다. 3.0 mg/kg 단일 용량의 XENP24306 + XENP32803에서 간, 신장, 폐, 공장, 방광 및 피부에서 단핵 세포 침윤이 관찰되었다.
실시예 4: 반복 투여 독성
다음과 같은 두 가지, 반복 투여, GLP 연구가 실시되었다: (1) 본 실시예에 기재된 4주 회복 기간을 갖는 5주 독성 연구 및 (2) 실시예 5에 기재된 전용 심혈관 안전성 약리학 연구.
IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질의 조합 (XENP24306(~82%) 및 XENP32803(~18%), (“XENP24306 + XENP32803”))의 독성, 약리학 및 TK를 평가하기 위해 5주, 반복 투여, GLP 독성 연구가 수컷 및 암컷 사이노몰구스 원숭이에서 실시되었다. 동물은 1, 15 및 29일차에 비히클을 받았거나(대조군) IV 일시투여를 통해 0.03, 0.2 또는 0.6 mg/kg XENP24306 + XENP32803을 투여받았고 34일차(주 연구 코호트) 또는 64일차(회복 코호트; 대조군 및 0.6 mg/kg XENP24306)에 부검을 받았다. 30일의 회복 기간은 XENP24306 + XENP32803 관련 효과의 가역성 또는 지속성을 평가하기 위해 설계되었다.
독성 평가는 임상 관찰, 체중, 정성적 식품 평가, 안과, ECG, 임상 병리학 매개변수(혈액학, 응고, 임상 화학, 요검사 및 소변 화학), 생물분석 및 TK 매개변수, ADA, 사이토카인, 유세포 분석, 총 부검 소견, 장기 중량 및 조직병리학적 검사를 기반으로 하였다.
TK 분석은 시험된 모든 용량 수준에서 XENP24306 + XENP32803의 전신 노출을 확인시켜주었다. 성별에 따른 노출의 차이는 없었다. C최대는 1차 투여 후 용량 비례적이었다. 투여 후 AUC0-14는 투여량에 따라 증가했지만 약간 덜 용량 비례적이었고, 반복 투여시 노출(AUC)은 감소하였다. XENP24306 + XENP32803은 시험된 용량 수준에서 TMDD로 인해 사이노몰구스 원숭이에서 비선형 동역학을 갖는 것으로 나타났다(실시예 2).
반복 투여 GLP 독성 연구의 모든 결과는 예상된 T 세포의 약리학적 반응 및 관련 전염증 반응에 따른 NK-세포 확장 및 활성화와 일관되었다. 전용 반복 투여, GLP 독성 연구로부터 정의된 NOAEL은 0.03 mg/kg XENP24306 + XENP32803으로 결정되었다. NOAEL에 대한 0.01 mg/kg IV Q2W의 제안된 XENP24306 + XENP32803 FIH 투여의 해당 안전 한계는 실시예 5에 기재되어 있다.
실시예 5: 안전성 약리학
IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질 조합(XENP24306(~82%) 및 XENP32803(~18%)("XENP24306 + XENP32803")))의 심혈관계에 대한 잠재적 효과를 평가하기 위해 원격 측정 장비를 갖춘 수컷 사이노몰구스 원숭이(군 당 4마리, 비히클 대조군 포함)에서 단일 전용 GLP 안전성 약리학 연구가 실시되었다. XENP24306 + XENP32803은 0.03, 0.2, 및 0.6 mg/kg(GLP 독성 연구에서와 동일한 용량)으로 1일차 및 15일차에 IV 일시 주사로 투여되었고 동물들은 23일차에 콜로니로 돌려보냈다. 다음과 같은 매개변수들 및 평가 변수들이 평가되었다: 임상 징후, 음식 섭취(정성적 평가), 체중, 심혈관 평가(수축기, 이완기 및 MAP, 심박수 및 ECG(정성적 평가 및 RR-, PR-, QRS- 및 QT-간격 및 파생된 심박수 보정 QT[QTca] 간격 측정 포함), 체온, 혈청 알부민 농도, XENP24306 + XENP32803 노출 및 ADA 발생률.
XENP24306 + XENP32803은 모든 용량(0.03, 0.2, 0.6 mg/kg)에서 임상적으로 내약성이 우수했으며 모든 동물이 연구 기간 동안 생존했으며 수의학적 개입이 필요하지 않았다. 어떠한 용량에서도 불리한 임상 징후, 음식 섭취의 테스트 항목 관련 변화, 체중 변화 또는 ECG 이상이 관찰되지 않았다. ECG는 PR-, QRS- 또는 QTca-간격에서 치료 관련 변화가 없는 사이노몰구스 원숭이에 대해 정성적으로 정상인 것으로 간주되었다.
XENP24306 + XENP32803의 전신 노출이 모든 용량 수준에서 입증되었다. 연구 기간 동안 체중 또는 정성적 음식 섭취의 치료 관련 변화는 발생하지 않았다.
사이노몰구스 원숭이에 대한 GLP 연구의 전체 결과에 기초하여, 무영향 관찰용량 (NOAEL)은 0.03 mg/kg XENP24306 + XENP32803인 것으로 간주되었다. XENP24306 + XENP32803의 면역 작용제 특성으로 인해 FIH 용량 결정은 MABEL(최소 예상 생물학적 효과 수준) 접근 방식을 기반으로 했다. XENP24306 + XENP32803에 대한 FIH 용량으로 단일 제제로서 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803, IV의 용량이 제안되었다. 이러한 FIH 용량은 EC20(0.23 μg/mL; 공여자 20명의 기하 평균)을 기반으로 하며 XENP24306 + XENP32803을 이용한 가장 민감한 시험관내 분석인, 인간 PBMC에서 시험관내 NK-세포(CD3-CD56+) 증식(Ki67을 발현하는 세포들의 백분율)을 사용하여 유도되었다. 도 1을 참조. 권장 FIH 용량 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803은 안전할 것으로 예상되며 인간의 치료 매개 반응에 대한 위험을 최소화하면서 생물학적 효과를 최소화할 것으로 예상된다. 권장 FIH 용량(즉, 0.01 mg/kg)으로 인간에 IV 투여된 XENP24306 + XENP32803의 C최대는 이러한 EC20 수준을 초과하지 않을 것으로 예상된다. 인간에서 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803의 시작 용량은 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 5주 GLP 독성 연구에서 NOAEL 용량(0.03 mg/kg XENP24306 + XENP32803, Q2W)에 대해 3배의 안전성 한계를 갖는다. 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803으로 인간에 IV 투여된 XENP24306 + XENP32803의 C최대는 사이노몰구스 원숭이의 NOAEL 용량에서 관찰된 C최대(0.75 ± 0.04 μg/mL; 1차 투여) 보다 3.3배 낮을 것으로 예상된다. 표 5를 참조한다. 또한, 인간에서 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803에서의 AUC는 사이노몰구스 원숭이에서 NOAEL 용량에서 관찰된 AUC보다 1.8배 낮을 것으로 예상된다(표 5). 요약하면, 관련 비임상 GLP 독성 모델(사이노몰구스 원숭이)에서 XENP24306 + XENP32803의 NOAEL에서 관찰된 C최대 및 AUC는 0.01 mg/kg XENP24306 + XENP32803 IV의 MABEL 기반 시작 용량을 추가로 뒷받침하고 본 연구에 충분한 안전 한계를 제공한다(표 5).
인간에서 XENP24306 + XENP32803의 투여 빈도는 Q2W이며 5주의, 사이노몰구스 원숭이, GLP 독성 연구에 의해 뒷받침되는데, 여기서 XENP24306 + XENP32803은 유의미한 급성 독성 없이 Q2W로 제공되었을 때 일반적으로 내약성이 우수하였다. 피크, 말초 PD 반응(NK 및 CD8+ T 세포와 같은 표적 세포 확장)은 투여 1주 후에 달성되었으며 이러한 말초 표적 세포 수는 XENP24306 + XENP32803 투여 후 2주가 끝날 때 기준선 쪽으로 감소하였다. 또한, PD 활성을 나타내는 사이토카인 및 케모카인은 투여 후 8 내지 16시간 사이에 최고였고 투여 14일 이내에 기준선으로 복귀하였다(실시예 3을 참조). 따라서 Q2W의 초기 투여 빈도는 XENP24306 + XENP32803을 사용한 단독요법 용량 증량 연구에서 1차 연구 치료 사이클를 포함하는 용량 제한 독성 관찰 기간으로 적절하다고 간주된다.
| C 최대 (μg/mL) | AUC(일·μg/mL) a | 용량(mg/kg) | |
| 인간에서의 시작 용량: 0.01 mg/kg 예상 값 |
0.23 |
0.86 |
0.01 |
| 사이노몰구스 원숭이에서 NOAEL: 0.03 mg/kg 관찰 값 |
0.75 |
1.56 |
0.03 |
| 안전 한계 | 3.3x | 1.8x | 3x |
제안된 FIH 용량에서 XENP24306 + XENP32803에 대한 비임상 안전 한계 추정치: 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 5주 GLP 독성 연구에서 XENP24306 + XENP32803 (0.01 mg/kg, Q2W) 대 NOAEL (0.03 mg/kg, Q2W)의 권장 시작 용량에 대한 용량, AUC, 및 C최대 기반 노출 배수
AUC=농도-시간 곡선 아래 면적; C최대=관찰된 최대 혈청 농도; GLP=비임상시험 관리기준; IV=정맥내; NOAEL=무영향 관찰용량; Q2W=2주 마다.
a AUC인간은 AUC0-14(즉, 용량/측정된 인간 청소율)로 예측되고 AUC사이노는 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 5주, GLP 독성 연구에서 NOAEL(0.03 mg/kg)로 1차 투여 후 관찰된 AUC0-14이다. 측정된 인간 청소율=11.6 mL/일/kg.
실시예 6: 다라투무맙과 병용한 IL15/IL15Rα의 병용 요법, 공개 라벨, 다기관, 글로벌, 용량 증량 연구
항-CD38 항체 다라투무맙과 병용한 IL15/IL15Rα 이종이량체 단백질(XENP24306(~82%) 및 XENP32803(~18%)("XENP24306 + XENP32803"))의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하기 위한 병용 요법, 공개-라벨, 다기관, 글로벌, 용량-증량 연구를 사전 치료를 받은 대상체(예를 들어, 면역조절제(IMiD), 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체)에서 실시할 것이다.
본 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 치료 기간, 및 치료 후 최소 90일의 추적 기간으로 구성된다.
대상체는 두 단계: 용량 증량 단계와 확장 단계에 등록된다.
혈액암(예를 들어, 재발 또는 불응성 다발성 골수종)을 갖는 3-9명의 대상체의 코호트는 연구의 병용 요법 부분에 대한 용량-증량 단계에 등록될 것이다. 증가하는 용량에서 XENP24306 + XENP32803은 IV 주입에 의해 투여될 것이고 1800 mg 다라투무맙은 다라투무맙과 병용한 XENP24306 + XENP32803에 대한 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 투여 용량(MAD)을 결정하기 위해 3+3+3 설계(도 5)에 따라 피하 투여될 것이다.
MTD 및 MAD 이하의 잠정적인 XENP24306 + XENP32803 권장 제2상 용량(RP2D)은 용량-증량 단계에서 확립될 것이다. RP2D를 확립한 후, 추가의 대상체는 확장 단계에 등록되고 RP2D에서 치료될 것이다. 총 약 60명의 대상체가 다른 전역 조사 기관에서 연구에 등록할 것이다.
적격성 확인 후, 대상체들은 다라투무맙과 병용하여 XENP24306 + XENP32803을 받을 것이다. XENP24306 + XENP32803은 1-12주기 동안 2주마다(Q2W) IV 주입(0.01 mg/kg에서 시작)으로 투여된 다음, 13주기 이후 4주마다(Q4W) 투여된다. 다라투무맙은 주기 1-4에 대해 매주(Q1W) 피하(SC) 투여되고, 주기 5-12에 대해 Q2W가 투여된 후, Q4W는 주기 13에서 시작하여 그 이후에 다라투무맙 SC 단독요법 처방 정보에 따라 투여될 것이다(예를 들어, Darzalex SmPC를 참조). 연구 치료 주기는 주기 13 이후로 시작하여 주기 1-12 및 4주에 대해 2주 동안 지속한다(도 6). 대상체는 병용 치료의 처음 4주기 동안 신체 검사와 일상적인 혈액 및 대사 실험실 모니터링에 의해 매주 평가하고, 그 이후에는 덜 자주 평가한다.
모든 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 30일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고한다. 심각한 이상 반응 및 특별 관심 대상인 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 90일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고된다. 이상 반응은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다.
대상체는 스크리닝시(기준선) 및 연구 동안 규칙적인 간격으로 종양 평가를 받게 되며, 이는 IMWG 균일 반응 기준(Uniform Response Criteria)에 의해 측정될 것이다. 대상체는 IMWG 균일 반응 기준, 허용 불가 독성, 새로운 항암 요법의 시작, 또는 연구로부터의 철회에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같은 질병 진행까지 XENP24306 + XENP32803 및 다라투무맙으로 치료를 계속할 수 있다.
XENP24306 + XENP32803 및 다라투무맙을 영구적으로 중단하는 대상체는 연구 치료의 최종 투여 후 30일 이내에 치료 중단 방문을 위해 병원으로 복귀할 것이다. 반응 평가가 진행성 질환을 나타내는 방문의 경우, 치료 중단 방문으로서 사용할 수 있다.
다라투무맙과 병용한 XENP24306 + XENP32803의 안전성, 내약성, 약동학, 활성을 특성화하기 위해, 투약 전후 다양한 시점에서 혈액 샘플을 채취한다.
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306 + XENP32803의 안전성 내약성을 평가하는 것이다:
미국 국립암연구소 이상반응에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0, NCI CTCAE v5.0)에 따라 중증도가 결정된 이상 반응의 발병률 및 중증도; 미국 이식 및 세포 치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)에 따라 등급이 매겨지는 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 제외함
목표 활력 징후에서 기준선으로부터 변화
표적 임상 실험실 검사 결과에서 기준선으로부터 변화
ECG 매개변수에서 기준선으로부터 변화
본 연구에 대한 약동학적(PK) 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306 + XENP32803의 PK 프로파일을 특성화하는 것이다:
XENP24306 + XENP32803의 혈청 농도
다라투무맙의 혈청 농도
본 연구의 활성 목표는 다라투무맙과 병용하여 투여될 때 XENP24306 + XENP32803의 활성을 하기의 평가변수에 기초하여 예비 평가하는 것이다:
객관적 반응률(ORR) - 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 기준에 따라 결정된 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 또는 부분 반응(PR)의 전체 반응이 가장 좋은 대상체의 비율로 정의함;
반응 기간(DOR) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망에 대한 문서화된 확인된 객관적 반응(sCR, CR, VGPR 또는 PR)의 최초 발생으로부터의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함);
무진행 생존(PFS) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 제1 연구 치료부터 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망의 제1 발생 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함).
본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306 + XENP32803에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
■ 기준선에서의 XENP24306 + XENP32803 항약물 항체(ADA)의 존재량 및 연구 중 XENP24306 + XENP32803 ADA의 발생율;
■ XENP24306 + XENP32803과 병용하여 투여될 때 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙의 면역원성을 특성화한다: 기준선에서의 다라투무맙 ADA의 존재량 및 연구 중 다라투무맙 ADA의 발생율.
■ 하기의 평가변수에 기초하여 ADA의 잠재적 효과를 평가한다: ADA 상태 및 안전성, PK, 또는 활성 평가변수 간의 관계.
본 연구를 위한 탐색적 바이오마커 목적은 하기의 평가변수에 기초하여 XENP24306 + XENP32803 및 다라투무맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커)를 식별 및/또는 평가하고, 활성의 조기 대용물이거나, 보다 중증인 질병 상태로의 진행과 관련되거나(즉, 예후 바이오마커), XENP24306 + XENP32803 및 다라투무맙에 대한 후천성 내성과 관련되거나, 이상 반응 전개에 대한 감수성과 관련되거나 또는 개선된 이상 반응 모니터링 또는 조사를 발생시킬 수 있거나(즉, 안전성 바이오마커), XENP24306 + XENP32803 및 다라투무맙 활성의 증거를 제공할 수 있거나(즉, 약동학적(PD) 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이다.
혈액 및 골수의 바이오마커와 안전성, PK, 활성, 면역원성, 또는 기타 바이오마커 평가변수 간의 관계.
실시예 7: 다라투무맙과 병용한 XENP24306의 병용 요법, 공개 라벨, 다기관, 글로벌, 용량 증량 연구
항-CD38 항체 다라투무맙과 병용한 XENP24306의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하기 위한 병용 요법, 공개-라벨, 다기관, 글로벌, 용량-증량 연구를 사전 치료를 받은 대상체(예를 들어, 면역조절제(IMiD), 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체)에서 실시할 것이다.
본 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 치료 기간 및 치료 후 최소 90일의 추적 기간으로 구성된다.
대상체는 두 단계: 용량 증량 단계와 확장 단계에 등록된다.
혈액암(예를 들어, 재발 또는 불응성 다발성 골수종)을 갖는 3-9명의 대상체의 코호트는 연구의 병용 요법 부분에 대한 용량-증량 단계에 등록될 것이다. 증가하는 용량에서 XENP24306은 IV 주입에 의해 투여될 것이고 1800 mg 다라투무맙은 다라투무맙과 병용한 XENP24306에 대한 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 투여 용량(MAD)을 결정하기 위해 3+3+3 설계(도 5)에 따라 피하 투여될 것이다.
MTD 및 MAD 이하의 잠정적인 XENP24306 권장 제2상 용량(RP2D)은 용량-증량 단계에서 확립될 것이다. RP2D를 확립한 후, 추가의 대상체는 확장 단계에 등록되고 RP2D에서 치료될 것이다. 총 약 60명의 대상체가 다른 전역 조사 기관에서 연구에 등록할 것이다.
적격성 확인 후, 대상체들은 다라투무맙과 병용하여 XENP24306을 받을 것이다. XENP24306은 1-12주기 동안 2주마다(Q2W) IV 주입(0.01 mg/kg에서 시작)으로 투여된 다음, 13주기 이후 4주마다(Q4W) 투여된다. 다라투무맙은 주기 1-4에 대해 매주(Q1W) 피하(SC) 투여되고, 주기 5-12에 대해 Q2W가 투여된 후, Q4W는 주기 13에서 시작하여 그 이후에 다라투무맙 SC 단독요법 처방 정보에 따라 투여될 것이다(예를 들어, Darzalex SmPC를 참조). 연구 치료 주기는 주기 13 이후로 시작하여 주기 1-12 및 4주에 대해 2주 동안 지속한다(도 6). 대상체는 병용 치료의 처음 4주기 동안 신체 검사와 일상적인 혈액 및 대사 실험실 모니터링에 의해 매주 평가하고, 그 이후에는 덜 자주 평가한다.
모든 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 30일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고한다. 심각한 이상 반응 및 특별 관심 대상인 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 90일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고된다. 이상 반응은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다.
대상체는 스크리닝시(기준선) 및 연구 동안 규칙적인 간격으로 종양 평가를 받게 되며, 이는 IMWG 균일 반응 기준(Uniform Response Criteria)에 의해 측정될 것이다. 대상체는 IMWG 균일 반응 기준, 허용 불가 독성, 새로운 항암 요법의 시작, 또는 연구로부터의 철회에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같은 질병 진행까지 XENP24306 및 다라투무맙으로 치료를 계속할 수 있다.
XENP24306 및 다라투무맙을 영구적으로 중단하는 대상체는 연구 치료의 최종 투여 후 30일 이내에 치료 중단 방문을 위해 병원으로 복귀할 것이다. 반응 평가가 진행성 질환을 나타내는 방문의 경우, 치료 중단 방문으로서 사용할 수 있다.
다라투무맙과 병용한 XENP24306의 안전성, 내약성, 약동학, 활성을 특성화하기 위해, 투약 전후 다양한 시점에서 혈액 샘플을 채취한다.
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306의 안전성 내약성을 평가하는 것이다:
미국 국립암연구소 이상반응에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0, NCI CTCAE v5.0)에 따라 중증도가 결정된 이상 반응의 발병률 및 중증도; 미국 이식 및 세포 치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)에 따라 등급이 매겨지는 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 제외함
목표 활력 징후에서 기준선으로부터 변화
표적 임상 실험실 검사 결과에서 기준선으로부터 변화
ECG 매개변수에서 기준선으로부터 변화
본 연구에 대한 약동학적(PK) 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306의 PK 프로파일을 특성화하는 것이다:
XENP24306의 혈청 농도
다라투무맙의 혈청 농도
본 연구의 활성 목표는 다라투무맙과 병용하여 투여될 때 XENP24306의 활성을 하기의 평가변수에 기초하여 예비 평가하는 것이다:
객관적 반응률(ORR) - 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 기준에 따라 결정된 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 또는 부분 반응(PR)의 전체 반응이 가장 좋은 대상체의 비율로 정의함;
반응 기간(DOR) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망에 대한 문서화된 확인된 객관적 반응(sCR, CR, VGPR 또는 PR)의 최초 발생으로부터의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함);
무진행 생존(PFS) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 제1 연구 치료부터 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망의 제1 발생 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함).
본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP24306에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
기준선에서의 XENP24306 항약물 항체(ADA)의 존재량 및 연구 중 XENP24306 ADA의 발생율;
XENP24306과 병용하여 투여될 때 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙의 면역원성을 특성화한다: 기준선에서의 다라투무맙 ADA의 존재량 및 연구 중 다라투무맙 ADA의 발생율.
하기의 평가변수에 기초하여 ADA의 잠재적 효과를 평가한다: ADA 상태 및 안전성, PK, 또는 활성 평가변수 간의 관계.
본 연구를 위한 탐색적 바이오마커 목적은 하기의 평가변수에 기초하여 XENP24306 및 다라투무맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커)를 식별 및/또는 평가하고, 활성의 조기 대용물이거나, 보다 중증인 질병 상태로의 진행과 관련되거나(즉, 예후 바이오마커), XENP24306 및 다라투무맙에 대한 후천성 내성과 관련되거나, 이상 반응 전개에 대한 감수성과 관련되거나 또는 개선된 이상 반응 모니터링 또는 조사를 발생시킬 수 있거나(즉, 안전성 바이오마커), XENP24306 및 다라투무맙 활성의 증거를 제공할 수 있거나(즉, 약동학적(PD) 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이다.
혈액 및 골수의 바이오마커와 안전성, PK, 활성, 면역원성, 또는 기타 바이오마커 평가변수 간의 관계.
실시예 8: 다라투무맙과 병용한 XENP32803의 병용 요법, 공개 라벨, 다기관, 글로벌, 용량 증량 연구
항-CD38 항체, 예컨대, 다라투무맙과 병용한 XENP32803의 안전성, 내약성, 및 약동학을 평가하기 위한 병용 요법, 공개-라벨, 다기관, 글로벌, 용량-증량 연구를 사전 치료를 받은 대상체(예를 들어, 면역조절제(IMiD), 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체)에서 실시할 것이다.
본 연구는 최대 28일의 스크리닝 기간, 치료 기간 및 치료 후 최소 90일의 추적 기간으로 구성된다.
대상체는 두 단계: 용량 증량 단계와 확장 단계에 등록된다.
혈액암(예를 들어, 재발 또는 불응성 다발성 골수종)을 갖는 3-9명의 대상체의 코호트는 연구의 병용 요법 부분에 대한 용량-증량 단계에 등록될 것이다. 증가하는 용량에서 XENP32803은 IV 주입에 의해 투여될 것이고 1800 mg 다라투무맙은 다라투무맙과 병용한 XENP32803에 대한 최대 허용 용량(MTD) 또는 최대 투여 용량(MAD)을 결정하기 위해 3+3+3 설계(도 5)에 따라 피하 투여될 것이다.
MTD 및 MAD 이하의 잠정적인 XENP32803 권장 제2상 용량(RP2D)은 용량-증량 단계에서 확립될 것이다. RP2D를 확립한 후, 추가의 대상체는 확장 단계에 등록되고 RP2D에서 치료될 것이다. 총 약 60명의 대상체가 다른 전역 조사 기관에서 연구에 등록할 것이다.
적격성 확인 후, 대상체들은 다라투무맙과 병용하여 XENP32803을 받을 것이다. XENP32803은 1-12주기 동안 2주마다(Q2W) IV 주입(0.01 mg/kg에서 시작)으로 투여된 다음, 13주기 이후 4주마다(Q4W) 투여된다. 다라투무맙은 주기 1-4에 대해 매주(Q1W) 피하(SC) 투여되고, 주기 5-12에 대해 Q2W가 투여된 후, Q4W는 주기 13에서 시작하여 그 이후에 다라투무맙 SC 단독요법 처방 정보에 따라 투여될 것이다(예를 들어, Darzalex SmPC를 참조). 연구 치료 주기는 주기 13 이후로 시작하여 주기 1-12 및 4주에 대해 2주 동안 지속한다(도 6). 대상체는 병용 치료의 처음 4주기 동안 신체 검사와 일상적인 혈액 및 대사 실험실 모니터링에 의해 매주 평가하고, 그 이후에는 덜 자주 평가한다.
모든 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 30일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고한다. 심각한 이상 반응 및 특별 관심 대상인 이상 반응은 연구 치료의 최종 투여 후 90일 또는 새로운 전신 항암 치료가 시작될 때까지 중 먼저 도래하는 시기까지 보고된다. 이상 반응은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급화될 것이다.
대상체는 스크리닝시(기준선) 및 연구 동안 규칙적인 간격으로 종양 평가를 받게 되며, 이는 IMWG 균일 반응 기준(Uniform Response Criteria)에 의해 측정될 것이다. 대상체는 IMWG 균일 반응 기준, 허용 불가 독성, 새로운 항암 요법의 시작, 또는 연구로부터의 철회에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같은 질병 진행까지 XENP32803 및 다라투무맙으로 치료를 계속할 수 있다.
XENP32803 및 다라투무맙을 영구적으로 중단하는 대상체는 연구 치료의 최종 투여 후 30일 이내에 치료 중단 방문을 위해 병원으로 복귀할 것이다. 반응 평가가 진행성 질환을 나타내는 방문의 경우 치료 중단 방문으로 사용할 수 있다.
다라투무맙과 병용한 XENP32803의 안전성, 내약성, 약동학, 활성을 특성화하기 위해, 투약 전후 다양한 시점에서 혈액 샘플을 채취한다.
본 연구에 대한 안전성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP32803의 안전성 내약성을 평가하는 것이다:
미국 국립암연구소 이상반응에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0, NCI CTCAE v5.0)에 따라 중증도가 결정된 이상 반응의 발병률 및 중증도; 미국 이식 및 세포 치료 학회(American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)에 따라 등급이 매겨지는 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 제외함
목표 활력 징후에서 기준선으로부터 변화
표적 임상 실험실 검사 결과에서 기준선으로부터 변화
ECG 매개변수에서 기준선으로부터 변화
본 연구에 대한 약동학적(PK) 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP32803의 PK 프로파일을 특성화하는 것이다:
XENP32803의 혈청 농도
다라투무맙의 혈청 농도
본 연구의 활성 목표는 다라투무맙과 병용하여 투여될 때 XENP32803의 활성을 하기의 평가변수에 기초하여 예비 평가하는 것이다:
객관적 반응률(ORR) - 국제 골수종 연구 그룹(IMWG) 기준에 따라 결정된 엄격한 완전 반응(sCR), 완전 반응(CR), 매우 양호한 부분 반응(VGPR), 또는 부분 반응(PR)의 전체 반응이 가장 좋은 대상체의 비율로 정의함;
반응 기간(DOR) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망에 대한 문서화된 확인된 객관적 반응(sCR, CR, VGPR 또는 PR)의 최초 발생으로부터의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함);
무진행 생존(PFS) - IMWG 기준에 따라 시험자에 의해 결정된 바와 같이, 제1 연구 치료부터 연구 중 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망의 제1 발생 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로 정의함(연구 약물의 최종 투여 후 30일 이내로 정의함).
본 연구에 대한 면역원성 목표는 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙과 병용한 XENP32803에 대한 면역 반응을 평가하는 것이다:
기준선에서의 XENP32803 항약물 항체(ADA)의 존재량 및 연구 중 XENP32803 ADA의 발생율;
XENP32803과 병용하여 투여될 때 하기의 평가변수에 기초하여 다라투무맙의 면역원성을 특성화한다: 기준선에서의 다라투무맙 ADA의 존재량 및 연구 중 다라투무맙 ADA의 발생율.
하기의 평가변수에 기초하여 ADA의 잠재적 효과를 평가한다: ADA 상태 및 안전성, PK, 또는 활성 평가변수 간의 관계.
본 연구를 위한 탐색적 바이오마커 목적은 하기의 평가변수에 기초하여 XENP32803 및 다라투무맙에 대한 반응을 예측하는 바이오마커(즉, 예측 바이오마커)를 식별 및/또는 평가하고, 활성의 조기 대용물이거나, 보다 중증인 질병 상태로의 진행과 관련되거나(즉, 예후 바이오마커), XENP32803 및 다라투무맙에 대한 후천성 내성과 관련되거나, 이상 반응 전개에 대한 감수성과 관련되거나 또는 개선된 이상 반응 모니터링 또는 조사를 발생시킬 수 있거나(즉, 안전성 바이오마커), XENP32803 및 다라투무맙 활성의 증거를 제공할 수 있거나(즉, 약동학적(PD) 바이오마커), 또는 질병 생물학 및 약물 안전성의 지식 및 이해를 증가시킬 수 있는 바이오마커를 식별하는 것이다.
혈액 및 골수의 바이오마커와 안전성, PK, 활성, 면역원성, 또는 기타 바이오마커 평가변수 간의 관계.
Claims (81)
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질의 스시(sushi) 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 그리고 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 그리고 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 그리고 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 그리고 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질의 스시 도메인 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 그리고 여기서 상기 IL-15 단백질은 N65D 아미노산 치환 그리고 N4D, D30N, E64Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 E233P, L234V, L235A, G236del 및 S267K를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하고, 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 K246T를 추가로 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15Rα 단백질의 스시 도메인은 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커인, 방법. - 제18항에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수인, 방법. - 치료를 필요로 하는 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 CD8+ 이펙터 기억 T 세포 및 NK 세포의 증식을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 혈액암을 앓고 있는 대상체에서 IFNγ 생성을 유도하는 방법으로서,
유효량의 이종이량체 단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
여기서 이종이량체 단백질은
(i) IL-15 단백질 및 제1 Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체로서, 상기 IL-15 단백질은 상기 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제1 단량체, 및
(ii) IL-15Rα 단백질 및 제2 Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체로서, 상기 IL-15Rα 단백질은 상기 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 제2 단량체
를 포함하고; 여기서 상기 제1 및 상기 제2 Fc 도메인은 EU 넘버링에 따라 S267K/L368D/K370S: S267K/S364K/E357Q; S364K/E357Q: L368D/K370S; L368D/K370S: S364K; L368E/K370S: S364K; T411E/K360E/Q362E: D401K; L368D/K370S: S364K/E357L; K370S: S364K/E357Q; S267K/S364K/E357Q: S267K/L368D/K370S; L368D/K370S: S364K/E357Q; S364K: L368D/K370S; S364K: L368E/K370S; D401K: T411E/K360E/Q362E; S364K/E357L: L368D/K370S; 및 S364K/E357Q: K370S로 구성된 군으로부터 선택된 일련의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 아미노산 치환 Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 추가로 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K; E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/L234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG1 또는 IgG3 Fc 도메인들로부터 유래되는, 방법. - 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 L328R; S239K; 및 S267K로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG2 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법. - 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 각각 독립적으로 EU 넘버링에 따라 G236R/L328R; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K; E233P/F234V/L235A/G236del/S239K/A327G; E233P/F234V/L235A/G236del/S267K/A327G; 및 E233P/F234V/L235A/G236del로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 치환을 추가로 포함하고, Fc 도메인들은 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법. - 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 N1D, N4D, D8N, D30N, D61N, E64Q, N65D 및 Q108E로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15 단백질 및 상기 IL-15Rα 단백질은 E87C: 65DPC; E87C: 65DCA; V49C: S40C; L52C: S40C; E89C: K34C; Q48C: G38C; E53C: L42C; C42S: A37C 및 L45C: A37C로부터 각각 선택된 일련의 아미노산 치환 또는 부가를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15 단백질은 서열번호 1 및 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 3 및 서열번호 4로 구성된 군으로부터 선택된 폴리펩티드 서열을 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, EU 넘버링에 따라,
제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 추가로 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, EU 넘버링에 따라,
제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, EU 넘버링에 따라,
제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 K246T, S364K 및 E357Q를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, EU 넘버링에 따라,
제1 Fc 도메인은 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하고; 제2 Fc 도메인은 아미노산 치환 K246T, L368D 및 K370S를 포함하며; 그리고 상기 제1 및 제2 Fc 도메인은 각각 아미노산 치환 C220S, E233P, L234V, L235A, G236del, S267K, M428L 및 N434S를 추가로 포함하고; 여기서 상기 IL-15 단백질은 아미노산 치환 D30N, E64Q 및 N65D를 포함하고; 상기 IL-15Rα 단백질은 서열번호 4를 포함하는, 방법. - 제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제20항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
IL-15 단백질은 제1 링커를 통해 제1 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되고, IL-15Rα 단백질은 제2 링커를 통해 제2 Fc 도메인의 N-말단에 공유 부착되는, 방법. - 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 독립적으로 가변 길이 Gly-Ser 링커인, 방법. - 제40항에 있어서,
제1 링커 및/또는 제2 링커는 (Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (서열번호 39), (Ser-Ser-Ser-Ser-Gly)n (서열번호 40), (Gly-Ser-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 41), 및 (Gly-Gly-Ser-Gly-Gly)n (서열번호 42)으로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 독립적으로 포함하고, 여기서 n은 1 내지 5 사이의 정수인, 방법. - 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 XENP22822, XENP23504, XENP24045, XENP24306, XENP22821, XENP23343, XENP23557, XENP24113, XENP24051, XENP24341, XENP24052, XENP24301, 및 XENP32803 단백질로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제5항 및 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 및 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 단량체는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 단량체는 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제5항 및 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 XENP24306, XENP32803, 또는 이들의 조합인, 방법. - 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 이종이량체 단백질 및 제2 이종이량체 단백질의 조합이 대상체에 투여되는, 방법. - 제46항에 있어서,
제1 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하며; 그리고 제2 이종이량체 단백질은 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제1 단량체, 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 제2 단량체를 포함하는, 방법. - 제46항 또는 제47항에 있어서,
상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 동시에 투여되는, 방법. - 제46항 또는 제47항에 있어서,
상기 제1 및 제2 이종이량체 단백질은 순차적으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혈액암은 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 비호지킨 림프종, 및 다발성 골수종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 혈액암은 다발성 골수종인, 방법. - 제51항에 있어서,
상기 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종인, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 혈액암은 B-세포 비호지킨 림프종인, 방법. - 제50항에 있어서,
상기 혈액암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법. - 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
대상체는 1회 이상의 사전 치료를 이전에 투여받은, 방법. - 제55항에 있어서,
사전 치료는 면역조절 약물, 프로테아좀 억제제, 또는 항-CD38 단일클론 항체인, 방법. - 제56항에 있어서,
면역조절 약물은 레날리도마이드(lenalidomide), 탈리도마이드(thalidomide), 및 포말리도마이드(pomalidomide)로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제56항에 있어서,
프로테아좀 억제제는 보르테조밉(bortezomib), 카필조밉(carfilzomib), 및 익사조밉(ixazomib)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제56항에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙(daratumumab), 이사툭시맙(isatuximab), 메자지타맙(mezagitamab), 및 펠자르타맙(felzartamab)으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.0025 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.015 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.025 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.12 mg/kg, 약 0.16 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.24 mg/kg 및 약 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법. - 제60항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 약 0.01 mg/kg, 약 0.02 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 및 약 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.0025 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.015 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.03 mg/kg, 0.04 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.06 mg/kg, 0.08 mg/kg, 0.10 mg/kg, 0.16 mg/kg, 0.20 mg/kg, 0.24 mg/kg 및 0.32 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법. - 제62항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 또는 이종이량체 단백질들의 조합은 체중 기준으로 0.01 mg/kg, 0.02 mg/kg, 0.04 mg/kg, 및 0.06 mg/kg으로 구성된 군으로부터 선택된 용량으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 항-CD38 단일클론 항체를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제64항에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙, 이사툭시맙, 메자지타맙, 및 펠자르타맙으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제65항에 있어서,
항-CD38 단일클론 항체는 다라투무맙인, 방법. - 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 동시에 투여되는, 방법. - 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질 및 상기 항-CD38 단일클론 항체는 순차적으로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는, 방법. - 제69항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제69항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제69항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W, Q2W, Q3W, Q4W, Q5W 및 Q6W로 구성된 군으로부터 선택된 빈도로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q1W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q2W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q2W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제73항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 Q4W의 빈도로 투여되고, 상기 항-CD38 단일클론 항체는 Q4W의 빈도로 1회 이상의 주기로 투여되는, 방법. - 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 이종이량체 단백질은 정맥내 투여되는, 방법. - 제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항-CD38 단일클론 항체는 피하 투여되는, 방법.
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