TW202415403A - 用於治療血癌的ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα 異二聚體ＦＣ融合蛋白及ＦＣＲＨ５ＸＣＤ３雙特異性抗體之組合 - Google Patents
用於治療血癌的ＩＬ１５／ＩＬ１５Ｒα 異二聚體ＦＣ融合蛋白及ＦＣＲＨ５ＸＣＤ３雙特異性抗體之組合 Download PDFInfo
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Abstract
本揭露提供藉由投予包含含有 IL15 蛋白-Fc 域融合的第一單體及含有 IL15Rα 蛋白-Fc 域融合的第二單體之異二聚體蛋白 (諸如 XmAb24306) 以及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (諸如頭孢他單抗) 之組合來治療血癌 (諸如多發性骨髓瘤) 之方法。
Description
本揭露涉及使用 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體的組合治療血癌，諸如多發性骨髓瘤的領域。
大多數血癌 (或血液癌症) 始於骨髓，且是由於異常血細胞生長失控而導致的，破壞了正常血細胞抵抗感染並產生新血細胞的功能。多發性骨髓瘤 (MM) 是血癌的一種，是一種無法治癒的腫瘤，其特徵在於骨髓中惡性漿細胞的增殖及積累，導致大多數個體的血液或尿液中可檢測到單株蛋白 (M 蛋白) 的過量產生。在美國，每年約 30,000 人被診斷為 MM (Siegel 等人，2019)，且全球每年約有 160,000 人被診斷患有 MM (Bray 等人，2018)。由 MM 引起的終末器官損傷包括高鈣血症、腎功能不全、貧血及溶解性骨病變。盡管治療取得進展，但 MM 仍無法治癒，甚至在接受諸如自體幹細胞移植 (ASCT) 的積極治療的情況下，其中標準風險骨髓瘤之估計中位存活期仍為 8-10 年，且來自高風險骨髓瘤之中位存活期仍為 2-3 年 (Mikhael 等人，2013)。藉由引入諸如硼替佐米 (bortezomib) (Velcade ® 美國包裝說明書 [USPI]) 的蛋白酶體抑製劑 (PI)、諸如來那度胺 (lenalidomide) (Revlimid ® USPI) 的免疫調節藥 (IMiD) 及諸如達雷木單抗 (daratumumab) (Darzalex ® USPI、Darzalex-Faspro
TMUSPI) 的單株抗體，實現了存活期的提高。已獲得美國食品及藥物管理局批准用於治療 MM 的其他具有新穎作用機制的藥劑包括核輸出抑制劑 Selinexor (Xpovio
TMUSPI) 及貝蘭他單抗-馬弗他丁 (belantamab mafodotin)-bmlf (Blenrep USPI)。
儘管治療選擇取得了顯著進展，但大多數 MM 患者最終復發。復發性/難治性多發性骨髓瘤 (R/R MM) 仍然是高度未滿足的醫療需求，患有抗 CD38 單株抗體難治性疾病的個體的中位總存活期不到一年 (Chari 等人，2019；Ghandi 等人，2019)。目前，臨床環境中正在探索幾種指導人免疫系統靶向並破壞惡性漿細胞的幾種方法，包括 T 細胞接合雙特異性抗體及嵌合抗原受體 [CAR] T 細胞。來自使用這些藥劑的臨床研究的新出現的資料表明，操縱個體的免疫系統是用於治療 R/R MM的一種潛在有前途的方法 (Moreau 等人，2019；Caraccio 等人，2020)。
在第一樣態，本揭露提供一種治療有此需要之個體的血癌的方法，該方法包含向個體投予治療有效量的 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段。
在第二樣態，本揭露提供一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段在製造用於治療有此需要之個體的血癌的一種或多種藥物中之用途。
在第三樣態，本揭露提供一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其用於在治療有此需要之個體的血癌中使用。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含: (a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含: (a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
在一些實施例中，第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；且第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
在一些實施例中，第一融合蛋白包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。在一些實施例中，第二融合蛋白包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。在一些實施例中，異二聚體蛋白包含 SEQ ID NO: 9 所示之胺基酸序列，且第二單體包含 SEQ ID NO: 10 所示之胺基酸序列。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白為 XmAb24306。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段包含抗 FcRH5 輕鏈可變區、抗 FcRH5 重鏈可變區、抗 CD3 輕鏈可變區及抗 CD3 重鏈可變區。
在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含：輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)，其包含 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列；CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列；且該抗 FcRH5 重鏈可變區包含：重鏈互補決定區 1 (CDR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列；CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列；及 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含：輕鏈互補決定區-1 (CDR-L1)，其包含 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列；CDR-L2，其包含 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列；及 CDR-L3，其包含 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列；且該抗 CD3 重鏈可變區包含：重鏈互補決定區-1 (CDR-H1)，其包含 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列；CDR-H2，其包含 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列；及 CDR-H3，其包含 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。在一些實施例中，抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列；抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列；抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列；且抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列；抗 FcRH5 重鏈包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列；抗 CD3 輕鏈包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列；且抗 CD3 重鏈包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
在一些實施例中，本揭露的血癌係選自由以下所組成之群組：白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤 (non-Hodgkin’s lymphoma)、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤 (B-cell non-Hodgkin’s lymphoma) 及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，多發性骨髓瘤為複發性或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌為 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為慢性淋巴球性淋巴瘤。
在一些實施例中，個體先前已經被投予一種或多種先前治療。
在一些實施例中，本揭露內容的先前治療為免疫調節抑製藥、蛋白酶體抑製劑或抗 CD38 單株抗體。在一些實施例中，免疫調節藥係選自由以下所組成之群組：來那度胺、沙利度胺 (thalidomide) 及泊馬度胺 (pomalidomide)。在一些實施例中，免疫調節抑製劑係選自由以下所組成之群組：硼替佐米、卡非佐米 (carfilzomib) 及伊沙佐米 (ixazomib)。在一些實施例中，抗 CD38 單株抗體係選自由以下所組成之群組：達雷木單抗、伊沙妥昔單抗 (isatuximab)、邁澤妥單抗 (mezagitamab) 及非乍單抗 (felzartamab)。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.0025 mg/kg、約 0.005 mg/kg、約 0.01 mg/kg、約 0.015 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.025 mg/kg、約 0.03 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.05 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.08 mg/kg、約 0.1 mg/kg、約 0.12 mg/kg、約 0.16 mg/kg、約 0.2 mg/kg、約 0.24 mg/kg 及約 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg 及約 0.12 mg/kg 體重。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.0025 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015 mg/kg、0.02 mg/kg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.08 mg/kg、0.10 mg/kg、0.16 mg/kg、0.20 mg/kg、0.24 mg/kg 及 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 及 0.12 mg/kg 體重。
在一些實例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q1W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係經靜脈內投予。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係同時投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係依序投予。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在一個或多個週期中係以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係以 Q4W 之頻率投予，且其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
在一些實施例中，一個或多個週期之各者為四週週期。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在六個四週週期 Q2W 投予且在第七個及任何隨後的四週週期中 Q4W 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在六個四週週期的第 1 天及第 15 天投予且在第七個及任何隨後的四週週期中的第 1 天投予。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 係以約 132 mg 至約 198 mg 之劑量投予。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 係以約 132 mg 之劑量投予。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 在一個或多個 28 天週期中係以約 132 mg 之劑量以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 係以約 160 mg 之劑量投予。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 係以約 198 mg 之劑量投予。
在一些實施例中，在第一治療週期之前的預階段 (pre-phase) 期間向該個體投予結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段之一個或多個引發劑量 (priming dose)。在一些實施例中，預階段為七天。在一些實施例中，引發劑量為約 3.6 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)。在一些實施例中，向該個體投予結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段之兩個引發劑量。在一些實施例中，在兩個引發劑量之間投予約 3.6 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
(
即，在第一引發劑量中投予的量及在第二引發劑量中投予的量總計達約 3.6 mg)。在一些實施例中，第一引發劑量係在預階段第 1 天投予。在一些實施例中，第二引發劑量在預階段第 2 天至第 4 天之間投予。在一些實施例中，第一引發劑量結束與第二引發劑量開始之間的最小間隔為 20 小時。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在兩個引發劑量之間投予。在一些實施例中，第一引發劑量為約 0.3 mg 且第二引發劑量為約 3.3 mg。
在一些實施例中，個體係在預階段第 1 天被投予約 0.3 mg 第一引發劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)、在預階段第 2 天至第 4 天之間被投予約 3.3 mg 第二引發劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以約 132 mg 劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 進行投予。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 係經靜脈內投予。
在一些實施例中，該方法進一步包含向個體投予治療有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。在一些實施例中，個體已遭受細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件。在一些實施例中，向在第一皮質類固醇劑量後 24 小時仍然是對皮質類固醇難治性的個體投予托珠單抗。在一些實施例中，托珠單抗係以約 8 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，如果個體的體重 ≥ 30 kg，則托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，托珠單抗係以約 12 mg/kg 之劑量投予。在一些實施例中，如果患者體重 ＜ 30kg，則托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。
在一些實施例中，托珠單抗係經靜脈內投予。在一些實施例中，托珠單抗係每 8 小時投予一次。
本揭露的第四樣態提供一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
本揭露的第五樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係配製為以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
本揭露的第六樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
在一些實施例中，治療進一步包含在第一治療週期之前的七天預階段期間以約 3.6 mg 之總劑量向個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為單一劑量投予。在一些實施例中，治療進一步包含在第一治療週期之前的七天預階段期間以約 3.6 mg 之總劑量向個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為兩個劑量投予。在一些實施例中，第一引發劑量為約 0.3 mg 且第二引發劑量為約 3.3 mg。在一些實施例中，第一引發劑量係在預階段之第 1 天投予且其中第二引發劑量係在預階段之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予。
在一些實施例中，XmAb24306 係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
在一些實施例中，頭孢他單抗係以 Q2W 之頻率投予持續一個或多個週期。在一些實施例中，頭孢他單抗係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
在一些實施例中，XmAb24306 係以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
本揭露的第七樣態提供一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
本揭露的第八樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，其中頭孢他單抗係配製為在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 之劑量經靜脈內投予；且其中該治療進一步包含七天預階段，其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，且在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗。
本揭露的第九樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
相關申請的交叉引用
本申請案主張 2022 年 7 月 7 日提出申請之美國臨時申請案第 63/367,900 號及 2023 年 5 月 26 日提出申請之美國臨時申請案第 63/504,524 號之優先權及權益，該等申請案之內容以引用方式以其全部內容併入本文。
序列表
本申請包含序列表，該序列表已經以 XML 格式以電子方式提交，並以引用方式以其全部內容併入本文。該 XML 複本創建於 2023 年 6 月 26 日，命名為 F257122SEQA.xml，且大小為 31, 183 位元組。
一般
除非另有說明，否則本文所揭示之方法的實施以及組成物的製備及使用均採用分子生物學、生物化學、染色質結構及分析、計算化學、細胞培養、重組 DNA 及在本領域技術範圍內相關領域的常規技術。這些技術在文獻中已充分解釋。
術語「本文」是指整個申請案。
應理解，除非明確聲明或不當，否則本文所描述之任何實施例，包括在本揭示的不同樣態及說明書的不同部分下描述的那些實施例 (包括僅在實例中描述的實施例) 可與本文所揭示之一個或多個其他實施例組合。 實施例的組合不限於經由多個附屬請求項所請求的那些特定組合。
在本申請案中提及的任何出版物、專利及揭露的專利申請案均藉由引用特別地併入本文中。倘若出現衝突，則以本說明書 (包括其特定定義) 為準。
在整個本說明書中，單詞「包含 (comprise)」或諸如「包含 (comprises/comprising)」的變體，其與「包括 (including)」、「含有 (containing)」或「其特徵在於 (characterized by)」同義，係包含的或開放的並且不排除額外的、未提及的元素或方法步驟。
在整個說明書中，當組成物被描述為具有、包括或包含 (或其變異體) 特定組分時，可預期組成物亦可實質上由所列舉的組分組成或由其組成。類似地，當方法或過程描述為具有、包括或包含特定方法步驟時，該過程亦可實質上由所列舉的處理步驟組成或由其組成。此外，應理解，步驟的順序或執行某些動作的順序並不重要，只要本文所述的組成物及方法保持可操作性即可。而且，可同時進行兩個或更多個步驟或動作。
術語「由其組成」不包括沒有特別列出的任何元素、步驟或成分。
術語「基本上由其組成」將揭示的範圍限制到指定的材料或步驟，以及那些不會對揭示的基本及新穎特徵產生極大影響之材料或步驟。
術語「
例如」或「舉例而言」之後的任何實例並不意味著窮舉或限制。
冠詞「一」、「一個」及「該」在本文中用於指該冠詞的語法對象的一個或多個 (
即，至少一個)。舉例來說，「一個元件」意指一個元件或一個以上的元件。
如本文所用，術語「約」修飾在本揭示的方法中所使用的組成物中的成分、參數、計算或測量的數量，涉及可能發生的數值變化，舉例而言透過用於在現實世界中製備分離的多肽或藥物組成物的典型測量及液體處理程序；透過這些程序中的無意錯誤；透過製造組成物或進行該方法所使用之成分的製造、來源或純度樣態的差異等，而對本揭示的組成物或方法的化學或物理特性沒有實質性影響。此類變異可在給定值或範圍的 10% 之內，更通常在 5% 之內。術語「約」亦涵蓋由於自特定的初始混合物產生的組成物的不同平衡條件而不同的數量。無論是否用術語「約」修飾，這些段落都包含與數量等效的內容。本文提及「約」值或參數包括 (及描述) 針對該值或參數本身的實施例。舉例而言，涉及「約 X」的描述包括對「X」的描述，數字範圍包括定義該範圍的數字。
除非上下文另外明確指出，否則本文所用的術語「或」應理解為意指「及/或」。
儘管本揭示列出廣泛範圍的數值範圍及參數是近似值，但在具體實例中所列的數值被盡可能精確地報告。然而，任何數值都固有地包含某些誤差，這些誤差必然是由它們各自的測試測量中的標準偏差引起的。此外，本文揭示的所有範圍應理解為涵蓋其中包含的任何及所有子範圍。舉例而言，指定範圍「1 至 10」應被視為包括最小值 1 與最大值 10 之間 (包括該範圍) 的任何及所有子範圍；亦即，所有子範圍均以最小值 1 或更大的值起始，
例如1 至 6.1，且以最大值 10 或更小的值結束，
例如5.5 至 10。範圍的揭示亦應被視為該範圍端點的揭示。
例示方法及材料闡述於本文中，惟與本文所述的那些類似或等同的方法及材料亦可用於本申請的實施或測試中。該材料、方法及實例僅為說明性且不意圖具有限制性。
定義
除非另有指出，否則以下術語應理解為具有以下含義：
如本文所用，術語「消除」是指活性的降低或去除。因此，舉例而言，「消除 FcγR 結合」係指相比於不包含特定變異體的 Fc 區域，該 Fc 區域胺基酸變異體具有小於 50% 的起始結合度，具有小於 70%、小於 80%、小於 90%、小於 95% 或小於 98% 的活性喪失是較佳的，且一般而言，活性應低於 BIACORE
®測定 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden 及 Piscataway, N.J.) 中可檢出之結合水平。除非另有說明，否則本文所述 Fc 域保持與 FcRn 受體的結合。
將物質、化合物或藥劑「投予 (administering)」或「投予 (administration of)」個體係指將該物質、化合物或藥劑與個體或個體的細胞、組織、器官或體液接觸。舉例而言，化合物或藥劑可經靜脈內或皮下投予。該投予亦可執行舉例而言一次、多次及/或在一個或多個延長期間內執行。在一些實施例中，該投予包括直接投予 (包括自我投予) 及間接投予 (包括開藥的行為)。舉例而言，如本文所用，指示個體自我投予藥或由另一人投予藥及/或向個體提供藥處方的醫師正在向個體投予藥。
如本文所用，術語分子的「親和力」涉及分子與結合伙伴 (例如受體、配體或抗原) 之間相互作用的強度。分子對其結合伙伴的親和力通常表示為特定相互作用的結合親和力平衡解離常數 (KD)，其中 KD 越低，親和力越高。可藉由表面電漿共振來測量 KD 結合親和力常數，舉例而言使用 BIACORE
®系統 (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden 及 Piscataway, N.J.)。另請參見，Jonsson 等人，Ann. Biol. Clin. 51:19 26 (1993)；Jonsson 等人，Biotechniques 11:620 627 (1991)J；，nsson 等人，J. Mol. Recognit.8:125 131 (1995)；Johnsson 等人，Anal. Biochem. 198:268 277 (1991)；Hearty S 等人，Methods Mol Biol. 907:411-42 (2012)，各藉由引用併入本文。KD 亦可使用 KinExA® 系統 (Sapidyne Instruments, Hanover, Germany 及 Boise, ID) 進行測量。在一些實施例中，與野生型 IL-15 相比，本文所述的異二聚體蛋白的 IL-15 變異體對於 IL-2/IL-15βγ 受體的結合親和力降低。在一些實施例中，本文所述的異二聚體蛋白的第一及/或第二 Fc 變異體對人類、食蟹獼猴及小鼠 Fcγ 受體的親和力降低。在一些實施例中，本文所述的異二聚體蛋白的第一及/或第二 Fc 變異體不結合人類、食蟹獼猴及小鼠 Fcγ 受體。
如本文所用之「胺基酸」及「胺基酸特性」是指由 DNA 及 RNA 編碼的 20 種天然存在的胺基酸之一。
本文所用之術語「胺基酸取代」或「取代」涉及用不同胺基酸取代親本多肽序列中特定位置的胺基酸。具體地，在某些實施例中，取代涉及在特定位置並非天然存在或並非天然存在於生物體內或任何生物中的胺基酸。舉例而言，取代 E272Y 係指變體多肽，在本例中為 Fc 變體，其中位置 272 處的麩胺酸被酪胺酸取代。為清楚起見，經改造以改變核酸編碼序列但不改變起始胺基酸 (舉例而言 CGG (編碼精胺酸) 交換為 CGA (仍編碼精胺酸) 以增加宿主生物表現水準) 的蛋白質並非「胺基酸取代」；亦即，儘管創建了編碼相同蛋白質的新基因，但是如果該蛋白質在其起始位置的特定位置具有相同的胺基酸，則它並不認為是胺基酸取代。
如本文所用之術語「胺基酸插入」、「胺基酸添加」或「添加」或「插入」是指在親本多肽序列的特定位置添加胺基酸序列。舉例而言，−233E、_233E 或 233E 表示位置 233 之後及位置 234 之前插入麩胺酸。此外，−233ADE、_233ADE 或 233ADE 表示在位置 233 之後及位置 234 之前插入 AlaAspGlu。
如本文所用之術語「胺基酸缺失」或「缺失」係指去除親本多肽序列中特定位置之胺基酸序列。舉例而言，E233- 或 E233#、E233( )、E233_ 或 E233del 表示在位置 233 處缺失麩胺酸。此外，EDA233-、EDA233_ 或 EDA233# 表示從位置 233 開始缺失序列 GluAspAla。
如本文所用，術語「抗體」或「Ab」涉及透過至少一個位於免疫球蛋白分子可變區中的抗原識別位點，能夠識別並結合特定標靶或抗原 (例如碳水化合物、多核苷酸、脂質、多肽等) 的免疫球蛋白分子 (
例如，完整抗體，抗體片段或經修飾的抗體)。如本文所用，術語「抗體」可涵蓋任何類型的抗體，包括但不限於特定結合至給定抗原的單株抗體、多株抗體、人抗體、工程化抗體 (包括人源化抗體、完全人抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、人工選擇性抗體、CDR 授予抗體等)。在一些實施例中，「抗體」及/或「免疫球蛋白」 (Ig) 涉及包含至少兩條重 (H) 鏈 (約 50--70 kDa) 及兩條輕 (L) 鏈 (約 25 kDa) 的多肽，視情況地藉由雙硫鍵相互連接。輕鏈有兩種類型：λ 及 κ。在人類中，λ 及 κ 輕鏈相似，但在各種抗體中僅存在一種類型。重鏈分為 μ、δ、γ、α 或 ε，並分別定義該抗體的同型為 IgM、IgD、IgG、IgA 及 IgE。一般
參見，Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., 編輯，第二版，Raven Press, N.Y.(1989)) (藉由引用全文併入)。本文所揭示之方法、用途及所使用之組成物利用 IgG 抗體。
如本文所用，術語「抗原結合片段」係指保留抗體結合特異性的抗體的部分 (或片段)。因此，如本文所用，抗原結合片段保留參考抗體的六個 CDR。
如本文所用，術語「效應子功能」涉及由抗體 Fc 區域與 Fc 受體或另一效應子分子 (
例如，Fc 受體樣 (FcRL) 分子、補體組分 C1q 及三分模體包含蛋白質 21 (Tripartite motif-containing protein 21，TRIM21)) 相互作用引起的生化事件。效應子功能包括但不限於抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用 (antibody dependent cell-mediated phagocytosis，ADCP) 及補體依賴性細胞毒性 (complement-dependent cellular cytotoxicity，CDC)。如本文所用之術語「ADCC」或「抗體依賴性細胞媒介的細胞毒性」涉及細胞媒介反應，其中表現 FcγR 的非特異性細胞毒性細胞識別標靶細胞上結合之抗體，且隨後引起標靶細胞的溶解。ADCC 與 FcγRIIIa 的結合相關；與 FcγRIIIa 的結合增加導致 ADCC 活性升高。如本文所述，本揭示之許多實施例完全消除 ADCC 活性。如本文所用之術語「ADCP」或「抗體依賴性細胞媒介的吞噬作用」涉及細胞媒介反應，其中表現 FcγR 的非特異性細胞毒性細胞識別標靶細胞上結合之抗體，且隨後引起標靶細胞的吞噬作用。如本文所用之術語「CDC」或「補體依賴性細胞毒性」涉及導致典型補體途徑之活化的效應子功能，其藉由抗體與標靶細胞上抗原的結合而觸發，可活化一系列包含血液中補體相關蛋白質組的級聯反應。
如本文所用，術語「Fc」、「Fc 區域」或「Fc 域」於本文中可互換使用，並指多肽包含抗體的恒定區的多肽，在一些情況下，其排除第一恒定區免疫球蛋白域 (
例如CH1) 或其一部分，且在一些情況下排除鉸鏈的一部分。對於 IgG，Fc 域包含免疫球蛋白域 Cγ2 及 Cγ3 (Cγ2 及 Cγ3) 以及介於 Cγ1 (Cγ1) 與 Cγ2 (Cγ2) 之間的鉸鏈區。在一些實施例中，Fc 涉及截短 CH1 域及免疫球蛋白的 CH2 及 CH3。儘管 Fc 區域的邊界可能有所不同，但人 IgG 重鏈 Fc 區域通常被定義為在其羧基端包含殘基 E216 或 C226 或 P230，其中編號根據 EU 編號進行。在一些實施例中，如本文更充分的描述，對 Fc 區域進行胺基酸修飾，舉例而言用以改變與一種或多種 FcγR 受體或與 FcRn 受體的結合。在一些實施例中，Fc 域衍生自人 IgG1 重鏈 Fc 域。在一些實施例中，Fc 域衍生自人 IgG2 重鏈 Fc 域。「如愛德曼 (Edelman) 中所列的 EU 格式」或「EU 編號」或「EU 索引」涉及如 Edelman GM 等人 (Proc. Natl. Acad. USA (1969), 63, 78-85，藉由引用全文併入本文) 所述的人 Fc 域的殘基編號。
如本文所用，術語「Fc 融合蛋白」及「免疫黏附素」可互換使用，並指包含通常連接 (視情況地透過如本文所述之連接子部分) 至不同蛋白質，例如本文所述之 IL-15 及/或 IL-15R 的 Fc 區域。在一些實例中，兩個 Fc 融合蛋白可形成同源二聚 Fc 融合蛋白或異二聚體 Fc 融合蛋白，其中後者較佳。
如本文所用，術語「Fc 變異體」或「變異體 Fc」涉及包含 Fc 域中的胺基酸修飾的蛋白質。本發明之 Fc 變異體根據構成它們的胺基酸修飾來定義。因此，舉例而言，N434S 為一個相對於親本 Fc 多肽在位置 434 處具有取代絲胺酸的 Fc 變異體，其中，編號根據 EU 索引進行。同樣，M428L/N434S 定義了相對於親本 Fc 多肽的具有取代 M428L 及 N434S 的 Fc 變異體。對於本發明中所述之與抗體有關的所有位置，除非另有說明，否則胺基酸位置編號根據 EU 索引進行。修飾可為添加、缺失或取代
如本文所用之術語「Fcγ 受體」、「FcγR」或「FcgammaR」可互換使用，並指結合 IgG 抗體 Fc 區域並由 FcγR 基因編碼的蛋白質家族的任何成員。FcγR 可來自任何生物。在一些實施例中，該 FcγR 為人 FcγR。在人體中，該蛋白質家族包括但不限於 FcγRI (CD64)，其包括同功型 FcγRIa、FcγRIb 及 FcγRIc；FcγRII (CD32)，其包括同功型 FcγRIIa (包括異型 H131 及 R131)、FcγRIIb (包括 FcγRIIb-1 及 FcγRIIb-2) 及 FcγRIIc；以及 FcγRIII (CD16)，其包括同功型 FcγRIIIa (包括異型 V158 及 F158) 及 FcγRIIIb (包括異型 FcγRIIb-NA1 及 FcγRIIb-NA2) (Jefferis 等人，2002，Immunol Lett 82:57-65，藉由引用併入本文) 以及任何未發現的人 FcγR 或 FcγR 同功型或異型。
如本文所用之術語「FcRn」或「新生兒 Fc 受體」涉及結合 IgG 抗體 Fc 區域並至少部分由 FcRn 基因編碼的蛋白質。FcRn 可來自任何生物。在一些實施例中，該 FcRn 為人 FcRn。如本領域已知的，功能 FcRn 蛋白包含兩個多肽，通常稱為重鏈及輕鏈。輕鏈為 β-2-微球蛋白，並且重鏈由 FcRn 基因編碼。除非本文另有說明，否則 FcRn 或 FcRn 蛋白係指 FcRn 重鏈與 β-2-微球蛋白的複合物。可使用各種 FcRn 變異體以增加與 FcRn 受體的結合，並且在一些情況下，可延長血清半衰期。通常，除非另有說明，否則本文所揭示之 Fc 受體保持與 FcRn 受體的結合 (並且，如下文所述，可包括胺基酸變異體以增加與 FcRn 受體之結合)。
如本文所用，「IL-15」、「IL15」或「介白素 15」可以互換使用，並指屬於細胞激素家族的四-α-螺旋蛋白。IL-15 透過由 IL-2/IL-15 受體 β (IL-15Rβ) (CD122) 次單元組成的受體複合物發出訊息。在一些實施例中，IL-15 蛋白 包含 SEQ ID NO: 2 (全長人 IL-15) 所示之多肽序列 。在一些實施例中，IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 1 (截短或成熟人 IL-15) 所示之多肽序列。在一些實施例中，IL-15 蛋白包含選自由 SEQ ID NO: 1 及 SEQ ID NO: 2 所組成之群組之多肽序列。
如本文所用，「XENP24306」、「XmAb306」、「XmAb24306」可以互換使用，並指 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白，其中第一單體包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列並且第二單體包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。
如本文所用之術語「修飾」涉及在多肽序列中胺基酸取代、插入及/或缺失或化學連接至蛋白質的部分的改變。舉例而言，修飾可為接附於蛋白質的改變的碳水化合物或 PEG 結構。本文所用之「胺基酸修飾」係指多肽序列中的胺基酸取代、插入及/或缺失。為清楚起見，除非另有說明，否則胺基酸修飾始終涉及由 DNA 編碼的胺基酸，
例如DNA 及 RNA 中具有密碼子的 20 種胺基酸。
術語「核酸」，「多核苷酸」及「寡核苷酸」可互換使用，並指線性或環狀構型以及單股或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸聚合物。為了本揭示之目的，這些術語不應解釋為對聚合物長度的限制。
如本文所用之術語「非天然存在的修飾」涉及並非同型的胺基酸修飾。舉例而言，由於任何 IgG 在位置 434 處均不含絲胺酸，因此 IgG1、IgG2 或 IgG4 (或其混合體) 中的 434S 取代基被視為非天然修飾。
術語「患者」、「個體」及「受試者」在本文可互換使用，並指需要治療的人。在一些實施例中，該個體需要治療血癌，諸如多發性骨髓瘤。如本文所用之術語「治療」是指減輕症狀的嚴重性及/或頻率，消除症狀及/或根本原因，預防症狀及/或其根本原因的發生以及改善或補救損傷。
如本文所用，術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」可互換使用，指胺基酸殘基的聚合物。融合蛋白在細胞中的表現可藉由將融合蛋白遞送至細胞或藉由將編碼融合蛋白的多核苷酸遞送至細胞而產生，其中轉錄多核苷酸並轉譯轉錄物以生成融合蛋白。反式剪接、多肽切割及多肽連接亦可參與蛋白質在細胞中的表現。用於將多核苷酸及多肽遞送至細胞的方法是本領域已知的。
如本文所用之術語「位置」涉及蛋白質序列中的位置。位置可以按順序編號，或根據既定格式 (舉例而言用於抗體編號的 EU 索引) 編號。可相對於參考序列定義位置。在此種情況下，提供參考序列用於比較目的，且本揭示的異二聚體蛋白 (或其一部分) 可包含相對於參考序列的額外胺基酸改變 (
例如，取代、插入及刪除)。在一些實施例中，本揭示的異二聚體蛋白 (或其一部分) 相對於參考序列不包含任何額外胺基酸改變。
如本文所用之術語「殘基」涉及蛋白質中的位置及其相關的胺基酸特性。舉例而言，天冬醯胺酸 297 (亦稱為 Asn297 或 N297) 為特定蛋白質中位置 297 處的殘基。
術語「治療有效量」及「有效量」在本文中可互換使用，並指以單一藥劑或與一種或多種額外的藥劑組合投予的治療劑的量，其將在一定程度上減輕正在治療的病症之一種或多種症狀。在一些實施例中，治療有效量是足以實現有益或期望的臨床結果的量。關於癌症的治療，治療有效量涉及具有以下效果中至少一種的量：緩及、改善、穩定、逆轉、預防、減慢或延遲血癌諸如多發性骨髓瘤 (及/或與之相關的症狀) 的進展。可在本揭示中使用的有效量依據投予方式、年齡、體重及個體的總體健康狀況而變化。可使用本領域的常規技術來確定合適的數量及劑量方案。舉例而言，可以使用國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 統一反應標準來確定功效。
術語「野生型」或「WT」在本文中可互換使用，並指存在於自然界之胺基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因變異。WT 蛋白具有胺基酸序列或被未經故意修飾的核苷酸序列所編碼。
以下表 1 中提供本文所引用之序列。本領域已知在處理及表現含 Fc 的蛋白質期間，C 末端離胺酸可能被切割 (在本領域中亦稱為 C 末端離胺酸剪切)。因此，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮到不含 C 末端離胺酸的相應序列 (
亦即C 末端離胺酸切割產物)。在一些實施例中，第一單體包含 C 末端離胺酸。在一些實施例中，第一單體缺乏 C 末端離胺酸。在一些實施例中，第二單體包含 C 末端離胺酸。在一些實施例中，第二單體缺乏 C 末端離胺酸。
本領域亦已知 C 末端切割過程是不精確的，並且額外的 C 末端殘基被切割。因此，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含兩個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含三個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含四個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含五個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含六個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含七個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含八個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含九個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十一個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十二個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十三個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十四個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，對於本文所揭示之含有 C 末端離胺酸的各序列，亦考慮不含十五個 C 末端殘基之相應序列。在一些實施例中，缺失 C 末端殘基為工程化改造的結果 (
例如，表現缺失編碼一個或多個 C 末端殘基的核苷酸序列的多核苷酸)。
表 1.描述於本揭示中的胺基酸序列之彙編。
使用 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白與 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 組合療法治療之方法
| SEQ ID NO: 1 | 野生型成熟或截短 IL-15 蛋白 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| SEQ ID NO: 2 | 野生型全長 IL-15 蛋白 | MRISKPHLRSISIQCYLCLLLNSHFLTEAGIHVFILGCFSAGLPKTEANWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| SEQ ID NO: 3 | 野生型全長 IL-15Rα 蛋白 | MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSTVTTAGVTPQPESLSPSGKEPAASSPSSNNTAATTAAIVPGSQLMPSKSPSTGTTEISSHESSHGTPSQTTAKNWELTASASHQPPGVYPQGHSDTTVAISTSTVLLCGLSAVSLLACYLKSRQTPPLASVEMEAMEALPVTWGTSSRDEDLENCSHHL |
| SEQ ID NO: 4 | IL-15Rα 蛋白的sushi 域 | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIR |
| SEQ ID NO: 5 | XmAb24306 IL-15 蛋白變異體 | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESNVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVQDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS |
| SEQ ID NO: 6 | XmAb24306 第一 IgG1 Fc 域 (IL-15 單體) | EPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 7 | XmAb24306 第二 IgG1 Fc 域 (IL-15Rα 單體) | EPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 8 | 對於第一及第二單體的連接子域 | GGGGS |
| SEQ ID NO: 9 | XmAb24306 第一單體 (IL-15-第一 Fc 域單體) | NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESNVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVQDLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEEYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCDVSGFYPSDIAVEWESDGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWEQGDVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 10 | XmAb24306 第二單體 (IL-15Rα-第二 Fc 域單體) | ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRGGGGSEPKSSDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVKHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREQMTKNQVKLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVLHEALHSHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 11 | 抗 FcRH5 CDR-L1 | KASQDVRNLVV |
| SEQ ID NO: 12 | 抗 FcRH5 CDR-L2 | SGSYRYS |
| SEQ ID NO: 13 | 抗 FcRH5 CDR-L3 | QQHYSPPYT |
| SEQ ID NO: 14 | 抗 FcRH5 CDR-H1 | RFGVH |
| SEQ ID NO: 15 | 抗 FcRH5 CDR-H2 | VIWRGGSTDYNAAFVS |
| SEQ ID NO: 16 | 抗 FcRH5 CDR-H3 | HYYGSSDYALDN |
| SEQ ID NO: 17 | 抗 FcRH5 VL | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 18 | 抗 FcRH5 VH | EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 19 | 抗 FcRH5 輕鏈 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 20 | 抗 FcRH5 重鏈 | EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| SEQ ID NO: 21 | 抗 CD3 CDR-L1 | KSSQSLLNSRTRKNYLA |
| SEQ ID NO: 22 | 抗 CD3 CDR-L2 | WTSTRKS |
| SEQ ID NO: 23 | 抗 CD3 CDR-L3 | HYYGSSDYALDN |
| SEQ ID NO: 24 | 抗 CD3 CDR-H1 | SYYIH |
| SEQ ID NO: 25 | 抗 CD3 CDR-H2 | WIYPENDNTKYNEKFKD |
| SEQ ID NO: 26 | 抗 CD3 CDR-H3 | DGYSRYYFDY |
| SEQ ID NO: 27 | 抗 CD3 VL | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIK |
| SEQ ID NO: 28 | 抗 CD3 VH | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSS |
| SEQ ID NO: 29 | 抗 CD3 輕鏈 | DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO: 30 | 抗 CD3 重鏈 | EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
本揭露涉及用於治療有此需要的個體的血癌之方法。在一些實施例中，該方法包含向個體投予治療有效量的包含 IL-15 及 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白域的異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體。本揭露涉及用於在患有血癌的個體中誘導 CD8
+效應子記憶 T 細胞增殖的方法，該方法包含向個體投予有效量之包含 IL-15 及 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白域的異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體。
本揭露的第一樣態提供一種治療有此需要之個體的本文揭露的血癌的方法，該方法包含向個體投予有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段。不受理論的束縛，該組合的科學原理是 FcRH5xCD3 雙特異性抗體的 T 細胞介導的抗腫瘤活性可以藉由 T 細胞暴露於 IL-15 激動劑 (諸如本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白，如 XmAb24306) 後的增殖、存活及/或效應子功能的增加而增強。
在第二樣態，本揭露提供一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段在製造用於治療有此需要之個體的血癌的一種或多種藥物中之用途。
在第三樣態，本揭露提供一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其用於在治療有此需要之個體的血癌中使用。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含: (a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體。
血癌涉及血細胞 (
例如白細胞) 的異常或過量產生。藉由本文所揭示之方法及用途治療的血癌的實例包括但不限於白血病、淋巴瘤及骨髓瘤。此類血癌的更具體的非限制性實例包括：急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌係復發性或難治性。在一些實施例中，血癌選自由以下所組成之群組：白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌選自由以下所組成之群組：白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病。在一些實施例中，血癌選自由以下所組成之群組：淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為白血病。在一些實施例中，血癌為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，血癌為成人急性淋巴母細胞性白血病。在一些實施例中，血癌為慢性淋巴球性淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為 B 細胞非何杰金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血癌為多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌為複發性或難治性多發性骨髓瘤。在一些實施例中，血癌是一種不存在標準療法、標準療法已被證明是無效或不能耐受或被認為不合適的血癌，或對於該血癌，研究藥劑的臨床試驗是公認的護理標準。
鑑別需要此類治療之個體可在個體或衛生保健專業人員的判斷中，並可以是主觀的 (
例如意見) 或客觀的 (
例如可藉由測試或診斷方法測量)。此類治療將適當地投予罹患癌症、具有癌症、受癌症影響或有罹患血癌風險之個體。
IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白是本領域已知的。
參見例如WO 2018/071919，其藉由引用併入本文。IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白用於治療癌症的用途亦是本領域已知的。
參見例如WO 2021/155042，其藉由引用併入本文。XmAb24306 為一種介白素 15 (IL15)/IL15 受體 α (IL15Rα) 融合蛋白，其用異二聚體 Fc 域及半衰期延長突變 (IL15/IL15Rα-Fc) 工程改造。藉由在相同 Fc 域上複合 IL15 及 IL15Rα (CD215)，XmAb24306 選擇性地結合 IL2Rβ (CD122) 及共有伽瑪鏈 (γ) 受體 (CD132)，而不結合 IL2Rα (CD25)。與基於 IL2 的療法相比，XmAb24306 有望選擇性擴增自然殺傷 (NK) 細胞及 CD8 T 細胞，並對已知組成型表現 IL2Rα 的調節性 T 細胞的增殖影響最小。XmAb24306 亦已經過工程改造，可降低與 CD122/CD132 受體複合物的親和力並延長活體內半衰期，從而改善藥代動力學並延長藥效反應。在 XmAb24306 中，將 IL-15 變異體已經過工程化以對於 IL-2/IL-15βγ 受體複合物具有降低的結合親和力 (與野生型 IL-15 相比)，以藉由降低急性毒性來提高耐受性及擴展藥物動力學之目標，並透過在 CD8
+T 細胞及 NK 細胞上的 IL-15 媒介的訊息傳導最終增強抗腫瘤免疫力。
IL-15Rα 蛋白為一種對 IL-15 親和力很高的跨膜蛋白，其促進 IL-15 從內質網 (endoplasmic reticulum，ER) 穿過細胞質轉運，並在細胞表面呈現 IL-15/IL-15Rα 複合物。如本文所用，術語「IL-15Rα 的 sushi 域」涉及 IL-15Rα 的截短細胞外區域或重組人 IL-15 受體 α。在一些實施例中，IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO:3 (全長人 IL-15Rα) 之多肽序列 。在一些實施例中，IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO:4 之多肽序列 (人 IL-15Rα 的 sushi 域)。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含：a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；以及 b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。在一些實施例中，第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列；且第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。在一些實施例中，第一融合蛋白包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。在一些實施例中，第二融合蛋白包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。在一些實施例中，異二聚體蛋白包含 SEQ ID NO: 9 所示之胺基酸序列，且第二單體包含 SEQ ID NO: 10 所示之胺基酸序列。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白為 XmAb24306。
Fc 受體樣 5 (FcRH5，亦稱為 FcRL5 或 IRTA2) 基因屬於免疫球蛋白超家族 (IgSF) 之六個最近鑑別的基因之家族。FcRH cDNA 編碼具有多個 Ig 樣胞外域及胞質域 (其包含基於共同免疫受體酪氨酸的活化及/或抑制訊息傳導基序) 的 I 型跨膜糖蛋白。FcRH5 與抗原引發的 B 細胞發育過程中增殖增強及下游同型表現有關 (Dement-Brown 等人，
J. Leukoc.Biol. 91:59-67, 2012)。FcRH5 在從前 B 細胞開始的 B 細胞譜系中選擇性表現，但與大多數 B 細胞標記物不同，其表現保留在漿細胞中 (Polson 等人，2006；Li 等人，2017)。對 53 種不同正常人組織中 FcRH5 RNA 表現的分析表明，FcRH5 表現僅在 B 細胞譜系中表現。B 譜系細胞及組織的選擇性表現預示著標靶具有良好安全性型態。與其在正常漿細胞中的表現類似，FcRH5 由骨髓瘤腫瘤細胞表現。在所有患者來源的骨髓瘤腫瘤細胞中均檢測到 FcRH5 表現，表明 MM 的發生率接近 100%。總體而言，MM 的高發生率、預測的良好安全性型態以及高危患者中的過度表現表明 FcRH5 為對於 MM 的一個有希望的標靶 (Li 等人，2017)。
CD3 (分化簇 3) 是一種蛋白質複合物及 T 細胞共受體，其在活化細胞毒性 T 細胞 (CD8
+初始 T 細胞) 及 T 輔助細胞 (CD4
+初始 T 細胞) 兩者中發揮作用。CD3 包含四條不同的鏈：一條 CD3γ 鏈、一條 CD3δ 鍊及兩條 CD3ε 鏈。此等鏈與 T 細胞受體 (TCR) 及 CD3-zeta (ζ-鏈) 締合，於 T 淋巴細胞中產生活化訊息。因此，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 可用於將 T 細胞靶向 MM 細胞。
FcRH5xCD3 雙特異性抗體是本領域已知的。
參見例如WO2016/205520，其藉由引用併入本文。FcRH5xCD3 雙特異性抗體用於治療癌症 (包括多發性骨髓瘤) 的用途亦是本領域已知的。
參見例如WO 2022/076462，其藉由引用併入本文。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段包含抗 FcRH5 輕鏈可變區、抗 FcRH5 重鏈可變區、抗 CD3 輕鏈可變區及抗 CD3 重鏈可變區。
在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含：輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)，其包含胺基酸序列 KASQDVRNLVV (SEQ ID NO: 11)；CDR-L2，其包含胺基酸序列 SGSYRYS (SEQ ID NO: 12)；及 CDR-L3，其包含胺基酸序列 QQHYSPPYT (SEQ ID NO: 13)；且該抗 FcRH5 重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列 RFGVH (SEQ ID NO: 14)；CDR-H2，其包含胺基酸序列 VIWRGGSTDYNAAFVS (SEQ ID NO: 15)；及 CDR-H3，其包含胺基酸序列 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 16) (根據 Kabat 編號)。在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 17)。在一些實施例中，抗 FcRH5 重鏈可變區包含胺基酸序列 EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18)。在一些實施例中，抗 FcRH5 輕鏈可變區包含胺基酸序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVRNLVVWFQQKPGKAPKLLIYSGSYRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYSPPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 19)。在一些實施例中，抗 FcRH5 重鏈可變區包含胺基酸序列 EVQLVESGPGLVKPSETLSLTCTVSGFSLTRFGVHWVRQPPGKGLEWLGVIWRGGSTDYNAAFVSRLTISKDNSKNQVSLKLSSVTAADTAVYYCSNHYYGSSDYALDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 20)。
在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含：輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)，其包含胺基酸序列 KSSQSLLNSRTRKNYLA (SEQ ID NO: 21)；CDR-L2，其包含胺基酸序列 WTSTRKS (SEQ ID NO: 22)；及 CDR-L3，其包含胺基酸序列 HYYGSSDYALDN (SEQ ID NO: 23)；且該抗 CD3 重鏈可變區包含：CDR-H1，其包含胺基酸序列 SYYIH (SEQ ID NO: 24)；CDR-H2，其包含胺基酸序列 WIYPENDNTKYNEKFKD (SEQ ID NO: 25)；及 CDR-H3，其包含胺基酸序列 DGYSRYYFDY (SEQ ID NO: 26) (根據 Kabat 編號)。在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27)。在一些實施例中，抗 CD3 重鏈可變區包含胺基酸序列 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 28)。在一些實施例中，抗 CD3 輕鏈可變區包含胺基酸序列 DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSLLNSRTRKNYLAWYQQKPGQSPKLLIYWTSTRKSGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCKQSFILRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 29)。在一些實施例中，抗 CD3 重鏈可變區包含胺基酸序列 EVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTFTSYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPENDNTKYNEKFKDRVTITADTSTSTAYLELSSLRSEDTAVYYCARDGYSRYYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 30)。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體為頭孢他單抗。頭孢他單抗描述於 WHO 藥物資訊 (藥物物質之國際非專利名稱)，推薦 INN ：List 84, Vol. 34, No. 3, 發佈於 2020 年 9 月 9 日 (參見第 701-703 頁)。頭孢他單抗，本領域已知亦稱為 BFCR4350A 或 RO7187797，為一種 Fc 工程化、人源化、全長非醣基化 IgG1 κ T 細胞依賴性雙特異性抗體 (TDB)，其結合 FcRH5 及 CD3，且包含抗 FcRH5 臂，其包含 SEQ ID NO: 20 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 19 之輕鏈多肽序列，及抗 CD3 臂，其包含 SEQ ID NO: 30 之重鏈多肽序列及 SEQ ID NO: 29 之輕鏈多肽序列。頭孢他單抗在使用 Fc 區域胺基酸殘基之 EU 編號的抗 FcRH5 臂之重鏈的 366 位處包含蘇胺酸至色胺酸 (T366W) 之胺基酸取代，且在使用 Fc 區域胺基酸殘基之 EU 編號的抗 CD3 臂之重鏈上包含三個胺基酸取代 (407 位處之酪胺酸至纈胺酸、366 位處之蘇胺酸至絲胺酸及 368 位處之白胺酸至丙胺酸) (Y407V、T366S 及 L368A)，以驅動兩個臂 (半抗體) 之異源二聚化。頭孢他單抗亦包含在使用 Fc 區域胺基酸殘基之 EU 編號的各重鏈 (N297G) 上之 297 位處之胺基酸取代 (甘胺酸取代天冬醯胺)，其產生與 Fc (Fcγ) 受體最小限度結合的非醣基化抗體，且因此阻止 Fc 效應子功能。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段與 XmAb24306 組合投予。在一些實施例中，頭孢他單抗與 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白組合投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的頭孢他單抗或其片段與 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白組合投予。在一些實施例中，頭孢他單抗與 XmAb24306 組合投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的頭孢他單抗或其片段與 XmAb24306 組合投予。
結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段可以藉由任何合適的途徑投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FxRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段經腸胃外投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FxRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段經靜脈內投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FxRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段經皮下投予。在一些實施例中，頭孢他單抗經靜脈內投予。在一些實施例中，頭孢他單抗經皮下投予。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段經全身投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段作為包含醫藥上可接受之緩衝劑的組成物投予。合適的載體及其調配物描述於舉例而言 E.W.Martin 的 Remington's Pharmaceutical Sciences。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段以適合於腸胃外 (
例如，靜脈內) 投予的劑型提供。
與本揭示之異二聚體蛋白 (或其組合) 組合投予的結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段的量依據投予方式、患者年齡及體重及待治療癌症的臨床症狀而變化。醫師將能夠確定結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段與本揭露內容的異二聚體蛋白組合投予之足夠劑量。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為約 0.15 mg 至 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為約 132 mg 至約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為 132 mg 至 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為約 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週約 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週約 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週約 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週約 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週約 132 mg。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週 132 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週 132 mg。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為約 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週約 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週約 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週約 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週約 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週約 160 mg。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週 160 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週 160 mg。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週約 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週約 198 mg。
在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每週 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每兩週 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每三週 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每四週 198 mg。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 之劑量為每五週 198 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為約 0.15 mg 至 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為約 132 mg 至 約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為 132 mg 至 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為約 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週約 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週約 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週約 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週約 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週約 132 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週 132 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週 132 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為約 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週約 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週約 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週約 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週約 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週約 160 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週 160 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週 160 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週約 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週約 198 mg。
在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每週 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每兩週 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每三週 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每四週 198 mg。在一些實施例中，頭孢他單抗之劑量為每五週 198 mg。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每天 (
即，每 24 小時) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每週 (
即，每週一次 (Q1W)) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每兩週一次 (
即，每 14 天一次 (Q2W)) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每三週一次 (
即，每 21 天一次 (Q3W)) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每四週一次 (
即，每 28 天一次 (Q4W)) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每五週一次 (Q5W) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每六週一次 (Q6W) 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段每月一次投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段根據本文揭露之頻率靜脈內投予。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在一個或多個週期中以任何上述頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以任何上述頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q1W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q1W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係以 Q1W 之頻率投予持續四個週期。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以 Q2W 之頻率投予持續六個週期。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q3W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q3W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q4W 之頻率投予。在一些實施例中，週期中之各者為 28 天週期。
在一些實施例中，將在第一治療週期之前的預階段期間向個體投予結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段之一個或多個引發劑量。在一些實施例中，預階段為七天。
參見例如，圖 5。在一些實施例中，引發劑量為 3.6 mg。在一些實施例中，引發劑量為約 3.6 mg。在一些實施例中，將向個體投予結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段之兩個引發劑量。在一些實施例中，在兩個引發劑量之間投予 3.6 mg 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段 (
即，在第一引發劑量中投予的量及在第二引發劑量中投予的量總計達 3.6 mg)。在一些實施例中，在兩個引發劑量之間投予約 3.6 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
(
即，在第一引發劑量中投予的量及在第二引發劑量中投予的量總計達約 3.6 mg)。在一些實施例中，第一引發劑量係在預階段第 1 天投予。在一些實施例中，第二引發劑量在預階段第 2 天至第 4 天之間投予。在一些實施例中，第一引發劑量結束與第二引發劑量開始之間的最小間隔為 20 小時。在一些實施例中，第一引發劑量為 0.3 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
。在一些實施例中，第一引發劑量為約 0.3 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
。在一些實施例中，第二引發劑量為 3.3 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
。在一些實施例中，第二引發劑量為約 3.3 mg 之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
。不受理論的束縛，與單一劑量引發方案中的 3.6 mg 劑量相比，連續幾天中拆分 3.6 mg 劑量 (0.3 mg 及 3.3 mg) 被認為降低了細胞激素釋放症候群 (CRS) 的總體第 1 週期風險。
在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段在前 24 週 Q2W 投予，並且然後在前 24 週後 Q4W 投予。在一些實施例中，各個週期為 4 週週期。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段 Q2W 投予持續六個四週週期且在第七個及任何隨後的四週週期中 Q4W 投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段係在六個四週週期的第 1 天及第 15 天投予且在第七個及任何隨後的四週週期中的第 1 天投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段係以 132 mg 之劑量投予。在一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段係以約 132 mg 之劑量投予。
在一些實施例中，在預階段第 1 天向患者投予第一引發劑量之結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段，在預階段第 2 天至第 4 天之間投予第二引發劑量，且其後，在六個四週週期 Q2W 且在第七個及任何隨後的四週週期 Q4W 投予。在一些實施例中，在預階段第 1 天向患者投予第一引發劑量之結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段，在預階段第 2 天至第 4 天之間投予第二引發劑量，且其後，在六個四週週期第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期第 1 天投予。在一些實施例中，在預階段第 1 天向患者投予 0.3 mg 第一引發劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)，在預階段第 2 天至第 4 天之間向患者投予
3.3 mg 第二引發劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體
(
例如，頭孢他單抗)，且其後，在六個四週週期第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期第 1 天以 132 mg 劑量之 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
投予。
IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 可以藉由任何合適的途徑投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 經腸胃外投予。在一些實施例中，腸胃道外投予是靜脈內投予。在一些實施例中，XmAb24306 經靜脈內投予。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 經全身投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 作為包含醫藥上可接受之緩衝液的組成物投予。合適的載體及其調配物描述於舉例而言 E.W.Martin 的 Remington's Pharmaceutical Sciences。在一些實施例中，以適合於腸胃道外 (
例如，經靜脈內) 投予之途徑的劑型提供異二聚體蛋白。
與結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段組合投予的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白的量根據投予方式、患者的年齡及體重，以及要治療的癌症的臨床症狀而變化。醫師將能夠確定與結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段組合投予的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白之足夠劑量。
在某些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量可在下列數量之間變化：約 0.0001 mg 蛋白質/kg 體重至約 5 mg 蛋白質/kg 體重；或約 0.001 mg/kg 體重至約 4 mg/kg 體重，或約 0.005 mg/kg 體重至約 1 mg/kg 體重，或約 0.005 mg/kg 體重至約 0.3 mg/kg 體重，或約 0.005 mg/kg 體重至約 0.2 mg/kg 體重，或約 0.005 mg/kg 體重至約 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之此劑量可為約 0.0001、約 0.00025、約 0.0003、約 0.0005、約 0.001、約 0.003、約 0.005、約 0.008、約 0.01、約 0.015、約 0.02、約 0.03、約 0.04、約 0.05、約 0.06、約 0.07、約 0.08、約 0.09、約 0.1、約 0.12、約 0.135、約 0.15、約 0.16、約 0.2、約 0.2025、約 0.24、約 0.25、約 0.3、約 0.32、約 0.35、約 0.4、約 0.45、約 0.5、約 0.55 或約 0.6 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.0025 mg/kg、約 0.005 mg/kg、約 0.01 mg/kg、約 0.015 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.025 mg/kg、約 0.03 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.05 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.08 mg/kg、約 0.1 mg/kg、約 0.12 mg/kg、約 0.16 mg/kg、約 0.2mg/kg、約 0.24 mg/kg 及約 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.0025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.01 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.015 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.03 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.04 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.06 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.08 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.09 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.135 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.16 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.24 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為約 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg、約 0.135 mg/kg 及約 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg 及約 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 根據這些劑量藉由 IV 輸注投予。
在某些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量可在下列數量之間變化：0.0001 mg 蛋白質/kg 體重至 5 mg 蛋白質/kg 體重；或 0.001 mg/kg 體重至 4 mg/kg 體重，或 0.005 mg/kg 體重至 1 mg/kg 體重，或 0.005 mg/kg 體重至 0.3 mg/kg 體重，或 0.005 mg/kg 體重至 0.2 mg/kg 體重，或 0.005 mg/kg 體重至 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之此劑量可以為 0.0001、0.0003、0.0005、0.001、0.003、0.005、0.008、0.01、0.015、0.02、0.03、0.05、0.08、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55 或 0.6 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量選自由以下所組成之群組：0.0025 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015 mg/kg、0.02 mg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.08 mg/kg、0.09 mg/kg、0.10 mg/kg、0.12 mg/kg、0.135 mg/kg、0.16 mg/kg、0.20 mg/kg、0.2025 mg/kg、0.24 mg/kg 及 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.0025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.01 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.015 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.03 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.04 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白之劑量為 0.06 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.08 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.09 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白之劑量為 0.135 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.16 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.24 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之劑量為 0.32 mg/kg 體重。 在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg、0.135 mg/kg 及 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (例如，XmAb24306) 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 及 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 根據這些劑量藉由 IV 輸注投予。
視情況地，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白為 XmAb24306。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.0025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.01 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.015 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.03 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.04 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.06 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.08 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.09 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.135 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.16 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.24 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為約 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg、約 0.135 mg/kg 及約 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg 及約 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係根據這些劑量藉由 IV 輸注投予。
在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.0025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.01 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.015 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.02 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.03 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.04 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.06 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.08 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.09 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.135 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.16 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.24 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 之劑量為 0.32 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg、0.135 mg/kg 及 0.2025 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 及 0.12 mg/kg 體重。在一些實施例中，XmAb24306 係根據這些劑量藉由 IV 輸注投予。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每天 (
即，每 24 小時) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每週 (
即，每週一次 (Q1W)) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每兩週一次 (
即，每 14 天一次 (Q2W)) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每三週一次 (
即，每 21 天一次 (Q3W)) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每四週一次 (
即，每 28 天一次 (Q4W)) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每五週一次 (Q5W) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每六週一次 (Q6W) 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 每月一次投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 根據本文揭露之頻率藉由 IV 輸注投予。
在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 在一個或多個週期中以任何上述頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以任何上述頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q1W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q1W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q2W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q3W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q3W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 係在 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 或 20 個週期中以 Q4W 之頻率投予。
本文揭露之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
可以 Q4W 投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
之第一劑量在結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段之第一週期 1 劑量後至少 24 小時投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
之第一劑量在第 1 週期的第 2 天與第 4 天之間投予。在一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
係在第 2 週期及隨後週期的第 1 天投予。
本揭露的第四樣態提供一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
本揭露的第五樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
本揭露的第六樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
在一些實施例中，個體先前已經以約 3.6 mg 之總劑量頭孢他單抗之一個或多個引發劑量被投予，其中該引發劑量係作為單一劑量投予。在一些實施例中，個體先前已經以約 3.6 mg 之總劑量投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量被投予，其中該引發劑量係作為兩個劑量投予。在一些實施例中，第一引發劑量為約 0.3 mg 且第二引發劑量為約 3.3 mg。在一些實施例中，第一引發劑量係在第 1 天投予且其中第二引發劑量係在第 2 天、第 3 天或第 4 天投予。
在一些實施例中，XmAb24306 係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
在一些實施例中，頭孢他單抗係以 Q2W 之頻率投予持續一個或多個週期。在一些實施例中，頭孢他單抗係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
在一些實施例中，XmAb24306 係以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
本揭露的第七樣態提供一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
本揭露的第八樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
本揭露的第九樣態提供一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
在任何上述方法中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
可以與結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段同時或依次投予。在任何上述方法的一些實施例中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係同時投予。在任何上述方法的一些實施例中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段係依序投予。在任何上述方法的一些實施例中，在投予本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306) 之後投予結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段。在任何上述方法的一些實施例中，在投予本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (例如，XmAb24306) 之前投予結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
或其片段。在任何上述方法的一些實施例中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段在相同組成物中投予。在任何上述方法的一些實施例中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
在與結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段的不同組成物中投予。
在任何上述方法的一些實施例中，本文揭露的 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段可以協同作用。在任何上述方法的一些實施例中，IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白 (
例如，XmAb24306)
可以以小於其作為單一療法投予時的治療有效劑量之劑量投予。在任何上述方法的一些實施例中，結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗) 或其片段可以以小於其作為單一療法投予時的治療有效劑量之劑量投予。
在任何上述方法的一些實施例中，該方法進一步包含向個體投予皮質類固醇。在一些實施例中，向具有 CRS 徵象或症狀的個體投予皮質類固醇。CRS 症狀可能是進行性的，開始時必須包括發燒，並且可能包括低血壓、毛細血管滲漏 (缺氧) 及終末器官功能障礙。發燒應引起體溫 ≥38°C (100.4°F) 並且可能持續較長時間 (
例如，大於 4 小時，諸如大於 6 小時)。在一些實施例中，皮質類固醇係經靜脈內投予。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松 (dexamethasone)。在一些實施例中，地塞米松以 10 mg 之劑量投予。在一些實施例中，每六小時經靜脈內投予 10 mg 之地塞米松。
在任何上述方法的一些實施例中，該方法進一步包含投予治療有效量之托珠單抗。托珠單抗 (Actemra®/RoActemra®) 為針對可溶性及膜結合 IL 6R 之重組人源化抗人單株抗體，其抑制 IL-6 介導的傳訊。新出現的證據表明 IL-6 為 CRS 之中心介質。不受理論的束縛，使用托珠單抗阻斷 IL-6 的發炎作用因此可以代表治療 CRS 的有效方法。事實上，美國食品及藥物管理局已經批准托珠單抗用於治療成人以及 2 歲及以上兒童患者之嚴重或危及生命的 CAR-T 細胞誘導之 CRS。然而，最近的文獻支持在所有級別的 CRS 中使用托珠單抗 (Neelapu 等人，2018；Riegler 等人，2019)。因此，用 FcRH5xCD3 雙特異性抗體 (
例如，頭孢他單抗)
治療的發生 CRS 的患者可能會受益於托珠單抗療法。
在任何上述方法的一些實施例中，向經歷 CRS 事件的個體投予托珠單抗。在任何上述方法的一些實施例中，向在第一皮質類固醇劑量後 24 小時仍然是對皮質類固醇難治性的個體投予托珠單抗。在任何上述方法的一些實施例中，托珠單抗係以約 8 mg/kg 之劑量投予。在任何上述方法的一些實施例中，托珠單抗係以約 12 mg/kg 之劑量投予。在任何上述方法的一些實施例中，如果患者的體重 ≥ 30kg，則托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。在任何上述方法的一些實施例中，如果患者體重 ＜ 30kg，則托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。在任何上述方法的一些實施例中，托珠單抗經靜脈內投予。在一些實施例中，托珠單抗係每 8 小時投予一次。
在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予用於治療血癌的藥劑。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予用於治療血癌的一種或多種先前治療。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予一種先前治療。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予兩種先前治療。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予三種先前治療。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予四種先前治療。在一些實施例中，個體先前已經被投予五種先前治療。在任何上述方法的一些實施例中，向個體投予的先前治療為免疫調節藥、蛋白酶體抑製劑、抗 CD38 單株抗體或其組合。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予至少三種先前治療，包括至少一種免疫調節藥、蛋白酶體抑製劑或抗 CD38 單株抗體。在任何上述方法的一些實施例中，個體先前已經被投予至少三種先前治療，包括至少一種免疫調節藥、蛋白酶體抑製劑及抗 CD38 單株抗體。在一些實施例中，向個體投予的先前治療為免疫調節藥。在任何上述方法的一些實施例中，免疫調節藥係選自由以下所組成之群組：來那度胺、沙利度胺及泊馬度胺。在任何上述方法的一些實施例中，免疫調節藥為來那度胺。在任何上述方法的一些實施例中，免疫調節藥為沙利度胺。在任何上述方法的一些實施例中，免疫調節藥為泊馬度胺。在任何上述方法的一些實施例中，向個體投予的先前治療為蛋白酶體抑製劑。在任何上述方法的一些實施例中，蛋白酶體抑製劑係選自由以下所組成之群組：硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米。在任何上述方法的一些實施例中，蛋白酶體抑製劑係選自由以下所組成之群組：硼替佐米。在任何上述方法的一些實施例中，蛋白酶體抑製劑係選自由以下所組成之群組：卡非佐米。在任何上述方法的一些實施例中，蛋白酶體抑製劑係選自由以下所組成之群組：伊沙佐米。在任何上述方法的一些實施例中，向個體投予的先前治療為抗 CD38 單株抗體。在任何上述方法的一些實施例中，抗 CD38 單株抗體係選自由以下所組成之群組：達雷木單抗、伊沙妥昔單抗、邁澤妥單抗 (TAK-079) 及非乍單抗 (MOR202)。在任何上述方法的一些實施例中，抗 CD38 單株抗體為達雷木單抗。在任何上述方法的一些實施例中，抗 CD38 單株抗體為伊沙妥昔單抗。在任何上述方法的一些實施例中，抗 CD38 單株抗體為邁澤妥單抗。在任何上述方法的一些實施例中，抗 CD38 單株抗體為非乍單抗。
示例性實施例
在以下編號段落中闡述了本揭露的特定實施例：
1. 一種治療有此需要之個體的血癌的方法，該方法包含向個體投予治療有效量的 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段。
2. 一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段在製造用於治療有此需要之個體的血癌的一種或多種藥物中之用途。
3. 一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其用於在治療有此需要之個體的血癌中使用。
4. 根據實施例 1 之方法、如實施例 2 之用途或如實施例 3 之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含：(a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體。
5. 根據實施例 4 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含：(a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
6. 根據實施例 4 至 5 中任一項之方法、如實施例 4 至 5 中任一項之用途或如實施例 4 至 5 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
7. 根據實施例 4 至 6 中任一項之方法、如實施例 4 至 6 中任一項之用途或如實施例 4 至 6 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
8. 根據實施例 4 至 7 中任一項之方法、如實施例 4 至 7 中任一項之用途或如實施例 4 至 7 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列並且該第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
9. 根據實施例 4 至 8 中任一項之方法、如實施例 4 至 8 中任一項之用途或如實施例 4 至 8 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一融合蛋白包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。
10. 根據實施例 4 至 9 中任一項之方法、如實施例 4 至 9 中任一項之用途或如實施例 4 至 9 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第二融合蛋白包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。
11. 根據實施例 1 及 4 至 10 中任一項之方法、如實施例 2 及 4 至 10 中任一項之用途或如實施例 3 至 10 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該異二聚體蛋白包含：含有 SEQ ID NO: 9 中所示之胺基酸序列的第一融合蛋白，以及含有 SEQ ID NO: 10 中所示之胺基酸序列的第二融合蛋白。
12. 根據實施例 1 及 4 至 11 中任一項之方法、如實施例 2 及 4 至 11 中任一項之用途或如實施例 3 至 11 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白為 XmAb24306。
13. 根據實施例 1 及 4 至 12 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 12 中任一項之用途或如實施例 3 至 12 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段包含抗 FcRH5 輕鏈可變區、抗 FcRH5 重鏈可變區、抗 CD3 輕鏈可變區及抗 CD3 重鏈可變區。
14. 根據實施例 13 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列的輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)、含有 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列的 CDR-L2 及含有 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列的 CDR-L3；且該抗 FcRH5 重鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列的重鏈互補決定區 1 (CDR-H1)、含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 CDR-H2 及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 CDR-H3。
15. 根據實施例 13 或 14 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列。
16. 根據實施例 13 至 15 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列。
17. 根據實施例 13 至 16 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
18. 根據實施例 13 至 17 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 FcRH5 重鏈包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
19. 根據實施例 13 至 18 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 輕鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列的輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)、含有 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列的 CDR-L2 及含有 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列的 CDR-L3；且該抗 CD3 重鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列的重鏈互補決定區 1 (CDR-H1)、含有 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列的 CDR-H2 及含有 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列的 CDR-H3。
20. 根據實施例 19 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。
21. 根據實施例 19 或 20 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。
22. 根據實施例 19 至 21 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 輕鏈包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。
23. 根據實施例 19 至 22 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 CD3 重鏈包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
24. 根據實施例 19 至 23 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列；該抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列；該抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列；且該抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。
25. 根據實施例 19 至 24 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列；該抗 FcRH5 重鏈包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列；該抗 CD3 輕鏈包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列；且該抗 CD3 重鏈包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
26. 根據實施例 19 至 25 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體為頭孢他單抗。
27. 根據實施例 1 及 4 至 26 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 26 中任一項之用途或如實施例 3 至 26 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該血癌係選自由以下所組成之群組：白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤。
28. 根據實施例 27 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該血癌為多發性骨髓瘤。
29. 根據實施例 28 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該多發性骨髓瘤為復發性或難治性多發性骨髓瘤。
30. 根據實施例 1 及 4 至 29 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 29 中任一項之用途或根據實施例 3 至 29 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體先前已經被投予一種或多種先前治療。
31. 根據實施例 30 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該先前治療為免疫調節藥、蛋白酶體抑制劑或抗 CD38 單株抗體。
32. 根據實施例 31 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該免疫調節藥係選自由以下所組成之群組：來那度胺、沙利度胺及泊馬度胺。
33. 根據實施例 31 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該蛋白酶體抑制劑係選自由以下所組成之群組：硼替佐米、卡非佐米及伊沙佐米。
34. 根據實施例 31 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD38 單株抗體係選自由以下所組成之群組：達雷木單抗、伊沙妥昔單抗、邁澤妥單抗及非乍單抗。
35. 根據實施例 1 及 4 至 33 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 34 中任一項之用途或根據實施例 3 至 34 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.0025 mg/kg、約 0.005 mg/kg、約 0.01 mg/kg、約 0.015 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.025 mg/kg、約 0.03 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.05 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.08 mg/kg、約 0.1 mg/kg、約 0.12 mg/kg、約 0.16 mg/kg、約 0.2 mg/kg、約 0.24 mg/kg 及約 0.32 mg/kg 體重。
36. 根據實施例 35 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg 及約 0.12 mg/kg 體重。
37. 根據實施例 1 及 4 至 36 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 36 中任一項之用途或根據實施例 3 至 36 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.0025 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015 mg/kg、0.02 mg/kg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.08 mg/kg、0.10 mg/kg、0.16 mg/kg、0.20 mg/kg、0.24 mg/kg 及 0.32 mg/kg 體重。
38. 根據實施例 36 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 及 0.12 mg/kg 體重。
39. 根據實施例 1 及 4 至 38 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 38 中任一項之用途或根據實施例 3 至 38 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。
40. 根據實施例 39 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q1W 之頻率投予。
41. 根據實施例 39 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
42. 根據實施例 39 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。
43. 根據實施例 1 及 4 至 42 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 42 中任一項之用途或根據實施例 3 至 42 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白經靜脈內投予。
44. 根據實施例 1 及 4 至 43 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 43 中任一項之用途或根據實施例 3 至 43 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係同時投予。
45. 根據實施例 1 及 4 至 43 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 43 中任一項之用途或根據實施例 3 至 43 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係依序投予。
46. 根據實施例 1 及 4 至 45 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 43 中任一項之用途或根據實施例 3 至 43 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。
47. 根據實施例 46 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
48. 根據實施例 47 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以 Q4W 之頻率投予，且其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
49. 根據實施例 46 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。
50. 根據實施例 40 至 49 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該一個或多個週期中之各者為四週週期。
51. 根據實施例 50 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係 Q2W 投予持續六個四週週期且在第七個及任何隨後的四週週期中 Q4W 投予。
52. 根據實施例 51 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在六個四週週期的第 1 天及第 15 天投予且在第七個及任何隨後的四週週期中的第 1 天投予。
53. 根據實施例 1 及 4 至 52 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 52 中任一項之用途或根據實施例 3 至 52 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 至約 198 mg 之劑量投予。
54. 根據實施例 53 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 之劑量投予。
55. 根據實施例 54 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 之劑量在一個或多個 28 天週期中以 Q2W 之頻率投予。
56. 根據實施例 53 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 160 mg 之劑量投予。
57. 根據實施例 53 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 198 mg 之劑量投予。
58. 根據實施例 46 至 57 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在第一治療週期之前的預階段期間向該個體投予結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段之一個或多個引發劑量。
59. 根據實施例 58 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該預階段為七天。
60. 根據實施例 58 或 59 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體之該引發劑量為約 3.6 mg。
61. 根據實施例 58 至 60 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中向該個體投予結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段之兩個引發劑量。
62. 根據實施例 61 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中第一引發劑量係在預階段第 1 天投予。
63. 根據實施例 62 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中第二引發劑量係在預階段第 2 天至第 4 天之間投予。
64. 根據實施例 61 至 63 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在該第一引發劑量之結束與該第二引發劑量之開始之間的最小間隔為 20 小時。
65. 根據實施例 61 至 64 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在該兩個引發劑量之間投予約 3.6 mg 之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體。
66. 根據實施例 65 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一引發劑量為約 0.3 mg 且該第二引發劑量為約 3.3 mg。
67. 根據實施例 1 及 4 至 55 及 58 至 66 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 55 及 58 至 66 中任一項之用途或根據實施例 3 至 55 及 58 至 66 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體係在預階段第 1 天被投予約 0.3 mg 第一引發劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體、在預階段第 2 天至第 4 天之間被投予約 3.3 mg 第二引發劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以約 132 mg 劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體進行投予。
68. 根據實施例 1 及 4 至 67 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 67 中任一項之用途或根據實施例 3 至 67 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係經靜脈內投予。
69. 根據實施例 1 及 4 至 68 中任一項之方法、根據實施例 2 及 4 至 68 中任一項之用途或根據實施例 3 至 68 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該方法進一步包含向該個體投予治療有效量之托珠單抗。
70. 根據實施例 69 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體已遭受細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件。
71. 根據實施例 69 或 70 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中向在第一皮質類固醇劑量後 24 小時仍然是對皮質類固醇難治性的個體投予該托珠單抗。
72. 根據實施例 69 至 71 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。
73. 根據實施例 72 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中如果該個體的體重 ≥ 30 kg，則該托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。
74. 根據實施例 69 至 71 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。
75. 根據實施例 74 之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中如果患者的體重 ＜ 30 kg，則該托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。
76. 根據實施例 69 至 75 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係經靜脈內投予。
77. 根據實施例 69 至 76 中任一項之方法、用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係每 8 小時投予。
78. 一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
79. 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係配製為以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
80. 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
81. 根據實施例 78 之方法、根據實施例 79 之用途或根據實施例 80 之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該治療進一步包含在第一治療週期之前的七天預階段期間以約 3.6 mg 之總劑量向該個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為單一劑量投予。
82. 根據實施例 78 之方法、根據實施例 79 之用途或根據實施例 80 之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該治療進一步包含在第一治療週期之前的七天預階段期間以約 3.6 mg 之總劑量向該個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為兩個劑量投予。
83. 根據實施例 82 之方法、用途或 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中第一引發劑量為約 0.3 mg 且第二引發劑量為約 3.3 mg。
84. 根據實施例 83 之方法、用途或 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中第一引發劑量係在預階段之第 1 天投予且其中第二引發劑量係在預階段之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予。
85. 根據實施例 78 及 81 至 84 中任一項之方法、根據實施例 79 及 81 至 84 中任一項之用途或根據實施例 80 至 84 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該 XmAb24306 係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
86. 根據實施例 78 及 81 至 85 中任一項之方法、根據實施例 79 及 81 至 85 中任一項之用途或根據實施例 80 至 85 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該頭孢他單抗係以 Q2W 之頻率投予持續一個或多個週期。
87. 根據實施例 78 及 81 至 86 中任一項之方法、根據實施例 79 及 81 至 86 中任一項之用途或根據實施例 80 至 86 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該頭孢他單抗係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
88. 根據實施例 78 及 81 至 87 中任一項之方法、根據實施例 79 及 81 至 87 中任一項之用途或根據實施例 80 至 87 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中 XmAb24306 係以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
89. 一種治療有此需要之個體中的多發性骨髓瘤的方法，該方法包含向個體投予治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
90. 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，其中頭孢他單抗係配製為在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 之劑量經靜脈內投予；且其中該治療進一步包含七天預階段，其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，且在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗。
91. 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於在治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤中使用，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在預階段第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在預階段第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該預階段為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
實例 實例 1 ：頭孢他單抗與 XmAb24306 組合療法的活體外藥理活性
來自多發性骨髓瘤個體的冷凍小瓶之骨髓單核細胞 (BMMC) 購自 Discovery Life Sciences。樣品按照製造商的說明解凍。將樣品在具有 10% 胎牛血清 (FCS) 及 100 ng/mL 重組人 IL-6 的 RPMI 中培養過夜。藉由 Ficoll 密度梯度離心分離活的 BMMC。將 3 x 10
5個活細胞用 10 mg/mL XmAb24306 預處理持續 24 小時，然後添加 15 ng/mL 頭孢他單抗用於組合治療，或在 96 孔板中添加培養基作為單一藥劑治療。治療繼續持續額外 72 小時。治療結束時，收集細胞，並藉由流式細胞術分析對骨髓瘤細胞裂解進行定量。使用 CountBright™ 絕對計數珠 (ThermoFisher Scientific，#C36950) 對絕對細胞計數進行定量。多發性骨髓瘤腫瘤細胞被定義為 CD38
高CD138
+。殺傷活性計算如下：{(未經治療的活標靶細胞數量 - 經治療的活標靶細胞數量)/(未經治療的活標靶細胞數量)} X 100%。
評估頭孢他單抗與 XmAb24306 組合的
活體外藥理活性。對來自多發性骨髓瘤 (MM) 個體 (n=3) 的原發性 BMMC 進行治療，其中自體 CD8
+T 細胞:腫瘤細胞的比例為 0.1:1 至 2:1。將單獨使用 XmAb24306 或單獨使用頭孢他單抗治療的效果與使用 XmAb24306a 及頭孢他單抗組合治療的效果進行比較。單獨使用 15 ng/mL 的 頭孢他單抗可以使腫瘤細胞裂解 10%-40% (
圖 1B)，而不會改變 CD8
+T細胞數量 (
圖 1A)。使用 10 mg/mL XmAb24306 進行治療會稍微增加 CD8
+T 細胞數量 (
圖 1A)，同時使腫瘤細胞裂解最少 (
圖 1B)。使用 XmAb24306 及頭孢他單抗兩者共同治療可協同增加 CD8
+T 細胞數量 (
圖 1A)，並導致頭孢他單抗介導的標靶細胞殺傷協同增強 (
圖 1B)。
藉由 Ficoll 梯度從健康供體的全血中分離出人週邊血液單核細胞 (peripheral blood mononuclear cell，PBMC)。在存在或不存在 5000 pM 頭孢他單抗的情況下，以
3:1的比例在 96 孔板中製備 PBMC 與多發性骨髓瘤細胞系 (例如 MOLP-2 細胞) 的共培養物 30 分鐘、2 小時、4小時、24 小時及 48 小時。孵育結束時，收集細胞並用表面標記物進行染色，如下所示：CD3-BV421、CD4-APC-Cy7、CD8-BUV395、CD56-APC、CD122-PE、CD25-FITC 及 CD69-PE-Cy7。藉由流式細胞術分析 CD4
+T 細胞、CD8
+T 細胞及 NK 細胞上 CD69、CD25 及 CD122 的表現水平。
藉由在存在或不存在頭孢他單抗的情況下共培養人 PBMC 及 MOLP-2 細胞來評估頭孢他單抗治療後T細胞及自然殺傷 (NK) 細胞上的 CD69、CD25 及 CD122 表現 (圖 2A-2C)。MOLP-2 被鑑別為表現與漿細胞及 MM 腫瘤細胞相似水平的 FcRH5 的基準細胞系 (Li
等人，2017)。在頭孢他單抗治療 4 小時時，CD4
+T 細胞及 CD8
+T 細胞上均可檢測到 CD69 (早期 T 細胞活化標記物) 表現，並在 24 小時內達到峰值水平 (圖 2A)。治療 24 小時後，CD4
+T 細胞及 CD8
+T 細胞中的 CD25 表現水平均增加 (圖 2B)。在治療後 NK 細胞中未觀察到 CD69 或 CD25 的顯著變化 (圖 2A 及 2B)。CD122 在未經刺激的週邊血液 CD4
+T 細胞及 CD8
+T 細胞中以低水平表現。用 5000 pM 頭孢他單抗刺激 T 細胞，在 24-48 小時誘導 CD4
+T 細胞及 CD8
+T 細胞表現 CD122，但對 NK 細胞影響不大，NK 細胞在基線時表現高水平的 CD122 (圖 2C)。
實例 2 ： XmAb24306 與頭孢他單抗組合的組合療法、開放標籤、多中心、
全球性、劑量遞增研究
將在患有血癌 (
例如，復發性或難治性多發性骨髓瘤 (R/R MM)) 個體 (其已經被投予至少三種先前治療，包括至少一種免疫調節藥 (IMiD)、一種蛋白酶體抑製劑 (PI) 及一種抗 CD38 單株抗體) 中進行一項組合療法、開放標籤、多中心、全球性、劑量遞增研究，以評估 FcRH5xCD3 雙特異性抗體
頭孢他單抗單獨使用或與 XmAb24306 組合使用的安全性、耐受性、藥代動力學及活性。
研究包括長達 28 天的篩選期、治療期 (長達 1 年或更長) 以及治療後最少 90 天的追蹤期。
联合研究组的個體將登記兩個階段：劑量遞增階段及擴展階段。
由 3 至 9 名患有血癌 (
例如，R/R MM) 的個體組成的隊列將登記研究組合療法部分之劑量遞增階段。XmAb24306 將藉由 IV 輸注以增加劑量投予，且 132 mg 頭孢他單抗將按照 3+3+3 設計 (
圖 6)
經靜脈内投予，以確定對於 XmAb24306 與頭孢他單抗組合的最大耐受劑量 (MTD) 或最大投予劑量 (MAD)。
頭孢他單抗最初將採用分次劑量引發方案進行投予。將在預階段週期期間投予兩次頭孢他單抗引發劑量，其中第一引發劑量 (0.3mg) 在第 1 天投予，且第二引發劑量 (3.3mg) 在第 2、3 或 4 天投予，等待輸注相關事件 (包括細胞激素釋放症候群 (CRS)) 的解決，並且從第一頭孢他單抗引發劑量輸注結束到第二引發劑量開始至少間隔 20 小時。其後，頭孢他單抗目標劑量 (132 mg) 將在第 1-6 週期每 2 週 (在第 1 天及第 15 天) 投予，且在第 7 週期及以後每 4 週 (在第 1 天) 投予一次 (
參見 圖 5)。
XmAb24306 的起始劑量將為 0.02 mg/kg，IV 投予。一旦個體清除了安全參數，第一劑量之 XmAb24306 將在第 1 週期第 2 天至第 4 天的第一個目標劑量頭孢他單抗後至少 24 小時投予。其後，XmAb24306 將在第 2 週期及以後的各個週期的第 1 天，每 4 週投予一次 (
參見 圖 5)。在劑量遞增中，DLT 評估窗口定義為第 1 週期的第 1 天至第 28 天。
頭孢他單抗單一療法組將登記大約 20 名個體，並為上述組合療法提供同期比較資料。如果組合療法組的登記僅限於特定的感興趣人群，則相同的限制亦可能s單一療法組的登記。
單一療法組中的頭孢他單抗投予方案將是分次劑量引發方案，其中兩次遞增的頭孢他單抗引發劑量將在預階段期間投予，其中 0.3 mg 之第一引發劑量在第 1 天投予，且 3.3 mg 之第二引發劑量在第 2 至 4 天之間投予，并且 132 mg 之目標劑量第 1 至 6 週期中每 2 週 (在第 1 天及第 15 天) 及第 7 週期及以後中每 4 週 (在第 1 天) 投予 (
參見，
圖 7)。
最初被用頭孢他單抗單一療法治療其已經被治療至少 1 個週期，其中疾病反應評估為疾病穩定 (SD) 或更好但隨後在研究治療上出現進展的個體可能受益於使用 XmAb24306 與頭孢他單抗組合的治療。因此，此類個體可能有資格交叉進入試驗的組合組。不受理論的束縛，該交叉設計的基本原理是向頭孢他單抗添加 XmAb24306 可以增加 CD8
+T 細胞的增殖、存活及/或細胞毒性，引起與單一藥劑頭孢他單抗相比增強的抗腫瘤活性。從頭孢他單抗單一療法交叉到 XmAb24306 及頭孢他單抗組合療法的個體可能會接受長達 12 個月或更長時間的組合療法。
使用頭孢他單抗作為單一藥劑治療的個體如果出現進展性疾病及/或不再獲得臨床益處，則可能有資格接受 XmAb24306 與頭孢他單抗組合治療，前提是滿足以下標準：
• 個體在對於研究治療出現進展之前，必須已經以頭孢他單抗單一療法治療至少 1 個週期，其中疾病反應評估為疾病穩定 (SD) 或更好；
• 對於單一藥劑 XmAb24306 進展後使用 XmAb24306 及頭孢他單抗的治療必須被認為是可接受的，因為是在仔細評估及討論收益-風險平衡後確定的；
• 個體必須符合所有入選及排除標準；
• 患者必須有由 IMWG 統一反應標準記錄的疾病進展；
• 個體在頭孢他單抗單一療法研究治療的最終劑量期間不得經歷毒性，該毒性其將妨礙 XmAb24306 及頭孢他單抗組合療法的治療；
• 任何與頭孢他單抗相關的不良事件必須已解決至 1 級或基線級及/或在組合研究中治療的第一天或之前滿足針對特定不良事件的方案規定的投予標準 (即，實施例 2)。可能允許例外。
將有資格交叉的個體，投予的頭孢他單抗單一療法的最終劑量與在與 XmAb24306 的組合療法中投予的頭孢他單抗 (
即，實施例 2) 的計劃第一劑量之間的時間必須 ≥ 2週。根據該間隔的長度，個體亦將在第 1 週期之前重複預階段，如下所示：
• 如果頭孢他單抗單一療法的最終劑量與 XmAb24306 組合療法中頭孢他單抗的計劃第一劑量之間的間隔為 ≥ 2 週但 ＜ 6 週，則個體將在組合療法的第 1 週期第 1 天重新開始治療，並且頭孢他單抗目標劑量將在第 1 天投予，且 XmAb24306 在第 2 至 4 天投予。
• 如果頭孢他單抗單一療法的最終劑量與頭孢他單抗與 XmAb24306 組合療法的初始劑量之間的間隔為 8 週或更長，則必須重複預階段投予。
如果頭孢他單抗單一療法組的最終劑量與頭孢他單抗與 XmAb24306 組合療法的初始劑量之間的間隔為至少 6 週但 ＜ 8 週，則將確定是否需要在第1週期之前重複預階段投予。
在整個研究過程中以及最後一劑研究治療後至少 90 天內，將對兩組中所有個體之不良事件進行密切監測。將報告所有不良事件 (包括嚴重不良事件及特別感興趣的不良事件)直到最終劑量研究治療後 90 天或直到開始新的全身性抗癌療法，以先發生者為準。不良事件將根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準 5.0 版 (NCI CTCAE v5.0) 進行分級，但 CRS 除外，它將根據美國移植及細胞治療學會 (ASTCT) 細胞激素釋放症候群之共同分級進行分級。對於治療引起的 CRS，將酌情投予托珠單抗。托珠單抗將以 8 mg/kg IV (僅限體重≥ 30 kg 的患者為 8 mg/kg；體重 ＜ 30 kg 的患者為 12 mg/kg；每次輸注劑量不超過 800 mg) 投予，且必要時每 8 小時重複一次 (最多四劑)。
兩組試驗中的個體將在篩選時 (基線) 以及研究期間定期經受疾病評估，並將根據國際骨髓瘤工作組 [IMWG] 統一反應標准進行評估。具有可接受的毒性及臨床收益證據的個體可以繼續被投予 XmAb24306 及頭孢他單抗治療長達 12 個月，或直到疾病進展 (根據 IMWG 標準確定) 或不可接受的毒性，以先發生者為準。完成 12 個月的研究治療後，未經歷疾病進展的患者如果他們同意骨髓抽吸/活檢且其總體 IMWG 疾病評估未表明嚴格的完全反應 (sCR)，則可以繼續研究治療。如果未進行骨髓評估，或者如果骨髓顯示 sCR，患者將無法再繼續研究治療。最初對研究治療有反應，但隨後在治療完成後或劑量延遲超過 28 天 (即沒有研究治療 ＞42-56 天，具體取決於研究期間延遲發生的時間) 後出現復發性或進展性疾病的患者，可能有資格進行再次治療。
完成研究治療的患者將繼續進行額外評估，直至病情進展、開始新的抗癌療法或退出研究參與，以先發生者為準。
永久停止使用 XmAb24306 及 頭孢他單抗的個體將在研究治療的最終劑量或另一種全身性抗癌療法的開始 (以先發生者為準) 後 30 天內返回診所進行治療停止訪視。反應評估顯示病情進展的訪視可用作治療中止訪視。
為了表徵 XmAb24306 及/或頭孢他單抗的藥物動力學、免疫原性反應及 PD 特性，將在投予前及投予後的不同時間點採集血液樣品。
此研究的安全性目標為基於下列終點來評估 XmAb24306 及頭孢他單抗組合的安全性及耐受性：
§ 不良事件的發生率及嚴重程度，其中嚴重程度根據 NCI CTCAE v5.0 及 ASTCT 細胞激素釋放症候群之共同分級進行確定；
§ 目標生命徵象相較於基線的變化；
§ 目標臨床實驗室測試結果相較於基線的變化；及
§ ECG 參數相較於基線的變化。
本研究的藥效學 (PK) 目標為基於以下終點來表徵 XmAb24306 與頭孢他單抗組合的 PK 特徵：
§ 指定時間點的頭孢他單抗之血清濃度；
§ 指定時間點的 XmAb24306 之血清濃度；
§ 頭孢他單抗的 PK 參數；及
§ XmAb24306 的 PK 參數。
本研究的探索性 PK 目標如下：
§ 評估 XmAb24306 及/或頭孢他單抗的血清濃度或 PK 參數與 PD 生物標記之間的潛在關係，包括但不限於細胞因子釋放、T 細胞數量及 T 細胞活化狀態；及
§ 評估 XmAb24306 及/或 頭孢他單抗對於研究治療的 PK 參數的選定協變量與血清濃度之間的潛在關係。
此研究的活動目標是基於以下終點對於 XmAb24306 與頭孢他單抗組合投予時的活性進行初步評估：
§ 客觀反應率 (ORR)，定義為具有最佳 sCR 總體反應、完全反應 (CR)、非常好的部分反應 (VGPR) 或部分反應 (PR) 的患者比例，由研究者根據國際骨髓瘤工作組 (IMWG) 標準確定
§ CR/sCR 率，定義為由研究者連續兩次確定達到 CR 或 sCR 的患者比例
§ VGPR 或更好的比率，定義為由研究者連續兩次確定達到 VGPR 或更好的患者比例
此研究的探索性活動目標是基於以下終點對於 XmAb24306 與頭孢他單抗組合投予時的活性進行初步評估：
§ 反應持續時間 (DOR)，定義為從首次出現記錄的確認客觀反應 (sCR、CR、VGPR 或 PR) 到研究期間疾病進展或任何原因死亡的時間 (定義為研究藥的最終劑量後 30 天內)，由研究者根據 IMWG 標準確定
§ 無進展存活期 (PFS)，定義為從首次研究治療到研究期間首次發生疾病進展或任何原因死亡的時間 (定義為研究藥的最終劑量後 30 天內) (以先發生者為準)，由研究者根據 IMWG 標準確定
§ 首次反應時間 (對於達到 PR 或更好反應的患者)，定義為從研究治療初始到實現確認的 PR 或更好反應的時間
§ 最佳反應時間 (對於達到 PR 或更好反應的患者)
§ 微小殘留病 (MRD) 陰性率 (對於達到 CR 或 sCR 反應的患者)，定義為使用下一代測序 (NGS) 確定的骨髓抽吸物達到 MRD 陰性的患者比例
§ 總存活期 (OS)，定義為從研究治療初始到任何原因所致之死亡的時間
對於使用託珠單抗治療的個體，本研究的額外探索性活動目標是基於以下終點對托珠單抗在改善研究治療後細胞激素釋放症候群 (CRS) 症狀樣態的功效進行初步評估：
§ 投予托珠單抗後 CRS 的結果。
這項研究的免疫原性目標為根據以下終點評估 XmAb24306 與頭孢他單抗組合投予時的免疫反應：
§ 基線時對於頭孢他單抗之抗藥抗體 (ADA) 發生率及研究期間對於頭孢他單抗之 ADA 發生率
§ 基線時對於 XmAb24306 之抗藥抗體 (ADA) 發生率及研究期間對於 XmAb24306 之 ADA 發生率。
本研究的探索性免疫原性目標為基於以下終點來評估 ADA 的潛在效應：
§ ADA 對於頭孢他單抗的狀態與安全性、PK 或活性終點之間的關係
§ ADA 對 XmAb24306 的狀態與安全性、PK 或活性終點之間的關係。
本研究的探索性生物標記目標為以下：
§ 基於以下終點評估研究治療在驅動 R/R MM 患者 MRD 陰性樣態的活性：
o 首次 CR 時 MRD 陰性；及
o 研究治療 12 個月後 MRD 呈陰性。
§ 基於以下終點，鑑別及/或評估可預測具有對 XmAb24306 及 頭孢他單抗反應的以下特徵之生物標記 (
即，預測性生物標記)，係活性之早期替代指標，與進展至較嚴重疾病狀態有關 (
即，預後生物標記)，與所獲得對 XmAb24306 及/或頭孢他單抗抗性有關，與發生不良事件之易感性有關或可改善不良事件的監測或研究 (
即，安全性生物標記)，可提供 XmAb24306 及/或頭孢他單抗活性證據 (
即，藥效動力學 (PD) 生物標記)，或可增加疾病生物學及藥安全性之知識及理解：
o 血液及骨髓及腫瘤組織中生物標記與安全性、PK、活性、免疫原性或其他生物標記終點之間的關係。
圖 1A-1B提供測量頭孢他單抗與 XmAb24306 組合在來自多發性骨髓瘤 (MM) 個體 (
即供體 1-3) 的原代骨髓單核細胞 (BMMC) 中的
活體外藥理活性的圖表。圖 1A 提供顯示 MM 個體中 BMMC 中與未處理的樣品相比 CD8
+T 細胞數量的百分比變化的圖表。圖 1B 提供顯示 MM 腫瘤細胞 (CD38
高、CD138
+) 裂解的百分比的圖表。MM = 多發性骨髓瘤資料顯示為重複品之均值 ± SD。採用配對 t 檢驗進行統計學分析。
圖 2A-2C提供顯示
活體外頭孢他單抗治療後的人 CD4
+T 細胞、CD8
+T 細胞及自然殺傷細胞 (NK) 中之 CD69 (圖 2A)、CD25 (圖 2B) 及 CD122 (IL-2R/IL-15Rb；圖 2C) 表現水平的圖表。將來自三名健康供體的人 PBMC 與多發性骨髓瘤細胞系 (MOLP-2 細胞) 在 5000 pM 頭孢他單抗或同型對照存在下或在不進行治療的情況下共培養 30 分鐘、2 小時、4 小時、24 小時及 48 小時。在 CD4
+T 細胞、CD8
+T 細胞及 NK 細胞上測量 CD69 (圖 2A)、CD25 (圖 2B) 及 CD122 (圖 2C) 的平均螢光強度水平。頭孢他單抗誘導 CD4
+T 細胞及 CD8
+T 細胞中之 CD69、CD25 及 CD122 的調升。資料顯示為重複品之均值 ± SD。MFI = 平均螢光強度；NK = 自然殺傷細胞；TDB = T 細胞依賴性雙特異性抗體。
圖 3提供 XmAb24306 單體 1 (SEQ ID NO: 9) 及 XmAb24306 單體 2 (SEQ ID NO: 10) 之胺基酸序列。在單體 1 序列中，IL15 部分用底線標出，連接子用斜線偏移，並用粗體及底線標出，且 Fc 部分在第二斜線後且不含有任何格式。在單體 2 序列中，IL15Rα 部分用底線標出，連接子用斜線偏移，並用粗體底線標出，且 Fc 部分在第二斜線後且不含有任何格式。
圖 4A 及圖 4B提供人 IL-15 前體蛋白 (全長人 IL-15) (SEQ ID NO: 2)、成熟或截短人 IL-15 蛋白 (SEQ ID NO: 1)、全長人 IL-15Rα
蛋白 (SEQ ID NO: 3)、人 IL-15Rα 蛋白的胞外域 (SEQ ID NO: 31) 及人 IL-15Rα 蛋白的 sushi 域 (SEQ ID NO: 4) 之胺基酸序列。
圖 5提供包含 XmAb24306 及頭孢他單抗的組合療法的代表性治療方案。DLT = 劑量限制性毒性。
圖 6為 IL15/IL15Rα 異二聚體蛋白 (
例如，XmAb24306) 及頭孢他單抗的組合的組合療法研究圖式，顯示個體登記兩個階段：劑量遞增階段及擴展階段以及這兩個階段的細節。XmAb = IL15/IL15Rα 異二聚體蛋白 (
例如，XmAb24306)；cevos = 頭孢他單抗；PK = 藥代動力學；PD = 藥效學。
圖 7提供頭孢他單抗單一療法的代表性治療方案。DLT = 劑量限制性毒性。
TW202415403A_112125407_SEQL.xml
Claims (88)
- 一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段在製造用於治療有此需要之個體的血癌的藥物中之用途。
- 一種治療有效量之 (a) IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 (b) 結合兩種抗原的 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其用於治療有此需要之個體的血癌。
- 如請求項 1 之用途、或如請求項 2 之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含：(a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域為人 IgG1 Fc 域之變體。
- 如請求項 3 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白包含：(a) 第一融合蛋白，其包含經由第一域連接子與第一 Fc 域之 N 端共價連接的介白素-15 (IL-15) 蛋白，其中該 IL-15 蛋白包含 SEQ ID NO: 5 之胺基酸序列且其中該第一 Fc 域包含 SEQ ID NO: 6 之胺基酸序列；以及 (b) 第二融合蛋白，其包含經由第二域連接子與第二 Fc 域之 N 端共價連接的 IL-15 受體 α (IL-15Rα) 蛋白片段，其中該 IL-15Rα 蛋白包含 SEQ ID NO: 4 之胺基酸序列且其中該第二 Fc 域包含 SEQ ID NO: 7 之胺基酸序列。
- 如請求項 3 或 4 之用途或如請求項 3 或 4 之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
- 如請求項 3 至 5 中任一項之用途或如請求項 3 至 5 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
- 如請求項 3 至 6 中任一項之用途或如請求項 3 至 6 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列且該第二域連接子包含 SEQ ID NO: 8 之胺基酸序列。
- 如請求項 3 至 7 中任一項之用途或如請求項 3 至 7 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一融合蛋白包含 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列。
- 如請求項 3 至 8 中任一項之用途或如請求項 3 至 8 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第二融合蛋白包含 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列。
- 如請求項 1 及 3 至 9 中任一項之用途或如請求項 2 至 9 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該異二聚體蛋白包含：含有 SEQ ID NO: 9 中所示之胺基酸序列的第一融合蛋白，以及含有 SEQ ID NO: 10 中所示之胺基酸序列的第二融合蛋白。
- 如請求項 1 及 3 至 10 中任一項之用途或如請求項 2 至 10 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白為 XmAb24306。
- 如請求項 1 及 3 至 11中任一項之用途或如請求項 2 至 11 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段包含抗 FcRH5 輕鏈可變區、抗 FcRH5 重鏈可變區、抗 CD3 輕鏈可變區及抗 CD3 重鏈可變區。
- 如請求項 12 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 11 之胺基酸序列的輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)、含有 SEQ ID NO: 12 之胺基酸序列的 CDR-L2 及含有 SEQ ID NO: 13 之胺基酸序列的 CDR-L3；且該抗 FcRH5 重鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 14 之胺基酸序列的重鏈互補決定區 1 (CDR-H1)、含有 SEQ ID NO: 15 之胺基酸序列的 CDR-H2 及含有 SEQ ID NO: 16 之胺基酸序列的 CDR-H3。
- 如請求項 12 或 13 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列。
- 如請求項 12 至 14 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列。
- 如請求項 12 至 15 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 FcRH5 輕鏈包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列。
- 如請求項 12 至 16 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 FcRH5 重鏈包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列。
- 如請求項 12 至 17 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 輕鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 21 之胺基酸序列的輕鏈互補決定區 1 (CDR-L1)、含有 SEQ ID NO: 22 之胺基酸序列的 CDR-L2 及含有 SEQ ID NO: 23 之胺基酸序列的 CDR-L3；且該抗 CD3 重鏈可變區包含：含有 SEQ ID NO: 24 之胺基酸序列的重鏈互補決定區 1 (CDR-H1)、含有 SEQ ID NO: 25 之胺基酸序列的 CDR-H2 及含有 SEQ ID NO: 26 之胺基酸序列的 CDR-H3。
- 如請求項 18 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 或 19 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 至 20 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 CD3 輕鏈包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 至 21 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中抗 CD3 重鏈包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 至 22 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 17 之胺基酸序列；該抗 FcRH5 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 18 之胺基酸序列；該抗 CD3 輕鏈可變區包含 SEQ ID NO: 27 之胺基酸序列；且該抗 CD3 重鏈可變區包含 SEQ ID NO: 28 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 至 23 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 FcRH5 輕鏈包含 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列；該抗 FcRH5 重鏈包含 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列；該抗 CD3 輕鏈包含 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列；且該抗 CD3 重鏈包含 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列。
- 如請求項 18 至 24 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體為頭孢他單抗 (cevostamab)。
- 如請求項 1 及 3 至 25 中任一項之用途或如請求項 2 至 25 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該血癌係選自由以下所組成之群組：白血病、急性骨髓性白血病、成人急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、B 細胞非何杰金氏淋巴瘤(B-cell non-Hodgkin’s lymphoma)及多發性骨髓瘤。
- 如請求項 26 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該血癌為多發性骨髓瘤。
- 如請求項 27 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該多發性骨髓瘤為復發性或難治性多發性骨髓瘤。
- 如請求項 1 及 3 至 28 中任一項之用途或如請求項 2 至 28 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體先前已經被投予一種或多種先前治療。
- 如請求項 29 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該先前治療為免疫調節藥、蛋白酶體抑制劑或抗 CD38 單株抗體。
- 如請求項 30 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該免疫調節藥係選自由以下所組成之群組：來那度胺 (lenalidomide)、沙利度胺 (thalidomide) 及泊馬度胺 (pomalidomide)。
- 如請求項 30 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該蛋白酶體抑制劑係選自由以下所組成之群組：硼替佐米 (bortezomib)、卡非佐米 (carfilzomib) 及伊沙佐米 (ixazomib)。
- 如請求項 30 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該抗 CD38 單株抗體係選自由以下所組成之群組：達雷木單抗 (daratumumab)、伊沙妥昔單抗 (isatuximab)、邁澤妥單抗 (mezagitamab) 及非乍單抗 (felzartamab)。
- 如請求項 1 及 3 至 33 中任一項之用途或如請求項 2 至 33 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.0025 mg/kg、約 0.005 mg/kg、約 0.01 mg/kg、約 0.015 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.025 mg/kg、約 0.03 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.05 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.08 mg/kg、約 0.1 mg/kg、約 0.12 mg/kg、約 0.16 mg/kg、約 0.2 mg/kg、約 0.24 mg/kg 及約 0.32 mg/kg 體重。
- 如請求項 34 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：約 0.01 mg/kg、約 0.02 mg/kg、約 0.04 mg/kg、約 0.06 mg/kg、約 0.09 mg/kg 及約 0.12 mg/kg 體重。
- 如請求項 1 及 3 至 35 中任一項之用途或如請求項 2 至 35 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.0025 mg/kg、0.005 mg/kg、0.01 mg/kg、0.015 mg/kg、0.02 mg/kg、0.025 mg/kg、0.03 mg/kg、0.04 mg/kg、0.05 mg/kg、0.06 mg/kg、0.08 mg/kg、0.10 mg/kg、0.16 mg/kg、0.20 mg/kg、0.24 mg/kg 及 0.32 mg/kg 體重。
- 如請求項 35 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的劑量投予：0.01 mg/kg、0.02 mg/kg、0.04 mg/kg、0.06 mg/kg、0.09 mg/kg 及 0.12 mg/kg 體重。
- 如請求項 1 及 3 至 37 中任一項之用途或如請求項 2 至 37 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。
- 如請求項 38 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q1W 之頻率投予。
- 如請求項 38 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
- 如請求項 38 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。
- 如請求項 1 及 3 至 41 中任一項之用途或如請求項 2 至 41 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係經靜脈內投予。
- 如請求項 1 及 3 至 42 中任一項之用途或如請求項 2 至 42 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係同時投予。
- 如請求項 1 及 3 至 42 中任一項之用途或如請求項 2 至 42 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係依序投予。
- 如請求項 1 及 3 至 42 中任一項之用途或如請求項 2 至 42 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以選自由以下所組成之群組的頻率投予：Q1W、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W 及 Q6W。
- 如請求項 45 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
- 如請求項 46 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白係以 Q4W 之頻率投予，且其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q2W 之頻率投予。
- 如請求項 45 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在一個或多個週期中以 Q4W 之頻率投予。
- 如請求項 39 至 48 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該一個或多個週期中之各者為四週週期。
- 如請求項 49 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係 Q2W 投予持續六個四週週期且在第七個及任何隨後的四週週期中 Q4W 投予。
- 如請求項 50 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段係在六個四週週期的第 1 天及第 15 天投予且在第七個及任何隨後的四週週期中的第 1 天投予。
- 如請求項 1 及 3 至 51 中任一項之用途或如請求項 2 至 51 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 至約 198 mg 之劑量投予。
- 如請求項 52 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 之劑量投予。
- 如請求項 53 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 132 mg 之劑量在一個或多個 28 天週期中以 Q2W 之頻率投予。
- 如請求項 52 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 160 mg 之劑量投予。
- 如請求項 52 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係以約 198 mg 之劑量投予。
- 如請求項 45 至 56 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在第一治療週期之前的前期 (pre-phase) 期間向該個體投予結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段之一個或多個引發劑量 (priming dose)。
- 如請求項 57 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該前期為七天。
- 如請求項 57 或 58 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體之該引發劑量為約 3.6 mg。
- 如請求項 57 至 59 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中向該個體投予結合兩種抗原的該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段之兩個引發劑量。
- 如請求項 60 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中第一引發劑量係在前期第 1 天投予。
- 如請求項 61 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中第二引發劑量係在前期第 2 天至第 4 天之間投予。
- 如請求項 60 至 62 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在該第一引發劑量之結束與該第二引發劑量之開始之間的最小間隔為 20 小時。
- 如請求項 60 至 63 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中在該兩個引發劑量之間投予約 3.6 mg 之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體。
- 如請求項 64 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該第一引發劑量為約 0.3 mg 且該第二引發劑量為約 3.3 mg。
- 如請求項 1、3 至 54 及 57 至 65 中任一項之用途或如請求項 2 至 54 及 57 至 65 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體係在前期第 1 天被投予約 0.3 mg 第一引發劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體、在前期第 2 天至第 4 天之間被投予約 3.3 mg 第二引發劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以約 132 mg 劑量之該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體進行投予。
- 如請求項 1 及 3 至 66 中任一項之用途或如請求項 2 至 66 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該 FcRH5xCD3 雙特異性抗體係經靜脈內投予。
- 如請求項 1 及 3 至 67 中任一項之用途或如請求項 2 至 67 中任一項之 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該方法進一步包含向該個體投予治療有效量之托珠單抗 (tocilizumab)。
- 如請求項 68 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該個體已遭受細胞激素釋放症候群 (CRS) 事件。
- 如請求項 68 或 69 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中向在第一皮質類固醇劑量後 24 小時仍然是對皮質類固醇難治性的個體投予該托珠單抗。
- 如請求項 68 至 70 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。
- 如請求項 71 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中如果該個體的體重 ≥ 30 kg，則該托珠單抗係以 8 mg/kg 之劑量投予。
- 如請求項 68 至 70 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。
- 如請求項 73 之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中如果患者的體重 ＜ 30 kg，則該托珠單抗係以 12 mg/kg 之劑量投予。
- 如請求項 68 至 74 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係經靜脈內投予。
- 如請求項 68 至 75 中任一項之用途或 IL15-IL15Rα 異二聚體 Fc 融合蛋白及 FcRH5xCD3 雙特異性抗體或其片段，其中該托珠單抗係每 8 小時投予。
- 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係配製為以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
- 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量經靜脈內投予且頭孢他單抗係以約 132 mg 之劑量經靜脈內投予。
- 如請求項 77 之用途或如請求項 78 之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該治療進一步包含在第一治療週期之前的七天前期期間以約 3.6 mg 之總劑量向該個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為單一劑量投予。
- 如請求項 77 之用途或如請求項 78 之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該治療進一步包含在第一治療週期之前的七天前期期間以約 3.6 mg 之總劑量向該個體投予頭孢他單抗之一個或多個引發劑量，其中該引發劑量係作為兩個劑量投予。
- 如請求項 80 之用途或 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中第一引發劑量為約 0.3 mg 且第二引發劑量為約 3.3 mg。
- 如請求項 81 之用途或 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中該第一引發劑量係在該前期之第 1 天投予且其中該第二引發劑量係在該前期之第 2 天、第 3 天或第 4 天投予。
- 如請求項 77 及 79 至 82 中任一項之用途或如請求項 78 至 82 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中 XmAb24306 係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
- 如請求項 77 及 79 至 83 中任一項之用途或如請求項 78 至 83 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中頭孢他單抗係以 Q2W 之頻率投予持續一個或多個週期。
- 如請求項 77 及 79 至 84 中任一項之用途或如請求項 78 至 84 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中頭孢他單抗係以 Q4W 之頻率投予持續一個或多個週期。
- 如請求項 77 及 79 至 85 中任一項之用途或如請求項 78 至 85 中任一項之 XmAb24306 及頭孢他單抗，其中 XmAb24306 係以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在前期第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在前期第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該前期為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
- 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈在製造用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤的一種或多種藥物中之用途，其中 XmAb24306 係配製為以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 之劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，其中頭孢他單抗係配製為在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 之劑量經靜脈內投予；且其中該治療進一步包含七天前期，其中在前期第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，且在前期第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗。
- 一種治療有效量之 (a) XmAb24306，其中 XmAb24306 包含含有 SEQ ID NO: 9 之胺基酸序列的第一單體及含有 SEQ ID NO: 10 之胺基酸序列的第二單體，及 (b) 頭孢他單抗，其中頭孢他單抗包含含有 SEQ ID NO: 19 之胺基酸序列的抗 FcRH5 輕鏈、含有 SEQ ID NO: 20 之胺基酸序列的抗 FcRH5 重鏈、含有 SEQ ID NO: 29 之胺基酸序列的抗 CD3 輕鏈及含有 SEQ ID NO: 30 之胺基酸序列的抗 CD3 重鏈，其用於治療有此需要之個體的多發性骨髓瘤，其中 XmAb24306 係以約 0.02 mg/kg 至約 0.06 mg/kg 的劑量以 Q4W 之頻率經靜脈內投予持續至少七個四週週期，且其中在前期第 1 天經靜脈內投予 0.3 mg 第一引發劑量之頭孢他單抗，在前期第 2 天至第 4 天之間經靜脈內投予 3.3 mg 第二引發劑量之頭孢他單抗，其中該前期為七天，且其後，在六個四週週期的第 1 天及第 15 天且在第七個及任何隨後的四週週期的第 1 天以 132 mg 劑量之頭孢他單抗經靜脈內投予。
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| US63/367,900 | 2022-07-07 | ||
| US63/504,524 | 2023-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202415403A true TW202415403A (zh) | 2024-04-16 |
Family
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