JP2023543835A - 抗ｃｄ９４抗体及びその使用方法 - Google Patents

抗ｃｄ９４抗体及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ヒトＣＤ９４に結合する抗体、ならびにそれに関連する方法、使用、ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、及び薬学的組成物に関する。一部の実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ９４に結合し、かつＣＤ９４とＨＬＡ－Ｅとの間の結合を遮断しない、ヒト抗体またはヒト化抗体である。一部の実施形態では、該抗体は、カニクイザルＣＤ９４と交差反応する。一部の実施形態では、該抗体は、既存の抗体ほどには、表面に発現したＣＤ９４の内在化を促進しない。一部の実施形態では、該抗体は、例えば、細胞表面上に、ヒトＣＤ９４を発現する細胞を標的とするＡＤＣＣを促進する。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年９月３０日に出願された米国仮出願第６３／０８５，９３２号、及び２０２０年１０月７日に出願された同第６３／０８８，９２６号に対する優先権を主張するものであり、同文献の各々の開示は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルでの提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名：１８６５４２０００３４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２１年９月２８日、サイズ：５２，１６５バイト）。
本開示は、ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞に関連する疾患及び障害を処置するための、ＣＤ９４に結合する抗体及びその使用に関する。
ナチュラルキラー（ＮＫ）／Ｔ細胞リンパ腫及び白血病は、ＮＫ細胞及び／またはＣＤ８＋及びＣＤ４＋ Ｔ細胞のクローン性増殖を特徴とする。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の小さな割合を占め、５年生存率は５０％未満である（Ｋｗｏｎｇ，２０１２）。米国のみで毎年およそ４，０００～７，０００人の新たな患者が存在し、アジア人の人口において頻度がより高い（Ｂａｊａｊ，Ａ．（２０１９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔ．．Ｔｈｅｒ ５：１－７）。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、いずれの年齢でも起こり得るが、ＮＨＬ患者の半分超は、６５歳以上である（Ｂａｊａｊ，２０１９）。また、ＬＧＬ白血病及び侵攻性ＮＫ白血病等のＮＫ細胞及びＴ細胞に基づく白血病も存在する。ＮＫ細胞が役割を果たす疾患及び障害の他の例としては、ＬＧＬ白血病（例えば、Ｔ細胞ＬＧＬ白血病）、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ、旧称ＮＫ－ＬＧＬ）、関節リウマチ、フェルティ症候群、侵攻性ＮＫ白血病（例えば、侵攻性ナチュラルキラー白血病（ＡＮＫＬ）及び節外性ＮＫＬ鼻型（ＥＮＫＬ））、ＩＢＭ、及びＩＢＤが挙げられる。
ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫が関与する以下の１３種の別個の疾患が存在する：節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、及び皮下脂肪織炎ＴＣＬ（Ｂａｊａｊ，２０１９）。大部分が細胞傷害性細胞により駆動される（ＮＫ／ＣＤ８＋ Ｔ細胞）、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の主要なサブタイプには、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、腸管症関連ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、及び皮下脂肪織炎ＴＣＬが含まれる。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚、胃腸（ＧＩ）管、肝臓、脾臓、及び骨髄等の種々の臓器を侵す。症状には、頸部のリンパ節腫脹が含まれる。ほとんどのＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫サブタイプは、エプスタイン・バールウイルス感染症によって駆動される。
現行の処置には、化学療法（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）と、それに続く幹細胞移植が含まれるが、無増悪生存率は４０～５０％に留まる。研究中の現行の処置には、アレムツズマブ、カルフィルゾミブ（プロテアソーム阻害剤）、ロミデプシン（ＨＤＡＣ阻害剤）、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン（抗体－薬物コンジュゲート）、ボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤）、ベリノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、プララトレキサート、ボリノスタット（ＨＤＡＣ阻害剤）、及びアベルマブが含まれる。開発中の薬物の多様性にもかかわらず、それらの多くは、適応外で使用される場合が多く、まちまちな結果を生み出している。
現在のところ、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の処置に有効な療法は存在せず、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫を選択的に標的とする療法は何ら開発されていない。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫に対する現行の療法は、オフターゲット効果を有する場合があり、完全に有効ではない。有効な処置の欠如と併せた疾患の死亡率の高さは、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫における治療の進歩に対する必要性を強調する。
したがって、当該技術分野において、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫等の、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞によって媒介される疾患を処置するための安全で有効な療法を開発する必要性がある。
これら及び他の必要性を満たすために、本開示は、とりわけ、ＣＤ９４（例えば、ヒトＣＤ９４）に特異的に結合する抗体、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞に関連する疾患または損傷、例えば、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫及び白血病（例えば、ＬＧＬ白血病）を処置する方法、ならびにＣＤ９４に特異的に結合する抗体の投与時に対象においてＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させるかまたはその数を低減する方法を提供する。本開示のこれらの抗体は、以下の特性、すなわち、ヒトＣＤ９４（例えば、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞）への高親和性結合、カニクイザルＣＤ９４に対する交差反応性（前臨床研究に有用）、ヒトＣＤ９４とＨＬＡ－Ｅとの相互作用を遮断することなくヒトＣＤ９４に結合する能力、ＣＤ９４への結合に次ぐ最小の内在化、及び／または白血病細胞等のＣＤ９４を発現している細胞に対するＡＤＣＣの誘導、のうちの１つまたは複数を有し得る。これらの特性は、例えば、リンパ腫及び白血病等のＮＫ／Ｔ細胞に基づく疾患を処置する上での試験、開発、及び使用に有利であると考えられる。例えば、理論に拘束されることを望むものではないが、ＮＫ細胞上のＣＤ９４をＡＤＣＣの標的とすることにより、がん細胞（例えば、ＬＧＬ白血病またはリンパ腫細胞）が他のがん細胞を殺傷するよう誘導し得ると考えられる。
一部の態様では、ヒトＣＤ９４に結合するヒト抗体またはヒト化抗体が本明細書で提供され、ヒトＣＤ９４への該抗体の結合は、ヒトＣＤ９４とヒトＨＬＡ－Ｅとの間の結合を遮断しない。一部の実施形態では、該抗体は、細胞（例えば、ヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）の表面上に発現したヒトＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ９４の細胞外ドメインに結合する。一部の実施形態では、該抗体は、細胞の表面上に発現したカニクイザルＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ９４を発現している細胞への該抗体の結合は、ヒトＣＤ９４へのＨＬＡ－Ｅ結合の２０％未満を遮断する。他の態様では、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に結合する（例えば、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に別個に結合することができる）ヒト抗体またはヒト化抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、該抗体は、細胞（例えば、ヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）の表面上に発現したヒトＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、該抗体は、細胞の表面上に発現したカニクイザルＣＤ９４（例えば、カニクイザルＮＫ細胞、またはカニクイザルＣＤ９４を過剰発現するヒト細胞等の細胞）に結合する。一部の実施形態では、ヒトＣＤ９４への該抗体の結合は、ヒトＣＤ９４とヒトＨＬＡ－Ｅとの間の結合を遮断しない。一部の実施形態では、該抗体と、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞との３７℃で２４時間のインキュベーションによりもたらされる、内在化に起因する表面抗体染色の減少は５０％未満である。
一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ
１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ
－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該
ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。
一部の態様では、ヒトＣＤ９４に結合する抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨドメインは、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、該抗体は、ヒト抗体である。
一部の態様では、ヒトＣＤ９４に結合する抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列
同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、ＶＬドメインは、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有
するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、（ａ）ＶＨドメインは、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含むか、（ｂ）ＶＨドメインは、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号６８のアミノ酸配列を含むか、（ｃ）ＶＨドメインは、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、（ｄ）ＶＨドメインは、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、（ｅ）ＶＨドメインは、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、（ｆ）ＶＨドメインは、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、（ｇ）ＶＨドメインは、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、（ｈ）ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列を含むか、または（ｉ）ＶＨドメインは、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、ＶＬドメインは、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。
さらなる態様では、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体と同じエピトープに結合する抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、参照抗体と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
さらなる態様では、ヒトＣＤ９４への結合に関して、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体と競合する抗体が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４への結合に関して参照抗体と競合する。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨドメイン、ならびに配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、参照抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、（ａ）該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｂ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｃ）該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｄ）該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｅ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｆ）該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｇ）該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、（ｈ）該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または（ｉ）該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによる一部の実施形態では、該抗体は、抗原結合抗体断片または一本鎖抗体である。一部の実施形態では、該抗体は、Ｆｃ領域、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域をさらに含む。一部の実施形態では、該抗体は、フコシル化されていないヒトＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、該抗体は、ＦＵＴ８等のアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子が欠損した細胞株（例えば、ＣＨＯ細胞株）において作製される。一部の実施形態では、該抗体は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡに結合する。一部の実施形態では、該抗体は、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞に対する抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。
さらなる態様では、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体をコードするポリヌクレオチド（複数可）が本明細書で提供される。さらに、上記の実施形態のいずれか１つによるポリヌクレオチド（複数可）を含むベクター（例えば、発現ベクター）が本明細書で提供される。さらに、上記の実施形態のいずれか１つによるポリヌクレオチド（複数可）またはベクターを含む宿主細胞（例えば、単離された宿主細胞または細胞株）が本明細書で提供される。さらに、上記の実施形態のいずれか１つによる宿主細胞を該抗体の作製に好適な条件下で培養することを含む、抗体を作製するための方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、該方法は、該抗体を宿主細胞から回収することをさらに含む。
さらに、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物（例えば、薬学的組成物）が本明細書で提供される。
さらなる態様では、対象における疾患または障害を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における末梢血ＬＧＬ細胞またはＮＫ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、フェルティ症候群であり、対象への該抗体の投与が、対象におけるフェルティ症候群の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、封入体筋炎であり、対象への該抗体の投与が、対象における封入体筋炎の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、侵攻性ＮＫ白血病であり、対象への該抗体の投与が、対象における侵攻性ＮＫ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチであり、対象への該抗体の投与が、対象における関節リウマチの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＬＧＬ白血病であり、対象への該抗体の投与が、対象におけるＬＧＬ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＣＬＰＤ－ＮＫであり、対象への該抗体の投与が、対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、疾患または障害は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫であり、対象への該抗体の投与が、対象におけるリンパ腫の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、顕微鏡的大腸炎であり、対象への該抗体の投与が、対象における顕微鏡的大腸炎の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
さらなる態様では、対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数を低減するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。さらなる態様では、対象においてＡＤＣＣ活性を誘導するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。さらなる態様では、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の改善をもたらす。
さらなる態様では、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、それを必要とする対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＨＰ－３Ｂ１、ＤＸ２２、１３１４１２、または１２Ｋ４５と同じエピトープに結合しない。一部の実施形態では、該抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＨＰ－３Ｂ１、ＤＸ２２、１３１４１２、及び１２Ｋ４５よりも高い親和性でヒトＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、または成人ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。
さらなる態様では、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法の増強を必要とするヒト対象においてキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法を増強する方法が本明細書で提供され、該方法は、対象へのＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体または該組成物の投与は、ＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に対象におけるＮＫ細胞の枯渇をもたらす。
さらなる態様では、ＣＤ８＋ ＣＤ９４＋ Ｔ細胞の枯渇を必要とするヒト対象においてＣＤ８＋ ＣＤ９４＋ Ｔ細胞を枯渇させる方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、有効量の上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体または該組成物の投与は、対象におけるＣＤ８＋ ＣＤ９４＋ Ｔ細胞の枯渇をもたらす。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによる一部の実施形態では、該方法は、ＩＬ－２ポリペプチドを対象に投与することをさらに含む。
本明細書に記載の実施形態のいずれかによる一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
さらなる態様では、対象における疾患もしくは障害を処置する、対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数を低減する、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置する、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫もしくはＴ細胞リンパ腫を処置する、対象における顕微鏡的大腸炎を処置する、またはＣＡＲ－Ｔ療法の増強を必要とする対象においてＣＡＲ－Ｔ療法を増強する際の使用に向けた、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。
さらなる態様では、例えば、対象における疾患もしくは障害を処置する、対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数を低減する、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置する、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫もしくはＴ細胞リンパ腫を処置する、対象における顕微鏡的大腸炎を処置する、またはＣＡＲ－Ｔ療法の増強を必要とする対象においてＣＡＲ－Ｔ療法を増強する際の使用に向けた医薬の製造のための、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物の使用が本明細書で提供される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、または成人ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。
さらなる態様では、上記の実施形態のいずれか１つによる抗体または組成物を含む、キットまたは製造品が本明細書で提供される。一部の実施形態では、キットは、例えば、対象における疾患もしくは障害を処置する、対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数を低減する、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置する、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫もしくはＴ細胞リンパ腫を処置する、対象における顕微鏡的大腸炎を処置する、またはＣＡＲ－Ｔ療法の増強を必要とする対象においてＣＡＲ－Ｔ療法を増強する際の、キットの使用説明書をさらに含む。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。
先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る一部の実施形態では、本開示の抗体は、表１に列挙される単一の抗体（例えば、抗体１８Ｈ３、１Ｍ４、１Ｅ４、ＡＴＸ－１２２、ＡＴＸ－１２３、ＡＴＸ－１２４、ＡＴＸ－１２５、ＡＴＸ－１２６、ＡＴＸ－１２７、ＡＴＸ－１２８、ＡＴＸ－１２９、またはＡＴＸ－１３０）からの６つのＣＤＲを含む。先行実施形態のいずれかと組み合わされ得る一部の実施形態では、本開示の抗体は、表２に列挙される単一の抗体（例えば、抗体１８Ｈ３、１Ｍ４、１Ｅ４、ＡＴＸ－１２２、ＡＴＸ－１２３、ＡＴＸ－１２４、ＡＴＸ－１２５、ＡＴＸ－１２６、ＡＴＸ－１２７、ＡＴＸ－１２８、ＡＴＸ－１２９、またはＡＴＸ－１３０）からのＶＨ及びＶＬドメインを含む。
特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が援用される。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に特殊性をもって記載される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び添付図面を参照することによって得られる。
フローサイトメトリーによって測定した、ヒト初代ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に対する抗ＣＤ９４抗体１８Ｈ３の親和性を示す。健常ドナーＨＤ－４０の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗体染色に使用した。１８Ｈ３抗体は、１：３希釈で１００ｎＭから０．０４６ｎＭまでタイトレーションし、ＰＢＭＣと共にインキュベートした。ＣＤ３及びＣＤ５６抗体を使用して、フロー散乱光に基づいてＮＫ細胞を特定した。ＣＤ３＋及びＣＤ５６ブライト（ｂｒｉｇｈｔ）ＮＫ細胞上の１８Ｈ３抗体の結合を使用して、１８Ｈ３の親和性を評定した。タイトレーション曲線及びＥＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して生成した。１８Ｈ３は、２．６ｎＭの親和性でＣＤ３＋ＣＤ５６ブライトＮＫ細胞に結合した。二次抗体を用いたヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照（ｈＩｇＧ１）及びヤギ（Ｆａｂ）２断片抗ヒトＦｃｙ特異的二次抗体ＡＦ６４７のみ（二次Ａｂ）を対照として使用した。 フローサイトメトリーによって測定した、ヒト初代ＮＫ細胞への抗ＣＤ９４抗体の結合を示す。抗ＣＤ９４ハイブリドーマ上清をフローサイトメトリーによってヒト初代ＮＫ細胞においてスクリーニングした。ＨＰ－３Ｄ９は、陽性対照として使用された商用の抗ＣＤ９４抗体である。マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、及びＩｇＧ３を陰性対照として使用した。抗ＣＤ９４抗体１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４は、ヒト初代ＮＫ細胞上に発現したＣＤ９４に結合した。 Ａ～Ｂは、カニクイザルＣＤ９４に対する抗ＣＤ９４抗体の交差反応性を示す。Ａは、カニクイザルＣＤ９４に対するハイブリドーマ抗体の交差反応性を示す。抗ＣＤ９４ハイブリドーマ上清をカニクイザルＣＤ９４に対する交差反応性に関して、フローサイトメトリーによってカニクイザルＣＤ９４発現ＨＥＫ２９３細胞においてスクリーニングした。ＨＰ－３Ｄ９は、陰性対照として使用された商用の抗ＣＤ９４抗体である。マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂ、及びＩｇＧ３を陰性対照として使用した。１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４は、カニクイザルＣＤ９４と交差反応した一方で、２０Ｆ２は、ヒトＣＤ９４と反応するが、カニクイザルＣＤ９４とは交差反応しなかった別のＣＤ９４抗体クローンの例である。Ｂは、カニクイザルＣＤ９４に対する商用の抗体の交差反応性を示す。市販の抗ＣＤ９４抗体を使用して、カニクイザル交差反応性を試験した。１８Ｈ３を陽性対照として使用した。各抗体のＭＦＩは、そのそれぞれのアイソタイプのＭＦＩに対して正規化した。１８Ｈ３とは異なり、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、１２Ｋ４５、ＤＸ２２、及びＨＰ－３Ｄ９は、カニクイザルＣＤ９４と交差反応しなかった。 フローサイトメトリーを使用して、抗ＣＤ９４及び市販の抗ＣＤ９４抗体を用いて実施したＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーを使用して検出した。ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、１２Ｋ４５、ＤＸ２２、１Ｍ４、及び１Ｅ４に対しては、２．５μｌのＨＬＡ－Ｅ四量体試薬を使用した一方で、１８Ｈ３及びＨＰ－３Ｄ９に対しては５μｌを使用した。このアッセイにおいては飽和濃度の各抗体を使用した。遮断パーセントは、１００－（（抗ＣＤ９４抗体に対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）／（アイソタイプに対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）×１００）として算出した。１８Ｈ３及び１Ｅ４抗体は、ＣＤ９４へのＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかった。 １８Ｈ３抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、１８Ｈ３は、１．３μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。１８Ｈ３と市販の抗ＣＤ９４抗体との間の競合アッセイを示す。市販の抗ＣＤ９４抗体をタイトレーションし、１８Ｈ３と並行してＰＢＭＣと共にインキュベートした。１８Ｈ３は、ＡＦ６４７で蛍光タグを付け、１８Ｈ３－ＡＦ６４７と並行して細胞と共にインキュベートした。１８Ｈ３は、ＨＰ－３Ｄ９と部分的にのみ競合し、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、及び１２Ｋ４５とは競合しなかった。これらの結果は、１８Ｈ３抗体が、市販の抗体とは共有されないエピトープに結合することを示唆する。 １８Ｈ３抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、１８Ｈ３は、１．３μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。１８Ｈ３及び本明細書に開示される他のハイブリドーマ抗ＣＤ９４抗体（１Ｍ４及び１Ｅ４）を用いた競合アッセイを示す。１８Ｈ３と１Ｍ４／１Ｅ４との間の競合を試験するために、１Ｍ４及び１Ｅ４は、それぞれ８．５μｇ／ｍｌ及び１１μｇ／ｍｌの濃度で細胞と共にインキュベートした。１８Ｈ３は、ＡＦ６４７で蛍光タグを付け、１８Ｈ３－ＡＦ６４７と並行して細胞と共にインキュベートした。１８Ｈ３は、１Ｅ４及び１Ｍ４とは競合しなかった。これらの結果は、１８Ｈ３抗体が、市販の抗体とは共有されないエピトープに結合することを示唆する。 １Ｍ４抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、１Ｍ４は、８．５μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。１Ｍ４と市販の抗ＣＤ９４抗体との間の競合アッセイを示す。市販の抗ＣＤ９４抗体をタイトレーションし、１Ｍ４と並行してＰＢＭＣと共にインキュベートした。１Ｍ４抗体は、市販の抗体と競合しなかった。 １Ｍ４抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、１Ｍ４は、８．５μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。１Ｍ４及び１Ｅ４抗体を用いた競合アッセイを示す。１Ｍ４と１Ｅ４との間の競合を試験するために、１Ｅ４は、１１μｇ／ｍｌの濃度で細胞と共にインキュベートした。抗マウス二次抗体を用いた１Ｍ４を、１Ｅ４と並行して細胞と共にインキュベートした。１Ｍ４抗体は、１Ｅ４と競合した。 １Ｅ４抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、１Ｅ４は、１１μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。市販の抗ＣＤ９４抗体をタイトレーションし、１Ｅ４と並行してＰＢＭＣと共にインキュベートした。１Ｅ４抗体は、試験された５つの市販の抗ＣＤ９４抗体のうち４つと競合しなかったが、１２Ｋ４５とは部分的に競合した。 抗ＣＤ９４抗体内在化アッセイの結果を示す。健常ドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を３０分から２４時間までの範囲の複数の時点で非コンジュゲート抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。細胞は、内在化を阻止するような４℃または内在化を誘導するような３７℃のいずれかで維持した。市販の抗体ＨＰ－３Ｄ９及びＤＸ２２についての結果を示す。市販の抗ＣＤ９４抗体は、時間依存的様態で内在化した。 抗ＣＤ９４抗体内在化アッセイの結果を示す。健常ドナーの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を３０分から２４時間までの範囲の複数の時点で非コンジュゲート抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。細胞は、内在化を阻止するような４℃または内在化を誘導するような３７℃のいずれかで維持した。１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４抗体についての結果を示す。１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４抗体は、ＣＤ９４への結合時に顕著に内在化しなかった。 健常ドナーのＰＢＭＣを使用した抗ＣＤ９４抗体についての抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）アッセイの結果を示す。マンノシダーゼＩ酵素の強力な阻害剤であるキフネンシンの存在下で培養したＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において１８Ｈ３抗体を作製し、これを使用して、非フコシル化抗体を模倣する１８Ｈ３－ＫＩＦを作製する。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、１０倍希釈で１×１０－６から１０μｇ／ｍｌまでの範囲の抗ＣＤ９４抗体の存在下で一晩インキュベートした。ＮＫ細胞の数は、フローサイトメトリーによって定量した。ヒトＩｇＧ１及び抗ＣＤ９４抗体による処理条件でのＮＫ細胞の数は、ヒトＩｇＧ１処理ウェルからのＮＫ細胞数に対して正規化した。ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３抗体を使用したＡＤＣＣアッセイについての結果を示す。ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３は、濃度依存的様態でヒト初代ＮＫ細胞を枯渇させた。 健常ドナーのＰＢＭＣを使用した抗ＣＤ９４抗体についての抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）アッセイの結果を示す。フコシル化１Ｅ４抗体をＡＤＣＣアッセイに使用した。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、１０倍希釈で１×１０－６から１０μｇ／ｍｌまでの範囲の抗ＣＤ９４抗体の存在下で一晩インキュベートした。ＮＫ細胞の数は、フローサイトメトリーによって定量した。ヒトＩｇＧ１及び抗ＣＤ９４抗体による処理条件でのＮＫ細胞の数は、ヒトＩｇＧ１処理ウェルからのＮＫ細胞数に対して正規化した。フコシル化１Ｅ４抗体を使用したＡＤＣＣアッセイについての結果を示す。フコシル化１Ｅ４は、濃度依存的様態でヒト初代ＮＫ細胞を枯渇させた。 ＣＬＰＤ－ＮＫ患者のＰＢＭＣを使用した抗ＣＤ９４抗体のＡＤＣＣアッセイの結果を示す。マンノシダーゼＩ酵素の強力な阻害剤であるキフネンシンの存在下で培養したＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において１８Ｈ３を作製して、非フコシル化抗体を模倣する１８Ｈ３－ＫＩＦを作製した。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、１０倍希釈で１×１０－６から１０ｕｇ／ｍｌまでの範囲の抗ＣＤ９４抗体の存在下で一晩インキュベートした。ＣＤ３－ＣＤ１６＋白血病細胞の数は、フローサイトメトリーによって定量した。ヒトＩｇＧ１及び抗ＣＤ９４抗体による処理条件での白血病細胞の数は、ヒトＩｇＧ１処理ウェルからの白血病細胞数に対して正規化した。部分的非フコシル化ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３は、濃度依存的様態でヒトＣＬＰＤ－ＮＫ白血病細胞を枯渇させた。 市販の抗ＣＤ９４抗体と比べた抗ＣＤ９４抗体の特性及び機能的評定の要約を図示する。 フローサイトメトリーによって測定した、ヒト初代ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞に対する抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０、ならびにカニクイザル初代ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、及びＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病細胞（Ｔ－ＬＧＬＬ）に対する抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの親和性を示す。マンノシダーゼＩ酵素の強力な阻害剤であるキフネンシンの存在下で培養したＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞においてＡＴＸ－１３０抗体を作製し、これを使用して、非フコシル化抗体を模倣するＡＴＸ－１３０－ＫＩＦを作製する。健常ドナーのＰＢＭＣを抗体染色に使用した。ＡＴＸ－１３０抗体は、５０ｎＭから０．０２ｎＭまでタイトレーションした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７で標識した二次抗ヒト抗体を使用して、ＣＤ３－ＣＤ５６ブライトＮＫ細胞上の結合を検出した。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７とコンジュゲートさせたＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ抗体は、５０ｎＭから０．０２ｎＭまでタイトレーションした。Ｔ－ＬＧＬＬ細胞は、ＣＤ３＋ＣＤ１６＋ゲーティングを使用して特定した一方で、ＣＬＰＤ－ＮＫ細胞は、ＣＤ３－ＣＤ１６＋ゲーティング戦略を使用して特定した。タイトレーション曲線及びＥＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して生成した。ＡＴＸ－１３０は、０．６ｎＭの親和性でＣＤ３－ＣＤ５６ブライトＮＫ細胞に結合した。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、初代カニクイザルＮＫ細胞上で１ｎＭ、ＣＬＰＤ－ＮＫ細胞上で１．４ｎＭ、及びＴ－ＬＧＬＬ細胞上で３ｎＭの親和性を示した。蛍光標識したヒトＩｇＧ１－ＫＩＦアイソタイプ－ＫＩＦ抗体を対照として使用した。矢印は、ＡＴＸ－１３０及びヒトＩｇＧ１－ＫＩＦのデータ点を示す。 ＣＤ９４ホモ二量体またはヘテロ二量体に対する抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０の親和性を示す。ＣＤ９４ホモ二量体（上パネル）、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体（左下パネル）、及びＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃヘテロ二量体（右下パネル）を過剰発現しているＢａＦ３細胞を、５０ｎＭから０．０２ｎＭまでの希釈系列で非コンジュゲートＡＴＸ－１３０抗体と共にインキュベートした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７で標識した二次抗ヒト抗体を使用して、細胞上のＡＴＸ－１３０結合を検出した。ＡＴＸ－１３０は、それぞれ０．３、０．８、及び１．８ｎＭの親和性でＣＤ９４ホモ二量体、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、及びＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃヘテロ二量体ＢａＦ３細胞に結合する。 ＥＬＩＳＡによって評定した、ＡＴＸ－１３０抗体の存在下でのヒトＮＫ細胞上のＩＦＮ－ガンマ分泌を示す。ＮＫ細胞を健常ドナーのＰＢＭＣから単離し、マウスＩｇＧ１不活性Ｆｃを有するＡＴＸ－１３０（ｍＡＴＸ－１３０）、ヒトＩｇＧ１－ＫＩＦアイソタイプ対照、ＡＴＸ－１３０（ｈＡＴＸ－１３０）、及び媒体のみの存在下で培養した。２４時間のインキュベーション後、細胞培養物の上清を収集し、分泌されたＩＦＮ－ガンマを検出するためにＥＬＩＳＡを実施した。ＡＴＸ－１３０の濃度（１０μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、または媒体）が各バーの上に図示され、図の凡例に図示される濃度に対応する。 ＡＴＸ－１３０抗ＣＤ９４抗体の評価のために実施した競合アッセイの結果を示す。全ての競合アッセイについて、ＡＴＸ－１３０は、７．５μｇ／ｍｌの濃度でＰＢＭＣと共にインキュベートした。市販の抗ＣＤ９４抗体（クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、１２Ｋ４５、及びＨＰ－３Ｂ１）をタイトレーションし、ＡＴＸ－１３０と並行してＰＢＭＣと共にインキュベートした。タイトレーションした市販の抗ＣＤ９４抗体のＭＦＩをプロットすることによって競合を評定した。ＡＴＸ－１３０は、ＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、１２Ｋ４５、またはＨＰ－３Ｂ１と競合しない。 フローサイトメトリーを使用して、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプ対照抗体を用いて実施したＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣをＡＴＸ－１３０－ＫＩＦと共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。このアッセイにおいては飽和濃度のＡＴＸ－１３０－ＫＩＦを使用した。遮断パーセントは、１００－（（抗ＣＤ９４抗体に対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）／（アイソタイプに対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）×１００）として算出した。矢印は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプのヒストグラムを示す。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、ＣＤ９４へのＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかった。 抗ＣＤ９４抗体内在化アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを３０分から２４時間までの範囲の複数の時点で非コンジュゲートＡＴＸ－１３０と共にインキュベートした。細胞は、内在化を阻止するような４℃または内在化を誘導するような３７℃のいずれかで維持した。ＡＴＸ－１３０は、２４時間以内に顕著に内在化されない。 フローサイトメトリーによって測定した免疫細胞種へのＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの結合を示す。正常ヒト、カニクイザル、及びＬＧＬ白血病患者の試料に由来するＰＢＭＣの免疫細胞種（単球、ＣＤ４ Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、及びＮＫ細胞）をＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７（５０ｎＭ）で染色し、結合に関して評定した。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、ＮＫ細胞（ＣＤ３－ＣＤ５６＋／ＣＤ１６＋）、正常ＣＤ８ Ｔ細胞のサブセット（ＣＤ３＋ＣＤ８＋）、及び全てのＬＧＬＬ細胞（ＣＤ３－ＣＤ１６＋）に選択的に結合する。矢印は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプのヒストグラムを示す。 健常ドナーのＰＢＭＣを使用したＡＴＸ－１３０－ＫＩＦについてのＡＤＣＣアッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、ＡＴＸ－１３０（１０倍希釈でタイトレーションした）と共に２４時間インキュベートした。異なる免疫細胞種の枯渇を、フローサイトメトリーによって残存する細胞の数を定量することにより評定した。矢印は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプの曲線を示す。ＡＴＸ－１３０は、０．８ｎｇ／ｍｌの効力でヒトＮＫ細胞を枯渇させる一方で、他の免疫細胞種には害を与えない。 カニクイザルＰＢＭＣを使用した抗ＣＤ９４抗体のＡＤＣＣアッセイの結果を示す。カニクイザルＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（１０倍希釈でタイトレーションした）と共に２４時間インキュベートした。異なる免疫細胞種（ＮＫ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、及びＢ細胞）の枯渇を、フローサイトメトリーによって残存する細胞の数を定量することにより評定した。矢印は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプの曲線を示す。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、０．３ｎｇ／ｍｌの効力でカニクイザルＮＫ細胞を枯渇させる一方で、他の免疫細胞種には害を与えない。 Ｔ－ＬＧＬＬ及びＣＬＰＤ－ＮＫのＰＢＭＣを使用した抗ＣＤ９４抗体のＡＤＣＣアッセイの結果を示す。Ｔ－ＬＧＬＬ及びＣＬＰＤ－ＮＫのＰＢＭＣを９６ウェルプレートにプレートし、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（１０倍希釈でタイトレーションした）と共に２４時間インキュベートした。異なる免疫細胞種の枯渇を、フローサイトメトリーによって残存する細胞の数を定量することにより評定した。矢印は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプの曲線を示す。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、それぞれ０．２及び０．６ｎｇ／ｍｌの効力でＴ－ＬＧＬＬ細胞及びＣＬＰＤ－ＮＫ細胞を枯渇させる一方で、他の免疫細胞種には害を与えない。 健常ヒトドナーのＰＢＭＣを移植したヒト化ＩＬ－１５トランスジェニックマウスに対するＡＴＫ－１３０またはアイソタイプ対照の効果を検査する研究設計を示す。 ＩＬ－１５トランスジェニックマウスにおける正常ヒトＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞の枯渇を示す。マウスに健常ドナーのＰＢＭＣを移植して３日間置いた。ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照またはＡＴＸ－１３０（５ｍｇ／ｋｇ）の１回用量をマウス（１群当たり５匹のマウス）に注射し、投薬後４８時間で血液、脾臓、及び骨髄中のＮＫ細胞（上パネル）及びＣＤ８ Ｔ細胞（下パネル）の枯渇をフローサイトメトリーによって評定した。それぞれの試料中に残存するＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞の数により枯渇を定量した。 ＩＬ－１５トランスジェニックマウスにおける血液、脾臓、骨髄、及び肝臓中のＬＧＬＬ細胞の枯渇を示す。マウスに、ＬＧＬＬのＰＢＭＣを移植して２８日間置く。ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照またはＡＴＸ－１３０（５ｍｇ／ｋｇ）の１回用量をマウス（１群当たり５匹のマウス）に注射し、投薬後４８時間で血液、脾臓、骨髄、及び肝臓中のＬＧＬＬ細胞の枯渇をフローサイトメトリーによって評定した。それぞれの試料中に残存するＣＤ９４＋ ＬＧＬＬ細胞の数により枯渇を定量した。 インビボでのＡＴＫ－１３０の有効性を評価するための非ヒト霊長類における探索的な薬力学的（ＰＤ）研究の設計を示す。 フローサイトメトリーによって評定した、２ｍｇ／ｋｇでのＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの投薬によるインビボでのカニクイザルＮＫ細胞の枯渇を示す。２匹のナイーブカニクイザル（カニクイザル番号１及びカニクイザル番号２）に静脈内（ＩＶ）注入を介してＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（２ｍｇ／ｋｇ）を６０分間投与した。カニクイザル番号１には８週で及びカニクイザル番号２には１６週で、追加の２ｍｇ／ｋｇのＡＴＸ－１３０－ＫＩＦを投与した。体重及び臨床観察を定期的に記録した。ＰＢＭＣを、動物１匹当たり１時点につき５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３－ＣＤ８＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザルＮＫ細胞を特定した。ＮＫ細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。矢印は、用量を投与した時点を示す。 カニクイザルＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、及びＢ細胞の枯渇の評定を示す。ＰＢＭＣを、カニクイザル番号１に対して１時点につき５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３＋ＣＤ４＋、ＣＤ３＋ＣＤ８＋、及びＣＤ３－ＣＤ２０＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザル番号１のそれぞれＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、及びＢ細胞を特定した。細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。 カニクイザルＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、及びＢ細胞の枯渇の評定を示す。ＰＢＭＣを、カニクイザル番号２に対して１時点につき５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３＋ＣＤ４＋、ＣＤ３＋ＣＤ８＋、及びＣＤ３－ＣＤ２０＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザル番号２のそれぞれＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、及びＢ細胞を特定した。細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。 フローサイトメトリーによる単球の枯渇の評定の結果を示す。ＰＢＭＣを、カニクイザル番号１（左パネル）及びカニクイザル番号２（右パネル）に対して１時点につき５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３－ＣＤ１４＋ゲーティング戦略を使用して、単球を特定した。細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。 フローサイトメトリーによる単球上のＣＤ１６発現の評定の結果を示す。ＰＢＭＣを、カニクイザル番号１（左パネル）及びカニクイザル番号２（右パネル）に対して１時点につき５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３－ＣＤ１４＋ゲーティング戦略を使用して、単球を特定した。ＣＤ１６ ＭＦＩを単球において評定した。 インビボでのＡＴＫ－１３０の有効性を評価するための非ヒト霊長類における非ＧＬＰ ＰＤ研究の設計を示す。 ５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇでのＡＴＸ－１３０の投薬によるインビボでのカニクイザルＮＫ細胞の枯渇を示す。ＰＢＭＣを、動物１匹当たり１時点につき０．５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３－ＣＤ１６＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザルＮＫ細胞を特定した。ＮＫ細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。 ５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇでのＡＴＸ－１３０の投薬によるインビボでのカニクイザルＣＤ９４＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋細胞の枯渇を示す。ＰＢＭＣを、動物１匹当たり１時点につき０．５ｍＬの採血から単離した。１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザルＣＤ８＋ Ｔ細胞を特定した。ＣＤ８ Ｔ細胞は、全ＰＢＭＣのうちの当該細胞集団のパーセンテージを算出することによって定量した。各バーの上の識別記号は、ＰＭＢＣを単離した時点を示し、図の凡例に図示される時点に対応する。 ５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇでのＡＴＸ－１３０または０ｍｇ／ｋｇでのビヒクル対照（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用）の投薬によるインビボでのカニクイザルＮＫ細胞及びＣＤ９４＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ Ｔ細胞の枯渇を示す。研究終点で十二指腸、肝臓、脾臓、及び骨髄を採取した。組織を単細胞懸濁液に解離させ、１ウェル当たり０．３×１０６細胞を技術的トリプリケートでプレートし、抗体パネルで染色した。ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ゲーティング戦略を使用して、カニクイザルＣＤ８＋ Ｔ細胞を特定した。ＣＤ４５＋ＣＤ３－ＮＫＧ２Ａ＋マーカーを使用して、カニクイザルＮＫ細胞を特定した。各箱ひげ図の上の識別記号は、実験で使用した抗体を示す。 正常ヒトＮＫ細胞への図示される抗ＣＤ９４抗体の結合を示す。抗体は、ＡＴＸ番号によって示される。結果は、ＡＴＸ－番号の抗ＣＤ９４抗体がヒトＮＫ細胞に結合したことを示した。 カニクイザルＣＤ９４を発現しているＨＥＫ２９３細胞への図示される抗ＣＤ９４抗体の結合を示す。抗体は、ＡＴＸ番号によって示される。結果は、ＡＴＸ－番号の抗ＣＤ９４抗体がカニクイザルＣＤ９４を発現している細胞に結合したことを示した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。 示される抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するためのＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイの結果を示す。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。
例示説明のために例となる用途を参照して、いくつかの態様が下記に記載される。本明細書に記載の特徴の完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細、関連性、及び方法が記載されることを理解されたい。しかしながら、当業者であれば、本明細書に記載の特徴が具体的な詳細のうちの１つもしくは複数を用いずに、または他の方法を用いて実施され得ることを容易に認識しよう。一部の行為は異なる順序で及び／または他の行為もしくは事象と同時に起こることが可能であるため、本明細書に記載の特徴は、例示される行為または事象の順序によって限定されない。さらに、本明細書に記載の特徴に従った手法を実施するために、例示される行為または事象の全てが必要とされるわけではない。
本明細書で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、複数形も含むことが意図される。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｗｉｔｈ）」という用語、またはそれらの変化形が、詳細な説明及び／または特許請求の範囲のいずれかで使用される限りにおいて、かかる用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語に類似した様態で包括的であることが意図される。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」または「含有する」と同義であり、包括的または開放式である。
本明細書における「または」へのいずれの言及も、別途定めのない限り「及び／または」を包含することが意図される。本明細書で使用される、数を参照しての「約」という用語は、その数とその数のプラスまたはマイナス１０％を指す。範囲を参照しての「約」という用語は、その範囲とその下限値のマイナス１０％及びその上限値のプラス１０％を指す。
Ｉ．抗体
一部の実施形態では、ＣＤ９４、例えば、ＮＫ細胞またはＴ細胞の表面上に発現したヒトＣＤ９４に結合する、抗体が本明細書で提供される。また、ＣＤ９４に結合し、かつ低減されたフコシル化、非フコシル化、またはＡＤＣＣ活性を増強する及び／またはＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ）等のＦｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性を改善する変異を含む修飾を有する免疫グロブリンＦｃ部分を有する、抗体も本明細書で提供される。また、ＣＤ９４に結合し、かつ以下の特性、すなわち、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に結合する、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い標的（例えば、ＣＤ９４）内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する、抗体も本明細書で提供される。
Ａ．抗体の標的及び親和性
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒトＣＤ９４（例えば、ヒトＣＤ９４の細胞外ドメイン）に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、カニクイザルＣＤ９４（例えば、カニクイザルＣＤ９４の細胞外ドメイン）に結合する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の表面上のＣＤ９４に結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４タンパク質もしくはその一部、またはヒトＣＤ９４タンパク質もしくはその一部に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のうちのいずれか）の相同性を有するタンパク質に結合する。代表的なヒトＣＤ９４タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号２５～２７の配列として提供される。
Figure 2023543835000002
一部の実施形態では、結合する、～に特異的に結合する、または～に特異的であるという用語は、生体分子を含む異種分子集団の存在下で標的の存在を決定するような標的と抗体との間の結合等の、測定可能かつ再現可能な相互作用を指す。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に結合するか、またはそれに特異的に結合する抗体は、それが他の標的に結合するよりも、より高い親和性、結合活性で、より容易に、及び／またはより長い持続期間をもってこの標的に結合する抗体である。一実施形態では、無関係の標的への抗体の結合の程度は、例えば、放射免疫測定法（ＲＩＡ）によって測定したときに、標的への抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、標的に特異的に結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、または＜０．１ｎＭの解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、抗体は、異なる種のタンパク質間で保存されているタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施形態では、特異的結合は、排他的結合を含み得るが、それを必要とはしない。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ヒトＣＤ９４（ナチュラルキラー細胞抗原ＣＤ９４；ＣＤ９４ Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ ＩＤ：３８２４；ＫＬＲＤ１（ＨＧＮＣ記号）；ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ識別記号：Ｑ１３２４１；ＨＧＮＣ：６３７８；Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３４５３９ ＯＭＩＭ：６０２８９４；ＫＰ４３）に結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、カニクイザルＣＤ９４タンパク質もしくはその一部、またはカニクイザルＣＤ９４タンパク質もしくはその一部に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のうちのいずれか）の相同性を有するタンパク質に結合する。カニクイザルＣＤ９４タンパク質のアミノ酸配列は、当該技術分野で既知である（例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ識別記号：Ｑ６８ＶＤ４）。
ある特定の実施形態では、抗体の標的（例えば、ＣＤ９４）に対する抗体の親和性は、解離定数（ＫＤ）によって表され得る。親和性は、フローサイトメトリーまたはウェスタンブロッティング等の当該技術分野で既知の一般的な方法によって、本明細書に（例えば、実施例に）記載のアッセイを使用して測定することができる。一部の実施形態では、ＫＤは、本開示の抗体のＦａｂバージョン及びその標的（例えば、ＣＤ９４）を用いて実施される放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）を使用して測定される。一部の実施形態では、ＫＤは、表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。代表的なアッセイは、例えば、Ｄｒａｋｅ，Ａ．Ｗ．ａｎｄ Ｋｌａｋａｍｐ，Ｓ．Ｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３１８：１４７－１５２に記載される。
一部の実施形態では、本開示の抗体の、ＣＤ９４、例えば、ヒトＣＤ９４及び／またはカニクイザルＣＤ９４への結合は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して評定されてもよい。例えば、本開示の抗体の、ヒトＣＤ９４への結合は、例えば、実施例に記載されるような、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボフローサイトメトリーベースのアッセイにおいて評定されてもよい。タイトレーション曲線及びＥＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍを使用して等、当該技術分野で既知の方法を使用して生成され、評価されてもよい。別の例では、本開示の抗体の、カニクイザルＣＤ９４への結合は、例えば、実施例に記載されるような、カニクイザルＣＤ９４発現ＨＥＫ２９３細胞等のカニクイザルＣＤ９４発現細胞を使用したエクスビボまたはインビトロフローサイトメトリーベースのアッセイにおいて評定されてもよい。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、その標的（例えば、ヒト及び／またはカニクイザルＣＤ９４）への結合に関して、約１０μＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、その標的（例えば、ヒト及び／またはカニクイザルＣＤ９４）への結合に関して、約１μＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、その標的（例えば、ヒト及び／またはカニクイザルＣＤ９４）への結合に関して、約１０００ｎＭ未満、約９００ｎＭ未満、約８００ｎＭ未満、約７００ｎＭ未満、約６００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約４００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約０．１ｎＭ未満のうちのいずれかのＫＤを有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、その標的（例えば、ヒト及び／またはカニクイザルＣＤ９４）への結合に関して、約１００ｐＭ未満、約７５ｐＭ未満、約５０ｐＭ未満、約２５ｐＭ未満、約１０ｐＭ未満、約５ｐＭ未満、約１ｐＭ未満、約０．５ｐＭ未満、または約０．１ｐＭ未満のうちのいずれかのＫＤを有する。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＮＫ細胞またはＴ細胞上のヒトＣＤ９４への結合に関して、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約０．１ｎＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＮＫ細胞またはＴ細胞上のヒトＣＤ９４への結合に関して、約７５ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約０．１ｎＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＮＫ細胞またはＴ細胞上のヒトＣＤ９４への結合に関して、約２ｎＭ～約８０ｎＭのＫＤを有する。
ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、カニクイザルＣＤ９４を発現している細胞上のカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約０．１ｎＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、カニクイザルＣＤ９４を発現している細胞上のカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、約７５ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約９ｎＭ未満、約８ｎＭ未満、約７ｎＭ未満、約６ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、または約０．１ｎＭ未満のＫＤを有する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、カニクイザルＣＤ９４を発現している細胞上のカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、約２ｎＭ～約８０ｎＭのＫＤを有する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、その標的に関して当該技術分野で既知の抗体と同じまたは異なるエピトープにおいて、その標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、当該技術分野で既知の抗体と異なるエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５と同じエピトープに結合しない。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、または１３１４１２と同じエピトープに結合しない。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９と同じエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローン１２Ｋ４５と同じエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体が、その標的に対する別の抗体、例えば、市販の抗体またはその標的に関して当該技術分野で既知の抗体と同じエピトープにおいてその標的（例えば、ＣＤ９４）に結合しない場合、本開示の抗体は、競合アッセイ（例えば、実施例に記載される）において、標的への他の抗体の結合を、例えば、５０％以上遮断しない。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、その標的に関して当該技術分野で既知の抗体よりも高い親和性でその標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５よりも高い親和性でその標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５よりも高い親和性でその標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５よりも高い親和性でヒトＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５よりも高い親和性でヒトＣＤ９４に結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、その標的に関して当該技術分野で既知の別の抗体よりも少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９倍、少なくとも９．５倍、少なくとも１０倍、またはそれを超えてのいずれかの高い親和性で、その標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する。
Ｂ．代表的な抗ＣＤ９４抗体
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して１、２、または３つのアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、該ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、表１に列挙される単一の抗体からの１、２、もしくは３つのＣＤＲを含むＶＨドメイン、及び／または表１に列挙される単一の抗体からの１、２、もしくは３つのＣＤＲを含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、表２に列挙される単一の抗体からのＶＨ及び／またはＶＬドメインを含む。
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Figure 2023543835000004
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Figure 2023543835000006
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抗体の可変ドメインのＣＤＲ配列についての多くの定義が当該技術分野で既知であり、例えば、ＣＤＲ配列によって、本開示の抗体を説明するために使用され得る。一部の実施形態では、抗体のＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔにあるように定義される（例えば、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１を参照されたい）。一部の実施形態では、抗体のＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａにあるように定義される（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）を参照されたい）。一部の実施形態では、抗体のＣＤＲ配列は、ＩＭＧＴにあるように定義される（例えば、Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．Ｐ．（１９９９）Ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ ７：１３２－１３６を参照されたい）。一部の実施形態では、単一の抗体のＣＤＲ配列は、２つ以上の定義、例えば、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及び／またはＩＭＧＴを混合することによって定義される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号６５のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号６６のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２２のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２２のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号６７のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号６８のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２３のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２３のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号６９のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号７０のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２４のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２４のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号７１のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号７２のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２５のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２５のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号７３のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号７４のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２６のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２６のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号７５のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号７６のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２７のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２７のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号７７のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号７８のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２８のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２８のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号７９のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号８０のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１２９のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１２９のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号８１のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または配列番号８２のアミノ酸配列に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。一部の実施形態では、本開示の抗体は、本明細書に記載されるＡＴＸ－１３０のＶＨドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＨドメイン、及び／または本明細書に記載されるＡＴＸ－１３０のＶＬドメイン配列（例えば、表２を参照されたい）に存在する１、２、もしくは３つ全てのＣＤＲもしくはＨＶＲ配列を含むＶＬドメインを含む。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体によって結合されるＣＤ９４エピトープと同じである、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４上のエピトープに結合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、該ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ヒトまたはカニクイザルＣＤ９４への結合に関して、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含む抗ＣＤ９４抗体であって、該ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、該ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、該抗ＣＤ９４抗体と競合する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である。一部の実施形態では、該抗体は、フコシル化されていないヒトＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、該抗体は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡに結合する。一部の実施形態では、該抗体は、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞に対する抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導することができる。
一部の実施形態では、抗体という用語は、最も広義に使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むがこれらに限定されない、種々の抗体構造を包含する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、単離された抗体である。「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から同定され、分離及び／または回収されたものである。その自然環境の夾雑成分は、抗体の研究使用、診断的使用、及び／または治療的使用を妨害するであろう材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が含まれ得る。一部の実施形態では、抗体は、（１）例えば、ローリー法によって決定したときに、９５重量％超の抗体まで、一部の実施形態では９９重量％超まで、（２）例えば、スピニングカップシークエネーターの使用によって、Ｎ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または（３）例えば、クーマシーブルーもしくは銀染色を使用して、還元もしくは非還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで、精製される。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換え細胞内のインサイチュの抗体が含まれる。しかしながら、通常、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製されよう。
一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、同一であり、及び／または同じエピトープに結合するが、例えば、天然に存在する変異を含有するかまたはモノクローナル抗体調製物の作製中に生じる、考えられるバリアント抗体は例外とし、かかるバリアントは一般に、少量で存在する。異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を典型的に含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基を指向する。故に、一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体集団から得られる。モノクローナル抗体は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して作製されてもよい。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全てまたは一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない、様々な技法によって作製されてもよい。
Ｃ．ＨＬＡ－Ｅ結合の遮断
主要組織適合性複合クラスＩ、Ｅ（ＨＬＡ－Ｅ）は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体のリガンドであり、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体に結合したときにＮＫ細胞及びＣＤ８＋ Ｔ細胞活性の阻害において必須の役割を果たす。故に、理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＬＡ－ＥとＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａとの相互作用の遮断は、標的細胞、例えば、ＣＤ９４を発現している細胞の活性化及び増殖をもたらし得る。故に、例えば、抗ＣＤ９４抗体を投与されたＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫を有する対象において、抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－ＥのＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体との相互作用を遮断しないことが有益であり得る。一部の実施形態では、ＨＬＡ－Ｅは、ヒトＨＬＡ－Ｅ、別名ＱＡ１及びＨＬＡ－６．２である。代表的なＨＬＡ－Ｅ遺伝子については、例えば、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ番号３１３３を参照されたく、代表的なＨＬＡ－Ｅポリペプチドについては、例えば、ＮＰ＿００５５０７．３を参照されたい。
一部の実施形態では、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断、ＣＤ９４へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断、及び／またはＮＫＧ２ＡへのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断を指す。
本開示の抗体によるＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して評定されてもよい。例えば、本開示の抗体によるＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断は、例えば、実施例に記載されるような、ＰＢＭＣ及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボアッセイを使用して評定されてもよい。代表的なアッセイにおいては、例えば、健常ドナーから得られたＰＢＭＣを、ヒトＦｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）及び細胞生死判定用色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートする。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄する。飽和濃度の抗ＣＤ９４抗体またはアイソタイプ対照抗体を、細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートする。次いで、細胞を洗浄し、ＨＬＡ－Ｅ四量体ＰＥ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ）、ＣＤ３パシフィックブルー抗体、及びＣＤ５６ ＦＩＴＣ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートする。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で最終洗浄に供してから、フローサイトメーターで定量する。データ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｃｈａｓｋａ，ＭＮ）を使用して等、当該技術分野で既知の方法を使用して実施してもよい。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して実施してもよい。ＮＫ細胞は、前方及び側方散乱光に基づいてリンパ球をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋集団をゲーティングすることにより特定する。次いで、ＨＬＡ－ＥをＣＤ３－ＣＤ５６＋ ＮＫ細胞集団において定量する。対照抗体、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較した、抗ＣＤ９４抗体によるＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の遮断パーセントは、１００－（（抗ＣＤ９４抗体に対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）／（アイソタイプに対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）×１００）として算出する。
一部の実施形態では、抗体は、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅ結合の約２０％超を遮断する場合、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断する。一部の実施形態では、抗体は、例えば、対照抗体、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅ結合の約２１％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または１００％を遮断する場合、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断する。
一部の実施形態では、抗体は、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅ結合の約２０％以下を遮断する場合、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない。一部の実施形態では、抗体は、例えば、対照抗体、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅ結合の約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、約１％、約０．５％、または０％を遮断する場合、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、対照抗体、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の約２０％以下、約１９％以下、約１８％以下、約１７％以下、約１６％以下、約１５％以下、約１４％以下、約１３％以下、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１％以下、約０．５％以下、または０％を遮断する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、対照抗体、例えば、アイソタイプ対照抗体と比較して、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合の０％を遮断する。
Ｄ．増強されたＡＤＣＣ活性
一部の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用、抗体依存性細胞傷害作用、抗体指向性（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）細胞傷害作用、またはＡＤＣＣとは、Ｆｃ受容体を生じる非特異的細胞傷害性細胞、例えば、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、好中球、及びマクロファージが、標的細胞に結合した抗体を認識し、次いで標的細胞の溶解を引き起こす、細胞媒介性反応を指す。主要なメディエーター細胞は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である。ＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩを発現する（Ｒａｖｅｔｃｈ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７－９２）。一部の実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、抗体またはＦｃ融合タンパク質がＡＤＣＣ反応を誘発する能力を指す。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、増強された抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）活性を有する。一部の実施形態では、増強されたＡＤＣＣ活性とは、抗体または抗体のＦｃ領域が、インビトロまたはインビボで、エフェクター細胞の存在下で天然もしくは野生型抗体及び／または抗体の天然もしくは野生型Ｆｃ領域よりも、ＡＤＣＣをより効率的に及び／またはより効果的に媒介または誘導することを指し、これは、例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で公知であるようなＡＤＣＣアッセイを使用して決定され得る。一部の実施形態では、エフェクター細胞は、１つまたは複数のＦｃ受容体を生じると共に、エフェクター機能を果たす白血球である。一部の実施形態では、かかる細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを生じると共に、ＡＤＣＣエフェクター機能を果たす。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、単球、細胞傷害性Ｔ細胞、及び好中球が挙げられる。
一部の実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及び／またはＮＫエフェクター細胞を使用した５１Ｃｒ放出アッセイ（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：６５９１－６６０４を参照されたい）、または別の好適な方法を使用して、インビトロアッセイを使用して直接評定することができる。ＡＤＣＣ活性は、ＡＤＣＣアッセイに次いで残存する細胞の数、または標的細胞の溶解が最大半量である抗体もしくはＦｃ融合タンパク質の濃度（例えば、ＥＣ５０またはＩＣ５０）として表され得る。一部の実施形態では、ＡＤＣＣ活性は、例えば、実施例に記載されるような、ＰＢＭＣ、ＬＧＬ細胞、及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボアッセイを使用して決定され、本開示の抗体のＡＤＣＣ活性は、ＡＤＣＣアッセイ後に残存する標的細胞のパーセント及び／または抗体のＩＣ５０もしくはＥＣ５０（すなわち、最大値の半分の標的細胞の枯渇または細胞溶解が達成される本開示の抗体の濃度）として記述される。抗体のＩＣ５０またはＥＣ５０は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して、例えば、投薬量応答曲線及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定されてもよい。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、エクスビボアッセイを使用して測定して、約１ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ（例えば、約１ｎｇ／ｍｌ、約２ｎｇ／ｍｌ、約３ｎｇ／ｍｌ、約４ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約５５ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約８０ｎｇ／ｍｌ、約８５ｎｇ／ｍｌ、約９０ｎｇ／ｍｌ、約９５ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｎｇ／ｍｌのうちのいずれか）のＩＣ５０またはＥＣ５０でＡＤＣＣ活性を誘導する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、エクスビボアッセイを使用して測定して、約２０ｎｇ／ｍｌ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０でＡＤＣＣ活性を誘導する。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、エクスビボアッセイを使用して測定して、約６０ｎｇ／ｍｌ以下のＩＣ５０またはＥＣ５０でＡＤＣＣ活性を誘導する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、対照抗体（例えば、野生型対照抗体、または同じ標的に対する当該技術分野で既知もしくは市販の抗体）のＩＣ５０またはＥＣ５０よりも少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低いＩＣ５０またはＥＣ５０を示す。
一部の実施形態では、ＩＣ５０またはＥＣ５０は、指定の曝露時間後にベースラインと最大値との間の中間の応答を誘導する化合物（例えば、抗体）の濃度を指す。例えば、ＩＣ５０またはＥＣ５０を使用して、エフェクター機能、例えば、ＡＤＣＣ活性を媒介及び／または誘導することに関する抗体の効力を測定してもよい。一部の実施形態では、用量応答曲線のＩＣ５０またはＥＣ５０は、その最大効果の５０％が観察される化合物（例えば、抗体）の濃度を表す。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、対照抗体（例えば、野生型対照抗体、または同じ標的に対する当該技術分野で既知もしくは市販の抗体）と比較してより高い標的細胞溶解最大値を有する。例えば、本開示の抗体は、対照抗体（例えば、野生型対照抗体、または同じ標的に対する当該技術分野で既知もしくは市販の抗体）の標的細胞溶解最大値よりも少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％高い標的細胞溶解最大値を示し得る。
（ｉ）Ｆｃ受容体への増強された結合
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、野生型Ｆｃ領域と比較して増強されたＡＤＣＣ活性を有するヒト免疫グロブリンＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、野生型Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃ受容体に結合する。一部の実施形態では、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）は、抗体のＦｃ領域に結合することができる受容体である。ある特定のＦｃ受容体は、ＩｇＧに結合し得（すなわち、γ－受容体）、かかる受容体には、ＦｃｙＲＩ、ＦｃｙＲＩＩ、及びＦｃｙＲＩＩＩのサブクラス、ならびにそれらのアレルバリアント及び選択的スプライシング事象が含まれる。Ｆｃ受容体の概要については、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｃｈｉｎａ：Ａｎｎｕ．Ｐｏｒｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，４５７（１９９１）、Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４，２５（１９９４）、及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｇ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１２６，３３０（１９９５）を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、野生型Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡに結合する。一部の実施形態では、ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡは、アミノ酸残基１５８位にバリン残基またはフェニルアラニン残基を含む。例えば、ＵｎｉＰｒｏｔ受託Ｐ０８６３７またはＶＡＲ＿００３９６０を参照されたい。一部の実施形態では、ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡは、配列番号２８または２９の配列を含む。
ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡ １５８Ｆ
Figure 2023543835000008
 ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡ １５８Ｖ
Figure 2023543835000009
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１またはＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＭ、またはＩｇＥアイソタイプのものである。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＩｇＧアイソタイプのものである。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプのものである。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡ（ＦｃγＲＩＩＩＡ）に結合する。一部の実施形態では、ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡは、アミノ酸残基１５８位にバリン残基またはフェニルアラニン残基を含む。ヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡへの結合を決定するための代表的なアッセイは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｌａｚａｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０３：４００５－１０１０、及びＦｅｒｒａｒａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１２６６９－１２６７４を参照されたい。
一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、定常領域の少なくとも一部分を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域である。一部の実施形態では、Ｆｃ領域には、天然Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域が含まれる。一実施形態では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、またはＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端にまで及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）が存在する場合もあれば、存在しない場合もある。一部の実施形態では、Ｆｃ領域または定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１に記載される、ＥＵ番号付けシステム、別称ＥＵインデックスに従う。一部の実施形態では、野生型Ｆｃ領域または天然Ｆｃ領域は、自然界で見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含むＦｃ領域である。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域は、少なくとも１つのアミノ酸がＦｃ領域の天然または野生型配列とは異なるアミノ酸配列を含むＦｃ領域である。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域は、少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、およそ１～１０または１～５個のアミノ酸置換を有する。一部の実施形態では、Ｆｃ領域バリアントは、天然もしくは野生型配列のＦｃ領域及び／または元のポリペプチドのＦｃ領域に対して少なくともおよそ８０％（例えば、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％）相同である。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域における少なくとも１つのアミノ酸置換は、天然または野生型Ｆｃ領域と比較してバリアントＦｃ領域のエフェクター機能を増強する。一部の実施形態では、エフェクター機能とは、抗体のアイソタイプにより様々である、抗体のＦｃ領域に帰すことができる生物学的活性である。抗体のエフェクター機能の例としては、Ｃｌｑ結合及び補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）、Ｆｃ受容体結合、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、抗体依存性細胞媒介性食作用（ＡＤＣＰ）、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方制御、ならびにＢ細胞活性化が挙げられる。
Ｆｃ受容体に対する抗体の結合親和性は、例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６：６５９１－６６０４に記載されるように、表面プラズモン共鳴、及び／またはＥＬＩＳＡを使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して評定されてもよい。一部の実施形態では、ＦｃγＲＩＩＩＡに対する本開示の抗体の親和性は、野生型対照のそれを少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約４０倍、少なくとも約５０倍、またはそれ超のうちのいずれかだけ上回り得る。
一部の実施形態では、親和性とは、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原または標的）との間の総和の非共有結合性相互作用の強度を指す。例えば、分子Ｘの、そのパートナーＹに対する親和性は一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載の方法を含めた、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定することができる。
一部の実施形態では、ある分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）が別の分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）よりも高い程度で結合する、もしくはある分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）が別の分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）よりも高い親和性で結合するという陳述、または他の文法上の等価物は、ある分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）が、結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される及び／または当該技術分野で公知である）において、実質的に同じ条件下で別の分子（例えば、抗体及び／またはＦｃ領域）よりも標的（例えば、Ｆｃ受容体、細胞表面タンパク質）により緊密に結合する（例えば、より低い解離定数を有する）ことを指す。例えば、抗体「Ｘ」が抗体「Ｙ」よりも高い程度でＦｃ受容体に結合するという陳述は、抗体「Ｘ」が、結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される及び／または当該技術分野で公知である）において、実質的に同じ条件下で抗体「Ｙ」よりもＦｃ受容体により緊密に結合する（例えば、より低い解離定数を有する）ことを示す。別の例では、抗体「Ｘ」が抗体「Ｙ」よりも高い親和性で標的（例えば、ＣＤ９４等の細胞表面タンパク質）に結合するという陳述は、抗体「Ｘ」が、結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される及び／または当該技術分野で公知である）において、実質的に同じ条件下で抗体「Ｙ」よりも標的（例えば、ＣＤ９４等の細胞表面タンパク質）により緊密に結合する（例えば、より低い解離定数を有する）ことを示す。
（ｉｉ）低減されたフコシル化
一部の実施形態では、本開示の抗体は、フコシル化されていないか、またはフコース欠損であり、例えば、Ｆｃ領域に結合した炭水化物構造が低減されたフコースを有するかまたはフコースを欠いているＦｃ領域を含むグリコシル化抗体バリアントである。一部の実施形態では、低減されたフコースを有するかまたはフコースを欠いている抗体は、改善されたＡＤＣＣ機能を有する。非フコシル化またはフコース欠損抗体は、細胞株において産生される同じ抗体上のフコースの量と比べて低減されたフコースを有する。一部の実施形態では、本開示の非フコシル化またはフコース欠損抗体組成物は、組成物中の抗体のＦｃ領域に結合したＮ－結合型グリカンの約５０％未満がフコースを含む、組成物である。
一部の実施形態では、フコシル化（ｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）またはフコシル化（ｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）とは、本開示の抗体のペプチド骨格に結合したオリゴ糖内のフコース残基を指す。具体的には、フコシル化抗体は、例えば、ヒトＩｇＧ１ ＦｃドメインのＡｓｎ２９７位（Ｆｃ領域残基のＥＵ番号付け）にて抗体Ｆｃ領域に結合したＮ－結合型オリゴ糖の一方または両方における最も内側のＮ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）残基にてα（１，６）－結合型フコースを含む。Ａｓｎ２９７はまた、免疫グロブリンにおける軽微な配列多様性に起因して、２９７位から約＋３アミノ酸だけ上流または下流、すなわち、２９４位～３００位の間に位置する場合もある。
一部の実施形態では、フコシル化度は、例えば、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ ＭＳ）によって評定されるＮ－グリコシダーゼＦで処理した抗体組成物において等、当該技術分野で既知の方法によって特定される、全てのオリゴ糖に対するフコシル化オリゴ糖のパーセンテージである。完全フコシル化抗体の組成物においては、少なくとも９０％または本質的に全てのオリゴ糖がフコース残基を含む、すなわち、フコシル化されている。したがって、かかる組成物中の個々の抗体は、典型的に、Ｆｃ領域における２つのＮ－結合型オリゴ糖の各々にフコース残基を含む。一部の実施形態では、完全非フコシル化抗体の組成物においては、オリゴ糖の約１０％未満がフコシル化されるかまたはオリゴ糖の本質的にいずれもフコシル化されず、かかる組成物中の個々の抗体は、Ｆｃ領域における２つのＮ－結合型オリゴ糖のどちらにもフコース残基を含有しない。部分的フコシル化抗体の組成物においては、オリゴ糖の一部のみがフコースを含む。かかる組成物中の個々の抗体は、組成物に含まれる本質的に全ての個々の抗体がＦｃ領域におけるＮ－結合型オリゴ糖にフコース残基を欠くか、本質的に全ての個々の抗体がＦｃ領域におけるＮ－結合型オリゴ糖の両方にフコース残基を含有するのでない限り、Ｆｃ領域におけるＮ－結合型オリゴ糖のいずれにもフコース残基を含まないか、Ｆｃ領域におけるＮ－結合型オリゴ糖の一方または両方にフコース残基を含むことが可能である。一実施形態では、部分的フコシル化抗体の組成物は、約１０％～約８０％（例えば、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、または約７０％～約８０％）のフコシル化度を有する。
一部の実施形態では、グリコシル化抗体バリアントは、Ｆｃ領域に結合した炭水化物構造がフコースを欠くＦｃ領域を含む。かかるバリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有する。脱フコシル化またはフコース欠損抗体の例は、ＵＳ２００３／０１５７１０８、ＷＯ２０００／６１７３９、ＷＯ２００１／２９２４６、ＵＳ２００３／０１１５６１４、ＵＳ２００２／０１６４３２８、ＵＳ２００４／００９３６２１、ＵＳ２００４／０１３２１４０、ＵＳ２００４／０１１０７０４、ＵＳ２００４／０１１０２８２、ＵＳ２００４／０１０９８６５、ＷＯ２００３／０８５１１９、ＷＯ２００３／０８４５７０、ＷＯ２００５／０３５５８６、ＷＯ２００５／０３５７７８、ＷＯ２００５／０５３７４２、Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）に記載される。
低減されたフコシル化を有する抗体、またはフコシル化されていない抗体は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して作製されてもよい。本開示の抗体の一部の実施形態では、抗体の重鎖の少なくとも１本または２本が、フコシル化されていないことが可能である。例えば、低減されたフコシル化を有する本開示の抗体、またはフコシル化されていない本開示の抗体は、アルファ１，６－フコシルトランスフェラーゼ（Ｆｕｔ８）ノックアウトを有する、及び／またはβ１，４－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）を過剰発現している、及び／またはゴルジμ－マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ）を過剰発現している細胞株において産生されてもよい。低減されたフコシル化を有する抗体、またはフコシル化されていない抗体はまた、フコースの転移を触媒する「ＦＵＴ８」、すなわち、アルファ－１，６フコシルトランスフェラーゼが欠損した細胞株を使用して；例えば、ＦＵＴ８が欠損した、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用して（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）；またはＦＵＴ８遺伝子の発現を遮断するための低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を使用して（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）生成されてもよい。非フコシル化もしくは脱フコシル化抗体または低減されたフコシル化を有する抗体を作製するために使用され得る他の細胞株は、当該技術分野で既知であり、例えば、タンパク質フコシル化が欠損したＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）、ＵＳ特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ）、及びＷＯ２００４／０５６３１２Ａ１（Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．、とりわけ実施例１１にて））、及びアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子（ＦＵＴ８）ノックアウトＣＨＯ細胞等のノックアウト細胞株（Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４））、ならびにβ１，４－Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ－ＩＩＩ）及びゴルジμ－マンノシダーゼＩＩ（ＭａｎＩＩ）を過剰発現している細胞が含まれる。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、野生型ＣＨＯ細胞において産生される同じ抗体上のフコースの量と比べて低減されたフコースを有する。例えば、抗体は、天然ＣＨＯ細胞（例えば、天然ＦＵＴ８遺伝子を含有するＣＨＯ細胞等の、天然グリコシル化パターンを生じるＣＨＯ細胞）によって産生された場合にさもなければ有するであろう量よりも低い量のフコースを有し得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、その上のＮ－結合型グリカンの約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、または１％未満がフコースを含む抗体である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、その上のＮ－結合型グリカンのいずれもフコースを含まない抗体であり、すなわち、該抗体は、フコースを全く含まないか、またはフコースを有しないか、またはフコシル化されていないか、または脱フコシル化されている。フコースの量は、例えば、ＷＯ２００８／０７７５４６に記載されるようなＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定した、例えば、Ａｓｎ２９７に結合した全ての糖構造（例えば、複合型、ハイブリッド型、及び高マンノース型構造）の合計に対する、Ａｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を算出することによって、当業者によって決定され得る。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域における約２９７位（Ｆｃ領域残基のＥｕ番号付け）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７はまた、抗体における軽微な配列多様性に起因して、２９７位から約±３アミノ酸だけ上流または下流、すなわち、２９４位～３００位の間に位置する場合もある。一部の実施形態では、抗体の重鎖の少なくとも１本または２本は、フコシル化されていない。
重鎖グリコシル化において１，６－フコースを欠いている抗体は、ＦｃγＲＩＩＩ受容体に対する増強された結合親和性及び増加したＡＤＣＣ活性を有し得る（例えば、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｓｈｉｎｋａｗａ ｅｔ ａｌ，２００２、Ｏｋａｚａｋｉ，２００４、Ｄａｌｌ’Ｏｚｚｏ，２００４を参照されたい）。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、低減されたフコシル化、非フコシル化、及び／またはＡＤＣＣ活性を増強する及び／またはＦｃγＲＩＩＩ及びＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ）等のＦｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性を改善する変異を含む修飾を有するＦｃ領域を含む。一部の実施形態では、該分子（例えば、本明細書で提供される抗体）は、フコシル化または野生型抗体よりも高い程度で、抗体指向性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導し、かつＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させるかまたはその数を低減する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、フコシル化を低減することによってＡＤＣＣ活性を改善するように操作される。一部の実施形態では、本明細書で提供される分子（例えば、本明細書で提供される抗体）は、フコシル化または野生型抗体よりも高い程度で、抗体指向性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導し、かつＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させるかまたはその数を低減することができる。一部の実施形態では、本開示の抗体の重鎖の少なくとも１本または２本は、フコシル化されていない。一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗体の炭水化物がフコシル化されないように修飾される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗体の炭水化物の約９０％未満、例えば、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、または約１％のうちのいずれか未満がフコースを含有するように修飾される。一部の実施形態では、本開示の抗体は、抗体の炭水化物の約４０％未満がフコースを含有するように修飾される。一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、フコシル化されていない。
一部の実施形態では、本明細書で提供される分子（例えば、抗体）は、フコシル化または野生型抗体よりも高い程度で、抗体指向性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導し、かつＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させるかまたはその数を低減する。
（ｉｉｉ）ＡＤＣＣ活性を増強する変異
本開示の抗体は、バリアントＦｃ領域を含んでもよい。一部の実施形態では、バリアントＦｃ領域は、Ｆｃ領域に、ＡＤＣＣ活性を改善する少なくとも１つのアミノ酸置換を含む。例えば、本開示の抗体は、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｆ２４３Ｌ、及びＧ２３６Ａから選択されるＦｃ変異のうちの１つまたは複数を含む、バリアントＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有し得る。別の例では、本開示の抗体は、Ｓ２３９Ｄ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｆ２４３Ｌ、及びＧ２３６Ａから選択されるＦｃ変異のうちの１つまたは複数を含む、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃバリアント領域を有し得る。例えば、Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０３，４００５－４０１０（２００６）、Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４（２００１）、Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ２４，６７１－６７８（２０１１）、及びＲｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ７，２５１７－２５２７（２００８）に記載されるような、ＡＤＣＣ活性を増強することが知られる他のアミノ酸置換が使用されてもよい。
（ｉｖ）低減された内在化
一部の実施形態では、本開示の抗体は、例えば、野生型対照抗体、または同じ標的に対する当該技術分野で既知もしくは市販の抗体と比較して、程度の低い内在化、例えば、受容体誘導性内在化または標的内在化（すなわち、表面に発現したＣＤ９４の内在化）を有する。より低い内在化を有する抗体は、細胞表面上のより高い受容体（例えば、ＣＤ９４）占有率及び細胞表面上のより高いレベルの受容体－抗体複合体を有し、これはＡＤＣＣ活性を増強し得る。本開示の抗体は、その内在化能に関してインビトロで試験されてもよい。本開示の抗体は、その内在化能に関して、例えば、実施例に記載されるような、例えば、ＰＢＭＣ及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボアッセイにおいて試験されてもよい。標的（例えば、ＣＤ９４）の内在化は、例えば、実施例に記載されるようなフローサイトメトリーベースのアッセイを使用した、一定期間にわたる平均蛍光強度（ＭＦＩ）の減少パーセントとして表され得る。例えば、標的の内在化（すなわち、本開示の抗体の内在化能）は、例えば、実施例に記載されるように、抗体と共に３７℃でインキュベートした細胞における２４時間の期間にわたる（例えば、０．５時間と２４時間との間の）ＭＦＩの差異を計算し、１００を掛けることによって算出される、ＭＦＩの減少パーセントとして表され得る。
一部の実施形態では、抗体は、例えば、実施例に記載されるような、ＰＢＭＣ及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボアッセイによって測定したときに、抗体と共に３７℃でインキュベートした細胞における２４時間の期間にわたる（例えば、０．５時間と２４時間との間の）ＭＦＩの差異を計算し、１００を掛けることによって算出される、抗体によりもたらされるＭＦＩの減少が５０％超である場合、程度の高い内在化を有する。一部の実施形態では、抗体は、当該技術分野で既知の方法を使用して及び／または上述のように評定して、該抗体と、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞との３７℃で２４時間のインキュベーションによりもたらされる、内在化に起因する表面抗体染色の減少が５０％超である場合、程度の高い内在化を有する。
一部の実施形態では、抗体は、例えば、実施例に記載されるような、ＰＢＭＣ及び／またはＮＫ細胞を使用したエクスビボアッセイによって測定したときに、抗体と共に３７℃でインキュベートした細胞における２４時間の期間にわたる（例えば、０．５時間と２４時間との間の）ＭＦＩの差異を計算し、１００を掛けることによって算出される、抗体によりもたらされるＭＦＩの減少が５０％未満（例えば、約５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、１％以下、または０％のうちのいずれか）である場合、程度の低い内在化を有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、程度の低い内在化を有し、上述のように算出して、もたらされるＭＦＩの減少が約５０％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２．５％以下、約１％以下、または約０％である。一部の実施形態では、抗体は、当該技術分野で既知の方法を使用して及び／または上述のように評定して、該抗体と、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞との３７℃で２４時間のインキュベーションによりもたらされる、内在化に起因する表面抗体染色の減少が５０％未満である場合、程度の低い内在化を有する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、対照抗体、例えば、商用もしくは野生型の対照抗体、またはアイソタイプ対照抗体の内在化よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９９％、または約１００％低い内在化活性を有するか、またはそれをもたらし、ここで、内在化は、上述のように及び／または当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して評定される。
内在化活性を有しないかまたは低い内在化活性を有する抗体候補は、カニクイザル由来の及び／またはヒト由来の標的（例えば、カニクイザル及び／またはヒトＣＤ９４）への結合に関してさらに試験されてもよい。カニクイザル及び／またはヒト標的に結合する抗体は、インビトロ及びインビボでの細胞殺傷アッセイ（例えば、ＡＤＣＣアッセイ）に使用されてもよい。選択される抗体の細胞殺傷活性（例えば、ＡＤＣＣ活性）は、市販の抗体または当該技術分野で既知の抗体と比較されてもよい。
Ｅ．抗体の生成
本開示の抗体は、当該技術分野で既知の任意の技術及び／または方法を使用して生成されてもよい。事実上いかなる標的抗原に対しても、抗体、例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を調製するための技法が、当該技術分野で周知されている。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５（１９７５）、及びＣｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＩＭＭＵＮＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１，ｐａｇｅｓ ２．５．１－２．６．７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１）を参照されたい。簡潔に述べると、モノクローナル抗体は、抗原（例えば、ＣＤ９４、またはその一部）を含む組成物をマウスに注射し、脾臓を取り出してＢリンパ球を得、Ｂリンパ球を骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを作製し、ハイブリドーマをクローニングし、該抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、該抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、該抗体をハイブリドーマ培養物から単離することによって得ることができる。当業者であれば、抗体がヒト対象に投与されることになる場合、その抗体はヒト抗原（例えば、ヒトＣＤ９４、またはその一部）に結合することを認識しよう。
ＭＡｂは、様々な定着した技法によってハイブリドーマ培養物から単離し、精製することができる。かかる単離技法には、プロテイン－Ａまたはプロテイン－Ｇセファロースを用いた親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーが含まれる。例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ ａｔ ｐａｇｅｓ ２．７．１－２．７．１２ ａｎｄ ｐａｇｅｓ ２．９．１－２．９．３を参照されたい。また、Ｂａｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ（ＩｇＧ），” ｉｎ ＭＥＴＨＯＤＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ，ＶＯＬ．１０，ｐａｇｅｓ ７９－１０４（Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９９２）も参照されたい。
免疫原（例えば、ＣＤ９４、またはその一部）に対して抗体を最初に産生させた後、抗体を配列決定し、その後、組換え技法によって調製することができる。マウス抗体及び抗体断片のヒト化及びキメラ化は、下記で考察されるように、当業者に周知されている。
本開示の抗体の代表的な生成方法においては、組換え標的（例えば、ＣＤ９４）がマウスの免疫化に利用されてもよい。例えば、上述のような、マウスの免疫化に次いで生成された抗体は、ＥＬＩＳＡ及びフローサイトメトリーによって、その標的（例えば、ＣＤ９４）への特異的または選択的結合に関して分析されてもよい。抗体は、それらが標的（例えば、ＣＤ９４）に結合する能力に基づいて選択されてもよい。
一部の実施形態では、非ヒト霊長類抗体が生成されてもよい。ヒヒにおいて治療上有用な抗体を産生させるための一般的な技法は、例えば、Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９１／１１４６５（１９９１）、及びＬｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４６：３１０（１９９０）に見出され得る。
一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体であり得る。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナルヒト抗体であり得る。一部の実施形態では、ヒト抗体は、ヒトもしくはヒト細胞によって産生された抗体、またはヒト抗体レパートリーもしくはまたは他のヒト抗体コード配列を利用する非ヒト供給源に由来する抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列をもつ。かかる抗体は、抗原刺激、例えば、ＣＤ９４、またはその一部に応答して特定のヒト抗体を産生するように操作されたトランスジェニックマウスから得られてもよい。コンビナトリアル手法またはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物のいずれかを使用して完全ヒト抗体を作製するための方法は、当該技術分野で既知である（例えば、Ｍａｎｃｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎｅｗ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２７：３１５－２８、Ｃｏｎｒａｄ ａｎｄ Ｓｃｈｅｌｌｅｒ，２００５，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ．８：１１７－２６、Ｂｒｅｋｋｅ ａｎｄ Ｌｏｓｅｔ，２００３，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．３：５４４－５０）。ある特定の実施形態では、特許請求される方法及び手順は、かかる技法によって作製されたヒト抗体を利用してもよい。完全ヒト抗体の他の作製方法には、例えば、Ｄａｎｔａｓ－Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｇｅｎｅｔ．Ｍｏｌ．Ｒｅｓ．４：１２６－４０に記載されるような、ファージディスプレイ、例えば、Ｄａｎｔａｓ－Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ．，２００５に記載されるような、正常なヒトにおけるもしくは特定の病状を呈するヒトからの抗体の生成、またはＧｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１１－２３、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．７：１３（１９９４）、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６（１９９４）、及びＴａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎ．６：５７９（１９９４）に記載されるような、上記で考察した標準的な免疫化プロトコルを使用してヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物（例えば、マウス）の使用が含まれる。
（ｉ）インビトロ細胞殺傷アッセイ
本開示の抗体の生成は、抗体のインビトロＡＤＣＣ活性を試験することを伴ってもよい。本開示の抗体の改善された細胞殺傷またはＡＤＣＣ活性は、上述のように、実施例に記載されるように、及び／または当該技術分野で既知の方法を使用して試験されてもよい。本開示の抗体の改善された細胞殺傷またはＡＤＣＣ活性は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の枯渇に関して試験されてもよい。ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の枯渇は、ヒトにおける活性を再現する代表的なインビトロモデルを使用して試験されてもよい（Ｔｏｍａｓｅｖｉｃ，ｅｔ ａｌ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ，２０１４、３２（６）：２２３－２３５、Ｈｕａｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＪＣＩ ｉｎｓｉｇｈｔ，２０１６；１（７）：ｅ８６６８９）。正常（すなわち、健常）ドナーの血液から単離された末梢血リンパ球（ＰＢＬ）が、フコースを有する及び有しない及び／またはＦｃ領域変異を有する及び有しないヒトＦｃ領域を有する抗体と共にインキュベートされる。ＰＢＬ中（例えば、ＰＢＬ試料中）のＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の殺傷レベルが、フローサイトメトリー（例えば、実施例に記載される）等の、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定される。抗体の細胞殺傷活性（例えば、ＡＤＣＣ活性）は、上述のように、例えば、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、ＣＬＰＤ－ＮＫ、ＬＧＬ及び／または侵攻性ＮＫ白血病に併発するＩＢＭ及びＲＡ等の疾患を有する患者由来の血液、滑液、骨髄、及び無傷の脾臓細胞ホモジネート等の様々な生体試料を使用した上述のアッセイを使用して、試験されてもよい。
上述の細胞殺傷アッセイに加えて、本開示の抗体、精製された標的細胞（例えば、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞）、及び／またはＮＫ細胞もしくは単球／マクロファージ等のエフェクター細胞を使用したインビトロＡＤＣＣ及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）アッセイを実施して、本開示の抗体の細胞殺傷、ＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性をアッセイしてもよい。例えば、Ｋｏｌｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；１２５（６）：１３４４－１３５３．ｅ２、Ｇｏｍｅｚ－Ｒｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００６，３０８，ｐｐ．５３－６７、及びＡｃｋｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１１，３６６，ｐｐ．８－１９に記載されるような、細胞殺傷、ＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰアッセイ、ならびに当該技術分野で既知の他のアッセイ方法を使用してもよい。本開示の抗体のインビトロ活性は、同じ標的に対する市販の抗体または当該技術分野で既知の抗体と比較されてもよい。
（ｉｉ）インビボ細胞殺傷アッセイ
本開示の抗体の生成は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の枯渇またはそのレベルの低減に関して、例えば、選択される抗体候補のインビボでの活性を示すために、抗体のインビボＡＤＣＣ活性を試験することを伴ってもよい。本開示の抗体のインビボ細胞殺傷活性（例えば、ＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性）は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して決定されてもよい。例えば、本開示の抗体が、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞をインビボで枯渇させるかまたは低減する能力は、当該技術分野で既知の方法を使用してカニクイザルにおいて試験されてもよい。例えば、本開示の抗体のインビボ細胞殺傷活性（例えば、ＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性）を試験するための代表的な方法においては、本開示の抗体の単回用量の投与、例えば、抗体処置の１日前に、カニクイザルのコホートから採血して、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の投与前レベルをフローサイトメトリーによって特定する。本開示の抗体の投与後、例えば、本開示の抗体で処置すると、以下の時点、すなわち、１時間、１日、７日、１４日、及び３０日でサルから採血する。血液ならびに滑液、骨髄、及び脾臓等の他の生体試料中のＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞のレベルを、これらの時点の各々でフローサイトメトリーによって決定する。本開示の抗体のインビボ活性は、同じ標的に対する市販の抗体または当該技術分野で既知の抗体と比較されてもよい。本開示の抗ＣＤ９４抗体は、抗ＣＤ９４抗体クローンＤＸ２２、ＨＰ－３Ｄ９、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、または１２Ｋ４５と比較されてもよい。
当業者であれば、インビボでのＡＤＣＣ活性を試験するための当該技術分野で既知の他の方法を使用して、本開示の抗体のインビボＡＤＣＣ活性をアッセイしてもよい（例えば、トランスジェニックマウス等のトランスジェニック動物）ことを容易に理解しよう。
標的（例えば、ＣＤ９４）に対する他の既知の抗体もまた、本明細書で提供される方法において使用されてもよい。例えば、本開示の抗ＣＤ９４抗体は、以下の抗ＣＤ９４抗体、すなわち、ＨＰ－３Ｄ９（ＬＳＢｉｏカタログ番号ＬＳ－Ｃ１３４６７９－１００；Ａｂｎｏｖａカタログ番号：ＭＡＢ６９４７）；２Ｉ２；１３１４１２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号：ＭＡＢ１０５８）；１３Ｂ１４６（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌカタログ番号：０３００６８）；１３Ｂ１４７（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌカタログ番号：０３００６９）；１Ｈ１（Ａｂｎｏｖａカタログ番号：ＭＡＢ１０５４３）；３Ｇ２（Ｂｉｏｒｂｙｔカタログ番号：ｏｒｂ６９３８９）；ＤＸ２２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ番号３０５５０２）；ＲＥＡ１１３（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃカタログ番号：１３０－０９８－９６７）；ＫＰ４３；ＥＰＲ２１００３；ＡＴ１３Ｅ３（ＡＴＧｅｎ Ｃａｔａｌｏｇ：ＡＴＧＡ０４８７）；ＨＰ－３Ｂ１；１２Ｋ４５；及びＢ－Ｄ４９と一緒に（例えば、インビトロもしくはインビボＡＤＣＣ活性に関して、または本明細書に記載の任意の他の特性に関して）試験されてもよい。
（ｉｉｉ）ヒト化
本開示の抗体は、当該技術分野で既知の任意の方法に従ってヒト化されてもよい。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、非ヒト超可変領域（ＨＶＲ）由来のアミノ酸残基及びヒトフレームワーク領域（ＦＲ）由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）の全てまたは実質的に全てが非ヒト抗体のそれに対応し、ＦＲの全てまたは実質的に全てがヒト抗体のそれに対応する、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含むことになる。ヒト化抗体は、任意選択で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部分を含んでもよい。一部の実施形態では、抗体、例えば、非ヒト抗体のヒト化形態とは、ヒト化を経た抗体を指す。
例えば、モノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖可変部由来のマウスＣＤＲをヒト抗体の対応する可変ドメインに移入することによってヒト化され得る。キメラモノクローナル抗体におけるマウスフレームワーク領域（ＦＲ）がまた、ヒトＦＲ配列で置き換えられてもよい。ヒト化モノクローナル抗体の安定性及び抗原特異性を保存するために、１つまたは複数のヒトＦＲ残基がマウスの対応残基と置き換えられてもよい。ヒト化モノクローナル抗体は、対象の治療的処置に使用されてもよい。ヒト化モノクローナル抗体の作製ための技法は、例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９８８，３３２：３２３、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５、Ｓａｎｄｈｕ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１９９２，１２：４３７、Ｔｅｍｐｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：２６６、Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，１９９３，１５０：２８４４に記載されるように、当該技術分野で周知されている。
本開示の抗体は、上述の特性、例えば、増強されたインビトロ及び／またはインビボ細胞殺傷活性（例えば、ＡＤＣＣ及び／またはＡＤＣＰ活性）、１つもしくは複数のＦｃ受容体への増強された結合、低減されたフコシル化もしくは非フコシル化、交差反応性（例えば、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４への結合）、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅ結合の遮断の欠如、市販の抗体（例えば、市販の抗ＣＤ９４抗体）との競合、低い内在化、及び／またはその標的タンパク質（例えば、ＣＤ９４、ヒトＣＤ９４、及び／またはカニクイザルＣＤ９４）に対する望ましい親和性のうちの１つまたは複数を有し得る。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で可溶性である。一部の実施形態では、本開示の抗体は、低レベルの可溶性凝集体（例えば、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満の可溶性凝集体）を形成する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、保管中に、例えば、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃のうちのいずれかで、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、またはそれよりも長くにわたって、その標的（例えば、ＣＤ９４）への結合を維持する能力を有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、保管中に、例えば、約２℃、約３℃、約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、または約８℃のうちのいずれかで、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、またはそれよりも長くにわたって、安定性（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって測定した、例えば、分解生成物の欠如）を有する。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、毒性学に関して試験される。本開示の抗体の毒性分析は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して実施されてもよい。代表的な毒性分析において、本開示の抗体は、ヒト対象において使用されることが予期される用量よりも５倍超高い（例えば、約５倍高い、約１０倍高い、約１５倍高い、約２０倍高い、約２５倍高い、約３０倍高い、約３５倍高い、約４０倍高い、約４５倍高い、約５０倍高い、約５５倍高い、約６０倍高い、約６５倍高い、約７０倍高い、約７５倍高い、約８０倍高い、約８５倍高い、約９０倍高い、約９５倍高い、約１００倍高い、またはそれ超のうちのいずれか）用量でのカニクイザルにおける毒性に関して試験される。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞をインビトロ及び／またはインビボで枯渇させるかまたはそのレベルを低減することができる。ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の枯渇またはそのレベルの低減は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定されてもよい。例えば、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の枯渇は、例えば、上述したような及び／または実施例に記載されるような、細胞殺傷、ＡＤＣＣ、及び／またはＡＤＣＰアッセイを使用して測定されてもよい。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で可溶性であり、低レベルの可溶性凝集体（＜５％）を有し、ＥＬＩＳＡによって測定したときに標的への結合を維持し（＞９０％の効力）、２～８℃で３ヶ月間インキュベートした場合、ＳＤＳ ＰＡＧＥによって測定したときに分解生成物を有しない。一部の実施形態では、本開示の抗体の毒性分析は、ヒト対象において使用されることが予期される用量よりも５超倍高い用量でカニクイザルにおいて実施することができる。
一部の実施形態では、ＣＤ９４に結合する抗体は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させ得るか、またはそのレベルを低減し得、ＬＧＬ白血病、関節リウマチ、フェルティ症候群、ＣＬＰＤ－ＮＫ、侵攻性ＮＫ白血病、ＩＢＭ、ＩＢＤ、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、もしくは皮下脂肪織炎ＴＣＬ等の疾患または障害を有する患者（例えば、ヒト患者）に対して明確な有益性を有し得る。さらに、該抗体処置は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン等の化学療法；幹細胞移植；脾臓摘出；アレムツズマブ；ベバシズマブ；プララトレキサート；アベルマブ；カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤；ロミデプシン、ベリノスタット、及びボリノスタット等のＨＤＡＣ阻害剤；ならびにブレンツキシマブベドチン等の抗体－薬物コンジュゲートを含む第１選択及び第２選択療法よりも、より良好な忍容性及びより少ない副作用を有し得る。該抗体処置は、非選択的である現行の療法と比較して、疾患誘導細胞のより選択的な枯渇を示し得る。ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞が役割を果たし得る、疾患及び障害の非限定的な例は、ＬＧＬ白血病、関節リウマチ、フェルティ症候群、ＣＬＰＤ－ＮＫ、侵攻性ＮＫ白血病、ＩＢＭ、ＩＢＤ、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、もしくは皮下脂肪織炎ＴＣＬである。したがって、本発明は、ＣＤ９４に結合し、かつ（ａ）標的（例えば、ＣＤ９４）に特異的に結合する領域及び（ｂ）免疫グロブリンＦｃ領域を含む、分子の投与時に、ヒト対象においてＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数を低減するかまたはそれを枯渇させる方法を提供する。
ＩＩ．使用及び処置方法
上記で考察したように、ＮＫ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、及び／またはＣＤ８＋及びＣＤ４＋ Ｔ細胞は、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫等の多数の疾患及び障害の病理発生に関係があるとされている。これらの障害または疾患の多くは、ＮＫ細胞及び／またはＣＤ８＋及びＣＤ４＋ Ｔ細胞のクローン性増殖を特徴とする。
一部の実施形態では、例えば、ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の表面上に発現したＣＤ９４に結合する、分子（例えば、抗体）が本明細書で提供される。また、ＣＤ９４に結合し、かつ低減されたフコシル化、非フコシル化を有する（例えば、フコシル化を低減または排除する修飾または変異を有する免疫グロブリンＦｃ部分を有する）、分子（例えば、抗体）も本明細書で提供される。また、ＣＤ９４に結合し、かつＡＤＣＣ活性を増強する及び／またはＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ）等のＦｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性を改善する修飾または変異を有する、分子（例えば、抗体）も本明細書で提供される。また、ＣＤ９４に結合し、かつ以下の特性、すなわち、ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に結合する、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、促進、もしくは増強する、のうちの１つまたは複数を有する、分子（例えば、抗体）も本明細書で提供される。
一部の実施形態では、対象における疾患または障害を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する有効量の本明細書に記載の抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、対象における疾患または障害を処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する有効量の抗体を投与することを含み、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、促進、もしくは増強する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、疾患または障害は、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、関節リウマチ、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、皮下脂肪織炎ＴＣＬ、または顕微鏡的大腸炎から選択される。一部の実施形態では、該抗体の投与は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、もしくはＣＤ８＋／ＣＤ４＋ Ｔ細胞、及び／またはＬＧＬ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＬＧＬ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＣＤ８＋／ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＣＤ８＋ Ｔ細胞の数の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与は、対象における、例えば、ＣＤ９４を発現する末梢血ＣＤ４＋ Ｔ細胞の数の低減をもたらす。
また、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数を低減するための方法も本明細書で提供され、該方法は、対象に、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する有効量の本開示の抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、促進、もしくは増強する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、対象は、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、関節リウマチ、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、皮下脂肪織炎ＴＣＬ、または顕微鏡的大腸炎から選択される疾患または障害を有する。一部の実施形態では、対象への該抗体の投与は、該抗体の投与前と比較して、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減をもたらす。
また、対象においてＡＤＣＣ活性を誘導するための方法も本明細書で提供され、該方法は、対象に、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する有効量の本開示の抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、増強、もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、対象は、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、関節リウマチ、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、皮下脂肪織炎ＴＣＬ、または顕微鏡的大腸炎から選択される疾患または障害を有する。一部の実施形態では、対象への該抗体の投与は、該抗体の投与前と比較して、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減をもたらす。
一部の実施形態では、疾患または障害は、ＣＬＰＤ－ＮＫである。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＬＧＬ白血病である。一部の実施形態では、疾患または障害は、フェルティ症候群である。一部の実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチである。一部の実施形態では、疾患または障害は、侵攻性ＮＫ白血病である。一部の実施形態では、疾患または障害は、封入体筋炎である。一部の実施形態では、疾患または障害は、炎症性腸疾患である。一部の実施形態では、疾患または障害は、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ－ＬＧＬＬ）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、ナチュラルキラー細胞大顆粒リンパ球性白血病（ＮＫ－ＬＧＬＬ）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患または障害は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫である。一部の実施形態では、疾患または障害は、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、腸管症関連ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、皮膚ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、末梢性ＴＣＬ（非特定型）である。一部の実施形態では、疾患または障害は、血管免疫芽細胞性ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、成人ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、単形性上皮向性腸管ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、皮下脂肪織炎ＴＣＬである。一部の実施形態では、疾患または障害は、顕微鏡的大腸炎である。
また、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、そのヒトにおけるＣＬＰＤ－ＮＫの症状の改善をもたらす。
また、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の処置を必要とするヒト対象においてＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫を処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、そのヒトにおけるＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の症状の改善をもたらす。一部の実施形態では、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬから選択される。
また、ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象においてＣＬＰＤ－ＮＫを処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、増強、もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、そのヒトにおけるＣＬＰＤ－ＮＫの症状の改善をもたらす。
また、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の処置を必要とするヒト対象においてＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫を処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、増強、もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、そのヒトにおけるＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の症状の改善をもたらす。一部の実施形態では、ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬから選択される。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである。一部の実施形態では、ＮＫ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫は、ＣＤ９４（例えば、ヒトＣＤ９４）を発現しているＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を特徴とする。
また、顕微鏡的大腸炎の処置を必要とするヒト対象において顕微鏡的大腸炎を処置するための方法も本明細書で提供され、該方法は、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、増強、もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、そのヒトにおける顕微鏡的大腸炎の症状の改善をもたらす。顕微鏡的大腸炎は、持続的な非血性の水様下痢に至る結腸の炎症を特徴とする胃腸疾患である。それは、組織破壊が肉眼的検査によってではなく、顕微鏡下でのみ認められ得るため、顕微鏡的と呼ばれる。これらの患者における結腸は、巨視的には正常に見えるか、またはほぼ正常な結腸粘膜を有する。顕微鏡的大腸炎の２つのサブタイプ、すなわち、腸の内層におけるコラーゲン層の蓄積を特徴とする膠原線維性大腸炎、及び結腸組織におけるリンパ球の増加を特徴とするリンパ球性大腸炎が現在のところ存在する。それは現在のところ、世界全体で１００／１００，０００人の個体を侵し、このうち症例の３９．３％がリンパ球性サブタイプのものである（Ｈｉｓａｍａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｉｎｔｅｓｔ．Ｄｉｓ．２：５２－６２）。顕微鏡的大腸炎の現行の原因は未知であるが、共通の要因には、薬、細菌及びウイルス感染症、関節リウマチ、セリアック病、または乾癬等の自己免疫疾患、ならびに胆汁酸の蓄積が含まれる。生検材料の病理組織学的検査なしにはこの疾患を診断することができないため、診断のための現行の方法は、腸組織の組織学的検査である。顕微鏡的大腸炎の一般的な症状には、体重減少、膨満感、貧血、栄養不良等をもたらす持続的な水様下痢が含まれる。顕微鏡的大腸炎に対する治癒または適切な処置は、止瀉薬、低脂肪、低繊維、及び低乳製品食、ステロイド、胆汁酸遮断薬、抗炎症薬、ＴＮＦ阻害剤、または最もまれな状況では結腸の一部もしくは全てを除去するための外科手術を除いては存在しない。顕微鏡的大腸炎における主要な病因性細胞が何であるかは明確でないが、研究は、顕微鏡的大腸炎の患者の結腸においてＣＤ８＋上皮内リンパ球（ＩＥＬ）の上昇が存在することを示している（Ｇｏｒａｎｚｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｃｒｏｈｎｓ Ｃｏｌｉｔｉｓ ７：ｅ４３４－４４２）。顕微鏡的大腸炎においてＣＤ９４がＩＥＬ上に高発現することを示唆する証拠が文献に存在する（Ｂａｒｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２２：５３９－５４７）。理論に拘束されることを望むものではないが、抗ＣＤ９４（例えば、非フコシル化ＩｇＧ１抗体）は同胞殺しを介してＩＥＬ細胞に対するＡＤＣＣを実行することが可能であると考えられる。文献はまた、正常対照と対比して顕微鏡的大腸炎の生検試料でＣＤ１６が高度に上昇していることを示唆しており、これは、ＩＥＬが抗ＣＤ９４に結合して、他のＩＥＬ細胞に対するＡＤＣＣを誘導する可能性があることを示唆する（Ｂａｒｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．２２：５３９－５４７）。理論に拘束されることを望むものではないが、ＩＥＬ細胞は、細胞傷害性であり、標的細胞のみならずエフェクター細胞としての役目を果たすことが可能であると考えられる。
また、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法の増強を必要とするヒト対象においてキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法を増強するための方法も本明細書で提供され、該方法は、対象へのＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に、ヒト対象に、有効量の本開示の抗体を投与することを含み、該抗体は、ヒトＣＤ９４に特異的に結合し、該抗体は、以下の特性、すなわち、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体へのＨＬＡ－Ｅの結合を遮断しない、程度の低い内在化を有する、フコシル化されていないかもしくは低減されたフコシル化を有する、及び／またはＡＤＣＣ活性を誘導、増強、もしくは促進する、のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、ヒト対象への該抗体の投与は、ＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に対象におけるＮＫ細胞の枯渇をもたらす。一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ療法は、がんの処置のためのものであり、すなわち、対象は、がんを有する／がんに対して処置されている。種々の血液がん及び固形がんの処置のためのＣＡＲ－Ｔ細胞の短い半減期は、細胞療法の開発を顕著に妨げる。ＣＡＲ－Ｔ処置の前に、フルダラビン（Ｆｌｕ）併用または非併用シクロホスファミド等のリンパ球除去化学療法が一般的に使用される。しかしながら、これらの標準的な化学療法は、ＮＫ細胞を十分に枯渇させず、注入後間もなくオフ・ザ・シェルフ（ｏｆｆ ｔｈｅ ｓｈｅｌｆ）ＣＡＲ－Ｔ細胞が排出されることになる。理論に拘束されることを望むものではないが、抗ＣＤ９４抗体処置は、潜在的にＮＫ細胞を一過性で枯渇させることが可能であり、これによりＨＬＡクラスＩ欠損細胞（「普遍的ＣＡＲ Ｔ細胞」）または臓器の生着を可能にして、ＮＫ細胞媒介性拒絶反応を予防すると考えられる。ＮＫ細胞の一過性の枯渇は、ＨＬＡクラスＩ陰性細胞の生着のための窓を提供し、かつ安全上のリスクは引き起こさないはずである。ＣＤ９４枯渇抗体が消失した後、ＮＫ細胞数は正常に戻ることが可能である。新たに発生するＮＫ細胞は、移入されたＨＬＡクラスＩ陰性細胞に忍容性となるはずである（混合骨髄キメラ実験に基づいて）。故に、抗ＣＤ９４抗体処置は、例えば、がん患者において、ＣＡＲ－Ｔ療法を増強する機会を提供することが可能である。
一部の実施形態では、処置する（ｔｒｅａｔ）、処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）、処置、改善させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、１つまたは複数の症状を低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、症状を低減する（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、１つまたは複数の症状を低減する（ｒｅｄｕｃｅ）、症状を低減する（ｒｅｄｕｃｅ）という用語、及び他の文法上の等価物は、疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状を緩和するか、和らげるか、もしくは改善させること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的原因を改善させるかもしくは予防すること、疾患もしくは障害を阻害すること、例えば、疾患もしくは障害の発症を阻止すること、疾患もしくは障害を軽減すること、疾患もしくは障害の退行を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる病態を軽減すること、または疾患もしくは障害の症状を停止させること指し、予防法を含むことが意図される。一部の実施形態では、これらの用語は、治療上の有益性及び／または予防上の有益性を達成することをさらに含む。一部の実施形態では、治療上の有益性とは、処置されている基礎疾患または障害の根絶または改善を指す。また、治療上の有益性は、一部の実施形態においては患者が依然として基礎疾患または障害に罹患しているにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎疾患または障害に関連する生理学的症状のうちの１つまたは複数の根絶または改善で達成される。予防上の有益性に関しては、薬学的組成物は、疾患または障害の診断が下されていない場合であっても、特定の疾患もしくは障害を発症する危険性がある患者、または疾患もしくは障害の生理学的症状のうちの１つもしくは複数を報告する患者に投与される。
一部の実施形態では、有効量、治療上有効量、または薬学的有効量とは、処置されている疾患または病態の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減するであろう、投与されている少なくとも１つの薬学的組成物または化合物（例えば、本開示の抗体）の十分な量であり得る。
一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減は、対象への該抗体の投与後、最初の２４時間以内、例えば、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、または約２４時間以内のうちのいずれかに起こる。
一部の実施形態では、対象における（例えば、対象から得られる末梢血試料中の）ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数は、疾患または障害の臨床診断の下限未満まで低減される。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数は、（例えば、対象から得られる末梢血試料中）２×１０９細胞／Ｌ以下まで低減される。例えば、Ｌａｍｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｌｏｏｄ １２９：１０８２－１０９４を参照されたい。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の、疾患または障害の臨床診断の下限未満までの低減は、対象への該抗体の投与後、少なくとも約１週間、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、またはそれよりも長くのうちのいずれかにわたって、対象において存在する。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の、対象における（例えば、対象から得られる末梢血試料中）２×１０９細胞／Ｌ以下までの低減は、対象への該抗体の投与後、少なくとも約１週間、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、またはそれよりも長くのうちのいずれかにわたって、対象において存在する。
一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数は、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の検出限界未満まで低減される。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の検出限界未満までの低減は、対象への該抗体の投与後、少なくとも約１週間、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、またはそれよりも長くのうちのいずれかにわたって、対象において存在する。一部の実施形態では、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞は、フローサイトメトリー（例えば、対象由来の末梢血試料に対して実施される）によって検出される。
一部の実施形態では、ＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞は、ＣＤ３＋ ＣＤ５６ブライトである。一部の実施形態では、ＣＤ９４を発現する末梢血Ｔ細胞は、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、またはＣＤ８＋及びＣＤ４＋である。
一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減は、可逆的である。一部の実施形態では、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減は、対象への該抗体の投与後、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約４ヶ月間、約５ヶ月間、約６ヶ月間、またはそれよりも長くのうちのいずれか以内に可逆的である。
一部の実施形態では、細胞または細胞集団が特定のマーカー（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ等）に対して陽性（＋）であるか、またはそれを発現するという陳述は、特定のマーカーの細胞上または細胞内での検出可能な存在を指す。一部の実施形態では、細胞または細胞集団が表面マーカー（例えば、細胞表面タンパク質）に対して陽性（＋）であるか、またはそれを発現するという陳述は、例えば、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体での染色及び該抗体の検出によって検出される、特定のマーカーの細胞表面発現の存在を指し、ここで、染色は、アイソタイプを一致させた対照及び／または蛍光マイナスワン（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｍｉｎｕｓ ｏｎｅ）（ＦＭＯ）ゲーティング対照を用いて、さもなければ同一の条件下で同じ手順を実施して検出される染色を実質的に上回るレベルで、及び／またはマーカーに対して陽性であることが知られる細胞のそれに実質的に類似するレベルで、及び／またはマーカーに対して陰性であることが知られる細胞のそれよりも実質的に高いレベルで、フローサイトメトリーによって検出可能である。
一部の実施形態では、細胞または細胞集団が特定のマーカー（例えば、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ａ等）に対して陰性（－）であるか、またはそれを発現しないという陳述は、特定のマーカーの細胞上または細胞内での検出可能な存在の不在を指す。一部の実施形態では、細胞または細胞集団が表面マーカー（例えば、細胞表面タンパク質）に対して陰性（－）であるか、またはそれを発現しないという陳述は、例えば、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体での染色及び該抗体の検出によって検出される、特定のマーカーの細胞表面発現の不在を指し、ここで、染色は、アイソタイプを一致させた対照及び／または蛍光マイナスワン（ＦＭＯ）ゲーティング対照を用いて、さもなければ同一の条件下で同じ手順を実施して検出される染色に実質的に類似するかもしくはそれを下回るレベルで、及び／またはマーカーに対して陽性であることが知られる細胞のそれを下回るレベルで、及び／またはマーカーに対して陰性であることが知られる細胞のそれに実質的に類似するかもしくはそれを下回るレベルで、フローサイトメトリーによって検出可能である。
一部の実施形態では、該抗体は、対象においてＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を低減することに関して、約１ｎｇ／ｍｌ～約１００ｎｇ／ｍｌ、例えば、約１ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍｌ、約１０ｎｇ／ｍｌ、約１５ｎｇ／ｍｌ、約２０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ、約３５ｎｇ／ｍｌ、約４０ｎｇ／ｍｌ、約４５ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約５５ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ、約７５ｎｇ／ｍｌ、約８０ｎｇ／ｍｌ、約８５ｎｇ／ｍｌ、約９０ｎｇ／ｍｌ、約９５ｎｇ／ｍｌ、または約１００ｎｇ／ｍｌのうちのいずれかのＥＣ５０またはＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、該抗体は、対象においてＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を低減することに関して、約１０ｎｇ／ｍｌ～約８０ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０またはＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、該抗体は、対象においてＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を低減することに関して、約２０ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０またはＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、該抗体は、対象においてＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を低減することに関して、約６０ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０またはＥＣ５０を有する。ＥＣ５０またはＩＣ５０は、例えば、実施例に記載されるような、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定されてもよい。
一部の実施形態では、対象は、ヒト、霊長類、非ヒト霊長類（例えば、アフリカミドリザル、カニクイザル、アカゲザル等）、家畜哺乳動物、狩猟哺乳動物、または飼育哺乳動物である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、ヒト対象は、乳児、幼児、小児、若年成人、成人、または老人である。一部の実施形態では、対象は、ＣＤ９４を発現するＴ細胞及び／またはＮＫ細胞が関与する疾患、例えば、ＣＬＰＤ－ＮＫ、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、関節リウマチ、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、もしくは皮下脂肪織炎ＴＣＬを有する。
一部の実施形態では、対象への該抗体の投与は、対象において腫瘍崩壊症候群をもたらさない。腫瘍崩壊症候群は、腫瘍崩壊症候群に対するＣａｉｒｏ－Ｂｉｓｈｏｐ分類システム等の、当該技術分野で既知の任意の方法に従って測定または診断されてもよい（例えば、Ｃａｉｒｏ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ（２００４）Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，１２７（１）：３－１１を参照されたい）。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＣＤ９４に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞を枯渇させ、及び／またはそのレベルを低減する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＣＬＰＤ－ＮＫ、ＬＧＬ白血病、関節リウマチ、フェルティ症候群、侵攻性ＮＫ白血病、ＩＢＭ、ＩＢＤ、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、皮下脂肪織炎ＴＣＬ、あるいはＬＧＬ、Ｔ細胞、及び／またはＮＫ細胞に関連する他の疾患等の疾患または障害を有する患者（例えば、ヒト患者）に対して明確な有益性を有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、化学療法、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン；幹細胞移植；脾臓摘出；アレムツズマブ；ベバシズマブ；プララトレキサート；アベルマブ；カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤；ロミデプシン、ベリノスタット、及びボリノスタット等のＨＤＡＣ阻害剤；ならびにブレンツキシマブベドチン等の抗体－薬物コンジュゲート等の、疾患または障害（例えば、ＣＬＰＤ－ＮＫ、ＬＧＬ白血病、フェルティ症候群、関節リウマチ、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎、炎症性腸疾患、またはＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、もしくは成人ＴＣＬ）に対する第１選択及び第２選択療法よりも、より良好な忍容性及びより少ない副作用を有する。一部の実施形態では、本開示の抗体は、化学療法、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン；幹細胞移植；脾臓摘出；アレムツズマブ；ベバシズマブ；プララトレキサート；アベルマブ；カルフィルゾミブ及びボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤；ロミデプシン、ベリノスタット、及びボリノスタット等のＨＤＡＣ阻害剤；ならびにブレンツキシマブベドチン等の抗体－薬物コンジュゲート等の、非選択的である現行の療法と比較して、疾患誘導細胞、例えば、ＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞のより選択的な枯渇を示す。したがって、一部の実施形態では、本開示は、ＣＤ９４等のＮＫ細胞及び／またはＴ細胞上の細胞表面タンパク質に結合し、かつ（ａ）標的に特異的に結合する領域及び（ｂ）免疫グロブリンＦｃ領域を含む、分子（例えば、本開示の抗体）の投与時に、ヒト対象においてＣＤ９４を発現するＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数を低減するかまたはそれを枯渇させる方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象に、ＩＬ－２ポリペプチド、例えば、治療用ＩＬ－２ポリペプチドを投与することをさらに含む。本明細書で提供される方法に従った対象（例えば、本明細書に記載の疾患または障害を有する対象）への投与に好適なＩＬ－２ポリペプチド、例えば、治療用ＩＬ－２ポリペプチドは、当該技術分野で既知である。代表的なＩＬ－２ポリペプチドには、限定されないが、アルデスロイキン、インターキング（Ｉｎｔｅｒｋｉｎｇ）、及びネオロイキン（Ｎｅｏｌｅｕｋｉｎ）２／１５が含まれる。
Ａ．投与及び投薬レジメン
（ｉ）投与経路
一部の実施形態では、投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）、投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）、投与、及びその同等物は、所望の生物学的作用部位への治療用または薬学的組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法のうちのいずれかにおける使用に向けた本開示の抗体（及び任意の追加の治療剤）は、非経口、肺内、鼻腔内、及び病巣内投与を含めた任意の好適な手段によって対象（例えば、ヒト）に投与されてもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、本開示の抗体は、静脈内注入によって投与される。本開示の抗体の投薬は、投与が短期的であるかまたは慢性的であるかに部分的に応じて、任意の好適な経路、例えば、静脈内または皮下注射等の注射によることができる。
（ｉｉ）投薬レジメン
本明細書で提供される方法のうちのいずれかにおける使用に向けた本開示の抗体は、単回または種々の時点にわたる複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含むがこれらに限定されない種々の投薬スケジュールまたはレジメンを使用して、対象に投与されてもよい。本開示の抗体の投与されるべき具体的な投薬量は、特定の標的特異性、疾患または障害の種類、対象、ならびに疾患の性質及び重症度、対象の体調、治療レジメン（例えば、併用治療剤が使用されるかどうか）、ならびに選択される投与経路に従って様々であろう。一部の実施形態では、本開示の抗体の用量は、対象の体重に基づき約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。本開示の抗体の代表的な投薬レジメンは、例えば、少なくとも６ヶ月の長期間にわたる、複数回投薬での抗体の投与を伴う。
ＣＤ９４に対する他の既知の抗体もまた、本明細書で提供される方法において使用されてもよい。例えば、以下の抗ＣＤ９４抗体、すなわち、ＨＰ－３Ｄ９（ＬＳＢｉｏカタログ番号ＬＳ－Ｃ１３４６７９－１００；Ａｂｎｏｖａカタログ番号：ＭＡＢ６９４７）；２Ｉ２；１３１４１２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号：ＭＡＢ１０５８）；１３Ｂ１４６（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌカタログ番号：０３００６８）；１３Ｂ１４７（ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌカタログ番号：０３００６９）；１Ｈ１（Ａｂｎｏｖａカタログ番号：ＭＡＢ１０５４３）；３Ｇ２（Ｂｉｏｒｂｙｔカタログ番号：ｏｒｂ６９３８９）；ＤＸ２２（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ番号３０５５０２）；ＲＥＡ１１３（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃカタログ番号：１３０－０９８－９６７）；ＫＰ４３；ＥＰＲ２１００３；ＡＴ１３Ｅ３（ＡＴＧｅｎカタログ：ＡＴＧＡ０４８７）；ＨＰ－３Ｂ１；１２Ｋ４５；及びＢ－Ｄ４９が使用されてもよい。
Ｂ．疾患
ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫が関与する以下の９種の別個の疾患が存在する：節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、及び成人ＴＣＬ。例えば、Ｂａｊａｊ，２０１９を参照されたい。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫は、皮膚、ＧＩ、肝臓、脾臓、骨髄等の種々の臓器を侵す。ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫の症状には、頸部のリンパ節腫脹が含まれる。有利なことに、本明細書に記載の方法を使用して、互いを排除するよう病的細胞を本質的に使用する、ＮＫ細胞を用いるＡＤＣＣ等の機構を介して、例えば、ＣＤ９４を発現する異常または病的なＮＫ細胞及び／またはＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞）の数を低減してもよい。
また、本明細書に記載の方法を使用して、互いを排除するよう病的細胞を本質的に使用する、ＮＫ細胞を用いるＡＤＣＣ等の機構を介して、例えば、ＣＤ９４を発現し、かつＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、例えば、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ（非特定型）、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬに関連する、異常または病的なＮＫ及び／またはＴ細胞の数を低減してもよい。
ＬＧＬが関与する以下の３種の別個の疾患が存在する：Ｔ細胞ＬＧＬ（Ｔ－ＬＧＬ）白血病、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ、旧称ＮＫ－ＬＧＬ）、ならびに侵攻性ナチュラルキラー白血病（ＡＮＫＬ）及び節外性ＮＫＬ鼻型（ＥＮＫＬ）等の侵攻性ＮＫ細胞白血病。
ＮＫ白血病またはＴ ＬＧＬ白血病に加えて、ＮＫ細胞またはＬＧＬ細胞は、関節リウマチ（ＲＡ）、フェルティ症候群、侵攻性ＮＫ白血病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、及び他の疾患において主要な役割を果たす。ＬＧＬ細胞及びＮＫ細胞が役割を果たす疾患及び障害の非限定的な例としては、ＬＧＬ白血病、関節リウマチ、フェルティ症候群、侵攻性ＮＫ白血病、ＩＢＭ、及びＩＢＤが挙げられる。有利なことに、本明細書に記載の方法を使用して、互いを排除するよう病的細胞を本質的に使用する、ＮＫ細胞を用いるＡＤＣＣ等の機構を介して、例えば、異常または病的な ＮＫ細胞（例えば、ＣＬＰＤ－ＮＫ、ＡＮＫＬ、またはＥＮＫＬ細胞）の数を低減してもよい。これらの疾患の症状の代表的な説明については、例えば、Ｌａｍｙ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１７ｘＶｏｌ．１２９，Ｎｏ．９、Ｌｏｕｇｈｒａｎ Ｂｌｏｏｄ，ＶＯＩ ８２，ＮＯ １（Ｊｕｌｙ １），１９９３：ｐｐ １－１４、Ｓｅｍｅｎｚａｔｏ Ｇ，ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ．１９９７；８９（１）：２５６－２６０、及びＢｏｕｒｇａｕｌｔ－Ｒｏｕｘｅｌ，ｅｔ ａｌ，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．２００８；３２（１）：４５－４８を参照されたい。
（ｉ）ＣＬＰＤ－ＮＫ
慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）、別称、ＮＫ－ＬＧＬ白血病、慢性ＮＫ細胞リンパ球増加症、慢性ＮＫ－ＬＧＬリンパ増殖性障害（ＬＰＤ）、ＮＫ細胞系列顆粒リンパ球増殖性障害、ＮＫ細胞ＬＧＬリンパ球増加症、または緩慢性顆粒ＮＫ細胞ＬＰＤは、一般に、末梢血ＮＫ細胞の持続的な（例えば、６ヶ月以上の）増加（例えば、≧２×１０９／Ｌ）を特徴とする。
ＣＬＰＤ－ＮＫの症状には、好中球減少症及び貧血等の不定の血球減少症、疲労、発熱、寝汗、反復性感染症、関節リウマチ、リンパ節腫脹、肝脾腫大、皮膚病変、血液腫瘍、血管炎、ニューロパチー、ならびに自己免疫障害が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、ＣＬＰＤ－ＮＫであり、該抗体の投与は、対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
ＣＬＰＤ－ＮＫの症状は、貧血、好中球減少症を測定するための臨床検査、全血球算定、及び／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ＣＴスキャン、触診、もしくは超音波検査（例えば、肝脾腫大を決定するため）、骨髄検査、ならびにフローサイトメトリーを使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。ＣＬＰＤ－ＮＫの症状を測定するための方法は、例えば、Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ １２７：２３７５－２３９０に記載される。
（ｉｉ）ＬＧＬ白血病
大顆粒リンパ球性（ＬＧＬ）白血病は、末梢血中の大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）の慢性的な上昇を示す慢性リンパ増殖性障害であり、Ｔ細胞ＬＧＬ白血病と呼ばれる。
ＬＧＬ白血病の症状には、脾腫、Ｂ症状（例えば、発熱、寝汗、及び体重減少等の全身症状）、貧血、好中球減少症、及び反復性感染症が含まれる。関節リウマチもまた、Ｔ細胞ＬＧＬ白血病を有する人々に見られる場合が多い。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、ＬＧＬ白血病であり、該抗体の投与は、対象におけるＬＧＬ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象におけるＬＧＬ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
ＬＧＬ白血病の症状は、貧血、好中球減少症、及び他の血球減少症を測定するための臨床検査、全血球算定、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ＣＴスキャン、触診、または超音波検査（例えば、脾腫を決定するため）、骨髄検査、ならびにフローサイトメトリーを使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。ＬＧＬ白血病の症状を測定するための方法は、例えば、Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ １２７：２３７５－２３９０に記載される。
（ｉｉｉ）フェルティ症候群
フェルティ症候群は、関節リウマチ、脾腫（例えば、炎症性脾腫）、及び血液中の好中球の数の低減を特徴とする自己免疫疾患である。フェルティ症候群の症状には、有痛性の、硬直した、及び／または腫脹した関節、関節リウマチに関連する身体所見、脾腫、好中球減少症、感染症、乾性角結膜炎、発熱、体重減少、疲労、皮膚の変色、糜瀾（例えば、潰瘍）、肝腫大、貧血、血小板減少症、肝機能異常、リンパ節腫大、ならびに血管炎が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、フェルティ症候群であり、該抗体の投与は、対象におけるフェルティ症候群の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象におけるフェルティ症候群の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。フェルティ症候群の症状には、限定されないが、関節炎症、関節痛、及び脾腫が含まれる。
フェルティ症候群の症状は、貧血、好中球減少症、血小板減少症、及び他の血球減少症を測定するための臨床検査、全血球算定、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ＣＴスキャン、または超音波検査（例えば、脾腫及び／または肝腫大を決定するため）、肝機能異常に関する臨床検査、脾腫及び／または肝腫大を決定するための触診、フローサイトメトリー、疾患活動性スコア－２８（ＤＡＳ－２８、例えば、関節リウマチの症状を監視するために使用される）、ならびに赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を用いたＤＡＳ－２８を使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。
（ｉｖ）関節リウマチ
関節リウマチは、主として関節を侵す自己免疫障害であるが、他の臓器を侵す場合もあり、心血管疾患、骨粗鬆症、間質性肺疾患、感染症、がん、疲労、及びうつ病に関連し得る。関節リウマチの症状には、腫脹、圧痛、及び熱感のある関節、関節炎症、関節痛、関節硬直、脾腫、リウマチ結節（例えば、皮膚における）、壊死性肉芽腫、血管炎、壊疽性膿皮症、スウィート症候群、薬物反応、結節性紅斑、小葉性脂肪織炎、指の皮膚萎縮、手掌紅斑、皮膚脆弱性、びまん性円形脱毛症、肺線維症、カプラン症候群、滲出性胸水、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中、心膜炎、心内膜炎、左室心不全、弁膜炎、心臓及び／または血管の線維症、貧血、血小板数の増加、白血球数の低下、腎アミロイドーシス、上強膜炎、強膜炎、乾性角結膜炎、角膜炎、視力低下、肝臓障害、末梢性ニューロパチー、多発性単神経炎、手根管症候群、脊髄症、環軸椎亜脱臼、椎骨すべり症、疲労、微熱、倦怠感、朝のこわばり、食欲不振、体重減少、骨粗鬆症、がん（例えば、リンパ腫、皮膚癌）、ならびに歯周炎が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、関節リウマチであり、該抗体の投与は、対象における関節リウマチの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象における関節リウマチの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
一部の実施形態では、関節リウマチの症状及び疾患状態／進行は、２０１０年ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ関節リウマチ分類基準に従って測定される（例えば、Ａｌｅｔａｈａ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９（９）：１５８０－８を参照されたい）。関節リウマチの症状はまた、赤血球沈降速度、Ｃ反応性タンパク質、リウマトイド因子、抗シトルリン化タンパク抗体、貧血、及び他の血球減少症、血小板数の増加、白血球数の低下、全血球算定、腎アミロイドーシスを測定するための臨床検査、Ｘ線、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、超音波検査（例えば、高周波数トランスデューサを使用した超音波検査；ドプラ超音波検査）等の医用画像検査、フローサイトメトリー、疾患活動性スコア－２８（ＤＡＳ－２８）、ならびに赤血球沈降速度（ＥＳＲ）を用いたＤＡＳ－２８を使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。
（ｖ）侵攻性ＮＫ白血病
侵攻性ＮＫ細胞白血病は、ＮＫ細胞の全身性の増殖及び急激に衰退する臨床経過を伴う侵攻性疾患である。侵攻性ＮＫ白血病はまた、侵攻性ＮＫ細胞リンパ腫とも称され得る。侵攻性ＮＫ細胞白血病の症状には、全身症状（例えば、倦怠感、体重減少、疲労）、肝脾腫大、リンパ節腫脹、凝固障害、血球貪食症候群、多臓器不全、エプスタイン・バールウイルス等の感染症、壊死ならびに発熱、リンパ節腫脹、腹部痛、下痢、及びアナフィラキシー等の全身症状をもたらし得るアレルギー反応（例えば、蚊の刺咬等の虫の刺咬に対するアレルギー反応）が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、侵攻性ＮＫ細胞白血病であり、該抗体の投与は、対象における侵攻性ＮＫ細胞白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象における侵攻性ＮＫ細胞白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
侵攻性ＮＫ白血病の症状は、例えば、貧血、好中球減少症、及び他の血球減少症を測定するための臨床検査、全血球算定、及び／または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、ＣＴスキャン、触診、もしくは超音波検査（例えば、脾腫を決定するため）、骨髄検査、ならびにフローサイトメトリーを使用して等、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。侵攻性ＮＫ白血病の症状を測定するための方法は、例えば、Ｓｗｅｒｄｌｏｗ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｂｌｏｏｄ １２７：２３７５－２３９０に記載される。
（ｖｉ）封入体筋炎
封入体筋炎（ＩＢＭ）、別称、散発性封入体筋炎は、遠位筋及び／または近位筋の進行性の衰弱及び消耗をもたらす、自己免疫及び変性過程を特徴とする炎症性筋疾患である。一般に、ＩＢＭは、免疫細胞の筋組織への浸潤を特徴とする。場合によっては、ＩＢＭを有する患者は、血中クレアチンキナーゼレベルの上昇を有する。ＩＢＭの症状には、進行性の筋力低下、筋消耗／萎縮、頻繁なつまづき及び転倒、指の操作の困難、下垂足、運動制限、平衡障害、筋肉痛、嚥下障害、及び疲労が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、ＩＢＭであり、該抗体の投与は、対象におけるＩＢＭの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象におけるＩＢＭの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
ＩＢＭの症状は、筋生検、血液検査（例えば、クレアチンキナーゼを測定するため）、筋電図（ＥＭＧ）検査、ＮＴ５Ｃ１Ａに対する抗体を測定するための血液検査、フローサイトメトリー、ならびに限定されないが筋炎治療意図活動性指標（Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ Ｔｒｅａｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＭＩＴＡＸ）及び筋炎疾患活動性評価視覚的アナログ尺度（Ｍｙｏｓｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅｓ）（ＭＹＯＡＣＴ）を含む筋炎疾患活動性評価ツール等の、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。
（ｖｉｉ）炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）とは、結腸及び小腸の炎症性病態の部類を指す。ＩＢＤの種類には、潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれる。ＩＢＤの症状には、下痢、発熱、疲労、腹部痛、腹部痙攣、血便、食欲低下、及び体重減少が含まれる。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、疾患または障害は、ＩＢＤであり、該抗体の投与は、対象におけるＩＢＤの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。一部の実施形態では、該抗体の投与後の対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数の低減は、対象におけるＩＢＤの１つまたは複数の症状の低減をもたらす。
ＩＢＤの症状は、貧血、他の血球減少症、または感染症に関する臨床血液検査、便潜血検査、結腸鏡検査、軟性Ｓ状結腸鏡検査、上部内視鏡検査、カプセル内視鏡検査、バルーン小腸内視鏡検査、Ｘ線、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、超音波検査、及びフローサイトメトリー等の、当該技術分野で既知の任意の方法によって測定されてもよい。
ＩＩＩ．薬学的製剤
一部の実施形態では、薬学的組成物、組成物、または薬学的製剤とは、限定されないが担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤等といった、少なくとも１つの薬学的に許容される化学成分と任意選択で混合された、生物活性化合物（例えば、本開示の抗体）を指す。
本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおける使用に向けた本開示の抗体のうちのいずれかの薬学的組成物、薬学的製剤、及び／または組成物は、所望の純度を有するかかる抗体を１つまたは複数の任意選択的な薬学的に許容される担体（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製されてもよい。
薬学的に許容される担体は、一般に、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントにとって無毒であり、これには、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸等の緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含めた酸化防止剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール；メチルパラベンもしくはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における代表的な薬学的に許容される担体には、可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）等のヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質等の、間質薬物分散剤（ｉｎｓｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ａｇｅｎｔ）がさらに含まれる。ｒＨｕＰＨ２０を含めた、ある特定の代表的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載される。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、コンドロイチナーゼ等の１つまたは複数の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わされる。
本明細書における製剤はまた、処置されている特定の適応症（例えば、疾患または障害）に対する必要に応じて１つよりも多くの活性成分、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさない相補的活性を有する活性成分を含有してもよい。
活性成分は、例えば、コアセルベーション技法または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中またはマクロエマルション中の、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート（ｍｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ））マイクロカプセル中に、封入されてもよい。かかる技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示される。
徐放性調製物が調製されてもよい。徐放性調製物の好適な例としては、抗体またはイムノコンジュゲートを含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、そのマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態にある。
インビボ投与に使用される製剤は、一般に、滅菌されている。滅菌状態は、例えば、滅菌濾過膜に通した濾過によって、容易に遂行され得る。
ＩＶ．キット及び製造品
本開示の別の態様では、本明細書で提供される方法、例えば、上述の疾患もしくは障害の処置、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減、または対象におけるＡＤＣＣ活性の誘導に有用な材料を含有する、キットまたは製造品が提供される。キットまたは製造品は、容器ならびに容器上のまたはそれと関連付けられたラベルまたは添付文書を含んでもよい。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ輸液バッグ等が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、組成物をそれ自体で、または本明細書で提供される方法、例えば、上述の疾患もしくは障害の処置、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減、または対象におけるＡＤＣＣ活性の誘導に有効な別の組成物と組み合わせて保有し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば容器は、静脈内輸液バッグ、または皮下注射針によって貫通可能な栓を有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性薬剤は、本開示の抗体である。ラベルまたは添付文書は、組成物が、本明細書で提供される方法、例えば、上述の疾患もしくは障害の処置、対象におけるＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数の低減、または対象におけるＡＤＣＣ活性の誘導に使用されることを示す。さらに、キットまたは製造品は、（ａ）組成物を中に収容し、該組成物が本開示の抗体を含む、第１の容器、及び（ｂ）組成物を中に収容し、該組成物がさらなる治療剤を含む、第２の容器を含んでもよい。本発明のこの実施形態におけるキットまたは製造品は、組成物が、例えば、本明細書に記載される特定の疾患もしくは障害を処置するため、対象においてＣＤ９４を発現する末梢血ＮＫ細胞及び／またはＴ細胞の数を低減するため、または対象においてＡＤＣＣ活性を誘導するために使用され得ることを示す、添付文書をさらに含んでもよい。代替として、または追加として、キットまたは製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液等の薬学的に許容される緩衝液を含む、第２の（または第３の）容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含めた、商業的観点及び使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでもよい。
以下の説明は、当業者が種々の実施形態を行い、使用することを可能にするために提示される。具体的なデバイス、技法、及び用途の説明は、例として提供されるにすぎない。本明細書に記載の例に対する種々の改変が当業者には容易に明らかとなり、本明細書に定義される一般的な原理は、種々の実施形態の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の例及び用途に適用されてもよい。故に、種々の実施形態は、本明細書に記載され、示される例に限定されることは意図されず、特許請求の範囲に一致する範囲が与えられるべきである。
実施例１：抗ＣＤ９４抗体の作製及び評価
この実施例は、ヒトＣＤ９４に特異的な抗体の作製及び特性評価について記載する。
材料及び方法
抗ＣＤ９４抗体の作製及びスクリーニング
４週齢のＡＴＸ－Ｇｘ Ａｌｌｏｙトランスジェニックマウス（ヒト抗体を産生するマウス）を、Ｃ末端Ｈｉｓタグ融合ＣＤ９４で５週間にわたって、１週間に１回抗原を追加免疫しつつ皮下免疫した。マウス血清中の抗体価を、追加免疫前及び後の間に、ＥＬＩＳＡ及びフローサイトメトリーを介して評定した。ハイブリドーマの生成のためのＢ細胞を供給するために、最も高い血清抗体価を有するマウスを選択した。
細胞融合前に、マウスにＣＤ９４－Ｈｉｓ抗原のさらに１回の追加免疫を投与した。次いで、マウスを屠殺し、それらの脾臓を採取した。脾臓細胞及びＳＰ２／０－Ａｇ１４骨髄腫細胞を混合し、次いで、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の存在下で３７℃でのインキュベーション、またはエレクトロポレーションによって融合を誘導した。次いで、細胞を採取し、１ウェル当たり１細胞を達成するように限界希釈法を用いて９６ウェルプレートにプレートした。その後、細胞をヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジン（ＨＡＴ）培地で処理し、培養物中で２週間にわたって選択した。
ＣＤ９４に対して特異的な候補を特定するために、ＥＬＩＳＡ及びフローサイトメトリーを使用してハイブリドーマ上清をスクリーニングした。ＥＬＩＳＡについては、ＣＤ９４－Ｈｉｓ抗原をプレート上に固定化し、１００μｌの各上清を抗原と共にインキュベートした。蛍光標識した二次抗体を使用して、ＥＬＩＳＡプレート上に捕捉された抗体を検出し、陽性ヒットを、フローサイトメトリーを使用したヒト初代ＮＫ細胞上の抗体結合の分析によって検証した。カニクイザルＣＤ９４交差反応性を、フローサイトメトリーを使用してカニクイザル－ＣＤ９４発現ＢａＦ３細胞への抗体結合によって評定した。
ハイブリドーマの標準的なＲＮＡ抽出、続いてＲＮＡからｃＤＮＡへの逆転写、及びＡｌｌｏｙ ＡＴＣ－Ｇｘ特異的プライマーを使用したＰＣＲを使用して、ＶＨ及びＶＬ配列の検証を実施した。
健常ドナー及び患者の試料
新鮮な健常ドナーのバフィーコートをＳｔａｎｆｏｒｄ Ｂｌｏｏｄ Ｃｅｎｔｅｒから得た。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、フィコール・パック（ｆｉｃｏｌｌ－ｐａｑｕｅ）（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）による分離を介して単離し、Ｂａｍｂａｎｋｅｒ細胞凍結培地（Ｂｕｌｌｄｏｇ－Ｂｉｏ，Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ，ＮＨ）中で冷凍保存した。簡潔に述べると、バフィーコートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１：１比で希釈し、続いて希釈したバフィーコートを積層し、フィコール中、７６０ｇで遠心分離した。ＰＢＭＣ層を単離し、下流分析の前にＰＢＳ中で洗浄した。末梢血白血球（ＰＢＬ）を赤血球溶解により単離した。
抗体親和性アッセイ
健常ドナーのＰＢＭＣを１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、ヒトＦｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及び細胞生死判定用色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄した。１：３倍希釈で１００ｎＭから０．０４６ｎＭの濃度の抗ＣＤ９４抗体を細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、ヤギＩｇＧ抗マウスＦｃｙ特異的ＡＦ６４７二次抗体またはヤギ（Ｆａｂ）２断片抗ヒトＦｃｙ特異的ＡＦ６４７二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ｉｍｍｕｎｏ ｒｅｓｅａｒｃｈ）、抗ＣＤ３パシフィックブルー標識抗体及び抗ＣＤ５６ ＦＩＴＣ標識抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。インキュベーション後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で最終洗浄に供してから、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量した。全てのデータ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を使用して実施した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。ＮＫ細胞は、前方及び側方散乱光に基づいてリンパ球をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋集団をゲーティングすることにより特定した。次いで、ＣＤ９４発現をＣＤ３－ＣＤ５６＋ ＮＫ細胞集団において定量した。抗体タイトレーション曲線及びＥＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して生成した。
抗体のカニクイザルＣＤ９４交差反応性アッセイ
カニクイザルＣＤ９４発現ＨＥＫ２９３細胞を１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、細胞生死判定用色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄した。ハイブリドーマ上清、抗ＣＤ９４抗体、及びアイソタイプ対照を細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、ヤギＩｇＧ抗マウスＦｃｙ特異的ＡＦ６４７二次抗体またはヤギ（Ｆａｂ）２断片抗ヒトＦｃｙ特異的ＡＦ６４７二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。インキュベーション後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で最終洗浄に供してから、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量した。全てのデータ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を使用して実施した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。ＨＥＫ２９３細胞は、前方及び側方散乱光を使用して主要な細胞集団をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外することにより特定した。次いで、ＣＤ９４発現をこの集団において定量した。ＭＦＩ棒グラフは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して生成した。
ＨＬＡ－Ｅ遮断アッセイ
健常ドナーのＰＢＭＣを１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、ヒトＦｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及び細胞生死判定用色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄した。ＥＣ８０濃度の抗ＣＤ９４抗体を細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。抗ＣＤ９４抗体とのインキュベーション後、細胞を洗浄し、ＨＬＡ－Ｅ四量体ＰＥ（Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ）、抗ＣＤ３パシフィックブルー標識抗体、及び抗ＣＤ５６ ＦＩＴＣ標識抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で最終洗浄に供してから、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量した。全てのデータ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を使用して実施した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。ＮＫ細胞は、前方及び側方散乱光に基づいてリンパ球をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋集団をゲーティングすることにより特定した。次いで、ＨＬＡ－Ｅ発現をＣＤ３－ＣＤ５６＋ ＮＫ細胞集団において定量した。遮断パーセントは、１００－（（抗ＣＤ９４抗体に対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）／（アイソタイプに対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）×１００）として算出した。
抗体競合アッセイ
健常ドナーのＰＢＭＣを１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、ヒトＦｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及び細胞生死判定用色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄した。ＥＣ８０濃度の非コンジュゲート抗ＣＤ９４抗体、ＣＤ３ ＦＩＴＣ抗体及びＣＤ５６ ＰＥ抗体、ならびにＡＰＣ標識抗ＣＤ９４抗体を細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。次いで、細胞をＦＡＣＳ緩衝液中で最終洗浄に供してから、Ｃｙｔｏｆｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）で定量した。全てのデータ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を使用して実施した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。ＮＫ細胞は、前方及び側方散乱光に基づいてリンパ球をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋集団をゲーティングすることにより特定した。次いで、抗ＣＤ９４ ＡＰＣをＣＤ３－ＣＤ５６＋ ＮＫ細胞集団において定量した。全てのタイトレーション曲線及びＥＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して生成した。
抗体内在化アッセイ
健常ドナーのＰＢＭＣを１０％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、１ウェル当たり１００，０００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、ヒトＦｃブロック（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に室温で１０分間インキュベートした。非コンジュゲート抗ＣＤ９４抗体をＥＣ８０濃度で、細胞と共に４℃及び３７℃で３０分間から２４時間インキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（２％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＰＢＳ）で１回洗浄し、残りの手順のために氷上で維持した。ヤギ抗マウスＦｃｙ特異的抗体を細胞と共に氷上で３０分間、光から保護しながらインキュベートした。次いで、細胞を１回洗浄し、ＣＤ９４発現をＣｙｔｏｆｌｅｘで定量した。全てのデータ取得及び蛍光補正は、ＣｙｔｏＦｌｅｘ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）を使用して実施した。データ解析は、ＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して実施した。ＮＫ細胞は、前方及び側方散乱光に基づいてリンパ球をゲーティングし、続いてダブレット及び死細胞を除外し、ＣＤ３－ＣＤ５６＋集団をゲーティングすることにより特定した。次いで、抗ＣＤ９４ ＡＰＣをＣＤ３－ＣＤ５６＋ ＮＫ細胞集団において定量した。ＭＦＩの減少パーセントは、３７℃での０．５時間と２４時間との間のＭＦＩの差異を計算し、１００を掛けることによって算出した。
抗体依存性細胞傷害性アッセイ
およそ１×１０５～２×１０５個の新鮮なまたは凍結したＰＢＭＣを、１０％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、組織培養用処理済みＵ底９６ウェルプレートにプレートした。細胞を、１０倍希釈で１０１～１０－６ｕｇ／ｍｌのヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体または１Ｅ４フコシル化及び１８Ｈ３－ＫＩＦ抗体において一晩インキュベートした。次いで、残存するＮＫ細胞を特定するために、細胞をＣＤ３、ＣＤ５６、及びＣＤ１６に対して蛍光標識した抗体で染色した（フローサイトメトリー分析を参照されたい）。リンパ球集団において最低１０，０００事象をフローサイトメーターで収集した。残存するＮＫ／白血病細胞パーセントは、絶対数をアイソタイプ処理条件下での細胞数により正規化することによって算出した。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。
結果
抗ＣＤ９４抗体は、上述したような標準的なハイブリドーマ技法を使用して生成した。簡潔に述べると、ＡＴＸ－Ｇｘ ＡｌｌｏｙトランスジェニックマウスをＣ末端Ｈｉｓタグ融合ＣＤ９４で５週間にわたって免疫化した。５週間後に最も高い血清抗体価を有するマウス由来のＢ細胞を使用して、ハイブリドーマを生成した。ＣＤ９４に対して特異的な候補を特定するために、ハイブリドーマをＥＬＩＳＡによりスクリーニングした。
陽性ヒットを、フローサイトメトリー分析によりヒトＮＫ細胞への結合を評定することによって検証した。初代ヒトＮＫ細胞への抗ＣＤ９４抗体クローンの結合をフローサイトメトリー分析によって評定した。抗ＣＤ９４ハイブリドーマからの上清を使用して、抗ＣＤ９４抗体クローンの結合を試験した。市販の抗ＣＤ９４抗体ＨＰ－３Ｄ９、及びいくつかのＩｇＧアイソタイプ対照もまたＮＫ細胞上の結合に関して試験した。
抗体クローンの親和性もまたフローサイトメトリー分析によって評定した。図１は、抗ＣＤ９４抗体クローン１８Ｈ３について生成したタイトレーション曲線を示す。抗ＣＤ９４抗体１８Ｈ３は、ヒト初代ＮＫ細胞上で２．６ｎＭの親和性を示した。他の抗ＣＤ９４抗体について決定された親和性を図１１に列挙する。図２に示されるように、ハイブリドーマ上清のスクリーニングにより、フローサイトメトリーによって測定して、１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４がヒト初代ＮＫ細胞に結合することが明らかになった。
抗ＣＤ９４ハイブリドーマ上清をまたカニクイザルＣＤ９４に対する交差反応性に関して試験した。ハイブリドーマを、フローサイトメトリーによって、カニクイザルＣＤ９４発現ＨＥＫ２９３細胞を使用してカニクイザルＣＤ９４に対する交差反応性に関してスクリーニングした。図３Ａに示されるように、この分析により、クローン１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４がカニクイザルＣＤ９４と交差反応することが明らかになった。クローン２０Ｆ２からの上清は、ヒトＣＤ９４に対して反応性であるものの、カニクイザルＣＤ９４とは交差反応しなかった。市販の抗ＣＤ９４抗体の交差反応性もまた評価した。図３Ｂに示されるように、試験された市販の抗ＣＤ９４抗体（ＨＰ－３Ｄ９、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、１２Ｋ４５、ＤＸ２２）のいずれも、カニクイザルＣＤ９４に対する交差反応性を示さなかった。
これらの結果は、抗ＣＤ９４抗体１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４が、ＨＰ－３Ｄ９、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、１２Ｋ４５、ＤＸ２２、及び２０Ｆ２（商用でない）抗体とは共有されないエピトープに結合することを示す。１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４抗体の交差反応性は、それらが、ヒト対象における第Ｉ相試験に先立つカニクイザル毒性研究に有用な可能性があることを示唆する。
検証に次いで、検証された抗体クローンについてＶＨ及びＶＬ配列を決定した。表Ａは、３つの検証された抗ＣＤ９４クローン１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４についてのＶＨ及びＶＬ配列を要約する。フレームワーク及びＣＤＲ配列（表Ａにおいて太字）は、Ｋａｂａｔ番号付けスキームを使用して決定した。
Figure 2023543835000010
検証された抗ＣＤ９４抗体を、それらがＨＬＡ－Ｅによる結合を遮断する能力（またはその欠如）に関してさらに評価した。ＨＬＡ－Ｅは、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体のリガンドであり、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａに結合したときにＮＫ及びＣＤ８＋ Ｔ細胞活性の阻害において必須の役割を果たす。理論に拘束されることを望むものではないが、ＨＬＡ－ＥとＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａとの間の相互作用は、標的細胞の活性化及び増殖をもたらし得ると考えられる。故に、罹患環境において、抗ＣＤ９４抗体候補がＣＤ９４：ＨＬＡ－Ｅ相互作用を遮断しないことが有益である。
抗ＣＤ９４抗体クローン及び市販の抗ＣＤ９４抗体によるＨＬＡ－Ｅ遮断をフローサイトメトリーによって評価した。図４に示されるように、１８Ｈ３及び１Ｅ４抗体は、ＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかった。市販の抗ＣＤ９４抗体について４０％超のＨＬＡ－Ｅ遮断が観察された一方で、本抗ＣＤ９４抗体については０％の遮断が観察された。ＣＤ９４の発現レベルは、ディム（ｄｉｍ）（約１０，０００個の受容体）からブライト（＞１００，０００個の受容体）まで様々であるため、抗体がＨＬＡ－Ｅ結合の２０％超を遮断する場合、それはリガンド遮断抗体と見なすことができることを提案する。全体として、このＨＬＡ－Ｅ遮断アッセイは、１８Ｈ３及び１Ｅ４抗体がＣＤ９４とＨＬＡ－Ｅとの相互作用を遮断しない一方で、市販のＣＤ９４抗体がこの相互作用を遮断することを実証する。
新たに特定された抗体が、それら自体及び既存の抗体と共有されるエピトープに結合するかどうかを決定するために、競合アッセイを実施した。抗ＣＤ９４抗体１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４を、互いとの競合ならびに市販の抗体との競合に関してアッセイした。図５Ａ～５Ｂに示されるように、１８Ｈ３抗体は、固有のエピトープに結合する。１８Ｈ３は、ＨＰ－３Ｄ９と部分的にのみ競合し、ＤＸ２２、ＨＰ－３Ｂ１、１３１４１２、１２Ｋ４５、１Ｅ４、及び１Ｍ４抗体とは競合しなかった。故に、１８Ｈ３抗体は、市販の抗体とは共有されないエピトープに結合する。
同様に、１Ｍ４抗体は、市販の抗体と競合しなかった。図６Ａ～６Ｂに示されるように、１Ｍ４は、１Ｅ４抗体と競合したが、ＤＸ２２、１３１４１２、ＨＰ－３Ｄ９、１２Ｋ４５、及びＨＰ－３Ｂ１とは競合しなかった。
１Ｅ４抗体は、試験された５つの市販の抗ＣＤ９４抗体のうち４つと競合しなかった。図７に示されるように、１Ｅ４は、１２Ｋ４５と部分的に競合したが、ＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、及びＨＰ－３Ｂ１とは競合しなかった。
抗ＣＤ９４抗体によって結合されたときのＣＤ９４受容体の内在化を評価するために、抗体内在化アッセイを実施した。このアッセイにおいては、５０％を上回るカットオフを程度の高い内在化と見なす。理論に拘束されることを望むものではないが、低レベルの内在化は、ＣＤ９４受容体が細胞表面上に保持され、エフェクター細胞がＡＤＣＣを遂行するために高い受容体密度を維持するため、抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）に有益であろうと考えられる。図８Ａ～８Ｂに図示される結果は、ＣＤ９４受容体が、商用の抗ＣＤ９４抗体に結合したときには内在化されたが、１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４抗体に結合したときには内在化されなかったことを示す。１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４抗体は、ＣＤ９４への結合時に５０％を上回っては内在化されなかった。対照的に、３７℃で０．５時間を２４時間と比較して、ＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１８Ｈ３、１Ｍ４、及び１Ｅ４について、それぞれＭＦＩの５４％、５６％、２４％、３２％、１８％の減少パーセントが観察された。
抗ＣＤ９４抗体がＮＫ細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を試験するために、健常ドナーのＰＢＭＣを使用してＡＤＤＣアッセイを実施した。このアッセイでは、マンノシダーゼＩ酵素の強力な阻害剤であるキフネンシンの存在下で培養したＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において１８Ｈ３抗体を作製して、非フコシル化抗体を模倣する１８Ｈ３－ＫＩＦを作製した。フコシル化１Ｅ４抗体もまたＡＤＣＣに関して試験した。図９Ａ～９Ｂに示されるように、部分的非フコシル化ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３及びフコシル化１Ｅ４は、２４時間のインキュベーション後に、エクスビボ培養物中の健常ドナーのＰＢＭＣプールにおいてヒトＮＫ細胞を枯渇させた。ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３及び１Ｅ４によるＮＫ細胞の枯渇は、濃度依存性であった。１８Ｈ３－ＫＩＦのＩＣ５０は、０．０２μｇ／ｍｌと決定された一方で、１Ｅ４抗体については、ＩＣ５０は未判定であった。
最後に、１８Ｈ３抗体がヒト白血病細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）患者由来の細胞を使用してＡＤＣＣアッセイにより評価した。このアッセイでは、キフネンシンの存在下で培養したＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞において１８Ｈ３抗体を作製して、非フコシル化抗体を模倣する１８Ｈ３－ＫＩＦを作製した。図１０に示されるように、部分的非フコシル化ヒトＩｇＧ１ １８Ｈ３は、２４時間のインキュベーション後に、エクスビボ培養物中のＣＬＰＤ－ＮＫ患者のＰＢＭＣプールにおいてヒトＣＬＰＤ－ＮＫ白血病細胞を枯渇させた。１８Ｈ３抗体は、０．０５９μｇ／ｍｌのＩＣ５０で、濃度依存的様態でヒトＣＬＰＤ－ＮＫ白血病細胞を枯渇させた。他の細胞型は何ら影響を受けなかったため、この枯渇は選択的であった。
図１１は、上述したような市販の抗体と比べた抗ＣＤ９４抗体の特性及び機能的評定を要約する。
実施例２：抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０の特性評価
この実施例は、ヒトＣＤ９４に特異的な抗体の特性評価について記載する。
材料及び方法
この実験で使用した材料及び方法を下記に詳述する。別途注記のない限り、ドナー試料及び初代細胞は、実施例１に記載されるように調製した。別途注記のない限り、抗体親和性アッセイ、ＨＬＡ－Ｅ遮断アッセイ、抗体競合アッセイ、抗体内在化アッセイ、及び抗体依存性細胞傷害性アッセイは、実施例１に記載されるように実施した。
インターフェロンガンマＥＬＩＳＡ
およそ１×１０５～２×１０５個の新鮮なまたは凍結したＰＢＭＣを、１０％低ＩｇＧ ＦＢＳを含むＲＰＭＩ中、組織培養用処理済みＵ底９６ウェルプレートにプレートした。細胞を、ｈＡＴＸ－１３０、ｍＡＴＸ－１３０、ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照、及び媒体のみ（１、５、及び１０ｕｇ／ｍｌ）において一晩インキュベートした。インキュベーション後２４時間で細胞培養物の上清を収集し、ヒトＩＦＮ－ガンマＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用してＩＦＮガンマ分泌に関して評定した。
結果
４週齢のＡＴＸ－Ｇｘ Ａｌｌｏｙトランスジェニックマウス（ヒト抗体を産生するマウス）を、Ｃ末端Ｈｉｓタグ融合ＣＤ９４で５週間にわたって、１週間に１回抗原を追加免疫しつつ皮下免疫した。マウス血清中の抗体価を、追加免疫前及び後の間に、ＥＬＩＳＡ及びフローサイトメトリーを介して評定した。最も高い血清抗体価を有するマウスを脾臓採取のために選択した。Ｂ細胞を脾臓から単離し、次いで操作されたＶ遺伝子のレパートリーをファージライブラリーベクターにクローニングする。次いで、ファージライブラリーを、固定化したＣＤ９４抗原に対する高親和性結合剤に関して２～３サイクルを通してスクリーニングし、続いてファージ候補を溶出した。溶出したファージを使用して細菌を感染させ、ＤＮＡを配列決定して、ＶＬ及びＶＨ配列を特定した。ＶＬ及びＶＨ配列をヒトＩｇＧ１において再編成して、ヒト抗ＣＤ９４抗体を生成した。
抗体クローンの親和性をフローサイトメトリー分析によって評定した。非フコシル化抗体を模倣するＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、マンノシダーゼＩ酵素の強力な阻害剤であるキフネンシンの存在下でＥｘｐｉ－ＣＨＯ細胞を培養することによって作製した。図１２は、抗ＣＤ９４抗体クローンＡＴＸ－１３０及びＡＴＸ－１３０－ＫＩＦについて生成したタイトレーション曲線を示す。抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０は、ヒト初代ＮＫ細胞上で０．６ｎＭの親和性を示した。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、初代カニクイザルＮＫ細胞上で１ｎＭ、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）上で１．４ｎＭ、及びＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病細胞（Ｔ－ＬＧＬＬ）上で３ｎＭの親和性を示した。故に、ＡＴＸ－１３０及びＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、初代ヒトＮＫ細胞、カニクイザルＮＫ細胞、ＣＬＰＤ－ＮＫ細胞、及びＴ－ＬＧＬＬ細胞上で類似の結合親和性を有する。
ＣＤ９４ホモ二量体及びヘテロ二量体上の抗体クローンＡＴＸ－１３０の親和性もまたフローサイトメトリー分析によって評定した。図１３は、抗ＣＤ９４抗体クローンＡＴＸ－１３０について生成したタイトレーション曲線を示す。抗ＣＤ９４抗体クローンＡＴＸ－１３０は、ＣＤ９４ホモ二量体を過剰発現しているＢａＦ３細胞上で０．３ｎＭの親和性を示した（上パネル）。抗ＣＤ９４抗体クローンＡＴＸ－１３０は、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａヘテロ二量体またはＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃのいずれかを過剰発現しているＢａＦ３細胞上で、それぞれ０．８ｎＭ及び１．８ｎＭの親和性を示した（下パネル）。これらの結果は、ＡＴＸ－１３０が、類似の親和性でＣＤ９４ホモ二量体、ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ、及びＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃヘテロ二量体ＢａＦ３細胞に結合することを示す。
ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ及びＮＫＧ２Ｃヘテロ二量体に対するＡＴＸ－１３０の作動効果または拮抗効果を評価するために、インターフェロンガンマＥＬＩＳＡを実施した。図１４に示されるように、ＮＫ細胞は、マウス不活性Ｆｃを有するＡＴＸ－１３０（ｍＡＴＸ－１３０）の存在下でＩＦＮ－ガンマを分泌せず、これは、活性ヒトＦｃの不在下でのＣＤ９４への結合単独ではＮＫＧ２Ａ及びＮＫＧ２Ｃの下流シグナル伝達が活性化されないことを示唆する。故に、ＡＴＸ－１３０抗体は、ＮＫ細胞上のＣＤ９４／ＮＫＧ２Ａ及びＮＫＧ２Ｃに対して作動性でも拮抗性でもない。
新たに特定された抗体が、既存の抗体と共有されるエピトープに結合するかどうかを決定するために、競合アッセイを実施した。抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０を市販の抗ＣＤ９４抗体との競合に関してアッセイした。図１５に示されるように、ＡＴＸ－１３０は、固有のエピトープに結合する。ＡＴＸ－１３０は、ＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、１２Ｋ４５、またはＨＰ－３Ｂ１と競合しなかった。故に、ＡＴＸ－１３０抗体は、市販の抗体とは共有されないエピトープに結合する。
検証に次いで、検証された抗体クローンについてＶＨ及びＶＬ配列を決定した。表２は、検証された抗ＣＤ９４クローンＡＴＸ－１３０についてのＶＨ及びＶＬ配列を要約する。フレームワーク及びＣＤＲ配列（表１を参照されたい）は、Ｋａｂａｔ番号付けスキームを使用して決定した。
検証された抗ＣＤ９４抗体を、実施例１に記載されるように、それがＨＬＡ－Ｅによる結合を遮断する能力（またはその欠如）に関してさらに評価した。抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ及びアイソタイプ対照によるＨＬＡ－Ｅ遮断をフローサイトメトリーによって評価した。図１６に示されるように、飽和濃度のＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、ＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかった。
抗ＣＤ９４抗体によって結合されたときのＣＤ９４受容体の内在化を評価するために、実施例１に記載されるように、抗体内在化アッセイを実施した。図１７に示されるように、ＣＤ９４受容体は、非コンジュゲートＡＴＸ－１３０に結合したときに、３７℃で最大２４時間内在化されなかった。
ＫＩＦ処理した（ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ）非フコシル化抗体の結合選択性を、健常ヒト、カニクイザル、及びＬＧＬＬ患者の免疫細胞においてフローサイトメトリー分析によって評定した。図１８に示されるように、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、正常ヒト及びカニクイザルＰＢＭＣ、ならびにＬＧＬ白血病患者のＰＢＭＣ中の単球、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、またはＢ細胞上で結合しなかった。３つ全ての試料の種類において、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の小さなサブセットがＡＴＸ－１３０－ＫＩＦによって認識された。故に、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、３つ全ての試料の種類に由来する正常及びＬＧＬＬ ＮＫ細胞に選択的に結合する。
抗ＣＤ９４抗体がＮＫ細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を試験するために、ヒト健常ドナーのＰＢＭＣを使用してＡＤＤＣアッセイを実施した。このアッセイでは、抗ＣＤ９４非フコシル化抗体（ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ）をヒトＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球におけるＡＤＣＣに関して試験した。図１９に示されるように、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、２４時間のインキュベーション後に、エクスビボ培養物中の健常ドナーのＰＢＭＣプールにおいてヒトＮＫ細胞を枯渇させたが、一方で、ヒトＢ細胞、Ｔ細胞、及び単球は影響を受けなかった。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦによるＮＫ細胞の枯渇は、濃度依存性であった。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦのＩＣ５０は、０．８ｎｇ／ｍｌと決定された。エクスビボで最も高い濃度にて、５０％超のＮＫ細胞の枯渇が観察された。ＮＫ細胞に対するＡＴＸ－１３０の効力及び他の免疫細胞の保存は、この分子がインビボで高い有効性及び有利な毒性プロファイルを示し得ることを示唆する。
次に、抗ＣＤ９４抗体がＮＫ細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を試験するために、カニクイザルＰＢＭＣを使用してＡＤＤＣアッセイを実施した。このアッセイでは、抗ＣＤ９４非フコシル化抗体（ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ）をカニクイザルＮＫ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球におけるＡＤＣＣに関して試験した。図２０に示されるように、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦは、２４時間のインキュベーション後に、エクスビボ培養物中のカニクイザルＰＢＭＣプールにおいてカニクイザルＮＫ細胞を枯渇させたが、一方で、カニクイザルＢ細胞、Ｔ細胞、及び単球は影響を受けなかった。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦによるＮＫ細胞の枯渇は、濃度依存性であった。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦのＩＣ５０は、０．３ｎｇ／ｍｌと決定された。エクスビボで最も高い濃度にて、５０％超のＮＫ細胞の枯渇が観察された。ＮＫ細胞に対するＡＴＸ－１３０の効力及び他の免疫細胞の保存は、この分子がインビボで高い有効性及び有利な毒性プロファイルを示し得ることを示唆した。
最後に、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ抗体がヒト白血病細胞のＡＤＣＣを誘導する能力を、慢性ＮＫ細胞リンパ増殖性障害（ＣＬＰＤ－ＮＫ）及びＴ細胞大顆粒リンパ球性白血病（Ｔ－ＬＧＬＬ）患者由来の細胞を使用してＡＤＣＣアッセイにより評価した。図２１に示されるように、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ抗体は、それぞれ０．２ｎｇ／ｍｌ及び０．６ｎｇ／ｍｌのＩＣ５０で、濃度依存的様態でヒトＴ－ＬＧＬＬ白血病細胞及びＣＬＰＤ－ＮＫ白血病細胞を枯渇させた。エクスビボで最も高い濃度にて、それぞれ３０％超及び５０％超のＴ－ＬＧＬＬ白血病細胞及びＣＬＰＤ－ＮＫ白血病細胞の枯渇が観察された。他の細胞型は何ら影響を受けなかったため、この枯渇は選択的であった。
実施例４：非ヒト霊長類における抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ研究
この実施例は、インビボでのＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの有効性を評価するためのカニクイザルにおける探索的な薬力学（ＰＤ）について記載する。
材料及び方法
インビボでの非ヒト霊長類における探索的研究
研究開始より前に全ての化合物に対して未処置で、既往歴のない、それぞれ年齢６．５歳及び９．２歳ならびに体重６．５４ｋｇ及び７．１８ｋｇの２匹の健常な雄性カニクイザルを研究のために選択した。図２４Ａに示されるように、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（２ｍｇ／ｋｇ）の２回用量を、０週目及び８週目に６０分間にわたっておよそ０．２５ｍＬ／分の速度で静脈内（ＩＶ）注入を介してカニクイザル番号１に投与した。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（２ｍｇ／ｋｇ）の２回用量を、０週目及び１６週目に６０分間にわたっておよそ０．２５ｍＬ／分の速度でＩＶ注入を介してカニクイザル番号２に投与した。図２４Ａに示されるように投薬前及び投薬後の種々の時間間隔で血液、血清、及びＰＢＭＣを収集した。ＰＤは、フローサイトメトリー分析によって標的細胞の枯渇を介して決定した。研究終点は２２週と計画した。
結果
インビボでのＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの有効性を評価するために、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）においてＰＤ研究を完了した。研究開始より前に全ての化合物に対して未処置で、既往歴のない、それぞれ年齢６．５歳及び９．２歳ならびに体重６．５４ｋｇ及び７．１８ｋｇの２匹の健常な雄性カニクイザル（カニクイザル番号１及びカニクイザル番号２）を研究のために選択した。薬力学的（ＰＤ）活性は、フローサイトメトリー分析によって標的細胞の枯渇を介して決定した。研究終点を２２週と計画して、全ての生物分析データを１８週まで提示する。
ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが血液中のカニクイザルＮＫ細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をフローサイトメトリー分析によって評定した。図２４Ｂに示されるように、カニクイザル番号１（左パネル）及びカニクイザル番号２（右パネル）における全ＰＢＭＣ中のＮＫ細胞の組成は、それぞれ、ベースラインで２０％及び２５％であった。各用量につき、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの投与後６時間で両方の動物においてＰＢＭＣの＜５％までの標的細胞（ＮＫ細胞）の枯渇が検出された。カニクイザル番号１においては、ＮＫ細胞パーセントの一定の増加が６時間から３３６時間で観察され、次いで１００８時間での２回目の用量の投与に至るまでベースラインの５０％で安定化した。２回目の用量に次いで１６８時間後にベースラインの５０％でのＮＫ細胞数の安定化が観察された。カニクイザル番号２においては、ＮＫ細胞の回復は、カニクイザル番号１におけるよりも緩徐であった。ＮＫ細胞数は、用量１に次いで６週間、低レベルで留まり、８～１４週目にかけて増加した。１６週目のＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの投与は、投薬後６時間でＮＫ細胞レベルを低減し、最後の試料収集に至るまで低く留まった。全体として、現行の結果は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦがカニクイザルにおいてインビボで有効性を実証し得ることを示す。
ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが血液中のカニクイザルＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞、及びＢ細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をフローサイトメトリー分析によって評定した。図２５Ａに示されるように、カニクイザル番号１における全ＰＢＭＣのうちのＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、及びＢ細胞の組成は、それぞれ、ベースラインで２７％、４０％、及び４％であった。図２５Ｂに示されるように、カニクイザル番号２における全ＰＢＭＣのうちのＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、及びＢ細胞の組成は、それぞれ、ベースラインで２６％、４０％、及び５％であった。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦの投与後６時間で両方の動物においてＴ細胞及びＢ細胞の枯渇が検出された。しかしながら、これらの免疫細胞集団は、投薬後２４時間でベースラインレベルに戻った。この研究からの結果は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが、非ＣＤ９４発現細胞を枯渇させることなく他の免疫細胞を一過性でのみ枯渇させることを示す。
カニクイザル単球の枯渇をフローサイトメトリーによって評定した。図２６に示されるように、投薬後６時間で単球の上昇が観察されたが、７日後にベースラインレベルに戻った。この研究からの結果は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが単球を一過性で上昇させることを示し、これは、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが単球に結合してＡＤＣＣを実行し、ＮＫ細胞の標的化枯渇に寄与することが可能であることを示唆する。
カニクイザル単球上のＣＤ１６発現をフローサイトメトリーによって評定した。図２７に示されるように、投薬後２４時間でＣＤ１６の上昇が観察されたが、７日後にベースラインレベルに戻った。この研究からの結果は、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが単球上のＣＤ１６を一過性で上昇させることを示し、これは、ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが単球に結合してＡＤＣＣを実行し、ＮＫ細胞の標的化枯渇に寄与することを示唆する。
実施例３：インビボマウス研究における抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０
この実施例は、インビボマウス研究を使用したヒトＣＤ９４に特異的な抗体の特性評価について記載する。
材料及び方法
インビボでのヒト化ＩＬ－１５トランスジェニックマウスにおける研究
ヒト化ＮＳＧ（商標）－ＩＬ－１５トランスジェニックマウスはＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂから得た。マウスに、健常ドナー及びＬＧＬＬドナーのＰＢＭＣを移植して、それぞれ３日間及び２８日間置いた。ヒトＩｇＧ１アイソタイプ対照またはＡＴＸ－１３０（５ｍｇ／ｋｇ）の１回用量をマウスに注射し、投薬後４８時間で血液、脾臓、骨髄、及び肝臓中の正常ＮＫ細胞、正常ＣＤ８ Ｔ細胞、及びＣＤ８ Ｔ白血病細胞の枯渇をフローサイトメトリーによって評定した（図２２Ａ）。
結果
ＡＴＸ－１３０がヒトＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をＩＬ－１５トランスジェニックマウス（ＮＳＧ（商標）－ＩＬ－１５）において評定した。ヒト化ＮＳＧ（商標）－ＩＬ－１５トランスジェニックマウスは、マウスＩＬ－２Ｒガンマ遺伝子の完全な欠損により、欠陥のある適応及び自然免疫系をもたらす、マウス系統である。ヒトＩＬ－１５の発現は、健常ドナー及び白血病患者由来のヒト免疫細胞、特に細胞傷害性免疫細胞の効率的な生着を可能にする。図２２Ｂに示されるように、ＡＴＸ－１３０処置（５ｍｇ／ｋｇ）で、アイソタイプ対照と比べてＮＫ細胞の完全な枯渇が観察された。ＣＤ８ Ｔ細胞の部分的枯渇（約５０％）が観察された。残存するＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＤ９４陰性であったため、枯渇しなかった。全体として、ＡＴＸ－１３０は、全てのヒトＮＫ細胞を含めたＣＤ９４＋細胞、及び５０％のＣＤ８ Ｔ細胞を枯渇させる。
ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦが血液、脾臓、骨髄、及び肝臓中のＬＧＬＬを枯渇させる能力（またはその欠如）をＩＬ－１５トランスジェニックマウス（ＮＳＧ（商標）－ＩＬ－１５）において評定した。図２３に示されるように、ＡＴＸ－１３０処置（５ｍｇ／ｋｇ）で、アイソタイプ対照と比べて５０％超のＬＧＬＬ細胞の枯渇が観察された。残存するＬＧＬＬ細胞は、ＣＤ９４陰性であったため、枯渇しなかった。全体として、ＡＴＸ－１３０は、インビボでマウスにおいてＣＤ９４＋ ＬＧＬＬ細胞を効率的に枯渇させる。
実施例５：非ヒト霊長類における抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１３０の非ＧＬＰ研究
この実施例は、インビボでのＡＴＸ－１３０の有効性を評価するためのカニクイザルにおける第２の薬力学（ＰＤ）について記載する。
材料及び方法
インビボでの非ヒト霊長類における非ＧＬＰ研究
研究開始より前に全ての化合物に対して未処置で、既往歴のない、１４匹の健常なカニクイザルの第２の非ＧＬＰ薬力学的（ＰＤ）研究を研究のために選択した。ＡＴＸ－１３０－ＫＩＦ（０～１００ｍｇ／ｋｇ）の５回用量を、６０分間にわたっておよそ０．２５ｍＬ／分の速度で静脈内（ＩＶ）注入を介して毎週投与した。投薬前及び投薬後の種々の時間間隔でＰＢＭＣを収集した。ＰＤは、フローサイトメトリー分析によって血液中のＮＫ細胞の枯渇（ＣＤ３－ＣＤ１６＋）及びＣＤ８ Ｔ細胞の枯渇（ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋）を介して決定した。同じ標的細胞の枯渇を、死体解剖時に採取した組織において決定した。
結果
インビボでのＡＴＸ－１３０の有効性を評価するために、ＮＨＰ（カニクイザル、図２８Ａ）において第２の薬力学的（ＰＤ）研究を完了した。ＮＨＰにおけるＡＴＸ－１３０のインビボ活性を実証するために、ＡＴＸ－１３０を試験品として使用した。研究開始より前に全ての化合物に対して未処置で、既往歴のない、１４匹の健常なカニクイザルを研究のために選択した。
ＡＴＸ－１３０が血液中のカニクイザルＮＫ細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をフローサイトメトリー分析によって評定した。図２８Ｂに示されるように、各用量のＡＴＸ－１３０の投与後６時間で全ての動物においてＰＢＭＣの＜５％までの標的細胞（ＮＫ細胞）の枯渇が検出された。全体として、現行の結果は、ＡＴＸ－１３０が５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇで、カニクイザルにおいてインビボで有効性を実証し得ることを示す。
ＡＴＸ－１３０が５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇで血液中のカニクイザルＣＤ９４＋ＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をフローサイトメトリーによって評定した。図２９に示されるように、各用量のＡＴＸ－１３０の投与後８日で全ての動物においてＰＢＭＣの＜５０％までの標的細胞（ＣＤ８ Ｔ細胞）の枯渇が検出された。全体として、現行の結果は、ＡＴＸ－１３０が５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇで、カニクイザルにおけるＣＤ９４＋ ＣＤ８ Ｔ細胞に対してインビボで有効性を実証し得ることを示した。
ＡＴＸ－１３０が組織中のカニクイザルＮＫ及びＣＤ８＋ＮＫＧ２Ａ＋ Ｔ細胞を枯渇させる能力（またはその欠如）をフローによって評定した。図３０に示されるように、０ｍｇ／ｋｇと比べて５、５０、及び１００ｍｇ／ｋｇのＡＴＸ－１３０で処置した動物において全細胞の＜５０％までの標的細胞（ＮＫ細胞及びＣＤ８ Ｔ細胞）の枯渇が研究の終わりに検出された。全体として、現行の結果は、ＡＴＸ－１３０がカニクイザル組織におけるＮＫ細胞及びＣＤ９４＋ ＣＤ８ Ｔ細胞に対してインビボで有効性を実証し得ることを示した。
実施例６：追加の抗ＣＤ９４抗体の特性評価
この実施例は、ＣＤ９４を発現している細胞の結合及びＣＤ９４リガンドの遮断に関する、追加のＡＴＸ抗ＣＤ９４抗体の特性評価について記載する。
第１に、抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１２２、ＡＴＸ－１２３、ＡＴＸ－１２４、ＡＴＸ－１２５、ＡＴＸ－１２６、ＡＴＸ－１２７、ＡＴＸ－１２８、ＡＴＸ－１２９、及びＡＴＸ－１３０の細胞への結合親和性を検査した。ヒトＮＫ細胞の結合に関しては、ＰＢＭＣを健常ドナーから新たに単離し、１００ｎＭから０．０４６ｎＭまでの希釈系列で非コンジュゲート抗体と共にインキュベートした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７で標識した二次抗ヒト抗体を使用して、ＣＤ３－ＣＤ５６ブライトＮＫ細胞上の結合を検出した。カニクイザルＣＤ９４結合に関しては、カニクイザルＣＤ９４を過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞を１００ｎＭから０．０４６ｎＭまでの希釈系列で非コンジュゲート抗体と共にインキュベートした。Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ６４７で標識した二次抗ヒト抗体を使用して、細胞上の結合を検出した。
結果は、ＡＴＸ系列抗ＣＤ９４抗体が、ヒトＮＫ細胞（図３１Ａ）、及びカニクイザルＣＤ９４を過剰発現している細胞（カニクイザルＮＫ細胞を模倣する；図３１Ｂ）に結合することを実証した。健常ドナーに由来する新たに単離されたＰＢＭＣ、及びカニクイザルＣＤ９４を発現しているＨＥＫ２９３細胞において、ＡＴＸ抗ＣＤ９４抗体は、０．３から２７ｎＭまでの範囲の親和性（ＥＣ５０）で結合した。
第２に、抗ＣＤ９４抗体ＡＴＸ－１２２、ＡＴＸ－１２３、ＡＴＸ－１２４、ＡＴＸ－１２５、ＡＴＸ－１２６、ＡＴＸ－１２７、ＡＴＸ－１２８、ＡＴＸ－１２９、及びＡＴＸ－１３０がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断するかどうかを決定するために、それらをＨＬＡ－Ｅ四量体遮断アッセイにおいて特性評価した。健常ドナーのＰＢＭＣを抗ＣＤ９４抗体と共にインキュベートした。次いで、ＰＥ標識したＨＬＡ－Ｅ四量体を細胞と抗体の混合物と共にインキュベートし、フローサイトメトリーによって検出した。
結果は、ほとんどの抗ＣＤ９４抗体がＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかったことを実証した（図３２Ａ～３２Ｉ）。遮断パーセントは、１００－（（抗ＣＤ９４抗体に対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）／（アイソタイプに対して陽性であるＨＬＡ－Ｅパーセント）×１００）として算出した。抗体がＨＬＡ－Ｅ結合の２０％超を遮断した場合、それをリガンド遮断抗体と見なした。全体として、９つのＡＴＸ系列抗ＣＤ９４抗体のうち６つは、ＨＬＡ－Ｅ結合を遮断しなかったが、一方で、市販の抗ＣＤ９４抗体は、この相互作用を遮断する（実施例１を参照されたい）。ＡＴＸ系列抗ＣＤ９４抗体の特性の要約を表３で提供する。
Figure 2023543835000011
本開示は、明確な理解を目的として例示説明及び例を用いて多少詳細に記載されたが、これらの説明及び例は、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許及び科学文献の開示は、参照によりそれらの全体が明示的に援用される。

Claims (89)

  1. ヒトＣＤ９４に結合するヒト抗体またはヒト化抗体であって、ヒトＣＤ９４への前記抗体の結合が、ヒトＣＤ９４とヒトＨＬＡ－Ｅとの間の結合を遮断しない、前記ヒト抗体または前記ヒト化抗体。
  2. 前記抗体が、細胞の表面上に発現したヒトＣＤ９４に結合する、請求項１に記載の抗体。
  3. 前記細胞が、ヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項２に記載の抗体。
  4. ヒトＣＤ９４及びカニクイザルＣＤ９４に結合するヒト抗体またはヒト化抗体。
  5. 前記抗体が、細胞の表面上に発現したヒトＣＤ９４に結合する、請求項４に記載の抗体。
  6. 前記細胞が、ヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞である、請求項５に記載の抗体。
  7. ヒトＣＤ９４への前記抗体の結合が、ヒトＣＤ９４とヒトＨＬＡ－Ｅとの間の結合を遮断しない、請求項４～６のいずれか１項に記載の抗体。
  8. ヒトＣＤ９４を発現している細胞への前記抗体の結合が、前記ヒトＣＤ９４へのＨＬＡ－Ｅ結合の２０％未満を遮断する、請求項１～３及び７のいずれか１項に記載の抗体。
  9. 前記抗体と、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞との３７℃で２４時間のインキュベーションによりもたらされる、内在化に起因する表面抗体染色の減少が５０％未満である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体。
  10. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  11. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  12. 前記ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１０または請求項１１に記載の抗体。
  13. 前記ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項１２に記載の抗体。
  14. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  15. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  16. 前記ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１４または請求項１５に記載の抗体。
  17. 前記ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項１６に記載の抗体。
  18. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  19. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  20. 前記ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１８または請求項１９に記載の抗体。
  21. 前記ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項２０に記載の抗体。
  22. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  23. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４～６のいずれか１項に記載の抗体。
  24. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  25. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗体。
  26. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４～６のいずれか１項に記載の抗体。
  27. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４～６のいずれか１項に記載の抗体。
  28. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１～９、２２、２４、及び２５のいずれか１項に記載の抗体。
  29. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、請求項２８に記載の抗体。
  30. 前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４～６、２３、２６、及び２７のいずれか１項に記載の抗体。
  31. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含む、請求項３０に記載の抗体。
  32. ヒトＣＤ９４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
  33. 前記ＶＨドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３２に記載の抗体。
  34. 前記ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３２または請求項３３に記載の抗体。
  35. 前記ＶＨドメインが、配列番号１９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の抗体。
  36. ヒトＣＤ９４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
  37. 前記ＶＨドメインが、配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項３６に記載の抗体。
  38. 前記ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３６または請求項３７に記載の抗体。
  39. 前記ＶＨドメインが、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項３８に記載の抗体。
  40. ヒトＣＤ９４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、前記ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
  41. 前記ＶＨドメインが、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４０に記載の抗体。
  42. 前記ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４０または請求項４１に記載の抗体。
  43. 前記ＶＨドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号２４のアミノ酸配列を含む、請求項４２に記載の抗体。
  44. ヒトＣＤ９４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
  45. ヒトＣＤ９４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）ドメイン及び軽鎖可変（ＶＬ）ドメインを含み、
    （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
  46. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号３８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号４１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号４４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号４６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号４９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号５１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号５３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号４５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号５７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号８３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号４７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号４８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号６２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号３４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４４に記載の抗体。
  47. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号８９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号８７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号９５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号９７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号９８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号１００のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号１１６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号５６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１０６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１０７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号９１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号１０９のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号１１０のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号１１２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、及び配列番号６４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む、請求項４５に記載の抗体。
  48. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項４４～４７のいずれか１項に記載の抗体。
  49. （ａ）前記ＶＨドメインが、配列番号６５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列を含むか、
    （ｂ）前記ＶＨドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号６８のアミノ酸配列を含むか、
    （ｃ）前記ＶＨドメインが、配列番号６９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７０のアミノ酸配列を含むか、
    （ｄ）前記ＶＨドメインが、配列番号７１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７２のアミノ酸配列を含むか、
    （ｅ）前記ＶＨドメインが、配列番号７３のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含むか、
    （ｆ）前記ＶＨドメインが、配列番号７５のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７６のアミノ酸配列を含むか、
    （ｇ）前記ＶＨドメインが、配列番号７７のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号７８のアミノ酸配列を含むか、
    （ｈ）前記ＶＨドメインが、配列番号７９のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８０のアミノ酸配列を含むか、または
    （ｉ）前記ＶＨドメインが、配列番号８１のアミノ酸配列を含み、前記ＶＬドメインが、配列番号８２のアミノ酸配列を含む、請求項４８に記載の抗体。
  50. 前記抗体がヒト抗体である、請求項３２～４９のいずれか１項に記載の抗体。
  51. 請求項１０～５０のいずれか１項に記載の抗体と同じエピトープに結合する抗体。
  52. ヒトＣＤ９４への結合に関して、請求項１０～５１のいずれか１項に記載の抗体と競合する抗体。
  53. 前記抗体が、抗原結合抗体断片または一本鎖抗体である、請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗体。
  54. 前記抗体が、Ｆｃ領域をさらに含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の抗体。
  55. 前記Ｆｃ領域が、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域である、請求項５４に記載の抗体。
  56. 前記抗体が、フコシル化されていないヒトＦｃ領域を含む、請求項５４または請求項５５に記載の抗体。
  57. 前記抗体が、野生型ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む抗体よりも高い程度でヒト細胞Ｆｃガンマ受容体ＩＩＩＡに結合する、請求項５４～５６のいずれか１項に記載の抗体。
  58. 前記抗体が、表面上にヒトＣＤ９４を発現している細胞に対する抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）を誘導することができる、請求項５４～５７のいずれか１項に記載の抗体。
  59. 請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
  60. 請求項５９に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  61. 前記ベクターが発現ベクターである、請求項６０に記載のベクター。
  62. 請求項５９に記載のポリヌクレオチドまたは請求項６０もしくは請求項６１に記載のベクターを含む、単離された宿主細胞。
  63. 抗体の作製方法であって、請求項６２に記載の宿主細胞を前記抗体の作製に好適な条件下で培養することを含む、前記方法。
  64. 前記抗体を前記宿主細胞から回収することをさらに含む、請求項６３に記載の方法。
  65. 請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  66. 対象における疾患または障害を処置するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  67. 前記抗体の投与が、前記対象における末梢血ＬＧＬ細胞またはＮＫ細胞の数の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記疾患または前記障害が、フェルティ症候群であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象におけるフェルティ症候群の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記疾患または前記障害が、封入体筋炎であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象における封入体筋炎の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  70. 前記疾患または前記障害が、侵攻性ＮＫ白血病であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象における侵攻性ＮＫ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  71. 前記疾患または前記障害が、関節リウマチであり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象における関節リウマチの１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  72. 前記疾患または前記障害が、ＬＧＬ白血病であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象におけるＬＧＬ白血病の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  73. 前記疾患または前記障害が、ＣＬＰＤ－ＮＫであり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  74. 前記疾患または前記障害が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象におけるリンパ腫の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  75. 前記疾患または前記障害が、顕微鏡的大腸炎であり、前記対象への前記抗体の投与が、前記対象における顕微鏡的大腸炎の１つまたは複数の症状の低減をもたらす、請求項６６に記載の方法。
  76. 対象における末梢血ＬＧＬ細胞及び／またはＮＫ細胞の数を低減するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  77. 対象においてＡＤＣＣ活性を誘導するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  78. ＣＬＰＤ－ＮＫの処置を必要とするヒト対象において前記ＣＬＰＤ－ＮＫを処置するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  79. 前記抗体の投与が、前記対象におけるＣＬＰＤ－ＮＫの１つまたは複数の症状の改善をもたらす、請求項７８に記載の方法。
  80. ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする対象に、ヒトＣＤ９４に結合する有効量の抗体を投与することを含む、前記方法。
  81. 前記抗体が、ヒトＣＤ９４上で抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、または１２Ｋ４５と同じエピトープに結合しない、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記抗体が、抗ＣＤ９４抗体クローンＨＰ－３Ｄ９、ＤＸ２２、１３１４１２、及び１２Ｋ４５よりも高い親和性でヒトＣＤ９４に結合する、請求項８０に記載の方法。
  83. 前記ＮＫ細胞リンパ腫または前記Ｔ細胞リンパ腫が、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫（ＴＣＬ）、腸管症関連ＴＣＬ、皮膚ＴＣＬ、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ＋）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＫ－）、末梢性ＴＣＬ、血管免疫芽細胞性ＴＣＬ、成人ＴＣＬ、単形性上皮向性腸管ＴＣＬ、表皮向性ＣＤ８＋皮膚ＴＣＬ、原発性皮膚ガンマ／デルタＴＣＬ、または皮下脂肪織炎ＴＣＬである、請求項７４及び８０～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記ＮＫ細胞リンパ腫または前記Ｔ細胞リンパ腫が、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ＴＣＬ、または腸管症関連ＴＣＬである、請求項８３に記載の方法。
  85. キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法の増強を必要とするヒト対象において前記キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法を増強するための方法であって、前記対象へのＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  86. 前記抗体または前記組成物の前記投与が、前記ＣＡＲ－Ｔ処置の施与前に前記対象におけるＮＫ細胞の枯渇をもたらす、請求項８５に記載の方法。
  87. ＣＤ８＋ ＣＤ９４＋ Ｔ細胞の枯渇を必要とするヒト対象において前記ＣＤ８＋ ＣＤ９４＋ Ｔ細胞を枯渇させるための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか１項に記載の抗体または請求項６５に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
  88. ＩＬ－２ポリペプチドを前記対象に投与することをさらに含む、請求項６６～８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記対象がヒトである、請求項６６～８８のいずれか１項に記載の方法。
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