KR20240041943A - 전립선암에 대한 위험 예측 모델 - Google Patents
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Abstract
단일 마커는 상승된 tPSA 및 이상 DRE가 나타나는 환자에서 PCa의 위험을 계층화하기 위한 감수성 및 특이성 둘 다가 결여된다. 이 연구에서 확인된 혈청 마커의 신규 조합은 환자를 '저' 및 '고' 위험 카테고리로 선별하는 것을 돕는 데 이용될 수 있으며, 이는 일반의 (GP)가 1차 관리 설정에서 환자의 관리를 개선시키고 잠재적으로 불필요한, 침습성, 및 비용이 드는 치료를 위한 회부의 수를 감소시키는 것을 허용한다.
Description
전립선암 (PCa)은 매우 흔하며, 거의 50,000명의 남성이 매년 영국에서1 및 240,000명이 미국에서 진단된다2. 매년, PCa는 미국에서 거의 35,000명의 남성을 사망시킨다2. 전립선의 종양은 국부적이고, 임상적으로 불분명하고, 글리슨 점수가 낮을 가능성이 있다3. 느리게 성장하는 PCa는 심각한 피해를 초래하지 않을 수 있다4. 그러나, 공격적인 전립선암은 전이하고 심각한 질환을 초래할 가능성을 갖는다.
PCa의 증상은 배뇨 동안 고통 또는 작열감, 빈번한 배뇨 (특히 밤에 (야뇨증)), 배뇨 정지 및 시작 어려움, 갑작스러운 발기 부전, 소변 (혈뇨) 또는 정액 내 혈액, 골 통증, 및 체중 감소를 포함한다.
PCa에 대한 위험 인자는 환자 연령 (>50세), 민족 (아프리카-아메리카 민족 및 다른 소수 민족은 코카서스인 남성보다 진행의 더 큰 위험을 갖고 공격적인 암을 발생시킬 가능성이 더 큼), 비만 (비만인 환자는 PCa의 보다 높은 위험을 가짐), 및 가족력 (혈족 예를 들어 부모)을 포함한다5. PCa 및 후속 치료의 합병증은 질환의 전이성 확산, 요실금 및 발기 부전을 포함한다6.
PCa를 진단하기 위한 최적 표준은 경직장 초음파-가이드 시스템 (TRUS) 중심 바늘 생검에 의해 수득된 전립선 조직의 조직학적 평가이다. PCa의 등급을 평가하는 데 사용된 가장 흔한 척도는 글리슨 점수이다7. 글리슨 점수가 더 높을 수록, 암은 빠르게 성장하고 확산할 가능성이 더 클 것이다8.
PCa에 대해 환자를 스크리닝하는 것은 여전히 논란이 많고, 과잉치료에 대한 가능성으로 인해, 권장되지 않는다9. 감시, 역학 및 최종 결과 (SEER) 등록소에 의해 제시된 데이터는 전립선-특이적 항원 (PSA)을 단독으로 사용하는, PCa에 대한 스크리닝이 미국에서 과잉-진단되는 환자의 28%의 증가를 초래한 것으로 추정하였다10. 더욱이, 전립선암에 대한 스크리닝의 유럽 무작위화 연구 (ERSPC) 시험은 또한 PSA가 PCa에 대한 스크리닝 도구로서 단독으로 사용될 때, 환자의 거의 50%가 과잉-진단된 것으로 추정하였다11.
비록 PCa 관리에서의 진보가 이루어졌지만, 상승된 PSA 및 이상 수지 직장 검사 (DRE)는 여전히 일반적으로 조사를 위한 회부를 정당화할 것이다. 결과적으로, 상승된 PSA를 갖는 많은 환자는 침습성 및 비용이 드는 시술을 위해 2차 관리에 회부된다12. 이들은 보통 추가 조사를 위해 회부되는 환자의 거의 75%가 음성 생검을 갖기 때문에 불필요하다13. 또한, 환자의 일부 2.5% 내지 3%는 심각한 감염 (요로 감염 및/또는 박테리아성 전립선염)으로 이들의 TRUS 시술 1주 내에 병원에 입원된다. 이는 1차 관리에서의 보다 우수한 의사-결정으로 회피될 수 있으나, 환자의 질환에 대한 보다 많은 생물학적 정보가 이들의 일반의 (GP)에게 이용가능할 것을 요구한다.
현재, PSA를 대체하기 위한 감수성 및 특이성을 갖는 바이오마커 또는 바이오마커 조합은 확인되지 않았다14. 게다가, 비록 PSA에 대한 감수성 및 특이성이 낮고 시험이 진행이 느린 또는 공격적인 암 사이를 구별할 수 없지만, 새로운 바이오마커를 채택하는 데 일부 저항이 있다15. 더욱이, PSA의 수준은 진정으로 진단적이지 않다15. 예를 들어, 환자는 >10ng/ml의 PSA를 갖고 어떠한 암도 갖지 않을 수 있는 반면에, PSA <1ng/ml를 갖는 또 다른 환자는 공격적인 암을 가질 수 있다. 그러므로, 적어도 환자를 계층화하고, 가능한 경우, 진단적일 수 있는 새로운 시험에 대한 시급한 필요가 있다. 그러나, PCa의 불균질 특성을 고려하면, 단일 바이오마커가 진단적인 것으로 판명될 가능성은 매우 없다.
PCa의 효과적인 관리는 정확한 진단을 요구한다. 그러나, 임상의에 대한 챌린지는 유사한 증상이 나타나는, PCa로부터 양성 상태 (양성 전립선 비대증 (BPH))를 구별하는 것이다. PSA 시험은 집단 추정에 기반하여, 음성 이익-대-피해 비를 나타낸다11. 그러므로, PSA의 감수성 및 특이성에 기여할 바이오마커는 환자를 추가 조사를 위해 2차 관리에 회부할 지 또는 1차 관리에서 관리할 지 여부에 대한 더 많은 정보에 근거한 관리 결정이 이루어질 수 있도록 임상의에게 추가적인 정보를 제공할 수 있다.
본 발명은 저- 및 고-위험 카테고리로의 환자의 선별을 개선시켜, 이로써 환자 관리를 증진시키는 데 사용될 수 있는, PCa-유사 증상으로 1차 관리에 출석하는 환자에서의, 혈청 바이오마커 조합을 제시한다.
참고문헌
도 1 - 전립선암 모델. (A) 분석물 모델 (AUROC 0.860) 및 tPSA (AUROC 0.700)에 대한 AUROC. 모델 (EGF, Log10 IL-8, Log10 MCP-1 및 Log10 tPSA)에 대한 AUROC가 tPSA에 대한 AUROC와 비교되었을 때, 모델은 PCa 환자로부터 비-PCa를 구별하는 데 있어 tPSA 단독보다 유의하게 개선되었다 (DeLong p<0.001). (B) 컷 오프 0.054에서의 모델에 대한 진단에 의한 환자 점수의 단순 박스플롯 (비-PCa (0) 및 PCa (1); 평균 ± SD). (C) 마커 모델에 대한 환자 점수에 의한 예측된 확률에 대한 피트 라인을 갖는 단순 산점도 (r = 0.95).
발명의 요약
본 발명의 제1 측면은 전립선암-유사 증상이 나타나는 환자에서 전립선암의 진단을 돕는 방법으로서, i) 환자로부터 수득된 생체외 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플에서 총 전립선-특이적 항원 (tPSA) 및 인터류킨 8 (IL-8), 단핵구 화학유인 단백질 1 (MCP-1), 표피 성장 인자 (EGF) 및 뉴런-특이적 엔올라제 (NSE) 중 1종 이상의 수준을 결정하는 단계 및, ii) 바이오마커 농도 값 각각을 통계적 방법론에 입력하여 전립선암을 갖거나 또는 발생시키는 환자의 위험을 나타내는 출력을 생산함으로써 바이오마커의 농도의 유의성을 확립하는 단계를 포함한다. 바람직하게는 tPSA 수준은 IL-8 및 MCP-1 중 하나 또는 둘 다의 수준과 함께 결정된다. 하나의 실시양태에서 tPSA, IL-8, MCP-1 및 EGF의 수준이 측정된다.
추가 실시양태에서, 인터류킨 10 (IL-10), 혈관 표피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 인터류킨 6 (IL-6), 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 (sTNFR1), C-반응성 단백질 (CRP) 또는 D-이량체 중 1종 이상의 수준이 또한 환자 샘플에서 결정될 수 있다.
본 발명의 방법은 상기 활성화된 표면의 별개의 영역에, tPSA 및 IL-8, MCP-1 및 EGF 중 1종 이상에 특이적인 1종 이상의 결합 분자가 고정화되는 활성화된 표면을 갖는 기재를 포함하는 고체-상태 장치에 의해 가능해질 수 있다. IL-10, VEGF, IL-1β, NSE, IL-6, sTNFR1, CRP 또는 D-이량체에 특이적인 1종 이상의 결합 분자는 또한 상기 고체-상태 장치의 표면 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 추가적인 측면은 비-전립선암 상태와 전립선암 사이를 구별하기 위한 혈청 IL-8의 용도이다. 하나의 실시양태에서 비-전립선암 상태는 양성 전립선 비대증 (BPH)이다.
상세한 설명
전립선 생검을 받는 남성의 거의 70%는 PCa에 대해 음성일 것이다. 이들 침습성 생검은 환자가 잠재적으로 심각한 부작용, 즉, 발기 부전 및 중증 패혈증을 겪게 한다. 그러나, 임상 챌린지는 생검이 필요할 때를 결정하는 것이다. 1차 관리에서 환자를 적극적으로 선별할 수 있는 위험-기반 모델은 생검을 위해 회부된 환자의 수를 유의하게 감소시킬 수 있다. 이 연구에서, 잠재적으로 PCa에 수반된 19종의 혈청 마커가 조사되었다. 결과는 11/16 (68.8%)종의 시토카인이 비-PCa vs. PCa 그룹 사이에 유의하게 상이하였다는 것을 나타냈다. 이들 마커 중 7종은 PCa 그룹에서 상승된 반면에, 4종의 마커는 비-PCa 그룹에서 상승되었다. PCa 그룹에서, 2/3 (66.6%)종의 암 마커 (유리 PSA 및 총 PSA)가 또한 상승되었다.
IL-10, EGF, VEGF, MCP-1, sTNFR1, CRP 및 D-이량체의 혈청 수준은 PCa 환자에서 유의하게 보다 높았다. 전립선암은 염증 질환이나, 4/11 (36.4%)종의 염증 마커 (IL-8, IL-1β, NSE 및 IL-6 수준)가 PCa 환자에서 유의하게 보다 낮았다는 것이 발견되었다. 이 연구에서, 19/61 (31.1%)명의 PCa 환자 (전립선 생검의 조직학적 검사에 의해 확인됨)는 4.0 ng/ml의 최적 표준 미만의 tPSA 값을 가졌다. 이들 PCa 환자는 1차 관리 내에 오진되었을 수 있다.
본 발명은 전립선암-유사 증상이 나타나는 환자에서 전립선암의 진단을 돕는 방법으로서, 환자로부터 수득된 생체외 샘플에서 tPSA, IL-8, MCP-1, NSE 및 EGF로 이루어진 목록으로부터 선택된 2종 이상의 바이오마커의 농도를 결정하는 단계; 및 바이오마커의 농도의 유의성을 확립하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이들 바이오마커의 임의의 2, 3 또는 4종의 마커 조합은 전립선암의 진단을 돕는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서 2종 이상의 바이오마커 중 1종은 그가 전립선암 진단의 최적 표준이기 때문에 tPSA이고 본 발명은 이를 개선시키는 방법을 제공한다. 전립선암의 진단을 위한 마커의 바람직한 조합은 tPSA 및 IL-8, tPSA 및 MCP-1, tPSA 및 EGF, tPSA 및 NSE, tPSA, EGF 및 IL-8; tPSA, EGF 및 MCP-1; tPSA, EGF 및 NSE; tPSA, IL-8 및 MCP-1; tPSA, IL-8 및 NSE; tPSA, MCP1 및 NSE; tPSA, EGF, IL-8 및 MCP1; 및 tPSA, EGF, IL-8, MCP-1 및 NSE를 포함한다. 바람직하게는 마커의 조합은 tPSA 및 IL-8 및 MCP-1 중 하나 또는 둘 다를 포함하고, 더욱 더 바람직하게는 마커의 조합은 tPSA, IL-8, MCP1 및 EGF로 이루어진다.
본 발명의 추가 측면은 이전에 기재된 조합에 더하여 인터류킨 10 (IL-10), 혈관 표피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 인터류킨 6 (IL-6), 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 (sTNFR1), C-반응성 단백질 (CRP) 또는 D-이량체 중 1종 이상의 측정이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "바이오마커"는 환자의 생물학적 샘플에 존재하는 분자를 지칭하며, 그 수준은 전립선암을 나타낼 수 있다. 이러한 분자는 펩티드/단백질 또는 핵산 및 그의 유도체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정하는"은 존재하는 물질, 이 경우에 환자 샘플에서의 바이오마커의 양을 정량적으로 분석하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "tPSA"는 총 전립선-특이적 항원 (유니프롯(UniProt) P07288)을 지칭하고 유리 및 결합된 PSA 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "MCP-1"은 또한 케모카인 C-C 모티프 리간드 2 (CCL2)로 공지된, 단핵구 화학유인 단백질 1 (유니프롯 P13500)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EGF"는 표피 성장 인자 (유니프롯 P01133)를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "IL-8"은 인터류킨 8 (유니프롯 P10145)을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "NSE"는 또한 감마 엔올라제 및 엔올라제 2 (ENO2)로서 공지된, 뉴런 특이적 엔올라제 (유니프롯 P09104)를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, "대조군" 또는 "대조군 값"은 전형적으로 전립선암을 갖지 않는 환자에서 발견된 바이오마커의 수준을 의미하는 것으로 이해된다. 바이오마커의 대조군 수준은 전립선암을 갖지 않는 사람으로부터 단리된 샘플의 분석에 의해 결정될 수 있거나 또는 통상의 기술자에 의해 이러한 사람에 대해 전형적인 것으로 이해된 바이오마커의 수준일 수 있다. 바이오마커의 대조군 값은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있고 바이오마커에 대한 정상 값은 바이오마커 수준을 결정하는 데 사용된 검정의 제조업체로부터의 문헌으로부터 참조될 수 있다. 대조군은 검량으로서 확립될 수 있고, 대안적으로, 검량 곡선은 다중 농도에서의 분석물 제제를 사용하여 생성될 수 있다. 샘플로부터 생성된 검정 신호 출력은 검량 곡선에 적용되어 상기 샘플의 분석물 수준의 정량화를 가능하게 할 수 있다.
바이오마커의 "수준"은 샘플 내 바이오마커의 양, 발현 수준 또는 농도를 지칭한다. 이 수준은 또 다른 바이오마커 또는 이전 샘플과 비교하여 상대 수준일 수 있다. 바이오마커 수준은 비, 예를 들어 동일한 바이오마커에 대한 환자 수준과 대조군 수준 사이 또는 환자 샘플 내 상이한 바이오마커의 수준 사이의 비로서 표현될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "샘플"은 환자 또는 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플을 포함하며, 이는 혈액, 혈장, 혈청, 또는 소변을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 본 발명의 방법은 생체외 수행된다. 의심을 피하기 위해, 용어 "생체외"는 관련 기술분야의 그의 통상적인 의미를 가지며, 이는 샘플이 이전에 수득된 대상체의 신체 외부의 인공 환경에서 대상체로부터 수득된 샘플 내에서 또는 상에서 수행되는 방법을 지칭한다. 샘플은 본 발명의 바이오마커가 결정될 수 있는 대상체로부터 수득된 임의의 샘플일 수 있다. 바람직한 샘플은 혈액 샘플, 혈청 샘플 및 혈장 샘플을 포함한다. 가장 바람직하게는 샘플은 혈청 샘플이다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 설치류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 임의의 동물 (예를 들어, 포유동물)을 지칭한다. 바람직하게는, 대상체 또는 환자는 남성 인간이다. 보다 바람직하게는 본 발명의 환자는 배뇨 동안 고통 또는 작열감, 빈번한 배뇨 (특히 밤에 (야뇨증)), 배뇨 정지 및 시작 어려움, 갑작스러운 발기 부전, 소변 (혈뇨) 또는 정액 내 혈액, 골 통증, 및 체중 감소를 포함하는 1종 이상의 전립선암-유사 증상이 나타나는 환자이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "전립선암-유사 증상"은 또한 이전에 결정된 상승된 총 PSA 결과 또는 이상 DRE 발견을 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명의 바이오마커의 농도는 이전에 환자로부터 단리된 샘플에서 순차적으로 또는 동시에 결정될 수 있다. 샘플에서의 바이오마커의 수준의 결정은 관련 기술분야에 공지된 보통의 방법, 예컨대 면역학적 방법, 예를 들어, 면역비탁 검정 또는 ELISA 기반 검정에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 환자로부터 단리된 샘플에서 바이오마커의 수준을 결정하기 위한 고체-상태 장치를 사용한다. 고체-상태 장치는 그에 고정화된 바이오마커에 특이적으로 결합하는 항체를 갖는 기재를 포함한다. 이러한 항체는 기재의 활성화된 표면의 별개의 영역에 고정화될 수 있다. 고체-상태 장치는 환자로부터 단리된 샘플에서의 1종의 바이오마커의 수준이 샘플에서 1종 이상의 추가 관심 바이오마커의 수준과 동시에 결정될 수 있도록 다중-분석물 검정을 수행할 수 있다. 이 실시양태에서, 고체-상태 장치는 각각 기재에 공유 결합된 목적하는 항체를 보유하고, 반응 부위 사이의 기재의 표면이 표적 바이오마커에 대해 불활성인 다수의 별개의 반응 부위를 갖는다. 고체-상태, 다중-분석물 장치는 그러므로 비-특이적 결합을 거의 또는 전혀 나타낼 수 없다. 여기서 1종 이상의 바이오마커가 다중-분석물 포맷과 양립할 수 없으면 이들은 적합한 포맷 예컨대 ELISA 또는 면역비탁 검정을 사용하여, 동시에, 또는 실제로 별개로 결정될 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 장치는 적합한 기재의 표면을 활성화시키고 표면 상 별개의 부위 상에 항체의 어레이를 적용함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 경우에, 다른 활성 영역은 차단될 수 있다. 리간드는 링커를 통해 기재에 결합될 수 있다. 특히, 활성화된 표면은 유기실란, 이기능성 링커 및 항체와 연속적으로 반응되는 것이 바람직하다. 바람직한 고체 지지체 물질은 바이오칩의 형태이다. 바이오칩은 전형적으로, 예를 들어, 미네랄 또는 중합체 기반일 수 있는 평면 기재이나, 바람직하게는 세라믹이다. 본 발명의 방법에 사용된 고체-상태 장치는, 예를 들어, 영국 특허 번호 GB2324866에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용된 고체-상태 장치는 바이오칩 어레이 기술 시스템 (BAT) (북아일랜드 크룸린 소재의 랜독스 래버래토리즈 리미티드(Randox Laboratories Limited)로부터 입수가능함)이다. 보다 바람직하게는, 증거 발전, 증거 조사 및 멀티스탓 기기 (또한 랜독스 래버래토리즈로부터 입수가능함)가 샘플에서 바이오마커의 수준을 결정하는 데 사용될 수 있다.
고체-상태 장치는 그에 부착된 결합 분자를 포함하며, 상기 결합 분자는 tPSA 및, 별개로, IL-8, MCP-1, EGF, 및 NSE 중 1종 이상에 특이적인 친화도를 갖는다. 바람직하게는 결합 분자는 tPSA 및, 별개로, IL-8 및 MCP-1 중 하나 또는 둘 다에 대한 친화도를 갖는다. 더욱 더 바람직하게는 결합 분자는, 각각의 별개의 위치에서, tPSA, IL-8, MCP1 및 EGF에 특이적인 친화도를 갖는다.
고체-상태 장치는, 각각의 별개의 위치에서, 각각 인터류킨 10 (IL-10), 혈관 표피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 인터류킨 6 (IL-6), 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 (sTNFR1), C-반응성 단백질 (CRP) 또는 D-이량체 중 1종 이상으로부터 선택된 추가적인 바이오마커에 특이적인 친화도를 갖는 1종 이상의 결합 분자를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 환자에서 전립선암의 진단을 돕는 방법에 기재된 고체-상태 장치의 용도를 제공한다.
용어 "면역검정", "면역-검출" 및 면역학적 방법"은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 샘플에서 단백질의 존재 또는 수준을 확인하는 항체-기반 기술을 지칭한다. 이러한 검정 및 방법의 예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합 분자"는 표적 분자가 상기 특이적 결합의 결과로서 검출될 수 있도록, 표적 분자, 이 경우에 바이오마커에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 분자를 지칭한다. 본 발명에 사용될 수 있는 결합 분자는, 예를 들어, 항체, 압타머, 파지 및 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서 결합 분자는 항체이다. 용어 "항체", 또는 그의 복수는 중쇄 및 경쇄의 이뮤노글로불린 가변 도메인 (VHS 및 VLS), 보다 구체적으로 상보성-결정 영역 (CDR)의 결합 특징에 의해 결정된 바와 같은 표적 상의 에피토프를 특이적으로 인식하는 이뮤노글로불린을 지칭한다. 많은 잠재적인 항체 형태는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이는 무손상 모노클로날 항체, 항체 단편 (예를 들어 Fab, Fab', 및 Fr 단편, 선형 항체, 단일 쇄 항체 및 항체 단편을 포함하는 다중-특이적 항체), 단일 쇄 가변 단편 (scFv), 다중-특이적 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 표적 상의 제공된 에피토프의 인식에 필요한 도메인을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 복수의 무손상 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 맥락에서 항체에 대한 언급은 폴리클로날 또는 모노클로날 항체를 지칭한다. 항체는 또한 방사성핵종, 형광단, 또는 염료를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 진단 효과를 위한 다양한 리포터 모이어티에 접합될 수 있다.
항체-에피토프 상호작용의 맥락에서, 용어 "특이적으로 결합한다"는 항체 및 에피토프가 항체 또는 에피토프가 대안적인 물질, 예를 들어 관련이 없는 단백질로 치환될 때보다, 더 빈번하게 또는 신속히, 또는 더 큰 지속기간 또는 친화도로, 또는 상기의 임의의 조합으로 회합하는 상호작용을 지칭한다. 일반적으로, 그러나 반드시 그런 것은 아니지만, 결합에 대한 언급은 특이적 인식을 의미한다. 모노클로날 항체에 의한 표적의 특이적 결합 또는 그의 결여를 결정하는 관련 기술분야에 공지된 기술은 FACS 분석, 면역세포화학적 염색, 면역조직화학, 웨스턴 블롯팅/점 블롯팅, ELISA, 친화도 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 및 제한 없이, 특이적 결합, 또는 그의 결여는 상기 표적을 특이적으로 인식하는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있는 항체의 사용을 포함하는 대조군 및/또는 상기 표적의 부재, 또는 최소한의, 특이적 인식을 포함하는 대조군 (예를 들어 여기서 대조군은 비-특이적 항체의 사용을 포함함)을 사용한 비교 분석에 의해 결정될 수 있다. 상기 비교 분석은 정성적 또는 정량적일 수 있다. 그러나, 제공된 표적의 특이적 인식을 입증하는 항체 또는 결합 모이어티는, 예를 들어, 표적 및 상동성 단백질 둘 다를 특이적으로 인식하는 항체와 비교될 때 상기 표적에 대해 더 높은 특이성을 갖는 것으로 언급된다는 것이 이해된다.
암을 갖는 환자로부터 단리된 샘플에 존재하는 바이오마커는 대조군의 것과 상이한 수준을 가질 수 있다. 그러나, 대조군과 비교하여 상이한 일부 바이오마커의 수준은 이들이 허용되는 정확도로 암을 진단하는 데 사용될 수 있도록 암과 충분히 강한 상관관계를 나타낼 수 없다. 2종 이상의 바이오마커가 진단 방법에 사용되어야 하는 경우에 적합한 수학적 또는 머신 러닝 분류 모델, 예컨대 로지스틱 회귀 방정식이 유래될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 이러한 모델은 "통계적 방법론"으로 지칭될 수 있다. 바이오마커의 수준의 유의성은 상기 모델로 입력함으로써 확립될 수 있다. 이러한 분류 모델은 결정 트리, 인공 신경망, 로지스틱 회귀, 랜덤 포레스트, 서포트 벡터 머신 또는 실제로 관련 기술분야에 공지된 분류 모델을 발생시키는 임의의 다른 방법 중 적어도 1종으로부터 선택될 수 있다. 본원에 사용된 모델의 출력은 전립선암을 갖거나 또는 발생시키는 환자의 위험과 상관관계가 있을 것이다. 이러한 출력은 수치 값, 예를 들어 0 내지 1의 수, 교차비 값, 위험비/상대 위험 값 또는 알파벳 출력 예컨대 '예' 또는 '아니오' 또는 '고위험', '저위험' 등일 수 있다.
변수는 데이터가 정상적으로 분포되지 않을 때 회귀 모델에서 대수적으로 변환될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서 IL-8, MCP-1 및 tPSA에 대한 값은 EGF, log10 IL-8, log10 MCP-1, 및 log10 tPSA의 조합으로 log10 변환되었으며 이는 PCa를 갖는 환자를 확인하기 위한 tPSA 단독의 예측 가능성을 유의하게 개선시켰다. 이 마커 조합은 tPSA와 비교하여 증가된 AUROC (0.860 vs. 0.700), 감수성 (78.7% vs. 68.9%), 특이성 (76.5% vs. 67.2%), 양성 예측 값 (PPV) (76.2% vs. 66.7%) 및 음성 예측 값 (NPV) (79.0% vs. 69.4%)을 가졌다. 통상의 기술자는 제공된 집단에 대해 생성된 모델이 상이한 집단 또는 환자 코호트로부터 수득된 데이터세트에의 적용을 위해 조정될 필요가 있을 수 있다는 것을 인식할 것이다.
진단 시험의 맥락에서 사용된, 용어 "감수성"은 때때로 진양성율로 지칭된, 바이오마커 시험에 의해 양성으로 간주된 상태에 대해 사실상 양성인 대상체의 백분율 또는 비율을 기재한다. 진단 시험의 맥락에서 사용된, 용어 "특이성"은 상태에 대해 사실상 음성인 바이오마커 시험에 의해 음성으로 간주된 대상체의 백분율 또는 비율 (진음성율)을 나타낸다. 이들 연구에서, 이들 분석이 수행될 수 있기 위해, 양성 대상체의 수가 시험의 현재 최적 표준 (이 경우에, 생검된 종양 조직의 병리조직학)에 의해 미리-결정되는 것이 통상적이다.
실험실 시험의 진단 정확도를 정량화하기 위한 하나의 편리한 목표는 단일 숫자에 의해 그의 성능을 표현하는 것이다. 가장 흔한 전반적인 척도는 수신자-작동 특징 (ROC) 플롯의 곡선하면적 (AUC)이다. ROC 곡선하면적은 감지된 측정이 상태의 정확한 확인을 허용할 확률의 척도이다. 관례상, 이 면적은 전형적으로 ≥ 0.5이다. 값은 1.0 (2개의 그룹의 시험 값의 완벽한 분리) 내지 0.5 (시험 값의 2개의 그룹의 사이에 명백한 분포 차이 없음)의 범위이다. 면적은 오직 플롯의 특정한 부분 예컨대 대각선에 가장 가까운 포인트 또는 90% 특이성에서의 감수성에만 의존하지 않으나, 전체 플롯에 의존한다. 이는 ROC 플롯이 완벽한 것 (면적 = 1.0)에 얼마나 가까운 지의 정량적, 기술적 표현이다. 본 발명의 맥락에서, 2개의 상이한 상태는 환자가 전립선암을 갖는 지 여부이다. 표 4는 단독 및 다른 마커와 조합된 tPSA에 대한 곡선하면적을 제시한다. 임상 설정에서 전립선암을 100% 감수성으로 지정하는 것이 바람직할 것이다. 이는 이 카테고리 이외가 될 대상체의 다수가 전립선암이 제외되게 하고 불필요한 생검을 피할 수 있다는 것을 의미한다.
확인된 마커 (EGF, IL-8 및 MCP-1)와 tPSA의 조합을 사용하여, 1차 관리에 출석하는 PCa가 의심되는 환자를 선별하는 알고리즘이 개발되었다. PCa 모델은 바이오칩 검정으로부터 생성된 데이터의 통계적 분석 및 수학적 모델링을 사용하여 개발되었다. 라쏘 모델링을 사용하여, 동시에 모델의 과다-적합을 감소시키면서 정확도에 기여한 혈청 마커가 확인되었다. PCa 모델은 이 환자 코호트에서의 그의 생존율을 결정하기 위해 재샘플링 방법을 사용하는 철저한 시험을 받았다. 컷-오프 값은 이 데이터세트에 대한 감수성 및 특이성을 최대화한 환자 위험 점수 출력에 대해 선택되었다. 관련 기술분야에서 바이오마커 정상 또는 '배경' 농도는, 예를 들어, 연령, 성별, 또는 민족/지리적 유전자형으로 인해 약간의 변이를 나타낼 수 있다는 것이 잘 이해된다. 결과적으로, 본 발명의 방법에 사용된 컷-오프 값은 또한 표적 환자 또는 집단에 따른 최적화로 인해 달라질 수 있다. 컷-오프를 조정하는 것은 또한 작동자가 특이성의 희생으로 감수성을 증가시키는 것을 허용할 것이고 그 반대도 마찬가지이다. 또한, 모델은 단순히, 및 효과적으로, 환자의 PCa의 위험을 시각화할 수 있는 동적 노모그램을 사용하여 시험되었다. 각각의 마커에 대한 데이터는 노모그램에 기입되고 앱은 수치 출력; 0 내지 1 확률 (즉, 비-PCa 및 PCa의 위험)을 반환한다.
PCa 모델은 바이오마커 위험 점수 (BRS)에 기반하여 저 및 고-위험 카테고리로 존재하는 환자를 계층화할 수 있다. PCa 모델은 PCa를 갖는 것으로부터 비-PCa 환자를 계층화하는 데 있어 tPSA 단독을 능가하였다. PCa 모델은 임상적으로 임상의가 환자 관리, 즉, 언제 생검을 위해 2차 관리에 환자를 회부할 지에 관한 증거-기반 결정을 하는 것을 허용하는 데 사용될 수 있는 것으로 제안된다.
위험 예측 모델을 발생시키는 다변량 접근법 및 모델링은 단일 마커의 것과 비교하여 정확도에서의 이점을 제공한다. 단백질체학, 유전체학, 및 임상 측정을 조합하는 것은 임상의에게 이루어지는 증거-기반 결정을 제공한다. 이들 위험 계층화 방법은 또한 PCa에 대한 국립 보건 의료 우수 기관 (NICE 2019) 가이드라인에 의해 권장된다.
더욱이, 본 발명의 방법을 이용하는 것은 단일 '위험 점수'와 조합되거나 또는 BRS 및 별개의 임상 위험 점수 (CRS)로서 제시될 수 있는 바이오마커 결과에 더하여 임상 특징을 입력할 가능성이 있다. 현재, PCa에 대한 여러 임상 위험 인자, 예를 들어, 연령, 전립선 부피, 및 PCa의 가족력이 확인되었다. 임상 위험을 바이오마커로부터의 결과와 통합하는 것은 임상의가 증거-기반 결정을 하고 환자 관리를 돕는 것을 허용할 것이다. 본 발명자들의 연구는 PCa 모델이 임상 인자 예컨대 연령, PCa의 가족력, BMI 수준, 및 다른 임상 인자의 수집으로 추가로 개선될 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, 바이오마커 위험 점수 (본원에 제시된 바이오마커 조합 중 임의의 것에 의해 결정된 바와 같음) 및 임상 위험 점수 둘 다에 대해 양성인 환자는 2개의 위험 점수 중 1개에 대해서만 오직 양성인 환자보다 더 고위험 카테고리로 배치될 것이다. 그러므로, 본 발명의 추가 실시양태는 전립선암-유사 증상이 나타나는 환자를 위험 그룹으로 분류하기 위한 BRS 및 CRS의 조합이다. 모델은 tPSA를 대체하도록 설계되지 않으나 그의 한계를 인정하고 잠재적으로 어떤 환자가 생검을 위해 회부되어야 하는 지를 권장할 때 임상의에게 추가적인 관리 증거를 제공하도록 한다.
순환 IL-8 혈청 수준은 이전에 PCa에 대한 진단, 공격성, 또는 예후의 유의한 예측자인 것으로 제시되지 않았다. 그러나, 증가된 순환 IL-8 혈청 수준은 기저 염증 질환을 갖는 환자에서 검출되었다. 본 발명자들의 연구에서, IL-8은 잠재적으로 염증 질환 즉, BPH를 갖는 환자를 확인함으로써, PCa로부터 비-PCa를 구별할 수 있는 마커로서 확인되었다. 놀랍게도, IL-8 수준은 비-전립선암 대조군과 비교하여 전립선암 환자에서 유의하게 더 낮았다. 비-전립선 대조군의 거의 50%는 BPH (30/64)를 가졌고, 전립선암 환자에서의 IL-8 수준은 또한 0.671의 AUROC (신뢰 구간 - 0.555 - 0.787)로, 오직 BPH 환자 (BPE 143.60 + 257.38 pg/ml (n=30) vs. PCa (n=61) 28.35 + 42.39 pg/ml)와 비교하여 유의하게 더 낮았다.
이와 같이, 본 발명의 추가 측면은 비-전립선암 상태와 전립선암 사이의 구별을 돕기 위한 혈청 IL-8의 용도이다. 바람직하게는 비-전립선 상태는 BPH이다.
물질 및 방법
환자 코호트 및 샘플 수집
125명의 환자가 연구에 포함되었다. 환자 코호트는 2개의 독립적인 환자 샘플 세트로 이루어졌다.
환자의 제1 세트 (N=33; n=10 비-PCa 및 n=23 PCa)는 2015 내지 2018년에 로얄 서리 카운티 병원, 프림리 파크 병원, 웩스함 파크 병원 및 베이싱스토크 및 노스 햄프셔 병원 비뇨기과 클리닉에 의해 모집되었다 (ProCure Study 170858, Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer; ethics reference: 15/LO/0218). 포함 기준은 이상 PSA 시험의 원인을 조사하기 위해 이들의 GP에 의해 회부된 남성 >18세를 포함하였다. 배제 기준은 요 시험지봉 시험 또는 중간뇨 현미경검사에 의해 확인된, 활성 소변 감염, PSA <4 및 >20ng/ml를 갖는 남성, 이미 PCa로 진단된 남성, 사전 또는 동시 (피부의 기저 세포 암종 이외의) 악성종양을 갖는 남성, 및 사전 동의를 제공할 수 없는 남성을 포함하였다. 혈액 (24ml) 및 소변 (20-30ml)은 상세한 임상 이력과 함께, 전립선 검사 후 수집되었다. 연구는 헬싱키 선언을 준수하였고 서면 사전 동의가 모든 참여자로부터 수득되었다.
제2 환자 코호트 (N=92; n=54 비-PCa 및 n=38 PCa)는 미국 캘리포니아주 소재의 디스커버리 라이프 사이언시스(Discovery Life Sciences) (DLS)로부터 수득되었다. 환자 샘플은 비-식별되고 공중 이용가능하였고 따라서 생명윤리위원회 (IRB) 승인의 요구로부터 면제되었다 (면제 카테고리 4, IRB/EC). 그러나, 샘플은 승인된 프로토콜 45 CFR 46.116 하에 개체에 의해 제공된 사전 동의에 따라 입수되었다. 임상 이력을 갖는 혈청 (1 ml)이 각각의 DLS 환자에 대해 수득되었다. 샘플은 전립선-관련 상태에 대한 ICD-10 코드에 기반하여 치료 나이브 환자로부터 선택되었다.
전립선 생검의 병리학적 검사
전립선암은 두 샘플 세트로부터의 전립선 생검의 조직학적 검사에 의해 확인되었다. 병리학자에 의해 지정된 글리슨 점수는 표 1에 기재된다. 비-PCa 그룹은 확인된 양성 전립선 비대증 (BPH)을 갖는 환자 (n=30/61 (49.2%))를 포함하였다. 모든 환자는 전립선 생검의 시점에 치료 나이브였다.
두 환자 코호트는 조합되고 (N=125) 병리학 보고에 따라, 2개의 그룹으로 분리되었다: 비-PCa (n=64/125 (51.2%)) 및 PCa (n=61/125 (48.8%)).
임상 인자 및 거동
임상 인자는 모든 환자에 대해 이용가능하지 않았다. 그러나, 데이터가 이용가능한 경우에, 가장 흔한 존재하는 증상은 하기를 포함하였다: BPH, 하부 요로 증상 (LUTS), 요폐, 배뇨의 절박, 야뇨증, 요통, 미시적인 혈뇨, 고지혈증, 및 고혈압. 환자 중 다수에 대해, 이들의 PCa 진단 전에 양성 질환의 이전 이력은 없었다.
흡연 이력 및 알콜 소비 (단위/주)가 또한 제한된 수의 환자에 대해 이용가능하였다. 많은 PCa 환자는 과거 흡연자였다. 데이터가 이용가능한 경우에, 1일당 흡연된 담배의 수는 10 - 25개의 범위였다. 갑년 데이터는 이용가능하지 않았다. 알콜 소비는 1 내지 48 단위/주 (데이터가 이용가능한 경우)의 범위였다.
의약이 또한 제한된 수의 환자에 대해 유의되었고; 데이터가 이용가능한 경우에, 특허가 처방된 가장 흔한 약물은 하기를 포함하였다: 설트랄린, 로라타딘, 오메프라졸, 아스피린, 탐스로신, 심바스타틴, 로사르탄, 아토르바스타틴, 임바스타틴, 벤드로플루메티아지드, 시탈로프람, 실데나필, 플루옥세틴, 라니티딘, 메트포르민 및 비소프롤롤.
바이오마커 분석
환자 샘플은 환자 데이터에 맹검인 과학자에 의해 영국 앤드림 소재의 랜독스 래버래토리 임상 서비스 (RCLS)에 의해 이중으로 분석되었다. 총, 19종의 바이오마커가 제조업체의 설명서에 따라, 증거 조사 분석기 (랜독스 래버래토리즈 리미티드, 영국 크룸린)를 사용하여 바이오칩 어레이 기술 (BAT) (랜독스 래버래토리즈 리미티드, 영국 크룸린)에 의해 조사되었다16. 바이오칩 어레이 상 마커에 대한 검출 한계 (LOD)는 하기와 같았다: EGF 2.5pg/ml, IFNγ 2.1pg/ml, IL-1α 0.9pg/ml, IL-1β 1.3pg/ml, IL-2 4.9pg/ml, IL-4 3.5pg/ml, IL-6 0.4pg/ml, IL-8 2.3pg/ml, IL-10 1.1pg/ml, MCP-1 25.5pg/ml, TNFα 3.7pg/ml, VEGF 10.8pg/ml, CRP 0.67mg/l, D-이량체 2.1ng/ml, NSE 0.26ng/ml 및 sTNFR1 0.24ng/ml. CEA 0.29ng/ml, fPSA 0.02ng/ml 및 tPSA 0.045ng/ml. LOD 미만의 바이오마커는 LOD의 90%로서 기록되었다17.
통계적 분석
통계적 분석은 R 버전 4.0.5를 사용하여 착수되었다18. 윌콕슨 순위 합계 검정이 차등 발현된 마커를 확인하는 데 사용되었다. p<0.05를 갖는 마커는 유의한 것으로 간주되었다. PCa를 예측하는 마커의 능력이 여러 모델의 교차-검증 시험 후, 로지스틱 라쏘 회귀를 사용하여 추가로 조사되었다. 개별 마커 및 마커 조합에 대해, 수신자 작동자 특징하면적 (AUROC) (및 95% CI), 감수성 (및 95% CI), 특이성 (및 95% CI), 양성 예측 값 (PPV) 및 음성 예측 값 (NPV)이 2개의 진단 그룹 (비 PCa vs. PCa) 사이를 구별한 모델을 확인하기 위해 계산되었다. DeLong 시험이 모델 및 tPSA에 대한 AUROC를 비교하는 데 사용되었고; p<0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
결과
연구에 수반된 환자의 임상 및 병리학적 특징은 표 1에 기재된다. tPSA 및 fPSA 둘 다가 PCa 그룹에서 유의하게 상승되었다. 그러나, CEA는 유의하게 상이하지 않았다.
표 1 - 환자의 임상 및 병리학적 특징. 평균 ± 표준 편차 (SD) 또는 n/총 (%)으로서 제시된 데이터, 윌콕슨 순위 합계 검정; p<0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
바이오칩 어레이 기술
바이오칩 어레이를 사용하여 수득된 마커 결과로부터, 11/16 (68.8%)종의 마커는 비-PCa와 PCa 환자 그룹 사이에 유의하게 상이하였다 (표 2). 이들 중에서, MCP-1 및 EGF를 포함하여, 7/16 (43.8%)종의 마커가 비-PCa 대비 PCa 환자에서 유의하게 상승되었고; IL-8을 포함하여, 4/16 (25%)종은 비-PCa 대비 PCa에서 유의하게 더 낮았고, 5/16 (31.2%)종은 어느 하나의 그룹 사이에 유의하게 상이하지 않았다.
표 2 - 분석은 11/16 (68.8%)종의 혈청 마커가 비-PCa와 PCa 환자 그룹 사이에 유의하게 상이하였다는 것을 나타냈다. 평균 ± SD로서 제시된 데이터. 윌콕슨 순위 합계 검정; p<0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
회귀 분석
로지스틱 라쏘 회귀는 tPSA 단독 대비 더 높은 감수성 및 특이성을 입증한 마커의 조합에 대한 모델을 확인하였다 (표 3). PCa를 갖는 환자를 확인하기 위해 라쏘 회귀에 의해 선택된 4종의 마커는 EGF, IL-8, MCP-1 및 tPSA를 포함하였다 (도 1A). 데이터의 일부가 정상적으로 분포되지 않았기 때문에, log10 변환이 모델에서 IL-8, MCP-1 및 tPSA에 적용되었다.
라쏘에 의해 확인된 새로운 모델 (EGF + log10 IL-8 + log10 MCP-1 + log10 tPSA)을 tPSA 단독과 비교할 때, 위양성의 수는 21/64 (32.8%)에서 15/64 (23.4%)로 감소되었다.
표 3 - 비-PCa vs. PCa에 대한 개별 분석물 및 모델 EGF, IL-8, MCP-1 및 tPSA AUROC, 감수성, 특이성, PPV 및 NPV.
환자 위험 점수 (PRS) 계산
PCa의 위험은 하기 마커 조합에 기반하였다: EGF, log10 IL-8, log10 MCP-1 및 log10 tPSA. PRS = -8.961 + (0.010*EGF) + (-1.524*log10 IL-8) + (3.958*log10 MCP-1) + (1.315*log10 tPSA)의 방정식이 이 데이터세트에 대해 유래되었고, 컷-오프 0.054 (도 1B에 제시된 바와 같음)가 PCa를 갖는 환자를 확인하기 위한 가장 높은 감수성 및 특이성을 달성하기 위해 적용되었고; PRS < 0.054, 환자는 PCa에 대해 음성인 반면에, PRS ≥ 0.054, 환자는 PCa에 대해 양성일 것이다. PRS (또한 바이오마커 위험 점수로 지칭됨)가 환자를 선별할 때 임상 위험 인자와 조합되어 사용될 것임이 유의되어야 한다. 따라서, 양성 위험 점수 및 양성 임상 위험 인자 (예를 들어, 배뇨 동안 고통 또는 작열감, 빈번한 배뇨, 배뇨 시작 및 정지 어려움, 갑작스러운 발기 부전, 소변 또는 정액 내 혈액)를 갖는 환자는 추가 조사를 위한 시급한 회부에 대해 우선될 것이다. 임상 위험 인자에 대해 양성 및 BRS에 대해 음성인 환자는 잠재적으로 1차 관리에서 관리되거나, 또는 필요한 경우, 조사를 위해 회부될 수 있다. 중요하게는, 조합된 측정 접근법의 이 유형이 PCa에 대한 국립 보건 의료 우수 기관 (NICE 2019) 가이드라인에 의해 위험 계층화 방법에 권장된다.
모델의 선형성을 시험하기 위해, 예측된 확률은 환자 점수에 대해 플롯팅되었다 (도 1C). 예측된 확률과 환자 점수 사이의 높은 상관관계 (r=0.95)는 모델의 신뢰를 시사할 것이다.
표 4 tPSA 및 바이오마커 조합에 대한 곡선하면적 값.
Claims (8)
- 전립선암-유사 증상이 나타나는 환자에서 전립선암의 진단을 돕는 방법으로서, i) 환자로부터 수득된 생체외 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플에서 총 전립선-특이적 항원 (tPSA) 및 인터류킨 8 (IL-8), 단핵구 화학유인 단백질 1 (MCP-1), 표피 성장 인자 (EGF) 및 뉴런-특이적 엔올라제 (NSE) 중 1종 이상의 수준을 결정하는 단계 및, ii) 바이오마커 농도 값 각각을 통계적 방법론에 입력하여 전립선암을 갖거나 또는 발생시키는 환자의 위험을 나타내는 출력을 생산함으로써 바이오마커의 농도의 유의성을 확립하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 하기 조합 중 임의의 것의 수준이 결정되는 것인 방법:
i) tPSA 및 IL-8
ii) tPSA 및 MCP-1
iii) tPSA 및 EGF
iv) tPSA 및 NSE
v) tPSA, IL-8 및 MCP-1
vi) tPSA, IL-8 및 EGF
vii) tPSA, MCP-1 및 EGF
viii) tPSA, EGF 및 NSE
ix) tPSA, MCP-1 및 NSE
x) tPSA, IL-8 및 NSE
xi) tPSA, MCP-1, IL-8 및 EGF
xii) tPSA, MCP-1, IL-8, EGF 및 NSE. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 인터류킨 10 (IL-10), 혈관 표피 성장 인자 (VEGF), 인터류킨 1 베타 (IL-1β), 인터류킨 6 (IL-6), 가용성 종양 괴사 인자 수용체 1 (sTNFR1), C-반응성 단백질 (CRP) 또는 D-이량체 중 1종 이상의 수준이 또한 환자 샘플에서 결정되는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, tPSA, MCP-1, IL-8 및 EGF의 수준이 결정되는 것인 방법.
- 고체-상태 장치로서, 그에 부착된 결합 분자를 포함하고, 상기 결합 분자는 tPSA 및, 별개로 IL-8 및 MCP-1 중 적어도 1종에 특이적인 친화도를 갖고, 각각에 대한 결합 분자는 지지체 물질 상 별개의 위치에 있는 것인 고체-상태 장치.
- 제5항에 있어서, 결합 분자가, 별개로, tPSA, IL-8, MCP-1 및 EGF에 대한 친화도를 갖는 것인 고체-상태 장치.
- 비-전립선암 상태와 전립선암 사이를 구별하기 위한 혈청 IL-8의 용도.
- 제7항에 있어서, 비-전립선암 상태가 양성 전립선 비대증 (BPH)인 용도.
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