JP6760666B2 - 前立腺疾患のためのバイオマーカーの組み合わせ - Google Patents
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Description
実施形態1a:対象が、前立腺癌(CaP)からの前立腺肥大症(BPH)を有するかど
うかを決定するための方法であって、
(a)BPHを有する対象の集団及びCaPを有する対象の集団から得られた一連の生体試料中の少なくとも2つの検体を検出し、それによって、一連の各前記生体試料中の各前記検体の検体レベルを得ること;
BPH試料とCaP試料の判別を可能にするように検体レベルを組み合わせること;及び組み合わせた検体レベルから閾値を選択し、試料中のBPHとCaPを判別するための基礎として前記閾値を用いること、
によってBPHと前立腺癌を判別する閾値を生成すること;
(b)対象からの生体試料中の前記少なくとも2つの検体を検出し、それによって、対象の生体試料中の各前記検体についての検体レベルを得ること;並びに
(c)対象の生体試料から得られた個々の又は組み合わせた検体レベルに適切なアルゴリズム及び/又は変換を適用し、それによって、閾値との比較のための患者の検体値を生成すること;並びに
(d)患者の検体値と閾値の比較により、該対象がBPH又はCaPを有するかどうかを決定すること、
を含み、
少なくとも2つの検体は、グリピカン−1(GPC−1)を含み、以下の検体の組み合わせ:
GPC−1と肝細胞増殖因子(HGF);
GPC−1と上皮増殖因子(EGF);
GPC−1とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1);
GPC−1と顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF);
GPC−1とヒトインターロイキン18(HuIL−18);
GPC−1と血小板由来増殖因子AB.BB(PDGFAB.BB);
GPC−1と血小板由来成長因子BB(PDGFBB);
GPC−1と可溶性CD40リガンド(sCD40L)
GPC−1とヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(HuGM−CSF);
GPC−1とインターフェロンガンマ(IFNγ);及び
GPC−1とフォリスタチン
のうちのいずれか1つから選択される、方法。
(a)BPHを有する対象の集団及びCaPを有する対象の集団から得られた一連の生体試料中の少なくとも2つの検体を検出し、それによって、一連の各前記生体試料中の各前記検体の検体レベルを得ること;
BPH試料とCaP試料の判別を可能にするように検体レベルを組み合わせること;及び組み合わせた検体レベルから閾値を選択し、試料中のBPHとCaPを判別するための基礎として前記閾値を用いること、
によってBPHと前立腺癌を判別する閾値を生成すること;
(b)対象からの生体試料中の前記少なくとも2つの検体を検出し、それによって、対象の生体試料中の各前記検体についての検体レベルを得ること;並びに
(c)対象の生体試料から得られた個々の又は組み合わせた検体レベルに適切なアルゴリズム及び/又は変換を適用し、それによって、閾値との比較のための患者の検体値を生成すること;並びに
(d)患者の検体値と閾値の比較により、対象がBPH又はCaPを有するかどうかを決定すること、
を含み、
少なくとも2つの検体は、グリピカン−1(GPC−1)を含み、以下の検体の組み合わせ:
GPC−1と肝細胞増殖因子(HGF);
GPC−1と上皮増殖因子(EGF);
GPC−1とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1);
GPC−1と顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF);
GPC−1とヒトインターロイキン18(HuIL−18);
GPC−1と血小板由来増殖因子AB.BB(PDGFAB.BB);
GPC−1と血小板由来成長因子BB(PDGFBB);
GPC−1と可溶性CD40リガンド(sCD40L);
GPC−1とヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(HuGM−CSF);
GPC−1とインターフェロンガンマ(IFNγ);及び
GPC−1とフォリスタチン
のうちのいずれか1つから選択される、方法。
(a)BPHを有することが知られている対象の集団及びCaPを有することが知られている対象の集団から得られた一連の生体試料中の少なくとも2つの検体を検出し、それによって、一連の各前記生体試料中の各前記検体の検体レベルを得ること;
(b)BPH試料とCaP試料の判別を可能にするように検体レベルを組み合わせること;及び
(c)BPHとCaPを判別するための基礎として役立つ閾値を組み合わせた検体レベルから選択すること
を含み、
少なくとも2つの検体は、グリピカン−1(GPC−1)を含み、以下の検体の組み合わせ:
GPC−1と肝細胞増殖因子(HGF);
GPC−1と上皮増殖因子(EGF);
GPC−1とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1);
GPC−1と顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF);
GPC−1とヒトインターロイキン18(HuIL−18);
GPC−1と血小板由来増殖因子AB.BB(PDGFAB.BB);
GPC−1と血小板由来成長因子BB(PDGFBB);
GPC−1と可溶性CD40リガンド(sCD40L);
GPC−1とヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(HuGM−CSF);
GPC−1とインターフェロンガンマ(IFNγ);及び
GPC−1とフォリスタチン
のうちのいずれか1つから選択される、方法。
GPC−1、HGF及びPAI−1;
GPC−1、HGFとヒト線維芽細胞増殖因子ベータ(HuFGFb);
GPC−1、HGFとEGF;
GPC−1、HGFとPDGFBB;
GPC−1、HGFとフォリスタチン;
GPC−1、HGFとG−CSF;
GPC−1、HGFとヒトインターロイキン8(HuIL−8);
GPC−1、HGFと可溶性CD40リガンド(sCD40L);
GPC−1、HGFとヒト皮膚T細胞誘引性サイトカイン(cutaneous T−cell attracting cytokine)(CTACK−C−Cモチーフリガンド27又はCCL27としても知られている);
GPC−1、HGFとPDGFAB.BB;
GPC−1、HGFとIFNγ;
GPC−1、HGFとヒト単球走化性・活性化因子(HuMCP1/MCAF);
GPC−1、HGFとHuIL−18;
GPC−1、HGF、HuGM−CSF;
GPC−1、HGFとウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA);
GPC−1、HGFとヒトメラノーマ成長刺激活性アルファ(HuGROa、CXCモチーフリガンド1、CXCL1としても知られている);
GPC−1、HGFと可溶性血管内皮増殖因子受容体(sVEGFR);
GPC−1、EGFとフォリスタチン;
GPC−1、EGFと腫瘍壊死因子α(TNFα);並びに
GPC−1、G−CSFと免疫グロブリン様及びEGF様ドメイン2を有する可溶性チロシンキナーゼ(sTIE2)、
のうちのいずれか1つから選択される、実施形態1に記載の方法。
に従って、BPH試料とCaP試料の判別を最大限にするように、これらの検体レベルの加重線形和を組み合わせることを含む、実施形態1〜3のいずれか1つに記載の方法。
(i)ROC解析によって生成された曲線下面積;
(ii)真陽性率(TPR)と真陰性率(TNR)の組み合わせ;
(iii)制限された特異性の範囲内のROC解析によって生成された曲線下面積;
(iv)制限された感度の範囲内のROC解析によって生成された曲線下面積
のうちの任意の1以上である、実施形態7に記載の方法。
(ii)BPHとCaPの判別の感度を増大させ、かつ/又は
(iii)BPHとCaPの判別における特異性を増大させる
ように、組み合わせた検体レベルから閾値を選択することを含む、実施形態1〜11のいずれか1つに記載の方法。
GPC−1/EGF/フォリスタチン;及び
GPC−1/EGF/TNFα
のうちのいずれか1つから選択される、実施形態12、16、17、18又は19のいずれか1つに記載の方法。
GPC−1/HGF;
GPC−1/HGF/PAI−1;
GPC−1/HGF/HuFGFb;
GPC−1/HGF/EGF;
GPC−1/HGF/HuPDFGBB;
GPC−1/EGF;
GPC−1/PAI−1;
GPC−1/G−CSF;及び
GPC−1/PDGFAB.BB
のうちのいずれか1つから選択される、実施形態12、16、17、18又は19のいずれか1つに記載の方法。
GPC−1/HGF;
GPC−1/PAI−1;
GPC−1/G−CSF;
GPC−1/EGF;
GPC−1/PDGFAB.BB;
GPC−1/HGF/FGFb;
GPC−1/HGF/PAI−1;
GPC−1/HGF/EGF;
GPC−1/HGF/フォリスタチン;及び
GPC−1/HGF/G−CSF
のうちのいずれか1つから選択される、実施形態1〜19のいずれか1つに記載の方法。
(i)各前記検体のレベルを示す1以上の蛍光シグナルを測定すること;
(ii)試料中の前記検体の加重/量の測定値を得ること;
(iii)各前記検体のレベルを示す吸光度シグナルを測定すること;又は
(iv)質量分析、タンパク質アレイ技術、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ゲル電気泳動、放射性標識、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される技術を使用すること
を含む、実施態様1〜24のいずれか1つに記載の方法。
本出願で使用する単数形「1つ(a)」、「1つ(an)」及び「その」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の言及を含む。例えば、語句「抗体」はまた、複数の抗体を含む。
す。そのような送達システムは、反応試薬(例えば、適切な容器内の標識、参照試料、支持材料など)及び/又は支持材料(例えば、アッセイを行うための緩衝液、説明書)の貯蔵、ある場所から別の場所への輸送、又は送達を可能にするシステムを含む。例えば、キットは、関連する反応試薬及び/又は支持材料を含有する箱などの1以上の同封物を含んでよい。
特に初期の段階で、治療的介入が最高の成功の機会を有する場合、前立腺疾患の診断のための信頼性の高い、便利で正確な試験の開発は、依然として重要な目的である。しかしながら、DRE及びPSAアッセイなどの最初のスクリーニング手順は、不確かな/決定的でない診断結果となる場合が多く、癌性と非癌性の前立腺疾患を効果的に判別することができない。
本発明は、前立腺疾患の診断のための方法を提供する。本方法は、本明細書に記載の1以上のバイオマーカーの組み合わせ(複数可)の検出を含む。
のと一致する特徴及び分類基準を有する。
本発明の方法に従って、前立腺疾患は、本明細書で特定された1以上のバイオマーカーを検出する方法によって診断することができる。
本発明に係るバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせは、当業者に公知の任意の適切な方法を用いて、生体試料中で検出することができる。
ードする核酸を利用する技術を含む、当技術分野で公知の適切な方法を用いて検出及び定量化することができる。
A、細胞内ELISA、又はELISPOT(酵素結合免疫スポットアッセイ)である。
Spring Harbor Laboratory Press,1999;Bold及びMahoney,Analytical Biochemistry 257,185−192,1997を参照されたい)。簡単に説明すると、所与のバイオマーカーに対する結合親和性を有する抗体を用いて、ゲル電気泳動によってサイズに基づいて分離されたタンパク質の混合物中でバイオマーカーを定量化することができる。例えば、ニトロセルロース、又はポリフッ化ビニリデン(PVDF)から作られた膜は、生体試料からのタンパク質混合物を含むゲルの隣に配置することができ、ゲルから該膜へタンパク質を移行させるために電流が印加され得る。次いで、該膜を、目的のバイオマーカーに対して特異性を有する抗体と接触させ、二次抗体及び/又は検出試薬を用いて可視化することができる。
するために使用される特定の方法が、本発明の介入を必要としないルーチンの選択事項であることを認識するであろう。
本発明の方法によれば、所与のバイオマーカー又は所与のバイオマーカーの組み合わせの検出及び定量化を用いて、前立腺疾患を診断することができる。
上のバイオマーカーを検出することによって生成され、それによって、各一連の各生体試料中の各バイオマーカーについてバイオマーカーのレベルを取得することができる。検体レベルは、第1の患者群と第2の患者群の試料間の判別を可能にするように組み合わせることができる。閾値は、第1の患者群と第2の患者群間の誤分類率を低下させ、かつ/又は第1の患者群と第2の患者群間の判別における感度を増大若しくは最大化させ、かつ/又は第1の患者群と第2の患者群間の判別における特異性を増大若しくは最大化させる方法のうちの任意の1以上などの適切な方法で組み合わせ検体レベルから選択することができる。該閾値は、所与の候補試料中の前立腺疾患Aの有無を判別するための基礎として使用することができる。したがって、前立腺疾患Aに関連する状態が未確定である対象の生体試料を取得してもよく、該バイオマーカー(複数可)は、患者のバイオマーカー値を取得するために、第1及び第2の患者群と同じ方法で測定される閾値を生成するための基礎として役立ち得る。定量化されたバイオマーカーレベル(複数可)に由来する患者のバイオマーカー値を、その後、前立腺疾患Aを決定するための閾値と比較することができる。対象の生体試料から得られた個々の若しくは組み合わせたバイオマーカーレベルの適切なアルゴリズム及び/又は変換を用いて、閾値との比較のための患者のバイオマーカー値を作成することができる。いくつかの実施形態において、閾値及び/又は患者のバイオマーカー値を導出する際に使用される1以上のパラメータが加重される。
得る。高精度で所与の前立腺疾患の存在を検出することが重要である臨床設定では、高感度に対応する比較的高い偽陽性画分の範囲を用いることができる。あるいは、所与の前立腺疾患を除外することが重要である臨床設定では、高い特異性と同等の比較的低い偽陽性画分の範囲を用いることができる。
本発明の方法に従って分析される試料は、一人又は一連の対象に由来する。本明細書で言及する対象又は患者には、ウシ、ウマ、ヒツジ、霊長類、鳥類及び齧歯類の種を含む、経済的、社会的又は研究に重要な任意の動物が包含される。対象又は患者は、例えば、ヒトなどの哺乳類又は非ヒト哺乳類であり得る。本明細書に記載の対象及び患者は、前立腺疾患に罹患していても又はしていなくてもよく、癌性前立腺疾患に罹患していても又はしていなくてもよく、あるいは非癌性前立腺疾患に罹患していても又はしていなくてもよい。
本発明の方法を実施するためのキットも、本明細書において企図される。
正常な患者(アーム1)、前立腺肥大症(BPH、ARM2)患者及び前立腺癌患者(CaP、アーム3)からの血漿試料において、バイオラッドBioplex多検体アレイシステムを使用して82検体の発現を調べた。可溶性GPC−1のレベルを、ヤギポリクローナル抗GPC−1捕捉抗体及びMIL−38抗GPC−1モノクローナル検出抗体からなるサンドイッチELISAを用いて決定した。
1.1患者
298人の患者からの血漿試料を、多検体の分析のために収集した。3つのグループ:正常(98人の患者)、前立腺肥大症[BPH、100人の患者]及び前立腺癌[CaP、100人の患者]の各々からの試料を分析した。
アーム1−正常
包含
少なくとも1週間で、かつ最長で1年の時点で診断した正常DRE及び正常PSAを有し、α遮断薬を服用している人を含む50歳以上の男性であって、その前の3ヶ月間のDREを除いて下部尿路のいかなる操作(例えば、内視鏡検査など)もせず、
50〜60歳ではPSA<2ng/mL
60歳超ではPSA<3ng/mL
として定義されるPSAを有する男性。
その前の3ヶ月間のDRE以外の下部尿路操作を受けた全てのアーム1患者を除外した。DRE結果がないか、又は承認された期間以外にDREを受けた全てのアーム1患者を
除外した。
包含
少なくとも4週間以内で、かつ最長で1年の時点で病理学的に確認された前立腺肥大症を有し、α遮断薬を服用している人を含む50歳以上の男性。加えて、PSAが年齢調整された正常範囲内である場合、下部尿路症状(LUTS)を含む臨床BPHを有する50歳以上の男性を包含し、少なくとも1週間以内で、かつ最長で12ヶ月の時点でPSA検査を行った。正常PSAを、50〜60歳ではPSA<2ng/mL及び60歳超ではPSA<3ng/mLとして定義した。
PIN又は異型性を有するアーム2の全ての患者を除外した。
包含
α遮断薬を服用している人を含め、生検後少なくとも1週間の時点で確認された前立腺癌患者であり、グリーソン3+4又はグリーソン4+3として少なくとも7のグリーソンスコアを有する50歳以上の男性。
部分的若しくは根治的前立腺切除術又はHIFU若しくは近接照射療法などの他の治療処置を受けたアーム3の全患者(前立腺癌又はCaP)を除外した。
・選択基準を満たしていない全ての患者を除外した。
・基底皮膚癌又は扁平上皮皮膚癌を除く前立腺癌以外の癌の病歴を有する任意の患者を除外した。
患者から採取した全血試料を、血漿成分を分離するために遠心分離にかけ、−20℃で保存した。試料を収集場所から出荷し、その後、融解し、等分し、−80℃で保存した。
患者の血漿試料を、氷上で解凍し、その後、1.5mLの遠心管に移した。この試料を、4℃で10分間、20,000gで遠心分離した。ペレット又は脂質層を除去するために、中間画分を0.22μmの遠心濾過装置に移し、完了するまで4℃で、11,000gで遠心した。次いで、バイオプレックス読み取りのために処理することができるように、試料をマイクロタイタープレートに分注した。バイオプレックスキットの指示に従って、処理して、オーストラリアのプロテオーム解析施設で実行することができるまで、プレートを−80℃で保存した。製造業者の説明書に従って、かつBreenら(Breenら.2015,Cytokine 71,188−198を参照されたい)に記載の通りに、この試料を、Bioplex−200アナライザーを用いて分析した。Bio−plex200システム(Bio−Rad社)は、フローサイトメトリーの原理に基づくフレキシブル分析器である。このシステムは、少量の試料を用いて、単一のマイクロプレートウェル中で100検体まで多重化(同時に測定)することができる。Bio−plexアッセイは、個々のアッセイの判別を可能にするために、それぞれ異なるカラーコード(スペクトルアドレス)を有する微小ビーズを用いて設計されている。ビーズは、異なる比率の2つのフルオロフォアで染色されるので、100個の特有のビード領域に分類される(xMAP技術)。
Bio‐Plex Pro(商標)ヒトサイトカイン21−プレックスアッセイ、カタログ番号MF0−005KMII
Bio‐Plex Pro(商標)ヒトサイトカイン27−プレックスアッセイ、カタログ番号M50−0KCAF0Y
Bio‐Plex Pro(商標)ヒト癌バイオマーカーパネル1、16−プレックス、カタログ#171−AC500M
Bio‐Plex Pro(商標)ヒト癌バイオマーカーパネル2、18−プレックス、カタログ#171−AC600M
27−プレックス:IL−1ベータ、IL−1ra、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12(p70)、IL−13、IL−15、IL−17、塩基性FGF、エオタキシン、G−CSF、GM−CSF、IFN−ガンマ、IP−10、MCP−1(MCAF)、MIP−1α、MIP−1ベータ、PDGF−BB、RANTES、TNF−α及びVEGF;
21−プレックス:IL−1アルファ、IL−2Rアルファ、IL−3、IL−12(p70)、IL−16、IL−18、CTACK、GRO−α、HGF、IFN−アルファ2、LIF、MCP−3、M−CSF、MIF、MIG、ベータ−NGF、SCF、SCGF−ベータ、SDF−1アルファ、TNF−ベータ及びTRAIL;
16−プレックス(癌パネル1):sEGFR、FGF塩基性、フォリスタチン、G−CSF、HGF、sHER−2/neu、IL−6Rα、レプチン、オステオポンチン、PECAM−1、PDGF−AB/BB、プロラクチン、SCF、sTIE−2、sVEGFR−1、sVEGFR−2;
18−プレックス(癌パネル2):アンジオポエチン−2、scD40L、EGF、エンドグリン、sFASL、HB−EGF、IGFBP−1、L−6、IL−8、IL−18、PAI−1、PLGF、TGF−α、TNF−α、uPA、VEGF−A、VEGF−C、VEGF−D。
MiCheck(商標)ELISAは、96ウェルプレートにおける標準的なサンドイッチELISA形式である。これは、検出のためにポリクローナル抗GPC−1捕捉抗体(LSBio、カタログ番号LS−C313545)及びMIL−38モノクローナル抗
体を使用する。アッセイは、2時間で実行され、全ての一般的な自動化されたELISAシステムと互換性がある。
・直線性:10pg/mL〜1.5ng/mLの作業濃度範囲にわたって、アッセイの直線性が実証された
・感度:組換えGPC−1の計算された検出限界(LOD)及び定量限界(LOQ)は、それぞれ、およそ3.4pg/mL及び7.2pg/mLであった。
・ヒト血清及び血漿試料の検出:2〜128倍の希釈範囲にわたって評価した。4倍〜128倍に希釈した血清/血漿−10〜20倍の平均希釈で、良好な検出の直線性が観察された。GPC−1の補間値の平均は5.4ng/mLであり、様々な希釈にわたりCVは3.8%であった。
精度:平均CVを、アッセイの作業範囲内で分析したGPC−1の3つの濃度(1.0/0.5/0.25/ng/mL)から計算した。
Bioplex分析のために、試料を96ウェルマイクロタイタープレートの各列の下方向に順次内部ナンバリングシステムに従って等分した。蛍光値を測定し、分析のために使用した。
ROC解析を、R統計パッケージを用いて決定した(Robinら、2011,BMC
Bioinformatics,12,p77)。
良性と前立腺癌の検体を区別する検体発現の最適な組み合わせを見つけるためのアルゴリズムを開発した。このモデルは、以下のようにn個の異なる検体(A)からの発現の加重和(S)を使用する:
S=w1A1+w2A2…wnAn
の比を取ることによって決定した:
W=max(M)/M
W={w1,・・・wn}及びM={中央値(A1),・・・中央値(An)}。
別のアプローチを利用し、それによって、加重和ネルダ−ミード最適化手順を、部分的AUCの最適化に適用した。pAUCは、制限(1−特異性)範囲内のROC下面積を表し、一般的に、この範囲は値0〜eの間に存在し、eは指定されなければならない。本明細書では、eを0.5に設定した。両方のAUCが等しいとき、後から上昇する別のROCよりも早く上昇するROCは、より高い特異性を有する。完全なAUCよりむしろpAUCの最適化は、より高い特異性を有する検査のための最適化である。
2.1分析
GPC−1分析
可溶性GPC−1レベルを、MiCheck(商標)ELISAアッセイを用いて、健常者、BPH及びCaP患者において決定した(表4)。GPC−1レベルは、正常試料又はBPH試料のいずれかよりも、CaP患者試料においてより低かった。
「0.30」と表される感度又は特異性の値は、30%に相当することに留意されたい。
PSA検査の高感度(約80%)を補完するために、高い特異性を有する前立腺癌検査が必要とされている。したがって、特異性を最大にするカットポイントを決定した。高い特異性のための最適なカットポイントは1.85と決定され、0.3の感度(30%)及び0.81(81%)の特異性が得られた。
GPC−1及び1つの他の検体に対するAUC最適化分析の結果を、以下の表6にまとめる。3回の分析の特定の組み合わせの出現頻度を示す。以下の検体の組み合わせを特定した。
GPC−1及び2つの追加の検体を用いて、最適化分析を繰り返した。最適化分析の結果を表7に示す。
AUC最適化分析の結果は、GPC−1プラス1つ又は2つの検体の使用が、検体の1つとしてのGPC−1と比較して、アーム2のBPHとアーム3のCaPの判別を改善することができることを示した。
。
BPHとCaPを区別するための最良の実施の組み合わせ。
本発明は、「前立腺疾患のためのバイオマーカーの組み合わせ」と題する、Minomic International社の名前で2015年7月22日に出願されたオーストラリア仮特許出願番号2015902919号の優先権を主張するものであり、その全内容は相互参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (15)
- 患者における前立腺癌(CaP)を検出するためのデータを取得する方法であって、
前記方法は、患者由来の生体試料中のグリピカン−1(GPC−1)を含む少なくとも2つのバイオマーカーのレベルを測定すること、および
前記生体試料中の前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーのレベルに基づき、前記患者がCaPを有することを決定すること、を含み、
前記CaPを検出することが、患者がCaPを有するか又は前立腺肥大症(BPH)を有するかを決定することによるものであり、
前記CaPを有することを決定することが、
(a)BPHを有する対象の集団及びCaPを有する対象の集団から得られた一連の生体試料中の前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーを検出し、それによって、一連の各前記生体試料中の各前記バイオマーカーのバイオマーカーレベルを得ること;
BPH試料とCaP試料の判別を可能にするようにバイオマーカーレベルを組み合わせること;及び組み合わせたバイオマーカーレベルから閾値を選択し、試料中のBPHとCaPを判別するための基礎として前記閾値を用いること、
によってBPHと前立腺癌を判別する閾値を生成すること;
(b)対象からの生体試料中の前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーを検出し、それによって、対象の生体試料中の各前記バイオマーカーについてのバイオマーカーレベルを得ること;並びに
(c)対象の生体試料から得られた個々の又は組み合わせたバイオマーカーレベルに適切なアルゴリズム及び/又は変換を適用し、それによって、閾値との比較のための患者のバイオマーカー値を生成すること;並びに
(d)患者のバイオマーカー値と閾値の比較により、該対象がBPH又はCaPを有するかどうかを決定すること、
を含み、
前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーは、以下のバイオマーカーの組み合わせ:
GPC−1と肝細胞増殖因子(HGF);
GPC−1と上皮増殖因子(EGF);
GPC−1とプラスミノーゲン活性化因子阻害剤1(PAI−1);
GPC−1と顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF);
GPC−1とヒトインターロイキン18(HuIL−18);
GPC−1と血小板由来増殖因子AB.BB(PDGFAB.BB);
GPC−1と血小板由来成長因子BB(PDGFBB);
GPC−1と可溶性CD40リガンド(sCD40L);
GPC−1とヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(HuGM−CSF);
GPC−1とインターフェロンガンマ(IFNγ);及び
GPC−1とフォリスタチン
のうちのいずれか1つから選択されるものである、
方法。 - 前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーが、
GPC−1、HGF及びPAI−1;
GPC−1、HGFとヒト線維芽細胞増殖因子ベータ(HuFGFb);
GPC−1、HGFとEGF;
GPC−1、HGFとPDGFBB;
GPC−1、HGFとフォリスタチン;
GPC−1、HGFとG−CSF;
GPC−1、HGFとヒトインターロイキン8(HuIL−8);
GPC−1、HGFと可溶性CD40リガンド(sCD40L);
GPC−1、HGFとヒト皮膚T細胞誘引性サイトカイン(cutaneous T−cell attracting cytokine)(CTACK−C−Cモチーフリガンド27又はCCL27としても知られている);
GPC−1、HGFとPDGFAB.BB;
GPC−1、HGFとIFNγ;
GPC−1、HGFとヒト単球走化性・活性化因子(HuMCP1/MCAF);
GPC−1、HGFとHuIL−18;
GPC−1、HGF、HuGM−CSF;
GPC−1、HGFとウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子(uPA);
GPC−1、HGFとヒトメラノーマ成長刺激活性アルファ(HuGROa、CXCモチーフリガンド1、CXCL1としても知られている);
GPC−1、HGFと可溶性血管内皮増殖因子受容体(sVEGFR);
GPC−1、EGFとフォリスタチン;
GPC−1、EGFと腫瘍壊死因子α(TNFα);並びに
GPC−1、G−CSFと免疫グロブリン様及びEGF様ドメイン2を有する可溶性チロシンキナーゼ(sTIE2)、
のうちのいずれか1つから選択される、請求項1に記載の方法。 - (i)前記組み合わせたバイオマーカーレベルから閾値を選択することが、組み合わせたバイオマーカーレベルのサブセットの選択を含み、及び/又は
(ii)BPH試料とCaP試料の判別を可能にするように、前記バイオマーカーレベルを組み合わせることが、
式:S=w 1 A 1 +w 2 A 2 ・・・w n A n
(式中、Sは加重和であり、wは最終的なバイオマーカー加重であり、Aは、n個の異なるバイオマーカーからの所与のバイオマーカーレベル、又は数値的な若しくはバイオマーカー値の比としての所与のバイオマーカーのレベルの変換である)
に従って、BPH試料とCaP試料の判別を最大限にするように、これらのバイオマーカーレベルの加重線形和を組み合わせることを含む、請求項1又は2に記載の方法。 - (i)所与のバイオマーカーのレベルの数値的な前記変換が、指数関数、べき乗関数及
び/又はルート関数の使用を含み、及び/又は
(ii)最終的なバイオマーカーの加重wの取得が1に設定されるか、又は
式:W=max(M)/M
(式中、W={w 1 、 ・・・w n }及びM={中央値(A 1 )、・・・中央値(A n )}であり、max(M)が得られたバイオマーカーレベルの最大レベルの中央値であり、Mが、各前記バイオマーカーについて得られたバイオマーカーレベルの中央値を含有するベクトルである)
に従って生成された初期のバイオマーカーの加重(W)の生成を含む、請求項3に記載の方法。 - 各前記最終的なバイオマーカーの加重が、一連の生体試料中のBPHとCaPの判別における最適化の判別関数を用いて決定される、請求項4に記載の方法。
- (a)前記判別関数が、
(i)ROC解析によって生成された曲線下面積;
(ii)真陽性率(TPR)と真陰性率(TNR)の組み合わせ;
(iii)制限された特異性の範囲内のROC解析によって生成された曲線下面積;
(iv)制限された感度の範囲内のROC解析によって生成された曲線下面積
のうちの任意の1以上である、及び/又は
(b)最適化のための前記判別関数は、ネルダーミード(シンプレックス法)、確率的方法、勾配降下法、確率的勾配降下法、遺伝的アルゴリズム、粒子群法、及び/又はブルートフォース法のうちの任意の1以上である、請求項5に記載の方法。 - (i)対象の生体試料から得られた個々の又は組み合わせたバイオマーカーレベルに適用される適切なアルゴリズム及び/又は変換が、
式:S=w 1 A 1 +w 2 A 2 ・・・w n A n
(式中、Sは加重和であり、wは最終的なバイオマーカー加重であり、Aは、n個の異なるバイオマーカーからの所与のバイオマーカーレベル、又は数値的な若しくはバイオマーカー値の比としての所与のバイオマーカーのレベルの変換である)
に従う、及び/又は
(ii)バイオマーカーレベルを組み合わせることが、BPH試料とCaP試料の判別を最大限にする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。 - (i)BPHとCaPとの間の誤分類率を低下させ;及び/又は
(ii)BPHとCaPの判別の感度を増大させ;及び/又は
(iii)BPHとCaPの判別における特異性を増大させる
ように、組み合わせたバイオマーカーレベルから閾値を選択することを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - BPHとCaPとの間の誤分類率を低下させるように、組み合わせバイオマーカーレベルから閾値を選択することが、
(i)適切な真陽性率及び/又は真陰性率を選択すること;
(ii)誤分類率を最小化すること;及び/又は
(iii)真陽性率が真陰性率と交差する点を特定することによってBPHとCaPとの間の誤分類率を最小化すること、
の1つ以上を含む、請求項8に記載の方法。 - (i)BPHとCaPの判別における感度を増大させるように、組み合わせバイオマーカーレベルから閾値を選択することが、ROC解析によって作成された曲線下の部分面積(pAUC)を最適化するために、加重和ネルダーミード最適化手順を使用することを含
み、pAUCが、値0と特定値e(例えば、0.5)との間の制限(1−感度)範囲内のROC下面積を表すものであり;及び/又は
(ii)BPHとCaPの判別における感度を増大させるように、組み合わせバイオマーカーレベルから閾値を選択することが、前記感度を最大化する又は前記特異性を最大限にするものである、請求項8に記載の方法。 - BPHとCaPの判別における特異性を増大させるように、組み合わせバイオマーカーレベルから閾値を選択することが、ROC解析(pAUC)によって作成された曲線下の部分面積を最適化するために、加重和ネルダーミード最適化手順を使用することを含み、pAUCが、値0と特定値e(例えば、0.5)との間の制限(1−特異性)範囲内のROC下面積を表す、請求項8又は10に記載の方法。
- 前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーが、以下のバイオマーカーの組み合わせ:
GPC−1/EGF/フォリスタチン;
GPC−1/EGF/TNFα;
GPC−1/HGF;
GPC−1/HGF/PAI−1;
GPC−1/HGF/HuFGFb;
GPC−1/HGF/EGF;
GPC−1/HGF/HuPDFGBB;
GPC−1/EGF;
GPC−1/PAI−1;
GPC−1/G−CSF;及び
GPC−1/PDGFAB.BB
のうちのいずれか1つから選択される、請求項8、10又は11に記載の方法。 - 前記GPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーが、以下のバイオマーカーの組み合わせ:
GPC−1/HGF;
GPC−1/PAI−1;
GPC−1/G−CSF;
GPC−1/EGF;
GPC−1/PDGFAB.BB;
GPC−1/HGF/FGFb;
GPC−1/HGF/PAI−1;
GPC−1/HGF/EGF;
GPC−1/HGF/フォリスタチン;及び
GPC−1/HGF/G−CSF
のうちのいずれか1つから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。 - 対象の生体試料におけるGPC−1を含む少なくとも2つのバイオマーカーを検出することが、
(i)各前記バイオマーカーのレベルを示す1以上の蛍光シグナルを測定すること;
(ii)試料中の前記バイオマーカーの加重/量の測定値を得ること;
(iii)各前記バイオマーカーのレベルを示す吸光度シグナルを測定すること;又は
(iv)質量分析、タンパク質アレイ技術、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、ゲル電気泳動、放射性標識、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される技術を使用することを含む、請求項1〜13のいずれか1つに記載の方法。 - (i)一連の生体試料及び対象の生体試料中のバイオマーカーレベルを得ることが、第1及び第2の抗体集団と各前記試料を接触させることを含み、各前記抗体集団が前記バイオマーカーのうちの1つに結合特異性を有し、第1及び第2の抗体集団が異なる結合特異性を有する;及び/又は
(ii)一連の生体試料及び対象の生体試料が、それぞれ全血、血清、血漿、唾液、涙、尿、又は組織である、請求項1〜14のいずれか1つに記載の方法。
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