KR20240038716A - 신규 항-masp-2 항체 - Google Patents
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Abstract
항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 이를 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이의 용도를 제공한다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 신규 항-MASP-2 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.
보체 시스템은 선천성 면역 방어 및 후천성 면역 방어의 작동에 필수적인, 효소 단백질과 비-효소 단백질의 복합체 어레이를 포함한다. 보체 활성화를 시작하는 3개의 경로가 있다: 고전적 경로, 만난 결합 렉틴(MBL) 경로 및 대안적 경로. 이 경로들은 그들의 시작을 위해 상이한 분자에 의존하는 반면, 막 공격 복합체(MAC)와 같은 동일한 이펙터 분자 세트를 생성하기 위해 수렴된다. 상기 3개의 경로 모두가 선천성 면역의 중요한 부분이며 다양한 감염을 방어하는 데 있어서 상이한 역할을 한다. MBL은 보체 C1 하위성분인 C1q와 구조적으로 관련되어 있으며 고전적 경로의 C1r 및 C1s와 유사한, MASP로서 알려진 관련 세린 프로테아제를 통해 보체 시스템을 활성화시키는 것으로 보인다. MBL은 박테리아, 효모, 기생충 원생동물 및 바이러스를 비롯한 다양한 미생물의 표면에서 발견되는 특정 탄수화물 구조에 결합하고, 말단 용해성 보체 성분에 의해 매개된 사멸 또는 식세포작용 촉진을 통해 항균 활성을 나타낸다(S Thiel et al., Nature, 386(6624):506-510 (1997), Noris M, et.al. 2013. JM.).
MASP-2(MBL 관련 세린 프로테아제 2)는 보체 시스템에 관여하며, MASP-1 및 2개의 C1q 관련 세린 프로테아제 C1r 및 C1s와 현저한 상동성을 보여준다. 일단 렉틴이 병원체를 인식하고 병원체에 결합하면, 원형효소(protozyme) 형태의 MASP-2는 CCP2와 SP 도메인 사이를 절단하고(보존된 R444와 I445 사이에서 절단됨), 디설파이드 결합(C434-C552)에 의해 연결된 2개의 폴리펩티드 쇄(중쇄/A 쇄 및 경쇄/B 쇄)로 구성된 활성 형태로 변한다(A.B.W. Boldt et al., Human Immunology, 72(9): 753-760 (2011)). MBL이 병원체에 결합할 때, MASP-2는 활성화되어 보체 성분 C4 및 C2를 C4a, C4b, C2a 및 C2b로 절단하여, C3 전환효소 C4bC2b를 생성하고, 이어서 C3은 C4bC2b에 의해 C3b로 전환되고, 최종적으로 C5가 C3b에 의해 C5b로 전환된 후 막 공격 복합체(MAC)를 형성한다. C3의 활성화는 최종적으로 MAC의 형성으로 이어지며, 그 후 다운스트림 보체 시스템의 일련의 캐스케이드 활성화 과정을 시작하여 선천성 면역 반응을 자극한다. 실제로, C4b는 C4d의 생성을 활성화시킬 수 있다. C4d 침착은 보체 활성화의 마커일 수 있다. C4d 양성 염색은 IgAN에서 ESRD의 발생을 위한 독립적인 위험 요인인 것으로 밝혀졌고(문헌[Clin J Am Soc Nephrol 9: 897-904, 2014] 참조), C4d 염색이 있는 신장은 IgAN 환자에서 C4d 염색이 없는 신장의 생존 시간보다 상당히 더 짧은 생존 시간을 가진다. C4D 염색은 루푸스 신염 환자의 신장 및 막사구체신염 환자의 신장 둘 다에서도 검출되었다. MASP-2는 자가면역 질환의 치료를 위한 유망한 표적으로서 확인되었다.
보체 시스템은 면역 방어에서의 그의 필수적인 역할 이외에 많은 임상 상태에서 조직 손상에 기여한다. 부작용을 예방하기 위해, 신규 MASP-2 항체, 특히 유리한 높은 결합 친화성 및 특이성을 가진 신규 MASP-2 항체와 같은 치료적으로 효과적인 보체 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 단수형 용어는 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 문법적 객체를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, "항체"는 하나의 항체 또는 하나 초과의 항체를 의미한다.
보체 시스템은 병원성 미생물을 제거할 수 있는 선천성 면역으로서 작용하고, 그의 세린 프로테아제 효소는 엄격하게 질서정연한 방식으로 서로를 활성화시킨다. 보체 기능장애와 관련된 많은 질환들, 예컨대, 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA), 루푸스 신염 및 IgA 신병증이 있다. 이 질환들을 앓고 있는 환자들 대다수에서 내피 세포에 대한 보체 만성 공격에 의한 제어되지 않는 보체 활성화 및 조직 손상이 발견되었다. MBL 경로를 통한 보체 활성화를 차단할 수 있는 MASP-2 항체는 오메로스(Omeros)의 OMS-721의 진행 중인 임상시험의 작용 방식이기도 한 잠재적인 치료 접근법일 수 있다.
본 개시내용은 신규 단일클론 항-MASP-2 항체, 이의 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열, 및 이의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하는 것으로, 이때 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 다음 특징 중 하나 이상을 나타낸다: a) 마우스 또는 래트와 교차반응성을 갖지 않음; b) 원숭이에서 OMS721에 비해 더 긴 혈청 반감기를 가짐; c) C1s, C1r, MASP1 또는 MASP3과 교차반응성을 갖지 않음; d) MBL 경로 보체 활성화를 선택적으로 차단할 수 있음; e) 생물층 간섭측정(Bio-Layer Interferometry)에 의해 측정될 때 27.8 nM 이하(또는 25 nM, 20 nM, 15 nM, 10 nM, 9 nM, 8 nM, 7 nM, 6 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0.9 nM, 0.8 nM, 0.7 nM, 0.6 nM, 0.5 nM, 0.4 nM, 0.3 nM, 0.2 nM, 0.1 nM, 0.09 nM, 0.08 nM, 0.07 nM, 0.06 nM, 0.05 nM, 0.04 nM, 0.03 nM, 0.02 nM, 0.01 nM, 0.009 nM, 0.008 nM, 0.007 nM, 0.006 nM, 0.005 nM, 0.004 nM, 0.003 nM, 0.002 nM 또는 0.001 nM 이하)의 KD 값에서 인간 MASP-2에 특이적으로 결합할 수 있음; f) ELISA 어세이에 의해 측정될 때 1% 인간 혈청에서 0.08 ㎍/㎖ 이하(또는 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50, 또는 ELISA 어세이에 의해 측정될 때 10% 인간 혈청에서 0.20 ㎍/㎖ 이하(또는 0.15 ㎍/㎖, 0.10 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50에서 보체 C3 활성화를 차단할 수 있음; g) 50% 인간 혈청에서 보체 C3 활성화를 차단할 수 있음; h) ELISA 어세이에 의해 2% 인간 혈청에서 측정될 때 0.11 ㎍/㎖ 이하(또는 0.10 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값, 또는 ELISA 어세이에 의해 10% 인간 혈청에서 측정될 때 0.69 ㎍/㎖ 이하(또는 0.65 ㎍/㎖, 0.6 ㎍/㎖, 0.55 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 0.45 ㎍/㎖, 0.4 ㎍/㎖, 0.35 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.25 ㎍/㎖, 또는 0.2 ㎍/㎖, 0.15 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값에서 보체 C4 활성화를 차단할 수 있음; i) ELISA 어세이에 의해 2% 인간 혈청에서 측정될 때 0.27 ㎍/㎖ 이하(또는 0.25 ㎍/㎖, 또는 0.2 ㎍/㎖, 0.15 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값에서 MAC 형성을 차단할 수 있음.
한 측면에서, 본 개시내용은
DYYIN(서열번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1,
WIFPGSX 1 SX 2 YX 3 X 4 X 5 X 6 FX 7 X 8 (서열번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및
GDRSGPFX 9 Y(서열번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및/또는
KSSQSLLYSNGKTYLN(서열번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1,
LVSKLDS(서열번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및
VQX 10 THFPFT(서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함하는, MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하는 것으로, 이때 X1은 E, D 또는 G이고, X2는 A 또는 P이고, X3은 H 또는 Y이고, X4는 S 또는 N이고, X5는 E 또는 Q이고, X6은 K 또는 N이고, X7은 K 또는 Q이고, X8은 A 또는 G이고, X9는 A 또는 P이고, X10은 V 또는 G이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 및/또는
서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및/또는
서열번호 11 및 서열번호 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 및/또는
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 및/또는
서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및/또는
서열번호 13 및 서열번호 14로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3
을 포함하는, MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 15의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열번호 18의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열번호 20의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열번호 22의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
서열번호 24의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 26의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 16의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 19의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 28의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
서열번호 30의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24 또는 서열번호 26과 적어도 80% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및/또는 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 28 또는 서열번호 30과 적어도 80% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은
서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 아미노산 잔기 돌연변이를 추가로 포함하지만, 인간 MASP-2에 대한 결합 특이성을 여전히 보유한다. 특정 실시양태에서, 돌연변이 중 적어도 하나는 보존적 치환이거나, 모든 돌연변이는 보존적 치환이다. 특정 실시양태에서, 돌연변이 중 적어도 하나는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열 중 하나 이상 및/또는 비-CDR 서열 중 하나 이상에 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함하고, 임의로 IgG의 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 불변 영역은 마우스 불변 영역, 토끼 불변 영역 또는 인간 불변 영역을 포함하고, 임의로 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 IgG 불변 영역에 비해 아미노산 잔기 252, 254 또는 256에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 아미노산 잔기 252에서의 아미노산 치환은 티로신으로의 치환이고, 아미노산 잔기 254에서의 아미노산 치환은 트레오닌으로의 치환이고, 아미노산 잔기 256에서의 아미노산 치환은 글루탐산으로의 치환이다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 그와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하고, 단, 아미노산 잔기 252는 티로신으로 치환되고, 아미노산 잔기 254는 트레오닌으로 치환되고, 아미노산 잔기 256은 글루탐산으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 표지부착된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체, 융합 단백질, 이량체화 또는 다량체화 항체, 또는 변형 항체(예를 들어, 글리코실화 항체)이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디설파이드 안정화 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), 디설파이드 안정화 디아바디(ds 디아바디), 단일 쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체이다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MASP-2에 특이적으로 결합하고 C1s, C1r, MASP1 또는 MASP3과 검출 가능한 교차반응성을 갖지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체 모이어티에 연결된다.
특정 실시양태에서, 접합체 모이어티는 제거율 변경제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란탄족원소, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지 또는 치료제를 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 MASP-2에의 결합에 대해 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 단리된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터를 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키는 방법으로서, 본원에 제공된 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건 하에서 본원에 제공된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제를 필요로 하는 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여함으로써, 상기 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제로부터 이익을 얻을 대상체의 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 혈청 C4 수준을 감소시키는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여함으로써, 상기 대상체에서 혈청 C4 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 혈청 C4 수준의 감소로부터 이익을 얻을 대상체의 질환 또는 질병을 치료하거나, 비정상적인 혈청 C4 수준과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 본원에 제공된 약학 조성물을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 질환 또는 질병은 자가면역 질환, 혈관 질병, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 염증, 폐 질병, 체외 재관류 시술, 근골격 질병, 신장 질병, 피부 질병, 장기 또는 조직 이식 시술, 신경계 장애 또는 손상, 혈액 장애, 비뇨생식기 질병, 비-비만 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병과 관련된 합병증, 암, 내분비 장애, 또는 안과 질병이다.
특정 실시양태에서, 자가면역 질환은 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA), 루푸스 신염, 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 IgA 신병증을 포함하고, 혈관 질병은 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 말초(예를 들어, 근골격) 혈관 질병, 신혈관 질병, 장간막/장 혈관 질병, 이식 및/또는 재접합으로 인한 혈관재형성, 혈관염, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자반성 신염, 전신 홍반 루푸스 관련 혈관염, 류마티스 관절염과 관련된 혈관염, 면역 복합 혈관염, 타카야수병, 확장성 심근병증, 당뇨병성 혈관병증, 가와사키병(동맥염), 정맥 가스 색전증(VGE), 및 스텐트 배치, 회전성 죽종절제술 및 경피 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 후 재협착증을 포함하고, 허혈-재관류 손상은 대동맥류 복구, 심폐 우회술, 장기 이식 및/또는 사지/손가락 재접합과 관련된 혈관 재문합, 뇌졸중, 심근경색, 및 쇼크 및/또는 수술 절차 후 혈역학적 소생술과 관련된 허혈-재관류 손상을 포함하고, 염증은 췌장염, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 증후군 및 게실염을 포함하는 염증성 위장 장애를 포함하고, 폐 질병은 급성 호흡 곤란 증후군, 수혈 관련 급성 폐 손상, 허혈/재관류 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 베게너 육아종증, 항사구체 기저막 질환(굿파스처병), 태변 흡인 증후군, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 특발성 폐 섬유증, 화상으로 인한 이차적 급성 폐 손상, 비-심인성 폐 부종, 수혈 관련 호흡 억제, 폐기종, 낭포성 섬유증, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2(Covid-19) 관련 질병을 포함하고, 체외 재관류 시술은 혈액투석, 혈장분리교환술, 백혈구성분채집술, 체외 막 산소공급기(ECMO), 헤파린 유도 체외 막 산소공급 LDL 침전(HELP) 및 심폐 우회술(CPB)을 포함하고, 근골격 질병은 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍, 신경병증성 관절병증, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증 및 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함하고, 신장 질병은 혈관사이질증식성 사구체신염, 막성 사구체신염, 막증식성 사구체신염(혈관사이질모세관 사구체신염), 급성 감염후 사구체신염(연쇄구균후 사구체신염), 한랭글로불린혈증성 사구체신염, 루푸스 신염, 헤노흐-숀라인 자반성 신염 및 IgA 신병증을 포함하고, 피부 질병은 건선, 자가면역 수포성 피부병, 호산구성 해면증, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 임신성 포진, 열 화상 손상 및 화학적 화상 손상을 포함하고, 장기 또는 조직 이식 시술은 장기 동종이식, 장기 이종이식 장기 및 조직 이식을 포함하고, 신경계 장애 또는 손상은 다발성 경화증, 중증 근무력증, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 길랭 바레 증후군, 뇌졸중 후 재관류, 퇴행성 디스크, 뇌 외상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 밀러-피셔 증후군, 뇌 외상 및/또는 출혈, 탈수초화 및 수막염을 포함하고, 혈액 장애는 패혈증, 중증 패혈증, 패혈증성 쇼크, 패혈증으로부터 비롯된 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증성 반응 증후군, 출혈성 쇼크, 용혈성 빈혈, 자가면역 혈전성 혈소판감소성 자반증 및 용혈성 요독 증후군을 포함하고, 비뇨생식기 질병은 통증성 방광 질환, 감각 방광 질환, 만성 무세균성 방광염, 간질성 방광염, 불임, 태반 기능장애 및 유산, 및 자간전증을 포함하고, 내분비 장애는 하시모토 갑상선염, 스트레스, 불안증, 및 뇌하수체로부터의 프로락틴, 성장 또는 기타 인슐린 유사 성장 인자 및 부신피질자극호르몬의 조절된 방출을 수반하는 호르몬 장애를 포함하고, 안과 질병은 연령 관련 황반 변성을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 제2 치료제의 투여를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구, 비강, 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 통해 이루어진다.
한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 추가로 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트도 제공한다.
도 1은 MASP-2 항체가 보체 C3의 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 2는 MASP-2 항체가 보체 C4의 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 3은 MASP-2 항체가 MAC의 형성을 차단한다는 것을 보여준다.
도 4는 키메라 MASP-2 항체 및 인간화 MASP-2 항체가 보체 C3의 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 5는 MASP-2 항체 129C10-hu 및 OMS721-유사체가 2% 인간 혈청에서 보체 C4 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 6은 MASP-2 항체 129C10-hu 및 OMS721-유사체가 2% 인간 혈청에서 MAC 형성을 차단한다는 것을 보여준다.
도 7은 MASP-2 항체가 1% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 8은 MASP-2 항체가 10% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 9는 MASP-2 항체가 50% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 10은 MASP-2 항체가 10% 인간 혈청에서 C4 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 11은 hMASP-2에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu의 친화성 동역학을 보여준다.
도 12a 내지 12e는 MASP-2 항체 129C10-Hu와 인간 C1s(12a), C1r(12b), MASP1(12c), MASP3(12d) 및 MASP2(12e)의 ELISA 결합을 보여준다.
도 13a 및 13b는 MASP-2 항체 129C10-hu(13a) 및 OMS721-유사체(13b)와 인간, 사이노몰구스, 래트 및 마우스 MASP2의 ELISA 결합을 보여준다.
도 14는 사이노몰구스 MASP-2에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu의 교차반응성을 보여준다.
도 15는 3개의 보체 활성화 경로를 중화하는 데 있어서 MASP-2 항체 129C10-hu의 선택성을 보여준다.
도 16a 및 16b는 인간 FcRn에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu-WT(16a) 및 129C10-hu-YTE(16b)의 결합 동역학 곡선을 보여준다.
도 17은 사이노몰구스 혈청에서 MASP-2 항체 129C10-hu-WT 및 129C10-hu-YTE의 약동학(PK) 결과를 보여준다.
도 18a 내지 18c는 사이노몰구스 혈청에서 MASP-2 항체 129C10-hu-WT 및 129C10-hu-YTE의 PK 및 약력학(PD) 결과를 보여준다.
도 19는 첫 번째 투여 후 원숭이에서 혈청 C4c에 대한 129C10-hu의 감소 효과를 보여준다.
도 20은 네 번째 투여 후 원숭이에서 혈청 C4c에 대한 129C10-hu의 감소 효과를 보여준다.
도 2는 MASP-2 항체가 보체 C4의 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 3은 MASP-2 항체가 MAC의 형성을 차단한다는 것을 보여준다.
도 4는 키메라 MASP-2 항체 및 인간화 MASP-2 항체가 보체 C3의 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 5는 MASP-2 항체 129C10-hu 및 OMS721-유사체가 2% 인간 혈청에서 보체 C4 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 6은 MASP-2 항체 129C10-hu 및 OMS721-유사체가 2% 인간 혈청에서 MAC 형성을 차단한다는 것을 보여준다.
도 7은 MASP-2 항체가 1% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 8은 MASP-2 항체가 10% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 9는 MASP-2 항체가 50% 인간 혈청에서 C3 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 10은 MASP-2 항체가 10% 인간 혈청에서 C4 활성화를 차단한다는 것을 보여준다.
도 11은 hMASP-2에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu의 친화성 동역학을 보여준다.
도 12a 내지 12e는 MASP-2 항체 129C10-Hu와 인간 C1s(12a), C1r(12b), MASP1(12c), MASP3(12d) 및 MASP2(12e)의 ELISA 결합을 보여준다.
도 13a 및 13b는 MASP-2 항체 129C10-hu(13a) 및 OMS721-유사체(13b)와 인간, 사이노몰구스, 래트 및 마우스 MASP2의 ELISA 결합을 보여준다.
도 14는 사이노몰구스 MASP-2에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu의 교차반응성을 보여준다.
도 15는 3개의 보체 활성화 경로를 중화하는 데 있어서 MASP-2 항체 129C10-hu의 선택성을 보여준다.
도 16a 및 16b는 인간 FcRn에 대한 MASP-2 항체 129C10-hu-WT(16a) 및 129C10-hu-YTE(16b)의 결합 동역학 곡선을 보여준다.
도 17은 사이노몰구스 혈청에서 MASP-2 항체 129C10-hu-WT 및 129C10-hu-YTE의 약동학(PK) 결과를 보여준다.
도 18a 내지 18c는 사이노몰구스 혈청에서 MASP-2 항체 129C10-hu-WT 및 129C10-hu-YTE의 PK 및 약력학(PD) 결과를 보여준다.
도 19는 첫 번째 투여 후 원숭이에서 혈청 C4c에 대한 129C10-hu의 감소 효과를 보여준다.
도 20은 네 번째 투여 후 원숭이에서 혈청 C4c에 대한 129C10-hu의 감소 효과를 보여준다.
본 개시내용의 다음 설명은 단지 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시하기 위한 것이다. 따라서, 논의된 특정 변형은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 본 개시내용의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 균등물, 변화 및 변형을 수행할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이고, 이러한 균등한 실시양태도 본원에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 간행물, 특허 및 특허 출원을 포함하는, 본원에서 인용된 모든 참고문헌은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다.
정의
본원에서 사용된 용어 "항체"는 특정 항원에 결합하는 임의의 면역글로불린, 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다가 항체, 2가 항체, 1가 항체, 다중특이적 항체 또는 이중특이적 항체를 포함한다. 천연 온전한 항체는 2개의 중쇄(H)와 2개의 경쇄(L)를 포함한다. 포유동물 중쇄는 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로서 분류되며, 각각의 중쇄는 가변 영역(VH), 제1 불변 영역, 제2 불변 영역 및 제3 불변 영역(각각 CH1, CH2 및 CH3)으로 구성되고; 포유동물 경쇄는 λ 또는 κ로서 분류되지만, 각각의 경쇄는 가변 영역(각각 λ 경쇄에 대해 VL 또는 κ 경쇄에 대해 VK) 및 불변 영역(각각 λ 경쇄에 대해 CL 또는 κ 경쇄에 대해 CK)으로 구성된다. 항체는 "Y" 모양을 갖고, 이때 Y의 줄기는 디설파이드 결합을 통해 함께 결합된 2개의 중쇄의 제2 불변 영역 및 제3 불변 영역으로 구성된다. Y의 각각의 아암(arm)은 단일 경쇄의 가변 영역 및 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합을 담당한다. 두 쇄에서 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역(CDR)(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 CDR, 및 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 CDR)으로 불리는 3개의 고도 가변 루프를 함유한다. 본원에 개시된 항체 및 항원 결합 단편에 대한 CDR 경계는 카바트(Kabat), IMGT, 초티아(Chothia) 또는 Al-라지카니(Lazikani)의 약정에 의해 정의될 수 있거나 식별될 수 있다(Al-Lazikani, B., Chothia, C., Lesk, A. M., J. Mol. Biol., 273(4), 927 (1997); Chothia, C. et al., J. Mol Biol. Dec 5;186(3):651-63 (1985); Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol., 196, 901 (1987); Chothia, C. et al., Nature. Dec 21-28;342(6252):877-83 (1989); Kabat E.A. et al., National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)). 3개의 CDR은 CDR보다 더 잘 보존되어 있고 초가변 루프를 지지하는 스캐폴드를 형성하는 프레임워크 영역(FR)으로서 알려진 플랭킹 스트레치 사이에 삽입되어 있다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 관여하지 않으나, 다양한 이펙터 기능을 나타낸다. 항체는 그의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열을 기반으로 클래스로 배정된다. 항체의 다섯 가지 주요 클래스 또는 이소타입은 각각 α, 델타, 엡실론, 감마 및 μ 중쇄의 존재를 특징으로 하는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이다. 몇몇 주요 항체 클래스는 IgG1(감마1 중쇄), IgG2(감마2 중쇄), IgG3(감마3 중쇄), IgG4(감마4 중쇄), IgA1(α1 중쇄) 또는 IgA2(α2 중쇄)와 같은 서브클래스로 나뉜다.
본원에서 사용된 용어 "2가"는 2개의 항원 결합 부위를 가진 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭하며; 용어 "1가"는 오직 1개의 단일 항원 결합 부위를 가진 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭하고; 용어 "다가"는 다수의 항원 결합 부위를 가진 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 2가이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이중특이적" 항체는 2개의 상이한 단일클론 항체로부터 유래한 단편을 갖고 2개의 상이한 에피토프에 결합할 수 있는 인공 항체를 지칭한다. 2개의 에피토프는 동일한 항원에 존재할 수 있거나, 2개의 상이한 항원에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "항원 결합 단편"은 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 항체 단편, 또는 항원에 결합하지만 온전한 천연 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원 결합 단편의 예는 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디설파이드 안정화 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), 디설파이드 안정화 디아바디(ds 디아바디), 단일 쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체 및 2가 도메인 항체를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 항원 결합 단편은 모 항체가 결합하는 항원과 동일한 항원에 결합할 수 있다.
항체와 관련하여 "Fab"는 디설파이드 결합에 의해 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1 불변 영역에 결합된 단일 경쇄(가변 영역 및 불변 영역 둘 다)로 구성된 항체의 일부를 지칭한다.
"Fab'"는 힌지 영역의 일부를 포함하는 Fab 단편을 지칭한다.
"F(ab')2"는 Fab'의 이량체를 지칭한다. 항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 보유하는 가장 작은 항체 단편을 지칭한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 영역에 결합된 단일 경쇄의 가변 영역으로 구성된다.
"dsFv"는 단일 경쇄의 가변 영역과 단일 중쇄의 가변 영역 사이의 결합이 디설파이드 결합인 디설파이드 안정화 Fv 단편을 지칭한다. 일부 실시양태에서, "(dsFv)2" 또는 "(dsFv-dsFv')"는 3개의 펩티드 쇄를 포함한다: 펩티드 링커(예를 들어, 길고 유연한 링커)에 의해 연결되고 디설파이드 가교를 통해 각각 2개의 VL 모이어티에 결합된 2개의 VH 모이어티. 일부 실시양태에서, dsFv-dsFv'는 이중특이적이며, 이때 각각의 디설파이드 페어링된 중쇄와 경쇄는 상이한 항원 특이성을 가진다.
"단일 쇄 Fv 항체" 또는 "scFv"는 직접적으로 또는 펩티드 링커 서열을 통해 서로 연결된 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역으로 구성된 조작된 항체를 지칭한다(Huston JS et al. Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)).
항체와 관련하여 "Fc"는 디설파이드 결합을 통해 제2 중쇄의 제2 불변 영역 및 제3 불변 영역에 결합된 제1 중쇄의 제2 불변 영역 및 제3 불변 영역으로 구성된 항체의 일부를 지칭한다. 항체의 Fc 부분은 다양한 이펙터 기능, 예컨대, 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 및 보체 의존적 세포독성(CDC)을 담당하지만, 항원 결합에서는 작용하지 않는다.
"단일 쇄 Fv-Fc 항체" 또는 "scFv-Fc"는 항체의 Fc 영역에 연결된 scFv로 구성된 조작된 항체를 지칭한다.
"낙타화 단일 도메인 항체", "중쇄 항체" 또는 "HCAb"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄를 함유하지 않는 항체를 지칭한다(Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10;231(1-2):25-38 (1999); Muyldermans S., J Biotechnol. Jun;74(4):277-302 (2001); 국제 특허 출원 공개 제WO 94/04678호; 국제 특허 출원 공개 제WO 94/25591호, 미국 특허 제6,005,079호). 중쇄 항체는 원래 낙타과(낙타, 단봉낙타 및 라마)로부터 유래하였다. 경쇄가 결여되어 있음에도 불구하고, 낙타화 항체는 확실한 항원 결합 레퍼토리를 가진다(Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3;363(6428):446-8 (1993); Nguyen VK. et al. "Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation," Immunogenetics. Apr;54(1):39-47 (2002); Nguyen VK. et al. Immunology. May;109(1):93-101 (2003)). 중쇄 항체의 가변 도메인(VHH 도메인)은 후천성 면역 반응에 의해 생성된 가장 작은 알려진 항원 결합 유닛을 대표한다(Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov;21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007)).
"나노바디"는 중쇄 항체의 VHH 도메인 및 2개의 불변 도메인인 CH2 및 CH3으로 구성된 항체 단편을 지칭한다.
"디아바디" 또는 "dAb"는 2개의 항원 결합 부위를 가진 작은 항체 단편을 포함하고, 이때 상기 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄에서 VL 도메인에 연결된 VH 도메인(VH-VL 또는 VL-VH)을 포함한다(예를 들어, 문헌[Holliger P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 15;90(14):6444-8 (1993)]; 유럽 특허 제404097호; 국제 특허 출원 공개 제WO 93/11161호 참조). 동일한 쇄에 있는 2개의 도메인들 사이에 페어링을 허용하기에 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 이 도메인들을 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 강제로 페어링시킴으로써, 2개의 항원 결합 부위를 생성한다. 항원 결합 부위는 동일하거나 상이한 항원(또는 에피토프)을 표적화할 수 있다. 특정 실시양태에서, "이중특이적 ds 디아바디"는 2개의 상이한 항원(또는 에피토프)을 표적화하는 디아바디이다. 특정 실시양태에서, "scFv 이량체"는 한 모이어티의 VH가 다른 모이어티의 VL과 배위결합하여, 동일한 항원(또는 에피토프) 또는 상이한 항원(또는 에피토프)를 표적화할 수 있는 2개의 결합 부위를 형성하도록 또 다른 VH-VL 모이어티와 이량체화된 VH-VL(펩티드 링커에 의해 연결됨)을 포함하는 2가 디아바디 또는 2가 ScFv(BsFv)이다. 다른 실시양태에서, "scFv 이량체"는 VH1과 VL1이 배위결합하고 VH2와 VL2가 배위결합하고 각각의 배위결합된 쌍이 상이한 항원 특이성을 갖도록 VL1-VH2(펩티드 링커에 의해 연결됨)와 연결된 VH1-VL2(마찬가지로 펩티드 링커에 의해 연결됨)를 포함하는 이중특이적 디아바디이다
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 항체 단편을 지칭한다. 특정 경우, 2개 이상의 VH 도메인은 펩티드 링커와 공유결합되어 2가 또는 다가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 도메인은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "키메라"는 한 종으로부터 유래한 중쇄 및/또는 경쇄의 일부, 및 상이한 종으로부터 유래한 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지 부분을 가진 항체 또는 항원 결합 단편을 의미한다. 예시적인 예에서, 키메라 항체는 인간으로부터 유래한 불변 영역, 및 비인간 동물, 예컨대, 마우스 또는 래트로부터 유래한 가변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 비인간 동물은 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 염소, 양, 기니피그 또는 햄스터이다.
본원에서 사용된 용어 "인간화"는 항체 또는 항원 결합 단편이 비인간 동물로부터 유래한 CDR, 인간으로부터 유래한 FR 영역, 및 적용 가능한 경우 인간으로부터 유래한 불변 영역을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "MASP-2"는 보체 시스템의 MBL 경로의 중요한 구성원인 만난 결합 렉틴 관련 세린 프로테아제 2를 지칭한다. 인간, 마우스 및 사이노몰구스 MASP-2 아미노산 및 핵산 서열은 진뱅크(GenBank), 유니프롯(UniProt) 및 스위스-프롯(Swiss-Prot)과 같은 공개 데이터베이스에서 발견될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 MASP-2는 전체 길이 야생형 MASP-2의 돌연변이, 예를 들어, 점 돌연변이, 단편, 삽입, 결실 및 스플라이스 변이체를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 MASP-2 단백질은 서열번호 39의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 마우스 MASP-2 단백질은 서열번호 40의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 사이노몰구스 MASP-2 단백질은 서열번호 43의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 마우스 MASP-2 CUB1-EGF-CUB2 도메인(잔기 20 내지 297) 및 인간 MASP-2 CCP1-CCP2-SP 도메인(잔기 298 내지 686)을 포함하는 키메라 MASP-2 단백질이 합성되었고 서열번호 42의 아미노산 서열을 가진다.
본원에서 사용된 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 두 분자들 사이, 예를 들어, 항체와 항원 사이의 비-무작위 결합 반응을 의미한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 ≤10-6 M(예를 들어, ≤5x10-8 M, ≤2x10-8 M, ≤10-8 M, ≤5x10-9 M, ≤2x10-9 M, ≤10-9 M, ≤5x10-10 M, ≤2x10-10 M, ≤10-10 M, ≤5x10-11 M, ≤2x10-11 M, ≤10-11 M, ≤5x10-12 M, ≤4x10-12 M, ≤3x10-12 M, ≤2x10-12 M 또는 ≤10-12 M)의 결합 친화성(KD)으로 인간 MASP-2에 특이적으로 결합한다. 본원에서 사용된 KD는 표면 플라스몬 공명 방법, 마이크로규모 열영동 방법, HPLC-MS 방법, 생물층 간섭측정 및 유세포분석(예를 들어, FACS) 방법을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 당분야에 공지되어 있는 임의의 통상적인 방법을 이용함으로써 측정될 수 있는, 결합 속도에 대한 해리 속도의 비(koff/kon)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, KD 값은 ForteBio 방법을 이용함으로써 적절하게 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "결합을 차단하는" 능력 또는 "동일한 에피토프에 대해 경쟁하는" 능력은 두 분자들(예를 들어, MASP-2 단백질과 항-MASP-2 항체) 사이의 결합 상호작용을 임의의 검출 가능한 정도로 억제하는 항체 또는 항원 결합 단편의 능력을 의미한다. 특정 실시양태에서, 두 분자들 사이의 결합을 차단하는 항체 또는 항원 결합 단편은 두 분자들 사이의 결합 상호작용을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90% 억제한다. 특정 실시양태에서, 이러한 억제는 60% 초과, 70% 초과, 75% 초과, 80% 초과, 85% 초과, 또는 90% 초과일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "에피토프"는 항체가 결합하는 항원의 원자 또는 아미노산의 특정 군을 지칭한다. 두 항체들은 항원에 대해 경쟁적 결합을 나타내는 경우 항원 내의 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원 결합 단편이 기준 항체와 항원(예를 들어, 인간/원숭이 MASP-2)의 결합을 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85% 또는 적어도 90% 차단하는 경우, 항체 또는 항원 결합 단편은 기준 항체와 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합하는 것으로 간주될 수 있다.
당업자는 인간 단일클론 항체가 본 개시내용의 항체와 MASP-2 항원 폴리펩티드의 결합을 방해하는지를 확인함으로써 인간 단일클론 항체가 본 개시내용의 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 과도한 실험 없이 확인할 수 있음을 인식할 것이다. 본 개시내용의 항체와 MASP-2 항원 폴리펩티드의 결합의 감소로 확인된 바와 같이, 시험 항체가 본 개시내용의 항체와 경쟁하는 경우, 상기 두 항체들은 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합한다. 또는, 시험 항체와 MASP-2 항원 폴리펩티드의 결합이 본 개시내용의 항체에 의해 억제된 경우, 상기 두 항체들은 동일하거나 밀접하게 관련된 에피토프에 결합한다.
아미노산 서열과 관련하여 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를, 유사한 물리화학적 성질을 가진 측쇄를 가진 상이한 아미노산 잔기로 대체하는 것을 의미한다. 예를 들어, 소수성 측쇄를 가진 아미노산 잔기들(예를 들어, Met, Ala, Val, Leu 및 Ile) 사이, 중성 친수성 측쇄를 가진 잔기들(예를 들어, Cys, Ser, Thr, Asn 및 Gln) 사이, 산성 측쇄를 가진 잔기들(예를 들어, Asp, Glu) 사이, 염기성 측쇄를 가진 아미노산들(예를 들어, His, Lys 및 Arg) 사이, 또는 방향족 측쇄를 가진 잔기들(예를 들어, Trp, Tyr 및 Phe) 사이에 보존적 치환이 이루어질 수 있다. 당분야에 공지되어 있는 바와 같이, 보존적 치환은 통상적으로 단백질 입체구조적 구조의 유의미한 변화를 야기하지 않으므로, 단백질의 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "상동체" 및 "상동성"은 상호교환 가능하며, 최적으로 정렬될 때 또 다른 서열과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%)의 서열 동일성을 가진 핵산 서열(또는 이의 상보적 가닥) 또는 아미노산 서열을 지칭한다.
아미노산 서열(또는 핵산 서열)에 관한 "퍼센트(%) 서열 동일성"은 서열을 정렬하고 필요한 경우 최대 수의 동일한 아미노산(또는 핵산)을 달성하기 위해 갭을 도입한 후에 기준 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산(또는 핵산) 잔기의 퍼센트로서 정의된다. 아미노산 잔기의 보존적 치환은 동일한 잔기로서 간주될 수 있거나 간주되지 않을 수 있다. 퍼센트 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성을 측정하기 위한 정렬은 예를 들어, 공개적으로 입수 가능한 도구, 예컨대, BLASTN, BLASTp(미국 국립 생명공학 정보 센터(NCBI)의 웹사이트에서 입수 가능함, 문헌[Altschul S.F. et al, J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Stephen F. et al, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)] 또한 참조), ClustalW2(유럽 생물정보학 연구소의 웹사이트에서 입수 가능함, 문헌[Higgins D.G. et al, Methods in Enzymology, 266:383-402 (1996); Larkin M.A. et al, Bioinformatics (Oxford, England), 23(21): 2947-8 (2007)] 또한 참조), 및 ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 이용함으로써 달성될 수 있다. 당업자는 상기 도구에 의해 제공된 디폴트 파라미터를 사용할 수 있거나, 예를 들어, 적합한 알고리즘을 선택함으로써 정렬에 적절하게 파라미터를 주문제작할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 질병을 "치료하는" 또는 질병의 "치료"는 질병의 예방 또는 완화, 질병의 발병 또는 발생 속도의 지연, 질병을 발생시킬 위험의 감소, 질병과 관련된 증상의 발생 예방 또는 지연, 질병과 관련된 증상의 감소 또는 종결, 질병의 완전한 또는 부분적 퇴행의 발생, 질병의 치유, 또는 이들의 일부 조합을 포함한다.
"단리된" 물질은 인간의 손에 의해 천연 상태로부터 변경되어 있다. "단리된" 조성물 또는 물질이 자연에서 발생하는 경우, 이 조성물 또는 물질은 그의 원래 환경으로부터 변경되거나 제거되거나, 변경되고 제거된다. 예를 들어, 살아있는 동물에 천연적으로 존재하는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드는 "단리"되어 있지 않으나, 상기 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩티드는 실질적으로 순수한 상태로 존재할 정도로 그의 천연 상태의 공존 물질로부터 충분히 분리되어 있는 경우 "단리"되어 있다. 단리된 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오타이드"는 상호교환 가능하게 사용되고 단리된 핵산 분자의 서열을 지칭한다. 특정 실시양태에서, "단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편"은 전기영동 방법(예컨대, SDS-PAGE, 등전점 포커싱, 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피 방법(예컨대, 이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 HPLC)에 의해 측정될 때 적어도 60%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 순도를 가진 항체 또는 항원 결합 단편을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "벡터"는 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드가 그 단백질의 발현을 유발하도록 작동 가능하게 삽입될 수 있는 비히클을 지칭한다. 벡터는 숙주 세포 내에서 그가 운반하는 유전 요소의 발현을 유발하도록 숙주 세포를 형질전환시키거나, 형질도입하거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 벡터의 예는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예컨대, 효모 인공 염색체(YAC), 세균 인공 염색체(BAC) 또는 P1 유래 인공 염색체(PAC), 박테리오파지, 예컨대, 람다 파지 또는 M13 파지, 및 동물 바이러스를 포함한다. 벡터로서 사용되는 동물 바이러스의 범주는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 파필로마바이러스 및 파포바바이러스(예를 들어, SV40)를 포함한다. 벡터는 프로모터 서열, 전사 시작 서열, 인핸서 서열, 선택 요소 및 리포터 유전자를 포함하는, 발현 조절을 위한 다양한 요소를 함유할 수 있다. 또한, 벡터는 복제 기점을 함유할 수 있다. 벡터는 바이러스 입자, 리포좀 또는 단백질 코팅을 포함하나 이들로 제한되지 않는, 세포 내로의 그의 진입을 돕는 물질도 포함할 수 있다. 벡터는 발현 벡터 또는 클로닝 벡터일 수 있다. 본 개시내용은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 본원에 제공된 핵산 서열, 이 핵산 서열에 작동 가능하게 연결된 적어도 하나의 프로모터(예를 들어, SV40, CMV, EF-1α) 및 적어도 하나의 선택 마커를 함유하는 벡터(예를 들어, 발현 벡터)를 제공한다. 벡터의 예는 레트로바이러스(렌티바이러스 포함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 파필로마바이러스, 파포바바이러스(예를 들어, SV40), 람다 파지 및 M13 파지, 플라스미드 pcDNA3.3, pMD18-T, pOptivec, pCMV, pEGFP, pIRES, pQD-Hyg-GSeu, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO, pVIVO, pMAL, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS10, pLexA, pACT2.2, pCMV-SCRIPT.RTM., pCDM8, pCDNA1.1/amp, pcDNA3.1, pRc/RSV, PCR 2.1, pEF-1, pFB, pSG5, pXT1, pCDEF3, pSVSPORT, pEF-Bos 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 어구 "숙주 세포"는 외생성 폴리뉴클레오타이드 및/또는 벡터가 도입되는 세포를 지칭한다.
보체 시스템은 심근경색, 뇌졸중, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 재관류 손상, 패혈증성 쇼크, 열 화상 후 모세혈관 누출, 심폐 우회술 후 염증, 이식 거부, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증 근무력증 및 알츠하이머병을 포함하는, 수많은 급성 질환 또는 질병 및 만성 질환 또는 질병의 발병과 관련되어 있다. 거의 모든 질환들 또는 질병들에서 보체는 원인이 아니지만 발병에 관여하는 여러 인자들 중 하나이다. 보체 활성화는 주요 병리학적 기작일 수 있으며 이러한 질환 상태들 중 대다수에서 임상 조절을 위한 효과적인 점을 대표한다. 3개의 주요 보체 활성화 경로 중 하나인 MBL 경로에 참여하는 MASP-2도 많은 질환들 또는 질병들의 발병에 관여할 수 있다. 일부 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화와 관련된 질환 또는 질병은 자가면역 질환, 혈관 질병, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 염증, 폐 질병, 체외 재관류 시술, 근골격 질병, 신장 질병, 피부 질병, 장기 또는 조직 이식 시술, 신경계 장애 또는 손상, 혈액 장애, 비뇨생식기 질병, 비-비만 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병과 관련된 합병증, 암, 내분비 장애, 또는 안과 질병이다.
용어 "만난 결합 렉틴"("MBL")은 만난 결합 단백질("MBP")에 해당한다. 용어 "막 공격 복합체"("MAC", C5b-9로서도 지칭됨)는 세포막에 삽입되어 세포막을 파괴하는 말단 5개 보체 성분들(C5 내지 C9)의 복합체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "자가면역 질환"은 면역 반응이 신체 자신의 조직에 대해 유도되고 신체 자신의 조직을 손상시키는 병태생리학적 상태(자가면역)를 지칭한다. 자가면역 질환의 예는 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA), 루푸스 신염, 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 IgA 신병증을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 지정된 담체, 비히클, 희석제, 부형제(들) 및/또는 염이 일반적으로 제제를 구성하는 다른 성분에 화학적 및/또는 물리적으로 적합하고 그의 수용자에 생리학적으로 적합하다는 것을 표시한다.
항-MASP-2 항체
본 개시내용은 129C10 마우스/키메라, 160D10 마우스/키메라, 125D5 마우스/키메라, 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 또는 129C10 HDLb로 구성된 군으로부터 선택된 항-MASP-2 항체의 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)의 CDR 서열을 포함하는 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본원에서 사용된 "129C10 마우스/키메라"는 서열번호 15의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 가진 마우스 단일클론 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "160D10 마우스/키메라"는 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 16의 경쇄 가변 영역을 가진 마우스 단일클론 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "125D5 마우스/키메라"는 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 19의 경쇄 가변 영역을 가진 마우스 단일클론 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HaLa" 또는 "129C10-hu"는 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 28의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HaLb"는 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 30의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HbLa"는 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 28의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HbLb"는 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 30의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HcLa"는 서열번호 24의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 28의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HcLb"는 서열번호 24의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 30의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HdLa"는 서열번호 26의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 28의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
본원에서 사용된 "129C10 HdLb"는 서열번호 26의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 30의 경쇄 가변 영역을 포함하는 129C10 마우스/키메라 기반 인간화 항체를 지칭한다.
항체 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa 및 129C10 HbLb는 129C10 마우스/키메라 항체와 동일한 CDR을 공유한다.
항체 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 및 129C10 HdLb는 동일한 CDR을 공유한다.
표 1은 3개의 마우스 항-MASP-2 항체 및 8개의 인간화 항체의 CDR 서열을 보여준다.
표 2는 3개의 마우스 항-MASP-2 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(표 2-1), 인간화 129C10 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역(표 2-2), 및 129C10-hu-YTE 항체(표 2-3)의 서열을 보여준다.
CDR은 항원 결합을 담당하는 것으로 알려져 있지만, 6개의 CDR 모두가 필수불가결하거나 변경 불가능한 것은 아닌 것으로 밝혀졌다. 즉, MASP-2에 대한 특이적 결합 친화성을 실질적으로 유지하면서도 항-MASP-2 항체 129C10 마우스/키메라, 160D10 마우스/키메라, 125D5 마우스/키메라, 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 또는 129C10 HdLb 항체에서 1개, 2개 또는 3개의 CDR을 대체할 수 있거나, 변경할 수 있거나 변형할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 항-MASP-2 항체 129C10 마우스/키메라, 160D10 마우스/키메라, 125D5 마우스/키메라, 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 또는 129C10 HdLb 항체 중 하나의 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 서열번호 3, 11 및 12로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 중쇄 CDR3 영역은 항원 결합 부위의 중심에 위치하므로, 항원과 가장 많이 접촉하고 항원에 대한 항체의 친화성에 가장 많은 자유 에너지를 제공한다고 여겨진다. 또한, 중쇄 CDR3은 다수의 다양화 기작에 의해 길이, 아미노산 조성 및 입체구조의 관점에서 항원 결합 부위의 가장 다양한 CDR인 것으로 여겨진다(Tonegawa S. Nature. 302:575-81). 중쇄 CDR3의 다양성은 대부분의 항체 특이성(Xu JL, Davis MM. Immunity. 13:37-45)뿐만 아니라 바람직한 항원 결합 친화성(Schier R, etc. J Mol Biol. 263:551-67)도 생성하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은, 이 항체 및 이의 항원 결합 단편이 MASP-2에 특이적으로 결합할 수 있는 한, 적합한 프레임워크 영역(FR) 서열을 포함한다. 표 1에 제공된 CDR 서열은 당분야에 공지되어 있는 적합한 방법, 예컨대, 재조합 기법을 이용함으로써 임의의 적합한 종, 예컨대, 특히 마우스, 인간, 래트, 토끼의 임의의 적합한 FR 서열에 이식될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 인간에서 그의 면역원성이 감소된다는 점에서 바람직하다. 비인간 CDR 서열이 인간 또는 실질적으로 인간 FR 서열에 이식되기 때문에, 인간화 항체는 그의 가변 영역에서 키메라이다. 항체 또는 항원 결합 단편의 인간화는 본질적으로 인간 면역글로불린 유전자에서 상응하는 인간 CDR 유전자를 비인간(예를 들어, 뮤린) CDR 유전자로 치환함으로써 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Jones et al. (1986) Nature 321:522-525]; 문헌[Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327]; 문헌[Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536] 참조).
당분야에 공지되어 있는 방법을 이용하여 이 목적을 달성하기에 적합한 인간 중쇄 및 경쇄 가변 도메인을 선택할 수 있다. 예시적인 예에서, 비인간(예를 들어, 설치류) 항체 가변 도메인 서열이 공지되어 있는 인간 가변 도메인 서열의 데이터베이스에 대해 스크리닝되거나 블라스팅되는(BLASTed) "최적 적합(best-fit)" 접근법이 이용될 수 있고, 비인간 조회 서열에 가장 가까운 인간 서열이 확인되고 비인간 CDR 서열을 이식하기 위한 인간 스캐폴드로서 사용된다(예를 들어, 문헌[Sims et al, (1993) J. Immunol. 151:2296]; 문헌[Chothia et al. (1987) J. Mot. Biol. 196:901] 참조). 대안적으로, 모든 인간 항체들의 컨센서스 서열로부터 유래한 프레임워크는 비인간 CDR의 이식을 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285]; 문헌[Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 비인간인 CDR 서열을 제외하고 실질적으로 모든 인간 서열로 구성된다. 일부 실시양태에서, 가변 영역 FR 및 존재하는 경우 불변 영역은 전체적으로 또는 실질적으로 인간 면역글로불린 서열로부터 유래한다. 인간 FR 서열 및 인간 불변 영역 서열은 상이한 인간 면역글로불린 유전자로부터 유래할 수 있고, 예를 들어, FR 서열은 하나의 인간 항체로부터 유래할 수 있고 불변 영역은 또 다른 인간 항체로부터 유래할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 인간 중쇄/경쇄 FR1 내지 FR4를 포함한다.
예시적인 인간화 항-MASP-2 항체인 129c10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 및 129C10 HdLb 항체는 모두 MASP-2에 대한 특이적 결합 친화성을 보유하고, 이러한 측면에서 모 마우스 항체에 적어도 필적할만하거나 모 마우스 항체보다 훨씬 더 우수하다.
일부 실시양태에서, 인간으로부터 유래한 FR 영역은 그가 유래한 인간 면역글로불린과 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간 FR의 하나 이상의 아미노산 잔기는 모 비인간 항체의 상응하는 잔기로 치환된다. 이것은 특정 실시양태에서 인간화 항체 또는 이의 단편을 비인간 모 항체 구조와 매우 유사하게 만들어 면역원성을 감소시키거나 피하고/하거나 결합 활성 또는 결합 친화성을 개선하거나 유지시킨다는 점에서 바람직할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 각각의 인간 FR 서열에서 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함하거나, 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인의 모든 FR에서 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노산 잔기의 이러한 변화는 중쇄 FR 영역에만 존재할 수 있거나, 경쇄 FR 영역에만 존재할 수 있거나, 두 쇄 모두에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 CDR 서열이 유래한 비인간 모 항체(예를 들어, 마우스 프레임워크 영역)에서 발견되는 상응하는 잔기로 돌연변이, 예를 들어, 역돌연변이된다. 돌연변이에 적합한 위치는 당분야에 공지되어 있는 원리에 따라 숙련된 자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이를 위한 위치는 1) 인간 생식계열 서열의 프레임워크 내의 잔기가 드문 경우(예를 들어, 인간 가변 영역 서열에서 20% 미만 또는 10% 미만); 2) 상기 위치가 인간 생식계열 쇄의 1차 서열에서 3개의 CDR 중 하나 이상에 바로 인접하여, CDR의 잔기와 상호작용할 가능성이 높은 경우, 또는 3) 상기 위치가 3차원 모델에서 CDR에 가까우므로, CDR의 아미노산과 상호작용할 우수한 가능성을 가질 수 있는 경우 선택될 수 있다. 선택된 위치의 잔기는 모 항체의 상응하는 잔기로 역돌연변이될 수 있거나, 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기가 아닐뿐만 아니라 모 항체의 상응하는 잔기도 아닌 잔기, 그러나 인간 서열의 전형적인 잔기, 즉 인간 생식계열 서열과 동일한 하위군에 속하는 알려진 인간 서열의 그 위치에서 더 자주 발견되는 잔기로 역돌연변이될 수 있다(미국 특허 제5,693,762호 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 인간화 중쇄 및 경쇄는 인간에서 실질적으로 비면역원성이고 MASP-2에 대해 모 항체와 실질적으로 동일한 친화성 또는 모 항체보다 훨씬 더 높은 친화성을 보유한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 생식계열 프레임워크 서열 VH/1-2의 하나 이상의 중쇄 FR 서열, 및/또는 역돌연변이가 있거나 없는 인간 생식계열 프레임워크 서열 VK/2-30의 하나 이상의 경쇄 FR 서열을 포함한다. 필요한 경우, 역돌연변이는 인간 생식계열 프레임워크 서열에 도입될 수 있다. 특정 실시양태에서, 인간화 항체 129C10은 모두 카바트 넘버링을 기반으로 중쇄 프레임워크 서열 VH/1-2에서 R71V, A93T, V67A, M69L로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 함유할 수 있고/있거나, 모두 카바트 넘버링을 기반으로 중쇄 CDR2에서 A65G, K64Q, E61Q로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 돌연변이를 함유할 수 있다. 인간화 항체 129C10은 모두 카바트 넘버링을 기반으로 경쇄 프레임워크 서열 VK/2-30에서 F36L 및 T69A로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 역돌연변이를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24 및 서열번호 26으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 28 및 서열번호 30으로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부 및/또는 경쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 본원에 제공된 중쇄 가변 도메인의 전부 또는 일부로 구성된 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체의 더 많은 정보는 당분야에서 입수 가능하다(예를 들어, 미국 특허 제6,248,516호 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 단편은 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역글로불린 불변 영역은 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, 힌지 및/또는 CH2-CH3 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 Fc 영역을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 Cκ 또는 Cλ를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 면역글로불린(Ig), 임의로 인간 Ig, 임의로 인간 IgG의 불변 영역을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 이펙터 기능이 감소되거나 고갈된 IgG4 또는 IgG2 이소타입의 불변 영역을 포함한다. 본원에 제공된 항체 및 항원 결합 단편의 결합 친화성은 항원과 항원 결합 분자 사이의 결합이 평형에 도달할 때 결합 속도에 대한 해리 속도의 비(koff/kon)를 나타내는 KD 값으로 표시될 수 있다. 항원 결합 친화성(예를 들어, KD)은 예를 들어, 생물층 간섭측정을 비롯한, 당분야에 공지되어 있는 적합한 방법을 이용함으로써 적절하게 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간/사이노몰구스 원숭이 MASP-2에 특이적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간/사이노몰구스 원숭이 MASP-2 DNA 서열은 발현 벡터에 클로닝된 후, 인간/사이노몰구스 원숭이 MASP-2 단백질이 형질감염된 CHO 세포의 표면에 발현될 수 있도록 CHO 세포에 형질감염되고 발현될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 생물층 간섭측정에 의해 측정될 때 3x10-8 M 이하, 1x10-8 M 이하, 9x10-9 M 이하, 8x10-9 M 이하, 7x10-9 M 이하, 6x10-9 M 이하, 5x10-9 M 이하, 4x10-9 M 이하, 3x10-9 M 이하, 2x10-9 M 이하, 1x10-9 M 이하, 9x10-10 M 이하, 8x10-10 M 이하, 7x10-10 M 이하, 6x10-10 M 이하, 5x10-10 M 이하, 4x10-10 M 이하, 3x10-10 M 이하, 2x10-10 M 이하, 1x10-10 M 이하, 5x10-11 M 이하, 1x10-11 M 이하, 5x10-12 M 이하, 1x10-12 M 이하의 결합 친화성(KD)으로 세포 표면에 발현된 인간 MASP-2에 특이적으로 결합할 수 있다.
항체와 MASP-2의 결합은 항체의 최대 효과(예를 들어, 결합 또는 억제 등)의 50%가 관찰되는 항체 농도를 의미하는 "절반 최대 유효 농도"(EC50) 값으로 표시될 수 있다. EC50 값은 당분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 샌드위치 어세이, 예컨대, ELISA, 웨스턴 블롯, 유세포분석 어세이 및 기타 결합 어세이에 의해 측정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 ELISA 어세이에 의해 측정될 때 0.02 ㎍/㎖ 이하, 0.015 ㎍/㎖ 이하, 0.01 ㎍/㎖ 이하, 0.005 ㎍/㎖ 이하, 0.001 ㎍/㎖ 이하의 EC50으로 세포에 발현된 인간 MASP-2에 특이적으로 결합한다.
항체와 MASP-2의 결합은 특정 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는 데 있어서 물질의 효능을 측정하는 "절반 최대 억제 농도"(IC50)로 표시될 수도 있다. IC50은 얼마나 많은 특정 억제 물질(예를 들어, 약물)이 시험관내에서 주어진 생물학적 과정 또는 생물학적 성분을 50% 억제하는 데 필요한지를 표시하는 정량적 척도이다. IC50 값은 당분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 샌드위치 어세이, 예컨대, ELISA, 웨스턴 블롯, 유세포분석 어세이 및 기타 결합 어세이에 의해 측정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 1% 인간 혈청에서 0.08 ㎍/㎖ 이하(또는 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50, 또는 10% 인간 혈청에서 0.20 ㎍/㎖ 이하(또는 0.15 ㎍/㎖, 0.10 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50에서 보체 C3 활성화를 차단할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 50% 인간 혈청에서 보체 C3 활성화를 차단할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 2% 인간 혈청에서 측정될 때 0.11 ㎍/㎖ 이하(또는 0.10 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값, 또는 10% 인간 혈청에서 측정될 때 0.69 ㎍/㎖ 이하(또는 0.65 ㎍/㎖, 0.6 ㎍/㎖, 0.55 ㎍/㎖, 0.5 ㎍/㎖, 0.45 ㎍/㎖, 0.4 ㎍/㎖, 0.35 ㎍/㎖, 0.3 ㎍/㎖, 0.25 ㎍/㎖, 또는 0.2 ㎍/㎖, 0.15 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖ 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값에서 보체 C4 활성화를 차단할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 단편은 ELISA에 의해 2% 인간 혈청에서 측정될 때 0.27 ㎍/㎖ 이하(또는 0.25 ㎍/㎖, 또는 0.2 ㎍/㎖, 0.15 ㎍/㎖, 0.1 ㎍/㎖, 0.09 ㎍/㎖, 0.08 ㎍/㎖, 0.07 ㎍/㎖, 0.06 ㎍/㎖, 0.05 ㎍/㎖, 0.04 ㎍/㎖, 0.03 ㎍/㎖, 0.02 ㎍/㎖, 또는 0.01 ㎍/㎖ 이하)의 IC50 값에서 MAC 형성을 차단할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 사이노몰구스 원숭이 MASP-2에 결합한다. 특정 실시양태에서, 상기 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 MASP-2의 결합 친화성과 유사한 결합 친화성으로 사이노몰구스 원숭이 MASP-2에 결합한다. 예를 들어, 예시적인 항체 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 또는 129C10 HdLb 항체와 사이노몰구스 원숭이 MASP-2의 결합은 인간 MASP-2의 친화성 또는 EC50 값과 유사한 친화성 또는 EC50 값에서 존재한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ELISA 어세이에 의해 측정될 때 0.02 ㎍/㎖ 이하, 0.015 ㎍/㎖ 이하, 0.01 ㎍/㎖ 이하, 0.005 ㎍/㎖ 이하, 0.001 ㎍/㎖ 이하의 EC50에서 세포에 발현된 사이노몰구스 원숭이 MASP-2에 특이적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 ELISA 어세이에 의해 측정될 때 0.02 ㎍/㎖ 이하, 0.015 ㎍/㎖ 이하, 0.01 ㎍/㎖ 이하, 0.005 ㎍/㎖ 이하, 0.001 ㎍/㎖ 이하의 EC50에서 세포에 발현된 사이노몰구스 원숭이 MASP-2에 특이적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 원숭이에서 OMS721에 비해 더 긴(예를 들어, 적어도 5%, 10%, 15%, 20% 더 긴) 혈청 반감기를 가진다.
OMS721-유사체로서도 명명된 OMS721(hIgG4 카파)은 미국 특허 제US9011860B2호의 OMS721(나르소플리맙(Narsoplimab))의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖되, 인간 IgG4의 불변 영역을 가진 벤치마크 항체이다. OMS721(hIgG4 카파)은 서열번호 32의 중쇄 및 서열번호 33의 경쇄를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 마우스 또는 래트 MASP-2와 교차반응하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 C1s, C1r, MASP1 또는 MASP3과 교차반응하지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 MBL 경로 보체 활성화를 선택적으로 차단할 수 있으며 고전적 경로 또는 대안적 경로에 관여하지 않는다.
본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 표지부착된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체, 융합 단백질, 이량체화 또는 다량체화 항체, 또는 변형 항체(예를 들어, 글리코실화 항체)일 수 있다. 재조합 항체는 재조합 방법을 이용함으로써 동물이 아니라 시험관내에서 제조된 항체이다.
항체 변이체
본 개시내용은 또한 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 다양한 유형의 변이체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 예시적인 항체, 즉 129C10 마우스/키메라, 160D10 마우스/키메라, 125D5 마우스/키메라, 129C10 HaLa, 129C10 HaLb, 129C10 HbLa, 129C10 HbLb, 129C10 HcLa, 129C10 HcLb, 129C10 HdLa 또는 129C10 HdLb 항체의 변이체를 포함한다.
특정 실시양태에서, 항체 변이체는 표 1에 제공된 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열, 표 2에 제공된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 및/또는 불변 영역(예를 들어, Fc 영역)에서 하나 이상의 변형 또는 치환을 포함한다. 이러한 항체 변이체들은 MASP-2에 대해 그들의 모 항체의 특이적 결합 친화성을 보유하지만, 변형(들) 또는 치환(들)에 의해 부여된 하나 이상의 바람직한 성질을 가진다. 예를 들어, 항체 변이체는 개선된 항원 결합 친화성, 개선된 글리코실화 패턴, 감소된 글리코실화 위험, 감소된 탈아민화, 감소되거나 고갈된 이펙터 기능(들), 개선된 FcRn 수용체 결합, 증가된 약동학적 반감기, pH 민감성, 및/또는 접합(예를 들어, 하나 이상의 도입된 시스테인 잔기)에 대한 적합성을 가질 수 있다.
당분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"을 이용하여 모 항체 서열을 스크리닝함으로써 변형되거나 치환될 적합한 또는 바람직한 잔기를 확인할 수 있다(예를 들어, 문헌[Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085] 참조). 요약하건대, 표적 잔기(예를 들어, Arg, Asp, His, Lys 및 Glu와 같은 하전된 잔기)를 확인하고 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(예를 들어, 알라닌 또는 폴리알라닌)으로 대체할 수 있으며, 변형된 항체를 생성하고 관심 있는 성질에 대해 스크리닝한다. 특정 아미노산 위치에서의 치환이 관심 있는 기능적 변화를 입증하는 경우, 그 위치는 변형 또는 치환을 위한 잠재적인 잔기로서 확인될 수 있다. 상이한 유형의 잔기(예를 들어, 시스테인 잔기, 양으로 하전된 잔기 등)로 치환함으로써 잠재적인 잔기를 더 평가할 수 있다.
친화성 변이체
친화성 변이체는 표 1에 제공된 하나 이상의 CDR 서열, 또는 표 2에 제공된 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열에서 변형 또는 치환을 함유할 수 있다. 친화성 변이체는 MASP-2에 대해 모 항체의 특이적 결합 친화성을 보유하거나, 심지어 모 항체에 비해 개선된 MASP-2 특이적 결합 친화성을 가진다. 특정 실시양태에서, CDR 서열, FR 서열 또는 가변 영역 서열에서 치환(들) 중 적어도 하나(또는 전부)는 보존적 치환을 포함한다.
숙련된 당업자는 표 1의 CDR 서열 및 본원에 제공된 FR 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환될 수 있지만, 생성된 항체 또는 항원 결합 단편이 여전히 MASP-2에 대한 결합 친화성을 보유하거나 심지어 개선된 결합 친화성을 가진다는 것을 이해할 것이다. 이 목적을 달성하기 위해 당분야에 공지되어 있는 다양한 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어, 항체 변이체(예컨대, Fab 또는 scFv 변이체)의 라이브러리를 생성하고 파지 디스플레이 기술로 발현시킨 후, 인간 MASP-2에 대한 결합 친화성에 대해 스크리닝할 수 있다. 또 다른 예를 들어, 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 항체와 인간 MASP-2의 결합을 가상으로 시뮬레이션하고 결합 경계를 형성하는 항체의 아미노산 잔기를 확인할 수 있다. 이러한 잔기는 결합 친화성의 감소를 방지하기 위해 치환에서 피해질 수 있거나, 더 강한 결합을 제공하기 위해 치환의 표적이 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 인간화 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 CDR 서열 및/또는 하나 이상의 FR 서열에서 하나 이상의 아미노산 잔기 치환을 포함한다. 특정 실시양태에서, 친화성 변이체는 CDR 서열 및/또는 FR 서열에서 총 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 치환을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 표 1에 나열된 서열(또는 서열들)과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 가진 1개, 2개 또는 3개의 CDR 서열을 포함하는 한편, 그의 모 항체와 유사하거나 그의 모 항체보다 훨씬 더 높은 수준으로 MASP-2에 대한 결합 친화성을 보유한다.
특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 28, 서열번호 30으로 나열된 서열(또는 서열들)과 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 92%, 92%, 92%, 92%, 92%, 92%, 92%, 92%, %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 가진 하나 이상의 가변 영역 서열을 포함하는 한편, 그의 모 항체와 유사하거나 그의 모 항체보다 훨씬 더 높은 수준으로 MASP-2에 대한 결합 친화성을 보유한다. 일부 실시양태에서, 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24, 서열번호 26, 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 28, 서열번호 30으로 구성된 군으로부터 선택된 서열에서 총 1개 내지 10개의 아미노산이 치환되었거나, 삽입되었거나 결실되었다. 일부 실시양태에서, 치환, 삽입 또는 결실은 CDR 외부 영역(즉, FR)에서 일어난다.
글리코실화 변이체
본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 항체 또는 항원 결합 단편의 글리코실화 정도를 증가시키거나 감소시키기 위해 수득될 수 있는 글리코실화 변이체도 포함한다.
항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 탄수화물 모이어티(예를 들어, 올리고당 구조)가 부착될 수 있는 측쇄를 가진 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 항체의 글리코실화는 전형적으로 N-결합되거나 O-결합된다. N-결합은 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기, 예를 들어, 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌과 같은 트리펩티드 서열의 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착되는 것을 의미하고, 이때 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다. O-결합 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나가 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌에 부착되는 것을 의미한다. 천연 글리코실화 부위의 제거는 예를 들어, 상기 트리펩티드 서열들 중 하나(N-결합 글리코실화 부위의 경우), 또는 서열에 존재하는 세린 또는 트레오닌 잔기(O-결합 글리코실화 부위의 경우)가 치환되도록 아미노산 서열을 변경함으로써 편리하게 달성될 수 있다. 새로운 글리코실화 부위는 이러한 트리펩티드 서열, 또는 세린 또는 트레오닌 잔기를 도입함으로써 유사한 방식으로 생성될 수 있다.
Fc 변이체
본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 그의 Fc 영역 및/또는 힌지 영역에서 하나 이상의 아미노산 잔기 변형 또는 치환을 포함하는 Fc 변이체도 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 신생아 Fc 수용체(FcRn)에의 pH 의존적 결합을 개선하는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이러한 변이체는 산성 pH에서 FcRn에 결합하여, 이 변이체가 라이소좀에서의 분해로부터 탈출한 후 전위되어 세포 밖으로 방출될 수 있게 하기 때문에 연장된 약동학적 반감기를 가질 수 있다. FcRn에 대한 결합 친화성을 개선하기 위해 항체 및 이의 항원 결합 단편을 조작하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Vaughn, D. et al, Structure, 6(1): 63-73, 1998]; 문헌[Kontermann, R. et al, Antibody Engineering, Volume 1, Chapter 27: Engineering of the Fc Region for Improved PK, Publication by Springer, 2010]; 문헌[Yeung, Y. et al, Cancer Research, 70: 3269-3277 (2010)]; 및 문헌[Hinton, P. et al, J. Immunology, 176:346-356 (2006)] 참조).
특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 FcRn에 대한 그의 결합 친화성을 향상시킴으로써 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 불변 영역은 아미노산 잔기 252, 254 또는 256에서 야생형 인간 IgG 불변 영역에 비해 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다(미국 특허 제US7083784호 참조). 특정 실시양태에서, 아미노산 잔기 252에서의 아미노산 치환은 티로신으로의 치환이고, 아미노산 잔기 254에서의 아미노산 치환은 트레오닌으로의 치환이고, 아미노산 잔기 256에서의 아미노산 치환은 글루탐산으로의 치환이다(M252Y/S254T/T256E 또는 YTE). 특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, M252Y/S254T/T256E 치환이 유지되는 한, 야생형 중쇄 불변 영역의 적어도 80%(또는 예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 서열 동일성을 가진 중쇄 불변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 치환(들)은 인간 IgG4 Fc 영역의 중쇄 내의 M252Y/S254T/T256E이다. 특정 실시양태에서, YTE 변형을 가진 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은 서열번호 35의 아미노산 서열을 가진다(표 2 및 3 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역 및 인간 IgG의 경쇄 불변 영역을 포함한다. 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은 서열번호 35의 아미노산 서열을 갖고, 경쇄 불변 영역은 서열번호 34의 아미노산 서열을 가진다.
특정 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 이종이량체화를 용이하게 하고/하거나 촉진하기 위해 Fc 영역의 경계에서 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함한다. 이러한 변형은 돌출부(protuberance)를 제1 Fc 폴리펩티드에 도입하고 캐비티(cavity)를 제2 Fc 폴리펩티드에 도입하는 단계를 포함하며, 이때 돌출부는 제1 Fc 폴리펩티드와 제2 Fc 폴리펩티드의 상호작용을 촉진하여 이종이량체 또는 복합체를 형성하도록 캐비티에 위치할 수 있다. 이러한 변형을 가진 항체를 생성하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호에 설명된 바와 같이 당분야에 공지되어 있다.
항원 결합 단편
본원은 항-MASP-2 항원 결합 단편도 제공한다. 다양한 유형의 항원 결합 단편이 당분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 표 1에 제시된 CDR을 가진 예시적인 항체 및 이들의 다양한 변이체들(예컨대, 친화성 변이체, 글리코실화 변이체, Fc 변이체 등)을 포함하는, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체를 기반으로 개발될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항원 결합 단편은 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디설파이드 안정화 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), 디설파이드 안정화 디아바디(ds 디아바디), 단일 쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체 또는 2가 도메인 항체이다.
다양한 기법이 이러한 항원 결합 단편의 생성에 이용될 수 있다. 예시적인 방법은 온전한 항체의 효소 분해(예를 들어, 문헌[Morimoto et al., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)]; 및 문헌[Brennan et al., Science, 229:81 (1985)] 참조), 이. 콜라이와 같은 숙주 세포에 의한 재조합 발현(예를 들어, Fab, Fv 및 ScFv 항체 단편의 경우), 상기 논의된 파지 디스플레이 라이브러리로부터의 스크리닝(예를 들어, ScFv의 경우), 및 F(ab')2 단편을 형성하기 위한 2개의 Fab'-SH 단편의 화학적 커플링(Carter et al., Bio/Technology 10:163-167 (1992))을 포함한다. 다른 항체 단편 제조 기법은 숙련된 당업자에게 자명할 것이다.
특정 실시양태에서, 항원 결합 단편은 scFv이다. scFv의 생성은 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 93/16185호; 미국 특허 제5,571,894호; 및 미국 특허 제5,587,458호에 기재되어 있다. scFv는 아미노 또는 카르복실 말단에서 이펙터 단백질에 융합되어 융합 단백질을 제공할 수 있다(예를 들어, 문헌[Antibody Engineering, ed. Borrebaeck] 참조).
특정 실시양태에서, 항체 및 이의 항원 결합 단편은 이중특이적 또는 다가 항체의 기초로서 사용될 수 있다.
이중특이적 항체, 다가 항체
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 2가, 4가, 6가 또는 다가이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 단일특이적이거나 이중특이적이다.
본원에 사용된 용어 "가"는 특정된 수의 항원 결합 부위가 주어진 분자에 존재함을 의미한다. 따라서, 용어 "2가", "4가" 및 "6가"는 각각 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위 및 6개의 결합 부위가 항원 결합 분자에 존재함을 의미한다. 2개의 결합 부위 둘 다가 동일한 항원 또는 동일한 에피토프의 특이적 결합을 위한 것인 경우, 2가 분자는 단일특이적일 수 있다. 유사하게, 예를 들어, 2개의 결합 부위가 제1 항원(또는 에피토프)에 단일특이적이고 제3 결합 부위가 제2 항원(또는 에피토프)에 특이적일 때, 3가 분자는 이중특이적일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 단일특이적일 수 있으나, 동일한 항원 또는 에피토프에 특이적인 적어도 2개의 결합 부위를 가진 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이것은 1가 대응물보다 항원 또는 에피토프에의 더 강한 결합을 제공한다. 특정 실시양태에서, 2가 항원 결합 모이어티에서, 결합 부위의 제1가 및 결합 부위의 제2가는 구조적으로 동일하거나(즉, 동일한 서열을 가짐), 구조적으로 상이하다(즉, 동일한 특이성에도 불구하고 상이한 서열을 가짐).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 이중특이적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체 및 이의 항원 결합 단편은 MASP-2에 대한 제1 특이성, 및 제2 특이성을 가진다. 일부 실시양태에서, 제2 특이성은 MASP-2에 대한 특이성이지만 상이한 에피토프에 대한 특이성이다. 일부 실시양태에서, 제2 특이성은 MASP-2와 상이한 제2 항원에 대한 특이성이다.
본원에 제공된 이중특이적 항체 및 항원 결합 단편은 당분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 통상적인 접근법에서, 상이한 항원 특이성을 가진 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍을 숙주 세포에서 공-발현시켜 재조합 방식으로 이중특이적 항체를 생성한 후(예를 들어, 문헌[Milstein and Cuello, Nature, 305:537 (1983)] 참조), 친화성 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
재조합 접근법도 이용될 수 있고, 이때 두 특이성에 대한 항체 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 서열을 면역글로불린 불변 도메인 서열에 각각 융합시킨 후, 이중특이적 항체의 재조합 발현을 위해 경쇄 서열에 대한 발현 벡터와 함께 적합한 숙주 세포에 공-형질감염되는 발현 벡터에 삽입한다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 94/04690호; 문헌[Suresh et al., Methods in Enzymology, 121:210 (1986)] 참조). 유사하게, scFv 이량체도 재조합적으로 구축하고 숙주 세포로부터 발현시킬 수 있다(예를 들어, 문헌[Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)] 참조).
또 다른 방법에서, Fos 및 Jun 단백질로부터의 류신 지퍼 펩티드를 유전자 융합으로 2개의 상이한 항체의 Fab' 부분에 연결할 수 있다. 연결된 항체는 힌지 영역에서 4개의 절반 항체(즉, 단량체)로 환원된 후, 재산화되어 이종이량체를 형성한다(Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)).
2개의 항원 결합 도메인을 접합시키거나 가교결합시켜 이중특이적 항체 또는 항원 결합 단편을 형성할 수도 있다. 예를 들어, 하나의 항체는 비오틴에 커플링될 수 있는 반면, 다른 항체는 아비딘에 커플링될 수 있으며, 비오틴과 아비딘 사이의 강한 결합은 두 항체들을 함께 복합체화하여 이중특이적 항체를 형성할 것이다(예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호; 국제 특허 출원 공개 제WO 91/00360호, 국제 특허 출원 공개 제WO 92/00373호 및 유럽 특허 제03089호 참조). 또 다른 예를 들면, 2개의 항체 또는 항원 결합 단편을 예를 들어, 미국 특허 제4,676,980호에 개시된 바와 같이 당분야에 공지되어 있는 통상적인 방법으로 가교결합시킬 수 있다.
이중특이적 항원 결합 단편은 예를 들어, 단백질분해성 절단 또는 화학적 연결에 의해 이중특이적 항체로부터 생성될 수 있다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 단편(예를 들어, Fab')을 제조하고 Fab'-티올 유도체로 전환시킨 다음, 상이한 항원 특이성을 가진 또 다른 전환된 Fab' 유도체와 혼합하고 반응시켜, 이중특이적 항원 결합 단편을 형성할 수 있다(예를 들어, 문헌[Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)] 참조).
특정 실시양태에서, 이중특이적 항체 또는 항원 결합 단편은 놉-인투-홀(knob-into-hole) 결합이 형성되어 2개의 상이한 항원 결합 부위의 이종이량체화를 촉진할 수 있도록 경계에서 조작될 수 있다. 본원에서 사용된 "놉-인투-홀"은 2개의 폴리펩티드(예컨대, Fc) 사이의 상호작용을 의미하며, 이때 하나의 폴리펩티드는 부피가 큰 측쇄를 가진 아미노산 잔기(예를 들어, 티로신 또는 트립토판)의 존재로 인해 돌출부(즉, "놉")를 갖고, 다른 폴리펩티드는 작은 측쇄 아미노산 잔기(예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)가 존재하는 캐비티(즉, "홀")을 갖고, 돌출부는 두 폴리펩티드의 상호작용을 촉진하여 이종이량체 또는 복합체를 형성하도록 캐비티에 위치할 수 있다. 놉-인투-홀을 사용하여 폴리펩티드를 생성하는 방법은 당분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,731,168호에 기재되어 있다.
접합체
일부 실시양태에서, 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체 모이어티에 연결된다. 접합체는 항체 또는 이의 항원 결합 단편에 부착될 수 있는 모이어티이다. 다양한 접합체가 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편에 연결될 수 있을 것으로 예상된다(예를 들어, 문헌["Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989)] 참조). 이들 접합체는 다른 방법들 중에서 공유 결합, 친화성 결합, 인터칼레이션, 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩 또는 추가에 의해 항체 또는 항원 결합 단편에 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 링커를 통해 하나 이상의 접합체에 연결된다. 특정 실시양태에서, 링커는 하이드라존 링커, 디설파이드 링커, 이작용성 링커, 디펩티드 링커, 글루쿠로나이드 링커, 티오에테르 링커이다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 하나 이상의 접합체에의 결합에 사용될 수 있는, 에피토프 결합 부분 외부의 특정 부위를 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 이러한 부위는 접합체와의 공유 결합을 용이하게 하기 위해 하나 이상의 반응성 아미노산 잔기, 예를 들어, 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 포함할 수 있다.
접합체는 제거율 변경제, 치료제(예를 들어, 화학요법제), 독소, 방사성 동위원소, 검출 가능한 표지(예를 들어, 란탄족원소, 발광 표지, 형광 표지 또는 효소-기질 표지), 약동학 변형 모이어티, DNA-알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 튜불린 결합제, 다른 항암 약물, 예컨대, 안드로겐 수용체 억제제일 수 있다.
검출 가능한 표지의 예는 형광 표지(예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 단실, 파이코에리트린 또는 텍사스 레드), 효소-기질 표지(예를 들어, 호스라디쉬 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 루세리퍼라제, 글루코아밀라제, 라이소자임, 당류 산화효소 또는 β-D-갈락토시다제), 방사성 동위원소, 기타 란탄족원소, 발광 표지, 발색단 모이어티, 디곡시게닌, 비오틴/아비딘, DNA 분자 또는 검출용 금을 포함할 수 있다.
방사성 동위원소의 예는 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi 및 32P를 포함할 수 있다. 방사성 동위원소 표지가 부착된 항체는 수용체 표적화 영상화 실험에 유용하다.
특정 실시양태에서, 접합체는 항체의 반감기를 증가시키는 데 도움이 되는 PEG와 같은 약동학적 변형 모이어티일 수 있다. 다른 적합한 중합체는 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 접합체는 자기 비드 또는 나노입자와 같은 정제 모이어티일 수 있다.
폴리뉴클레오타이드 및 재조합 방법
본 개시내용은 항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드를 제공한다. 단일클론 항체를 코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 이용함으로써(예를 들어, 항체의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써) 쉽게 단리되고 시퀀싱된다. 코딩 DNA는 합성 방법에 의해서도 수득될 수 있다.
항-MASP-2 항체 및 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드는 당분야에 공지되어 있는 재조합 기법을 이용함으로써 추가 클로닝(DNA의 증폭) 또는 발현을 위해 벡터에 삽입될 수 있다. 많은 벡터들이 이용 가능하다. 벡터 성분은 일반적으로 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 마커 유전자, 인핸서 요소, 프로모터(예를 들어, SV40, CMV, EF-1α) 및 전사 종결 서열 중 하나 이상을 포함하나 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 벡터 시스템은 포유동물, 박테리아, 효모 시스템 등을 포함하고, pALTER, pBAD, pcDNA, pCal, pL, pET, pGEMEX, pGEX, pCI, pCMV, pEGFP, pEGFT, pSV2, pFUSE, pVITRO, pVIVO, pMAL, pMD18-T, pMONO, pSELECT, pUNO, pDUO, Psg5L, pBABE, pWPXL, pBI, p15TV-L, pPro18, pTD, pRS420, pLexA, pACT2.2 등 및 기타 실험용 및 상업적으로 이용 가능한 벡터와 같은, 그러나 이들로 제한되지 않는, 플라스미드를 포함한다. 적합한 벡터는 플라스미드 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)를 포함할 수 있다.
항체 또는 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터는 클로닝 또는 유전자 발현을 위해 숙주 세포에 도입될 수 있다. 본원의 벡터 내의 DNA를 클로닝하거나 발현시키는 데 적합한 숙주 세포는 전술된 원핵생물, 효모 또는 고등 진핵생물 세포이다. 이 목적에 적합한 원핵생물은 유박테리아, 예컨대, 그람 음성 또는 그람 양성 유기체, 예를 들어, 장내세균과(Enterobacteriaceae), 예컨대, 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어, 이. 콜라이(E. coli), 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans) 및 쉬겔라(Shigella)뿐만 아니라, 바실러스(Bacillus), 예컨대, 바실러스 서브틸리스(B. subtilis) 및 바실러스 리체니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대, 슈도모나스 애루기노사(P. aeruginosa) 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)도 포함한다.
원핵생물 이외에, 사상 진균 또는 효모와 같은 진핵 미생물도 항-MASP-2 항체 코딩 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae) 또는 일반적인 빵 효모는 하등 진핵 숙주 미생물들 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 다수의 다른 속, 종 및 균주, 예컨대, 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) 숙주, 예를 들어, 클루이베로마이세스 락티스(K. lactis), 클루이베로마이세스 프라길리스(K. fragilis)(ATCC 12,424), 클루이베로마이세스 불가리쿠스(K. bulgaricus)(ATCC 16,045), 클루이베로마이세스 위케라미(K. wickeramii)(ATCC 24,178), 클루이베로마이세스 왈티(K. waltii)(ATCC 56,500), 클루이베로마이세스 드로소필라룸(K. drosophilarum)(ATCC 36,906), 클루이베로마이세스 써모톨레란스(K. thermotolerans) 및 클루이베로마이세스 마릭시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia)(EP 402,226); 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)(EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리코데르마 리시아(Trichoderma reesia)(EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈반니오마이세스(Schwanniomyces), 예컨대, 슈반니오마이세스 오시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상 진균, 예를 들어, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실리움(Penicillium), 톨리포클라디움(Tolypocladium), 및 아스퍼길러스(Aspergillus) 숙주, 예컨대, 아스퍼길러스 니둘란스(A. nidulans) 및 아스퍼길러스 니거(A. niger)도 일반적으로 입수 가능하고 본원에 유용하다.
본원에 제공된 글리코실화 항체 또는 이의 항원 단편의 발현에 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래한다. 무척추동물 세포의 예는 식물 세포 및 곤충 세포를 포함한다. 수많은 바큘로바이러스 균주와 변이체, 및 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda)(애벌레), 애데스 애깁티(Aedes aegypti)(모기), 애데스 알보픽투스(Aedes albopictus)(모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster)(초파리) 및 봄빅스 모리(Bombyx mori)와 같은 숙주로부터 유래한 상응하는 허용 곤충 숙주 세포가 확인되었다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주, 예를 들어, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변이체 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주가 공개적으로 입수 가능하며, 이러한 바이러스는 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해 본 발명에 따라 본원에서 바이러스로서 사용될 수 있다. 목화, 옥수수, 감자, 대두, 피튜니아, 토마토 및 담배의 식물 세포 배양물도 숙주로서 사용될 수 있다.
그러나, 척추동물 세포에 대한 관심이 가장 컸으며, 배양(조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 관용적인 절차가 되었다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 세포주(현탁 배양에서의 생장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59(1977)); 새끼 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 중국 햄스터 난소 세포/-DHFR(CHO, Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부 암종 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TRI 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양 세포주(Hep G2)이다. 일부 바람직한 실시양태에서, 숙주 세포는 CHO 세포이다.
항-MASP-2 항체 생성을 위해 전술된 발현 또는 클로닝 벡터로 숙주 세포를 형질전환시키고, 프로모터의 유도, 형질전환체의 선택, 또는 원하는 서열을 코딩하는 유전자의 증폭에 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 당분야에 공지되어 있는 상동성 재조합에 의해 생성될 수 있다.
본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 생성하는 데 사용되는 숙주 세포는 다양한 배지에서 배양될 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 배지, 예컨대, 햄스(Ham's) F10(Sigma), 최소 필수 배지(MEM)(Sigma), RPMI-1640(Sigma) 및 둘베코스 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM)(Sigma)과 같은 상업적으로 입수 가능한 배지가 숙주 세포의 배양에 적합하다. 또한, 문헌[Ham et al., Meth. Enz. 58:44 (1979)], 문헌[Barnes et al., Anal. Biochem. 102:255 (1980)], 미국 특허 제4,767,704호, 제4,657,866호, 제4,927,762호, 제4,560,655호 또는 제5,122,469호; 국제 특허 출원 공개 제WO 90/03430호 또는 제WO 87/00195호; 또는 미국 특허 재심사 제30,985호에 기재된 배지들 중 임의의 배지가 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용될 수 있다. 이러한 배지들 중 임의의 배지는 필요에 따라 호르몬 및/또는 기타 성장 인자(예컨대, 인슐린, 트랜스페린 또는 표피 성장 인자), 염(예컨대, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘 및 인산염), 완충제(예컨대, HEPES), 뉴클레오타이드(예컨대, 아데노신 및 티미딘), 항생제(예컨대, GENTAMYCIN™ 약물), 미량 원소(통상적으로 마이크로몰 범위 내의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로서 정의됨), 및 글루코스 또는 동등한 에너지원으로 보충될 수 있다. 임의의 다른 필수 보충제도 당업자에게 공지되어 있는 적절한 농도로 포함될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 조건이며, 통상적으로 숙련된 당업자에게 자명할 것이다.
세포로부터 제조된 항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 예를 들어, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, DEAE-셀룰로스 이온 교환 크로마토그래피, 황산암모늄 침전, 염석 및 친화성 크로마토그래피를 이용함으로써 정제될 수 있고, 이때 친화성 크로마토그래피가 바람직한 정제 기법이다.
특정 실시양태에서, 고체상에 고정된 단백질 A는 항체 및 이의 항원 결합 단편의 면역친화성 정제에 사용된다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소타입에 의해 좌우된다. 단백질 A는 인간 감마1, 감마2 또는 감마4 중쇄를 기반으로 한 항체를 정제하는 데 사용될 수 있다(Lindmark et al., J. Immunol. Meth. 62:1-13 (1983)). 단백질 G는 모든 마우스 이소타입 및 인간 감마3에 대해 권장된다(Guss et al., EMBO J. 5:1567-1575 (1986)). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 흔하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스도 사용될 수 있다. 조절된 공극 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠과 같은 기계적으로 안정한 매트릭스는 아가로스에 의해 달성될 수 있는 유속 및 처리 시간보다 더 빠른 유속 및 더 짧은 처리 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, 베이커본드(Bakerbond) ABX.TM. 수지(J. T. Baker, 뉴저지주 필립스버그)가 정제에 유용하다. 다른 단백질 정제 기법, 예컨대, 이온 교환 컬럼 상에서의 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피, 헤파린 SEPHAROSE™ 상에서의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예컨대, 폴리아스파르트산 컬럼) 상에서의 크로마토그래피, 크로마토포커싱, SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전도 회수될 항체에 따라 이용될 수 있다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 약 2.5 내지 4.5의 pH에서 용출 완충제를 사용하고 바람직하게는 낮은 염 농도(예를 들어, 약 0 내지 0.25 M 염)에서 수행되는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피를, 관심 있는 항체와 오염물질을 포함하는 혼합물에 대해 수행할 수 있다.
약학 조성물
본 개시내용은 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체-약물 접합체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 약학적으로 허용되는 액체, 겔 또는 고체 담체, 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 마취제, 현탁제/분배제, 격리제 또는 킬레이팅제, 희석제, 보조제, 부형제 또는 무독성 보조 물질, 당분야에 공지되어 있는 기타 성분, 또는 이들의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
적합한 성분은 예를 들어, 항산화제, 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 활택제, 풍미제, 증점제, 착색제, 유화제 또는 안정화제, 예컨대, 당 및 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 적합한 항산화제는 예를 들어, 메티오닌, 아스코르브산, EDTA, 티오황산나트륨, 백금, 카탈라제, 구연산, 시스테인, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 티오소르비톨, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔 및/또는 프로필 갈레이트를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편 및 접합체를 포함하는 조성물에 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 메티오닌을 포함시키면, 항체 또는 항원 결합 단편의 산화가 감소된다. 이러한 산화 감소는 결합 친화성의 손실을 방지하거나 감소시킴으로써, 항체 안정성을 개선하고 저장 수명을 최대화한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 하나 이상의 항체 또는 항원 결합 단편 및 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 메티오닌을 포함하는 조성물을 제공한다. 항체 또는 항원 결합 단편을 메티오닌과 같은 하나 이상의 항산화제와 혼합함으로써, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 산화를 방지하고/하거나, 저장 수명을 연장하고/하거나 효능을 개선하는 방법도 제공한다.
추가로 예시하건대, 약학적으로 허용되는 담체는 예를 들어, 수성 비히클, 예컨대, 염화나트륨 주사제, 링거 주사제, 등장성 덱스트로스 주사제, 멸균수 주사제, 또는 덱스트로스 및 젖산첨가된 링거 주사제, 비수성 비히클, 예컨대, 식물 유래의 고정유, 면실유, 옥수수유, 참깨유 또는 땅콩유, 정균 또는 정진균 농도의 항균제, 등장제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스, 완충제, 예컨대, 인산염 또는 구연산염 완충제, 항산화제, 예컨대, 중황산나트륨, 국소 마취제, 예컨대, 프로카인 염산염, 현탁제와 분산제, 예컨대, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈, 유화제, 예컨대, 폴리소르베이트 80(TWEEN-80), 격리제 또는 킬레이팅제, 예컨대, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 수산화나트륨, 염산, 구연산 또는 젖산을 포함할 수 있다. 페놀 또는 크레졸, 수은, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 염화벤즈알코늄 및 염화벤즈에토늄을 포함하는, 담체로서 사용되는 항균제는 다회 용량 용기 내의 약학 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올을 포함할 수 있다. 적합한 무독성 보조 물질은 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 향상제, 또는 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 또는 사이클로덱스트린과 같은 작용제를 포함할 수 있다.
약학 조성물은 액체 용액, 현탁액, 유화액, 환제, 캡슐제, 정제, 지속 방출 제제 또는 산제일 수 있다. 경구 제제는 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 주사용 조성물로 제제화된다. 주사용 약학 조성물은 임의의 통상적인 형태, 예컨대, 액체 용액, 현탁액, 유화액, 또는 액체 용액, 현탁액 또는 유화액을 생성하기에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 주사용 제제는 주사용으로 준비가 된 멸균 및/또는 비-발열성 용액, 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된, 피하 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 생성물, 예컨대, 동결건조된 분말, 주사용으로 준비가 된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 생성물, 및 멸균 및/또는 비-발열성 유화액을 포함할 수 있다. 용액은 수성 또는 비수성 용액일 수 있다.
특정 실시양태에서, 유닛 용량 비경구 제제는 바늘과 함께 앰플, 바이알 또는 주사기에 포장된다. 비경구 투여를 위한 모든 제제는 당분야에 공지되어 있고 당분야에서 실시되는 바와 같이 멸균되어야 하며 발열성을 갖지 않아야 한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편을 적합한 용매에 용해시킴으로써 멸균 동결건조된 분말을 제조한다. 용매는 분말, 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선하는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 물, 덱스트로스, 소르비탈, 프럭토스, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코스, 수크로스 또는 기타 적합한 작용제를 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 용매는 약 중성 pH에서 완충제, 예컨대, 구연산염, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 또는 당업자에게 공지되어 있는 기타 이러한 완충제를 함유할 수 있다. 용액의 후속 멸균 여과를 수행한 후, 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건 하에서 동결건조를 수행하는 것은 바람직한 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 생성된 용액은 동결건조용 바이알에 분배될 것이다. 각각의 바이알은 일회 용량 또는 다회 용량의 항-MASP-2 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 이의 조성물을 함유할 수 있다. 정확한 샘플 회수 및 정확한 투여를 용이하게 하기 위해 용량 또는 용량 세트에 필요한 양을 (예를 들어, 약 10%) 초과하는 소량으로 바이알을 과충전하는 것은 허용 가능하다. 동결건조된 분말은 적절한 조건 하에서, 예컨대, 약 4℃ 내지 실온에서 보관될 수 있다.
주사용수를 사용한 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용될 제제를 제공한다. 한 실시양태에서, 재구성을 위해 멸균 및/또는 비-발열성 물 또는 다른 적합한 액체 담체를 동결건조된 분말에 첨가한다. 정확한 양은 제공되는 선택된 요법에 의해 좌우되고 실험적으로 결정될 수 있다.
사용 방법
본 개시내용은 또한 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여함으로써, MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
MASP-2(MBL 관련 세린 프로테아제 2)는 보체 시스템에 관여하고 보체 시스템을 활성화시킨다. MBL이 병원체에 결합할 때, MASP-2는 활성화되어 보체 성분 C4 및 C2를 C4a, C4b, C2a 및 C2b로 절단하여, C3 전환효소 C4bC2b를 생성하고, 그 후 C3은 C4bC2b에 의해 C3b로 전환되고, 최종적으로 C5가 C3b에 의해 C5b로 전환된 후 막 공격 복합체(MAC)를 형성한다. C3의 활성화는 최종적으로 MAC의 형성으로 이어진 다음, 다운스트림 보체 시스템의 일련의 캐스케이드 활성화 과정을 시작하여 선천성 면역 반응을 자극한다.
따라서, MASP-2의 억제는 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 데 유용할 수 있다.
본 개시내용은 MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제를 필요로 하는 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 방법, 또는 MASP-2 의존적 보체 활성화와 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법들은 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제로부터 이익을 얻을 대상체의 질병을 치료하는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 혈청 C4 수준의 수준을 감소시키는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여함으로써, 상기 대상체에서 혈청 C4의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 혈청 C4 수준의 감소로부터 이익을 얻을 대상체의 질병을 치료하거나 비정상적인(예를 들어, 상승된) 혈청 C4 수준과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여함으로써, 상기 질병을 치료하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화와 관련된 질병 또는 질환은 내피 손상 관련 질환이다.
일부 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화와 관련된 질병 또는 질환은 자가항체 면역 복합체에 의해 유도되는 질환이다. 자가항체 면역 복합체에 의해 유도되는 질환의 예는 IgA 신병증, 전신 홍반 루푸스(SLE), 루푸스 신염, 혈전성 미세혈관병증(TMA) 또는 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA)을 포함한다.
일부 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병은 IgA 신병증(자세한 내용에 대해서는 예를 들어, 문헌[Drachenberg C. B., et. al., Kidney International Reports, 2019, 4(11); Espinosa M, et. al., Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9; Yeo S. C. et. al., Pediatr Nephrol, 2018, 33] 참조), 루푸스 신염(예를 들어, 문헌[Gatenby, P.A. Autoimmunity, 1991, 11] 참조), 혈전성 미세혈관병증(TMA)(예를 들어, 문헌[Elhadad S. et. al., Clin Exp Immunol. 2021, 203(1)] 참조), 전신 홍반 루푸스(SLE)(예를 들어, 문헌[Walport, M.J., Davies, et al., Ann. N.Y Acad Sci. §75:267-81, 1997] 참조), 혈관염(예를 들어, 문헌[Moake XL., N Engl J Med., 2002, 347] 참조), 가와사키병(동맥염)(예를 들어, 문헌[Nakamura A. et. al., Clin Immunol., 2014, 153(1)] 참조), SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2(Covid-19)(예를 들어, 문헌[Gao T. et. al., Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation. Preprint from medRxiv, 30 Mar 2020] 참조)를 포함한다.
일부 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병은 자가면역 질환, 혈관 질병, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 염증, 폐 질병, 체외 재관류 시술, 근골격 질병, 신장 질병, 피부 질병, 장기 또는 조직 이식 시술, 신경계 장애 또는 손상, 혈액 장애, 비뇨생식기 질병, 비-비만 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병과 관련된 합병증, 암, 내분비 장애, 또는 안과 질병이다.
특정 실시양태에서, MASP-2 의존적 보체 활성화와 관련된 질병 또는 질환은 자가면역 질환이다.
일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA), 루푸스 신염, 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 IgA 신병증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈관 질병은 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 말초(예를 들어, 근골격) 혈관 질병, 신혈관 질병, 장간막/장 혈관 질병, 이식 및/또는 재접합으로 인한 혈관재형성, 혈관염, 헤노흐-숀라인 자반성 신염, 전신 홍반 루푸스 관련 혈관염, 류마티스 관절염과 관련된 혈관염, 면역 복합체 혈관염, 타카야수병, 확장성 심근병증, 당뇨병성 혈관병증, 가와사키병(동맥염), 정맥 가스 색전증(VGE), 및 스텐트 배치, 회전성 죽종절제술 및 경피 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA) 후 재협착증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 허혈-재관류 손상은 대동맥류 복구, 심폐 우회술, 장기 이식 및/또는 사지/손가락 재접합과 관련된 혈관 재문합, 뇌졸중, 심근경색, 및 쇼크 및/또는 수술 절차 후 혈역학적 소생술과 관련된 허혈-재관류 손상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 염증은 췌장염, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 증후군 및 게실염을 포함하는 염증성 위장 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 폐 질병은 급성 호흡 곤란 증후군, 수혈 관련 급성 폐 손상, 허혈/재관류 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 베게너 육아종증, 항사구체 기저막 질환(굿파스처병), 태변 흡인 증후군, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 특발성 폐 섬유증, 화상으로 인한 이차적 급성 폐 손상, 비-심인성 폐 부종, 수혈 관련 호흡 억제, 폐기종, 낭포성 섬유증, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2(Covid -19) 관련 질병을 포함한다.
일부 실시양태에서, 체외 재관류 시술은 혈액투석, 혈장분리교환술, 백혈구성분채집술, 체외 막 산소공급기(ECMO), 헤파린 유도 체외 막 산소공급 LDL 침전(HELP) 및 심폐 우회술(CPB)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 근골격 질병은 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍, 신경병증성 관절병증, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증 및 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신장 질병은 혈관사이질증식성 사구체신염, 막성 사구체신염, 막증식성 사구체신염(혈관사이질모세관 사구체신염), 급성 감염후 사구체신염(연쇄구균후 사구체신염), 한랭글로불린혈증성 사구체신염, 루푸스 신염, 헤노흐-숀라인 자반성 신염 및 IgA 신병증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 피부 질병은 건선, 자가면역 수포성 피부병, 호산구성 해면증, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 임신성 포진, 열 화상 손상 및 화학적 화상 손상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 장기 또는 조직 이식 시술은 장기 동종이식, 장기 이종이식 장기 및 조직 이식을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경계 장애 또는 손상은 다발성 경화증, 중증 근무력증, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 길랭 바레 증후군, 뇌졸중 후 재관류, 퇴행성 디스크, 뇌 외상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 밀러-피셔 증후군, 뇌 외상 및/또는 출혈, 탈수초화 및 수막염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈액 장애는 패혈증, 중증 패혈증, 패혈증성 쇼크, 패혈증으로부터 비롯된 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증성 반응 증후군, 출혈성 쇼크, 용혈성 빈혈, 자가면역 혈전성 혈소판감소성 자반증 및 용혈성 요독 증후군을 포함한다.
일부 실시양태에서, 비뇨생식기 질병은 통증성 방광 질환, 감각 방광 질환, 만성 무세균성 방광염, 간질성 방광염, 불임, 태반 기능장애 및 유산, 및 자간전증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 내분비 장애는 하시모토 갑상선염, 스트레스, 불안증, 및 뇌하수체로부터의 프로락틴, 성장 또는 기타 인슐린 유사 성장 인자 및 부신피질자극호르몬의 조절된 방출을 수반하는 호르몬 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 안과 질병은 연령 관련 황반 변성을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 관심 있는 샘플에서 상승된 C4 혈청 수준을 갖거나, C4d 침착 또는 C4d 양성 염색을 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 질병 또는 질환은 IgA 신병증이다. C4d 양성 염색은 IgAN에서 ESRD의 발생에 대한 독립적인 위험 요인으로서 보고되었다. C4d는 당분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 방법을 이용함으로써, 예를 들어, ELISA 또는 면역형광 현미경관찰을 이용함으로써 검출될 수 있다.
본원에 제공된 항체 또는 항원 결합 단편의 치료 유효량은 당분야에 공지되어 있는 다양한 요인, 예를 들어, 체중, 연령, 과거 병력, 현재 약물, 대상체의 건강 상태 및 교차반응에 대한 가능성, 알레르기, 민감성 및 불리한 부작용뿐만 아니라, 투여 경로 및 질환 발생의 정도에 의해서도 좌우될 것이다. 용량은 이러한 상황 및 다른 상황 또는 요구사항에 의해 표시될 때 당분야에서 통상의 기술을 가진 자(예를 들어, 의사 또는 수의사)에 의해 비례적으로 감소될 수 있거나 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(예를 들어, 약 0.01 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg /kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg)의 치료 유효 용량으로 투여될 수 있다. 이들 실시양태들 중 특정 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 약 50 mg/kg 이하의 용량으로 투여되고, 이들 실시양태들 중 특정 실시양태에서 상기 용량은 10 mg/kg 이하, 5 mg/kg 이하, 3 mg/kg 이하, 1 mg/kg 이하, 0.5 mg/kg 이하 또는 0.1 mg/kg 이하이다. 특정 실시양태에서, 투여 용량은 치료 과정에 걸쳐 변경될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 초기 투여 용량은 후속 투여 용량보다 더 높을 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 용량은 대상체의 반응에 따라 치료 과정에 걸쳐 변경될 수 있다.
최적 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하기 위해 용량 용법을 조절할 수 있다. 예를 들어, 일회 용량이 투여될 수 있거나, 시간 경과에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있다.
본원에 개시된 항-MASP-2 항체 및 항원 결합 단편은 당분야에 공지되어 있는 임의의 경로, 예컨대, 비경구(예를 들어, 피하, 복강내, 정맥내 주입을 포함하는 정맥내, 근육내 또는 피내 주사) 또는 비경구(예를 들어, 경구, 비강내, 안구내, 설하, 직장 또는 국소) 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 단독으로 투여될 수 있거나 하나 이상의 추가 치료 수단 또는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편은 또 다른 치료제, 예를 들어, 항-자가면역 약물과 함께 투여될 수 있다.
이 실시양태들 중 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여되는 본원에 개시된 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 추가 치료제와 동시에 투여될 수 있고, 이 실시양태들 중 특정 실시양태에서 상기 항체 또는 항원 결합 단편 및 추가 치료제(들)는 동일한 약학 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 그러나, 또 다른 치료제와 "함께" 투여되는 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 해당 치료제와 동시에 또는 동일한 조성물로 투여될 필요는 없다. 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편과 제2 작용제가 상이한 경로를 통해 투여되더라도, 또 다른 작용제 전 또는 후에 투여되는 항-MASP-2 항체 또는 항원 결합 단편은 상기 용어가 본원에서 사용될 때 그 작용제와 "함께" 투여되는 것으로 간주된다. 가능한 경우, 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편과 함께 투여되는 추가 치료제는 추가 치료제의 제품 정보 시트에 나열된 일정에 따라, 또는 문헌['Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed; Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002))] 또는 당분야에 잘 공지되어 있는 프로토콜에 따라 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본원에 제공된 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 청구된 발명을 더 잘 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 아래에 설명된 모든 특정 조성물, 재료 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 범위 내에 속한다. 이들 특정 조성물, 재료 및 방법은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라, 단지 본 발명의 범위 내에 속하는 특정 실시양태를 예시하기 위한 것이다. 당업자는 발명적 능력을 발휘하지 않고 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 동등한 조성물, 재료 및 방법을 개발할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 여전히 있으면서 본원에 기재된 절차의 많은 변경을 만들 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 변경이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 본 발명자의 의도이다.
실시예 1: 인간, 마우스, 사이노몰구스 MASP-2 항원의 생성
1. 발현을 위한 항원의 구축
항체의 에피토프를 인간 MASP-2의 보체 결합 및 활성화 도메인으로 제한하기 위해, 동물 예방접종을 위한 키메라 항원을 설계하였다. 마우스 MASP-2 CUB1-EGF-CUB2 도메인(서열번호 40의 잔기 20 내지 297) 및 인간 MASP-2 CCP1-CCP2-SP 도메인(서열번호 39의 잔기 298 내지 686)을 발현하는 코딩 서열을 합성하였다. 또한, IL-2 분비 신호 펩티드 서열(서열번호 41)을 N 말단에 추가하였고, FLAG-태그 서열을 C 말단에 추가하였다. 상기 요소들을 하나의 오픈 리딩 프레임(ORF)으로 조합하여 키메라 항원 발현 구축물(서열번호 42)을 제조하였다. C 말단에서 HIS-태그를 가진, 전체 길이 인간 MASP-2(서열번호 39), 마우스 MASP-2(서열번호 40) 및 사이노몰구스 MASP-2(서열번호 43)를 발현하는 다른 구축물을 합성으로 제조하였다. 또한, C 말단에서 FLAG-태그를 가진 전체 길이 인간 MASP-2(서열번호 39)를 발현하는 또 다른 구축물을 PCR로 제조하였다.
2. MASP-2 항원의 발현 및 정제
엑스피펙타민(ExpiFectamine) CHO 형질감염 키트를 사용하여 전술된 MASP-2 발현 구축물을 ExpiCHO-s 세포 내로 따로 형질감염시켰다. 혈청이 없는 ExpiCHO 발현 배지에서 ExpiCHO-s 세포를 배양하였다. 형질감염시킨 지 14일 후, 상청액을 모았다. 원심분리 및 여과 후, 상청액을 항-FLAG 또는 항-HIS 컬럼에 로딩한 다음, GE AKTA 정제 시스템으로 정제하였다. 세척 후, 동물 예방접종을 위해 MASP-2 단백질을 구연산(pH 3.5)으로 용출하였다.
실시예 2: MASP-2 항체 생성
1. 예방접종 및 하이브리도마 융합
헬리오스(Helios) 유전자 총 시스템(Bio-Rad)을 통해 상기 키메라 MASP-2 항원을 발현하는 DNA로 상이한 계통의 마우스 또는 래트를 예방접종하였다. 예방접종된 동물을 2주마다 재조합 MASP-2 단백질로 부스팅하였다. 최종 부스팅한 지 4일 후, 하이브리도마 융합을 위해 동물을 희생시켰다. 비장 세포를 단리하고 전기 융합 방법을 통해 SP2-0 세포와 융합시켰다. 생성된 하이브리도마 세포를, 하이포잔틴-아미노프테린-티미딘을 함유하는 DMEM 배지에서 배양하였다.
2. 하이브리도마 스크리닝
10일 배양 후, 항원 결합 스크리닝을 위해 하이브리도마 상청액을 모았다. 웰당 100 ㎕의 전체 길이 인간 MASP-2 단백질을 ELISA 플레이트에 0.5 ㎍/㎖의 농도로 코팅하였다. 1% BSA + 1% 정상 염소 혈청 + 0.05% Tween20을 함유하는 PBS로 차단한 후, 하이브리도마 상청액을 1시간 동안 플레이트에 첨가하였다. 하이브리도마 항체와 인간 MASP-2의 특이적 결합을 호스라디쉬 퍼옥시다제(HRP)에 연결된 항-마우스 항체로 검출하였다. ELISA 결합 양성 클론을 선택하고 추가 활성 스크리닝을 진행하였다.
3. 활성 스크리닝
ELISA 플레이트를 4℃에서 웰당 100 ㎕의 10 ㎍/㎖ 만난으로 밤새 코팅하였다. PBS + 0.1% Tween20으로 3회 세척한 후, 플레이트를 차단 완충제(10 mM Tris-HCl + 0.1% 인간 혈청 알부민 + 140 mM NaCl)로 1시간 동안 차단하였다. 50 ㎕의 하이브리도마 상청액을 어세이 완충제(0.1% 인간 혈청 알부민 + 20 mM Tris-HCl + 2 mM CaCl2 + 140 mM NaCl + 1 mM MgCl2 + 0.05% Tween20)로 희석된 50 ㎕의 1% 인간 혈청(Quidel, A113)과 혼합한 다음, 얼음 위에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 만난으로 코팅된 플레이트로부터 차단 완충제를 제거하고 상청액-혈청 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충제로 3회 세척한 후, C4b 침착을 측정하여 C4의 활성화를 모니터링하였다. 침착된 C4b를 HRP에 연결된 항-C4c 항체(Quidel-A211)로 검출하였다. MASP-2의 활성이 항체에 의해 억제되면, 플레이트 바닥에 침착되는 C4b가 적어진다. 이 방법을 이용하여, MASP-2 억제 활성을 가진 하이브리도마 항체를 선택하였다.
그 다음, 양성 항체를 서브클로닝하고 ELISA 결합 및 C4 활성화 어세이 둘 다로 재스크리닝하였다.
실시예 3: 항-인간 MASP-2 항체의 억제 활성의 특징규명
1. 하이브리도마 항체 정제
서브클로닝 후, 중화 활성을 가진 양성 하이브리도마 클론을 10 cm 접시에서 증폭시켰다. 원심분리 및 여과 후, 항체 함유 상청액을 단백질 A 컬럼에 로딩하고 GE AKTA 정제 시스템으로 정제하였다. 세척 후, 구연산(pH 3.5)으로 항체를 용출하였다.
2. 정제된 항체의 활성 평가
MASP-2는 렉틴 경로의 핵심 성분이며, 보체 인자 C4 및 C2를 절단하여, C3 전환효소 C4bC2a를 생성한다. C3의 활성화는 최종적으로 막 공격 복합체(MAC)의 형성으로 이어진다. MASP-2를 억제하는 항체가 렉틴 경로의 활성화를 감소시킬 수 있는지를 시험하기 위해, C4, C3 및 MAC의 활성화를 정제된 MASP-2 항체의 존재 하에서 평가하였다.
ELISA 플레이트를 4℃에서 웰당 100 ㎕의 10 ㎍/㎖ 만난으로 밤새 코팅하였다. PBS + 0.1% Tween20으로 3회 세척한 후, 플레이트를 차단 완충제(10 mM Tris-HCl + 0.1% 인간 혈청 알부민 + 140 mM NaCl)로 1시간 동안 차단하였다. 항체를, 1% 인간 혈청(Quidel, A113)을 함유하는 어세이 완충제(0.1% 인간 혈청 알부민 + 20 mM Tris-HCl + 2 mM CaCl2 + 140 mM NaCl + 1 mM MgCl2 + 0.05% Tween20)로 연속 희석하고 얼음 위에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 만난으로 코팅된 플레이트로부터 차단 완충제를 제거하고 항체-혈청 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 활성화된 보체 성분은 플레이트의 바닥 표면에 침착될 것이지만, 비활성화된 성분은 완충제에 용해된 상태로 남아 있다. 세척 완충제로 3회 세척한 후, 항-C3c 항체(Quidel-A205), 항-C4c 항체(Quidel-A211) 및 항-MAC(SC5b-9) 항체(Quidel-A239)를 포함하는, HRP에 연결된 보체 항체로 보체 성분의 활성화를 모니터링하였다. 검출 항체는 사내에서 HRP와 연결되었다. 하이브리도마 세포로부터 정제된 MASP-2 항체는 용량 의존적 방식으로 보체 C3(도 1 참조), 보체 C4(도 2 참조) 및 MAC(도 3 참조)의 활성화를 차단하였다.
실시예 4: 키메라 항체의 V-유전자 클로닝 및 생성
1. 하이브리도마 항체의 V-유전자 클로닝 및 시퀀싱
V-유전자 클로닝을 위해 원하는 프로파일을 가진 선도 항체를 선택하였다. 뮤린 항-인간 MASP-2 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 서열을 중합효소 연쇄 반응(PCR) 증폭 기법으로 수득하였다. 미니베스트(MiniBest) 보편적 RNA 추출 키트(TaKaRa)를 사용하여 양성 하이브리도마 세포로부터 총 RNA를 단리하였고, 올리고(dT) 프라이머와 함께 제1 가닥 cDNA 합성 키트(TaKaRa)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 중쇄 가변 영역을 위해 상이한 이소타입의 프라이머를 사용하고 경쇄 가변 영역을 위해 카파 쇄 프라이머를 사용하여 PCR로 마우스 IgG 유전자의 가변 영역을 증폭하였다. PCR 생성물을 TA 클로닝 벡터에 서브클로닝하였다. 각각의 가변 유전자 구축물에 대해 10개 이상의 단일 콜로니를 신바이오 테크놀로지스(Synbio Technologies)(중국 소주)에 의한 DNA 시퀀싱에 사용하였다. VH 및 Vκ의 아미노산 서열을 DNA 시퀀싱 결과로부터 도출하였다.
2. 키메라 항체의 구축
키메라 항체를 생성하기 위해 129C10, 160D10 및 125D5를 포함하는, 상이한 서열을 가진 3개의 항체를 선도 항체로서 선택하였고, 이들의 서열을 표 1 및 2에 나열하였다. 시퀀싱 분석 및 확인 후, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 cDNA를 합성하고 인간 IgG4 및 인간 카파의 불변 영역의 서열과 융합시켰다. 항체 분비를 향상시키기 위해, 신호 펩티드 서열을 각각 중쇄 및 경쇄의 N-말단에 추가하였다. 생성된 키메라 항체 유전자를 발현 벡터에 클로닝하였다. 퀴아젠(Qiagen)의 플라스미드 맥시-프렙(Maxi-prep) 시스템을 사용하여 대규모 DNA를 준비하였다.
3. 키메라 항체의 발현 및 정제
제조사의 프로토콜에 따라 인비트로겐(Invitrogen)의 ExpiFectamine™ CHO 시약을 사용하여 중쇄 및 경쇄의 공-형질감염을 수행하였다. ExpiFectamine™ CHO 시약을 사용하여 0.8 ㎍/㎖의 최종 농도로 동등한 양의 중쇄 벡터 및 경쇄 벡터 DNA로 ExpiCHO 발현 배지 중의 5x106개 내지 6x106개 세포/㎖의 ExpiCHO-S 세포를 형질감염시켰다. 플라스미드 DNA 또는 ExpiFectamine™ CHO 시약을 냉각된 OptiPRO™ 배지로 희석한 후, 튜브를 휘젓고/휘젓거나 뒤집어 혼합하였다. ExpiFectamine™ CHO/플라스미드 DNA 혼합물을 실온에서 1분 내지 5분 동안 인큐베이션한 후, 세포를 함유하는 진탕 플라스크에 천천히 옮겼다. 형질감염 세포를 오비탈 진탕기(125 rpm 진탕 속도)에서 5% CO2의 습한 대기와 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. 형질감염시킨 지 18시간 내지 22시간 후, ExpiCHO™ 공급원료(Feed)를 첨가하였고 컨디셔닝된 배지를 10일째 날에 수거하였다. 상청액을 4,000 rpm에서 20분 동안 원심분리한 후, 0.22 ㎛ 여과 캡슐을 통해 여과하여 세포 잔해물을 제거하였다. 여과된 상청액을 사전평형화된 단백질-A 친화성 컬럼에 로딩하였다. 단백질-A 수지를 평형화 완충제(PBS)로 세척한 후, 25 mM 구연산염(pH 3.5)을 사용하여 항체를 용출하였다. 1 M 트리스-염기(pH 9.0)를 사용하여 정제된 항체 용액을 pH 6.0 내지 7.0으로 조절하였다. 내독소를 1 EU/mg 미만으로 조절하였다. 마지막으로, 정제된 항체를 SDS-PAGE로 특징규명하였다.
실시예 5: 인간화 항체의 생성 및 특징규명
1. 인간화 항체의 생성, 발현 및 정제
마우스 항체 129C10의 가변 도메인의 서열을 사용하여 이들 각각의 뮤린 프레임워크에 대해 가장 높은 상동성을 가진 생식계열 서열을 확인하였다. CDR 이식 및 역돌연변이가 있는 인간화 변이체를 설계하기 위해 컴퓨터 모델링을 이용하였다.
129C10
중쇄에 대한 인간 생식계열 프레임워크 서열 VH/1-2 및 경쇄에 대한 인간 생식계열 프레임워크 서열 VK/2-30을 각각 CDR 이식에 사용하였다.
3개의 CDR을 생식계열 서열(서열번호 37)에 직접 이식하고, 추가로 각각 HC 변이체 1(서열번호 20)을 위해 돌연변이 R71V, A93T, HC 변이체 2(서열번호 22)를 위해 돌연변이 R71V, A93T, V67A, M69L, HC 변이체 3(서열번호 24)을 위해 돌연변이 R71V, A93T, A65G, K64Q, E61Q, 및 HC 변이체 4(서열번호 26)를 위해 R71V, A93T, V67A, M69L, A65G, K64Q, E61Q를 도입함으로써 중쇄(HC) 변이체 1, 2, 3 및 4를 수득하였다. 항체의 인간성을 더 개선하기 위해 HC CDR2에 도입된 HC 변이체 3 및 4의 3개의 돌연변이(A65G, K64Q, E61Q)가 있다는 점을 유념해야 한다.
129C10 HC에 대한 생식계열 서열:
3개의 CDR을 생식계열 서열(서열번호 38)에 직접 이식하고, 추가로 각각 LC 변이체 1(서열번호 28)을 위해 역돌연변이 F36L, 및 LC 변이체 2(서열번호 30)를 위해 역돌연변이 F36L, T69A를 도입함으로써 경쇄(LC) 변이체 1 및 2를 수득하였다.
129C10 LC에 대한 생식계열 서열
상기 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 cDNA를 합성한 후 인간 IgG4 및 인간 카파의 불변 영역의 서열과 융합시켰다. 생성된 항체 유전자 서열을 발현 벡터에 클로닝하였다. 퀴아젠의 플라스미드 맥시프렙 시스템을 사용하여 대규모 DNA를 준비하였고, 제조사의 프로토콜에 따라 인비트로겐의 ExpiFectamine™ CHO 시약을 사용하여 세포 형질감염을 수행하였다. 세포 생존율이 60% 이상일 때 상청액을 수거하고 0.22 ㎛ 여과 캡슐을 통해 여과하여 세포 잔해물을 제거하였다. 그 후, 여과된 상청액을 사전평형화된 단백질-A 친화성 컬럼에 로딩하였다. 단백질 A 수지를 평형화 완충제(PBS)로 세척한 후 25 mM 구연산염(pH 3.5)을 사용하여 항체를 용출하였다. 1 M 트리스-염기(pH 9.0)를 사용하여 정제된 항체 용액을 pH 6.0 내지 7.0으로 조절하였다. 내독소를 1 EU/mg 미만으로 조절하였다. 마지막으로, 정제된 항체를 SDS-PAGE로 특징규명하였다.
벤치마크 항체 OMS721-유사체 및 129C10-hu-YTE(아미노산 치환 M252Y/S254T/T256E[YTE]를 가진 Hu129C10_HaLa-hIgG4, 표 2 및 3 참조)도 구축하였고, 발현 및 정제 절차는 전술된 바와 동일하였다.
실시예 6: 키메라 및 인간화 MASP-2 항체의 차단 활성
정제된 항체를 100 ㎍/㎖부터 연속 희석하여 구배 농도를 얻었다. 실시예 3에 기재된 바와 같이 MASP-2 항체 차단 활성을 평가하기 위해 보체 C3 활성화 어세이를 이용하였다. 웰당 100 ㎕의 10 ㎍/㎖ 만난을 4℃에서 밤새 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 항체를 얼음 위에서 45분 동안 1% 인간 혈청(Quidel, A113)과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고 차단한 후, 항체-혈청 혼합물을 첨가하고 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 침착된 활성화된 C3을 HRP에 연결된 항-C3c 항체(Quidel-A205)로 검출하였다. 도 4는 보체 C3의 활성화를 위한 키메라 항체 및 인간화 항체의 차단 활성을 보여준다. 인간화 129C10 변이체인 129C10 HaLa가 가장 우수한 친화성 및 C3 차단 활성을 보여주었기 때문에, 129C10 HaLa는 추가 시험관내 연구 및 생체내 연구를 위한 선도 항체로서 선택되었고 129C10-hu로서 명명되었다.
실시예 7: 선도 항체 129C10-hu와 벤치마크 항체 OMS721-유사체 사이의 보체 C4 및 MAC의 차단 활성 비교
1. 보체 C4와 MAC 활성화의 차단 활성 비교
약간 변경된, 실시예 3에 기재된 어세이를 이용하여 2% 인간 혈청에서 보체 C4 및 MAC 활성화에 대한 차단 활성 면에서 선도 MASP-2 항체 129C10-hu를 OMS721-유사체와 비교하였다. 웰당 100 ㎕의 10 ㎍/㎖ 만난을 4℃에서 밤새 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 항체를 얼음 위에서 45분 동안 2% 인간 혈청(Quidel, A113)과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고 차단한 후, 항체-혈청 혼합물을 첨가하고 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 침착된 활성화된 C4를 HRP에 연결된 항-C4c 항체(Quidel-A211)로 검출하였다. MAC 활성화의 경우, HRP에 연결된 항-MAC(SC5b-9) 항체(Quidel-A239)로 검출하였다. 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 결과는 129C10-hu가 보체 C4(IC50: 0.11 ㎍/㎖ 대 1.70 ㎍/㎖) 및 MAC(IC50: 0.27 ㎍/㎖ 대 1.97 ㎍/㎖)의 활성화를 차단하는 데 있어서 OMS721-유사체보다 대략 10배 더 강력함을 입증하였다.
2. 상이한 혈청 농도에서의 활성 비교
상이한 농도(1%, 10% 및 50%)의 인간 혈청을 보체 C3 활성화 어세이에 사용하였다. 1% 및 10% 인간 혈청의 경우, 어세이 방법은 실시예 3에 설명된 바와 동일하였다. 50% 인간 혈청의 경우, 웰당 100 ㎕의 만난을 4℃에서 1 ㎍/㎖의 농도로 밤새 코팅하였다. PBS + 0.1% Tween20으로 3회 세척한 후, 차단 완충제(10 mM Tris-HCl + 0.1% 인간 혈청 알부민 + 140 mM NaCl)로 플레이트를 1시간 동안 차단하였다. 항체를, 50% 인간 혈청(Quidel, A113)을 함유하는 어세이 완충제(0.1% 인간 혈청 알부민 + 20 mM Tris-HCl + 2 mM CaCl2 + 140 mM NaCl + 1 mM MgCl2 + 0.05% Tween20)로 연속 희석한 후 얼음 위에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 만난으로 코팅된 플레이트로부터 차단 완충제를 제거하고 항체-혈청 혼합물을 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 3회 세척 후, 활성화된 C3을 HRP에 연결된 항-C3c 항체(Quidel-A205)로 검출하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 129C10-hu 및 OMS721-유사체는 1% 혈청에서 C3 활성화에 대한 유사한 억제 효능을 가졌다(IC50: 0.08 ㎍/㎖ 대 0.10 ㎍/㎖). 흥미롭게도, 129C10-hu는 10%의 고농도 혈청에서 OMS721-유사체보다 3배 더 강력한 것으로 입증되었다(IC50: 0.20 ㎍/㎖ 대 0.69 ㎍/㎖)(도 8 참조). 훨씬 더 유의미하게는, 50% 혈청 농도에서 129C10-hu는 0.05 ㎍/㎖의 IC50에서 C3 활성화에 대한 그의 차단 활성을 유지한 반면, OMS721-유사체는 그의 활성을 잃었다(도 9 참조). C4 활성화 차단의 경우, 129C10-hu는 또한 10% 인간 혈청에서 OMS721-유사체보다 2배 더 강력한 것으로 확인되었다(IC50: 0.69 ㎍/㎖ 대 1.59 ㎍/㎖)(도 10 참조).
실시예 8: 생물층 간섭측정(ForteBio)에 의한 인간 MASP-2에 대한 MASP-2 항체의 결합 친화성
시험될 항체를 ForteBio 동역학 완충제(PBS pH 7.4, 0.1% BSA + 0.002% Tween-20)로 100 nM의 농도까지 희석하였다. 인간 MASP-2 단백질을 동역학 완충제로 희석하여 100 nM, 50 nM 및 25 nM의 세 가지 농도 구배를 얻었다. 0 nM을 기준 대조군으로서 사용하였다. 항체를 단백질 A 바이오센서에 고정시켰다. 기준치를 60초 동안 검출한 후, 항체-MASP-2 결합을 180초 동안 검출하여 Kon 인자 데이터를 얻었다. 이어서, 180초 동안 동역학 완충제에서 해리하여 Koff 인자 데이터를 얻었다. 바이오센서를 완충제(10 mM 글리신, pH 2.0)에서 재생시켰다. 모든 동역학 데이터를 30℃에서 수집하였다. ForteBio Octet RED96을 사용하여 데이터를 획득하고 Octet 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 표 3에 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 MASP-2 하이브리도마 항체는 10-10 M 내지 10-8 M 범위의 KD 값으로 인간 MASP-2에 대한 높은 결합 친화성을 가졌다. 인간화 후, 선도 항체 129C10-hu(129C10-HaLa)는 <10-12 M의 KD 값(ForteBio의 검출 한계에 도달함)에서 hMASP-2에 대한 가장 높은 결합 친화성을 유지했으며(표 4), 이때 Kon 값은 3.53E+4이었고 Koff 값은 < 1.0E-7이었다(도 11 참조).
실시예 9: ELISA에 의한 129C10-hu의 결합 특이성
인간 C1s/C1r, MASP-1/3을 R&D, 커스바이오(Cusbio) 등으로부터 구입하였다. 재조합 인간 보체 성분 C1s/C1r, MASP-1 또는 MASP-3(1 mg/㎖)을 4℃에서 밤새 코팅하고; 세척 완충제로 3회 세척하고; 4℃에서 1시간 동안 차단 완충제(200 ㎕/웰)를 첨가하고; 3회 세척하고; 연속적으로 희석된 Ab를 실온에서 1시간 동안 첨가하고; 3회 세척하고; 마우스 항-인간 IgG4 HRP(1:20000)를 실온에서 1시간 동안 첨가하고; 3회 세척하고; OD450 nm에서 40분 동안 테트라메틸벤지딘(TMB)으로 검출하였다. 129C10-Hu 및 OMS721-유사체와 C1s, C1r, MASP1, MASP2 또는 MASP3의 결합의 EC50은 각각 도 12a 내지 12e에 제시되었다. 결과는 129C10-Hu만이 인간 MASP2에 결합하고 인간 C1s, C1r, MASP1 또는 MASP3에는 결합하지 않음을 보여주었다.
실시예 10: ELISA에 의한 129C10-hu의 교차반응성
래트/마우스 MASP-2를 커스바이오사로부터 주문하였다. 인간/사이노 MASP-2를 사내에서 생성하였다. ELISA 어세이를 다음 절차에 따라 수행하였다. 4℃에서 다양한 종의 MASP2(1 ㎍/㎖)를 밤새 코팅하고; 세척 완충제로 3회 세척하고; 실온에서 2시간 동안 차단 완충제(200 ㎕/웰)를 첨가하고; 3회 세척하고; 연속적으로 희석된 129C10-hu 또는 대조군인 OMS721-유사체를 실온에서 1시간 동안 첨가하고; 3회 세척하고; 마우스 항-인간 IgG4 Fc HRP(1:20000)를 실온에서 1시간 동안 첨가하고; 3회 세척하고; OD450 nm에서 2분 동안 TMB로 검출하였다. 129C10-Hu 및 OMS721-유사체와 다양한 종의 MASP-2의 결합의 EC50은 각각 도 13a 및 도 13b에 제시되었다.
실시예 11: 사이노몰구스 혈청에서 C4 활성화 어세이를 이용함으로써 129C10-hu와 사이노몰구스 MASP-2의 교차반응성 평가
어세이 방법은 사이노몰구스 혈청을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 기재된 방법과 동일하였다. 웰당 100 ㎕의 10 ㎍/㎖ 만난을 4℃에서 밤새 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 항체를 얼음 위에서 45분 동안 1% 사이노몰구스 혈청과 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고 차단한 후, 항체-혈청 혼합물을 첨가한 다음 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 침착된 활성화된 C4를 HRP에 연결된 항-C4c 항체(Quidel-A211)로 검출하였다. 도 14에 나타낸 결과와 같이, 129C10은 0.4973 ㎍/㎖의 IC50으로 사이노몰구스 C4 활성화를 차단했는데, 이는 129C10이 사이노몰구스 MASP-2와 결합하여 이의 활성을 차단할 수 있음을 시사한다.
실시예 12: MB-렉틴 보체 경로의 활성화를 차단하는 데 있어서 129C10의 선택성
보체 활성화를 시작하는 3개의 경로가 있다: 고전적 경로, MB-렉틴(MBL) 경로 및 대안적 경로. 이 경로들은 그들의 시작을 위해 상이한 분자에 의존하지만, 막 공격 복합체(MAC)와 같은 동일한 이펙터 분자 세트를 생성하기 위해 수렴된다. 3개의 경로 모두가 선천성 면역의 중요한 부분이며 다양한 감염을 방어하는 데 있어서 상이한 역할을 한다(Noris M, et. Al. 2013. JM.). 다음으로, 129C10-hu에 의한 MBL 경로 차단의 선택성을 시험하였다.
비즈랩(Wieslab) 보체 시스템 스크린 키트(IBL America, 카탈로그 # COMPL 300 RUO)를 사용하여 선도 항체 129C10-hu의 선택성을 측정하였다. 플레이트를 MBL 경로에 대한 개시제인 만난, 고전적 경로에 대한 개시제인 IgM, 및 대안적 경로에 대한 개시제인 LPS로 사전코팅하였다. 129C10-hu를, 인간 혈청(Quidel, A113)을 함유하는 어세이 완충제로 연속 희석한 후, 얼음 위에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 항체-혈청 혼합물을 플레이트에 첨가하고 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 침착된 MAC를 AP에 연결된 항-C5b-9 항체로 검출하였다. EDTA를 보체 활성화 차단의 양성 대조군으로서 사용하였다. 도 15에 나타낸 결과와 같이, 129C10-hu는 MBL 경로로부터 초기화된 보체 활성화만을 차단하였고 다른 2개의 보체 경로를 차단하지 않았는데, 이는 129C10-hu 항체가 MBL 경로 보체 활성화를 선택적으로 차단했음을 시사한다.
실시예 13: Fc에서 YTE 돌연변이를 도입하여 반감기를 연장하기 위한 129C10-hu의 변형
문헌[Dall'Acqua WF et. al]은 IgG의 Fc 부분 내로의 삼중 돌연변이 M252Y/S254T/T256E(YTE)의 도입이 FcRn에 대한 그의 결합 친화성을 향상시킬 수 있고 생체내에서 그의 반감기를 연장할 수 있다고 보고하였다(Dall'Acqua WF, et al. 2006. JBC). 인간의 최초 YTE 돌연변이 IgG인 모타비주맙(Motavizumab)-YTE는 I 상 임상시험에서 내약성이 우수한 것으로 입증되었고 연장된 반감기를 나타내었다(Robbie, G. J., et al. 2013. AAC).
본 발명자들은 이 M252Y/S254T/T256E(YTE) 돌연변이를 129C10-hu에 도입하여 129C10-hu-YTE를 생성하였다. FcRn에 대한 그의 결합 친화성을 생물층 간섭측정(ForteBio)으로 평가하였다. 129C10-hu 또는 129C10-hu-YTE를 ForteBio 동역학 완충제(PBS pH 7.4, 0.1% BSA + 0.002% Tween-20)로 희석하여 500 nM, 167 nM, 56 nM, 19 nM 및 0 nM의 일련 농도를 얻었다. His 태그를 가진 인간 FcRn(FCGRT&B2M) 단백질을 동역학 완충제로 100 nM의 농도 구배까지 희석하였다. FcRn 단백질을 Ni-NTA 바이오센서에 고정시켰다. 결합 및 해리 동역학을 기록하고 분석하였다. 도 16a, 도 16b 및 표 5에 나타낸 결과와 같이, YTE 돌연변이는 인간 FcRn에 대한 129C10-hu 결합 친화성을 3배까지 증가시켰다.
실시예 14: 사이노몰구스에서 MASP-2 항체 129C10-hu 및 129C10-hu-YTE의 약동학(PK)/약력학(PD) 연구
10 mg/kg 129C10-hu, 129C10-hu-YTE 또는 OMS721-유사체를 2개의 사이노몰구스 군 각각에 정맥내 투여하였다. 주입 후 0시간, 0.5시간, 2시간, 8시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 168시간, 336시간, 504시간, 672시간, 840시간에서 혈청 샘플을 채취하였다. 혈청 중의 항체 농도 및 렉틴 경로 활성화의 효능을 시험하였다.
0.625 내지 40 ng/㎖의 검출 범위를 가진 개발된 ELISA 방법으로 혈청 농도를 측정하였다. 마이크로플레이트 웰을 인간 IgG 특이적 항-IgG 항체[R10z8e6]로 사전코팅하였다. 차단 후, 표준물(STD), 품질 관리(QC) 샘플, 매트릭스 블랭크 샘플 및 시험 샘플을 첨가하였다. 세척 후, 비오틴 마우스 항-인간 IgG4를 마이크로플레이트 웰에 첨가한 후, HRP 표지가 부착된 스트렙타비딘을 첨가하였다. TMB를 마이크로플레이트 웰에 첨가하였다. 4-파라미터 로지스틱 모델에 따라 회귀된 동시 분석된 표준 곡선과 비교함으로써, QC 및 시험 샘플에 대한 OD 값을 농도로 전환하였다.
렉틴 경로 활성화 효능 시험을 위해, 10 ㎍/㎖ 만난을 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 사이노몰구스 혈청 샘플을 C4 활성화 완충제로 2%까지 희석하였다. 플레이트를 세척하고 차단한 후, 희석된 혈청을 첨가하고 37℃에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 세척 후, 침착된 활성화된 C4를 HRP에 연결된 항-C4c 항체(Quidel-A211)로 검출하였다.
도 17 및 표 6에 제시된 PK 결과와 같이, 사이노몰구스에서 129C10-hu의 반감기는 OMS721-유사체(130.152시간)보다 더 긴 164.77시간이다. YTE 돌연변이는 129C10-hu의 반감기를 274.404시간까지 증가시켰다. 도 18에 나타낸 PD 결과와 같이, 렉틴 경로 활성화 효능은 항체를 투여한 지 0.5시간 후에 기본 수준까지 억제되었다. 억제 효과는 OMS721-유사체 군에서 2주, 129C10-hu 군에서 3주, 및 129C10-hu-YTE 군에서 대략 4주 동안 지속되었다.
또 다른 별도의 연구에서, 수컷 및 암컷 사이노몰구스 원숭이를 군당 수컷 2마리와 암컷 2마리로 구성된 5개의 군으로 배정하고, 4주 동안 3 ㎖/kg의 부피로 피하 주사를 통해 0(비히클 대조군), 15, 20 및 295.8 mg/kg 129C10-hu를 투여하거나 정맥내 주사를 통해 15 mg/kg 129C10-hu를 투여하였다(최대 5회 투여). 비히클 대조군 제품은 약물 제제화 완충제를 사용하였다.
투여 전, 및 첫 번째 투여(도 19 참조) 및 네 번째 투여(도 20 참조) 후 각각 대략 0.083시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 96시간 및 168시간에서 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청 중의 보체 4c(C4c)를 효소 연결 면역흡착 어세이(ELISA)로 분석하였다. 요약하건대, 만난(Sigma)을 코팅 완충제로 10 ㎍/㎖까지 희석하였다. 100 ㎕의 만난 작업 용액을 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 3회 세척한 후 200 ㎕의 차단 완충제를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 원숭이 혈청을 C4 활성화 완충제로 2%까지 희석한다. 100 ㎕의 희석된 혈청을 96웰 플레이트에 첨가하고 37℃에서 70분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하였다. HRP에 연결된 항-C4c 항체(차단 완충제로 1:5000 희석함) 100 ㎕를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척 완충제로 3회 세척하였다. 100 ㎕의 TMB 기질 용액을 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 5분 내지 10분 동안 인큐베이션하였다. 50 ㎕의 중단 용액을 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 450 nm에서 플레이트를 판독하였다. 450 nm에서의 광학 밀도(OD) 값(OD450)을 개별 값으로서 표현하였고, 모든 동물의 각각의 시점에서 평균 값을 계산하였다.
혈청 C4c의 용량 의존적 감소는 첫 번째 및 네 번째 투여 후 ≥ 15 mg/kg에서 관찰되었으며, 이 감소는 피하를 통해 투여된 동물에서는 투여 후 2시간부터 나타났고, 정맥내를 통해 투여된 동물에서는 투여 후 0.083시간부터 나타났고, 효과는 피하 또는 정맥내에 의한 세 가지 용량 수준에 걸쳐 첫 번째 투여 후 24시간 내지 96시간에서 최대 효과를 가지면서 전체 투여 기간 동안 지속되었으며, 기준 값에 비해 수컷에서 최대 88.4% 및 암컷에서 최대 92.8%의 최대 평균 감소가 피하에 의해 투여된 295.8 mg/kg에서 확인되었다. 결론적으로, 129C10-hu는 5회 투여 동안 15, 60 또는 295.8 mg/kg으로 매주 1회 피하 또는 정맥내 투여된 후 원숭이에서 혈청 C4c에 대한 현저한 용량 의존적 감소 효과를 발휘하였고, 이는 혈청 C4c가 잠재적인 약력학적 마커일 수 있음을 시사한다.
SEQUENCE LISTING
<110> SUZHOU TRANSCENTA THERAPEUTICS CO., LTD.
<120> NOVEL ANTI-MASP-2 ANTIBODIES
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position 14 can be Lys or Asn.
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be Ala or Gly.
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Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
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Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Ala Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Gly
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Thr His Phe Pro Phe Thr Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Glu Ser Ala Tyr His Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Asp Arg Ser Gly Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Glu Ser Ala Tyr His Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
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85 90 95
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
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Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Glu Ser Ala Tyr His Ser Gln Lys Phe
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Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Glu Ser Ala Tyr His Ser Gln Lys Phe
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Val
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Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Val Gln Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
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Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
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145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
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<220>
<223> Synthetic
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Gly Trp Ile Phe Pro Gly Ser Glu Ser Ala Tyr His Ser Glu Lys Phe
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130 135 140
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Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
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Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
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His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<400> 37
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
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Met Arg Leu Leu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Cys Gly Ser Val Ala Thr
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr
115 120 125
Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Val
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Ser Gly Glu Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Arg Pro Tyr Pro Lys Leu
195 200 205
Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Ser Leu Glu Glu Gly Phe Ser Val Ile
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Leu Asp Phe Val Glu Ser Phe Asp Val Glu Thr His Pro Glu Thr Leu
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Cys Pro Tyr Asp Phe Leu Lys Ile Gln Thr Asp Arg Glu Glu His Gly
245 250 255
Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro His Arg Ile Glu Thr Lys Ser Asn
260 265 270
Thr Val Thr Ile Thr Phe Val Thr Asp Glu Ser Gly Asp His Thr Gly
275 280 285
Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Ala Gln Pro Cys Pro Tyr Pro Met
290 295 300
Ala Pro Pro Asn Gly His Val Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile Leu
305 310 315 320
Lys Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Thr Gly Tyr Glu Leu Leu Gln
325 330 335
Gly His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly
340 345 350
Ser Trp Asp Arg Pro Met Pro Ala Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly Pro
355 360 365
Pro Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Gly
370 375 380
Val Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe
385 390 395 400
Tyr Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly
405 410 415
Phe Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Val Cys Glu Pro
420 425 430
Val Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly
435 440 445
Gln Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu Gly
450 455 460
Gly Thr Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu Thr
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Ala Ala His Ala Val Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ala Leu Asp
485 490 495
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<213> Mus musculus
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Leu Leu Gly Ser Lys Trp Pro Glu Pro Val Phe Gly Arg Leu Val Ser
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Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Gln Pro Tyr Pro Lys Leu
195 200 205
Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Arg Leu Glu Asp Gly Phe Ser Val Ile
210 215 220
Leu Asp Phe Val Glu Ser Phe Asp Val Glu Thr His Pro Glu Ala Gln
225 230 235 240
Cys Pro Tyr Asp Ser Leu Lys Ile Gln Thr Asp Lys Gly Glu His Gly
245 250 255
Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro Pro Arg Ile Glu Thr Asp Ser His
260 265 270
Lys Val Thr Ile Thr Phe Ala Thr Asp Glu Ser Gly Asn His Thr Gly
275 280 285
Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Ala Arg Pro Cys Pro Asp Pro Thr
290 295 300
Ala Pro Pro Asn Gly Ser Ile Ser Pro Val Gln Ala Ile Tyr Val Leu
305 310 315 320
Lys Asp Arg Phe Ser Val Phe Cys Lys Thr Gly Phe Glu Leu Leu Gln
325 330 335
Gly Ser Val Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly
340 345 350
Ser Trp Asp Arg Pro Met Pro Glu Cys Ser Ile Ile Asp Cys Gly Pro
355 360 365
Pro Asp Asp Leu Pro Asn Gly His Val Asp Tyr Ile Thr Gly Pro Glu
370 375 380
Val Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe
385 390 395 400
Tyr Thr Met Ser Ser Asn Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly Phe
405 410 415
Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Leu Pro Pro Val Cys Glu Pro Val
420 425 430
Cys Gly Leu Ser Thr His Thr Ile Gly Gly Arg Ile Val Gly Gly Gln
435 440 445
Pro Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Leu Leu Gly Gln
450 455 460
Thr Thr Ala Ala Ala Gly Ala Leu Ile His Asp Asn Trp Val Leu Thr
465 470 475 480
Ala Ala His Ala Val Tyr Glu Lys Arg Met Ala Ala Ser Ser Leu Asn
485 490 495
Ile Arg Met Gly Ile Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala
500 505 510
Trp Pro Glu Glu Ile Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Gly Ala Gly
515 520 525
Phe Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Lys Asn Lys Val Thr Ile
530 535 540
Asn Gly Ser Ile Met Pro Val Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Ala Ser
545 550 555 560
Leu Met Arg Thr Asp Phe Thr Gly Thr Val Ala Gly Trp Gly Leu Thr
565 570 575
Gln Lys Gly Leu Leu Ala Arg Asn Leu Met Phe Val Asp Ile Pro Ile
580 585 590
Ala Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Val Tyr Glu Lys Leu Tyr Pro Gly
595 600 605
Val Arg Val Ser Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Thr Gly Gly
610 615 620
Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu Asp
625 630 635 640
Asn Glu Thr Gln Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly Ser
645 650 655
Ile Asn Cys Gly Ala Ala Asp Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val Ile
660 665 670
Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Ser Asn Phe
675 680 685
<210> 41
<211> 20
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20
<210> 42
<211> 695
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ser Lys Trp Pro Glu Pro Val Phe Gly Arg Leu Val
20 25 30
Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Ala Asp His Gln Asp Arg Ser Trp
35 40 45
Thr Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His
50 55 60
Phe Asp Leu Glu Leu Ser Tyr Arg Cys Glu Tyr Asp Phe Val Lys Leu
65 70 75 80
Ser Ser Gly Thr Lys Val Leu Ala Thr Leu Cys Gly Gln Glu Ser Thr
85 90 95
Asp Thr Glu Gln Ala Pro Gly Asn Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Pro
100 105 110
Ser Leu Lys Val Thr Phe His Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe
115 120 125
Thr Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Val Asp Glu Cys Arg
130 135 140
Val Ser Leu Gly Asp Ser Val Pro Cys Asp His Tyr Cys His Asn Tyr
145 150 155 160
Leu Gly Gly Tyr Tyr Cys Ser Cys Arg Ala Gly Tyr Val Leu His Gln
165 170 175
Asn Lys His Thr Cys Ser Ala Leu Cys Ser Gly Gln Val Phe Thr Gly
180 185 190
Arg Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Gln Pro Tyr Pro Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Arg Leu Glu Asp Gly Phe Ser Val
210 215 220
Ile Leu Asp Phe Val Glu Ser Phe Asp Val Glu Thr His Pro Glu Ala
225 230 235 240
Gln Cys Pro Tyr Asp Ser Leu Lys Ile Gln Thr Asp Lys Gly Glu His
245 250 255
Gly Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro Pro Arg Ile Glu Thr Asp Ser
260 265 270
His Lys Val Thr Ile Thr Phe Ala Thr Asp Glu Ser Gly Asn His Thr
275 280 285
Gly Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Ala Gln Pro Cys Pro Tyr Pro
290 295 300
Met Ala Pro Pro Asn Gly His Val Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile
305 310 315 320
Leu Lys Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Thr Gly Tyr Glu Leu Leu
325 330 335
Gln Gly His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp
340 345 350
Gly Ser Trp Asp Arg Pro Met Pro Ala Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly
355 360 365
Pro Pro Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro
370 375 380
Gly Val Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr
385 390 395 400
Phe Tyr Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp
405 410 415
Gly Phe Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Val Cys Glu
420 425 430
Pro Val Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly
435 440 445
Gly Gln Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu
450 455 460
Gly Gly Thr Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu
465 470 475 480
Thr Ala Ala His Ala Val Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ala Leu
485 490 495
Asp Ile Arg Met Gly Thr Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln
500 505 510
Ala Trp Ser Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala
515 520 525
Gly Phe Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Val Val
530 535 540
Ile Asn Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu
545 550 555 560
Ser Phe Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu
565 570 575
Thr Gln Arg Gly Phe Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Val Asp Ile Pro
580 585 590
Ile Val Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr
595 600 605
Pro Arg Gly Ser Val Thr Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Ser
610 615 620
Gly Gly Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Ala Leu Val Phe
625 630 635 640
Leu Asp Ser Glu Thr Glu Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp
645 650 655
Gly Ser Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys
660 665 670
Val Ile Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Ser Asp Phe Asp
675 680 685
Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
690 695
<210> 43
<211> 686
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 43
Met Arg Leu Leu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Cys Gly Ser Val Ala Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Pro Lys Trp Pro Glu Pro Val Phe Gly Arg Leu Ala Ser
20 25 30
Pro Gly Phe Pro Gly Glu Tyr Ala Asn Asp Gln Glu Arg Arg Trp Thr
35 40 45
Leu Thr Ala Pro Pro Gly Tyr Arg Leu Arg Leu Tyr Phe Thr His Phe
50 55 60
Asp Leu Glu Leu Ser His Leu Cys Glu Tyr Asp Phe Val Lys Leu Ser
65 70 75 80
Ser Gly Ala Lys Val Leu Ala Thr Leu Cys Gly His Glu Ser Thr Asp
85 90 95
Thr Glu Arg Ala Pro Gly Asn Asp Thr Phe Tyr Ser Leu Gly Ser Ser
100 105 110
Leu Asp Ile Thr Phe Arg Ser Asp Tyr Ser Asn Glu Lys Pro Phe Thr
115 120 125
Gly Phe Glu Ala Phe Tyr Ala Ala Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Val
130 135 140
Ala Pro Gly Glu Ala Pro Ala Cys Asp His His Cys His Asn His Leu
145 150 155 160
Gly Gly Phe Tyr Cys Ser Cys Arg Val Gly Tyr Ile Leu His Arg Asn
165 170 175
Lys Arg Thr Cys Ser Ala Leu Cys Ser Gly Gln Val Phe Thr Gln Arg
180 185 190
Ser Gly Glu Leu Ser Ser Pro Glu Tyr Pro Gln Pro Tyr Pro Lys Leu
195 200 205
Ser Ser Cys Thr Tyr Ser Ile Arg Leu Glu Glu Gly Phe Ser Val Ile
210 215 220
Leu Asp Phe Val Glu Ser Phe Asp Val Glu Thr His Pro Glu Thr Leu
225 230 235 240
Cys Pro Tyr Asp Phe Leu Lys Ile Gln Ile Asp Ser Glu Glu His Gly
245 250 255
Pro Phe Cys Gly Lys Thr Leu Pro Arg Arg Ile Glu Thr Lys Ser Asn
260 265 270
Thr Val Thr Ile Thr Phe Val Thr Asp Glu Ser Gly Asp His Thr Gly
275 280 285
Trp Lys Ile His Tyr Thr Ser Thr Ala Gln Pro Cys Pro Tyr Pro Met
290 295 300
Ala Pro Pro Asn Gly His Leu Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile Leu
305 310 315 320
Lys Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Leu Leu Gln
325 330 335
Gly His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Ala Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly
340 345 350
Ser Trp Asp Gln Pro Met Pro Ser Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly Pro
355 360 365
Pro Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Glu
370 375 380
Val Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe
385 390 395 400
Tyr Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly
405 410 415
Phe Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Arg Ser Pro Pro Val Cys Glu Pro
420 425 430
Val Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly
435 440 445
Gln Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu Gly
450 455 460
Gly Ser Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu Thr
465 470 475 480
Ala Ala His Ala Ile Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ser Leu Asp
485 490 495
Ile Arg Leu Gly Ala Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala
500 505 510
Trp Ala Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala Gly
515 520 525
Phe Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Val Val Ile
530 535 540
Asn Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu Ser
545 550 555 560
Phe Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu Thr
565 570 575
Gln Arg Gly Leu Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Val Asp Ile Pro Ile
580 585 590
Val Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr Ser
595 600 605
Gly Gly Ser Val Thr Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Ser Gly
610 615 620
Gly Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu
625 630 635 640
Asp Asn Glu Thr Gln Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly
645 650 655
Ser Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val
660 665 670
Ile Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Lys Asn Ile Ile Ser Asn Phe
675 680 685
Claims (38)
- MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
a) DYYIN(서열번호 1)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, WIFPGSX 1 SX 2 YX 3 X 4 X 5 X 6 FX 7 X 8 (서열번호 2)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 GDRSGPFX 9 Y(서열번호 3)의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 및/또는
b) KSSQSLLYSNGKTYLN(서열번호 4)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, LVSKLDS(서열번호 5)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 VQX 10 THFPFT(서열번호 6)의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함하고, 여기서 X1이 E, D 또는 G이고, X2가 A 또는 P이고, X3이 H 또는 Y이고, X4가 S 또는 N이고, X5가 E 또는 Q이고, X6이 K 또는 N이고, X7이 K 또는 Q이고, X8이 A 또는 G이고, X9가 A 또는 P이고, X10이 V 또는 G인, MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항에 있어서,
a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 및/또는
b) 서열번호 7, 서열번호 8, 서열번호 9 및 서열번호 10으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및/또는
c) 서열번호 11 및 서열번호 12로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 및/또는
d) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 및/또는
e) 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및/또는
f) 서열번호 13 및 서열번호 14로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서,
a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
b) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
c) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3; 또는
d) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3
을 포함하는, MASP-2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제3항에 있어서,
a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
b) 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 추가로 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
b) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
c) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; 또는
d) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2, 및 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3, 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2, 및 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3
을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 서열번호 15의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
b) 서열번호 17의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
c) 서열번호 18의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
d) 서열번호 20의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
e) 서열번호 22의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역;
f) 서열번호 24의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
g) 서열번호 26의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 서열번호 16의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열번호 19의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열번호 28의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
d) 서열번호 30의 아미노산 서열, 또는 이와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중쇄 가변 영역이 서열번호 15, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 20, 서열번호 22, 서열번호 24 또는 서열번호 26과 적어도 80% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하고/하거나, 경쇄 가변 영역이 서열번호 16, 서열번호 19, 서열번호 28 또는 서열번호 30과 적어도 80% 서열 동일성을 가진 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
b) 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
c) 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
d) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
e) 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
f) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
g) 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
h) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
i) 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
j) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
k) 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역, 및 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역
을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 MASP-2에 대한 결합 특이성을 유지하면서도 하나 이상의 아미노산 잔기 돌연변이를 추가로 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제10항에 있어서, 돌연변이 중 적어도 하나가 보존적 치환이거나, 모든 돌연변이가 보존적 치환인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 돌연변이 중 적어도 하나가 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 CDR 서열 중 하나 이상 및/또는 비-CDR 서열 중 하나 이상에 있는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 IgG의 중쇄 불변 영역 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함하는, 면역글로불린 불변 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제13항에 있어서, 불변 영역이 마우스 불변 영역, 토끼 불변 영역 또는 인간 불변 영역을 포함하고, 임의로 불변 영역이 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 불변 영역을 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제13항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 야생형 인간 IgG 불변 영역에 비해 아미노산 잔기 252, 254 또는 256에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 아미노산 잔기 252에서의 아미노산 치환이 티로신으로의 치환이고, 아미노산 잔기 254에서의 아미노산 치환이 트레오닌으로의 치환이고, 아미노산 잔기 256에서의 아미노산 치환이 글루탐산으로의 치환인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제15항에 있어서, 중쇄 불변 영역이 그와 적어도 80% 서열 동일성을 가진 서열을 포함하고, 단, 아미노산 잔기 252가 티로신으로 치환되고, 아미노산 잔기 254가 트레오닌으로 치환되고, 아미노산 잔기 256이 글루탐산으로 치환되는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단일클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 재조합 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 표지부착된 항체, 2가 항체, 항-이디오타입 항체, 융합 단백질, 이량체화 또는 다량체화 항체, 또는 변형 항체(예를 들어, 글리코실화 항체)인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv 단편, 디설파이드 안정화 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), 디설파이드 안정화 디아바디(ds 디아바디), 단일 쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아바디), 다중특이적 항체, 낙타화 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, MASP-2에 특이적으로 결합하고 C1s, C1r, MASP1 또는 MASP3과 검출 가능한 교차반응성을 갖지 않는 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 접합체 모이어티에 연결된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제20항에 있어서, 접합체 모이어티가 제거율 변경제, 화학요법제, 독소, 방사성 동위원소, 란탄족원소, 발광 표지, 형광 표지, 효소-기질 표지 또는 치료제를 포함하는 것인 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- MASP-2에의 결합에 대해 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 경쟁하는 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제24항의 단리된 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터.
- 제25항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현시키는 방법으로서, 제24항의 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건 하에서 제26항의 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제를 필요로 하는 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제23항의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화를 억제하는 단계를 포함하는 방법.
- MASP-2 의존적 보체 활성화의 억제로부터 이익을 얻을 대상체의 질환 또는 질병을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제23항의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 대상체에서 혈청 C4의 수준을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제23항의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 혈청 C4의 수준을 감소시키는 단계를 포함하는 방법.
- 혈청 C4 수준의 감소로부터 이익을 얻을 대상체의 질환 또는 질병을 치료하거나, 비정상적인 혈청 C4 수준과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 제23항의 약학 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제29항 또는 제31항에 있어서, 질환 또는 질병이 자가면역 질환, 혈관 질병, 허혈-재관류 손상, 죽상동맥경화증, 염증, 폐 질병, 체외 재관류 시술, 근골격 질병, 신장 질병, 피부 질병, 장기 또는 조직 이식 시술, 신경계 장애 또는 손상, 혈액 장애, 비뇨생식기 질병, 비-비만 당뇨병, 또는 제1형 또는 제2형 당뇨병과 관련된 합병증, 암, 내분비 장애, 또는 안과 질병인 방법.
- 제32항에 있어서, 자가면역 질환이 혈전성 미세혈관병증(TMA), 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS), 조혈 이식 관련 혈전성 미세혈관병증(TA-TMA), 루푸스 신염, 전신 홍반 루푸스(SLE) 및 IgA 신병증을 포함하고,
혈관 질병이 심혈관 질병, 뇌혈관 질병, 말초(예를 들어, 근골격) 혈관 질병, 신혈관 질병, 장간막/장 혈관 질병, 이식 및/또는 재접합으로 인한 혈관재형성, 혈관염, 헤노흐-숀라인(Henoch-Schonlein) 자반성 신염, 전신 홍반 루푸스 관련 혈관염, 류마티스 관절염과 관련된 혈관염, 면역 복합 혈관염, 타카야수병, 확장성 심근병증, 당뇨병성 혈관병증, 가와사키병(동맥염), 정맥 가스 색전증(VGE), 및 스텐트 배치, 회전성 죽종절제술 및 경피 경관 관상동맥 혈관성형술(PTCA) 후 재협착증을 포함하고,
허혈-재관류 손상이 대동맥류 복구, 심폐 우회술, 장기 이식 및/또는 사지/손가락 재접합과 관련된 혈관 재문합, 뇌졸중, 심근경색, 및 쇼크 및/또는 수술 절차 후 혈역학적 소생술과 관련된 허혈-재관류 손상을 포함하고,
염증이 췌장염, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 장 증후군 및 게실염을 포함하는 염증성 위장 장애를 포함하고,
폐 질병이 급성 호흡 곤란 증후군, 수혈 관련 급성 폐 손상, 허혈/재관류 급성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 베게너 육아종증, 항사구체 기저막 질환(굿파스처병), 태변 흡인 증후군, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 특발성 폐 섬유증, 화상으로 인한 이차적 급성 폐 손상, 비-심인성 폐 부종, 수혈 관련 호흡 억제, 폐기종, 낭포성 섬유증, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2(Covid-19) 관련 질병을 포함하고,
체외 재관류 시술이 혈액투석, 혈장분리교환술, 백혈구성분채집술, 체외 막 산소공급기(ECMO), 헤파린 유도 체외 막 산소공급 LDL 침전(HELP) 및 심폐 우회술(CPB)을 포함하고,
근골격 질병이 골관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍, 신경병증성 관절병증, 건선성 관절염, 척추관절병증, 결정성 관절병증 및 전신 홍반 루푸스(SLE)를 포함하고,
신장 질병이 혈관사이질증식성 사구체신염, 막성 사구체신염, 막증식성 사구체신염(혈관사이질모세관 사구체신염), 급성 감염후 사구체신염(연쇄구균후 사구체신염), 한랭글로불린혈증성 사구체신염, 루푸스 신염, 헤노흐-숀라인 자반성 신염 및 IgA 신병증을 포함하고,
피부 질병이 건선, 자가면역 수포성 피부병, 호산구성 해면증, 수포성 유천포창, 후천성 수포성 표피박리증(EBA), 임신성 포진, 열 화상 손상 및 화학적 화상 손상을 포함하고,
장기 또는 조직 이식 시술이 장기 동종이식, 장기 이종이식 장기 및 조직 이식을 포함하고,
신경계 장애 또는 손상이 다발성 경화증, 중증 근무력증, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 길랭 바레 증후군, 뇌졸중 후 재관류, 퇴행성 디스크, 뇌 외상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 밀러-피셔 증후군, 뇌 외상 및/또는 출혈, 탈수초화 및 수막염을 포함하고,
혈액 장애가 패혈증, 중증 패혈증, 패혈증성 쇼크, 패혈증으로부터 비롯된 급성 호흡 곤란 증후군, 전신 염증성 반응 증후군, 출혈성 쇼크, 용혈성 빈혈, 자가면역 혈전성 혈소판감소성 자반증 및 용혈성 요독 증후군을 포함하고,
비뇨생식기 질병이 통증성 방광 질환, 감각 방광 질환, 만성 무세균성 방광염, 간질성 방광염, 불임, 태반 기능장애 및 유산, 및 자간전증을 포함하고,
내분비 장애가 하시모토 갑상선염, 스트레스, 불안증, 및 뇌하수체로부터의 프로락틴, 성장 또는 기타 인슐린 유사 성장 인자 및 부신피질자극호르몬의 조절된 방출을 수반하는 호르몬 장애를 포함하고,
안과 질병이 연령 관련 황반 변성을 포함하는 것인 방법. - 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
- 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제28항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 경구, 비강, 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투여를 통해 이루어지는 것인 방법.
- 대상체에서 MASP-2 의존적 보체 활성화 관련 질환 또는 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용도.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 키트.
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