JP2020534273A - リシル−tRNA合成酵素N末端に特異的に結合する抗体を有効成分として含む免疫細胞の遊走関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記のような目的を達成するために、本発明は、リシル-tRNA合成酵素のN末端のうち、配列番号117の配列を含むエピトープ(epitope)に特異的に結合する抗体又はその機能的断片を有効成分として含む免疫細胞の遊走に関連する疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
他の定義がない限り、本明細書に使用された全ての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常的に理解される同じ意味を有する。次の参考文献は、本発明の明細書に使用された多くの用語の一般的な定義を有する技術(skill)の一つを提供する(Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY (2d ed.1994); THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker ed.、1988); Hale&Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY)。また、次の定義は、本発明の実施のために読者に提供される。
配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1と、配列番号3で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2と、配列番号5で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3とを含む重鎖可変領域;及び
配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2及びと、配列番号11で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3とを含む軽鎖可変領域を含むことを特徴とすることができる。これらの配列を有する抗体は、本発明でN3抗体と命名される。
(a) (a-1)アミノ酸配列SYDMSを含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と;
(a-2)アミノ酸配列X1IX2X3X4X5GX6X7YYADSVKGを含めて、ここでX1はA又はVであり、X2はS、D又はGであり、X3はY、P、S又はAであり、X4はD、Q、L又はYであり、X5はN、M、S、又はGであり、X6はN、R又はPであり、X7はT、V、I又はSである重鎖相補性決定部位2(CDR2)と;
(a-3)アミノ酸配列X8ALDFDYを含み、ここでX8はM又はLである重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む重鎖可変領域(VH)、及び
(b) (b-1)アミノ酸配列TGSSSNIGSNYVTを含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と;
(b-2)アミノ酸配列X9NX10X11RPSを含めて、ここでX9はD、S又はRであり、X10はS又はNであり、X11はN又はQである軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と;
(b-3)アミノ酸配列X12SFSDELGAYVを含めて、ここでX12はA又はSである軽鎖相補性決定部位3(CDR3)を含む軽鎖可変領域(VL)
を含むことを特徴とする抗体又はその機能的断片を提供する。
前記(a)重鎖可変領域(VH)は、配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と;配列番号3、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23及び配列番号151からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と;配列番号5及び配列番号25からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列とを含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)を含むことを特徴とし、
前記(b)軽鎖可変領域(VL)は、配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と;配列番号9、配列番号27、及び配列番号29からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と;配列番号13及び配列番号15からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)を含めることを特徴とするものであってよい。
i)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号13で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
ii)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号3で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
iii)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号151で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号13で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
iv)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号151で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
v)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号17で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
vi)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号19で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
vii)配列番号1で示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
viii)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号23で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
ix)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号27で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
x)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号5で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号29で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
xi)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号25で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号9で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
xii)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号25で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号27で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
xiii)配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号21で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号25で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体重鎖可変領域(VH)、及び配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と、配列番号29で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と、配列番号15で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む抗体軽鎖可変領域(VL)を含む抗体;
を含むことを特徴とする抗体又はその断片。
前記抗体又はその断片において、前記重鎖可変領域は、配列番号31、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45及び配列番号47からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含めて、前記軽鎖可変領域は配列番号49、配列番号51、配列番号53及び配列番号55からなる群から選択される一つ以上のアミノ酸配列を含む。
血管を構成するいくつかの細胞外基質(extracellular matrix、ECM)の中で、単球/マクロファージの遊走及び浸潤を促進するものを確認した。細胞外基質としてコラーゲン(collagen、Col)、フィブロネクチン(fibronectin、FN)とラミニン(laminin、LN)を使用して、トランスウェル細胞遊走アッセイを行い、具体的な実験方法は、以下のとおりである。トランスウェル(Transwell)(Corning、#3421-5mm)をゼラチン(gelatin)(0.5mg/ml)でコーティングした後、RAW 264.7 cell(1x105cells/well)を上部チャンバー(top chamber)に播種(seeding)した。ラミニン(Laminin)(laminin mixture、Biolamina社)、フィブロネクチン(Fibronectin)又はコラーゲン(Collagen)をそれぞれ10μg/ml単位含む無血清(Serum Free)DMEM(500μl)を下部チャンバー(bottom chamber)に入れた。24時間後に70%メタノール(methanol)を30分(min)処理して固定(fix)した後、50%ヘマトキシリン(Hematoxylin)で30分(min)間染色した。メンブレン(membrane)の上部に存在する非遊走(non-migrating)細胞を綿棒で除去した後、メンブレン(membrane)をとり、スライドガラス(slide)にマウント(mounting)した。メンブレン(membrane)の下面に存在する遊走細胞(migrating cell)を高倍率顕微鏡で観察し、定量した。
免疫細胞の遊走及び浸潤において、ラミニン亜型による効果を評価した。様々なラミニン亜型タンパク質(Biolaminaから購入)としてLN111、LN211、LN221、LN411、LN421、LN511、LN521を1μg/mlずつ使用して、実施例1と同様の方法でトランスウェル細胞遊走アッセイを行った。上記ラミニン亜型の具体的な配列は、各ラミニン亜型を構成する鎖に沿って配列番号120のα4鎖、配列番号126のα2鎖、配列番号127のα5鎖、配列番号122のβ2鎖、配列番号128のβ1鎖、配列番号124のγ1鎖を参照することができる。
100パイのプレートにRAW 264.7 cell(2x106cell)を分注し、18時間培養した後、無血清DMEM培地にLN421 1μg/mlの処理後0h、12h、24hに回収(harvest)した。ProteoExtract Subcellular Proteome Extraction Kit(Calbiotech、cat#539790)を使用して、RAW 264.7細胞タンパク質(cell protein)を細胞質(cytosol)と膜(membrane)画分(fraction)に分離した。得られたタンパク質を電気泳動した後、PVDFメンブレン(membrane)(Millipore)に移し、3%スキムミルク(skim milk)でブロッキング(blocking)した。その後、ウエスタンブロットでKRSを検出した。具体的にはKRSポリクローナル抗体(polyclonal antibody)(rabbit、Neomics、Co. Ltd.#NMS-01-0005)を添加して1時間結合させた。結合していない抗体を除去し、抗−ウサギ(anti-rabbit)2次抗体(ThermoFisher Scientific、#31460)を添加して反応させた。二次抗体を反応させた後、基質としてECL試薬(reagent)を利用して、暗室でフィルム感光した。感光されたバンドを標準的な分子マーカーと比較して、KRSのサイズに対応するバンドを確認した。Na+/K+ ATPase(Abcam、ab76020)とチューブリン(tubulin)(Santa cruz SC-5286)に対する抗体を、それぞれ細胞膜(plasma membrane)と細胞質基質(cytosol)マーカー確認用に使用した。
本発明者らは、前述した実施例の結果から、単球/マクロファージの遊走におけるKRSの細胞内形態が重要な影響を与えることを確認した。特にKRSが細胞膜に向かって遊走して、免疫細胞膜領域で特異的にKRSが増加する現象は、免疫細胞の遊走及び浸潤に関連する疾患に対して重要な病理現象であると考えられた。したがって、本発明者らは、KRSのこれらの病理形態を抑制することが、免疫細胞の遊走及び浸潤に関連する疾患の治療的戦略の一つに適用可能であることを検証し、これを韓国特許出願10-2017-0076718と10-2018-0069146にこれを記載した。
5−1.KRS-N末端特異的結合抗体の製作 N3抗体
前記実施例4の化合物が、細胞膜の位置におけるKRS水準増加を抑制し、免疫細胞の遊走/浸潤関連疾患の治療及び改善効果を示した通り、本発明者らは、類似した原理で優れた治療効果を示す抗体を製作することを試みた。一方、本発明者らは、KRSが細胞質から遊走して、細胞膜に位置すると、細胞膜に内在され、一部N末端領域が細胞外に露出されることを明らかにした(通常、KRSのN末端の1〜72番アミノ酸の領域)。ここで抗KRS抗体の中でも、KRS-N末端に結合することができる抗体は、免疫細胞の遊走/浸潤阻害において、in vivoでさらに著しい利点を有するものと思われ、代表的な一例として、本発明者らは後述する通り、N3抗体の製作を通じて、このような治療的利点を確認した。N3抗体は以下のような方法で得られた。
上記5−1で製作した複数の候補群の抗体の、免疫細胞の遊走及び浸潤に対する効果を確認した。具体的な実験方法は、以下の通りである。Transwell(Corning#3421-5mm)をゼラチン(0.5mg/ml)でコーティングし、その後RAW 264.7 cell(1 x 105 cells/well)を上部チャンバーに播種(seeding)した。ラミニン(Laminin)421(1μg/ml)を含む無血清DMEM(500μl)を下部チャンバーに入れてくれた。各抗体は、上部チャンバーに100nMの濃度で処理した。24時間後に70%メタノールで30分間固定させた後、50%ヘマトキシリンで30分間染色した。メンブレンの上部に存在する非遊走(non-migrating)細胞を綿棒で除去した後、メンブレンをとり、スライドガラスにマウントした。メンブレンの下面に存在する遊走細胞を高倍率顕微鏡で観察し(図6)、得られた画像から細胞数を測定してグラフで表示した(図7)。
N3 scFv(配列番号59)とN3 IgG抗体(配列番号89及び配列番号91)の配列はHye young Yang, et. al., 2009, Mol. Cells 27, 225-235Oに記載された方法に基づいてOmpプライマーを使用して確認した。このように確保された配列(sequence)を、Bioeditプログラムを使用してCDR領域(region)の配列を確認した。抗原結合部位の配列確認の結果を表1に示し、scFvの場合、配列番号57のリンカーをさらに含んでいる。
マウスやラットなどを対象に、疾患の動物モデルを製作し、本発明のN3抗体の有効性の評価が可能かどうかを確認するために、KRSのN末端配列の種間配列類似性を分析した。図11及び表2に示すように、ヒト(h)、マウス(m)、ラット(r)のKRSのN末端領域の互いに少しずつ異なる位置のKRS断片ペプチドF1乃至F5を抗原(エピトープ)に使用して、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用してN3抗体との結合力を分析した。具体的な方法は、前記実施例<5-4>で記載した通りである。
KRSN末端に特異的に結合する抗体を処理すると、細胞膜の位置でのKRS水準が減少(エンドサイトーシスなどを介して)することを通じて、免疫細胞の遊走/浸潤が阻害されて、結果的に前記実施例4の化合物と同じ効果(細胞膜KRS水準の減少)を有するものと見られる。従って、本発明のKRSのN末端特異的抗体(代表的にN3抗体)は、前記実施例4の化合物の同じ適応症(免疫細胞の遊走関連疾患)に対して治療効果を示すものであることは自明であると考えられ、これは後述される実施例を通じてさらに証明された。
1)肺動脈高血圧症(PAH)モデル製作及び試験物質投与
7週齢のSDラット(オリエントバイオ)にPAHを誘導するために、MCT(モノクロタリン(monocrotaline))60 mpkを皮下注射した。その後、4つの群に分けて(各群当り5匹で実験)、それぞれMock ヒトIgG(Thermo Fisher Scientific、陰性対照群) 1mpk、N3 IgG抗体1mpk、N3 IgG抗体10mpk、シルデナフィル(sildenafil)(陽性対照群) 25 mpkを3週間投与した。全ての抗体は週2回静脈(iv)注射して、シルデナフィルは毎日経口投与した。
3週間後、ラットをイソフルラン(isoflurane)で麻酔して動物用の超精密圧容積測定システム(MPVS Cardiovascular Pressure and Volume system、モデル名:MPVS Ultra、メーカー名:Millar Instruments)を利用して血流と圧力を測定した。右心室収縮圧力(RVESP)及び弛緩圧力は専用カテーテル(Mikro-Tip rat pressure catheter、メーカー名:Millar Instruments)を利用して測定した。左心室の収縮圧力及び弛緩圧力は専用カテーテルを利用して測定した。心拍出量は、血管周囲(perivascular)血流プローブ(Transonic Flowprobes、メーカー名:Millar Instruments)を利用して測定し、これに対する実験法は、下記文献に記載されたものと同じ方法で実行された:Pacher P, Nagayama T, Mukhopadhyay P, Batkai S, Kass DA. Measurement of cardiac function using pressure-volume conductance catheter technique in mice and rats.Nat Protoc 2008; 3(9): 1422-34。
採取した肺を通常的な過程に従ってPFA(paraformaldehyde)に固定させた後、水洗、脱水、透明過程を経てパラフィンを浸透させて包埋した。ラット(Rat)の肺組織パラフィンブロックを3μmの厚さに薄切してスライドを製作した。その後、次のように染色を行った。先ず5分間、3回のキシレン(xylene)処理後、100%エタノール、95%エタノール、90%エタノール、70%エタノール、DWの順に2分間処理し、PBSで5分間洗浄した。0.3%H2O2の処理後、サンプルをPBSで5分間、2回洗浄した。0.01Mクエン酸バッファー(citrate buffer)に浸して加熱した後、PBS-T(0.03%tween 20)で洗浄した。その後、30分間室温でブロッキング(blocking)(2%BSA及び2%goat serum in PBS)した。抗-CD68抗体(1:200、ED1 clone、Abcam)で 4℃で終夜(overnight)染色した。PBS-Tで5分間3回洗浄した後、polymer-HRP anti-mouse envision kit(DAKO)で、4℃で1時間処理した。PBS-Tで3回洗浄した後、DAB基質バッファー(substrate buffer)とDAB chromogen 20を処理して発色させた。染色された組織を1分間Mayer's hematoxylin(Sigma)で処理した後、70%エタノール、90%エタノール、95%エタノール、100%エタノールの順でそれぞれ 2分間2回処理した。最後に、5分間、3回キシレン処理した後、光学顕微鏡で観察した。
6−1.血圧及び心拍出量の変化確認
免疫細胞の浸潤が病理現象と深く関係した疾患のPAHモデルに、N3ポリクローナル抗体を1mpk又は10 mpkで3週間処理した後(iv、週2回)、右心室収縮終期圧力(right ventricular end-systolic pressure; RVESP)、右心室弛緩終期圧力(right ventricular end-diastolic pressure; RVEDP)、左心室収縮終期圧力(left ventricular end-systolic pressure; LVESP)、左心室弛緩終期圧力(left ventricular end-diastolic pressure; LVEDP)及び心拍出量(cardiac output; CO)を測定して、その結果を表3に示す。
右心室の圧力の過負荷を示唆するD型左心室(D-shaped left ventricle)の所見は、MCT単独投与群(つまり、実験物質非投与PAHモデル)で3匹、MCT+Sildenafil投与した群の3匹でそれぞれ観察され、治療抗体(N3抗体)を投与した群では観察されなかった。
各実験群の肺組織を利用して、単球/マクロファージマーカーのCD68のIHC染色を行った。実験結果を図14で示すように、本発明のN3抗体(KRSのN末端結合抗体)処理群は、単球/マクロファージの肺組織浸潤を明確に減少させたことを確認しており、これらの効果は、シルデナフィル(sildenafil)より著しく優れて確認した。
実験方法
1)LPS誘導急性肺損傷モデル製作と試験物質投与
急性肺損傷モデルは、7週齢の雄C57BL/6マウス(ヅヨルバイオ)にLPS(Sigma)2.5 mg/kgを気管内注入する方式で製作された。
PBSで肺を洗浄して得られたBALFを集めて800xg、10分間4℃で遠心して沈殿(pellet)を回収した。細胞を浮遊させた後、RBC溶解バッファー(lysis buffer)(eBioscience cat.no.00-4333-57)を利用して赤血球(red blood cell)を除去した。その後、PBSで反応を停止し、2回洗浄(washing)した後、400μl PBSに浮遊させ血球計算盤(hemocytometer)で細胞数を測定し、Hema3染色を介して好中球(neutrophil)数を測定した。
肺組織を回収してgentleMACS Octo Dissociator(MACS Miltenyi Biotec、Order no.130-095-937)装置を用いて、37℃で45分間回転(rotation)させて組織を破壞した。Cell strainer(40μm)を用いて濾過(filter)した後、1500 rpmで5分間、室温で遠心分離を行った。沈殿(Pellet)を回収してRBC溶解バッファー(eBioscience cat. no. 00-4333-57)を利用して赤血球を除去した。細胞を回収し、FACSバッファー(NaN3 1%とFBS 3%が含まれているPBS)に浮遊させた後、50μlをチューブ(tube)に入れ、同量の抗体混合物とよく混合し、4℃で1時間の間、光を遮断して染色した。肺への遊走(IM interstitial macrophage)の分析のために、FITC Rat Anti-CD11b(BD Pharmingen)とPE Rat Anti-Mouse F4/80(BD Pharmingen)抗体を使用した。FACSバッファーを利用して、400xgで5分間2回洗浄したあと、Navios Flow Cytometer(Beckman)機器で分析した。
肺組織を通常の方法でパラフィン包埋した後、薄切した。その後キシレンを利用して、パラフィンを除去した組織スライドをDWで洗浄した後、56〜60℃のブアン液(Bouin Fluid)で1時間処理した。ワイゲルト鉄ヘマトキシリン溶液(Weigert’s iron hematoxylin solution)で10分染色し、その後洗浄し、再びビーブリッヒスカーレット−酸性フクシン溶液(Biebrich scarlet-acid fuchsin solution)に10〜15分染色した後、洗浄した。ホスホモリブデン−ホスホタングステン酸溶液(Phosphomolybdic-phosphotungstic acid solution)を10〜15分間処理し、アニリンブルー液(aniline blue solution)に移し5〜10分間染色した。洗浄後1%酢酸溶液(acetic acid solution)に2〜5分間処理した。洗浄と脱水(dehydration)後、キシレン処理してマウントした。
7−1.BALF(Bronchoalveolar lavage fluid)内の免疫細胞の遊走抑制効果の確認
図15に示すように、LPS処理によって急性肺損傷を誘発したマウスでは、BALF内の総(total)免疫細胞の数が増加したことを確認し、これがN3抗体(KRSのN末端結合抗体)の処理によって濃度依存的に減少した。
図17及び図18は、急性肺損傷によって肺組織に遊走してきたマクロファージをFACSで分析した結果を示す。IM(interstitial macrophage)は、CD11b+/F4/80+細胞であり、肺に存在しない。特定の状況では、肺遊走のマクロファージ(migrating macrophages)である。LPS処理によりIMの肺への浸潤が増加したが、N3抗体処理は濃度依存的にIMの肺への遊走を減少させた。これにより、KRSのN末端に特異的に結合する抗体(代表的には、N3抗体)処理によりマクロファージ/単球などの免疫細胞の肺組織への遊走及び浸潤が抑制されることを確認した。
本発明者らは、治療抗体として、より良い性能を示す抗体を作製するために、上記N3抗体を改良して、KRSのN末端領域に対する親和度がより優れた抗体を得た。これは、次のような一連の過程で、N3抗体の軽鎖可変領域と重鎖可変領域を改良した。
ホモロジーモデリング(Homology modeling)法を用いてN3抗体のおおよその構造を予測し、これにより、抗原結合に重要な役割をするものと予測されるCDR部位にランダムな突然変異を導入して、ライブラリを構築した。具体的には、重鎖可変領域をベースにしたライブラリでは、重鎖CDR2、又はCDR3の残基に対し、20個のすべてのアミノ酸配列を含むことができる縮退コドン(degenerated codon)のNNKを使用した。軽鎖可変領域のライブラリでは、N3抗体の軽鎖CDR2、又はCDR3残基に対し、20個のすべてのアミノ酸配列を含むことができる縮退コドン(degenerated codon)のNNKを使用した。このようにデザインされたライブラリをコードするDNAは、PCR法を用いて増幅した後、エタノール沈殿法を使用して濃縮した。
GSTが結合されたKRS(1-72 aa、N-term)ペプチドを抗原として用いて、上記実施例8-1で構築されたライブラリを対象に親和度が増加したFabを選別した。
改良抗体であるN3-1、N3-3、N3-4、N3-5間のKRSの結合力には大きな差がなかった。ここで、前記実施例8-2で選抜された改良抗体のうち代表的にN3-1 IgG抗体を利用して、その母抗体のN3抗体とKRS-N末端に対する親和度をより具体的に比較した。KRS断片(1-207 aa)精製蛋白質を抗原として使用し、表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance)(SPR)を通じてN3抗体及びN3-1抗体(IgG)との結合力を分析した。SPR実験は25℃でSeries SセンサーチップCM5(GE Healthcare)が装着されたBiacore T200(GE Healthcare)を使用して実施した。アミンカップリングキット(GE Healthcare)を利用して抗体をチップに固定したあと、抗原を4.8 nM〜1250 nMの範囲でPBS溶液に4の倍数で希釈して60秒間流した。その後、300秒間PBSを流した。得られたデータはBiacore T200 Evaluationソフトウェア v2.0(GE Healthcare)で分析した。
前記実施例8-2から導出されたKRSのN末端を標的するN3-1、N3-3、N3-4、N3-5抗体は、KRSに対する親和度が類似して、前記実施例8-3でN3-1抗体の結果で示したとおり、約31 nM水準の親和度を有するものと判断された。これらのKRS(特にN末端領域)に対する親和度を増加させて、より効果的な抗体を得るために、重鎖可変領域を集中的に改良した。
GSTが結合されたKRS(1-72 aa)ペプチドを抗原に利用して、前記実施例8-4で構築されたライブラリを対象に親和度が増加したFabを選別した。N3-3とN3-1の親和度が殆ど同じものと判断され、配列が殆ど類似するため比較実験はN3-1で行った。
KRSエピトープペプチド(epitope peptide)F4(EPKLSKNELKRRLKAEKKVAEKEAKQKE:配列番号136)を抗原エピトープとして使用して、表面プラズモン共鳴(SPR)を介してN3抗体、N3-6抗体、N3-7抗体、N3-8抗体、N3-9抗体との結合力を分析した。SPR実験は、上記の実施例5-4と同様の方法で実施し、エピトープをPBS溶液に希釈して15.7 nM〜4000 nMの範囲で2の倍数で希釈して90秒間流した。その後、2400秒間PBSを流した。得られたデータはBiacore T200 Evaluationソフトウェアv2.0(GE Healthcare)で分析した。
上記実施例では、N3-8抗体がKRS(特にN末端)への親和性が最も優れていることを確認した。そこで、N3-8抗体の生産性、安定性などの物性を確認し、これらの特性をさらに優れたものにするために、N3-8抗体の配列において安定性に影響を与えると予想される配列に変異(mutation)を誘導してN3-8誘導体(N3-8 derivative)を作製した。
前記実施例8-7で得られたN3-8誘導体抗体の軽鎖及び重鎖を発現するプラスミドを用いて、一過性トランスフェクション(transient transfection)の方法で、それぞれの抗体タンパク質を発現及び精製した。フラスコ内の無血清FreeStyle 293発現培地(Invitrogen)で懸濁したHEK293-F細胞(Invitrogen)に、上記プラスミドとポリエチレンイミン(Polyethylenimine、Polyscience)の混合物でトランスフェクションした。
前記実施例で製作したN3改良抗体に対して実際のin vivo上でも免疫細胞の遊走関連疾患の治療効果が優れているかを確認した。疾患モデルとして代表的に肺動脈高血圧症モデルを使用し、改良抗体には代表的にN3-6抗体及びN3-8抗体を使用して実験した。
Claims (18)
- リシル-tRNA合成酵素のN末端のうち、配列番号117の配列を含むエピトープ(epitope)に特異的に結合する抗体又はその機能的断片を有効成分として含む免疫細胞の遊走関連疾患の予防又は治療のための薬学的組成物。
- 前記エピトープが、配列番号133、配列番号134、配列番号135、配列番号136、配列番号138、配列番号139、配列番号140、配列番号141、配列番号143、配列番号144、配列番号145、配列番号146、配列番号148、配列番号149、及び配列番号150からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片が、細胞膜のKRS水準を減少させることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片が、
配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1と、配列番号3で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2と、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3とを含む重鎖可変領域;及び
配列番号7で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1と、配列番号9で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2と、配列番号11で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3とを含む軽鎖可変領域
を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 前記抗体又はその機能的断片が、
配列番号31で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;及び
配列番号33で表示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 前記抗体が、IgG、IgA、IgM、IgE、及びIgDからなる群から選択され、前記機能的断片は、ダイアボディ、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、Fv及びscFvからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記scFvが、配列番号59で表示されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 前記免疫細胞の遊走関連疾患が、心血管疾患、線維化疾患、炎症性疾患、及びアルポート症候群(Alport syndrome)からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 前記心血管疾患が、高血圧、肺高血圧、アテローム動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、虚血性脳血管疾患、細動脈硬化及び中膜硬化からなる群から選択されることを特徴とする請求項8記載の組成物。
- 前記線維化疾患が、硬皮症(scleroderma)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis)、クローン病(Crohn’s disease)、潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis)、骨髄線維症(myelofibrosis)、肺線維症(pulmonary fibrosis)、肝臓線維症(hepathic fibrosis)、肝硬変(liver cirrhosis)、腎臓線維症(kidney fibrosis)、糸球体硬化症、線維症(myofibrosis)、心臓線維症、間質性線維化症、膵臓線維化症、脾臓線維化症、隔膜線維化症、血管線維化症、皮膚線維化症、眼線維化症、黄斑変性症、関節線維化症、甲状腺線維化症、心内膜心筋線維化症、腹膜線維化症、後腹膜線維化症、進行腫瘤性線維化症、腎性全身性線維化症、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosu)、遺伝性線維症、感染性線維症、刺激性線維症、慢性自己免疫による線維症、臓器移植時の抗原不適合による線維症、外科手術の線維症合併症、高脂血症による線維症、肥満による線維症、糖尿病性線維症、高血圧による線維症、及びステント挿入時線維化による閉塞からなる群から選択されることを特徴とする請求項8記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎(例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬症など)、糖尿病性眼疾患(糖尿病性網膜症など)、腹膜炎、骨髄炎、蜂巣炎、髄膜炎、脳炎、膵炎、外傷誘発性ショック、気管支喘息、鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、肺炎、胃炎、腸炎、嚢胞性線維症、脳出血(卒中、脳卒中など)、気管支炎、細気管支炎、肝炎(肝硬変、非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)など)、腎炎(糖尿病性腎不全など)、蛋白尿症、関節炎(乾癬性関節炎、骨関節炎など)、神経炎(糖尿病性神経障害、多発性硬化症など)、痛風、脊椎炎、ライター症候群、結節性多発動脈炎、血管炎、ルー・ゲーリック病、ウェゲナー肉芽腫症、高サイトカイン血症(hypercytokinemia)、リウマチ性多発性筋肉痛、関節細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着関節症、苛性痛風、非関節リウマチ、粘液嚢症、腱鞘炎、上顆炎(テニス肘)、神経障害性関節疾患(Charcot's joint)、出血性関節症(hemarthrosis)、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肥厚性骨関節症、複数の心細網組織球腫、サルコイドーシス(surcoilosis)、血色素症、鎌状赤血球症、高脂タンパク血症、低ガンマグロブリン血症、副甲状腺機能亢進症、末端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病、全身性エリテマトーデス、回帰熱、乾癬、多発性硬化症、敗血症、敗血症性ショック、急性呼吸窮迫症候群、多臓器不全、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease)、急性肺損傷(acute lung injury)、及び気管支肺形成障害(broncho-pulmonary dysplasia)からなる群から選択されることを特徴とする請求項8記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、全身性硬皮症、全身性エリテマトーデス、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、ベーチェット病、クローン病、多発性硬化症、皮膚筋炎、膠原病、血管炎、関節炎、肉芽腫症、臟器特異的自己免疫病変、潰瘍性大腸炎、及びGvHD(移植片対宿主反応疾患:graft-versus-host disease)からなる群から選択されることを特徴とする請求項11記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片が、
(a)(a-1)アミノ酸配列SYDMSを含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と;
(a-2)アミノ酸配列X1IX2X3X4X5GX6X7YYADSVKGを含み、ここで、X1はA又はVであり、X2はS、D又はGであり、X3はY、P、S又はAであり、X4はD、Q、L又はYであり、X5はN、M、S、又はGであり、X6はN、R又はPであり、X7は、T、V、I又はSである重鎖相補性決定部位2(CDR2)と;
(a-3)アミノ酸配列X8ALDFDYを含み、ここで、X8はM又はLである重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む重鎖可変領域(VH)、及び
(b)(b-1)アミノ酸配列TGSSSNIGSNYVTを含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1);
(b-2)アミノ酸配列X9NX10X11RPSを含み、ここで、X9はD、S又はRであり、X10はS又はNであり、X11はN又はQである軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と;
(b-3)アミノ酸配列X12SFSDELGAYVを含み、ここで、X12はA又はSである軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含む軽鎖可変領域(VL)
を含むことを特徴とする請求項1記載の組成物。 - (a)重鎖可変領域(VH)が、配列番号1で表示されるアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位1(CDR1)と;配列番号3、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、及び配列番号151からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位2(CDR2)と;配列番号5及び配列番号25からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含む重鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含むことを特徴とする請求項13記載の組成物。
- (b)軽鎖可変領域(VL)が、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位1(CDR1)と;配列番号9、配列番号27、及び配列番号29からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位2(CDR2)と;配列番号13及び配列番号15からなる群から選択される複数のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定部位3(CDR3)とを含むことを特徴とする請求項13記載の組成物。
- 前記scFvは、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、及び配列番号87からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項6記載の組成物。
- 免疫細胞の遊走関連疾患の予防又は治療用製剤を製造するための、リシル-tRNA合成酵素のN末端のうち、配列番号117の配列を含むエピトープ(epitope)に特異的に結合抗体又はその機能的断片の使用。
- リシル-tRNA合成酵素のN末端のうち、配列番号117の配列を含むエピトープ(epitope)に特異的に結合する抗体又はその機能的断片を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする対象に投与することを特徴とする免疫細胞の遊走関連疾患の治療方法。
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