KR20240034229A - 피하 투여가 가능한 항생제 의약 조성물 - Google Patents

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KR20240034229A
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hyaluronidase
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antibiotic
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acid
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옌쥔 류
정 왕
린 루
전 주
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상하이 바오 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 항생제 및 히알루로니다아제를 포함하는 피내 또는 피하 투여용 항생제 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 의약 조성물을 포함하는 키트, 키트의 제조 방법, 및 상기 의약 조성물 및 키트의 용도에 관한 것이다.

Description

피하 투여가 가능한 항생제 의약 조성물
본 발명은 제제 분야에 속하고, 구체적으로 피내 또는 피하 투여에 적용될 수 있는 항생제 의약 조성물, 상기 조성물을 포함하는 키트, 이를 제조하는 방법, 상기 조성물 및 키트의 용도에 관한 것이다.
항생제는 임상에서 항감염에 가장흔히 사용되는 약물이다.다년간의 개발을 거쳐수천종에이르렀고, 임상에서 흔히 사용되는 것도 수백 가지가 있으며, 주요 분류에는 β-락탐계, 아미노글리코사이드계, 마크로라이드계, 린코마이신계, 폴리펩타이드계, 퀴놀론계, 설폰아미드계, 항결핵제, 항진균제 및 다른 항생제로 분류되여 있다.
항생제는 여러 가지 투여 방식이 있고 그중 경구, 근육 주사, 정맥투여가 가장 흔히 사용된다. 그러나 항생제가 이러한 투여 방식을 통해 투여되면대부분의 경우 제한성, 단점 및 부작용이 있다.
정맥투여는 정맥점적 또는 푸시주입의 방식을 통해 약물을 체내에 직접 투여하는 방법을 말한다. 상기 방법은 효과가 빠르고, 생체이용률이 높으며 임상에서 흔히 사용되는 투여 방법이지만, 가장 위험한 투여방식으로 인식되고 있다. 깊은 개입으로 인한 감염 위험 외에도 약물의 생산, 운송, 보관 및 조제 과정에서 불용성 미립자가 불가피하게 유입됨으로써혈관 색전증, 정맥염, 발열 반응 및 육아종 등 부작용을 초래한다. 항생제의 또 다른 부분은 위장관에서 불안정하고 위장관에 의해 쉽게 손상되기에 정맥주사로만 가능하다. 또한, 정맥투여는높은 기술적 난이도가 존재하고,일반적으로 전문 의료진이 의료기관에서 시행해야 하며 환자의 치료에 불편함을 초래하고 의료 자원을 많이 차지한다. 정맥투여는 반드시 정맥 천자 및 바늘 꽂기로 시행해야 하고노약자, 영유아, 심한 화상 환자 등 혈관 상태가 좋지 않은 일부 환자에게 있어서 정맥 천자가 비교적 어려울 수 있다.
경구 투여는 약물 요법에서 가장 일반적으로 사용되는 투여방식으로 장점은 투여가 편리하고 고통이 없고 작업이 간단하고 투여비용이 저렴하며 정맥투여에 비해보다 안전하고,주사로 인한부작용이 쉽게 발생하지 않는 것이다. 지금까지의 연구에 따르면 경구 항생제는 상술한 바와 같은 장점에도 불구하고 단점도 점점 돌출되고 있다. 위장관을 자극하거나 소화계에 악영향을 미칠뿐만 아니라 연구에 의하면 경구 항생제가 유아의 성장에 영향을 미칠 수 있다고 입증된 연구도 있다. 현재항생제 복용 은 장내미생물의 형성을 방해하여, 천식및 제1형 당뇨병 발병률 증가 등 위험성을 초래한다고 입증하였다. 동시에 일부 연구에 따르면 암환자에게 경구 항생제를 면역 요법과 동시에 또는 면역 요법 이전에 사용하면장내 세균총 교란하여면역치료효과가 심각하게 저하된다고 한다(Routy, B 등 (2018). Science 359(6371): 91-97).
근육주사는 투여량이 5mL를 넘지말아야 하고 환자의 통증과 불편함을 쉽게 초래하며 효과가 더디고 부적절한 주사로 인한 신경손상 가능성 등 단점으로 인해 항생제의 투여 방식으로 거의 사용되지 않는다.
피내 또는 피하투여는 약물이 빠르게 흡수될 수 있도록 피내 또는 피하 조직에 약물을 주입하는 것을 말한다. 정맥투여에 비해 피하투여 방식은 비용이 저렴하고 선택 가능한 부위가많고, 바늘삽입이 간단하고 통증 또는 불편함이 정맥투여보다 적고, 부위변경 및 바늘 재삽입이 정맥투여보다 쉬우며, 바늘은 상대적으로 민감하지 않은 부위에 놓을 수 있다. 동시에 피내 또는 피하투여는 거의 모든 환경에서 주입할 수 있고 간병이 어려운 경우에는 피내 또는 피하투여가 정맥투여보다 보다 적합하다. 그러나 피내 또는 피하 주입량이 2mL를 초과하면 조직 변형을 일으키고 조직간 압력을 증가하고 통증과 불쾌감을 유발하며 피하투여는단일 부위의 주입량및 주입속도를 제한한다. 항생제는 주입량의제한및 고농도의 항생제가 피부에 대한잠재적인 자극성으로 인해 임상에서 주로 정맥투여 및 경구투여로 한다.
따라서 안전하고, 효과가 신속하고, 환자에게 불편함을 주지 않는 피하 투여가 가능한 항생제가 급히 필요하다.
선행기술의 결점에 대하여, 본 발명의 목적은 항생제 및 히알루로니다아제를 포함하는 피내 또는 피하투여용 의약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 의약 조성물은 경구, 근육 주사, 정맥투여용 항생제에 비해 분명한 이점을 갖고 있다. 예를 들어, 상기 조성물 중 항생제의 혈장농도(Cmax)는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 증가하고, 상기 조성물 중 항생제의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(Tmax)은 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 감소되며, 및/또는 상기 조성물의 피하투여는 항생제의 경구투여에 비해, 장내 미생물 세균총의 수량 및 다양성은 투여 전의 감소량에 비해 현저하게 감소된다.
구체적으로, 본 발명은 다음과 같은 항목을 포함한다
1. 피내 또는 피하투여용의약 조성물에 있어서, 상기 항생제 의약 조성물은 항생제 및 히알루로니다아제를 포함한다.
2. 제1항에 있어서, 상기 항생제의 함량은 10mg/ml-5g/mL이고; 상기 히알루로니다아제의 함량은 45단위/mL-4500000단위/mL이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항생제는 β-락탐계, 아미노글리코사이드계, 마크로라이드계, 린코마이신계, 폴리펩타이드계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 설폰아미드계, 항결핵제, 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
4. 제3항에 있어서, 상기 β-락탐계 항생제는 페니실린G, 페니실린V, 페네티실린, 옥사실린, 메티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 암피실린, 아목시실린, 팜피실린, 카르베니실린, 피페라실린, 크삼피실린, 테목시실린, 메즐로실린, 암디노실린, 피브메실리남, 아파실린, 아폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린나트륨, 카린덴실린, 클로르메티실린, 시클로헥시실린, 에피실린, 펜베실린, 플루클록사실린, 헵타실린, 레남실린, 메이탄실린, 메티실린나트륨, 나프실린, 페나실린, 페네타메이트히드리오디드, 벤타민 페니실린G, 벤자틴 페니실린G, 페니실린G 디페닐메틸아민염, 페니실린G 칼슘, 하라민 페니실린G, 페니실린G 칼륨, 프로카인 페니실린G, 페니실린N, 페니실린O, 벤자틴 페니실린V, 하라민 페니실린V, 페니메피사이클린, 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 설타실린, 타란피실린, 타조실린, 티카르실린 클로카르베프, 3-클로로-1-카르바세펨, 3-티오카르바세펨, 플로목세프, 라타목세프, 라타목세프, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세프라딘, 세프테졸, 세푸록심, 세파클로르, 세파만돌, 세포티암, 세포니시드, 세포라니드, 세프페라존, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포탁심, 세피티족심, 세픽심, 세포디짐, 세프피라미드, 세프피롬, 세페핌, 세픽시딘, 세파드록실, 세프트리짐, 세폭심, 세프카핀 악세틸, 세프프로딘, 세프디니르, 세프테람, 세프탁심, 세프메녹심, 세포테탄, 세프조람, 세프피미졸, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세폭사딘, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세피티족심, 세푸조남, 세파세트릴, 세팔로글라이신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세파로틴, 세파피린, 세프부페라존, 세프미녹스, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 세폭시틴, 세프메타졸, 아즈트레오남, 칼루모남, 라타목세프, 플로목세프, 클라불란산, 클라불라네이트, 클라불라네이트, 설박탐, 타조박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 아미노글리코사이드계 항생제는 스트렙토마이신, 카나마이신, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 아라비신, 아르베카신, 밤베마이신, 부아멕틴, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 이세파마이신, 미크로노마이신, 네오마이신, 운데실렌산 네오마이신, 파로모마이신, 리보마이신, 스펙티노마이신, 트로스펙티노마이신으로 이루어진 군으로부터선택되며;
상기 마크로라이드계 항생제는 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 록시트로마이신, 카바마이신, 디리트로마이신, 에리스로마이신 아세테이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리스로마이신 글루코헵토네이트, 에리스로마이신 락토비오네이트, 에리스로마이신 스피로마이신, 에리스로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 마데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 린코마이신계 항생제는 린코마이신, 클린다마이신으로 이루어진 군으로부터선택되며;
상기 폴리펩타이드계 항생제는 폴리믹신B, 폴리믹신E, 노르반코마이신, 월로마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 콜리마이신, 듀라마이신, 엔비로마이신, 푸사펜긴, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리믹신, 프루나마이신, 달포프리스틴, 리토박틴, 티오스트렙톤, 결핵 악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 비오마이신, 버지니아마이신, 바시트라신아연으로 이루어진 군으로부터선택되고;
상기 테트라사이클린계 항생제는 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아나사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피페라사이클린, 롤리사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린, 사이클로세린, 무피로신, 투베린으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 퀴놀론계 항생제는 날리딕식산, 피페미드산, 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 페플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 플레록사신, 로메플록사신, 스파플록사신, 그레플록사신, 루플록사신, 클린플록사신, 바록사신, 트로바플록사신, 플루오로퀴놀론, 알라트로바플록사신 메실레이트, 시녹사신, 디플록사신, 플루메퀸, 게파플록사신, 밀록사스타, 마르보플록사신, 나플록사신, 퀸산, 파주플록사신, 피롤산, 로속사신, 테마플록사신, 톨로플록사신, 트로바플록사신 메실레이트로 이루어진 군으로부터선택되고;
상기 설폰아미드계 항생제는 설파메톡사졸, 트리메토프림, 설파메톡시피라진, 벤즈설폰아미드, 클로라민B, 클로라민T, 디클로라민T, 포르밀설폰아미드 메타진, β-글루코실설폰아미드, 설파메티론, 4'-메틸설포닐-설파닐린, 노프로설폰아미드, 프탈릴설프아세트아미드, 탈릴설파티아졸, 설파살라진, 숙시니설파티아졸, 벤조일설폰아미드, 설파세트아미드, 설파클로로피리다진, 설파코딘, 설파세틴, 설파다이아진, 설파펜텐, 설파디메톡신, 설파독신, 설페이티졸, 설파구아니딘, 설파구아녹스, 설팔린, 설파로록산, 설파메타진, 메톡신, 설파메타진, 설파메티졸, 설파트로핀, 설파이속사졸, 설파메톡사진, 설파메트라진, 설파미코딘, 설파졸, 설폰아미드, 4-설포살리실산, 설파설폰아미드, 설포닐우레아, n-설포닐-3, 4-자일벤즈아미드, 설파니트로벤젠, 설파펜, 설파펜피라졸, 설파프롤린, 설파피라졸, 설파피리딘, 설피소티아졸, 설파트리아진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설파메타진, 설파트릭사졸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
상기 푸란계 항생제는 니트로푸란토인, 푸라졸리돈, 푸랄타돈, 염화푸라졸륨, 니푸라딘, 니푸라텔, 니푸라포린, 니푸르피릴, 니푸라진, 니푸르토이놀로 이루어진 군으로부터선택되고;
상기 니트로이미다졸계 항생제는 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸로 이루어진 군으로부터선택되며;
상기 항결핵제 항생제는 이소니아지드, 리팜피신, 포멧, 피라진아미드, 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
상기 항진균성 항생제는 암포테리신B, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 5-플루오르시토신, 클린다마이신, 더모스타틴, 필리마리신, 항진균성 색소, 항트리모노마이신, 하마이신, 루토마이신, 트리암신, 나타마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 알테로마이신, 스탠다드마이신, 디아조세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 운데실렌산 네오마이신, 피롤리신, 트리코스포린, 투베르시딘, 클로로포린, 알릴아민, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 이미다졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로덴토인, 클로미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 엔코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 질산염, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 티오카바메이트, 토실라에스테르, 토린달에스테르, 톨나프테이트, 트리아졸, 사코나졸, 테르코나졸, 아크리디조신, 아모롤핀, 제니살레이트, 브로모살리실클로로아닐리드, 부클로사미드, 프로피온산칼슘, 클로르페네신, 이소팔, 데시마졸 이염산염, 에스아미드, 플루시토신, 할리스타졸, 헥세티딘, 지방 아실펩티드예를 들어 에치노칸딘, 클로로프라카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 2-메르캅토피리딘옥사이드, 살리실아닐린, 프로피온산나트륨, 설펜틴, 테노니졸, 트리아세틴, 벤질티오티아디아진아세트산, 운데실렌산, 프로피온산아연으로 이루어진 군으로부터선택된다.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루로니다아제는 중성 조건에서 히알루론산을 분해하는 활성을 갖고; 바람직하게는, 상기 히알루로니다아제는 동물고환에서 추출한 히알루로니다아제, 재조합 동물 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체, 재조합 및/또는 추출한 세균 공급원 히알루로니다아제, 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체에서 선택되며; 바람직하게는 상기 히알루 로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이고; 보다 바람직하게는 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이며; 보다 바람직하게는 상기 재조합 인간 히알루로니다아제는 서열 목록에서 SEQ ID NO. 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; 가장 바람직하게는 상기 재조합 인간 히알루로니다아제의 아미노산 서열은 서열 목록에서 SEQ ID NO. 2로 표시된다.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루로니다아제의 효소 활성은 45단위/ml-3000000단위/ml이고, 바람직하게는 45단위/ml-1500000단위/ml이며, 보다 바람직하게는 50단위/ml-30000단위/ml이고, 가장 바람직하게는 100단위/ml-3000단위/ml인 것을 특징으로 한다.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 항생제의 Cmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 증가하고; 및/또는, 상기 조성물중 항생제의 Tmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 20%, 예를 들어 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 단축되며; 및/또는, 상기 조성물중 항생제의 AUClast는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해, 적어도 5%, 적어도 10% 증가한다.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 피하투여 후, 장내 미생물세균총의 다양성은 투여전 대비 감소량은 항생제의 경구투여전후 대비 감소량의 90% 이하이고, 예를 들어 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하이다.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조제를 선택적으로 포함한다.
10. 제9항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 완충제, 안정화제, 비이온성 계면활성제, 공용매, 방부제 및/또는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
11. 제10항에 있어서, 상기 완충제는 히스티딘 완충제, 아세트산 완충제, 인산염 완충제, 구연산 완충제, Tris 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 인산염 완충제이며; 가장 바람직하게는 인산수소이나트륨이고;
상기 안정화제는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 염화나트륨, 메티오닌, 에데테이트 디소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 트레할로스, 만니톨, 메티오닌, 수크로스이고; 가장 바람직하게는 메티오닌, 트레할로스의 조합이며;
상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트80, 폴록사머188로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트80이며; 가장 바람직하게는 폴리소르베이트20이고;
상기 공용매는 탄산나트륨, 인산, 시트르산, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 염화나트륨, L-아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 탄산수소나트륨 및 수산화나트륨이고;
상기 방부제는 글리세린, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 벤조산나트륨, 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및/또는,
상기 부형제는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 글리세린, 락토오스, 수크로스, 트레할로스, 말토오스, 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 만니톨, 트레할로스, 수크로스이며; 가장 바람직하게는 트레할로스, 만니톨의 조합이다.
12. 제11항에 있어서,
상기 완충제의 농도는 1-100mM이고, 바람직하게는 5-50mM이며; 예를 들어 5mM, 10mM 또는 50mM이고;
상기 안정화제의 농도는 1-500mM이며, 바람직하게는 30-150mM이고; 예를 들어 5mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 5mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 5mM 메티오닌+100mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+100mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+100mM 트레할로스이며;
상기 부형제의 농도는 1-500mM이고, 바람직하게는 160-280mM이며; 예를 들어 160mM, 220mM 또는 280mM이고;
상기 계면활성제의 농도는 0.01-0.1%(w/v)이며, 바람직하게는 0.02-0.04%(w/v)이고, 가장 바람직하게는 0.02%(w/v)이며; 및/또는
상기 공용매의 농도는 0.01g/L-100g/L이다.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 있어서의약 조성물은 동결건조및/또는 액상 제제이다.
14. 제1항 내지 제13항에 따른 의약 조성물을 포함하는 키트에 있어서, 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제 키트는 혼합 포장되거나 각각 독립 포장된다.
15. 제14항에 있어서, 상기 독립 포장된 항생제 및/또는독립포장된 히알루로니다아제는 동결건조 제제 또는 액상 제제이다.
16. 제15항에 있어서, 상기 동결건조 제제는 피험자에게 투여되기 전에 용해하고, 상기 액상 제제는 피험자에게 직접 투여되거나 피험자에게 투여되기 전에 희석한다.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항생제 와 상기 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여되고, 바람직하게, 상기 독립 포장된 항생제 및/또는 독립 포장된 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여된다.
18. 제17항에 있어서, 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제의 순차적인 투여는 3방향 주입관을 통해 수행되는 것이고, 바람직하게는 수동 주입, 주입 펌프 또는 중력의 방식으로 투여 속도를 제어한다.
19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 키트를 제조하는 방법에 있어서,
(a) 항생제를 제공하는 단계;
(b) 히알루로니다아제를 제공하는 단계;
(c) 약학적으로 허용 가능한 보조제를 선택적으로 제공하는 단계를 포함하되;
상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 각각 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조하거나; 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 혼합한 후 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조한다.
20. 주사기, 주입 펌프, 주사펜, 무바늘 장치 등 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 주사 시스템에 있어서, 상기 주사 시스템에는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 의약 조성물을 충진한다.
21. 제1항 내지14중 어느 하나의 의약 조성물, 제 15내지 18중 어느 하나의 키트가 질병을 치료하는 약물의 제조에 사용하는 용도. 상기 질환은 세균, 진균, 방선균, 마이코플라즈마, 클라미디아, 스피로헤타, 아메바에 의한 감염 및 상기 감염으로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.22. 제21항에 있어서, 상기 세균은 에스케리키아, 슈도모나스, 클렙시엘라, 아시네토박터, 엔테로박터, 시트로박터, 헤모필루스, 프로테우스, 살모넬라, 시겔라, 세라티아, 코리네박테리움, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 나이세리아, 마이코박테리움, 레지오넬라로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 진균은 트리코파이톤, 에피더모파이톤, 마이크로스포룸, 칸디다, 크립토코쿠스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 스포로트릭스, 블라스토마이세스, 지오트릭스, 아스페르길루스, 무코, 페니실리움로 이루어진 군으로부터 선택된다.
23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 세균 또는 진균은 B형 헤모필루스 인플루엔자, A형 및 B형 녹농균, 황색포도상구균, B군 연쇄상구균, (1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 18, 19 및 23)형 폐렴쌍구균, 표피포도상구균, 사프로피티쿠스포도상구균, 화농연쇄구균, 비리단스연쇄구균, 아갈락티아연쇄상구균, 폐렴쌍구균, 안트라시스균, 디프테리아균, 백일해균, 파상풍균, 결핵균, 바실러스, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 바실러스 나병, 나이세리아 임균, 나이세리아 메닝기티디스, 레지오넬라 뉴모필라, 시겔라 디센테리아, 녹농균, 프로테우스, 비브리오 콜레라, 바실러스 파라헤모리티쿠스, 대장균, 티푸스균, 살모넬라 타이피, 살모넬라균, 헤모필루스 인플루엔자, 아시네토박터, 아스페르길루스, 칸디다, 크립토코쿠스, 무코르 또는 푸사리움으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
24. 제21항내지23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 황색포도상구균에 의한 만성 골수염,내약황색포도상구균 또는 장구균에 의한 심내막염, 장티푸스, 파라티푸스, 세균성 식중독, 세균성 감염성 설사, 콜레라, 세균성 이질, 브루셀라증, 흑사병, 탄저병, 디프테리아, 백일해, 성홍열, 수막염, 결핵, 세균성 혈류 감염, 세균성 상기도 감염, 세균성 하기도 감염, 세균성 요로 감염, 세균성 복부 감염, 피부사상균증, 진균성 구강 염증, 칸디다성 질염, 진균성 폐렴, 진균성 요로 감염, 진균성 균혈증, 크립토코쿠스증, 칸디다증, 아스페르길루스증, 폐포구증이다.
본 발명은 피하 투여가 가능한 항생제를 제공한다. 본 발명의 피하 투여 항생제는 투여 시 용량 제한이 없고, 효과가 빠르며, 혈중 약물 농도가 높고, 환자의 편암함이 높으며, 위장관 미생물 교란을 일으키지 않는다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 분문에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
"……와 조합"은 두 가지 또는 여러 가지 치료제가 혼합물로서 함께, 단일 제제로서 동시에 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 대상체에게 순차적으로 투여되는 것을 의미한다.
"의약 조성물"은 항생제와 히알루로니다아제를 혼합하여 얻은 생성물을 의미하고, 고정 및 비고정 조합을 모두 포함한다. 의약 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함한다. "고정 조합"은 단일 개체 또는 투여량 형태로 동시에 투여되는 항생제 및 히알루로니다아제를 포함하는 단일 의약 조성물을 의미한다. "비고정 조합"은 비특정 간격의 시간제한 하에서 동시에, 병행 또는 순차적으로 독립적인 실체로서 투여되는 항생제 및 히알루로니다아제의 독립적인 의약 조성물 또는 단위 제형을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 피험자 체내에서 유효 수준의 두 가지 화합물을 제공한다.
"항생제"는 세균, 진균과 같은 병원성 미생물을 억제하고 제거하는 임상에서 일반적으로 사용되는 많은 종류의 항감염 약물을 의미한다. 수년간의 개발 끝에 그 종류는 수천에 이르렀고, 임상에서 흔히 사용되는 것도 수백 가지가 있으며, 주요 분류에는 β-락탐계, 아미노글리코사이드계, 마크로라이드계, 린코마이신계, 폴리펩타이드계, 퀴놀론계, 설폰아미드계, 항결핵제, 항진균제 및 다른 항생제가 포함된다.
"히알루론산"은 (hyaluronic acid, HA)을 의미하고, 우론산, 히알루론산 또는 히알루론산이라고도 지칭되며, D-글루쿠론산 및 N-아세틸글루코사민의 두 개의 이당류 단위가 반복적으로 연결되어 구성된 직쇄 고분자 글리코사미노글리칸으로, 척추 동물의 결합 조직, 점액 조직, 안구의 수정체 및 피부에 널리 존재하고, 배아, 연골, 활액, 유리체, 탯줄, 맨드라미와 같은 조직에 특히 풍부하다. 히알루론산은 인체 조직 매트릭스에 가장 널리 분포된 산성 뮤코다당류로, 체내에서 메쉬 장벽을 형성하여 세포외 매트릭스의 콜라겐 섬유 골격 사이를 충진한다. 상기 히알루론산 장벽 역시 피하 주사의 약액의 빠른 피하 흡수를 방해하는 가장 중요한 요인 중 하나다.
"히알루로니다아제"는 히알루론산을 분해하여, 저분자화 작용을 생성할 수 있는 엔도글리코시다아제를 의미하고, HA 사슬의 β-1, 4글리코시드 결합을 가수분해하여 소분자 HA 또는 올리고당을 얻음으로써 조직의 투과성을 증가하며, 조직 중 액체의 침투 능력을 향상시킨다. 히알루로니다아제는 "약물 확산제"로서 의학 분야에서 수년 동안 적용되어, 국소적으로 축적된 약액, 삼출액 또는 혈액의 확산을 촉진하고, 약물의 흡수를 촉진하며, 국소 조직 장력 및 통증을 완화시키고, 부종, 염증성 삼출물의 흡수, 소실에 도움이 된다. 임상적으로 히알루로니다아제는 약물 침투제, 마취 보조제, 수술 후 진통제 등으로 사용될 수 있다.
"활성"은 기능적 활성 또는 전장(완정) 단백질과 관련된 폴리펩티드 또는 이의 일부의 활성을 의미한다. 기능적 활성은 생물학적 활성, 촉매 또는 효소 활성, 항원성(폴리펩티드에 결합하거나 경쟁하여 항폴리펩티드 항체에 결합하는 능력), 면역 원성, 다량체를 형성하는 능력 및 폴리펩티드의 수용체 또는 리간드에 결합하는 특이성을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"재조합"은 본 특허에서 주로 재조합 단백질을 의미한다. 재조합 단백질의 생성은 재조합 DNA 또는 재조합 RNA의 기술을 적용하여 획득한 단백질이다. 이의 획득 경로는 체외 방법 및 체내 방법으로 구분될 수 있다. 두가지 방법의 전제는 모두 유전자 재조합 기술을 적용하여, 표적 단백질로 번역될 수 있는 유전자 세그먼트가 연결된 재조합 벡터를 획득한 후, 표적 단백질을 발현할 수 있는 숙주 세포에 전달하여 특정 재조합 단백질 분자를 발현한다.
"돌연변이체"는 인위적인 조정을 통해, 단백질의 아미노산 서열을 변경하여, 해당 기능 또는 성능을 변화시키는 것을 의미한다.
"히알루로니다아제 활성"은 히알루론산을 절단하는 히알루로니다아제의 능력을 의미한다. 히알루로니다아제(예를 들어 재조합 인간 히알루로니다아제 PH20)의 히알루로니다아제 활성을 결정하는 체외 측정법은 본 분야에 공지된 것이고 본문에서 설명하였다. 예시적인 측정은 아래에서 서술되는 미세 탁도 측정을 포함하고, 이는 절단되지 않은 히알루론산이 혈청 알부민과 결합할 때 형성된 불용성 침전을 검출하여 히알루론산에 대한 히알루로니다아제의 절단을 간접적으로 측정한다.
"Tmax"는 약물을 단일 투여한 후,혈장농도가 피크값에 도달하는 시간을 의미한다.
"Cmax"는혈장농도-시간 곡선 상의 최대 혈장 농도값, 즉 약물 투여 후 도달할 수 있는 최고 혈장농도를 의미한다. 최고 약물 농도와 약물의 임상 적용은 밀접한 관련이 있다. 최고 약물 농도가 유효 농도에 도달해야 효과를 나타낼 수 있고, 안전 범위를 초과하면 독성 반응을 나타낼 수 있다. 이 외에, 최고 약물 농도는 제제의 흡수 및 안전성을 측정하는 중요한 지표이기도 하다.
"장내 미생물"은 세균, 진균 및 바이러스를 포함하여 위장관에서 정식하는미생물을 총칭한다. 공지된 29개의 세균 문에서, 후벽균문, 의간균문은 건강한 사람의 장에서 중요한 역할을 하고, 다음으로는 프로테오세균문, 방선균문이다. 장내 미생물 사이는 서로 제약하고, 서로 의존하며, 숙주와 공생 생태학적 균형을 형성하고, 장 점막 온전성 유지, 신진대사, 면역 조절 및 영양 등 측면에서 중요한 역할을 한다. 장내 세균총은 인체의 건강과 밀접한 관련이 있고, 연구에 따르면 세균총의 불균형은 염증성 장 질환, 결장암, 비만 및 천식 등의 질환의 발생 및 발달과 관련이 있는 것을 발견하였다.
"장내 미생물 세균총의 다양성"은 동물의 장에 존재하는 미생물 세균총의 종류의 풍부 정도를 의미한다. "장내 세균총 수"는 샘플 장내 다양한 세균 등 미생물의 존재 수량을 의미한다. 흔히 사용되는 장내 미생물 세균총의 다양성 및 수량의 연구 기술은 메타게노믹 시퀀싱, 16S rRNA 시퀀싱, 메타전사체 기술, 칩 기술, 형광 정량 PCR 등을 포함한다. 메타게노믹 기술은 세균, 진균 및 바이러스를 포함한 모든 미생물의 게놈을 검출할 수 있고, 가장 포괄적인 검출 방법이다. 16S rRNA 시퀀싱 기술은 세균속의 수준을 검출할 수 있고, 장내 세균의 다양성을 평가할 수 있으며, 장내 세균의 상대적인 함량을 종합적으로 측정하고, 소프트웨어로 유전자 대사 네트워크 등을 예측할 수 있다. 메타전사체 기술은 모든 종류의 장내 미생물(세균, 바이러스, 파지, 고세균, 진균, 효모균, 기생충)을 정량적으로 "종(species)" 수준, 나아가 "균주(strains)" 수준까지 정확하게 검출할 수 있다. 칩 기술은 세균, 진균 및 바이러스를 정성적으로 검출할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 보조제"는 피험자에게 무독성인 활성 성분 이외의 의약 조성물의 성분을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 보조제는 완충액, 부형제, 안정화제, 방부제, pH조절제, 비이온성 계면활성제 및/또는 공용매를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"경구 투여"는 약물 요법에서 가장 일반적으로 사용되는 투여 방식으로, 그 장점은 투여가 편리하고, 통증이 없으며, 조작이 간단하고, 투여 비용이 저렴하며, 정맥 투여에 비해보다 안전하고, 주사와 관련된 부작용이 쉽게 발생하지 않는 것이다. 경구 투여의 단점은 약물 경구 투여 후 위장관에 의해 흡수가 느리고 불규칙적이며, 약물 이용률이 일반적으로 낮다는 것이다. 일부 약물은 위장관에서 쉽게 파괴되므로, 경구 투여를 사용하기에 적합하지 않다. 이 외에, 일부 약물을 경구 투여하면 위장관을 자극하거나 소화계에 악영향을 미칠 수 있다.
"피하투여"는 약물이 흡수될 수 있도록 약물을 피하 조직에 주입하는 것을 의미한다. 피하투여는 경제성과 조작성 측면에서 피하 주입은 다음과 같은 많은 장점을 갖는다. 1. 비용이 저렴하고; 2. 선택 가능한 부위가 보다 많으며, 바늘 삽입이 간단하고, 통증 또는 불편함이 정맥 바늘 삽입보다 적으며, 부위 변경 및 바늘 재삽입이 정맥 바늘 삽입보다 쉽고, 침관은 상대적으로 민감하지 않은 부위에 놓을 수 있으며; 3. 피하 주입은 거의 모든 환경에서 주입할 수 있고, 간병이 어려운 경우에는, 피하 주입이 정맥 주입보다 보다 적합하다. 안전 관점에서 고려하면, 피하 조직에 구조가 고정된 섬유 골격이 존재하기에, 직경이 200nm보다 큰 분자 흐름은 피하 조직을 통과하는 것이 제한되어, 큰 불용성 미립자가 중앙 순환으로 유입되는 것을 방지한다. 피하 주입은 다음과 같은 안전성 갖고 있다. 1. 혈전 형성의 위험이 없고; 2. 폐부종 및 주입량 과부하를 쉽게 일으키기지않으며; 3. 혈전성 정맥염을 일으키기 쉽지 않고; 4. 패혈증 또는 전심 감염 등 합병증을 일으키지 않는다.
"약"은 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 결정된 특정값의 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하고, 이는 상기 값이 어떻게 측정되거나 측정된 것, 즉 상기 측정 시스템의 한계에 의해 부분적으로 결정된다. 특정 측정, 결과 또는 실시형태의 맥락에서, 실시예 또는 명세서의 다른 곳에서 명시되지 않는 한, "약"은 본 분야에서 관례적인 하나의 표준 편차 이내, 또는 최대 5%의 범위(어느 것이 더 큰 것에 관계없이)에 있는 것을 의미한다.
2. 본 발명의 의약 조성물
본 발명의 제1 양태는 피하 투여용 항생제 의약 조성물을 제공하고, 상기 항생제 의약 조성물은 항생제, 히알루로니다아제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 여기서 상기 항생제의 함량은 10mg/ml-5g/mL이고; 상기 히알루로니다아제의 농도는 45단위/ml-4500000단위/ml이며, 바람직하게는 45단위/ml-3000000단위/ml이고; 보다 바람직하게는 45단위/ml-1500000단위/ml이며, 보다 바람직하게는 50단위/ml-30000단위/ml이고, 가장 바람직하게는 100단위/ml-3000단위/ml이다.
상기 항생제 의약 조성물은 한가지 또는 여러 가지 항생제 및/또는 재조합 인간 히알루로니다아제, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제 성분을 포함한다.
상기 항생제는 β-락탐계, 아미노글리코사이드계, 마크로라이드계, 린코마이신계, 폴리펩타이드계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 설폰아미드계, 항결핵제, 항진균제를 포함하되;
여기서, 상기 β-락탐계 항생제는 바람직하게 페니실린G, 페니실린V, 페네티실린, 옥사실린, 메티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 암피실린, 아목시실린, 팜피실린, 카르베니실린, 피페라실린, 크삼피실린, 테목시실린, 메즐로실린, 암디노실린, 피브메실리남, 아파실린, 아폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린나트륨, 카린덴실린, 클로르메티실린, 시클로헥시실린, 에피실린, 펜베실린, 플루클록사실린, 헵타실린, 레남실린, 메이탄실린, 메티실린나트륨, 나프실린, 페나실린, 페네타메이트히드리오디드, 벤타민 페니실린G, 벤자틴 페니실린G, 페니실린G 디페닐메틸아민염, 페니실린G 칼슘, 하라민 페니실린G, 페니실린G 칼륨, 프로카인 페니실린G, 페니실린N, 페니실린O, 벤자틴 페니실린V, 하라민 페니실린V, 페니메피사이클린, 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 설타실린, 타란피실린, 타조실린, 티카르실린 클로카르베프, 3-클로로-1-카르바세펨, 3-티오카르바세펨, 플로목세프, 라타목세프, 라타목세프, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세프라딘, 세프테졸, 세푸록심, 세파클로르, 세파만돌, 세포티암, 세포니시드, 세포라니드, 세프페라존, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포탁심, 세피티족심, 세픽심, 세포디짐, 세프피라미드, 세프피롬, 세페핌, 세픽시딘, 세파드록실, 세프트리짐, 세폭심, 세프카핀 악세틸, 세프프로딘, 세프디니르, 세프테람, 세프탁심, 세프메녹심, 세포테탄, 세프조람, 세프피미졸, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세폭사딘, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세피티족심, 세푸조남, 세파세트릴, 세팔로글라이신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세파로틴, 세파피린, 세프부페라존, 세프미녹스, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 세폭시틴, 세프메타졸, 아즈트레오남, 칼루모남, 라타목세프, 플로목세프, 클라불란산, 클라불라네이트, 클라불라네이트, 설박탐, 타조박탐이고;
여기서, 상기 아미노글리코사이드계 항생제는 바람직하게 스트렙토마이신, 카나마이신, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 아라비신, 아르베카신, 밤베마이신, 부아멕틴, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 이세파마이신, 미크로노마이신, 네오마이신, 운데실렌산 네오마이신, 파로모마이신, 리보마이신, 스펙티노마이신, 트로스펙티노마이신이며;
여기서, 상기 마크로라이드계 항생제는 바람직하게 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 록시트로마이신, 카바마이신, 디리트로마이신, 에리스로마이신 아세테이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리스로마이신 글루코헵토네이트, 에리스로마이신 락토비오네이트, 에리스로마이신 스피로마이신, 에리스로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 마데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신이고;
여기서, 상기 린코마이신계 항생제는 바람직하게 린코마이신, 클린다마이신이며;
여기서, 상기 폴리펩타이드계 항생제는 폴리믹신B, 폴리믹신E, 노르반코마이신, 월로마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 콜리마이신, 듀라마이신, 엔비로마이신, 푸사펜긴, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리믹신, 프루나마이신, 달포프리스틴, 리토박틴, 티오스트렙톤, 결핵 악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 비오마이신, 버지니아마이신, 바시트라신아연으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 테트라사이클린계 항생제는 바람직하게 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아나사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피페라사이클린, 롤리사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린, 사이클로세린, 무피로신, 투베린이며;
여기서, 상기 퀴놀론계 항생제는 바람직하게 날리딕식산, 피페미드산, 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 페플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 플레록사신, 로메플록사신, 스파플록사신, 그레플록사신, 루플록사신, 클린플록사신, 바록사신, 트로바플록사신, 플루오로퀴놀론, 알라트로바플록사신 메실레이트, 시녹사신, 디플록사신, 플루메퀸, 게파플록사신, 밀록사스타, 마르보플록사신, 나플록사신, 퀸산, 파주플록사신, 피롤산, 로속사신, 테마플록사신, 톨로플록사신, 트로바플록사신 메실레이트이고;
여기서, 상기 설폰아미드계 항생제는 바람직하게 설파메톡사졸, 트리메토프림, 설파메톡시피라진, 벤즈설폰아미드, 클로라민B, 클로라민T, 디클로라민T, 포르밀설폰아미드 메타진, β-글루코실설폰아미드, 설파메티론, 4'-메틸설포닐-설파닐린, 노프로설폰아미드, 프탈릴설프아세트아미드, 탈릴설파티아졸, 설파살라진, 숙시니설파티아졸, 벤조일설폰아미드, 설파세트아미드, 설파클로로피리다진, 설파코딘, 설파세틴, 설파다이아진, 설파펜텐, 설파디메톡신, 설파독신, 설페이티졸, 설파구아니딘, 설파구아녹스, 설팔린, 설파로록산, 설파메타진, 메톡신, 설파메타진, 설파메티졸, 설파트로핀, 설파이속사졸, 설파메톡사진, 설파메트라진, 설파미코딘, 설파졸, 설폰아미드, 4-설포살리실산, 설파설폰아미드, 설포닐우레아, n-설포닐-3, 4-자일벤즈아미드, 설파니트로벤젠, 설파펜, 설파펜피라졸, 설파프롤린, 설파피라졸, 설파피리딘, 설피소티아졸, 설파트리아진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설파메타진, 설파트릭사졸이며;
여기서, 상기 푸란계 항생제는 바람직하게 니트로푸란토인, 푸라졸리돈, 푸랄타돈, 염화푸라졸륨, 니푸라딘, 니푸라텔, 니푸라포린, 니푸르피릴, 니푸라진, 니푸르토이놀이고;
여기서, 상기 니트로이미다졸계 항생제는 바람직하게 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸이며;
여기서, 상기 항결핵제 항생제는 바람직하게 이소니아지드, 리팜피신, 포멧, 피라진아미드, 에탐부톨이고;
여기서, 상기 항진균성 항생제는 바람직하게 암포테리신B, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 5-플루오르시토신, 클린다마이신, 더모스타틴, 필리마리신, 항진균성 색소, 항트리모노마이신, 하마이신, 루토마이신, 트리암신, 나타마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 알테로마이신, 스탠다드마이신, 디아조세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 운데실렌산 네오마이신, 피롤리신, 트리코스포린, 투베르시딘, 클로로포린, 알릴아민, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 이미다졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로덴토인, 클로미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 엔코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 질산염, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 티오카바메이트, 토실라에스테르, 토린달에스테르, 톨나프테이트, 트리아졸, 사코나졸, 테르코나졸, 아크리디조신, 아모롤핀, 제니살레이트, 브로모살리실클로로아닐리드, 부클로사미드, 프로피온산칼슘, 클로르페네신, 이소팔, 데시마졸 이염산염, 에스아미드, 플루시토신, 할리스타졸, 헥세티딘, 지방 아실펩티드예를 들어 에치노칸딘, 클로로프라카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 2-메르캅토피리딘옥사이드, 살리실아닐린, 프로피온산나트륨, 설펜틴, 테노니졸, 트리아세틴, 벤질티오티아디아진아세트산, 운데실렌산, 프로피온산아연이다.
상기 히알루로니다아제는 pH5.0-pH8.0의 중성 조건에서 히알루론산을 분해하는 활성을 갖는다.
히알루로니다아제는 히알루론산을 분해하고 세포외 기질에서 히알루론산(hyaluronan)의 점도를 감소시켜 조직 투과성을 증가하는 효소이다. 히알루로니다아제는 동물 고환에서 추출한 히알루로니다아제, 재조합 동물 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체, 재조합 및/또는 추출한 세균 공급원 히알루로니다아제, 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체로부터 선택될 수 있고; 바람직하게는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이며; 보다 바람직하게는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이고; 상기 재조합 인간 히알루로니다아제는 서열 목록에서 SEQ ID NO. 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하며; 가장 바람직하게, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제의 아미노산 서열은 서열 목록에서 SEQ ID NO. 2로 표시된다.
본 발명에 사용될 수 있는 상기 히알루로니다아제, 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체에 있어서, 상기 돌연변이체는 각각 CN1942588B, CN102943067B, CN102307993B, CN103205407B, CN104244968B, CN111971387A 등에 기재된 바와 같다.
히알루로니다아제의 효소 활성은 단위/mL(U/mL) 또는 특정 제제의 총 효소 활성(U)으로 정의될 수 있고, 아래에서 추가로 해석된다. 1단위의 효소 활성(U)의 표준 정의는 기질 반응을 제한된 양으로 촉매하는 단위 시간당 효소의 양이고, 예를 들어 1몰 또는 1나노몰 기질/분이다. 히알루로니다아제 제제 활성을 측정하는 기술은 본 분야에 공지된 것이고, 히알루로니다아제 제제의 활성은 일반적으로 U단위 또는 단위(이하 "단위")로 표시된다.
히알루로니다아제 활성은 효소가 히알루론산의 절단을 촉진시키는 능력을 의미한다. "중국약전"은 히알루로니다아제의 측정법을 제공하고, 여기서 히알루로니다아제 활성은 다음과 같은 방식을 통해 간접적으로 결정된다. 즉 효소를 히알루론산과 37℃에서 30분간 반응시킨 후, 나머지 고분자량 히알루론산 기질의 양을 측정한다. 측정에서 참조 표준 용액을 사용하여 임의의 히알루로니다아제의 상대적 활성(단위로 계산)을 결정할 수 있다. 히알루로니다아제를 측정하기 위한 체외 측정은 본 분야에 알려져 있다. 예시적인 측정법은 아래에서 서술되는 미세 탁도 측정법을 포함하고, 이는 절단되지 않은 히알루론산이 혈청 알부민과 결합할 때 형성된 불용성 침전을 검출하여 히알루론산에 대한 히알루로니다아제의 절단을 간접적으로 측정한다. 참조 표준은 예를 들어 표준 곡선을 생성함으로써, 단위로 계산하는 테스트된 히알루로니다아제 활성을 결정하는 데 사용될 수 있다.
상기 항생제 의약 조성물은 한가지 또는 여러 가지 항생제 및 재조합 인간 히알루로니다아제, 및 약학적으로 허용 가능한 보조제 성분을 포함한다.
항생제 및 재조합 인간 히알루로니다아제의 약물 조합의 조합 방식은 복합 제제일 수 있거나, 각각 독립 제제로 포장된 비복합된 키트일 수 있다.
상기 조성물 중 항생제의 Cmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 증가하고; 및/또는, 상기 조성물 중 항생제의 Tmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 20%, 예를 들어 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 단축된다.
상기 조성물을 피하투여 후, 장내 미생물세균총의 다양성은 투여전 대비 감소량은 항생제의 경구투여전후 대비 감소량의90% 이하이고, 예를 들어 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하이다.
상기 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 보조제도 포함하고, 상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 완충제, 안정화제, pH조절제, 비이온성 계면활성제, 공용매, 방부제 및/또는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여기서 상기 완충제는 히스티딘 완충제, 아세트산 완충제, 인산염 완충제, 구연산 완충제, Tris 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 안정화제는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 염화나트륨, 메티오닌, 에데테이트 디소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 pH조절제는 인산, 아세트산, 염산, 구연산, 수산화나트륨, Tris로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트80, 폴록사머188로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 공용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 소듐 라우릴 설페이트, 시클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 방부제는 글리세린, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 벤조산나트륨, 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및/또는, 상기 부형제는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 글리세린, 락토오스, 수크로스, 트레할로스, 말토오스, 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
여기서, 상기 완충제의 농도는 1-100mM이고, 예를 들어 5mM, 바람직하게는 10mM 또는 50mM이며; 및/또는
상기 비이온성 계면활성제의 농도는 0.01-0.5%(w/v)이고, 바람직하게는 0.02%(w/v)이며; 및/또는
상기 공용매의 농도는 0.01g/L-100g/L이고; 및/또는
상기 방부제의 농도는 0.1g/L-200g/L이며; 및/또는
상기 부형제의 농도는 1g/L-200g/L이다.
상기 약물 조합은 동결건조 제제 및/또는 액상 제제일 수 있고; 바람직하게 항생제 및 재조합 인간 히알루로니다아제의 약물 조합의 조합 방식은 복합 제제일 수 있거나, 비복합된 독립 제제일 수 있음을 특징으로 한다.
3. 키트 및 키트의 제조 방법
본 발명의 제2 양태는 상기 의약 조성물을 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제 키트는 혼합 포장되거나 각각 독립 포장된다.
상기 독립 포장된 항생제 및/또는 독립 포장된 히알루로니다아제는 동결건조 제제 또는 액상 제제이다. 상기 동결건조 제제는 피험자에게 투여되기 전에 용해하고, 상기 액상 제제는 피험자에게 직접 투여되거나 피험자에게 투여되기 전에 희석된다.
상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여되고, 바람직하게, 상기 독립 포장된 항생제 및/또는 독립 포장된 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여된다.
상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제의 순차적인 투여는쓰리웨이 스탑콕을통해 수행되는 것이고, 바람직하게는 수동 주입, 주입 펌프 또는 중력의 방식으로 투여 속도를 제어한다.
첫번째 실시방안에서, 상기 키트는 2개의 단일 용량 용기를 포함하고, 여기서 제1 용기는 단일 특정 용량의 45단위/ml-4500000단위/ml의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함하는 상기 액상 제제를 함유하고, 제2 용기는 단일 고정 용량의 상기 치료제를 함유한다.
상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제를 포함하는 용기는 바이알, 프리필드 주사기로부터 선택되고; 바람직하게는 프리필드 주사기이다.
바람직하게는, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제는 45단위/ml-4500000단위/ml의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함한다.
상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제의 부피는 바람직하게 0.1-50ml이고, 예를 들어 0.2ml, 0.5ml, 1ml, 1.5ml, 2ml, 2.50ml, 5.00ml, 10.00ml, 15.00ml, 20ml, 30ml, 40ml 또는 50ml이다.
일부 실시방안에서, 1ml당 상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제는 45단위-75000단위의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함한다.
여기서, 상기 제1 용기는 바이알이고, 제2 용기는 바이알이며, 제3 용기는 바이알 또는 프리필드 주사기이다.
여기서, 제1 용기는 바이알 또는 프리필드 주사기이고, 바람직하게는 프리필드 주사기이며; 제2 용기는 바이알이다.
상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제는 바람직하게 45단위/ml-100000단위/ml의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함하고; 보다 바람직하게는, 45단위/ml-50000단위/ml의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함한다.
본 발명의 제3 양태는 상기 키트를 제조하는 방법으로,
(a) 항생제를 제공하는 단계;
(b) 히알루로니다아제를 제공하는 단계;
(c) 약학적으로 허용 가능한 보조제를 선택적으로 제공하는 단계를 포함하되;
여기서 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 각각 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조하거나; 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 혼합한 후 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조한다.
본 발명의 제4 양태는 제2 양태에 따른 키트를 사용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 각각 혹은 혼합하여 투여한다
상기 개별 투여는,
(a) 투여 대상에게 상기 키트의 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제를 피내 또는 피하 투여하는 단계;
(b) 상기 대상에게 상기 키트의 치료제를 이어서 투여하는 단계를 포함한다.
여기서, 단계(a) 및 (b)는 독립적으로, 동시에 또는 교대로 수행될 수 있고;
단계(a) 및 (b)가 독립적으로 수행될 경우, 단계(a) 및 (b) 사이의 시간 간격은 0-24시간이며;
바람직하게는 시간 간격 없음, 최대 1분, 최대 2분, 최대 3분, 최대 4분, 최대 5분, 최대 6분, 최대 7분, 최대 8분, 최대 9분, 최대 10분, 최대 15분, 최대 20분, 최대 25분, 최대 30분, 최대 1h, 최대 2h, 최대 3h, 최대 6h, 최대 12h 또는 최대 24h이다.
피하 순차적인 투여가 수행될 경우, 단계(a) 및 (b) 사이의 시간 간격은 0분, 1분, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 25분, 30분, 35분, 40분, 45분, 50분, 55분 또는 60분일 수 있다.
상기 개별 투여는 쓰리웨이 스탑콕으로 동시 투여 또는 순차적인 투여를 구현할 수 있다.
상기 개별 투여는 주입 펌프 또는 중력에 의해 투여 속도를 제어할 수 있고;
여기서, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제의 액상 제제는 0.1-2ml/분의 속도로 투여될 수 있으며;
상기 치료제는 5ml/시간, 10ml/시간, 30ml/시간, 60ml/시간, 120ml/시간, 240ml/시간 또는 300ml/시간의 속도로 주입될 수 있다.
상기 혼합 투여는 상기 키트의 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제를 치료제와 혼합한 후 상기 대상에게 피하 투여하는 것을 포함하고; 1ml당 상기 액상 제제는 45단위-500000단위의 재조합 인간 히알루로니다아제를 포함한다.
상기 혼합 투여는 주입 펌프 또는 중력에 의해 투여 속도를 제어할 수 있고;
여기서, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제의 액상 제제 및 상기 치료제를 혼합한 후 5-300ml/시간의 속도로 주입할 수 있고, 예를 들어 5ml/시간, 10ml/시간, 30ml/시간, 60ml/시간, 120ml/시간, 240ml/시간 또는 300ml/시간이다.
상기 혼합용 치료제는 액체 또는 건조 분말 형태이다.
상기 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제는 직접 투여, 및/또는 희석 후 투여될 수 있다.
여기서, 상기 희석용 제제는 생리 식염수와 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있고;
상기 희석 비율은 1:10과 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
4. 제약 용도 및 주사 시스템
본 발명은 또한 질환 치료용 약물의 제조에서의 항생제 및 히알루로니다아제를 포함하는 의약 조성물 및 키트의 용도에 관한 것이다. 하나의 구체적인 실시예에서, 상기 질환은 세균, 진균, 방선균, 마이코플라즈마, 클라미디아, 스피로헤타, 아메바에 의한 감염 및 상기 감염으로 인한 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, 상기 질환은 세균 또는 진균 감염으로 인한 질환이다. 여기서, 상기 세균은 에스케리키아, 슈도모나스, 클렙시엘라, 아시네토박터, 엔테로박터, 시트로박터, 헤모필루스, 프로테우스, 살모넬라, 시겔라, 세라티아, 코리네박테리움, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 나이세리아, 마이코박테리움, 레지오넬라를 포함한다. 상기 진균은 트리코파이톤, 에피더모파이톤, 마이크로스포룸, 칸디다, 크립토코쿠스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 스포로트릭스, 블라스토마이세스, 지오트릭스, 아스페르길루스, 무코, 페니실리움을 포함한다.
바람직하게, 상기 질환은 세균 또는 진균 감염으로 인한 질환이고, 상기 세균 또는 진균은 B형헤모필루스 인플루엔자, A형 및 B형 녹농균, 황색포도상구균, B군 연쇄상구균, (1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 18, 19 및 23)형 폐렴쌍구균, 표피포도상구균, 사프로피티쿠스포도상구균, 화농연쇄구균, 비리단스연쇄구균, 아갈락티아연쇄상구균, 폐렴쌍구균, 안트라시스균, 디프테리아균, 백일해균, 파상풍균, 결핵균, 바실러스, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 바실러스 나병, 나이세리아 임균, 나이세리아 메닝기티디스, 레지오넬라 뉴모필라, 시겔라 디센테리아, 녹농균, 프로테우스, 비브리오 콜레라, 바실러스 파라헤모리티쿠스, 대장균, 티푸스균, 살모넬라 타이피, 살모넬라균, 헤모필루스 인플루엔자, 아시네토박터, 아스페르길루스, 칸디다, 또는 크립토코쿠스, 무코르, 푸사리움일 수 있다.
상기 병원성 미생물 감염으로 인한 질환은, 예를 들어, 황색포도상구균에 의한 만성 골수염, 약물 내성 황색포도상구균 또는 장구균에 의한 심내막염, 장티푸스, 파라티푸스, 세균성 식중독, 세균성 감염성 설사, 콜레라, 세균성 이질, 브루셀라증, 흑사병, 탄저병, 디프테리아, 백일해, 성홍열, 수막염, 결핵, 세균성 혈류 감염, 세균성 상기도 감염, 세균성 하기도 감염, 세균성 요로 감염, 세균성 복부 감염, 피부사상균증, 진균성 구강 염증, 칸디다성 질염, 진균성 폐렴, 진균성 요로 감염, 진균성 균혈증, 크립토코쿠스증, 칸디다증, 아스페르길루스증, 폐포구증이다.
상기 어느 한 항의 제제 중 의약 조성물이 질병 약물 제조에서의 응용이다.
본 발명은 또한 용기 및 주사 시스템에 관한 것으로, 포장재는 바이알, 주사기 또는 시험관을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 주사 시스템은 주사기, 주입 펌프, 주사펜, 무바늘 장치 또는 피하 패치 전달 장치를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 주사 장치의 구성은 용기, 실링 부재, 주사 바늘을 포함하는 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
여기서, 상기 용기는 바이알, 주사기 또는 시험관을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 용기의 재질은 유리 또는 플라스틱과 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
여기서, 상기 실링 부재는 실링 플러그 또는 실링 링을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 실링 부재의 재질은 고무, 플라스틱 또는 고분자 재료와 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
여기서, 상기 주사 바늘은 액상주사바늘, 싱글 니들, 마이크로 니들 그룹를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 주사 바늘의 재질은 금속, 실리콘, 이산화규소, 유리, 니켈, 티타늄 또는 생분해성 폴리머와 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
상기 액상주사바늘은 바이알액상 주사바늘, 앰플 병액상주사바늘 또는프리필드 시스템을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
상기 앰플 병액상 주사바늘은 유리 앰플 또는 플라스틱 앰플일 수 있다.
상기 프리필드 주사시스템은 프리필드 주사기와 같은 본 분야에서 통상적인 것일 수 있다.
바람직하게는, 상기 용기는 바이알이고, 재질은 중성 붕규산 유리이며, 사양은 0.1-20ml이고;
상기 실링 부재는 실링 플러그이며, 재질은 할로겐화 부틸 고무이고;
상기 주사 바늘은 싱글 니들, 마이크로 니들 그룹이다.
바람직하게는, 상기 싱글니들의 재질은 304 또는 316 스테인레스 스틸일 수 있고, 사양은 30G, 24G, 27G, 29G일 수 있으며; 상기 마이크로 니들 그룹의 재질은 304 또는 316스테인레스 스틸, 생분해성 폴리머일 수 있고, 사양은 높이 10-2000μm, 폭 10-50μm의 나노스케일 바늘이다.
본 발명중 하나의실시형태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 의약 조성물을 함유하고 그 사용 설명서를 제공하는 제품을 제공한다. 이 제품은 상기 용기를 포함한다. 제품은 기타 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 주입 펌프 및 사용 설명서가 인쇄된 포장 삽입 페이지를 포함하는 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
본 분야의 상식에 부합되는 기초 상에서, 상기 각 바람직한 조건은, 임의로 조합되어, 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 모두 시판되고 있다.
본 발명의 긍정적이고 점진적인 효과는, 본 발명이 항생제의 피하 투여 문제를 해결한다는 것이다. 항생제의 생체 이용률은 50% 이상에 도달할 수 있다. 임상적 사용은용량제한을 받지 않고, 보다 편리하며, 환자의 치료 체험을 개선하고, 주입 관련 부작용을 줄일 수 있다. 환자의 편안함이 높고, 효과가 빠르며, 혈중 약물 농도가 높고, 위장관 미생물 교란을 일으키지 않는다.
실시예
실시예1 재조합 인간 히알루로니다아제의 제조
재조합 인간 히알루로니다아제 단백질을 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 사용하여 자체적으로 개발한 무혈청 배지에서 현탁 배양하고, 자체적으로 개발한 무혈청 피드 배지로보충 및 배양을제어하며, 진탕 플라스크 배양을 거쳐 점차적으로 30L 리액터 규모로 확장한다.
3-4일 동안 배양 시,바이오 리액터에 매일 첨가하는 피드 배지의 양은 바이오 리액터의 실제 배양 부피의 2%-5%이다. 배양 온도를 35℃-37℃로 제어하고, 10%의 Na2CO3 및 CO2를 보충 첨가하여 pH를 7.0로 제어하며; 리액터 환기량을 0.015-0.15vvm로 제어하고; 회전속도를 80-150rpm로 제어하며; 용존 산소값을 20%-40%로 제어한다. 세포 배양 과정에서, 매일 샘플링하고, 온도, pH, 글루코오스 농도, 젖산 농도, 몰 삼투압 농도 및 단백질 발현량을 모니터링하며; CHO 세포의 생존율이 80% 미만이거나 배양 주기가 14-20일에 도달하면, 배양을 종료하고, 재조합 인간 히알루로니다아제 배양상청액을 획득한다.
획득한 재조합 인간 히알루로니다아제 상청액을 순차적으로 심층 여과, 음이온 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 양이온 크로마토그래피 및UFDF를 진행한다. 상기 공정에 따라 3배치 원액을 생산하여, SEC 순도가 95% 이상의 재조합 인간 히알루로니다아제 원액, RP 순도가 85% 이상의 히알루로니다아제를 얻고, 효소 활성은 모두 70000단위/mg 이상이다.
실시예2. 히알루로니다아제, 메로페넴 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 메로페넴 건조 분말을 5mg/ml, 50mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 메로페넴이 모두 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 메로페넴의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 1. 메로페넴 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00001
실시예3. 히알루로니다아제, 세프트리악손 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 세프트리악손 나트륨 건조 분말을 50mg/ml, 250mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 첨가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 세프트리악손이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타낸다. 히알루로니다아제, 세프트리악손의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 2. 세프트리악손 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00002
실시예4. 히알루로니다아제, 아지스로마이신 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성 을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 아지스로마이신 건조 분말을 10mg/ml, 100mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 첨가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 아지스로마이신이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 아지스로마이신의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 3. 아지스로마이신 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00003
실시예5. 히알루로니다아제, 세프라딘 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 세프라딘 건조 분말을 50mg/ml, 250mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 세프라딘이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 세프라딘의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 4. 세프라딘 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00004
실시예6. 히알루로니다아제, 테이코플라닌 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 테이코플라닌 건조 분말을 10mg/ml, 70mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 테이코플라닌이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 테이코플라닌의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 5. 테이코플라닌 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00005
실시예7. 히알루로니다아제, 세프타지딤 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 세프타지딤 건조 분말을 20mg/ml, 200mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 세프타지딤이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 세프타지딤의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 6. 세프타지딤 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00006
실시예8. 히알루로니다아제, 에르타페넴 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 에르타페넴 건조 분말을 30mg/ml, 300mg/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 에르타페넴이 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 에르타페넴의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 7. 에르타페넴 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00007
실시예9. 히알루로니다아제, 폴리믹신 용액 상용성 연구
히알루로니다아제 및 항생제를 포함하는 용액을 조제하여 두 가지 물질의 상용성을 연구한다. 생리 식염수를 사용하여 주사용 폴리믹신B 건조 분말을 5만 단위/ml, 25만 단위/ml로 용해시키고, 히알루로니다아제를 최종 농도가 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml가 될 때까지 추가한다. 조제 완료 후, 실온에서 15분간 방치하여, 용액의 외관을 관찰하고, 히알루로니다아제의 농도를 측정한다.
연구 결과에 따르면, 8가지 용액을 조제한 후, 용액은 맑고 투명하고, 침전이 나타나지 않았다. 용액에 대해 히알루로니다아제 활성 측정을 수행하고, 결과는 폴리믹신B가 히알루로니다아제 활성을 방해하지 않는 것으로 나타났다. 히알루로니다아제, 폴리믹신B의 혼합 제제에 대한 연구를 추가로 수행할 수 있다.
표 8. 폴리믹신B 및 히알루로니다아제 상용성 연구
Figure pct00008
실시예10. 히알루로니다아제 건조 분말 제제의 연구
실시예1에서 획득한 재조합 인간 히알루로니다아제 원액을 부동한 조성물을 함유하고 있는 액상 제제로 희석하여, 재조합 인간 히알루로니다아제의 농도를 예상 농도로 조절한다. 모든 제제를 0.22μm의 저단백질 흡착 필터를 통해 멸균 여과하고, 무균 조건 하에서 무균 5ml 유리 바이알에 충진하고, 불소 수지층 부틸 고무 마개와 알루미늄/플라스틱 플립 오픈(flip-off) 씰 및 캡으로 마개를 씌운다. 충진 용량은 2ml이다. 이러한 제제를 부동한 온도 환경에 보관하고, 지정된 시간 간격으로 샘플링하여 제제의 안정성을 고찰하며, 부동한 제제의 안정성 데이터를 요약한다. 25℃에서 시작하여 가속 실험을 수행하고, 부동한 시간에 샘플링하여하기분석 방법을 통해 단백질의 질량을 분석한다. 분석 방법은 SEC 순도, RP 순도, 효소 활성을 포함하고, 실험 결과는 표 2-6에 나타낸 바와 같다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 2mM의 메티오닌 농도 조건 하에서 재조합 인간 히알루로니다아제를 25℃에서 일정 기간 동안 방치한 후 RP 순도 및 효소 활성은 현저하게 감소되고 ; 5, 10 및 50mM 범위 내의 메티오닌 농도를 함유하는 재조합 인간 히알루로니다아제 제제의 안정성은 비교적 좋다..
표 10에 나타낸 바와 같이, 250mM의 트레할로스 및 250mM의 수크로스 안정화제를 함유하는 조건 하에서 재조합 인간 히알루로니다아제를 25℃에서 일정 기간 동안 방치한 후 SEC 순도 및 효소 활성은 현저하게 감소되고 ; 트레할로스 농도 25, 53 및 200mM, 수크로스 농도 25, 53 및 200mM의 안정화제를 함유하는 조건 하에서 재조합 인간 히알루로니다아제 제제의 안정성은 안정성은 비교적 좋다.
표 11에 나타낸 바와 같이, 폴리소르베이트20 농도가 0.01~0.1%, 폴리소르베이트80 농도가 0.01~0.1%, 폴록사머188 농도가 0.01~0.1%인 계면활성제를 함유하는 조건 하에서 재조합 인간 히알루로니다아제 제제의 안정성은 안정성은 비교적 좋다
표 12에 나타낸 바와 같이, 만니톨 160mM~280mM을 부형제로 함유하는 조건 하에서 재조합 인간 히알루로니다아제 제제의 안정성은 안정성은 비교적 좋다.
표 13에 나타낸 바와 같이, 본 실시예의 재조합 인간 히알루로니다아제 액상 제제에서 재조합 인간 히알루로니다아제 활성은 150, 500, 1000, 5000, 50000, 300000, 1500000, 3000000 및 4500000단위/ml에서 안정성이 안정성은 비교적 좋고, 2~8℃에서 12개월 동안 방치한 후 효소 활성은 95% 이상으로 유지된다.
표 9
Figure pct00009
표 10
Figure pct00010
표 11
Figure pct00011
표 12
Figure pct00012
표 13
Figure pct00013
실시예11. 히알루로니다아제 건조 분말 제제
실시예10의 제제 처방 선별에 따라, 7개의 대표적인 히알루로니다아제 제제를 선택하고, 표 14에 나타낸 바와 같다. 여기서 각 그룹의 제제의 포뮬러에 있어서, 히알루로니다아제는 4가지 농도를 설계하고, 각각 150, 500, 2000, 6000단위/ml이다. 표 15에 나타낸 동결건조프로세스에 따라 동결건조한 후, 메로페넴과의 혼합 조제에 사용된다.
표 14. 히알루로니다아제 동결건조 분말 제제 포뮬러
Figure pct00014
표 15. 히알루로니다아제 동결건조 프로그램
Figure pct00015
실시예12. 피하 메로페넴 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말을 주사용 메로페넴 건조 분말과 혼합하여, 피하 메로페넴 건조 분말 제제를 제조한다. 여기서 주사용 메로페넴 건조 분말은 탄산나트륨을 공용매를 포함한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 메로페넴의 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 3000단위, 10000단위, 40000단위, 120000단위를 포함한다
혼합된 건조 분말을 취하여, 1g의 메로페넴 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 20ml의 주사용수를 사용하는 방식에 따라 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 메로페넴 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 메로페넴 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 16-17은 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 메로페넴 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해후, 상이한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것을 나타낸다. 15min시, 상이한 제제의 포뮬러에서, 메로페넴 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr시, 부동한 제제 포뮬러에서, 메로페넴 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고, 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존되여있다.
표 16. 메로페넴 함량
Figure pct00016
표 17. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00017
실시예13. 피하 세프트리악손 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 세프트리악손 건조 분말과 혼합하여, 피하 세프트리악손 건조 분말 제제를 제조한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 세프트리악손의 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 600단위, 2000단위, 8000단위, 24000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 1g의 세프트리악손 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 4ml의 주사용수를 사용하는 방식에 따라 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 세프트리악손 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 세프트리악손 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 18-19는 부동한 조건 하에서의 각 그룹의 세프트리악손 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는용해후, 부동한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것을 나타낸다. 15min시, 상이한 제제의 포뮬러에서, 세프트리악손 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr시, 부동한 제제 포뮬러에서, 세프트리악손 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 18. 세프트리악손 함량
Figure pct00018
표 19. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00019
실시예14. 피하 아지스로마이신 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 주사용 아지스로마이신 건조 분말과 혼합하여, 피하 아지스로마이신 건조 분말 제제를 제조한다. 여기서 주사용 아지스로마이신 건조 분말은 무수 시트르산, 수산화나트륨 또는 인산, 수산화나트륨을 공용매로 한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 아지스로마이신 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 750단위, 2500단위, 10000단위, 30000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 0.5g의 아지스로마이신 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 5ml의 주사용수를 사용하는 방식에 따라 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 아지스로마이신 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 아지스로마이신 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 20-21은 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 아지스로마이신 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해 후, 부동한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것으로 나타났다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 아지스로마이신 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 아지스로마이신 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 20. 아지스로마이신 함량
Figure pct00020
표 21. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00021
실시예15. 피하 세프라딘 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 주사용 세프라딘 건조 분말과 혼합하여, 피하 세프라딘 건조 분말 제제를 제조한다. 여기서 주사용 세프라딘 건조 분말은 아르기닌을 공용매로 한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 세프라딘 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 600단위, 2000단위, 8000단위, 24000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 1g의 세프라딘 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 4ml의 주사용수를 사용하는 방식에 따라 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 세프라딘 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 세프라딘 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 22-23은 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 세프라딘 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해 후, 상이한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것으로 나타났다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 세프라딘 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 세프라딘 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 22. 세프라딘 함량
Figure pct00022
표 23. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00023
실시예16. 피하 테이코플라닌 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 테이코플라닌 건조 분말과 혼합하여, 피하 테이코플라닌 건조 분말 제제를 제조한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 테이코플라닌의 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 750단위, 2500단위, 10000단위, 30000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 0.4g의 테이코플라닌 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 6ml의 주사용수를 사용하는 방식으로 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 테이코플라닌 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 테이코플라닌 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 24-25는 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 테이코플라닌 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는용해후, 부동한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것으로 나타났다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 테이코플라닌 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 테이코플라닌 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 24. 테이코플라닌 함량
Figure pct00024
표 25. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00025
실시예17. 피하 세프타지딤 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 세프타지딤 건조 분말과 혼합하여, 피하 세프타지딤 건조 분말 제제를 제조한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 세프타지딤 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 750단위, 2500단위, 10000단위, 30000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 1g의 세프타지딤 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 5ml의 주사용수를 사용하는 방식으로 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 배치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 세프타지딤 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 세프타지딤 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 검사한다.
표 26-27은 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 세프타지딤 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해 후, 상이한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것으로 나타났다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 세프타지딤 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 세프타지딤 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 26. 세프타지딤 함량
Figure pct00026
표 27. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00027
실시예18. 피하 에르타페넴 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 에르타페넴 건조 분말과 혼합하여, 피하 에르타페넴 건조 분말 제제를 제조한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 에르타페넴 유효 성분 1g이 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 500단위, 1667단위, 6667단위, 20000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 1g의 에르타페넴 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 3.2ml의 주사용수를 사용하는 방식으로 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 지점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 에르타페넴 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 에르타페넴 함량은 모두 "주사용 에르타페넴의 함량 및 관련 물질의 HPLC 측정" 방법으로 측정한다.
표 28-29는 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 에르타페넴 함량(표기 성분의 90~110%가 합격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해 후, 상이한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것으로 나타났다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 에르타페넴 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 에르타페넴 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 28. 에르타페넴 함량
Figure pct00028
표 29. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00029
실시예19. 피하 폴리믹신B 건조 분말 제제
동결건조된 히알루로니다아제 건조 분말(표 14의 포뮬러A-G)을 폴리믹신 건조 분말B와 혼합하여, 피하 폴리믹신B 건조 분말 제제를 제조한다. 혼합 사양은 1회 제공량에 폴리믹신B 유효 성분 50만 단위가 함유되고, 히알루로니다아제는 그룹별에 따라 각각 300단위, 1000단위, 4000단위, 12000단위이다.
혼합된 건조 분말을 취하여, 50만 단위의 폴리믹신B 유효 성분을 함유하는 건조 분말을 2ml의 주사용수를 사용하는 방식으로 용해시킨다. 용해 후, 히알루로니다아제의 농도는 각각 150단위/ml, 500단위/ml, 2000단위/ml, 6000단위/ml에 대응된다. 용액을 25℃에 방치하고, 시간을 15min, 1hr으로 설정한다. 각 샘플링 시점에서 샘플의 히알루로니다아제 활성, 폴리믹신B 함량, 외관을 측정한다. 여기서 히알루로니다아제 활성, 폴리믹신B 함량은 모두 "중국약전"의 방법으로 측정한다.
표 30-31은 상이한 조건 하에서의 각 그룹의 폴리믹신B 함량(표기 성분의 90~110%가 적격임), 히알루로니다아제 활성의 변화를 각각 나타낸다.
결과는 용해 후, 상이한 제제의 포뮬러 용액은 모두 맑고 투명한 것을 나타낸다. 15min에, 상이한 제제의 포뮬러에서, 폴리믹신B 함량은 안정적이고, 히알루로니다아제 활성은 안정적이다. 1hr에, 상이한 제제 포뮬러에서, 폴리믹신B 함량은 90~110% 범위 내에 있다. 그룹A, 그룹B의 히알루로니다아제 활성은 약간 감소되고 그룹C, 그룹D, 그룹E, 그룹F, 그룹G의 히알루로니다아제 활성은 잘 보존된다.
표 30. 폴리믹신B 함량
Figure pct00030
표 31. 히알루로니다아제 활성
Figure pct00031
실시예20. 재조합 인간 히알루로니다아제 및 항생제 연합 피하 투여
마우스 체내에서의 재조합 인간 히알루로니다아제 및 항생제 연합 피하 투여의 약물동력학 상황과 기존 정맥 투여의 차이점을 연구한다. 세프트리악손, 세프타지딤, 에르타페넴, 테이코플라닌을 모델 항생제로 선택한다. 각각의 항생제 모델은 총 48마리의 ICR 수컷 마우스를 선택하고, 두 개의 그룹으로 나누며, 24마리/그룹이고, 각각 꼬리 정맥 주사 투여군, 재조합 인간 히알루로니다아제 병용 피하 투여군이다. 단일 투여는 100-200mg/kg으로 투여하고, 각 그룹은 각각 방안에 따라 약품을 조제하여 투여한다. 투여 후 5min, 15min, 30min, 45min, 1h, 2h, 4h, 8h에 각 그룹에서 혈액 샘플을 채취한다. LC-MS를 사용하여 샘플의 각 모델 항생제의 농도를 검출하고, 약물동력학 파라미터를 계산한다.
표 32는 각 모델 항생제를 마우스 체내에 꼬리 정맥 주사 투여, 재조합 인간 히알루로니다아제 연합 피하 투여한 약동학 상황을 나타낸다.
결과는 정맥 주사 투여에 비해, 재조합 인간 히알루로니다아제 연합 피하 투여가 더 긴 Tmax, 더 낮은 Cmax를 획득할 수 있음으로써, 항생제가 체내에서 더 긴 작용 시간과 더 좋은안전성을 달성하도록 하여, 항생제의 효능을 향상시키는 동시에 안전성을 확보하는 데 도움이 되어 더 좋은 치료 효과를 얻는 것을 나타낸다. 그러나 기존 피하 투여에 비해, 재조합 인간 히알루로니다아제 연합 피하 투여 방식은 약물 흡수 효율이 더 높고최적의 투여 경로이다.
표 32. 마우스 체내에서의 각 모델 항생제의 약물동력학 상황
Figure pct00032
실시예21. 재조합 인간 히알루로니다아제 및 항생제 연합 피내 또는 피하 투여의 우세
세프트리악손, 세프타지딤, 에르타페넴, 테이코플라닌을 모델 항생제로 선택하고, 해당 항생제 경구 와 재조합 인간 히알루로니다아제 겸용 피하 투여시 마우스의 장내 미생물에 대한영향을 연구하였다..
각각의 모델 항생제는 SPF 등급 C57BL/6 마우스 12마리를 선택하고, 각각 두 개의 그룹으로 나누며, 6마리/그룹이고, 각각 경구투여군 및 재조합 인간 히알루로니다아제 겸용 피하 투여군이며; 블랭크 대조군을 6마리로 설정한다. 경구군은 모델 항생제 용액을 5일 연속 위내 투여하고; 재조합 인간 히알루로니다아제 겸용 피하 투여군은 경구군과 동일한 투여량의 모델 항생제를 5일 연속 피하 투여한다. 5일 연속 투여한 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 14일에 각 그룹의 마우스의 분변을 수집하고, -80℃에서 동결하여, 미생물 다양성 측정에 사용한다. 각 그룹의 분변 샘플을 16S rDNA 증폭 및 시퀀싱 방법을 사용하여, DNA 추출, PCR 증폭 및 유전자 시퀀싱 후, 각 그룹의 마우스의 장내 세균 다양성 변화 상황을 분석하고; 표 33에 나타낸 바와 같이, 블랭크 대조군의 각 일자의 OUT값을 기준으로, 실험군의 상대적 종 다양성을 계산한다.
결과는 재조합 인간 히알루로니다아제 겸용 피하 투여군 마우스의 장내 세균총의 다양성 변화는 경구군 마우스보다 작고, 재조합 인간 히알루로니다아제 겸용 피하 투여군 마우스의 장내 세균총의 불균형 상황은 경구군 마우스보다 우수한 것을 나타났다. 항생제 및 재조합 인간 히알루로니다아제의 연합 피하 투여는 기존 경구 항생제에 비해, 항생제 치료 과정에서 장내 미생물군에 대한 악영향을 줄이고, 장내 미생물의 다양성을 더 잘 보호할 수 있다.
표 33. 마우스의 장내 세균총 다양성(OTU로 표시)에 대한 부동한 투여 방식의 영향
Figure pct00033
출원인은, 본 발명은 상기 실시예를 통해 본 발명의 상세한 방법을 설명하였지만, 본 발명은 상기 상세한 방법에 한정되는 것은 아니고, 본 발명은 반드시 상기 상세한 방법에 따라야만이 실시될 수 있는 것임을 의미하는 것이 아님을 성명한다. 본 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대한 임의의 개선, 본 발명의 제품의 각 원재료에 대한 등가 대체 및 보조 성분의 첨가, 구체적인 방식의 선택 등은 모두 본 발명의 보호 범위 및 개시 범위 내에 있음을 이해해야 한다.

Claims (24)

  1. 항생제 및 히알루로니다아제를 포함하는 피내 또는 피하 투여용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항생제의 함량이 10mg/ml-5g/mL이며; 상기 히알루로니다아제의 함량이 45단위/mL-4500000단위/mL인 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항생제는 β-락탐계, 아미노글리코사이드계, 마크로라이드계, 린코마이신계, 폴리펩타이드계, 테트라사이클린계, 퀴놀론계, 설폰아미드계, 항결핵제, 항진균제로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 β-락탐계 항생제는 페니실린G, 페니실린V, 페네티실린, 옥사실린, 메티실린, 클록사실린, 디클록사실린, 암피실린, 아목시실린, 팜피실린, 카르베니실린, 피페라실린, 크삼피실린, 테목시실린, 메즐로실린, 암디노실린, 피브메실리남, 아파실린, 아폭시실린, 아지도실린, 아즐로실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린나트륨, 카린덴실린, 클로르메티실린, 시클로헥시실린, 에피실린, 펜베실린, 플루클록사실린, 헵타실린, 레남실린, 메이탄실린, 메티실린나트륨, 나프실린, 페나실린, 페네타메이트히드리오디드, 벤타민 페니실린G, 벤자틴 페니실린G, 페니실린G 디페닐메틸아민염, 페니실린G 칼슘, 하라민 페니실린G, 페니실린G 칼륨, 프로카인 페니실린G, 페니실린N, 페니실린O, 벤자틴 페니실린V, 하라민 페니실린V, 페니메피사이클린, 페네티실린 칼륨, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 설타실린, 타란피실린, 타조실린, 티카르실린 클로카르베프, 3-클로로-1-카르바세펨, 3-티오카르바세펨, 플로목세프, 라타목세프, 라타목세프, 세파졸린, 세팔렉신, 세팔로틴, 세프라딘, 세프테졸, 세푸록심, 세파클로르, 세파만돌, 세포티암, 세포니시드, 세포라니드, 세프페라존, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포탁심, 세피티족심, 세픽심, 세포디짐, 세프피라미드, 세프피롬, 세페핌, 세픽시딘, 세파드록실, 세프트리짐, 세폭심, 세프카핀 악세틸, 세프프로딘, 세프디니르, 세프테람, 세프탁심, 세프메녹심, 세포테탄, 세프조람, 세프피미졸, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세폭사딘, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세피티족심, 세푸조남, 세파세트릴, 세팔로글라이신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세파로틴, 세파피린, 세프부페라존, 세프미녹스, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴, 비아페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 세폭시틴, 세프메타졸, 아즈트레오남, 칼루모남, 라타목세프, 플로목세프, 클라불란산, 클라불라네이트, 클라불라네이트, 설박탐, 타조박탐으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 아미노글리코사이드계 항생제는 스트렙토마이신, 카나마이신, 겐타마이신, 아미카신, 토브라마이신, 네틸마이신, 시소마이신, 아라비신, 아르베카신, 밤베마이신, 부아멕틴, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신, 이세파마이신, 미크로노마이신, 네오마이신, 운데실렌산 네오마이신, 파로모마이신, 리보마이신, 스펙티노마이신, 트로스펙티노마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 마크로라이드계 항생제는 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 아지스로마이신, 록시트로마이신, 카바마이신, 디리트로마이신, 에리스로마이신 아세테이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리스로마이신 글루코헵토네이트, 에리스로마이신 락토비오네이트, 에리스로마이신 스피로마이신, 에리스로마이신 스테아레이트, 조사마이신, 류코마이신, 마데카마이신, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 린코마이신계 항생제는 린코마이신, 클린다마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 폴리펩타이드계 항생제는 폴리믹신B, 폴리믹신E, 노르반코마이신, 월로마이신, 반코마이신, 테이코플라닌, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 콜리마이신, 듀라마이신, 엔비로마이신, 푸사펜긴, 그라미시딘, 미카마이신, 폴리믹신, 프루나마이신, 달포프리스틴, 리토박틴, 티오스트렙톤, 결핵 악티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 비오마이신, 버지니아마이신, 바시트라신아연으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 테트라사이클린계 항생제는 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아나사이클린, 라이메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피페라사이클린, 롤리사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린, 사이클로세린, 무피로신, 투베린으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 퀴놀론계 항생제는 날리딕식산, 피페미드산, 노르플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 페플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 플레록사신, 로메플록사신, 스파플록사신, 그레플록사신, 루플록사신, 클린플록사신, 바록사신, 트로바플록사신, 플루오로퀴놀론, 알라트로바플록사신 메실레이트, 시녹사신, 디플록사신, 플루메퀸, 게파플록사신, 밀록사스타, 마르보플록사신, 나플록사신, 퀸산, 파주플록사신, 피롤산, 로속사신, 테마플록사신, 톨로플록사신, 트로바플록사신 메실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 설폰아미드계 항생제는 설파메톡사졸, 트리메토프림, 설파메톡시피라진, 벤즈설폰아미드, 클로라민B, 클로라민T, 디클로라민T, 포르밀설폰아미드 메타진, β-글루코실설폰아미드, 설파메티론, 4'-메틸설포닐-설파닐린, 노프로설폰아미드, 프탈릴설프아세트아미드, 탈릴설파티아졸, 설파살라진, 숙시니설파티아졸, 벤조일설폰아미드, 설파세트아미드, 설파클로로피리다진, 설파코딘, 설파세틴, 설파다이아진, 설파펜텐, 설파디메톡신, 설파독신, 설페이티졸, 설파구아니딘, 설파구아녹스, 설팔린, 설파로록산, 설파메타진, 메톡신, 설파메타진, 설파메티졸, 설파트로핀, 설파이속사졸, 설파메톡사진, 설파메트라진, 설파미코딘, 설파졸, 설폰아미드, 4-설포살리실산, 설파설폰아미드, 설포닐우레아, n-설포닐-3, 4-자일벤즈아미드, 설파니트로벤젠, 설파펜, 설파펜피라졸, 설파프롤린, 설파피라졸, 설파피리딘, 설피소티아졸, 설파트리아진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설파톨아미드, 설파메타진, 설파트릭사졸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 푸란계 항생제는 니트로푸란토인, 푸라졸리돈, 푸랄타돈, 염화푸라졸륨, 니푸라딘, 니푸라텔, 니푸라포린, 니푸르피릴, 니푸라진, 니푸르토이놀로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 니트로이미다졸계 항생제는 메트로니다졸, 티니다졸, 오르니다졸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 항결핵제 항생제는 이소니아지드, 리팜피신, 포멧, 피라진아미드, 에탐부톨로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및/또는
    상기 항진균성 항생제는 암포테리신B, 플루코나졸, 이트라코나졸 및 5-플루오르시토신, 클린다마이신, 더모스타틴, 필리마리신, 항진균성 색소, 항트리모노마이신, 하마이신, 루토마이신, 트리암신, 나타마이신, 나타마이신, 나이스타틴, 알테로마이신, 스탠다드마이신, 디아조세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 운데실렌산 네오마이신, 피롤리신, 트리코스포린, 투베르시딘, 클로로포린, 알릴아민, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 이미다졸, 비포나졸, 부토코나졸, 클로덴토인, 클로미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 엔코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 질산염, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 보리코나졸, 티오카바메이트, 토실라에스테르, 토린달에스테르, 톨나프테이트, 트리아졸, 사코나졸, 테르코나졸, 아크리디조신, 아모롤핀, 제니살레이트, 브로모살리실클로로아닐리드, 부클로사미드, 프로피온산칼슘, 클로르페네신, 이소팔, 데시마졸 이염산염, 에스아미드, 플루시토신, 할리스타졸, 헥세티딘, 에치노칸딘과 같은 지방 아실펩티드, 클로로프라카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 2-메르캅토피리딘옥사이드, 살리실아닐린, 프로피온산나트륨, 설펜틴, 테노니졸, 트리아세틴, 벤질티오티아디아진아세트산, 운데실렌산, 프로피온산아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루로니다아제는 중성 조건에서 히알루론산을 분해하는 활성을 갖고; 바람직하게, 상기 히알루로니다아제는 동물 고환에서 추출한 히알루로니다아제, 재조합 동물 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체, 재조합 및/또는 추출한 세균 공급원 히알루로니다아제, 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체로부터 선택되며; 바람직하게, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이고; 보다 바람직하게, 상기 히알루로니다아제는 재조합 인간 히알루로니다아제 또는 이의 돌연변이체이며; 보다 바람직하게, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제는 서열 목록에서 SEQ ID NO. 1로 표시되는 아미노산 서열을 포함하고; 가장 바람직하게, 상기 재조합 인간 히알루로니다아제의 아미노산 서열은 서열 목록에서 SEQ ID NO. 2로 표시되는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루로니다아제의 효소 활성은 45단위/ml-3000000단위/ml이고, 바람직하게는 45단위/ml-1500000단위/ml이며, 보다 바람직하게는 50단위/ml-30000단위/ml이고, 가장 바람직하게는 100단위/ml-3000단위/ml인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중 항생제의 Cmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 10%, 예를 들어 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 증가하고; 및/또는, 상기 조성물 중 항생제의 Tmax는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해 적어도 20%, 예를 들어 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 단축되며; 및/또는, 상기 조성물 중 항생제의 AUClast는 상기 항생제를 단독으로 투여한 것에 비해, 적어도 5%, 적어도 10% 증가하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물을 피하투여 후, 장내 미생물세균총의 다양성은 투여전 대비 감소량은 항생제의 경구투여전후 대비 감소량의 90% 이하이고, 예를 들어 80% 이하, 70% 이하, 60% 이하, 50% 이하인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약 조성물은 약학적으로 허용 가능한 보조제를 선택적으로 포함하는 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 보조제는 완충제, 안정화제, 비이온성 계면활성제, 공용매, 방부제 및/또는 부형제로 이루어진 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 완충제는 히스티딘 완충제, 아세트산 완충제, 인산염 완충제, 구연산 완충제, Tris 완충제로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 인산염 완충제이며; 가장 바람직하게는 인산수소이나트륨이며;
    상기 안정화제는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 염화나트륨, 메티오닌, 에데테이트 디소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 트레할로스, 만니톨, 메티오닌, 수크로스이고; 가장 바람직하게는 메티오닌, 트레할로스의 조합이며;
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트80, 폴록사머188로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 폴리소르베이트20, 폴리소르베이트80이며; 가장 바람직하게는 폴리소르베이트20이며;
    상기 공용매는 탄산나트륨, 인산, 시트르산, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 염화나트륨, L-아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 탄산수소나트륨 및 수산화나트륨이며;
    상기 방부제는 글리세린, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 벤조산, 벤조산나트륨, 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및/또는,
    상기 부형제는 소르비톨, 만니톨, 트레할로스, 글리세린, 락토오스, 수크로스, 트레할로스, 말토오스, 글루코오스로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 만니톨, 트레할로스, 수크로스이며; 가장 바람직하게는 트레할로스, 만니톨의 조합인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 완충제의 농도는 1-100mM이고, 바람직하게는 5-50mM이며; 예를 들어 5mM, 10mM 또는 50mM이며;
    상기 안정화제의 농도는 1-500mM이며, 바람직하게는 30-150mM이고; 예를 들어 5mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 5mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 5mM 메티오닌+100mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 10mM 메티오닌+100mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+25mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+53mM 트레할로스, 50mM 메티오닌+100mM 트레할로스이며;
    상기 부형제의 농도는 1-500mM이고, 바람직하게는 160-280mM이며; 예를 들어 160mM, 220mM 또는 280mM이며;
    상기 계면활성제의 농도는 0.01-0.1%(w/v)이며, 바람직하게는 0.02-0.04%(w/v)이고, 가장 바람직하게는 0.02%(w/v)이며; 및/또는
    상기 공용매의 농도가 0.01g/L-100g/L인 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    이는 동결건조 제제 및/또는 액상 제제인 의약 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항에 따른 의약 조성물을 포함하는 키트에 있어서,
    상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제 키트는 혼합 포장되거나 각각 독립 포장된 키트.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 독립 포장된 항생제 및/또는 독립 포장된 히알루로니다아제는 동결건조 제제 또는 액상 제제로 된 키트.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 동결건조 제제는 피험자에게 투여되기 전에 용해하며, 상기 액상 제제는 피험자에게 직접 투여되거나 피험자에게 투여되기 전에 희석되는 키트.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여되며, 바람직하게는, 상기 독립 포장된 항생제 및/또는 독립 포장된 히알루로니다아제는 순차적으로 투여되거나 동시에 투여되는 키트.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제는 쓰리웨이 스탑콕을 통해 순차적으로 투여되며, 바람직하게는 수동 주입, 주입 펌프 또는 중력의 방식으로 투여 속도를 제어하는 키트.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 키트를 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 항생제를 제공하는 단계;
    (b) 히알루로니다아제를 제공하는 단계;
    (c) 약학적으로 허용 가능한 보조제를 선택적으로 제공하는 단계를 포함하되;
    상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 각각 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조하거나; 상기 항생제 및 상기 히알루로니다아제를 혼합한 후 동결건조 제제 또는 액상 제제로 제조하는 제조 방법.
  20. 주사기, 주입 펌프, 주사펜, 무바늘 장치 등 전달 장치로 이루어진 군으로부터 선택되는 주사 시스템에 있어서,
    상기 주사 시스템에는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 의약 조성물이 충진되는 있는 주사 시스템.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 의약 조성물, 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항의 키트가 질병을 치료하는 약물 제조에 사용하는
    상기 질병은 세균, 진균, 방선균, 마이코플라즈마, 클라미디아, 스피로헤타, 아메바에 의한 감염 및 상기 감염으로 인한 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 세균은 에스케리키아, 슈도모나스, 클렙시엘라, 아시네토박터, 엔테로박터, 시트로박터, 헤모필루스, 프로테우스, 살모넬라, 시겔라, 세라티아, 코리네박테리움, 스타필로코커스, 스트렙토코커스, 엔테로코커스, 나이세리아, 마이코박테리움, 레지오넬라로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 진균은 트리코파이톤, 에피더모파이톤, 마이크로스포룸, 칸디다, 크립토코쿠스, 콕시디오이데스, 히스토플라스마, 스포로트릭스, 블라스토마이세스, 지오트릭스, 아스페르길루스, 무코, 페니실리움로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 세균 또는 진균은 헤모필루스 인플루엔자 B형, A형 및 B형 녹농균, 황색포도상구균, B군 연쇄상구균, (1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 12, 14, 18, 19 및 23)형 폐렴쌍구균, 표피포도상구균, 사프로피티쿠스포도상구균, 화농연쇄구균, 비리단스연쇄구균, 아갈락티아연쇄상구균, 폐렴쌍구균, 안트라시스균, 디프테리아균, 백일해균, 파상풍균, 결핵균, 바실러스, 클로스트리디움 퍼프린젠스, 바실러스 나병, 나이세리아 임균, 나이세리아 메닝기티디스, 레지오넬라 뉴모필라, 시겔라 디센테리아, 녹농균, 프로테우스, 비브리오 콜레라, 바실러스 파라헤모리티쿠스, 대장균, 티푸스균, 살모넬라 타이피, 살모넬라균, 헤모필루스 인플루엔자, 아시네토박터, 아스페르길루스, 칸디다, 크립토코쿠스, 무코르 또는 푸사리움으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 질환은 황색포도상구균에 의한 만성 골수염, 약물 내성 황색포도상구균 또는 장구균에 의한 심내막염, 장티푸스, 파라티푸스, 세균성 식중독, 세균성 감염성 설사, 콜레라, 세균성 이질, 브루셀라증, 흑사병, 탄저병, 디프테리아, 백일해, 성홍열, 수막염, 결핵, 세균성 혈류 감염, 세균성 상기도 감염, 세균성 하기도 감염, 세균성 요로 감염, 세균성 복부 감염, 피부사상균증, 진균성 구강 염증, 칸디다성 질염, 진균성 폐렴, 진균성 요로 감염, 진균성 균혈증, 크립토코쿠스증, 칸디다증, 아스페르길루스증, 폐포구증인 용도.
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