KR20240034211A - 마크로시클릭 면역조정제 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용에 따르면, PD-1에 결합하고 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 억제할 수 있는 마크로시클릭 화합물이 발견되었다. 이들 마크로시클릭 화합물은 시험관내 면역조정 효능을 나타내며, 따라서 이들을 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 치료 후보로 만든다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2021년 7월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 63/220,645에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
전자 제출된 서열 목록의 내용 (명칭: 3338_218PC01_Seqlisting; 크기: 2,566 바이트; 및 생성일: 2022년 7월 8일)은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 PD-1에 결합하고 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 억제할 수 있는 마크로시클릭 화합물을 제공한다. 이들 마크로시클릭 화합물은 시험관내 면역조정 효능을 나타내며, 따라서 이들을 암을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 치료 후보로 만든다.
인간 암에는 수많은 유전적 및 후성적 변경이 잠복되어 있어, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원이 생성된다 (Sjoblom et al., 2006). T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성으로 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 나타낸다. 적응 면역계의 모든 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 모든 암 치료 양식 중에서 특별하게 만들 것이다.
단백질 프로그램화된 사멸 1 (PD-1)은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 또한 포함하는 CD28 패밀리의 수용체의 억제 구성원이다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포, 및 골수 세포 상에서 발현된다 (Agata et al., 상기 문헌; Okazaki et al., Curr. Opin. Immunol., 14:779-782 (2002); Bennett et al., J. Immunol., 170:711-718 (2003)).
PD-1 단백질은 Ig 유전자 슈퍼패밀리의 일부인 55 kDa 유형 I 막횡단 단백질이다 (Agata et al., Int. Immunol., 8:765-772 (1996)). PD-1은 막 근위 면역수용체 티로신 억제 모티프 (ITIM) 및 막 원위 티로신-기반 스위치 모티프 (ITSM)를 함유한다 (Thomas, M.L., J. Exp. Med., 181:1953-1956 (1995); Vivier, E. et al., Immunol. Today, 18:286-291 (1997)). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1은 CD80 CD86 (B7-2) 결합에 결정적인 MYPPY 모티프가 결여되어 있다. PD-1에 대한 2개의 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (b7-DC)가 확인되었다. PD-1을 발현하는 T 세포의 활성화는 PD-L1 또는 PD-L2를 발현하는 세포와의 상호작용 시 하향조절되는 것으로 밝혀졌다 (Freeman et al., J. Exp. Med., 192:1027-1034 (2000); Latchman et al., Nat. Immunol., 2:261-268 (2001); Carter et al., Eur. J. Immunol., 32:634-643 (2002)). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만, 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 단백질 패밀리 구성원이다. PD-L1 리간드는 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al., Nat. Med., 8:787-789 (2002)). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구에서의 감소, T-세포 수용체 매개 증식에서의 감소, 및 암성 세포에 의한 면역 회피를 유발한다 (Dong et al., J. Mol. Med., 81:281-287 (2003); Blank et al., Cancer Immunol. Immunother., 54:307-314 (2005); Konishi et al., Clin. Cancer Res., 10:5094-5100 (2004)). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고, 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99:12293-12297 (2002); Brown et al., J. Immunol., 170:1257-1266 (2003)).
PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면, 항원 자극에 반응한 기능적 활성 예컨대 증식, 시토카인 분비 및 세포독성이 감소된다. PD-1/PD-L1 또는 PD-L2 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안, 또는 자기 관용의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir, M.E. et al., Annu. Rev. Immunol., 26:Epub (2008)). 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 것과 같은 만성 항원 자극은 상승된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원에 대한 활성과 관련하여 기능장애성인 T 세포를 발생시킨다 (문헌 [Kim et al., Curr. Opin. Imm. (2010)]에서 검토됨). 이는 "T 세포 소진"으로 명명된다. B 세포는 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
만성 항원에 대한 면역학적 반응을 증진시키는 것 이외에도, PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한 만성 감염과 관련하여 치료 백신접종을 포함한 백신접종에 대한 반응을 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (Ha, S.J. et al., "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection", J. Exp. Med., 205(3):543-555 (2008); Finnefrock, A.C. et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination", J. Immunol., 182(2):980-987 (2009); Song, M.-Y. et al., "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1", J. Immunother., 34(3):297-306 (2011)).
PD-1 경로는 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서의 주요 억제 분자이다. 따라서, PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다.
본 개시내용은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하며, 따라서 암을 포함한 다양한 질환의 호전에 유용한 마크로시클릭 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
여기서:
R1은 수소, C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 카르복시C1-C3알킬, 시아노C1-C3알킬 및 테트라졸릴C1-C3알킬로부터 선택되고;
R4는 아릴C1-C6알킬 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 C1-C6알킬, 아릴, 아릴C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 아릴-아릴C1-C3알킬, 헤테로아릴-아릴C1-C3알킬, 아릴-헤테로아릴C1-C3알킬, 및 헤테로아릴-헤테로아릴C1-C3알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴-아릴C1-C3알킬 및 아릴-헤테로아릴C1-C3알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴-헤테로아릴C1-C3알킬 및 헤테로아릴-아릴C1-C3알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 아미도, 아미도C1-C3알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이거나; 또는 Rb 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R10은 C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고;
R11은 C1-C8알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C8알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬은 C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 및 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고;
R13은 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R14는 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCR15R16C(O)NH2이고, 여기서:
R15는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6시클로알킬을 형성하고;
Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 수소, C1-C6알킬이거나, 또는 Rb 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고;
Rc는 C1-C6알킬이거나, 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 임의로 융합되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R2가 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1알킬의 헤테로아릴 부분은 C1알콕시, C1알킬, 아미도, 아미도C1알킬, 아미노, 아미노C1알킬, 카르복시, 카르복시C1알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R4가 각각 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1알킬의 헤테로아릴 부분은 C1알콕시, C1알킬, 시아노, 할로, 할로C1알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R3이 카르복시C1-C6알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R5가 C1-C6알킬 및 아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시 및 카르복시C1알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R6이 비치환된 아릴-아릴C1알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 Rc가 메틸이거나, 또는 Rc 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 모르필린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 히드록시 기로 임의로 치환된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R11이 C1-C6알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1알킬로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R12가 C1-C6알킬 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 R13이 히드록시C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은
R1이 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R2가 아릴C1-C6알킬 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R3이 카르복시C1알킬이고;
R4가 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C3알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C3알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R5가 C1-C6알킬 및 아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6이 아릴-아릴C1-C3알킬이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R7이 C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, NH2C(O)NHC1-C6알킬로부터 선택되고;
R9가 아릴C1-C6알킬이고,
R10이 아미도C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택되고;
R11이 C1-C6알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬로부터 선택되고;
R12가 C1-C6알킬 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13이 히드록시C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬이고;
R14가 -C(O)NHCR15R16C(O)NH2이고, 여기서:
R15는 수소이고;
R16은 C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택되고;
Ra가 수소이고;
Rb가 수소 또는 메틸이고;
Rc가 C1-C6알킬이거나, 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 화학식
의 피롤리딘 고리를 형성하고;
여기서 "
"는 -C(O)NH 기에 대한 부착 지점이고, "
"은 -C(O)CHR8 기에 대한 부착 지점인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 측면에서, R1은 아미도C1알킬, 아미노C1-2알킬, 아릴C1알킬, 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시C1알콕시기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, R2는 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시, 카르복시C1알콕시, 및 시아노로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸 기이고, 헤테로아릴은 벤조티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 티아졸릴 기이다.
일부 측면에서, R3은 카르복시C1알킬이다.
일부 측면에서, R4는 헤테로아릴C1알킬 (여기서 헤테로아릴은 인돌릴임) 및 아릴C1알킬 (여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 C1알콕시 및 C1알킬로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택된다.
일부 측면에서, R5는 C3-C4알킬 및 아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 1개의 카르복시C1알콕시기로 임의로 치환된다.
일부 측면에서, R6은 비치환된 아릴-아릴C1알킬이다.
일부 측면에서, R7은 C3알킬, 카르복시C2알킬, 및 NH2C(O)NHC1알킬로부터 선택된다.
일부 측면에서, R8은 C1알킬로부터 선택되고, Rb는 메틸이고, R8은 아미노C3알킬로부터 선택되고, Rb는 수소이다.
일부 측면에서, R9는 아릴C1알킬이고, Rc는 메틸이거나, 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 화학식
의 피롤리딘 고리를 형성하고,
여기서 "
"는 -C(O)NH 기에 대한 부착 지점이고, "
"는 -C(O)CHR8 기에 대한 부착 지점이다.
일부 측면에서, R10은 아미도C1알킬 및 아미노C2알킬로부터 선택된다.
일부 측면에서, R11은 C4알킬 및 (C6시클로알킬)C1알킬로부터 선택된다.
일부 측면에서, R12는 C3알킬 및 히드록시C3알킬로부터 선택된다.
일부 측면에서, R13은 히드록시C1-C2알킬이다.
일부 측면에서, R16은 C1알킬 및 아미노C2알킬로부터 선택된다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하는 방법을 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
단수 형태는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "또는"은 논리적 분리 (즉, 및/또는)이고, 용어 "어느 하나", "달리", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어와 같이 명백하게 나타내지 않는 한 배타적 분리를 나타내지 않는다.
본원에 사용된 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 또는 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, "화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 화학식 (I)의 화합물, 2종의 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 -C(O)NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미도C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미도 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 페닐 기, 또는 고리 중 하나 또는 둘 다가 페닐 기인 비시클릭 융합된 고리계를 지칭한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 본 개시내용의 아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다. 아릴 기의 대표적인 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-아릴"은 제2 아릴 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-아릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴-아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-헤테로아릴"은 헤테로아릴 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-헤테로아릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아릴-헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C6알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시아노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C8시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 비시클릭 고리는 융합, 스피로시클릭 또는 가교될 수 있다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 옥타히드로펜탈렌 및 비시클로[3.1.1]헵틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C3-C8시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C6알킬"은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 원자가 N, O 및 S로부터 선택되고, 나머지 원자가 탄소인 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로아릴 고리가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 비시클릭계; 및 비시클릭계가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 트리시클릭계를 포함한다. 헤테로아릴 기는 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예는 알록사진, 벤조[1,2-d:4,5-d']비스티아졸, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 푸린, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴-아릴"은 아릴 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴-아릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴-아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴-헤테로아릴"은 헤테로아릴 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴-헤테로아릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 헤테로아릴-헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "테트라졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 테트라졸릴 기를 지칭한다.
용어 "면역 반응"은 침입 병원체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암성 세포, 또는 자가면역 또는 병리학적 염증의 경우에 정상 인간 세포 또는 조직에 대한 선택적 손상, 그의 파괴 또는 그의 인체로부터의 제거를 유발하는, 예를 들어 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구 및 가용성 거대분자의 작용을 지칭한다.
용어 "프로그램화된 사멸 리간드 1", "프로그램화된 세포 사멸 리간드 1", "PD-L1", "PDL1", "hPD-L1", "hPD-LI", 및 "B7-H1"은 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-L1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-L1 서열은 진뱅크(GENBANK)® 수탁 번호 NP_054862 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "프로그램화된 사멸 1", "프로그램화된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD1", "hPD-1" 및 "hPD-I"는 상호교환가능하게 사용되고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 PD-1 서열은 진뱅크® 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.
용어 "치료하는"은 i) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 ii) 질환, 장애 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 상태 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태와 연관된 증상의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는 데 있어서 표준물 및 시약으로서 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본원에 기재된 대상의 추가의 측면은 리간드 결합 검정의 개발을 위한 또는 생체내 흡착, 대사, 분포, 수용체 결합 또는 점유, 또는 화합물 배치의 모니터링을 위한 방사성표지된 리간드로서의 개시된 화합물의 용도이다. 예를 들어, 본원에 기재된 마크로시클릭 화합물은 방사성 동위원소를 사용하여 제조될 수 있고, 생성된 방사성표지된 화합물은 결합 검정을 개발하는 데 또는 대사 연구에 사용될 수 있다. 대안적으로, 및 동일한 목적을 위해, 본원에 기재된 마크로시클릭 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 촉매 삼중수소화에 의해 방사성표지된 형태로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 마크로시클릭 화합물은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 방사성 추적자를 첨가함으로써 PET 영상화제로서 사용될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 아미노산이 하기 일반 구조에 의해 나타내어지는 화합물을 포함한다는 것을 알고 있다:
여기서 R 및 R'는 본원에서 논의된 바와 같다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노산"은, 비제한적으로, "α" 탄소로 지칭되는, 동일한 탄소에 연결된 아미노 기 및 카르복실 기를 포함하며, 여기서 R 및/또는 R'는 수소를 포함한 천연 또는 비-천연 측쇄일 수 있다. "α" 탄소에서의 절대 "S" 배위는 통상적으로 "L" 또는 "천연" 배위로 지칭된다. "R" 및 "R'"(프라임) 치환기 둘 다가 수소와 동일한 경우에, 아미노산은 글리신이고 키랄이 아니다.
구체적으로 지정되지 않은 경우에, 본원에 기재된 아미노산은 D- 또는 L- 입체화학일 수 있고, 본 개시내용의 다른 곳에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 본 개시내용은 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 억제하는 능력을 보유하는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비대칭 단일 결합에 대한 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있으며, 이는 분자의 양성자가 그 분자 내에서 상이한 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물이다. 용어 "호변이성질체"는 또한 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체로부터 또 다른 이성질체로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성질체는 본 개시내용 내에 포함된다.
본 개시내용의 제약 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 부여하지 않는 염을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977)] 참조). 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 수득될 수 있거나, 또는 개별적으로 화합물의 유리 염기 관능기를 적합한 산과 반응시키거나 또는 화합물의 산성 기를 적합한 염기와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 산 부가염은 비독성 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 등으로부터 유래된 것, 뿐만 아니라 비독성 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
본원에 기재된 치료제의 투여는, 비제한적으로, 치료 유효량의 치료제의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 비제한적으로 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 결합 억제제를 포함하는 조성물의 투여에 의해 치료가능한 상태를 치료하기 위한 치료제의 양을 지칭한다. 그 양은 검출가능한 치료 또는 개선 효과를 나타내기에 충분한 양이다. 효과는, 예를 들어 및 비제한적으로, 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 성질 및 정도, 치료 의사의 권고, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 좌우될 것이다.
본원에 기재된 마크로시클릭 펩티드의 투여를 위해, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 보다 통상적으로 0.01 내지 40 mg/kg 범위이다. 예를 들어 투여량은 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중, 10 mg/kg 체중, 20 mg/kg 체중, 30 mg/kg 체중, 40 mg/kg 체중, 또는 10-40 mg/kg의 범위 내일 수 있다.
또 다른 측면에서, 개시내용은 본 개시내용의 마크로시클릭 화합물을 사용하여 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 PD-1에 결합할 수 있고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 방해할 수 있고, PD-1과, PD-L1과의 상호작용을 차단하는 것으로 공지된 특정 항-PD-1 모노클로날 항체의 결합과 경쟁할 수 있고, CMV-특이적 T 세포 IFNγ 분비를 증진시킬 수 있다. 그 결과, 본 개시내용의 화합물은 면역 반응을 변형시키거나, 질환 예컨대 암을 치료하거나, 보호성 자가면역 반응을 자극하거나, 또는 항원-특이적 면역 반응을 자극하는 데 (예를 들어, PD-L1 차단 화합물과 관심 항원의 공-투여에 의해) 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방의 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 감염성 질환, 예컨대 바이러스에 의해 유발된 것을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 바이러스의 예는 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 헤르페스 바이러스 및 인플루엔자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 개시내용의 화합물은 또한 패혈성 쇼크를 치료하는 데 사용될 수 있다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본 개시내용 내에 기재된 화합물 중 하나 또는 그의 조합을 함유하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 개시내용의 제약 조성물은 또한 조합 요법으로, 즉 다른 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 적어도 1종의 다른 항염증제 또는 면역억제제와 조합된 마크로시클릭 화합물을 포함할 수 있다. 조합 요법에 사용될 수 있는 치료제의 예는 본 개시내용의 화합물의 용도에 대한 하기 섹션에서 보다 상세하게 기재된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 일부 측면에서, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합하다. 투여 경로에 따라, 활성 화합물은 산의 작용 및 화합물을 불활성화시킬 수 있는 다른 천연 조건으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 항산화제를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법 중 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 투여 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 일부 측면에서, 본 개시내용의 마크로시클릭 화합물에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 다음, 멸균 마이크로여과함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시키는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 일부 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조 (동결건조)이다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 존재의 방지는 상기 멸균 절차, 및 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함 둘 다에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 개시내용의 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 다수의 경우에서, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.
대안적으로, 본 개시내용의 화합물은 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도된 제약 조성물을 제조하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 본 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛의 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나, 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 장기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염을, 예를 들어, 현탁화제, 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검, 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일, 참깨 오일 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 1종 이상의 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 적어도 1종의 감미제, 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제, 적어도 1종의 현탁화제, 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 기재되어 있다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
적어도 1종의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 적어도 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어 수중유 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 또한 때때로 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)의 존재 또는 부재 하에 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세랄 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께, 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 같이, 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허를 받았거나 또는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Robinson, J.R., ed., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York (1978)]을 참조한다.
치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다. 예를 들어, 한 측면에서, 본 개시내용의 치료 조성물은 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163, 5,383,851, 5,312,335, 5,064,413, 4,941,880, 4,790,824, 또는 4,596,556에 개시된 장치로 투여될 수 있다. 본 개시내용에 유용한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 하기를 포함한다: 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 미세-주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치를 개시하는 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 4,475,196. 이들 특허는 본원에 참조로 포함된다. 많은 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 많은 고도로 친수성인 화합물을 배제한다. 본 개시내용의 치료 화합물이 (원하는 경우에) BBB를 가로지르는 것을 보장하기 위해, 이들은 예를 들어 리포솜 내에 제제화될 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 번호 4,522,811, 5,374,548, 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되어 표적화된 약물 전달을 증진시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Ranade, V.V., J. Clin. Pharmacol., 29:685 (1989)] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 폴레이트 또는 비오틴 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,416,016 (Low et al.) 참조); 만노시드 (Umezawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 153:1038 (1988)); 마크로시클릭 화합물 (Bloeman, P.G. et al., FEBS Lett., 357:140 (1995); Owais, M. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 39:180 (1995)); 계면활성제 단백질 A 수용체 (Briscoe et al., Am. J. Physiol., 1233:134 (1995)); p120 (Schreier et al., J. Biol. Chem., 269:9090 (1994))을 포함하고; 또한 문헌 [Keinanen, K. et al., FEBS Lett., 346:123 (1994); Killion, J.J. et al., Immunomethods 4:273 (1994)]을 참조한다.
특정 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 비경구로, 즉 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및/또는 주입을 포함하나 이에 제한되지는 않는 주사에 의해 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시내용의 화합물은 경구로, 즉 젤라틴 캡슐, 정제, 경질 또는 연질 캡슐 또는 액체 캡슐을 통해 투여될 수 있다. 화합물은 하기 기재된 것 및 관련 기술분야의 기술 내의 변형을 포함한 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일부 시약 및 중간체는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 다른 시약 및 중간체는 용이하게 입수가능한 물질을 사용하여 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물의 합성을 기재하는 데 사용된 임의의 가변기 (예를 들어 넘버링된 "R" 치환기)는 단지 화합물의 제조 방법을 예시하기 위한 것이며, 청구범위 또는 명세서의 다른 섹션에 사용된 가변기와 혼동되어서는 안된다. 하기 방법은 예시적 목적을 위한 것이며, 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
반응식에 사용된 약어는 일반적으로 관련 기술분야에 사용된 관례를 따른다. 명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: FMOC = 플루오레닐메톡시카르보닐; HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; HOAT = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸; DIC = 디이소프로필카르보디이미드; HBTU = 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄; BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; PyBOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; HCTU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로벤조트리아졸륨 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 또는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 또는 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥시드; iPrNEt2 또는 DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민; DMF = N,N-디메틸포름아미드; TIS = 트리이소프로필실란; DTT = 디티오트레이톨 (클레란드 시약); TCEP = 트리스-2(-카르복시에틸)-포스핀; Et2O = 디에틸 에테르; DMSO = 디메틸술폭시드; CAN = 질산세륨암모늄; DCM = 디클로로메탄; DVB = 디비닐벤젠; Pbf = 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐 클로라이드; Trt = 트리틸; t-Bu = tert-부틸; BOC = tert-부톡시카르보닐; Me = 메틸; NMM = N-메틸모르폴린; RT = 실온 또는 체류 시간 (문맥상 지시될 것임); min 또는 mins = 분; h 또는 hr 또는 hrs = 시간; NOS-CL = 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드; DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; THF = 테트라히드로푸란; dtbpf = [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]; MeOH = 메탄올; Fmoc-OSu = N-(9-플루오레닐메톡시카르보닐옥시)숙신이미드, 9-플루오레닐메틸-숙신이미딜 카르보네이트; Ac = 아세틸; SPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; DBA = 트리스(디벤질리덴아세톤); TMS = 트리메틸실릴; Hex = 헥실; XPhos = 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐; TEMPO = (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실 또는 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐; ACN 또는 MeCN = 아세토니트릴; 에틸 아세테이트 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트; Et3N 또는 TEA = 트리메틸아민; PE = 석유 에테르; KHMDS = 칼륨 헥사메틸디실라지드; HFIP 또는 HFIPA = 헥사플루오로이소프로판올; TCNHPI = N-히드록시테트라클로로프탈이미드; DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DtBuPf = 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센; 및 t-Bu = tert-부틸.
마크로사이클 합성
본 개시내용의 마크로시클릭 펩티드는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예컨대 이들은 화학적으로, 세포 무함유 시스템에서 재조합적으로, 세포 내에서 재조합적으로 합성될 수 있거나, 또는 생물학적 공급원으로부터 단리될 수 있다. 본 개시내용의 마크로시클릭 펩티드의 화학적 합성은 단계적 고체 상 합성, 펩티드 단편의 입체형태적-보조 재라이게이션을 통한 반합성, 클로닝 또는 합성 펩티드 절편의 효소적 라이게이션, 및 화학적 라이게이션을 포함한 다양한 관련 기술분야에서 인지 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 마크로시클릭 펩티드 및 그의 유사체를 합성하는 바람직한 방법은 다양한 고체-상 기술, 예컨대 문헌 [Chan, W.C. et al., eds., Fmoc Solid Phase Synthesis, Oxford University Press, Oxford (2000); Barany, G. et al., The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2 : "Special Methods in Peptide Synthesis, Part A", pp. 3-284, Gross, E. et al., eds., Academic Press, New York (1980); Atherton, E., Sheppard, R. C. Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford, England (1989); 및 Stewart, J. M. Young, J. D. Solid-Phase Peptide Synthesis, 2nd Edition, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984)]에 기재된 것을 사용하는 화학적 합성이다. 바람직한 전략은 아미노산 측쇄의 일시적 보호를 위한 tert-부틸 기 (tBu)와 조합된, α-아미노 기의 일시적 보호를 위한 (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐) 기 (Fmoc)에 기초한다 (예를 들어, 문헌 [Atherton, E. et al., "The Fluorenylmethoxycarbonyl Amino Protecting Group", in The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 9 : "Special Methods in Peptide Synthesis, Part C", pp. 1-38, Undenfriend, S. et al., eds., Academic Press, San Diego (1987)] 참조).
펩티드는 불용성 중합체 지지체 (또한 "수지"로도 지칭됨) 상에서 펩티드의 C-말단으로부터 시작하여 단계적 방식으로 합성될 수 있다. 합성은 아미드 또는 에스테르 연결의 형성을 통해 펩티드의 C-말단 아미노산을 수지에 부가하는 것에 의해 개시된다. 이는 각각 C-말단 아미드 또는 카르복실산으로서 생성된 펩티드의 결과적인 방출을 가능하게 한다.
합성에 사용되는 C-말단 아미노산 및 모든 다른 아미노산은 그의 α-아미노 기, 및 합성 동안 α-아미노 보호기가 선택적으로 제거될 수 있도록 차별적으로 보호된 측쇄 관능기 (존재하는 경우)를 갖는 것이 요구된다. 아미노산의 커플링은 활성 에스테르로서의 그의 카르복실 기의 활성화 및 수지에 부가된 N-말단 아미노산의 차단되지 않은 α-아미노 기와의 그의 반응에 의해 수행된다. 전체 펩티드 서열이 조립될 때까지, α-아미노 기 탈보호 및 커플링의 순서는 반복된다. 이어서, 펩티드는 통상적으로 부반응을 제한하기 위한 적절한 스캐빈저의 존재 하에 측쇄 관능기의 병행 탈보호와 함께 수지로부터 방출된다. 생성된 펩티드는 최종적으로 역상 HPLC에 의해 정제된다.
최종 펩티드에 대한 전구체로서 요구되는 펩티딜-수지의 합성은 상업적으로 입수가능한 가교 폴리스티렌 중합체 수지 (노바바이오켐(Novabiochem), 캘리포니아주 샌디에고; 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 캘리포니아주 포스터 시티)를 이용한다. 바람직한 고체 지지체는 4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세틸-p-메틸 벤즈히드릴아민 수지 (링크 아미드 MBHA 수지); 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 아미드 수지); 4-(9-Fmoc)아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시)발레릴아미노메틸-메리필드 수지 (PAL 수지) (C-말단 카르복스아미드의 경우)이다. 제1 및 후속 아미노산의 커플링은 각각 DIC/HOBt, HBTU/HOBt, BOP, PyBOP로부터, 또는 DIC/6-C1-HOBt, HCTU, DIC/HOAt 또는 HATU로부터 생산된 HOBt, 6-Cl-HOBt 또는 HOAt 활성 에스테르를 사용하여 달성될 수 있다. 보호된 펩티드 단편을 위한 바람직한 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 및 9-Fmoc-아미노-크산텐-3-일옥시-메리필드 수지 (시버 아미드 수지)이다. 2-클로로트리틸 클로라이드 수지 상에의 제1 아미노산의 로딩은 디클로로메탄 및 DIEA 중에서 Fmoc-보호된 아미노산을 수지와 반응시킴으로써 가장 잘 달성된다. 필요한 경우, 소량의 DMF를 첨가하여 아미노산을 가용화시킬 수 있다.
본원에 기재된 펩티드 유사체의 합성은 단일 또는 다중-채널 펩티드 합성기, 예컨대 CEM 리버티 마이크로웨이브 합성기, 또는 프로테인 테크놀로지스, 인크.(Protein Technologies, Inc.) 프렐류드 (6 채널) 또는 심포니 (12 채널) 또는 심포니 X (24 채널) 합성기를 사용하여 수행될 수 있다.
유용한 Fmoc 아미노산 유도체는 하기에 제시된다.
고체 상 합성에 사용된 직교 보호된 아미노산의 예
각각의 펩티드에 대한 펩티딜-수지 전구체는 임의의 표준 절차를 사용하여 절단 및 탈보호될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [King, D.S. et al., Int. J. Peptide Protein Res., 36:255-266 (1990)] 참조). 바람직한 방법은 스캐빈저로서 TIS 및 디술피드 환원제로서 DTT 또는 TCEP의 존재 하에 TFA를 사용하는 것이다. 전형적으로, 펩티딜-수지를 TFA/TIS/DTT (95:5:1 내지 97:3:1), v:v:w; 1-3 mL/100 mg의 펩티딜 수지) 중에서 실온에서 1.5-3시간 동안 교반한다. 이어서, 폐 수지를 여과하고, TFA 용액을 냉각시키고, Et2O 용액을 첨가하였다. 원심분리하고 에테르 층을 경사분리함으로써 (3 x) 침전물을 수집하였다. 생성된 조 펩티드를 정제용 HPLC에 의한 정제를 위해 DMF 또는 DMSO 또는 CH3CN/H2O에 직접 재용해시키거나 또는 후속 단계에 직접 사용한다.
목적하는 순도를 갖는 펩티드는, 예를 들어 워터스(Waters) 모델 4000 또는 시마즈(Shimadzu) 모델 LC-8A 액체 크로마토그래피 상에서 정제용 HPLC를 사용하는 정제에 의해 수득될 수 있다. 조 펩티드의 용액을 YMC S5 ODS (20 x 100 mm) 칼럼에 주입하고, 물 중 MeCN (둘 다 0.1% TFA로 완충됨)의 선형 구배로 14-20 mL/분의 유량을 사용하여 용리시키고, 용출액을 217 또는 220 nm에서의 UV 흡광도에 의해 모니터링하였다. 정제된 펩티드의 구조는 전기-분무 MS 분석에 의해 확인될 수 있다.
본원에 언급된 비천연 아미노산의 목록은 하기에 제공된다.
일반적 분석 프로토콜 및 합성 방법
분석 데이터:
질량 분광측정법: "ESI-MS(+)"는 양이온 모드에서 수행된 전기분무 이온화 질량 분광측정법을 나타내고; "ESI-MS(-)"는 음이온 모드에서 수행된 전기분무 이온화 질량 분광측정법을 나타내고; "ESI-HRMS(+)"는 양이온 모드에서 수행된 고해상도 전기분무 이온화 질량 분광측정법을 나타내고; "ESI-HRMS(-)"는 음이온 모드에서 수행된 고해상도 전기분무 이온화 질량 분광측정법을 나타낸다. 검출된 질량은 "m/z" 단위 지정에 따라 보고된다. 1000 초과의 정확한 질량을 갖는 화합물은 종종 이중-하전 또는 삼중-하전 이온으로서 검출되었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
분석용 LC/MS 조건 A:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 B:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 C:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 70℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2.0-분 유지; 유량: 0.75 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 D:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 70℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2.0-분 유지; 유량: 0.75 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 E:
칼럼: 키네텍스 XB C18, 3.0 x 75 mm, 2.6-μm 입자; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (98:2) 중 10 mM 포름산암모늄; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (02:98) 중 10 mM 포름산암모늄; 구배: 4분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 0.6-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 F:
칼럼: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 이동상 A: 물:아세토니트릴 (95:5) 중 10 mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 물:아세토니트릴 (05:95) 중 10 mM 아세트산암모늄, 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 G:
칼럼: 엑스 브리지 C18, 4.6 x 50 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴, 온도: 35℃; 구배: 4분에 걸쳐 5-95% B; 유량: 4.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 H:
칼럼: 엑스 브리지 C18, 4.6 x 50 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 메탄올, 온도: 35℃; 구배: 4분에 걸쳐 5-95% B; 유량: 4.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 I:
칼럼: 엑스 브리지 C18, 4.6 x 50 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 10 mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴, 온도: 35℃; 구배: 4분에 걸쳐 5-95% B; 유량: 4.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 J:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 70℃; 구배: 1.5분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 2.0-분 유지; 유량: 0.75 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 K:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 100% 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 1.0분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 1.0-1.5분 유지; 유량: 0.80 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 L:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 완충제:10 mM 아세트산암모늄. 이동상 A: 완충제" CH3CN (95/5); 이동상 B: 이동상 B:완충제:ACN(5:95); 온도: 50℃; 구배: 2.0분에 걸쳐 20-98% B, 이어서 100% B에서 0.2분 유지; 유량: 0.70 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 M:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 3.0 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 95% 물 및 5% 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95% 아세토니트릴 및 5% 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 2.0분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 2.0-2.3분 유지; 유량: 0.7 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 N:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 100% 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 5.0분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 5.0-5.5분 유지; 유량: 0.80 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 O:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 2분에 걸쳐 2%-98% B, 이어서 98% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 P:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 Q:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 0%-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 R:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 완충제:10 mM 아세트산암모늄. 이동상 A: 완충제" CH3CN (95/5); 이동상 B: 이동상 B:완충제:ACN(5:95); 온도: 50℃; 구배: 1분에 걸쳐 0%-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 S:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 100% 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 100% 아세토니트릴, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 1.6분에 걸쳐 2-98% B, 이어서 98% B에서 0.2분 유지; 유량: 0.80 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 T:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 2.6분에 걸쳐 2%-98% B, 이어서 98% B에서 0.4-분 유지; 유량: 0.8 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
분석용 LC/MS 조건 U:
칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 3분에 걸쳐 30-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 220 nm에서의 UV.
일반적 절차:
프렐류드 방법:
모든 조작을 프렐류드 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 절차는 저부 프릿이 장착된 45-mL 폴리프로필렌 반응 용기에서 수행하였다. 반응 용기는 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 프렐류드 펩티드 합성기에 연결된다. DMF 및 DCM을 용기의 상단을 통해 첨가할 수 있고, 이는 용기의 측면을 동등하게 세척한다. 나머지 시약을 반응 용기의 하단을 통해 첨가하고, 프릿을 통해 통과시켜 수지와 접촉시킨다. 모든 용액을 반응 용기의 하단을 통해 제거한다. "주기적 교반"은 저부 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. 아미노산 용액은 일반적으로 제조로부터 2주 넘게 사용되지는 않았다. HATU 용액을 제조의 7-14일 내에 사용하였다.
시버(Sieber) 아미드 수지 = 9-Fmoc-아미노크산텐-3-일옥시 폴리스티렌 수지, 여기서 "3-일옥시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 시버 링커를 갖는 폴리스티렌이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.71 mmol/g 로딩.
링크(Rink) = (2,4-디메톡시페닐)(4-알콕시페닐)메탄아민, 여기서 "4-알콕시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 링크 링커를 갖는 메리필드 중합체 (폴리스티렌)이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.56 mmol/g 로딩.
2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (2-클로로트리페닐메틸 클로라이드 수지), 50-150 메쉬, 1% DVB, 1.54 mmol/g 로딩. Fmoc-글리신-2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 200-400 메쉬, 1% DVB, 0.63 mmol/g 로딩.
PL-FMP 수지: (4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)폴리스티렌.
사용된 통상의 아미노산은 하기 열거되며, 측쇄 보호기는 괄호 안에 표시된다.
Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(tBu)-OH; Fmoc-Bip-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Dab(Boc)-OH; Fmoc-Dap(Boc)-OH; Fmoc-Gln(Trt)-OH; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-His(Trt)-OH; Fmoc-Hyp(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH; Fmoc-Nle-OH; Fmoc-Met-OH; Fmoc-[N-Me]Ala-OH; Fmoc-[N-Me]Nle-OH; Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Sar-OH; Fmoc-Ser(tBu)-OH; Fmoc-Thr(tBu)-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Val-OH 및 그의 상응하는 D-아미노산.
"프렐류드 방법"의 절차는 0.100 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 시버 또는 링크 또는 2-클로로트리틸 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 대략 140 mg의 상기 기재된 시버 아미드 수지에 상응한다. 모든 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.100 mmol 규모로부터 규모 축소 또는 확대될 수 있다. 아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서는 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차를 사용하여 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단 또는 Arg(Pbf)- 및 D-Arg(Pbf)-의 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차"를 사용하였다.
수지-팽윤 절차:
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 아미드 수지 (140 mg, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 2회 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 "DMF 상부 세척" 용기의 상단을 통해 DMF (5.0 mL)를 첨가하고, 이때 혼합물을 10분 동안 주기적으로 교반한 후에 용매를 프릿을 통해 배출하였다.
단일-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (6.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 5.0 mL, 10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 2.5 mL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60-120분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
이중-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (6.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 5.0 mL, 10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 2.5 mL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-1.5시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 5.0 mL, 10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 2.5 mL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-1.5시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 A:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, DMF (1-2 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량)을 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하면서, 용기의 하단은 기기에 부착된 상태로 유지한 다음, 용기를 폐쇄하였다. 자동 프로그램을 재개하고, HATU (DMF 중 0.4 M, 1.3 mL, 4 당량) 및 NMM (DMF 중 1.3 M, 1.0 mL, 8 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 B:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, DMF (1-1.5 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량)을 용기의 하단이 기기에 부착된 채로 유지하면서 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가한 다음, HATU (2-4 당량, 비천연 아미노산과 동일한 당량)를 수동 첨가한 다음, 용기를 폐쇄하였다. 자동 프로그램을 재개하고, NMM (DMF 중 1.3 M, 1.0 mL, 8 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
펩토이드 설치 (50 μmol) 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 60초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 브로모아세트산 (DMF 중 0.4 M, 2.0 mL, 16 당량)에 이어서 DIC (DMF 중 0.4 M, 2.0 mL, 16 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아민 (DMF 중 0.4 M, 2.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
클로로아세트산 무수물 커플링:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (6.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 5.0 mL, 20 당량)에 이어서 N-메틸모르폴린 (DMF 중 0.8 M, 5.0 mL, 40 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (6.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 5.0 mL, 20 당량)에 이어서 N-메틸모르폴린 (DMF 중 0.8 M, 5.0 mL, 40 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (6.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DCM (6.0 mL)을 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 이어서, 수지를 질소 유동 하에 10분 동안 건조시켰다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
심포니 방법:
모든 조작을 12-채널 심포니 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 절차는 저부 프릿이 장착된 25-mL 폴리프로필렌 반응 용기에서 수행하였다. 반응 용기는 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 심포니 펩티드 합성기에 연결된다. DMF 및 DCM을 용기의 상단을 통해 첨가할 수 있고, 이는 용기의 측면을 동등하게 세척한다. 나머지 시약을 반응 용기의 하단을 통해 첨가하고, 프릿을 통해 통과시켜 수지와 접촉시켰다. 모든 용액을 반응 용기의 하단을 통해 제거하였다. "주기적 교반"은 저부 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. 아미노산 용액은 일반적으로 제조로부터 2주 넘게 사용되지는 않았다. HATU 용액을 제조의 7-14일 내에 사용하였다.
시버 아미드 수지 = 9-Fmoc-아미노크산텐-3-일옥시 폴리스티렌 수지, 여기서 "3-일옥시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 시버 링커를 갖는 폴리스티렌이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.71 mmol/g 로딩.
링크 = (2,4-디메톡시페닐)(4-알콕시페닐)메탄아민, 여기서 "4-알콕시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 링크 링커를 갖는 메리필드 중합체 (폴리스티렌)이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.56 mmol/g 로딩.
2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (2-클로로트리페닐메틸 클로라이드 수지), 50-150 메쉬, 1% DVB, 1.54 mmol/g 로딩.
PL-FMP 수지: (4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)폴리스티렌.
Fmoc-글리신-2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 200-400 메쉬, 1% DVB, 0.63 mmol/g 로딩.
사용된 통상의 아미노산은 하기 열거되며, 측쇄 보호기는 괄호 안에 표시된다:
Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(tBu)-OH; Fmoc-Bip-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Dab(Boc)-OH; Fmoc-Dap(Boc)-OH; Fmoc-Gln(Trt)-OH; Fmoc-Gly-OH Fmoc-Gly-OH; Fmoc-His(Trt)-OH; Fmoc-Hyp(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH; Fmoc-Nle-OH; Fmoc-Met-OH; Fmoc-[N-Me]Ala-OH; Fmoc-[N-Me]Nle-OH; Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Sar-OH; Fmoc-Ser(tBu)-OH; Fmoc-Thr(tBu)-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Val-OH 및 그의 상응하는 D-아미노산.
"심포니 방법"의 절차는 0.05 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 시버 또는 링크 또는 클로로트리틸 링커 또는 PL-FMP의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 대략 70 mg의 상기 기재된 시버 수지에 상응한다. 모든 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.05 mmol 규모로부터 규모 확대될 수 있다.
아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서는 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차를 사용하여 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단 또는 Arg(Pbf)- 및 D-Arg(Pbf)-의 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차"를 사용하였다.
수지-팽윤 절차:
25-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 수지 (0.05 mmol)를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 DMF (2.0-3.0 mL, 1-2회)를 첨가하고, 이때 혼합물을 10분 동안 주기적으로 교반한 후에 용매를 프릿을 통해 배출하였다. 때때로 수지를 하기와 같이 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 CH2Cl2 (3-5 mL, 2회)를 첨가하고, 이때 혼합물을 30분 동안 주기적으로 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 배출하였다. 이어서, DMF (2.0-3.0 mL, 1-6회)를 첨가하고, 이때 혼합물을 첨가하고, 이때 2-10분 동안 주기적으로 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 배출하였다.
단일-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 DMF (2.5-3.75 mL)를 3회 첨가하고, 이때 혼합물을 30초 동안 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 매회 배출하였다. 수지에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 때때로 탈보호 단계를 3회 수행하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (2.5-3.75 mL)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0-2.5 mL, 8-10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0-1.25 mL, 8-10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0-1.25 mL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30-120분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (2.5-3.0 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 DMF (3.0-3.75 mL)를 3회 첨가하고, 이때 혼합물을 30초 동안 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 매회 배출하였다. 수지에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 혼합물을 5.0분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0-3.75 mL)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 예비혼합된 아미노산 (2.0-5.0 당량) 및 HATU (DMF 중 0.4 M, 2.0-5.0 당량)에 이어서 NMM (DMF 중 0.8 M, 4.0-10.0 당량)을 첨가하고, 아미노산, HATU, 및 NMM에 대한 몰비는 1:1:2였다. 혼합물을 2-6시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.75 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
이중-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 DMF (2.5-3.75 mL)를 3회 첨가하고, 이때 혼합물을 30초 동안 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 매회 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0-3.75 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0-2.5 mL, 8-10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0-1.25 mL, 10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0-1.25 mL, 16-20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (3.0-3.75 mL)로 2회 세척하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 매회 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0-2.5 mL, 8-10 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0-1.25 mL, 8-10 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0-1.25 mL, 16-20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0-3.75 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
펩토이드 설치 (50 μmol) 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.75 mL)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 브로모아세트산 (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량)에 이어서 DIC (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.75 mL)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아민 (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.75 mL)를 용기에 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
클로로아세트산 무수물 커플링:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 DMF (3.0-3.75 mL)를 3회 첨가하고, 이때 혼합물을 30초 동안 교반한 후, 용매를 프릿을 통해 매회 배출하였다. 이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0-3.75 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0-3.75 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 3.0-3.75 mL, 30 당량)에 이어서 NMM (DMF 중 0.8 M, 2.5 mL, 40 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 1회 세척하였다: DMF (5.0-6.25 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 3.75 mL, 30 당량)에 이어서 NMM (DMF 중 0.8 M, 2.5 mL, 40 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (2.5 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DCM (2.5 mL)을 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 질소 유동을 사용하여 10분 동안 건조시킨 후, 직접 후속 단계에 사용하였다.
심포니 X 방법:
모든 조작을 심포니 X 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 절차는 저부 프릿이 장착된 45-mL 폴리프로필렌 반응 용기에서 수행하였다. 반응 용기는 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 심포니 X 펩티드 합성기에 연결된다. DMF 및 DCM을 용기의 상단을 통해 첨가할 수 있고, 이는 용기의 측면을 동등하게 세척한다. 나머지 시약을 반응 용기의 하단을 통해 첨가하고, 프릿을 통해 통과시켜 수지와 접촉시켰다. 모든 용액을 반응 용기의 하단을 통해 제거하였다. "주기적 교반"은 저부 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. "단일 샷" 첨가 모드는 단일 샷 팔콘 튜브에 함유된 모든 용액의 첨가를 기재하며, 이는 통상적으로 5 mL 미만의 임의의 부피이다. 아미노산 용액은 일반적으로 제조로부터 2주 넘게 사용되지는 않았다. HATU 용액을 제조의 14일 내에 사용하였다.
시버 아미드 수지 = 9-Fmoc-아미노크산텐-3-일옥시 폴리스티렌 수지, 여기서 "3-일옥시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 시버 링커를 갖는 폴리스티렌이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.71 mmol/g 로딩.
링크 = (2,4-디메톡시페닐)(4-알콕시페닐)메탄아민, 여기서 "4-알콕시"는 폴리스티렌 수지에 대한 연결의 위치 및 유형을 기재한다. 사용된 수지는 링크 링커를 갖는 메리필드 중합체 (폴리스티렌)이다 (질소에서 Fmoc-보호됨); 100-200 메쉬, 1% DVB, 0.56 mmol/g 로딩.
2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (2-클로로트리페닐메틸 클로라이드 수지), 50-150 메쉬, 1% DVB, 1.54 mmol/g 로딩. Fmoc-글리신-2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 200-400 메쉬, 1% DVB, 0.63 mmol/g 로딩.
PL-FMP 수지: (4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)폴리스티렌.
사용된 통상의 아미노산은 하기 열거되며, 측쇄 보호기는 괄호 안에 표시된다:
Fmoc-Ala-OH; Fmoc-Arg(Pbf)-OH; Fmoc-Asn(Trt)-OH; Fmoc-Asp(tBu)-OH; Fmoc-Bip-OH; Fmoc-Cys(Trt)-OH; Fmoc-Dab(Boc)-OH; Fmoc-Dap(Boc)-OH; Fmoc-Gln(Trt)-OH; Fmoc-Gly-OH; Fmoc-His(Trt)-OH; Fmoc-Hyp(tBu)-OH; Fmoc-Ile-OH; Fmoc-Leu-OH; Fmoc-Lys(Boc)-OH; Fmoc-Nle-OH; Fmoc-Met-OH; Fmoc-[N-Me]Ala-OH; Fmoc-[N-Me]Nle-OH; Fmoc-Orn(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH; Fmoc-Pro-OH; Fmoc-Sar-OH; Fmoc-Ser(tBu)-OH; Fmoc-Thr(tBu)-OH; Fmoc-Trp(Boc)-OH; Fmoc-Tyr(tBu)-OH; Fmoc-Val-OH 및 그의 상응하는 D-아미노산.
"심포니 X 방법"의 절차는 0.050 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 수지에 결합된 시버 또는 링크 또는 2-클로로트리틸 또는 PL-FMP의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 대략 70 mg의 상기 기재된 시버 아미드 수지에 상응한다. 모든 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.050 mmol 규모 초과 또는 미만으로 규모화될 수 있다. 아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서는 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차로 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단 또는 Arg(Pbf)- 및 D-Arg(Pbf)- 또는 D-Leu의 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차" 또는 "단일-커플링 2-시간 절차"를 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 자동화 합성의 최종 단계는 "클로로아세틸 무수물 설치"로서 기재된 아세틸 기 설치이다. 모든 합성은 "표준 최종 세정 및 건조 절차"로서 기재된 최종 세정 및 건조 단계로 끝난다.
수지-팽윤 절차:
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 아미드 수지 (70 mg, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 3회 세척하였다 (팽윤시켰다): 반응 용기에 "DMF 상부 세척" 용기의 상단을 통해 DMF (5.0 mL)를 첨가하고, 이때 혼합물을 3분 동안 주기적으로 교반한 후에 용매를 프릿을 통해 배출하였다.
단일-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0 mL, 8 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 4 등가 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
이중-커플링 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0 mL, 8 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 2.0 mL, 8 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
이중-커플링 4 등가 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.2 M, 1.0 mL, 4 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1-2시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 A:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, DMF (1-1.5 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량)을 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하면서, 용기의 하단은 기기에 부착된 상태로 유지한 다음, 용기를 폐쇄하였다. 자동 프로그램을 재개하고, HATU (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량) 및 NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 B:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, DMF (1-1.5 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량)을 용기의 하단이 기기에 부착된 채로 유지하면서 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하고, 이어서 HATU (2-4 당량, 비천연 아미노산과 동일한 당량)를 수동 첨가한 다음, 용기를 폐쇄하였다. 자동 프로그램을 재개하고, NMM (DMF 중 0.8 M, 1.0 mL, 16 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 C:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, HATU (비천연 아미노산에 대해 등몰량)를 함유하는 DMF (1-1.5 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량) 및 NMM (4-8 당량)을 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하면서, 용기의 하단은 기기에 부착된 채로 유지시켰다. 자동 프로그램을 재개하고, 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일-커플링 수동 첨가 절차 D:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응을 중지시켰다. 반응 용기를 개방하고, DIC (비천연 아미노산에 대해 등몰량) 및 HOAt (비천연 아미노산에 대해 등몰량)를 함유하는 DMF (1-1.5 mL) 중 비천연 아미노산 (2-4 당량)을 용기의 상단으로부터 피펫을 사용하여 수동으로 첨가하면서, 용기의 하단은 기기에 부착된 채로 유지시켰다. 자동 프로그램을 재개하고, 혼합물을 2-3시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (5.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
펩토이드 설치 (50 μmol) 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 브로모아세트산 (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량)에 이어서 DIC (DMF 중 0.4 M, 1.0 mL, 8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (4.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아민 (DMF 중 0.4 M, 2.0 mL, 16 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
클로로아세트산 무수물 커플링:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3.5 또는 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 20 당량)에 이어서 N-메틸모르폴린 (DMF 중 0.8 M, 2.0 mL, 32 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 클로로아세트산 무수물 용액 (DMF 중 0.4 M, 2.5 mL, 20 당량)에 이어서 N-메틸모르폴린 (DMF 중 0.8 M, 2.0 mL, 32 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (3.0 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 1.0분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
최종 세정 및 건조 절차:
이전 단계로부터의 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각각의 세척에 대해, DCM (5.0 mL)을 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 이어서, 수지를 질소 유동을 사용하여 10분 동안 건조시켰다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
소나타 방법:
모든 절차는 언급되지 않는 한 소나타(Sonata) 펩티드 합성기 (프로테인 테크놀로지스) 상에서 자동화 하에 수행하였다. 모든 절차를 언급되지 않는 한 용기의 하단 및 상단 둘 다를 통해 소나타 펩티드 합성기에 연결된 200 ml-유리 반응 용기에서 수행하였다. 모든 시약을 용기의 하단을 통해 첨가하고, 1회의 단일 상단 세척에 이어서 5회의 하단 세척으로 세척을 수행하였다. 모든 용액을 용기의 바닥을 통해 제거하였다. "주기적 교반"은 저부 프릿을 통한 N2 기체의 짧은 펄스를 기재하며; 펄스는 대략 5초 지속되고, 30초마다 발생한다. 기계적 교반은 첨가 동안 및 세척 및/또는 반응 사이클 전반에 걸쳐 수행된다. DMF 중 클로로아세트산/DIC 용액을 제조예 0.25시간 내에 사용하였다. 아미노산 용액은 제조로부터 3일 넘게 사용하지 않았다. HATU 용액을 제조예 5일 내에 사용하였다. DMF = N,N-디메틸포름아미드; NMM = N-메틸모르폴린.
"프렐류드 방법"의 절차는 2 mmol 규모로 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 시버 또는 링크 또는 2-클로로트리틸 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 하기 기재된 절차는 단순히 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 2 mmol 초과의 규모로 규모 확대될 수 있다. 일반적 합성의 개요는 하기와 같다: 아미노산 커플링 전에, 모든 펩티드 합성 순서를 "수지-팽윤 절차"로서 하기 기재된 수지-팽윤 절차로 시작하였다. 1급 아민 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "단일-커플링 절차"를 사용하였다. 2급 아민 N-말단 또는 Arg(Pbf)- 및 D-Arg(Pbf)-의 N-말단에 대한 아미노산의 커플링은 하기 기재된 "이중-커플링 절차"를 사용하였다.
수지의 팽윤 (자동화)
아미노산 커플링 단계 (일반적 절차 A & B의 반복; 자동화)
클로로아세트산으로의 캡핑 (자동화)
전반적 탈보호 (수동)
고리화 (수동)
수지-팽윤 및 제1-커플링 절차:
주: 이 절차는 팽윤 단계를 함유하고, 제1 커플링 사이클로서 사용된다.
200-mL 유리 반응 용기에 수지를 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 4회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 전달 ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단에 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 DMF 중 10%(v/v) 아세트산 무수물 및 10%(v/v) IPEA ~45 mL를 9초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
캡핑 절차를 사용한 단일-커플링:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, ~50 mL, 10초 전달)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, ~50 mL, 10초 전달)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 DMF 중 10%(v/v) 아세트산 무수물 및 10%(v/v) DIEA ~45 mL를 9초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
캡핑 절차를 사용한 이중-커플링:
주: 아미노산 및 커플링 시약의 2회 노출 ("이중-커플링")이 존재한다. 이 절차는 반응하는 말단 아민이 1급이 아닌 2급인 경우에 전형적으로 사용된다.
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 전달, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 DMF 중 10%(v/v) 아세트산 무수물 및 10%(v/v) IPEA ~45 mL를 9초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단일 커플링, 연장된 시간 절차:
주: 커플링 시간은 2시간으로 연장된다.
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 전달, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 DMF 중 10%(v/v) 아세트산 무수물 및 10%(v/v) IPEA ~45 mL를 9초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
최종 커플링 절차:
주: 이 조건은 선형 펩티드로부터 말단 FMOC의 임의의 손실을 방지하기 위해 펩티드의 최종 DCM 세척액을 함유한다는 사실에서 일반적 절차 B와 상이하다.
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 전달, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 1회 세척하였다: DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 반응 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 2회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 아미노산 (DMF 중 0.2 M, 20 mL, 2 당량)에 이어서 HATU (DMF 중 0.4 M, 10 mL, 2 당량), 및 최종적으로 NMM (DMF 중 0.8 M, 10 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 상단에 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 DMF 중 10%(v/v) 아세트산 무수물 및 10%(v/v) DIEA ~45 mL를 9초에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 7회 세척하였다: 각 세척에 대해, DCM (10초, ~50 mL)을 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 90초 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
수동 모드 클로로아세트산 캡핑 절차:
이전 단계로부터의 수지가 들은 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초 전달, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 10초, ~50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반한 다음, 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~ 45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 삼각 플라스크에 DMF 40 mL 중 클로로아세트산 1.9 g (10 당량) 및 DIC 4.7 mL (15 당량)를 첨가하였다. 이 제조된 용액을 수지를 함유하는 200-mL 유리 반응기에, 수동 모드를 사용하여 2초 동안 첨가하고, ~ 10 mL DMF를 프릿의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 2.5일 동안 기계적으로 및 주기적으로 교반하였다. 반응 시간은 훨씬 더 짧을 가능성이 있고 카이저 닌히드린 시험을 사용하여 모니터링할 수 있다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (9초, ~45 mL)를 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 7회 세척하였다: 각 세척에 대해, DCM (10초, ~50 mL)을 용기의 하단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 기계적으로 및 주기적으로 1분 동안 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다.
대안적으로, 4 당량의 아미노산을 사용한 경우에, 상기 단일-커플링 및 이중-커플링 단계에서 아세트산 무수물 캡핑을 수행하지 않았다 (캡핑 없음).
모든 하기 절차에 대한 수동 취급 및 조작:
모든 하기 절차에 대한 수동 취급 및 조작: "탈보호 용액"을 200 mL 에를렌마이어에서 합하여 제조하였다: 1 중량%의 디티오트레이톨 (75 mg), 2.5 부피%의 트리이소프로필실란 (1.875 mL), 및 트리플루오로아세트산 (75 mL). 탈보호 용액을 빙수조에서 5℃로 냉각시킨 후, 수지에 첨가하였다. 수지 0.8 mmol ~4 g을 100 mL 펩티드 합성 용기에 넣고, 차가운 "탈보호 용액"을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 마개를 막고, 진탕기 상에서 1.5시간 동안 진탕시켰다. 여과물을 8x50 mL 폴리프로필렌 팔콘 튜브에 동등하게 수집하였다. 에테르 30 mL를 각각의 튜브에 첨가하고, 마개를 막고, 진탕시켜 백색 침전물을 수득하였다. 원심분리 전에 튜브를 냉장고에서 1시간 동안 냉각시켰다. 각각의 튜브를 원심분리하고 (3분, 2500 rpm), 에테르성 층을 폐기하였다. 침전물을 에테르 (3 x 20 mL)로 세척하고, 원심분리를 반복하여 조 선형 클로로아실화 펩티드를 수득하였다.
아세토니트릴 7.5 mL를 각각의 튜브에 첨가한 다음, 이들을 수성 0.1 M NH4HCO3로 35 mL로 희석하고, 생성된 혼합물을 진탕시켜 모든 고체를 용해시켰다. 주의: 과량의 TFA를 중탄산암모늄으로 켄칭하는 것으로부터 CO2가 발생한다. 모든 용액을 동결 건조 플라스크로 옮기고, 각각의 팔콘 튜브를 아세토니트릴 및 수성 0.1 M NH4HCO3의 1:1 혼합물 5 mL로 세척하였다. 생성된 용액을 1.0 M NaOH를 사용하여 pH 8로 조심스럽게 조정하였다. 용액을 밤새 (18시간) 정치하였다. 반응 완결을 HPLC MS에 의해 확인하였다. 이어서, 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 동결시키고, 동결건조시켜 정제를 위한 백색 고체를 수득하였다.
일반적 탈보호, 고리화, N-메틸화, 클릭, 스즈키 절차:
전반적 탈보호 방법 A:
달리 언급되지 않는 한, 모든 조작을 수동으로 수행하였다. "전반적 탈보호 방법"의 절차는 0.050 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 시버 또는 링크 또는 왕(Wang) 또는 클로로트리틸 수지 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.05 mmol 초과의 규모로 규모화될 수 있다. 50-mL 팔콘 튜브에 수지 및 2.0-5.0 mL의 절단 칵테일 (TFA:TIS:DTT, v/v/w = 95:5:1)을 첨가하였다. 각각의 개별 선형 펩티드에 사용된 절단 칵테일의 부피는 가변적일 수 있다. 일반적으로, 펩티드의 측쇄에 존재하는 보다 많은 수의 보호기는 보다 큰 부피의 절단 칵테일을 필요로 한다. 혼합물을 실온에서 1-2시간, 통상적으로 약 1.5시간 동안 진탕시켰다. 현탁액에 차가운 디에틸 에테르 35-50 mL를 첨가하였다. 혼합물을 격렬히 혼합하였고, 이때 상당량의 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 3-5분 동안 원심분리한 다음, 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하였다. 고체를 Et2O (30-40 mL) 중에 현탁시킨 다음; 혼합물을 3-5분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하였다. 최종 시간 동안, 고체를 Et2O (30-40 mL) 중에 현탁시키고; 혼합물을 3-5분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하여, 질소의 유동 하에 및/또는 하우스 진공 하에 건조시킨 후에 절단된 수지와 함께 조 펩티드를 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 고리화 단계에 대해 동일한 날에 사용하였다.
전반적 탈보호 방법 B:
달리 언급되지 않는 한, 모든 조작을 수동으로 수행하였다. "전반적 탈보호 방법"의 절차는 0.050 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 시버 또는 링크 또는 왕 또는 클로로트리틸 수지 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.05 mmol 초과의 규모로 규모화될 수 있다. 30-ml 바이오-라드 폴리-정제용 크로마토그래피 칼럼에 수지 및 2.0-5.0 mL의 절단 칵테일 (TFA:TIS:H2O:DTT, v/v/w = 94:3:3:1)을 첨가하였다. 각각의 개별 선형 펩티드에 사용된 절단 칵테일의 부피는 가변적일 수 있다. 일반적으로, 펩티드의 측쇄에 존재하는 보다 많은 수의 보호기는 보다 큰 부피의 절단 칵테일을 필요로 한다. 혼합물을 실온에서 1-2시간, 통상적으로 약 1.5시간 동안 진탕시켰다. 산성 용액을 차가운 디에틸 에테르 40 mL로 배출시키고, 수지를 TFA 용액 0.5 mL로 2회 세척하였다. 혼합물을 3-5분 동안 원심분리한 다음, 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하였다. 고체를 Et2O (35 mL) 중에 현탁시킨 다음; 혼합물을 3-5분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고 폐기하였다. 최종 시간 동안, 고체를 Et2O (35 mL) 중에 현탁시키고; 혼합물을 3-5분 동안 원심분리하고; 용액을 고체로부터 경사분리하고, 폐기하여 질소의 유동 하에 및/또는 하우스 진공 하에 건조시킨 후에 조 펩티드를 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 고리화 단계에 대해 동일한 날에 사용하였다.
고리화 방법 A:
달리 언급되지 않는 한, 모든 조작을 수동으로 수행하였다. "고리화 방법 A"의 절차는 0.05 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 펩티드를 생성하는 데 사용된 시버 또는 링크 또는 클로로트리틸 또는 왕 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 절차에 사용된 펩티드의 양의 직접 결정에 기초하지 않는다. 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.05 mmol 초과의 규모로 규모화될 수 있다. 전반적 탈보호로부터의 조 펩티드 고체를 실온에서 50-mL 원심분리 튜브에서 DMF (30-45 mL) 중에 용해시키고, 용액에 DIEA (1.0-2.0 mL)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물의 pH 값은 8이었다. 이어서, 용액을 실온에서 수시간 동안 또는 밤새 또는 2-3일에 걸쳐 진탕되도록 하였다. 반응 용액을 스피드백 또는 진백 EZ-2 상에서 농축 건조시킨 다음, 조 잔류물을 DMF 또는 DMF/DMSO (2 mL) 중에 용해시켰다. 여과한 후, 이 용액을 단일 화합물 역상 HPLC 정제로 처리하여 목적 시클릭 펩티드를 수득하였다.
고리화 방법 B:
달리 언급되지 않는 한, 모든 조작을 수동으로 수행하였다. "고리화 방법 B"의 절차는 0.05 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 펩티드를 생성하는 데 사용된 시버 또는 링크 또는 클로로트리틸 또는 왕 또는 PL-FMP 수지의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 절차에 사용된 펩티드의 양의 직접 결정에 기초하지 않는다. 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.05 mmol 초과의 규모로 규모화될 수 있다. 50-mL 원심분리 튜브 내의 조 펩티드 고체를 중탄산암모늄의 CH3CN/0.1 M 수용액 (1:1,v/v, 30-45 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 실온에서 수시간 동안 진탕되도록 하였다. 반응 용액을 pH 시험지 및 LCMS에 의해 체크하고, 0.1 M 수성 중탄산암모늄 (5-10 mL)을 첨가하여 pH를 8 초과로 조정할 수 있었다. LCMS 상에서 선형 펩티드의 소멸을 기준으로 하여 반응이 완결된 후, 반응물을 스피드백 또는 진백 EZ-2 상에서 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물에 CH3CN:H2O (2:3, v/v, 30 mL)를 채우고, 스피드백 또는 진백 EZ-2 상에서 농축 건조시켰다. 이 절차를 반복하였다 (통상적으로 2회). 이어서, 생성된 조 고체를 DMF 또는 DMF/DMSO 또는 CH3CN/H2O/포름산 중에 용해시켰다. 여과한 후, 용액을 단일 화합물 역상 HPLC 정제에 적용하여 목적 시클릭 펩티드를 수득하였다.
수지 상(on-resin) N-메틸화 방법 A.
바이오-라드 튜브 내의 수지 (50 μmol)에 CH2Cl2 (2 mL)를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 진탕시켰다. 2-니트로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (44.3 mg, 200 μmol, 4 당량)를 첨가한 다음, 이어서 2,4,6-트리메틸피리딘 (0.040 mL, 300 μmol, 6 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 용매를 배출시키고, 수지를 CH2Cl2 (5 mL x 3), DMF (5 mL x 3)에 이어서 THF (5 mL x 3)로 세정하였다. 수지에 THF (1 mL)를 첨가하였다. 트리페닐포스핀 (65.6 mg, 250 μmol, 5 당량), 메탄올 (0.020 mL, 500 μmol, 10 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 DIAD (0.040 mL, 250 μmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2-16시간 동안 진탕시켰다. 반응을 반복하였다. 트리페닐포스핀 (65.6 mg, 250 μmol, 5 당량), 메탄올 (0.020 mL, 500 μmol, 10 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 DIAD (0.040 mL, 250 μmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1-16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 배출시키고, 수지를 THF (5 mL x 3) 및 CHCl3 (5 mL x 3)로 세척하였다. 수지를 공기 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다. 수지를 DMF (2 mL) 중에서 진탕시켰다. 2-메르캅토에탄올 (39.1 mg, 500 μmol)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.038 mL, 250 μmol, 5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 진탕시켰다. 용매를 배출시켰다. 수지를 DMF (4 x)로 세척하였다. 공기 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
수지 상에서의 N-메틸화 방법 B (Turner, R.A. et al., Org. Lett., 15(19):5012-5015 (2013)).
모든 조작은 달리 언급되지 않는 한 수동으로 수행하였다. "수지 상 N-메틸화 방법 A"의 절차는 0.100 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재하며, 여기서 규모는 펩티드를 생성하는 데 사용된 수지에 결합된 시버 또는 링크 링커의 양에 의해 결정된다. 이 규모는 절차에 사용된 펩티드의 양의 직접 결정에 기초하지 않는다. 절차는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.10 mmol 초과의 규모로 규모화될 수 있다. 수지를 25 mL 프릿화 시린지로 옮겼다. 수지에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 진탕시키고, 이어서 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (4.0 mL)로 3회 세척하였다. 반응 용기에 피페리딘:DMF (20:80 v/v, 4.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 진탕시키고, 이어서 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (4.0 mL)로 연속적으로 3회 및 DCM (4.0 mL)으로 3회 세척하였다. 수지를 DMF (2.0 mL) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.119 ml, 1.00 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.181 ml, 1.20 mmol) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 진탕기에 60분 동안 두었다. 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (4.0 mL)로 연속적으로 3회 및 DCM (4.0 mL)으로 3회 세척하였다. 수지를 건조 THF (2.0 mL)로 3회 세척하여 임의의 잔류수를 제거하였다. 오븐 건조된 4.0 mL 바이알에 THF (1.0 mL) 및 트리페닐포스핀 (131 mg, 0.500 mmol) 및 건조 4 Å 분자체 (20 mg)에 첨가하였다. 용액을 수지로 옮기고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.097 mL, 0.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 수지를 15분 동안 교반하였다. 용액을 프릿을 통해 배출하고, 수지를 건조 THF (2.0 mL)로 3회 세척하여 임의의 잔류수를 제거하였다. 오븐 건조된 4.0 mL 바이알에 THF (1.0 mL), 트리페닐포스핀 (131 mg, 0.50 mmol) 및 건조 4 A 분자체 (20 mg)를 첨가하였다. 용액을 수지로 옮기고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.097 mL, 0.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 수지를 15분 동안 교반하였다. 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (4.0 mL)로 연속적으로 3회 및 DCM (4.0 mL)으로 3회 세척하였다. 수지를 에탄올 (1.0 mL) 및 THF (1.0 mL) 중에 현탁시키고, 수소화붕소나트륨 (37.8 mg, 1.000 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 배출시켰다. 수지를 DMF (4.0 mL)로 연속적으로 3회 및 DCM (4.0 mL)으로 3회 세척하였다.
수지 상 N-알킬화 절차 방법 A:
THF 3 mL 중 알킬화 기에 상응하는 알콜 (0.046 g, 1.000 mmol), 트리페닐포스핀 (0.131 g, 0.500 mmol), 및 DIAD (0.097 mL, 0.500 mmol)의 용액을 노실화 수지 (0.186 g, 0.100 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수지를 THF (5 mL)로 3회 세척하고, 상기 절차를 1-3회 반복하였다. 반응 진행을 TFA 1 mL 중 TIS 50 μL의 용액으로 1.5시간 동안 처리된 소형 수지 샘플의 TFA 마이크로-절단에 의해 모니터링하였다.
수지 상 N-알킬화 절차 방법 B:
노실화 수지 (0.100 mmol)를 N-메틸피롤리돈 (NMP) (3 mL)으로 3회 세척하였다. NMP (3 mL), 알킬 브로마이드 (20 당량, 2.000 mmol) 및 DBU (20 당량, 0.301 mL, 2.000 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수지를 NMP (3 mL)로 세척하고, 상기 절차를 1회 더 반복하였다. 반응 진행을 TFA 1 mL 중 TIS 50 μL의 용액으로 1.5시간 동안 처리된 소형 수지 샘플의 TFA 마이크로-절단에 의해 모니터링하였다.
N-노실레이트 형성 절차:
DCM (2 mL) 중 콜리딘 (10 당량)의 용액에 이어서 DCM (1 mL) 중 Nos-Cl (8 당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수지를 DCM (4 mL)으로 3회 및 DMF (4 mL)로 3회 세척하였다. 교대로 DCM 및 DMF 세척을 3회 반복하고, 이어서 4회의 DCM 세척의 1개의 최종 세트 (4 mL)를 반복하였다.
N-노실레이트 제거 절차:
수지 (0.100 mmol)를 DMF (3 mL)로 3회 세척하고 NMP (3 mL)로 3회 세척하여 팽윤시켰다. NMP (3 mL), DBU (0.075 mL, 0.500 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (0.071 mL, 1.000 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 여과하고 NMP (3 mL)로 세척한 후, 수지를 NMP (3 mL), DBU (0.075 mL, 0.500 mmol) 및 2-메르캅토에탄올 (0.071 mL, 1.000 mmol)의 용액으로 실온에서 5분 동안 재처리하였다. 수지를 NMP (3 mL)로 3회, DMF (4 mL)로 4회 및 DCM (4 mL)으로 4회 세척하고, 심포니 펩티드 합성기 상에서 서열 조립을 완료하기 위해 심포니 반응 용기에 다시 넣었다.
PL-FMP 수지 상에 아민을 사전로딩하기 위한 일반적 절차:
PL-FMP 수지 (노바바이오켐, 1.00 mmol/g 치환)를 실온에서 DMF (20 mL/mmol)로 팽윤시켰다. 용매를 배출시키고, DMF 10 ml를 첨가한 후, 아민 (2.5 mmol) 및 아세트산 (0.3 mL)을 반응 용기에 첨가하였다. 10-분 교반 후, 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 수지를 DMF (1x), THF/H2O/AcOH (6:3:1) (2x), DMF (2x), DCM (3x)으로 세척하고, 건조시켰다. 아민으로 사전로딩된 생성된 PL-FMP 수지를 하기 방법에 의해 체크할 수 있다: 상기 수지 100 mg을 취하고, DCM (2 mL) 중 벤조일 클로라이드 (5 당량), 및 DIEA (10 당량)와 실온에서 0.5시간 동안 반응시킨다. 수지를 DMF (2x), MeOH (1x), 및 DCM (3x)으로 세척하였다. 이어서, 샘플을 40% TFA/DCM (1시간)으로 절단하였다. 생성물을 수집하고, HPLC 및 MS에 의해 분석하였다. 수집된 샘플을 건조시키고, 중량을 수지 로딩으로 하였다.
Cl-트리틸 수지 상에 Fmoc-아미노산을 사전로딩하기 위한 일반적 절차:
프릿이 장착된 유리 반응 용기에 2-클로로-클로로트리틸 수지 메쉬 50-150 (1.54 meq / 그램, 1.94 그램, 3.0 mmol)을 첨가하여 DCM (5 mL) 중에서 5분 동안 팽윤시켰다. DCM (5 mL) 중 산 (3.00 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이어서 DIPEA (2.61 ml, 15.00 mmol, 5.0 당량)를 수지에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60분 동안 진탕시켰다. DIEA (0.5 mL) 및 메탄올 (3 mL)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 진탕시켰다. 반응 용액을 프릿을 통해 여과하고, 수지를 DCM (4 x 5 mL), DMF (4 x 5 mL), DCM (4 x 5 mL), 디에틸 에테르 (4 x 5 mL)로 세정하고, 질소의 유동을 사용하여 건조시켰다. 수지 로딩은 하기와 같이 결정될 수 있다:
수지 샘플 (13.1 mg)을 진탕시키면서 10분 동안 20% 피페리딘 / DMF (v/v, 2.0 mL)로 처리하였다. 이 용액 1 mL를 25.0 mL 부피 플라스크로 옮기고, 메탄올로 25.0 mL의 총 부피로 희석하였다. 20% 피페리딘/DMF (v/v, 1.0 mL)의 블랭크 용액을 메탄올로 부피 플라스크에서 25.0 mL로 희석하였다. UV를 301 nm으로 설정하고, 블랭크 용액으로 0으로 만든 다음, 용액을 흡광도 = 1.9411로 판독하였다. (1.9411/20 mg)*6.94 = 0.6736. 수지의 로딩은 0.6736 mmol/g인 것으로 측정되었다.
수지 상 클릭 반응 방법 A:
이 절차는 0.050 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재한다. 이는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.050 mmol 규모 초과 또는 미만으로 규모화될 수 있다. 알킨 함유 수지 (각각 50 μmol)를 바이오-라드 튜브로 옮기고, DCM (2 x 5 mL x 5분)에 이어서 DMF (2 x 5 mL x 5분)로 팽윤시켰다. 200-mL 병에 하기: 아스코르브산 (비타민 C, 0.026 g, 0.150 mmol), 비스(2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디오네이토)구리(II) (10.75 mg, 0.025 mmol), DMF (1.5 mL), 2,6-루티딘 (0.058 mL, 0.50 mmol) 및 THF (1.5 mL)에 이어서 DIEA (0.087 ml, 0.50 mmol) 및 실시예에 사용된 상응하는 아지드 (1.0-2.0 당량)의 30배를 채웠다. 모든 것이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 상기 바이오-라드 튜브 내의 DMF를 배출시키고, 상기 클릭 용액 (각각 3 mL)을 각각의 바이오-라드 튜브에 첨가하였다. 튜브를 오비탈 진탕기 상에서 밤새 진탕시켰다. 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (3 x 2 mL) 및 DCM (3 x 2 mL)으로 세척하였다.
수지 상 클릭 반응 방법 B:
이 절차는 0.050 mmol 규모 상에서 수행된 실험을 기재한다. 이는 기재된 부피를 규모의 배수로 조정함으로써 0.050 mmol 규모 초과 또는 미만으로 규모화될 수 있다. 알킨 함유 수지 (각각 50 μmol)를 바이오-라드 튜브로 옮기고, DCM (2 x 5 mL x 5분)에 이어서 DMF (2 5 mL x 5분)로 팽윤시켰다. 별도의 병에서, 질소를 DMSO 4.0 mL 내로 15분 동안 버블링하였다. DMSO에 아이오딘화구리 (9.52 mg, 0.050 mmol, 1.0 당량) (초음파처리됨), 루티딘 (58 μL, 0.500 mmol, 10.0 당량) 및 DIEA (87 uL, 0.050 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 용액을 질소로 다시 퍼징하였다. DCM을 프릿을 통해 배출하였다. 개별 바이알에서, 아스코르브산 (8.8 mg, 0.050 mmol, 1.0 당량)을 물 (600 uL) 중에 용해시켰다. 질소를 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. 커플링 파트너를 튜브에 분포시킨 다음 (0.050 mmol 내지 0.10 mmol, 1.0 내지 2.0 당량), 이어서 DMSO 구리 및 염기 용액 및 최종적으로 아스코르브산 수용액을 분포시켰다. 용액을 질소 블랭킷으로 토핑하고, 캡핑하였다. 튜브를 회전 혼합기 상에 16시간 동안 두었다. 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 DMF (3 x 2 mL) 및 DCM (3 x 2 mL)으로 세척하였다.
수지 상에서의 스즈키 반응 절차:
바이오 라드 튜브에 4-브로모-페닐알라닌 측쇄를 함유하는 N-말단 Fmoc-보호된 선형 폴리펩티드의 50 umole의 건조된 링크 수지를 넣었다. 수지를 DMF (2 x 5 mL)로 팽윤시켰다. 여기에 p-톨릴보론산 (0.017 g, 0.125 mmol)의 DMF 용액 (2 mL), 인산칼륨 (0.2 mL, 0.400 mmol)에 이어서 촉매 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [PdCl2(dtbpf)] (3.26 mg, 5.00 μmol)을 첨가하였다. 튜브를 실온에서 밤새 진탕시켰다. 용액을 배출시키고, 수지를 DMF (5 x 3 mL)로 세척한 다음, 교대로 DCM (2x 3 mL), 이어서 DMF (2 x 3 mL), 이어서 DCM (5 x 3 mL)으로 세척하였다. 수지의 작은 샘플을 1ml TFA 중 235 μL의 TIS를 사용하여 실온에서 1시간 동안 마이크로-절단하였다. 나머지 수지를 N-말단의 펩티드 커플링 또는 클로로아세트산 캡핑의 다음 단계에 사용하였다.
용액 상 클릭 반응 방법 A:
20-mL 섬광 바이알에 아스코르브산나트륨 (나트륨 (R)-2-((S)-1,2-디히드록시에틸)-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트) 및 황산구리(II) 5수화물 (CuSO4:아스코르브산나트륨 몰비: 1:3 내지 1:5)의 100배를 첨가하였다. 반응물을 물로 희석하였다. 이 용액을 실온에서 1-10분 동안 진탕시켰다. 생성된 황색빛 슬러리를 반응물에 첨가하였다.
알킨 및 아지드 (1.0-2.0 당량)를 함유하는 바이알에 당량의 상기 구리 용액 (CuSO4: 0.3-1.0 당량의 알킨)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1-3시간 동안 진탕시키고, 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우 추가량의 아지드 또는 구리 용액을 첨가하여 트리아졸 형성을 유도할 수 있다. 완결된 후, 혼합물을 CH3CN : 수성 NH4CO3 용액 (v/v 1:1)으로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC 정제를 통해 동일한 날에 정제하였다.
용액 상 클릭 반응 방법 B:
건조 1:2 내지 1:3 몰비의 황산구리(II) 5수화물 및 아스코르브산나트륨을 황산구리 5수화물에 대해 0.1-0.3 M의 농도로 희석함으로써 CuSO4 및 아스코르브산나트륨의 원액을 제조하였다. DMF (0.05-0.1 M) 중 펩티드 알킨의 용액에 실시예에서 사용된 상응하는 아지드 (1.0-2.0 당량)에 이어서 상기 새로 제조된 수성 구리 용액 (0.03-1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 필요한 경우 추가량의 아지드 또는 구리 용액을 첨가하여 트리아졸 형성을 유도할 수 있다. 완전 전환 시, 혼합물을 희석하고, 여과하고, 동일한 날 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
지방산 쇄 커플링 절차 A:
정교화된 펩티드에 DMF (2.0 mL), 지방 활성화된 에스테르 (0.077 내지 0.205 mmol, 1.5 내지 4.0 당량) 및 DIEA (0.036 내지 0.072 mL, 0.205 mmol, 4.0-8.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 진탕되도록 하였다. 반응 혼합물을 몇 방울의 아세트산으로 중화시키고, 정제하였다.
지방산 쇄 커플링 절차 B:
정교화된 펩티드에 DMF (2.0 mL), 지방 활성화된 에스테르 (0.077 내지 0.205 mmol, 1.5 내지 4.0 당량) 및 DIEA (0.036 내지 0.072 mL, 0.205 mmol, 4.0-8.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 진탕되도록 하였다. 반응 혼합물을 바이오타지 V10 장치를 사용하여 농축 건조시켰다. 조 pdt에 TFA/물의 용액 (90:10, v:v) 2.0 mL를 첨가하고, 용액을 20분 동안 진탕되도록 하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조시키고, DMF 2.0 mL 중에 재용해시켜 정제를 수행하였다.
심포니 Dde/ivDde 탈보호 절차:
이전 단계로부터의 수지를 함유하는 반응 용기를 하기와 같이 연속적으로 2회 세척하였다: 각각의 세척에 대해, DMF (2.5 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 5회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF 중 히드라진의 용액 (2% v/v, 2.5 mL)을 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 수지를 하기와 같이 연속적으로 6회 세척하였다: 각 세척에 대해, DMF (2.5 mL)를 용기의 상단을 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 30초 동안 주기적으로 교반한 후에 용액을 프릿을 통해 배출하였다. 생성된 수지를 직접 후속 단계에 사용하였다.
일반적 정제 절차:
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: B의 특정 백분율에서 0-분 유지, 이어서 20-30분에 걸쳐 B의 이 백분율에서 보다 높은 백분율로의 선형 증가, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20-40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질이 직교 분석 데이터에 기초하여 순수하지 않은 경우에, 이를 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: B의 특정 백분율에서 0-분 유지, 이어서 B의 출발 백분율로부터 20-30분에 걸쳐 선형 증가, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20-40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율 및 순도를 결정하였다.
대안적으로, 초기 분석 데이터에 기초하여, 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: B의 특정 백분율에서 0-분 유지, 이어서 20분에 걸쳐 B의 출발 백분율로부터 선형 증가, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질이 직교 분석 데이터에 기초하여 순수하지 않은 경우에, 이를 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건을 사용하여 추가로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: B의 특정 백분율에서 0-분 유지, 이어서 20분에 걸쳐 B의 이 백분율에서 보다 높은 백분율로의 선형 증가, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집은 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율 및 순도를 결정하였다.
비천연 아미노산 합성:
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일)프로판산의 제조
단계 1
DMF (200 mL) 중 (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1H-인돌-3-일) 프로파노에이트 (25.0 g, 58.3 mmol) 및 탄산세슘 (20.9 g, 64.2 mmol)의 0℃ 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (9.36 mL, 64.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수:수성 1N HCl (1:1)에 부은 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 칼럼, 20 칼럼 부피에 걸쳐 0-50% EtOAc:Hex)로 적용하여 (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트를 백색 고체 (29.6 g, 93%)로서 수득하였다.
단계 2
H2를 MeOH (200 mL) 중 (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (29.6 g, 54.5 mmol) 및 Pd-C (1.45 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 통해 실온에서 10분 동안 천천히 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 H2의 양압 하에 교반하면서, 전환을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 증발시켜 조 (S)-2-아미노-3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일)프로판산 (17.0 g)을 수득하였으며, 이를 단계 3에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3
아세톤:물 (50.0 mL:100 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3- 일)프로판산 (5.17 g, 16.2 mmol) 및 중탄산나트륨 (6.8 g, 81 mmol)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (5.48 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였으며, 이때 LCMS 분석은 완전한 전환을 나타냈다. 격렬히 교반된 혼합물을 수성 1N HCl의 느린 첨가를 통해 산성화시켰다. 산성화되면, 혼합물을 DCM (150 mL)으로 희석한 다음, 단리된 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (330 g 칼럼, 20 칼럼 25 부피에 걸쳐 20-80% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(1-(2-(tert부톡시)-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일)프로판산을 백색 발포체 (7.26 g, 83%)로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.80 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.54 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 30 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 9H). ESI-MS(+) m/z = 541.3 (M + H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산의 제조
단계 1
DMF (350 mL) 중 (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (70 g, 173 mmol) 및 K2CO3 (35.8 g, 259 mmol)의 냉각된 교반 용액에 tert-부틸-2-브로모아세테이트 (30.6 mL, 207 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 염수 용액 (1000 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL), 포화 염수 용액 (500 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 검을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 백색 고체 (78 g, 85%)를 수득하였다.
단계 2
(S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)프로파노에이트 (73 g, 140 mmol)를 MeOH (3000 mL) 중에 용해시키고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 상기 퍼징된 혼합물에 Pd/C (18 g, 16.91 mmol)를 첨가하고, 3 kg의 수소압 하에 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 층 (셀라이트(Celite)®)을 통해 여과하고, 메탄올 (1000 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (36 g, 87%)를 수득하였다.
단계 3
물 (440 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)프로판산 (38 g, 129 mmol) 및 중탄산나트륨 (43.2 g, 515 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (440 mL) 중에 용해시킨 Fmoc-OSu (43.4 g, 129 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1.5 N HCl (200 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (250 mL), 포화 염수 용액 (250 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 검을 수득하였다. 상기 조 화합물을 용리액으로서 클로로포름 중 6% MeOH를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담녹색 검을 수득하였다. 검을 석유 에테르로 추가로 연화처리하여 회백색 고체 (45 g, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 - 12.58 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25 - 4.10 (m, 4H), 3.34 (br s, 3H), 3.02 (dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=14.1, 10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산의 제조
단계 1
(S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트 (10 g, 24.66 mmol)를 N2 유출구와 함께 자기 교반 하에 250 mL 다중구 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (100 mL)에 녹였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 피리딘 (5.49 mL, 67.8 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 이어서 트리플산 무수물 (11.46 mL, 67.8 mmol)을 -40℃에서 천천히 첨가하고, -40℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 물로 켄칭한 다음, 시트르산 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 (11.93 g, 22.20 mmol, 90% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
DMF의 용액 (1500 mL)을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 여기에 포름산나트륨 (114 g, 1676 mmol) 및 아세트산 무수물 (106 mL, 1123 mmol)을 첨가하였다. 퍼징을 계속하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (194 mL, 1111 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다.
10-리터 오토클레이브에 DMF (3200 mL)를 첨가하고, 시스템을 질소로 퍼징하였다. 질소 퍼징 조건 하에, (S)-벤질 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)페닐)프로파노에이트 (300 g, 558 mmol), 염화리튬 (71 g, 1675 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (24.17 g, 58.6 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아세트산팔라듐 (II) (12.9 g, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 상기 제조된 용액을 첨가하고, 80℃로 16시간 동안 가열하였다.
반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 토렌트 칼럼에 첨가하고, 석유 에테르 및 에틸 아세테이트로 용리시켰다. 석유 에테르 중 30%-65% 에틸 아세테이트의 분획을 농축시켜 크림색 고체 (300 g)를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (700 mL) 중에 용해시키고, 석유 에테르를 천천히 첨가하였다. 석유 에테르 중 약 20% 에틸 아세테이트에서 백색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 세척하여 백색 고체 (180 g, 수율 74%)를 수득하였다.
단계 3
2000-mL 다중구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-4-(3-(벤질옥시)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)벤조산 (130 g, 300 mmol), 디클로로메탄 (260 mL) 및 시클로헥산 (130 mL)을 채웠다. 슬러리 반응 혼합물에 BF3.OEt2 (3.80 mL, 30.0 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 이어서 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (262 g, 1200 mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가시, 슬러리는 천천히 용해되기 시작하였고, 첨가 종료시 완전히 용해되었다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 나머지 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조 물질을 토렌트에 의해 1.5 Kg 실리사이클 칼럼을 사용하여 정제하였다. 생성물 반점을 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물로 용리시켰다. 수집된 분획을 농축시켜 무색 액체 (120 g, 수율 82%)를 수득하였다.
단계 4
(S)-tert-부틸 4-(3-(벤질옥시)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-옥소프로필)벤조에이트 (200 g, 409 mmol)를 MeOH (4000 mL) 중에 용해시키고, N2를 10분 동안 퍼징하였다. Pd/C (27.4 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 H2 하에 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 메탄올로 세척하였다. 수득된 여과물을 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 5% 메탄올 : 디에틸 에테르 혼합물과 함께 15분 동안 교반한 후, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다. 이를 디에틸 에테르 중 5% 메탄올을 사용하여 슬러리로 만들고, 15분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 (S)-2-아미노-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산을 백색 고체 (105g, 수율 97%)로서 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 0.971분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 266.2.
단계 5
(S)-2-아미노-3-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산 (122 g, 460 mmol)을 아세톤 (1000 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 (260 mL) 및 중탄산나트륨 (116 g, 1380 mmol)을 첨가하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, Fmoc-OSu (155 g, 460 mmol)를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (2 L)으로 희석한 다음, 물 (1.5 L)을 첨가하였다. 유기 층을 포화 시트르산 용액으로 세척하고, 추출하고, 수성 층을 DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 10% 시트르산 용액, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 수득된 백색 고체를 디에틸 에테르로 슬러리로 만들고, 여과하고, 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체 (80 g, 수율 35%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.83 - 7.73 (m, 3H), 7.60 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.24 (m, 7H), 4.26 - 4.11 (m, 4H), 3.45 - 3.27 (m, 4H), 3.17 (br dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=13.5, 11.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.48 (m, 4H), 1.51 (s, 9H).
tert-부틸 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트의 제조
단계 1
아세톤 (1 L) 및 물 (1 L)의 1:1 혼합물 중 (R)-2-아미노-3-클로로프로판산 히드로클로라이드 (125 g, 781 mmol)의 용액에 Na2CO3 (182 g, 1719 mmol)에 이어서 Fmoc-OSu (250 g, 742 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하고, 수성 층을 5N HCl로 산성화시켰다. HCl 용액을 에틸 아세테이트 (1500 mL에 이어서 2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로판산을 수득하였다. 생성물 (220 g)을 그대로 후속 단계에 사용하였다.
단계 2
DCM (2 L) 중 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로판산 (220 g, 636 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각시켰다. 2-메틸프로펜 (200 mL, 636 mmol)을 용액에 15분 동안 버블링한 다음, H2SO4 (57.7 mL, 1082 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (500 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 용리 용매를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시켜 생성물 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로파노에이트 (83 g, 182 mmol, 29% 수율)를 수득하였다.
단계 3
아세톤 (1000 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-클로로프로파노에이트 (80 g, 199 mmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (119 g, 796 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 40시간 동안 가열하였다. 아세톤을 회전증발기에 의해 제거하고, 조 생성물을 물 (1000 mL) 및 DCM (1000 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 수성 포화 아황산나트륨 용액 (1000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 7에서 9%를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 생성물 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (83 g, 156 mmol, 79%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 4H), 5.67 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.32 (m, 3H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 9H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 제조
단계 1
100-mL 3구 불꽃-건조된 질소-퍼징된 둥근 바닥 플라스크에서, 아연 (2.319 g, 35.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 플라스크를 핫 건을 사용하여 150℃로 가열하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 플라스크에, DMF (50 mL)를 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (0.017 mL, 0.20 mmol) 및 TMS-Cl (0.026 mL, 0.20 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가한 다음, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (5 g, 10.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 출발 아이오다이드가 Zn-착물로 완전히 전환될 때까지 반응 진행을 TLC 및 LCMS를 통해 모니터링하였다. 유기아연 시약의 용액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3) (0.23 g, 0.25 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (SPhos) (0.21 g, 0.51 mmol), 및 tert-부틸 3-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (3.77 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 양압 하에 실온에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 진행을 LCMS를 통해 모니터링하였다. 혼합물을 EtOAc (700 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 NH4Cl (250 mL), 물 (2 x 200 mL), 및 포화 NaCl (수성) (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들) 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물 (19 g)을 수득하였다. 이를 330 g 레디셉 칼럼을 사용하는 이스코 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 7에서 9%로 용리시켰다. 상기 반응 및 정제를 반복하였다. 순수한 분획을 농축시켜 tert-부틸 (S)-3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트를 갈색빛 고체 (10.2 g, 95% 순도, 약 80% 수율)로서 수득하였다. 분석 조건 G: 체류 시간 = 4.23분; ESI-MS(+) m/z [M+2H][M-Boc-tBu+H]+: 441.2.
단계 2
25-mL 다중구 둥근 바닥 플라스크에서, DCM (65 mL)에 이어서 (S)-tert-부틸 3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.5 g, 10.89 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸실란 (4.18 mL, 26.1 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 TFA (5.87 mL, 76 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 천천히 실온이 되게 하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에, TFA (5.87 mL, 76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로 연화처리하고, 냉장실에 저장하여 갈색 고체 (조 중량: 6.5 g)를 수득하였다. 이를 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 분획을 농축시켜 목적 최종 생성물을 회백색 분말 (2.3 g, 46%)로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ ppm: 10.65 (s, 1H), 7.84(d, J = 9.12 Hz, 2H),7.65 (d, J = 9.12 Hz, 2H), 7.42-7.49 (m,1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.85-6.88 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 4-16-4.18(m, 2H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). 분석 조건 F: 체류 시간 = 1.37분; ESI-MS(+) m/z [M+2H][M+H]+: 441.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(7-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 제조
단계 1
50-mL 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 아연 (0.928 g, 14.19 mmol)을 충전하고, 아르곤으로 3회 플러싱한 다음, 플라스크를 150℃로 5분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 아르곤으로 3회 플러싱하였다. DMF (20 mL)를 첨가하고, 이어서 1,2-디브로모에탄 (6.99 μl, 0.081 mmol) 및 TMS-Cl (0.013 mL, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 성공적인 아연 삽입은 현저한 발열을 동반하였다. 5분 후, (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (2.0 g, 4.05 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 아르곤이 충전된 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 상기 알킬 아연 시약, tert-부틸 3-브로모-7-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.26 g, 4.05 mmol)에 이어서 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos) (0.083 g, 0.20 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.093 g, 0.101 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 추가 당량의 Sphos 및 Pd2(dba)3을 첨가하고, 가열을 추가로 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 유기 상을 포화 수성 NH4Cl (100 mL), 물 (50 mL), 및 포화 NaCl (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들) 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 목적 tert-부틸 (S)-3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트를 58% 수율로 수득하였다.
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. 트리에틸실란을 사용한 TFA 가수분해로 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(7-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산을 회백색 고체로서 64% 수율로 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 2.16분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 441.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Shift 12.70 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.76 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.21 (m, 5H), 7.17 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 3H), 4.07 (br s, 1H), 3.19 (br dd, J=14.7, 4.5 Hz, 1H), 3.01 (br dd, J=14.5, 9.6 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 0.02 - -0.06 (m, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(퀴놀린-6-일)프로판산의 제조
단계 1
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 건조 아연 (2.32 g, 35.5 mmol)을 채우고, 아르곤을 3회 플러싱하였다. 플라스크를 150℃로 5분 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하고, 아르곤으로 3회 플러싱하였다. DMF (50 mL)를 첨가한 다음, 이어서 1,2-디브로모에탄 (0.017 mL, 0.20 mmol) 및 TMS-Cl (0.032 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 성공적인 아연 삽입은 현저한 발열을 동반하였다. 5분 후, (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (5.0 g, 10.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다.
아르곤으로 퍼징된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 DMF (50 mL), 6-브로모퀴놀린 (2.53 g, 12.16 mmol), 알킬 아연 시약의 사전에 제조된 용액, (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (5.0 g, 10.14 mmol)에 이어서 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐 (RuPhos) (0.24 g, 0.51 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.23 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반되도록 한 다음, 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 용액을 회전증발기로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물을 농후한 갈색 액체로서 정량적 수율로 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.47분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 495.2.
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. 트리에틸실란을 사용한 TFA 가수분해로 디에틸 에테르 및 물을 사용한 고체-액체 추출 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(퀴놀린-6-일)프로판산을 베이지색 고체로서 40% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 3H), 7.65 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.2, 4.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.32 (dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.11 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.07 (t, J=7.0 Hz, 1H), -0.02 (s, 1H). 분석 조건 E: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 439.0.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일)프로판산의 제조
단계 1
50-mL 3구 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 아연 (1.392 g, 21.28 mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 플라스크를 핫 건을 사용하여 150℃로 가열하고, 아르곤으로 퍼징하였다. 반응물에 DMF (30 mL)를 첨가한 다음, 이어서 1,2-디브로모에탄 (10.48 μl, 0.12 mmol) 및 TMS-Cl (0.016 mL, 0.12 mmol)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (3.0 g, 6.08 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 6-브로모이소퀴놀린 (1.52 g, 7.30 mmol) 및 비스-(트리페닐포스피노)-팔라듐 클로라이드 (0.20 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 적색 농후한 검으로서 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 40에서 42% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 회전증발기 상에서 농축시킨 후, tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일)프로파노에이트 (2.0 g, 66%)를 황색 검으로서 수득하였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 2.46분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 495.3.
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. 트리에틸실란을 사용한 TFA 가수분해로 EtOAc 및 헥산 중 재결정화 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일)프로판산을 회색 고체로서 90% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.55 (s, 1H), 8.46 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.78 (dd, J=7.5, 4.0 Hz, 2H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 4.68 (dd, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 1H), 3.61 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 1.46 (s, 1H). 분석 조건 B: 체류 시간 = 2.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 439.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일)프로판산의 제조
단계 1
DMF (50 mL) 중 아연 (2.319 g, 35.5 mmol)의 교반 혼합물에 디브로모메탄 (0.071 mL, 1.014 mmol) 및 TMS-Cl (0.130 mL, 1.014 mmol)을 첨가하였다. 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (5 g, 10.14 mmol)를 첨가하고, 다시 발열이 관찰되었다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (0.21 g, 0.51 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.23 g, 0.25 mmol) 및 4-브로모이소퀴놀린 (2.11 g, 10.14 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)으로 처리하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 30%로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일)프로파노에이트 (2.5 g, 50%)를 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.44분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 495.2.
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. TFA 가수분해로 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일)프로판산을 디에틸 에테르 연화처리 정제 후에 회백색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 - 8.24 (m, 2H), 8.18 - 8.00 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 4H), 7.59 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 3H), 3.69 (dd, J=14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=14.1, 10.5 Hz, 1H), 0.10 -0.11 (m, 1H). 분석 조건 E: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 441.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 50℃에서 메틸 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트와의 제1 네기시 커플링으로 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 메틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)-2,6-디플루오로페닐)프로파노에이트 (5.5 g, 48.5% 수율)를 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.99분; ESI-MS(+) m/z [M+NH4]+: 527.2.
단계 2
다중구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 (11 g, 21.59 mmol)를 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 (132 mL)을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (132 mL) 중 LiOH (1.09 g, 45.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 38℃ 미만에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 조 화합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 시트르산 용액을 첨가하여 pH를 4 - 5로 조정하였다. 이를 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL)에 이어서 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질 (12 g)을 무색 농후한 덩어리로서 수득하였다. 조 화합물을 120 g 레디셉 칼럼을 사용하여 이스코를 통해 정제하고, 생성물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 20%로 용리시켰다. 분획을 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(tert-부톡시)-3,5-디플루오로페닐)프로판산 (9.0 g, 82%, HPLC 순도 97%)을 백색 솜털모양 고체로서 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 513.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로판산의 제조
단계 1
아연 (0.79 g, 12.00 mmol)을 화염-건조된, 질소-퍼징된 사이드 암 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. DMF (5 mL)를 시린지를 통해 첨가하고, 이어서 촉매량의 아이오딘 (0.16 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. DMF의 색 변화가 무색에서 황색으로, 및 다시 역으로 관찰되었다. 보호된 (R)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (1.97 g, 4.00 mmol)를 즉시 첨가하고, 이어서 촉매량의 아이오딘 (0.16 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반하고; 성공적인 아연 삽입은 현저한 발열을 동반하였다. 유기아연 시약의 용액을 실온으로 냉각되도록 한 다음, Pd2(dba)3 (0.088g, 0.096 mmol), 디시클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀 (0.082 g, 0.200 mmol) 및 8-브로모이소퀴놀린 (1.082 g, 5.20 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소의 양압 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 규조토 (셀라이트(Celite)®)에 통과시켰다. 유기 용매를 포화 수성 NH4Cl (200 mL), 물 (150 mL), 및 포화 수성 NaCl (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 이를 이스코 콤비플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (24 g 실리카 겔 칼럼, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로파노에이트 (380 mg, 0.768 mmol, 19.21% 수율)를 수득하였다. 분석 조건 G: 체류 시간 = 2.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 495.3.
단계 2
(S)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로파노에이트 (380mg, 0.768 mmol)를 50-mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고, DCM (8 mL) 중에 용해시켰다. 트리에틸실란 (0.31 mL, 1.92 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리플루오로아세트산 (2.66 mL, 34.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시켰다. 생성물을 석유 에테르의 첨가에 의해 침전시켰다. 이어서, 생성된 분말을 석유 에테르로 연화처리하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로판산 (320 mg, 0.712 mmol, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR : (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.98 (bs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 4H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 3H), 3.731-3.66 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 1H). 분석 조건 G: 체류 시간 = 2.012분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 439.2, 97.5% 순도.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판산의 제조
단계 1
6-플루오로-1H-인돌로부터의 tert-부틸 6-플루오로-3-아이오도-1H-인돌-1-카르복실레이트의 합성: DMF (15 mL) 중 아이오딘 (3.76 g, 14.80 mmol)의 용액을 DMF (15 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌 (2 g, 14.80 mmol) 및 수산화칼륨 (2.076 g, 37.0 mmol)의 용액에 실온에서 적하하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5% 암모니아 및 0.1% 나트륨 디술파이트를 함유하는 빙수 200 mL에 부었다. 혼합물을 냉장고에 넣어 완전한 침전을 보장하였다. 침전물을 여과하고, 100 mL 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3.80 g을 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (25 mL) 중에 현탁시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (160 mg, 10 mol%) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.84 g, 22.20 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고, 반응물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 0.1 N HCl (25 mL)로 세척하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 35 mL, TLC에 의해 모니터링함)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 6-플루오로-3-아이오도-1H-인돌-1-카르복실레이트 (4.16 g, 11.52 mmol, 78% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR(CDCl3) δ ppm: 7.82 (d, J = 8.23 Hz, 1H), 7.68(s 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 1.66 (s, 9H).
단계 2
화합물을 (S)-tert-부틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 50℃에서 제1 네기시 커플링시켜 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 tert-부틸 (S)-3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(tert-부톡시)-3-옥소프로필)-7-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (690 mg, 1.149 mmol, 57.4% 수율)를 수득하였다. 분석 조건 H: 체류 시간 = 3.885분; ESI-MS(+) m/z [M-Boc-tBu+H]+: 445.2
단계 3
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. TFA 가수분해로 역상 정제용 HPLC (칼럼: 80 g 크기, 실리셉 C18, 19X150mm,5 μm, 이동상: A = 물 중 10mM 아세트산암모늄, B = MeoH.15 mL/분 유량 구배: 0-20분, 5-30%B, 20-55분, 30-80%B, 55-60분, 80-100%B, 100%B에서 5분 동안 유지)에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로판산을 회백색 분말 (96 mg, 0.191 mmol, 16.63% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 75% B)에서 용리시킨 후, 동결건조시켰다. 분석 조건 F: 체류 시간 = 1.367분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 445.3. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 2H), 4.12-4.21 (m, 4H), 3.15-3.18 (m, 1H), 2.97-3.03(m, 1H).
(2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)부탄산의 제조
화합물 (2S,3S)-2-아지도-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)부탄산을 문헌 [Tetrahedron Letters 2001, 42, 4601-4603]에 보고된 절차에 따라 제조하였다. 아지드 환원 단계는 하기 상술된 바와 같이 상이한 조건을 사용하였다.
단계 1
THF (58 mL) 중 (2S,3S)-2-아지도-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)부탄산 (1000 mg, 2.90 mmol)의 용액에 산화백금 (IV) (132 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 수소로 충전하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선으로 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 재충전하였다. 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 EtOH 중에 재용해시켰다. 이 용액을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하여 투명한 용액을 수득하였으며, 이를 진공 하에 농축시켰다 (0.89 g 96% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.13 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 - 7.18 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.80 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.58 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H), 1.53 (d, J=7.3 Hz, 3H). 분석 조건 B: 체류 시간 = 0.93분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 319.1.
단계 2
MeOH (25 mL) 중 (2S,3S)-2-아미노-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-3-일)부탄산 (3.96 g, 12.44 mmol)의 용액에 (9H-플루오렌-9-일)메틸 2,5-디옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (888 mg, 2.76 mmol)에 이어서 Et3N (0.385 mL, 2.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 재용해시키고, 1 N HCl 수용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.3 g, 89% 수율)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않았다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br s, 1H), 8.07 - 7.80 (m, 2H), 7.76 - 7.48 (m, 4H), 7.46 - 7.15 (m, 6H), 5.75 (s, 1H), 4.44 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.39 - 1.27 (m, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(6-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판산의 제조
단계 1
톨루엔/iPrOH (1:1, v:v, 50 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(6-브로모피리딘-3-일)프로파노에이트 (1750 mg, 3.35 mmol)의 교반 용액에 o-톨릴보론산 (911.6 mg, 6.7 mmol) 및 2M Na2CO3 수용액 (25.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 3회 퍼징하였다. 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(II) (123.6 mg, 0.167 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 2회 퍼징하였다. 반응물을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, iPrOH를 회전증발기에 의해 제거하였다. 조 물질을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EtOAc:DCM (1:9)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(6-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로파노에이트 (1.81 g, 3.39 mmol, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(6-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로파노에이트 (1750 mg, 3.19 mmol)를 트리플루오로아세트산 (5.00 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 회전증발기 상에서 건조시키고, 조 생성물을 디에틸 에테르 및 디에틸 에테르 중 1M HCl 중에 용해시켰다. 혼합물을 2시간 동안 초음파처리하여 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(6-(o-톨릴)피리딘-3-일)프로판산 (1.91 g, 3.99 mmol, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.48 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (dd, J=7.2, 4.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 7H), 4.46 (ddd, J=10.7, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 3.00 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-아세트아미도-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
단계 1
5.0-L 다중구 둥근 바닥 플라스크에 아세톤 (1500 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로판산 (150.0 g, 615 mmol), Fmoc-OSu (207 g, 615 mmol), 물 (3000 mL) 중 중탄산나트륨 (258 g, 3073 mmol)의 용액을 한 로트로 채우고, 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 10 N HCl 용액을 사용하여 pH 1로 천천히 산성화시키고, 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 진공 하에 건조시키고, 케이크를 물 (3.0 L)로 세척하였다. 고체를 16시간 동안 건조시켰다. 목적 생성물을 백색 고체 (280 g, 98%)로서 수득하고, 생성물을 후속 단계에 사용하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 2.17분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 466.2.
단계 2
150-mL 압력 튜브 중 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모페닐)프로판산 (1.0 g, 2.144 mmol) 및 (4-아세트아미도페닐)보론산 (0.576 g, 3.22 mmol)과 THF (50 mL)의 교반 용액에, 아르곤을 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, 삼염기성 인산칼륨 (1.366 g, 6.43 mmol)을 첨가하고, 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 이어서, 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.140 g, 0.214 mmol)를 첨가하고, 퍼징을 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 65℃로 26시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 10% 시트르산 수용액 (10 mL)에 이어서 염수 용액으로 세척하여 조 생성물을 수득하였다. 이를 20% DCM으로 연화처리하고, 10분 동안 교반하고, 부흐너 깔때기로 여과한 다음, 10분 동안 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 0.7 g (57%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 519.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.49 (m, 9H), 7.47 - 7.22 (m, 7H), 4.26 - 4.13 (m, 4H), 3.11 (br dd, J=13.8, 4.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.8, 10.8 Hz, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 4H).
반응식 1에서의 스즈키-미야우라 커플링 (SMC) 반응에 대한 일반적 절차. 자기 교반 막대가 구비된 N2-플러싱된 20-mL 섬광 바이알에 Fmoc-할로-Phe-OH (0.5 mmol), 보론산 (1.5-2.5 당량), 및 무수 THF (6 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 N2를 바이알 내로 수 분 동안 버블링함으로써 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (4.5 mol%), DtBuPF (5 mol%), 및 이어서 무수 K3PO4 (2.5 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 수분 동안 탈기한 다음, 바이알을 격막으로 캡핑하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 20% 수성 시트르산 용액을 첨가하여 반응물을 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 실리카 겔을 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (이스코 시스템) 상에 건조-로딩하고, 헥산/EtOAc로 용리시켜 목적 생성물을 수득하였다. 때때로, 헥산/EtOAc 시스템에 달려 있는 화합물의 경우, MeOH/CH2Cl2로 추가로 용리시키는 것이 또한 필요하다.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-(tert-부톡시카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-(tert-부톡시카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산을 SMC 일반적 절차에 따라 제조하였다. 수율: 78% (439 mg); 무색 고체. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.5, 7.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.98 & 2.80 (dd, J = 13.8, 9.6 Hz, total 1H), 1.59 (s, 9H). ESI-HRMS: 계산치 C35H34NO6 [M + H]+ 564.23806, 실측치 564.23896, 질량 차이 1.588 ppm.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3'-(tert-부톡시카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-(tert-부톡시카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산을 SMC 일반적 절차에 따라 제조하였다. 수율: 85% (240 mg); 회백색 고체. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 4.05 (td, J = 8.2, 4.5 Hz, 1H), 3.13 & 2.9 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, total 1H), 2.94 & 2.76 (dd, J = 13.6, 8.7 Hz, total 1H), 1.56 (s, 9H). ESI-HRMS: 계산치 C35H37N2O6 [M + NH4]+ 581.26461, 실측치 581.26474, 질량 차이 0.218 ppm.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-보로노페닐)프로판산의 제조
75-mL 압력 병에 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-브로모페닐)프로판산 (6.0 g, 12.87 mmol) 및 2-메틸 THF (250 mL)를 충전하고, 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 트리-o-톨릴포스핀 (0.31 g, 1.03 mmol), 테트라히드록시디보론 (2.31 g, 25.7 mmol), 아세트산칼륨 (3.79 g, 38.6 mmol)을 10분 간격으로 매번 첨가한 다음, MeOH (100 mL) 및 Pd(OAc)2 (0.12 g, 0.52 mmol)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 퍼징하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 1-리터 분리 깔때기로 옮기고, 2-메틸-THF로 희석하고, 1.5 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 셀라이트에 통과시키고, 농축시켜 흑색 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 석유 에테르로 처리하여 고체 (10 g)를 수득하였으며, 이를 2-메틸-THF로 용해시키고, 목탄 (2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 회전증발기 상에서 진공 없이 50℃에서 가열하였다. 여과한 후, 여과물을 셀라이트에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하여 조 물질 8 g을 미세한 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피에 이어서 석유 에테르로 연화처리하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-보로노페닐)프로판산 (4.0 g, 9.28 mmol, 72.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 432.1 (M+H), tr = 0.82분. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (br d, J=7.9 Hz, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.41 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 4.30 - 4.11 (m, 5H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
실온에서 THF (1 mL) 중 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-보로노페닐)프로판산 (217.5 mg, 0.504 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠 (0.083 mL, 0.757 mmol) 및 XPhos Pd G2 (9.7 mg, 0.012 mmol)의 교반 용액에 0.5 M 수성 K3PO4 (2 mL, 1.000 mmol)를 첨가하였다. N2를 진공으로 3회 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. pH < 6이 될 때까지 반응물에 10% 시트르산을 첨가하였다. 이를 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, SiO2 (5 g)를 첨가하고, 농축시켰다. 이어서, 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 15 칼럼 부피에 걸쳐 0%에서 20% MeOH/CH2Cl2의 구배, 레디셉 SiO2 40 g)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산 (206.1 mg, 0.43 mmol, 85% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다: HPLC: RT=1.04분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 482 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (br s, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.71 - 7.61 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39 (q, J=7.3 Hz, 3H), 7.36 - 7.23 (m, 8H), 4.24 - 4.13 (m, 5H), 3.12 (dd, J=14.0, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=13.6, 10.3 Hz, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. 스즈키 커플링 반응으로 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산 (197.1 mg, 0.40 mmol, 78% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.06분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 500 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 - 12.67 (m, 1H), 7.87 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 3.14 (dd, J=13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.7, 10.6 Hz, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3',4',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 제조
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. 스즈키 커플링 반응으로 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3',4',5'-트리플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)프로판산 (218.5 mg, 0.422 mmol, 84% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.466분 (워터스 액퀴티 BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm 칼럼을 갖는 시마즈 UPLC, CH3CN/H2O/0.1%TFA, 3분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 556. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 6H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.14 (dd, J=13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.7, 10.7 Hz, 1H).
광산화환원 반응에 대한 일반적 절차.
Ir[dF(CF3)ppy2]2(dtbbpy)PF6 (0.018 g, 0.016 mmol, 1 mol %), tert-부틸 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (1.181 g, 2.393 mmol, 1.5 당량), 브로모-피리딘 유도체 (1.596 mmol, 1.00 당량), 분쇄된 Na2CO3 (0.338 g, 3.19 mmol, 2.00 당량), 및 트리스(트리메틸실란)실란 (0.278 g, 1.596 mmol, 1.00 당량)을 오븐-건조된 40-mL 압력-릴리프 스크류 마개 바이알에 충전하였다. 바이알을 마개를 막고, 질소로 퍼징하고, THF (45.0 mL)로 희석한 다음, 초음파처리하였다. 별도의 바이알에 디옥산 1 mL 중 NiCl2-글림 (18 mg, 0.080 mmol, 5 mol%) 및 디-tert부틸비피리딘 (18 mg, 0.096 mmol, 6 mol%)을 충전하였다. 바이알을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 니켈-리간드 착물 용액을 주요 반응 바이알로 옮기고, 혼합물을 완만한 질소 흐름으로 20분 동안 탈기하였다. 반응기를 파라필름으로 밀봉하고, 2개의 34 W 청색 LED 케실 램프 (약 7 cm 떨어져 있음) 사이에 두고, 격렬히 교반되도록 하였다. 16시간 후, 반응물을 LCMS 분석에 의해 모니터링하였다. 생성된 오일을 4 M HCl 디옥산 용액 (15 mL) 중에 용해시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 회전증발기 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 최소량의 메탄올 중에 용해시키고, 정제를 위해 실리카 겔 칼럼 상에 건조 로딩하였다.
(2S)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)프로판산의 제조
혼합물을 실리카 겔 상에서 회전증발시키고, 10%에서 80% EtOAc/헥산을 사용하여 이스코에 의해 정제하였다. 분획을 풀링하고, 농축시켜 목적 생성물을 투명한 오일 (237 mg, 100%)로서 수득하였다. 분석 조건 D: 체류 시간 1.74분; ES+ 475.1.
((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 제조
단계 1
4개의 개별 40-mL 바이알에 디옥산 (18 mL) 중 Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 (5.6 mg, 4.99 μmol) 및 Na2CO3 (249 mg, 2.35 mmol)를 넣고, 각각의 바이알에 테플론 스크류 마개 및 교반용 막대를 장착하였다. 혼합물에 1-아이오도-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (0.16 mL, 1.02 mmol)을 첨가하고, 잠시 교반한 다음, 트리스(트리메틸실릴)실란 (0.23 mL, 0.75 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 현탁액을 질소로 5분 동안 탈기 (캡 온(cap on))하였다. 개별 40-mL 바이알에 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (22 mg, 0.10 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (33 mg, 0.12 mmol)디옥산 (10 mL)을 첨가하고, 이 용액을 질소 기체로 10분 동안 탈기 (캡 온)하고, 교반하였다. Ir 혼합물에 Ni 용액 2.5 mL, 및 디옥산 (20 mL) 중 아이오도 알라닌, tert-부틸 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아이오도프로파노에이트 (987 mg, 2.0 mmol)의 용액 5 mL를 첨가한 다음, 혼합물을 질소 기체로 추가로 5분 동안 탈기하였다 (캡 온). 바이알을 파라필름으로 밀봉하고, 광 및 팬이 켜진 둥근 광산화환원 반응기에 넣고, 40시간 동안 교반하였다. 반응물을 조명/반응기로부터 제거하였다. 각각의 바이알의 흑색빛 반응 혼합물을 500-mL 삼각 플라스크에 붓고, 여기에 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (텔레다인 이스코 콤비플래쉬 Rf, 10 칼럼 부피에 걸친 용매 A/B=CH2Cl2/EtOAc를 사용한 0%의 구배, DCM 용액으로서 로딩된 레디셉 SiO2 80)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜 생성물 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 (865.2 mg, 1.64 mmol, 82% 수율, 무색 오일로서 단지 약 73% HPLC 순도를 수득하였으며, 이를 탈보호 단계에 그대로 사용하였다: HPLC: RT=1.62분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 550 [M+23]+
단계 2
실온에서 디클로로메탄 (8.2 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트 (865.2 mg, 1.64 mmol)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4M, 8.20 mL, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 이스코 ACCQ 정제용 상에서 2회 주입에 걸쳐 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 회전증발기 상에서 부분적으로 농축시킨 다음, 주말에 걸쳐 혼합물 상에 공기를 취입하였다. 잔류물을 CH3CN 중에 용해시키고, 물로 희석하고, 동결시키고, 동결건조시켜 생성물 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산 (344.1 mg, 0.73 mmol, 44.5% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.38분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1.5분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 472 [M+1]+, 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) ppm δ 7.88 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (br d, J=7.6 Hz, 3H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.11 (br dd, J=13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (br dd, J=13.6, 9.1 Hz, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링으로 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물인 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)프로파노에이트 (140.5 mg, 0.298 mmol, 61.1% 수율)를 수득하였다. HPLC: RT=1.21분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); 분석 조건 F: 체류 시간 = 1.21분; ESI-MS(+) m/z [M-tBu+H]+: 416. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.39 (dd, J=10.5, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=10.5, 7.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (s, 8H)
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,5-디메틸페닐)프로판산 (115.2 mg, 0.277 mmol, 93% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.03분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 416 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.79 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.3, 4.2 Hz, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.02 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 6.91 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 5H), 3.07 (dd, J=14.1, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=14.1, 10.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물인 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노에이트 (66.3 mg, 0.13 mmol, 24.9% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.19분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 474 [M-tBu]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=7.6, 3.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.34 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.40 (dd, J=10.3, 6.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.14 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로판산 (58.3 mg, 0.139 mmol, 85% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.02분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 420 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 - 12.66 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 4H), 3.03 (dd, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.6, 10.6 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물인 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)프로파노에이트 (77.1 mg, 0.151 mmol, 29.1% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.15분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 454 [M-t-Bu]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.33 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 3H), 6.85 (dd, J=10.8, 9.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 5.40 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.38 (dd, J=7.0, 4.5 Hz, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)프로판산 (45.9 mg, 0.101 mmol, 66.9% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=0.99분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 454 [M+1]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br s, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.16 (br dd, J=13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J=13.6, 10.7 Hz, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,3-디메틸페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물인 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,3-디메틸페닐)프로파노에이트 (107.5 mg, 0.228 mmol, 55.5% 수율)를 황갈색 점성 오일로서 수득하였다. HPLC: RT=1.21분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 416 [M-t-Bu]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 5.30 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=10.6, 7.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=10.4, 7.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J=14.2, 7.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2,3-디메틸페닐)프로판산 (72.9 mg, 0.175 mmol, 77% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.03분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 416 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 2H), 7.42 (td, J=7.2, 4.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 3H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.15 (dd, J=14.1, 4.1 Hz, 1H), 2.85 (dd, J=13.9, 10.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물, tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로파노에이트 (136.9 mg, LCMS는 77% 생성물 및 23% 불순물을 나타냄)를 점성 오일로서 수득하였다. 그대로 사용하고, tBu 가수분해 후에 정제하였다.
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-3-메틸페닐)프로판산 (79.7 mg, 0.190 mmol, 66.0% 수율)을 크림색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.02분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 420 [M+1]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br s, 1H), 7.89 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=11.6, 7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.14 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 4H), 3.17 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J=13.6, 10.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H). 1H NMR 및 LCMS는 14% 불순물을 나타냈다.
((S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)프로판산의 제조
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물, tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)프로파노에이트 (148.1 mg, 0.311 mmol, 65.4% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. HPLC: RT=1.19분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 420 [M-t-Bu]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.41 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.43 (dd, J=10.4, 7.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=10.1, 7.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J=13.9, 6.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)프로판산 (98.1 mg, 0.23 mmol, 75% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.01분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 420 [M+1]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (br s, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (td, J=7.4, 3.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 5H), 3.15 (dd, J=13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.8, 10.3 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)프로파노에이트 (117.7 mg, 0.24 mmol, 50.4% 수율)의 동일한 절차에 따라 무색 고체로서 제조하였다. HPLC: RT=1.15분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 436 [M-t-Bu]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 5.41 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.41 (dd, J=10.4, 7.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.9, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=14.4, 6.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)프로판산 (79.5 mg, 0.183 mmol, 76% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=0.98분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 436 [M+1]+. 214의 염기 피크 = 완전히 탈보호된 아미노산 단편가 또한 관찰되었다. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=6.1, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (dt, J=8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (dd, J=13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=13.7, 10.7 Hz, 1H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메톡시-5-메틸페닐)프로판산의 제조
단계 1
화합물을 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로파노에이트의 동일한 절차에 따라 제조하였다. 광산화환원 커플링에 의해, 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 생성물인 tert-부틸 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메톡시-5-메틸페닐)프로파노에이트 (73.9 mg, 0.15 mmol, 31.3% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다. HPLC: RT=1.20분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 488 [M-tBu+H]+. 1H NMR (499 MHz, 클로로포름-d) δ 7.78 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.05 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.70 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
단계 2
최종 생성물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판산의 동일한 절차에 따라 수득하였다. HCl/디옥산을 사용하여 tBu 에스테르를 제거하여 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(2-메톡시-5-메틸페닐)프로판산 (44.7 mg, 0.104 mmol, 68.4% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC: RT=1.02분 (워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 um 2.1 x 50 mm, CH3CN/H2O/0.05%TFA, 1분 구배, 파장=254 nm); MS (ES): m/z= 432 [M+H]+. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br s, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42 (td, J=7.2, 3.5 Hz, 2H), 7.32 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.10 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.12 (dd, J=13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.4, 10.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산의 제조
단계 1
10-L 다중구 둥근 바닥 플라스크에 메틸 (tert-부톡시카르보닐)-D-세리네이트 (50 g, 228 mmol), 디에틸 에테르 (4200 mL)를 채웠다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (456 mL, 1368 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (1500 mL)을 적가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 40℃에서 농축시켜 무색 농후한 액체를 수득하였다. 조 물질을 I2PAC에 의해 정제하였다. 목적 분획을 50% EtOAc:석유 에테르 혼합물로 용리시키고, 수집하고, 40℃에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-(1,3-디히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (43.5 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 3.70 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
단계 2
50-mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (R)-(1,3-디히드록시-3-메틸부탄-2-일)카르바메이트 (43.0 g, 196 mmol), 아세토니트릴 (650 mL)을 채우고, 용액이 투명해질 때까지 교반하였다. 인산나트륨 완충제 (460 mL, 196 mmol) (pH=6.7, 0.67 M), (디아세톡시아이오도)벤젠 (4.48 g, 13.92 mmol), 및 TEMPO (2.206 g, 14.12 mmol)를 순차적으로 첨가한 다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 아염소산나트륨 (19.95 g, 221 mmol)을 첨가하였다. 반응물의 색상은 흑색으로 변하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 오렌지색 반응물을 포화 염화암모늄 용액 (1000 mL)으로 켄칭하고, pH 미터를 사용하여 1.5 N HCl (330 mL)을 사용하여 pH=2로 조정하였다. 수용액을 고체 NaCl로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (34.0 g, 74.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하고, 직접 후속 단계에 사용하였다. 1H NMR (MeOD, 300 MHz) δ 3.98 (s, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.16 (9s, 3H).
단계 3
2000-mL 1구 플라스크에 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (90 g, 386 mmol)디옥산 (450 mL)을 채우고, 0℃로 냉각시켰다. 디옥산 중 4N HCl (450 mL, 1800 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 이를 농축시키고, 톨루엔 (2 x)과 공비혼합한 다음, 에틸 아세테이트와 함께 10분 동안 교반하였다. 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸부탄산, HCl (70 g, 107% 수율)을 백색 고체로서 수득하고, 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 4
3000-mL 다중구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸부탄산, HCl (70 g, 413 mmol), 디옥산 (1160 mL) 및 물 (540 mL)을 채웠다. 교반 용액은 투명해졌고, 물 (1160 mL) 중 중탄산나트륨 (104 g, 1238 mmol)의 용액을 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 1,4-디옥산 (1460 mL) 중 Fmoc-OSu (139 g, 413 mmol)의 용액을 실온에서 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 생성된 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 1000 mL)로 세척하였다. 수용액을 pH 1-2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 (135.7 g)를 수득하였다. 포획된 디옥산 및 에틸 아세테이트를 제거하기 위해 하기 절차를 따랐다: 고체를 에틸 아세테이트 (1200 mL) 중에 용해시키고, n-헥산 (3000 mL)으로 스트리핑하였다. 수득된 슬러리를 10분 동안 교반하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산 (112.0 g, 2 단계 동안 74.8 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판산의 제조
단계 1
DCM (1000 mL) 중 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세토니트릴 (100 g, 454 mmol)의 교반 용액에, 5-(브로모메틸)-1,2,3-트리플루오로벤젠 (66.5 mL, 499 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (16.86 g, 91 mmol)를 첨가하였다. 여기에, 10 M NaOH (136 mL, 1362 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 26시간 후, 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고, DCM 층을 분리하였다. 수성 층을 추가로 DCM (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (1.5 kg, 실리카 겔, 0-10% 에틸아세테이트/석유 에테르 혼합물)에 의해 정제하고, 목적 분획을 수집하고, 농축시켜 2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판니트릴 (140 g, 384 mmol, 85% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 365.2.
단계 2
1,4-디옥산 (240 mL) 중 2-((디페닐메틸렌)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판니트릴 (80 g, 220 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (270 mL, 3293 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3
상기로부터의 조 디옥산 수용액에 10 N NaOH 용액을 용액이 중성이 될 때까지 첨가하였다. 이어서, Na2CO3 (438 mL, 438 mmol)를 첨가하고, 이어서 Fmoc-OSu (81 g, 241 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수용액을 1.5 N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 이를 처음에 5% EtOAc/석유 에테르로 30분 동안 슬러리화하고, 여과하였다. 여과된 화합물을 추가로 에틸 아세테이트로 20분 동안 슬러리화하고, 여과하여 조 라세미 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판산 (90 g, 204 mmol, 93% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 라세미 화합물을 SFC 정제에 의해 2종의 이성질체로 분리하여 목적 이성질체를 수득하였다. 목적 이성질체를 농축시킨 후, 이를 5% EtOAc/석유 에테르로 슬러리화하고, 여과하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판산 (43 g, 95 mmol, 43.3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.78 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.48 - 4.26 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.91 (m, 1H). 19F (MeOD, 376 MHz) δ -137.56 (d, J = 19.6 Hz, 2F), -166.67 (t, J = 19.6 Hz, 1F). 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.15분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 442.2.
다른 분획을 농축시켜 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)프로판산 (40 g, 91 mmol, 41.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산의 제조
단계 1
아세토니트릴 (550 mL) 중 4-(tert-부틸) 1-메틸 L-아스파르테이트, HCl 염 (34 g, 142 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 질산납(II) (47.0 g, 142 mmol), 인산칼륨 (66.2 g, 312 mmol), 및 TEA (19.77 mL, 142 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 아세토니트릴 (100 mL) 중 9-브로모-9-페닐플루오렌 (43.3 g, 135 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 반응 진행을 TLC (Pet 에테르 중 50% 에틸 아세테이트) 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 클로로포름으로 세척하고, 증발시켜 농후한 연황색 액체를 수득하였으며, 여기에 에틸 아세테이트 (3500 mL)를 첨가하였다. EtOAc 층을 5% 시트르산 용액 (500 mL)에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 연황색 농후한 액체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 스크래칭하고, 여과하여 4-(tert-부틸) 1-메틸 (9-페닐-9H-플루오렌-9-일)-L-아스파르테이트 (55 g, 124 mmol, 87% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 분석 조건 L: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+Na]+: 466.40.
단계 2
4-(tert-부틸) 1-메틸 (9-페닐-9H-플루오렌-9-일)-L-아스파르테이트 (22.5 g, 50.7 mmol)의 용액을 Ar 하에 -78℃로 냉각시키고, KHMDS의 용액 (127 mL, 127 mmol, THF 중 1 M)을 교반하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -40℃로 가온되도록 하고, 메틸 아이오다이드 (9.52 mL, 152 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 포화 NH4Cl (400 mL)에 이어서 H2O (100 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 2% 시트르산 (200 mL), 수성 NaHCO3 (200 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 헥산으로부터 재결정화하여 1-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-2,2-디메틸-3-((9-페닐-9H-플루오렌-9-일)아미노)숙시네이트 (18.5 g, 39.2 mmol, 77% 수율)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다. 분석 조건 L: 체류 시간 = 2.04분; ESI-MS(+) m/z [M+Na]+: 494.34.
단계 3
메탄올 (270 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 1-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-2,2-디메틸-3-((9-페닐-9H-플루오렌-9-일)아미노)숙시네이트 (24 g, 50.9 mmol)의 교반 용액을 질소로 탈기하였다. Pd-C (2.71 g, 2.54 mmol) (10 중량%)를 첨가하고, 혼합물을 수소 기체로 플러싱한 다음, 실온에서 50 psi의 1-리터 용량 오토클레이브에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하였다. 합한 용매를 증발 건조시키고, 침전된 백색 고체를 여과에 의해 제거하여 연황색 액체 1-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-3-아미노-2,2-디메틸숙시네이트 (11.7 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
단계 4
빙조에서 냉각시킨 1-(tert-부틸) 4-메틸 (S)-3-아미노-2,2-디메틸숙시네이트 (11.0 g, 47.6 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 (428 mL, 86 mmol, 물 중 0.2 M 용액)을 첨가하고, 반응물을 천천히 실온이 되게 하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다. 0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (200 mL) 중 (S)-2-아미노-4-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (15 g, 69.0 mmol) (이전 배치로부터의 물 중임)의 교반 용액에 중탄산나트륨 (5.80 g, 69.0 mmol) 및 Fmoc-OSu (46.6 g, 138 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 2 N HCl을 사용하여 pH=4로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 이스코 플래쉬 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-4-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (12.2 g, 26.9 mmol, 39.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 6H). 분석 조건 E: 체류 시간 = 1.90분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 440.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산의 제조
단계 1
CH2Cl2 (2000 mL) 중 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판산 (80 g, 365 mmol), O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (36.6 g, 438 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (153 mL, 1095 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1-프로판포스폰산 무수물 (326 mL, 547 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 포화 염화암모늄 (500 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 120 g 실리카 칼럼과 석유 에테르 중 38에서 45% EtOAc를 사용하여 정제하여 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-메톡시프로판아미드 (80 g, 322 mmol, 88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.36 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 4H), 4.75 - 4.69 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.51 (d, J=7.6 Hz, 3H).
단계 2
1000-mL 밀봉 튜브에 넣은 (S)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-메톡시프로판아미드 (20 g, 81 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (1.809 g, 8.06 mmol), 아세트산은 (26.9 g, 161 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 tert-부틸 3-아이오도벤조에이트 (36.8 g, 121 mmol), 2,6-루티딘 (2.395 mL, 24.17 mmol), HFIP (300 mL)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 격렬히 교반하면서 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (200 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬에 의해 220 g 실리카 칼럼을 사용하여 25에서 30% EtOAc:CHCl3로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 (S)-3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(메톡시아미노)-3-옥소프로필)벤조에이트 (11 g, 25.9 mmol, 32.2% 수율)를 수득하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 2.52분; ESI-MS(+) m/z [M-H]+: 423.2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 3
메탄올 (200 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(메톡시아미노)-3-옥소프로필)벤조에이트 (15 g, 35.3 mmol)의 용액에, (디아세톡시아이오도)벤젠 (12.52 g, 38.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 온도를 80℃로 천천히 상승시키고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 20% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (S)-3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (10 g, 24.42 mmol, 69.1% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 - 7.76 (m, 4H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 5.14 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 4
메탄올 (25 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (15 g, 36.6 mmol)의 용액에, 에틸렌디아민 (12.25 mL, 183 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 온도를 40℃로 천천히 상승시키고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시키면서 100-200 메쉬)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (S)-3-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (8.3 g, 29.7 mmol, 81% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 1.79 (br. s, 2H), 1.55 (s, 9H).
단계 5
디옥산 (150 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (10 g, 35.8 mmol)의 용액에, 중탄산나트륨 (6.01 g, 71.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (13.89 g, 53.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (100-200 메쉬, 20% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (S)-3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (15 g, 29.9 mmol, 84% 수율)를 수득하였다.
단계 6
실온에서 THF (150 mL) 및 H2O (150 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 (18.00 g, 35.9 mmol)의 용액에, 수산화리튬 1수화물 (1.66 g, 39.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켜 THF를 제거하였다. 염기성 매질 중에서 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하여 비극성 불순물을 제거하였다. 수성 층을 수성 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 동결건조시켜 목적 화합물 로트 1: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산 (11 g, 22.56 mmol, 62.9% 수율) 및 로트 2: (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산 (5 g, 10.26 mmol, 28.6% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.53 (br, s. 9H). 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.865분; ESI-MS(+) m/z [M-H]+: 486.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(m-톨릴)프로판산의 제조
화합물을 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)프로판산의 유사한 절차에 따라 합성하였다. 분석 조건 E: 체류 시간 = 3.147분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 402.0. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 3H), 4.24 - 4.17 (m, 4H), 3.21 - 3.04 (m, 1H), 2.89 -2.81 (m, 1H), 2.26 (s, 3H) ppm.
에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트의 제조
단계 1
격막 유입구 및 자기 교반 막대가 구비된 1000-mL 플라스크에 염화비스무트(III) (5.25 g, 16.64 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 아르곤 라인에 연결하고, 티오닐 클로라이드 (501 mL, 6864 mmol)를 시린지에 의해 첨가하였다. 현탁액에 메시틸렌 (100 g, 832 mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고, 오일 버블러에 연결하고, 반응 혼합물을 오일 조에서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안 용액의 색은 적색-오렌지색이 되었고, HCl이 용액으로부터 발생하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 플라스크를 빙조에서 냉각시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 오렌지색 액체를 수득하였다. 촉매를 제거하기 위해, 펜탄 2000 mL를 첨가하고, 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 펜탄 (2 x 500 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 감압 하에 증발시켜 2,4,6-트리메틸벤젠술핀산 클로라이드 (151 g, 745 mmol, 90% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.76 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.38 - 2.24 (m, 3H) ppm.
단계 2
디에틸 에테르 (1500 mL) 중 2,4,6-트리메틸벤젠술핀산 클로라이드 (155 g, 765 mmol)의 교반 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 별도의 설정에서, 디에틸 에테르 (900 mL) 암모니아 기체에 녹인 (2L 다중구 RBF)를 -40℃에서 30분 동안 버블링하였다. 이 퍼징된 용액을 상기 반응 물질에 -40℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 출발 물질이 부재할 때까지 개방 접근 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 주어진 절차에 따라 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC 및 개방 접근 LCMS에 의해 모니터링하고, TLC 방식 출발 물질은 부재하였다. 후처리: 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3000 mL)로 희석하고, 물(2000mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 (1x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1x 800 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 연갈색 고체 (235g)로서 수득하였다. 생성물 (235 g)을 10% 에틸 아세테이트/석유 에테르 (500 mL)로부터 재결정화하고, 교반하고, 여과하고, 건조시켜, 메시틸렌술핀아미드 (125 g) 라세미체를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물을 SFC 방법 개발에 적용하였다. 2개의 피크를 SFC로부터 수집하였다. 용매를 농축시켜 피크-1 (목적하지 않음): (R)-2,4,6-트리메틸벤젠술핀아미드 (51.6 g, 265 mmol, 34.6% 수율)를 백색 고체 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 - 6.68 (m, 2H), 6.23 - 5.77 (m, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 6H), 2.32 - 1.93 (m, 3H)로서 수득하였고, 피크-2 (목적함): (S)-2,4,6-트리메틸벤젠술핀아미드 (51.6 g, 267 mmol, 35.0% 수율)를 백색 고체 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (s, 2H), 6.16 - 5.82 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 6H), 2.34 - 1.93 (m, 3H)로서 수득하였다.
단계 3
디클로로메탄 (235mL) 및 4A 분자체 (84.5 g) 중 (S)-2,4,6-트리메틸벤젠술핀아미드 (15.5 g, 85 mmol)의 잘 교반된 용액에 톨루엔 중 에틸 2-옥소아세테이트 (25.9 mL, 127 mmol) 및 피롤리딘 (0.699 mL, 8.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 반복하고, 2개의 배치를 후처리를 위해 함께 합하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 DCM으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질 (55 g)을 갈색빛 색 덩어리로서 수득하였다. 조 화합물을 이스코 (칼럼 크기: 300 g 실리카 칼럼. 흡착제: 60-120 실리카 메쉬, 이동상:40 %EtOAc/ 석유 에테르)에 의해 정제하고, 생성물을 EtOAc 15-20%에서 수집하였다. 분획을 농축시켜 에틸 (S,E)-2-((메시틸술피닐)이미노)아세테이트 (16.5 g, 57.4 mmol, 67.9% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 화합물은 회백색 고체로서 천천히 고체화되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.27 (s, 1H), 7.04 - 6.70 (m, 2H), 4.59 - 4.21 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 6H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 1.51 - 1.30 (m, 3H). 2.670분. 268.2 (M+H).
단계 4
TCNHPI 산화환원-활성 에스테르의 합성을 위한 일반적 절차: 둥근 바닥 플라스크 또는 배양 튜브에 카르복실산 (1.0 당량), N-히드록시테트라클로로프탈이미드 (1.0-1.1 당량) 및 DMAP (0.1 당량)를 채웠다. 디클로로메탄을 첨가하고 (0.1-0.2 M), 혼합물을 격렬히 교반하였다. 카르복실산 (1.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, DIC (1.1 당량)를 시린지를 통해 적가하고, 산이 소모될 때까지 (TLC에 의해 결정됨) 혼합물을 교반되도록 하였다. 전형적인 반응 시간은 0.5시간 내지 12시간이었다. 혼합물을 여과하고 (규조토 (셀라이트®), SiO2, 또는 프릿 깔때기의 얇은 패드를 통해), 추가의 CH2Cl2/Et2O로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 TCNHPI 산화환원-활성 에스테르를 수득하였다. 필요한 경우, TCNHPI 산화환원-활성 에스테르는 CH2Cl2/MeOH로부터 추가로 재결정화될 수 있다.
단계 5
4,5,6,7-테트라클로로-1,3-디옥소이소인돌린-2-일-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸부타노에이트를 5.00 mmol 규모의 TCNHPI 산화환원-활성 에스테르의 합성에 대한 일반적 절차에 따라 백색 고체로서 수득하였다. 칼럼 (실리카 겔, CH2Cl2에서 10:1 CH2Cl2:Et2O까지의 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.15g (84%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.89 (br s, 1H), 3.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98 (t, J =7.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 15H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δ 173.1, 157.7, 156.0, 141.1, 130.5, 124.8, 79.3, 40.8, 40.2, 36.8, 28.5, 25.2 ppm. HRMS (ESI-TOF): 계산치 C19H20Cl4N2NaO6 [M+Na]+: 534.9968, 실측치: 534.9973.
단계 6
에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트를 참조 ACIE에서의 탈카르복실화 아미노산 합성을 위한 일반적 절차를 사용하여 제조하였다. 배양 튜브에 TCNHPI 산화환원-활성 에스테르 A (1.0 mmol), 술핀이민 B (2.0 mmol), Ni(OAc)2·4H2O (0.25 mmol, 25 mol%), 아연 (3 mmol, 3 당량)을 채웠다. 이어서, 튜브를 배기시키고 아르곤으로 재충전하였다 (3회). 무수 NMP (5.0 mL, 0.2 M)를 시린지를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 유기 층을 감압 (30℃에서 수조) 하에 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다. 칼럼 (2:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트 327.6 mg (72%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.86 (s, 2H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H),4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.05 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (s, 6H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δ 172.5, 155.9, 141.1, 137.9, 136.9, 131.0, 79.4, 65.5,61.7, 38.8, 37.1, 36.5, 28.5, 23.9, 23.6, 21.2, 19.4, 14.3 ppm. HRMS (ESI-TOF): 계산치 C23H39N2O5S [M+H]+: 455.2574, 실측치: 455.2569.
단계 7
2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸펜탄산: 배양 튜브에 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트 (0.5 mmol, 1.0 당량)를 채우고, MeOH (0.3 M) 중 HCl (4.0 당량)을 시린지를 통해 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였다 (TLC에 의해 스크리닝함). 반응 후, Et3N을 pH =7까지 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. MeOH/H2O (2:1, 0.04 M) 중 LiOH (2 당량)를 조 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 완결 시, MeOH 중 HCl (0.3 M)을 pH=7까지 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 9% 수성 Na2CO3 (5 mL) 및 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 이를 0℃에서 디옥산 (8 mL) 중 Fmoc-OSu (1.2 당량)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 10시간 후, 반응 혼합물을 HCl (0.5 M)로 켄칭하여 pH 3에 도달한 다음, EtOAc로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이어서, 조 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트를 68% 전체 수율 및 95% ee로 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (td, J = 7.3, 2.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.50 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.09 - 0.76 (m, 6H) ppm. 13C NMR (151 MHz, CDCl3): δ 185.8, 174.3, 156.5, 144.0, 143.9, 141.5, 127.9, 127.2, 125.24, 125.21, 120.2, 120.1, 79.8, 67.2, 60.9, 47.4, 39.2, 36.8, 29.9, 28.6, 23.9 ppm. HRMS (ESI-TOF): 계산치 C27H35N2O6 [M+H]+: 483.2490, 실측치: 483.2489.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로판산의 제조
최종 생성물을 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트의 유사한 절차에 따라 수득하였다. 합성은 역상 HPLC에 의한 정제 후에 목적 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-(4,4-디플루오로시클로헥실)프로판산 (60 mg, 0.14 mmol, 27.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.61 (br s, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 2.19 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.18 (m, 9H).
(2S)-5-(tert-부톡시)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산의 제조
단계 1
건조 톨루엔 (100 mL) 중 4,4-디메틸디히드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 (8.29 g, 58.3 mmol)의 용액을 실온에서 건조 톨루엔 (100 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL) 중 (R)-2-아미노-2-페닐에탄-1-올 (10 g, 72.9 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이를 백색 고체가 형성될 때까지 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 1:1 EtOAc/ CH2Cl2로 세척하여 조 목적 화합물 (R)-5-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (11.9 g, 41.0 mmol, 56.2% 수율)을 추가 정제 없이 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.14-3.98 (m, 1H), 3.63-3.43 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.00 (d, J=4.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 1H).
단계 2
(R)-5-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (12 g, 43.0 mmol)을 DMA (250 mL) 중 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 (8.93 g, 48.1 mmol)의 용액 중에 용해시켰다. K2CO3 (154 g, 1117 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 이어서 2-브로모-2-메틸프로판 (235 mL, 2091 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL x 3), 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 15:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-5-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노에이트 (6.0 g, 17.89 mmol, 41.6% 수율)를 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 M: 1.96분, 336.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.14 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 2H), 3.52 (br t, J=5.7 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.20 (d, J=14.0 Hz, 4H), 1.97 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 9H), 1.00 (d, J=1.1 Hz, 6H).
단계 3
tert-부틸 (R)-5-((2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)-3,3-디메틸-5-옥소펜타노에이트 (6 g, 17.89 mmol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (6.09 g, 26.8 mmol)을 Ar 하에 건조 디클로로메탄 (70 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.04 g, 26.8 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 생성물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1: 5)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3,3-디메틸-4-(4-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부타노에이트 (5.6 g, 17.64 mmol, 99% 수율)를 수득하였다. ESI-MS(+) m/z: 318.3 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d = 7.41 - 7.18 (m, 5H), 5.18 (t, J=9.1 Hz, 1H), 4.59 (dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 1H), 2.43 - 2.22 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.09 (d, J=1.9 Hz, 6H).
단계 4
EtOAc (250 mL) 중 tert-부틸 (R)-3,3-디메틸-4-(4-페닐-4,5-디히드로옥사졸-2-일)부타노에이트 (5.6 g, 17.64 mmol)의 용액에 이산화셀레늄 (4.89 g, 44.1 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 생성물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:7)에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-5,6-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-일)부타노에이트 (1.3 g, 3.92 mmol, 22.23% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. ESI-MS(+) m/z: 332.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 2.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 4.3 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 4.3 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 5H). 13C NMR (CD3Cl) δ 26.40, 27.29, 28.00, 40.84, 45.94, 59.72, 70.88, 80.63, 127.13, 127.92, 128.65, 137.58, 155.07, 167.46, 171.95.
단계 5
산화백금 (IV) 1수화물 (130 mg, 0.530 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-메틸-3-(2-옥소-5-페닐-5,6-디히드로-2H-1,4-옥사진-3-일)부타노에이트 (1.3 g, 3.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 H2 (3x)로 퍼징하고, H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 용기를 배기시킨 후, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc로 세척하였다. 조 생성물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:8)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-메틸-3-((3S,5R)-2-옥소-5-페닐모르폴린-3-일)부타노에이트 (1.2 g, 3.33 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.52-7.42 (m, 2H), 7.41-7.26 (m, 3H), 4.30-4.20 (m, 2H), 4.13 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.27 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.43-1.35 (m, 9H), 1.17-1.07 (m, 5H).
단계 6
탄소 상 펄만 촉매 Pd(OH)2 (1.264 g, 1.799 mmol, 20% w/w)를 메탄올 (50 mL)/물 (3.13 mL)/TFA (0.625 mL) (40:2.5:0.5, v/v/v) 중 tert-부틸 3-메틸-3-((3S,5R)-2-옥소-5-페닐모르폴린-3-일)부타노에이트 (1.2 g, 3.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용기를 H2로 퍼징하고, H2 하에 24시간 동안 교반하였다. 용기를 배기시킨 후, 반응 혼합물을 규조토 (셀라이트®)를 통해 여과하고, 여과물을 MeOH로 세척하였다. 조 생성물 ((S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (0.83 g, 3.59 mmol, 100% 수율))을 진공 하에 농축시켰다. 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 분석용 LC/MS 조건 M: 1.13분, 232.2 [M+H]+.
단계 7
조 생성물 (S)-2-아미노-5-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (1 g, 4.32 mmol)을 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, Na2CO3 (0.916 g, 8.65 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 이 용액에, 디옥산 (30 mL) 중 FMOC n-히드록시숙신이미드 에스테르 (1.458 g, 4.32 mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르, 35에서 39%)에 의해 정제하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-5-(tert-부톡시)-3,3-디메틸-5-옥소펜탄산 (0.73 g, 1.567 mmol, 36.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS, 분석용 LC/MS 조건 E, MS (ESI) tR = 2.135분, m/z 452.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78-12.64 (m, 1H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=4.5, 7.0 Hz, 2H), 7.65 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.12-1.00 (m, 6H).
(2S)-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)-3-(모르폴린-4-일)프로판산의 제조
단계 1
써모 포켓이 장착된 2-L 다중구 둥근 바닥 플라스크에 (S)-3-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (50 g, 245 mmol), 디옥산 (500 mL)에 이어서 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (30.8 mL, 245 mmol)을 실온에서 첨가하였다. NaOH (367 mL, 734 mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 황색 투명한 용액을 110℃ (외부 온도, 85℃ 내부 온도)로 12시간 동안 가열하였다. 투명한 용액의 분취물을 LCMS (극성 방법)에 적용하였으며, 이는 완결을 나타낸 다음, 디옥산을 증발시켜 담적색 용액을 수득하였으며, 이를 pH 3으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 고진공 펌프 (~4 mbar) 하에 60℃에서 농축시켜 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-모르폴리노프로판산 (67 g, 244 mmol, 100% 수율) 연황색 고체를 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 M: 0.56분, 275.2 [M+H]+.
단계 2
0-5℃에서 디옥산 (400 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-모르폴리노프로판산 (100 g, 365 mmol)의 교반 현탁액에 디옥산 중 HCl (911 mL, 3645 mmol)을 20분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 연황색 점착성 조 (S)-2-아미노-3-모르폴리노프로판산 (16 g, 92 mmol, 97% 수율)을 수득하였으며, 이 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI) m/z 175.2 [M+H]+.
단계 3
조 생성물 (S)-2-아미노-3-모르폴리노프로판산 (11 g, 63.1 mmol)을 물 (250 mL) 중에 용해시킨 다음, Na2CO3 (13.39 g, 126 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 이 용액에, Fmoc N-히드록시숙신이미드 에스테르 (21.30 g, 63.1 mmol)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 의해 pH ~2로 산성화시키고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc, 0-100%에 이어서 MeOH/CHCl3 0-15%)에 의해 정제하여 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-모르폴리노프로판산 (23 g, 55.9 mmol, 89% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 1.43분, 397.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.78 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.54-4.32 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.90 (br s, 4H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H).
(2S,3S)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-({[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐}아미노)부탄산의 제조
단계 1
-78℃에서 CH2Cl2 (600 mL) 중 벤질 (tert-부톡시카르보닐)-L-트레오니네이트 (22 g, 71.1 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (24.08 g, 85 mmol)을 순차적으로 적가한 다음, 2,6-루티딘 (10.77 mL, 92 mmol)을 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하고 TLC (Hex:EtOAc 8:2)에 의해 모니터링한 후, 테트라부틸암모늄 아지드 (50.6 g, 178 mmol)를 조금씩 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 도달하도록 하였다. 반응을 반복하였다. NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Hex:EtOAc 95:5 → 9:1)에 의해 정제하여 벤질 (2S,3S)-3-아지도-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트 (20g, 59.8 mmol, 84% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 3.13분, 333.2 [M-H]-.
단계 2
벤질 (2S,3S)-3-아지도-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트 (20 g, 59.8 mmol), 디클로로메탄 (300 mL) 및 TFA (50 mL, 649 mmol)의 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜 상응하는 아민을 수득하였다. 상기 아민을 물 (200 mL) 및 테트라히드로푸란 (200 mL) 중에 재용해시켰다. 0℃에서, DIPEA (11.49 mL, 65.8 mmol)를 첨가하고, 이어서 Fmoc 클로라이드 (17.02 g, 65.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 0.5 M HCl 용액에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 이를 농축시켜 조 액체를 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시켰다. 분획을 농축시켜 벤질 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아지도부타노에이트 (23 g, 50.4 mmol, 84% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 3.70분, 479.3 [M+Na]+.
단계 3
다중구 둥근 병 플라스크에 테트라히드로푸란 (1200 mL) 중 벤질 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-아지도부타노에이트 (40 g, 88 mmol)를 채웠다. Pd/C (9.32 g, 8.76 mmol)를 질소 하에 첨가하고, 반응물을 수소 하에 12시간 동안 교반하였다. 물 6 (mL) 중 중탄산나트륨 (11.04 g, 131 mmol)을 첨가하고, 이어서 Boc-무수물 (30.5 mL, 131 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 THF/물 혼합물로 세척하였다. 모액을 농축시키고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 수층의 pH를 1.5 N HCl 용액을 사용하여 7-6으로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 반응을 3회 더 반복하였다. 합한 유기부를 물 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산을 백색 고체 (28 g)로서 수득하였다. 이를 DCM (200 mL) 중 이전에 수득된 배치 (8 g)와 혼합하였다. n-헥산 (1L)을 상기 용액에 첨가하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 고체를 여과하고, 헥산으로 세정하고, 밤새 건조시켜 (2S,3S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (36 g, 81 mmol, 92% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 1.90분, 439.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J= Hz, 6.71 (br. d. J = 7.6Hz, 1H), 4.29-4.26 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 Hz, DMSO-d6) δ 171.9, 156.3, 154.8, 143.7, 140.6, 127.6, 127.0, 125.3, 120.0, 77.7, 65.8, 57.8, 47.0, 46.6, 28.2, 16.2.
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로프로필)아세트산의 제조
최종 생성물을 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트의 유사한 절차에 따라 수득하였다. 합성은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (레드 셉(Red Sep), 40 g, SiO2, 35에서 40% EtOAc:헥산 (화합물 ELSD 활성))에 의한 정제 후 백색 고체로서 목적 생성물 (0.65 g, 22% 수율)을 제공하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 2.04분, 465.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.71 (m, 3H), 7.47-7.27 (m, 2H), 6.98-6.71 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 3H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 9H), 0.48 (br s, 4H).
(S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산의 제조
최종 생성물을 에틸 (S)-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-(((S)-메시틸술피닐)아미노)-3,3-디메틸펜타노에이트의 유사한 절차에 따라 수득하였다. 합성은 역상 HPLC에 의한 정제 후에 약간 황갈색 고체로서 목적 생성물 (2.66 g, 20% 수율)을 제공하였다. 분석용 LC/MS 조건 E: 1.87분, 467.2 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.41 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.71 (br. d. J = 7.6Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 3H), 3.77-3.70 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
실시예 1000의 제조
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 100 μmol 규모로 시버 또는 링크 수지를 사용하여 첨가하고, 반응 용기를 심포니 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"심포니 수지-팽윤 절차"에 따르고;
"심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Gly-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Cys(Trt)-OH를 사용하고;
"심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고;
"심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고;
"심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Arg(Pbf)-OH를 사용하고;
"심포니 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 이중-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-N-Me-Phe-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 이중-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-N-Me-Gly-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Arg(Pbf)-OH를 사용하고; "심포니 이중-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Bip-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Trp(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Phe-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차"에 따르고; "전반적 탈보호 방법 A"에 따르고; "고리화 방법"에 따랐다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H] 2+: 1005.1.
실시예 1001의 제조
실시예 1001을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 100 μmol 규모로 시버 또는 링크 수지를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법". 조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 70℃; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90%였다. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H] 2+: 918.1.
실시예 1002의 제조
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 수지 또는 링크 수지 (시버의 경우 70 mg 또는 링크의 경우 100 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 심포니 X 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"심포니 X 수지-팽윤 절차"에 따르고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ala-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Cys(Trt)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asn(Trt)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-N-Me-Gly(또는 Sar)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Azt-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Bip-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Trp(Boc)-OH를 사용하고;
"심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Phe-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차"에 따르고; "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차"에 따르고;
"전반적 탈보호 방법 A"에 따르고; "고리화 방법 A"에 따랐다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 44.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1846.0
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1846.1.
실시예 1003의 제조
실시예 1003을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크 수지를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차"; "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Hyp-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 82.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 939.1.
실시예 1004의 제조
실시예 1004를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Mor-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 939.0.
실시예 1005의 제조
실시예 1005를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Azt-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 936.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 937.1.
실시예 1006의 제조
실시예 1006을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Mor-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1900.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.92분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1900.1.
실시예 1007의 제조
실시예 1007을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M-H]-: 1885.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1887.1.
실시예 1008의 제조
실시예 1008을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Mor-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 36.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1901.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1902.1.
실시예 1009의 제조
실시예 1009를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Hyp-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 951.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 951.7.
실시예 1010의 제조
실시예 1010을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1846.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1846.1.
실시예 1011의 제조
실시예 1011을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 937.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 937.2.
실시예 1012의 제조
실시예 1012를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.37분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.2.
실시예 1013의 제조
실시예 1013을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1831.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1831.2.
실시예 1014의 제조
실시예 1014를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-D-Pro(4-NHBoc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-55% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
실시예 1015의 제조
실시예 1015를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Tyr(3-NO2)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.70분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1920.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+Na]+: 1941.1.
실시예 1016의 제조
실시예 1016을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1887.8.
실시예 1017의 제조
실시예 1017을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (4-CONH2)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1902.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M-H]-: 1898.5.
실시예 1018의 제조
실시예 1018을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-Cl)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.11분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1892.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 2.0분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1892.0.
실시예 1019의 제조
실시예 1019를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-3-Pyr-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.14, 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.17, 938.12.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.3.
실시예 1020의 제조
실시예 1020을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(4-COOtBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A". 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.42분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1901.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 952.1.
실시예 1021의 제조
실시예 1021을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Azt-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.6%였다.
분석 조건 2: 체류 시간 = 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 930.1.
분석 조건 2: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 930.7.
실시예 1022의 제조
실시예 1022를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(3-OMe)-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-55% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71, 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+NH4]+: 1882.5.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1865.2.
실시예 1023의 제조
실시예 1023을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002 및 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-4-Pyr-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1875.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1875.0.
실시예 1024의 제조
실시예 1024를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002 및 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-4-Pyr-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 13-53% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.2.
실시예 1025의 제조
실시예 1025를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(4-COOtBu)-OH 및 Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1903.6.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1903.6.
실시예 1026의 제조
실시예 1026을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.1.
실시예 1027의 제조
실시예 1027을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1931.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1930.9.
실시예 1028의 제조
실시예 1028을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48, 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1861.1, 1861.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1861.1.
실시예 1029의 제조
실시예 1029를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Tyr(CH2COOtBu)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.33분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.1.
실시예 1030의 제조
실시예 1030을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 40.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.41분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1892.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 947.1.
실시예 1031의 제조
실시예 1031을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.42분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 921.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 921.3.
실시예 1032의 제조
실시예 1032를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.0.
실시예 1033의 제조
실시예 1033을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-Me)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1873.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.98분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1872.3.
실시예 1034의 제조
실시예 1034를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1873.7.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1873.7.
실시예 1035의 제조
실시예 1035를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모 상에서 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 36.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.2.
실시예 1036의 제조
실시예 1036을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1919.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1919.1.
실시예 1037의 제조
실시예 1037을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.38분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
실시예 1038의 제조
실시예 1038을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차","심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Mor-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81, 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 944.6, 944.6.
실시예 1039의 제조
실시예 1039를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1904.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1903.9.
실시예 1040의 제조
실시예 1040을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (4-CH2NHBoc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 944.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 944.2.
실시예 1041의 제조
실시예 1041을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH 및 Fmoc-Phe(4-COOtBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 23.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.4분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1948.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1948.1.
실시예 1042의 제조
실시예 1042를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모 상에서 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.33분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 950.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1899.2.
실시예 1043의 제조
실시예 1043을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모 상에서 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.2.
실시예 1044의 제조
실시예 1044를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Mor-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.0.
실시예 1045의 제조
실시예 1045를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-NMe-D-Ala-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1863.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.1.
실시예 1046의 제조
실시예 1046을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 44.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.38분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1892.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1893.0.
실시예 1047의 제조
실시예 1047을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-F)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 31.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.94분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.2.
실시예 1048의 제조
실시예 1048을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (3-Br)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.91분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.3.
실시예 1049의 제조
실시예 1049를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 -1 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-D-Tic-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 969.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.9분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 969.0.
실시예 1050의 제조
실시예 1050을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 40.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1889.0.
실시예 1051의 제조
실시예 1051을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.1.
실시예 1052의 제조
실시예 1052를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모 상에서 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 36.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.37분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 962.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 962.1.
실시예 1053의 제조
실시예 1053을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (3-Me)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1823.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1822.9.
실시예 1054의 제조
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 수지 또는 링크 수지 (시버의 경우 428 mg 또는 링크의 경우 564 mg, 0.300 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 프렐류드 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"프렐류드 수지-팽윤 절차"에 따르고;
"프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ala-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Cys(Trt)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asn(Trt)-OH를 사용하고;
수지를 0.050 mmol로 분할하고, 상이한 45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기로 옮기고, 반응 용기를 심포니 X 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Hyp-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-NMe-Ala-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Bip-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Trp(Boc)-OH를 사용하고;
"심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Phe-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차"에 따르고; "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차"에 따르고;
"전반적 탈보호 방법 A"에 따르고; "고리화 방법 A"에 따랐다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
실시예 1055의 제조
실시예 1055를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-OMe)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.06분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1887.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.93분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1887.9.
실시예 1056의 제조
실시예 1056을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 35.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.2.
실시예 1057의 제조
실시예 1057을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 996.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 996.1.
실시예 1058의 제조
실시예 1058을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1000.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 667.2.
실시예 1059의 제조
실시예 1059를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.21분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 935.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 935.1.
실시예 1060의 제조
실시예 1060을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 페닐, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1938.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.96분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1939.2.
실시예 1061의 제조
실시예 1061을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(3-Cl)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 32.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 922.7.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 922.3.
실시예 1062의 제조
실시예 1062를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1949.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 975.2.
실시예 1063의 제조
실시예 1063을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M-2H]2-: 1025.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1027.1.
실시예 1064의 제조
실시예 1064를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1833.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1833.1.
실시예 1065의 제조
실시예 1065를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-Br)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1936.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 2.02분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1935.5.
실시예 1066의 제조
실시예 1066을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.42분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.3.
실시예 1067의 제조
실시예 1067을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.3.
실시예 1068의 제조
실시예 1068을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.1.
실시예 1069의 제조
실시예 1069를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1819.8.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1820.1.
실시예 1070의 제조
실시예 1070을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 -1 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-호모Phe-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.2.
실시예 1071의 제조
실시예 1071을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.41분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.4.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.1.
실시예 1072의 제조
실시예 1072를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1847.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.2.
실시예 1073의 제조
실시예 1073을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1835.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1835.1.
실시예 1074의 제조
실시예 1074를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.0.
실시예 1075의 제조
실시예 1075를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1903.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1902.2.
실시예 1076의 제조
실시예 1076을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(4-NHBoc)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 30.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.4.
실시예 1077의 제조
실시예 1077을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 988.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 988.1.
실시예 1078의 제조
실시예 1078을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M-2H]2-: 1017.2.
실시예 1079의 제조
실시예 1079를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1834.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1834.1.
실시예 1080의 제조
실시예 1080을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1833.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1833.2.
실시예 1081의 제조
실시예 1081을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(3-CF3)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1878.1.
실시예 1082의 제조
실시예 1082를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-NMe-D-Ala-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86, 분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1849.3.
실시예 1083의 제조
실시예 1083을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1021.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1021.1.
실시예 1084의 제조
실시예 1084를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-NMe-Ser(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.2.
실시예 1085의 제조
실시예 1085를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH 및 Fmoc-Phe(4-COOtBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 7-47% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.21분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.0.
실시예 1086B의 제조
실시예 1086을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-호모-Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 0.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.8.
실시예 1087의 제조
실시예 1087을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Tyr(tBu, 3-NO2)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 947.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 947.2.
실시예 1088의 제조
실시예 1088을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47, 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 898.26, 898.26.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 898.3.
실시예 1089의 제조
실시예 1089를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 30분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 959.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1917.0.
실시예 1090의 제조
실시예 1090을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.2.
실시예 1091의 제조
실시예 1091을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 -1 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-D-Pro(4-NHBoc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.7%였다.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.6.
실시예 1092의 제조
실시예 1092를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 -1 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1893.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1893.2.
실시예 1093의 제조
실시예 1093을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Cha-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.93분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 944.9.
실시예 1094의 제조
실시예 1094를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 84.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1837.8.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1837.8.
실시예 1095의 제조
실시예 1095를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 38.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.21분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1995.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.96분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1994.9.
실시예 1096의 제조
실시예 1096을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 27분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.3분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1974.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1973.1.
실시예 1097의 제조
실시예 1097을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 30.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.1.
실시예 1098의 제조
실시예 1098을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(3,4,5-트리F)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1887.9.
실시예 1099의 제조
실시예 1099를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 88.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1861.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.0.
실시예 1100의 제조
실시예 1100을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 900.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 901.1.
실시예 1101의 제조
실시예 1101을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Hyp-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.4.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.2.
실시예 1102의 제조
실시예 1102를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-시클로펜틸-Ala-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.0.
실시예 1103의 제조
실시예 1103을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Dab(Boc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1878.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1876.9.
실시예 1104의 제조
실시예 1104를 하기 일반적 절차로 구성된, 제조 실시예 1002에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 84.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.7.
실시예 1105의 제조
실시예 1105를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1041.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1041.0.
실시예 1106의 제조
실시예 1106을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 4620 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(3-OMe)-OH를 사용하였다; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 900 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+NH4]+: 1855.5.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1840.1.
실시예 1107의 제조
실시예 1107을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고, Fmoc-Ala(4-Pyr)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1835.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1836.1
실시예 1108의 제조
실시예 1108을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-55% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.0.
실시예 1109의 제조
실시예 1109를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 40 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.0
실시예 1110의 제조
실시예 1110을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 910.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 910.1.
실시예 1111의 제조
실시예 1111을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모의 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1805.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1805.6.
실시예 1112의 제조
실시예 1112를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 47.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.06분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1925.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 2.19분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1924.3.
실시예 1113의 제조
실시예 1113을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Tyr(3,5-디Br)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1004.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.94분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.2.
실시예 1114의 제조
실시예 1114를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe(3-CN)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 33 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.1.
실시예 1115의 제조
실시예 1115를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.06분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1966.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.95분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 983.9.
실시예 1116의 제조
실시예 1116을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Ala(1-나프틸)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 34.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1859.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.93분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.0.
실시예 1117의 제조
실시예 1117을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Cha-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 921.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 921.2.
실시예 1118의 제조
실시예 1118을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고, Fmoc-Ala(3-Pyr)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1835.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1835.2.
실시예 1119의 제조
실시예 1119를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.8.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.9.
실시예 1120의 제조
실시예 1120을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.9.
실시예 1121의 제조
실시예 1121을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-샷 절차"를 Fmoc-Nle-OH에 대해 따르고, "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98%였다.
분석 조건 1: 체류 시간 =1.68, 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 973.25, 973.62.
분석 조건 1: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 649.2.
실시예 1122의 제조
실시예 1122를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1960.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1959.3.
실시예 1123의 제조
실시예 1123을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Ser(Me)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.3.
실시예 1124의 제조
실시예 1124를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-이소-Trp(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.1.
실시예 1125의 제조
실시예 1125를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Bip(2'-Me)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-75% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.2.
실시예 1126의 제조
실시예 1126을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-D-Hyp-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 84.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1890.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1890.1.
실시예 1127의 제조
실시예 1127을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 950.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 950.2.
실시예 1128의 제조
실시예 1128을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(4-CN)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 30.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.2.
실시예 1129의 제조
실시예 1129를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 675.3.
실시예 1130의 제조
실시예 1130을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1792.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M-H]-: 1789.0.
실시예 1131의 제조
실시예 1131을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-샷 절차"를 Fmoc-Nle-OH에 대해 따르고, "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 23-63% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 959.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 640.0.
실시예 1132의 제조
실시예 1132를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1841.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+Na]+: 1864.1.
실시예 1133의 제조
실시예 1133을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.7.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7, 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.8, 924.8.
실시예 1134의 제조
실시예 1134를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.4.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.2.
실시예 1135의 제조
실시예 1135를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 32.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 937.2.
실시예 1136의 제조
실시예 1136을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.2.
실시예 1137의 제조
실시예 1137을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Tyr(CH2COOtBu)-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.33분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 955.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 955.1.
실시예 1138의 제조
실시예 1138을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"에 따르고, Fmoc-Tyr(Me)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 25.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1864.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.1.
실시예 1139의 제조
실시예 1139를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Tyr(Me)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 41.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.9.
실시예 1140의 제조
실시예 1140을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 31.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1800.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1801.0.
실시예 1141의 제조
실시예 1141을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1799.8.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1799.8.
실시예 1142의 제조
실시예 1142를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.1.
실시예 1143의 제조
실시예 1143을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Tle-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 2.0분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.5.
실시예 1144의 제조
실시예 1144를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-시클로프로필-Ala-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 923.8.
실시예 1145의 제조
실시예 1145를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1875.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.92분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1874.2.
실시예 1146의 제조
실시예 1146을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (3,4,5-트리F)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1885.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 2.06분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1885.9.
실시예 1147의 제조
실시예 1147을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1874.0.
실시예 1148의 제조
실시예 1148을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-NMe-Asn(Trt)-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.5.
실시예 1149의 제조
실시예 1149를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.2.
실시예 1150의 제조
실시예 1150을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 24.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1823.8.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1824.0.
실시예 1151의 제조
실시예 1151을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-D-Ala-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 35 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1847.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1848.3.
실시예 1152의 제조
실시예 1152를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 926.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.9.
실시예 1153의 제조
실시예 1153을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 44.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1809.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1809.0.
실시예 1154의 제조
실시예 1154를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 894.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 894.2.
실시예 1155의 제조
실시예 1155를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1846.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.1.
실시예 1156의 제조
실시예 1156을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M-H]-: 1814.7.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1816.0
실시예 1157의 제조
실시예 1157을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1024.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1024.9.
실시예 1158의 제조
실시예 1158을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1805.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1806.1.
실시예 1159의 제조
실시예 1159를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Home-Ser(tBu)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.0.
실시예 1160의 제조
실시예 1160을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(4-CH2NHBoc)-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 932.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 622.0.
실시예 1161의 제조
실시예 1161을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 B", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1864.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.1.
실시예 1162의 제조
실시예 1162를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 -1 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (4-F)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 926.2.
실시예 1163의 제조
실시예 1163을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Orn-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1892.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+Na]+: 1914.3.
실시예 1164의 제조
실시예 1164를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1836.2.
실시예 1165의 제조
실시예 1165를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 단일-샷 절차"; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 916.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.92분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 916.1.
실시예 1166의 제조
실시예 1166을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-70% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1864.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 933.1.
실시예 1167의 제조
실시예 1167을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1026.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1026.3.
실시예 1168의 제조
실시예 1168을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Dap(Boc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1863.1.
실시예 1169의 제조
실시예 1169를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1874.9.
실시예 1170의 제조
실시예 1170을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차",
"심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 B"에 따르고, Fmoc-Phe(2-Cl)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.3%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 922.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 922.1.
실시예 1171의 제조
실시예 1171을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 23.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 973.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 973.3.
실시예 1172의 제조
실시예 1172를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-Phe (2-Me)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 26.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1822.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1823.1.
실시예 1173의 제조
실시예 1173을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1864.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1864.3.
실시예 1174의 제조
실시예 1174를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 단일-커플링 예비-활성화 절차"에 따르고, Fmoc-Phe(4-CONH2)-OH를 사용하였다; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1876.9.
실시예 1175의 제조
실시예 1175를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", Fmoc-D-Pro(4-NHBoc)-OH에 대한 단일-커플링 예비-활성화 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 19분에 걸쳐 15-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 42.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1900.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1900.9.
실시예 1176의 제조
실시예 1176을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 이중-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 40.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1859.9.
실시예 1177의 제조
실시예 1177을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1000의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 50 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A" 및 "고리화 방법".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.41분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 960.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1919.0.
실시예 1178의 제조
실시예 1178을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.29분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1090.3.
실시예 1179의 제조
실시예 1179를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 10% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.29분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1105.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1105.0.
실시예 1180의 제조
실시예 1180을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 14% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1072.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1073.3.
실시예 1181의 제조
실시예 1181을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1032.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.50분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1032.1.
실시예 1182의 제조
실시예 1182를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-Phe(3-CN)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 23.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+H]2+: 1081.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+H]2+: 1081.1.
실시예 1183의 제조
실시예 1183을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-NMe-Orn(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 18% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 14.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1955.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 978.0.
실시예 1184의 제조
실시예 1184를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 시버 또는 링크 수지를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 24분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 85.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.34분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1044.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1044.0.
실시예 1185의 제조
실시예 1185를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1054의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 30 μmol 규모로 시버 또는 링크 수지를 사용하여 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", 또는 "프렐류드 이중-커플링 절차", "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 16% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.0.
실시예 1186의 제조
실시예 1186을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 25 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 ""심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-N(nBu)-Gly-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 8% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 8-48% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 45 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.9%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.32분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1082.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1082.1.
실시예 1187의 제조
실시예 1187을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 25 μmol 규모로 시버 또는 링크를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 ""심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-N(nBu)-Gly-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 9% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 9-49% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 50 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 및 UV 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.6%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.34분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1105.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1105.2.
실시예 1188의 제조
실시예 1188을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버 수지를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 ""심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-D-Pip-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 21% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 21-61% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 21.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91%였다. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1984.
실시예 1189의 제조
실시예 1189를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버 수지를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 ""심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-D-Pip-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 17% B에서 0-분 유지, 25분에 걸쳐 17-57% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.4%였다. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1001.1.
실시예 1190의 제조
실시예 1190을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1002의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버 수지를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 ""심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일-커플링 수동 첨가 절차 A"에 따르고, Fmoc-D-Pip-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 아세트산암모늄 포함; 구배: 14% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 14-54% B, 이어서 100% B에서 0-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 30 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분; 칼럼 온도: 25℃. 분획 수집을 MS 신호에 의해 개시하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 15.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.8%였다.
분석 조건 1: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1122.3.
실시예 1191의 제조
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 수지 또는 링크 수지 (시버의 경우 70 mg 또는 링크의 경우 100 mg, 0.050 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 심포니 X 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"심포니 X 수지-팽윤 절차"에 따르고;
"심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Gly-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Cys(Trt)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Arg(Pbf)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Nle-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-N-Me-Phe-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Glu(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Bip-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Trp(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 X 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Phe-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차"에 따르고; "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차"에 따르고; "전반적 탈보호 방법 A"에 따르고; "고리화 방법 A"에 따랐다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 45 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 38.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1013.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1013.2.
실시예 1192의 제조
실시예 1192를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 27분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 150 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-55% B, 이어서 100% B에서 2-분 유지; 유량: 40 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 694.5.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 694.3.
실시예 1193의 제조
실시예 1193을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1889.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.92분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1889.3.
실시예 1194의 제조
실시예 1194를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 링크 또는 시버를 사용하여 50 μmol 규모로 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차", 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.2%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.96분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1875.3.
실시예 1195의 제조
실시예 1195를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일 샷 절차"에 따르고, Fmoc-D-Dab(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 44.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1888.9.
실시예 1196의 제조
실시예 1196을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 단일 샷 절차"에 따르고, Fmoc-D-Dab(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 32-57% B, 이어서 57% B에서 2-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 47.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1863.9.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1863.9.
실시예 1197의 제조
45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기에 시버 수지 또는 링크 수지 (시버의 경우 210 mg 또는 링크의 경우 300 mg, 0.300 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 프렐류드 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"프렐류드 수지-팽윤 절차"에 따르고;
"프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ala-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Cys(Trt)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Ser(tBu)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asn(Trt)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-D-Pro-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-D-Lys(Boc)-OH를 사용하고; "프렐류드 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Val-OH를 사용하고;
수지를 0.050 mmol로 분할하고, 상이한 45-mL 폴리프로필렌 고체-상 반응 용기로 옮기고, 반응 용기를 심포니 펩티드 합성기 상에 두었다. 이어서, 하기 절차를 순차적으로 수행하였다:
"심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Bip-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Leu-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Trp(Boc)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Asp(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Tyr(tBu)-OH를 사용하고; "심포니 단일-커플링 절차"에 따르고, Fmoc-Phe-OH를 사용하고; "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차"에 따르고; "전반적 탈보호 방법 A"에 따르고; "고리화 방법 A"에 따랐다.
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 17.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1916.9.
실시예 1198의 제조
실시예 1198을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1197의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라, 링크 또는 시버를 사용하여 50 μmol 규모로 제조하였다: "프렐류드 수지-팽윤 절차", "프렐류드 단일-커플링 절차", "심포니 수지-팽윤 절차", "심포니 단일-커플링 절차", "심포니 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 28.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.4%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1878.0.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.0.
실시예 1199의 제조
실시예 1199를 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1918.3.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 959.8.
실시예 1200의 제조
실시예 1200을 하기 일반적 절차로 구성된, 실시예 1191의 제조에 대해 기재된 일반적 합성 순서에 따라 50 μmol 규모로 링크 또는 시버를 사용하여 제조하였다: "심포니 X 수지-팽윤 절차", "심포니 X 단일-커플링 절차" 또는 "심포니 X 이중-커플링 절차", "심포니 X 클로로아세트산 무수물 커플링 절차", "심포니 X 최종 세정 및 건조 절차", "전반적 탈보호 방법 A", "고리화 방법 A".
조 물질을 정제용 LC/MS를 통해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴: 물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 18-58% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 35.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다.
분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 952.2.
분석 조건 B: 체류 시간 = 1.9분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1904.0.
실시예 1201-1455를 일반적 기기 절차에 기재된 것 및 실시예 1000, 1002, 1054, 1191 및 1197에 기재된 것에 따라 제조하였다.
실시예 1201의 제조
실시예 1456을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 634.3.
실시예 1202의 제조
실시예 1202를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1819.8.
실시예 1203의 제조
실시예 1203을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.92분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1932.9.
실시예 1204의 제조
실시예 1204를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1877.
실시예 1205의 제조
실시예 1205를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1924.1.
실시예 1206의 제조
실시예 1206을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.83분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1952.
실시예 1207의 제조
실시예 1207을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1967.
실시예 1208의 제조
실시예 1208을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1923.8.
실시예 1209의 제조
실시예 1209를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1925.1.
실시예 1210의 제조
실시예 1210을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1991.1.
실시예 1211의 제조
실시예 1211을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 2.61분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1989.9.
실시예 1212의 제조
실시예 1212를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 2.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.2.
실시예 1213의 제조
실시예 1213을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 22.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1974.1.
실시예 1214의 제조
실시예 1214를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1982.
실시예 1215의 제조
실시예 1215를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.99분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1981.
실시예 1216의 제조
실시예 1216을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1027.
실시예 1217의 제조
실시예 1217을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.99분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1981.
실시예 1218의 제조
실시예 1218을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1020.
실시예 1219의 제조
실시예 1219를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1026.1.
실시예 1220의 제조
실시예 1220을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 33.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1040.1.
실시예 1221의 제조
실시예 1221을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1981.7.
실시예 1222의 제조
실시예 1222를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 25.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1019.1.
실시예 1223의 제조
실시예 1223을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1027.2.
실시예 1224의 제조
실시예 1224를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 27.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1884.9.
실시예 1225의 제조
실시예 1225를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1807.1.
실시예 1226의 제조
실시예 1226을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 39 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.1%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1904.
실시예 1227의 제조
실시예 1227을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1981.8.
실시예 1228의 제조
실시예 1228을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1860.6.
실시예 1229의 제조
실시예 1229를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 36.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.1.
실시예 1230의 제조
실시예 1230을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 932.1.
실시예 1231의 제조
실시예 1231을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 40.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55, 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.7.
실시예 1232의 제조
실시예 1232를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 939.
실시예 1233의 제조
실시예 1233을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.65, 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 918.06, 918.06.
실시예 1234의 제조
실시예 1234를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 32.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 650.
실시예 1235의 제조
실시예 1235를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 935.
실시예 1236의 제조
실시예 1236을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 34.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 964.1.
실시예 1237의 제조
실시예 1237을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 37.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 946.1.
실시예 1238의 제조
실시예 1238을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 28.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 997.1.
실시예 1239의 제조
실시예 1239를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.81, 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 977.18, 977.18.
실시예 1240의 제조
실시예 1240을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 34.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1011.1.
실시예 1241의 제조
실시예 1241을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.1.
실시예 1242의 제조
실시예 1242를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 37.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 2.08분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1938.7.
실시예 1243의 제조
실시예 1243을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 53.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1967.
실시예 1244의 제조
실시예 1244를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 53.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1245의 제조
실시예 1245를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.4.
실시예 1246의 제조
실시예 1246을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.52, 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1042.9.
실시예 1247의 제조
실시예 1247을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 33.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1020.3.
실시예 1248의 제조
실시예 1248을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.56, 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 672.4.
실시예 1249의 제조
실시예 1249를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 42 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 661.9.
실시예 1250의 제조
실시예 1250을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 675.2.
실시예 1251의 제조
실시예 1251을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 29.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 954.1.
실시예 1252의 제조
실시예 1252를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.2.
실시예 1253의 제조
실시예 1253을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 953.1.
실시예 1254의 제조
실시예 1254를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.2.
실시예 1255의 제조
실시예 1255를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.1.
실시예 1256의 제조
실시예 1256을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 680.
실시예 1257의 제조
실시예 1257을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1027.
실시예 1258의 제조
실시예 1258을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 35.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.97분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1918.9.
실시예 1259의 제조
실시예 1259를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 28.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1019.8.
실시예 1260의 제조
실시예 1260을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 61.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1261의 제조
실시예 1261을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1954.
실시예 1262의 제조
실시예 1262를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 11.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1006.1.
실시예 1263의 제조
실시예 1263을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 25.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 659.3.
실시예 1264의 제조
실시예 1264를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 650.1.
실시예 1265의 제조
실시예 1265를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.2.
실시예 1266의 제조
실시예 1266을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 33.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68, 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1017.28, 1017.16.
실시예 1267의 제조
실시예 1267을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 34.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.87분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1009.1.
실시예 1268의 제조
실시예 1268을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 33.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.91분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.1.
실시예 1269의 제조
실시예 1269를 13 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 982.2.
실시예 1270의 제조
실시예 1270을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 981.2.
실시예 1271의 제조
실시예 1271을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 970.1.
실시예 1272의 제조
실시예 1272를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.3.
실시예 1273의 제조
실시예 1273을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 23.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 982.1.
실시예 1274의 제조
실시예 1274를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 35.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 671.1.
실시예 1275의 제조
실시예 1275를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 53.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1034.
실시예 1276의 제조
실시예 1276을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 85.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1041.2.
실시예 1277의 제조
실시예 1277을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.3.
실시예 1278의 제조
실시예 1278을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 984.6.
실시예 1279의 제조
실시예 1279를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1280의 제조
실시예 1280을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1014.1.
실시예 1281의 제조
실시예 1281을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.1.
실시예 1282의 제조
실시예 1282를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 973.1.
실시예 1283의 제조
실시예 1283을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1006.2.
실시예 1284의 제조
실시예 1284를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.88분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1285의 제조
실시예 1285를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1286의 제조
실시예 1286을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 28.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1963.3.
실시예 1287의 제조
실시예 1287을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 29.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 975.2.
실시예 1288의 제조
실시예 1288을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 27.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 986.9.
실시예 1289의 제조
실시예 1289를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 960.3.
실시예 1290의 제조
실시예 1290을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 25.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 968.4.
실시예 1291의 제조
실시예 1291을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1014.4.
실시예 1292의 제조
실시예 1292를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 27 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1956.8.
실시예 1293의 제조
실시예 1293을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 974.2.
실시예 1294의 제조
실시예 1294를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 32.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1947.9.
실시예 1295의 제조
실시예 1295를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.82분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1002.
실시예 1296의 제조
실시예 1296을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.3.
실시예 1297의 제조
실시예 1297을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 22.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.73분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.2.
실시예 1298의 제조
실시예 1298을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 80.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 986.5.
실시예 1299의 제조
실시예 1299를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1920.2.
실시예 1300의 제조
실시예 1300을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1056.
실시예 1301의 제조
실시예 1301을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1990.
실시예 1302의 제조
실시예 1302를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1007.2.
실시예 1303의 제조
실시예 1303을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 82.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1934.3.
실시예 1304의 제조
실시예 1304를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 81.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1965.2.
실시예 1305의 제조
실시예 1305를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.77분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1933.1.
실시예 1306의 제조
실시예 1306을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 83%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.51분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1968.2.
실시예 1307의 제조
실시예 1307을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 80.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57, 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 974.6, 974.28.
실시예 1308의 제조
실시예 1308을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.67분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 664.
실시예 1309의 제조
실시예 1309를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1933.8.
실시예 1310의 제조
실시예 1310을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 33.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 996.1.
실시예 1311의 제조
실시예 1311을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 34.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.2.
실시예 1312의 제조
실시예 1312를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 54.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 995.4.
실시예 1313의 제조
실시예 1313을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1962.1.
실시예 1314의 제조
실시예 1314를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1943.1.
실시예 1315의 제조
실시예 1315를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.47분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1036.
실시예 1316의 제조
실시예 1316을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 979.2.
실시예 1317의 제조
실시예 1317을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 234 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 85.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 672.
실시예 1318의 제조
실시예 1318을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 23.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.
실시예 1319의 제조
실시예 1319를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1002.5.
실시예 1320의 제조
실시예 1320을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1949.
실시예 1321의 제조
실시예 1321을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1971.1.
실시예 1322의 제조
실시예 1322를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 19.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1982.4.
실시예 1323의 제조
실시예 1323을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.
실시예 1324의 제조
실시예 1324를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1014.9.
실시예 1325의 제조
실시예 1325를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.98분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1326의 제조
실시예 1326을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 85%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1962.
실시예 1327의 제조
실시예 1327을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 37.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.9분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1328의 제조
실시예 1328을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 680.
실시예 1329의 제조
실시예 1329를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.93분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1026.2.
실시예 1330의 제조
실시예 1330을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 37.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.2.
실시예 1331의 제조
실시예 1331을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 32.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.2.
실시예 1332의 제조
실시예 1332를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.7분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1012.
실시예 1333의 제조
실시예 1333을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 49 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1019.2.
실시예 1334의 제조
실시예 1334를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.86분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1022.
실시예 1335의 제조
실시예 1335를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 28 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.2.
실시예 1336의 제조
실시예 1336을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 998.1.
실시예 1337의 제조
실시예 1337을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 2.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 88.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1020.1.
실시예 1338의 제조
실시예 1338을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 39.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 83.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1019.1.
실시예 1339의 제조
실시예 1339를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 89.5%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 995.1.
실시예 1340의 제조
실시예 1340을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.6%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.42분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 980.3.
실시예 1341의 제조
실시예 1341을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 23.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1940.1.
실시예 1342의 제조
실시예 1342를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.89분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1955.
실시예 1343의 제조
실시예 1343을 100 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 49 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1007.
실시예 1344의 제조
실시예 1344를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1005.9.
실시예 1345의 제조
실시예 1345를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 998.5.
실시예 1346의 제조
실시예 1346을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.81분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1995.2.
실시예 1347의 제조
실시예 1347을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 981.9.
실시예 1348의 제조
실시예 1348을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.79분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1020.1.
실시예 1349의 제조
실시예 1349를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1989.3.
실시예 1350의 제조
실시예 1350을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.6, 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.97, 1013.97.
실시예 1351의 제조
실시예 1351을 100 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 21.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1035.2.
실시예 1352의 제조
실시예 1352를 100 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1011.2.
실시예 1353의 제조
실시예 1353을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 11.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.68분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1978.
실시예 1354의 제조
실시예 1354를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 997.3.
실시예 1355의 제조
실시예 1355를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 2.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.84분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.8.
실시예 1356의 제조
실시예 1356을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 88.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1960.
실시예 1357의 제조
실시예 1357을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1006.3.
실시예 1358의 제조
실시예 1358을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.78분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1018.9.
실시예 1359의 제조
실시예 1359를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 1.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.1.
실시예 1360의 제조
실시예 1360을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 2.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1017.8.
실시예 1361의 제조
실시예 1361을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.72분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1027.1.
실시예 1362의 제조
실시예 1362를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 11.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62, 1.69분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1009.6.
실시예 1363의 제조
실시예 1363을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 29.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 996.2.
실시예 1364의 제조
실시예 1364를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 37.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 669.6.
실시예 1365의 제조
실시예 1365를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 2.02분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 682.8.
실시예 1366의 제조
실시예 1366을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.33분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 650.8.
실시예 1367의 제조
실시예 1367을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.36분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 982.1.
실시예 1368의 제조
실시예 1368을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.31분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 674.1.
실시예 1369의 제조
실시예 1369를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.27분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 683.3.
실시예 1370의 제조
실시예 1370을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 660.4.
실시예 1371의 제조
실시예 1371을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.1.
실시예 1372의 제조
실시예 1372를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 11.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1992.
실시예 1373의 제조
실시예 1373을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1009.2.
실시예 1374의 제조
실시예 1374를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.72, 1.8분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1925.
실시예 1375의 제조
실시예 1375를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1939.8.
실시예 1376의 제조
실시예 1376을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1977.8.
실시예 1377의 제조
실시예 1377을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 3.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1992.2.
실시예 1378의 제조
실시예 1378을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 996.
실시예 1379의 제조
실시예 1379를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 86.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.75분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.2.
실시예 1380의 제조
실시예 1380을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1934.
실시예 1381의 제조
실시예 1381을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1977.
실시예 1382의 제조
실시예 1382를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 1.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.65분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1963.3.
실시예 1383의 제조
실시예 1383을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.2%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1017.1.
실시예 1384의 제조
실시예 1384를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.
실시예 1385의 제조
실시예 1385를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 989.4.
실시예 1386의 제조
실시예 1386을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 936.3.
실시예 1387의 제조
실시예 1387을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 948.
실시예 1388의 제조
실시예 1388을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.1%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.54분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.5.
실시예 1389의 제조
실시예 1389를 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 0.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 952.
실시예 1390의 제조
실시예 1390을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 921.6.
실시예 1391의 제조
실시예 1391을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 4.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.26분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.3.
실시예 1392의 제조
실시예 1392를 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.61분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 925.4.
실시예 1393의 제조
실시예 1393을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 2.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 907.3.
실시예 1394의 제조
실시예 1394를 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96.8%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 907.6.
실시예 1395의 제조
실시예 1395를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
실시예 1396의 제조
실시예 1396을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 931.1.
실시예 1397의 제조
실시예 1397을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 930.1.
실시예 1398의 제조
실시예 1398을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 8.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
실시예 1399의 제조
실시예 1399를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.
실시예 1400의 제조
실시예 1400을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1895.1.
실시예 1401의 제조
실시예 1401을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 1.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.24분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 928.9.
실시예 1402의 제조
실시예 1402를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.33분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 936.1.
실시예 1403의 제조
실시예 1403을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.28분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 922.2.
실시예 1404의 제조
실시예 1404를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 35.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.6%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.74분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
실시예 1405의 제조
실시예 1405를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.76분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
실시예 1406의 제조
실시예 1406을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.71분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: .
실시예 1407의 제조
실시예 1407을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 930.9.
실시예 1408의 제조
실시예 1408을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1861.5.
실시예 1409의 제조
실시예 1409를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 2.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.
실시예 1410의 제조
실시예 1410을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 21.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.1%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 924.1.
실시예 1411의 제조
실시예 1411을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.5.
실시예 1412의 제조
실시예 1412는 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.66분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 952.1.
실시예 1413의 제조
실시예 1413을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.1.
실시예 1414의 제조
실시예 1414를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.2.
실시예 1415의 제조
실시예 1415를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 6.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 938.
실시예 1416의 제조
실시예 1416을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.4.
실시예 1417의 제조
실시예 1417을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.41, 1.46분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1862.
실시예 1418의 제조
실시예 1418을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 24.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.57분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 959.2.
실시예 1419의 제조
실시예 1419를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 25.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.59분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
실시예 1420의 제조
실시예 1420을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 25.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97.5%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 945.1.
실시예 1421의 제조
실시예 1421을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 97%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1889.8.
실시예 1422의 제조
실시예 1422를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 30.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.62분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1904.1.
실시예 1423의 제조
실시예 1423을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 23.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.1%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.49분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1875.9.
실시예 1424의 제조
실시예 1424를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 10.6 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 936.1.
실시예 1425의 제조
실시예 1425를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.39분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 935.9.
실시예 1426의 제조
실시예 1426을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 943.3.
실시예 1427의 제조
실시예 1427을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 9.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.44분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 929.1.
실시예 1428의 제조
실시예 1428을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 0.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.64분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 950.2.
실시예 1429의 제조
실시예 1429를 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.85분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1855.
실시예 1430의 제조
실시예 1430을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 38.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.38분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1975.8.
실시예 1431의 제조
실시예 1431을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 84.3%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1816.1.
실시예 1432의 제조
실시예 1432를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.21분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1003.4.
실시예 1433의 제조
실시예 1433을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.6%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1071.
실시예 1434의 제조
실시예 1434를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 39 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1815.3.
실시예 1435의 제조
실시예 1435를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 22.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 87.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.53분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 967.1.
실시예 1436의 제조
실시예 1436을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 976.1.
실시예 1437의 제조
실시예 1437을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 13.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 98.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.63분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 661.1.
실시예 1438의 제조
실시예 1438을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 28.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.4%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1026.9.
실시예 1439의 제조
실시예 1439를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.8%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.45분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1947.
실시예 1440의 제조
실시예 1440을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 12 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.46, 1.55분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1041.94, 1041.96.
실시예 1441의 제조
실시예 1441을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1990.
실시예 1442의 제조
실시예 1442를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 31.5 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.9%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.48분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1010.9.
실시예 1443의 제조
실시예 1443을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.56분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1063.2.
실시예 1444의 제조
실시예 1444를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.9%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.52분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1013.9.
실시예 1445의 제조
실시예 1445를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 26.3 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 99.4%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1921.7.
실시예 1446의 제조
실시예 1446을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 14.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 92.7%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1029.3.
실시예 1447의 제조
실시예 1447을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 20 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 96%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.58분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1965.2.
실시예 1448의 제조
실시예 1448을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 15.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 90.2%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.5분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 666.2.
실시예 1449의 제조
실시예 1449를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 100%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.36분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1051.1.
실시예 1450의 제조
실시예 1450을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 16.1 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 94.7%였다. 분석 조건 A: 체류 시간 = 1.43분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1035.
실시예 1451의 제조
실시예 1451을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 18.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 93.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.3분; ESI-MS(+) m/z [M+H]+: 1963.
실시예 1452의 제조
실시예 1452를 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 17.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 95.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.38분; ESI-MS(+) m/z [M+2H]2+: 1050.1.
실시예 1453의 제조
실시예 1453을 50 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 11 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 83.3%였다. 분석 조건 B: 체류 시간 = 1.39분; ESI-MS(+) m/z [M+3H]3+: 679.2.
실시예 1501의 제조
실시예 1501을 40 μmol 규모로 제조하였다. 생성물의 수율은 5.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정된 순도는 91%였다. 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.6분; ESI-MS(+) m/z (M+3H)3+: 894.1.
생물학적 활성
PD-1에 결합하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 Jurkat-PD-1 세포 결합 고-효율 스크리닝 검정을 사용하여 조사하였다.
Jurkat-PD-1 세포 결합 고-효율 스크리닝 검정 (CBA)
피코에리트린 (PE)을 인간 PD-L1-Ig의 Ig 에피토프 태그에 공유 연결시키고, 형광-표지된 PD-L1-Ig을 인간 PD-1을 과다-발현하는 Jurkat 세포주 (Jurkat-PD-1)와의 결합 연구에 사용하였다. 간략하게, 8x103개의 Jurkat-hPD-1 세포를 384 웰 플레이트에 10% 소 태아 혈청이 보충된 20 μL의 DMEM 중에 시딩하였다. 100 nL의 화합물을 세포에 첨가한 후, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 5 μL의 PE-표지된 PD-L1-Ig (20 nM 최종)를 10% 소 태아 혈청이 보충된 DMEM 중에 희석하였다. 1시간 인큐베이션 후에, 세포를 10 μg/mL 훽스트 33342를 함유하는 PBS 중 4% 파라포름알데히드로 고정시킨 다음, 100 μL PBS 중에서 3x 세척하였다. 데이터를 수집하고, 셀 인사이트(Cell Insight) NXT 하이 콘텐트 이미저 및 연관 소프트웨어를 사용하여 프로세싱하였다.
단백질 서열 정보
hPDL1(18-239)-TVMV-mIgG1(221-447)-C225S
1 AFTVTVPKDL YVVEYGSNMT IECKFPVEKQ LDLAALIVYW EMEDKNIIQF
51 VHGEEDLKVQ HSSYRQRARL LKDQLSLGNA ALQITDVKLQ DAGVYRCMIS
101 YGGADYKRIT VKVNAPYNKI NQRILVVDPV TSEHELTCQA EGYPKAEVIW
151 TSSDHQVLSG KTTTTNSKRE EKLFNVTSTL RINTTTNEIF YCTFRRLDPE
201 ENHTAELVIP ELPLAHPPNE RTGSPGGGGG RETVRFQGGT GDAVPRDSGC
251 KPCICTVPEV SSVFIFPPKP KDVLTITLTP KVTCVVVDIS KDDPEVQFSW
301 FVDDVEVHTA QTQPREEQFN STFRSVSELP IMHQDWLNGK EFKCRVNSAA
351 FPAPIEKTIS KTKGRPKAPQ VYTIPPPKEQ MAKDKVSLTC MITDFFPEDI
401 TVEWQWNGQP AENYKNTQPI MDTDGSYFVY SKLNVQKSNW EAGNTFTCSV
451 LHEGLHNHHT EKSLSHSPGK
표 3은 Jurkat hPD1-PDL1 검정에서 측정된 본 개시내용의 대표적인 실시예에 대한 IC50 값을 열거한다.
표 3
화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서의 활성을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환 또는 결핍의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환, 예컨대 HIV, 패혈성 쇼크, A형, B형, C형 또는 D형 간염 및 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
발명의 내용 및 요약서 섹션이 아닌 상세한 설명 섹션은 청구범위를 해석하는 데 사용되도록 의도되는 것으로 인지되어야 한다. 발명의 내용 및 요약서 섹션은 본 발명자(들)에 의해 고려된 바와 같은 본 개시내용의 모든 예시적 측면은 아니지만 하나 이상을 제시할 수 있고, 따라서 어떠한 방식으로도 본 개시내용 및 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 개시내용은 명시된 기능 및 그의 관계의 구현을 예시하는 기능적 빌딩 블록의 도움으로 상기 기재되었다. 이들 기능적 빌딩 블록의 경계는 설명의 편의를 위해 본원에서 임의로 정의되었다. 명시된 기능 및 그의 관계가 적절하게 수행되는 한, 대안적 경계가 정의될 수 있다.
구체적 측면의 상기 기재는 본 개시내용의 일반적 성질을 충분히 드러낼 것이며, 다른 사람들은 관련 기술분야의 기술 내의 지식을 적용함으로써, 과도한 실험 없이, 본 개시내용의 일반적 개념으로부터 벗어나지 않으면서, 이러한 구체적 측면을 다양한 적용에 대해 용이하게 변형 및/또는 적응시킬 수 있다. 따라서, 이러한 적합화 및 변형은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기초하여 개시된 측면의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 용어 또는 어구가 교시 및 지침에 비추어 통상의 기술자에 의해 해석되도록, 본원의 어구 또는 용어는 설명을 위한 것이며 제한하려는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 폭 및 범주는 상기 기재된 예시적인 측면 중 임의의 것에 의해 제한되어서는 안되며, 단지 하기 청구범위 및 그의 등가물에 따라 정의되어야 한다.
Claims (29)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서:
R1은 수소, C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 카르복시C1-C3알킬, 시아노C1-C3알킬 및 테트라졸릴C1-C3알킬로부터 선택되고;
R4는 아릴C1-C6알킬 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R5는 C1-C6알킬, 아릴, 아릴C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6은 아릴-아릴C1-C3알킬, 헤테로아릴-아릴C1-C3알킬, 아릴-헤테로아릴C1-C3알킬, 및 헤테로아릴-헤테로아릴C1-C3알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴-아릴C1-C3알킬 및 아릴-헤테로아릴C1-C3알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴-헤테로아릴C1-C3알킬 및 헤테로아릴-아릴C1-C3알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, 아미도, 아미도C1-C3알킬, 아미노, 아미노C1-C3알킬, 카르복시, 카르복시C1-C3알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C3알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 히드록시C1-C6알킬, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R8은 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이거나; 또는 Rb 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고;
R9는 수소, C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되거나; 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴 고리는 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R10은 C1-C6알킬, 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고;
R11은 C1-C8알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-C8알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬은 C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 및 할로C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R12는 C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고;
R13은 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, 헤테로아릴C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, C1-C6알콕시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이고, 여기서 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R14는 -C(O)NH2 또는 -C(O)NHCR15R16C(O)NH2이고, 여기서:
R15는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
R16은 수소, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 NH2C(X)NHC1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 X는 O 또는 NH이거나; 또는
R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6시클로알킬을 형성하고;
Ra는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Rb는 수소, C1-C6알킬이거나, 또는 Rb 및 R8은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고;
Rc는 C1-C6알킬이거나, 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 아미노 또는 히드록시 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 임의로 융합되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 기로 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, R2가 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1알킬의 헤테로아릴 부분은 C1알콕시, C1알킬, 아미도, 아미도C1알킬, 아미노, 아미노C1알킬, 카르복시, 카르복시C1알콕시, 시아노, 할로, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 각각 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1알킬의 헤테로아릴 부분은 C1알콕시, C1알킬, 시아노, 할로, 할로C1알킬 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카르복시C1-C6알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C1-C6알킬 및 아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시 및 카르복시C1알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 비치환된 아릴-아릴C1알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 메틸이거나, 또는 Rc 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 아제티딘, 모르필린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성하고, 여기서 각각의 고리는 히드록시 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 C1-C6알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C1-C6알킬 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 히드록시C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
R1이 아미도C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 아릴C1-C6알킬, 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R2가 아릴C1-C6알킬 및 헤테로아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R3이 카르복시C1알킬이고;
R4가 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C3알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C3알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R5가 C1-C6알킬 및 아릴C1-C6알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1-C6알킬의 아릴 부분 및 헤테로아릴C1-C6알킬의 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미도, 아미도C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 카르복시, 카르복시C1-C6알콕시, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R6이 아릴-아릴C1-C3알킬이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 아미노, 아미노C1-C6알킬, 시아노, 할로, 할로C1-C6알킬, 히드록시, 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 기로 임의로 치환되고;
R7이 C1-C6알킬, 카르복시C1-C6알킬, NH2C(O)NHC1-C6알킬로부터 선택되고;
R9가 아릴C1-C6알킬이고,
R10이 아미도C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택되고;
R11이 C1-C6알킬 및 (C3-C8시클로알킬)C1-C6알킬로부터 선택되고;
R12가 C1-C6알킬 및 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
R13이 히드록시C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬이고;
R14가 -C(O)NHCR15R16C(O)NH2이고, 여기서:
R15는 수소이고;
R16은 C1-C6알킬 및 아미노C1-C6알킬로부터 선택되고;
Ra가 수소이고;
Rb가 수소 또는 메틸이고;
Rc가 C1-C6알킬이거나, 또는 Rc 및 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 화학식
의 피롤리딘 고리를 형성하고;
여기서 ""는 -C(O)NH 기에 대한 부착 지점이고, "
"는 -C(O)CHR8 기에 대한 부착 지점인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제11항에 있어서, R1이 아미도C1알킬, 아미노C1-2알킬, 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시C1알콕시기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, R2가 아릴C1알킬 및 헤테로아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 카르복시, 카르복시C1알콕시 및 시아노로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴이 페닐 또는 나프틸 기이고, 헤테로아릴이 벤조티에닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 피라졸릴, 피리디닐 또는 티아졸릴 기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 카르복시C1알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 헤테로아릴C1알킬 및 아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 인돌릴이고, 아릴C1알킬의 아릴 부분은 C1알콕시 및 C1알킬로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C3-C4알킬 및 아릴C1알킬로부터 선택되고, 여기서 아릴C1알킬의 아릴 부분은 1개의 카르복시C1알콕시기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 비치환된 아릴-아릴C1알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 C3알킬, 카르복시C2알킬, 및 NH2C(O)NHC1알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 C1알킬로부터 선택되고, Rb가 메틸이며, R8이 아미노C3알킬로부터 선택되고, Rb가 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 아릴C1알킬이고, Rc가 메틸이거나, 또는 Rc 및 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 화학식
의 피롤리딘 고리를 형성하고,
여기서 ""는 -C(O)NH 기에 대한 부착 지점이고, "
"는 -C(O)CHR8 기에 대한 부착 지점인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 아미도C1알킬 및 아미노C2알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 C4알킬 및 (C6시클로알킬)C1알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 C3알킬 및 히드록시C3알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 히드록시C1-C2알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R16이 C1알킬 및 아미노C2알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
- 면역 반응의 증진, 자극 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 및/또는 증가시키는 방법.
- 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하는 방법.
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