KR20240029563A - Spivkk 펩타이드를 포함하는 탈모 억제 또는 발모 촉진용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탈모 억제 또는 발모 촉진용 SPIVKK 펩타이드에 관한 것으로, 본 발명의 SPIVKK 펩타이드는 VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌의 유전자 발현을 증진시킴으로써 모유두세포의 성장을 촉진하며, KGF 또는 TGF-β의 유전자 발현을 감소시킴으로써 모유두세포의 사멸을 억제하고, 이와 같은 효과는 헤어 구조와 비슷한 TCA 구조에서도 동일하게 나타났으며, β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β의 단백질 발현을 증진시킴으로써 모유두세포의 증식을 증가시켰으므로, 이를 탈모 방지/예방 또는 발모 촉진을 통한 탈모 치료에 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 탈모 억제 또는 발모 촉진용 SPIVKK 펩타이드에 관한 것이다.
사람의 모발은 일차적으로는 자외선 등의 외부 자극요인으로부터 두피를 보호하기 위한 방어 기능을 담당하며 개인의 외적 이미지를 표현하는 미적 기능을 담당한다. 그러나 현대 사회에서는 환경 오염과 강한 자외선 등의 자연적인 요인, 스트레스 및 호르몬 불균형 등의 생리학적인 요인에 의해 탈모가 빈번히 발생되고 있으며 성인 남성에 국한되던 과거와 다르게 남녀노소를 불문하고 탈모 현상이 나타남에 따라 이의 예방 및 치료를 위한 소재의 필요성이 절실해졌다.
모발을 만들어내는 신체 내의 생리학적 기관인 모낭(hair follicle)은 출생 후의 발생 과정동안 모발의 생성 및 생성된 모발이 활발히 성장하는 성장기(anagen phase), 모발이 퇴화하는 퇴행기(catagen phase), 모발 탈락 때까지 유지되는 휴지기(telogen phase), 탈모가 일어나는 탈모기(exogen phase)로 나뉘는 모발성장 주기(hair cycle)를 반복하며 모발의 성장과 유지 및 탈락에 관여한다. 많은 연구에 의해 이 모낭의 활성은 모유두세포(Hair Dermal Papilla Cells)에 의해 일어나며, 특히 모유두세포의 증식 및 분화가 모발성장 주기의 진행과 모발형성에 일차적으로 관여한다는 것이 밝혀졌다 (Botchkarev VA, Kishimoto J, Molecular control of epithelial-mesenchymal interactions during hair follicle cycling. J Iinvestig Dermatol Symp Proc 8, 46-55,2003). 활발히 모발이 성장하는 성장기에는 모유두세포의 활발한 증식 및 분화가 활발하게 일어나며 모발의 성장이 중단되며 탈모현상이 일어나는 퇴행기, 휴지기 및 탈모기에는 이 세포가 사멸된다 (Botchkarev V.A, Batchkareva N.V., Nakamura M, Noggin is required for induction of the hair follicle growth phase in postnatal skin. FASEB J 15, 2205-2214, 2001). 따라서 발모 및 탈모에는 모유두세포의 증식 및 사멸이 밀접하게 연관되어 있으므로 이의 증식을 유도함으로써 성장기를 길게 하거나 혹은 세포 사멸을 억제하고 퇴행기, 휴지기 및 탈모기를 짧게 하는 것이 탈모를 개선, 치료 방안이 될 것이다. 또한, 모낭의 활성화 인자들 가운데 HGF, IGF-1, VEGF 등의 성장인자는 성장기에서 가장 강하게 발현되며, 퇴행기와 휴지기에서는 감소함으로써 모유두세포의 증식을 유도하고 성장기를 유지시킴으로서 모발이 정상적으로 유지될 수 있도록 돕는 것으로 알려져 있다 (Wight T, Versican: a versatile extracellular matrix proteoglycan in cell biology. Current Opinion Cell Biol 14, 617-623, 2002).
탈모증은 하루에 100개 이상의 모발이 탈락되고, 성장기 단계의 모발이 감소하며, 퇴행기나 휴기지 단계의 모발이 증가하는 증상을 말하며, 탈모가 진행될수록 휴지기 단계의 모발 비율이 급격하게 증가되고, 이에 상응하여 성장기 단계의 모발 비율은 감소하게 된다. 탈모는 일반적으로 유전성 안드로겐성 탈모 (대머리), 원형 탈모, 곰팡이 감염에 의한 두부 백선, 휴지기 탈모, 발모벽, 모발생성 장애 질환 등으로 구분될 수 있다. 그 중 가장 일반적인 탈모로는 대머리 (남성형 탈모), 여성형 탈모, 원형 탈모증, 휴지기 탈모증 등이 있다. 탈모의 원인은 다양하다. 대머리 발생에는 유전적 요인과 남성 호르몬인 안드로겐(androgen)이 중요한 인자로 간주되고 있으며, 여성형 탈모에서도 일부는 남성형 탈모와 같은 경로로 발생되는 것으로 추정하고 있으나 임상적으로 그 양상에 차이가 있다. 원형 탈모증은 자가면역질환에 의해 발생되는 것으로 추정하고 있다. 휴지기 탈모증은 내분비 질환, 영양 결핍, 약물, 출산, 발열, 수술 등의 심한 신체적, 정신적 스트레스 후 발생하는 일시적인 탈모로 모발의 일부가 생장 기간을 다 채우지 못하고 휴지기 상태로 이행하여 탈락되어 발생한다.
이에, 탈모증을 완화 또는 치료하기 위해서 많은 연구들이 진행되고 있으며, 특히, 모발 성장을 자극하거나 탈모 현상을 완화하기 위한 신물질 개발을 위해서 화장품 또는 제약 산업 분야에서 오래전부터 연구가 이루어져 왔고, 이에 따라 여성 호르몬제, 혈류 촉진제 등을 사용하는 약물요법과 모발 이식법 등이 개발된 상태이다. 현재, 탈모 치료에 가장 많이 사용되는 약물로는 FDA에서 승인을 받은 바 있는 2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드 (일명 '미녹시딜 (Minoxidil)' 제제, 미국특허 제4,139,619호 및 제4,596,812호 참조)와 II형 5α 환원효소의 특정 억제제인 피나스테라이드(finasteride)를 들 수 있다. 미녹시딜 제제는 혈관 확장 효과를 통하여 혈류량을 증가시키는 방법으로 고혈압 치료제로 개발된 약물이었으나, 이러한 효과가 모근에 연결된 혈관 역시 팽창시켜 혈액으로부터 다양한 영양분을 공급받음으로써, 모발의 성장도 유도할 수 있다. 로게인(Rogaine, Pharmacia & Upjohn Company의 상표명)으로 시판되고 있는 이 성분은 여성 및 남성 탈모 환자에게 주로 이용되고 있으나, 외피용 제제로 규칙적으로 6개월 이상 장기간에 걸쳐 사용하여야 하며 발모효능이 매우 낮다. 또한, 미녹시딜은 모발 재생 효능보다는 탈모방지 역할이 강해 임상연구 결과 약 30% 이하의 탈모증 환자에게서만 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 미녹시딜을 포함하는 탈모 치료용 조성물은 냄새가 독하고 고 점도성 제품으로 사용에 불편함이 있고, 머리 분비물과의 굳음 현상으로 오히려 두피의 비위생적인 문제로 인해 피부염증을 유발하는 등의 문제점이 있다. 또한, 피나스테라이드를 활성 성분으로 사용한 의약품은 상품명 프로페시아(Propecia, Merck & Co., Inc.의 상표명)로 시판되고 있으며, 이는 본래 전립선 치료제로서 개발되었으나, 임상 시험 중 발모의 효과가 밝혀지면서 전립선 치료제뿐만 아니라 발모제로도 사용되고 있다. 이는 경구 투여용 환제로서 II형 5α 환원효소의 억제하여 남성호르몬인 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론 (Dihydrotestosterone, DHT)으로 전환되는 것을 방지하는 것으로서, 모발 재생에 직접적 작용을 하는 것은 아니다. 또한, 이 역시 지속적이고 규칙적인 복용을 필요로 하며, 남성 탈모환자에게는 남성 호르몬 억제에 따른 성욕 감퇴, 발기 부전 등의 부작용이 있고 여성과 어린이에겐 처방이 금지된 약품이다.
이에, 상기와 같은 문제를 해소하고자, 새로운 탈모 치료제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나 아직 미비한 실정이다.
본 발명의 목적은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 SPIVKK 펩타이드는 VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌의 유전자 발현을 증진시킴으로써 모유두세포의 성장을 촉진하며, KGF 및 TGF-β의 유전자 발현을 감소시킴으로써 모유두세포의 사멸을 억제하고, 이와 같은 효과는 헤어 구조와 비슷한 TCA 구조에서도 동일하게 나타났으며, β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β의 단백질 발현을 증진시킴으로써 모유두세포의 증식을 증가시켰으므로, 이를 탈모 방지/예방 또는 발모 촉진을 통한 탈모 치료에 활용할 수 있다.
도 1은 펩타이드 SPIVKK 처리에 의해 인간 모유두 세포에서 발현 변화를 나타낸 유전자의 수를 표시한 도이다.
도 2는 펩타이드 SPIVKK와 다른 2종의 펩타이드 처리에 의해 인간 모유두 세포에서 공통적으로 발현 변화를 나타낸 유전자들을 나타낸 도이다.
도 3은 유전자 온톨로지(GO)로 인간 모유두 세포에서 펩타이드 SPIVKK 처리에 의해 발현이 변한 유전자들의 세포 기작 (Biological process), 세포 내외 위치 (Cellular component) 및 분자 기능 (Molecular function)을 분석한 도이다:
파란색 개열 상자: 더 중요한 의의를 가지는 식별된 GO.
도 4는 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 모발주기 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 5는 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 모낭 구조 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 6은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 표피 구조 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 7은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 줄기세포 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 8은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 면역 기능 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 9는 모유두 세포에서 SPIVKK 펩타이드의 처리에 의한 증식 관련 인자 p-ERK, p-AKT, β-카테닌(β-catenin) 및 p-GSK 3β의 인산화를 확인한 도이다.
도 2는 펩타이드 SPIVKK와 다른 2종의 펩타이드 처리에 의해 인간 모유두 세포에서 공통적으로 발현 변화를 나타낸 유전자들을 나타낸 도이다.
도 3은 유전자 온톨로지(GO)로 인간 모유두 세포에서 펩타이드 SPIVKK 처리에 의해 발현이 변한 유전자들의 세포 기작 (Biological process), 세포 내외 위치 (Cellular component) 및 분자 기능 (Molecular function)을 분석한 도이다:
파란색 개열 상자: 더 중요한 의의를 가지는 식별된 GO.
도 4는 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 모발주기 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 5는 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 모낭 구조 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 6은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 표피 구조 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 7은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 줄기세포 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 8은 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 변화된 유전자들 중 면역 기능 관련 유전자들을 분류한 결과를 나타낸 도이다:
빨간색 표시: 발현이 증가한 유전자; 및
초록색 표시: 발현이 감소한 유전자.
도 9는 모유두 세포에서 SPIVKK 펩타이드의 처리에 의한 증식 관련 인자 p-ERK, p-AKT, β-카테닌(β-catenin) 및 p-GSK 3β의 인산화를 확인한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 통합된다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib(α-아미노이소부티르산), Sar(N-methylglycine) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 발명에서 약어로 언급된 아미노산은 하기와 같이 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다:
알라닌: A, 아르기닌: R, 아스파라긴: N, 아스파르트산: D, 시스테인: C, 글루탐산: E, 글루타민: Q, 글리신: G, 히스티딘: H, 이소류신: I, 류신: L, 리신: K, 메티오닌: M, 페닐알라닌: F, 프롤린: P, 세린: S, 트레오닌: T, 트립토판: W, 티로신: Y 및 발린: V.
일 측면에서, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열 (SPIVKK)을 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 VEGF(vascular endothelial growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), IGF1(insulin-like growth factor 1), β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 KGF(keratinocyte growth factor) 또는 TGF-β(transforming growth factor-β)의 발현을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 사멸을 억제할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 SPIVKK 펩타이드는 CYP1A1, SOX10, KRT33B, TP63, IL17B, IL18 및 TLR2로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현을 증가시키고, MMP7, TCHH 및 KRT1로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 유전자의 발현을 감소시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 “펩타이드”는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 아미노산 중합체로서, 천연 아미노산 뿐 아니라, 비단백질성 아미노산도 구성요소로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드는 상기 아미노산 서열을 갖는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 펩타이드는 상기 아미노산의 비율이 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 100%로 높은 것이 바람직하다.
본 발명에서 '특정 서열번호로 이루어진 펩타이드'라고 기재되어 있다 하더라도, 해당 서열번호의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 동일 혹은 상응하는 활성을 가지는 경우라면 해당 서열번호의 아미노산 서열 앞뒤의 무의미한 서열 추가 또는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이, 혹은 이의 잠재성 돌연변이 (silent mutation)를 제외하는 것이 아니며, 이러한 서열 추가 혹은 돌연변이를 가지는 경우에도 본원의 범위 내에 속하는 것이 자명하다.
본 발명에서, 펩타이드 서열의 변형은 일부 아미노산이 치환(substitution), 추가(addition), 제거(deletion) 및 수식(modification) 중 어느 하나의 방법 또는 이러한 방법들의 조합을 통하여 변형된 것일 수 있다. 이러한 변형은 L-형 혹은 D-형 아미노산, 및/또는 비-천연형 아미노산을 이용한 변형; 및/또는 천연형 서열을 개질, 예를 들어 측쇄 작용기의 변형, 분자 내 공유결합, 예컨대, 측쇄 간 고리 형성, 메틸화, 아실화, 유비퀴틴화, 인산화, 아미노헥산화, 바이오틴화 등과 같이 개질함으로써 변형하는 것을 모두 포함한다. 상기 치환되거나 추가되는 아미노산은 인간 단백질에서 통상적으로 관찰되는 20개의 아미노산뿐만 아니라 비정형 또는 비-자연적 발생 아미노산을 사용할 수 있다. 비정형 아미노산의 상업적 출처에는 Sigma-Aldrich, ChemPep과 Genzyme pharmaceuticals가 포함된다. 이러한 아미노산이 포함된 펩타이드와 정형적인 펩타이드 서열은 상업화된 펩타이드 합성 회사, 예를 들어 미국의 American peptide company나 Bachem, 또는 한국의 Anygen을 통해 합성 및 구매 가능하다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드는 표적화 서열, 태그(tag), 표지된 잔기, 반감기 또는 펩타이드의 안정성을 증가시키기 위한 특정 목적으로 고안된 추가의 아미노산 서열도 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 펩타이드는 이펙터(effectors), 약물, 프로드럭, 독소, 펩타이드, 전달 분자 등의 커플링 파트너와 연결될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 구체적으로 산을 첨가함으로써 염을 형성할 수 있고, 예를 들어 무기산(예: 염산, 히드로브롬산, 인산, 질산, 황산 등), 유기 카르복실산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 할로 아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산), 및 산성 당(글루쿠론산, 갈락투론산, 글루콘산, 아스코르브산), 산성 폴리사카리드 (예: 히알우론산, 콘드로이틴 술페이트, 아르기닌산), 콘드로이틴 술페이트와 같은 술폰산 당 에스테르를 포함하는 유기 술폰산(예: 메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산) 등을 첨가하여 염을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 펩타이드들은 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 당해 분야의 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펩타이드들은, 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다:
(a) 펩타이드를 고체상 또는 액체상 방법의 수단으로 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 분리 및 정제하는 방법; 또는
(b) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주세포 내에서 발현시키고, 발현 생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는
(c) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관 내 발현을 수행하고, 발현 생성물을 회수하는 방법; 또는
(a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 펩타이드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 펩타이드를 수득하고, 당해 펩타이드를 회수하는 방법.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 핵산, 상기 핵산 서열을 포함하는 벡터 또는 상기 벡터로 형질전환된 숙주세포에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "핵산"은 단일가닥 또는 이중가닥 형태로 존재하는 디옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드이며, 다르게 특별하게 언급되어 있지 않은 한 자연의 뉴클레오타이드의 유사체를 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs , John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews , 90:543-584(1990)).
본 발명에서 사용되는 용어 "벡터"는 숙주 세포에 삽입되어 숙주 세포 게놈과 재조합되고 이에 삽입되거나, 또는 에피좀으로서 자발적으로 복제하는 컴피턴트 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 핵산을 의미한다. 이러한 벡터로는 선형 핵산, 플라스미드, 파지미드, 코스미드, RNA 벡터, 바이러스 벡터 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "숙주 세포"는 하나 이상의 DNA 또는 벡터가 도입되는 진핵 또는 원핵 세포를 가리키며, 특정 대상 세포만이 아니라 그 자손 혹은 잠재적 자손까지도 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 어떤 변형이 돌연변이 혹은 환경적 영향 때문에 후속 세대에 일어날 수 있기 때문에 사실 상기 자손은 부모 세포와 동일하지는 않지만, 본 발명에서 사용된 바와 같이 상기 용어의 범주 내에서 여전히 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 VEGF, HGF, IGF1, β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 KGF 또는 TGF-β의 발현을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 사멸을 억제할 수 있다.
본 발명에서 사용된, 용어 "변이체"는 기준 물질과 비교하였을 때 최소한 한개의 아미노산 차이(치환, 삽입 또는 결손)를 포함하는 대응하는 아미노산 서열을 말한다. 특정 구체예들에 있어서 "변이체"는 기준 서열과 비교하였을 때 높은 아미노산 서열 상동성(homology) 및/또는 보존적 아미노산 치환, 결손 및/또는 삽입을 가진다.
본 발명에 따른 펩타이드 변이체는 특정 아미노산 잔기 위치에서 아미노산 잔기가 보존적으로 치환된 변이체도 포함하는 의미로 해석된다.
본 발명에서 "보존적 치환"이란 1개 이상의 아미노산을 해당 멜리틴 단백질 변이체의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 변이체의 변형을 의미한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 해당 기술분야에 규정되어 있으며, 잘 알려져 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비-극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본 발명에서 사용된, 용어 "펩타이드 유사체"는 아미노산의 측쇄 또는 알파-아미노산 백본에 대하여 하나 이상의 다른 기능기로 치환된 유사체를 포함할 수 있다. 측쇄 또는 백본 개질화 펩타이드 유사체의 예로는 피롤리딘 고리가 하이드록시기로 치환된 하이드록시프롤린이나, N-메틸 글리신 "펩토이드"를 들 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 펩타이드 유사체의 종류에 대해서는 당업계에 공지되어 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 VEGF, HGF, IGF1, β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 KGF 또는 TGF-β의 발현을 감소시킬 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 사멸을 억제할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 탈모 방지 또는 발모 촉진하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 탈모의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 탈모 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 특히, 상기 유효성분이 전체 조성물 100 중량부에 대하여 0.01 내지 30 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 0.1 내지 20 중량부를 포함하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 정상 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 화장료 조성물은 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스, 헤어스프레이, 눈썹발모제, 속눈썹발모제, 속눈썹영양제, 애완동물용 샴푸 또는 애완동물용 린스의 제형일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상술한 본 발명의 유효성분의 화장품학적 유효량(cosmetically effective amount) 및 화장품학적으로 허용되는 담체를 포함하여 제조할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “화장품학적 유효량”은 상술한 본 발명의 조성물의 창상 개선 효능을 달성하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 상기 유효 성분 및 담체 성분 이외에, 피부 외용제 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 펩타이드는 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진하고 모유두세포의 사멸을 억제함으로써 탈모 방지 및 발모 촉진 효과가 뛰어나므로, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물의 적용 대상이 되는 모발로는, 두발, 눈썹(미모), 속눈썹(첩모), 음모, 겨드랑이털, 가슴털, 코털, 다리털 등의 각종 체모가 포함될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물은 바디 클렌저, 비누, 핸드 워시, 헤어세정제, 헤어 유연제 및 헤어 토닉으로 이루어진 군에서 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모방지 또는 발모촉진용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물을 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 유효성분을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 인간 모유두 세포에서 SPIVKK에 의한 전사체 분석
1-1. NGS_RNA-seq 분석
인간 모유두 세포(Human Hair Dermal Papilla Cells, hHFDPC)에 SPIVKK 펩타이드를 처리한 후, NGS_RNA-seq을 이용하여 세포의 RNA 전사체 분석을 수행하였다. 구체적으로, 모유두 세포를 6-웰 플레이트에 분주한 후, 5% CO2 및 37 ℃의 조건인 항온기에서 24시간 배양하였다. 이 후 대조군과 본 발명의 펩타이드 SPIVKK를 세포에 처리하고, 24시간 동안 배양하고, 세포 내 RNA를 RNeasy Mini Kit (Qiagen, Cat. 74104)를 이용하여 추출하였다. RNA-seq 분석을 위해서는 마크로젠 社에 NGS 용역을 의뢰하였다.
그 결과, 펩타이드 SPIVKK에 의해 인간 모유두 세포에서 128개의 유전자의 발현이 증가하였고 188개의 유전자의 발현이 감소한 것으로 나타났다 (도 1). 또한, 다른 2종의 양성 대조군 펩타이드와 비교한 결과, 펩타이드 SPIVKK와 다른 2종의 펩타이드에 의해 공통적으로 발현이 증가한 유전자는 KIAA1328, PRAC2, SEMA6D, RGR, CDC25C, FAM49B, RFX3 및 DTNA으로 나타났으며, 공통적으로 발현이 감소한 유전자는 BEAN1, SH3GL3, CAMTA1 및 PCSK4로 나타났고, 발현이 변화한 유전자들 중 공통으로 존재하는 유전자는 KIAA1328, PRAC2, LOC105371228, SEMA6D, RGR, CDC25C, FAM49B, RFX3, DTNA, BEAN1, LOC102723961, SH3GL3, CAMTA1 및 PCSK4으로 나타났다 (도 2).
1-2. 유전자 온톨로지(Gene Ontology, GO) 분석
펩타이드 SPIVKK에 의해 발현이 변화한 유전자들의 생물학적 의의를 분석하기 위해 GO 분석을 수행한 결과, 세포 기작 (Biological process), 세포 내외 위치 (Cellular component) 및 분자 기능 (Molecular function)과 관련된 유전자들의 발현이 변화한 것으로 나타났다 (도 3).
1-3. SPIVKK에 의해 발현 변화된 유전자의 기능적 분류
펩타이드 SPIVKK에 의해 발현이 변화된 유전자들을 기능적으로 분류한 결과, 모발 주기 관련 유전자, 모낭 구조 관련 유전자, 표피 구조 관련 유전자, 줄기세포 관련 유전자 및 면역 기능 관련 유전자들이 SPIVKK에 의해 발현이 감소하거나 증가한 것으로 나타났다 (도 4 내지 8).
실시예 2. 인간 모유두 세포에 대한 세포 독성 확인
상기 실시예 1에서 확인한 SPIVKK 펩타이드를 헤어 케어 용도의 소재로 사용하기 위해, SPIVKK 펩타이드 (서열번호 2)을 제조한 뒤, 이의 피부세포에 대한 세포 독성을 MTT 분석으로 확인하였다. 구체적으로, 인간 모유두 세포 hHFDPC (Human Hair Dermal Papilla Cells)를 10 % FBS(Fetal Bovine Serum) 및 1 % Antibiotic-Antimycotic이 함유된 MSCM(Mesenchymal Stem Cell Media)과 함께 96-웰 플레이트에 분주하고, 5% CO2 및 37 ℃의 조건인 항온기에서 24시간 동안 배양하였다. 이 후 정제수를 첨가한 대조군과 시험물질인 본 발명의 펩타이드를 최종 농도 1, 100 및 1,000 ppm가 되도록 각각 세포에 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 이 후, MTT(3-(4, 5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide) 용액 5 mg/mL을 각 웰에 4 μL씩 첨가하고, 4시간 동안 배양하여 반응시켰다. 배양액을 제거한 다음 DMSO(Dimethyl sulfoxide) 용액을 100 μL씩 첨가하여 세포를 용해시킨 후, 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 펩타이드는 1 ~ 1,000 ppm의 모든 농도에서 대조군 대비 세포생존률이 모두 80 % 이상으로 나타나 (표 1), 본 발명의 SPIVKK가 모발 진피 유두 세포에 자극을 유발할 가능성이 낮고 세포 독성이 없는 것으로 확인되었다.
실시예 3. 모유두 세포 성장 촉진 효과 확인
3-1. VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌 발현 증가를 통한 모유두 성장 촉진 효과
본 발명의 SPIVKK 펩타이드가 모낭 세포의 성장인자 발현을 촉진시켜 모유두 세포의 성장을 촉진시키는지 확인하기 위해, 성장 인자(growth factor)인 VEGF(vascular endothelial growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), IGF1(insulin-like growth factor 1) 및 β-카테닌의 유전자 발현양 변화를 Real-time PCR 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, HFDPC를 96-웰 플레이트에 분주한 후, 5% CO2 및 37 ℃의 조건인 항온기에서 24시간 동안 배양하였다. 이 후 대조군, 시험물질인 본 발명의 펩타이드 및 양성대조군인 1μM 미녹시딜(Minoxidil)을 세포에 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 세포를 PBS로 한 번 세척하고, 50 μL cell lysis mixture를 넣고 5분간 반응시킨 후, stop solution 10 μL를 첨가하였다. RT reaction mixture 32 μL에 앞서 추출한 lysate 8 μL를 첨가하고 PCR을 이용하여 37 ℃ 15분, 50 ℃ 5분 및 95 ℃ 5분 조건으로 cDNA를 합성하였다 (SuperPrepTM cell lysis & RT Kit for qPCR (TOYOBO, Cat. SCQ-101)). VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌의 유전자 발현 수준을 비교 분석하기 위하여 상기에서 합성한 cDNA를 주형(template)으로 하고, ThunderbirdTM SYBR qPCR Mix (TOYOBO, Cat. QPS-201)를 이용하여 Real-time PCR 분석을 수행하였다. 실험에 사용한 프라이머r는 Qiagen사의 QuantiTect primer assays (GAPDH; Cat. QT01192646, VEGF; Cat. QT00013783, HGF; Cat. QT00065695, IGF1; Cat. QT00029785 및 β-catenin; Cat. QT00057134)이며 시료의 VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌 발현양은 GADPH로 정량하였다. Real-time qPCR 조건은 먼저 95 ℃ 1분 반응 후, 1 사이클 당 94 ℃ 15초, 60 ℃ 30초, 72 ℃ 30초로 하여 총 40 사이클로 진행하였다.
그 결과, 모낭 세포의 성장인자인 VEGF, HGF, IGF1 및 β-카테닌의 mRNA 발현양이 본 발명의 펩타이드의 농도 의존적으로 높게 나타나 (표 2), 본 발명의 SPIVKK가 성장인자 발현을 촉진시켜 모유두 세포의 성장을 촉진시키는 효과가 있는 것을 확인하였다.
3-2. TCA 구조 내 모유두 성장 촉진 효과
본 발명의 SPIVKK 펩타이드가 TCA 구조의 세포에서도 성장인자 발현을 촉진시켜 모유두 세포의 성장을 촉진시키는지 확인하기 위해, 두 종류의 인간세포인 hDP(Human Follicle Dermal Papilla Cells)와 hORS(Human Hair Outer Root Sheath Cells)을 3D 공배양하여 단극 연장 구조를 형성시켜 in-vitro 상에서 헤어 구조와 비슷한 TCA(Two cell Assemblage) 구조를 ultra-low attachment 96-웰 플레이트에서 제작하고 VEGF 및 β-카테닌 유전자 발현 정도를 qRT-PCR로 확인하였다. 구체적으로, 2-3 계대(passage)의 hDP 세 5×103cell/well를 단일 세포 현탁액에 조합하고 10 % FBS 및 p/s 용액이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's media)와 함께 96-웰 플레이트에 분주한 뒤, 배양 0일째에 각 웰에서 구형 구조로 축적 및 응집되는 것이 확인되면, 1일째에 2-3 계대의 hORS 세포 5×103cell/well를 각 웰에 추가 분주하고 2 mM L-글루타민, 10 ng/mL 하이드로코르티손 및 10 mg/mL 인슐린을 포함하는 William's E medium (gibco)으로 배지를 교체하였다. 배양 1일 내지 5일까지는 TCA 배양에 지정된 농도의 각 발모 촉진 분자가 보충된 배양 배지를 사용하고 배지를 격일로 교체하였다. 이 모든 절차는 37 ℃의 5 % CO2 항온기에서 수행되었다. 이 후, 배양 5일째 되는 날 대조군, 양성대조군 (VEGF 발현의 양성대조군: 1 μM Minoxidil 및 β-catenin 발현의 양성대조군: 1 mM Valproic acid) 및 본 발명의 펩타이드를 각각 세포에 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 그 뒤, SuperPrepTM cell lysis & RT Kit for qPCR (TOYOBO, Cat. SCQ-101)를 이용하여 RNA를 분리하고 cDNA를 합성한 뒤, 상기에서 합성한 cDNA를 주형으로 하고 Qiagen사의 QuantiTect primer assays (GAPDH; Cat. QT01192646, VEGF; Cat. QT00013783 및 β-catenin; Cat. QT00057134)를 프라이머로 이용하여 Real-time PCR 분석을 수행한 뒤, VEGF 및 β-카테닌 발현 수준을 GADPH로 정량하였다.
그 결과, 본 발명의 SPIVKK 펩타이드를 처리한 TCA 구조의 세포에서 모낭 세포의 성장인자 관련 유전자인 VEGF 및 β-카테닌의 mRNA 발현이 현저히 증가된 것으로 나타나 (표 3), 본 발명의 SPIVKK가 TCA 구조에서도 모두유 성장 촉진 효과가 있는 것을 확인하였다.
실시예 4. 모유두 세포 사멸 억제 효과 확인
본 발명의 SPIVKK 펩타이드가 TCA 구조에서 탈모 관련 인자인 KGF 및 TGF-β의 유전자 발현량을 변화시켜 모유두 사멸 억제 효과를 가지는지 확인하기 위해, 두 종류의 인간세포인 hDP와 hORS을 3D 공배양하여 단극 연장 구조를 형성시켜 in-vitro 상에서 헤어 구조와 비슷한 TCA 구조를 ultra-low attachment 96-웰 플레이트에서 제작하고 KGF 및 TGF-β의 유전자 발현 정도를 qRT-PCR로 확인하였다. 구체적으로, 2-3 계대(passage)의 hDP 세 5×103cell/well를 단일 세포 현탁액에 조합하고 10 % FBS 및 p/s 용액이 보충된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's media)와 함께 96-웰 플레이트에 분주한 뒤, 배양 0일째에 각 웰에서 구형 구조로 축적 및 응집되는 것이 확인되면, 1일째에 2-3 계대의 hORS 세포 5×103cell/well를 각 웰에 추가 분주하고 2 mM L-글루타민, 10 ng/mL 하이드로코르티손 및 10 mg/mL 인슐린을 포함하는 William's E medium (gibco)으로 배지를 교체하였다. 배양 1일 내지 5일까지는 TCA 배양에 지정된 농도의 각 발모 촉진 분자가 보충된 배양 배지를 사용하고 배지를 격일로 교체하였다. 이 모든 절차는 37 ℃의 5 % CO2 항온기에서 수행되었다. 이 후, 배양 5일째 되는 날 대조군, 양성대조군 (KGF 발현의 양성대조군: 1 μM Minoxidil 및 TGF-β 발현의 양성대조군: 1 mM Valproic acid) 및 본 발명의 펩타이드를 각각 세포에 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 그 뒤, SuperPrepTM cell lysis & RT Kit for qPCR (TOYOBO, Cat. SCQ-101)를 이용하여 RNA를 분리하고 cDNA를 합성한 뒤, 상기에서 합성한 cDNA를 주형으로 하고 Qiagen사의 QuantiTect primer assays (GAPDH; Cat. QT01192646, KGF; Cat. QT01194676 및 TGF-β; Cat. QT00000728)를 프라이머로 이용하여 Real-time PCR 분석을 수행한 뒤, KGF 및 TGF-β의 발현 수준을 GADPH로 정량하였다.
그 결과, 본 발명의 SPIVKK 펩타이드를 처리한 TCA 구조의 세포에서 탈모 관련 성장 인자인 KGF 및 TGF-β의 mRNA 발현양이 대조군에 비해 현저히 감소하여 (표 4), 본 발명의 SPIVKK가 TCA 구조에서도 모유두 사멸 억제 효과가 있는 것을 확인하였다.
실시예 5. 모유두 세포의 증식 효과 확인
본 발명의 SPIVKK 펩타이드가 모유두 세포의 증식 기전을 활성화시키는지 확인하기 위해, p-ERK, p-AKT, β-카테닌 및 p-GSK 3β의 단백질 발현 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 확인하였다. 구체적으로, HFDPC를 100 mm/60.1 cm²의 세포 배양 디쉬에 분주한 후, 5% CO2 및 37 ℃의 조건인 항온기에서 24시간 동안 배양하였다. 대조군, 시험물질인 본 발명의 펩타이드 (100 또는 1000 nM)을 세포에 처리하고 24시간 동안 배양한 뒤, 프로테이즈 억제제 (Roche,Mannheim, Germany)를 포함하는 세포 파쇄 버퍼 (0.1 % SDS, 1 % NP40, 150 mM NaCl, 0.5 % sodium deoxycholate, 50 mM Tris-Cl (pH 7.5)로 단백질을 추출하고 BCA 분석으로 단백질을 정량하였다. 정량한 단백질의 일정량을 SDS-폴리아크릴아마이드(polyacrylamide) 젤에 로딩하여 전기영동으로 분리하고, 분리된 단백질을 NC 멤브레인에 트랜스퍼하였다. 그 후에 TBST(Tris-buffered saline with 0.1 % Tween 20)로 10분간 3번 세척하고 멤브레인을 블로킹 용액(blocking solution) (5 % skim milk in TBST)에 담가 60분이상 블로킹하였다. 그 후, 일차 항체 (p-ERK, CST, Cat.# 9101S, p-AKT, CST, Cat.# 9271S, β-catenin, Abcam, Cat.# ab16051, p-GSK 3β, CST, Cat.# 9323S 및 β-Actin, CST, Cat.# 5125S) 용액에 담가 4 ℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. TBST로 10분간 3번 세척하고 이차 항체 (Goat Anti-Rabbit IgG Antibody (H+L), Peroxidase, vector Lab, Cat.# PI-1000)와 1시간 동안 반응시켰다. 이 후, ECL solution kit(amersham, UK)로 밴드를 발색하여 분석하였다.
그 결과, 본 발명의 SPIVKK 펩타이드의 농도 의존적으로 모유두 세포의 증식과 관련된 인자인 β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β의 발현이 증가하고, 상기 단백질들의 활성화가 촉진되는 것으로 나타나 (도 9), 본 발명의 SPIVKK가 모유두 세포의 증식 효과를 가지는 것을 확인하였다.
Claims (15)
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, VEGF(vascular endothelial growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), IGF1(insulin-like growth factor 1), β-카테닌, p-ERK, p-AKT 및 p-GSK 3β으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 발현 또는 활성을 증진시키는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, KGF(keratinocyte growth factor) 또는 TGF-β(transforming growth factor-β)의 발현을 감소시키는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드.
- 제 1항에 있어서, 모유두세포의 사멸을 억제하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 펩타이드.
- 제 1항의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서, 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 6항에 있어서, 모유두세포의 사멸을 억제하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 1항의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 모유두세포의 성장 또는 증식을 촉진하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 9항에 있어서, 모유두세포의 사멸을 억제하는, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
- 제 1항의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
- 제 12항에 있어서, 헤어토닉, 헤어컨디셔너, 헤어에센스, 헤어로션, 헤어영양로션, 헤어샴푸, 헤어린스, 헤어트리트먼트, 헤어크림, 헤어영양크림, 헤어모이스처크림, 헤어맛사지크림, 헤어왁스, 헤어에어로졸, 헤어팩, 헤어영양팩, 헤어비누, 헤어클렌징폼, 머릿기름, 모발건조제, 모발보존처리제, 모발염색제, 모발용 웨이브제, 모발탈색제, 헤어겔, 헤어글레이즈, 헤어드레싱어, 헤어래커, 헤어모이스처라이저, 헤어무스, 헤어스프레이, 눈썹발모제, 속눈썹발모제, 속눈썹영양제, 애완동물용 샴푸 또는 애완동물용 린스의 제형인, 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
- 제 1항의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 의약외품 조성물.
- 제 1항의 펩타이드, 이의 변이체 또는 이들의 유사체, 또는 이를 암호화하는 핵산을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 식품 조성물.
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