KR20240024906A - 설폭시민 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
설폭시민 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240024906A KR20240024906A KR1020247001056A KR20247001056A KR20240024906A KR 20240024906 A KR20240024906 A KR 20240024906A KR 1020247001056 A KR1020247001056 A KR 1020247001056A KR 20247001056 A KR20247001056 A KR 20247001056A KR 20240024906 A KR20240024906 A KR 20240024906A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- μmol
- mmol
- ethyl acetate
- crude product
- Prior art date
Links
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 338
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- -1 methoxy, ethoxy, cyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 468
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 191
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 145
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 144
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 144
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 144
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 136
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 114
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 89
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 86
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 84
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 84
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 79
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 61
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 53
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 53
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 32
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 22
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 22
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 17
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 17
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 8
- 108010010057 TYK2 Kinase Proteins 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3-pyrazol-1-ylazetidin-1-yl)methanone Chemical compound N1(N=CC=C1)C1CN(C1)C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F YKKPYMXANSSQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N ammonium carbamate Chemical compound [NH4+].NC([O-])=O BVCZEBOGSOYJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 6-(cyclopropanecarbonylamino)-4-[2-methoxy-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)anilino]-N-(trideuteriomethyl)pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=CC(=C(N=N1)C(=O)NC([2H])([2H])[2H])NC1=C(C(=CC=C1)C1=NN(C=N1)C)OC BZZKEPGENYLQSC-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124282 BMS-986165 Drugs 0.000 description 4
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N (2-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-yl-3h-naphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1(P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SYSFTTYJTWPOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]-(3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C=CC=1)C(=O)N1CC2=CC=CC=C2CC1 YQYBUJYBXOVWQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfide Chemical compound CCSCC LJSQFQKUNVCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DTGSFFWQUULHIF-UHFFFAOYSA-N imino-dimethyl-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound CS(C)(=N)=O DTGSFFWQUULHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical class [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylnaphthalene Chemical group C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-propan-2-ylbenzene Chemical group CC(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 HKTCLPBBJDIBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102100027869 Moesin Human genes 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126655 NDI-034858 Drugs 0.000 description 1
- 241000290929 Nimbus Species 0.000 description 1
- 229940124281 PF-06826647 Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022127 Radixin Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[3,6-dimethoxy-2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group COC1=CC=C(OC)C(C=2C(=CC(=CC=2C(C)C)C(C)C)C(C)C)=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WDVGNXKCFBOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical class I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;cyclopropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1C[CH-]1 VFZXMEQGIIWBFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108010071525 moesin Proteins 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWQVKAURKXXOCG-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylformamide Chemical compound O=CNC1CC1 AWQVKAURKXXOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 108010048484 radixin Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D411/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
설폭시민 화합물 및 이의 용도. 구체적으로 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
화학식 II
화학식 II
Description
본 출원은 다음의 우선권을 주장한다:
2021년 6월 22일에 출원된 제CN202110694497.1호;
2022년 1월 14일에 출원된 제CN202210002094.0호;
2022년 6월 13일에 출원된 제CN202210665753.9호.
발명의 분야
본 개시내용은 설폭시민 화합물의 부류 및 이의 용도, 특히 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 계열은 주로 사이토카인 수용체에 의해 매개되는 신호전달 경로를 조절하는 것을 담당하는 세포내 비-수용체 티로신 키나제의 한 부류이다. 이러한 신호전달 경로는 다양한 사이토카인, 성장 인자 및 수용체에 의해 활성화될 수 있으며, 다양한 유형의 세포의 증식, 분화, 아폽토시스(apoptosis), 혈관신생 및 면역 조절과 같은 중요한 생리학적 과정에 관여한다. 야누스 키나제 계열은 포유류에서 4가지 동형을 포함한다: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2(티로신 키나제 2).
동일한 계열의 다른 키나제와 마찬가지로, TYK2는 또한 C-말단 슈도키나제 영역(JH2) 및 키나제 영역(JH1)을 포함한 7개의 상동 도메인(JAK 상동성 도메인, JH) 뿐만 아니라 N-말단 FERM 영역(Four.1 단백질, Ezrin, Radixin, Moesin) 및 SH2 도메인(srchomology 2 도메인)으로 구성된 구조적으로 보존된 4개의 도메인을 갖는다.
세포에서, TYK2는 JAK2와 이량체를 형성하여 IL-23 및 IL-12의 신호전달을 매개하고, 또한 JAK1과 이량체를 형성하여 I형 인터페론에 대한 반응을 매개할 수 있다. 이들 사이토카인은 건선(psoriasis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD) 및 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)와 같은 다양한 염증성 및 자가면역 질환의 발병에 관여한다. TYK2를 억제함으로써, 일부 염증성 사이토카인의 신호전달 경로를 차단하여 관련 질환 치료 목적을 달성할 수 있다.
현재의 TYK2 억제제는 주로 키나제 도메인(JH1)을 억제하는 오르토스테릭 억제제(orthosteric inhibitor) 및 슈도키나제 도메인(JH2)을 억제하는 알로스테릭 억제제(allosteric inhibitor)를 포함한다. 오르토스테릭 억제제는 화이자의 PF-06826647로 대표되며, 이것은 플라크(plaque) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 같은 질환을 치료하는 데 사용되며, 현재 2상 임상 시험중에 있다. 알로스테릭 억제제는 BMS-986165로 대표된다. 대규모 건선 치료를 위한 BMS-986165의 임상 시험이 탁월한 임상 효과와 우수한 안전성으로 3상까지 진행되었다. 동시에, BMS-986165는 크론병(Crohn's disease), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 및 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)를 포함하는 다양한 자가면역 질환에 대해서도 임상 연구 중이다. BMS-986165 외에도, Nimbus가 전임상 스크리닝에서 여러 TYK2 알로스테릭 억제제를 보유하고 있으며, Hisco가 인수한 Fronthera의 TYK2 알로스테릭 억제제 FTP-637(최근 보고)은 I상 임상 시험에 들어가기 위해 준비하고 있다.
본 개시내용은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 II
여기서
환 A는 6원 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
R1 및 R2는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, -C(=O)R41, -C(=O)NR42R43, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
R41은 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 페닐 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 페닐 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고;
R42는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R43은 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
본 개시내용은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
화학식 II
여기서
환 A는 6원 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 N 및 CH로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, -C(=O)R41 및 5원 내지 6원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 5원 내지 6원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
R41은 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬 및 C3-6 사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고;
Ra, Rb , Rc 및 Rd는 H, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 환 A는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 환 A는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸, 에틸 및 프로필은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 메틸로부터 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 또는 를 형성하고, 여기서 및 는 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 및 을 형성하며, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Ra는 수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 구조적 모이어티(structural moiety) 는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 구조적 모이어티 는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 각각의 X1은 N으로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 각각의 X1은 CH로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 각각의 R3은 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 구조적 모이어티 는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 는 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 는 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R4는 수소, -C(O)R41, -C(O)NR42R43, 및 로부터 선택되고, 여기서 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R4는 수소, -C(O)R41, 및 로부터 선택되고, 여기서 및 는 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 수소, 중수소, 불소, CN, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 수소, 불소, CN 및 메틸로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 불소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 CN으로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 메틸로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rb는 메톡시로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R41은 메틸, 에틸, 프로필, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R41은 메틸, 에틸, 프로필 및 C3-4 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필 및 C3-4 사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 C3-4 사이클로알킬은 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택되고, 여기서 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R41은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 는 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R41은 사이클로프로필 및 사이클로부틸로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rc는 수소이고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R41은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R42는 수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R43은 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R43은 사이클로프로필로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R4는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R4는 및 로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R5는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R5는 수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R5는 메틸로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R6은 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH-사이클로프로필 및 -NH-사이클로부틸로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH-사이클로프로필 및 -NH-사이클로부틸은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R6은 메틸, 에틸, -NHCH3 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, -NHCH3 및 사이클로프로필은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R6은 메틸, 에틸 및 -NHCH3으로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸 및 -NHCH3은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rd는 수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rd는 중수소로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 Rd는 메톡시로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R6은 -CH2CD3, -CH2CH3, -NHCD3, -CH2OCH3, -CH3 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 R6은 -CH2CD3, -CH2CH3, -NHCD3 및 -CH2OCH3으로부터 선택되고, 다른 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 II-1 또는 II-2로 나타내어진다:
화학식 II-1
또는
화학식 II-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 II-1-1 또는 II-1-2로 나타내어진다:
화학식 II-1-1
또는
화학식 II-1-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 화합물은 화학식 II-1-1-1 또는 II-1-1-2로 나타내어진다:
화학식 II-1-1-1
또는
화학식 II-1-1-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
본 개시내용은 또한 상기 변수의 임의의 조합에 의해 수득된 일부 실시양태를 포함한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 상기 언급된 화합물은 다음으로부터 선택된다:
본 개시내용은 또한 Tyk2 JH2와 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 상기한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 또한 상기 언급된 기술적 해결책 중 임의의 것에 정의된 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 제공하는 단계를 포함하여 이를 필요로 하는 대상체에서 Tyk2 JH2와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
기술적 효과
본 개시내용의 화합물은 Tyk2 슈도키나제 영역(Tyk2 JH2)에 대해 강한 억제 활성을 갖는다.
정의 및 용어
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 다음 용어 및 문구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 문구는 특정 정의가 없는 경우 불명확하거나 불분명한 것으로 간주되어서는 안 되며, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본원에 상표명이 보이는 경우, 이것은 해당 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭하는 것으로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이, 신뢰할 수 있는 의학적 판단의 범위 내에서 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태의 측면에서 본원에 사용된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 특정 치환기를 갖는 화합물을 비교적 무독성의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조되는 본원에 개시된 화합물의 염을 의미한다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 산성 관능 그룹을 함유하는 경우, 화합물을 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염이 수득될 수 있다. 본원에 개시된 화합물이 비교적 염기성 관능 그룹을 함유하는 경우, 화합물을 순수 용액 또는 적합한 불활성 용매 중의 충분한 양의 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 본원에 개시된 일부 특정 화합물은 염기성 및 산성 관능 그룹을 모두 함유하며 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산의 화학량론적인 양과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 기타 혼합물, 예를 들어, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려하며, 이들 모두는 본원에 개시된 범위 내에 포함된다. 알킬과 같은 치환기는 추가의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본원에 개시된 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계에 있는 입체이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하 이성질체"는 환-형성 탄소 원자 사이의 이중 결합 또는 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없음에 의해 생성된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심이 분자 내에 포함되고 분자 사이에 비-거울상 않은 관계에 있는 입체이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "(+)"는 덱스트로이성질체를 의미하고, "(-)"는 레보이성질체, "(±)"는 라세메이트를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 솔리드 본드() 및 쐐기형 점선 본드()는 입체중심의 절대 배열을 나타내고; 직선 솔리드 본드() 및 직선 점선 본드()는 입체중심의 상대 배열을 나타내고; 파선()은 쐐기형 솔리드 본드() 또는 쐐기형 점선 본드()를 나타내거나; 파선()은 직선 솔리드 본드() 및 직선 점선 본드()를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 이성질체 내의 상이한 관능 그룹이 동적 평형 상태에 있고 실온에서 서로 빠르게 전환될 수 있음을 의미한다. 호변이성질체가 가능하다면(용액에서와 같이), 호변이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(proton tautomer)(양성자성 호변이성질체(prototropic tautomer)로도 알려짐)는 케토-에놀 이성질체화 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자 전달에 의한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재조합에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변이성질체화의 구체적인 예는 두 개의 호변이성질체 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 사이의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "하나의 이성질체가 풍부한", "풍부한 이성질체", "하나의 거울상 이성질체가 풍부한" 또는 "풍부한 거울상 이성질체"는 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100% 미만이고, 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60% 이상, 또는 70% 이상, 또는 80% 이상, 또는 90% 이상, 또는 95% 이상, 또는 96% 이상, 또는 97% 이상, 또는 98% 이상, 또는 99% 이상, 또는 99.5% 이상, 또는 99.6% 이상, 또는 99.7% 이상, 또는 99.8% 이상, 또는 99.9% 이상인 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "이성질체 과잉" 또는 "거울상 이성질체 과잉"은 2개의 이성질체 또는 2개의 거울상 이성질체의 상대적 백분율 간의 차이를 의미한다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체가 90%의 양으로 존재하고 다른 이성질체 또는 거울상 이성질체가 10%의 양으로 존재하는 경우, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체, 또는 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 개시된 특정 화합물의 일종의 거울상 이성질체를 수득하고자 하는 경우, 순수한 목적하는 거울상 이성질체는 키랄 보조제의 비대칭 합성 또는 유도체 작용에 이어 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고 보조 그룹을 절단함으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능 그룹(예를 들어 아미노) 또는 산성 관능 그룹(예를 들어 카복실)을 함유하는 경우, 화합물은 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 반응하여 부분입체이성질체의 염을 형성한 다음 당업계의 통상의 방법을 통한 부분입체이성질체 분해를 거쳐 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 일반적으로, 키랄 고정상을 사용하고 임의로 화학적 유도체 방법(예를 들어, 아민으로부터 생성된 카바메이트)과 결합하는 크로마토그래피를 통해 단리된다.
본원에 개시된 화합물은 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에서 부자연스러운 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로, 수소는 중질 수소로 대체되어 중수소화 약물을 형성할 수 있다. 중수소와 탄소 간의 결합은 일반 수소와 탄소 간의 결합보다 강하다. 중수소화되지 않은 약물과 비교하여, 중수소화된 약물은 독성 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 효능 향상 및 약물의 생물학적 반감기 연장의 장점을 갖는다. 본원에 개시된 화합물의 동위원소 조성에서의 모든 변화는, 방사능에 관계없이, 본 개시내용의 범위에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "D" 또는 "2H"는 중질 수소로도 알려진 수소 동위원소의 또 다른 안정한 형태인 중수소를 지칭한다.
용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 설명되는 이벤트 또는 조건이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니며, 설명은 이벤트 또는 조건이 발생하는 경우와 이벤트 또는 조건이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "치환된"은, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환된 화합물이 안정한 한, 특정 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및 수소 변형체를 포함하는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 이는 두 개의 수소 원자가 치환됨을 의미한다. 방향족 환 상의 위치는 옥소로 치환될 수 없다.
용어 "임의로 치환된"은 원자가 치환될 수 있거나 그렇지 않음을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종 및 수는 화학적으로 달성 가능한 한 임의적일 수 있다.
임의의 변수(예를 들어 R)가 화합물의 구성 또는 구조에서 한 번 발생하는 경우, 각 발생시 변수의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 그룹이 0-2개의 R로 치환되는 경우, 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 각 발생시 R의 정의는 독립적이다. 더욱이, 치환기 및/또는 이의 변형체의 조합은, 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만, 허용된다.
-(CRR)0-과 같이 연결 그룹의 개수가 0인 경우, 이것은 연결 그룹이 단일 결합임을 의미한다.
변수 중 하나가 단일 결합인 경우, 이것은 단일 결합으로 연결된 두 그룹이 직접 연결되어 있음을 의미한다. 예를 들어, A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우, 이는 A-L-Z의 구조가 실제로 A-Z임을 의미한다.
치환기가 비어 있는 경우, 이는 치환기가 존재하지 않음을 의미한다. 예를 들어, X가 A-X에 비어 있을 때, A-X의 구조는 실제로 A이다. 열거적 치환기가 이것이 어떤 원자를 통해 치환된 그룹에 연결되는지를 나타내지 않을 때, 이러한 치환기는 이의 원자들 중 어느 것을 통해 결합될 수 있다. 예를 들어, 치환기로서의 피리딜 그룹은 피리딘 환 상의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 치환된 그룹에 연결될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "6원 헤테로방향족 환" 및 "6원 헤테로아릴"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "6원 헤테로아릴"은 공액 파이 전자 시스템을 가지며 6개의 환 원자로 구성된 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 임의로 4급화되고 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2이다). 6원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 6원 헤테로아릴의 예는 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등을 포함함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹을 나타내기 위해 사용된다. C1-3 알킬 그룹은 C1-2 및 C2-3 알킬 그룹 등을 포함한다. 이것은 1가(예를 들어, 메틸), 2가(예를 들어, 메틸렌) 또는 다가(예를 들어, 메테닐)일 수 있다. C1-3 알킬 그룹의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하고 산소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. C1-3 알콕시 그룹은 C1-2, C2-3, C3, 및 C2 알콕시 그룹 등을 포함한다. C1-3 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시 포함) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 각각, 4 내지 6개의 환 원자로 구성된 포화 사이클릭 그룹을 의미하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 임의로 4급화되고 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서, p는 1 또는 2이다). 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 단일 환 시스템 및 이중 환 시스템을 포함하고, 여기서 이중 환 시스템은 스피로-환, 융합-환 및 브리지-환을 포함한다. 또한, "4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬"에 대하여, 헤테로원자는 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 그룹의 부착 위치에 존재할 수 있다. 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 그룹은 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 그룹 등을 포함한다. 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티엔-2-일 및 테트라하이드로티엔-3-일 등 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이소옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 또는 호모피페리디닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 10원 헤테로방향족 환" 및 "5원 내지 10원 헤테로아릴"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "5원 내지 10원 헤테로아릴"은 공액 파이 전자 시스템을 가지며 5 내지 10개의 환 원자로 구성된 사이클릭 그룹을 의미하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이다. 이는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 융합된 트리사이클릭 환 시스템일 수 있으며, 여기서 각 환은 방향족이고, 여기서 질소 원자는 임의로 4급화되고 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2이다). 5원 내지 10원 헤테로아릴은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 5원 내지 10원 헤테로아릴 그룹은 5원 내지 8원, 5원 내지 7원, 5원 내지 6원, 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹 등을 포함한다. 5-10원 헤테로아릴의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 및 5-이소옥사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함), 벤조티아졸릴(5-벤조티아졸릴 등 포함), 푸리닐, 벤즈이미다졸릴(2-벤즈이미다졸릴 등 포함), 벤즈옥사졸릴, 인돌릴(5-인돌릴 등 포함), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴 등 포함), 퀴녹살리닐(2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐 등 포함) 또는 퀴놀릴(3-퀴놀릴, 6-퀴놀릴 등 포함), 치환되거나 비치환된 피리도닐(예를 들어 또는 )을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "5원 내지 6원 헤테로방향족 환" 및 "5원 내지 6원 헤테로아릴"은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "5원 내지 6원 헤테로아릴"은 공액 파이 전자 시스템을 가지며 5 내지 6개의 환 원자로 구성되는 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 여기서 1, 2, 3 또는 4개의 환 원자는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 임의로 4급화되고 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, NO 및 S(O)p, 여기서 p는 1 또는 2이다). 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹은 5원 및 6원 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 5원 내지 6원 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴 등 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피라졸릴 등 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 및 5-이미다졸릴 등 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 및 5-옥사졸릴 등 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등), 테트라졸릴, 이소옥사졸릴(3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴 및 5-이소옥사졸릴 등), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등 포함), 피라지닐 또는 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-8 사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자로 구성된 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며, 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 시스템을 포함하고, 여기서 바이사이클릭은 스피로 환, 융합된 환 및 브리지 환을 포함한다. C3-8 사이클로알킬 그룹은 C3-6, C3-5, C4-8, C4-6, C4-5, C5-8 또는 C5-6 사이클로알킬 그룹 등을 포함하며; 이것은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로 헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며, 이는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 시스템이다. C3-6 시클로알킬은 C3-5, C4-5 및 C5-6 사이클로알킬 등을 포함하며; 이것은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-6 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-4 사이클로알킬"은 3 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하며, 이는 모노사이클릭 시스템이다. C3-5 사이클로알킬은 C3 및 C4 사이클로알킬 등을 포함하며; 이것은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-4 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필 및 사이클로부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "이탈 그룹"은 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)을 통해 다른 관능 그룹 또는 원자로 대체될 수 있는 관능 그룹 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈 그룹은 트리플레이트; 염소, 브롬 및 요오드; 설포네이트 그룹, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등; 아실옥시, 예를 들어 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.
용어 "보호 그룹"은 "아미노 보호 그룹", "하이드록시 보호 그룹" 또는 "티오 보호 그룹"을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "아미노 보호 그룹"은 아미노산의 질소에 대한 부반응을 차단하는데 적합한 보호 그룹을 지칭한다. 대표적인 아미노 보호 그룹은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 포르밀; 아실, 예를 들어 알카노일(예를 들어 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸); 알콕시카보닐, 예를 들어 3급-부톡시카보닐(Boc); 아릴메톡시카보닐, 예를 들어 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc); 아릴메틸, 예를 들어 벤질(Bn), 트리틸(Tr), 1,1-비스-(4'-메톡시페닐)메틸; 실릴, 예를 들어 트리메틸실릴(TMS) 및 3급-부틸디메틸실릴(TBS) 등. 용어 "하이드록시 보호 그룹"은 하이드록시에 대한 부반응을 차단하는데 적합한 보호 그룹을 지칭한다. 대표적인 하이드록시 보호 그룹은 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 및 3급-부틸; 아실, 예를 들어 알카노일(예를 들어 아세틸); 아릴메틸, 예를 들어 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm), 및 디페닐메틸(벤즈하이드릴, DPM); 실릴, 예를 들어 트리메틸실릴(TMS) 및 3급-부틸 디메틸 실릴(TBS) 등.
본원에 개시된 화합물은 하기의 열거된 실시양태, 다른 화학적 합성 방법과 조합하여 이하의 열거된 실시양태에 의해 형성된 실시양태, 및 당업계의 숙련가들에게 잘 알려진 등가의 대체물을 포함하여, 당업계의 숙련가들에게 잘 알려진 다양한 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 대안적인 실시양태는 본원에 개시된 실시예를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 구조는 당업계의 숙련가들에게 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 본 개시내용이 화합물의 절대 배열에 관한 것이라면, 절대 배열은 단결정 X선 회절(SXRD)과 같은 당업계의 통상적인 기술에 의해 확인될 수 있다. 단결정 X선 회절(SXRD)에서, 배양된 단결정의 회절 강도 데이터는 φ/ω 스캔의 스캐닝 모드에서 CuKα 방사선 광원을 갖는 Bruker D8 벤처 회절계를 사용하여 수집된다; 관련 데이터를 수집한 후, 결정 구조를 직접 방법(Shelxs97)으로 추가로 분석하여 절대 배열을 확인한다.
화합물은 당업계의 일반적인 명명 원칙에 따라 또는 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 상업적으로 이용가능한 화합물은 이들의 벤더 디렉토리 명칭과 함께 명명된다.
본 개시내용은 실시예에 의해 이하에 상세히 설명된다. 그러나, 이러한 실시예가 본 개시내용에 대해 어떤 불리한 제한을 갖도록 의도된 것은 아니다. 본 개시내용은 본원에 상세히 기재되었으며, 실시양태들 또한 본원에 개시되어 있다. 당업계의 숙련가들에게는, 본원에 개시된 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 본원에 개시된 실시양태들에 대해 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 명백할 것이다.
실시예
1
합성 경로:
단계 1: 화합물 1-2의 합성
디클로로메탄 (200 mL) 중의 화합물 1-1 (13 g, 67.71 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (43.75 g, 338.54 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (30.89 g, 81.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.93 g, 81.25 mmol)를 첨가하였다. 20℃에서 15.5시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시키고, 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 1-2를 제공하였다.
MS m/z: 235[M+H]+.
단계 2: 화합물 1-3의 합성
테트라하이드로푸란 (130 mL) 중의 화합물 1-2 (13 g, 55.30 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에 메틸마그네슘 브로마이드 (3M, 디에틸 에테르 중의 용액, 36.87 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 염화암모늄 용액 (60 mL)으로 켄칭시키고, 물 (100 mL)로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 15/1)로 정제하여 화합물 1-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 2.66 (s, 3H).
단계 3: 화합물 1-4의 합성
테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 1-3 (8 g, 42.10 mmol) 및 디메틸 카보네이트 (42.80 g, 475.15 mmol)의 용액에 0℃에서 배치식으로 60% 수소화나트륨 (5.05 g, 126.30 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 수성 염산 (50 mL 2M)으로 켄칭시키고, 포화 염수 (50 mL ×2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 1-4를 제공하였다.
MS m/z: 244[M+H]+.
단계 4: 화합물 1-5의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 1-4 (8.2 g, 32.65 mmol) 및 탄산칼륨 (4.96 g, 35.91 mmol)의 용액에 중수소화 요오도메탄 (4.97g, 34.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (100 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 4/1)로 정제하여 화합물 1-5를 제공하였다.
MS m/z: 261[M+H]+.
단계 5: 화합물 1-6의 합성
아세트산 (30 mL) 중의 1-5 (5.8 g, 18.02 mmol, 81%)의 용액에 35% 진한 염산 (61.20 g, 587.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 ~ 1/1)로 정제하여 화합물 1-6을 제공하였다.
MS m/z: 189[M+H]+.
단계 6: 화합물 1-7의 합성
아세토니트릴 (80 mL) 중의 1-6 (2.5 g, 12.33 mmol)의 용액에 옥시염화인 (7.56 g, 49.30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL ×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 50/1)로 정제하여 화합물 1-7을 제공하였다.
MS m/z: 207[M+H]+.
단계 7: 화합물 1-8의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 1-7 (50 mg, 241.46 μmol), 사이클로프로필카복스아미드 (20.55 mg, 241.46 μmol), 탄산칼륨 (66.75 mg, 482.92 μmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (27.94 mg, 48.29 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (22.11 mg, 24.15 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 10/1)로 정제하여 화합물 1-8을 제공하였다.
MS m/z: 256[M+H]+.
단계 8: 화합물 1-10의 합성
화합물 1-9 (2 g, 10.34 mmol)를 디옥산 (40 mL)에 용해시켰다. 디메틸설폭시민 (1.01 g, 10.86 mmol), 탄산세슘 (6.74 g, 20.68 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (946.85 mg, 1.03 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (1.20 g, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 110℃로 가열하여 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 1/4)로 정제하였다. 분획을 감압하에 농축시키고, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 (12 mL)와 함께 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 1-10을 제공하였다.
MS m/z: 206[M+H]+.
단계 9: 화합물 1-12의 합성
화합물 1-10 (400 mg, 1.94 mmol)을 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. 화합물 1-11 (532.95 mg, 2.14 mmol), 인산칼륨 (825.68 mg, 3.89 mmol), 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (142.31 mg, 194.49 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 100℃로 가열하고, 질소하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 ~ 0/1)로 정제하였다. 분획을 감압하에 농축시키고, 20℃에서 1시간 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 (4 mL)와 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고 건조시켜 화합물 1-12를 제공하였다.
MS m/z: 293[M+H]+
단계 10: 화합물 1의 합성;
디옥산 (4 mL) 중의 화합물 1-8 (70 mg, 273.74 μmol), 화합물 1-12 (88.03 mg, 301.12 μmol), 탄산세슘 (178.38 mg, 547.48 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (34.09 mg, 54.75 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (25.07 mg, 27.37 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150* 25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 34%-64%, 8min)로 분리하여 화합물 1을 제공하였다.
MS m/z: 512[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 0.79 (d, J = 6.1 Hz, 4H).
실시예
2
합성 경로:
단계 1: 화합물 2-2의 합성
화합물 2-1 (1 g, 6.41 mmol)을 20℃에서 옥시염화인 (5 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민 (648.25 mg, 6.41 mmol, 891.68 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 120분 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시킨 다음 1,2-디클로로에탄 (40 mL)를 첨가하여 희석시키고 다시 감압하에 농축시켜 조 생성물 2-2를 제공하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 화합물 2-3의 합성
화합물 2-2 (1.35 g, 6.38 mmol)를 20℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL)에 용해시키고, 중수소화 메틸아민 하이드로클로라이드 (225.19 mg, 3.19 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.48 g, 19.15 mmol, 3.34 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 5/1)로 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC (Waters Xbridge C18 150*50mm*10μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 3%-33%, 11min)로 분리하여 화합물 2-3을 제공하였다.
MS m/z: 209[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H).
단계 3: 화합물 2-4의 합성
화합물 2-3 (55.06 mg, 263.38 μmol) 및 화합물 1-12 (70 mg, 239.43 μmol)를 0℃에서 질소하에 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시키고, 리튬 메틸디실라지드 (1 M, 718.30 μL)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 0℃에서 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/5)로 정제하여 화합물 2-4를 제공하였다.
MS m/z: 465[M+H]+
단계 4: 화합물 2의 합성
화합물 2-4 (75 mg, 161.31 μmol)를 디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필포름아미드 (41.18 mg, 483.93 μmol), 탄산세슘 (157.67 mg, 483.93 μmol) 및 (2-디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (II) 메실레이트 (14.62 mg, 16.13 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 대체한 다음 혼합물을 110℃로 가열하고 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 1/3.5)로 정제하여 화합물 2를 제공하였다.
MS m/z: 514[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.06 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44 (s, 6H), 1.75 - 1.70 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
실시예
3
합성 경로:
단계 1: 화합물 3-2의 합성
화합물 3-1 (2 g, 10.42 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 옥살릴 클로라이드 (1.98 g, 15.63 mmol, 1.37 mL) 및 N,N -디메틸포름아미드 (19.00 mg, 259.94 μmol, 20 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC에서는 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시켜 조 생성물 3-2를 제공하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 2: 화합물 3-3의 합성
화합물 3-2 (804.43 mg, 11.40 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (27.53 g, 213.04 mmol, 37.11 mL) 및 중수소화 메틸아민 하이드로클로라이드 (2 g, 9.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 15℃에서 1시간 동안 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 (10 mL)로 슬러리화하고, 여과하고 건조시켜 화합물 3-3을 제공하였다.
MS m/z: 208[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (br s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
단계 3: 화합물 3-4의 합성
화합물 3-3 (55.00 mg, 264.35 μmol) 및 화합물 1-12 (70.26 mg, 240.32 μmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시켰다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (1 M, 720.95 μL)를 질소하에 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수욕에서 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 20℃에서 0.5시간 동안 에틸 아세테이트 (2 mL)와 함께 교반하고, 여과하고 건조시켜 화합물 3-4를 제공하였다.
MS m/z: 464[M+H]+.
단계 4: 화합물 3의 합성
화합물 3-4 (80 mg, 172.43 μmol)를 디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필카복스아미드 (44.02 mg, 517.29 μmol), 탄산세슘 (168.54 mg, 517.29 μmol) 및 (2-디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐 (II) 메실레이트 (15.63 mg, 17.24 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체한 다음 혼합물을 110℃로 가열하고 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 물 (5 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1)로 정제하여 화합물 3을 제공하였다.
MS m/z: 513[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.45 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.77 (br d, J = 5.0 Hz, 4H).
실시예
4
합성 경로:
단계 1: 화합물 4-1의 합성
에틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3M, 4.25 mL)를 질소하에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 화합물 1-2 (1 g, 4.25 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 (10 mL)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (30 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 ~ 15/1)로 정제하여 화합물 4-1을 제공하였다.
MS m/z: 204[M+H]+
단계 2: 화합물 4-2의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 화합물 4-1 (390 mg, 1.74 mmol), 사이클로프로필카복스아미드 (133.07 mg, 1.56 mmol), 탄산칼륨 (480.24 mg, 3.47 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (201.05 mg, 347.47 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (159.09 mg, 173.73 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 5/1)로 정제하여 화합물 4-2를 제공하였다.
MS m/z: 253[M+H]+.
단계 3: 화합물 4의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 4-2 (70 mg, 277.01 μmol), 1-12 (80.99 mg, 277.01 μmol), 탄산세슘 (180.51 mg, 554.02 μmol), (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (34.50 mg, 55.40 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 (25.37 mg, 27.70 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 34%-64%,9min)로 분리하여 화합물 4를 제공하였다.
MS m/z: 509[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 3.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.2 Hz, 4H).
실시예
5
합성 경로:
단계 1: 화합물 5-2의 합성
메탄올 (20 mL) 중의 화합물 5-1 (400 mg, 3.84 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (3.09 g, 9.60 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (599.56 mg, 7.68 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 ~ 1/2)로 정제하여 화합물 5-2를 제공하였다.
MS m/z: 136[M+H]+.
단계 2: 화합물 5-3의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 화합물 5-2 (220.15 mg, 1.63 mmol), 1-9 (300 mg, 1.55 mmol), 탄산세슘 (1.01 g, 3.1 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (179.48 mg, 310.19 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (142.02 mg, 155.10 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 4/1)로 정제하여 화합물 5-3을 제공하였다.
MS m/z: 248[M+H]+.
단계 3: 화합물 5-4의 합성
디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중의 화합물 5-3 (240 mg, 968.91 μmol), 1-11 (253.44 mg, 1.02 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (70.90 mg, 96.89 μmol) 및 인산칼륨 (411.34 mg, 1.94 mmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 1/3)로 정제하여 화합물 5-4를 제공하였다.
MS m/z: 335[M+H]+.
단계 4: 화합물 5의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 5-4 (104.61 mg, 312.85 μmol), 1-8 (80 mg, 312.85 μmol), 탄산세슘 (203.86 mg, 625.70 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (38.96 mg, 62.57 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (28.65 mg, 31.28 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 37%-67%,9min.)로 분리하여 화합물 5를 제공하였다.
MS m/z: 554[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 3.0, 5.7, 12.6 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 2H), 3.84 (td, J = 2.7, 14.4 Hz, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 0.78 (d, J = 5.9 Hz, 4H).
실시예
6
합성 경로:
단계 1: 화합물 6-2의 합성
화합물 6-1 (500 mg, 6.74 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL)에 용해시킨 다음 요오도벤젠 디아세테이트 (5.43 g, 16.86 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (1.05 g, 13.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 ~ 1/2)로 정제하여 화합물 6-2를 제공하였다.
MS m/z: 106[M+H]+.
단계 2: 화합물 6-3의 합성
화합물 1-9 (600.00 mg, 3.10 mmol) 및 6-2 (600 mg, 5.71 mmol)을 무수 디옥산 (10 mL)에 용해시킨 다음 탄산세슘 (2.02 g, 6.20 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (358.97 mg, 620.38 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (284.05 mg, 310.19 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 4/1)로 정제하여 화합물 6-3을 제공하였다.
MS m/z: 218[M+H]+.
단계 3: 화합물 6-4의 합성
화합물 1-11 (50.35 mg, 202.14 μmol) 및 6-3 (40 mg, 183.76 μmol)을 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중의 인산칼륨 (78.01 mg, 367.52 μmol)의 용액을 첨가하였다. 그후, 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (13.45 mg, 18.38 μmol)를 첨가하였다. 시스템을 질소 가스로 대체하고 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3 ~ 1/3)로 정제하여 화합물 6-4를 제공하였다.
MS m/z: 305[M+H]+.
단계 4: 화합물 6의 합성
화합물 6-4 (80 mg, 262.84 μmol) 및 화합물 1-8 (67.21 mg, 262.84 μmol)을 무수 디옥산 (2 mL)에 용해시키고, 탄산세슘 (171.28 mg, 525.68 μmol)을 첨가하였다. 그후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (36.10 mg, 39.43 μmol) 및 (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (32.73 mg, 52.57 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 분취용 박층 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 화합물 6을 제공하였다.
MS m/z: 524[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.57 - 8.70 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 1.38 Hz, 1 H), 7.91 - 8.08 (m, 2 H), 7.49 (dd, J = 7.82, 1.56 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.88, 1.63 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 4.41 (br d, J = 6.63 Hz, 2 H), 4.20 - 4.33 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.95 (s, 2 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H), 1.01 (br dd, J = 4.25, 3.00 Hz, 1 H), 0.78 - 0.84 (m, 4 H).
실시예
7
합성 경로:
단계 1: 화합물 7-2의 합성
화합물 7-1 (500 mg, 4.80 mmol)을 무수 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 요오도벤젠 디아세테이트 (3.87 g, 12.00 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (749.45 mg, 9.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 ~ 1/2)로 정제하여 화합물 7-2를 제공하였다.
MS m/z: 120[M+H]+.
단계 2: 화합물 7-3의 합성
화합물 1-9 (973.76 mg, 5.03 mmol) 및 7-2 (600 mg, 5.03 mmol)를 무수 디옥산 (15 mL)에 용해시킨 다음 탄산세슘 (3.28 g, 10.07 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (582.58 mg, 1.01 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (460.99 mg, 503.42 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 4/1)로 정제하여 화합물 7-3을 제공하였다.
MS m/z: 232[M+H]+.
단계 3: 화합물 7-4의 합성
화합물 1-11 (236.53 mg, 949.50 μmol) 및 7-3 (200 mg, 863.18 μmol)을 디옥산 (3 mL)에 용해시키고, 물 (0.5 mL) 중의 인산칼륨 (366.45 mg, 1.73 mmol)의 용액을 시스템에 첨가하였다. 그후 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (63.16 mg, 86.32 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 대체하고, 시스템을 100°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 시스템을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3 ~ 1/3)로 정제하여 화합물 7-4를 제공하였다.
MS m/z: 319[M+H]+.
단계 4: 화합물 7의 합성
화합물 7-4 (100 mg, 314.08 μmol) 및 화합물 1-8 (80.31 mg, 314.08 μmol)을 무수 디옥산 (2 mL)에 용해시킨 다음 탄산세슘 (204.66 mg, 628.15 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 대체하였다. 그후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (43.14 mg, 47.11 μmol) 및 (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (39.11 mg, 62.82 μmol)을 첨가하였다. 대기를 다시 질소로 대체하고, 시스템을 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 분취용 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 39%-69%,10min)로 정제하여 화합물 7을 제공하였다.
MS m/z: 538[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1 H), 8.63 - 8.69 (m, 2 H), 8.23 (d, J = 1.50 Hz, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.47 (ddd, J = 13.60, 7.91, 1.50 Hz, 2 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 3.61 (dt, J = 13.41, 6.86 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.34 (dt, J = 13.45, 6.79 Hz, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 2 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.02 (br dd, J = 4.38, 3.00 Hz, 2 H), 0.81 (dd, J = 7.75, 3.13 Hz, 2 H).
실시예
8
합성 경로:
단계 1: 화합물 8-2의 합성
물 (50 mL) 및 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 화합물 8-1 (5 g, 48.46 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (10.27 g, 96.91 mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트 (11.10 g, 50.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (50 mL×1)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 8-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66 - 3.57 (m, 4H), 2.50 (brs, 4H), 1.39 (s, 9H).
단계 2: 화합물 8-3의 합성
메탄올 (40 mL) 중의 화합물 8-2 (2 g, 9.84 mmol)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (6.65 g, 20.66 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (1.23 g, 15.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1~1/1, 그후 에틸 아세테이트/메탄올 = 40/0~40/1)로 정제하여 화합물 8-3을 제공하였다.
MS m/z: 235[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 3.06 (br s, 4H), 1.49 (s, 9H).
단계 3: 화합물 8-4의 합성
화합물 8-3 (1.62 g, 6.91 mmol)을 디옥산 (22 mL)에 용해시키고, 1-9 (1.41 g, 6.91 mmol), 탄산칼륨 (1.91 g, 13.83 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (316.55 mg, 345.69 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (400.04 mg, 691.38 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 2/1)로 정제하여 화합물 8-4를 제공하였다.
MS m/z: 347[M+H]+.
단계 4: 화합물 8-5의 합성
화합물 8-4 (500 mg, 1.44 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 메탄올 중의 염산 (4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 화합물 8-5를 제공하였다.
MS m/z: 247[M+H]+
단계 5: 화합물 8-6의 합성
디클로로에탄 (5 mL) 중의 화합물 8-5 (500 mg, 2.03 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 37% 포름알데히드 수용액 (608.51 mg, 7.50 mmol) 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (859.05m g, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에서는 원료가 완전히 소모된 것으로 나타났다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 (50 mL)으로 처리하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (50mL ×3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 ~ 0/1)로 정제하여 화합물 8-6을 제공하였다.
MS m/z: 261[M+H]+.
단계 6: 화합물 8-7의 합성
디옥산 (8 mL) 중의 화합물 8-6 (290mg, 1.16mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 화합물 1-11 (318.72mg, 1.22mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균일하게 혼합한 다음 물 (2 mL) 중의 인산칼륨 (494.21 mg, 2.33 mmol)의 용액 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (85.18 mg, 116.41 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1 ~ 0/1)로 정제하여 화합물 8-7을 제공하였다.
MS m/z: 348[M+H]+.
단계 7: 화합물 8의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 8-7 (100mg, 287.82 μmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 화합물 1-8 (82.24mg, 316.60 μmol), 탄산세슘 (187.55mg, 575.64 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (35.84mg, 57.56 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (26.36mg, 28.78 μmol)을 연속해서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (암모니아, 0.05% v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%:28%-58%)로 분리하여 화합물 8을 제공하였다.
MS m/z: 567[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.27 (br s, 1H), 9.46 - 9.11 (m, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.54 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 2H), 3.10 - 2.71 (m, 8H), 2.24 - 2.01 (m, 3H), 1.58 (br s, 1H), 0.84 (br d, J = 4.4 Hz, 4H).
실시예
9
합성 경로:
단계 1: 화합물 9-2의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 화합물 9-1 (500 mg, 2.58 mmol), 디메틸 설폭시민 (264.86 mg, 14.85 mmol), 탄산세슘 (1.68 g, 5.17 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (299.14 mg, 516.99 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (236.71 mg, 258.49 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 ~ 1/2)로 정제하여 화합물 9-2를 제공하였다.
MS m/z: 206[M+H]+.
단계 2: 화합물 9-3의 합성
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 9-2 (100 mg, 496.23 μmol), 1-11 (133.24 mg, 534.85 μmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (35.58 mg, 48.62 μmol) 및 인산칼륨 (206.42 mg, 972.46 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 ~ 1/4)로 정제하여 화합물 9-3을 제공하였다.
MS m/z: 293[M+H]+.
단계 3: 화합물 9의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 9-3 (95 mg, 324.95 μmol), 1-8 (91.40 mg, 357.44 μmol), 탄산세슘 (211.75 mg, 649.89 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (40.47 mg, 64.99 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (29.76 mg, 32.49 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 30%-60%,9min.)로 분리하여 화합물 9를 제공하였다.
MS m/z: 512[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 - 10.97 (m, 1H), 10.93 - 10.85 (m, 1H), 8.97 - 8.82 (m, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.33 - 7.18 (m, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.39 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.01 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 0.78 (d, J = 6.1 Hz, 4H).
실시예
10
합성 경로:
단계 1: 화합물 10-2의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 10-1 (0.2 g, 965.85 μmol), 1-7 (90.90 mg, 965.85 μmol), 탄산칼륨 (266.97 mg, 1.93 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (111.77 mg, 193.17 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (88.44 mg, 96.58 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (10 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 10/1)로 정제하여 화합물 10-2를 제공하였다.
MS m/z: 265[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 5.4, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H).
단계 2: 화합물 10의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 10-2 (0.08 g, 302.20 μmol), 1-12 (88.35 mg, 302.20 μmol), 탄산세슘 (196.93 mg, 604.40 μmol), (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (37.63 mg, 60.44 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (27.67 mg, 30.22 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 38%-68%,8min.)로 분리하여 화합물 10을 제공하였다.
MS m/z: 521[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (br s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 5.6, 6.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 2.94 (s, 2H).
실시예
11
합성 경로:
단계 1: 화합물 11-2의 합성
디옥산 (40 mL) 중의 화합물 11-1 (0.2 g, 965.85 μmol), 1-7 (108.28 mg, 965.85 μmol), 탄산칼륨 (266.97 mg, 1.93 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (111.77 mg, 193.17 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (88.44 mg, 96.58 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 10/1)로 정제하여 화합물 11-2를 제공하였다.
MS m/z: 283[M+H]+
단계 2: 화합물 11의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 11-2 (0.14 g, 495.20 μmol), 1-12 (144.77 mg, 495.20 μmol), 탄산세슘 (322.69 mg, 990.40 μmol), (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (61.67 mg, 99.04 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (45.35 mg, 49.52 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 20 mL의 물 및 20 mL의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 1/3)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 40%-70%,8min.)로 분리하여 화합물 11을 제공하였다.
MS m/z: 539[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 - 10.93 (m, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 2.94 (s, 2H).
실시예
12
합성 경로:
단계 1: 화합물 12-2의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 12-1 (0.25 g, 1.21 mmol), 1-7 (144.14 mg, 1.21 mmol), 탄산칼륨 (334.47 mg, 2.42 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (140.03 mg, 242.00 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (110.80 mg, 121.00 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (5 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (2 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 ~ 8/1)로 정제하여 화합물 12-2를 제공하였다.
MS m/z: 290[M+H]+.
단계 2: 화합물 12의 합성
디옥산 (5 mL) 중의 화합물 12-2 (0.03 g, 103.54 μmol), 1-12 (27.24 mg, 93.19 μmol), 탄산세슘 (67.47 mg, 207.09 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (12.89 mg, 20.71 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (9.48 mg, 10.35 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 5 mL의 물 및 5 mL의 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (5 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (2 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge BEH C18 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 38%-68%,8min.)로 분리하여 화합물 12를 제공하였다.
MS m/z: 546[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.08 (s, 1H).
실시예
13
합성 경로:
단계 1: 화합물 13-2의 합성
디옥산 (2mL) 중의 1-7 (0.1 g, 482.92 μmol)의 용액에 13-1 (47.43 mg, 434.63 μmol), 탄산칼륨 (133.49 mg, 965.85 μmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (55.89 mg, 96.59 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (44.22 mg, 48.29 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (10 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 1/1)에 이어 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 화합물 13-2를 제공하였다.
MS m/z: 280[M+H]+.
단계 2: 화합물 13의 합성
디옥산 (2mL) 중의 13-2 (30 mg, 107.24 μmol)의 용액에 1-12 (31.35 mg, 107.24 μmol), 탄산세슘 (69.88 mg, 214.49 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (13.36 mg, 21.45 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (9.82 mg, 10.72 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 30%-60%,8min)로 분리하여 화합물 13을 제공하였다.
MS m/z: 536[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.30 (s, 2H).
실시예
14
합성 경로:
단계 1: 화합물 14-2의 합성
화합물 14-1 (515.03 mg, 2.49 mmol)을 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 1-7 (246.56 mg, 2.49 mmol), 탄산칼륨 (687.49 mg, 4.97 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (227.76 mg, 248.72 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (287.83 mg, 497.44 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 15/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 14-2를 제공하였다.
MS m/z: 270[M+H]+.
단계 2: 화합물 14의 합성
화합물 14-2 (100 mg, 370.73 μmol)를 디옥산 (4 mL)에 용해시키고, 11-4 (90.32 mg, 308.94 μmol), 탄산세슘 (201.32 mg, 617.88 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (28.29 mg, 30.89 μmol) 및 (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (38.47 mg, 61.79 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 40%-70%,9min)로 분리하여 화합물 14를 제공하였다.
MS m/z: 526[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.60 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 6H), 2.02 - 1.76 (m, 7H).
실시예
15
합성 경로:
단계 1: 화합물 15-2의 합성
화합물 15-1 (5 g, 24.39 mmol)을 진한 황산 (20 mL)에 용해시켰다. -10℃에서, 진한 질산 (2.21 g, 34.99 mmol, 1.58 mL)을 적가하고, 혼합물을 -10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에서는 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 용액을 분쇄한 얼음에 부어 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (15 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 0/1)로 정제하여 화합물 15-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 3.1, 7.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 3.1, 7.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 2: 화합물 15-3의 합성
화합물 15-2 (3 g, 12.00 mmol)를 물 (30 mL) 및 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 철 분말 (3.35 g, 59.99 mmol) 및 염화암모늄 (6.42 g, 119.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였으며 TLC에서는 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 용액을 규조토를 통해 여과하여 철 분말을 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL×3)로 세척하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 40/1)로 정제하여 화합물 15-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.63 (dd, J = 2.9, 8.1 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계 3: 화합물 15-4의 합성
화합물 15-3 (1 g, 4.54 mmol)을 디옥산 (30 mL)에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (1.73 g, 6.82 mmol), 칼륨 아세테이트 (1.34 g, 13.63 mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 (185.57 mg, 227.23 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 40/1 ~ 8/1)로 정제하여 화합물 15-4를 제공하였다.
MS m/z: 268[M+H]+.
단계 4: 화합물 15-5의 합성
디옥산 (2 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 화합물 15-4 (100.00 mg, 374.40 μmol), 1-10 (70 mg, 340.36 μmol), 인산칼륨 (144.49 mg, 680.72 μmol) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 (24.90 mg, 34.04 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 희석시키고, 물 (5 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 1/2,)로 정제하여 화합물 15-5를 제공하였다.
MS m/z: 311[M+H]+.
단계 5: 화합물 15의 합성
화합물 15-5 (90 mg, 290.00 μmol)를 디옥산 (4 mL)에 용해시키고, 화합물 1-8 (83 mg, 324.58 μmol), 탄산세슘 (211.51 mg, 649.16 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (29.72 mg, 32.46 μmol) 및 (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (40.42 mg, 64.92 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 37%-67%,9min)로 분리하여 화합물 15를 제공하였다.
MS m/z: 530[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.34 (ddd, J = 3.0, 9.5, 18.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 0.87 - 0.75 (m, 4H).
실시예
16
합성 경로:
단계 1: 화합물 16-2의 합성
화합물 16-1 (5g, 28.74 mmol)을 진한 황산 (15 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 그후 질산 (4.2 g, 66.65 mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙수 (200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (100 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 화합물 16-2를 제공하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
MS m/z: 219[M+H]+, 221[M+2+H]+.
단계 2: 화합물 16-3의 합성
화합물 16-2 (4.6 g, 16.80 mmol, 80% 순도)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (4.64 g, 33.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (4.77 g, 33.61 mmol)를 상기 용액에 적가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL×2)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (50 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 조 생성물로 되도록 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 20/1)로 정제하여 화합물 16-3을 제공하였다.
MS m/z: 233[M+H]+, 235[M+2+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.23 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 3: 화합물 16-4의 합성
화합물 16-3 (1.48 g, 6.35 mmol)을 에탄올 (4 mL) 및 물 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (4 mL) 및 철 분말 (1.77 g, 31.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL) 및 포화 염수 (20 mL)로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)와 함께 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 화합물 16-4를 제공하였다.
MS m/z: 203[M+H]+, 205[M+2+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).
단계 4: 화합물 16-5의 합성
디옥산 (25 mL) 중의 화합물 16-4 (0.5 g, 2.46 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.25 g, 4.93 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (180.19 mg, 246.26 μmol) 및 칼륨 아세테이트의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 화합물 1-10 (1.52 g, 7.39 mmol), 인산칼륨 (1.05 g, 4.93 mmol) 및 물 (6 mL)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 0/1, 그후 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1)로 정제한 다음 분취용 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1)로 정제하여 화합물 16-5를 제공하였다.
MS m/z: 294[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 6H).
단계 5: 화합물 16의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 16-5 (25.70 mg, 87.60 μmol), 화합물 1-8 (0.028 g, 109.50 μmol), 탄산세슘 (71.35 mg, 218.99 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (12.89 mg, 20.71 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (10.03 mg, 10.95 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~0/1)로 정제한 다음 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 31%-61%,8min)로 분리하여 화합물 16을 제공하였다.
MS m/z: 513[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.11 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 2.08 (s, 1H), 0.92 - 0.80 (m, 4H).
실시예
17
합성 경로:
단계 1: 화합물 17-3의 합성
-65℃에서, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (2 M, 8.81 mL)를 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 화합물 17-1 (2 g, 8.81 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 화합물 17-2 (1.6 g, 12.02 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에서는 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타났다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 30/1)로 정제하여 화합물 17-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
단계 2: 화합물 17-4의 합성
화합물 17-3 (200 mg, 908.87 μmol)을 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 화합물 사이클로프로필카복스아미드 (81.22 mg, 954.32 μmol), 탄산칼륨 (376.85 mg, 2.73 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (83.23 mg, 90.89 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (105.18 mg, 181.77 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 17-4를 제공하였다.
MS m/z: 269[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.59 (dt, J = 3.9, 8.1 Hz, 1H), 1.18 - 1.13 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 2H).
단계 3: 화합물 17의 합성
화합물 17-4 (90 mg, 334.95 μmol)를 디옥산 (4 mL)에 용해시키고, 화합물 1-12 (88.13 mg, 301.46 μmol,), 탄산칼륨 (92.58 mg, 669.90 μmol), 팔라듐 아세테이트 (7.52 mg, 33.50 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (38.76 mg, 66.99 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 29%-59%,10min)로 정제하여 화합물 17를 제공하였다.
MS m/z: 525[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H), 2.02 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 0.79 (d, J = 6.1 Hz, 4H).
실시예
18
합성 경로:
단계 1: 화합물 18-1의 합성
THF (10 mL) 중의 화합물 1-2 (1 g, 4.25 mmol)의 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3M, 2.13 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 18-1을 제공하였다.
MS m/z: 190[M+H]+.
단계 2: 화합물 18-2의 합성
디옥산 (3 mL) 중의 화합물 18-1 (200 mg, 1.05 mmol)의 용액에 질소하에 사이클로프로필카복스아미드 (98.53 mg, 1.16 mmol), 탄산칼륨 (290.92 mg, 2.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (48.19 mg, 52.62 μmol) 및 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (60.90 mg, 105.25 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 3/1)로 정제하여 화합물 18-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 4H).
단계 3: 화합물 18의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 18-2 (117.56 mg, 492.55 μmol)의 용액에 질소하에 화합물 1-12 (120 mg, 410.46 μmol), 탄산세슘 (267.47 mg, 820.922 μmmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (48.19 mg, 52.62 μmol) 및 (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (25.56 mg, 41.05 μmol)을 배치식으로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 3/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (암모니아, 0.05%v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 22%-52%,9min)로 분리하여 화합물 18을 제공하였다.
MS m/z: 495[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 11.44 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (br dd, J = 7.6, 19.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 1.29 (br d, J = 5.9 Hz, 4H).
실시예
19
합성 경로:
단계 1: 화합물 19-1의 합성
THF (10 mL) 중의 화합물 1-2 (1 g, 4.25 mmol)의 용액에 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로푸란 중의 0.5 M, 25.52 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50/1 ~ 1/1)로 정제하여 화합물 19-1을 제공하였다.
MS m/z: 216[M+H]+.
단계 2: 화합물 19-2의 합성
디옥산 (3 mL) 중의 화합물 19-1 (200 mg, 925.65 μmol)의 용액에 질소하에 사이클로프로필카복스아미드 (86.65 mg, 1.02 mmol), 탄산칼륨 (255.86 mg, 1.85 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (42.38 mg, 46.28 μmol) 및 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (53.56 mg, 92.57 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 1/1)로 정제하여 화합물 19-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 2H), 1.11 - 1.07 (m, 2H), 0.88 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 0.86 (s, 2H).
단계 3: 화합물 19의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 19-2 (95.07 mg, 359.15 μmol)의 용액에 질소하에 화합물 1-12 (100 mg, 342.05 μmol), 탄산세슘 (222.89 mg, 684.10 μmmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (15.66 mg, 17.10 μmol) 및 (R)-(+)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (21.30 mg, 34.20 μmol)을 배치식으로 서서히 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 3/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (암모니아, 0.05% v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 27%-57%,9min)로 분리하여 화합물 19를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.3, 7.8, 18.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46 (s, 6H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.13 - 1.01 (m, 4H), 0.79 (d, J = 6.1 Hz, 4H).
실시예
20
합성 경로:
단계 1: 화합물 20-2의 합성
디옥산 (12mL) 중의 화합물 20-1 (0.8 g, 5.83 mmol)의 용액에 사이클로부틸아민 (999.20 mg, 17.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 디클로로메탄으로 슬러리화함으로써 정제하여 화합물 20-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.73 (br s, 2H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
단계 2: 화합물 20-3의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 20-2 (100 mg, 482.92 μmol), 화합물 1-7 (53.18 mg, 531.22 μmol), 탄산칼륨 (200.24 mg, 1.45 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (22.11 mg, 24.15 μmol) 및 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (27.94 mg, 48.29 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 30/1 ~ 1/1)로 정제하여 화합물 20-3을 제공하였다.
MS m/z: 271[M+H]+.
단계 3: 화합물 20의 합성
디옥산 (2 mL) 중의 화합물 1-12 (100 mg, 342.05 μmol), 20-3 (111.12 mg, 410.46 μmol), 탄산세슘 (222.89 mg, 684.10 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (21.30 mg, 34.20 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (15.66 mg, 17.10 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 0/1 및 디클로로메탄/메탄올 =5/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (암모니아, 0.05% v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 23%-53%,9min)로 정제하여 화합물 20을 제공하였다.
MS m/z: 527[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.49 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (br s, 4H), 3.53 (br s, 3H), 3.46 (br s, 6H), 3.07 (br s, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H).
실시예
21
합성 경로:
단계 1: 화합물 21-2의 합성
화합물 21-1 (10 g, 65.30 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (13.95 g, 78.36 mmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (300 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (100 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0)로 정제하여 화합물 21-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.77 (br s, 1H), 7.94 - 7.63 (m, 2H), 2.29 - 2.25 (m, 3H).
단계 2: 화합물 21-3의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중의 화합물 21-2 (1 g, 4.31 mmol) 및 탄산칼륨 (1.19 g, 8.62 mmol)의 용액에 25℃에서 메틸 요오다이드 (734.06 mg, 5.17 mmol, 321.96 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)교반하였다, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 21-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
단계 3: 화합물 21-4의 합성
에탄올 (32 mL) 및 물 (8 mL) 중의 화합물 21-3 (2 g, 8.13 mmol, 1 eq)의 용액에 철 (2.27 g, 40.64 mmol) 및 염화암모늄 (4.35 g, 81.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (5 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (50 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 21-4를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.52 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.10 (br s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
단계 4: 화합물 21-5의 합성
디옥산 (25 mL) 중의 화합물 21-4 (1.7g, 7.87 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (3.00 g, 11.80 mmol), 칼륨 아세테이트 (2.32 g, 23.60 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (287.84 mg, 393.38 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 6/1)로 정제하여 화합물 21-5를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.70 (br s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).
단계 5: 화합물 21-6의 합성
디옥산 (16 mL) 및 물 (4 mL) 중의 화합물 21-5 (1.34 g, 5.11 mmol) 및 1-10 (1 g, 4.86 mmol)의 용액에 인산칼륨 (2.06 g, 9.72 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (71.16 mg, 97.25 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~ 0/1)로 정제하여 화합물 21-6을 제공하였다.
MS m/z: 307[M+H]+.
단계 6: 화합물 21의 합성
디옥산 (10 mL) 중의 화합물 21-6 (200 mg, 652.78 μmol), 1-8 (200.31 mg, 783.33 μmol), 탄산세슘 (425.38 mg, 1.31 mmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (40.65 mg, 65.28 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (28.89 mg, 32.64 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)를 첨가하였다. 생성된 유기 상을 염수 (10 mL×2)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조된 유기 상을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물 (암모니아, 0.05%,v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 34%-64%,8min)로 분리하여 화합물 21을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.09 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 (quin,J= 5.9 Hz, 1H), 0.79 (br d, J = 5.5 Hz, 4H).
실시예
22
합성 경로:
단계 1: 화합물 22-2의 합성
화합물 22-1 (1 g, 5.91 mmol, 806.45 μL)을 물 (5 mL) 및 빙초산 (15 mL)에 용해시켰다. 브롬화칼륨 (703.59 mg, 5.91 mmol, 255.85 μL) 및 브롬 (944.86 mg, 5.91 mmol, 304.79 μL)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 15/1)로 정제하여 화합물 22-2를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (br s, 1H), 7.63 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.4, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
단계 2: 화합물 22-3의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 화합물 22-2 (1.2 g, 4.84 mmol)의 용액에 20℃에서 탄산칼륨 (1.34 g, 9.68 mmol) 및 요오드화칼륨 (824.06 mg, 5.81 mmol, 361.43 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 (20 mL)으로 켄칭시키고, 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 22-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.35 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 3: 화합물 22-4의 합성
에탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 22-3 (0.75 g, 2.86 mmol)의 용액에 철 분말 (799.13 mg, 14.31 mmol) 및 염화암모늄 (1.53 g, 28.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (50 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 22-4를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
단계 4: 화합물 22-5의 합성
디옥산 (7 mL) 중의 화합물 22-4 (700mg, 3.02 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.15 g, 4.52 mmol), 칼륨 아세테이트 (592.05 mg, 6.03 mmol), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (44.14 mg, 60.33 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 반응 용액을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (382.97 mg, 1.51 mmol), 칼륨 아세테이트 (296.02 mg, 3.02 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (44.14 mg, 60.33 μmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (50 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 ~ 10/1)로 정제하여 화합물 22-5를 제공하였다.
MS m/z: 280[M+H]+.
단계 5: 화합물 22-6의 합성
디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 22-5 (354mg, 1.27 mmol) 및 1-10 (230mg, 1.12 mmol)의 용액에 인산칼륨 (474.76 mg, 2.24 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (16.37 mg, 22.37 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (10 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1 ~ 0/1)로 정제하여 화합물 22-6을 제공하였다.
MS m/z: 323[M+H]+.
단계 6: 화합물 22의 합성
이소프로판올 (2 mL) 중의 화합물 22-6 (126 mg, 390.84 μmol)의 용액에 진한 염산 (97.71 μmol, 9.44 μL)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 이소프로판올 및 진한 염산을 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상: [물 (HCl, 0.05%v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 19%-39%,8min)로 분리하여 화합물 22 하이드로클로라이드를 제공하였다.
MS m/z: 542[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.20 (br s, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.42 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (br s, 6H), 3.51 (br s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.11 (br d, J = 3.5 Hz, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H).
실시예
23
합성 경로:
단계 1: 화합물 23-1의 합성
사이클로프로필아민 (1 g, 17.51 mmol, 1.21 mL) 및 칼륨 시아네이트 (1.70 g, 21.02 mmol, 827.61 μL)를 물 (6 mL)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 반 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 85℃로 가열하고 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 이소프로판올 (10 mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 23-1을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.22 (br s, 1H), 5.51 (br s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 0.58 - 0.49 (m, 2H), 0.34 - 0.27 (m, 2H).
단계 2: 화합물 23-2의 합성
화합물 1-7 (200 mg, 965.85 μmol)을 디옥산 (4 mL)에 용해시켰다. 23-1 (125.71 mg, 1.26 mmol), 탄산세슘 (629.38 mg, 1.93 mmol), 팔라듐 아세테이트 (21.68 mg, 96.58 μmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (111.77 mg, 193.17 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1 ~ 1/2)로 정제하여 화합물 23-2를 제공하였다.
MS m/z: 271[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (br s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.59 (dt, J = 3.4, 6.8 Hz, 1H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 2H).
단계 3: 화합물 23의 합성
화합물 23-2 (60 mg, 221.62 μmol) 및 1-12 (61.55 mg, 210.54 μmol)를 이소프로판올 (2 mL)에 용해시켰다. 염산 (55.41 μmol, 5.35 μL, 37% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합 용액 (에틸 아세테이트/에탄올 = 4/1) 30 mL로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL×3)으로 세척하였다. 합항 유기 층을 포화 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 34%-64%,8 min)로 분리하여 화합물 23을 제공하였다.
MS m/z: 527[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.06 (s, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 2H), 0.44 - 0.37 (m, 2H).
실시예
24
합성 경로:
단계 1: 화합물 24-1의 합성
1-7 (1 g, 4.83 mmol) 및 1-12 (1.27 g, 4.35 mmol)를 이소프로판올 (15 mL)에 용해시켰다. 0.3 mL의 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고 이소프로필 알콜로 세척하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물 (에틸 아세테이트/에탄올 = 8 mL/2 mL)과 함께 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 화합물 24-1을 제공하였다.
MS m/z: 463[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.53 (s, 6H), 3.22 (s, 2H).
단계 2: 화합물 24의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중의 24-1 (50 mg, 108.00 μmol), 2-피콜린아미드 (26.38 mg, 216.00 μmol), 탄산세슘 (70.38 mg, 216.00 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (12.50 mg, 21.60 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (9.89 mg, 10.80 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 75*30mm* 3μm; 이동상: [물 (HCl, 0.05%v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 12%-42%,8min.)로 분리하여 화합물 24 하이드로클로라이드를 제공하였다.
MS m/z: 549[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 - 8.64 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.45 (br s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 5.6, 6.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.36 (s, 6H), 2.94 (s, 2H).
실시예
25
합성 경로:
단계 1: 화합물 25의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중의 24-1 (100 mg, 216.00 μmol), 니코틴아미드 (52.76 mg, 432.00 μmol), 탄산세슘 (140.75 mg, 432.00 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (25.00 mg, 43.20 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (19.78 mg, 21.60 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 75*30mm*3μm; 이동상: [물 (HCl, 0.05% v/v)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 4%-34%, 8min.)로 분리하여 화합물 25 하이드로클로라이드를 제공하였다.
MS m/z: 549[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 - 11.77 (m, 1H), 11.30 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.29 - 9.17 (m, 1H), 9.04 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.87 (br d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.63 (m, 3H), 7.55 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.17 (s, 2H).
실시예
26
합성 경로:
단계 1: 화합물 26의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중의 24-1 (100 mg, 216.00 μmol), 4-피리딘카복스아미드 (52.76 mg, 432.00 μmol), 탄산세슘 (140.75 mg, 432.00 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (25.00 mg, 43.20 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (19.78 mg, 21.60 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (HCl,0.05% V/V)-아세토니트릴]; B%: 4%-34%,8min.)로 분리하여 화합물 26 하이드로클로라이드를 제공하였다.
MS m/z: 549[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.81 - 8.70 (m, 2H), 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.16 (s, 2H).
실시예
27
합성 경로:
단계 1: 화합물 27-1의 합성
무수 메탄올 (4 mL) 중의 디에틸 설파이드 (2.32 g, 25.72 mmol, 2.77 mL)의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트 (20.71 g, 64.31 mmol) 및 암모늄 카바메이트 (4.02 g, 51.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 화합물 27-1을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 1.46 - 1.37 (m, 6H).
단계 2: 화합물 27-2의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 화합물 27-1 (626.59 mg, 5.17 mmol) 및 1-9 (1 g, 5.17 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.37 g, 10.34 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (236.71 mg, 258.49 μmol) 및 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐 (299.14 mg, 516.99 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (30 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1 ~ 4/1)로 정제하여 조 화합물 27-2를 제공하였다.
MS m/z: 234[M+H]+.
단계 3: 화합물 27-3의 합성
디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 화합물 27-2 (389 mg) 및 1-11 (348.52 mg, 1.40 mmol)의 용액에 인산칼륨 (539.94 mg, 2.54 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 (18.61 mg, 25.44 μmol)를 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (30 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 1/2)로 정제하여 조 화합물 27-3을 제공하였다.
MS m/z: 321[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 6.79 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (dq, J = 2.1, 7.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 7H), 1.54 - 1.41 (m, 6H).
단계 4: 화합물 27의 합성
이소프로판올 (2 mL) 중의 화합물 27-3 (50 mg)의 용액에 1-8 (40 mg, 156.42 μmol) 및 진한 염산 (3.34 mg, 33.91 μmol, 3.28 μL, 37% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 암모니아를 반응 용액에 적가하여 pH를 8~9로 조정하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 이소프로판올 및 진한 염산을 제거하여 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 41%-71%,8min)로 분리하여 화합물 27을 제공하였다.
MS m/z: 540[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 3.59 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 4H).
실시예
28
합성 경로:
단계 1: 화합물 28-2의 합성
화합물 28-1 (0.5 g, 3.96 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고 10분 동안 교반하였다. 그후 수소화나트륨 (190.29 mg, 4.76 mmol, 60% 순도)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (727.10 mg, 4.36 mmol)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (5 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (10 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0 ~ 10/1)로 정제하여 화합물 28-2를 제공하였다.
MS m/z: 257[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 2: 화합물 28-3의 합성
화합물 28-2 (0.7 g, 2.73 mmol)를 테트라하이드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL)에 용해시켰다. 물 (3 mL) 중의 수산화나트륨 (0.25 g, 6.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2M 수성 염산 용액을 사용하여 pH 3으로 조정하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (15 mL)로 세척하여 화합물 28-3을 제공하였다.
MS m/z: 243[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 11.99 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 3: 화합물 28-4의 합성
화합물 28-3 (0.25 g, 1.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (399.97 mg, 3.09 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (431.46 mg, 1.13 mmol), 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (139.39 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후 염화암모늄 (275.90 mg, 5.16 mmol)을 펌가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 염수 (10 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (10 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1 ~ 0/1, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 화합물 28-4를 제공하였다.
MS m/z: 242[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.07 (br s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 0.94 - 0.74 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: 화합물 28-5의 합성
디옥산 (1.5 mL) 중의 화합물 28-4 (100 mg, 216.00 μmol), 24-1 (62.56 mg, 259.20 μmol), 탄산세슘 (140.75 mg, 432.00 μmol), 2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸 (25.00 mg, 43.20 μmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 클로로포름 복합체 (19.78 mg, 21.60 μmol)의 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 28-5를 제공하였다.
MS m/z: 668[M+H]+.
단계 5: 화합물 28의 합성
화합물 28-5 (0.04 g, 59.89 μmol)를 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄 (5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL) 및 포화 염수 (2 mL)으로 각각 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm*5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 26%-56%,8min.)로 분리하여 화합물 28을 제공하였다.
MS m/z: 538[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 - 13.13 (m, 1H), 11.05 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.69 - 8.47 (m, 2H), 8.28 - 8.07 (m, 3H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.26 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.13 (s, 2H).
실시예
29
합성 경로:
단계 1: 화합물 29-1의 합성
화합물 1 (5 g, 9.77 mmol)을 물 (25 mL) 및 에탄올 (25 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (781.79 mg, 19.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (15 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 0/1, 에틸 아세테이트/에탄올 = 10/1 ~4/1)로 정제하여 화합물 29-2를 제공하였다.
MS m/z: 444[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.66 - 8.56 (m, 2H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 1.4, 7.9, 11.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.55 (br s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 2.94 (s, 2H).
단계 2: 화합물 29-3의 합성
테트라하이드로푸란 (5mL) 중의 화합물 29-2 (500 mg, 3.28 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 수소화나트륨 (157.28 mg, 3.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (600.97 mg, 3.60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~ 8/1)로 정제하여 화합물 29-3을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 6.53 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
단계 3: 화합물 29-4의 합성
화합물 29-3 (191.31 mg, 676.38 μmol)을 톨루엔 (5 mL)에 용해시켰다. 29-1 (200 mg, 450.92 μmol), 탄산세슘 (293.84 mg, 901.84 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (41.29 mg, 45.09 μmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐 (42.99 mg, 90.18 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 직접 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 ~ 1/5)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 47%-77%,10min)로 분리하여 화합물 29-4를 제공하였다.
MS m/z: 690[M+H]+.
단계 4: 화합물 29의 합성
화합물 29-4 (250 mg, 362.36 μmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (15.40 g, 135.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 에탄올 (20 mL) 및 탄산칼륨 (500.00 mg, 3.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (20 mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/0~ 8/1, 에틸 아세테이트/메탄올 = 100/1~30/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 32%-62%,10min)로 분리하여 화합물 29를 제공하였다.
MS m/z: 560[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.65 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 6H), 3.05 (s, 2H).
실시예
30
합성 경로:
단계 1: 화합물 30의 합성
화합물 30-1 (40.45 mg, 360.74 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (153.85 mg, 1.19 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (150.88 mg, 396.81 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후 화합물 29-1 (0.08 g, 180.37 μmol)을 반응 용액에 첨가하고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL)를 반응 용액에 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 포화 염수 (10 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*50mm*10μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 33%-63%,10min.)로 분리하여 화합물 30을 제공하였다.
MS m/z: 538[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.22 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (s, 6H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 2.09 (s, 6H).
실시예
31
합성 경로:
단계 1: 화합물 31의 합성
화합물 31-1 (50 mg, 390.24 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (151.30 mg, 1.17 mmol, 203.91 μL) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (163.22 mg, 429.27 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 화합물 29-1 (86.54 mg, 195.12 μmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 0/1)로 정제한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 31%-61%,8min)로 분리하여 화합물 31을 제공하였다.
MS m/z: 554[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 3.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.10 (s, 2H),2.07 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 1.94 (br d, J = 2.1 Hz, 1H).
실시예
32
합성 경로:
단계 1: 화합물 32의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 화합물 32-1 (94.81 mg, 676.38 μmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (262.25 mg, 2.03 mmol, 353.44 μL) 및 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (282.90 mg, 744.02 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그후 29-1 (100 mg, 225.46 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 물 (20 mL×3) 및 포화 염수 (20 mL×3)로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm* 10μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 40%-70%,10 min)로 분리하여 화합물 32를 제공하였다.
MS m/z: 566[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45 (s, 6H), 3.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 4H), 1.98 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H).
실시예
33
합성 경로:
단계 1: 화합물 33의 합성
화합물 33-1 (50.00 mg, 356.69 μmol)을 아세토니트릴 (1.5 mL)에 용해시켰다. 메틸이미다졸 (102.50 mg, 1.25 mmol, 99.51 μL) 및 N,N,N,N-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (120.09 mg, 428.02 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 화합물 29-1 (79.10 mg, 178.34 μmol)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 45%-75%,8min)로 분리하여 화합물 33을 제공하였다.
MS m/z: 566[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.11 (m, 6H).
실시예
34
합성 경로:
단계 1: 화합물 34의 합성
화합물 29-1 (50 mg, 112.73 μmol)을 디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 34-1 (21.20 mg, 112.73 μmol), 탄산세슘 (110.19 mg, 338.19 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (10.32 mg, 11.27 μmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐 (10.75 mg, 22.55 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 0/1)로 분리한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 36%-66%,8min)로 분리하여 화합물 34를 제공하였다.
MS m/z: 551[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.1, 7.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.05 (s, 2H).
실시예
35
합성 경로:
단계 1: 화합물 35의 합성
화합물 29-1 (50 mg, 112.73 μmol)을 디옥산 (2 mL)에 용해시켰다. 35-1 (25.43 mg, 135.28 μmol), 탄산세슘 (110.19 mg, 338.19 μmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (10.32 mg, 11.27 μmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐 (10.75 mg, 22.55 μmol)을 첨가하였다. 대기를 질소로 3회 교체하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 (10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL×3)로 추출하였다. 유기 상을 배합하고, 염수 (5 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1 ~ 0/1)로 분리한 다음 분취용 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물 (10mM 중탄산암모늄)-아세토니트릴]; 아세토니트릴%: 27%-57%, 8min)로 분리하여 화합물 35를 제공하였다.
MS m/z: 551[M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 2.3, 7.5 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 3.31 (br s, 3H), 3.08 (s, 2H).
생물학적 평가
분석
실시예
1:
시험관내
효소 활성의 평가
Tyk2
JH2 효소 활성 분석을 위한 분석 과정
0.5 nM TYK2 단백질 (His-TVMV-TYK2 JH2 (575-869)), 0.2 nM 테르븀-표지된 His 항체, 관련 Kd 값의 플루오레세인-표지된 키나제 추적자, 및 분석 화합물을 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 2 mM DTT 및 50 μg/mL BSA를 함유하는 완충 용액에 첨가하였다. 분석 시스템을 실온에서 90분 동안 배양하였다. 그후, 생성된 HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) 신호, 즉 방출 파장에서 플루오레세인 수용체(520nm)와 테르븀 공여체(495nm)의 형광 강도의 비율을 Envision 플레이트 판독기에서 측정하고, 이에 기반하여, IC50 값을 계산하였다. 본 개시내용의 화합물에 대한 시험관내 효소 활성 분석의 결과가 표 1에 나타내어져 있다:
표 1: 시험관내 효소 활성에 대한 본 개시내용의 화합물의 분석 결과 (IC50)
분석 결론: 본 개시내용의 화합물은 Tyk2 JH2에 대해 강한 억제 활성을 갖는다.
분석
실시예
2:
시험관내
세포 활성의 평가
IFNα
-자극된 인산화
STAT1의
분석
인간 말초 혈액 단핵 세포(hPBMC)를 1x105개 세포/웰의 세포 밀도로 플레이팅하고, 37℃ 배양기에서 90분 동안 두었다. 그후 상이한 농도의 화합물을 세포에 첨가하였으며, 여기서 각 화합물의 농도는 2μM에서 시작하여 총 8개의 농도로 연속적으로 5배 희석하였다. 화합물 및 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. IFN-a(1000 U/ml)를 사용하여 hPBMC를 자극한 다음 유세포 분석을 사용하여 CD4+ T 세포에서 인산화된 STAT1 수준을 검출하여 IFN-α 경로에서 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 시험관내 세포 활성에 대한 본 개시내용의 화합물의 분석 결과는 표 2에 나타내어져 있다:
표 2: 시험관내 세포 활성에 대한 본 개시내용의 화합물의 분석 결과 (IC50)
분석 결론: 본 개시내용의 화합물은 Tyk2-관련 IFNα-자극된 인산화 STAT1에 대해 강한 세포 활성을 갖는다.
분석
실시예
3: 마우스에서 화합물의 약동학의 평가
분석의 목적: Balb/c 마우스에서 화합물의 약동학을 분석하기 위함
분석 재료: 수컷 Balb/c 마우스, 금식
분석 절차:
정맥내 주사 및 경구 투여 후 설치류에서 화합물 1의 약동학 프로파일을 표준 프로토콜을 사용하여 분석하였다.
Balb/c 마우스의 적응/검역은 시설 도착 후 적어도 3일 동안 수행하였다. 적응/검역이 완료되면, 수의사 또는 지명자가 Balb/c 마우스의 건강 상태를 검사하여 동물이 분석 연구에 적합한지 여부를 평가하였다. 모든 Balb/c 마우스는 투여 전에 밤새 금식하고 투여한지 4시간 후에 급식을 재개하였다. 분석에서, 후보 화합물을 균질한 용액으로 제형화하고 단일 정맥내 주사 및 경구 투여를 통해 Balb/c 마우스에 제공하였다. 정맥내 비히클은 80% 폴리에틸렌 글리콜 400/20% 물의 투명 용액이었고, 경구 비히클은 에탄올/비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트/폴리에틸렌 글리콜 300(5/5/90)의 균질 현탁액이었다. 동물을 투여 전에 칭량하고 투여 용적은 체중을 기준으로 계산하였다. 전혈 샘플은 24시간 이내에 경정맥 천자에 의해 수집하였다. 모든 혈액 샘플을 즉시 K2-EDTA를 함유한 라벨이 부착된 상업용 원심분리기 튜브로 옮겼다. 혈액 샘플을 수집한 후, 혈액 샘플을 4℃에서 10분 동안 3200g에서 원심분리하였다. 상청액 혈장을 흡인하여 드라이아이스 위에 빠르게 놓은 다음 LC-MS/MS 분석을 위해 -60℃ 이하에서 보관하였다. 혈액 약물 농도-시간의 데이터를 비구획 모델을 사용하여 WinNonlin 소프트웨어 패키지(버전 6.3 이상)를 사용하여 분석하였다. (데이터가 허용되는 경우) 피크 농도(Cmax), 피크까지의 시간(Tmax), 제거 반감기(T1/2), 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC), 평균 체류 시간(MRT), 생체이용률 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약동학 파라미터를 계산하였다. 본 개시내용의 화합물 1의 분석 결과는 표 3에 나타내어져 있다:
표 3 약동학 분석의 결과
참고: Vd: 분포 용적; Cl: 제거율; T1/2: 반감기; AUC: 노출(곡선하 면적); Cmax: 최대 농도; Tmax: 피크 농도까지의 시간; F%: 생체이용률; IV: 정맥내 주사; PO: 경구 투여
분석 결론: 본 개시내용의 화합물은 탁월한 약동학적 특성, 낮은 제거율, 및 높은 경구 생체이용률을 나타낸다.
Claims (29)
- 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II
위의 화학식 II에서
환 A는 6원 헤테로아릴이고;
X1 및 X2는 각각 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
R1 및 R2는 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-3 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R2는 이들이 부착된 S 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
각각의 R3은 수소, 중수소, 불소, 염소, 브롬, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 수소, -C(=O)R41, -C(=O)NR42R43, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 페닐은 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되고;
R41은 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 페닐 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴, 페닐 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고;
R42는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R43은 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5원 내지 6원 헤테로아릴 및 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
R6은 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, C3-6 사이클로알킬, -NH-C1-3 알킬 및 -NH-C3-6 사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 H, 중수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, CN, NH2, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 환 A가 및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 환 A가 및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 메틸, 에틸 및 프로필로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 메틸, 에틸 및 프로필이 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제4항에 있어서, R1 및 R2가 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 S 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 및 로부터 선택되고, 여기서 및 가 1, 2, 3 또는 4개의 Ra로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이 및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 수소로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 구조적 모이어티(structural moiety) 가 및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, X1이 N 및 CH로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 각각의 R3이 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 구조적 모이어티 가 및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4가 수소, -C(O)R41, -C(O)NR42R43, 및 로부터 선택되고, 여기서 및 가 1, 2 또는 3개의 Rb로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R41이 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 가 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R42가 수소로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, R43이 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 및 사이클로부틸로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 사이클로부틸이 1, 2, 3 또는 4개의 Rc로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 H로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, Rb가 수소, 불소, CN 및 메틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R4가
및 로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서, R5가 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R6이 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH-사이클로프로필 및 -NH-사이클로부틸로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로부틸, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH-사이클로프로필 및 -NH-사이클로부틸이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제22항에 있어서, R6이 메틸, 에틸, -NHCH3 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 메틸, 에틸, -NHCH3 및 사이클로프로필이 1, 2, 3 또는 4개의 Rd로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, Rd가 수소, 중수소 및 메톡시로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R6이 -CH2CD3, -CH2CH3, -NHCD3, -CH2OCH3, -CH3 및 사이클로프로필로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II-1 또는 II-2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II-1
또는
화학식 II-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다. - 제26항에 있어서, 화합물이 화학식 II-1-1 또는 II-1-2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II-1-1
또는
화학식 II-1-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 및 n은 제24항에 정의된 바와 같다. - 제27항에 있어서, 화합물이 화학식 II-1-1-1 또는 II-1-1-2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 II-1-1-1
또는
화학식 II-1-1-2
,
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 n은 제1항에 정의된 바와 같다. - 하기 화합물 중 하나인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110694497.1 | 2021-06-22 | ||
| CN202110694497 | 2021-06-22 | ||
| CN202210002094 | 2022-01-04 | ||
| CN202210002094.0 | 2022-01-04 | ||
| CN202210665753.9 | 2022-06-13 | ||
| CN202210665753 | 2022-06-13 | ||
| PCT/CN2022/100435 WO2022268119A1 (zh) | 2021-06-22 | 2022-06-22 | 亚磺酰亚胺类化合物及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240024906A true KR20240024906A (ko) | 2024-02-26 |
Family
ID=84545187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247001056A KR20240024906A (ko) | 2021-06-22 | 2022-06-22 | 설폭시민 화합물 및 이의 용도 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4361138A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024526156A (ko) |
| KR (1) | KR20240024906A (ko) |
| CN (1) | CN117500796A (ko) |
| AU (1) | AU2022298616A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023026964A2 (ko) |
| CA (1) | CA3223641A1 (ko) |
| IL (1) | IL309572A (ko) |
| MX (1) | MX2023015440A (ko) |
| TW (1) | TWI825800B (ko) |
| WO (1) | WO2022268119A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024131882A1 (zh) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | 南京明德新药研发有限公司 | 一种吡啶多取代化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA38072A1 (fr) * | 2012-11-08 | 2016-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Composés hétérocycliques substitués par amide, utiles comme modulateurs d'il-12, il-23 et/ou de réponses à l'ifn? |
| JP7485609B2 (ja) * | 2018-03-22 | 2024-05-16 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα応答のモジュレーターとして有用なピリジン含有ヘテロ環式化合物 |
| AU2019364336B2 (en) * | 2018-10-22 | 2023-11-16 | Alumis Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
| KR20210086674A (ko) * | 2018-10-30 | 2021-07-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Il-12, il-23 및/또는 ifn-알파의 조정과 관련된 상태의 치료를 위한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물 |
| WO2020159904A1 (en) * | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Amide-disubstituted pyridine or pyridazine compounds |
| US20230295119A1 (en) * | 2020-04-14 | 2023-09-21 | Gossamer Bio Services, Inc. | Substituted pyridines for the treatment of inflammatory diseases |
| US20230167092A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted n-(methyl-d3)pyridazine-3-carboxamide or n-(methyl-d3)-nicotinamide compounds as il-12, il-23 and/or ifnalpha modulators |
| TW202227430A (zh) * | 2020-11-17 | 2022-07-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 含氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
-
2022
- 2022-06-22 BR BR112023026964A patent/BR112023026964A2/pt unknown
- 2022-06-22 TW TW111123283A patent/TWI825800B/zh active
- 2022-06-22 JP JP2023578894A patent/JP2024526156A/ja active Pending
- 2022-06-22 MX MX2023015440A patent/MX2023015440A/es unknown
- 2022-06-22 IL IL309572A patent/IL309572A/en unknown
- 2022-06-22 EP EP22827611.9A patent/EP4361138A1/en active Pending
- 2022-06-22 CA CA3223641A patent/CA3223641A1/en active Pending
- 2022-06-22 CN CN202280043560.8A patent/CN117500796A/zh active Pending
- 2022-06-22 WO PCT/CN2022/100435 patent/WO2022268119A1/zh active Application Filing
- 2022-06-22 AU AU2022298616A patent/AU2022298616A1/en active Pending
- 2022-06-22 KR KR1020247001056A patent/KR20240024906A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI825800B (zh) | 2023-12-11 |
| AU2022298616A1 (en) | 2024-01-18 |
| CA3223641A1 (en) | 2022-12-29 |
| TW202315869A (zh) | 2023-04-16 |
| JP2024526156A (ja) | 2024-07-17 |
| CN117500796A (zh) | 2024-02-02 |
| BR112023026964A2 (pt) | 2024-03-12 |
| WO2022268119A1 (zh) | 2022-12-29 |
| IL309572A (en) | 2024-02-01 |
| MX2023015440A (es) | 2024-04-29 |
| EP4361138A1 (en) | 2024-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100389192B1 (ko) | 축합 피리다진 유도체, 그것의 제조 방법 및 용도 | |
| CN115315427B (zh) | Hpk1抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EP4129996A1 (en) | Novel aminopyrimidine egfr inhibitor | |
| CN102372698A (zh) | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| EP4043450A1 (en) | 2h-benzopyran derivatives as crac inhibitors | |
| AU2021285467A1 (en) | N-phenylaminocarbonyl pyridino-, pyrimidino and benzo-tropanes as modulators of GPR65 | |
| JP2013530951A (ja) | ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環式化合物 | |
| WO2023056951A1 (zh) | 芳基取代并杂环化合物 | |
| CA2658404A1 (en) | Selective antagonists of a2a adenosine receptors | |
| EP3978498A1 (en) | Substituted fused bicyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicines | |
| KR20240024906A (ko) | 설폭시민 화합물 및 이의 용도 | |
| WO2022229615A1 (en) | Compounds | |
| US20230303534A1 (en) | Preparation method for novel rho-related protein kinase inhibitor and intermediate in preparation method | |
| IE913598A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
| JPH02502543A (ja) | 新規６置換マイトマイシン類似体 | |
| WO2008155016A1 (de) | Substituierte furopyrimidine und ihre verwendung | |
| JP2021509897A (ja) | Ｃｓｆ−１ｒ阻害剤としての複素環式化合物及びその使用 | |
| WO2022174765A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| NZ237123A (en) | 2,4,8-trisubstituted-3h,6h-1,4,5 | |
| WO2022171126A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| WO2016034637A1 (fr) | Derives de n-aryl-tricyclopyrimidine-2-amine polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 et jak | |
| WO2022228511A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途 | |
| AU2022369094A1 (en) | Tricyclic gpr65 modulators | |
| WO2022228512A1 (zh) | 作为Wee-1抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物 |