KR20240019214A - 브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 악성 종양의 치료에서의 화학식 III의 화합물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 III]
[화학식 III]
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 "브루톤 티로신 키나제의 억제제 및 이의 사용 방법"이라는 발명의 명칭으로 2021년 6월 4일자로 출원된 미국 가출원 제63/196,843호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 악성 종양의 치료를 위한 소분자 티로신 키나제 억제제의 사용에 관한 것이다.
악성 종양, 특히 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 다른 병태, 예컨대 만성 이식편대숙주병이 계속해서 환자를 괴롭히고 있다. 암의 대안적인 효과적인 치료가 여전히 필요하다.
인간 브루톤 티로신 키나제("BTK")는 비-수용체 티로신 키나제의 Tec 패밀리에 속하는 약 76 kDa의 단백질이다. Tec 키나제는 포유류 세포에서 두 번째로 가장 큰 세포질 티로신 키나제 패밀리를 형성하며, 이는 BTK에 더하여 4개의 다른 구성원으로 이루어진다: 동명의 키나제 TEC, ITK, TXK/RLK 및 BMX. Tec 키나제는 척추동물 전체에 걸쳐 진화적으로 보존된다. 이들은 더 큰 Src 및 Syk 키나제 패밀리와 관련되지만, 구조적으로 구별된다. Tec 패밀리 단백질은 조혈 조직에서 풍부하게 발현되며 포유동물에서 혈액 및 내피 세포의 성장 및 분화에 중요한 역할을 한다.
당업계에 기술된 IHC 연구로부터의 BTK 발현에 기초하여, Btk 억제는 B 세포, 대식세포, 비만 세포, 파골세포, 및 혈소판 미세입자와 관련된 생물학을 조절할 가능성이 있다. 문헌[Cometh, O.B., et al. Curr. Top. Microbiol. Immunol. BTK Signaling in B Cell Differentiation and Autoimmunity. 2015 Sept. 5].
화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물이 기재된다. 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 악성 종양의 치료를 필요로 하는 개체에서 악성 종양을 치료하는 방법이 또한 기재되며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
.
일부 양태에서, 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 만성 이식편대숙주병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태는 만성 이식편대숙주병의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 III]
.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대, ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13,015 ng.hr/ml의 AUC (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,249.1 ng.hr/ml 내지 약 52,061 ng.hr/ml의 AUC (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO ( 최대/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO ( 최대/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.4% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.2% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO ( 최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO ( 최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 3회 투여된다. 일부 양태에서 화학식 III의 화합물은 경구 투여된다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
도 1은 NCT03607513에 대한 설계의 개략적인 개요를 도시한다 (MAD=다회 상승 용량(multiple ascending dose); PBO=위약; SAD=단회 상승 용량).
도 2는 기계론적 PK/BTKO 모델을 도시한다. Aa = PK 모델의 데포 구획에서 화학식 III의 화합물의 양; Ka = 흡수 속도 상수; Q = 구획 1과 구획 2 사이의 구획간 클리어런스; CL = 겉보기 클리어런스; Syn = 유리 BTK에 대한 합성 속도 상수; Kdegf = 유리 BTK의 분해 속도 상수; Kon = 결합 속도 상수; Koff = 해리 속도 상수; Kdegi = 결합된 BTK의 분해 속도; Kinact = 공유 결합 속도; BTK = 유리 BTK; BTKb = 결합된 BTK; BTKi = 불활성화된 BTK.
도 3은 시간에 따른 SAD 절식 남성 코호트 혈장 농도를 도시한다.
도 4는 절식 및 급식(고지방 조식) 조건 하에 건강한 남성 대상체에서 100 mg의 화학식 III의 화합물 경구 용액의 단회 투여 후 화학식 III의 화합물 혈장 농도-시간 프로파일의 산술 평균을 도시한다(로그-선형)(I 상 연구-SAD 파트: 약동학적 분석 세트).
도 5는 급식(표준 조식) 조건 하에 건강한 남성 및 여성 대상체에서 화학식 III의 화합물 경구 용액의 다회 투여 후 화학식 III의 화합물 혈장 농도-시간 프로파일의 평균(SD)을 도시한다.
도 6은 절식 남성에서 화학식 III의 화합물 경구 용액의 단회 투여 후 시간에 따른 BTK 점유율 및 혈장 농도를 도시한다.
도 7은 투여 24시간 후에 관측된 % BTK 점유율을 도시한다.
도 8은 SAD 코호트 1 내지 5로부터의 경구 용액 데이터에 기초한 PK/BTKO 시뮬레이션에 기초한 다회 투여에 대한 예측 %BTKO를 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 (A) 처음 5개의 SAD 코호트 데이터 (B) 모든 SAD 및 MAD 데이터를 사용하는 집단 PK 모델에 대한 적합도(Goodness-of-Fit) 플롯을 도시한다. iWRES|=절대적 개별 가중 잔차. 단위: 관측 또는 예측 = ng/mL; 시간=시.
도 10a 및 도 10b는 (A) 코호트 2 내지 5 데이터 (B) 모든 SAD 및 MAD 데이터를 사용하는 PD 모델에 대한 적합도 플롯을 도시한다. iWRES|=절대적 개별 가중 잔차. 단위: 관측 또는 예측 = ng/mL; 시간=시.
도 11은 (A) 집단 PK (B) PD에 대한 예측-수정된 시각적 예측 점검(Prediction-Corrected Visual Predictive Check)을 도시한다.
도 12는 예시적인 공유(covalent) BTK 억제제를 도시한다.
도 13은 Ramos 인간 B 세포에서 화학식 III의 화합물에 의한 브루톤 티로신 키나제의 농도-의존적 점유율을 도시한다(평균 ± SD; n = 11).
도 14는 화학식 III의 화합물에 의한 Ramos B 세포에서 브루톤 티로신 키나제의 시간-의존적 점유율을 도시한다.
도 15는 2가지 독립적인 연구(A 및 B)로부터의 화학식 III의 화합물에 의한 브루톤 티로신 키나제의 혈장 농도 및 수용체 점유율을 도시한다. 표적-부위 점유율은 효소-결합 면역흡착 검정을 사용하여 측정하였고, 혈장 농도는 액체 크로마토그래피-질량 분석법을 사용하여 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM (n = 4/그룹)을 나타낸다.
도 16은 래트의 뒷발 감염에 대한 화학식 III의 화합물의 효과, 즉 래트의 뒷발 감염에 대한 화학식 III의 화합물(전체 7일(일수 10 내지 일수 16)의 투여 동안 0.3, 1, 2, 3, 10 mg/kg/일, PO, QD)의 효과를 도시한다. 데이터는 평균을 나타내고 오차 막대는 평균 (SEM)의 표준 오차를 나타낸다 (나이브(naive) 그룹에 대해 n=6, 치료 그룹에 대해 n=8).
도 17은 ABC-DLBCL 세포주에서 화학식 III의 화합물의 항증식 활성을 도시한다(8일) (n = 4).
도 18은 화학식 III의 화합물로 치료된 마우스의 순환하는 인간 IL-10 사이토카인 혈청 수준을 도시한다. IL-10 사이토카인 수준을 비히클 대조군 IL-10 수준 ± SEM으로 정규화된 %로서 그래프화한다. 일수 0에 암컷 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 OC1-LY10 세포를 SC 이식하였다. 이식 39일 후 종양이 확립된 후, 마우스를 실험 그룹으로 무작위화하였고, 단회 투여로 경구 투여하였다(n=5/용량 수준/시점). 혈청 샘플을 화합물 투여 2, 4, 8, 12, 16, 및 24시간 후 수집하였다.
도 19는 화학식 III의 화합물로 치료된 NSG 마우스의 OC1-LY10 ABC-DLBCL 종양 용해물에서 BTK 단백질 점유율을 도시한다. 점유되지 않은 BTK 단백질 수준을 비히클 대조군 BTK 수준 ± SEM으로 정규화된 %로서 그래프화한다. 일수 0에 암컷 마우스의 오른쪽 옆구리에 SC 이식하였다. 이식 39일 후 종양이 확립되었고, 실험 그룹으로 무작위화하였고, 단회 투여로 경구 투여하였다(n=5/용량 수준/시점). 화합물 투여 4, 12, 및 24시간 후에 종양 샘플을 채취하였다.
도 20은 마우스 PEG400/PVP-VA64, 폴리에틸렌 글리콜 400/ N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트 64에서, 확립된 OCI-LY10 인간 ABC-DLBCL 이종이식편의 성장에 대한 화학식 III의 화합물의 효과를 도시한다. SEM, 평균의 표준 오차. 그룹 종양 부피를 평균 ± SEM으로서 그래프화한다. x-축 아래의 막대는 치료 기간을 나타낸다. 동물의 적어도 2/3가 연구에 남아 있는 동안 그룹을 플롯한다. 일수 0에 마우스의 오른쪽 옆구리에 SC 이식하였다. 이식 33일 후 종양이 확립되었고, 마우스를 실험 그룹으로 무작위화하고, 3주 동안 1일 2회 또는 1회 경구 투여하였다(n=10/그룹).
도 21은 화학식 III의 화합물 및 베네토클락스를 단일 제제로서 그리고 조합으로 사용한 LY2298 종양 이종이식편 연구를 도시한다. LY2298에서 화학식 III의 화합물-100 mpk QD, 베네토클락스-40 mpk QD, 화학식 III의 화합물-100mpk+ 베네토클락스-40mpk의 종양 성장 억제는 각각 59.2%, -4.8% 및 87.0%였다.
도 22는 혈장 농도와 비교하여 8시간에 78% 이상의 억제율로 B-세포 활성화의 장기간 억제가 달성되는, 2, 3, 및 10 mg/kg의 화학식 III의 화합물에 의한 혈장 농도 및 B-세포 활성화 억제를 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM (n = 3/그룹)을 나타낸다.
도 23은 키나제 패밀리에 의해 그룹화된 화학식 III의 화합물에 의한 키나제 퍼센트 억제율을 도시한다.
도 24는 화학식 III의 화합물(5일 동안 1일 1회 10 mg)과 병용투여(coadministration) 시 톨부타미드(일수 5에 500 mg) 혈장 농도의 시뮬레이션을 도시한다.
도 25는 인간 rCYP에 의한 화학식 III의 화합물의 대사를 도시한다.
도 2는 기계론적 PK/BTKO 모델을 도시한다. Aa = PK 모델의 데포 구획에서 화학식 III의 화합물의 양; Ka = 흡수 속도 상수; Q = 구획 1과 구획 2 사이의 구획간 클리어런스; CL = 겉보기 클리어런스; Syn = 유리 BTK에 대한 합성 속도 상수; Kdegf = 유리 BTK의 분해 속도 상수; Kon = 결합 속도 상수; Koff = 해리 속도 상수; Kdegi = 결합된 BTK의 분해 속도; Kinact = 공유 결합 속도; BTK = 유리 BTK; BTKb = 결합된 BTK; BTKi = 불활성화된 BTK.
도 3은 시간에 따른 SAD 절식 남성 코호트 혈장 농도를 도시한다.
도 4는 절식 및 급식(고지방 조식) 조건 하에 건강한 남성 대상체에서 100 mg의 화학식 III의 화합물 경구 용액의 단회 투여 후 화학식 III의 화합물 혈장 농도-시간 프로파일의 산술 평균을 도시한다(로그-선형)(I 상 연구-SAD 파트: 약동학적 분석 세트).
도 5는 급식(표준 조식) 조건 하에 건강한 남성 및 여성 대상체에서 화학식 III의 화합물 경구 용액의 다회 투여 후 화학식 III의 화합물 혈장 농도-시간 프로파일의 평균(SD)을 도시한다.
도 6은 절식 남성에서 화학식 III의 화합물 경구 용액의 단회 투여 후 시간에 따른 BTK 점유율 및 혈장 농도를 도시한다.
도 7은 투여 24시간 후에 관측된 % BTK 점유율을 도시한다.
도 8은 SAD 코호트 1 내지 5로부터의 경구 용액 데이터에 기초한 PK/BTKO 시뮬레이션에 기초한 다회 투여에 대한 예측 %BTKO를 도시한다.
도 9a 및 도 9b는 (A) 처음 5개의 SAD 코호트 데이터 (B) 모든 SAD 및 MAD 데이터를 사용하는 집단 PK 모델에 대한 적합도(Goodness-of-Fit) 플롯을 도시한다. iWRES|=절대적 개별 가중 잔차. 단위: 관측 또는 예측 = ng/mL; 시간=시.
도 10a 및 도 10b는 (A) 코호트 2 내지 5 데이터 (B) 모든 SAD 및 MAD 데이터를 사용하는 PD 모델에 대한 적합도 플롯을 도시한다. iWRES|=절대적 개별 가중 잔차. 단위: 관측 또는 예측 = ng/mL; 시간=시.
도 11은 (A) 집단 PK (B) PD에 대한 예측-수정된 시각적 예측 점검(Prediction-Corrected Visual Predictive Check)을 도시한다.
도 12는 예시적인 공유(covalent) BTK 억제제를 도시한다.
도 13은 Ramos 인간 B 세포에서 화학식 III의 화합물에 의한 브루톤 티로신 키나제의 농도-의존적 점유율을 도시한다(평균 ± SD; n = 11).
도 14는 화학식 III의 화합물에 의한 Ramos B 세포에서 브루톤 티로신 키나제의 시간-의존적 점유율을 도시한다.
도 15는 2가지 독립적인 연구(A 및 B)로부터의 화학식 III의 화합물에 의한 브루톤 티로신 키나제의 혈장 농도 및 수용체 점유율을 도시한다. 표적-부위 점유율은 효소-결합 면역흡착 검정을 사용하여 측정하였고, 혈장 농도는 액체 크로마토그래피-질량 분석법을 사용하여 측정하였다. 데이터는 평균 ± SEM (n = 4/그룹)을 나타낸다.
도 16은 래트의 뒷발 감염에 대한 화학식 III의 화합물의 효과, 즉 래트의 뒷발 감염에 대한 화학식 III의 화합물(전체 7일(일수 10 내지 일수 16)의 투여 동안 0.3, 1, 2, 3, 10 mg/kg/일, PO, QD)의 효과를 도시한다. 데이터는 평균을 나타내고 오차 막대는 평균 (SEM)의 표준 오차를 나타낸다 (나이브(naive) 그룹에 대해 n=6, 치료 그룹에 대해 n=8).
도 17은 ABC-DLBCL 세포주에서 화학식 III의 화합물의 항증식 활성을 도시한다(8일) (n = 4).
도 18은 화학식 III의 화합물로 치료된 마우스의 순환하는 인간 IL-10 사이토카인 혈청 수준을 도시한다. IL-10 사이토카인 수준을 비히클 대조군 IL-10 수준 ± SEM으로 정규화된 %로서 그래프화한다. 일수 0에 암컷 NSG 마우스의 오른쪽 옆구리에 OC1-LY10 세포를 SC 이식하였다. 이식 39일 후 종양이 확립된 후, 마우스를 실험 그룹으로 무작위화하였고, 단회 투여로 경구 투여하였다(n=5/용량 수준/시점). 혈청 샘플을 화합물 투여 2, 4, 8, 12, 16, 및 24시간 후 수집하였다.
도 19는 화학식 III의 화합물로 치료된 NSG 마우스의 OC1-LY10 ABC-DLBCL 종양 용해물에서 BTK 단백질 점유율을 도시한다. 점유되지 않은 BTK 단백질 수준을 비히클 대조군 BTK 수준 ± SEM으로 정규화된 %로서 그래프화한다. 일수 0에 암컷 마우스의 오른쪽 옆구리에 SC 이식하였다. 이식 39일 후 종양이 확립되었고, 실험 그룹으로 무작위화하였고, 단회 투여로 경구 투여하였다(n=5/용량 수준/시점). 화합물 투여 4, 12, 및 24시간 후에 종양 샘플을 채취하였다.
도 20은 마우스 PEG400/PVP-VA64, 폴리에틸렌 글리콜 400/ N-비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트 64에서, 확립된 OCI-LY10 인간 ABC-DLBCL 이종이식편의 성장에 대한 화학식 III의 화합물의 효과를 도시한다. SEM, 평균의 표준 오차. 그룹 종양 부피를 평균 ± SEM으로서 그래프화한다. x-축 아래의 막대는 치료 기간을 나타낸다. 동물의 적어도 2/3가 연구에 남아 있는 동안 그룹을 플롯한다. 일수 0에 마우스의 오른쪽 옆구리에 SC 이식하였다. 이식 33일 후 종양이 확립되었고, 마우스를 실험 그룹으로 무작위화하고, 3주 동안 1일 2회 또는 1회 경구 투여하였다(n=10/그룹).
도 21은 화학식 III의 화합물 및 베네토클락스를 단일 제제로서 그리고 조합으로 사용한 LY2298 종양 이종이식편 연구를 도시한다. LY2298에서 화학식 III의 화합물-100 mpk QD, 베네토클락스-40 mpk QD, 화학식 III의 화합물-100mpk+ 베네토클락스-40mpk의 종양 성장 억제는 각각 59.2%, -4.8% 및 87.0%였다.
도 22는 혈장 농도와 비교하여 8시간에 78% 이상의 억제율로 B-세포 활성화의 장기간 억제가 달성되는, 2, 3, 및 10 mg/kg의 화학식 III의 화합물에 의한 혈장 농도 및 B-세포 활성화 억제를 도시한다. 데이터는 평균 ± SEM (n = 3/그룹)을 나타낸다.
도 23은 키나제 패밀리에 의해 그룹화된 화학식 III의 화합물에 의한 키나제 퍼센트 억제율을 도시한다.
도 24는 화학식 III의 화합물(5일 동안 1일 1회 10 mg)과 병용투여(coadministration) 시 톨부타미드(일수 5에 500 mg) 혈장 농도의 시뮬레이션을 도시한다.
도 25는 인간 rCYP에 의한 화학식 III의 화합물의 대사를 도시한다.
본 발명은 하기 용어 해설 및 최종 실시예를 비롯하여, 하기 설명을 참조함으로써 더욱 충분히 이해될 수 있다. 명확함을 위해, 별개의 측면과 관련하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물 및 방법의 소정 특징이 단일 측면에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해하여야 한다. 역으로, 간결함을 위해, 단일 측면과 관련하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 특징이 개별적으로 또는 임의의 하위 조합으로 제공될 수도 있다. 일반적으로, 본 명세서에서, 그리고 특히 첨부된 청구범위(예컨대, 첨부된 청구범위의 본문)에서 사용되는 용어는 일반적으로 "개방형" 용어로서 의도된다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다(예컨대, 용어 "포함하는"은 "~를 포함하지만, 이로 한정되지 않는"으로 해석되어야 하고, 용어 "갖는"은 "적어도 ~를 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함하다"는 "~를 포함하지만 이로 한정되지 않는다"로 해석되어야 하는 등등이다). 소개되는 청구항 기재의 특정 수가 의도되는 경우, 그러한 의도는 그 청구항 내에 명시적으로 기재될 것이며, 그러한 기재의 부재 시에는 그러한 의도가 존재하지 않는다는 것이 당업자에 의해 추가로 이해될 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된 청구범위는 청구항 기재를 소개하기 위해 소개 문구 "적어도 하나" 및 "하나 이상"의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 그러한 문구의 사용은 부정 관사("a" 또는 "an")에 의한 청구항 기재의 소개가 그러한 소개되는 청구항 기재를 포함하는 임의의 특정 청구항을, 동일 청구항이 소개 문구 "하나 이상" 또는 "적어도 하나" 및 부정 관사(예컨대, "a" 또는 "an")를 포함하는 경우에도 하나의 그러한 기재만을 포함하는 양태로 제한한다는 것을 암시하는 것으로 해석되지 않아야 하며(예컨대, 부정 관사("a" 및/또는 "an")는 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 함); 이는 청구항 기재를 소개하는 데 사용되는 정관사의 사용에 대해 적용된다. 또한, 소개되는 청구항 기재의 특정 수가 명시적으로 기재될지라도, 당업자는 그러한 기재가 적어도 기재된 수를 의미하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 인식할 것이다(예컨대, 다른 수식어가 없는 꾸밈없는 기재 "2개의 기재"는 적어도 2개의 기재 또는 2개 이상의 기재를 의미함). 또한, "A, B, 및 C 중 적어도 하나 등"과 유사한 관례가 사용되는 그러한 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 그 관례를 이해할 의미로 의도된다(예컨대, "A, B, 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A만을, B만을, C만을, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 그리고/또는 A, B, 및 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함할 것이지만 이에 제한되지 않음). "A, B, 또는 C 중 적어도 하나 등"과 유사한 관례가 사용되는 그러한 경우에, 일반적으로 그러한 구성은 당업자가 그 관례를 이해할 의미로 의도된다(예컨대, "A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템"은 A만을, B만을, C만을, A와 B를 함께, A와 C를 함께, B와 C를 함께, 그리고/또는 A, B, 및 C를 함께 등을 갖는 시스템을 포함할 것이지만 이에 제한되지 않음). 명세서에서든, 청구범위에서든, 또는 도면에서든, 2개 이상의 대안적인 용어를 제공하는 사실상 임의의 분리 단어 및/또는 문구는, 용어들 중 하나, 용어들 중 어느 하나, 또는 둘 모두의 용어를 포함할 가능성을 고려하는 것으로 이해되어야 한다는 것이 또한 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 문구 "A 또는 B"는 "A" 또는 "B" 또는 "A 및 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 기재된 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 군의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재됨을 인식할 것이다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 그리고 모든 목적을 위해, 예컨대 기록된 설명을 제공하는 관점에서, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 그의 임의의 그리고 모든 가능한 하위 범위, 및 하위 범위들의 조합을 또한 포함한다. 임의의 열거된 범위는 동일한 범위가 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 분해되는 것을 충분히 설명하고 가능하게 하는 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 논의된 각각의 범위는 하부 1/3, 중앙 1/3, 상부 1/3 등으로 용이하게 분해될 수 있다. 또한 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, "이하", "이상" 등과 같은 모든 언어는 언급된 수를 포함하며, 이어서 상술한 바와 같이 부분적인 범위로 분해될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어 1 내지 3개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 또는 3개의 세포를 갖는 그룹을 지칭한다. 유사하게, 1 내지 5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 세포를 갖는 그룹을 지칭하는 등등이다.
다양한 상기에 개시된 그리고 다른 특징 및 기능, 또는 그의 대안은 많은 다른 상이한 시스템 또는 응용에 조합될 수 있다. 현재 예측되지 않거나 예상되지 않는 다양한 대안, 수정, 변형 또는 개선이 당업자에 의해 후속적으로 이루어질 수 있으며, 이들 각각은 또한 개시된 양태에 포함되도록 의도된다.
본 개시내용의 문맥이 달리 나타내거나 그러한 해석과 불일치하지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "약"은 숫자 값의 바로 앞에 있는 경우 해당 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미하고, 예를 들어, "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미하는 등등이다.
단독으로 또는 치환체의 일부로서 사용될 때 용어 "알킬"은 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자("C1-12"), 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자("C1-6")를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, C1알킬) 에틸(Et, C2알킬), n-프로필(C3알킬), 아이소프로필(C3알킬), 부틸(C4알킬), 아이소부틸(C4알킬), sec-부틸(C4알킬), tert-부틸(C4알킬), 펜틸(C5알킬), 아이소펜틸(C5알킬), tert-펜틸(C5알킬), 헥실(C6알킬), 아이소헥실(C6알킬), 및 당업자의 관점 및 본 명세서에 제공된 교시에 비추어 상기 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주될 수 있는 기를 포함한다.
본 명세서에서 소정 범위의 탄소 원자, 예를 들어, C1-6이 사용되는 경우, 모든 범위뿐만 아니라 개별 탄소 원자 수가 포함된다. 예를 들어, "C1-3"은 C1-3, C1-2, C2-3, C1, C2, 및 C3을 포함한다.
용어 "C1-6알크"는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 지칭하며, 예를 들어, CH2, CH(CH3), CH(CH3)-CH2, 및 C(CH3)2-를 포함한다. 용어 "- C0알크-"는 결합을 지칭한다. 일부 양태에서, C1-6알크는 옥소 기 또는 OH 기로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 치환체의 일부로서 사용될 때 용어 "알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-12"), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-6")를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭하고, 여기서, 탄소 사슬은 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개, 더 바람직하게는 1개의 이중 결합을 함유한다. 예를 들어, 알케닐 모이어티는 알릴, 1-프로펜-3-일, 1-부텐-4-일, 프로파-1,2-다이엔-3-일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
단독으로 또는 치환체의 일부로서 사용될 때 용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자("C2-12"), 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자("C2-6")를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭하고, 여기서, 탄소 사슬은 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개, 더 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 함유한다. 예를 들어, 알키닐 모이어티는 비닐, 1-프로핀-3-일, 2-부틴-4-일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 원자("C6-10")를 갖는 카르보사이클릭 방향족 기, 예컨대 페닐, 나프틸 등을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자("C3-10"), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자("C3-6")를 갖는 모노사이클릭, 비방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기의 예는, 예를 들어, 사이클로프로필(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로헥실(C6), 1-메틸사이클로프로필(C4), 2-메틸사이클로펜틸(C4), 아다만타닐(C10) 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 임의의 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 고리 구조를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 결과가 안정한 구조가 되도록 고리의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 적합한 헤테로사이클로알킬 기의 예는 아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 다이옥솔라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 다이옥사닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 티오모르폴리닐, 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 헥사하이드로-5H-[1,4]다이옥시노[2,3-c]피롤릴, 벤조[d][1,3]다이옥솔릴 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 최대 4개의 헤테로원자뿐 아니라 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 헤테로아릴 고리는 총 5, 6, 9, 또는 10개의 고리 원자("C5-10")를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 푸라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라닐, 푸라자닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 아이소티아졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 하나의 예시적인 치환체는 플루오로이다. 본 발명의 바람직한 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸 기와 같은 트라이할로겐화된 알킬 기를 포함한다.
용어 "옥소"는 동일한 탄소 원자로부터의 2개의 수소가 카르보닐로 대체된, =O 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, 옥소-치환된 피롤리디닐 모이어티는 피롤리딘-2-온 모이어티 또는 피롤리딘-3-온 모이어티일 수 있다.
용어 "벤조푸라닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
벤조푸라닐 모이어티는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7- 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "벤조[d][1,3]다이옥솔릴"은 하기 모이어티를 나타낸다:
벤조[d][1,3]다이옥솔릴 모이어티는 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7- 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다. "벤조[d][1,3]다이옥솔릴 모이어티가 할로겐으로 치환되는" 이러한 양태에서, 하기 모이어티가 바람직하다:
용어 "벤조티오페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
벤조티오페닐 모이어티는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7- 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
페닐 모이어티는 임의의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "나프탈레닐"(즉, 나프틸)은 하기 모이어티를 나타낸다:
나프탈레닐 모이어티는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리딜"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피리딜 모이어티는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리미디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피리미디닐 모이어티는 2-, 4-, 5- 또는 6-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피라지닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피라지닐 모이어티는 2-, 3-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피리다지닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피리다지닐 모이어티는 3-, 4-, 5- 또는 6 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피라졸릴"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피라졸릴 모이어티는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5 위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "티오페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
티오페닐 모이어티는 2-, 3-, 4-, 또는 5-위치의 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "링커-PEG-비오틴"은 -링커-PEG-CH2-NH-비오티닐을 포함하는 모이어티를 지칭한다. 링커-PEG-비오틴 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따라 사용될 수 있다. 대안적으로, 링커-PEG-비오틴 모이어티를 포함하는 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 진단 프로브로 사용될 수 있다.
바람직한 링커는 당업계에 알려져 있으며, 링커 - CH2-NHC(O)-(CH2)3-C(O)-NH-CH2-가 특히 바람직하다. 바람직한 PEG 모이어티는 적어도 2개 또는 3개의 반복 -CH2-CH2-O- 모이어티를 포함한다. 바람직한 링커-PEG-비오틴 모이어티는 다음과 같다:
용어 "피페리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피페리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은 허용된다면 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피롤리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피페리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "옥사제파닐"은 하나의 고리 질소 원자 및 하나의 고리 산소 원자를 갖는 7원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 지칭한다. 예에는 1,3-옥사제파닐 및 1,4-옥사제파닐 모이어티가 포함된다
옥사제파닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "아지리디닐"은 하나의 고리 질소를 갖는 3원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 아지리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "아제티디닐"은 1개의 고리 질소를 갖는 4원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 아제티디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "아제파닐"은 하나의 고리 질소를 갖는 7원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 아제파닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 임의의 탄소 원자를 통해 또는 질소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "퀴누클리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
본 개시내용 내에서, 퀴누클리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은 고리 탄소 원자 중 어느 하나를 통해 화학식 I의 화합물에 부착될 수 있다.
용어 "이미다졸리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
이미다졸리디닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "피페라지닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
피페라지닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "모르폴리닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
모르폴리닐 모이어티가 치환체인 경우, 그것은, 허용된다면, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-위치 원자 중 어느 하나를 통해 부착될 수 있다.
용어 "테트라하이드로피라닐"은 하나의 고리 산소를 갖는 6원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 테트라하이드로피라닐 모이어티는 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
용어 "테트라하이드로푸라닐"은 하나의 고리 산소를 갖는 5원 헤테로사이클로알킬 모이어티를 나타낸다. 테트라하이드로푸라닐 모이어티는 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학식 I의 화합물(들)"은 "화학식 I"의 화합물뿐만 아니라 임의의 화학식 I 아속(subgenera)의 화합물을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 동물, 더욱 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있는 것, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 약제학적으로 허용가능하며 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 이러한 염은 비독성이며 무기 또는 유기산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 그러한 염은 (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 사용하여 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등을 사용하여 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위 결합할 때 형성된 염을 포함한다. 염은 추가로 단지 일례로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며; 화합물이 염기성 작용기를 포함하는 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 담체를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 비독성이고, 생물학적 내약성을 갖고, 그렇지 않으면 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 작용제의 투여를 용이하게 하기 위해 약리학적 조성물에 첨가되거나 그렇지 않으면 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되며 그와 상용성을 갖는 불활성 물질을 지칭한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
"대상체"는 인간을 포함한다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는, 일 양태에서, 질환 또는 장애를 개선하는(즉, 질환의 발생 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나를 저지하거나 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 양태에서 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 인식될 수 없는 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선하는 것을 말한다. 또 다른 양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로(예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병을 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "투여하다" 또는 "투여된" 또는 "투여하는"은 근육내, 피하, 경구, 정맥내, 피부, 점막내(예를 들어, 장), 비강내 또는 복강내 투여 경로와 같은, 본 발명의 관점에서 당업자에게 알려진 임의의 방법에 의해, 화학식 I의 화합물 및 이의 각각의 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 또는 이의 약제학적 조성물의 투여를 지칭한다. 특정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구적으로 대상체에게 투여된다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 상호 교환적으로 사용되며, 일반적으로 지정된 질환, 장애 또는 병태에 대한 그러한 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 효과를 가져오기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "병태"는 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 검출 또는 진단된 임의의 질환, 증후군, 또는 장애를 지칭하며, 여기서 상기 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의는 동물 조직계, 특히 포유동물 또는 인간 조직계에서 생물학적 또는 의학적 반응을 찾는 것이 바람직할 수 있다고 결정한다.
"본 발명의 화합물" 및 등가의 표현은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 특히 화학식 III의 화합물을 포함하는 것으로 의도되며, 이러한 표현은 문맥에 따라 허용되는 경우 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물, 예컨대, 수화물, 및 다형체를 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 그 자체가 청구되어 있는지의 여부에 관계없이 문맥에 따라 허용되는 경우 이들의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동위원소 변이체"는 이러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비천연 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변이체"는 방사성표지될 수 있으며, 즉, 예를 들어, 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등과 같은 하나 이상의 비방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어지는 화합물에서, 하기 원자는 존재하는 경우 다양할 수 있어서, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 13C일 수 있거나, 임의의 질소가 15N일 수 있고, 그러한 원자의 존재 및 배치는 당업계의 기술 범위 내에서 결정될 수 있음이 이해될 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 예를 들어, 얻어진 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 경우에, 방사성 동위원소를 이용한 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있다. 본 발명의 방사성 표지된 화합물은 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 진단 방법에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 혼입이 용이하고 즉각적으로 검출되므로 특히 유용하다. 게다가, 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되고, 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구에 유용한 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체 - 방사성 또는 비방사성 - 는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
또한 동일한 분자식을 가지나 이들의 원자의 결합 특성 또는 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간 배열이 상이한 화합물이 "이성질체"로 명명되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서 원자의 배열이 상이한 이성질체들은 "입체 이성질체", 예를 들어 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 회전장애 이성질체로 지칭된다.
서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"로 명명되며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 이의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 칸 및 프렐로그의 R- 및 S- 순위 결정 규칙(R- and S-sequencing rules of Cahn and Prelog)이나, 분자가 편광면을 회전시키는 방법에 의해 기술되며, 우선성 또는 좌선성(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성질체로서)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 명명된다.
"회전장애 이성질체"는 단일 결합 주위의 회전 장애 때문에 발생하는 입체 이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 상호 교환가능한 형태의 특정 화합물 구조로 되어 있으며, 수소 원자 및 전자의 치환에 따라 변화하는 화합물을 지칭한다. 따라서, 두 구조는 π 전자 및 원자(통상 H)의 이동을 통해 평형 상태로 될 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기와의 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에, 호변 이성질체이다. 호변 이성질 현상의 또 하나의 예는 마찬가지로, 산 또는 염기와의 처리에 의해 형성되는 페닐 니트로메탄의 아시형 및 니트로형이다.
호변이성질체는 대상으로 하는 화합물의 최적 화학 반응성 및 생물 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 둘 모두 및 이들의 혼합물, 라세미 혼합물 또는 기타 다른 것들을 포함하고자 한다. 본 개시내용 내에서, 본 명세서에 기재된 임의의 구조에서 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타낸다. 키랄 중심이 구조에 존재하지만 특정 입체화학이 그러한 중심에 나타나지 않는 경우, 둘 모두의 거울상 이성질체가 개별적으로 또는 혼합물로서 그 구조에 포함된다. 입체 이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명은 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 III]
화학식 III의 화합물은 N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드 또는 화학식 III의 화합물로도 알려져 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물, 및 이의 입체 이성질체 및 동위원소 변이체; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R2는 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; 옥소; O-C1-6알킬; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; C1-6알크-OH; C3-6사이클로알킬; C1-6알크아릴; SO2C1-6알킬; SO2C2-6알케닐; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8- C(O)H; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)-C1-6할로알킬; NR8-C(O)-알키닐; NR8-C(O)-C6-10아릴; NR8-C(O)-헤테로아릴; NR8-C(O)-C1-6알크-CN; NR8-C(O)-C1-6알크- OH; NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬(여기서, C1-6알크-는 OH, OC1-6알킬, 및 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 선택적으로 치환됨); 및 NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬(여기서, C0-6알크는 옥소로 선택적으로 치환되고 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C0-6알크-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R6 및 R7은 H; C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C(O)H, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 H, CN, 할로겐, C1-6할로알킬, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H; C0-6알크-NR6R7, C1-6알크-OH; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-C3-6사이클로알킬; 할로겐; C1-6알킬; OC1-6알킬; NR6R7; C1-6알크-O-C1-6알킬; C1-6알크-NH-C0-6알크-O-C1-6알킬; C(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-헤테로사이클로알킬; C1-6알크-NHSO2-C1-6알킬; C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NHC(O)-C1-6알킬; 및 링커-PEG-비오틴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이고;
A는 결합; 피리딜; 페닐; 나프탈레닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조[d][1,3]다이옥솔릴; 벤조티오페닐; 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이는 C1-6알킬; 할로겐; SF5; OC1-6알킬; C(O)-C1-6알킬; 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
E는 O, 결합, C(O)-NH, CH2, 및 CH2-O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 H; C3-6사이클로알킬; 페닐; 티오페닐; C1-6알킬; 피리미디닐; 피리딜; 피리다지닐; 벤조푸라닐; C1-6할로알킬; 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬; 페닐-CH2-O-페닐; C1-6알크-O-C1-6알킬; NR6R7; SO2C1-6알킬; 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 또는 티오페닐은 할로겐; C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, OC1-6알킬, CN, OH, C1-6알크-O-C1-6알킬, C(O)-NR6R7, 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물, 및 이의 입체 이성질체 및 동위원소 변이체; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H 또는 C1-6알킬이고;
R1과 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리 또는 피페리디닐 고리인 선택적으로 치환된 고리를 형성하고;
R1과 R2의 결합으로부터 형성된 피롤리디닐 고리 또는 피페리디닐 고리는 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; 옥소; O-C1-6알킬; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; C1-6알크-OH; C3-6사이클로알킬; C1-6알크아릴; SO2C1-6알킬; SO2C2-6알케닐; -NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-C1-6알킬; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬;NR8-C(O)-C1-6할로알킬; NR8-C(O)-알키닐; NR8-C(O)-C6-10아릴; NR8-C(O)-헤테로아릴; NR8-C(O)-C1-6알크-CN; NR8-C(O)-C1-6알크-OH; NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬(여기서, C1-6알크-는 OH, OC1-6알킬, 또는 NR6R7로 선택적으로 치환됨); 및 NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬(여기서, C0-6알크는 옥소로 선택적으로 치환되고 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
여기서, R6 및 R7은 H, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C(O)H, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R3은 H, CN, 할로겐, C1-6할로알킬, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 H; C0-6알크-NR6R7; C1-6알크-OH; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-C3-6사이클로알킬; 할로겐; C1-6알킬; -OC1-6알킬; NR6R7; C1-6알크-O-C1-6알킬; C1-6알크-NH-C0-6알크-O-C1-6알킬; C(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-헤테로사이클로알킬; C1-6알크-NHSO2-C1-6알킬; C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NHC(O)-C1-6알킬; 또는 링커-PEG-비오틴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 H 또는 C1-6알킬이고;
A는 결합; 피리딜; 페닐; 나프탈레닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조[d][1,3]다이옥솔릴; 벤조티오페닐; 또는 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이는 C1-6알킬, 할로겐, SF5, OC1-6알킬, C(O)-C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
E는 O, 결합, C(O)-NH, CH2, 및 CH2-O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 H; C3-6사이클로알킬; 페닐; 티오페닐; C1-6알킬; 피리미디닐; 피리딜; 피리다지닐; 벤조푸라닐; -C1-6할로알킬; 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬; 페닐-CH2-O-페닐; C1-6알크-O-C1-6알킬; NR6R7; SO2C1-6알킬; 또는 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조푸라닐, 또는 티오페닐은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, OC1-6알킬, CN, OH, C1-6알크-O-C1-6알킬, C(O)-NR6R7, 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물, 및 이의 입체 이성질체 및 동위원소 변이체; 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 H이고;
R2는 CH2-사이클로헥실(여기서, 사이클로헥실은 OH로 선택적으로 치환됨); 3-하이드록시아다만탄-1-일; 및 OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6할로알킬, NR8-C(O)-O-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6알크-OH, NR8- C(O)-C1-6알크-NR6R7, 및 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,
R3은 H, CN, 할로겐, C1-6할로알킬, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는, H; C0-6알크-NR6R7; C1-6알크-O-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 -링커-PEG-비오틴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R6 및 R7은 H, C1-6알킬, C(O)H, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R8은 H이거나;
또는 R1과 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, NR6R7로 선택적으로 치환된 피롤리디닐 고리를 형성하고, R6 및 R7은 H; C1-6알킬; NR8-C(O)-C1-6알킬; 및 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)(여기서, R3은 H 또는 CN이고, R4는 H이고, R5는 H 또는 사이클로프로필임)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A는 피리딜; 페닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리딘- 2(1H)-온; 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; A는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
E는 O, 결합, 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 H; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; NH(C1-6알킬); C3-6사이클로알킬; 페닐; 피리미디닐; 피리딜; 피리다지닐; 피리딘-2(1H)-온; 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬; 및 페닐-CH2-O-페닐 (여기서, -O-페닐은 CN으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 및 피리딘-2(1H)-온은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6할로알킬, 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명에 따르면, R1은 H 또는 C1-6알킬이다. 일부 양태에서, R1은 C1-6알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, 또는 t-부틸이다. 바람직한 양태에서, R1은 H이다.
본 발명에 따르면, R2는 비치환될 수 있는 C0-6 알크-사이클로알킬 모이어티이다. 본 발명의 다른 양태에서, R2는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된 C0-6 알크-사이클로알킬 모이어티이다. R2가 C0 알크-사이클로알킬인 이러한 양태에서, 사이클로알킬 결합을 통해 화학식 I의 화합물에 직접 부착된다. R2가 C1-6 알크-사이클로알킬 모이어티인 이러한 양태에서, 사이클로알킬 모이어티는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 지방족 링커를 통해 화학식 I의 화합물에 부착되며, C1-6 알크는, 예를 들어, -CH2-, -CH(CH3)-, CH(CH3)-CH2-, 및 -C(CH3)2-를 포함한다. 바람직한 양태에서, R2는 C0-1 알크-사이클로알킬, 예를 들어 C0 알크-사이클로알킬 (즉, 사이클로알킬) 또는 C1 알크-사이클로알킬 (즉, CH2-사이클로알킬)이다.
바람직한 양태에서, R2 사이클로알킬 모이어티는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 10원 사이클로알킬, 바람직하게는 5원 또는 6원 사이클로알킬이며, 5원 사이클로알킬이 가장 바람직하다.
본 발명의 일부 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, C0-6알크-사이클로프로필, 바람직하게는 C0 알크-사이클로프로필 또는 C1 알크-사이클로프로필이다. 더 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환된, C0-6알크-사이클로프로필, 바람직하게는 C0 알크-사이클로프로필 또는 C1 알크-사이클로프로필이다. 치환체는 사이클로프로필 고리 상의 임의의 위치를 통해 부착될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, C0-6알크-사이클로부틸, 바람직하게는 C0 알크-사이클로부틸 또는 C1 알크-사이클로부틸이다. 더 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환된, C0-6알크-사이클로부틸, 바람직하게는 C0 알크-사이클로부틸 또는 C1 알크-사이클로부틸이다. 치환체는 사이클로부틸 고리 상의 임의의 위치를 통해 부착될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, C0-6알크-사이클로펜틸, 바람직하게는 C0 알크-사이클로펜틸 또는 C1 알크-사이클로펜틸이다. 더 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환된, C0-6알크-사이클로펜틸, 바람직하게는 C0 알크-사이클로펜틸 또는 C1 알크-사이클로펜틸이다. 치환체는 사이클로펜틸 고리 상의 임의의 위치를 통해 부착될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, C0-6알크-사이클로헥실, 바람직하게는 C0 알크-사이클로헥실 또는 C1 알크-사이클로헥실이다. 더 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환된, C0-6알크-사이클로헥실, 바람직하게는 C0 알크-사이클로헥실 또는 C1 알크-사이클로헥실이다. 치환체는 사이클로헥실 고리 상의 임의의 위치를 통해 부착될 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된, C0-6알크-아다만타닐, 바람직하게는 C0 알크-아다만타닐 또는 C1 알크-아다만타닐이다. 더 바람직한 양태에서, R2는 본 명세서에 언급된 바와 같은 1 또는 2개의 치환체로 치환된, C0-6알크-아다만타닐, 바람직하게는 C0 알크-아다만타닐 또는 C1 알크-아다만타닐이다. 치환체는 아다만타닐 고리 상의 임의의 위치를 통해 부착될 수 있다.
본 발명에 따르면, R2 사이클로알킬은 비치환될 수 있다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다. 바람직한 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. R2 사이클로알킬이 치환되는 이러한 양태에서, 치환체는 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; 옥소; O-C1-6알킬; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; C1-6알크-OH; C3-6사이클로알킬; C1-6알크아릴; SO2C1-6알킬; SO2C2-6알케닐; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)-C1-6할로알킬; NR8-C(O)-알키닐; NR8-C(O)-C6-10아릴; NR8-C(O)-헤테로아릴; NR8-C(O)-C1-6알크-CN; NR8-C(O)-C1-6알크-OH; NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬 (여기서, C1-6알크-는 OH, OC1-6알킬, 또는 NR6R7로 선택적으로 치환됨); NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬 (여기서, - 알크-는 옥소로 선택적으로 치환되고 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 옥소 모이어티, 예를 들어 1개의 옥소 모이어티로 치환된다. R2 사이클로알킬이 옥소 모이어티로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 할로겐, 예를 들어 불소 또는 염소 또는 브롬으로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 할로겐, 바람직하게는 1개의 할로겐으로 치환된다. R2 사이클로알킬이 할로겐으로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 CN으로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 CN, 바람직하게는 1개의 CN으로 치환된다. R2 사이클로알킬이 CN으로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 OH로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 OH, 바람직하게는 1개의 OH로 치환된다. R2 사이클로알킬이 OH로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR6R7로 치환되며 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, C3-6사이클로알킬; C(O)H; 또는 CN이다. 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다. R2 사이클로알킬이 NR6R7로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 C1-6 알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 C1-6알크-OH, 예를 들어, C1-6알크-OH, C1-4알크-OH, C1-3알크-OH, C1-2알크-OH, 또는 C1알크-OH로 치환되고, -OH 모이어티는 C1-6알크 기의 임의의 탄소, 바람직하게는 ω 탄소에 부착될 수 있다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 C1-6알크-OH, 바람직하게는 1개의 C1-6알크-OH로 치환된다. R2 사이클로알킬이 C1-6알크-OH로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 OC1-6알킬, 바람직하게는 1개의 OC1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 OC1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 C3-6사이클로알킬 모이어티, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실 모이어티로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 C3-6사이클로알킬, 바람직하게는 1개의 C3-6사이클로알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 C3-6사이클로알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 C1-6알크아릴, 예를 들어, 벤질 (즉, CH2-페닐)로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 C1-6알크아릴, 바람직하게는 1개의 C1-6알크아릴로 치환된다. R2 사이클로알킬이 C1-6알크아릴로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 SO2C1-6알킬, 예를 들어, SO2C1-5알킬, SO2C1-4알킬, SO2C1-3알킬, SO2C1-2알킬, 또는 SO2C1알킬로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 SO2C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 SO2C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 SO2C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 SO2C2-6알케닐, 예를 들어, -SO2C2-5 알케닐, SO2C2-4알케닐, SO2C2-3알케닐, 또는 SO2C2알케닐로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 SO2C2-6알케닐, 바람직하게는 1개의 SO2C2-6알케닐로 치환된다. R2 사이클로알킬이 SO2C2-6알케닐로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)H로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)H, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)H로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)H로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알킬, NR8-C(O)-C1-4알킬, NR8-C(O)-C1-3알킬, NR8-C(O)-C1-2알킬, 또는 NR8-C(O)-C1알킬로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-사이클로프로필, NR8-C(O)-사이클로부틸, NR8-C(O)-사이클로펜틸, 또는 NR8-C(O)-사이클로헥실로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)으로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 C1-6할로알킬, 바람직하게는 1개의 C1-6할로알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 C1-6할로알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6할로알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5할로알킬, NR8-C(O)-C1-4할로알킬, NR8-C(O)-C1-3할로알킬, NR8-C(O)-C1-2할로알킬, 또는 NR8-C(O)-C1할로알킬(NR8-C(O)-CF3, NR8-C(O)-CH2CH2F 등을 포함함)으로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6할로알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6할로알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6할로알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C2-6알키닐, 예를 들어, NR8-C(O)-C2-5알키닐, NR8-C(O)-C2-4알키닐, NR8-C(O)-C2-3알키닐, 또는 NR8-C(O)-C2알키닐로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C2-6알키닐, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C2-6알키닐로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C2-6알키닐로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C6-10아릴, 예를 들어, NR8-C(O)-페닐 또는 NR8-C(O)-나프탈레닐로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C6-10아릴, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C6-10아릴로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C6-10아릴로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-헤테로아릴, 예를 들어, NR8-C(O)-피롤릴, NR8-C(O)-티에닐, NR8-C(O)-옥사졸릴, NR8-C(O)-피라졸릴, NR8- C(O)-피리딜, NR8-C(O)-피리미디닐 등으로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-헤테로아릴, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)- 헤테로아릴로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-헤테로아릴로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크-CN, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알크-CN, NR8-C(O)-C1-4알크-CN, NR8-C(O)-C1-3알크-CN, NR8-C(O)-C1-2알크-CN, 또는 NR8-C(O)-C1알크-CN으로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알크-CN, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6알크-CN으로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알크-CN으로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크-OH, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알크-OH, NR8-C(O)-C1-4알크-OH, NR8-C(O)-C1-3알크-OH, NR8-C(O)-C1-2알크-OH, 또는 NR8-C(O)-C1알크-OH로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알크-OH, 바람직하게는 1개의 NR8- C(O)-C1-6알크-OH로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알크-OH로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크-SO2- C1-6알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알크-SO2-C1-5알킬, NR8-C(O)-C1-4알크-SO2-C1-4알킬, NR8-C(O)-C1-3알크-SO2-C1-3알킬, NR8-C(O)-C1-2알크-SO2-C1-2알킬, 또는 NR8-C(O)-C1알크-SO2-C1알킬로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-O-C1-6알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-O-C1-5알킬, NR8-C(O)-O-C1-4알킬, NR8-C(O)-O-C1-3알킬, NR8-C(O)-O-C1-2알킬, 또는 NR8-C(O)-O-C1알킬로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-O-C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-O-C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-O-C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크- NR6R7, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알크-NR6R7, NR8-C(O)-C1-4알크-NR6R7, NR8-C(O)-C1-3알크- NR6R7, NR8-C(O)-C1-2알크-NR6R7, 또는 NR8-C(O)-C1알크-NR6R7로 치환되며, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; C(O)H, 또는 CN이다. 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬; 또는 C3-6사이클로알킬이고, H 및 C1-6알킬이 바람직하고, H 및 C1-2알킬이 더 바람직하다. 이러한 양태에서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-C1-5알크-O-C1-5알킬, NR8-C(O)-C1-4알크-O-C1-4알킬, NR8-C(O)-C1-3알크-O-C1-3알킬, NR8-C(O)-C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 NR8-C(O)-C1알크-O-C1알킬로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. R2 사이클로알킬이 NR8- C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬로 치환되는 소정 양태에서, C1-6알크-는 OH; OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬; 또는 NR6R7로 선택적으로 치환되며, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; C3-6사이클로알킬; C(O)H; 또는 CN이다. 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬; 또는 C3-6사이클로알킬이고, H 및 C1-6알킬이 바람직하고, H 및 C1-2알킬이 더 바람직하다. 일부 양태에서, NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬 모이어티의 C1-6알크-는 OH로 치환된다. 다른 양태에서, C1-6알크-는 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환된다. 일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 1 또는 2개의 NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬, 바람직하게는 1개의 NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬, 예를 들어, NR8-C(O)-C0-5알크-헤테로사이클로알킬, NR8-C(O)-C0-4알크-헤테로사이클로알킬, NR8-C(O)-C0-3알크-헤테로사이클로알킬, NR8-C(O)-C0-2알크-헤테로사이클로알킬, NR8-C(O)-C0-1알크-헤테로사이클로알킬, NR8-C(O)-C1알크-헤테로사이클로알킬, 또는 NR8-C(O)-C0알크-헤테로사이클로알킬로 치환되며, 여기서, R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 바람직한 치환체 헤테로사이클로알킬 기는 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 등을 포함한다. R2 사이클로알킬이 NR8- C(O)-C1-6알크-헤테로사이클로알킬로 치환되는 소정 양태에서, C1-6알크-는 옥소로 선택적으로 치환된다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬로 치환되는 소정 양태에서, 치환체 헤테로사이클로알킬 모이어티는 비치환될 수 있거나 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. R2 사이클로알킬이 C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬로 치환되는 이러한 양태에서, R2 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)- C(R3)=CR4(R5)로 치환되며, 여기서, R3, R4, 및 R5는 본 명세서에 기재된 바와 같고 R8은 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 바람직한 양태에서, R8은 H이다. 이러한 양태에서, R3은 H; CN; 할로겐; C1-6할로알킬; 또는 C1-6알킬이다. 일부 양태에서, R3은 H이다. 다른 양태에서, R3은 CN이다. 다른 측면에서, R3는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R3은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 치환되는 이러한 양태에서, 사이클로알킬 고리는 R2 치환체에 대해 본 명세서에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 추가 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.
바람직한 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; 또는 NR6R7로 치환된다. 더 바람직한 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 치환된다. 다른 바람직한 양태에서, R2 사이클로알킬은 NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; 또는 NR6R7로 치환되며; 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 바람직한 양태에서, R2는 CH2-사이클로헥실이며, 사이클로헥실은 OH; 3-하이드록시아다만탄-1-일; 또는 C3-6사이클로알킬로 선택적으로 치환되며, 이는
OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6할로알킬, NR8-C(O)-O-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6알크-OH, NR8-C(O)-C1-6알크- NR6R7, 및 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서, R3은 H, CN, 할로겐, C1-6할로알킬, 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 및 R5는, H; C0-6알크-NR6R7; C1-6알크-O-C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; 및 -링커-PEG-비오틴으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R6 및 R7은 H, C1-6알킬, C(O)H, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; R8은 H이다. 일부 양태에서, R2는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다. 일부 양태에서, R2는 OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 적어도 하나의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
일부 바람직한 양태에서, R2는 CH2-사이클로헥실이다. 다른 바람직한 양태에서, R2는 CH2-사이클로헥실이며 사이클로헥실은 OH로 치환된다.
일부 바람직한 양태에서, R2는 3-하이드록시아다만탄-1-일이다.
다른 바람직한 양태에서, R2는 C3-6사이클로알킬이다. 일부 다른 바람직한 양태에서, R2는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된 C3-6사이클로알킬이다. 이러한 치환체는 OH, 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6알킬, CN, NR6R7, NR8-C(O)H, NR8-C(O)-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6할로알킬, NR8-C(O)-O-C1-6알킬, NR8-C(O)-C1-6알크-OH, NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7, 및 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R4 및 R5를 이용하는 이러한 양태에서, 즉, R2 사이클로알킬이 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 치환된 이러한 양태에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H; 할로겐; C0-6알크-NR6R7; C1-6알킬; OC1-6알킬; C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-C3-6사이클로알킬; -C(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬로 선택적으로 치환된 C0-6알크-헤테로사이클로알킬; C1-6알크-OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C1-6알크-NH-C0-6알크-O-C1-6알킬; C1-6알크-NHSO2-C1-6알킬; -C1-6알크-SO2-C1-6알킬; -NHC(O)-C1-6알킬; 또는 링커-PEG-비오틴이다.
본 발명의 범위 내에서, -NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)에 존재하는 이중 결합은 Z 또는 E 배열의 것일 수 있다.
일부 양태에서, R4도 R5도 H가 아니다.
가장 바람직한 양태에서, R4 및 R5의 각각은 H이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C0-6알크-C3-6사이클로알킬, 예를 들어, C0-5알크-C3-5사이클로알킬, C0-4알크-C3-4사이클로알킬, C0-3알크-C3사이클로알킬, C0-2알크-C3-6사이클로알킬, C0-1알크-C3-6사이클로알킬, C0알크-C3-6사이클로알킬 또는 C1알크-C3-6사이클로알킬이다. 이러한 양태에서, 사이클로알킬 모이어티는 비치환될 수 있거나 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 치환은 스피로-치환 또는 비-스피로-치환일 수 있다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C0-6알크-헤테로사이클로알킬, 예를 들어, C1-6알크-헤테로사이클로알킬, C0-4알크-헤테로사이클로알킬, C0-3알크-헤테로사이클로알킬, C0-2알크-헤테로사이클로알킬, C0-1알크-헤테로사이클로알킬, C1알크-헤테로사이클로알킬, 또는 C0알크-헤테로사이클로알킬이다. 이러한 양태에서, 치환체 헤테로사이클로알킬은 바람직하게는 산소-함유 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 옥세타닐이다. 다른 양태에서, 헤테로사이클로알킬은 질소-함유 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 피롤리디닐, 아지리디닐, 또는 피페리디닐이다. 소정의 이러한 양태에서, 치환체 헤테로사이클로알킬은 C(O)C1-6알킬, 예를 들어, C(O)C1-5알킬, C(O)C1-4알킬, C(O)C1-3알킬, C(O)C1-2알킬, 또는 C(O)C1알킬로 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 치환체 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 하나는 C1-6알크-OH, 예를 들어, C1-6알크-OH, C1-4알크-OH, C1-3알크-OH, C1-2알크-OH, 또는 C1알크-OH이다. OH 모이어티는 C1-6알크 기의 임의의 탄소에, 바람직하게는 ω 탄소에 부착될 수 있다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C0-6알크-NR6R7, 예를 들어, C0-5알크-NR6R7, C0-4알크-NR6R7, C0-3알크-NR6R7, C0-2알크-NR6R7, C0-1알크-NR6R7, C1알크-NR6R7, 또는 C0알크-NR6R7이며, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; C(O)H; 또는 CN이다. 바람직한 양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; 또는 C3-6사이클로알킬이고, 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알크-NH-C0-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-NH-C0-6알크-O-C1-5알킬, C1-4알크-NH-C0-6알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-NH-C0-6알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-NH-C0-6알크-O-C1-2알킬, C1알크-NH-C0-6알크-O-C1알킬, C1-5알크-NH-C0-6알크-O-C1-5알킬, C1-4알크-NH-C1-5알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-NH-C1-4알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-NH-C1-3알크-O-C1-2알킬, C1알크-NH-C1-2알크-O-C1알킬, 또는 C1-6알크-NH-C0알크-O-C1-6알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알크-NHSO2-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-NHSO2-C1-5알킬 C1-4알크-NHSO2-C1-4알킬, C1-3알크-NHSO2-C1-3알킬, C1-2알크-NHSO2-C1-2알킬, 또는 C1알크-NHSO2-C1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알크-SO2-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-SO2-C1-5알킬, C1-4알크-SO2-C1-4알킬, C1-3알크-SO2-C1-3알킬, C1-2알크-SO2-C1-2알킬, 또는 C1알크-SO2-C1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 NHC(O)-C1-6알킬, 예를 들어, NHC(O)-C1-5알킬, NHC(O)-C1-4알킬, NHC(O)-C1-3알킬, NHC(O)-C1-2알킬, 또는 NHC(O)-C1알킬이다.
일부 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이다. 소정의 이러한 양태에서, R4 및 R5 중 다른 것은 바람직하게는 링커-PEG-비오틴이다.
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바람직한 양태에서, R4 및 R5 중 하나는 H이고 R4 및 R5 중 다른 것은 C1-6알킬 (예컨대, 메틸, t-부틸); 사이클로알킬 (예컨대, 사이클로프로필); C1-6알크-NR6R7 (예컨대, CH2-NH2, CH2- NHCH3, CH2-N(CH3)2, C(CH3)2-NH2, C(CH3)2-NHCH3, C(CH3)2-N(CH3)2; C1-6알크-O-C1-6알킬 (예컨대, C(CH3)2-OCH3, C(CH3)2-OCH2CH3); C1-6알킬로 치환된 C0-6알크-헤테로사이클로알킬 (예컨대, C(CH3)-옥세타닐)이다.
일부 양태에서, 또는 R1과 R2는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리 또는 피페리디닐 고리인 선택적으로 치환된 고리, 예를 들어, 화학식 I'의 화합물 또는 화학식 I"의 화합물을 형성한다:
이러한 양태에서, R1과 R2의 결합에 의해 형성된 고리는 비치환될 수 있다. 일부 양태에서, R1과 R2의 결합에 의해 형성된 고리는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다. 바람직한 양태에서, R1과 R2의 결합에 의해 형성된 고리는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. R1과 R2의 결합에 의해 형성된 고리가 치환되는 이러한 양태에서, 치환체는 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5); NR6R7; OH; CN; 옥소; O-C1-6알킬; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; C1-6알크-OH; C3-6사이클로알킬; C1-6알크아릴; SO2C1-6알킬; SO2C2-6알케닐; -NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알킬; NR8-C(O)-O-C1-6알킬; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)H; NR8-C(O)-C3-6사이클로알킬; NR8-C(O)-C1-6할로알킬; NR8-C(O)-알키닐; NR8-C(O)-C6-10아릴; NR8-C(O)-헤테로아릴; NR8-C(O)-C1-6알크-CN; NR8-C(O)-C1-6알크-OH; NR8-C(O)-C1-6알크-SO2-C1-6알킬; NR8-C(O)-C1-6알크-NR6R7; NR8-C(O)-C1-6알크-O-C1-6알킬 (여기서, C1-6알크-는 -OH, OC1-6알킬, 또는 NR6R7로 선택적으로 치환됨); NR8-C(O)-C0-6알크-헤테로사이클로알킬 (여기서, -C0-6알크-는 옥소로 선택적으로 치환되고 헤테로사이클로알킬은 C1-6알킬로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고; R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 바람직한 아속은 화학식 IA의 화합물이다:
[화학식 I-A]
상기 식에서, 사이클로펜틸 고리는 2 위치에서 본 명세서에 정의된 R2 치환체 중 임의의 것으로 치환된다.
화학식 I의 다른 바람직한 아속은 하기와 같다:
및
.
본 발명의 범위 내에서, A는 결합일 수 있다. 또한 본 발명의 범위 내에서, A는 피리딜; 페닐; 나프탈레닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 할로겐으로 선택적으로 치환된 벤조[d][1,3]다이옥솔릴; 벤조티오페닐; 또는 피라졸릴일 수 있다. 또한 본 발명의 범위 내에서, A는 피리딜; 페닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리딘-2(1H)-온, 또는 피리다지닐일 수 있다. 또한 본 발명에 따르면, (결합을 제외한) A 모이어티 중 임의의 것은 비치환될 수 있거나, C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl; SF5; OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-6알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬; C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬; 및 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게는, A 모이어티는 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, A는 피리딜이다. 피리딜은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있으나, 바람직하게는 2-위치 또는 3-위치의 탄소를 통해 부착된다. 바람직하게는, 피리딜은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 피리딜 치환체는 피리딜 고리의 임의의 고리 탄소 원자에 부착될 수 있다. 피리딜이 3-위치의 탄소를 통해 화학식 I의 화합물에 부착되는 이러한 양태에서, 치환체는 바람직하게는 2- 또는 4-위치에서 피리딜에 부착된다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-6알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-6알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. A가 피리딜인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하고, C1알킬이 가장 바람직하고, 1개의 C1알킬 치환체가 더 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 페닐이다. 바람직하게는, 페닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 -SF5로 치환될 수 있다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-6알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. 페닐의 치환체는 페닐 고리의 임의의 고리 탄소 원자에, 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대한 페닐 모이어티의 부착점에 대해 오르토에 부착될 수 있다. A가 페닐인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하며, C1알킬이 가장 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 나프탈레닐이다. 바람직하게는, 나프탈레닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. 나프탈레닐은 임의의 이의 탄소 원자를 통해 화학식 I의 화합물에 부착될 수 있다. 나프탈레닐 치환체는 나프탈레닐 고리의 임의의 고리 탄소 원자에, 바람직하게는 화학식 I의 화합물에 대한 나프탈레닐 모이어티의 부착점에 대해 오르토에 부착될 수 있다. A가 나프탈레닐인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하며, C1알킬이 가장 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 피리미디닐이다. 피리미디닐은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 피리미디닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. A가 피리미디닐인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하며, C1알킬이 가장 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 피라지닐이다. 피라지닐은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 피라지닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1 - 6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)- C1알킬로 치환될 수 있다. 피라지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. A가 피라지닐인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하며, C1알킬이 가장 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 피리다지닐이다. 피리다지닐은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 피리다지닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, -C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-6알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다. A가 피리다지닐인 바람직한 치환체는 C1-6알킬을 포함하며, C1알킬이 가장 바람직하다. 다른 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 F 및 Cl을 포함한다.
일부 양태에서, A는 벤조[d][1,3]다이옥솔릴이다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 비치환될 수 있거나 1 또는 2개의 할로겐, 바람직하게는 F로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 1개 또는 2개의 다른 치환체로 치환된다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 -SF5로 치환될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조[d][1,3]다이옥솔릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, A는 벤조티오페닐이다. 벤조티오페닐은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 벤조티오페닐은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조티오페닐은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, A는 피라졸릴이다. 피라졸릴은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I(또는 이의 아속)의 화합물 중 임의의 것에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 피라졸릴은 1 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체로 치환된다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 SF5로 치환될 수 있다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)- C1알킬로 치환될 수 있다. 피라졸릴은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자에서 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)로 치환될 수 있다.
바람직한 양태에서, A는 비치환 또는 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 피라지닐 모이어티이며, 피리딜이 특히 바람직하다. 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 피라지닐 모이어티가 치환되는 이러한 양태에서, 바람직한 치환체는 C1-6알킬 (예컨대, 메틸) 및 할로겐 (예컨대, F 또는 Cl)을 포함한다.
화학식 I의 추가의 바람직한 아속은 하기와 같다:
상기 식에서, 페닐 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명에 따르면, E는 O, 결합, C(O)-NH, CH2, 또는 CH2-O이다. E 모이어티는 A 모이어티 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. E 모이어티는 또한 G 모이어티 상의 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다.
일부 양태에서, E는 O, 결합, 또는 CH2이다. 바람직한 양태에서, E는 O이다. 다른 바람직한 양태에서, E는 결합이다.
본 발명의 일부 양태에서, E는 C(O)-NH이며, 여기서 A-E-G 모이어티는 A-C(O)-NH-G이다.
본 발명의 다른 양태에서, E는 CH2이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, E는 CH2-O이며, 여기서 A-E-G 모이어티는 A-CH2-O-G이다.
화학식 I의 추가의 바람직한 아속은 하기와 같다:
상기 식에서, 페닐 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 페닐 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
상기 식에서, 피리딜 모이어티는 비치환될 수 있거나, 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
화학식 I의 다른 바람직한 아속은 하기와 같다:
.
본 발명에 따르면, G는 H; 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; NH(C1-6알킬); C3-6사이클로알킬; 페닐; 피리미디닐; 피리딜; 피리다지닐; 피리딘-2(1H)-온; 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬; 및 페닐-CH2-O-페닐 (여기서, -O-페닐은 CN으로 치환됨)이고; 여기서, 페닐; 피리딜; 피리다지닐; 및 피리딘-2(1H)-온은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, OC1-6할로알킬, 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또한 본 발명에 따르면, G는 H, C3-6사이클로알킬; 페닐; 티오페닐; C1-6알킬; 피리미디닐; 피리딜; 피리다지닐; 벤조푸라닐; C1-6할로알킬; 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬; 페닐-CH2-O-페닐; C1-6알크-O-C1-6알킬; NR6R7; SO2C1-6알킬; 또는 OH이고; 여기서, 페닐; 피리딜; 피리다지닐, 피리미디닐; 벤조푸라닐; 또는 티오페닐은 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, G는 H이다.
다른 양태에서, G는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, G는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다.
일부 양태에서, G는 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬(CF3, CH2CH2F 등을 포함함)이다.
다른 양태에서, G는 산소 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬, 예를 들어, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 또는 옥세타닐이다.
바람직한 양태에서, G는 페닐-CH2-O-페닐이다. 이러한 양태에서, 페닐-CH2-O-페닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. -페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-3할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 CN으로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 OH로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 페닐-CH2-O-페닐 모이어티의 페닐 고리 중 하나 또는 둘 모두는 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬이다.
다른 양태에서, G는 NR6R7이며, 여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H; C1-6알킬; C3-6사이클로알킬; C(O)H, 또는 CN이다. 이러한 양태에서, R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다.
일부 양태에서, G는 SO2C1-6알킬, 예를 들어, SO2C1-5알킬, SO2C1-4알킬, -SO2C1-3알킬, SO2C1-2알킬, 또는 SO2C1알킬이다.
일부 양태에서, G는 OH이다.
바람직한 양태에서, G는 페닐이다. 이러한 양태에서, 페닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 페닐은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 페닐은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-6할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 페닐은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 CN으로 치환될 수 있다. 페닐은 OH로 치환될 수 있다. 페닐은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-O-C1-5알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 페닐은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 페닐은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)- C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 피리딜이다. 이러한 양태에서, 피리딜은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 피리딜은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리딜은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-6할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 피리딜은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 CN으로 치환될 수 있다. 피리딜은 -OH로 치환될 수 있다. 피리딜은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-O-C1-5알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O- C1알킬로 치환될 수 있다. 피리딜은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 피리딜은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 피리다지닐이다. 이러한 양태에서, 피리다지닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-3할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 CN으로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 OH로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 피리다지닐은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-i알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 피리다지닐은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-65알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 피리미디닐이다. 이러한 양태에서, 피리미디닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-3할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 CN으로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 OH로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알크-O-C1-5알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 피리미디닐은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 피리미디닐은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-65알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 벤조푸라닐이다. 이러한 양태에서, 벤조푸라닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-6할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-3할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 CN으로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 OH로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 벤조푸라닐은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 벤조푸라닐은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
일부 양태에서, G는 티오페닐이다. 이러한 양태에서, 티오페닐은 비치환될 수 있거나, 할로겐; C1-6알킬; C1-6할로알킬; OC1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; OC1-6알킬; CN; OH; C1-6알크-O-C1-6알킬; C(O)-NR6R7; 및 C(O)-C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체, 더 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 티오페닐은 할로겐, 예를 들어 F 또는 Cl로 치환될 수 있다. 티오페닐은 C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬로 치환될 수 있다. 티오페닐은 C1-6할로알킬, 예를 들어, C1-5할로알킬, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬, C1-2할로알킬, 또는 C1할로알킬로 치환될 수 있다. 티오페닐은 OC1-6할로알킬, 예를 들어, OC1-5할로알킬, OC1-4할로알킬, OC1-3할로알킬, OC1-2할로알킬, 또는 OC1할로알킬로 치환될 수 있다. 티오페닐은 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로 치환될 수 있다. 티오페닐은 OC1-6알킬, 예를 들어, OC1-5알킬, OC1-4알킬, OC1-3알킬, OC1-2알킬, 또는 OC1알킬로 치환될 수 있다. 티오페닐은 CN으로 치환될 수 있다. 티오페닐은 OH로 치환될 수 있다. 티오페닐은 C1-6알크-O-C1-6알킬, 예를 들어, C1-6알크-O-C1-6알킬, C1-4알크-O-C1-4알킬, C1-3알크-O-C1-3알킬, C1-2알크-O-C1-2알킬, 또는 C1알크-O-C1알킬로 치환될 수 있다. 티오페닐은 C(O)-NR6R7로 치환될 수 있으며, 여기서 R6 및 R7은 바람직하게는 각각 독립적으로 H; C1-6알킬, 예를 들어, C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬; 또는 C3-6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6알킬, 예를 들어 C1-5알킬, C1-4알킬, C1-3알킬, C1-2알킬, 또는 C1알킬이다. 티오페닐은 C(O)-C1-6알킬, 예를 들어, C(O)-C1-5알킬, C(O)-C1-4알킬, C(O)-C1-3알킬, C(O)-C1-2알킬, 또는 C(O)-C1알킬로 치환될 수 있다.
바람직한 양태에서, G는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피리디지닐, 또는 피라지닐이다. G가 치환된 피리딜, 피리디지닐, 또는 피라지닐인 이러한 양태에서, 바람직한 치환체는 C1-6알킬 (예컨대, 메틸)을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, G는 C1-6알킬 (예컨대, 아이소프로필)이다.
바람직한 양태에서, G는 비치환 또는 치환된 피리딜, 피리디지닐, 또는 피라지닐이고 E는 CH2 또는 O이다. G가 치환된 피리딜, 피리디지닐, 또는 피라지닐이고 E가 CH2 또는 O인 이러한 양태에서, 바람직한 치환체는 C1-6알킬 (예컨대, 메틸)을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, G는 C1-6알킬 (예컨대, 아이소프로필)이고 E는 CH2 또는 O이다.
일부 바람직한 양태에서, A-E-G는 다음과 같다:
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 H이고; R2가 1 또는 2개의 치환체(치환체 중 하나는 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)이며, R3, R4, 및 R5는 각각 H임)로 치환된 사이클로펜틸이고; A가 페닐 또는 피리딜이며, 페닐 또는 피리딜은 CH3으로 치환되고; E가 O 또는 결합이고; G거 페닐 또는 C1-6알킬인 것들을 포함한다. 더 바람직한 양태에서, R2는 1개의 치환체, 즉 NR8-C(O)-C(R3)=CR4(R5)로 치환된다. 바람직한 양태에서, A-E-G는 다음과 같다:
화학식 I의 바람직한 아속은 하기를 포함한다:
(상기 식에서, A 페닐은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 페닐은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 피리딜은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨);
(상기 식에서, A 페닐은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환됨); 및
상기 식에서, A 페닐은 비치환 또는 치환되며, 바람직하게는 C1-6알킬로 치환된다.
본 발명의 추가 양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 동위원소 변이체, 및 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물이다:
N-((1S,4S)-4-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,4R)-4-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(다이메틸아미노)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,4R)-4-메톡시사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-((E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴아미도)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-하이드록시 사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,2R)-2-(메틸아미노)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-시안아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1R,2R)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,2RS)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-사이클로펜틸-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(다이메틸아미노)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3s,5R,7S)-3-하이드록시아다만탄-1-일)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-(2-(메틸아미노)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-(다이메틸아미노)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H- l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로- 3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,2RS)-2-하이드록시사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,2R)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,2S)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,2S)-2-(메틸아미노)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,2R)-2-(메틸아미노)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(다이메틸아미노)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1R,2R)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-포름아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H- l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,2R)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로- 3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,2S)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-(4-(메틸아미노)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,4S)-4-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,3R)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로- 3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H- l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,3R)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-(다이메틸아미노)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,4S)-4-((E)-4-(메틸아미노)부트-2-엔아미도)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-((E)-4-아미노부트-2-엔아미도)사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((lS)-3-(메틸아미노)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-사이클로펜틸-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-사이클로펜틸-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,4R)-4-하이드록시사이클로헥실)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,3R)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-((*E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴아미도)사이클로헥실)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,4S)-4-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1S,4S)-4-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-(rac-(1,3-시스)-3-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-(다이메틸아미노)사이클로헥실)-5-(*R)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,3R)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,3RS)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,2R)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,2S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,2S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,2S)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(3-클로로-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-하이드록시사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-하이드록시사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-(트랜스-(1R,4R)-4-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
트랜스-N-((1RS,3RS)-3-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
tert-부틸 ((1R,3S)-3-(4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미도)사이클로펜틸)카르바메이트;
tert-부틸 트랜스-((1R,4R)-4-(4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미도)사이클로헥실)카르바메이트;
N-((1-하이드록시 사이클로헥실)메틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,2R)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-하이드록시 사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-N-((1S,2R)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-N-((1S,3R)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
tert-부틸 ((1S,4S)-4-(4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미도)사이클로헥실)카르바메이트;
N-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페닐피리미딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아미노사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-사이클로부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-사이클로부톡시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페닐피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(3-클로로-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(3-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페닐피리다진-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-사이클로부톡시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-아이소프로필피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-(3-클로로프로판아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-아이소프로폭시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,3RS)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,3RS)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-사이클로부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,3R)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드,
N-((1S,3R)-3-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-(2-아미노아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-아이소프로폭시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-사이클로부톡시-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드, 5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,3S)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H- l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(3-클로로-4-페녹시페닐)-N-((1S,3R)-3-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([1,1'-바이페닐]-3-일)-N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,3S)-3-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-사이클로부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페닐피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-아이소프로필피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S, S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페닐피리다진-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페닐피리미딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페닐피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
라세미 시스N-((1RS,3RS)-3-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
라세미 트랜스N-((1RS,3RS)-3-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,2RS)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,3RS)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1RS,3RS)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(*S)-(4-(피리딘-3-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페녹시피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*S,3*S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*S,3*S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드,
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페녹시피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페녹시피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*S,3*S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,2*S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(2-페녹시피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페닐피리다진-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*S,3*S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(3-(피리딘-3-일)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([2,2'-바이피리딘]-4-일)-N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(3-(피리딘-2-일)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(6-(아이소프로필아미노)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(2-아이소프로필피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-아이소프로필피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페녹시피리미딘-5-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드,
5-([2,2'-바이피리딘]-4-일)-N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((l*R,3*R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페닐피리다진-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,2R)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,3S)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,2R)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-사이클로부틸피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-사이클로부틸피리딘-4-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(((S)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,3S)-3-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(((R)-테트라하이드로푸란-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,3R)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,4S)-4-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3R)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-(사이클로펜틸옥시)-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아세트아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-N-((1R,2S)-2-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3S)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3S)-3-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부톡시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3S)-3-프로피온아미도사이클로펜틸)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3R)-3-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1S,3R)-3-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
(S)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-4(5H)-온;
(S)-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)프로피온아미드;
(S)-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-2-(3-아미노피롤리딘-1-카르보닐)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-4(5H)-온;
(S)-2-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-4(5H)-온;
N-((1R,3R)-3-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-N-((1R,3R)-3-프로피온아미도사이클로헥실)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-(피리다진-3-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소프로폭시-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1r,4r)-4-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(4-메틸-6-페녹시피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
(S)-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(R)-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(S,E)-2-시아노-3-사이클로프로필-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
(R,E)-2-시아노-3-사이클로프로필-N-(l-(5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르보닐)피롤리딘-3-일)아크릴아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-l-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드,
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(3-아이소프로필페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1S,2R)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(2-아미노아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아세트아미도사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-N-((1R,2R)-2-(2-(메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-(2-(다이메틸아미노)아세트아미도)사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5 -(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,3R)-3-아세트아미도사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아미노사이클로펜틸)-5-(3-아이소프로필페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)-5-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아미노사이클로헥실)-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1S,2R)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
5-(4-(3-((2-시아노페녹시)메틸)페녹시)-2-메틸페닐)-N-사이클로헥실-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-(5-(4-(3-((2-시아노페녹시)메틸)페녹시)-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-일)사이클로프로판카르복스아미드;
N-사이클로헥실-5-(2-메틸-4-페녹시페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-사이클로헥실-4-옥소-5-(4-페녹시페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N1-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미도)사이클로펜틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트라이옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-(피리미딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-시아노-3-사이클로프로필아크릴아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(4-메틸-6-(피리다진-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-(피리미딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드,
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-6-옥소-1-(피리다진-3-일)-l,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-메틸-6-옥소-1-(피리다진-3-일)-l,6-다이하이드로피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-(피리다진-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(2-메틸-6-(피리다진-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-(피리다진-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-(피리다진-3-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-(피리다진-3-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(6'-메틸-2-옥소-2H-[1,2'-바이피리딘]-5'-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-(피리딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(5-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-(피리딘-2-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(5-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-(피리미딘-2-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-(피리미딘-5-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-(피리미딘-5-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-(피리딘-2-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(4-메틸-6-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-(피리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-(피리미딘-5-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(5-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(2-메틸-6-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-2-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-2 -일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(2-메틸-4-(피리딘-2-일옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-시아노-3-(3-메틸옥세탄-3-일)아크릴아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌- 2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-((E)-2-시아노-4-에톡시-4-메틸펜트-2-엔아미도)사이클로펜틸)-5-(*S)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
Nl-((E)-4-(((1S,2R)-2-(5-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미도)사이클로펜틸)아미노)-4-옥소부트-2-엔-1-일)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트라이옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드; 및
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(4-(피리미딘-5-일옥시)페닐)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드.
본 발명의 추가 양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 및 이의 동위원소 변이체, 및 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물이다:
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(2-페닐피리딘-4-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(6-페녹시피리딘-3-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*R)-(4-아이소프로폭시-2-메틸페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(4-메틸-2-페녹시피리미딘-5-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-4-옥소-5-(5-페녹시피라진-2-일)-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-4-옥소-5-(5-페녹시피리미딘-2-일)-4,5 -다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드;
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로헥실)-5-(*5)-(6-아이소부틸-4-메틸피리딘-3-일)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드; 및
N-((1R,2S)-2-아크릴아미도사이클로펜틸)-5-(*S)-(2-메틸-4-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)페닐)-4-옥소-4,5-다이하이드로-3H-1-티아-3,5,8-트라이아자아세나프틸렌-2-카르복스아미드.
본 발명의 추가 양태는 화학식 IIa를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
Ra는 H, Cl 및 CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
E는 O이고;
G는 C1-6알킬, 페닐, 피리딜, CH3로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Rc는 OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2- tert-부틸), NH(C=O)C1-3알킬, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, 및 NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 OH, OCH3, CN, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-tert-부틸), NH(C=O)C1-3알킬, 및 NH(C=O)CH=CH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 H 또는 CN이고;
Rf는 CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태는, Ra가 H 또는 CH3이고; n이 1이고; E가 O이고; G가
C1-6알킬, 페닐, 피리딜, 및 CH3로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 고리 B가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Rc가 NH(C=O)CH=CH2인, 화학식 IIa를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 IIb를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IIb]
상기 식에서,
G-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
R2b는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Rc는 OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2- tert-부틸), NH(C=O)C1-3알킬, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, 및 NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태는, G-A가 이고 G가 페닐 또는 피리딜이고; R2b가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Rc가 NH(C=O)CH=CH2인, 화학식 IIb를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 IIc를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
[화학식 IIc]
상기 식에서,
G-E-A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
및 ; G2c는 C1-6알킬, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, CH3으로 치환된 피리딜, 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rm은 H 또는 CH3이고;
고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Rc는 OH, OCH3, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(CO2-tert-부틸), NH(C=O)C1-3알킬, NH(C=O)CH=CH2, NH(C=O)CH2NH2, NH(C=O)CH2NH(CH3), NH(C=O)CH2N(CH3)2, 및 NH(C=O)CH=CHCH2N(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태는 화학식 IIc를 갖는 화학식 I의 화합물이다:
본 발명의 추가 양태는, G-E-A가 이고;
G2c가 C1-6알킬, 페닐, 또는 피리딜이고; Rm이 H 또는 -CH3이고; 고리 B가
이고 Rc가
NH(C=O)CH=CH2인, 화학식 IIc를 갖는 화학식 I의 화합물이다.
치료 방법
본 발명은 또한 브루톤 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 병태로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상체를 치료하기 위해 본 명세서에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 브루톤 티로신 키나제를 억제하기에 충분한 양으로 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 추가의 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 발명의 일부 양태는 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 악성 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 악성 종양은, 예컨대, 림프종, 백혈병, 암종, 또는 육종이다. 일부 양태에서 림프종은 비호지킨 림프종(NHL (B-세포 NHL 포함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종(MZL), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 버킷 림프종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병 및 다발성 골수종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 악성 종양은 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암(buccal cancer), 구강의 암, 만성 이식편대숙주병, 및 위장관 간질 종양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 악성 종양의 치료에 사용되는 경우, 화학식 III의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 악성 종양의 치료에 사용될 때, 화학식 III의 화합물은 자가면역 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 추가의 양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에서 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 발명의 일부 양태는 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 악성 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 양태에서, 악성 종양은 림프종, 백혈병, 암종, 또는 육종이다. 일부 양태에서 림프종은 비호지킨 림프종(NHL (B-세포 NHL 포함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종(MZL), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 버킷 림프종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병 및 다발성 골수종을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 악성 종양은 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암, 구강의 암, 및 위장관 간질 종양을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 만성 이식편대숙주병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 악성 종양 또는 다른 질환 또는 병태의 치료에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물은 단일 작용제로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 악성 종양 또는 다른 질환 또는 병태의 치료에 사용될 때, 화학식 I의 화합물은 악성 종양의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 작용제와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 악성 종양의 치료를 필요로 하는 개체에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 악성 종양의 치료에 사용하기 위한, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 이식편대숙주병의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 이식편대숙주병의 치료에 사용하기 위한, 상기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 또한 악성 종양의 치료를 필요로 하는 개체에서 악성 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 만성 이식편대숙주병의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 이식편대숙주병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 악성 종양을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 만성 이식편대숙주병이다. 본 발명의 화합물로 치료하는 데 특히 적합한 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 만성 이식편대숙주병을 포함한다. 본 발명의 다른 양태는 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물을 함유하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 만성 이식편대숙주병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 화학식 III의 화합물은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 만성 이식편대숙주병을 치료하는 데 사용될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 또한 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예컨대 비호지킨 림프종(NHL (B-세포 NHL을 포함함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 변연부 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암을 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암, 구강의 암, 및 GIST(위장관 간질 종양)뿐만 아니라 만성 이식편대숙주병을 포함하지만 이로 한정되지 않는 악성 종양을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 약제학적 작용제의 치료적 유효량은 그러한 질환, 장애, 또는 병태를 앓고 있거나 이를 갖는 것으로 진단 받은 대상체에게 투여된다. 본 발명의 화합물의 치료적 유효량 또는 용량은 모델링, 용량 증량 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 일상적 요인, 예를 들어 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 화합물의 약동학적 특성, 질환, 장애, 또는 병태의 중증도 및 경과, 대상체의 이전의 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 치료 의사의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는, 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 약 0.0001 내지 약 1,000 mg(화합물)/kg(대상체의 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg의 인간인 경우, 적절한 투여량에 대한 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 10,000 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 300 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 400 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 600 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 700 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 800 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 900 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 악성 종양을 치료하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BTK의 억제에 의해 영향을 받는 악성 종양을 치료하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 악성 종양의 치료에 사용하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BTK의 억제에 의해 영향을 받는 악성 종양의 치료에 사용하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 악성 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BTK의 억제에 의해 영향을 받는 악성 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 악성 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 BTK의 억제에 의해 영향을 받는 악성 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 대안적으로 약 100 mg 내지 약 600 mg, 대안적으로 약 140 mg 내지 약 560 mg 범위의 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 투여 후 특정 약동학적 또는 약력학적 프로파일과 같은, 환자에서 초래되는 효과에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50 ng/ml 내지 약 2,500 ng/ml의 C (최대 , 일수 1 )(일수 1에서의 최대 농도)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 2,500 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 2,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 1,500 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 750 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 200 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 100 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 50 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 10 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 200 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 239.97 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml의 C (최대 , 일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,719 ng/ml의 C (최대 , 일수 1 )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) (정상 상태에서의 최대 농도)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 5,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 4,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 3,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 2,500 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 2,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 750 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 500 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 250 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 100 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 50 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/ml 내지 약 10 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50 ng/ml 내지 약 2,500 ng/ml의 C(최대,일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 250 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 267.42 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,740.4 ng/ml의 C ( 최대, ss ) 를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 100,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)(일수 1에서의 곡선 아래 면적)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 75,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 50,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 25,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 20,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 15,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 10,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 5,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 2,500 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 2,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 1,500 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 1,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 750 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 500 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 250 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 200 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 100 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 10 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 300 ng.hr/ml 내지 약 15,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.1 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,000 ng.hr/ml 내지 약 50,000 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,248.4 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,157.5 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,629.9 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng/hr/ml 내지 약 100,000 ng.hr/ml의 AU C (ss)(정상 상태에서의 곡선 아래 면적)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 75,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 50,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 40,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 30,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 20,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 15,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 10,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 5,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 2,500 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 2,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 1,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 750 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 500 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 250 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 200 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 100 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 10 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 300 ng.hr/ml 내지 약 15,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13,015 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001 ng.hr/ml 내지 약 20,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,249.1 ng.hr/ml 내지 약 52,061 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,000 ng.hr/ml 내지 약 55,000 ng.hr/ml의 AU C (SS)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,249.7 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,998.9 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)(일수 1에서의 최대 BTK 점유율)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.95% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 98% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 70% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 65% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 60% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 55% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 45% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 40% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 35% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 25% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 20% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 15% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 10% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 5% 점유율 초과의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.95% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 98% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 95% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 90% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 85% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 80% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 75% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 70% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 60% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 50% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 40% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 30% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 20% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 10% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 1% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.4% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95.9% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100% 점유율의 BTKO ( 최대/ss ) (정상 상태에서의 최대 BTK 점유율)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.95% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 98% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 70% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 65% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 60% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 55% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 45% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 40% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 35% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 25% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 20% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 15% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 10% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 5% 점유율 초과의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO ( 최대/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.95% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 98% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 95% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 90% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 85% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 80% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 75% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 70% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 60% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 50% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 40% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 30% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 20% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 10% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 1% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.4% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.2% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/ss)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100% 점유율의 BTKO (최저/일수 1 )(일수 1에서의 최저 BTK 점유율)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.95% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 98% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 70% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 65% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 60% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 55% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 45% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 40% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 35% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 25% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 20% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 15% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 10% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 5% 점유율 초과의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.95% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 98% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 95% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 90% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 85% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 80% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 75% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 70% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 60% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 50% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 40% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 30% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 20% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 10% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 1% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저/일수 1)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 77.4% 점유율의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85.4% 점유율의 BTKO (최저/일수 1 )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 100% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )(정상 상태에서의 최저 BTK 점유율)를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.95% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 98% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 70% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 65% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 60% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 55% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 45% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 40% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 35% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 25% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 20% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 15% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 10% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 5% 점유율 초과의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99.95% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 99% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 98% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 95% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 90% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 85% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 80% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 75% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 70% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 60% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 50% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 40% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 30% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 20% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 10% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.0001% 점유율 내지 약 1% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80.7% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 86.0% 점유율의 BTKO ( 최저/ss )를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 3회 투여된다. 일부 양태에서 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 경구 투여된다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 1차 요법, 2차 요법, 3차 요법, 4차 요법, 5차 요법, 또는 6차 요법으로 사용된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 불응성 혈액학적 악성 종양을 치료한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 유지 요법으로서 사용된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 질환 진행, 허용불가능한 독성, 또는 개인의 선택이 있을 때까지 투여된다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 상기 병태들의 치료에서 추가 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 이러한 작용제와 함께 포함될 수 있다. 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성을 강화하는 화합물을 조합에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화하기 위해, 단독으로 또는 하나 이상의 추가 활성 성분과의 조합으로 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 Bcl2 억제제이다. 일부 양태에서, Bcl2 억제제는 베네토클락스로도 알려진 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3- 니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)이다. 일부 양태에서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸} 피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획(weekly ramp up dosage regimen)에 따라 투여된다. 일부 양태에서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸 [ 피페라진-l-일)-N-({3- 니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)는 경구 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일(메틸] 피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드) 및 리툭시맙과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드) 및 오비누투주맙과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물 및 Bcl2 억제제는 동시에, 함께, 또는 특정한 시간 간격 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙(R-CHOP)이다.
일부 양태에서, 대상체에서 비호지킨 림프종(NHL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R- CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, NHL은 재발성 또는 불응성 NHL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R- CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 외투 세포 림프종(MCL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R- CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, MCL은 재발성 또는 불응성 MCL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 여포성 림프종(FL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R-CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, FL은 재발성 또는 불응성 FL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 변연부 림프종(MZL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R- CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, MZL은 재발성 또는 불응성 MZL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R- CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, CLL은 재발성 또는 불응성 CLL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 소림프구성 림프종(SLL)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R-CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, SLL은 재발성 또는 불응성 SLL이다.
일부 양태에서, 대상체에서 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)을 치료하는 방법은 약 140 mg 내지 약 560 mg의 치료적 유효 용량의 화학식 III의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml 내지 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml 내지 약 1740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물의 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 R-CHOP와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 베네토클락스와 조합하여 투여된다. 베네토클락스는 제1 주 동안 약 20mg/일, 제2 주 동안 약 50 mg/일, 제3 주 동안 약 100 mg/일, 제3 주 동안 200 mg/일, 및 제4 주 및 그 이상 동안 400 mg/일을 투여하는 것을 포함하는 주간 투여량 상승 계획에 따라 투여된다. 일부 양태에서, WM은 재발성 또는 불응성 WM이다.
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물은 화학요법제, 스테로이드, 면역치료제, 표적화 요법, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 B 세포 수용체 경로 억제제 B 세포 수용체 신호전달 억제제, PI3K 억제제, IAP 억제제, mTOR 억제제, 방사면역치료제, DNA손상제, 프로테오좀 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 헤지호그 억제제, Hsp90 억제제, 텔로머라제 억제제, Jakl/2 억제제, 프로테아제 억제제, PKC 억제제, PARP 억제제, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, B 세포 수용체 경로 억제제는 CD79A 억제제, CD79B 억제제, CD 19 억제제, Lyn 억제제, Syk 억제제, PI3K 억제제, Bink 억제제, PLCy 억제제, PKCP 억제제, 또는 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제, (예컨대, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, 보르트만닌, LY294002) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 클로람부실, 이포스파미드, 독소루비신, 메살라진, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 플루다라빈, 포스타마티닙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 오파투무맙, 리툭시맙, 덱사메타손, 프레드니손, CAL-101, 이브리투모맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 펜토스타틴, 엔도스타틴, 사이클로포스파미드, 하이드록시다우노루비신, 빈크리스틴, 프레드니손, 리툭시맙, 벤다무스틴, 에토포사이드, 프레드니솔론, 및 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 하나 이상의 치료제는 벤다무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 프레드니무스틴, 트로포스파미드를 포함하지만 이로 한정되지 않는 질소 머스타드; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설탄, 만노설판, 트레오설판; 에틸렌 이민, 카르보쿠온, 티오테파, 트라이아지쿠온; 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 니트로소우레아; 에토글루시드와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 에폭사이드; 다카르바진, 미토브로니톨, 피포브로만, 테모졸로마이드와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 알킬화제; 메토트렉세이트, 퍼메트렉시드, 프랄라트렉세이트, 랄티트렉시드와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 엽산 유사체; 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토퓨린, 넬라라빈, 티오구아닌과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 퓨린 유사체; 아자시티딘, 카페시타빈, 카르모푸르, 시타라빈, 데시타빈, 플루오로우라실, 젬시타빈, 테가푸르와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 피리미딘 유사체; 빈카, 알칼로이드 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈덴신, 빈플루닌, 비노렐빈; 에토포사이드, 테니포사이드와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 포도필로톡신 유도체; 데메콜신과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 콜키신 유도체; 도세탁셀, 파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 탁산; 트라벡테딘과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 식물 알칼로이드 및 천연 생성물; 닥티노마이신과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 악티노마이신; 예를 들어 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 피라루비신, 발루비신, 조루빈신과 같은 안트라사이클린; 블레오마이신, 익사베필론, 미토마이신, 플리카마이신과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 세포독성 항생제; 예를 들어 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴과 같은 백금 화합물; 프로카르바진과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 메틸하이드라진; 아미노레불린산, 에파프록시랄, 메틸 아미노레불리네이트, 포르피머 소듐, 테모포핀과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 감작제; 다사티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 단백질 키나제 억제제; 알리트레티노인, 알트레타민, 암자크린, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 보르테조밉, 셀레콕시브, 데니류킨 디프티톡스, 에스트라무스틴, 하이드록시카르바미드, 이리노테칸, 이오니다민, 마소프로콜, 밀테포세인, 미토구아존, 미토탄, 오블리메르센, 페그아스파르가제, 펜토스타틴, 로미뎁신, 시티마젠 세라데노벡, 티아조푸린, 토포테칸, 트레티노인, 보리노스타트와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 항신생물제; 다이에틸스틸베놀 에티닐에스트라디올, 포스페스트롤, 폴리에스트라디올 포스페이트와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 에스트로겐; 게스토노론, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 프로게스타겐; 부세렐린, 고세릴린, 류프로렐린, 트립토렐린과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체; 풀베스트란트, 타목시펜, 토레미펜과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 항에스트로겐; 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 효소 억제제, 아미노글루테티마이드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 레트로졸, 보로졸과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 항안드로겐; 아바렐릭스, 데가렐릭스과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 호르몬 길항제; 히스타민 다이하이드로클로라이드, 미파무르타이드, 피도티모드, 플레릭사포르, 로퀴니멕스, 티모펜틴과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 면역자극제; 에베롤리무스, 구스페리무스, 레플루노마이드, 미코페놀산, 시롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 면역억제제; 시클로스포린, 타크롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 칼시뉴린 억제제; 아자티오프린, 레날리도마이드, 메토트렉세이트, 탈리도마이드와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 면역억제제; 및 이오벤구안과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 방사성의약품, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자, 성장 인자 등; 안세스팀, 필그라스팀, 레노그라스팀, 몰그라모스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 면역자극제;인터페론 알파 내츄럴, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-nl, 인터페론 베타 내츄럴, 인터페론 베타-la, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 인터페론; 알데스류킨, 오프렐벨킨과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 인터류킨; BCG 백신, 글라티라머 아세테이트, 히스타민 다이하이드로클로라이드, 이뮤노시아닌, 렌티난, 흑색종 백신, 미파무르타이드, 페가데마제, 피도티모드, 플레릭사포르, 폴리 I:C, 폴리 ICLC, 로퀴니멕스, 타소네르민, 티모펜틴과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 면역자극제; 아바타셉트, 아베티부스, 알레파셉트, 항림프세포 면역글로불린(말), 항흉선세포 면역글로불린(토끼), 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에베롤리무스, 구스페리무스, 레플루노마이드, 뮤로맙-CD3, 미코페놀산, 나탈리주맙, 시롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 면역억제제; 예를 들어 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트 골리무맙, 인플릭시맙과 같은 TNF 알파 억제제; 아나킨라, 바실릭시맙, 카나크무맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 릴로나셉트, 토실리주맙, 우스테키누맙과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 인터류킨 억제제; 시클로스포린, 타크롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 칼시뉴린 억제제; 아자티오프린, 레날리도마이드, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 세르톨리주맙 페골, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 젬투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 인플릭시맙, 뮤로모납-CD3, 나탈리주맙, 파니투무맙, 라니비주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 면역억제제이며; 추가적인 암 치료 요법은 알렘투주맙, 베바시주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 에드레콜로맙, 젬투주맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 트라스투주맙, 면역억제제, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 뮤로맙-CD3, 나탈리주맙과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 단클론성 항체; 아달리무맙, 아펠리모맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 인플릭시맙, 인터류킨 억제제, 바실릭시맙, 카나키누맙, 다클리주맙, 메폴리주맙, 토실리주맙, 우스테키누맙, 방사성의약품, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 TNF 알파 억제제; 아바고보맙, 아데카투무맙, 알렘투주맙, attti-CD30 단클론성 항체 Xmab2513, 항-MET 단클론성 항체 MetMab, 아폴리주맙, 아포맙, 아르키투모맙, 바실릭시맙, 이중특이성 항체 2B1, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 카프로맙 펜데티드, 식수투무맙, 클라우딕시맙, 코나투무맙, 다세투주맙, 데노수맙, 에쿨리주맙, 에프라투주맙, 에프라투주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 피기투무맙, 프레솔리무맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이노투주맙 오조가마이신, 이필리무맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 린투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 단클론성 항체 CC49, 네시투무맙, 니모투주맙, 오파투무맙, 오레고보맙, 페르투주맙, 라마쿠리맙, 라니비주맙, 시플리주맙, 소네프시주맙, 타네주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 투코투주맙 셀모류킨, 벨투주맙, 비실리주맙, 볼로식시맙, 잘루투무맙과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 단클론성 항체를 포함한다. 추가적인 암 치료 요법은 세포 신호전달 네트워크(예컨대, B-세포 수용체 및 IgE 수용체로부터 신호전달하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 신호전달 경로)와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 종양 미세환경에 영향을 미치는 작용제를 포함한다. 일부 양태에서, 하나 이상의 치료제는 PI3K 신호전달 억제제 또는 syc 키나제 억제제이다. 일 양태에서, syk 억제제는 R788이다. 다른 양태에서, 엔자스타우린과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 PKCy 억제제이다. 종양 미세환경에 영향을 미치는 작용제의 예에는 다사티닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조나닙, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는, PI3K 신호전달 억제제, syc 키나제 억제제, 단백질 키나제 억제제; GT-111, JI- 101, RI 530과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는 다른 혈관신생 억제제; 예를 들어 AC220, AC480, ACE-041, AMG 900, AP24534, Arry- 614, AT7519, AT9283, AV-951, 악시티닙, AZDI 152, AZD7762, AZD8055, AZD8931, 바페티닙, BAY 73-4506, BGJ398, EG 1226, BI 811283, BI6727, Bl HI 1120, BIBW 2992, BMS-690154, BMS-777607, BMS-863233, BSK-461364, CAL-101, CEP-11981, CYC 116, DCC-2036, 디나시클립, 도비티닙 락테이트, E7050, EMD 1214063, ENMD-2076, 포스타마티닙 다이소듐, GSK2256098, GSK690693, INCB18424, INNO-406, JNJ-26483327, JX- 594, KX2- 391, 림파닙, LY2603618, MGCD265, MK-0457, MK1496, MLN8054, MLN8237, MP470, NMS-1116354, NMS-1286937, ON O1919.Na, OSI-027, OSI-930, Btk 억제제, PF- 00562271, PF-02341066, PF-03814735, PF-04217903, PF-04554878, PF-04691502, PF-3758309, PHA-739358, PLC3397, 프로게니포이에틴, R547, R763, 라무시루맙, 레고라페닙, R05185426, SAR103168, S3333333CH 727965, SGI-1176, SGX523, SNS-314, TAK-593, TAK-901, TKI258, TLN-232, TTP607, XL 147, XL228, XL281R05126766, XL418, XL765와 같은 다른 키나제 억제제; U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43- 9006, 보르트만닌, 또는 LY294002와 같은, 그러나 이로 한정되지 않는, 미토겐-활성화 단백질 키나제 신호전달의 억제제; Syk 억제제; mTOR 억제제; 및 항체(예컨대, 리툭산), 아드리아마이신, 닥티노마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 시스플라틴, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 하이드로클로라이드; 아크로닌, 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글루테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제, 아스펄린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타마이드; 비스산트렌 하이드로클로라이드; 비스나파이드 다이메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 설페이트; 브레퀴나르 소듐; 브로피리민; 부설판; 삭티노마이신; 칼루스테론; 카라세마이드; 카르베티머; 카르보플라팀 카르무스틴; 캄비신 하이드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 클로람부실; 시롤레마이신; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 사이클로포스파미드; 시타라빈, 다카르바진, 다우노루비신 하이드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지퀀; 독소루비신; 독소루비신 하이드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 듀아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 하이드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 하이드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 하이드로클로라이드; 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐; 에타니다졸; 에토포사이드; 에토포사이드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 하이드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티나이드, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 소듐, 젬시타빈; 젬시타빈 하이드로클로라이드; 하이드록시우레아; 이다루비신 하이드로클로라이드; 이포스파미드; 이이모포신; 인터류킨 II (재조합 인터류킨 II, 또는 rlL2 포함), 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 베타-1a; 인터페론 감마-1b; 이프로플라틴; 이리노테칸 하이드로클로라이드; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤라이드 아세테이트, 리아로졸 하이드로클로라이드; 로메트렉솔 소듐; 로무스틴; 로속산트론 하이드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 하이드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트, 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 소듐; 메토프린; 메투레데파; 미틴도마이드; 미토카르신, 미토크로민; 미토기닌; 미토말신, 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 하이드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 페그아스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 설페이트, 페르포스파미드; 피포브로만; 피포설판, 피록산트론 하이드로클로라이드, 플리카마이신, 플로메스탄; 포르피머 소듐, 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 하이드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 하이드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사핀골, 사핀골 하이드로클로라이드, 세무스틴; 심트라젠; 스파르포세이트 소듐; 스파르소마이신; 스피로 게르마늄 하이드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 설포페누르; 탈리소마이신; 테코갈란 소듐, 테가푸르, 텔록산트론 하이드로클로라이드; 테모포핀; 테니포사이드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민, 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 하이드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 빈덴신 설페이트; 비네피딘 설페이트; 빈글리시네이트 설페이트: 빈류로신 설페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 설페이트; 빈졸리딘 설페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴; 조루비신 하이드로클로라이드; 20-에피-l, 25 다이하이드록시 비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨, ALL-TK 길항제; 알트레타민, 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렐릭스; 항-등쪽화(anti-dorsalizing) 형태발생 단백질- I; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항신생물제; 안티센스 올리고뉴클레오타이드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절자; 아폽토시스 조절 인자; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 박카틴 III 유도체, 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일 스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제: 비칼루타마이드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나파이드, 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 석폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄프토테신 유도체, 카나리폭스 IL-2, 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트라이아졸; 카르복시아미도트라이아졸; CaRest M3, CARN 700; 연골 유래 억제제; 카르젤레신; 카제인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로린; 클로로퀴녹살린 설폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈, 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A, 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 Ad; 콤브레타스타틴 유사체; 코나제닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 사이클로펜트안트라퀴논; 사이클로플라탐; 사이페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시맙; 데시타빈; 데하이드로디뎀닌 B; 데슬로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 덱스베라파밀, 다이아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 다이에틸노르스퍼민; 다이하이드로-5-아자시티딘; 9-다이옥사마이신; 다이페닐 스피로무스틴; 도코사놀, 돌라세트론; 독시플루리딘; 드롤록시펜; 드로나바놀; 듀오카르마이신 SA; 엡셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로맙; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포사이드 포스페이트, 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노마이신 하이드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 질산갈륨; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 젬시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드;하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 일로마스타트; 이미다조아크리돈; 이미퀴모드; 면역자극제 펩티드; 예를 들어 성장 인자-1 수용체 억제제와 같은 인슐린; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 요오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 아이소벤가졸; 아이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀라이드; 카할랄라이드 F; 라멜라린-N 트라이아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신;레노그라스팀; 렌티난 설페이트; 레프톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론, 류프로렐린; 레바미솔, 리아로졸, 선형 폴리아민 유사체; 친유성 이당류 펩티드; 친유성 백금 화합물;리스소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 로바스타틴, 록소리빈; 루르토테칸; 루테튬 텍사피린; 리소틸린; 용해성 펩티드, 마이탄신; 마노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가실; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미스매칭된 이중가닥 RNA; 미토구아존; 미토락톨, 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유아세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 단클론성 항체, 인간 융모성 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+미오박테리움 세포벽 sk, 모피다몰; 다제 내성 유전자 억제제; 다중 종양 억제제 1-기반 요법; 머스타드 항암제; 마이카페록시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물, 미리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 중성 엔도펩티다제, 닐루타마이드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록사이드 산화방지제; 니트룰린; 06-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 구강 사이토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴, 옥사우노마이신; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페그아스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리 설페이트 소듐, 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론, 퍼포스파미드; 페릴릴 알코올; 페나지노마이신; 페닐 아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 하이드로클로라이드; 피라루비신, 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라즈미노겐 활성자 억제제, 백금 착물; 백금 화합물, 백금-트라이아민 착물; 포르피머 소듐; 포르피로마이신, 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아좀 억제제; 단백질 A-기반 면역 조절제, 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 푸르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 접합체; raf 길항제; 랄티트렉세이트; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레티나미드; 로글레티미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 Bl; 루복실; 사핀골; 사인토핀, SarCNU, 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노화 유도 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 전달 억제제; 신호 전달 조절제; 단일 사슬 항원-결합 단백질; 시조피란; 소부족산; 소듐 보로캅테이트; 소듐 페닐 아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소네르민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰지스타틴 1; 스쿠알라민; 줄기 세포 억제제; 줄기-세포 분열 억제제; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 설피노신; 초활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 합성 글리코사미노글리칸; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 소듐; 테가푸르; 텔루라피릴륨; 텔로머라제 억제제, 테모포르핀; 테모졸로마이드, 테니포사이드; 테트라클로로데카옥사이드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오푸르퓨린; 티라파자민; 티타노센 바이클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전능성 줄기 세포 인자; 번역 억제제; 트레티노인; 트라이아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테라이드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동-유래 성장 억제 인자; 유로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벡터 시스템, 적혈구 유전자 요법, 벨라레솔; 베라민; 베르딘, 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈살틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 III의 화합물과 조합하여 이용될 수있는 또 다른 항암제는 질소 머스타드(예컨대 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실 등, 그러나 이로 한정되지 않음), 알킬 설포네이트(예컨대 부설판, 그러나 이로 한정되지 않음), 니트로소우레아(예컨대 카르무스틴, 로무스틴 등, 그러나 이로 한정되지 않음), 또는 트라이아젠(데카바진 등)과 같은, 그러나 이로 한정되지 않는, 알킬화제, 대사길항물질, 천연 생성물, 또는 호르몬을 포함한다. 대사길항물질의 예에는 엽산 유사체(예컨대 메토트렉세이트, 그러나 이로 한정되지 않음), 또는 피리미딘 유사체(예컨대 시타라빈, 그러나 이로 한정되지 않음), 퓨린 유사체(예컨대 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 그러나 이로 한정되지 않음)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 화학식 III의 화합물과 조합하여 이용될 수있는 알킬화제의 예에는 질소 머스타드(예컨대 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 메이팔란 등, 그러나 이로 한정되지 않음), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예컨대 헥사메틸멜라민, 티오테파, 그러나 이로 한정되지 않음), 알킬 설포네이트(예컨대 부설판, 그러나 이로 한정되지 않음), 니트로소우레아(예컨대 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신 등, 그러나 이로 한정되지 않음), 또는 트라이아젠(데카바진 등)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 대사길항물질의 예에는 엽산 유사체(예컨대 메토트렉세이트, 그러나 이로 한정되지 않음), 또는 피리미딘 유사체(예컨대 플루오로우라실, 플록소우리딘, 시타라빈, 그러나 이로 한정되지 않음), 퓨린 유사체(예컨대 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 그러나 이로 한정되지 않음)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 안정화된 미세소관으로 인해 G2-M 기에 세포를 정지시켜 작용하고 Btk 억제제 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항암제의 예에는 제한 없이 다음과 같은 시판 약물 및 개발 중인 약물이 포함된다: 에르불로졸(R-55104로도 알려짐), 돌라스타틴 10(DLS-10 및 NSC-376128로도 알려짐), 미보불린 이세티오네이트(C1-980으로도 알려짐), 빈크리스틴, NSC-639829, 디스코더모라이드(NVP-XX-A-296으로도 알려짐), ABT-751(Abbott, E-7010으로도 알려짐), 알토리르틴(예컨대 알토리르틴 A 및 알토리르틴 C), 스폰지스타틴(예컨대 스폰지스타틴 1, 스폰지스타틴 2, 스폰지스타틴 3, 스폰지스타틴 4, 스폰지스타틴 5, 스폰지스타틴 6, 스폰지스타틴 7, 스폰지스타틴 8, 및 스폰지스타틴 9), 세마도틴 하이드로클로라이드(LU- 103793 및 NSC-D-669356으로도 알려짐), 에포틸론(예컨대 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C (데속시에포틸론 A 또는 dEpoA로도 알려짐), 에포틸론 D(KOS-862, dEpoB, 및 데속시에포틸론 B로도 지칭됨), 에포틸론 E, 에포틸론 F, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 A N-옥사이드, 16-아자-에포틸론 B, 2I-아미노에포틸론 B(BMS- 310705로도 알려짐), 21-하이드록시에포틸론 D (데속시에포틸론 F 및 dEpoF로도 알려짐), 26-플루오로에포틸론), 아우리스타틴 PE (NSC-654663으로도 알려짐), 소블리도틴(TZT- 1027로도 알려짐), LS-4559-P (Pharmacia, LS-4577로도 알려짐), LS-4578 (Pharmacia, LS- 477-P로도 알려짐), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), 빈크리스틴 설페이트, DZ-3358 (Daiichi), FR- 182877 (Fujisawa, WS-9885B로도 알려짐), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian, Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, ILX-651 및 LU-223651로도 알려짐), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (ArmadZKyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), 크립토피신 52 (LY-355703으로도 알려짐), AC-7739 (Ajinomoto, A VE-8063 A 및 CS-39.HCI로도 알려짐), AC-7700 (Ajinomoto, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, 및 RPR-258062A로도 알려짐), 비틸레부아미드, 투불리신 A, 카나덴솔, 센타우레이딘 (NSC- 106969로도 알려짐), T-138067 (Tularik, T-67, TL-138067 및 TI- 138067로도 알려짐), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, DDE-261 및 WHI-261로도 알려짐), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), 온코시딘 Al (BTO- 956 및 DIME로도 알려짐), DDE-313 (Parker Hughes Institute), 피지아놀라이드 B, 라이디말라이드, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, SPIKET-P로도 알려짐), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-569로도 알려짐), 나르코신 (NSC-5366으로도 알려짐), 나스카핀, D-24851 (Asia Medica), A-105972 (Abbott), 헤미아스테를린, 3-B A ABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, MF-191로도 알려짐), TMPN (Arizona State University), 바나도센 아세틸아세토네이트, T-138026 (Tularik), 몬사트롤, 이나노신 (NSC-698666으로도 알려짐), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, T-900607로도 알려짐), RPR- 115781 (Aventis), 엘루테로빈 (예컨대 데스메틸엘루테로빈, 데스아에틸엘루테로빈, 아이소엘루테로빈 A, 및 Z-엘루테로빈), 카리바에오시드, 카리바에올린, 할리콘드린 B, D-64131 (Asia Medica), D-68144 (Asta Medica), 다이아조나미드 A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), 타칼로놀리드 A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), 디오조스타틴, (-)-페닐라히스틴 (NSCL-96F037로도 알려짐), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), 미오세베린 B, D-43411 (Zentaris, D-81862로도 알려짐), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (SPA-110, 트라이플루오로아세테이트 염으로도 알려짐) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), 레스베라스타틴 포스페이트 소듐, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), 및 SSR-250411 (Sanofi).
일부 양태에서, 화학식 III의 화합물 및 추가 치료제는 동시에, 함께, 또는 특정한 시간 간격 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있다.
활성제의 하나 이상의 용량 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되거나 이용할 수 있게 된 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지(lozenge), 재구성용 분제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들어, 1일 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 1일 약 0.05 내지 약 35 mg/kg, 또는 1일 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 투여량을 산출하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 1일 약 5 mg 내지 5 g의 총 1일 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여하여 달성될 수 있다.
경구 정제는 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제, 및 방부제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 전분글리콜산나트륨, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재하는 경우, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고형, 반고형, 또는 액상 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 동결 건조되거나 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분별된 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 및, 필요에 따라, 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명의 활성제는 또한 비경구 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 좌제로 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 멸균 수용액 또는 현탁액이나, 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 그러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회 용량 형태, 또는 주사용 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비농축물(pre-concentrate)로 제공될 것이다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 화합물이 약 1 내지 1000 μg/kg/분인 범위일 수 있다.
국소 투여의 경우, 화합물은 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적절한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명과 조합하여 당업자의 지식을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제10,717,745호, 미국 특허 제10,934,310호 및 PCT 출원 공개 WO2017100662호에 개시된 도식 및 실시예에 따라 제조될 수 있으며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 포함된다.
또한 본 발명의 양태는 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는 BTK 억제제의 사용에 대한 효능 및 투약 요법을 결정하기 위한 BTK 결합 검정의 사용을 포함한다. 일부 양태에서, BTK 결합 검정은 본 발명의 화합물을 포함하는 BTK 억제제에 의한 BTK 점유율의 수준을 결정하는 데 사용된다. 일부 양태에서, BTK 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물이다. 일부 양태에서, BTK 억제제는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물이다.
본 발명의 양태는 BTK 억제제, 예컨대 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함하는 요법과 조합하여 사용하기 위한 동반 진단 방법 및 키트에 관한 것이다. 그러한 방법 및 키트는 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 WO 2014/059368호에 기재되어 있다.
BTK 억제제의 투여를 포함하는 요법과 조합하여 사용하기 위한 동반 진단 방법 및 키트가 본 명세서에 기재된다. 일부 양태에서, 제공된 동반 진단 방법은 BTK의 하나 이상의 억제제에 대한 단백질 점유율 검정을 수반한다. 따라서, BTK 억제제에 대한 단백질 점유율 검정이 본 명세서에 기재된다. 소정 양태에서 ELISA 프로브 검정인 단백질 점유율 검정이 본 명세서에 기재된다. 일부 양태에서, ELISA 프로브 검정은 BTK 억제제에 결합되지 않은 BTK의 상대적인 양을 결정하기 위한 플레이트 기반 전기화학발광 검정이다. 예를 들어, 일부 양태에서, BTK 억제제는 BTK의 활성 부위에 결합하여 시스테인 잔기와 다이설파이드 결합을 형성한다. 일부 양태에서, 검정은 BTK 억제제에 결합되지 않은 유리 BTK에 활성 프로브를 결합시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 활성 프로브는 링커(예를 들어, 장쇄 링커)를 통해 검출가능한 표지(예를 들어, 비오틴)에 부착된 BTK 억제제를 포함한다. 프로브를 사용한 샘플의 표지화는 약물에 의해 점유되지 않은 BTK의 검출을 가능하게 한다. 일부 양태에서, BTK와 접합된 프로브는 스트렙타비딘 코팅된 플레이트에 의해 포획된다. 일부 양태에서, 과량의 비접합 프로브는 스트렙타비딘에의 결합에 대해 BTK로 표지된 프로브와 경쟁한다. BTK의 억제제의 효능을 결정하는 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 그러한 질환을 갖는 환자에게 BTK의 억제가 치료적 이점을 제공하는 질환을 포함하여, BTK의 활성화와 관련된 질환의 치료에 있어서 진단, 예후 및 치료 요법의 결정 및 변경에 단백질 점유율 검정을 사용하는 방법이 본 명세서에 추가로 기재된다. 일부 양태에서, 환자는 예를 들어 악성 종양과 같은 BTK의 비정상적인 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 것으로 진단된다. BTK 억제제를 사용한 치료로부터 이득을 얻는 질환 또는 병태를 진단, 예후, 및 모니터링하기 위한 진단 검정이 본 명세서에 추가로 개시된다. BTK 억제제 요법에 대한 반응자를 식별하고, 치료 요법을 결정하고, BTK 억제제 요법에 대한 내성을 감지하기 위한 진단 검정이 또한 본 명세서에 개시된다. 일부 양태는 표적(예를 들어, 표적 단백질 키나제)에 대한 단백질 조절제(예를 들어, 억제제 약물)의 효능을 결정하는 방법이다. 일부 양태에서, 표적 키나제(예를 들어, BTK)에 대한 BTK 억제제의 효능을 결정하기 위한 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 본 방법은 (a) BTK를 포함하는 샘플을 프로브와 접촉시켜 프로브-결합된 표적 키나제를 형성하는 단계; (b) 샘플에서 프로브-결합된 표적 키나제의 양을 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적 키나제의 양에 기초하여 BTK 억제제의 효능을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 본 방법은 단계 (a)(예를 들어, 샘플을 프로브와 조합하는 단계) 전에 샘플을 BTK 억제제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적 키나제의 양을 검출하는 단계는 화합물, 시약 또는 완충제를 투여하여 프로브-결합된 키나제를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화합물, 시약 또는 완충제는 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP), 검출 항체 완충제, 판독 완충제, 세척 완충액을 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적 키나제의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 프로브-결합된 표적 키나제의 양을 정량화하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 정량화 단계는 형광, 면역형광, 화학발광, 또는 전기화학발광을 포함한다. 일부 양태에서, BTK 억제제의 효능을 결정하는 단계는 BTK 억제제에 의한 표적 키나제의 점유율을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적 키나제의 양은 BTK 억제제의 효능과 역의 상관관계가 있다. 예를 들어, 약물-처리된 샘플(예를 들어, 혈액 샘플 또는 종양 조직과 같이, 프로브와 접촉하기 전에 약물과 접촉하는 샘플)이 프로브와 접촉하면, 검출되는 프로브-결합된 표적 키나제(예를 들어, 비점유 표적 키나제)의 양이 증가함에 따라, 약물의 효능이 감소한다. 다른 예에서, 약물-처리된 샘플이 프로브와 접촉하면, 검출되는 프로브-결합된 표적 키나제(예를 들어, 비점유 표적 키나제)의 양이 감소함에 따라, 약물의 효능이 증가한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적 키나제의 양은 약물의 효능과 직접적인 상관관계가 있다. 예를 들어, 처리되지 않은 샘플(예를 들어, 프로브와 접촉하기 전에 약물과 접촉하지 않은 샘플)이 프로브와 접촉하면, 검출되는 프로브-결합된 표적 키나제의 양이 증가함에 따라, 약물의 효능이 또한 증가한다. 다른 예에서, 처리되지 않은 샘플(예를 들어, 프로브와 접촉하기 전에 약물과 접촉하지 않은 샘플)이 프로브와 접촉하면, 검출되는 프로브-결합된 표적 키나제의 양이 감소함에 따라, 약물의 효능이 감소한다. 일부 양태에서, 약물이 표적 키나제의 적어도 약 50%에 결합할 때 약물은 효과적인 것으로 결정된다. 대안적으로, 약물이 표적 키나제의 적어도 약 60%에 결합할 때 약물은 효과적인 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 약물이 표적의 적어도 약 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 99%에 결합할 때 약물은 효과적인 것으로 결정된다. 일부 양태에서, 검정은 BTK 억제제를 투여 받은 환자로부터 수득된 샘플에 대해 수행된다. 일부 양태에서, 샘플은 BTK 억제제의 투여 후 약 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 22시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주 또는 그 이상 후에 수득된다. 일부 양태에서, 프로브는 작용제 및 표지를 포함한다. 일부 경우에, 작용제는 표지에 융합된다. 다른 경우에, 작용제는 표지에 부착된다. 다른 예에서, 작용제는 링커에 의해 표지에 부착된다. 일부 양태에서, 작용제와 약물은 본질적으로 동일하다. 일부 양태에서, 프로브는 표지를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 표지 및 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 작용제 및 약물은 적어도 약 20% 동일하거나, 적어도 약 30% 동일하거나, 적어도 약 40% 동일하거나, 적어도 약 50% 동일하거나, 적어도 약 60% 동일하거나, 적어도 약 70% 동일하거나, 적어도 약 80% 동일하거나, 적어도 약 90% 동일하거나, 또는 적어도 약 95% 동일하다. 다른 양태에서, 작용제와 약물은 상이하다. 일부 양태에서, 작용제 및 약물은 적어도 약 5% 상이하거나, 적어도 약 10% 상이하거나, 적어도 약 20% 상이하거나, 적어도 약 30% 상이하거나, 적어도 약 40% 상이하거나, 적어도 약 50% 상이하거나, 적어도 약 60% 상이하거나, 적어도 약 70% 상이하거나, 적어도 약 80% 상이하거나, 적어도 약 90% 상이하거나, 또는 적어도 약 95% 상이하다.
링커, 표지, 작용제, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 단백질 점유율 검정 키트가 본 명세서에 개시된다. 일 양태는 링커 및 표지를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 링커는 표지를 작용제에 부착할 수 있고 작용제는 단백질 조절제이다. 또 다른 양태는 작용제, 링커, 및 표지를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 링커는 작용제 및 표지에 부착하여, 작용제를 표지에 부착할 수 있다. 일부 양태는 프로브를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 프로브는 표지에 부착된 작용제를 포함한다. 일부 양태는 프로브를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 프로브는 링커에 부착된 작용제를 포함한다. 일부 양태는 작용제 및 고체 지지체를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 작용제는 고체 지지체에 부착된다. 또 다른 양태는 표지 및 고체 지지체를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서 표지는 고체 지지체에 부착된다. 또 다른 양태는 프로브 및 고체 지지체를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 프로브는 작용제, 링커, 표지, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태는 표적(예를 들어, 단백질) 및 고체 지지체를 포함하는 단백질 점유율 검정 키트이며, 여기서, 표적은 고체 지지체에 부착된다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 표지를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 링커를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 작용제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 복수의 링커를 추가로 포함하며, 여기서, 링커는 다른 링커, 작용제, 표지, 또는 이들의 임의의 조합에 부착될 수 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 프로브를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 작용제, 링커, 표지, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 키트 중 임의의 것은 표적(예를 들어, 단백질)을 추가로 포함한다. 작용제, 링커, 표지, 프로브, 고체 지지체, 및 표적의 예시적인 양태가 본 명세서에 개시된다. 프로브 또는 표적을 고체 지지체에 부착하기 위한 예시적인 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법, 키트, 및 조성물은 프로브를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 작용제 및 표지를 포함한다. 일부 양태에서, 작용제와 표지는 부착된다. 다른 양태에서, 프로브는 작용제 및 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 작용제와 링커는 부착된다. 또 다른 양태에서, 프로브는 작용제, 링커 및 표지를 포함한다. 일부 양태에서, 작용제, 링커 및/또는 표지는 서로 부착된다. 일부 양태에서, 프로브는 표지를 포함한다. 또 다른 양태에서, 프로브는 표지 및 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 표지와 링커는 부착된다. 일부 양태에서, 부착은 화학적 방법, 효소적 방법, 또는 가교결합 방법에 의한 것이다. 일부 양태에서, 프로브는 고체 지지체에 부착된다. 작용제, 링커, 표지 및 고체 지지체의 예시적인 양태가 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에 개시된 검정 및 시스템 중 임의의 것은 약물을 검색하고 검증하는 데 유용할 수 있다. (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 접촉시켜 프로브-결합된 표적을 형성하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 약물에 의한 표적의 점유율을 결정함으로써 약물을 검증하는 단계를 포함하는, 약물 검증 방법이 본 명세서에 제공된다.
a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 약물에 의한 표적의 점유율을 결정하는 단계를 포함하는, 표적의 점유율을 결정하는 방법이 또한 본 명세서에 제공된다.
일부 양태에서, 본 방법은 샘플을 프로브와 접촉시키는 단계 (a) 전에 표적을 포획하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 표적은 항체에 의해 포획된다. 일부 양태에서, 항체는 항-표적 항체이다. 일부 양태에서, 항체는 고체 지지체에 부착된다. 일부 양태에서, 고체 지지체는 마이크로플레이트이다. 일부 양태에서, 마이크로플레이트는 MSD 마이크로플레이트이다.
또 다른 양태에서, 방법은 프로브-결합된 표적을 1차 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 1차 검출제는 항체, 비드, 염료, 또는 형광단을 포함한다. 일부 양태에서, 1차 검출제는 항체를 포함한다. 일부 양태에서, 항체는 항-BTK 항체이다. 일부 양태에서, 본 방법은 검출제를 2차 검출제와 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 2차 검출제는 항체, 비드, 염료, 또는 형광단을 포함한다. 일부 양태에서, 1차 검출제는 표지된다. 일부 양태에서, 2차 검출제는 표지된다. 일부 양태에서, 표지는 전기화학발광 태그이다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 트리스(바이피리딘)류테늄(II) 다이클로라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 루테늄(II) 트리스-바이피리딘, N-하이드록시석신이미드이다. 일부 양태에서, 표지는 SULFO TAG이다.
일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 샘플을 고체 지지체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 고체 지지체는 비드를 포함한다. 일부 양태에서, 비드는 스트렙타비딘 비드이다. 일부 양태에서, 비드는 자성 비드이다. 일부 양태에서, 비드는 표지된 비드이다. 일부 양태에서, 비드는 표지된 스트렙타비딘 비드이다. 일부 양태에서, 비드는 전기화학발광 태그로 표지된다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 트리스(바이피리딘)류테늄(II) 다이클로라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 루테늄(II) 트리스-바이피리딘, N-하이드록시석신이미드이다. 일부 양태에서, 비드는 SULFO TAG 비드이다. 일부 양태에서, 비드는 SULFO TAG 스트렙타비딘 비드이다.
일부 양태에서, 비드는 프로브와 상호작용한다. 일부 양태에서, 프로브는 표지를 포함한다. 일부 양태에서, 표지는 비오틴을 포함한다. 일부 양태에서, 비드는 비오틴과 상호작용한다. 일부 양태에서, 비드는 프로브-결합된 표적과 접합체를 형성한다. 일부 양태에서, 비드는 프로브에 접합된다.
일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 프로브-결합된 표적 또는 이의 일부분을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 비드 또는 이의 일부분을 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 표지된 비드를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 전기화학발광 태그를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 트리스(바이피리딘)루테늄(II) 다이클로라이드를 포함한다. 일부 양태에서, 전기화학발광 태그는 루테늄(II) 트리스-바이피리딘, N-하이드록시석신이미드이다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계는 SULFO TAG를 검출하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 검출 단계는 발광을 포함한다. 일부 양태에서, 검출 단계는 전기화학발광을 포함한다.
일부 양태에서, 본 방법은 프로브-결합된 표적의 정제를 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적은 비점유 표적이다. 일부 양태에서, 프로브-결합된 표적은 약물-점유 표적이다. 또 다른 양태에서, 프로브-결합된 표적의 정제는 비-프로브-결합된 표적으로부터 프로브-결합된 표적의 자성 분리(magnetic separation)를 포함한다.
일부 양태에서, 샘플은 전처리된 샘플이며, 여기서 전처리된 샘플은 프로브와 접촉하기 전에 약물과 접촉한다. 일부 양태에서, 샘플은 처리되지 않은 샘플이며, 여기서 샘플은 표지와 접촉하기 전에 약물과 접촉하지 않는다.
일부 양태에서, 프로브는 작용제를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 작용제 및 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 표지를 포함한다. 일부 양태에서, 프로브는 표지 및 링커를 포함한다. 일부 양태에서, 작용제는 BTK 억제제이다. 일부 양태에서, 작용제는 화학식 III의 화합물이다. 일부 양태에서, BTK 억제제는 가역적인 BTK 억제제이다. 일부 양태에서, 작용제는 a이고, BTK 억제제는 가역적인 BTK 억제제이다. 일부 양태에서, 작용제는 a이고, BTK 억제제는 선택적인, 공유 BTK 억제제이다. 일부 양태에서, 작용제는 a이고, BTK 억제제는 브루톤 티로신 키나제(BTK)의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성한다. 일부 양태에서, 시스테인 잔기는 시스테인 481이다. 일부 양태에서, 작용제는 a이고, BTK 억제제는 화학식 III의 화합물이다.
일부 양태에서, 약물을 검증하는 것은 표적에 대한 약물의 효능을 결정하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 약물에 의한 표적의 점유율을 결정하는 것은 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 정량화하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 약물은 표적의 점유율이 적어도 약 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 또는 99%일 때 효과적이다.
대상체의 치료적 처리 및 전반적인 건강 케어 관리에 대한 정보를 제공하여 치료 요법을 결정하기 위한 방법을 알려주기 위해 임의의 방법, 검정 및 시스템이 사용될 수 있다. 일부 양태는 (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 치료 요법을 결정하는 단계를 포함하는 치료 요법 결정 방법이다. (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 시험제의 효능을 결정하는 단계를 포함하는, 시험제의 효능을 결정하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다. (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 약물 반응자를 식별하는 단계를 포함하는, 약물 반응자를 식별하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다. (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 키나제 조절제를 식별하는 단계를 포함하는, BTK 억제제를 식별하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다. (a) 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 조합하는 단계; (b) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재를 검출하는 단계; 및 (c) 프로브-결합된 표적의 존재 또는 부재에 기초하여 약물 내성을 결정하는 단계를 포함하는, 약물 내성을 결정하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시된다.
일부 양태에서, 본 명세서에 개시된 방법, 검정, 및 시스템은 표적을 포함하는 샘플을 프로브와 접촉시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 임의의 방법, 검정 및 시스템에 사용하기에 적합한 샘플은 전혈 샘플, 말초 혈액 샘플, 림프 샘플, 조직 샘플, 종양 생검 샘플, 골수 샘플, 또는 다른 체액 샘플을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 샘플은 전혈 샘플, 말초 혈액 샘플, 림프 샘플, 조직 샘플, 종양 생검 샘플, 골수 샘플, 또는 다른 체액 샘플로부터 유래된 하나 이상의 세포 유형, 또는 이의 용해물을 함유하는 샘플이다. 체액의 예에는 도말, 가래, 생검, 분비물, 뇌척수액, 담즙, 혈액, 림프액, 타액, 및 소변이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 양태에서, 샘플의 세포는 제공된 방법에 사용하기 전에 샘플의 다른 성분으로부터 단리된다. 일부 양태에서, 샘플의 특정 세포 유형은 제공된 방법에 사용하기 전에 샘플의 다른 세포 유형으로부터 단리된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 혈액 샘플의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, 예를 들어, 림프구, 단핵구 및 대식세포)는 제공된 방법에 사용하기 전에 혈액 샘플의 다른 세포 유형으로부터 단리된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 샘플의 림프구(예를 들어, B 세포, T 세포 또는 NK 세포)는 제공된 방법에 사용하기 전에 샘플의 다른 세포 유형으로부터 단리된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 샘플의 B 세포는 제공된 방법에 사용하기 전에 샘플의 다른 세포 유형으로부터 단리된다. 일부 양태에서, 샘플의 세포는 제공된 방법에 사용하기 전에 용해된다. 예를 들어, 일부 양태에서, 암 세포는 제공된 방법에 사용하기 전에 샘플의 정상 세포로부터 단리된다.
본 명세서에 개시된 임의의 샘플은, 집단으로서 검정될 수 있거나 하위 집단으로 분리될 수 있는 복잡한 세포 집단을 포함한다. 이러한 세포 및 무세포 샘플은 원심분리, 용출, 밀도 구배 분리, 성분채집술, 친화도 선택, 패닝, FACS, 여과, Hypaque를 사용한 원심분리 등에 의해 분리될 수 있다. 특정 세포 유형으로 식별된 마커에 특이적인 항체를 사용함으로써, 비교적 균질한 세포 집단을 수득할 수 있다. 대안적으로, 이질적인 세포 집단이 사용될 수 있다.
일단 샘플이 수득되면, 직접 사용하거나, 냉동하거나, 단기간 동안 적절한 배양 배지에서 유지할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 세포를 단리하는 방법은 당업계에 잘 확립된 표준 기술 및 프로토콜에 따라 수행된다. 일부 양태에서, 샘플은 대상체로부터 수득된다. 그러한 대상체는 인간 또는 가축 동물, 예컨대 소, 닭, 돼지, 말, 토끼, 개, 고양이 또는 염소일 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명에 사용되는 세포는 환자로부터 채취된다. 인간과 같은 동물로부터 유래된 샘플은 예를 들어 전혈, 땀, 눈물, 타액, 귀액(ear flow), 가래, 림프, 골수 현탁액, 림프, 소변, 타액, 정액, 질액, 뇌척수액, 뇌액, 복수, 유즙, 호흡기, 장 또는 비뇨생식기 분비액, 조직 또는 기관(예를 들어, 폐), 또는 유방, 폐, 장, 피부, 자궁경부, 전립선, 췌장, 심장, 간 및 위와 같은 기관에서 제거된 조직의 세척액을 포함할 수 있다.
혈액 샘플을 얻기 위해, 당업계에 알려진 임의의 기술, 예를 들어 주사기 또는 다른 진공 흡입 장치가 사용될 수 있다. 샘플은 풍부화 전에 선택적으로 전처리 또는 가공될 수 있다. 전처리 단계의 예에는 안정제, 방부제, 고정제, 용해 시약, 희석제, 약물, 항-아폽토시스 시약, 항응고 시약, 항혈전 시약, 자성 조절 시약, 완충 시약, 삼투압 조절 시약, pH 조절 시약, 및/또는 가교결합 시약과 같은 시약의 첨가를 포함한다. 예를 들어, 혈액 샘플을 수득할 때, 풍부화 전에 방부제, 예컨대 항응고제 및/또는 안정제가 샘플에 첨가될 수 있다.
혈액 샘플과 같은 샘플은, 샘플이 수득되는 시간으로부터 1주, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 1일, 12시간, 6시간, 3시간, 2시간 또는 1시간 이내에 본 명세서에 개시된 임의의 방법, 검정 및 시스템 하에서 분석될 수 있다.
일부 양태에서, 샘플은 샘플 내의 하나 이상의 세포 또는 성분을 선택적으로 용해시키는 효소 또는 화합물과 조합될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플에서, 혈소판 및/또는 제핵 적혈구를 선택적으로 용해시켜 유핵 세포가 풍부한 샘플을 생성한다. 후속하여, 관심 세포를 당업계에 공지된 방법을 사용하여 샘플로부터 분리할 수 있다.
대상체(예를 들어, 혈액 샘플)로부터 샘플을 수득하는 경우, 양은 대상체 크기 및 스크리닝되는 조건에 따라 달라질 수 있다. 일부 양태에서, 최대 50, 40, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 mL의 샘플이 수득된다. 일부 양태에서, 1 내지 50, 2 내지 40, 3 내지 30, 또는 4 내지 20 mL의 샘플이 수득된다. 일부 양태에서, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 또는 100 mL 초과의 샘플이 수득된다.
본 발명의 양태는 BTK 억제제의 투여 용량 및/또는 빈도를 변경하는 방법을 포함한다. 본 발명의 양태는 대상체에서 BTK 억제제 치료 요법을 결정하는 방법을 포함한다. 본 발명의 양태는 대상체에서 BTK 억제제 요법의 효능을 모니터링하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 일부 양태에서, 약 80% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 일부 양태에서, 약 90% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 일부 양태에서, 약 95% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 일부 양태에서, 약 99% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 일부 양태에서, 약 100% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 본 발명의 양태는 BTK 억제제 요법에 대한 대상체의 반응을 예측하는 방법을 포함한다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 환자가 특정 BTK 억제제에 반응할 것임을 나타낸다. 본 발명의 양태는 또한 환자에서 약물 표적 점유율을 결정하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 양태는 BTK 억제제에 의한 BTK 점유율을 결정하기 위한 BTK 란타스크린(lanthascreen) 결합 검정의 사용을 포함한다. 일부 양태에서, BTK 란타스크린 결합 검정은 형광 표지된 추적자와 경쟁하여 비인산화-BTK 키나제 도메인(UP-BTK)에 결합하는 화합물을 모니터링한다. 일부 양태에서, 비인산화 BTK 단백질(389-659aa)의 키나제 도메인으로 이루어진 UP-BTK는 바큘로바이러스/곤충 세포 발현 시스템에서 생성된다. 일부 양태에서, 384-웰 플레이트에서, 최적화된 란타스크린™ 검정을 사용하여, 2 ng의 GST-태깅된 인간 BTK(389-659aa)를 BTK 억제제 화합물, 50 nM의 추적자 236 및 2 nM 항-GST 항체와 함께 60분 동안 인큐베이션한다. 일부 양태에서, 60분 후에, Infinite F500 (Tecan)과 같은 다기능 플레이트 판독기에서 340 nM 및 615/665 nM에서 플레이트를 판독한다. 일부 양태에서, Microsoft Excel 애드-인인, ID Business Solutions (Guildford)로부터의 Xlfit™ 버전 5.3을 사용하여 데이터를 분석한다.
일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 검정에서 BTK에 대한 BTK 억제제의 결합은, 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 때 BTK 억제제의 기능을 나타낼 수 있다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 치료적으로 유효함을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 검정에서 BTK에 대한 BTK 억제제의 결합은 BTK 억제제의 최적 투여 용량 및 빈도에 대한 통찰을 제공할 수 있다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 최적 용량 및/또는 빈도로 투여되고 있음을 나타낸다. 일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 검정에서 BTK에 대한 BTK 억제제의 결합은 화합물이 BTK를 억제하여 본 명세서에 개시된 질환 또는 병태를 치료하는 능력을 예측할 수 있다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 효과적으로 BTK를 억제함을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 검정에서 BTK에 대한 BTK 억제제의 결합은 검정에서 유사한 BTK 점유율을 갖는 것에 기초하여 특정 BTK 억제제의 생체내 활성을 예측할 수 있다. 일부 양태에서, 약 75% 초과의 BTK 점유율은 BTK 억제제가 생체내에서 치료적으로 유효함을 나타낸다.
실시예
실시예 1: 브루톤 티로신 키나제의 강력하고 선택적인 공유 억제제인, 화학식 III의 화합물의 I상 인간 최초(First In Human) 약동학적 및 약력학적 연구
서론
브루톤 티로신 키나제(BTK)는 T 세포, 자연 살해 세포, 및 혈장 세포를 제외하고는 대부분의 조혈 세포에서 발현되는 비수용체 티로신 키나제이다. BTK 활성은 B 세포의 개발 및 분화에 중요하며 B-세포 수용체(BCR)를 통한 신호전달 조절제로서 작용한다. 발암성 BCR 신호전달에서 BTK의 핵심 역할과 BCR 신호전달이 B-세포 악성 종양을 유지하는 데 필요하다는 사실을 고려하면, 최근의 노력은 이러한 악성 종양의 치료를 위한 BTK 억제제를 개발하는 데 초점이 맞춰져 있었다.
현재, 4개의 소분자, 비가역적, 공유, 가변 선택적 BTK 억제제는 B-세포 악성 종양의 치료를 위한 경구 단일요법으로서 승인되어 있다. 현재 승인된 BTK 억제제 중 계열 내 최초(first-in-class)이자 가장 강력한 이브루티닙(IMBRUVICA®)은 외투-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 변연부 림프종뿐만 아니라 만성 이식편대숙주병의 치료를 위해 전 세계에서 수많은 국가에서 승인되어 있다. 후속적으로, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙, 및 티라브루티닙과 같은 몇몇 선택적 제2 세대 BTK 억제제가 개발되어 왔다. 아칼라브루티닙 및 자누브루티닙은 외투-세포 림프종의 치료에 대해 미국 식품의약청 승인을 받았다. 추가적으로, 아칼라브루티닙은 CLL/SLL 환자의 치료에 대해 승인되어 있고 자누브루티닙은 변연부 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증에 대해 승인되어 있다. 반면에, 티라브루티닙은 재발성 또는 불응성 원발성 중추신경계 림프종의 치료에 대해 일본에서 승인되어 왔다. 모든 4개의 BTK 억제제가 아데노신 트라이포스페이트 결합 부위에서 시스테인-481에 결합한다. 아칼라브루티닙 및 티라브루티닙이 BTK에 대해 가장 선택적이고, 이어서 자누브루티닙 및 이어서 이브루티닙이다. 이브루티닙보다 더 짧은 반감기로 인해, 아칼라브루티닙 및 자누브루티닙은 >95% BTK 점유율(BTKO)을 유지하기 위해 1일 2회 투여되며, 표적 이탈(off-target) 효과의 위험성이 더 낮다. 그러나, 감염, 심방 세동 및 출혈과 같은 부작용이 이들 작용제의 임상적 이점을 제한할 수 있다. 따라서, 더 짧은 요법 지속기간으로 효능을 개선할 수 있는 독성이 더 적은 신규한 더 특이적인 BTK 억제제에 대한 임상적 필요성이 존재한다.
화학식 III의 화합물은 B-세포 악성 종양 또는 자가면역 장애를 갖는 환자에 대한 잠재적인 치료제로서의 경구 활성, 강력, 공유 및 고도로 선택적인 BTK 억제제로서 개발되고 있다. 이러한 인간 최초(FIH) 연구는 건강한 참가자에 단회 상승 용량(SAD) 또는 다회 상승 용량(MAD)으로서 경구 투여될 때, 화학식 III의 화합물의 안전성, 내약성, 약동학(PK), 및 약력학(PD; BTKO)을 평가하고자 설계되었다. 화학식 III의 화합물의 안전성, 내약성, PK, 및 PD BTKO에 대한 성별, 음식, 및 고체 캡슐 제형의 영향을 또한 평가하였다.
이 연구로부터의 데이터는 의미 있는 BTK 억제제 효능을 얻으려면 >90 내지 95% BTKO가 필요하다는 현재 허용되는 패러다임을 조사하는 데 또한 사용되었다. BTKO의 동역학은 PK 노출 및 표적 턴오버의 동역학에 따라 달라지며, 이는 정량적 PK/PD 모델로 가장 잘 포착된다.
방법
연구 참가자 - 18 내지 58세이며, 체질량지수(BMI)가 18 내지 30 kg/m2이고, 체중이 ≥50 kg이고, 병력, 신체검사, 임상 실험실 평가, 및 12-리드 심전도(ECG)에 기초하여 건강하다고 여겨지는 지원자가 이 연구에 등록하였다. 여성은 수술에 의해 불임이거나 폐경 후여야 했다. 주요 배제 기준은 임상적으로 심각한 의학적 병을 현재 앓고 있거나 앓았던 병력 및 5년 이내의 악성 종양 병력이다.
연구 사이트와 연관된 독립적인 윤리 위원회는 연구 프로토콜 및 수정을 검토하고 승인하였다. 이 연구는, 헬싱키 선언에 기원하며 의약품 임상 시험 실시 기준에 대한 국제 조화 회의(International Conference on Harmonization for Good Clinical Practices) 가이드라인 및 적용가능한 지역 및 규제 요건에 부합하는 윤리적 원칙에 따라 수행되었다. 연구 등록 전에 서면 동의를 얻었다.
연구 설계 - 이러한 1상, 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 단일-중심 연구 (NCT03607513; EudraCT 2018-000428-32)를 벨기에 머크셈 소재의 Janssen Clinical Pharmacology Unit에서 2018년 7월과 2019년 8월 사이에 수행하였다. 이 연구는 2개의 별개의 파트를 포함하였다; 파트 1은 화학식 III의 화합물의 SAD를 실험하였고 파트 2는 화학식 III의 화합물의 MAD를 평가하였다.
파트 1
절식 상태에서 참가자에서 화학식 III의 화합물 경구 용액(4, 12, 36, 100, 200, 400 mg)의 6회 용량에 대해 안전성, 내약성, PK, 및 BTKO를 평가하였다. SAD 파트는 각각 8명의 참가자의 10개의 코호트를 포함하였다(도 1). 화학식 III의 화합물 경구 용액을 수용하는 각각의 코호트(코호트 1 내지 코호트 9)에서, 6명의 참가자를 무작위화하여 화학식 III의 화합물을 받도록 하고 2명은 위약을 받도록 하였다. 코호트 10의 모든 참가자는 화학식 III의 화합물을 경구 캡슐로 받았다. 모든 10개의 코호트가 2명의 센티넬 참가자를 포함하였는데, 이들은 코호트의 나머지보다 약 24시간 전에 투여 받았다. 화학식 III의 화합물 경구 용액을 받는 코호트에서, 1명의 센티넬 참가자는 화학식 III의 화합물을 받았고 다른 1명은 위약을 받았다.
6개의 남성 용량 증량 코호트는 절식 상태에서 4, 12, 36, 100, 200, 400 mg의 화학식 III의 화합물 또는 위약 용액의 단일 경구 용량을 받았다. 참가자가 절식 상태에서 경구 용액으로서 36 또는 100 mg 용량의 화학식 III의 화합물 또는 위약을 받은 2개의 여성 코호트에서 성별 효과를 평가하였다. 고지방 조식 후 경구 용액으로서 화학식 III의 화합물 100 mg 또는 위약을 받는 남성 코호트에서 음식 효과를 평가하였다.
절식 상태에서 3×35 mg(105 mg)의 화학식 III의 화합물을 받은 추가 남성 코호트(코호트 10)에서 화학식 III의 화합물의 고체 용량 제형의 안전성, 내약성 및 PK를 평가하였다. 모든 참가자가 동일한 용량의 화학식 III의 화합물을 받기 때문에, 이 코호트는 맹검이 아니었다.
파트 2
활성 연구 약물을 받는 총 18명의 참가자(남성: 9, 여성: 9)를 갖는 3개의 용량 증량 코호트에서 다회 화학식 III의 화합물 투여 후 안전성, 내약성, PK, 및 BTKO를 평가하였다. 각각의 코호트에서, 3명의 남성 및 3명의 여성을 무작위화하여 36 mg 1일 1회(QD), 100 mg QD, 또는 200 mg QD 화학식 III의 화합물 경구 용액을 받도록 하고 3명의 참가자(남성: 2명; 여성: 1명)는 위약을 받도록 하였다. 각각의 코호트에서의 2명의 남성 참가자는 센티넬 참가자의 역할을 하였다: 1명은 화학식 III의 화합물을 받았고 다른 1명은 코호트의 다른 참가자보다 약 48시간 전에 위약을 받았다. 용량 증량 결정을 내리기 전에 모든 안전성 및 내약성 데이터(추적 방문을 통해), PK 데이터(마지막 용량 투여 후 적어도 24시간까지), 및 모든 이용가능한 PD 데이터를 각각의 코호트로부터 검토하였다.
파트 2 동안 투여되는 용량은, 반복 투여 후 화학식 III의 화합물의 예측된 PK 및 표적 점유율을 고려하여, 이전 코호트로부터 얻은 안전성, 내약성, PK 및 PD 데이터 및 파트 1에서 얻은 데이터에 기초하여 결정되었다.
연구 평가
안전성 - 안전성 평가는 연구 전체에 걸쳐 보고된 치료 관련 유해 사건(TEAE)의 유형, 발생률 및 중증도, 및 병용 약물 보고, 임상 실험실 시험, 신체검사, 활력 징후 측정, 및 미리 정의된 시점에 평가된 ECG에 기초하였다. TEAE 및 심각한 TEAE는 국제 의학 용어(Medical Dictionary for Regulatory Activities)(MedDRA 버전 21.0)를 사용하여 코딩되었고 기관계 대분류(system-organ class, SOC) 및 바람직한 용어에 의해 요약되었다.
약동학적 특성
샘플 수집 - 화학식 III의 화합물의 PK 평가를 위해, 파트 1에서 투여 전 및 투여 후 15분, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48, 및 72시간에 정맥혈 샘플(각각 2 내지 4 mL)을 수집하였다. 파트 2에서, 일수 1에 투여 전 및 투여 후 15분, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12시간에, 일수 2 내지 일수 9에 투여 후 1시간에, 그리고 일수 10에 투여 전 및 마지막 투여 후 15분, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 및 72시간에 샘플을 수집하였다. 과학 검증된, 특이적인, 그리고 민감한 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 혈장 샘플을 분석하여 화학식 III의 화합물의 농도를 결정하였다.
검증된 Phoenix® WinNonlin® (버전 8.0, Certara L.P.)을 사용한 비구획 방법을 사용하여 화학식 III의 화합물 샘플에 대한 PK 분석을 수행하였다. 추정 PK 파라미터는 최대 관찰 혈장 농도(C최대), C최대에 도달하는 시간(t최대), 투여 간격 동안 최소 관찰 혈장 농도(C최소), 24시간 투여 간격 동안 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24), 시간 0부터 마지막 측정 가능 농도의 시간까지의 AUC(AUC마지막), 시간 0부터 무한 시간까지의 AUC(AUC∞), 지배적 반감기(t1/2, dom), 겉보기 제거 반감기(t1/2, λz), C최대에 기초한 관찰 축적 비(ARC최대), AUC에 기초한 관찰 축적 비(ARAUC), 퍼센트 용량으로서의 소변 내로 배출되는 약물의 양, 및 약물의 신장 클리어런스(CLR)를 포함하였다.
약력학(BTKO) - 파트 1에서, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 유리 BTK 수준을 측정하고 %BTKO를 계산하기 위해 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 및 72시간에 정맥혈 샘플(8 mL)을 수집하였다. 파트 2에서, 일수 1에 투여 전 및 투여 후 2, 4, 및 8시간에; 일수 2 내지 일수 10에 투여 전 및 투여 후 4시간에; 그리고 마지막 투여 후 24, 48, 및 72 시간에 및 추적 방문에서 혈액 샘플을 채취하였다.
PBMC를 전혈로부터 단리한 후, 용해시키고 커스텀 스트렙타비딘-코팅된 Meso Scale Discovery(MSD) 면역검정을 사용하여 BTK 점유율의 측정을 위해 준비하였다. 100% × ([기준선 유리 BTK - 치료 시 유리 BTK] /기준선 유리 BTK)로서 퍼센트 점유율을 계산하였다.
PK/PD 모델링 및 시뮬레이션 - PK/PD 모델에서, 1차 흡수 및 제거를 갖는 2-구획 집단 PK(popPK) 모델을 사용하여 PK 데이터를 피팅하였다. 모델을 겉보기 클리어런스(CL/F), 중심 구획의 겉보기 분포 부피(V2/F), 겉보기 구획간 클리어런스(Q/F), 주변 구획의 겉보기 분포 부피(V3/F), 및 1차 흡수 속도 상수(Ka)의 측면에서 파라미터화하였다. CL/F, V2/F, Q/F, 및 Ka에는 개체간 변산도가 포함되었다. popPK 모델의 개발 후에, popPK 모델로부터의 개별 추정치에 기초하여 PK/PD 모델을 후속하여 개발하였다.
기계론적 공유 결합 모델(도 2)을 사용하여 화학식 III의 화합물의 수용체 점유율을 기술하였다. 결합 모델을 기술하는 식이 식 1 내지 식 5에 나타나 있다.
[식 1]
여기서, fu는 화학식 III의 화합물 비결합 분획이고 C는 nM 단위의 농도이다. 평형 투석 기술을 사용하여 인간 혈장 내의 단백질에 결합하는 화학식 III의 화합물의 농도 의존성을 평가한 연구로부터의 데이터를 사용하여 유리 분획 식을 개발하였다.
[식 2]
[식 3]
[식 4]
[식 5]
여기서, 기호는 유리 BTK 단백질 농도(BTK), 약물-BTK 복합체(BTKb) 및 공유 결합된 복합체(BTKi)를 나타낸다. 방정식의 속도 상수는 BTK 합성의 0차 속도(ksyn); 유리 BTK 분해의 1차 속도(kdegf); 공유 결합된 복합체 분해의 1차 속도(Kdegi); 약물-BTK 결합의 결합 속도(kon); 약물-BTK 결합의 해리 속도(koff). C1은 중심 구획의 농도이다. BTK0은 BTK의 기준선 값이다. 유리 BTK 및 공유 결합된 복합체의 분해 속도는 동일한 것으로 가정된다.
MAD 코호트에 대한 다회 투여 후 %BTKO 예측을 개선하고 후속 환자-최초(first-in-patient) 종양학 연구의 시작 용량을 선택하는 데 도움을 주기 위해, 시험관내 및 생체내 BTKO 데이터에 기초한 이전의 기계론적 PK/PD 모델을 FIH 연구의 SAD 코호트로부터 수집한 임상 PK/BTKO 데이터로 업데이트하였다. 반-기계론적 PK/PD 모델을 사용하여 다양한 용량 요법 후에 %BTKO를 시뮬레이션하였다. 평가된 투약 요법은 12 mg, 36 mg, 70 mg, 100 mg, 140 mg, 200 mg QD 용량을 포함하였다. 시뮬레이션 참가자를 분석 데이터세트로부터 무작위로 샘플링하였다(n=1000). BTKO는 의미 있는 임상 효능으로서 90%를 목표로 하였다. MAD 코호트에서 관찰된 %BTKO를 모델 예측과 비교하였다.
일단 MAD 데이터가 이용가능하면, 반-기계론적 PK/PD 모델을 SAD 및 MAD 코호트로부터의 획득된 데이터로 업데이트하였다. popPK 분석에서 평가된 공변량이 표 4에 나타나 있다. popPK 분석에서의 모든 공변량 효과를, 체중, 음식 효과, 및 약물 제형을 제외하고, 중심 구획(CL/F) 단독으로부터의 클리어런스에 대해 평가하였다. 체중을 구조적 모델에 포함시켰다(CL/F, V2/F, Q/F에서 공변량으로서). 클리어런스 파라미터에 대해 0.75 및 부피 파라미터에 대해 1의 검정력 값을 갖는 알로메트릭 함수를 사용하여 체중을 공변량으로서 조사하였다. 음식 효과 및 약물 제형을 Ka에 대해 평가하였다. 후진 제거(명목 p<0.001, 즉 자유도 1로 10.83의 목적 함수 값 변화)를 갖는 전체 모델 접근법을 사용하여 공변량 모델 선택을 수행하였다. 공변량 모델은 처음에 통계적으로 유의한 모든 관심 공변량을 사용하여 개발되었으며, 이어서 각 PK 파라미터의 전형적인 값의 10% 미만의 효과 크기를 갖는 공변량을 제거함으로써 환원되었다. 이러한 감소된 모델은 PD 모델에 후속적으로 사용된 최종 모드로 간주되었다. 모델 선택은 그래픽 평가, 경쟁 모델 간 목적 함수 값의 통계적으로 유의한 차이에 의해 결정되었다. 예측-수정 시각적 예측 검사(pcVPC; n=1000 복제물)를 사용하여 최종 모델의 성능을 평가하였다.
소프트웨어
반-기계론적 PK/PD 모델은 NONMEM(버전 7.3.0, ICON Development Solutions LLC, 미국 메릴랜드주 에를리코트 시티 소재)을 사용하여 수행하였다. 모델 검증 절차를 포함하는 NONMEM의 사용은 Perl-speaks-NONMEM(버전 4.6.0, NONMEM과 호환가능한 프론트-엔드 프로그램)의 환경 내에서 용이하게 이루어졌다. 데이터 관리, 탐색적 분석, 진단 그래픽, 및 데이터와 NONMEM 출력의 후처리는 R(버전 3.4.1, The R Project for Statistical Computing, 통계 소프트웨어)을 사용하여 수행되었다. 모든 분석은 우수 의약품 자동화 제조 기준(Good Automated Manufacturing Practice)에 기초하여 그리고 21 CFR 파트 11 및 의약품 임상 시험 실시 기준(Good Clinical Practice) 규제에 따라, 검증된 환경인 고성능 약력학 플랫폼 시스템(High Performance Pharmacometrics Platform System)(Rudraya Sonic 버전 4 이상)에서 수행되었다.
통계 분석
이것이 1상 FIH 연구라는 점을 고려할 때, 형식 통계 샘플 크기 계산은 적절하지 않아 수행하지 않았다. 등록된 참가자의 수는 이러한 초기 개발 용량-증량 연구에 사용되는 통상적인 규모와 일치하였으며, 안전성과 내약성을 임상적으로 판단하고 PK 및 PD 프로파일을 의미 있게 평가할 수 있을 것으로 예상되었다.
화학식 III의 화합물 혈장 농도 데이터 및 그의 유도된 PK 파라미터, %BTKO, 및 안정성을, 설명적 통계를 사용하여 요약하였다. PK 분석 세트는 적어도 하나의 용량의 화학식 III의 화합물을 받은 참가자를 포함하였다. PK 분석 세트는 적어도 하나의 용량의 화학식 III의 화합물 또는 위약을 받은 모든 참가자로 구성되었고, 적어도 1개의 투여 후 PD 평가를 가졌다. 안전성 분석은 적어도 하나의 용량의 화학식 III의 화합물 또는 위약을 받은 모든 참가자를 포함하였다.
결과
참가자 성향 및 인구통계
파트 1에서, 60명의 참가자는 화학식 III의 화합물의 단회 투여를 받았고 18명은 위약을 받았다. 파트 2에서 다회 투여를 평가하기 위해, 18명의 참가자는 화학식 III의 화합물을 받았고 9명의 참가자는 위약을 받았다. 전반적으로, 인구통계학적 특징은 파트 1 또는 파트 2에서 그룹 간에 유사하였다. 대부분의 참가자는 백인이었다(파트 1: 74/78 [94.9%]; 파트 2: 26/27 [96.3%]). 파트 1에서, 참가자의 평균 연령은 45.8세(범위: 21 내지 58세)였고 평균 체질량 지수(BMI)는 24.93 kg/m2(범위: 19.4 내지 29.2 kg/m2)였다. 파트 2에서, 평균 연령은 48.6세(범위: 25 내지 58세)였고 평균 BMI는 24.95 kg/m2(범위: 19.1 내지 29.9 kg/m2)였다.
안전성
전반적으로, TEAE의 성질 및 발생률은 단일 및 다회 투여 후 화학식 III의 화합물-치료된 참가자 및 위약-치료된 참가자에서 유사하였다. 파트 1 및 파트 2에서, 상응하는 위약 그룹의 참가자 9명(50.0%) 및 9명(100.0%)과 비교하여, 화학식 III의 화합물을 받은 참가자 24명(40.0%) 및 14명(77.8%)이 적어도 1개의 TEAE를 가졌다(표 1). 모든 TEAE는 중증도가 경도 내지 중등도로 등급이 매겨졌다.
[표 1]
파트 1에서, 화학식 III의 화합물-치료된 환자 중에, 가장 일반적인(≥5%) TEAE는 두통(위약에서 16.7% 대비 13.3%) 및 코막힘(위약에서 0 대비 5%)이었다. 파트 2에서, 투여 부위 자극(ECG 전극 접착 부위 자극)은 가장 빈번하게 보고되는 TEAE였다(화학식 III의 화합물, 16.7% [3/18] 대 위약, 11.1% [0 내지 1/9])였고, 그 후에 복부 불편함, 요통, 안면 홍조, 감각이상, 역류, 및 피부 반응(ECG 전극 접착 부위에서의 반응) (각각에 대해 화학식 III의 화합물, 11.1% [2/18] 대 위약, 11.1% [0 내지 1/9]). 파트 2(화학식 III의 화합물 200 mg 그룹)로부터의 오직 1명의 참가자만 경도 트랜스아미나제 증가의 TEAE로 인해 투여 8일 후 중단되었고, 수준은 화학식 III의 화합물의 마지막 용량의 투여 12일 후에 추적조사 시 정상 범위 내로 회복되었다.
두 파트 모두에서 보고된 TEAE에는 용량 관련, 성별 관련 또는 음식 관련 차이가 없었다. 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나 가능성이 매우 높은 것으로 여겨지는 심각한 TEAE 또는 TEAE는 보고되지 않았다. 또한, 실험실 파라미터, 활력 징후, 신체 검사, 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
[표 2]
약동학적 특성
파트 1
건강한 남성에서 절식 상태에서 화학식 III의 화합물 경구 용액의 단회 투여 후, 피크 혈장 농도가 1시간 이내에 발생하고 이어서 다중지수 방식으로 감소하였다(도 3). 화학식 III의 화합물은 투여 후 0.5 내지 1시간의 중앙값 t최대로 표시되는 바와 같이 전신 순환계로 빠르게 흡수되었다.
화학식 III의 화합물의 평균 C최대, AUC마지막, 및 AUC는 4 내지 400 mg의 용량 범위에 걸쳐 증가하였으나 용량이 증가함에 따라 용량에 비례하는 것보다는 적었다(표 2). 평균 t1/2,dom 값은 4 내지 400 mg의 용량 범위에서 1.5 내지 2.2시간 범위로 유사하였다. 평균 t1/2, λz는 용량에 따라 증가하였으며 평균 값이 1.6 내지 13.2시간의 범위였다. 최저 용량(4, 12, 및 36 mg)에서, 혈장 농도가 투여 후 12 내지 24시간에 정량 하한(LLOQ)에 근접함에 따라 평균 t1/2, λz는 평균 t1/2,dom과 유사하였다.
성별 효과
남성 및 여성 참가자에서의 PK 파라미터는 절식 상태에서 경구 용액으로서 36 mg 및 100 mg의 화학식 III의 화합물의 단회 투여 후에 중첩되었다. 36 mg 용량 코호트의 경우, 여성에서의 평균 C최대 및 AUC가 남성에서보다 약 17 내지 27%만큼 약간 더 높았으나; 100 mg 용량이 투여된 여성에서는, 이들 값이 남성에서보다 약 30 내지 35%만큼 더 낮았다(표 2).
초기의 빠른 감쇠(t1/2, dom)의 평균 t1/2는 화학식 III의 화합물의 용량(36 mg 또는 100 mg)과 관계없이 절식 여성에서 1.6시간이었으며, 남성 참가제에 대해 보고된 평균 t1/2, dom(36 mg: 1.6시간; 100 mg: 1.9시간)에 필적하였다. 여성 참가자에서 t1/2,λz는, 각각 36 mg 및 100 mg 용량 그룹에 대해 1.9시간 및 11.6시간의 값으로, 용량에 따라 증가하였다.
음식 효과
고지방식 후 단회 투여의 100 mg의 화학식 III의 화합물의 투여는 농도-시간 프로파일의 피크를 지연시켰고(중앙값 t최대: 2.5시간 대 0.5시간[100 mg 절식 코호트])(도 4), 전체적인 노출에 큰 영향을 주지 않고서 혈장 C최대를 약 70%만큼 낮추었다(표 2). 급식 코호트의 평균 AUC는 절식 코호트와 비교하여 약 15 내지 20% 더 낮았다(표 2). 혈장 농도의 감소 속도는 절식 남성 코호트와 급식 남성 코호트 사이에서 유사하였으며, 평균 t1/2, dom이 각각 1.9 및 2.0시간이었다. 급식 참가자에서 평균 t1/2,λz는 절식 코호트에서 4 mg 내지 400 mg의 용량 범위에 걸쳐 추정되는 값의 범위 내에 있다(표 2).
캡슐 제형
단회 투여의 105 mg의 화학식 III의 화합물을 3x35 mg 캡슐로 투여한 후, 혈장 농도-시간 프로파일의 피크는 다소 지연되었으며, 중앙값 t최대는 100 mg 경구 용액에 대해 0.5시간 대비 1.5시간이었다(표 2). 경구 용액과 비교하여 캡슐 제형의 평균 C최대/용량은 약 64% 더 낮은 반면, 평균 AUC/용량은 약 31% 내지 41% 더 낮았다.
파트 2
일수 1에, 평균 PK 프로파일은 용량에 따라 증가하였고, 화학식 III의 화합물은 신속하게 흡수되었으며 평균 t최대는 투여 후 1.25 내지 1.77시간의 범위였다(표 3). 평균 투여 전 농도와 투여 1시간 후 농도는 각 용량 그룹 내에서 일수 2 내지 일수 9에 걸쳐 유사하게 유지되었으며, 이는 화학식 III의 화합물 혈장 농도가 두 번째 용량에 의해 정상 상태에 도달하였음을 시사한다(도 5). 일수 1에 관찰된 프로파일과 비교하여, 일수 10의 혈장 농도-시간 프로파일은 유사하거나 다소 더 높았지만 후속적으로 다중지수 방식으로 감소하였다(도 5). 36 mg 및 100 mg의 매일 투여 후에 화학식 III의 화합물의 축적이 관찰되지 않았고, 평균 (SD) ARAUC는 각각 0.968 (0.101) 및 0.950 (0.237)이었다. 200 mg의 화학식 III의 화합물이 다회 투여 후 최소의 축적이 관찰되었고 평균 (SD) ARAUC는 1.21 (0.180)이었다. 200 mg의 화학식 III의 화합물의 매일 경구 투여 후에 화학식 III의 화합물의 변화되지 않은 신장 제거율은 무시할 수 있었다 (표 3).
[표 3]
[표 4]
약력학적 특성
절식 상태에서 단회 경구 용액 투여 후 BTKO - 남성 참가제에서, %BTKO는 화학식 III의 화합물 용량이 증가함에 따라 증가하였고 ≥100 mg의 용량의 투여 후 4시간에 100%에 근접하였다(도 6). 화학식 III의 화합물의 혈장 농도는 투여 12시간 후에 <LLOQ로 감소하였지만, BKTO의 지속기간은 ≥100 mg의 화학식 III의 화합물이 투여된 코호트에 대해 최대 72시간이었다(도 6). 추적조사 방문(마지막 투여 후 7 내지 14일)에, 평균 %BTKO 값은 모든 치료 그룹에서 ≤42%였으며, 일부 그룹에서 높은 변산도를 갖는다. 새로운 PK 및 BTKO 데이터는 BTKO가 C최대보다는 화학식 III의 화합물 AUCss와 밀접하게 연관됨을 입증하였다.
용액 제형(100 mg)의 절식 투여와 비교하여, 고지방 조식 후 용액 제형의 투여(100 mg) 후 피크 평균 %BTKO 값이 지연되었고 다소 더 낮았다(급식 상태: 73% [투여 후 8시간에)]; 절식 상태: 86% [투여 후 4시간에]).
36 mg 또는 100 mg의 화학식 III의 화합물을 받은 여성에서 평균 %BTKO 값은 동일한 용량을 받은 남성 참가자와 유사하였다. 36 mg 용량의 투여 후 4시간에, 평균 %BTKO 값은 남성에서 39%였고 여성에서 55%였으며, 100 mg의 화학식 III의 화합물을 투여할 때 각각 86% 대 81%였다.
절식 상태에서 단일 캡슐 제형 투여 후 BTKO - 평균 %BTKO는 100 mg 경구 용액의 절식 투여와 비교하여 105 mg의 화학식 III의 화합물 캡슐 제형이 투여된 남성에서 감소되었다. 투여 후 4시간에, 평균 %BTKO는 100 mg 경구 용액(86%)보다 105 mg 캡슐 제형(54%)에 대해 약 37% 더 낮았고, 투여 후 24시간에 약 30% 더 낮았다(각각 53% 대 76%)(도 4).
화학식 III의 화합물 경구 용액의 다회 투여 후 BTKO - 화학식 III의 화합물을 다회 1일 1회 투여 후 PBMC에서 %BTKO의 축적을 관찰하였다. 투여 후 4시간에, 평균 %BTKO는 36 mg 용량 그룹에서 34%(일수 1)로부터 80%(일수 10)까지 증가하였고 100 mg 그룹에서 61%(일수 1)로부터 91%(일수 10)까지 증가하였다. 반면에, 200 mg 용량 그룹에서, 평균 %BTKO는 일수 1(94%)로부터 명백하였고 일수 10(98%)에 유지되었다. 일수 10의 투여 후 24시간에 3가지 화학식 III의 화합물 용량(36, 100, 및 200 mg) 모두에서의 평균 %BTKO가 높게(68% 대 79%) 유지되었다. 추적조사 방문(투여 후 7 내지 14일)에, 평균 %BTKO 값은 모든 치료 그룹에서 <40%였으며, 일부 그룹에서 높은 변산도를 갖는다.
PK/PD 모델링 및 시뮬레이션 - 처음 5개의 SAD 코호트로부터의 화학식 III의 화합물 혈장 농도는 CL/F, V1/F, V2/F, Q/F 및 Ka에서 IIV를 사용한 1차 흡착 및 1차 제거를 포함하는 2-구획 모델로 가장 잘 기술되었다. 추가적으로, CL/F와 V1/F 사이에 상관항이 포함되었다. 후속하여 결합 속도 kon 및 기준선 유리 BTK에 대한 IIV를 사용하여, BTK를 기술하기 위해 popPK 모델로부터의 개별 추정치에 기초하여 PK/PD 모델을 개발하였다. 파라미터 추정치는 표 5에 나타나 있으며 적합도 플롯이 도 9 및 도 10에 나타나 있다. 모든 모델 파라미터는 모든 구조적 PK/PD 파라미터 추정치에 대해 20% 이하의 상대 표준 오차로 합리적으로 잘 추정되었다. PK/PD 모델에 기초하여, MAD 코호트에서 %BTK 점유율을 예측하기 위해 시뮬레이션을 수행하였다(도 5). SAD 코호트로부터의 데이터에 기초한 MAD 코호트의 모델-예측 %BTKO는 관찰된 %BTKO와 일치하였다(표 6).
[표 5]
[표 6]
PK/PD 모델을 FIH 연구로부터 획득한 데이터로 다시 업데이트하였다. PK/PD 데이터세트는 105명의 참가자로부터의 1509개의 화학식 III의 화합물 농도-시간 데이터점 및 1335개의 유리 BTK 데이터점을 포함하였고, SAD 및 MAD 코호트 모두로부터의 화학식 III의 화합물 혈장 농도는 CL/F, V1/F, V2/F, Q/F 및 Ka에서 IIV를 사용한 1차 흡착 및 1차 제거를 포함하는 2-구획 모델로 기술되었다. 추가적으로, CL/F와 V1/F, Q/F와 V2/F 사이에 상관항이 포함되었다. 잔차 오차는 조합된 부가 및 비례 오차 모델에 의해 가장 잘 기술되었다. 최종 popPK 모델에 보유된 공변량 효과는 CL/F, V1/F, V2/F 및 Q/F에 대한 체중의 효과, 음식 효과 및 Ka에 대한 약물 제형 효과였다. 시험된 다른 공변량은 통계적으로 유의하지 않았다. pcVPC는 도 11에 나타나 있고, 최종 PKPD 모델은 중앙값 농도-시간 프로파일을 적절하게 포착하였다.
논의
약물요법의 전반적인 맥락에서, BTK 억제제는 다양한 유형의 B-세포 악성 종양의 치료에 이용가능한 요법을 유의하게 확장시킨 유망한 신규한 제제이다. 이러한 FIH 1상 연구는, 우려되는 안전성 신호 없이, 신규한 BTK 억제제인 화학식 III의 화합물의 경구 용액을 최대 400 mg의 단회 투여로 그리고 10일 동안 그리고 최대 200 mg의 다회 1일 투여로 투여할 수 있음을 입증하였다. ≥100 mg의 화학식 III의 화합물의 단회 및 다회 투여 후에 ≥90%(평균)의 최대 %BTKO가 달성되었다. SAD 및 MAD 코호트에서 동일한 용량에 대해 보고된 %BTKO 사이에서 높은 변산도가 나타났다. BTKO의 이러한 높은 변산도는 음식 효과에 기인할 수 있고; SAD 코호트에서, 참가자는 절식 상태에서 투여되지만, MAD 코호트에서, 참가자는 절식 상태가 아니었다.
안전성 프로파일은, 화학식 III의 화합물의 단회 투여 후 참가자의 40%에서 그리고 다회 투여 후 참가자의 78%에서 TEAE가 발생하였음을 나타내었다. 단회 투여 후 가장 일반적인 TEAE는 두통 및 코막힘이었고, 다회 투여 후에는 투여 부위 자극, 복부 불편함, 요통, 안면 홍조, 감각이상, 역류, 및 피부 반응이 가장 일반적이었다. 모든 사건은 경도 내지 중등도의 중증도를 가졌으며 연구 종료에 의해 해결되었다. 연구의 두 파트 모두에서 보고된 모든 TEAE는 추적 조사에 의해 해결되었고 화학식 III의 화합물의 용량의 증가에 따른 TEAE의 빈도 또는 유형의 명백한 증가는 없었다. 또한, TEAE의 발생률 및 중증도에서 성별- 또는 음식-관련 차이는 보고되지 않았다. 임상적으로 관련된 ECG 변화 또는 관련 심장 또는 심혈관 TEAE는 없었다.
화학식 III의 화합물의 PK 프로파일은 단회 투여 후 1시간 이내에 그리고 다회 투여 후 2시간 이내에 도달된 피크 농도로 신속한 흡수를 입증하였다. C최대에 도달한 후, 화학식 III의 화합물의 혈장 농도는 다중지수 방식으로 신속하게 감소되었다. PK는 선형이었지만, 정상 상태에서 4 내지 400 mg의 단일 용량 범위 및 36 내지 200 mg의 QD 다중 용량 범위에 걸쳐 용량-비례적인 것보다 작았고, 10일 반복 투여 후에도 축적이 거의 또는 전혀 없었고 시간 의존성이 관찰되지 않았다. 성별은 화학식 III의 화합물의 PK에 실질적인 영향을 미치지 않았다. 음식은 t최대를 지연시켰고 C최대를 약 70%만큼 감소시켰고; 전체 노출은 절식 상태에 비해 급식 상태에서 약 15 내지 20% 더 낮았다. 캡슐 제형은 PK 프로파일에 영향을 미쳤으며, 이는 경구 용액의 유사한 용량과 비교하여 더 느린 흡수 및 -64% 더 낮은 C최대 및 31% 내지 41% 더 낮은 AUC를 나타낸다.
PBMC에서 %BTKO로서 약력학을 평가하였다. 목표 점유율은 용량 의존적이었고, 화학식 III의 화합물 ≥100 mg의 단회 및 다회 투여 후에 전형적으로 투여 4시간 이내에 완전한 최대 BTKO에 근접하였다. BTKO의 지속기간은 오래 지속되어, >100 mg의 화학식 III의 화합물을 받은 코호트에 대해 투여 후 72시간에 검출 가능한 정도로 남아 있었다. 화학식 III의 화합물의 다회 경구 투여 후에, 평균 BTKO 값은 일수 3과 일수 7 사이에 정상 상태에 도달하는 것으로 나타났다. 화학식 III의 화합물의 혈장 농도의 축적은 거의 관찰되지 않았지만, 단일 용량 투여와 비교하여 다중 용량 투여 후에 BTKO의 더 낮은 변산도가 관찰되었다. 이는, 화학식 III의 화합물의 피크 혈장 농도가 달성되었을 때에, 투여 몇 시간 이내에 취한 샘플에서 특히 명백하였다. 화학식 III의 화합물의 평균 혈장 농도가 감소하고 일수 10에 마지막 투여 후 24시간 내에 LLOQ에 근접함에 따라, 모든 용량 그룹에서 평균 BTKO는 각각 투여 후 24시간 및 72시간에 65% 및 30% 초과로 유지되었다. 이러한 발견은 다른 공유 BTK 억제제에 대해 보고된 목표 점유율 데이터와 일치한다. 건강한 지원자에서 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 및 자누브루티닙에 대해 건강한 지원자의 공개된 목표 점유율 데이터는 없지만; B-세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 말초 혈액에서 ≥ 95%의 중앙값 BTKO가 관찰되었다. 화학식 III의 화합물의 비가역적 BTK 억제를 기술하기 위해 반-기계론적 PK/PD 모델을 개발하였다. 처음 5개의 SAD 코호트의 임상 데이터를 갖는 PK/PD 모델을 사용하여 %BTKO를 예측하고 이 연구의 파트 2(즉, MAD 부분)에 대한 용량의 선택에 도움을 주었다. PK/PD 모델은 용량-증량의 결정을 안내하였다. SAD 코호트로부터의 데이터에 기초한 MAD 코호트의 모델-예측 %BTKO는 일단 데이터가 이용가능하게 되면 관찰된 MAD %BTKO와 일치하였다. 음식 효과 및 투여 제형 효과는 FIH 연구로부터의 모든 데이터가 이용가능할 때 PK/PD 모델이 추가로 업데이트될 때 관찰된 화학식 III의 화합물 PK 변산도에 상당히 기여하는 공변량으로서 확인되었다.
4 내지 400 mg의 화학식 III의 화합물의 단회 투여 및 36 내지 200 mg의 화학식 III의 화합물의 다회 투여 QD × 10일은 안전하고 내약성이 양호하였으며 지속적인 개발에 유리한 PK/PD 특성을 가졌다. 관찰된 데이터, PK/BTKO 모델링, 및 경구 캡슐 코호트로부터의 데이터는 B-세포 비호지킨 림프종 및 CLL에서 환자-최초 연구를 위한 시작 용량 계획으로 단일 작용제로서 그리고 조합으로서 140 mg QD의 선택을 안내하였다(NCT04210219 및 NCT04657224).
[표 7]
실시예 2 - 브루톤 티로신 키나제의 강력하고 선택적인 공유 억제제인 화학식 III의 화합물의 발견 및 전임상 특성
서론 - 비수용체 세포질 티로신 키나제의 Tec 패밀리의 구성원인 브루톤 티로신 키나제(BTK)는 B 세포 수용체(BCR)를 통해 B 세포 활성화에서 중요한 역할을 한다. 브루톤 티로신 키나제는 또한 Fey 수용체를 통해 대식세포 활성화, 염증이 있는 관절의 혈소판 미세입자 생성 및 파골세포 활성화에서 중요한 역할을 한다. BTK 단백질은 T 세포, 혈장 세포 및 자연 살해 세포를 제외한 대부분의 조혈 세포에서 발현된다. 업스트림 Src-패밀리 키나제(BLK, LYN, 및 FYN1,10) 및 SYK 티로신 키나제는 BTK를 활성화하며, 이는 이어서 포스포리파제-Cγ를 포스포릴화하고 활성화시켜, NF-kB 및 미토겐-활성화 단백질 키나제 경로의 칼슘 동원 및 활성화를 초래한다.
발암성 BCR 신호전달에서 BTK의 핵심 역할을 고려하여, BTK 억제제는 B-세포 혈액학적 악성 종양에서 광범위하게 연구되어 왔다. 다수의 증거는 BCR을 통한 신호전달이 B-세포 악성 종양의 생존력을 유지하는 데 필요함을 시사한다. 예를 들어, 기능성 BCR의 발현은 림프종 진행 전체에 걸쳐 유지된다. RNA 간섭에 의한 BCR 성분의 선택적 녹다운은 다수의 B-세포 림프종 세포주에서 아폽토시스를 초래한다. 더욱이, NF-κB via BCR 신호전달의 활성화는 미만성 거대 B-세포 림프종의 활성화된 B-세포 서브타입(ABC-DLBCL)을 포함하는 몇몇 B-세포 종양의 생존에 중요하다. B-세포 수용체 신호전달은 또한 증식하는 만성 림프구성 백혈병 세포에서 활성화된 주요 경로인 것으로 나타났고, 따라서 1차 치료 표적이다. 마지막으로, BCR 신호전달은 또한 조직에서 기질 미세환경 내에서 증가된 폐색을 초래할 수 있고, 이러한 보호 상호작용을 차단하는 것은 순환계로의 종양 세포의 유출로 이어질 수 있으며, 여기서 이들은 화학요법제에 의해 더 쉽게 사멸된다.
3가지 소분자 BTK 억제제 ― 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 및 자누브루티닙(도 12)이 혈액학적 악성 종양의 치료를 위해 승인되어 있다. 이러한 약물의 성공에도 불구하고, 혈액학적 악성 종양의 치료는 상당 부분의 환자가 완전한 반응을 달성하지 못하거나 재발을 경험하기 때문에 여전히 어려운 과제로 남아 있다. 따라서, 상승적 병용 요법으로 전환적 효능을 달성할 수 있는 잠재력을 갖는 추가의 고도로 선택적이고 안전한 BTK 억제제가 필요하다.
승인된 BTK 억제 약물 1 내지 3은 높은 키나제 선택성 및 지속된 표적 점유율을 달성하기 위한 생존 전략으로서 공유 표적화 BTK를 검증한다. BTK Cys481 잔기는 단지 10가지 다른 인간 키나제(BMX, TEC, ITK, TXK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, MKK7)에 대해 유사한 위치에 존재하여, 키놈의 작은 분획에 의한 공유 결합 형성에 대한 기회를 제공한다. 또한, 비가역적 공유 억제 메커니즘은 단백질 재합성 속도가 낮을 때 일시적 약동학적 노출로 연장된 약력학적 효과를 달성할 수 있다. BTK의 재합성 속도는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 1일 3.6 내지 31.4%로 추정되었고, 임상 BTK 억제제를 사용한 상응하는 연장된 약력학적 효과가 보고되었다.
결과 및 논의 - 선택성 - 화학식 III의 화합물을 표적외 약리학에 대한 가능성을 평가하기 위해 3개의 선택성 패널에서 평가하였다(표 8). 수용체, 효소 및 이온 채널을 포함하는 다양한 단백질의 패널에서, 화학식 III의 화합물은 54개의 시험 표적 중 어느 것에 대해서도 10 μM에서 50% 초과로 결합하지 않았다. 화학식 III의 화합물의 키나제 표적외 프로필을, 방사측정 키나제 활성 검정(KinaseProfiler™ 및 IC50Profiler™; Eurofins Scientific)을 사용하여 전체 인간 야생형 패널에서 평가하였다(표 9; 도 23). 화학식 III의 화합물은 1 마이크로몰에서 4/278개의 키나제를 50% 초과로 억제하여, BTK 및 공유 억제 가능성이 있는 유사한 Cys 잔기를 갖는 다른 3가지 키나제(BMX, TEC, BLK)를 식별하였다. 후속 농도-반응 실험에서 BMX 및 TEC IC50이 1 마이크로몰 미만인 것으로 확인되었지만, IC50은 이러한 상동 키나제와의 잠재적 공유 상호작용의 속도 성분을 측정하지 못하였다. 네이티브 Ramos B 세포 키놈 검정(KiNativ™; ActivX)에서 화학식 III의 화합물의 세포 키나제 선택성이 확립되었으며, BLK 억제 및 TEC 억제가 검출된 BTK가 주요 표적으로 확인되었다(표 10).
[표 8]
[표 9]
[표 10]
시험관내 흡수, 분포, 대사 및 배설 - 화학식 III의 화합물을 세포 투과성 모델에서 5 μM의 농도에서 평가하였다. Caco-2 모델에서, 화학식 III의 화합물은 유출에 대한 증거에 따라 중간 정도 내지 높은 정도의 투과성을 나타내었다(표 11). MDR1(Pgp)을 과발현하는 MDCK 세포주에서, 유출비는 115 초과였고, Pgp 억제제 엘라크리다의 존재 하에서 A 대 B 투과성이 증가하였으며, 이는 화학식 III의 화합물이 높은 투과성 Pgp 기질임을 나타낸다. 화학식 III의 화합물은 인간에서 3.1%의 유리%로 고도로 결합된 혈장 단백질이며, 이는 전임상 종에서 관찰된 유리 농도에 상응한다. 혈액 대 혈장 분배 연구에서, 화학식 III의 화합물은 주로 래트의 혈액에 분포하고 개와 인간의 경우 주로 혈장에 존재한다.
인간 간세포에서, 화학식 III의 화합물은 단일-산화 및 JV-탈알킬화를 통해 CYP3 A에 의해 그리고 그의 아크릴아미드 작용기에 대한 GSH 접합에 의해 대사된다. 이는 종 전반에 걸쳐 간세포에서 중간 정도의 대사 안정성을 가지며 NADPH로 강화된 인간 장내 마이크로솜에서 천천히 대사된다.
[표 11]
[표 12]
시험관내에서 인간 CYP450을 억제하는 화학식 III의 화합물의 잠재력을, 인간 간 마이크로솜에서 특이적 CYP 프로브 기질과 함께 화학식 III의 화합물을 인큐베이션하고 프로브 대사산물 형성을 측정함으로써 최대 50 μM의 시험 농도까지 조사하였다. 화학식 III의 화합물은 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C19, 또는 2E1의 유의한 억제를 나타내지 않았고; CYP2C8 (IC50: 16 μM), 2D6 (26 μM), 및 3A4 (미다졸람에 대해 25-μM)에 대해 중간 정도의 억제가 관찰되었고, CYP2C9에 대해 더 강력한 억제가 관찰되었다(디클로페낙에 대해 3.0 μM 및 톨부타미드에 대해 5.3 μM)(표 13).
[표 13]
전임상 PK 프로파일 - 전임상 종에서 화학식 III의 화합물의 약동학은 낮은 정도(원숭이) 내지 중간 정도의(래트 및 개) 클리어런스와 0.4시간(래트)으로부터 4.0시간(원숭이)에 이르는 짧은 약물 반감기를 제공하는 중간 정도의 부피 분포(모든 종)를 특징으로 한다(표 14). 이것은 20% 하이드록시 프로필 베타 사이클로덱스트린 용액으로부터 경구 투여 후 처음 2시간 이내에 달성되는 t최대로 전임상 종 전체에 걸쳐 신속하게 흡수되었고 28 내지 75% 범위의 중간 정도 내지 높은 정도의 경구 생체이용률을 가졌다. 특히, 화학식 III의 화합물의 상응하는 약물 노출은 용액에 비해 결정질 현탁액으로부터 달성된 반면, 초기 납 화합물은 결정질 현탁액으로 투여될 때 유의한 경구 생체이용률을 달성하지 못하였다.
[표 14]
시험관내 세포 표적 결합(target engagement) - BTK 점유율의 용량-반응을, Ramos B 세포 점유율 검정을 사용하여 평가하였다. Cys491과의 비가역적 반응은 이를 추가 반응으로부터 배제하고 화학식 III의 화합물과 동일한 결합 부위 및 반응 메커니즘을 이용하는 화학 프로브를 사용하여 유리(미반응) BTK의 선택적 검출을 가능하게 한다. 프로브는 ELISA에 의한 검출을 가능하게 하기 위해 친화도 핸들을 사용하여 유리 BTK를 태깅하는 비오틴 측쇄를 운반한다. 평균 ± SD IC50은 0.021 ± 0.007 μM (n = 11)이었다(도 13).
인간 B 세포에서 BTK 점유율의 동역학을, 5가지 농도(3, 10, 30, 100, 미 300 nM)의 화학식 III의 화합물을 사용하여 평가하였다. 점유율은 농도가 증가함에 따라 크기 및 속도가 증가하여, 2가지 최고 농도(100 및 300 nM)에 대해 40분 이내에 완전한 점유율에 도달하였다(도 14).
생체내 BTK 결합 - BTK 수용체 점유율 및 화학식 III의 화합물의 혈장 농도는 래트에서 단일 경구 투여 후 용량-의존적 방식으로 증가하였다(도 15). 2 mg/kg 이상의 용량은 8시간 및 24시간 후에 지속적인 목표 점유율을 달성하였다(2 mg/kg 투여 후 75% 초과, 3 mg/kg 투여 후 ≥ 88%, 및 10 mg/kg 투여 후 ≥ 99%). 모체 약물 혈장 수준이 감소한 후 24시간까지도 목표 점유율이 유지되었으며, 이는 공유 메커니즘의 특징인 지속적인 BTK 점유율을 나타낸다. 만성 투여 요법에서 7 내지 8시간 동안 70% 내지 80%의 BTK 표적 결합이 설치류 효능 모델에서 항염증 활성과 연관되어 있다는 점을 고려하면, 7.5시간에 75% 표적 결합은 원하는 수준의 표적 결합으로 확인되었다.
콜라겐 유발 관절염의 생체내 활성 - 암컷 Wistar 래트의 래트 CIA 모델을 사용하여 만성 염증에 대한 화학식 III의 화합물의 영향을 정의하고 PK-PD 상관관계를 도출하였다(도 16). YiSaipu™ (재조합 인간 종양 괴사 인자-수용체 (유형 II): IgG1 Fc (rhTNFR:Fc) 융합 단백질; Etanercept™의 바이오제네릭 버전)을 비교기로서 사용하였다. 화학식 III의 화합물은 용량 의존적 방식으로 뒷발 염증을 약화시켰다. 화학식 III의 화합물의 2 mg/kg/일 이상의 용량은 46.6 ng/mL의 C최대 및 324 ng/mL*h의 AUC마지막에 상응하는, 항-TNFα 비교기 치료와 등가인 염증에 대한 효과를 달성하였다. 의미 있는 효능을 달성하는 데 필요한 용량은 이전 표적 결합 연구를 기준으로 24시간에 걸쳐 75% 초과의 BTK 표적 점유 임계값과 상관관계가 있다.
DLBCL 세포주의 시험관내 활성 - NFκB 신호전달은 인터류킨(IL)-6 및 IL-10을 포함하는 다수의 사이토카인의 분비를 조절한다. ABC-DLBCL OC1-LY-10 세포에 의한 IL-6 및 IL-10의 분비를, MesoScale 검정을 사용하여 측정하였다. 6개의 독립적인 실험에 걸친 화학식 III의 화합물의 평균 ± SEM IC50 값은 IL-6에 대해 16 ± 3 nM 및 IL-10에 대해 18 ± 7 nM인 것으로 결정되었다. 화학식 III의 화합물의 항증식 활성을 결정하기 위해, 몇몇 ABC-DLBCL 세포주 ― OCLLY-3, OC1-LY-10, TMD8, 및 HBL-1 ―를 8일 동안 처리하였다. CD79b-돌연변이 ABC-DLBCL 세포주(OCL LY10, TMD8, HBL-1)에서, 화학식 III의 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값으로 항증식 활성을 나타내었다(도 17; 표 15). NF-kB 신호전달 경로에서 BTK의 하류에 CARD 11 돌연변이를 보유하는 OCLLY-3 세포주는 최대 2 μM까지 화학식 III의 화합물에 완전히 둔감하였다. 2가지 실험에서, OCLLY-3 세포는 최대 10 μM까지의 모든 농도에서 화학식 III의 화합물에 둔감하였다. 이러한 결과는 고전적 NF-kB 경로에 의해 유도된 림프종 환자에서 화학식 III의 화합물의 인간-최초 시험을 뒷받침한다.
[표 15]
ABC-DLBCL 이종이식편 및 림프종의 PDX 마우스 모델에서의 생체내 효능 - 생체내 NFkB 신호전달에 대한 화학식 III의 화합물의 효과를 평가하기 위해, 단일 용량 투여 후 2, 4, 8, 12, 16 및 24시간에 0, 1, 3, 10, 30 및 100 mg/kg의 화학식 III의 화합물로 처리된 OCLLY10 DLBCL 종양이 이식된 NSG 마우스의 혈청 내 순환 인간 IL-10 수준을 분석하였다. 인간 IL-10 수준은 투여 2시간 후 비히클 대조군의 약 50%로 떨어졌고, 게다가 4시간 후에는 각각 10 mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg의 화학식 III의 화합물 치료 그룹에서 비히클 대조군 IL-10 수준의 20%, 10% 및 5% 미만으로 감소되었고, 최대 12시간까지 낮게 유지되었다. 30 mg/kg 및 100 mg/kg 투여 그룹에 대해 비히클 대조군 수준의 23%까지의 일부 반등 및 10 mg/kg 투여 그룹에 대해 39%까지의 일부 반등이 화합물 투여 16시간 후 관찰된 한편, 24시간 후에 IL-10 수준이 정상화된다(도 18).
화합물 투여 후 BTK 단백질의 점유율과 신호전달 셧다운 지속기간을 평가하기 위해, BTK 점유율 검정을 사용하여 수집된 OC1-LY10 DLBCL 종양 용해물 중 유리 BTK 단백질의 양을 결정하였다. 1 및 3 mg/kg의 화학식 III의 화합물이 투여된 동물의 OC1-LY10 DLBCL 종양 용해물에서 BTK 점유는 관찰되지 않았다. 그러나, 각각 10, 30, 및 100 mg/kg의 투여 수준에서 화학식 III의 화합물 투여 4시간 후 54%, 90%, 및 95% BTK 단백질 점유율이 관찰되었다. BTK 단백질 점유율 수준은 각각 12시간에 71%, 94%, 및 96% 그리고 24시간 후 70%, 91%, 및 85%로 높게 유지되었다. (도 19). 화학식 III의 화합물의 항종양 효능을 암컷 NSG 마우스에서 확립된 SC OC1-LY10 인간 CD79b 돌연변이 DLBCL 이종이식편을 갖는 마우스에서 평가하고, 1일 1회(QD) 또는 2회(BID) 투여하였다. 종양 성장 억제 분석을 21일 처리 기간 중 14일간(일수 45) 수행하였는데, 이는 이것이 2/3의 비히클 대조군이 연구에 남아 있는 마지막 일자였기 때문이다. 화학식 III의 화합물은 모든 용량 수준에서 OC1- LY10 모델에서 종양 성장 억제를 유도하였다. 비히클 치료된 대조군 마우스에 비해, QD 투여된 10, 30 및 100 mg/kg의 화학식 III의 화합물을 사용한 치료는 종양 성장을 24%, 35% 및 51% TGI (30, 45, 및 65% ATGI)로 억제하였다(p<0.05). 5, 15 및 50 mg/kg의 화학식 III의 화합물을 사용한 BID 치료는 26%, 51% 및 78% TGI (34, 66, 및 102% ATGI)로 더 두드러진 종양 성장 억제를 유도하였다(p<0.05) (도 20). LY2298 이종이식편 모델(CD79b/MyD88 mut)에서, 화학식 III의 화합물 치료의 단일요법은 LY2298 DLBCL PDX 모델의 생체내 성장을 중간 정도로 억제하지만 베네토클락스는 이러한 모델에서 효능을 나타내지 않았다(도 21). 화학식 III의 화합물과 베네토클락스의 병용요법은 76.6%의 종양 성장 억제로 생체내 상승 효능을 나타내었다(P<0.001). 종합하면, 생체내 데이터는 B 세포 림프종을 갖는 환자에서 베네토클락스와 조합된 화학식 III의 화합물의 인간-최초 시험을 뒷받침한다.
화학식 III의 화합물은 B-세포 수용체 활성화를 억제한다 - 래트 전혈 검정을 사용하여 화학식 III의 화합물이 전혈에서 1차 B 세포의 활성화를 억제하는 능력을 평가하였다. 검정은 항-IgD 자극을 사용하여 B- 세포 활성화를 촉발한다. 새로 단리된 혈액에서의 세포 활성화를 B220의 세포 표면 발현에 대한 염색에 의해 정량화하여 B 세포 및 세포 활성화 마커 CD86을 식별하였다. 화학식 III의 화합물은 래트 전혈에서 0.0410±0.0117 μM (n=2)의 IC50 및 0.0248 내지 0.0572 μM의 95% CI로 B-세포 활성화를 억제하였다(도 22).
결론 - 요약하면, 본 발명자들은 화학식 III의 화합물인 고도로 선택적이고 강력한 비가역적 BTK 억제제를 확인하였다. 전임상 특성화에 의하면 효력 및 약동학적 특성에 기초하여 낮은 용량이 BTK 불활성화를 달성할 것으로 예측된다. 분자는 매우 유리한 전임상 내약성 및 ADME 프로파일을 나타내었다. 화학식 III의 화합물은 자가면역 및 림프종의 생체내 모델에서 세포 검정 및 효능에 있어서 강력한 효과를 나타내었다. 또한, 생체내 효능 데이터는 베네토클락스와 함께 화학식 III의 화합물의 병용 요법이 상승적 효능을 초래함을 나타낸다. 이들 데이터는, 종합해 볼 때, 화학식 III의 화합물이, 잠재적으로 병용 접근법을 사용하여, 자가면역 적응증과 B세포 림프종 모두에서 잠재적인 유용성이 있음을 시사한다.
실험 섹션 - 실험 세부사항 - 모든 용매 및 화학물질을 추가 정제 없이 구매한 대로 사용하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼은 브로커(Broker) 모델 DRX 분광계에서 수득하였다. 화학적 이동(δ)은 내부 테트라메틸실란에 대한 백만분율로 표시되며; 커플링 상수(J)는 Hz 단위이다. 다음 약어를 적절한 경우 피크 패턴을 설명하는 데 사용한다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), qt (오중선), m (다중선), app (분명함), 및 br (넓음). HPLC-MS 크로마토그램 및 스펙트럼을 다음 방법 중 하나를 사용하여 수득하였다: (1) X-Bridge ShieldRP18 (50 * 2.1 mm, 5 μm) 상의 Agilent 1200 HPLC 및 G6100 시스템 및 40℃의 온도에서 7.5분에 걸쳐 100:0 내지 5:95, 이어서 2.5분 동안 100:0의 H2O 중 0.05% NH4OH/CH3CN의 구배 시스템; (2) Phenomenex Luna- C18 (50 × 2 mm, 5 μm) 상의 Agilent 1200 HPLC 및 G6100 시스템 및 50℃의 온도에서 7.5분에 걸쳐 100:0 내지 15:85, 이어서 2.5분 동안 100:0의 H2O 중 0.1% TFA/CH3CN 중 0.05% TFA의 구배 시스템; 또는 (3) X-Bridge C18 (100 * 3 mm, 3.5 μM) 상의 Agilent 1100 HPLC 및 G1367A 시스템 및 45℃의 온도에서 2.4 mL/min의 유량으로 2분에 걸쳐 90:10, 이어서 1분 동안 0:100의 H2O 중 20 mM NH4OH/CH3CN의 구배 시스템. 시험된 모든 화합물은 HPLC에 의해 결정되는 바와 같이 최소 95% 순도였다.
래트 전혈 검정-항-래트 IgD는 Bio-Rad AbD Serotec, Ltd.(영국 옥스포드 소재)로부터 구입하였다. 래트 B220-PE 및 래트 CD86-FITC는 eBioscience(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입하였다. 용해 완충제는 BD Biosciences(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)로부터 구입하였다. 각각의 화합물의 효능을 결정하기 위해, 래트 전혈에서 B 세포의 항-IgD-유도 활성화의 억제를 유세포분석에 의해 평가하였다. Wistar 래트로부터 헤파린 처리된 혈액을 수집하고, 페니실린(100 U/mL) 및 스트렙토마이신(100 μg/mL)을 보충하고, DMSO 중 화합물 적정(0.3% 최종 농도)과 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 혈액을 자극하고, 37℃에서 항-IgD(10 μg/mL)로 하룻밤 인큐베이션하였다. 이어서, 샘플을 CD86 및 B220에 대한 형광 항체로 30분 동안 염색하고, 용해 완충제로 적혈구를 제거하고, 세척하고, 고정하고, FACSCalibur에서 획득하였다. 각각의 샘플을 림프구의 경우 전방 및 측면 산란에 대해, B 세포의 경우 B220+에 대해 게이팅하였다. 활성화된 B 세포의 백분율은 전체 B220+ 세포에 대한 B220+CD86+ 세포의 비율로 정의되었다.
억제 백분율은 하기 식에 의해 결정되었다: 억제% = (ActB자극 - ActB화합물) × 100 / (ActB자극 ― ActB비자극), 여기서, ActB고, ActB비자극, 및 ActB화합물은 각각, 자극된 (화합물 없음), 비자극된 (항체 없음), 및 화합물 처리된 웰의 활성화된 B 세포의 백분율을 지칭한다. 이어서 4-PL 피팅을 사용하여 적정의 억제%로부터 각각의 화합물에 대한 IC50을 계산하였다. BTK 점유율 - 동물 연구 - 암컷 Wistar 래트(표적 결합 및 PKPD 연구를 위해 110 내지 140 g, 효능 연구를 위해 144 내지 175 g(6 내지 8주령)를 사용하여 래트 연구를 수행하였다. 이들 래트는 Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd(중국 상하이 소재)에 의해 공급되며 동물 시설에 도착 후 적어도 4일 동안 적응되게 하였다. 래트를 여러 마리씩 수용하였다(3 내지 4 마리의 래트/케이지). 대기실과 연구실은 24 ± 1℃의 온도 범위 및 30 내지 70%의 상대 습도에서, 12시간 명암 주기(명암 주기는 연구-관련 활동에 따라 중단될 수 있음)로 유지되었다. 래트는 음식(조사됨(irradiated), Shanghai SLAC Laboratory Animal Co. Ltd., 중국 소재) 및 물(도시 상수도로부터 Molanimal 초순수 기계에 의해 여과됨)에 자유롭게 접근하였다.
시험 물품 제조 - 6 M HCl을 사용하여 pH가 2.1로 조정된 20% HPβCD 중에 화학식 III의 화합물을 제형화하였다. 동결건조된 분말을 1.5 mg/mL의 작업 농도로 생리식염수에 용해시킴으로써 YiSaiPu를 제조하였다.
BTK 점유율 PK/PD 모델 - 레트 생체내 표적 결합 - 20% HPCD 중에 제형화된 화학식 III의 화합물을 암컷 Wistar 래트에 경구 투여하는 2가지 연구를 수행하였다. 연구 1에서는, 화학식 III의 화합물을 0.3, 1, 3 및 10 mg/kg의 경구 용량에서 평가하였고; 연구 2에서는, 화학식 III의 화합물을 0.1, 0.3, 1, 2 및 3 mg/kg의 경구 용량에서 평가하였다. (두 연구에 대해 n = 4/그룹). 두 실험 모두에서, 투여 후 지정된 시점(0.5, 4, 8 및 24시간)에, 동물을 마취시키고, 헤파린 처리된 튜브 내로의 안와하 채혈(retro-orbital bleeding)에 의해 대략 140 μL의 혈액을 수득하였다. 이들 샘플을 2개의 분취액으로 분할하였고, 하나의 분취액을 사용하여 액체 크로마토그래피 질량 분광광도법에 의해 화합물 수준을 측정하고 다른 분취액을 사용하여 표적-부위 점유율 ELISA에 의해 BTK 점유율을 평가하였다.
세포 용해 완충제(BD Pharmingen™, BD Biosciences)를 사용하여 혈액 샘플로부터 세포 용해물을 제조하였다. 비오티닐화 프로브(샘플당 1 μL의 25 μM 작업 용액, 최종 농도 250 nM)를 첨가하여 각각의 샘플 내의 유리 BTK 단백질을 태깅하고, 이어서 스트렙타비딘 코팅된 마이크로티터 플레이트의 표면 상에 포획하고, BTK(BD Transduction)에 특이적인 항체를 사용하여 ELISA에 의해 검출한다. 비히클 단독이 투여된 래트로부터의 샘플을 사용하여 세포 용해물 중 총 유리 BTK의 수준을 정의하였고, 화학식 III의 화합물 투여된 동물로부터의 샘플을 사용하여 공유 변형을 통해 점유된 총 BTK의 분율을 정의하였다.
래트 콜라겐-유도 관절염 - 동일한 부피의 II형 콜라겐(CII; Chondrex) (100 mM 아세트산 중 2 mg/mL(Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd))과 Incomplete Freund's Adjuvant (IFA) (Sigma-Aldrich)로부터 3분 동안 고속 균질화(28,000 rpm)(FLUKO Equipment Shanghai Co. Ltd)에 의해 얼음 상에 에멀젼을 제조하였다. 82마리의 래트를 연구에 사용하였다. 면역화 전에, 6마리의 래트를 나이브 그룹으로서 무작위로 선택하였다. 다른 76마리의 래트를 흡입용 아이소플루란으로 마취시키고, 일수 0 및 일수 7에 몸통으로부터 2 내지 3 cm 떨어져서 꼬리의 기부에 0.2 mL의 에멀젼(1 mg/mL CH/IFA)을 피내 주사하였다. 일수 10에, 면역화된 76마리 래트 중 발 부피 측정에 기초하여 관절염이 가장 많이 발생한 56 마리의 래트를 각각의 래트의 평균 뒷발 부피에 따른 계층화 무작위 블록 설계를 사용하여 7개의 그룹(n = 8)으로 나누었다. 유사한 출발 발 염증을 갖는 각각의 그룹에 비히클 또는 상이한 용량의 화학식 III의 화합물(0.3, 1, 2, 3, 10 mg/kg, PO, QD, 일수 10 내지 일수 17) 또는 YiSaiPu(바이오시밀러 에타네르셉트)(15 mg/kg, IP, QOD, 일수 10 내지 일수 16)를 투여하였다.
시험 물품 투여 개시 후 연속 7일(일수 10 내지 일수 16) 동안 뒷발 부피 및 체중을 매일 모니터링하였다. 각각의 래트에서 좌측 및 오른쪽 발 부피를 혈량계(카탈로그 번호 7140, Ugo Basile, 이탈리아 소재)에 의해 측정하였다. 일수 17 내지 일수 18에 아이소플루란 마취 하에서 안와하 채혈을 통해 헤파린 처리된 튜브 내에 화학식 III의 화합물로 치료된 그룹의 혈액(약 300 μL)을 수집하였다. 화학식 III의 화합물로 치료된 그룹의 경우, 복합물 수집 시점은 화학식 III의 화합물의 마지막 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간이었다. 수집 후, 혈액 샘플을 원심분리하고(10분 동안 5,000 rpm), 혈장 수집하고, 화학식 III의 화합물의 농도를 액체 크로마토그래피 질량 분광광도법을 사용하여 결정하였다.
전임상 PK 프로파일에 대한 추가 데이터 - 0.25, 2.5, 및 25 μM에서 인간, 사이노몰거스 원숭이, 비글견, 스프라그 돌리 래트, CD-1 마우스, 및 기니피그로부터의 혈장에서 평형 투석 방법을 사용하여 화학식 III의 화합물의 단백질 결합을 연구하였다. 검정의 정량화 한계 내에서, 화학식 III의 화합물은 종에 걸쳐 높은 혈장 단백질 결합을 나타내었으며 결합되지 않은 분율은 1.69% 내지 6.88%의 범위였다(표 16). 인간 및 원숭이에서, 혈장 단백질 결합은 농도 의존적이었다. PD 및 효능 생체내 모델에 둘 모두에 사용된 암컷 Wistar 래트에서 평형 투석 방법에 의해 혈장 단백질 결합을 또한 결정하였고; 1 μM의 농도에서, 혈장 중의 유리 분율은 7.54%였다. 또한, PK/PD 모델링을 위한 입력을 제공하기 위해 Ramos 인간 B 세포에서 BTK 점유율 연구에 사용된 10% FBS를 함유하는 RPMI 배양 배지에서 단백질 결합을 조사하였다; 화학식 III의 화합물은 1 μM의 인큐베이션 농도에서 31.7% 유리된 것으로 결정되었다. 화학식 III의 화합물(1 μM)의 간 마이크로솜 결합을 0.25 및 1.0 mg/mL의 마이크로솜 단백질 농도에서 결정하여 인간 PK 예측을 위한 입력을 제공하였다. 다양한 종으로부터의 간 마이크로솜에서 화학식 III의 화합물의 유리 분율은 0.25 mg/mL에서 75.1% 내지 87.9% 및 1.0 mg/mL에서 58.9% 내지 86.5%의 범위였다(표 17). 1 μM의 농도에서 신선한 혈액에서 결정된 화학식 III의 화합물의 혈액-대-혈장 농도 비는 인간에서 0.67이었고, 원숭이에서 0.69였고, 개에서 0.75였고, 마우스에서 0.84였고, 래트에서 1.37이었으며, 이는 혈장 내의 다소 우선적 분포를 시사한다(래트 제외). 화학식 III의 화합물의 시험관내 대사 안정성을 다수의 종으로부터의 간 마이크로솜(1.0 mg/mL; 1 mM NADPH의 존재) 및 간세포(0.5 × 106 세포/mL)에서 조사하였다. 간 마이크로솜에서, 화학식 III의 화합물은 T1/2가 마우스에서 4.9분 내지 인간에서 22.3분의 범위인 중등도 내지 고도의 턴오버를 나타내었다(표 18). 간세포에서, 화학식 III의 화합물 턴오버는 유사한 경향을 따랐으며, T1/2는 원숭이에서 75.3분 내지 인간에서 278.1분의 범위였다.
화학식 III의 화합물이 CYP3A의 시간-의존적 억제제일 가능성을 평가하기 위해, 인간 간 마이크로솜을 37℃에서 30분 동안 10 μM 이하의 농도의 화학식 III의 화합물과 함께 사전 인큐베이션하고, 테스토스테론을 프로브 기질로서 사용하여 CYP3A 활성을 측정하였다. 결과는 화학식 III의 화합물이 사전 인큐베이션 유무에 따라 각각 9.81 μM 및 > 10 μM의 IC50 값으로 최대 10 μM의 농도까지 시간-의존적 방식으로 CYP3A4를 억제하지 않았음을 나타내었다. 전사 수준에서 CYP를 유도하는 화학식 III의 화합물의 잠재력을 Puracyp™ DPX2 (CYP3A4, PXR) 및 DRE (CYP1A2, AhR) 루시퍼라제-리포터 세포주를 사용하여 평가하였고; 리팜피신과 오메프라졸을 각각 CYP3A 및 CYP1A 유도에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. 화학식 III의 화합물에 의한 활성화는 PXR(각각 1 및 10 μM 변화에서 6.6% 및 14.1%) 또는 AhR(각각 0.1% 및 0.3% 변화)에 대한 양성 대조군 값의 20% 미만이었다. 유사하게, 1 및 10 μM의 화학식 III의 화합물과 함께 48시간 동안 공동 인큐베이션된 플레이팅된 인간 간세포를 사용한 연구에 이어서 미다졸람 및 페닐아세틴과의 프로브 반응은 CYP3A(각각 1 및 10 μM에서 -0.8% 및 0.8% 변화) 또는 CYP1A(각각 0.2% 및 1.0% 변화) 효소 활성의 증가가 없음을 나타냈다. 37℃에서 1 mM NADPH의 존재 하에 100 pmol P450/mL에서 CYP(rCYP)와 화학식 III의 화합물(1 μM)과 함께 1시간 인큐베이션 후에 남아 있는 모체 화합물을 측정함으로써, 화학식 III의 화합물의 대사에 대한 다양한 CYP 동종형의 잠재적인 관여를 조사하였다. 1시간 인큐베이션 후 1% 미만의 모체가 남아 있는 주목할 만한 화학식 III의 화합물 턴오버를 생성한 유일한 동종효소는 CYP3A4였다(도 24). CYP3A4가 화학식 III의 화합물 대사에 대한 주요 기여자임을 확인하기 위해, 화학적 억제 연구를 수행하였고; 1 μM의 화학식 III의 화합물을 케토코나졸(CYP3A4 억제제, 1 μM)의 부재 또는 존재 하에 풀링된 인간 간 마이크로솜(0.5 mg/mL)과 함께 인큐베이션하였다. 화학식 III의 화합물의 턴오버는 케토코나졸에 의해 완전히(> 97%) 억제되었으며, 이는 CYP3A4가 CYP-매개 대사에 대한 주요 기여자임을 시사한다(도 25).
간 단백질에 대한 화학식 III의 화합물의 공유 결합 정도를 1 및 10 μM에서 인간 간세포에서 결정하였다(표 19). A 14C 표지를 화학식 III의 화합물의 아크릴아미드 카르보닐 카본에 도입하였다. 1 μM 인큐베이션을 시험 시스템에서 화학식 III의 화합물 반감기에 상응하도록 4.5시간 동안 0.5 × 106 세포/mL로 수행하였고; 10 μM 인큐베이션을 3시간 동안 0.75 × 106 세포/mL로 수행하였다. 트로글리타존 및 피오글리타존이 각각 양성 대조군 및 음성 대조군의 역할을 하였다.
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
실시예 3 - 화학식 III의 화합물에 대한 예측 Cmai 및 BTK 점유율 값
표 20은 C최대 및 AUC를 나타내고, 값은 일수 1 그리고 5 내지 10일의 연속 투여 후 정상 상태에서 140 mg 및 560 mg 모두에 대한 것이다. 표 21은 BTO% 점유율을 나타내고, 값은 일수 1 그리고 5 내지 10일의 연속 투여 후 정상 상태에서의 것이다.
[표 20]
[표 21]
양태
본 발명은 또한 하기 양태들에 관한 것이다:
양태 1.
화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
양태 2.
이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물인, 전술한 양태의 화학식 III의 화합물.
양태 3.
화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
양태 4.
키나제를 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법.
양태 5.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 악성 종양을 치료하는 방법.
양태 6.
악성 종양은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 5의 방법.
양태 7.
림프종은 비호지킨 림프종(NHL(B-세포 NHL 포함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종(MZL), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 버킷 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 6의 방법.
양태 8.
백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 6의 방법.
양태 9.
악성 종양은 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암, 구강의 암, 만성 이식편대숙주병, 및 위장관 간질 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 6의 방법.
양태 10.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법.
양태 11.
Bcl2 억제제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 양태 10의 방법.
양태 12.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 외투 세포 림프종(MCL)을 치료하는 방법.
양태 13.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 여포성 림프종(FL)을 치료하는 방법.
양태 14.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 변연부 림프종(MZL)을 치료하는 방법.
양태 15.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 방법.
양태 16.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 소림프구성 림프종(SLL)을 치료하는 방법.
양태 17.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 치료하는 방법.
양태 18.
환자에게 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법.
양태 19.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 20.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 21.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 22.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 23.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 24.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 25.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 26.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 27.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 28.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml의 C (최대, ss) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 29.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대, ss) 를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 30.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 31.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 32.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,157.5 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 33.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,629.9 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 34.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13015 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 35.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,249.1 내지 약 52,061 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 36.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,249.7 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 37.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,998.9 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 38.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 39.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 40.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.4% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 41.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95.9% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 42.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.4 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 43.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.2 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 44.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 45.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 46.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 47.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 48.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 77.4% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 49.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85.4% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 50.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 51.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 52.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80.7% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 53.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 86.0% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 54.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 55.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 56.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 57.
화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 양태 5의 방법.
양태 58.
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3- 니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 59.
사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 5 내지 양태 18의 방법.
양태 60.
키나제를 상기 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 III의 화합물.
양태 61.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 환자에서 악성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 62.
악성 종양은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 61에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 63.
림프종은 비호지킨 림프종(NHL(B-세포 NHL 포함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직 (MALT) 림프종, 변연부 림프종(MZL), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 버킷 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 62에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 64.
백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 62에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 65.
악성 종양은 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암, 구강의 암, 만성 이식편대숙주병, 및 위장관 간질 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 62에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 66.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 67.
방법은 Bcl2 억제제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 양태 66에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 68.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 외투 세포 림프종(MCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 69.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 여포성 림프종(FL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 70.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 변연부 림프종(MZL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 71.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 72.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 소림프구성 림프종(SLL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 73.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 74.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
양태 75.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 양태 61 내지 양태 74에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 76.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 양태 61 내지 양태 75에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 77.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 양태 61 내지 양태 76에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 78.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대 ,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 77에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 79.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대 ,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 78에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 80.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml의 C (최대 ,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 79에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 81.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,719 ng/ml의 C (최대,일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 80에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 82.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대 ,ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 81에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 83.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대 ,ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 82에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 84.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 83에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 85.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 84에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 86.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 85에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 87.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 86에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 88.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,157.5 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 87에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 89.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,629.9 ng.hr/ml의 AUC (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 88에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 90.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13015 ng.hr/ml의 AUC (ss)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 89에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 91.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,249.1 내지 약 52,061 ng.hr/ml의 AUC (ss)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 90에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 92.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,249.7 ng.hr/ml의 AUC (ss)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 91에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 93.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,998.9 ng.hr/ml의 AUC (ss)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 92에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 94.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 93에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 95.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 94에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 96.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.4% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 95에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 97.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95.9% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 96에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 98.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.4 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 97에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 99.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.2 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 98에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 100.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 99에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 101.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 100에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 102.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 101에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 103.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 102에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 104.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 77.4% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 103에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 105.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85.4% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 104에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 106.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 105에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 107.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 106에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 108.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80.7% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 107에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 109.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 86.0% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 양태 61 내지 양태 108에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 110.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 양태 61 내지 양태 109에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 111.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 양태 61 내지 양태 110에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 112.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 양태 61 내지 양태 111에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 113.
화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 양태 61 내지 양태 112에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 114.
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 61 내지 양태 113에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 115.
사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 61 내지 양태 114에 따른 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
양태 116.
키나제를 화학식 III의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 방법에서 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물의 용도.
양태 117.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 악성 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 118.
악성 종양은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 117의 용도.
양태 119.
림프종은 비호지킨 림프종(NHL(B-세포 NHL 포함)), 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 변연부 림프종(MZL), T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 및 버킷 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 118의 용도.
양태 120.
백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 털세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 118의 용도.
양태 121.
악성 종양은 뇌암(신경교종), 교모세포종, 유방암, 결직장암/결장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 콩팥암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신장암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 침샘암, 비인두암, 협부암, 구강의 암, 만성 이식편대숙주병, 및 위장관 간질 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 양태 118의 용도.
양태 122.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 123.
Bcl2 억제제를 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 양태 122의 용도.
양태 124.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 외투 세포 림프종(MCL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 125.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 여포성 림프종(FL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 126.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 변연부 림프종(MZL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 127.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 림프구성 백혈병(CLL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 128.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 소림프구성 림프종(SLL)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 129.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 발덴스트롬 거대글로불린혈증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 130.
치료적 유효량의 상기 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도.
양태 131.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 140 mg인, 양태 117 내지 양태 130의 용도.
양태 132.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 280 mg인, 양태 117 내지 양태 131의 용도.
양태 133.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 560 mg인, 양태 117 내지 양태 132의 용도.
양태 134.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 133의 용도.
양태 135.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 134의 용도.
양태 136.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 429.75 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 135의 용도.
양태 137.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,719 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 136의 용도.
양태 138.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대.ss )를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 137의 용도.
양태 139.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대.ss )를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 138의 용도.
양태 140.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 435.1 ng/ml의 C (최대.ss )를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 139의 용도.
양태 141.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,740.4 ng/ml의 C (최대.ss )를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 140의 용도.
양태 142.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 141의 용도.
양태 143.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 142의 용도.
양태 144.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,157.5 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 143의 용도.
양태 145.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,629.9 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 144의 용도.
양태 146.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13015 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 145의 용도.
양태 147.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 1,249.1 내지 약 52,061 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 146의 용도.
양태 148.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 2,249.7 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 147의 용도.
양태 149.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 8,998.9 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 148의 용도.
양태 150.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 149의 용도.
양태 151.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 150의 용도.
양태 152.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.4% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 151의 용도.
양태 153.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 95.9% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 152의 용도.
양태 154.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 59.4 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 153의 용도.
양태 155.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 90.2 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 154의 용도.
양태 156.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 155의 용도.
양태 157.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 156의 용도.
양태 158.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 157의 용도.
양태 159.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 158의 용도.
양태 160.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 77.4% 점유율의 BTKO (최저/일수 1) 를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 159의 용도.
양태 161.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 85.4% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 160의 용도.
양태 162.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 161의 용도.
양태 163.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 162의 용도.
양태 164.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 80.7% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 163의 용도.
양태 165.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 약 86.0% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 양태 117 내지 양태 164의 용도.
양태 166.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 양태 117 내지 양태 165의 용도.
양태 167.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 양태 117 내지 양태 166의 용도.
양태 168.
화학식 III의 화합물의 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 양태 117 내지 양태 167의 용도.
양태 169.
화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 양태 117 내지 양태 168의 용도.
양태 170.
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3- 니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 117 내지 양태 169의 용도.
양태 171.
사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 양태 117 내지 양태 170의 용도.
악성 종양을 치료하는 방법에 대해 본 명세서에 기재된 모든 양태는 또한 상기 악성 종양을 치료하는 데 사용하기 위해 적용가능하다.
악성 종양을 치료하는 방법에 대해 본 명세서에 기재된 모든 양태는 또한 상기 악성 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위해 적용가능하다.
Claims (90)
- 악성 종양의 치료를 필요로 하는 개체에서 악성 종양을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 III]
. - 제1항에 있어서, 상기 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 만성 이식편대숙주병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3- 니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 만성 이식편대숙주병의 치료를 필요로 하는 개체에서 만성 이식편대숙주병을 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 III]
. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 280 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 560 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대,ss) 를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13,015 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1249.1 내지 약 52061 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.4% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 90.2% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 악성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물:
[화학식 III]
. - 제31항에 있어서, 상기 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 만성 이식편대숙주병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
- 제32항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3- 니트로-4- [(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물.
- 만성 이식편대숙주병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물:
[화학식 III]
. - 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 280 mg인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 560 mg인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대 ,일수 1)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대 ,일수 1)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대 ,ss)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대 ,ss)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13,015 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1249.1 내지 약 52061 ng.hr/ml의 AUC(ss)를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대/일수 1) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.4% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 90.2% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대/ss) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저/일수 1) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저/일수 1) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저/ss) 를 초래하는 양인, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 사용을 위한 화학식 III의 화합물.
- 악성 종양을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도:
[화학식 III]
. - 제61항에 있어서, 상기 악성 종양은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연부 림프종(MZL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 만성 이식편대숙주병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
- 제62항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
- 만성 이식편대숙주병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체 또는 용매화물의 용도:
[화학식 III]
. - 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg 내지 약 560 mg인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 140 mg인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 280 mg인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 560 mg인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.992 ng/ml 내지 약 2,377.2 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 239.97 ng/ml 내지 약 9,509 ng/ml의 C (최대.일수 1) 를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 66.855 ng/ml 내지 약 2,395.4 ng/ml의 C (최대 . ss) 를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 267.42 ng/ml 내지 약 9,581.5 ng/ml의 C (최대 . ss) 를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.1 ng.hr/ml 내지 약 11,517 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1,248.4 ng.hr/ml 내지 약 46,068 ng.hr/ml의 AU C (일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 312.27 ng.hr/ml 내지 약 13,015 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 1249.1 내지 약 52061 ng.hr/ml의 AU C (ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 30.9% 점유율 내지 약 99.8% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 87.1% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 59.4% 점유율 내지 약 99.9% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 90.2% 점유율 내지 약 100% 점유율의 BTKO (최대 /ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 23.3% 점유율 내지 약 91.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 63.9% 점유율 내지 약 97.3% 점유율의 BTKO (최저 /일수 1)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 50.2% 점유율 내지 약 95.4% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 약 75.5% 점유율 내지 약 99.3% 점유율의 BTKO (최저 /ss)를 초래하는 양인, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 1회 투여되는, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 2회 투여되는, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물의 상기 치료적 유효량은 1일 3회 투여되는, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III의 화합물은 경구 투여되는, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-다이메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손 및 리툭시맙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
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