KR20240017335A - 신규 페닐프로파노이드 화합물 - Google Patents
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Abstract
메뚜기콩 유래의 신규 활성 성분 및 그의 용도를 제공한다. 본 발명은, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
Description
본 발명은, 콩과 식물인 메뚜기콩(Ceratonia siliqua L.)으로부터 분리, 정제하여 얻어지는 신규 페닐프로파노이드 화합물 및 그 용도에 관한 것이고, 또한 이 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
메뚜기콩(Ceratonia siliqua L.)은 주로 지중해 지방을 원산으로 하는 콩과 식물이다. 메뚜기콩의 협과(莢果), 즉, 메뚜기콩의 콩깍지(莢) 및 과육은 캐롭(carob)이라고 불리고, 옛부터 식용 또는 식품 원료로서 이용되어 왔다. 성숙한 협과는 길이 10 내지 25cm 정도이며, 감미를 나타낸다. 메뚜기콩의 협과에는, 다당류, 셀룰로오스 및 미네랄류가 많이 포함되고, 단백질이나 비탄수화물계의 저분자 화합물 등이 소량 포함되어 있다. 근년, 메뚜기콩의 새로운 기능에 관한 연구가 진행되고 있으며, 메뚜기콩의 협과(pod)의 물 추출물이, 소화관에 있어서의 지사, 항산화, 항균, 항궤양 및 항염증 작용 등의 복수의 약리 작용을 갖고 있고, 궤양성 대장염이나 위궤양 등의 소화기 질환의 예방 및 치료 효과를 갖는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1, 2). 또한, 특허문헌 1에는, 메뚜기콩의 종자 추출물에 α-글루코시다아제 저해 활성이 있고, 체중 증가의 억제 효과를 갖는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1).
한편, 자유 라디칼이란, 체내에서의 대사의 과정에서 생성되는 중간 생성물이며, 짝 안지은 전자를 포함한, 매우 활발한 화학적 성질을 갖는 원자, 원자단 또는 분자이다. 체내에서 생성된 과잉의 자유 라디칼은, 정상 세포의 세포막을 손상시키고, 단백질을 변성시켜, 효소 기능의 상실 및 DNA나 세포외 매트릭스의 손상을 야기하고 있다. 자유 라디칼에 의한 손상은, 노화, 발암, 알츠하이머병, 심혈관이나 뇌혈관의 질환 및 피부병 등과 밀접하게 관련되어 있다. 인체에는 자유 라디칼에 의한 손상을 방지하기 위한 항산화 메커니즘이 구비되어 있지만, 끊임없는 노화나 병적 상태 등에 의해, 과잉의 자유 라디칼에 의해 야기되는 손상을 완전히 배제하는 것은 곤란하다. 따라서, 인체의 정상적인 기능을 유지하기 위해서, 항산화제에 의한 자유 라디칼의 제거는 매우 유효하다. 현재 이용되고 있는 항산화제로서는, 디부틸히드록시톨루엔(BHT)이나 부틸히드록시아니솔(BHA) 등을 들 수 있지만, 이들은 고가이고, 안전성이 떨어지는 등의 과제를 갖고 있다.
자유 라디칼의 강한 산화력에 의해, 세포외 매트릭스 등이 손상되면 피부의 탄력성이 상실될 가능성이 있다. 또한, 노화에 의해, 피부가 처지고, 결이 거칠어지며, 피부가 칙칙해짐으로써, 피부의 색은 어두워진다. 동시에, 인간의 피부색은, 주로 체내에서 생성되는 멜라닌 함유량에 의존하는 점에서, 피부에 멜라닌이 축적되는 것도, 피부의 색이 어두워지고, 탄력성과 윤기가 상실되는 중요한 이유 중 하나이다.
요즘의 연구 성과에 의하면, 항산화 활성을 갖는 물질은, 체내의 자유 라디칼을 제거하여 자유 라디칼에 의한 손상을 저감시킴으로써, 피부의 노화 프로세스를 늦추는 것, 그리고 그 결과로서, 미백 효과를 초래할 수 있다고 되어 있다. 이로부터, 멜라닌 생성을 억제함과 함께 항산화 활성을 갖는 물질에는, 상승적인 미백 효과가 발휘될 수 있다.
Rtibi K, Jabri M A, Selmi S, et al., "Preventive effect of carob(Ceratonia siliqua L.) in dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitis in rat", RSC Advances, 2016년, Vol. 6, p.19992-20000.
Rtibi K, Selmi S, Grami D, et al., "Chemical constituents and pharmacological actions of carob pods and leaves(Ceratonia siliqua L.) on the gastrointestinal tract: A review", Biomedicine & Pharmacotherapy, 2017년, Vol. 93, p.522-528.
그러나, 상술한 비특허문헌 1, 2에서는, 메뚜기콩의 협과 추출물이, 소화관에 있어서의 지사, 항산화, 항균, 항궤양 및 항염증 작용 등의 약리 작용을 갖고, 소화기 질환의 치료 효과를 갖는 것, 그리고 특허문헌 1에서는, 메뚜기콩의 종자 추출물에 체중 증가의 억제 효과를 갖는 것이 보고되어 있지만, 구체적인 활성 성분의 특정에는 아직 이르지 못하였다.
또한, 메뚜기콩을 미백제로서 사용하는 것에 관한 검토는 지금까지 이루어져 있지 않고, 그 유효성은 도무지 불분명하였다.
따라서, 본 발명은 상술한 점에 감안하여 이루어진 것이며, 그 목적은, 메뚜기콩 유래의 신규 활성 성분 및 그 용도를 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 멜라닌 생성 억제 작용을 가짐과 함께 항산화 활성도 갖는 새로운 미백제로서, 천연물인 메뚜기콩 유래의 것을 제공하는 데 있다. 또한, 이 미백제를 포함하는 피부 외용제, 화장료 및 피부 미백용 음식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 메뚜기콩의 협과 추출물로부터 신규 페닐프로파노이드 화합물을 분리하고, 이 신규 화합물이 멜라닌 생성 억제 작용뿐만 아니라, 항산화 활성도 갖는 것을 알아내었다. 이 지견에 기초하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명은, 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물이다.
식 (I)로 표시되는 화합물은, 메뚜기콩(Ceratonia siliqua)의 협과 추출물로부터 분리, 정제된 신규 페닐프로파노이드 화합물이며, 멜라닌 생성 억제 작용 및 항산화 활성을 구비하여, 미백 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 미백제는, 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유한다. 식 (I)로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 피부에 있어서의 멜라닌 생성이 억제됨과 함께, 자유 라디칼이 제거되어 피부의 노화가 억제되기 때문에, 상승적인 미백 효과가 발휘될 수 있다.
또한, 본 발명의 미백제는, 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 농도가 0.001mM 내지 1mM인 것도 바람직하다. 이에 의해, 효과가 우수한 활성 성분의 농도가 선택된다.
또한, 본 발명의 멜라닌 생성 억제제는, 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유한다. 식 (I)로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 피부에 있어서의 멜라닌 생성이 억제된다.
또한, 본 발명의 항산화제는, 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유한다. 식 (I)로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 자유 라디칼이 제거되어, 자유 라디칼에 의해 발생하는 손상이 저감된다.
또한, 본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 또는 항산화제는, 피부 외용제 또는 화장료인 것도 바람직하다. 이에 의해, 피부의 미백 효과, 피부에 있어서의 멜라닌 생성 억제 효과 또는 피부의 노화 방지 효과를 갖는 피부 외용제 또는 화장료가 얻어진다.
또한, 본 발명의 피부 미백용 음식품 조성물은, 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유한다. 이에 의해, 피부에 있어서의 멜라닌 생성이 억제됨과 함께, 체내의 자유 라디칼이 제거되어 피부의 노화 프로세스를 늦춤으로써, 상승적인 미백 효과가 발휘되는 음식품 조성물이 얻어진다.
또한, 본 발명의 상술한 식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법은, 메뚜기콩(Ceratonia siliqua)의 협과의 함수 알코올 추출물을 얻는 공정, 이 함수 알코올 추출물을 석유 에테르, 아세트산에틸의 순으로 액액 추출을 행하여, 아세트산에틸 분획을 회수하는 공정, 및 회수된 아세트산에틸 분획으로부터 식 (I)로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 갖고 있다. 이에 의해, 항산화 활성 및 멜라닌 생성 억제 작용을 구비하여, 미백 효과를 갖는 신규 페닐프로파노이드 화합물이 얻어진다.
본 발명에 따르면, 이하와 같은 우수한 효과를 갖는 신규 페닐프로파노이드 화합물 그리고 이것을 함유하는 미백제, 멜라닌 생성 억제제, 항산화제, 피부 외용제, 화장료 및 피부 미백용 음식품 조성물을 제공할 수 있다.
(1) 멜라닌 생성 억제 작용 및 항산화 활성을 구비하여, 상승적인 미백 효과를 갖는다.
(2) 옛부터 식용으로 되어 있는 메뚜기콩의 협과 유래의 화합물을 유효 성분으로 하는 것이기 때문에, 인체에 대한 안전성이 높다.
도 1은 본 발명의 화합물의 고분해능 ESI 매스 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 자외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 화합물의 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz)을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 화합물의 13C-NMR 스펙트럼(CD3OD, 150MHz)을 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 화합물의 HSQC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명의 화합물의 HMBC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 화합물의 1H-NMR 시그널 및 13C-NMR 시그널을 일람에 정리한 도면이다.
도 9는 본 발명의 화합물의 HMBC 상관을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 4에 있어서의, 본 발명의 화합물에 의한 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 5에 있어서의, HepG2 세포에 대한 본 발명의 화합물의 세포 독성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 5에 있어서의, 본 발명의 화합물에 의한 HepG2 세포에 있어서의 ROS 생성 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 6에 있어서의, B16 멜라노마 세포에 대한 본 발명의 화합물의 세포 독성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 화합물의 자외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 화합물의 1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, 600MHz)을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 화합물의 13C-NMR 스펙트럼(CD3OD, 150MHz)을 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 화합물의 HSQC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 7은 본 발명의 화합물의 HMBC 스펙트럼을 나타내는 도면이다.
도 8은 본 발명의 화합물의 1H-NMR 시그널 및 13C-NMR 시그널을 일람에 정리한 도면이다.
도 9는 본 발명의 화합물의 HMBC 상관을 나타내는 도면이다.
도 10은 실시예 4에 있어서의, 본 발명의 화합물에 의한 DPPH 라디칼 소거 활성을 나타내는 그래프이다.
도 11은 실시예 5에 있어서의, HepG2 세포에 대한 본 발명의 화합물의 세포 독성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 실시예 5에 있어서의, 본 발명의 화합물에 의한 HepG2 세포에 있어서의 ROS 생성 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 6에 있어서의, B16 멜라노마 세포에 대한 본 발명의 화합물의 세포 독성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물 및 이것을 포함하는 미백제, 멜라닌 생성 억제제, 항산화제, 피부 외용제, 화장료 및 피부 미백용 음식품 조성물 그리고 이 화합물의 제조 방법에 대하여 설명한다.
본 발명에 관한 하기 식 (I)로 표시되는 신규 페닐프로파노이드 화합물은, 글루코오스와 2-메틸프로피온산이 각각 시나필알코올에 에스테르 결합한 화합물이다.
본 발명에 관한 신규 페닐프로파노이드 화합물은 염이어도 되고, 약리학적으로 허용되는 염인 것이 바람직하다. 이 신규 페닐프로파노이드 화합물의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 산 또는 염기와 형성되는 염이면 되고, 특별히 한정되지 않는다. 또한, 이 신규 페닐프로파노이드 화합물 또는 그의 염은, 용매화물이어도 되고, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 수화물, 에탄올 등의 유기 용매화물을 들 수 있다.
본 발명에 관한 신규 페닐프로파노이드 화합물은 우수한 멜라닌의 생성 억제 작용을 갖고 있고, 또한 항산화 작용도 겸비하는 점에서, 복수의 메커니즘에 의한 미백 효과가 얻어지는 미백제로서 사용할 수 있다. 즉, 본 발명에 관한 신규 페닐프로파노이드 화합물에 의해, 피부에 있어서의 멜라닌 생성이 억제됨과 함께, 항산화 작용에 의해 자유 라디칼이 제거되기 때문에, 자유 라디칼에 의한 손상에 의해 야기되는 피부의 노화에 의한 피부의 암색화가 억제되어, 상승적인 미백 효과가 발휘될 수 있다.
본 발명에 있어서 멜라닌 생성 억제 작용이란, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물을 첨가 또는 투여되지 않은 상태의 컨트롤과 비교하여, 예를 들어 B16 멜라노마 세포 등의 멜라닌 생성 세포에 있어서의 멜라닌 생성량이 저감되는 작용을 의미한다. 보다 구체적으로는, 멜라닌 생성량이 컨트롤의 80％ 이하인 것이 바람직하고, 70％ 이하인 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 있어서, 항산화 작용이란, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물을 첨가 또는 투여되지 않은 상태의 컨트롤과 비교하여, 예를 들어 DPPH 라디칼 소거율이 높은 것, 또는 세포내 ROS를 저감시키는 작용을 의미한다.
본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물은, 메뚜기콩의 협과로부터 분리, 정제함으로써 얻을 수 있다. 본 발명에서 사용되는 메뚜기콩이란, 학명을 Ceratonia siliqua라 하고, 콩과 실거리나무아과 메뚜기콩속의 식물이다. 지중해 연안 지방을 원산으로 하는 식물이지만, 본 발명에 있어서는, 산지나 재배 환경은 특별히 한정되지 않고, 모든 산지 및 재배 환경의 메뚜기콩을 사용할 수 있다.
본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물의 메뚜기콩으로부터의 분리 방법에 대하여 설명한다. 먼저, 메뚜기콩의 협과로부터 함수 알코올 추출물을 얻는다. 본 발명에 있어서의 메뚜기콩 협과의 함수 알코올 추출물이란, 메뚜기콩의 협과에 추출 용매로서 함수 알코올을 첨가하여, 추출 처리를 실시함으로써 얻어진 추출물을 말한다. 메뚜기콩의 협과란, 메뚜기콩의 콩깍지가 붙은 과실의 콩깍지와 과육을 의미하고, 콩깍지 또는 과육 중 어느 한쪽을 추출 재료로서 사용하는 것도 가능하지만, 콩깍지 및 과육을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 추출 처리는, 채취된 상태, 즉, 생의 상태의 메뚜기콩 협과, 또는 건조 상태의 메뚜기콩 협과에 대하여 행해지지만, 추출 효율의 향상을 도모하기 위해서, 또는 취급을 용이하게 하기 위해 각종 전처리가 실시된 메뚜기콩 협과에 대하여 추출 처리를 실시하는 것도 가능하다. 전처리로서는, 특별히 한정되지 않지만, 건조 처리, 파쇄 처리 또는 분쇄 처리 등을 들 수 있고, 이들 전처리가 실시된 메뚜기콩의 협과에 추출 처리를 실시하여 추출물을 얻어도 된다.
추출 용매로서 사용되는 함수 알코올을 구성하는 알코올로서는, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물을 추출할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올 등을 들 수 있다. 이 중, 인체에 대한 안전성 및 추출 효율 등의 관점에서, 추출 용매로서는, 함수 에탄올이 적합하게 선택된다. 또한, 함수 알코올 알코올 농도로서는, 50 내지 99％가 바람직하고, 60 내지 97％가 보다 바람직하고, 70 내지 95％가 특히 바람직하다. 또한, 추출 용매에는, 본 발명의 화합물의 추출을 방해하지 않는 범위에 있어서, 다른 성분을 함유시키는 것도 가능하다.
함수 알코올에 의한 추출 방법으로서는, 메뚜기콩의 협과에 추출 용매인 함수 알코올을 첨가하여 침지시켜, 추출을 행한다. 예를 들어, 메뚜기콩 협과를 함수율 10％ 미만의 건조 파쇄물로 한 경우에는, 식물체 1중량부에 대하여, 추출 용매를 5 내지 10중량부 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 추출 방법으로서는, 실온에서의 추출, 가열 추출, 가압 가열 추출 또는 아임계 추출 등의 어느 방법으로도 행하는 것이 가능하지만, 추출 효율의 관점에서, 환류 조작에 의한 가열 추출이 바람직하다. 또한, 추출 효율을 높이기 위해서, 추출 조작은 복수회 행하는 것이 바람직하고, 추출 용매 중의 알코올 농도를 변화시켜 복수회의 추출 조작을 행하는 것이 더욱 바람직하다. 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 95％ 에탄올에 의한 환류 추출을 1 내지 5회 행하고, 이어서 계속해서, 70％ 에탄올에 의한 환류 추출을 1 내지 5회 행한다는 추출 방법을 들 수 있다. 추출 시간은 추출 방법, 추출 재료의 양태, 추출 용매의 종류 또는 추출 온도 등에 따라서 각종 설정되지만, 예를 들어 70 내지 95％의 에탄올을 사용하여 환류 추출을 행하는 경우에는, 1회의 추출 시간으로서 1 내지 3시간 정도로 하는 것이 바람직하고, 1.5시간 정도로 하는 것이 특히 바람직하다. 상술한 추출 처리 후, 잔사를 디캔테이션, 원심 분리 또는 여과 등에 의해 제거함으로써 메뚜기콩의 협과의 함수 알코올 추출물이 얻어진다. 얻어진 추출물에는 감압 증류 등의 처리를 실시함으로써, 농축액이나 고형물로 한 것도 포함된다.
상술한 바와 같이 하여 얻어진 메뚜기콩의 협과의 함수 알코올 추출물에 대해서는, 메뚜기콩의 협과에 다량으로 포함되어 있는 당류 등이 존재한다고 생각되기 때문에, 이들 불필요한 성분을 제거하는 것을 목적으로 하여, 이온 교환 수지에 의한 분리 조작을 행해도 된다. 구체적으로는, 메뚜기콩의 협과의 함수 알코올 추출물 1중량부에 대하여, 1 내지 10중량부의 물을 첨가하여 분산시키고, 매크로포러스 흡착 수지 등의 이온 교환 수지를 채운 칼럼에 통과시켜, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물을 흡착시키고, 당류 등의 불필요 성분을 유출 제거시킨다. 그 후, 95％ 에탄올 등으로 용출시킴으로써, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물을 포함하는 분획이 회수된다.
이어서 계속해서, 메뚜기콩의 협과의 함수 알코올 추출물 또는 상술한 이온 교환 수지에 의해 분리된 회수 분획의 추가의 분리 조작에 대하여 설명한다. 함수 알코올 추출물 또는 회수 분획을 수계 용매에 분산시키고, 석유 에테르, 아세트산에틸의 순으로 용매 추출을 행한다. 수계 용매로서는, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물을 분산시킬 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 50％ 함수 메탄올이 적합하게 사용된다. 석유 에테르/수계 용매에서의 액액 추출을 복수회 행한 후, 아세트산에틸/수계 용매에서의 액액 추출을 복수회 행한다. 이 용매 추출 조작에 의해 회수된 아세트산에틸 분획에 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물이 포함된다. 각 용매계에서의 액액 추출의 횟수는 2 내지 10회 정도가 바람직하고, 5회 정도가 특히 바람직하다.
상술한 바와 같이 하여 얻어진 아세트산메틸 분획으로부터 통상의 방법에 기초하여 정제함으로써, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물이 단리될 수 있다. 정제 방법으로서는, 순상 크로마토그래피, 역상 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피 및 고속 액체 크로마토그래피 등을 들 수 있고, 이들 중 1종 또는 복수를 조합하여 정제하는 것이 가능하다. 각종 크로마토그래피에 사용되는 담체나 용출 용매 등은, 각종 크로마토그래피에 대응하여 적절히 선택할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이 하여 메뚜기콩의 협과로부터 분리, 정제된 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물은, 완전한 순물질로서 단리되지 않아도 되고, 메뚜기콩 원료 유래의 다른 성분이 일부 포함되어 있어도 된다.
또한, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물은, 공지된 방법으로 합성하여 얻어진 합성품이어도 된다.
본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물은 우수한 멜라닌의 생성 억제 작용을 갖고 있고, 또한 항산화 작용도 겸비하는 점에서, 복수의 메커니즘에 의한 미백 작용이 얻어지는 미백제로서 사용할 수 있다. 또한, 이 페닐프로파노이드 화합물은 멜라닌 생성 억제제 또는 항산화제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물을 함유하는 미백제 및 멜라닌 생성 억제제는, 피부에 있어서의 멜라닌 생성을 억제함과 함께, 자유 라디칼에 의한 손상에 의해 야기되는, 피부의 노화에 의한 피부의 암색화를 억제하기 위한 피부 외용제 또는 화장료로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물을 함유하는 항산화제는, 자유 라디칼에 의한 손상에 의해 야기되는 피부의 노화를 방지하여, 피부를 안정된 상태로 유지하기 위한 피부 외용제로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 항산화제는, 자유 라디칼에 의한 손상에 의해 야기되는 피부의 노화를 방지하여, 피부의 처짐이나 결의 조화, 피부의 잡티를 예방하고, 피부를 건전하게 유지하는 작용을 갖는 화장료로서 사용할 수 있다.
본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제의 투여량은, 목표로 하는 효과, 치료 효과, 투여 방법 또는 연령 등에 따라서 변화되므로 일률적으로 규정할 수는 없지만, 외용제로서 사용한 경우에 있어서의, 통상 1일의 비경구적인 투여량은, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물로서, 0.2μg 내지 30mg으로 하는 것이 바람직하고, 1μg 내지 3mg으로 하는 것이 보다 바람직하고, 5μg 내지 500μg으로 하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 내용제로서 사용한 경우에 있어서의, 경구적인 투여량으로서는, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물로서, 통상 1일 1μg 내지 1000mg으로 하는 것이 바람직하고, 5μg 내지 500mg으로 하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제 그리고 피부 외용제 및 화장료의 제형은, 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 저점도 액체, 로션 등의 액제, 유액, 겔, 페이스트, 크림, 폼, 팩, 연고, 분제, 에어로졸 또는 첩부제 등, 그리고 정제, 과립제, 캡슐제 또는 내복용 액제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 관한 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제는, 화장품, 의약 부외품 또는 의약품 중 어느 것에도 적용할 수 있다. 구체적인 제품으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 화장수, 화장 크림, 화장 유액, 미용액, 화장팩, 화장 세정료, 비누, 헤어 케어제, 목욕용제 또는 메이크업 화장료, 항여드름 스킨 케어 화장료 등을 들 수 있다.
본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제 그리고 피부 외용제 및 화장료 중에 있어서, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물의 배합 농도는, 바람직하게는 0.001mM 내지 1mM이며, 보다 바람직하게는 5μM 내지 100μM이며, 더욱 바람직하게는 10μM 내지 100μM이다. 신규 페닐프로파노이드 화합물의 배합량을 이 범위 내로 함으로써, 본 화합물을 안정적으로 배합할 수 있고, 피부에의 안전성도 높고, 높은 미백 효과, 멜라닌 생성 억제 작용 및 항산화 작용을 발휘할 수 있다.
본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제는, 종래 관용되고 있는 방법에 의해 각종 형태로 조제할 수 있다. 이 경우, 통상 제제용의 담체나 부형제 등, 의약품의 첨가제로서 허용되고 있는 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다. 또한, 본 화합물의 생물학적 이용 가능성이나 안정성을 향상시키기 위해서, 마이크로캡슐, 미분말화, 시클로덱스트린 등을 사용한 포접화 등의 제제 기술을 포함하는 약물 수송계를 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 미백제, 멜라닌 생성 억제제 및 항산화제 그리고 피부 외용제 및 화장료에는, 피부 외용제 및 화장료에 통상 사용되는 성분인 물, 유지류, 왁스류, 탄화수소류, 지방산류, 고급 알코올류, 에스테르류, 식물 추출 엑기스류, 비타민류, 수용성 고분자, 계면 활성제, 금속 비누, 알코올, 다가 알코올, pH 조정제, 방부제, 향료, 분체, 증점제, 색소 또는 킬레이트제 등의 성분을 적절히 배합할 수 있다. 또한, 본 발명의 작용 효과를 손상시키지 않는 범위에 있어서, 통상 사용되는 각종 기능성 성분, 예를 들어 보습제, 항염증제, 세포 부활제, 자외선 방어제, 혈행 촉진제 및 다른 미백제·항산화제 등에서 선택되는 기능성 성분의 1종 또는 2종 이상과 병용할 수 있다.
또한, 본 발명의 피부 미백용 음식품 조성물은, 본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물을 활성 성분으로서 함유하고 있다. 본 발명의 피부 미백용 음식품 조성물은, 정제나 캡슐제, 과립제, 시럽제 등의 서플리먼트 형태, 청량 음료, 과즙 음료, 알코올 음료 등의 음료, 사탕나 껌, 쿠키, 비스킷, 초콜릿 등의 과자, 빵, 죽, 시리얼, 면류, 젤리, 스프, 유제품, 조미료 등의 모든 형태로 할 수 있다. 이렇게 음식품으로서 사용할 때에는, 본 발명의 유효 성분의 효능에 영향을 주지 않는 범위에 있어서, 다른 유효 성분이나, 비타민, 미네랄 혹은 아미노산 등의 영양소 등을 다양하게 조합하는 것도 가능하다. 본 발명의 음식품에는, 서플리먼트, 건강 식품, 기능성 식품, 특정 보건용 식품 등이 포함된다. 또한, 본 발명의 음식품 1일당 섭취량은, 본 발명의 페닐프로파노이드 화합물로서, 통상 1일 1μg 내지 1000mg으로 하는 것이 바람직하고, 5μg 내지 500mg으로 하는 것이 보다 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 전혀 아니다.
실시예
[실시예 1]
1. 메뚜기콩 협과의 함수 알코올 추출물의 조제
채취 후, 건조 처리된 메뚜기콩(Ceratonia siliqua)의 콩깍지가 붙은 과실로부터 씨를 제거하였다. 이 메뚜기콩의 협과를 분쇄기로 분쇄하여 입경 2mm 이하의 분쇄물을 얻었다. 20kg의 분쇄물에 대하여, 140kg(7배량)의 함수 95％ 에탄올을 첨가하여, 1.5시간 환류 추출하는 조작을 2회 행한 후, 잔사를 추가로 140kg(7배량)의 함수 70％ 에탄올로 1.5시간 환류 추출하였다. 얻어진 환류 추출액을 합한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 메뚜기콩 협과의 함수 에탄올 추출물 12.4kg을 얻었다.
[실시예 2]
2. 메뚜기콩 협과의 함수 알코올 추출물의 분리 및 정제
실시예 1에서 얻어진 메뚜기콩 협과의 함수 에탄올 추출물을 1 내지 10배량의 물에 분산시키고, 이온 교환 수지(매크로포러스 흡착 수지 D101, Cangzhou Bon Adsorber Technology Co., Ltd.)에 흡착시켰다. 칼럼 용량의 3배량의 증류수로 용출하여 당류 등의 불순물을 제거한 후, 칼럼 용량의 3배량의 함수 95％ 에탄올로 용출시키고, 용매를 감압 증류 제거하여, 462.7g의 에탄올 용출 분획(비탄수화물계 저분자 화합물 분획)을 얻었다. 이어서, 얻어진 에탄올 용출 분획을 1.0L의 함수 50％ 메탄올에 분산시키고, 석유 에테르, 아세트산에틸의 순으로, 각각 5회씩 액액 추출을 행하였다. 각 용매를 감압 증류 제거하여, 석유 에테르 분획 28.4g, 아세트산에틸 분획 139.4g 및 수계 분획 290.2g을 각각 얻었다.
이어서, 135.0g의 아세트산에틸 분획에 대해서, 순상 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼 충전재: 200 내지 300 메쉬, 아오시마 가이요우 가코죠 제품)에 제공하고, 석유 에테르(P)/아세트산에틸(E) 및 디클로로메탄(C)/메탄올(M)의 2개의 전개 용매를 사용하여 용출시켜, 분획을 행하였다. 이 결과, 108개의 용출 분획이 얻어졌다. 얻어진 108개의 용출 분획에 대해서, 박층 크로마토그래피(실리카겔 GF254 플레이트, 아오시마 가이요우 가코죠 제품)에 의한 동정을 행하고, 유사한 분획을 합하여 10개의 용출 분획 A 내지 J를 얻었다.
이어서, 용출 분획 I(20.0g)에 대해서, 역상 ODS 칼럼 크로마토그래피(칼럼 충전재: 40 내지 63㎛, 머크사 제품)에 제공하고, 메탄올:물=15:85→100:0의 구배 용출에 의해 분획을 행하였다. 얻어진 용출 분획에 대해서, 박층 크로마토그래피(실리카겔 GF254 플레이트, 아오시마 가이요우 가코죠 제품)에 의한 동정을 행하고, 유사한 분획을 합하여 5개의 용출 분획 I1 내지 I5를 얻었다.
이어서, 용출 분획 I5(2.7g)에 대해서, 겔 여과 크로마토그래피(칼럼 충전재: Sephadex LH-20)에 제공하고, 디클로로메탄:메탄올=1:1로 용출시켜, 5개의 용출 분획 I5a 내지 I5e를 얻었다.
이어서, 용출 분획 I5b(0.5g)를 세미 분취 HPLC(칼럼 I: YMC-Pack ODS-A, 250×20mm, 5㎛)에 제공하고, 메탄올:물=55:45, 검출 파장 220nm에서 분리하여, 분획 I5b1을 얻었다. 이 분획 I5b1을 세미 분취 HPLC(칼럼 II: YMC-Pack ODS-A, 250×10mm, 5㎛)에 제공하고, 메탄올:물=55:45, 검출 파장 267nm에서 분리하여, 본 발명의 화합물(이하, 「Ceratonia siliqua B」라고 함) 48.3mg을 얻었다(유지 시간 tR=27.27분).
[실시예 3]
3. 화합물(Ceratonia siliqua B)의 구조 해석
실시예 2에서 얻어진 화합물, 「Ceratonia siliqua B」의 구조 해석을 행하였다. 구조 해석 시에, 고분해능 질량 분석(HR-ESI-MS; 양이온 모드), 자외 흡수 스펙트럼 분석, 적외 흡수 스펙트럼 분석, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC 및 HSQC 분석을 하였다. 이들 분석에 사용한 장치는 다음과 같다.
·고분해능 질량 분석: 일렉트로스프레이 이온화 사중극 비행 시간형 질량 분석 장치(Bruker Daltonics사 제품)
·자외 흡수 스펙트럼 분석: 자외 가시 분광 광도계(UV-2401PC, 가부시키가이샤 시마즈 세이사쿠쇼 제품)
·적외 흡수 스펙트럼 분석: FT-IR(NEXUS470, Thermo nicolet사 제품)
·NMR 분석: 600MHz 핵자기 공명 장치(AVANCE III 600, Bruker사 제품)
Ceratonia siliqua B의 물리적 성질은 이하와 같다. 고분해능 질량 분석(HR-ESI-MS)의 스펙트럼을 도 1에, 자외 흡수 스펙트럼 분석의 결과를 도 2에, 적외 흡수 스펙트럼 분석의 결과를 도 3에 각각 나타낸다.
·성상: 황색 분말
·HR-ESI-MS(포지티브) m/z: 465.1983[M+Na]+
·자외 흡수 스펙트럼: λmax(MeOH)nm (logε): 193.6(3.73), 211.6(4.32), 269.2(3.97)
·적외 흡수 스펙트럼(KBr, cm-1): νmax: 3393.18, 2933.52, 1731.29, 1587.20, 1506.71, 1464.86, 1421.12, 1388.81, 1336.38, 1243.07, 1158.97, 1129.16, 1070.11, 625.20, 609.78, 595.24, 581.17, 566.35, 536.59, 523.24
고분해능 질량 분석(도 1)의 결과, 준분자 이온 피크가 m/z 465.1983[M+Na]+인 점에서, 조성식은 C21H30O10, 불포화도는 7로 추정되었다. 또한, 자외 흡수 스펙트럼(도 2)에서는, 211nm 및 269nm에 최대 흡수가 있는 점에서, Ceratonia siliqua B는 페닐프로파노이드계 화합물일 가능성이 시사되었다. 또한, 적외 흡수 스펙트럼(도 3)에서는, 분자 구조에, 수산기(3393.18cm-1), 벤젠환(1587.20cm-1, 1506.71cm-1) 및 에스테르 결합(1731.29cm-1, 1129.16cm-1) 등의 관능기가 포함되는 것이 나타내졌다.
또한, 1H-NMR 분석(용매: CD3OD 관측 주파수: 600MHz)에 의해 얻어진 스펙트럼(도 4)에서는, 1조의 1,3,4,5-치환 벤젠환 수소 시그널[δH: 6.76(2H, s, H-2, H-6)], 1조의 트랜스-올레핀 프로톤 시그널[δH: 6.61(1H, d, J=16.2Hz, H-7), 6.30(1H, dt, J=15.6Hz, J=6.0Hz, H-8)], 1개의 메틸렌 수소 시그널[δH: 4.71(2H, d, J=6.0Hz, H-9)], 2개의 메톡시기 시그널[δH: 3.86(6H, s, OCH3-3, OCH3-5)], 1개의 메틴기 시그널[δH: 2.60(1H, m, H-2')], 2개의 메틸기 시그널[δH: 1.18(6H, d, J=7.2Hz, H3-1'/H3-4')] 1조의 글루코오스 잔기의 수소 시그널[δH: 4.89(1H, d, J=7.8Hz, H-1"), 3.78(1H, dd, J=12.0Hz, J=2.4Hz, H-6α"), 3.67(1H, dd, J=12.0Hz, J=5.4Hz, H-6β"), 3.48(1H, m, H-2"), 3.43(1H, m, H-3"), 3.42(1H, m, H-4"), 3.22(1H, m, H-5")]이 확인되었다(도 8). 또한, 13C-NMR 분석(용매: CD3OD, 관측 주파수: 150MHz)에 의해 얻어진 스펙트럼(도 5)에서는, 21의 탄소 시그널이 확인되었다(도 8). 그 중에는, 1개의 에스테르의 카르보닐기 탄소 시그널(δC: 178.5), 8개의 방향족 또는 올레핀의 탄소 시그널(δC: 154.3×2, 136.2, 134.8, 134.5, 124.4, 105.6×2), 1개의 메틸렌기 시그널(δC: 66.0), 2개의 메톡시기 시그널(δC: 57.0×2), 1개의 메틴기 시그널(δC: 35.2), 2개의 메틸기 시그널(δC: 19.3×2), 1조의 글루코오스 잔기의 탄소 시그널(δC: 105.2, 78.3, 77.8, 75.7, 71.3, 62.5)이 포함되어 있었다. 이들 해석 결과로부터, 본 화합물의 NMR 데이터는 시린진(Syringin)과 유사하지만, 본 화합물에는, 또한 2-메틸프로피온산 유닛이 포함되어 있는 점에서, 시린진과는 다른 화합물인 것을 알았다.
또한, HMBC 분석에 의해 얻어진 스펙트럼(도 7)에서는, H-2/H-6과 C-4, H-7과 C-2/C-6, H-8과 C-1, H-9와 C-7 및 H-1"와 C-4의 롱 레인지 상관 시그널이 확인되었다. 이 결과로부터, 본 화합물의 구조에 시린진 유닛이 존재하는 것이 나타내졌다. 또한, H3-1'와 C-3'/C-4', H-2'와 C-3'/C-4'에 롱 레인지 상관 시그널이 확인된 점에서, 본 화합물의 구조에 2-메틸프로피온산 유닛이 존재하는 것이 나타내졌다. 또한, H2-9와 C-3'에 롱 레인지 상관 시그널이 확인됨으로써, 2-메틸프로피온산 유닛이 C-9위에 결합되어 있는 것이 나타내졌다. 글루코오스 말단의 프로톤의 결합 상수는 7.8Hz이며, 글루코오스의 말단의 상대 배치는 β형인 것을 알았다. 이들 해석 결과로부터 본 화합물, Ceratonia siliqua B의 구조를 이하 식 (I)과 같이 결정하였다. 도 8에, HSQC 스펙트럼 및 HMBC 스펙트럼 분석에 기초하는, 1H-NMR의 δH 및 13C-NMR의 δC를 정리한 귀속표를 나타낸다. 또한, 도 9에 Ceratonia siliqua B의 HMBC의 해석 결과를 나타낸다.
[실시예 4]
4. Ceratonia siliqua B의 항산화 활성(1)
실시예 2에서 얻은 Ceratonia siliqua B를 사용하여, Ceratonia siliqua B의 DPPH 라디칼 소거 활성을 측정하였다.
먼저, 실시예 2에서 얻은 Ceratonia siliqua B를 정확하게 칭량하여 취하고, 메탄올에 용해시켜, 농도 100μM의 샘플액을 조제하였다. 이 농도 100μM의 샘플액을 추가로 메탄올로 희석하고, 1μM, 5μM, 10μM 및 50μM의 다른 농도의 샘플액을 얻었다. 이어서, 2mg의 DPPH(2,2-디페닐-1-피크릴히드라질)를 50mL의 메탄올에 용해시켜, 100μM의 DPPH 용액을 조제하였다.
96웰 마이크로플레이트의 웰에 190μL의 DPPH 용액을 넣고, 샘플액 10μL를 신속하게 첨가하였다. 웰 내의 반응액의 총량은 200μL였다. 플레이트를 온화하게 진탕하고, 암소에서 실온에서 30분간 반응시켰다. 그 후, 마이크로플레이트 리더로 517nm에 있어서의 흡광도(A샘플)를 측정하였다. 또한, 블랭크로서, 샘플액 대신에 메탄올을 첨가한 반응액을 사용하여, 블랭크의 흡광도(A블랭크)를 측정하였다. 또한, 샘플 블랭크로서, 각 농도의 샘플액 그 자체의 착색에 의한 흡광도(A샘플 블랭크)를 측정하였다. 시험은 각 농도의 샘플액, 블랭크 및 샘플 블랭크에 대해서, 3회(3웰)씩 행하였다(n=3).
라디칼 소거율(％)은 이하 식으로 구하였다.
라디칼 소거율(％)=[A블랭크-(A샘플-A샘플 블랭크)]/A블랭크×100
A블랭크는 블랭크의 흡광도, A샘플은 샘플액의 흡광도, A샘플 블랭크는 샘플 블랭크의 흡광도이다.
결과를 도 10에 나타낸다. 본 발명의 화합물, Ceratonia siliqua B는 농도 의존적으로 DPPH 라디칼을 소거하는 것이 나타내졌다. 이에 의해, Ceratonia siliqua B는 라디칼 소거 활성, 즉 항산화 활성을 갖는 것을 알았다.
[실시예 5]
5. Ceratonia siliqua B의 항산화 활성(2)
실시예 2에서 얻은 Ceratonia siliqua B를 사용하여, Ceratonia siliqua B가, 생세포 중의 활성 산소종(Reactive Oxygen Species: ROS)의 생성에 끼치는 영향을 조사하였다.
(가) 생세포 및 그 세포 배양 조건
본 시험에 있어서는, 생세포로서, 인간 간 유래 종양 세포주인 HepG2 세포를 사용하였다. HepG2 세포는, DMEM 배지(10％ FBS, 100U/mL의 페니실린 및 100μM/mL 스트렙토마이신을 포함함)에서 37℃, 5％ CO2 존재 하, 포화 습도 조건 하에서 배양하였다.
(나) 샘플액의 조제
Ceratonia siliqua B를 DMEM 배지로 희석하고, 1μM, 5μM, 10μM, 50μM 및 100μM의 다른 농도의 샘플액을 얻었다.
(다) HepG2 세포에 대한 세포 독성의 검토
먼저, MTT 시험에 의해, HepG2 세포에 대한 Ceratonia siliqua B의 세포 독성의 유무의 확인을 행하였다. 3대 이상 계대 배양된 HepG2 세포를 트립신 처리하고, 1×105개/mL의 농도의 단일 세포의 현탁액을 조제하였다. 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 이 세포 현탁액을 100μL씩 파종하고, CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 배양 후, 상청을 제거하여, 대조(블랭크 컨트롤)군과 시험군으로 나누고, 대조군에는 DMEM 배지를 200μL 첨가하고, 시험군에는 상기 (나)의 샘플액을 각각 200μL씩 첨가하였다. CO2 인큐베이터에서 48시간 배양한 후, 상청을 제거하고, 0.5mg/mL의 MTT를 100μL씩 첨가하였다. 4시간 후, 상청을 제거하고, DMSO를 150μL씩 첨가하여, 마이크로플레이트 리더로 570nm에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험은 대조군, 시험군에 있어서의 각 농도의 샘플액에 대해서, 3회(3웰)씩 행하였다(n=3).
결과를 도 11에 나타낸다. 대조(블랭크 컨트롤)군의 값을 100으로 하여, 시험군의 세포 생존율을 산출하였다. 1 내지 100μM의 농도에 있어서, 본 발명의 화합물인 Ceratonia siliqua B는, HepG2 세포에 대한 세포 독성을 갖지 않는 것을 알았다.
(라) HepG2 세포 중의 ROS의 측정
1×105개/mL의 농도의 HepG2 세포 현탁액을 조제하고, 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 이 세포 현탁액을 100μL씩 파종하고, CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 이것을 블랭크 컨트롤군, 양성 대조군 및 시험군으로 나누고, 블랭크 컨트롤군에는 DMEM 배지를 100μL 첨가하고, 양성 대조군에는 L-아스코르브산을 DMEM 배지에 용해시킨 용액을 100μL 첨가하고(L-아스코르브산의 최종 농도: 100μM), 시험군에는 Ceratonia siliqua B를 DMEM 배지로 적절히 희석한 용액을 다른 농도(최종 농도: 1μM, 5μM, 10μM, 50μM 및 100μM)가 되도록 100μL씩 첨가하였다. CO2 인큐베이터에서 24시간 배양한 후, 각 웰로부터 배양액을 제거하고, 무혈청 배지를 100μL 첨가하여 세정하는 것을 3회 반복하였다. 이어서, 10μM의 DCFH-DA(2',7'-디클로로플루오레신 디아세테이트(Dichlorofluorescin diacetate))를 100μL씩 각 웰에 첨가하고, CO2 인큐베이터에서 60분간 인큐베이팅한 후, 각 웰로부터 DCFH-DA를 제거하고, 무혈청 배지를 100μL 첨가하여 세정하는 것을 3회 반복하였다. 마지막으로 무혈청 배지로 희석한 400μM의 과산화수소(H2O2)를 100μL씩 각 웰에 첨가하여, 90분간 인큐베이팅하였다. 그 후, 웰 내의 배지를 제거하고, 100μL의 PBS를 첨가하여, 여기 파장 485nm에서 535nm에 있어서의 형광 강도를 측정하였다. 블랭크 컨트롤군의 형광 강도를 1.0(기저(Basal))으로 하여, 양성 대조군 및 시험군의 ROS 생성량을 산출하였다. 시험은 블랭크 컨트롤군, 양성 대조군 및 시험군에 있어서의 각 농도의 샘플액에 대해서, 3회(3웰)씩 행하였다(n=3).
결과를 도 12에 나타낸다. Vit.C는 양성 대조인 100μM의 L-아스코르브산을 나타내고 있다. 본 발명의 화합물인 Ceratonia siliqua B는, HepG2 세포 중에서 과산화수소에 의해 유발되는 ROS의 증가를 농도 의존적으로 저해하는 것이 나타내졌다. 이에 의해, Ceratonia siliqua B는 생세포 중에 있어서의 ROS의 생성량을 저감시키는 항산화 활성을 갖는 것을 알았다.
[실시예 6]
6. Ceratonia siliqua B의 멜라닌 생성 억제 효과
실시예 2에서 얻은 Ceratonia siliqua B를 사용하여, Ceratonia siliqua B의 멜라닌 생성 억제 효과를 조사하였다.
(가) 세포 배양 조건
본 시험에 있어서는, B16 멜라노마 세포를 사용하였다. B16 멜라노마 세포는, 마우스 피부의 흑색 종양 유래 세포주이며, 멜라닌 산생능을 갖고 있다. B16 멜라노마 세포는, DMEM 배지(10％ FBS, 100U/mL의 페니실린 및 100μM/mL 스트렙토마이신을 포함함)에서 37℃, 5％ CO2 존재 하, 포화 습도 조건 하에서 배양하였다.
(나) 샘플액의 조제
Ceratonia siliqua B를 DMEM 배지로 희석하여, 1μM, 5μM, 10μM, 50μM 및 100μM의 다른 농도의 샘플액을 얻었다.
(다) B16 멜라노마 세포에 대한 세포 독성의 검토
먼저, MTT 시험에 의해, B16 멜라노마 세포에 대한 Ceratonia siliqua B의 세포 독성의 유무의 확인을 행하였다. 3대 이상 계대 배양된 B16 멜라노마 세포를 트립신 처리하여, 3×104개/mL의 농도의 단일 세포의 현탁액을 조제하였다. 96웰 마이크로플레이트의 각 웰에 이 세포 현탁액을 100μL씩 파종하여, CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이팅하였다. 각 웰로부터 상청을 제거하여, 대조(블랭크 컨트롤)군과 시험군으로 나누고, 대조군에는 DMEM 배지를 200μL 첨가하고, 시험군에는 상기 (나)의 샘플액을 각각 200μL씩 첨가하였다. CO2 인큐베이터에서 48시간 배양한 후, 상청을 제거하고, 0.5mg/mL의 MTT를 100μL씩 첨가하였다. 4시간 후, 상청을 제거하고, DMSO를 150μL씩 첨가하여, 마이크로플레이트 리더로 570nm에 있어서의 흡광도를 측정하였다. 시험은 대조군 및 시험군에 있어서의 각 농도의 샘플액에 대해서, 3회(3웰)씩 행하였다(n=3).
결과를 도 13에 나타낸다. 대조(블랭크 컨트롤)군의 값을 100으로 하여, 시험군의 세포 생존율을 산출하였다. 1 내지 100μM의 농도에 있어서, 본 발명의 화합물인 Ceratonia siliqua B는, B16 멜라노마 세포에 대한 세포 독성을 갖지 않는 것을 알았다.
(라) B16 멜라노마 세포의 멜라닌 생성량의 측정
B16 멜라노마 세포의 단일 세포의 현탁액을 조제하고, 12웰 마이크로플레이트의 각 웰에 4×104개의 B16 멜라노마 세포를 각각 파종하였다. CO2 인큐베이터에서 밤새 배양한 후, 상청을 제거하여, 블랭크 컨트롤군, 양성 대조군 및 시험군으로 나누었다. 블랭크 컨트롤군에는 DMEM 배지를 1mL 첨가하고, 양성 대조군에는 L-아스코르브산을 다른 농도로 DMEM 배지에 용해시킨 용액(L-아스코르브산의 농도: 0.1μM, 5μM, 10μM)을 1mL씩 첨가하고, 시험군에는 상기 (나)의 샘플액을 각각 1mL씩 첨가하였다. 48시간 배양한 후, 각 웰로부터 상청을 제거하고, PBS 버퍼로 2회 세정한 후, 트립신 처리를 행하고, 1.2mL의 PBS 버퍼를 첨가하여 단일 세포의 현탁액을 조제하였다. 이 세포 현탁액 중 200μL를 분취하여, 단백질 함유량을 결정하였다. 또한, 나머지 세포 현탁액은 3000rpm으로 5분간 원심 분리하여 상청을 제거한 후, 1％ DMSO를 포함하는 1M의 NaOH 용액을 250μL 첨가하고, 80℃로 가온한 워터 배스에서 30분간 용해시켰다. 이 용해액에 200μL를 취하여, 405nm에 있어서의 흡광도(A시험군, A양성 대조군, A블랭크 컨트롤군)를 측정하였다. 시험은 블랭크 컨트롤군, 양성 대조군 및 시험군에 있어서의 각 농도의 샘플액에 대해서, 3회(3웰)씩 행하였다(n=3).
세포 내의 멜라닌의 생성 억제율(％)은 이하 식으로 구하였다.
시험군의 멜라닌의 생성 억제율(％)=1-[(A시험군/시험군의 단백질 함유량)/(A블랭크 컨트롤군/블랭크 컨트롤군의 단백질 함유량)].
양성 대조군의 멜라닌의 생성 억제율(％)=1-[(A양성 대조군/양성 대조군의 단백질 함유량)/(A블랭크 컨트롤군/블랭크 컨트롤군의 단백질 함유량)].
여기서, A시험군은 시험군의 흡광도, A양성 대조군은 양성 대조군의 흡광도, A블랭크 컨트롤군은 블랭크 컨트롤군의 흡광도이다.
결과를 이하 표 1에 나타낸다. 양성 대조인 L-아스코르브산은 10μM의 농도에 있어서, 멜라닌 생성에 대한 유의미한 억제 효과를 나타내고(P<0.01), 그 억제율은 32.8％였다. 한편, 본 발명의 화합물인 Ceratonia siliqua B에 대해서도, 10 내지 100μM의 농도에 있어서, B16 멜라노마 세포의 멜라닌 생성에 대한 유의미한 억제 효과가 확인되었다(P<0.05). Ceratonia siliqua B의 멜라닌 생성 억제 효과는 그 농도에 비례하여 높아지고, 100μM의 농도에서 30％ 초과의 멜라닌 생성 억제 효과를 나타냈다.
본 발명이 상기 실시 형태 또는 실시예에 한정되는 것은 아니고, 특허 청구 범위에 기재된 발명의 요지를 일탈하지 않는 범위 내에서의 각종 설계 변경한 형태도 기술적 범위에 포함하는 것이다.
본 발명의 신규 페닐프로파노이드 화합물은, 미백제, 멜라닌 생성 억제제, 항산화제, 피부 외용제 및 화장품으로서 사용되고, 의료나 미용의 분야에 있어서 폭넓게 이용되는 것이다.
Claims (9)
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물.
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 미백제.
- 제2항에 있어서, 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물의 농도가 0.001mM 내지 1mM인 미백제.
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 멜라닌 생성 억제제.
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 항산화제.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 외용제인 제.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화장료인 제.
- 하기 식 (I)로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 피부 미백용 음식품 조성물.
- 메뚜기콩(Ceratonia siliqua)의 협과의 함수 알코올 추출물을 얻는 공정,
상기 함수 알코올 추출물을, 석유 에테르, 아세트산에틸의 순으로 액액 추출을 행하여, 아세트산에틸 분획을 회수하는 공정, 및
상기 아세트산에틸 분획으로부터 하기 식 (I)로 표시되는 화합물을 분리하는 공정을 갖는 것을 특징으로 하는 해당 화합물의 제조 방법.
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