KR20240009611A - 신규한 항염증성 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 - Google Patents

신규한 항염증성 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 Download PDF

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오건우
이정민
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임미진
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Abstract

본 발명은 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물로부터 분리한 활성물질을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 활성물질을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 피부 외용제 조성물 및 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 잔가시모자반 추출물로부터 분리한 활성물질은 우수한 항염증 활성을 가지고, 천연물로부터 유래되어, 부작용이 적고 보다 안전하고 효과적으로 염증을 예방, 치료 또는 개선할 수 있다.

Description

신규한 항염증성 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학조성물{Novel anti-inflammatory compound and pharmaceutical composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising the same as an active ingredient}
본 발명은 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물로부터 분리한 활성물질을 이용한 항염증성 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 선천성 면역 반응의 일부이며, 다른 동물에서처럼 인간의 선천성 면역 반응은 대식세포가 병원체에 특이적으로 존재하는 세포 표면의 패턴을 통해 비자기(non-self)로 인식하고 공격함으로써 시작된다. 염증 반응시에는 염증 부위에 혈장이 축적되어 세균이 분비한 독성을 희석시키며, 혈류가 증가하고, 홍반, 통증, 부종, 발열 등의 증상이 수반되게 된다.
이러한 염증 반응에는 다양한 생화학적 현상이 관여하는데, 특히 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS)가 염증 반응의 중요한 매개체로 알려져 있다.
NOS는 세 가지 이성질체가 존재하는데, 칼슘이나 카모듈린 의존성인 eNOS(내피성 NOS)와 nNOS(신경성 NOS), 그리고 LPS(lipopolysaccharide)와 같은 세균의 내독소나 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, IL-12와 같은 여러 염증성 사이토카인에 의해 유도되는 iNOS(유도성 NOS)가 있으며, L-아르기닌(L-arginine)으로부터 산화질소(NO)를 생성한다.
eNOS나 nNOS에 의해 생성되는 NO는 혈압 조절 작용, 신경 전달 작용, 학습, 기억 등과 관련된 다양한 생리 반응을 수행함으로써 인체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하지만, iNOS에 의해 생성되는 NO는 관절염, 패혈증, 조직이식거부반응, 자가면역질환, 신경세포의 사멸 등 다양한 염증성 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다.
이와 같은 염증반응과 밀접하게 관련된 염증매개 물질이 생성과 생성에 관여하는 효소의 발현을 조절할 수 있는 물질이 염증 질환의 예방 및 치료제로서 주목을 받고 있다. 지금까지 개발된 합성 항염증제는 크게 스테로이드와 비스테로이드로 나눌 수 있으며, 이들은 대부분 위장, 신장, 및 심장 질환 등의 부작용을 나타내어, 그 사용이 제한받고 있다.
따라서, 보다 안전하고 효과 있는 천연 유래 치료제의 개발이 필요하고, 최근에는 천연물을 이용한 염증반응 완화에 대한 연구로 해조류의 다양한 생리 활성에 대한 연구가 진행되면서 식품, 의약품 및 화장품 분야의 이용이 빠르게 증가되고 있으며, 특히 항염증 활성을 갖는 식품 및 생약추출물을 이용한 각종 염증성 질환의 치료제 개발이 활발히 이루어지고 있다.
대한민국 등록특허 제10-0945780호 (2010.03.05. 공고)
본 발명의 목적은 부작용이 적고 항염증성이 우수한 천연물의 추출물로부터 분리한 활성물질을 이용한 항염증성 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 건조한 잔가시모자반(Sargassum micracanthum)을 분쇄하고 메탄올로 추출하는 제1단계; 상기 메탄올 추출물에 클로로포름(CHCl3) 및 에틸아세테이트(EtOAc)를 첨가하고 추출하여 얻어진 가용성 분획물을 얻는 제2단계; 상기 가용성 분획물을 중압 액체크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography; MPLC)로 분리하는 제3단계; 및 상기 분리된 반응물을 아세토니트릴(Acetonitrile; ACN) 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC(Semi-high performance liquid chromatography; Semi-HPLC)로 용출시켜 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득하는 제4단계;를 포함하는, 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물로부터 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 따른 잔가시모자반 추출물로부터 분리한 활성물질은 염증 매개물질들의 생성을 억제하여 우수한 항염증 활성을 나타내어 염증 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물, 피부 외용제 조성물 및 건강기능식품 조성물로 활용할 수 있다.
또한, 본 발명은 천연물인 잔가시모자반을 이용함으로써 부작용이 적고 보다 안전한 항염증성 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 잔가시모자반 메탄올 추출물로부터 활성물질의 분리 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 화합물 1(sargassumin B)의 세포 독성을 평가한 그래프이다.
도 3은 화합물 2(C18H33O2)의 세포 독성을 평가한 그래프이다.
도 4은 화합물 1(sargassumin B)의 NO 생성 억제 효능을 평가한 그래프이다.
도 5는 화합물 2(C18H33O2)의 NO 생성 억제 효능을 평가한 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자들은 천연물, 특히 해조류로부터 신규한 화합물을 찾고자 예의 연구 노력하였으며, 잔가시모자반(Sargassum micracanthum)의 항염증 활성에 기초하여, 잔가시모자반 유래 추출물로부터 활성물질을 분리하고, 상기 활성물질은 LPS로 활성화된 RAW 264.7 대식세포에서 염증 매개물질들의 생성 억제 효과를 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1은 새로운 부테놀라이드 유도체(butenolide derivative)인 화합물 1(sargassumin B; C14H21O4)이고, 상기 화학식 2는 물질인 화합물 2(C18H33O2)인 것일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 “염증성 질환”이란 외부의 물리·화학적 자극 또는 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 각종 알레르기 유발 물질 등 외부 감염원의 감염에 대한 국부적 또는 전신적 생체 반어 반응으로 특정되는 어떠한 상태로서 정의될 수 있다. 이러한 반응은 각종 염증 매개 인자와 면역세포와 관련된 효소(예컨대, NO, TNF-α, IL-6, IL-1β, PGE2의 분비), 체액 침윤, 세포 이동, 조직 파괴 등의 일련의 복합적인 생리적 반응을 수반하며, 홍반, 통증, 부종, 발열, 신체의 특정 기능의 저하 또는 상실 등의 증상에 의해 외적으로 나타날 수 있다.
상기 염증성 질환은 급성, 만성, 궤양성, 알레르기성 또는 괴사성을 띌 수 있으므로, 어떠한 질환이 상기와 같은 염증성 질환의 정의에 포함되는 한 그것이 급성이든지, 만성이든지, 궤양성이든지, 알레르기성이든지 또는 괴사성이든지를 불문할 수 있다. 구체적으로 상기 염증성 질환에는 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염(예컨대, C형 감염), 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진 및 다발성 경화증 등이 포함될 것이다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 NO의 생성을 억제하여, 항염증 효능을 조절할 수 있다.
본 발명의 일 실험예에 따르면, LPS로 활성화된 RAW 264.7 대식세포에 잔가시모자반 추출물을 처리하여 항염증 활성을 평가한 결과, 높은 세포 생존율과 NO 의 생성이 억제됨을 확인할 수 있었다.
본 명세서에서, "예방"이란, 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 건선 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상의 발생을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 재발을 예방하거나 방지하기 위해 상기 질병에 차도가 있는 대상의 치료를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, "치료"란, 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 건선 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 완화, 감소 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "약학 조성물"이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물로, 본 발명의 목적상 건선 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상을 예방, 치료 또는 재발을 방지하기 위해 투여되는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 잔가시모자반 추출물의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 보다 상세하게는 통상의 방법에 따라 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 비경구형 제형으로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 겔제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "개선"이란, 본 발명에 따른 조성물에 의해 건선, 또는 상기 질환의 적어도 하나 이상의 증상이 완화, 감소, 또는 소멸시키는 등 그 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, "건강기능식품"이란, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 포함하며, 영양 공급 외에도 본 발명의 목적상 염증의 예방, 생체 방어, 면역, 회복 등의 생체 조절 기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료 효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에 따른 건강기능식품은 염증의 예방 또는 개선 목적으로, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료 등으로 제조될 수 있다. 상기 건강기능식품이 취할 수 있는 형태에는 제한이 없으며, 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가될 수 있다.
상기 건강기능식품은 통상적인 의미의 식품을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 음료 및 각종 드링크, 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 잼 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 베이컨 등), 빵류 및 면류, 쿠키 및 스낵류, 유제품(버터, 치즈 등) 등이 가능하며, 통상적인 의미에서의 기능성 식품을 모두 포함할 수 있다. 또한, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 식품학적으로 허용 가능한 식품 첨가제(식품 첨가물) 및 적절한 기타 보조 성분을 더 포함하여 제조될 수 있다. 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정할 수 있다. 상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초 추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
상기 기타 보조 성분은 예를 들어, 향미제, 천연 탄수화물, 감미제, 비타민, 전해질, 착색제, 펙트산, 알긴산, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 특히, 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜을 사용할 수 있으며, 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품에 함유된 상기 잔가시모자반 추출물의 유효 용량은 염증의 예방 또는 개선 등 그 사용 목적에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 식품을 원료로 하여 일반 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 염증 예방 또는 개선을 위한 보조제로 섭취될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 피부 외용제 조성물은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로서, 예를 들면, 용액, 수성액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 페이스트, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이, 팩, 도말제, 패치, 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 피부 외용제 조성물은 지방 물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 상기 보조제는 화장품학 또는 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 잔가시모자반 추출물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "추출물"이란, 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 의미하는 것으로, 천연물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함할 수 있다.
상기 추출물은 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출될 수 있고, 예를 들어, 열수 추출, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등이 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 명세서에서 용어‘잔가시모자반 추출물’은 잔가시모자반 다양한 기관 또는 부분(예: 옆면, 중륵, 줄기 및 뿌리 등)으로부터 추출하여 얻은 것을 의미한다.
상기 잔가시모자반 추출물은 상기 잔가시모자반의 뿌리, 줄기, 잎, 전초 또는 이들의 혼합물을 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것일 수 있고, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 이의 수용액 등을 상기 용매로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 70 중량% 에탄올 수용액일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 건조한 잔가시모자반(Sargassum micracanthum)을 분쇄하고 메탄올로 추출하는 제1단계; 상기 메탄올 추출물에 클로로포름 및 에틸아세테이트를 첨가하고 추출하여 얻어진 가용성 분획물을 얻는 제2단계; 상기 가용성 분획물을 중압 액체크로마토그래피(MPLC)로 분리하는 제3단계; 및 상기 분리된 반응물을 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득하는 제4단계;를 포함하는, 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물로부터 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 분리하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 제1단계에서 이용되는 유기용매는 다양한 추출용매가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 극성 용매 또는 비극성 용매를 이용할 수 있다. 극성 용매로서 적합한 것은 (ⅰ) 물, (ⅱ) 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 노말-프로판올, 이소-프로판올, 노말-부탄올, 1-펜탄올, 2-부톡시에탄올 또는 에틸렌글리콜), (ⅲ) 아세트산, (ⅳ) DMFO(dimethyl-formamide) 및 (ⅴ) DMSO(dimethyl sulfoxide)를 포함한다. 비극성 용매로서 적합한 것은, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 플로오로알칸, 펜탄, 헥산, 2,2,4-트리메틸펜탄, 데칸, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 디이소부틸렌, 1-펜텐, 1-클로로부탄, 1-클로로펜탄, o-자일렌, 디이소프로필 에테르, 2-클로로프로판, 톨루엔, 1-클로로프로판, 클로로벤젠, 벤젠, 디에틸에테르, 디에틸설파이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 어닐린, 디에틸아민, 에테르, 사염화탄소 및 THF를 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명에서 제1단계에 이용되는 추출 유기용매는 (a), 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸아세테이트, (f) 클로로포름, (g) 부틸아세테이트, (h) 1,3-부틸렌글리콜, (i) 헥산 및 (j) 디에틸에테르를 포함한다. 가장 바람직하게는, 본 발명에의 제1단계에서 이용되는 추출 유기용매는 메탄올이다.
본 발명에서 제2단계에서 사용되는 용어‘분획물’은 추출 유기용매를 이용하여 얻은 것 뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다.
본 발명에서 제3단계 및 제4단계에서의 분리 및 정제 단계는 공지된 다양한 방법을 통하여 실시될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 제3단계에서 상기 중압 액체크로마토그래피(MPLC)는 아세토니트릴과 물의 혼합용매를 용리액으로 하여 분리하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 제4단계에서 상기 화학식 1의 화합물은 20 내지 40 중량% 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 정제한 후, 수득하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 제4단계에서 상기 화학식 2의 화합물은 55 내지 75 중량% 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 정제한 후, 수득하는 것일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예> 잔가시모자반 추출물로부터 항염증 활성을 갖는 유효성분 분리, 정제 및 동정
<실시예 1> 잔가시모자반 추출물로부터 항염증 활성 물질(화합물 1, 화합물 2)의 분리 및 정제
2018년 6월 한국 제주도 우도면에서 잔가시모자반 (Sargassum micracanthum) 표본을 채취하여 강정찬 박사(제주대학교 기초과학연구원)에 의해 동정하였다. 바우처 표본(MABIK AL00079431)은 국립해양생물다양성연구소(MABIK)에 기탁되었다.
도 1은 잔가시모자반 메탄올 추출물로부터 활성물질의 분리 과정을 나타낸 모식도이다. 도 1을 참고하면, 건조된 잔가지모자반 450 g을 분쇄하고 하루 동안 상온에서 메탄올(2 L ×3)을 사용하여 추출하였다. 메탄올 추출물은 각각 헥산, 클로로포름(CHCl3), 에틸아세테이트(EtOAc) 및 부탄올로 분획되었다.
CHCl3 가용성 층은 유사한 고성능 액체 크로마토 그래피(high performance liquid chromatography; HPLC) 프로파일로 인해 EtOAc 가용성 층과 혼합되었다. 혼합한 추출물을 아세토니트릴(Acetonitrile; ACN)/H2O(10:90 ~ 100:0)으로 용출하는 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행하여 6개의 분획(1-6)을 얻었다. 분획 1(195.6 mg)을 MPLC로 추가하여 분리한 후, 30 % ACN(유속: 3 ml/min)으로 세미-HPLC(semi-HPLC) 용출하여 화합물 1을 얻었다. 한편, 분획 2(175.4 mg)를 65 % ACN(유속: 3 ml/min)으로 용출된 세미-HPLC로 추가 정제하여 화합물 2(2.6 mg)를 제공하였다.
<실시예 2> 활성물질의 구조 분석
분리된 활성물질의 구조를 분석하기 위해 화합물 1 및 2의 정제물을 각각 CDCl3에 녹여 JNM-ECZ500R FT-NMR spectrometer(JEOL, Tokyo, Japan)을 사용하여 NMR spectrum을 측정하였다. 비선광도(Optical rotation)은 JASCO P-2000 Digital polarimeter(Jasco, Tokyo, Japan)으로 측정하였다. C18 컬럼(40 g, Biotage, uppsala, Sweden)이 장치된 MPLC(Buchi, Flawil, Switzerland) 및 C18 컬럼(4.6 μm×250 mm and 10.0 μm×250 mm, Cosmosil, Kyoto, Japan)이 장치된 HPLC(Waters Acquity Arc, Waters, Miliford, US)는 분리 공정을 위해 사용되었다. HR-ESI-MS는 SCIEX X500R Q-TOF LC-MS/MS spectrometer(SCIEX, MA, US)를 이용하여 수행되었다.
<실시예 2-1> 화합물 1(sargassumin B)의 구조 동정
하기 표 1은 화합물 1의 1H-NMR 및 13C-NMR 데이터이다. 화합물 1은 무색의 오일로서 -11.1([α], c=0.15, 25 ℃, 메탄올)의 회전값을 갖는다. 이 분자식은 HR-ESI-MS 스펙트럼(m/z 254.1448, calcd for C14H21O4[M-H]-, 254.1440)에서 C14H22O4로 나타났다. 1H-NMR 스펙트럼에서 δH 5.77 및 5.22에서 2개의 올레핀 메틴(olefinic methines)을 확인했으며, 그 중 하나의 oxygenated methine은 δH 3.77, 4개의 메틸렌기(methylene)는 δH 2,13/1.95, 2.13/1.80, 2.06 및 1.46이고, 3개의 메틸기는 δH 2.04, 1.62 및 1.17임을 확인했다.
화합물 1의 13C-NMR 스펙트럼에서 화합물의 탄소수는 총 14개로 분석되었다. 또한, δc 170.3에서 1개의 카보닐기를 확인하였고, δc 108.1에서 1개의 아세탈기, δc 166.8 및 134.4에서 2개의 sp2 4차 탄소, δc 125.9 및 118.2에서 2개의 sp2 methines, δc 68.0에서 1개의 oxygenated methine, δc 39.0, 34.1, 33.2 및 24.6에서 4개의 메틸렌기, δc 23.7, 16.0, 12.7에서 3개의 메틸기를 확인하였다. HMBC 스펙트럼의 분석은 H-14에서 C-1, C-2 및 C-4, H-2에서 C-3 및 C-4의 교차 피크를 가진 푸라논(furanone) 골격을 확인하였다. 이 부분 선형 구조는 H-5/H-6과 H-8/H-9/H-10/H-11/H-12의 1H-1H COSY 상관관계 및 H-5에서 C-4 및 C-6, H-13에서 C-6, C-7 및 C-8, H-10에서 C-8, C-9 및 C-11, H-13에서 C-10 및 C-12의 HMBC 상관관계에 근거하여 규명되었다. 이러한 데이터는 부테놀라이드(butenolide) 유도체의 존재를 암시할 수 있다. 또한, 화합물 1은 sargassumin A의 케톤기를 대체하는 히드록시기(C-11)의 존재를 제외하고 sargassumin A의 화합물과 유사하였다. 화합물 1의 C-13에서 E-배열은 탄소 화학적 이동(carbon chemical shift, Z-form: above δc 20.0)을 비교하여 설명되었다. C-4에서의 입체화학은 sargassumin A의 탄소 화학적 이동 패턴과 일치하여 R-배열로 추론되었다. 또한, C-11에서의 절대 배열은 화합물 1 및 2의 동일한 1H 및 13C로 인해 R-배열로 잠정적으로 결정되었다. 이러한 분광 데이터에 기초하여 화합물 1의 구조는 sargassumin B로 명명된 새로운 부테놀라이드 유도체일 수 있다.
[표 1]
<실시예 2-2> 화합물 2(2-hydroxy-(5E,9E)-6,10,14-trimethylpentadeca-5,9-dien-12-one; C 18 H 33 O 2 )의 구조 동정
알려진 화합물 2는 NMR 및 질량 분광 데이터를 이전 문헌과 비교하여 2-hydroxy-(5E, 9E)-6,10,14-trimethylpentadeca-5,9-dien-12-one으로 확인되었다. 화합물 2에서 C-2의 절대 배열은 알려지지 않았다. 본 발명에서는 수정된 Mosher’s 방법을 사용하여 특성화하였다. ΔδH(δS-δR)값의 분석은 R-배열로 결정되었다.
상기 화합물 2는 무색의 오일로서 -9.6([α], c=0.1, , CHCl3)의 회전값을 갖는다. 이 분자식은 HR-ESI-MS 스펙트럼(m/z 303.2294, calcd for C18H33O2[M+H]+, 303.2300, Δ=-0.6 mmu)에서 C18H33O2로 나타났다. 1H-NMR 스펙트럼(500 MHz, CDCl3)에서 δH 5.20 (1H, t, J = 6.4 Hz, H-9), δH 5.13 (1H, t, J = 6.4 Hz, H-5), δH 3.78 (1H, m, H-2), δH 2.98 (2H, s, H-8), δH 2.26 (1H, d, J = 6.8 Hz, H-13), δH 2.11 (2H, m, H-4), δH 2.09 (1H, m, H-14), δH 2.06 (2H, m, H-8), δH 2.00 (2H, m, H-7), δH 1.60 (3H, s, 6-CH3),δH 1.58(3H,s,10-CH3),δH 1.48(2H,m,H-3),δH 1.17(3H,d,J = 6.1 Hz, H-1), 및 δH 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz, 14-CH3 and 15)로 나타남을 확인하였다.
또한, 화합물 2의 13C-NMR 스펙트럼(125 MHz, CDCl3)은 δc 209.8 (C-12), δc 135.4 (C-6), δc 129.6 (C-9), δc 129.2 (C-10), δc 124.4 (C-5), δc 68.1 (C-2),δc 54.6 (C-11),δc 50.7 (C-13), δc 39.3 (C-3 and C-7), δc 24.5 (C-4), δc 23.6 (C-1), δc 26.8 (C-8), δc 24.6 (C-14), δc 22.7 (C-15 and 14-CH3),δc 16.6(10-CH3), 및 δc 16.1(6-CH3)로 나타남을 확인하였다.
<실험예> 잔가시모자반으로부터 분리한 활성물질의 항염증 활성 실험
<실험예 1> 활성물질 화합물 1(sargassumin B) 및 화합물 2(C 18 H 33 O 2 )의 항염증 활성 실험
<실험예 1-1> 세포배양
Murine의 대식 세포주인 RAW 264.7 세포를 Korean Cell Line Bank (Seoul, Korea)로부터 분양받아 페니실린(penicillin)(100 unit/mL), 스트렙토마이신(streptomycin)(100 ㎍/mL) 그리고 10 % 소태아혈청(fetal bovine serum; FBS)이 함유된 Dulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM) 배지 (Grand Island, USA)를 사용하여 37 ℃, 5 % CO2 항온기(incubator)에서 배양하였으며, 2-3일에 한 번씩 계대 배양을 실시하였다.
<실험예 1-2> 화합물 1(sargassumin B)의 세포 독성 평가
화합물 1(sargasumin B) 시료의 세포독성을 평가 하기 위해 Cell Counting Kit-8 (CCK-8)을 사용하였다. RAW 264.7 세포 (1×106 cell/mL)에 화합물 1의 시료(0. 125 μM, 250 μM)를 1시간 선처리 한 후, LPS(lipopolysaccharide, sigma (St. Louis, MO)) (1 ㎍/mL)를 처리하고 24시간 배양한 후, CCK-8 (Dojindo, Kumamoto, Japan) 용액 10 ㎕를 첨가하여 1-4시간 동안 반응시켰다. 1-4시간 동안 반응 후, 이를 마이크로플레이트 리더기(microplate reader, Model 550, Bio-rad, USA)를 이용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 시료군에 대한 평균 흡광도 값을 구하였으며, 대조군(무처리군)의 흡광도 값과 비교하여 독성 정도를 평가하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2를 참조하면, 시료는 모두 모든 농도에서 특별한 세포 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
<실험예 1-3> 화합물 2(C 18 H 33 O 2 )의 세포 독성 평가
화합물 2(C18H33O2) 시료의 세포독성을 평가하기 위해 Cell Counting Kit-8 (CCK-8)을 사용하였다. 실험예 1-2와 같은 방법으로 진행하되, 화합물 1 대신 화합물 2(0, 62.5, 125, 250 μM)를 첨가하여 대조군(무처리군)의 흡광도 값과 비교하여 독성 정도를 평가하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 참조하면, 시료는 모든 농도에서 특별한 세포 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
<실험예 1-4> 화합물 1(sargassumin B)의 NO 생성 억제 효능 확인
잔가시모자반 추출물의 항염증 효능을 확인하고자 NO 생성 억제 효능을 확인하였다. RAW 264.7 세포로부터 생성된 NO 농도 측정은 하기와 같이 실시하였다.
RAW 264.7 세포는 (1.5×105 cells/mL)를 18시간 전 배양 후, 화합물 1 시료(0. 125, 250 μM)를 1시간 선처리 한 후, LPS(1 ㎍/mL)를 처리하여 24시간 배양하였고, 생성된 NO는 Griess reagent kit (Thermo Fisher, Massachusetts, USA)를 이용하여 세포 배양액 중에 존재하는 NO2 -의 형태로 측정하였다. N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride (Component A)와 Sulfanilic acid (Component B)를 1:1 비율로 혼합한 용액 20 ㎕와 세포배양 상층액 150 ㎕, 증류수 130 ㎕를 혼합 후 30분간 실온 암소에서 반응시킨 후 ELISA reader를 이용하여 548 nm에서 흡광도를 측정하였다. 표준농도 곡선은 Nitrite standard solution (Component C)을 사용하여 얻었다(1-100 μM).
결과를 대조군(LPS만의 처리군)에 대한 백분율로 도 4에 나타내었는데, 농도 의존적으로 NO 생성을 억제함을 알 수 있다.
<실험예 1-5> 화합물 1(sargassumin B)의 NO 생성 억제 효능 확인
화합물 2(C18H33O2) 시료의 항염증 효능을 확인하고자 NO 생성 억제 효능을 확인하였다. 실험예 1-4와 같은 방법으로 진행하되, 화합물 1 대신 화합물 2(0, 62.5, 125, 250 μM)를 첨가하여 대조군(무처리군)의 흡광도 값과 비교하여 NO 생성 억제 효능을 평가하였다.
결과를 대조군(LPS만의 처리군)에 대한 백분율로 도 5에 나타내었는데, 농도 의존적으로 NO 생성을 억제함을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
  2. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 염증성 질환은, 천식, 알레르기성 및 비-알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐섬유증, 과민성 대장 증후군, 염증성 통증, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 근육통, 근막 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 곰팡이 감염, 화상, 외과적 또는 치과적 수술에 의한 상처, 프로스타글라딘 E 과다 증후군, 아테롬성 동맥 경화증, 통풍, 관절염, 류머티스성 관절염, 강직성 척추염, 호지킨병, 췌장염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진 및 다발성 경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물은 NO의 생성을 억제하여, 항염증 효능을 조절하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  6. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    수성액, 겔, 페이스트, 크림, 연고, 도말제 및 패치로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물.
  8. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  9. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물을 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 피부 외용제 조성물:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  10. 건조한 잔가시모자반(Sargassum micracanthum)을 분쇄하고 메탄올로 추출하는 제1단계;
    상기 메탄올 추출물에 클로로포름 및 에틸아세테이트를 첨가하고 추출하여 얻어진 가용성 분획물을 얻는 제2단계;
    상기 가용성 분획물을 중압 액체크로마토그래피(MPLC)로 분리하는 제3단계; 및
    상기 분리된 반응물을 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득하는 제4단계;를 포함하는, 잔가시모자반(Sargassum micracanthum) 추출물로부터 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 분리하는 방법:
    [화학식 1]

    [화학식 2]
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 중압 액체크로마토그래피(MPLC)는 아세토니트릴과 물의 혼합용매를 용리액으로 하여 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 20~40 중량% 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 화학식 2의 화합물은 55~75 중량% 아세토니트릴 수용액을 용리액으로 하여 세미-HPLC로 용출시켜 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.

KR1020220086701A 2022-07-14 2022-07-14 신규한 항염증성 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학조성물 KR20240009611A (ko)

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