KR20240013771A - 인자 XIIa 억제제 - Google Patents

인자 XIIa 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20240013771A
KR20240013771A KR1020237044198A KR20237044198A KR20240013771A KR 20240013771 A KR20240013771 A KR 20240013771A KR 1020237044198 A KR1020237044198 A KR 1020237044198A KR 20237044198 A KR20237044198 A KR 20237044198A KR 20240013771 A KR20240013771 A KR 20240013771A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
membered
haloalkyl
Prior art date
Application number
KR1020237044198A
Other languages
English (en)
Inventor
리차드 제임스 포스터
프라데스 소니아 아바스
제임스 나이젤 아이레스
헬렌 필립포
트레버 페리오르
앨런 네일러
필립 스펜서 팔론
안나 홉킨스
알바레즈 알리시아 갈반
기라스 가브리엘 네고이타
존 조셉 메이
다니엘 존 브로프
파올로 리치
Original Assignee
루낙 테라퓨틱스 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 루낙 테라퓨틱스 리미티드 filed Critical 루낙 테라퓨틱스 리미티드
Publication of KR20240013771A publication Critical patent/KR20240013771A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 화합물들은 인자 XII(예를 들어 인자 XIIa)의 조절자이다. 특히, 화합물들은 인자 XIIa 억제제이고 항응고제로 유용할 수 있다.

Description

인자 XIIa 억제제
본 발명은 화합물 및 이를 이용한 치료(또는 예방) 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 생산하는 공정 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인자 XII(예를 들어 인자 XIIa)의 조절제이다. 특히, 이 화합물은 인자 XIIa의 억제제이며 항응고제로 유용할 수 있다.
심혈관 질환은 선진국에서 사망의 주요 원인이며, 매년 전 세계 수백만 명의 사람들에게 영향을 미친다. 이 질병은 일반적으로 동맥벽의 죽상동맥경화증에 의해 발생하고 수년에 걸쳐 발생하며, 내피 염증, 내피하 지질 침착, 대식세포 침윤 및 플라크 발생을 특징으로 한다. 질병의 급성기에는 죽상동맥경화반이 불안정해지고 파열되어 혈전증을 유발한다. 혈관을 폐쇄하고 결과적으로 조직의 산소를 박탈하는 혈전(피떡)의 발생은 이환율과 사망률을 초래하는 주요 유발 사건을 구성한다. 피떡(blood clot) 형성은 혈소판의 활성화와 응집에 의해 시작된다. 혈소판 마개(platelet plug)는 응고 활성화와 피브린 네트워크 형성을 통해 강화된다. 혈전에 의한 동맥 폐색은 하류의 조직 사멸을 초래하며, 이것이 발생하는 위치에 따라 심근경색, 뇌졸중 또는 파행의 발생과 관련된다.
정맥 순환에서의 혈전증은 죽상동맥경화증에 의존하지 않고 부동화로 인한 순환 정체에 의해 유발되고 종종 자연적으로 발생하는 응고 억제제(예: 항트롬빈, 단백질 C 및 S)의 결핍 및 의료 시술과 관련되므로 병인이 다르다. 정맥 혈전증은 대개 다리나 팔에서 발생하며(심부정맥혈전증, DVT), 특히 폐의 하류 작은 혈관을 차단하는 색전(혈전 조각)(폐색전증, PE)으로 이어질 수 있다. DVT의 다른 유발 요인으로는 암, 신증후군, 항인지질 증후군 및 심부전이 있다.
혈전증은 매우 심각한 병증이며, 정맥 혈전증 및 동맥 혈전증으로 인해 각각 영국에서만 연간 최대 25,000명 및 200,000명의 사망자와 관련이 있다. 2010년 1월, 영국 국립 보건 임상 연구소(NICE)는 병원에 입원한 환자의 혈전증 초기 징후에 대한 검사를 늘리기 위한 새로운 지침을 발표했다.
혈전증을 치료하거나 예방하기 위한 현재 약물은 혈소판이나 응고를 표적으로 한다. 일반적으로 항혈소판제는 동맥질환 예방에 사용되는 반면, 항응고제는 심방세동, 심부정맥혈전증(DVT), 폐색전증(PE) 환자의 뇌졸중 예방에 사용된다. 현재 항응고제 사용과 관련된 가장 큰 임상 문제는 출혈 위험이다. 환자군과 항응고제 선택에 따라 환자의 1~3%가 주요 출혈을 경험하거나 환자의 15~18%가 항응고 치료를 받는 동안 경미한 출혈을 경험한다.
(모든 유도체를 포함하여) 와파린 및 헤파린은 가장 일반적으로 사용되는 항응고제이다. 승인된 가장 오래된 경구용 항응고제인 와파린은 최적의 복용량을 결정하기 위해 프로트롬빈 시간(PT) 응고 분석을 통한 정기적인 모니터링이 필요하며, 이는 의료 시스템과 환자의 삶의 질에 큰 부담을 준다. 와파린은 비특이적이며 여러 응고 효소를 표적으로 삼는 반면, 피하 또는 정맥으로 투여되는 헤파린은 분자량에 따라 활성화된 인자 X(FXa) 및/또는 트롬빈을 표적으로 한다. 또한, 트롬빈이나 FXa를 표적으로 하는 시판 중이거나 개발 중인 비비타민 K 경구용 항응고제(NOAC)도 와파린보다 결과가 더 좋은 두개내 출혈을 제외하고는 헤파린 및 와파린에 필적하는 상당히 높은 출혈 위험이 있다. 그러나 저분자량 헤파린 및 와파린을 포함하는 비타민 K 길항제에 비해 NOAC 사용 시 위장관 출혈이 증가한다[New Oral Anticoagulants Increase Risk for Gastrointestinal Bleeding: A Systematic Review and Meta-analysis Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET Gastroenterology. 2013 Jul;145(1):105-112].
따라서, 출혈과 관련이 없는 새로운 항응고제에 대한 미충족 임상적 요구가 크다. 이 같은 요구는 60년 넘게 이 분야의 열망이었다. 그러나 혈전증과 관련된 메커니즘이 지혈과 관련된 메커니즘과 동일하게 간주되었기 때문에 항응고제는 출혈이라는 불가피한 위험을 초래한다고 항상 가정되었다.
인자 XII(FXII)는 FXII 결핍 환자가 시험관 내 표면 활성화 응고 시간의 현저한 연장을 나타냈기 때문에 혈액 응고의 내인성 경로에서 응고 단백질로 50년 전에 확인되었다. 그러나 일련의 조사를 통해 FXII가 정상적인 지혈에 아무런 역할을 하지 않는다는 것이 확실하게 드러났다. 지난 10년 동안의 증거에 따르면 FXII가 생체 내 혈전 형성에 필수적인 것으로 확인되었다(Renne T, Pozgajova M, Gruner S, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, Gailani D, Nieswandt B. Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII. J Exp Med 2005;202:271-281; Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, Renne C, Gailani D, Nieswandt B, Renne T. Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis. J Exp Med 2006;203:513-518; Renne T, Nieswandt B, Gailani D. The intrinsic pathway of coagulation is essential for thrombus stability in mice. Blood Cells Mol Dis 2006;36:148-151; Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I, Kleinschnitz C, Kronthaler U, Stoll G,Dickneite G, Nieswandt B. Factor XIIa inhibitor recombinant human albumin Infestin-4 abolishes occlusive arterial thrombus formation without affecting bleeding. Circulation 2010;121:1510-1517 and Matafonov A, Leung PY, Gailani AE, Grach SL, Puy C, Cheng Q, Sun MF, McCarty OJ, Tucker EI, Kataoka H, Rennι T, Morrissey JH, Gruber A, Gailani D. Factor XII inhibition reduces thrombus formation in a primate thrombosis model. Blood. 2014;13;123(11):1739-46). FXII의 독특한 특징은 다른 모든 응고 인자의 결핍과 달리 결핍으로 인해 출혈이 발생하지 않는다는 것이다. 따라서 FXIIa는 크게 향상된 안전성 프로필을 제공할 수 있는 항응고제 발견에 있어 매우 매력적인 표적이다.
연구에 의해 FXII와 관련된 혈전증의 새로운 메커니즘을 입증함으로써 지혈 및 혈전증 분야의 정론이 도전에 직면했다. 이러한 연구는 FXII가 혈전 발달에 필요하지만 지혈에는 필수적이지 않다는 명확한 증거를 제공한다. FXII 결핍 마우스(mouse)는 콜라겐과 에피네프린 주입시 혈전증으로부터 현저하게 보호되었으나 수술이나 꼬리 자르기 동안 출혈 시간이 연장되지 않았다. 혈전증에 대한 유사한 보호가 FeCl3에 노출된 장간막 세동맥과 기계적 손상 후 대동맥에서 관찰되었다. 이들 모델에 인간 FXII를 주입하면 혈전의 발달이 회복되었다. 이러한 발견의 획기적인 특성은, 수년 동안 현장을 지배했던 FXIIa에 의해 활성화된 접촉 응고 경로의 역할과 FXII 기능에 대한 논쟁에 의해 설명된다. 이 논쟁은 FXII 결핍이 출혈로 이어지지 않는 반면 다른 모든 응고 프로테아제의 결핍은 출혈로 이어진다는 사실에 의해 촉발되었으며, 이로 인해 FXII가 생리적 응고에 필요하지 않으며 FXII 활성화가 시험관 내 현상이라는 믿음이 생겼다.
그러나 연구에 따르면 FXII는 음으로 하전된 표면과 활성화된 혈소판의 표면에 의해 활성화되는 것으로 나타났다(Zakharova et al, PLoS One. 2015 Feb 17;10(2):e0116665). 이들 생체내 및 시험관내 연구는 FXII가 혈전증에서 지금까지 인식되지 않은 역할을 한다는 것을 입증한다. FXIIa의 생성은 향상된 트롬빈 생성, 피브린 침착 및 피브린 구조에 대한 직접적인 혈전 촉진 효과를 통해 혈전을 안정화시킨다. FXII 결핍은 인간과 마우스에서 표현형적으로 침묵성(phenotypically silent)이기 때문에 이 메커니즘은 정상적인 지혈에서는 역할을 하지 않는 것으로 보이며, 이로 인해 FXII는 혈전증을 치료하기 위한 새로운 항응고제 개발을 위한 이상적인 표적이 된다.
혈전증 감소에 있어 FXII 결핍의 효과는 여러 가지 다른 생체내 혈전증 모델에서 입증되었다. 위에서 언급한 모델 외에도, 혈전증에서 FXII의 역할은 경동맥 결찰에 의해 유도된 혈전증의 새앙쥐(murine) 모델과 중대뇌동맥의 일시적 폐색에 따른 대뇌 미세혈관 혈전증의 새앙쥐 모델에서 입증되었다. 뇌경색 크기는 FXII 결핍 마우스에서 상당히 감소했으며 인간 FXII 주입으로 큰 경색으로 되돌아갔다. FXII의 억제는 또한 정맥 혈전증의 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 한 연구에서는 진드기 타액선(Ir-CPI)에서 분리된 접촉 활성화 Kunitz 유형 억제제가 혈관 결찰에 의해 유발된 정맥 혈전증의 마우스 및 쥐(rat) 모델에서 혈전증을 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났다. 이 억제 단백질은 콜라겐과 에피네프린 주입으로 유도된 새앙쥐 모델과 등 피부 세동맥 혈전증이 있는 새앙쥐 모델에서 PE를 감소시키는 데에도 효과적이었다. 다시 말하지만, Ir-CPI로 처리한 동물에서는 출혈 시간에 아무런 영향이 없었다. H-D-Pro-Phe-Arg-클로로메틸케톤(PCK)을 사용한 FXIIa의 억제도 혈전증을 예방하는 것으로 나타났다. 이러한 연구는 FXIIa의 억제가 혈전증 치료에 효과적이라는 개면에 대한 전임상 증명을 제공한다
Magnus Larsson 등은 "A Factor XIIa Inhibitory Antibody Provides Thromboprotection in Extracorporeal Circulation Without Increasing Bleeding Risk" Sci Transl Med 6, 222ra17 (2014)에서 재조합 완전 인간 항체 3F7이 FXIIa 효소 포켓(enzymatic pocket)에 결합한다는 것을 입증했다. 3F7은 FXIIa 매개 응고를 방해하고 흐름 하에서 혈전 형성을 없애고 마우스와 토끼에서 실험적 혈전증을 차단했다. 토끼에서 3F7은 헤파린만큼 효율적으로 혈전 보호를 제공했지만 헤파린과 달리 3F7 치료는 지혈 능력을 손상시키지 않았으며 상처로 인한 출혈을 증가시키지 않았다. Larsson 등은 FXIIa의 표적화가 우회 시스템에서 안전한 혈전 보호 방식이며 과도한 출혈에 의한 합병증이 없는 임상적으로 관련된 항응고 전략을 제공한다고 결론지었다.
다비가트란(dabigatran), 아픽사반(apixaban), 리바록사반(rivaroxaban), 에독사반(edoxaban) 및 베트릭스사반(betrixaban)은 각각 경구 FXa/트롬빈 억제제로서 단기 사용이 승인되었다. 다비가트란은 3-({2-[(4-카르밤이미도일-페닐아미노)-메틸]-1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-카르보닐}-피리딘-2-일-아미노)-프로피온산(3-({2-[(4-carbamimidoyl-phenylamino)-methyl]-1-methyl-1H-benzoimidazole-5-carbonyl}-pyridin-2-yl-amino)-propionic acid)이다.
다비가트란은 또한 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중의 장기 예방용으로 승인되었으며 미국 특허 번호 6,087,380에 기재되어 있다.
다비가트란
리바록사반은 (S)-5-클로로-N-{[2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]옥사졸리딘-5-일]메틸}티오펜-2-카르복스아미드 ((S)-5-chloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]oxazolidine -5-yl]methyl} thiophene-2-carboxamide)이다;
리바록사반
리바록사반은 또한 비-판막성 AF 환자의 뇌졸중 위험을 감소시키는 것으로 승인되었다. 리바록사반은 뇌졸중 및 비-CNS 전신색전증으로부터 AF 환자를 보호하는 데 있어 1일 1회 리바록사반이 와파린에 비해 우월함을 입증했다. 리바록사반은 또한 와파린 대비 필적할만한 주요 및 비주요 임상적으로 관련된 출혈을 입증할 뿐만 아니라 두개내 출혈 발생률도 현저히 낮았다. 리바록사반은 미국 특허 제7,157,456호에 기재되어 있다.
아픽사반은 또한 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증을 예방하는 데 사용하도록 승인된 인자 Xa 억제제이다.
아픽사반
아픽사반은 1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-6-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-4,5-디히드로피라졸로[5,4-c]피리딘-3-카르복스아미드 (1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[5,4-c]pyridine-3-carboxamide) 이다.
아픽사반은 미국 특허 제6,413,980호에 기재되어 있다.
에독사반은 N'-(5-클로로피리딘-2-일)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-{[(5-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}사이클로헥실)에탄디아미드 (N'-(5-chloropyridin-2-yl)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(dimethylamino)carbonyl]-2-{[(5-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)carbonyl]amino}cyclohexyl)ethanediamid) 이다.
에독사반
에독사반은 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증을 예방하고 심부 정맥 혈전증을 치료하는 데 사용하도록 승인된 또 다른 인자 Xa 억제제이다. 에독사반은 미국 특허 번호 7,365,205에 개시되어 있다.
베트릭스사반은 N-(5-클로로피리딘-2-일)-2-[4-(N,N-디메틸카르밤이미도일)벤즈아미도]-5-메톡시벤즈아미드(N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-[4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido]-5-methoxybenzamide) 이다.
베트릭사반
베트릭스사반은 중등도 내지 중증의 제한된 이동성을 갖는 환자의 정맥 혈전색전증을 예방하는데 사용하도록 승인된 인자 Xa 억제제이다. 베트릭사반은 미국 특허 번호 US 6,376,515에 기술되어 있다.
주요 제약 회사의 심혈관 파이프라인에 대한 최근 조사에서는 FXIIa의 경구 억제제가 나타나지 않았다. 인페스틴-4(Infestin-4)는 FXIIa를 표적으로 하는 CSL 베링(CSL Behring)이 생산한 생물학적 제제로, 마우스와 토끼의 FeCl3 유발 혈전증 모델에서 효능을 보여준다. FXII(a)를 표적으로 하는 다른 항체 접근법도 생체 내 효능을 보여주었다. 그러나 인페스틴-4나 항체 접근법이 성공한다면 정맥 투여가 필요하므로 장기간 항응고 요법에는 적합하지 않다.
사람에서 FXII 결핍은, 출혈을 유발하고 FXII 활성의 결핍 또는 억제가 항응고 효과를 나타내는 다른 응고 인자 결핍과 달리, 증상이 없기 때문에; 선택적 FXIIa 억제제는 현재 이용 가능한 항응고제 요법과 관련된 출혈 위험을 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
유럽 특허 출원 번호 EP0672658(Eli Lilly)에는 트롬빈 억제제로서 유용한 페닐알라닌 프롤린 유도체가 기재되어 있다.
국제 특허 출원 WO 2002/064559(Merck)에도 또한 트롬빈 억제제로서 유용한 페닐알라닌 프롤린 유도체가 기재되어 있다. 이 화합물은 사이클로옥시게나제-1에 비해 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 선택적 억제제이다.
국제 특허 출원 WO 02/50056(Merck)에는 트롬빈 억제제로서 유용한 벤질아민 및 사이클로헥실아민 유도체가 기재되어 있다.
국제 특허 출원 번호 WO 2019/186164(리즈 대학교)에는 인자 XII의 조절제인 화합물이 기재되어 있다.
본 발명의 양태들의 일 목적은 종래 기술과 관련된 문제를 적어도 부분적으로 완화하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 FXII 활성, 특히 FXIIa 활성, 예를 들어 FXIIa의 세린 프로테아제 활성을 억제하는 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 경구 생체이용 가능성과 부합하는 물리화학적 및 약동학적 특성을 갖는 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 종래 기술 화합물들 및 기존 치료법에 비해 감소된 세포독성 또는 증가된 용해도를 나타내는 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들의 또 다른 목적은 알맞은 약동학적 프로파일 및 투여 후 적절한 작용 기간을 갖는 화합물들을 제공하는 것이다. 본 발명의 어떤 실시예들의 추가 목적은 흡수 후 대사된 약물 단편 또는 단편들이 GRAS(일반적으로 안전한 물질: Generally Regarded As Safe)인 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 다른 표적들에 비해 특정 표적을 선택적으로 변조하는 표적 변조기(modulator)를 제공하는 것이다. 본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 선택적 FXIIa 억제제인 화합물들을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 어떤 실시예들의 목적은 트롬빈 및 FXa에 비해 FXIIa를 선택적으로 억제하는 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시예들은 상기 목적 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염들이 제공된다:
상기 화학식 I에서,
-X-는 결합, -C(O)-, C1-3 알킬렌일 및 C2 알케닐레닐 중에서 선택되고;
R1은 -NR1aR1b; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 10원(10 membered) 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기; 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기; 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 고리형 알킬 기; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기; 중에서 선택되며, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 7원 헤테로고리형 기; 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-C3-7 고리형 알킬; 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원 헤테로고리형 기; 및 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로방향족 기; 중에서 선택되고;
치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, =O, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-6 고리형 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C3-6 고리형 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬, -NR1cR1d, -NR1c(SO2)R1d, -NR1c(C(O))R1d, -C(O)NR1cR1d, -SO2NR1cR1d, O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기 중에서 선택되고, R1c 및 R1d는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, C3-6 고리형 할로알킬, O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기 중에서 선택되고;
치환되는 경우, R1a 및 R1b의 치환체는 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-7 고리형 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 고리형 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 고리형 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -O-C3-7 고리형 할로알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C3-7 고리형 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-O-C3-7 고리형 할로알킬, -C1-6 할로알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 할로알킬-O-C3-7 고리형 알킬, -C1-6 할로알킬-O-C1-6 할로알킬, -C1-6 할로알킬-O-C3-7 고리형 할로알킬, -NR1eR1f, NH(=NH)NR1eR1f, -NR1e(SO2)R1f, -NR1e(C(O))R1f, -C(O)NR1eR1f, 및 -SO2NR1eR1f 중에서 선택되고, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, C3-6 고리형 할로알킬, O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기중에서 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 및 3 내지 6원 헤테로고리형 알킬 중에서 선택되고;
R3은 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NR3aR3b, -NR3a(C(O))R3b 및 -C(O)NR3aR3b 중에서 선택되고, R3a 및 R3b는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기 중에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
잔기 는 (L은 결합, -O-, -NR4b- 및 -NR4cC(O)- 중에서 선택됨) 및 중에서 선택되고;
R4a는 H, -OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로부터 선택되고;
R4b는 H, C1-6 알킬 또는 -C(O)C1-6 알킬이고;
R4c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R4d는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R4e 및 R4f는 각 경우에 독립적으로 H, -CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4g, -NR4gR4h, C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 기는 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i 기로 치환되고, R4g 및 R4h는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로 중에서 선택되고; R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, C3-6 고리형 할로알킬, -OR4j, -NR4kR4l, -NR4k(C(O))R4l, -C(O)NR4kR4l, -CN, -C(O)R4g, =O, -SO2R4g, 벤질, 페닐, 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 메틸 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R4j는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되고; R4k 및 R4l은 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기 중에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고;
R4는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4g, -NR4gR4h, 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, C3-8 고리형 알킬, C4-8 고리형 알케닐, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, C4-8 고리형 알케닐, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환되고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
o는 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 및 -CN 중에서 선택되고;
Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기, 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 헤테로아릴 기, 아릴 기, 또는 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R5c 및 R5d는 각 경우에 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 그리고 -CN 중에서 선택된다.
실시예에서 -X-는 결합 및 -C(O)- 중에서 선택된다.
실시예에서 -X-는 -C(O)-이다.
실시예에서, R1은 -NR1aR1b, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기(heteroaryl group), 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기, 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 고리형 알킬 기(cycloalkyl group), 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기(heterocyclic group) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 -NR1aR1b, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 -NR1aR1b, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기에서 선택된다.
실시예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기이다. 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고 그리고 추가로 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1, 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템(heterocyclic ring system)이다. 또한 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고 그리고 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
상기 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1, 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 3 내지 8원 헤테로고리형 고리 시스템이다. 선택사항으로서(optionally), 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 질소 원자를 포함하고 그리고 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 헤테로고리이다. 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고, O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 헤테로고리형 고리 시스템이다. 또한 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고, O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
상기 구조식에서 Ring B는, O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 질소 원자를 포함하고 그리고 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로고리형 기이다. 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고, O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로고리형 고리 시스템이다. 또한 선택사항으로서, R1은 질소 원자를 포함하고, O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O와 N 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
상기 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 5원 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O 및 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 질소 원자를 포함하고, O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로고리형 고리 시스템으로서, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결된다. 선택사항으로서, 상기 추가 헤테로원자는 O 및 N 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 아래 열거된 것들 중에서 선택되고 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다:
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬, 및 -NR1cR1d 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 할로알킬, 및 -NR1cR1d 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, 및 -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, 및 -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, 및 -NR1cR1d 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, 및 -NR1cR1d 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, 및 -OEt 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 치환체를 1개 또는 2개 가질 수 있다.
실시예에서, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬 및 C3-6 고리형 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3 고리형 알킬 및 C3 고리형 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬, 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1c 및 R1d는 각각의 경우에 독립적으로 H, Me 및 C3 고리형 알킬 중 선택된다.
실시예에서, R1은 -NR1aR1b이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬, O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 7원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-C3-7 고리형 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-3 내지 7원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬, O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 7원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-C3-7 고리형 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 7원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬, O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 6원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-C3-6 고리형 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬, O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 6원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬, O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 Me, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각 Me이다. 실시예에서, R1a 및 R1b는 C3 고리형 알킬이다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 선택사항으로 -NR1eR1f로 치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 -C2 알킬-4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 Me, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 Me, 치환 또는 비치환 -C2 알킬-4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택된다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, 상기 Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 3 내지 6원 헤테로고리형 고리 시스템이다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, 상기 Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되고, 상기 Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 3 내지 6원 헤테로고리형 고리 시스템이다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되고, 상기 Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되며, 여기서 상기 고리는 치환 또는 비치환이다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되며, 여기서 상기 고리는 치환 또는 비치환 된다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, 여기서 상기 고리는 치환 또는 비치환된다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되며, 여기서 상기 고리는 치환 또는 비치환이다.
실시예에서, R1a 및 R1b 중 하나는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4원, 5원 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택된다.
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 상기 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다. 예를 들어 .
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 상기 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다. 예를 들어
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 상기 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다. 예를 들어 .
실시예에서 R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 Me 및 중에서 선택되고, 여기서 상기 고리는 비치환되거나 상기 고리 상의 임의의 위치에서 치환된다. 예를 들어
실시예에서 R1a 및 R1b 중 하나는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
실시예에서, 치환되는 경우, R1a 및 R1b의 치환체는 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-7 고리형 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-7 고리형 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -C1-6 알킬-O-C3-7 고리형 알킬, -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬, -NR1eR1f, -NR1e(SO2)R1f, -NR1e(C(O))R1f, -C(O)NR1eR1f 및 -SO2NR1eR1f 중에서 선택된다.
실시예에서, 치환되는 경우, R1a 및 R1b의 치환체는 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C3-7 고리형 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C3-7 고리형 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-C3-7 고리형 알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 할로알킬, -NR1eR1f, -NR1e(SO2)R1f, -NR1e(C(O))R1f, -C(O)NR1eR1f 및 -SO2NR1eR1f 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 할로알킬, C3-6 고리형 알킬 및 -NR1eR1f 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬, C3 고리형 알킬, 및 -NR1eR1f 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 및 -NR1eR1f 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 F, Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, -OMe, -OEt, CH2OMe, CH2CH2OMe 및 고리프로필로부터 독립적으로 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 중에서 독립적으로 선택된다.
실시예에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 -NR1eR1f 일 수 있다.
실시예에서, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H, Me 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 Me, Et, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 중에서 선택된다.
실시예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기이다.
실시예에서, R1은 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기이고 X는 결합이다.
실시예에서, R1은 치환되거나 치환되지 않은 아래에 열거된 것들 중에서 선택된다:
실시예에서, R2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R2는 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R2는 H, C1-6 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R2는 H, C1-3 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택된다.
실시예에서, R2는 H이다.
실시예에서, R3은 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NR3aR3b, -NR3a( C(O))R3b 및 -C(O)NR3aR3b 중에서 선택된다.
실시예에서, R3은 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬 및 -NR3aR3b 중에서 선택된다.
실시예에서, R3은 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬 및 -NR3aR3b 중에서 선택된다.
실시예에서, R3은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R3은 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R3은 할로, Me, CF3, -O-Me 및 -O-CF3 중에서 선택된다.
실시예에서, R3a 및 R3b는 각 경우 독립적으로 H, C1-6 알킬 및 C3-6 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R3a 및 R3b는 각 경우 독립적으로 H, C1-3 알킬 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R3a 및 R3b는 각 경우 독립적으로 H, Me 및 C3 고리형 알킬 중에 선택된다.
실시예에서, m은 0 및 1 중에서 선택된다.
실시예에서, m은 0이다.
실시형태에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
상기 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이며, 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이다.
상기 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이며, 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe 및 -OEt 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
상기 구조식에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4, 5 또는 6원 헤테로고리형 기, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 기(O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐) 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다.
상기 구조식에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬로부터 선택되고; R2는 H, Me 및 Et로부터 선택되고; m은 0이다.
실시예서, 잔기 는 이고, 이때 L은 결합, -NR4b- 및 -NR4cC(O)- 중에서 선택된다.
실시예에서, 잔기 는 이고, 이때 L은 결합 및 -O- 중에서 선택된다.
실시예에서, 잔기 는 이고, 이때 L은 결합이다.
실시예에서, 잔기 는 이고, 이때 L은 결합이고 R4a는 H이다.
실시예에서, 잔기 는 또는 이다.
실시예에서, 잔기 는 또는 이고, 이때 R4d는 H이다.
실시예에서, R4a는 H, OH 및 F 중에서 선택된다.
실시예에서, R4a는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R4a는 H, C1-3 알킬 및 C1-3 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R4a는 H, C1-2 알킬 및 C1-2 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R4a는 H, C1 알킬 및 C1 할로알킬(예: CF3) 중에서 선택된다.
실시예에서, R4a는 CF3이다.
실시예에서, R4a는 H이다.
실시예에서, R4b는 H, C1-3 알킬 및 -C(O)C1-3 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R4b는 H, Me 및 -C(O)Me 중에서 선택된다.
실시예에서, R4b는 H이다.
실시예에서, R4c는 H 또는 C1-3 알킬이다.
실시예에서, R4c는 H이다.
실시예에서, R4d는 H 또는 C1-3 알킬이다.
실시예에서, R4d는 H이다.
실시예에서, R4e 및 R4f는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬에서 선택된다.
실시예에서, R4e 및 R4f는 H이다.
실시예에서, R4g 및 R4h는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-3 알킬에서 선택된다.
실시예에서, R4g 및 R4h는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1 알킬에서 선택된다.
실시예에서, R4g 및 R4h는 H이다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, C3-6 고리형 할로알킬, -OR4j, -NR4k(C(O))R4l, -CN, -C(O)R4g, =O, 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 메틸 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, C3-6 고리형 할로알킬, -OR4j, -C(O)R4g, =O 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬, C3 고리형 알킬, C3 고리형 할로알킬, -OR4j, -C(O)R4g, =O 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬, C3 고리형 알킬, C3 고리형 할로알킬, -OR4j 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4j, -NR4k(C(O))R4l, -CN, -C(O)R4g, =O, 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 및 메틸 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OR4j, -C(O)R4g, =O 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬, -OR4j, -C(O)R4g, =O 중에서 선택된다.
실시예에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬, -OR4j, 중에서 선택된다.
실시예에서, R4j는 H, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R4j는 H, C1 알킬 및 C1 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, n은 0, 1, 및 2 중에서 선택된다.
실시예에서, n은 1이다. 실시예에서, n은 0이다.
실시예에서, R4는 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 또는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 스피로) 8 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 또는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 스피로) 9 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 또는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 또는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 8 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 또는 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되며, 상기 단일고리 6원 아릴, 단일고리 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 또는 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환된다.
실시예에서, R4는 C1-4 할로알킬이다.
실시예에서, R4는 H이다.
실시예에서, 는 이다.
실시예에서, 는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3및 OMe로부터 선택된다.
실시예에서, 는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3및 OMe로부터 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 로부터 선택된다.
실시예에서, 는 , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3및 OMe로부터 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 로부터 선택된다.
실시예에서, 는 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 , , 또는 이고, 이때, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, 는:
중에서 선택된다.
실시예에서, 는:
중에서 선택된다.
실시예에서 는:
중에서 선택된다.
실시예에서, R5는 H 또는 C1-3 알킬이다.
실시예에서, R5는 H이다.
실시예에서 o는 1이다.
실시예에서 o는 2이다.
실시예에서 o는 3이다.
실시예에서, R5a 및 R5b는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R5a 및 R5b는 H이다.
실시예에서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 선택사항으로서 헤테로원자는 O 및 N 중에서 선택된다.
실시예에서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9원 이중고리 헤테로아릴 기 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화(deuterated) C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 선택사항으로서 헤테로원자는 O 및 N 중에서 선택된다.
실시예에서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 단일고리 아릴 기는 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 선택사항으로서 헤테로원자는 O 및 N 중에서 선택된다.
실시예에서, 는 이다.
실시예에서, 는 이다.
Ring A가 치환되는 경우, 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로(예: F), C1 알킬, C1 할로알킬(예: CFH2, CF2H 또는 CF3), 중수소화 C1- 알킬(예: -CD3) 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로(예: F), C1 알킬, C1 할로알킬(예: CFH2, CF2H 또는 CF3), 중수소화 C1- 알킬(예: -CD3) 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 중수소화 C1-3 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로(예:F), C1 알킬, C1 할로알킬(예: CFH2, CF2H 또는 CF3), 중수소화 C1 알킬(예: -CD3) 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 중수소화 C1-6 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 중수소화 C1-3 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
Ring A가 치환되는 경우, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기 또는 6원 단일고리 아릴 기는 할로(예:F), C1 알킬, C1 할로알킬(예: CFH2, CF2H 또는 CF3), 중수소화 C1 알킬(예: -CD3) 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
실시예에서, R5c 및 R5d는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1-3 알킬, C3-6 고리형 알킬 및 C1-3 할로알킬 중에서 선택된다.
실시예에서, R5c 및 R5d는 각각의 경우에 독립적으로 H, Me, 고리프로필 및 CF3 중에서 선택된다.
실시예에서, Ring A는 치환 또는 비치환 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택된다:
실시예에서 Ring A는 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택된다:
실시예에서 Ring A는 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택된다:
실시예에서 Ring A는 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택된다:
실시예에서 Ring A는 치환 또는 비치환 중에서 선택된다:
실시예에서 Ring A는 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택된다:
통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 다수의 입체중심을 가진다. 본 발명은 단일 입체이성질체 형태이든 이들의 혼합물이든 상관없이 본 발명의 가능한 모든 입체이성질체를 포괄한다.
피페리딘기의 바람직한 입체화학은 다음과 같다:
피롤리딘 상의 -L-(CR4eR4f)n-R4 기의 바람직한 입체화학은 다음과 같다:
피롤리딘 고리의 2 위치의 바람직한 입체화학은 다음과 같다:
피롤리딘 상의 -L-(CR4eR4f)n-R4 기의 바람직한 입체화학은 다음과 같이 도시된 바와 같이 2 위치의 기와 트랜스 관계를 갖는다:
화학식 I 구조의 바람직한 입체화학은 다음과 같다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
, 이 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이며, 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이다. 선택사항으로서, 는:
이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는:
, 이 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이다. 선택사항으로서, 는 , , , 또는 이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서 -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
, 이 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이고, 이때 R4d는 H이다. 선택사항으로서, 는 , , 또는 이고, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
, 이 구조식에서 Ring B는 O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe 및 -OEt 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고, 은 이다. 선택사항으로서, 는 또는 이고 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다. 추가로 선택사항으로서, 는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 선택사항으로서 -NR1eR1f로 치환되는, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이다. 선택사항으로서 는
이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 선택사항으로서 -NR1eR1f로 치환되는, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이다. 선택사항으로서, 는 , , 또는 이고, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 선택사항으로서 -NR1eR1f로 치환된, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고, 이때 R4d는 H이다. 선택사항으로서, 는 , , 또는 이고, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는 또는 이고, R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다. 또한 선택사항으로서, 는
이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 중에서 선택되고; Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는:
이고, 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 중에서 선택되고; Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는: 이고, 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 중에서 선택되고; Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는, 이고, 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는:
이고, 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이다. 선택사항으로서, 는: 이고, 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고, R4d는 H이다. 선택사항으로서, 는: 이고 이때, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, , 중에서 선택된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; Ring B는 O, N 및 S에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 또는 이다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; Ring B는 O, N 및 S에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe 및 -OEt 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 는 이다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은, 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서 -X-R1은 다음 구조를 가진다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 -NR1eR1f로 임의로 치환이 되는 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고
는 또는 이다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 갖는다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 은 이다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
; R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬, 및 O, N S에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 그리고 은 또는 이다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, 는 이고, 는 이다. 선택사항으로서 는 또는 이고, 이때 R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다. 또한 선택사항으로서, 는,
이고, 이때, R4m은 Me, F, Cl, CF3 및 OMe 중에서 선택된다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, 는 이고, 는 또는 이다. 선택사항으로서, 는,
이고, 이때 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, 및 중에서 선택된다. 선택사항으로, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, 는 이고, 는 또는 이다. 선택사항으로서 는 , , 또는 이고 R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, 및 중에서 선택된다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서, 는 이고 R4d는 H이고; 그리고 는 또는 이다. 선택사항으로서 는 , , 또는 이고, R4m은 Me, Et, Pr, F, Cl, CF3, OMe, OCH2F, OCHF2, OCF3, 및 중에서 선택된다. 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다. 또는 선택사항으로서, Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 치환 또는 비치환 6원 단일고리 아릴 기 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 단일고리 헤테로아릴 기 또는 상기 단일고리 아릴 기는 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
실시예에서 -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, Ring B는 O, N 및 S에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe 및 -OEt 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서 -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, Ring B는 O, N 및 S에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 4 내지 7원 헤테로고리형 고리 시스템이고; 치환되는 경우, R1의 치환체는 F, Me, Et, CF3, -OMe, -OEt 및 -NMe2 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로, 선택사항으로서 NR1eR1f로 치환되는, 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 C3 고리형 알킬 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 O, N 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 4, 5 또는 6원 헤테로고리형 기 중에서 선택되고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서, -X-R1은 다음 구조를 가진다:
, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 중에서 선택되고, Ring C는 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 4, 5, 또는 6원 헤테로고리형 고리 시스템이고; R2는 H, Me 및 Et 중에서 선택되고; m은 0이고; 는 이고; 는 이다.
실시예에서 화학식 I의 화합물들은 다음으로부터 선택된다:
본 발명의 양태에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물들이 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학상 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 제제를 제공한다.
하나 이상의 실시예에서 약학적 조성물은 추가적인 약학적 활성제를 포함하는 병용 제품(cobination procudt)일 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 화합물들은 선택적 FXIIa 억제제이다. "선택적 FXIIa 억제제"라는 용어는 트롬빈 및 FXa에 비해 FXIIa를 선택적으로 억제하는 화합물들을 의미한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 트롬빈에 비해 FXIIa에 대한 선택성이 적어도 >10배, 바람직하게는 적어도 >100배일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 인자 XIIa에 의해 조절되는 증상(condition)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 인자 XIIa의 조절에 의해 예방 가능하거나 치료 가능한 증상은 일반적으로 인자 XIIa의 억제에 의해 예방 가능하거나 치료 가능한 증상일 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 인자 XIIa의 억제에 의해 예방 가능하거나 치료 가능한 증상의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은:
아래 열거된 증상에서 선택된 증상의 예방 또는 치료에 또는 증상의 치료 또는 예방에서 공동요법(co-therapy)으로서 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 적응증(indication)에서 선택된 적응증이 있는 환자의 정맥 및/또는 동맥 혈전증 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 의료 시술(medical procedure)에서 선택된 의료 시술 중에 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 의료 시술 중 선택된 의료 시술을 받은 환자에서 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한;
본 발명의 화합물들을 제공한다:
(증상)
혈전증; 심부 정맥 혈전증; 임신과 관련된 혈전증; 선천성 전혈전성 장애(pro-thrombotic disorder); 자가면역 증상으로 인한 혈전증; 일시적인 허혈성 발작; 심근 경색증; 말초 동맥 폐쇄 장애; 폐색전증; 심부 정맥 미세혈관 질환; 만성 신장 질환이 있거나 없는 심방세동 환자의 뇌졸중을 포함한 뇌졸중; 파종성 혈관내 응고(DIC); 관절염, 신경 염증성 장애, 알츠하이머병, 혈관성 치매(vascular dementia), 황반변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 따른 뇌부종, 부종의 기타 원인, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종과 같이 FXIIa의 억제가 유익할 수 있는 기타 증상;
(적응증)
바이러스 또는 박테리아 감염, 재관류 손상(허혈-재관류 손상으로도 알려짐), 신부전, 간 질환, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 암, 무증상 뇌허혈 및 신경외상성 장애;
(의료 시술)
좌측 복합 절제술(폐정맥 분리; VT 절제술), 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 심실상 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관 조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술;
(의료 시술을 받은 환자에서의 의료 시술)
경피적 대동맥 판막 치환(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 주요 정형외과 수술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환.
본 발명의 화합물들은 다음으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료에 또는 증상의 치료 또는 예방에서 공동요법(co-therapy)으로서 사용될 수 있다: 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 임신 관련 혈전증, 선천성 전혈전성 장애, 자가면역 증상으로 인한 혈전증, 바이러스 또는 세균 감염으로 인한 정맥 및 동맥 혈전증, 패혈증, 좌측 복합 절제술(폐정맥 분리, VT 절제술), 허혈성 재관류라고도 알려진 재관류 손상, 경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 알려진 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 신부전, 간 질환, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 상심실성 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식 (복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우, 예: 선천성 심장질환), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 뇌졸중, 뇌졸중 위험을 줄이기 위한 심방세동 환자, 심방세동 및 만성신장질환 환자, 일과성허혈발작, 말초동맥폐색장애, 폐색전증, 심부 정맥 미세혈관질환, 체외막산소공급(ECMO)이 필요한 환자, 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환이 필요한 환자, 파종성 혈관내 응고(DIC), 죽상동맥경화증, 관절염, 암 환자의 혈전증, 무증상 뇌허혈, 뇌졸중, 신경외상 장애, 신경 염증성 장애, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술, 알츠하이머병과 같이 FXIIa 억제가 유익할 수 있는 기타 증상, 혈관성 치매, 황반변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 의한 뇌부종, 다른 원인에 의한 부종, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종.
인자 XIIa의 억제에 의해 예방 가능하거나 치료 가능한 증상은 혈액 농축, 혈액 응고 또는 피떡 형성과 관련된 증상일 수 있으며, 예를 들어 해당 증상은 혈전증일 수 있다.
본 발명의 실시예에서, 화합물들은 출혈 위험이 높거나, 출혈 위험이 낮거나, 혈전색전성 장애(thromboembolic disorders)와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위해 또는 그에 대한 공동요법으로 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 높은 출혈 위험과 관련된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 또는 그에 대한 공동요법으로서 사용하기 위한 화합물들이 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 낮은 출혈 위험과 관련된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 또는 그에 대한 공동요법으로서 사용하기 위한 화합물들이 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 혈전색전성 장애와 관련된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 또는 그에 대한 공동요법으로서 사용하기 위한 화합물들이 제공된다.
본 발명의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 높은 출혈 위험과 관련된 증상의 예방 또는 치료의 일부로서 사용하기 위한 것이며, 이때 상기 치료는 복합 좌측 절제술(폐정맥 격리; VT 절제), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 간 질환 또는 신부전증 중에서 선택된다.
본 발명의 실시예에서, 본 발명의 화합물은 낮은 출혈 위험과 증상의 예방 또는 치료의 일부로서 사용하기 위한 것이며, 이때 상기 치료는 생검을 이용한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 상심실상 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제 포함), 혈관조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 환경, 예를 들어 선천성 심장병이 아닌 경우), 기계적 판막 이식, 또는 인공 판막 이식 중에서 선택된다.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 다비가트란(Dabigatran), 리바록사반(Rivaroxaban), 아픽사반(Apixaban), 와파린(warfarin), 에독사반(Edoxaban) 및 베트릭스사반(Betrixaban)과 같은 기존 항응고제 치료법의 금기사항(contraindicaton)을 피하거나 완화하기 위해 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일 양태에서는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 와파린, 에독사반 및 베트릭스사반과 같은 기존 항응고제 치료법의 금기사항을 피하거나 완화하기 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 리바록사반을 사용하는 치료법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것이며, 금기 사항에는 다음이 포함될 수 있다: 15 mL/분/1.73m2 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR), 활동성 출혈, 식도 정맥류, 최근 뇌 또는 척수 손상, 최근 뇌, 척수 또는 안과 수술, 최근 두개내 출혈, 악성 신생물, 혈관 동맥류, 인공 심장 판막, 응고병증과 관련된 간 질환, 임상적으로 관련된 출혈 위험 및 현재 또는 최근 위장관 궤양 같은 주요 출혈의 상당한 위험, Child Pugh B 및 C의 간경변증 또는 와파린 치료로 전환하거나 와파린 치료에서 전환하는 경우를 제외하고 다른 항응고제를 복용하고 있는 사람, 케토코나졸과 같은 시토크롬 P 3A4 효소 및 P-당단백질의 강력한 억제제 또는 리토나비르와 같은 HIV 프로테아제 억제제를 복용하는 사람.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 아픽사반을 사용하는 치료법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것이며, 이때 금기사항은 다음을 포함할 수 있다: 15 mL/분 미만의 크레아티닌 청소율(CrCl), 또는 eGFR < 15 mL/분/1.73m2, 활동성 출혈, 식도 정맥류, 최근 뇌 또는 척추 손상, 최근 뇌, 척추 또는 안과 수술, 최근 두개내 출혈, 악성 신생물, 혈관 동맥류, 응고병증과 관련된 간 질환, 임상적으로 관련된 출혈 위험 및 현재 또는 최근의 위장 궤양과 같은 주요 출혈의 상당한 위험, 인공 심장 판막, 와파린 치료로 전환하거나 치료에서 전환하는 경우를 제외하고 기타 약물을 복용하고 있는 사람, 케토코나졸과 같은 강력한 시토크롬 P3A4 효소 및 P-당단백질 억제제 또는 리토나비르와 같은 HIV 프로테아제 억제제를 복용하는 사람.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 에독사반을 사용하는 치료법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것이며, 이때 금기사항에는 와파린에 비해 허혈성 뇌졸중 위험이 증가하기 때문에 CrCl >95 mL/분인 NVAF 환자에게 에독사반을 사용하지 않는 것이 포함된다.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 다비가트란을 사용하는 치료법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것이며 이때 금기사항은 다음을 포함한다: 심방세동(비판막성 심방세동과 관련된 뇌졸중 및 전신색전증의 예방)이 있는 뇌졸중 예방, 신장 손상 CrCl <15 mL/min 또는 투석, DVT 또는 PE 치료(5~10일 동안 비경구 항응고제 치료받은 환자의 폐색전(PE) 및 심부 정맥 혈전증(DVT)의 치료에 사용), CrCl ≤30 mL/min 또는 투석 중, DVT 또는 PE 예방(고관절 치환 수술 후 폐색전증(PE) 및 심부 정맥 혈전증(DVT) 예방에 사용), 다비가트란은 데피브로티드(defibrotide), 미페프리스톤(mifepristone) 및 인간 프로트롬빈 복합 농축물과 함께 사용이 금지됨, 다비가트란은 다음과 함께 사용해서는 안됨: 항트롬빈 알파, 항트롬빈 iii, 아픽사반, 카르바마제핀(carbamazepine), 달테파린(dalteparin), 덱사메타손, 독소루비신(doxorubicin), 독소루비신 리포솜, 드로네다론(dronedarone), 에독사반(edxoaban), 에녹사파린(enoxaparin), 폰다파리눅스(fondaparinux), 포스페니토인(fosphenytoin), 헤파린, 케토코나졸(ketokonazole), 레피루딘(lepirudin), 네파조돈(nefazodone), 페노바르비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프리미돈(primidone), 리팜핀(rifampin), 세인트존스워트(st john's wort), 테노포비르(tenofovir) df, 티프라나비르(tipranavir), 빈블라스틴(vinblastine) 및 와파린.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 다비가트란을 사용하는 요법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것이여 이때 금기 사항은 다음을 포함한다: 신장 손상(CrCl <15 mL/min), 혈액투석, 과민증, 활동성 병리학적 출혈, 지혈 손상, 기계적 또는 인공 심장 판막, 혈전색전증 사건(예: 판막 혈전증, 뇌졸중, TIA, MI), 과도한 주요 출혈(주로 혈역학적 손상을 위해 개입이 필요한 수술 후 심낭삼출), 진통 및 분만 중 증가한 출혈 위험, 활동성 출혈, 선택적 수술 또는 침습적 시술을 위한 항응고제, 뇌졸중 위험이 높은 환자, 와파린, 헤파린, 섬유소 용해 치료법, 장기 NSAID 또는 아스피린 및 항혈소판제와 병용 투여 시의 출혈 위험 누적, 선천성 또는 후천성 응고 장애, 궤양성 위장관 질환 및 기타 위염 유사 증상, 최근 출혈, 최근 뇌, 척추 또는 안과 수술, 신경축 마취를 받는 환자(척추/경막외마취), 장기간 또는 영구적 마비를 초래할 수 있는 경막외 또는 척수 혈종이 발생할 위험이 있는 척추 천자를 받는 환자, P-gp 유도제 및 억제제, P-gp 유도제(예: 리팜피신) 또는 이들의 임의의 조합과의 병용 투여.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 베트릭스사반을 사용하는 치료법의 금기사항을 완화하는데 사용하기 위한 것으로 이때, 금기사항은 다음을 포함한다: P-gp 억제제를 복용 중인 환자, 중증의 신장애가 있는 환자, 간 손상이 있는 환자, 내인성 응고 이상이 있는 환자, 인공심장판막 환자, 지혈에 영향을 미치는 약물(출혈 위험이 증가함)과의 병용투여, 아스피린과 병용투여, 다른 항혈소판제와 병용투여, 다른 항응고제와 병용투여, 헤파린과 병용투여, 혈전용해제와 병용투여, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 병용투여, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 병용투여, 비스테로이드 항염증제(NSAID)와 병용투여.
실시예에서, 본 발명의 화합물은 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 항응고제로서 사용될 수 있으며, 이때 상기 장애는 다음 중 하나이다: 심근경색증, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 뇌졸중, 뇌졸중 위험을 줄이기 위한 심방세동이 있는 환자, 심방세동 및 만성 신장 질환 환자, 일시적 허혈 발작, 말초 동맥 폐색 장애, 허혈-재관류 손상으로도 알려진 재관류 손상, 경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)으로도 알려진 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR), 폐색전증, 심부 정맥 미세혈관 질환, 체외 막 산소공급이 필요한 환자(ECMO).
실시예에서, 본 발명에 따른 화합물들은 파종성 혈관내 응고(DIC)를 예방 및/또는 치료하는데 적합할 수 있다.
실시예에서, 본 발명의 화합물들은 또한 죽상동맥경화증 및 관절염의 예방 및/또는 치료에 적합하고, 추가적으로 암 환자의 혈전증 예방 및/또는 치료에도 적합하다.
실시예에서 본 발명의 화합물들은 혈전증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 항응고제로 사용하기 위한 것일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 아래 열거된 증상에서 선택된 증상의 예방 또는 치료에 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 적응증(indication)에서 선택된 적응증이 있는 환자의 정맥 및/또는 동맥 혈전증 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 의료 시술(medical procedure)에서 선택된 의료 시술 중에 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
아래 열거된 의료 시술 중 선택된 의료 시술을 받은 환자에서 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한;
방법을 제공한다:
(증상)
혈전증; 심부 정맥 혈전증; 임신과 관련된 혈전증; 선천성 전혈전성 장애(pro-thrombotic disorder); 자가면역 증상으로 인한 혈전증; 일시적인 허혈성 발작; 심근 경색증; 말초 동맥 폐쇄 장애; 폐색전증; 심부 정맥 미세혈관 질환; 만성 신장 질환이 있거나 없는 심방세동 환자의 뇌졸중을 포함한 뇌졸중; 파종성 혈관내 응고(DIC); 관절염, 신경 염증성 장애, 알츠하이머병, 혈관성 치매(vascular dementia), 황반변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 따른 뇌부종, 부종의 기타 원인, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종과 같이 FXIIa의 억제가 유익할 수 있는 기타 증상;
(적응증)
바이러스 또는 박테리아 감염, 재관류 손상(허혈-재관류 손상으로도 알려짐), 신부전, 간 질환, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 암, 무증상 뇌허혈 및 신경외상성 장애;
(의료 시술)
좌측 복합 절제술(폐정맥 분리; VT 절제술), 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 심실상 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관 조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술;
(의료 시술을 받은 환자에서의 의료 시술)
경피적 대동맥 판막 치화(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 주요 정형외과 수술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환. 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 또는 공동요법으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서는 혈전증 또는 심부 정맥 혈전증을 예방하는 방법, 아래 열거된 증상에서 선택된 증상을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다: 혈전증, 임신 관련 혈전증, 선천성 전혈전성 장애, 자가면역 증상으로 인한 혈전증, 바이러스 또는 세균 감염으로 인한 정맥 및 동맥 혈전증, 패혈증, 좌측 복합 절제술(폐정맥 분리, VT 절제술), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 신부전, 간 질환, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 상심실성 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식 (복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우, 예: 선천성 심장질환), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 뇌졸중, 뇌졸중 위험을 줄이기 위한 심방세동 환자, 심방세동 및 만성신장질환 환자, 일과성허혈발작, 말초동맥폐색장애, 폐색전증, 심부 정맥 미세혈관질환, 체외막산소공급(ECMO)이 필요한 환자, 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환이 필요한 환자, 파종성 혈관내 응고(DIC), 죽상동맥경화증, 관절염, 암 환자의 혈전증, 무증상 뇌허혈, 뇌졸중, 신경외상 장애, 신경 염증성 장애, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술, 알츠하이머병과 같이 FXIIa 억제가 유익할 수 있는 기타 증상, 혈관성 치매, 황반변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 의한 뇌부종, 다른 원인에 의한 부종, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종. 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 또는 공동요법으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 응고를 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 양태에서는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전증을 예방 및/또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 일 측면에서는 인자 XII(선택사항으로서 인자 XIIa)의 억제에 의해 예방 및/또는 치료 가능한 증상의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하는 본 발명의 화합물의 용도를 제공하며 상기 증상은 혈전증일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 본 발명의 화합물 및 약학상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
실시예에서, 약학 조성물은 추가 약학적 활성제를 포함하는 병용제(combination product)일 수 있다. 추가 약학적 활성제는 본 명세서의 다른 곳에 개시된 것일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 위에 개시된 임의의 증상의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물들은 상기 개시된 증상의 예방 및/또는 치료에서 공동요법으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 특정 증상에 대한 공동요법으로 사용되는 경우, 이는 본 발명의 화합물이 해당 증상에 대한 다른 공지된 치료법과 병용으로 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, FXII(a) 억제제는 항혈소판 요법 단독에 비해 출혈 위험 증가 없이 향상된 항혈전 효능을 제공할 목적으로 항혈소판 요법과 병용으로 사용될 수 있다. 또한 FXII(a) 억제제는 다른 치료법과 병용하여 사용될 가능성이 높다.
본 출원에 사용된 용어의 정의는 아래에 나타나 있다. 여기에 정의되지 않은 모든 용어는 통상의 기술자가 해당 용어를 이해할 수 있는 일반적인 의미를 가진다.
용어 "할로"(halo) 또는 "할로겐"(halogen)은 주기율표의 17족 할로겐 중 하나를 의미한다. 특히 이 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 바람직하게는, 이 용어는 불소 또는 염소를 지칭한다.
용어 "알킬"(alkyl)은 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 알킬렌 기(alkylene group)는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있으며 분자의 나머지 부분에 두 개의 부착 위치를 가질 수 있다. 또한, 알킬렌 기는 예를 들어 이 단락에 나열된 알킬 기(aklyl group) 중 하나에 해당할 수 있다. 알킬 기 및 알킬렌 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 가능한 치환체는 아래에 설명되어 있다. 알킬 기에 대한 치환체는 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드 같은 할로겐, OH, C1-6 알콕시(alkoxy)일 수 있다.
"알콕시"라는 용어는 산소를 통해 분자에 부착된 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, "C1-6 알콕시"라는 용어는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있고 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 기(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실)를 가리킨다. 따라서, 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시일 수 있다. 알콕시 기의 알킬 부분은 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 가능한 치환체는 아래에 설명되어 있다. 알킬 기에 대한 치환체는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 같은 할로겐, OH, C1-6 알콕시일 수 있다.
용어 "할로알킬"(haloalkyl)은 각 경우에 독립적으로 선택된 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C1-6 할로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 할로겐 원자는 탄화수소 사슬의 어느 위치에나 존재할 수 있다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로에틸(예: 1-클로로메틸 및 2-클로로에틸), 트리클로로에틸(예: 1,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸), 플루오로에틸(예: 1-플루오로에틸 및 2-플루오로에틸), 트리플루오로에틸(예: 1,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸), 클로로프로필, 트리클로로프로필, 플루오로프로필, 트리플루오로프로필을 가리킬 수 있다
"알케닐"(alkenyl)이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 이중 결합(들)은 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 이중 결합은 탄화수소 사슬의 가능한 모든 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐 및 헥사디에닐일 수 있다.
용어 "알키닐"(alkynyl)은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C2-6 알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 선형 탄화수소 사슬을 의미한다. 삼중 결합은 탄화수소 사슬의 모든 가능한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, "C2-6 알키닐"은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐일 수 있다.
용어 "탄소고리형"(carbocyclic)는 포화 또는 불포화 탄소 함유 고리 시스템(ring system)을 의미한다. "탄소고리형" 시스템은 단일고리(monocyclic) 또는 융합 다고리(fused polycyclic) 고리 시스템, 예를 들어 이중고리(bicyclic) 또는 삼중고리(tricyclic)일 수 있다. "탄소고리형" 모이티(moiety)는 3 내지 14개의 탄소 원자, 예를 들어 단일고리 시스템에서는 3 내지 8개의 탄소 원자를, 다고리 시스템에서는 7 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "탄소고리형"은 고리형 알킬(cycloalkyl) 모이티, 고리형 알케닐(cycloalkenyl) 모이티, 아릴(aryl) 고리 시스템 및 방향족 부분을 포함하는 융합 고리 시스템을 포함한다.
용어 "헤테로고리형"(heterocyclic)은 N, O 및 S에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자(heteroatom)를 함유하는 포화 또는 불포화 고리 시스템을 의미한다. "헤테로고리형" 시스템은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예를 들어 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. "헤테로고리형" 시스템은 단일고리 또는 융합된 다고리 고리 시스템, 예를 들어 이중고리 또는 삼중고리일 수 있다. "헤테로고리형" 모이티는 3 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 예를 들어 단일고리 시스템에서는 3 내지 8개의 탄소 원자를, 다고리 시스템에서는 7 내지 14개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. "헤테로고리형"는 헤테로고리형 알킬(heterocycloalkyl) 모이티, 헤테로고리형 알케닐 부분 및 헤테로방향족 부분을 포함한다. 예를 들어, 헤테로고리형 기는 옥시란(oxirane), 아지리딘(aziridine), 아제티딘(azetidine), 옥세탄(oxetane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofurna), 피롤리딘(pyrrolidine), 이미다졸리딘(imidazozlidine), 숙신이미드(succinimide), 피라졸리딘(pyrazolidine), 옥사졸리딘(oxazolidine), 이속사졸리딘(isoxazolidine), 티아졸리딘(thiazolidine), 이소티아졸리딘(isothiazolidine), 피페리딘(piperidine), 모르폴린(morpholine), 티오모르폴린(thiomorpholine), 피페라진(piperazine) 및 테트라히드로피란(tetrahydropyran)일 수 있다.
용어 고리형 알킬(cycloalkyl)은 포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어 "C3-8 고리형 알킬"은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 포함하는 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어, "C3-8 고리형 알킬"은 고리형 클로프로필(cyclopropyl), 고리형 부틸(cyclobutyl), 고리형 펜틸, 고리형 헥실, 고리형 헵틸 및 고리형 옥틸일 수 있다.
용어 "C3-8 고리형 알케닐"은 방향족이 아닌 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 고리 시스템이 방향족이 아닌 경우 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 예를 들어, "C3-8 고리형 알킬"은 고리형 프로펜일(cyclopropenyl), 고리형 부텐일(cyclobutenyl), 고리형 펜텐일, 고리형 펜타디엔일, 고리형 헥센일, 고리형 헥사다이엔일, 고리형 헵텐일, 고리형 헵타다이엔, 고리형 옥텐일 및 고리형 아타다이엔일 일 수 있다.
용어 "헤테로고리형 알킬"(heterocycloalkyl)은 고내에 탄소 원자를 함유하고, 고리에 N, O 및 S에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 있을 수 있고, 선택사항으로 1 또는 2개가 있을 수 있다. "헤테로고리형 알킬"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "헤테로고리형 알킬"은 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리의 원자들 중 하나를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "헤테로고리형 알킬"은 "C3-8 헤테로고리형 알킬" 또는 "C3-8 헤테로고리형 고리"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로고리형 알킬" 또는 용어 "C3-8 헤테로고리형 고리"는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리 시스템으로서, 이들 원자 중 적어도 하나는 O, N 및 S 중에서 선택되는 고리 내의 헤테로원자인, 고리 시스템을 의미한다. "헤테로고리형 알킬"은 옥시란, 아지리딘, 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 숙신이미드, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 테트라히드로피란일 수 있다.
용어 "헤테로고리형 알케닐"은 방향족이 아니며, 고리에 탄소 원자를 함유하고, 고리에 N, O 및 S에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 불포화 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 예를 들어 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가, 선택사항으로서 1 또는 2개의 헤테로원자가, 고리 내에 있을 수 있다. "헤테로고리형 알케닐"은 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. "헤테로고리형 알케닐"은 분자의 나머지 부분에 대한 하나 이상, 예를 들어 하나 또는 두 개의 결합을 가질 수 있다: 이러한 결합은 고리의 원자들 중 하나를 통해 이루어질 수 있다. 예를 들어, "헤테로고리형 알케닐"은 "C3-8 헤테로고리형 알케닐"일 수 있다. 용어 "C3-8 헤테로고리형 알케닐"은 고리에 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 원자를 함유하고, 원자들 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 선택된 고리 내의 헤테로원자인, 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. "헤테로고리형 알케닐"은 테트라히드로피리딘, 디히드로피란, 디히드로푸란, 피롤린일 수 있다.
전체로서 치환체에 적용되는 용어 "방향족"(aromatic)은 고리 또는 고리 시스템 내의 공액 π (conjugated π) 시스템에서 (4n+2)개의 전자를 가지며 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자는 같은 평면에 있는, 단일고리 또는 다고리 시스템을 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 이 같은 고리 시스템은 고리 내의 공액 π 시스템에 (4n+2)개의 전자를 가지며 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있다. 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 나프틸일 수 있다. 아릴 시스템 자체는 다른 기들로 치환될 수 있다. "아릴"이라는 용어는 또한 완전히 방향족은 아니지만 고리 시스템 내에 방향족 고리를 포함하는 이중고리 또는 삼중고리 고리 시스템을 포함하며 예를 들어 인단(indane) 또는 테트랄린(tetralin)도 포함된다.
용어 "헤테로아릴"(heteroaryl)은 단일고리 내에 또는 융합 고리 시스템 내에 O, N 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 이 같은 고리 또는 고리 시스템은 공액 π 시스템에 (4n+2)개의 전자를 가지며 공액 π 시스템에 기여하는 모든 원자가 동일한 평면에 있다. 예를 들어, "헤테로아릴"은 이미다졸, 티엔(thiene), 푸란, 티안트렌(thianthrene), 피롤, 벤즈이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘 및 인돌일 수 있다. "헤테로아릴"이라는 용어에는 완전히 방향족은 아니지만 방향족 고리를 함유하는 이중고리 또는 삼중고리 고리 시스템도 포함된다. 헤테로원자는 방향족 고리 또는 비방향족 고리의 고리 시스템 내에 존재할 수 있다. 예를 들어 헤테로아릴은 또한 크로멘(chromene), 크로만(chromane), 인돌린(indoline), 테트라히드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)일 수 있다.
""로 끝나는 결합은 구조식에 표시되지 않은 다른 원자에 상기 결합이 연결되어 있음을 나타낸다. 고리 구조 내부에서 끝나며 고리 구조의 원자에서 끝나지 않는 결합은, 원자가에 의해 허용되는 고리 구조의 원자 중 임의의 원자에 결합이 연결될 수 있음을 나타낸다.
실선과 점선으로 표시된 결합은 화학적으로 가능한 경우 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 예를 들어, 아래에 그려진 결합은 단일 결합일 수도 있고 이중 결합일 수도 있다.
모이티가 치환되는 경우, 화학적으로 가능하고 원자가 요건과 일치하는 모이티 상의 임의의 지점에서 치환될 수 있다. 모이티는 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있다; 선택사항으로 기(group)에는 1개 또는 2개의 치환체가 있다. 2개 이상의 치환체가 있는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환체(들)은: OH, NHR, 아미디노(amidino), 구아니디노(guanidino), 히드록시구아니디노(hydroxyguanidio), 포름아미디노(formamidino), 이소티오우레이도(isothioureido), 우레이도(ureido), 메르캅토(mercapto), C(O)H, 아실(acyl), 아실옥시(acyloxy), 카르복시(carboxy), 설포(sulfo), 설파모일(sulfamoyl), 카르바모일(carbamoyl), 시아노(cyano), 아조(zao), 니트로(nitro), 할로(halo), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C3-8 고리형 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 알카릴(alkaryl) 중에서 선택될 수 있다. 치환되는 기가 알킬 기인 경우, 치환체는 =O일 수 있다. R은 H, C1-6 알킬, C3-8 고리형 알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 기 중에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 모이티가 2개 이상의 치환체로 치환되고 치환체 중 2개가 인접한 경우, 인접한 치환체들은 치환체가 치환이 된 모이티의 원자와 함께 C4-8 고리를 형성할 수 있으며, 이때 C4-8 고리는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다.
치환체는 화학적으로 가능한 위치에만 존재하며, 통상의 기술자는 부적절한 노력 없이 화학적으로 가능한 치환과 그렇지 않은 치환을 (실험적으로나 이론적으로) 결정할 수 있다.
오르토, 메타 및 파라 치환은 해당 분야에서 잘 이해되는 용어이다. 의심의 여지 없이, "오르토" 치환은, 예를 들어 아래 예의 플루오로 기와 같은 단순 기 이든 또는 ""로 끝나는 결합으로 표시되는, 분자의 다른 부분이든 상관없이, 인접한 탄소들이 치환체를 갖는 치환 패턴이다.
"메타" 치환은 2개의 치환체가 하나의 탄소에 의해 서로 떨어진 탄소들 상에 있는, 즉 치환된 탄소들 사이에 하나의 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 즉, 치환체가 있는 원자에서 떨어진 두 번째 원자에 다른 치환체가 있다. 예를 들어 아래 기들은 메타 치환된다.
"파라" 치환은 2개의 치환체가 2개의 탄소에 의해 서로 떨어진 탄소들 상에 존재하는, 즉 치환된 탄소들 사이에 2개의 탄소 원자가 있는 치환 패턴이다. 즉 치환체가 있는 원자에서 떨어진 세 번째 원자에 다른 치환체가 있다. 예를 들어 아래 기들은 파라 치환된다.
"아실"(acyl)은 예를 들어 히드록실 기의 제거에 의해 예를 들어 유기산으로부터 유도된 유기 라디칼을 의미하며 예를 들어 화학식 R-C(O)-를 갖는 라디칼이며, 여기서, R은 H, C1-6 알킬, C3-8 고리형 알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸 기로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 R은 H 또는 C1-3 알킬이다. 실시예에서 아실은 알킬-카르보닐이다. 아실 기의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴을 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 아실 기는 아세틸이다.
설명 전체에 걸쳐, 화합물의 개시는 또한 그의 약학상 허용되는 염, 용매화물(solvate) 및 입체이성질체를 포함한다. 화합물이 입체중심(stereocetre)을 갖는 경우, (R) 및 (S) 입체이성질체 모두가 본 발명에 포함되며, 동일하게 입체이성질체들의 혼합물 또는 라세미 혼합물이 본 출원에 포함된다. 본 발명의 화합물이 2개 이상의 입체중심을 갖는 경우 (R) 및 (S) 입체이성질체들의 임의의 조합이 고려된다. (R) 및 (S) 입체이성질체들의 조합은 부분입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixture) 또는 단일 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 단일 입체이성질체로서 존재할 수 있거나 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 및 기타 거울상이성질체 혼합물, 및 부분입체이성질체 혼합물일 수 있다. 혼합물이 거울상이성질체의 혼합물인 경우 거울상이성질체 과잉율량(enantiomeric excess)은 위에 개시된 임의의 것일 수 있다. 화합물이 단일 입체이성질체인 경우, 화합물은 여전히 다른 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 불순물로서 함유할 수 있다. 따라서 단일 입체이성질체는 반드시 100%의 거울상이성질체 과잉율(e.e.) 또는 부분입체이성질체 과잉율(d.e.)을 가질 필요는 없지만, 적어도 약 85%, 적어도 약 60% 또는 그 미만의 거울상이성질체 과잉율(e.e.) 또는 부분입체이성질체 과잉율(d.e.)을 가질 수 있다. 예를 들어, e.e. 또는 d.e.는 90% 이상, 90% 이상, 80% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 20% 이상 또는 10%일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물들의 약학상 허용되는 염을 고려한다. 약학상 허용되는 염에는 화합물들의 산첨가염(acid addition salt) 및 염기염(base salt)이 포함될 수 있다. 약학상 허용되는 염은 화합물의 산첨가염 및 염기염일 수 있다. 또한, 본 발명은 화합물들의 용매화물을 고려하며, 이는 화합물의 수화물 또는 기타 용매화된 형태일 수 있다.
적합한 산첨가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예에는 아세테산염(acetate), 아스파르트산염(aspartate), 벤조산염(benzoate), 베실산염(besylate), 중탄산염/탄산염(bicarbonate/carbonate), 중황산염/황산염(bisulfate/sulfate), 붕산염(borate), camsylate(캄실산염), 구연산염(citrate), 에디실산염(edisylate), 에실산염(esylate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루셉산염(gluceptate), 글루콘산염(gluconate), 글루쿠론산여(glucuronate), 헥사플루오로인산염(hexafluorophosphate), 히벤제산염(hibenzate), 염산염/염화물(hydrochloride/chloride), 브롬화수소산염/브롬화물(hydrobromide/bromide), 요오드화수소산염/요오드화물(hydroiodide/iodide), 이세티온산염(isethionate), 젖산염(lactate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 말론산염(malonate), 메신산염(mesylate), 메틸황산염(methylsulfate), 나프틸산염(naphthylate), 1,5-나프탈렌중술폰산염(1,5-naphthalenedisulfonate), 2-나프틸산염(2-napsylate), 니코틴산염(nicotinate), 질산염(nitrate), 오로트산염(orotate), 옥살산염(oxalate), 팔미트산염(palmitate), 파모산염(pamoate), 인산염/인산수소염/인산이수소염(phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate), 사카린산염(saccharate), 스테아르산염(stearate), 숙신산염(succinate), 타르타르산염(tartrate), 토실산염(tosylate) 및 트리플루오로아세트산염(trifluoroacetate)이 있다.
적합한 염기염은 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄염, 아르기닌염, 벤자틴염, 칼슘염, 콜린염, 디에틸아민염, 디올라민염, 글리신염, 리신염, 마그네슘염, 메글루민염, 올라민염, 칼륨염, 나트륨염, 트로메타민염 및 아연염이 있다. 산과 염기의 반염(예: 헤미황산염 및 헤미칼슘염)도 형성될 수 있다. 적합한 염은 Stahl and Wermuth이 쓴 "SHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use"(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 참조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학상 허용되는 염은 다음 세 가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 본 발명의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시킴으로써;
(ii) 본 발명의 화합물의 적합한 전구체로부터 산에 민감한(acid labile) 또는 염기에 민감한 보호기(protecting group)를 제거하거나 원하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 고리 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환(ring-opening)함으로써; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적절한 이온 교환 컬럼을 사용하여 본 발명의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시킴으로써.
위 세 가지 반응 모두 일반적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물과 화학양론적 양의 하나 이상의 약학상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물(molecular complex)을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 용매가 물인 경우 '수화물'(hydrate)이라는 용어가 사용된다.
본 발명의 범위에는 포접화합물(clathrate), 약물-숙주 내포 착물(drug-host inclusion complex)과 같은 착물이 포함되며, 앞서 언급한 용매화물과 달리 약물 및 숙주는 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재한다. 또한 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물 착물도 포함된다. 생성된 착물은 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 비이온화될 수 있다. 이러한 착물은 J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(1975년 8월)을 참조할 수 있다.
이하, 임의의 화학식의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 착물, 그리고 그의 염의 용매화물 및 착물에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 정의된 바와 같은 이의 모든 다형체 및 결정습성, 전구약물 및 이성질체(광학, 기하 및 호변 이성질체 포함)를 포함하여 본원에 정의된 바와 같은 다수의 화학식의 화합물들 및 동위원소 표지된 화합물들을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 가장 흔히 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 모든 약학상 허용되는 동위원소 표지된 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 2H 및 3H와 같은 수소 동위원서, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl과 같은 염소 동위원소, 18F와 같은 불소 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소 동위원소, 32P와 같은 인 동위원소, 35S와 같은 황 동위원소가 있다.
특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C)는 혼입이 용이하고 검출이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
정제 전, 본 발명의 화합물들은 사용된 합성 절차에 따라 거울상이성질체들의 혼합물로 존재할 수 있다. 거울상이성질체는 당업계에 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서 본 발명은 개별 거울상 이성질체들 및 이들의 혼합물을 포괄한다.
본 발명의 화합물들의 제조 방법 중 일부 단계의 경우, 반응을 원하지 않는 잠재적인 반응성 기능을 보호하고 결과적으로 상기 보호기들을 절단하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 경우, 호환 가능한 보호 라디칼을 사용할 수 있다. 특히 T.W. GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley- lnterscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 설명된 방법과 같은 보호(protection) 및 탈보호(deprotection) 방법이 사용될 수 있다. 위의 모든 반응과 이전 방법에 사용된 신규 출발 물질의 제조는 통상적인 것이며, 이들의 수행 또는 제조를 위한 적절한 시약 및 반응 조건뿐만 아니라 원하는 생성물을 분리하는 절차도 이전 문헌들 및 그 예들과 제조방법을 참조하여 통상의 기술자에게 잘 알려져 있을 것이다.
또한, 본 발명의 화합물들 및 그 제조를 위한 중간체들은 예를 들어 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 널리 공지된 다양한 방법에 따라 정제될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은, ROCK의 억제에 의해 조절되는 증상, 예를 들어 섬유성 질환, 자가면역, 염증성-섬유증 증상, 염증성 증상, 중추신경계 장애 또는 암의 치료를 위해, 하나 이상의 약제, 예를 들어 항염증제, 항섬유화제, 화학요법제, 항암제, 면역억제제, 항종양 백신, 사이토카인 요법 또는 티로신과 병용될 수 있다.
이러한 병용 치료는 개별 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 병용 제품은 본 명세서에 전술한 치료학적 유효 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물과 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 또는 다른 약학적 활성제, 예를 들어 전술한 질병의 치료 및/또는 예방에 특히 효과적인 제제와 조합으로(병용) 생체내 투여될 수 있다. 적합한 병용은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 활성 물질로 구성되며, 상기 활성 물질은 단지 예로서 바람직하게는: 지질 저하제(lipid-lowering agent), 특히 HMG-CoA-(3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A)-환원효소 억제제; 관상동맥 치료제/혈관확장제, 특히 ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제; AII(안지오텐신 II) 수용체 길항제; β-아드레날린 수용체 길항제; 알파-1-아드레날린 수용체 길항제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제; 예를 들어, 가용성 구아닐산 사이클라제의 자극제와 같은 고리 구아노신 모노포스페이트(cOMP)의 증가를 가져오는 물질; 플라스미노겐 활성화제(혈전용해제/섬유소용해제) 및 혈전용해/섬유소용해 증가 화합물, 예를 들어 플라스미노겐 활성화제 억제제(PAI 억제제) 또는 트롬빈 활성화 섬유소용해 억제제(TAFI) 억제제; 항응고 활성을 갖는 물질(항응고제); 혈소판 응집을 억제하는 물질(혈소판 응집 억제제, 혈소판 응집 억제제); 및 피브리노겐 수용체 길항제(당단백질 IIb/IIIa 길항제)일 수 있다.
암 환자는 전혈전증 상태를 갖고 항응고제가 필요할 수 있으므로, 본 발명의 화합물들은 암 치료에 유리할 수 있다. 이는 일반적으로 출혈 위험과 균형을 이루어야 하며, 따라서 본원에 기술된 화합물들은 출혈 위험을 감소시켜 암 환자에게 보다 안전한 항응고제를 제공한다. 암 치료를 위해, 본 발명의 화합물들은 공지된 암 치료 요법과 병용으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 단일 결정 형태 또는 결정 형태들의 혼합물로 존재할 수 있거나 비결정성 형태일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물들은 결정질 또는 비결정성 제품으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 얻을 수 있다. 이러한 목적으로 마이크로웨이브 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다.
상기 언급된 본 발명의 화합물들의 경우, 투여되는 투여량(용량)은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 장애에 따라 달라질 것이다. 약물 투여 분야의 숙련가는 적합한 투여량을 쉽게 식별할 것이며, 예를 들어 투여량은 표준 투여량일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 이의 약학상 허용되는 염이 약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 사용되는, 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적절한 약학 제제(formulation)의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물들의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물들을 투여하는데 사용되는 약학 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99%w(중량%)의 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 0.05 내지 80%w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 70%w의 본 발명의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 0.10 내지 50%w의 본 발명의 화합물을 포함할 것이며 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한다.
약학 조성물들은 예를 들어 크림, 젤, 로션, 용액, 현탁액의 형태로 국소적으로(예를 들어 피부에) 투여되거나, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립 형태로 경구 투여에 의해; 또는 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유제 형태의 비경구 투여(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)에 의해; 좌약 형태의 직장 투여에 의해; 또는 에어로졸 형태로 흡입에 의해 전진적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물들은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제(binder), 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합된 후 정제로 압축될 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 위에서 설명한 대로 제조된 코어(core)가 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발성이 있는 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물들은 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐에는 위에서 언급한 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제제는 경질 젤라틴 캡슐 내에 충진될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 나머지는 설탕 혼합물(에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물)이다. 선택사항으로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 감미제(예: 사카린), 방부제 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로오스 또는 통상의 기술자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수 있다.
정맥내(비경구) 투여의 경우, 본 발명의 화합물들은 멸균 수성 또는 유성 용액으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 치료 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라, 증상의 특성 및 중증도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라 자연스럽게 달라질 것이다.
본 발명의 화합물들의 용량 수준, 투여 빈도 및 치료 기간은 제제 및 임상 적응증, 연령 및 동반질환(co-morbid) 의학적 증상에 따라 달라질 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물들을 사용한 표준 치료 기간은 임의의 기간일 수 있다. 예를 들어, 치료 기간은 며칠, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년이 될 수 있다. 치료는 무기한일 수 있다. 대부분의 임상적 징후에 대해 치료 기간은 1개월에서 7개월 사이일 수 있다. 재발성 감염이나 뼈/관절, 기도, 심장내막, 치아 조직 등 혈액 공급이 불량한 조직이나 이식 재료와 관련된 감염의 경우 치료 기간을 7일 이상 연장해야 할 수도 있다.
본 발명은 또한 다음 항목에 따라 정의될 수 있다:
1. 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염:
상기 화학식 I에서,
-X-는 결합, -C(O)-, C1-3 알킬렌일 및 C2 알케닐레닐 중에서 선택되고;
R1은 -NR1aR1b; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 5 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기; 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기; 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 고리형 알킬 기; 및 O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기; 중에서 선택되며, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 및 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬; 중에서 선택되고,
치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, =O, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-6 고리형 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NR1cR1d, -NR1c(SO2)R1d, -NR1c(C(O))R1d, -C(O)NR1cR1d, -SO2NR1cR1d, 및 O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기 중에서 선택되고, R1c 및 R1d는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기에서 선택되고;
치환되는 경우, R1a 및 R1b의 치환체는 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C3-6 고리형 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NR1eR1f, -NR1e(SO2)R1f, -NR1e(C(O))R1f, -C(O)NR1eR1f, 및 -SO2NR1eR1f 중에서 선택되고, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 아릴 기중에서 선택되고;
R2는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 및 3 내지 6원 헤테로고리형 알킬 중에서 선택되고;
R3은 할로, -CN, -OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -O-C1-6 알킬, -O-C1-6 할로알킬, -NR3aR3b, -NR3a(C(O))R3b 및 -C(O)NR3aR3b 중에서 선택되고, R3a 및 R3b는 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 헤테로아릴 기 중에서 선택되고;
m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
잔기 는 (L은 결합, -O-, -NR4b- 및 -NR4cC(O)- 중에서 선택됨) 및 중에서 선택되고;
R4a는 H, -OH, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬 중에서 선택되고;
R4b는 H, C1-6 알킬 또는 -C(O)C1-6 알킬이고;
R4c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R4d는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R4e 및 R4f는 각 경우에 독립적으로 H, -CN, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4g, -NR4gR4h, C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 기는 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i 기로 치환되고, R4g 및 R4h는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-4 알킬 중에서 선택되고; R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4j, -NR4kR4l, -NR4k(C(O))R4l, -C(O)NR4kR4l, -CN, -C(O)R4g, =O, -SO2R4g, 벤질, 페닐, 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 메틸 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴 중에서 선택되고, R4j는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 페닐 및 벤질 중에서 선택되고; R4k 및 R4l은 각 경우에 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 고리형 알킬, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 및 6 내지 10원 헤테로아릴 기 중에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고;
R4는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -OR4g, -NR4gR4h, 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 또는 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환되고;
R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
o는 1 및 2중에서 선택되며;
R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 및 -CN 중에서 선택되고;
Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기, 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 헤테로아릴 기, 아릴 기, 또는 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d, 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R5c 및 R5d는 각 경우에 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬, 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬, 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 그리고 -CN 중에서 선택되는,
화합물.
2. 상기 항목 1에서 -X-가 -C(O)-인, 화합물.
3. 상기 항목 1 또는 항목 2에서 R1은 -NR1aR1b, O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기 중에서 선택되는, 화합물
4. 상기 항목 3에서 R1은 질소 원자를 포함하고 그리고 O, N 및 S 중에서 선택된 0, 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템이고, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결되는, 화합물.
5. 상기 항목 3에서 R1은, 치환 또는 비치환의 아래 열거된 것들 중 선택되는, 화합물:
6. 상기 항목 3 내지 항목 6 중 어느 하나에서 치환되는 경우, R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 알킬 중에서 선택되는, 화합물.
7. 상기 항목 3항에, R1이 -NR1aR1b인, 화합물.
8. 상기 항목 7에서, R1a 및 R1b는 각각의 경우 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬 및 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬 중에서 선택되는, 화합물.
9. 상기 항목 7 또는 상기 항목 8에서, R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 및 -NR1eR1f 중에서 선택되는, 화합물.
10. 선행하는 임의의 항목에서, R2는 H 및 C1-3 알킬 중에서 선택되는, 화합물.
11. 선행하는 임의의 항목에서, m은 0인, 화합물.
12. 선행하는 임의의 항목에서, 잔기 는 이고, L이 결합인, 화합물.
13. 상기 항목 1 내지 항목 11 중 어느 한 항목에서, 잔기 는 또는 이고, 이때 R4d는 H인, 화합물.
14. 선행하는 임의의 항목에서, R4e 및 R4f가 H인, 화합물.
15. 선행하는 임의의 항목에서, n은 1인, 화합물.
16. 상기 항목 1 내지 항목 13 중 어느 한 항목에서 n은 0인, 화합물.
17. 선행하는 임의의 항목에서 R4는 H, 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 상기 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 상기 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 상기 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i 로 치환된, 화합물.
18. 선행하는 임의의 항목에서, R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬 및 -OR4j 중에서 선택되는, 화합물.
19. 상기 항목 1 내지 항목 16 중 어느 한 항목에서, R4는 H인, 화합물.
20. 선행하는 임의의 항목에서, R5는 H인, 화합물.
21. 선행하는 임의의 항목에서 o는 1인, 화합물.
22. 선행하는 임의의 항목에서 R5a 및 R5b는 H인, 화합물.
23. 선행하는 임의의 항목에서 Ring A는 O, N 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기, 및 O, N 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템 중에서 선택되고, 치환되는 경우, 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 3개의 치환체로 치환되는, 화합물.
24. 선행하는 임의의 항목에서 이중고리 헤테로아릴 기 또는 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 할로, -CN, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 중수소화 C1-3 알킬 및 -OR5c 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택사항으로서 치환되는, 화합물.
25. 상기 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항목에서 Ring A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
26. 상기 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목의 화합물 및 약학상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제.
27. 약제로 사용하기 위한 상기 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목의 화합물.
28. 다음으로부터 선택된 증상의 예방 또는 치료에 사용하거나 치료 또는 예방에서 공동요법으로 사용하기 위한 상기 항목 1 내지 항목 25 중 어느 한 항목의 화합물:
혈전증, 심부 정맥 혈전증, 임신 관련 혈전증, 선천성 전혈전성 장애, 자가면역 증상으로 인한 혈전증, 바이러스 또는 세균 감염으로 인한 정맥 및 동맥 혈전증, 패혈증, 좌측 복합 절제술(폐정맥 분리, VT 절제술), 허혈성 재관류라고도 알려진 재관류 손상, 경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 알려진 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 신부전, 간 질환, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 상심실성 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식 (복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우, 예: 선천성 심장질환), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 뇌졸중, 뇌졸중 위험을 줄이기 위한 심방세동 환자, 심방세동 및 만성신장질환 환자, 일과성허혈발작, 말초동맥폐색장애, 폐색전증, 심부 정맥 미세혈관질환, 체외막산소공급(ECMO)이 필요한 환자, 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환이 필요한 환자, 파종성 혈관내 응고(DIC), 죽상동맥경화증, 관절염, 암 환자의 혈전증, 무증상 뇌허혈, 뇌졸중, 신경외상 장애, 신경 염증성 장애, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술, 알츠하이머병과 같이 FXIIa 억제가 유익할 수 있는 기타 증상, 혈관성 치매, 황반변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 의한 뇌부종, 다른 원인에 의한 부종, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종.
예 및 합성(EXAMPLES AND SYNTHESIS)
1H-NMR: 스펙트럼은 Bruker DRX 400MHz 또는 Jeol ECS 400MHz 분광계에서 얻었다. 스펙트럼은 294K에서 측정되며(달리 명시하지 않는 한) 화학적 이동(chemical shift)(δ 값)은 TMS(0.0ppm), DMSO-d6(2.50ppm), CDCl3(7.26ppm), 아세토니트릴-d3(1.94ppm), CD2Cl2(5.32ppm) 기준으로 백만분율(ppm) 단위로 보고된다. 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 보고되며, 스펙트럼 분할 패턴은 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선 또는 그 이상의 중첩 신호(m), 넓은 신호(br)로 지정된다; 용매는 괄호 안에 표시된다. 1H-NMR 통합은 눈으로 볼 때 정량화되었다. 적분이 누락되면 일부 양성자 신호가 잔류 DMSO 및/또는 물 피크에 의해 (부분적으로) 가려지는 것으로 가정된다. 많은 화합물에 대해 회전이성질체(rotamer)가 관찰되었다. 조사한 결과, 이러한 화합물들에 대한 1H-NMR 신호는 고온에서 합쳐지는 것으로 관찰되었다.
약어
다음 약어는 예시 및 설명의 다른 부분에서 사용된다.
Ac: 아세테이트; Boc: tert-부틸옥시카르보닐; Cbz: 카르보벤질옥시; CV: 컬럼 부피; DCM: 디클로로메탄; 디옥산: 1,4-디옥산; DIPEA: 디이소프로필 에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMSO: 디메틸술폭시드; EtOAc: 에틸 아세테이트; h: 시간; HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; min: 분; LCMS: 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법; LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; M: 몰농도(molar); MS: 질량 분광학; MW: 마이크로웨이브; Prep: 제조; quant: 양적 (변환); Rt: 유지 시간; rt 또는 RT: 실온; SCX: 강한 양이온 교환; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; THF: 테트라히드로푸란; SPhos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피.
분석 방법(Analytical methods)
생성물 및 중간체(int)의 분석은 아래에 설정된 파라미터를 사용하여 역상 분석 HPLC-MS를 사용하여 수행되었다.
HPLC 분석 방법(Waters ZQ 질량 분석기를 갖춘 Agilent 1100 LC 기계에서 실행):
AnalpH2_MeOH_4min: Phenomenex Luna C18 (2) 3μm, 50 x 4.6mm; A = water + 0.1% formic acid; B = MeOH + 0.1% formic acid; 45℃; %B: 0.0 min 5%, 1.0 min 37.5%, 3.0 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 min 5%, 4.0 min 5%; 2.25 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/-(Waters ZQ LCMS)
AnalpH9_MeOH_4min: Phenomenex Luna C18 (2) 3μm, 50 x 4.6 mm; A = water pH 9 (Ammonium Bicarbonate 10 mM); B = MeOH + 0.1% formic acid; 45℃; %B: 0.0 min 5%, 1.0 min 37.5%, 3.0 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 5%, 4.0 min 5%; 2.25 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/- (Waters ZQ LCMS)
AnalpH2_MeCN_4min: Waters Xbridge C18 3.5μm, 50 x 4.6 mm; A = water pH 9 (Ammonium Bicarbonate 10 mM); B = MeCN; 45℃; %B: 0.0 min 5%, 1.0 min 37.5%, 3.0 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 5%, 4.0 min 5%; 2.25 mL/min. With PDA 210-40nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/-.
AnalpH9_MeCN_4min: Waters Xbridge C18 3.5μm, 50 x 4.6 mm; A = water pH 9 (Ammonium Bicarbonate 10 mM); B = MeCN; 45℃; %B: 0.0 min 5%, 1.0 min 37.5%, 3.0 min 95%, 3.5 min 95%, 3.51 5%, 4.0 min 5%; 2.25 mL/min. With PDA 210-40nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/-.
AnalpH2_MeOH_QC_V1: Phenomenex Gemini NX C18 5μm, 150 x 4.6 mm; A = water + 0.1% formic acid; B = MeOH + 0.1% formic acid; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.5 min, 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/- (Waters ZQ LCMS)
AnalpH9_MeOH_QC_V1: Phenomenex Gemini NX C18 5μm, 150 x 4.6 mm; A = water + pH 9 (Ammonium Bicarbonate 10 mM); B = MeOH; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.50 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/- (Waters ZQ LCMS)
AnalpH2_MeCN_QC_V2: Phenomenex Gemini NX C18 5μm, 150 x 4.6 mm; A = water + 0.1% formic acid; B = MeCN + 0.1% formic acid; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.5 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/-. (Waters ZQ LCMS)
AnalpH9_MeCN_QC_V2: Phenomenex Gemini NX C18 5μm, 150 x 4.6 mm; A = pH 9 Ammonium Bicarbonate 10 mM aqueous solution; B = MeCN; 40℃; %B: 0.0 min 5%, 0.50 min 5%, 7.5 min 95%, 10.0 min 95%, 10.1 min 5%, 13.0 min 5%; 1.5 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-950 Da, ESi +/- (Waters ZQ LCMS)
HPLC 분석 방법(Waters QDA 질량 분석기를 갖춘 Waters Acuity UPLC에서 실행):
UPLC_pH2_MeCN_QC_V1: Waters BEH C18 1.7μm, 100 x 2.1 mm; A = water + 0.1% formic acid; B = MeCN + 0.1% formic acid; 40℃; %B: 0.05 min 5%, 5.00 min 95%, 6.60min 5% 0.35 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-1000 Da, ESi +/-. (Waters QDA LCMS)
UPLC_pH10_MeCN_QC_V1: Waters BEH C18 1.7μm, 100 x 2.1 mm; A = pH 10 water + 0.1% ammonia; B = MeCN; 40℃; %B: 0.05 min 5%, 5 min 95%, 6.6 min 5%, 0.35 mL/min. With PDA 210-400nm and MS detection 120-1000 Da, ESi +/- (Waters QDA LCMS)
Thermo_MeOH_UHPLC_1.2 min: Phenomenex Kinetex, 2.6 uM, 50 x 2.1mm, A = water + 0.1% formic acid; B = MeOH + 0.1% formic acid; 2-95% B 0-1.0 min; 1.3 mL/min
일반 방법(General Methods)
일반 방법 1(GM1): 아미드 커플링(amid coupling)
예를 들어 DMF 및/ 또는 DCM 같은 무수 용매 중에 카르복실산(1.0 eq), 아민(1.0~1.5 eq), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine) 또는 트리에틸아민(triethylamine)(3.0~6.0 eq) 및 HATU(1.0~2.0 eq)의 혼합물을 실온 또는 0℃에서 1-72시간 동안 교반하였다.
용매를 진공에서 제거하고 잔류물(residue)을 EtOAc 또는 DCM에 용해시켰다. (선택사항으로서(optionally) 반응 혼합물을 직접 희석했다). 물 및/또는 염수(brine) 및/또는 수성 포화 NaHCO3 용액의 혼합물을 첨가하고 생성물을 EtOAc 또는 DCM으로 추출하였다. 유기상(organic phase)을 선택사항으로 염수(최대 3회) 및/또는 10% 수성 시트르산(aqueous citric acid)으로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조하거나 소수성 프릿(frit)(상 분리기, Biotage)을 통과시키고 진공에서 농축했다. 조 물질(crude material)을 추가 정제 없이 사용하고, 실리카 플러그(silica plug)를 통해 여과하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용(preparative) HPLC로 정제했다.
선택사항으로, 반응 혼합물은 수성 워크업(work-up) 없이 분취용 HPLC에 의해 직접 정제되었다.
선택사항으로 출발 아민 반응물이 TFA 또는 HCl 염으로 사용될 수 있다.
일반 방법 2(GM2): Boc 탈보호(deprotection)
Boc 탈보호 2A 방법: Boc 탈보호 2A 방법: Boc-보호된 아민을 DCM:TFA의 혼합물(10:1 내지 1:1 비)에서 1~18시간 동안 교반하였다.
방법 Boc 탈보호 2B: Boc-보호된 아민을 EtOAc 또는 디옥산(dioxane)에 용해시키고, 디옥산 중의(디옥산에 용해된) 4M HCl 또는 Et2O 중의(Et2O 에 용해된) 1M HCl을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1~18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조 물질을 얻었고 이를 후속 반응에 직접 사용하거나 다음 방법 중 하나로 정제했다.
a) 선택사항으로 후속 분취용 HPLC가 뒤따르는 SCX-2
b) 물에 용해시키고 수성 NH3 용액(35%)을 pH=10이 될 때까지 첨가하였다. 생성된 현탁액(suspension)을 EtOAc로 추출한 다음 DCM으로 추출했다. 2개의 유기 분획(organic fraction)을 합하고 증발 건조시켰다.
c) 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 중탄산암모늄(ammonium bicarbonate) 또는 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)으로 세척하였고 선택사항으로 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 이후 선택사항으로 분취용 HPLC를수행하였다
d) Et2O 또는 DCM으로 조 물질을 분말화(trituration)
e) 분취용 HPLC로 직접 조 물질을 정제.
일반 방법 3(GM3): 수소화(Hydrogenation)
Cbz-보호된 아민(1 eq)을 EtOH, MeOH 또는 MeOH:DCM(1:1)에 용해시키고, N2 분위기 하에 두고, Pd/C(10wt%)를 첨가하였다. H2 분위기를 도입하고 반응 혼합물을 실온에서 1~72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해 여과하고 여액(filtrate)을 농축하여 조 생성물(crude product)을 얻었고 이를 추가 정제 없이 사용하거나 SCX-2 또는 분취용 HPLC로 정제했다.
선택사항으로 Pd/C의 추가 분취량이 반응 과정 동안 첨가될 수 있다.
합성
S1 시약:
(7-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민(M05712-int)[(7-fluoro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)methanamine (M05712-int)]의 합성
단계 1(Step 1): 3-브로모-5-플루오로피리딘-4-아민(3-bromo-5-fluoropyridin-4-amine)(2g, 9.95mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP)(608mg, 4.97mmol) 및 트리에틸아민(4.2mL, 29.8mmol)을 DCM(30mL)에 용해시켰다. DCM(10 mL)에 용해된 디-tert-부틸 디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate)(4.6g, 20.9 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(2 x 100mL) 및 10% 수성 시트르산(100mL)으로 세척하여 DMAP를 제거했다. 유기 분획을 상 분리기 카트리지(Biotage)에 통과시키고 증발 건조시킨 후 메틸 알코올(50 mL)에 재용해시켰다. 탄산칼륨(4.1g, 29.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류(외부 온도 90℃) 시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 25g Sfar 컬럼, 100% 이소헥산에서 이소헥산 중의 25% EtOAc로 용리; 표적 물질은 이소헥산 중의 15% EtOAc로 용리)로 정제했다. 표적 물질을 함유한 분획을 합치고 증발시켜 노란색 오일 형태의 tert-부틸 N-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)카르바메이트(tert-butyl N-(3-bromo-5-fluoro-4-pyridyl)carbamate)(2.2g, 77%)를 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.20 min, m/z 291.0 and 293.0 [M+H]+ bromide splitting
단계 2(Step 2): DMF(25mL) 중 트리에틸아민(2.1mL, 15.1mmol), N-Boc-프로프-2-이닐아민(N-Boc-prop-2-ynylamine)(1.2g, 7.56 mmol), tert-부틸 N-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)카르바메이트(1.1g, 3.78 mmol), 비스(트리페닐포스핀) 이염화 팔라듐(II)(bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(133mg, 0.189mmol) 및 구리(I) 요오다이드(iodide)(22mg, 0.113mmol)의 용액을 수분 동안 N2 버블링(bubbling)을 통해 탈기한 후에 1.5 시간 동안 마이크로파 반응기에서 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM(100mL)에 재용해시키고, 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 분획을 상 분리기 카트리지(Biotage)를 통과시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 DMF(40 mL)에 재용해시키고 용액을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 100g Sfar 컬럼, 이소헥산 중 25% EtOAc에서 100% EtOAc로 용리; 표적 물질은 이소헥산 중 65-80% EtOAc에서 용리)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 100g Sfar 컬럼, 이소헥산 중 50% EtOAc에서 100% EtOAc로 용리)로 다시 정제하여 노란색 고체 형태의 tert-부틸 N-[(7-플루오로-1H-피롤로 [3,2-c]피리딘-2-일)메틸]카르바메이트(tert-butyl N-[7-fluoro-1H-pyrrolo[3,3-c]pyridin-2-yl)methyl]carbamate)(701mg, 70%)를 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.94 min, m/z 266.2 [M+H]+
단계 3(Step 3): tert-부틸 N-[(7-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메틸]카르바메이트(320mg, 1.21mmol)를 DCM(20mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5.0mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 MeOH에 재용해시킨 후 SCX-2 카트리지(Biotage, 5g)에 로딩(loading)했다. 컬럼을 MeOH로 여러 번 세척한 다음, 결합된 표적 물질(bound target material)을 MeOH 중 3.5M NH3로 용리했다. 용매를 증발시켜 갈색 검(brown gum) 형태의 (7-플루오로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일)메탄아민(7-fluoro-1H-pyroolo[3,2-c]pyridin-2-yl)methanamine)(178 mg, 89%)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 0.98 min, m/z 166.2 [M+H]+
(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄아민(M05855-int)의 합성
단계 1: 1,4-디옥산(10mL) 중 7-브로모-3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(7-bromo-3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine)(250mg, 1.18mmol)의 교반 용액에 칼륨 N-boc-아미노메틸트리플루오로보레이트(N-boc-aminomethyltrifluoroborate)(559mg, 2.36mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(palladium(II) acetate)(53mg, 0.24mmol) 및 Sphos(194mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 여기에 물(2.5mL) 중 탄산세슘(caesium carbonate)(1.15g, 3.54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2를 5분 동안 살포하였다. 이어서, 용액을 마이크로파 반응기에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지(2.5g, Biotage)를 통해 통과시키고, 메탄올로 세척하고, 합한 여액을 감압 하에 농축했다. 물(10mL)을 첨가하고, 생성물을 DCM(3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 수성 포화 NH4Cl(10mL)에 이어 염수(10mL)로 세척한 후 상 분리기 카트리지(Biotage)를 통과시키고 진공에서 농축하여 tert-부틸((3-메틸-[1, 2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸)카르바메이트(tert-butyl((3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)methyl)carbamate)(조질, 정량적 387mg). 100% 수율(307mg)을 가정하여 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.63 min, m/z 263.2 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 N-[(3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트(307mg, 1.18mmol)를 DCM(12mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산(4mL)을 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온에 도달시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 조 잔류물(crude reside)을 MeOH(2mL)에 재용해시킨 후 SCX-2 카트리지(2g, Biotage)에 로딩했다. 그런 다음 카트리지를 MeOH(3 CV)로 용리한 다음 결합한 아민(bound amine)을 MeOH 중 3.5M NH3로 용리했다. 용매를 진공에서 제거하고 고체를 DCM으로 분말화하여 희색 고체 형태의 (3-메틸-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄아민(3-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)methanamine)(10mg, 53%)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 0.54 min, m/z 163.2 [M+H]+
(3-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄아민(M05810-int)의 합성
단계 1: N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의(용해된) 5-브로모-3-메톡시-1H-인다졸(250 mg, 1.10 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(sodium hydride)(오일 중 60% 분산액)(53mg, 1.32mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(iodomethane)(0.14mL, 2.20mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에서 5:95 비의 두 개의 위치이성질체(regioisomer)가 형성되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출했다. 합한 유기 분획들을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고 상 분리기 카트리지(Biotage)를 통과시킨 후 증발 건조시켰다. 이어서 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 2개의 이성질체 표적 물질을 얻었다. 원하는 이성질체 5-브로모-3-메톡시-1-메틸-인다졸(5-bromo-3-methoxy-1-methyl-indazole)(197mg, 74%, 백색 고체)이 우선적으로 형성되었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt:2.58 min, m/z 241.0 and 243.0 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.76 (s, 1H); 7.50 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
단계 2: N,N-디메틸포름아미드(4.0mL) 중의 5-브로모-3-메톡시-1-메틸-인다졸(197mg, 0.82mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(94mg, 0.082mmol)을 첨가하고, 이어서 시안화 아연(zinc cyanide)(115mg, 0.981mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 5분 동안 N2 버블링을 통해 탈기시킨 후 마이크로파 반응기에서 1.5시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고 수성 포화 용액 NaHCO3(3 x 30 mL)으로 세척했다. 유기 추출물을 상 분리기 카트리지(Biotage)를 통과시키고 진공에서 농축시켰다. 이어서 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 25g SNAP 컬럼, 100% 이소헥산에서 이소헥산 중 50% EtOAc로 용리; 표적 물질은 이소헥산 중 30% EtOAc에서 용리)로 정제했다. 표적 물질을 함유한 분획을 합치고(combined) 증발시켜 흰색 고체 형태의 3-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카르보니트릴(3-methoxy-1-methyl-indazole-5-carbonitrile)(81mg, 53%)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.11min, m/z 188.2 [M+H]+
단계 3: 메탄올(10 mL) 중의 3-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카르보니트릴(81mg, 0.43 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(189mg, 0.865mmol)를 첨가한 후, 염화니켈(II)(nickel(II) chloride)(5.7mg, 0.043mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)(115mg, 3.03mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가 시 용액은 흑색으로 변했고 발포가 관찰되었다. 수소화붕소나트륨을 모두 첨가한 후, 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(3mL)로 켄칭(quenching)한 후, 용매를 진공에서 제거하고 조 잔류물을 EtOAc(20mL)에 재용해시켰다. 유기 용액을 포화 수용액 NaHCO3 (20mL), 이어서 1% 디에틸렌트리아민 수용액(20mL), 포화 NaHCO3 용액(20mL), 염수(10mL) 및 최종적으로 물(10mL)로 세척하였다. 유기상을 상 분리기 카트리지(Biotage)에 통과시키고 진공 하에 용매를 제거하여 무색 오일(colourless oil) 형태의 tert-부틸 N-[(3-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메틸]카르바메이트(tert-butyl N-[(3-methoxy-1-methyl-indazol-5-yl)methyl]carbamate)(113mg, 90 %)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.36min, m/z 292.2 [M+H]+
단계 4: tert-부틸 N-[(3-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메틸]카르바메이트(113mg, 0.39mmol)를 DCM(15mL)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(5.0mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 MeOH에 재용해시킨 후 SCX-2 컬럼(Biotage, 2g)에 로딩했다. 컬럼을 MeOH로 여러 번 세척한 다음, 결합된 표적 물질을 MeOH 중 3.5 NH3로 용리했다. 용매를 증발시켜 무색 검 형태의 (3-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메탄아민(37mg, 50%)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.31min, m/z 193.2 [M+H]+
N-알킬화 대안 방법: 단계 1 - 방법 B
1-(디플루오로메틸)인다졸-5-카르보니트릴(M05778-int)의 합성
1H-인다졸-5-카르보니트릴(100mg, 0.70mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시켰다. Cs2CO3(228mg, 0.70mmol)을 첨가하고 반응물을 120℃로 가열하고 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로디플루오로아세트산 나트륨(sodium chlorodifluoroacetate)(213mg, 1.4mmol)을 첨가한 후 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 클로로디플루오로아세트산 나트륨(106mg, 0.70mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 물(10 mL), 이어서 수성 포화 NH4Cl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척한 후 상 분리기(Biotage)를 통과시키고 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage isolera, 10g, Sfar 컬럼; 이소헥산 중 5%에서 50% EtOAc로 용리)로 정제하여 회백색(off-white) 고체 형태인 1-(디플루오로메틸)인다졸-5-카르보니트릴(1-(difluoromethyl)indazole-5-carbonitrile)(73mg, 54%)을 수득하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.88, m/z 192.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.20 (2H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 59.2 Hz)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조했다.
(7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메탄아민(M05799-int)의 합성
단계 1: 테트라히드로푸란(10mL) 중 에틸 7-메톡시-1-메틸-1H-인다졸-5-카르복실레이트(500mg, 2.13 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소 리튬(lithium borohydride)(139mg, 6.40 mmol)를 첨가하고 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 10% 수성 시트르산(20 mL)으로 조심스럽게 켄칭했다. 이어서, 용액을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 노란색 오일 형태의 (7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메탄올((7-methoxy-1-methyl-indazol-5-yl)methanol)(400mg, 98%)을 수득하였다.
AnalpH2_MeOH_4min, Rt : 1.93 mins, m/z 193.2 [M+H]+ 　
단계 2: 0℃에서 무수 DCM(12mL) 중의 (7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메탄올(400mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(1.3g, 3.12mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 이 기간 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 20% 수성 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭한 후, 수성 포화 용액 NaHCO3(10mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층들(combined organic layers)을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켜 연한 노란색 고체 형태의 7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카브알데히드(7-methoxy-1-methyl-indazole-5-carbaldehyde)(330mg, 83%)를 수득하였다.
AnalpH2_MeOH_4min, Rt: 2.55 min, m/z 191.2 [M+H]+
단계 3: 실온에서 메탄올(10mL) 중의 7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카브알데히드(330mg, 1.74 mmol)의 교반 용액에 물(10mL) 중 히드록실아민 염산염(hydroxylamine hydrochloride)(265mg, 3.82 mmol) 용액을 첨가하하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성 현탁액을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 주황색 고체 형태의 (5E)-7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카브알데히드 옥심((5E)-7-methoxy-1-methyl-indazole-5-carbaldehyde oxime)(340mg, 96%)을 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4min, Rt: 2.49 min, m/z 206.2 [M+H]+
단계 4: 아세트산(17mL) 중의 (5E)-7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-카브알데히드 옥심(340mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 아연 가루(1.00g, 15.3 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH(5mL)에 재용해시켰다. MeOH(5 CV)로 세척하고 1M NH3-MeOH(5 CV)로 용리시키는 SCX-2(5g, Biotage)에 의해 용액을 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 합치고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 냉각건조시켜 주황색-갈색 검 형태의 (7-메톡시-1-메틸-인다졸-5-일)메탄아민((7-methoxy-1-methyl-indazol-5-yl)methanamine)(210mg, 66%)을 얻었다.
AnalpH2_MeOH_4min, Rt: 2.01 min, m/z 192.2 [M+H]+
(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민(M05899-int)의 합성
단계 1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(1g, 6.64mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시켰다. N-클로로숙신이미드(886mg, 6.64mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 55℃로 가열했다. N-클로로숙신이미드(300mg, 2.25mmol)의 추가 분취량을 첨가하고 반응 혼합물을 55℃에서 추가 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 밤새 교반했다. 반응 혼합물에서 흰색 침전물이 관찰되었다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 MeOH(1mL)로 세척하였다. 침전물을 감압(50℃에서 6mbar) 하에 건조시켜 흰색 고체 형태의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(3-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbonitrile)(931mg, 5.24mmol, 79%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4MIN; Rt=1.94min; m/z=176.0; 178.0; [M+H]+; 98% pure.
단계 2: 메탄올(150mL) 중의 3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴(931mg, 5.24mmol)의 용액(물질이 용액에 완전히 포함되지 않음)에 디-tert-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)(2288mg, 10.5mmol)에 이어 염화니켈(II)(nickel (II) chloride)(69mg, 0.52mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 수소화붕소 나트륨(1388mg, 36.7mmol)을 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 첨가시 용액이 흑색으로 변하였고 발포가 관찰되었다. 수소화붕소 나트륨의 첨가가 완료되면, 용액을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 잔류물을 MeOH로 세척하였다. 합한(combined) 여액 및 세척액을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 재용해시켰다. 조 생성물을 NaHCO3 포화 용액, 이어서 디에틸렌트리아민 1% 용액(20mL), NaHCO3 포화 용액, 염수 및 최종적으로 물로 세척하였다. 유기상을 상 분리기 카트리지(Biotage)에 통과시키고 용매를 제거했다. 조 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera Four. 25g Sfar 컬럼, DCM - > 5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 표적 물질은 니트릴 출발 물질과 공동-용리(co-elute)된다. 생성물 함유 분획을 합하고 감압 하에 증발시켜 니트릴 출발 물질과 노란색 고체 형태의 tert-부틸((3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸)카르바메이트(tert-butyl ((3-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methyl)carbamate)의 혼합물(419mg)을 얻었다. 조 생성물을 후속 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 N-[(3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메틸]카르바메이트(419mg, 1.49mmol)를 함유하는 조 생성물을 트리플루오로아세트산(6.0mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 MeOH 50mL에 재현탁시키고 여과하였다. 여액을 SCX-2 컬럼(Biotage, 5g)에 로딩하고 컬럼을 MeOH로 여러 번 세척한 후 결합된 표적 물질을 NH3/MeOH로 용리시켰다. 용매를 증발시켜 노란색 고체 형태의 (3-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄아민((3-chloro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)methanamine)(201mg, 1.11mmol, 74.4%)을 얻었다
AnalpH9_MeCN_4MIN Rt=1.37min; m/z+=182.1; 85% pure
(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄아민(M05913-int)의 합성
단계 1: 벤질 N-[(2-옥소-4-피페리딜)메틸]카르바메이트의 합성
테트라히드로푸란(10 mL) 중의 4-(아미노메틸)피페리딘-2-온(500mg, 3.90mmol)의 용액에 물(5.0mL) 중의 탄산나트륨(827mg, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 벤질 클로로포름산염(benzyl chloroformate)(0.82mL, 5.85mmol)를 이 온도에서 교반하면서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(10mL)을 첨가하여 켄칭하고 그 혼합물을 20분 동안 교반하였다. THF를 진공 하에서 제거하고 생성물을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 상 분리기(Biotage)를 통과시키고 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 25g Sfar 컬럼; 100% DCM에서 DCM 중 10% MeOH로 용리)로 정제하여 무색 오일 형태의 벤질 N-[(2-옥소-4-피페리딜)메틸]카르바메이트 (benzyl N-[(2-oxo-4-piperidyl)methyl]carbamate)(905mg, 3.45mmol, 88%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, RT:　1.70, m/z 263.2 [M+H]+　
단계 2: 벤질((6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일)메틸)카르바메이트의 합성
0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중의 벤질 N-[(2-옥소-4-피페리딜)메틸]카르바메이트(905mg, 3.45mmol)의 교반 용액에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(trimethyloxonium　tetrafluoroborate)(914mg, 5.87mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(15mL)을 첨가하여 켄칭하고 유기층을 분리하였다. 수층(aqueous layer)을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수(15mL)로 세척한 다음 상 분리기(Biotage)를 통과시키고 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 25g Sfar 컬럼(100% DCM에서 DCM 중 15% MeOH로 용리)로 정제하여 흰색 고체 형태의 벤질((6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일)메틸)카르바메이트(benzyl ((6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin-4-yl)methyl)carbamate) (185mg, 19%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, RT: 2.08, m/z 277.2 [M+H]+　
단계 3: 벤질 N-[(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트의 합성
메탄올(5.0mL) 중 벤질 N-[(6-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로피리딘-4-일)메틸]카르바메이트(185mg, 0.67mmol)의 용액에 아세티히드라지드(acethydrazide)(52mg, 0.67mmol)을 첨가하였다. 반응물을 65℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 아세트산(3.0mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물(5mL)에 재용해시키고 포화 수성 NaHCO3로 염기화하고 생성물을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 상 분리기(Biotage)를 통과시키고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 10g Sfar 컬럼; 100% DCM에서 DCM 중 10% MeOH로 용리)로 정제하여 무색 검 형태의 벤질 N-[(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트 (benzyl N-[(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)methyl]carbamate)(87mg, 43%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, RT: 1.73, m/z 301.2 [M+H]+　
단계 4: (3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메탄아민의 합성
메탄올(3.0mL) 중 벤질 N-[(3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)메틸]카르바메이트(87mg, 0.29mmol)의 교반 용액에 N2 대기 하에 Pd/C(10wt%)(3.0mg, 0.03mmol)를 첨가하였다. 수소 분위기를 도입하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Isolute, 2.5g)를 통해 여과하고 SCX 카트리지(2g, Biotage)에 로딩했다. 이어서 카트리지를 MeOH(3 CV)로 용리시킨 후 아민을 NH3(MeOH 중 3.5M)로 용리시켜 무색 검 형태의 (3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로)[4,3-a]피리딘-7-일)메탄아민 ((3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)methanamine) (43mg, 89%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_2min, RT: 0.39, m/z 167.2 [M+H]+　
[3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메탄아민의 합성
단계 1: tert-부틸 N-[[3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]카르바메이트의 합성.
1,4-디옥산(10 mL) 중의 7-브로모-3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘(500mg, 2.02 mmol)의 용액에 칼륨 N-Boc-아미노메틸트리플루오로보레이트(956mg, 4.03mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(SPhos)(331mg, 0.806mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(91mg, 0.403mmol)을 첨가하였다. 여기에 물(2.5mL) 중의 탄산세슘(1970mg, 6.05mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 N2로 10분 동안 탈기시켰다. 이어서, 용액을 95℃로 가열하고 밤새 교반되도록 방치하였다. 디옥산을 진공에서 제거하고 반응 혼합물을 물(10mL) 및 DCM(10mL)으로 희석했다. 층들을 분배하고 수층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추가로 추출했다. 합한 유기물을 1M HCl(10mL), NaHCO3 포화 용액(10mL), 이어서 염수(10mL)로 세척한 후 상 분리기(Biotage)를 통과하고 진공에서 농축하여 노란색 오일 형태의 tert-부틸 N-[[3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]카르바메이트(tert-butyl N-[[3-(difluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl]methyl]carbamate)(601mg, 2.01mmol, 100%)를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
AnalpH9_MeCN_4min: Rt: 1.84min, m/z 299.2 [M+H]+
단계 2: [3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메탄아민의 합성.
디클로로메탄(16mL) 중의 tert-부틸 N-[[3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메틸]카르바메이트(601mg, 2.01mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4.0mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 MeOH(3mL)에 재용해시키고 SCX 카트리지(5g, Biotage)에 로딩하였다. 이어서 카트리지를 MeOH로 용리시킨 후 아민을 NH3 3.5M MeOH로 용리시켜 주황색 고체(orange solid) 형태의 [3-(디플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일]메탄아민([3-(difluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl]methanamine)(346mg, 1.75mmol, 87%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min: Rt: 0.87 min, m/z 199.1 [M+H]+
S2 시약
(2S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-메틸인돌린-1-일)피롤리딘-2-카르복실산(M05838-int 및 M05839-int)의 합성
단계 1: 5-메틸인돌린(0.80mL, 6.17mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시키고 (2S)-1-boc-4-옥소-프롤린 메틸 에스테르((2S)-1-boc-4-oxo-proline methyl ester)(500mg, 2.06mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고 시아노수소화붕소 나트륨(sodium cyanoborohydride)(258.33mg, 4.11mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 20mg의 NaBH4를 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(20mL) 및 염수(20mL)를 첨가하고 조 생성물을 EtOAc(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage, 25g Sfar 컬럼, 이소헥산 중 0% 내지 80% EtOAc로 용리)로 부분적으로 정제하여 갈색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2S)-4-(5-메틸인돌린-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl(2S)-4-(5-methylindolin-1-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(1.40g, 정량적) 및 과잉 물질을 차지하는, 주요 불순물로서 5-메틸인돌린(5-methylindoline)을 함유하는 혼합물을 얻었다. 조 생성물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.92 min, m/z 361.3 [M+H]+ 주요 불순물은 아민 (46%, Rt 1.98 min)
단계 2: O1-tert-부틸 O2-메틸(2S)-4-(5-메틸인돌린-1-일)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(이전 단계로부터의 741mg, 2.06mmol로 추정)를 메탄올(10mL)에 용해시키고 2M LiOH(10mL, 20.0 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc(50mL)와 물(50mL) 사이에 분배했다. 유기층을 버리고 수층을 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화했다. 이어서, 수성상을 2x 50mL EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일 형태의 (2S)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(5-메틸인돌린-1-일)피롤리딘-2 카르복실산 ((2S)-1-tert-butoxycarbonyl-4-(5-methylindolin-1-yl)pyrrolidine-2-carboxylic acid) (706mg, 99%)를 얻었고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.71 min, m/z 347.3 [M+H]+
O1-tert-부틸 O2-메틸(2S)-4-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(M05875-int)의 합성
단계 1: Boc-L-피로글루탐산 메틸 에스테르 (Boc-L-Pyroglutamic acid methyl ester)(160mg, 0.66mmol)를 건조 THF(10mL)에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시켰다. LiHMDS(THF 중 1M, 0.72mL, 0.72mmol)를 -78℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 건조 THF(2mL) 중의 5-(브로모메틸)-2-메톡시-피리딘(146mg, 0.72mmol) 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성 물질을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, 상 분리기를 통과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage, 10g, Sfar 컬럼, 이소헥산 중 0%에서 60% EtOAc로 용리)로 정제하여, 무색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2S)-4-[(6-메톡시)-3-피리딜)메틸]-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2S)-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]-5-oxo-pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(138mg, 58%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.54 min, m/z 351.2 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.96 (1H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 6.64-6.71 (1H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.11-3.16 (1H, m), 2.57-2.66 (2H, m), 2.25-2.52 (2H, m), 1.48 (9H, s).
단계 2: O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S)-4-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]-5-옥소-피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(230mg, 0.63mmol)를 건조 THF(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M BH3-THF(6.32mL, 6.32mmol)를 N2하에 5분에 걸쳐 적가한 후, BF3-Et2O(234μL, 1.9mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(5mL)을 0℃에서 적가하고 용액을 15분 동안 교반하였다. 용액을 물(10mL) 및 EtOAc(20mL)로 희석하였다. 층들을 분배(partition)하고 수층을 EtOAc(2 x 20 ml)로 추가로 추출했다. 합한 유기물을 염수(20mL)로 세척하고 상 분리기(Biotage)를 통과시킨 후 진공에서 농축했다. 조 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage isolera, 10g, Sfar 컬럼, 이소헥산 중 0에서 60%의 EtOAc로 용리)로 정제하여, 무색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2S,4R)-4-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2S,4R)-4-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(185mg, 83%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.54 min, m/z 351.2 [M+H]+.
단계 3: O1-tert-부틸 O2-메틸 (2S,4R)-4-[(6-메톡시-3-피리딜)메틸]피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(185mg, 0.53mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고 NaOH(H2O 중 2M, 5mL, 10mmol)를 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고 생성된 수용액을 2M HCl을 사용하여 pH 4로 산성화했다. 생성물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하고 합한 유기층을 상 분리기(Biotage)를 통과시키고 진공에서 농축하여, 무색 오일 형태의 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-[[6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카르복실산 ((2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-[[6-(trifluoromethyl)-3-pyridyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid)(172mg, 97%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.68 min, m/z 337.2 [M+H]+.
유사한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸벤질리덴)피롤리딘-2-카르복실산(M05843-int)의 합성
단계 1: DCM(25mL) 중의 (4-메틸벤질)(트리페닐)포스포늄브로마이드 ((4-methylbenzyl)(triphenyl) phosphoniumbromide)(2.5g, 5.6mmol)의 교반 용액에 KOtBu(THF에 용해된 1M, 5.3ml, 5.35mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였고, 용액을 30분 동안 교반하고 실온에 도달하도록 두었다. 이어서, N-boc-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스테르(700mg, 2.55 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(50mL)에 용해시키고 10% 수성 시트르산(50mL), 수성 포화 NaHCO3(50mL) 및 염수(3 x 50mL)로 세척했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage, 25g Sfar 컬럼, 이소헥산 중 0%에서 40% EtOAc로 용리)로 정제하여, 옅은 노란색 오일(pale yellow oil) 형태의 1-(tert-부틸) 2-메틸(S)-4-(4-메틸벤질리덴)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1-(tert-butyl) 2-methyl (S)-4-(4-methylbenzylidene)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(705mg, 74%)(E 및 Z 입체이성질체의 혼합물)를 얻었다.
AnalpH2_MeCN_4min, Rt: 3.18 min, m/z 354.2 [M+Na]+
단계 2: THF 중 1-(tert-부틸) 2-메틸(S)-4-(4-메틸벤질리덴)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(900mg, 2.72mmol)를 실온에서 물(6mL)에 용해된 일수화물 수산화리튬 (lithium hydroxide monohydrate)(250mg, 5.96mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 수성 시트르산 10 mol%(20mL)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고 흰색 고체 형태의, (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸벤질리덴)피롤리딘-2-카르복실산 ((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-methylbenzylidene)pyrrolidine-2-carboxylic acid) (710mg, 82%)(E 및 Z 입체이성질체의 혼합물)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.86 min, m/z 316.1 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.30-6.92 (m, 4H), 6.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.65-4.35 (1H), 4.36-4.01 (m, 2H), 3.33-2.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.62-1.27 (9H)
(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산(M05992-int, M05991-int)의 합성
단계 1: tert-부틸(S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
질소 분위기 하의 플라스크에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(8.62mL, 51.05mmol)과 테트라히드로푸란(60mL)을 첨가하고 용액을 -40℃로 냉각시켰다. 그런 다음 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액)(20mL, 51.1mmol)을 적가했다. 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 유지한 후 조(bath)를 아세톤/드라이아이스 조(-78℃)로 교체했다. 이어서, THF 중의 비스[(피나콜라토)보릴]메탄 (bis[(pinacolato)boryl]methane)(11.4g, 42.54mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(60mL)에 용해된 tert-부틸(2S)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실레이트(18.22g, 55.3mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하고 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 밤새 실온에서 교반했다. 반응물을 염화암모늄 용액(50mL)으로 켄칭하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM(300mL)에 용해시키고 염수(2 x 100mL)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 330g SFAR) 0-80% Et2O/이소헥산으로 정제하고, 용매를 제거하여 옅은 노란색 오일 형태의, tert-부틸(S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (S)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-((4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)methylene)pyrrolidine-1-carboxylate) (14.3g, 29.6mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ5.29 (s, 1H), 4.27-3.90 (m, 3H), 3.66-3.45 (m, 2H), 2.80-2.59 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.21 (s, 12H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H)
단계 2: tert-부틸(S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
테플론 스크류 캡이 있는 플라스크에 스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일 트리플루오로메탄술포네이트 (spiro[2.5]oct-6-en-6-yl trifluoromethanesulfonate (1.56 g, 6.09mmol)) (1.56g, 6.09mmol)[참고 자료 참조; AMBYS MEDICINES - WO2021/76938, 2021, A1], 탄산칼륨(3.99g, 12.18mmol), tert-부틸(2S,4Z)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-[(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸렌]피롤리딘-1-카르복실레이트(5g, 11.03mmol), 디클로로메탄과의 착물(complex)(499.6mg, 0.61mmol) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 진공하에 놓은 다음 질소로 다시 채웠다. 이어서, 1,4-디옥산(50mL) 및 물(15mL)을 첨가하고 현탁액을 질소 풍선으로 30분 동안 탈기시켰다. 이어서, 플라스크를 질소하에 밀봉하고 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 100g SFAR) 0-50% Et2O/이소헥산으로 정제하고, 용매를 제거하여, 옅은 노란색 오일 형태의 tert-부틸(S)-2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (S)-2-(((tert-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)-4-(spiro[2.5]oct-5-en-6-ylmethylene)pyrrolidine-1-carboxylate)(2440mg, 5.63mmol, 92%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ5.80 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.23-3.79 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 61.4 Hz, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.00 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 1.46-1.33 (m, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.27 (s, 4H), 0.05 (s, 6H).
단계 3: tert-부틸(S)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
메탄올(20mL) 중의 tert-부틸(2S,4Z)-2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.44g, 5.63mmol)의 용액에 요오드(71.4mg, 0.28mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용액이 무색이 될 때까지 포화 티오황산나트륨을 첨가하고 최종적으로 아세토니트릴을 첨가하였다. 용매를 제거한 다음 디클로로메탄과 황산마그네슘을 첨가했다. 현탁액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 50g SFAR) 0-100% Et2O/이소헥산으로 정제하고, 용매를 제거하여, 무색 오일 형태의, tert-부틸(2S,4Z)-2-(히드록시메틸))-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2S,4Z)-2-(hydroxymethyl)-4-(spiro[2.5]oct-6-en-6-ylmethylene)pyrrolidine-1-carboxylate)(1.69g, 5.29mmol, 94%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ5.79 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.19-3.89 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.38-1.99 (m, 5H), 1.47 (s, 11H), 0.29 (s, 4H)
단계 4: tert-부틸 (2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
50mL 플라스크에 tert-부틸 (2S,4Z)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1690mg, 5.29 mmol) 및 (1Z;5Z)-사이클로옥타-1,5-디엔;디메틸-피리딘-1-ium-1-일-(트리사이클로헥실-λ5-포스파닐)이리듐;헥사플루오로포스페이트 ((1Z;5Z)-cycloocta-1,5-diene;dimethyl-pyridin-1-ium-1-yl-(tricyclohexyl-λ5-phosphanyl)iridium;hexafluorophosphate)(133mg, 0.159 mmol)을 채우고, 증발시킨 후 다시 질소를 채웠다. 그런 다음 디클로로메탄(20mL)을 주사기로 첨가하고 생성된 주황색 용액을 0℃로 냉각했다. 용액 내부에 수소 풍선을 15분 x 3회 버블링한 후, 반응물을 수소 풍선으로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 50g SFAR) 0-100% Et2O/이소헥산으로 정제하고, 용매를 제거하여, 옅은 노란색 오일 형태의, tert-부틸(2S,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2S,4R)-2-(hydroxymethyl)-4-(spiro[2.5]oct-6-en-6-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate) 및 tert-부틸 (S,E)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (S,E)-2-(hydroxymethyl)-4-(spiro[2.5]oct-5-en-6-ylmethylene)pyrrolidine-1-carboxylate)의 혼합물(1280mg, 3.98mmol, 75%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ5.40 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.96 (d, J = 48.1 Hz, 1H), 3.61-3.36 (m, 3H), 3.06 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 19.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 46.7 Hz, 7H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.77-0.95 (1H), 0.27 (s, 4H)
디엔 불순물(diene impurity)의 존재는 최종 화합물이 합성될 때까지 확인되지 않았다(일반 방식(general scheme) 1).
단계 5: (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산(M05992-int)의 합성
Tert-부틸(2S,4Z)-2-(히드록시메틸)-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-1-카르복실레이트(562mg, 1.76mmol)를 아세토니트릴(5.0mL) 및 물(5.0mL)에 용해시켰다. 이어서, 요오도벤젠 디아세테이트(iodobenzene diacetate)(1247mg, 3.87mmol) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘옥시 자유 라디칼(TEMPO)(55mg, 0.352mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다.
디클로로메탄(20ml) 및 염수(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 추출하고, 수층을 DCM(20ml)으로 세척하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여, (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산 ((2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-(spiro[2.5]oct-6-en-6-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid)과 (S,E)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(스피로[2.5]옥트-5-엔-6-일메틸렌)피롤리딘-2-카르복실산 ((S,E)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(spiro[2.5]oct-5-en-6-ylmethylene)pyrrolidine-2-carboxylic acid)의 조 혼합물(crude mixture)(450mg, 1.34mmol, 76%)을 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2분, Rt: 1.90분, m/z 236.3 [M+H-Boc]+(모노-알켄), 234.2 [M+H-Boc]+(디엔)
유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조했다:
(2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복실산(M05798-int)의 합성
단계 1: O1-tert-부틸 O2-메틸(2S,4R)-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
Boc-cis-히드록시프롤린 메틸 에스테르(500.mg, 2.04mmol)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해시키고 p-크레졸(441mg, 4.08mmol)을 첨가한 후 트리페닐포스핀(1069mg, 4.08mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)(0.75 mL, 4.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 10 CV 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 25g SFAR) 0-20% EtOAc/이소헥산으로 정제했다. 용매를 증발시켜 무색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2S,4R)-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2S,4R)-4-(4-methylphenoxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(587mg, 1.75mmol, 86%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.87 min, m/z 236.3 [M+H]+
단계 2: (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복실산의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸(2S,4R)-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트(587.mg, 1.75mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고 2M NaOH(8.8mL, 17.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc(20mL)와 물(20mL) 사이에 분배하고 유기물을 폐기했다. 수성 물질을 pH 4로 산성화하고(2M HCl 사용) 2 x 20 mL EtOAc로 추출했다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매 증발시켜, 무색 오일 형태의 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(4-메틸페녹시)피롤리딘-2-카르복실산 ((2S,4R)-1-tert-butoxycarbonyl-4-(4-methylphenoxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid) (519mg, 1.61mmol, 92%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 1.67 min, m/z 490.3 [M+H]+
S4 시약의 합성:
(2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산의 합성
단계 1: DCM(23mL) 중의 (2R,3S)-1-tert-부톡시카보닐-2-메톡시카르보닐-피페리딘-3-카르복실산(1.00g, 3.48mmol)의 교반 용액에 피롤리딘(0.30mL, 3.65mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8mL, 10.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 HATU(1323mg, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액(20mL)을 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM(3 x 30mL)으로 추출했다. 유기상을 합하고 상 분리기를 통과시켰다. 유기상을 진공하에 농축하여 2.6g의 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 최소량의 EtOAc에 재용해시키고 EtOAc로 용리하는 실리카 플러그를 통해 여과했다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여, 노란색 검 형태의 2.1g의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (of O1-tert-butyl O2-methyl (2R,3S)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-1,2-dicarboxylate) (100% 수율로 가정, 1.2g)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.23 min, m/z 341.2 [M+H]+
선택사항으로 아민은 HCl 염으로 사용될 수 있다.
선택사항으로 조 물질은 실리카 여과 없이 사용될 수 있거나 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
단계 2: 메틸 알코올(58mL) 중의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(1.18g, 3.48mmol)의 교반 용액에 LiOH 1M 17mL (17.4 mL, 17.4mmol)를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1M HCl을 첨가하여 반응 혼합물을 조심스럽게 pH 6으로 중화시켰다. MeOH를 진공하에 농축하고 수성상을 1M KOH(aq)를 사용하여 pH 9로 조심스럽게 조정했다. 수성상을 DCM(20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 버리고 수성상을 pH 4로 산성화시켰다. 수성상을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 상 분리기(Biotage)를 통과한 후 진공 하에서 농축하여, 밝은 노란색 검(light yellow gum) 형태의 (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 ((2R,3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxylic acid) (545mg, 48%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 1.47 min, m/z 325.2 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.22 (br s, 0.5H), 4.95 (br s, 0.5H), 4.04 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 0.5H), 3.94 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 0.5H), 3.41-3.64 (m, 4H), 3.20 (td, J = 13.5, 3.3 Hz, 0.5H), 3.06 (td, J = 13.1, 3.3 Hz, 0.5H), 2.85-2.93 (m, 1H), 1.45-2.10 (m, 8H), 1.48 and 1.45 (2S, 9H) (회전이성질체들의 혼합물로 관찰됨).
선택사항으로 조 물질은 분취용 HPLC(pH9 MeCN)에 의해 정제될 수 있다.
유사한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
(2R,3S)-1-벤질옥시카르보닐-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산의 합성
단계 1: DCM(47mL) 중의 (2R,3S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(1.7g, 4.68mmol) 및 피롤리딘(0.4mL, 4.91mmol)의 교반 용액에 0℃에서 의 N,N-디이소프로필에틸아민(2.4mL, 14.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 HATU(2.13g, 5.61mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액 20mL를 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출했다. 유기상을 합치고 상 분리기(Biotage)를 통과시켰다. 유기상을 진공하에 농축하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage, 50g, Sfar 컬럼, 100% 이소헥산에서 100% EtOAc로 용리)로 정제하여, 흰색 고체 형태의, O1-벤질 O2-tert-부틸(2R, 3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-benzyl O2-tert-butyl (2R,3S)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-1,2-dicarboxylate)(1.90g, 98%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.64 min, m/z 417.3 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 5H), 5.11-5.22 (m, 2.7H), 4.93 (d, J = 5.5 Hz, 0.3H), 3.98-4.16 (m, 1H), 3.33-3.70 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 1H), 1.71-2.05 (m, 8H), 1.42 and 1.39 (2s, 9H). (회전이성질체들의 혼합물로 관찰됨)
선택사항으로 아민은 HCl 염으로 사용될 수 있다.
단계 2: DCM(44mL) 중의 O1-벤질 O2-tert-부틸(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(1.90g, 4.56mmol)의 교반 용액에 Amberlyst 15, 수소 형태(2.9g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 고체 수지를 여과하여 제거하였다. 여과물을 진공 하에 농축하고 잔류물을 1:1 MeCN:물 혼합물에 용해시키고 냉각건조(lyophilise)하여, 흰색 고체 형태의, (2R,3S)-1-벤질옥시카르보닐-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 ((2R,3S)-1-benzyloxycarbonyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-2-carboxylic acid) (1.00g, 61%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 1.62 min, m/z 361.2 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.40 (m, 5H), 5.26 (br s, 0.6H), 5.10-5.22 (m, 2H), 5.06 (br s, 0.4H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.41-3.63 (m, 4H), 3.28 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 0.6H), 3.17 (td, J = 13.5, 3.7 Hz, 0.4H), 2.88-2.92 (m, 1H), 1.38-2.10 (m, 8H). (Observed as mixture of rotamers)
선택사항으로 조 물질은 분취용 HPLC(pH9 MeCN)에 의해 정제될 수 있다.
유사한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
(2R,3S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산의 합성
THF(72mL) 및 물(72mL) 중의 (2R,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산과 (2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(시스 라세미)의 교반 용액(12g, 0.052mol)에 NaHCO3(13.2g, 0.157mol)을 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Cbz-OSu(13.05g, 0.052mol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하고 유기상을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100mL)로 세척하고 진공 하에서 농축하여 조 화합물(crude compound)을 얻었고 이를 pet-에테르 중 0-40% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피(230-400 실리카겔)로 정제했다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 농축하고 잔류물을 SFC로 추가로 정제하여, 흰색 고체 형태의 (2R,3S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-2-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 ((2R,3S)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-3-carboxylic acid)(1.3g, 6.8%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 1.77 min, m/z 362.2 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.30-7.39 (m, 5H), 5.02-5.21 (m, 3H), 3.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 0.5H), 2.56-2.70 (m, 1.5H), 1.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.36 (s) and 1.34 (s, 9H).
(2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산(M06109-S4)의 합성
단계 1: O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[2-히드록시에틸(메틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
(2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(메톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(750mg, 2.61mmol)을 무수 DCM(20.9mL)에 용해시키고, 2-(메틸아미노)에탄올( 0.25mL, 3.13mmol), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4mL, 7.83mmol), 마지막으로 HATU(1191mg, 3.13mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 방치하였다. 반응을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 수성상을 DCM(x3)으로 추출하였다. 모든 DCM 층을 상 분리기를 통과시키고, 합치고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25g Sfar, 0-25% DCM/DCM w/ 20% MeOH)로 정제하고 용매를 제거하여, 무색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[2-히드록시에틸(메틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2R,3S)-3-[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]piperidine-1,2-dicarboxylate)(899mg, 2.61mmol, 100%)를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.43 min, m/z 345.1 [M+H]+
단계 2: O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[메틸(2-옥소에틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[2-히드록시에틸(메틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(899mg, 2.61mmol)를 DCM(26mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각한 후 Dess-Martin 페리오디난(1.66g, 3.92mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반되도록 방치하고, 1시간 후에 얼음을 제거하였다. 반응물을 10분간 교반하면서 포화. 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 수성 상을 DCM(x3)으로 추출하고, 모든 DCM 층을 상 분리기를 통과시키고, 합하고 진공에서 농축하여, 노란색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[메틸(2-옥소에틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2R,3S)-3-[methyl(2-oxoethyl)carbamoyl]piperidine-1,2-dicarboxylate) (894mg, 2.61mmol, 정량(quant))를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.43-1.57 min, m/z 243.2 [M+H-boc]+
단계 3: O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[메틸(2-옥소에틸)카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(149mg, 0.435mmol)를 MeOH(5.9mL)에 용해시켰다. (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 ((S)-(+)-3-Fluoropyrrolidine hydrochloride)(67mg, 0.522mmol)를 첨가한 후 AcOH(0.3mL)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후 시아노보로하이드라이드 나트륨 (Sodium cyanoborohydride)(55mg, 0.87mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 수성상을 DCM(x3)으로 추출하였다. 모든 DCM 층을 상 분리기를 통과시키고, 합치고 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 SCX(2g)를 통해 정제하여, 갈색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2R,3S)-3-[2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethyl-methyl-carbamoyl]piperidine-1,2-dicarboxylate) (130mg, 0.275mmol, 63%)를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.63 min, m/z 416.2 [M+H]+
단계 4: (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸 (2R,3S)-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (130mg, 0.313mmol)을 MeOH(5.2 mL)에 용해시키고, 1M 하이드록시리튬(hydroxylithium)(aq)(1.6mL, 1.56mmol)을 적가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 방치하였다. 추가의 1M 하이드록시리튬(aq)(1.6mL, 1.56mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 첨가하고, 반응물을 진공에서 농축하고, DCM에 재용해시키고 상 분리기를 통해 여과하였다. 조 물질을 역상 플래쉬(30g redisep 금 rf 카트리지, pH9/MeCN, 30CV 0-30% MeCN, 10-15% MeCN 사이에서 약 10CV에서 부분입체이성질체 용리)를 통해 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축하여, 투명한 필름(clear film) 형태의 (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산 ((2R,3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-[2-[(3S)-3-fluoropyrrolidin-1-yl]ethyl-methyl-carbamoyl]piperidine-2-carboxylic acid) (80.5mg, 0.185 mmol, 59%)을 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.22 min, m/z 402.3 [M+H]+
유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조했다:
(2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산(M06099-int)의 합성
단계 1: tert-부틸 N-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-N-메틸-카르바메이트의 합성
N-Boc-(메틸아미노)아세트알데히드(200mg, 1.15mmol)를 메탄올(5.0mL)에 용해시키고 3-플루오로아제티딘 염산염(3-fluoroazetidine hydrochloride)(129mg, 1.15mmol)을 첨가하였다. 20분 후 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (sodium triacetoxyborohydride)(245mg, 1.15mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 중탄산나트륨(5mL)을 첨가하고 DCM(2x 20mL)으로 추출했다. 합한 유기물을 상 분리기를 통과시키고 용매를 제거하였다. MeOH로 세척하고 0.5M NH3/MeOH로 용리하면서 잔류물을 SCX-2(5g)로 정제하였다. 용매를 제거하여, 옅은 노란색 오일 형태의 tert-부틸 N-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-N-메틸-카르바메이트 (tert-butyl N-[2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl]-N-methyl-carbamate)(100mg, 0.430mmol, 37%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.02 min, m/z 233.4 [M+H]+
NMR (CDCl3):　1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) 5.20-5.01 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.53-1.37 (m, 9H)
단계 2: O1-tert-부틸 O2-메틸 rac-(2R,3S)-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
tert-부틸 N-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸]-N-메틸-카르바메이트(100mg, 0.43mmol)를 디클로로메탄(2.0mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.20mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(2.0mL)에 용해시키고 (2R,3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-(메톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(124mg, 0.43mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.45mL, 2.58mmol) 및 HATU(164mg, 0.430mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 물질을 2 x 10 mL DCM으로 추출하고 합한 유기물을 상 분리기를 통과시키고 용매를 제거했다. 잔류물을 MeOH로 세척하고 0.5M NH3/MeOH로 용리하는 SCX-2(5g)로 정제하여, 갈색 오일 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸 rac-(2R,3S)-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl rac-(2R,3S)-3-[2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl-methyl-carbamoyl]piperidine-1,2-dicarboxylate) (133mg, 0.331mmol, 77%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.13 min, m/z 402.3 [M+H]+
단계 3: (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸 rac-(2R,3S)-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(133mg, 0.33 mmol)을 메탄올(2.0mL)에 용해시키고 1M 하이드록시리튬(aq)(1.66mL, 1.66mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 2M HCl로 중화시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 분말화하고 여과하고, 용매를 제거하여, 주황색 오일의 조 화합물을 얻었다. 이 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 옅은 노란색 오일 형태의 (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산 ((2R,3S)-1-tert-butoxycarbonyl-3-[2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl-methyl-carbamoyl]piperidine-2-carboxylic acid) (88mg, 0.227mmol, 69%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 1.49 min, m/z 388.3 [M+H]+
일반 방식(general scheme) 1:
(2S,4R)-N-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(4-메틸벤질)-1-((2R,3S)-3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐)피롤리딘-2-카르복스아미드(M05753)의 합성
단계 1: 디클로로메탄(28mL) 중의 Boc-(R)-4-(4-메틸벤질)-L-프롤린 (Boc-(R)-4-(4-methylbenzyl)-L-proline)(1.8g, 5.6mmol) 및 (1-메틸인다졸-5-일)메탄아민 ((1-methylindazol-5-yl)methanamine)(950mg, 5.89mmol)의 교반 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.90mL, 16.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, HATU(2.6g, 6.74mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액(30mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출했다. 유기상을 합치고 상 분리기(Biotage)를 통과한 후 진공 하에 농축했다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 100g, Sfar 컬럼, 100% DCM에서 DCM 중 10% MeOH로 용리)로 정제하여, 흰색 고체 형태의 tert-부틸-(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸)-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl-(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate) (2.0g, 77%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, rt: 2.46 min, m/z 363.3 [M+H-Boc]+
단계 2: tert-부틸(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2g)를 DCM(50mL)에 용해시키고, TFA(22mL)를 2분에 걸쳐 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 SCX-2 카트리지(50g, Biotage)를 통해 정제했다. 카트리지를 3 CV의 MeOH로 세척했다. 합쳐진 화합물을 MeOH 중 3 CV의 3.5M NH3로 용리시켰다. 용액을 진공에서 농축하여, 회백색 고체 형태의 (2S,4R)-N-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-((1-methyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-4-(4-methylbenzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)(1.16g, 74%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.30 min, m/z 363.3 [M+H]+
단계 3: 디클로로메탄(2.0mL) 중의 (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(70mg, 0.206mmol) 및 (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(75mg, 0.206mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.072mL, 0.411mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, HATU(94mg, 0.247mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(2mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 5 mL)으로 추출했다. 유기상을 합하고 상 분리기를 통과한 후 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하여, 백색 고체 형태의 tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-1-carboxylate)(70mg, 0.102mmol, 50%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.64 min, m/z 687.5 [M+H]+
단계 4: 디클로로메탄(5.3mL) 중의 tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(70mg, 0.102mmol)의 교반 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산(1.1mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지(6시간) 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH(1mL)에 재용해시키고 MeOH(3 CV)로 용리시키는 SCX-2 카트리지(Biotage, 1g)에 로딩했다. MeOH(3 CV) 중 3.5M NH3 용액으로 용리하여 결합한 물질(bound material)을 방출했다. 생성물-함유 분획을 진공하에 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하여, 희색 고체 형태의 (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-1-[(2R,3S)-3-(모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-[(1-methylindazol-5-yl)methyl]-1-[(2R,3S)-3-(morpholine-4-carbonyl)piperidine-2-carbonyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide) (41mg, 69%)를 얻었다.
AnalpH9_MeOH_QC_v1, Rt: 7.85 mins, m/z 587.6 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_QC_v1, Rt: 5.87 mins, m/z 587.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.59 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H), 7.95 (d, J = 11Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.9, 1.1 Hz, 0.5H), 7.24 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 0.4H), 7.11-7.04 (m, 4H), 5.24-5.23 (m, 0.6H), 4.44-4.24 (m, 2.5H), 4.02-3.96 (m, 3.5H), 3.52-3.40 (m, 8H), 3.16 (t, J = 8.9 Hz, 0.5H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 5H), 2.02-1.23 (m, 5H), 1.13-1.10 (m, 0.6H).
유사한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00452
(2S,4R)-1-((2R,3S)-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐)-N-((1-메틸-1H-인다졸의-5-일)메틸)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(M05766)의 합성
단계 1: 디클로로메탄(28mL) 중의 (1-메틸인다졸-5-일)메탄아민(950mg, 5.89mmol) 및 Boc-(R)-4-(4-메틸벤질)-L-프롤린(1.8g, 5.61mmol)의 교반 용액에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.9mL, 16.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, HATU(2.6g, 6.74mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 NaHCO3 용액(30mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출했다. 유기상을 합치고 상 분리기(Biotage)를 통과한 후 진공 하에 농축했다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage Isolera, 100g, Sfar 컬럼, DCM 중 0%에서 10% MeOH로 용리)로 정제하여, 흰색 고체 형태의 tert-부틸 rac-(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸)-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 (tert-butyl rac-(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)(2.0g, 77%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.46 min, m/z 363.3 [M+H-Boc]+
단계 2: tert-부틸(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2g)를 DCM(50mL)에 용해시켰 투명한 노란색 용액을 형성했다. TFA(22mL)를 2분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 SCX-2 카트리지(50g, Biotage)를 통해 정제했다. 카트리지를 3 CV의 MeOH로 세척했다. 결합한 화합물(bound compound)은 MeOH 중 3 CV의 3.5M NH3로 용리되었다. 염기성 MeOH 용액을 진공에서 농축하여, 회백색 고체 형태의 (2S,4R)-N-((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-((1-methyl-1H-indazol-5-yl)methyl)-4-(4-methylbenzyl)pyrrolidine-2-carboxamide)(1.16g, 74% 수율)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.30 min, m/z 363.3 [M+H]+
단계 3: DCM(2mL) 중의 (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(51mg, 0.14mmol) 및 (2R,3S)-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-1-벤질옥시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산(52mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.047mL, 0.27mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, HATU(61mg, 0.16mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 포화 수성 용액 NaHCO3(10mL)을 첨가하였다. 수성상을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 상 분리기를 통과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 1:1 MeCN:물에 재용해하고 냉각건조하여, 백색 고체 형태의, (2R,3S)-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트 ((2R,3S)-3-(5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate) (91mg, 93%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min, Rt: 2.93 min, m/z 731.6 [M+H]+
단계 4: 에탄올(2.5mL) 중의 벤질 (2R,3S)-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트(91mg, 0.12mmol)의 교반 용액에 실온에서 감압하에 놓고 질소를 채우고 이 공정을 2번 더 반복 진행했다. 탄소 기준 팔라듐 5% 중량(13mg, 0.13mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 감압 하에 놓고 수소로 채우고 이 공정을 추가로 2회 반복했다. 출발 물질이 소비될 때까지(6시간) 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 DCM으로 용리시키켰다. 합해진 여액 및 세척액을 감압 하에 농축하여 무색 검 형태의 70mg의 조 생성물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 1:1 MeCN:물에 재용해시키고 냉각건조하여, 희색 고체 형태의, (2S,4R)-1-[(2R,3S)-3-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-1-[(2R,3S)-3-(5-azaspiro[2.4]heptane-5-carbonyl)piperidine-2-carbonyl]-N-[(1-methylindazol-5-yl)methyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide)(50mg, 67%)를 얻었다.
AnalpH9_MeOH_QC_v1, Rt: 8.30 min, m/z 597.6 [M+H]+
AnalpH2_MeOH_QC_v1, Rt: 6.26 min, m/z 597.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.58 (q, J = 6.1 Hz, 0.6H), 8.08-8.13 (m, 0.4H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 4H), 5.19-5.21 (m, 0.6H), 4.25-4.42 (m, 2.3H), 3.98-4.05 (m, 0.5H), 4.01 (s, 3H), 3.36-3.59 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 2H), 2.75-2.99 (m, 2H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.13-2.37 (m, 1.5H), 2.26 (s, 3H), 1.88-2.03 (m, 1.3H), 1.64-1.85 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 0.4H), 1.23-1.40 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 0.5H), 0.47-0.60 (m, 4H)
유사한 방법에 의해 다음 화합물들을 제조하였다:
알킬화된 피페리딘의 합성(M05675의 환원성 알킬화):
(2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-1-[(2R,3S)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(M05757)의 합성
(2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)-1-[(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]피롤리딘-2-카르복스아미드(40mg, 0.07mmol), 포름알데히드 37% 용액(포르말린)(0.057g, 0.70mmol) 및 아세트산(0.10mL)을 메탄올(3.0mL)에 용해시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 시아노보로하이드라이드 나트륨(8.81mg, 0.140mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 1:1 MeCN/H2O에서 냉각건조하여, 흰색 고체 형태의 (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-1-[(2R,3S)-1-메틸-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-[(1-methylindazol-5-yl)methyl]-1-[(2R,3S)-1-methyl-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-2-carbonyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide )(28mg, 0.048mmol, 68%)를 얻었다.
AnalpH2_MeOH_QC_v1, Rt: 6.07 min, m/z 585.6 [M+H]+
AnalpH9_MeOH_QC_v1, Rt: 8.15 min, m/z 585.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 4H), 4.40-4.29 (m, 3H), 4.05-4.01 (m, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 2.67-2.55 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 4H), 2.22-2.11 (m, 4H), 1.94-1.77 (m, 5H), 1.68-1.38 (m, 3H).
유사한 방법에 의해 다음 화합물을 제조하였다:
(2R,3S)-N-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-N-메틸-2-((2S,4R)-2-(((1-메틸-1H-인다졸)-5-일)메틸)카르바모일)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드 (M06083)의 합성
단계 1: O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트의 합성
1-Cbz-4-메틸아미노피리딘(259mg, 1.04mmol) 및 (2R,3S)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(메톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(300mg, 1.04mmol)을 디클로로메탄(5.0mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.55mL, 3.13mmol)에 이어 HATU(397mg, 1.04mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다.
물(20mL)을 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 물질을 DCM(20mL)으로 추출하고 합한 유기물을 상 분리기를 통과시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 25g SFAR) 0-100% EtOAc/이소헥산으로 정제했다. 용매를 제거하여, 무색 검 형태의 O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트 (O1-tert-butyl O2-methyl (2R,3S)-3-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-methyl-carbamoyl]piperidine-1,2-dicarboxylate)(510mg, 0.99 mmol, 94%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.73 min, m/z 518.4 [M+H]+
단계 2: (2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산의 합성
O1-tert-부틸 O2-메틸(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(510mg, 0.99mmol)를 메탄올(5.0mL)에 용해시키고 수산화리튬(lithium hydroxide)(1M)(4.9mL, 4.9mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가적인 수산화리튬(1M)(4.9mL, 4.93mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배했다. 수성 물질을 pH 4로 산성화하고 2 x 20 mL EtOAc로 추출했다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(Teledyne 240g C18 컬럼)로 정제하였다. 용매를 제거하여, 흰색 고체 형태의 (2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산 ((2R,3S)-3-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-methyl-carbamoyl]-1-tert-butoxycarbonyl-piperidine-2-carboxylic acid)(197mg, 0.391mmol, 40%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 1.93 min, m/z 504.3 [M+H]+
단계 3: tert-부틸(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카보닐]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산(195mg, 0.39mmol) 및 (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(140mg, 0.39mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.2mL, 1.16mmol)을 적가하였다. 5분 후 HATU(176mg, 0.46mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc(20mL)와 염수(20mL) 사이에 분배했다. 수성 물질을 EtOAc(20mL)로 추출하고 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고 여과하고 용매를 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, Biotage 25g SFAR) 0-100% EtOAc에 이어 0-10% MeOH/DCM으로 정제했다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 SCX-2 카트리지(2g)에 통과시키고 MeOH로 세척한 다음 용매를 제거하여, 무색 오일 형태의 tert-부틸(2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2R,3S)-3-[(1-benzyloxycarbonyl-4-piperidyl)-methyl-carbamoyl]-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate) (253mg, 0.298 mmol, 77%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 3.05 min, m/z 848.6 [M+H]+
단계 4: tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐-3-[메틸(4-피페리딜)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 (2R,3S)-3-[(1-벤질옥시카르보닐-4-피페리딜)-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트(253mg, 0.3mmol)를 메탄올(5.0mL)에 용해시키고 질소 가스하에서 탄소 상의 팔라듐 5wt%(32mg, 0.298mmol)를 첨가했다. 질소 가스를 제거하고 H2(x3)로 대체한 다음, 반응물을 실온에서 H2하에 밤새 교반하였다. 반응물을 SCX-2 카트리지(2g)에 바로 넣고 MeOH로 세척하고 1M NH3/MeOH로 용리했다. 용매를 제거하여, 무색 검 형태의 tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-[메틸(4-피페리딜)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-[methyl(4-piperidyl)carbamoyl]piperidine-1-carboxylate)(160mg, 0.224mmol, 75%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.34 min, m/z 714.6 [M+H]+
단계 5: tert-부틸(2R,3S)-3-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-[메틸(4-피페리딜)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(75mg, 0.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(0.02mL, 0.12mmol) 및 1-플루오로-2-요오도에탄 (1-fluoro-2-iodoethane)(0.01mL, 0.12mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 추가의 1-플루오로-2-요오도에탄(0.01mL, 0.12mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.02mL, 0.12mmol)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 염수(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하고 생성물을 2x20mL EtOAc로 추출했다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 용매를 제거하여, 흰색 고체 형태의 tert-부틸 (2R,3S)-3-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2R,3S)-3-[[1-(2-fluoroethyl)-4-piperidyl]-methyl-carbamoyl]-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-1-carboxylate)(25mg, 0.033mmol, 31%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.69 min, m/z 760.7 [M+H]+
단계 6: (2R,3S)-N-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-N-메틸-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-3-카르복스아미드의 합성
tert-부틸 (2R,3S)-3-[[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트(25mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(1.0mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(0.30mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 MeOH로 세척하고 1M NH3/MeOH로 용리하는 SCX-2(1g)로 정제했다. 용매를 제거하고 잔류물을 냉각건조하여, 흰색 고체 형태의 (2R,3S)-N-[1-(2-플루오로에틸)-4-피페리딜]-N-메틸-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-3-카르복스아미드 ((2R,3S)-N-[1-(2-fluoroethyl)-4-piperidyl]-N-methyl-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-3-carboxamide)(21mg, 0.0318mmol, 97%)를 얻었다.
UPLC_pH2_MeCN_QC_V1, Rt: 2.61, m/z 660.5 [M+H]+
UPLC_pH9_MeCN_QC_V1, Rt: 4.75, m/z 660.6 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 0.5H), 8.05 (d, J = 18.3 Hz, 0.5H), 7.95 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 0.5H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 0.5H), 7.10-7.04 (m, 4H), 5.29-5.23 (m, 0.5H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45-4.17 (m, 4.5H), 3.99 (d, J = 18.3 Hz, 4H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.03-2.83 (m, 4H), 2.79 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.68-2.54 (m, 6H), 2.26 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.19-1.23 (m, 12H), 1.15-1.08 (m, 1H)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
(2R,3S)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-2-((2S,4R)-2-(((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)카르바모일)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드(M05902)의 합성
단계 1: (2R,3S)-1-((벤질옥시)카르보닐)-3-(메톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(123mg, 0.384mmol)을 무수 DCM(3mL)에 용해시키고 질소하에 두었다. (2S,4R)-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(143mg, 0.394mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.2mL)를 적가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. HATU(177mg, 0.466mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(10mL)으로 켄칭하고 DCM(3 x 20mL)으로 추출했다. 합친 유기층을 소수성 프릿에 통과시키고, 감압 하에 농축하여, 밝은 노란색 오일 형태의 O1-벤질 O3-메틸(2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일))메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트(O1-benzyl O3-methyl (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-1,3-dicarboxylate)(461mg 조질, 추정 정량적 수율: 249mg, 0.374 mmol)을 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 반응에 직접 사용하였다.
AnalpH9_MeCN_4min,　Rt: 2.84 min, m/z 666.4　[M+H]+　
단계 2: O1-벤질 O3-메틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1,3-디카르복실레이트(249mg, 0.374mmol)를 MeOH(6.3mL)에 용해시켰다. LiOH(1M, 1.9mL)를 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl aq.를 사용하여 pH 6으로 산성화하고 MeOH를 제거하기 위해 진공에서 부분적으로 농축시켰다. 포화 aq. 탄산수소 나트퓸을 사용하여 수용액을 pH 9로 염기화하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 합친 유기 추출물을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하여, 부분입체이성질체들의 혼합물로서 원하는 생성물을 함유하는, 회백색 고체 형태의 (2R,3S)-1-벤질옥시카르보닐-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-3-카르복실산 ((2R,3S)-1-benzyloxycarbonyl-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-3-carboxylic acid) (232mg, Batch A)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min,　Rt: 2.03 min, m/z　652.4　[M+H]+　(28.2%)　and　Rt: 2.07　min, m/z 652.4　[M+H]+ 　(45.5%)　
수층을 pH 4로 추가로 산성화하고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출했다. 합한 DCM 층들을 소수성 프릿에 통과시키고 감압 하에 농축하여, 입체이성질체들의 혼합물로서 생성물을 함유하는 흰색 거품 형태의 (2R,3S)-1-벤질옥시카르보닐-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-3-카르복실산((2R,3S)-1-benzyloxycarbonyl-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(p-tolylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]piperidine-3-carboxylic acid)(106mg, Batch B)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4min,　Rt:　2.04 min, m/z 652.4　[M+H]+　(61.6%)　and　Rt:　 2.08 min, m/z 652.4　[M+H]+ 　(27.6%)　
단계 3: (2R,3S)-1-벤질옥시카르보닐-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-3-카르복실산(Bathc B, 106mg, 0.163mmol)을 무수 DMF(1.3mL)에 용해시켰다. N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민(0.11mL)을 적가한 후, DIPEA(0.17mL)를 적가하였다. 5분 동안 교반한 후 HATU(157mg, 0.413mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 DCM(20mL)과 포화 탄산수소나트륨 용액(10mL) 사이에 분배된 노란색 오일을 얻었다. 수성 상을 DCM(3 x 20mL)으로 추가로 2회 추출했다. 합한 DCM 추출물을 소수성 프릿을 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다.
AnalpH2_MeCN_4min, Rt = 2.03　min, m/z 736.4　[M+H]+　
분취용 HPLC를 통한 정제로 두 개의 분리된 부분입체이성질체를 얻었다: 무색 고체 형태의 지정되지 않은 부분입체이성질체 A(37.4mg) 및 무색 고체 형태의 지정되지 않은 부분입체이성질체 B(25.8mg)이다.
단계 4: 벤질 (2R,3S)-3-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-카르바모일]-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(p-톨릴메틸)피롤리딘-1-카르보닐]피페리딘-1-카르복실레이트(지정되지 않은 부분입체이성질체 B, 25.8mg, 0.0351mmol)를 MeOH(1.2mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 퍼징하고 질소(x3)로 다시 채웠으며 그 후 Pd/C 10% wt(5.4mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 퍼징하고 추가로 3회 질소로 채운 후 퍼징하고 수소(x3)로 채웠다. 반응 혼합물을 수소 하에 실온에서 2.75시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 카트리지(2.5g)를 통해 여과하고 생성물을 메탄올로 용리시킨 후, 생성물이 포함된 분획물을 모아 감압 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC를 통해 정제하고, 생성물 함유 분획을 합치고 감압 하에 농축하고, 1:1 MeCN:H2O에 재용해하고 냉각건조하여, 흰색 고체 형태의 (2R,3S)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸-2-((2S,4R)-2-(((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)카르바모일)-4-(4-메틸벤질)피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-3-카르복스아미드 ((2R,3S)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-N-methyl-2-((2S,4R)-2-(((1-methyl-1H-indazol-5-yl)methyl)carbamoyl)-4-(4-methylbenzyl)pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-3-carboxamide)(12.1mg, 0.0201mmol, 57%)를 얻었다.
UPLC_PH9_MECN_QC_V1, Rt: 4.69　min, m/z 602.4　[M+H]+　
UPLC_PH2_MECN_QC_V1, Rt: 2.65　min, m/z 602.4　[M+H]+　
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 0.5H), 8.32 (s, 3H), 8.14 (s, 0.5H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 20.1, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 4H), 5.26 (s, 0.5H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.62-2.89 (m, 7H), 2.78-2.75　(m, 1H), 2.67-2.62　(m, 1H), 2.40-2.07 (m, 11H), 1.90-1.11 (m, 7H).
(2R,3S)-2-((2S,4R)-4-(4-사이클로프로필벤질)-2-(((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드(M06060)의 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
Boc-(R)-γ-(4-브로모-벤질)-L-프롤린(Boc-(R)-γ-(4-bromo-benzyl)-L-proline)(500.mg, 1.3mmol)과 HATU(495mg, 1.3mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL)에서 5분 동안 교반한 후, 5-(아미노메틸)-1-메틸-1H-인다졸(210mg, 1.30mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.68mL, 3.90mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(15mL), 물(15mL) 및 염수(15mL)로 희석하고 상들을 분리하였다. 수층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기물을 염수(30mL)로 세척하고, 상 분리기를 통해 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10g Sfar 컬럼, 5 CV에 걸쳐 이소헥산 중 0-100 EtOAc, 이어서 DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여, 노란색 오일 형태의 tert-부틸(2S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2S,4R)-4-[(4-bromophenyl)methyl]-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate)(680mg, 1.29mmol, 99%)을 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.69 min, m/z 527.3/529.3 [M+H]+
단계 2: tert-부틸(2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 (2S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트(213mg, 0.36mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀(Di(1-adamantyl)-n-butylphosphine)(171mg, 0.45mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(21mg, 0.09mmol), 제3인산칼륨 (Potassium Phosphate Tribasic) (313mg, 1.45mmol) 및 사이클로프로필보론산 (cyclopropylboronic acid)(62mg, 0.73mmol)을 첨가한 후, 톨루엔(3.0mL) 및 물(0.50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기시킨 후 밀폐(cap)하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 통과시키고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 조 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배: 이소헥산 중 0에서 100% EtOAc)로 정제했다. 주황색 고체 형태의 원하는 생성물, tert-부틸 (2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2S,4R)-4-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carboxylate) (141mg, 0.289mmol, 79%)을 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.95 min, m/z 389.2 [M+H-boc]+
단계 3: (2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]피롤리딘-2-카복사미드의 합성
디클로로메탄(3.0mL) 중의 tert-부틸 (2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(139mg, 0.28mmol)의 교반 용액에 TFA(1.mL, 13.07mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공하에 농축한 후 MeOH에 용해시키고 SCX-2에서 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척한 후 생성물을 MeOH 중의 1.4M NH3로 용리했다. 용액을 진공 하에 증발시켜 원하는 생성물로서 노란색 검 형태의 (2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]피롤리딘-2-카복사미드 ((2S,4R)-4-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-N-[(1-methylindazol-5-yl)methyl]pyrrolidine-2-carboxamide) (88mg, 0.23mmol, 80%)를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 1.79 min, m/z 389.2 [M+H-boc]+
단계 4: tert-부틸 2-[(2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-3-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1-카복실레이트의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 중의 (2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-N-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸]피롤리딘-2-카복사미드(88mg, 0.23mmol), (2R,3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-2-카르복실산(81mg, 0.23mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.059mL, 0.34mmol) 및 HATU(103mg, 0.272mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 정제하여 2개의 부분입체이성질체를 생성했다. 원하는 부분입체이성질체를 함유한 분획을 진공 하에서 증발시켜, 흰색 고체 형태의 tert-부틸 2-[(2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-3-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl 2-[(2S,4R)-4-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-3-[2-(dimethylamino)ethyl-methyl-carbamoyl]piperidine-1-carboxylate) (36mg, 0.050mmol, 22%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_4 min, Rt: 2.78 min, m/z 728.7 [M+H]+
단계 5: (2R,3S)-2-((2S,4R)-4-(4-사이클로프로필벤질)-2-(((1-메틸-1H-인다졸-5-일)메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드(M06060)의 합성
디클로로메탄(3.0mL) 중의 tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-3-[2-(디메틸아미노)에틸-메틸-카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(35mg, 0.05mmol) 교반 용액에 TFA(1.0mL, 13mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축한 후 MeOH에 용해시키고 SCX-2에서 정제하였다. 카트리지를 MeOH로 세척한 후 생성물을 MeOH 중 1.4M NH3로 용리했다. 용액을 진공하에 증발시키고 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하였다. 분획을 합치고 진공 하에 증발시킨 후 냉각건조하여, 원하는 생성물인 흰색 고체 형태의 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-4-[(4-사이클로프로필페닐)메틸]-2-[(1-메틸인다졸-5-일)메틸카르바모일]피롤리딘-1-카르보닐]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-피페리딘-3-카르복스아미드 ((2R,3S)-2-[(2S,4R)-4-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2-[(1-methylindazol-5-yl)methylcarbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-piperidine-3-carboxamide)(11mg, 0.0175mmol, 36%)를 얻었다.
UPLC_pH9_MECN_QC_V1, Rt: 5.74, m/z 628.4 [M+H]+
UPLC_pH2_MECN_QC_V1, Rt: 2.7, m/z 628.4 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.55 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 8.05-8.03 (m, 0.3H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 0.9H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 20.6, 9.2 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 5.26-5.26 (m, 0.6H), 4.43-4.25 (m, 2.3H), 4.02 (s, 3.5H), 3.50-3.40 (m, 1.7H), 3.17-3.04 (m, 1.7H), 2.98-2.87 (m, 4.4H), 2.76 (d, J = 7.8 Hz, 1.3H), 2.67-2.54 (m, 3.7H), 2.39-2.23 (m, 2.5H), 2.17-2.11 (m, 6.5H), 1.97-1.61 (m, 4.5H), 1.48-1.27 (m, 1.4H), 1.08 (d, J = 13.3 Hz, 0.6H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H)
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하였다:
M06003의 합성:
단계 1: (2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메탄아민;이염산염(315.41mg, 1.34mmol) 및 (2S,4R)-1-tert-부톡시카르보닐-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복실산(450.mg, 1.34mmol)을 합치고 N,N-디메틸포름아미드(5.0mL)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.93mL, 5.37mmol)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 HATU(765.13mg, 2.01mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 C18 역상 컬럼(물 중 0 내지 80% 아세토니트릴: 중탄산암모늄 - 0.1%)에서 정제하였다. 용매를 제거하여 옅은 노란색 오일 형태의 Boc-보호된 중간체를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_2 min, Rt: 2.00 min, m/z 480.3 [M+H]+
단계 2: tert-부틸(2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
tert-부틸(2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥트-6-엔-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(125mg, 0.26mmol)을 교반 막대 및 에틸 아세테이트(5.0mL)가 있는 10mL 바이알에 옮겼다. 백금(IV) 산화물, 아담 촉매(Adam's catalyst)(30 mg, 0.13mmol)를 첨가하고 반응물 내부에 수소 풍선을 버블링시켰다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 추가 PtO2(20mg, 0.09mmol)를 첨가하고 반응물을 추가로 1시간 동안 교반했다. 조 물질을 셀라이트 플러그(1cm)를 통해 여과하고 추가 EtOAc(5mL)로 세척했다. 용매를 진공에서 제거하여, 무색 오일 형태의 tert-부틸 (2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl (2S,4R)-2-[(1-methylbenzotriazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(spiro[2.5]octan-6-ylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate) (35mg, 0.0727mmol, 27.88%, eDMX266-215-1)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_2 min, Rt: = 2.05 min, m/z 504.2 [M+Na]+
단계 3: (2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
tert-부틸 (2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(35mg, 0.0727mmol)을 디클로로메탄(2mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여, 옅은 노란색 오일 형태의 (2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-[(1-methylbenzotriazol-5-yl)methyl]-4-(spiro[2.5]octan-6-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide)(23mg, 0.0603 mmol, 82.96%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_2 min, Rt: = 1.86 min, m/z 382.3 [M+H]+
단계 4: [(2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
(2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드(23mg, 0.06mmol) 및 (2R, 3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르복실산(19.7mg, 0.06mmol)을 합하고 10ml 마이크로웨이브 CEM 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)와 N,N-디이소프로필에틸아민(0.026mL, 0.151mmol)의 혼합물에 용해 시켰다. 이 용액에 HATU(27.51mg, 0.07mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 흰색 고체 형태의 tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tert-butyl (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-methylbenzotriazol-5-yl)methylcarbamoyl]-4-(spiro[2.5]octan-6-ylmethyl)pyrrolidine-1-carbonyl]-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-1-carboxylate)(21mg, 0.0304mmol, 50.5%)를 얻었다.
AnalpH9_MeCN_2 min, Rt: = 2.06 min, m/z 690.4 [M+H]+
단계 5: (2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-1-[(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-2-카르보닐]의 합성 -4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
tert-부틸 (2R,3S)-2-[(2S,4R)-2-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸카르바모일]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(21mg, 0.03mmol)를 디클로로메탄(1.0mL) 및 트리플루오로아세트산(0.30 mL)에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 물질을 분취용 HPLC로 분리하여, 흰색 고체 형태의 (2S,4R)-N-[(1-메틸벤조트리아졸-5-일)메틸]-1-[(2R,3S)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘- 2-카르보닐]-4-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)피롤리딘-2-카르복스아미드 ((2S,4R)-N-[(1-methylbenzotriazol-5-yl)methyl]-1-[(2R,3S)-3-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidine-2-carbonyl]-4-(spiro[2.5]octan-6-ylmethyl)pyrrolidine-2-carboxamide)(2.5mg, 0.0042mmol, 13.7%)를 얻었다.
UPLC_pH9_MeCN_QC_V1, Rt: 6.95 min, m/z 590.5 [M+H]+
UPLC_pH2_MeCN_QC_V1, Rt: 4.96 min, m/z 590.5 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, ACETONITRILE-D3) δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 22.9 Hz, 2H), 5.29 (s, 0.5H), 5.13 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.19 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 3.63 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 39.2, 18.5 Hz, 4H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.34 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.85-1.41 (m, 11H), 1.28-1.11 (m, 5H), 1.06-0.82 (m, 3H), 0.23-0.12 (m, 3H). Missing protons: 1
일반 테스트 방법
본 발명의 화합물들의 활성은 FXIIa 및 기타 프로테아제의 활성을 스크리닝하기 위한 다음 분석 프로토콜을 사용하여 시험관 내에서 결정되었다. 이러한 분석 각각은 마이크로플레이트 플레이트 웰에서 발색 분석을 사용하는 정제된 시스템에서 수행되었다. 천연 단백질 기질을 모방한 발색성 펩타이드 기질(chromogenic peptide substrate)은 아미드 결합을 통해 발색성 기(chromogenic group)에 부착된다. 파라니트로아닐린(pNA)은 단백질 분해 효소에 의한 촉매작용에 따라 펩타이드에서 방출된다; 흡광도가 증가하고 405nm에서 모니터링할 수 있다.
모든 화합물은 100%(v/v) DMSO에 10mM의 스톡 농도(stock concentration)로 용해되었으며, 각 분석에 사용된 화합물의 최고 농도는 500μM이다. DMSO의 최종 농도는 50mM Tris 137mM NaCl pH 7.4에서 5%(v/v)였다. 테스트 화합물이 첨가되지 않은 경우에는 5% DMSO의 최종 농도가 사용되었다.
인자 XIIa 억제의 결정
인자 XIIa 활성은 발색 기질 S-2302(Chromogenix)를 사용하여 측정되었다. 다양한 농도의 화합물을 10nM의 FXIIa와 함께 배양하고 50mM Tris, 137mM NaCl, pH 7.4에서 37℃에서 10분 동안 배양한 후 실험적으로 유도된 KM과 동일한 농도의 발색 기질 S-2302를 첨가했다. 405nm에서의 동역학 판독값은 37℃에서 총 3시간 동안 12초마다 모니터링되었다. 초기 속도(initial rate)의 구배를 결정하고 IC50 값을 계산하는 데 사용했다.
상기 방법으로 얻은 Ki 데이터를 하기 표 1에 나타내었다. 본 발명의 화합물들의 활성은 Ki 값을 기준으로 분류되었으며, 범주는 "†", "*", "**" 및 "***"이다. "†" 범주는 Ki 값이 5μM 이상(예: Ki 값이 5μM 이상 10μM 이하)인 화합물을 나타낸다. "*" 범주는 Ki 값이 0.8μM 초과 5μM 미만인 화합물을 나타낸다. "**" 범주는 Ki 값이 0.2μM~0.8μM인 화합물을 나타낸다. "***" 범주는 Ki 값이 0.2μM 미만인 화합물을 나타낸다.
선택성 결정
테스트 화합물들의 선택성을 결정하기 위해, 이들 테스트 화합물들을 FXa 및 트롬빈을 비롯한 다른 세린 프로테아제에 대한 억제 활성에 대해 분석했다. 본질적으로 증가하는 농도의 화합물들을 각 효소: FXa(5nM) 및 트롬빈(5nM)과 함께 37℃에서 10분 동안 배양한 후 각각 50mM Tris, 137mM NaCl, pH 4에서 적절한 발색 기질 S2765(Chromogenix) 및 GPR(Bachem)과 배양했다. 기질은 실험적으로 유도된 적절한 KM과 동일한 농도로 사용되었다. 405nm에서의 동역학 판독값은 37℃에서 총 3시간 동안 12초마다 모니터링되었다. 초기 속도의 구배를 결정하고 IC50 값을 계산하는 데 사용했다. IC50 값은 다음 수식에 따라 Ki 값으로 변환되었다:
Ki=IC50/(1+[기질]/Km)
상기 수식에서 [기질]은 분석에 사용된 기질의 농도를 나타내고 Km은 각 기질을 가진 각 효소의 결정된 값이다. 화합물들은 경쟁적 억제를 나타내었다.
트롬빈 및 FXa에 대한 배수 선택성(fold selectivity)은 또한 아래 표 1에 나와 있다. 배수 선택성은 FXa 및 트롬빈에 비해 FXIIa에 대한 우선적인 억제를 보여준다. 본 발명의 화합물들에 대한, 트롬빈에 대비 FXIIa의 배수 선택성은 배수 선택성 값을 기준으로 분류되었으며, 범주는 "+", "++" 및 "+++"이다. "+" 범주는 10 미만의 배수 선택성 값(예: 10 미만 및 1보다 큰 배수 선택성 값)을 나타냅니다. "++" 범주는 10~100의 배수 선택성 값을 의미한다. "+++" 범주는 100보다 큰 배수 선택성 값을 나타낸다.
본 발명의 화합물들에 대한, FXa 대비 FXIIa의 배수 선택성은 배수 선택성 값을 기준으로 분류되었으며, 범주는 "o", "oo" 및 "ooo"이다. "o" 범주는 10 미만의 배수 선택성 값(예: 10 미만 및 1보다 큰 배수 선택성 값)을 나타낸다. "oo" 범주는 10~100의 배수 선택성 값을 의미한다. "ooo" 범주는 100보다 큰 배수 선택성 값을 의미한다.
<표 1>
nd는 테스트 데이터를 얻지 못한 항목을 나타낸다.
본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함하다" 및 "함유하다"라는 단어와 이들의 변형은 "포함하지만 이에 국한되지 않음"을 의미하며, 다른 모이티, 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도는 없다(배제하지 않는다). 본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형은 복수형을 포함한다. 특히, 단복수가 명시되지 않은 경우, 본 명세서는 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 단수뿐만 아니라 복수를 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 실시예 또는 예와 관련하여 설명된 특징, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이티(잔기) 또는 기는 호환되지 않는 것이 아니라면, 본 명세서에 설명된 임의의 다른 양태, 실시예 또는 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서(수반된 청구항, 요약 및 도면 포함)에 개시된 모든 특징 및/또 방법 또는 프로세스의 모든 단계는, 그 같은 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호배타적이지 않는 한, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 전술한 실시예의 세부사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(동반된 청구범위, 요약 및 도면 포함)에 개시된 특징 중 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장되거나, 임의의 방법 또는 프로세스 단계의 임의의 신규한 것 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
본 출원과 관련하여 본 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 본 명세서와 함께 일반 열람에 공개된 모든 논문 및 문서에 주목해야 하며, 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 본 명세서에 포함된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염:

    상기 화학식 I에서,
    -X-는 결합, -C(O)-, C1-3 알킬렌일 및 C2 알케닐레닐 중에서 선택되고;
    R1은 -NR1aR1b; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 5 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기; 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기; 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 고리형 알킬 기; 및 O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 3 내지 10원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기; 중에서 선택되며, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 3 내지 7원 헤테로고리형 기; 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-C3-7 고리형 알킬; 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-3 내지 7원 헤테로고리형 기(0, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐); 및 치환 또는 비치환 -C1-6 알킬-5 내지 6원 헤테로방향족 기(O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가짐); 중에서 선택되고;
    치환되는 경우, R1의 치환체는 할로; =O; -CN; -OH; C1-6 알킬; C3-6 고리형 알킬; C1-6 할로알킬; -O-C1-6 알킬; -O-C3-6 고리형 알킬; -O-C1-6 할로알킬; -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬; -C1-6 알킬-O-C3-6 고리형 알킬; -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬; -NR1cR1d; -NR1c(SO2)R1d; -NR1c(C(O))R1d; -C(O)NR1cR1d; -SO2NR1cR1d; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기; 및, 6 내지 10원 아릴 기; 중에서 선택되고, R1c 및 R1d는 각 경우에 독립적으로 H; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-6 고리형 알킬; C3-6 고리형 할로알킬; O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기; 및 6 내지 10원 아릴 기; 중에서 선택되고;
    치환되는 경우, R1a 및 R1b의 치환체는 할로; -CN; -OH; C1-6 알킬; C3-7 고리형 알킬; C1-6 할로알킬; C3-7 고리형 할로알킬; -O-C1-6 알킬; -O-C3-7 고리형 알킬; -O-C1-6 할로알킬; -O-C3-7 고리형 할로알킬; -C1-6 알킬-O-C1-6 알킬; -C1-6 알킬-O-C3-7 고리형 알킬; -C1-6 알킬-O-C1-6 할로알킬; -C1-6 알킬-O-C3-7 고리형 할로알킬; -C1-6 할로알킬-O-C1-6 알킬; -C1-6 할로알킬-O-C3-7 고리형 알킬; -C1-6 할로알킬-O-C1-6 할로알킬; -C1-6 할로알킬-O-C3-7 고리형 할로알킬; -NR1eR1f; NH(=NH)NR1eR1f; -NR1e(SO2)R1f; -NR1e(C(O))R1f; -C(O)NR1eR1f; 및 -SO2NR1eR1f; 중에서 선택되고, R1e 및 R1f는 각 경우에 독립적으로 H; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-6 고리형 알킬; C3-6 고리형 할로알킬; O, N, S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기; 및 6 내지 10원 아릴 기; 중에서 선택되고;
    R2는 H; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-6 고리형 알킬; 및 3 내지 6원 헤테로고리형 알킬; 중에서 선택되고;
    R3은 할로; -CN; -OH; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; -O-C1-6 알킬; -O-C1-6 할로알킬; -NR3aR3b; -NR3a(C(O))R3b; 및 -C(O)NR3aR3b; 중에서 선택되고, R3a 및 R3b는 각 경우에 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-6 고리형 알킬; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기; 및 6 내지 10원 아릴 기; 중에서 선택되고;
    m은 0, 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
    잔기 는 (L은 결합, -O-, -NR4b- 및 -NR4cC(O)- 중에서 선택됨) 및 중에서 선택되고;
    R4a는 H, -OH, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬 중에서 선택되고;
    R4b는 H, C1-6 알킬 또는 -C(O)C1-6 알킬이고;
    R4c는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R4d는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R4e 및 R4f는 각 경우에 독립적으로 H; -CN; 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; -OR4g; -NR4gR4h; C3-8 고리형 알킬; 3 내지 6원 헤테로고리형 고리; 6 내지 10원 아릴; 5 내지 10원 헤테로아릴; 중에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 기는 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i 기로 치환되고; R4g 및 R4h는 각 경우에 독립적으로 H 및 C1-4 알킬 중에서 선택되고; R4i는 각 경우에 독립적으로 할로; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; C3-6 고리형 알킬; C3-6 고리형 할로알킬; -OR4j; -NR4kR4l; -NR4k(C(O))R4l; -C(O)NR4kR4l; -CN; -C(O)R4g; =O; -SO2R4g; 벤질, 페닐, 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴; 및 메틸 치환 5원 또는 6원 헤테로아릴; 중에서 선택되고, R4j는 H; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; 페닐; 및 벤질; 중에서 선택되고; R4k 및 R4l은 각 경우에 독립적으로 H; C1-6 알킬; C3-6 고리형 알킬; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴 기; 및 6 내지 10원 아릴 기; 중에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 및 4 중에서 선택되고;
    R4는 H; 할로; -CN; C1-4 알킬; C1-4 할로알킬; -OR4g; -NR4gR4h; 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, C3-8 고리형 알킬; C4-8 고리형 알케닐; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 6원 헤테로고리형 고리; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴; 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템; 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템; 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템; 중에서 선택되고, 상기 C3-8 고리형 알킬, C4-8 고리형 알케닐, 3 내지 6원 헤테로고리형 고리, 6 내지 10원 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 기, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알킬 고리 시스템, 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형 알케닐 고리 시스템, 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i로 치환되고;
    R5는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    o는 1, 2 및 3 중에서 선택되며;
    R5a 및 R5b는 각 경우에 독립적으로 H; 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬; 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬; 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 및 -CN 중에서 선택되고;
    Ring A는 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 헤테로아릴 기; 치환 또는 비치환 6 내지 10원 단일고리 또는 이중고리 아릴 기; 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템; 중에서 선택되고, 치환된 경우, 상기 헤테로아릴 기, 아릴 기, 또는 헤테로고리형 고리 시스템은 할로; -CN; C1-6 알킬; C1-6 할로알킬; C3-6 고리형 알킬; 중수소화 C1-6 알킬; -OR5c; -NR5cR5d; 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬; 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R5c 및 R5d는 각 경우에 독립적으로 H; 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C3-6 고리형 알킬; 및 치환 또는 비치환 C1-6 할로알킬; 중에서 선택되고, 각 치환체는 독립적으로 할로, -OH, 그리고 -CN 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    -X-가 -C(O)-인,
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -NR1aR1b; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기; 및 O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 8원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 기; 중에서 선택되는,
    화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은, 질소 원자를 포함하고 그리고 O, N 및 S 중에서 선택된 0 또는 1개의 추가 헤테로원자를 포함하는, 치환 또는 비치환 4 내지 7원 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 헤테로고리형 고리 시스템이고, 상기 헤테로고리형 고리 시스템은 질소 원자를 통해 -X-에 연결되는,
    화합물.
  5. 제3항에있어서,
    R1은, 아래 열거된 것들(치환 또는 비치환) 중에서 선택되는,
    화합물:
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1의 치환체는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 알킬 중에서 선택되는,
    화합물.
  7. 제3항에 있어서,
    R1이 -NR1aR1b인,
    화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬; 치환 또는 비치환 C3-7 고리형 알킬; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 7원 헤테로고리형 기; 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-C3-7 고리형 알킬; O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 7원 헤테로고리형 기; 중에서 선택되는,
    화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    R1a 및 R1b는 각 경우에 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-3 알킬; 치환 또는 비치환 C3 고리형 알킬; O, N, 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 3 내지 6원 헤테로고리형 기; O, N, 및 S중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는, 치환 또는 비치환 -C1-3 알킬-3 내지 6원 헤테로고리형 기; 중에서 선택되는,
    화합물.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a 및 R1b가 치환되는 경우, 각 치환체는 할로, -CN, -OH, C1-3 알킬, C3-7 고리형 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬, -O-C3-7 고리형 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬-O-C3-7 고리형 알킬, -C1-3 알킬-O-C1-3 할로알킬, -NR1eR1f, -NR1e(SO2)R1f, -NR1e(C(O))R1f, -C(O)NR1eR1f 및 -SO2NR1eR1f 중에서 선택되는,
    화합물.
  11. 선행하는 임의의 항에서,
    R2는 H 및 C1-3 알킬 중에서 선택되는,
    화합물.
  12. 선행하는 임의의 항에서, m은 0인,
    화합물.
  13. 선행하는 임의의 항에서,
    잔기 는 이고, 이때 L은 결합인,
    화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기 는 또는 이고, 이때 R4d는 H인,
    화합물.
  15. 선행하는 임의의 항에서,
    R4e 및 R4f는 H인,
    화합물.
  16. 선행하는 임의의 항에서,
    n은 1인,
    화합물.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서,
    n은 0인,
    화합물.
  18. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    R4는, 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴; 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴; 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형알킬 고리 시스템; 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6원 내지 10원 고리형알케닐 고리 시스템; O, N 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템; 중에서 선택되고, 상기 단일고리 또는 이중고리 6 내지 10원 아릴, 상기 단일고리 또는 이중고리 5 내지 10원 헤테로아릴, 상기 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형알킬 고리 시스템, 상기 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10원 고리형알케닐 고리 시스템 또는 상기 단일고리 또는 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 6 내지 10월 헤테로고리형 고리 시스템은 비치환 또는 1, 2 또는 3개의 R4i 로 치환된,
    화합물.
  19. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    R4i는 각 경우에 독립적으로 할로, C1 알킬, C1 할로알킬, C3 고리형 알킬, C3 고리형 할로알킬 및 -OR4j 중에서 선택되는,
    화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 H인,
    화합물.
  21. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    R5는 H인,
    화합물.
  22. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    o는 1인,
    화합물.
  23. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    R5a 및 R5b는 H인,
    화합물.
  24. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    Ring A는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 9 내지 10원 이중고리 헤테로아릴 기; O, N 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환 이중고리(융합, 가교 또는 스피로) 9 내지 10원 헤테로고리형 고리 시스템; 중에서 선택되고, 치환되는 경우, 상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 고리형 알킬, 중수소화 C1-6 알킬, -OR5c, -NR5cR5d 및 -NR5cR5d로 치환된 C1-4 알킬 중에서 선택된 3개의 치환체로 치환되는,
    화합물.
  25. 선행하는 임의의 항에 있어서,
    상기 이중고리 헤테로아릴 기 또는 상기 이중고리 헤테로고리형 고리 시스템은 독립적으로 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, 중수소화 C136 알킬 및 -OR5c 중에서 선택된 3개의 치환체로 선택사항으로 치환되는,
    화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ring A는 다음으로부터 선택되는, 화합물:
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학상 허용되는 부형제를 포함하는 약학 제제.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 한의 화합물을 약제로 사용하기 위한,
    화합물.
  29. 아래 열거된 증상들(i)에서 선택된 증상의 예방 또는 치료에 또는 증상의 치료 또는 예방에서 공동요법(co-therapy)으로서 사용하기 위한; 또는
    아래 열거된 적응증들(ii)에서 선택된 적응증이 있는 환자의 정맥 및/또는 동맥 혈전증 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
    아래 열거된 의료 시술들(iii)에서 선택된 의료 시술 중에 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한; 또는
    아래 열거된 의료 시술들(iv) 중 선택된 의료 시술을 받은 환자에서 발생하는 정맥 및/또는 동맥 혈전증의 위험을 줄이는데 사용하기 위한;
    제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물:
    (i) 혈전증; 심부 정맥 혈전증; 임신과 관련된 혈전증; 선천성 전혈전성 장애(pro-thrombotic disorder); 자가면역 증상으로 인한 혈전증; 일시적인 허혈성 발작; 심근 경색증; 말초 동맥 폐쇄 장애; 폐색전증; 심부 정맥 미세혈관 질환; 만성 신장 질환이 있거나 없는 심방세동 환자의 뇌졸중을 포함한 뇌졸중; 파종성 혈관내 응고(DIC); 관절염, 신경 염증성 장애, 알츠하이머병, 혈관성 치매(vascular dementia), 황반변성(macular degeneration), 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반부종, 뇌졸중에 따른 뇌부종, 부종의 기타 원인, 유전성 혈관부종 또는 후천성 혈관부종과 같이 FXIIa의 억제가 유익할 수 있는 기타 증상;
    (ii) 바이러스 또는 박테리아 감염, 재관류 손상(허혈-재관류 손상으로도 알려짐), 신부전, 간 질환, 심근경색, 협심증(불안정 협심증 포함), 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 암, 무증상 뇌허혈 및 신경외상성 장애;
    (iii) 좌측 복합 절제술(폐정맥 분리; VT 절제술), 경피적 대동맥 판막 치환술(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 척추 또는 경막외 마취, 요추 진단 천자, 흉부 수술, 복부 수술, 주요 정형외과 수술, 간 생검, 경요도 전립선 절제술, 신장 생검, 생검을 포함한 내시경 검사, 전립선 또는 방광 생검, 전기생리학 연구 또는 심실상 빈맥에 대한 고주파 카테터 절제술(단일 경중격 천자를 통한 좌측 절제술 포함), 혈관 조영술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환, 신장 투석을 포함한 인공 표면과의 접촉을 포함하는 의료 시술;
    (iv) 경피적 대동맥 판막 치환(TAVR)(경피적 대동맥 판막 이식(TAVI)이라고도 함), 주요 정형외과 수술, 심장박동기 또는 이식형 심장율동전환 제세동기(ICD) 이식(복잡한 해부학적 설정이 아닌 경우(예: 선천성 심장 질환)), 기계적 판막 이식, 인공 판막 이식, 좌심실 보조 장치(LVAD), 혈관성형술 또는 대동맥 우회술 후 재폐색 및 재협착증, 체외막 산소 공급(ECMO), 관상동맥 우회술(CABG)과 같은 체외 순환.

KR1020237044198A 2021-05-28 2022-05-27 인자 XIIa 억제제 KR20240013771A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2107722.7 2021-05-28
GBGB2107722.7A GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-05-28 Factor XIIA Inhibitors
PCT/GB2022/051363 WO2022248883A1 (en) 2021-05-28 2022-05-27 Factor xiia inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240013771A true KR20240013771A (ko) 2024-01-30

Family

ID=76741406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237044198A KR20240013771A (ko) 2021-05-28 2022-05-27 인자 XIIa 억제제

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20240294498A1 (ko)
EP (1) EP4347578A1 (ko)
JP (1) JP2024521868A (ko)
KR (1) KR20240013771A (ko)
CN (1) CN118043316A (ko)
GB (1) GB202107722D0 (ko)
WO (1) WO2022248883A1 (ko)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
IL112795A (en) 1994-03-04 2001-01-28 Astrazeneca Ab Derivatives of peptides as antithrombotic drugs, their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
US5510369A (en) * 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
JP2002533465A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE60115394T2 (de) 2000-02-29 2006-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
AU2002230836A1 (en) 2000-12-18 2002-07-01 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
CA2436176A1 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US7365205B2 (en) 2001-06-20 2008-04-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Diamine derivatives
GB201805174D0 (en) 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
US20230406803A1 (en) 2019-10-16 2023-12-21 Kinesid Therapeutics, Inc Tropolone derivatives and tautomers thereof for iron regulation in animals

Also Published As

Publication number Publication date
GB202107722D0 (en) 2021-07-14
EP4347578A1 (en) 2024-04-10
CN118043316A (zh) 2024-05-14
WO2022248883A1 (en) 2022-12-01
JP2024521868A (ja) 2024-06-04
US20240294498A1 (en) 2024-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019264253B2 (en) Factor XIIa inhibitors
KR20200135846A (ko) 인자 XIIa 억제제
US11254658B2 (en) Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
TWI690517B (zh) 作爲二肽基肽酶１抑制劑之特定（２ｓ）-ｎ-［（１ｓ）-１-氰基-２-苯基乙基］-１,４-氧氮雜環庚烷-２-甲醯胺
CN113164775A (zh) 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的多环化合物和方法
TW201726606A (zh) 作為免疫調節劑之化合物
WO2012062187A1 (zh) 作为凝血酶抑制剂的脯氨酰胺衍生物、其制备方法及应用
US7186717B2 (en) Pyrrolidine derivatives as Factor Xa inhibitors
WO2021139595A1 (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
JP2019525952A (ja) 脂肪族プロリンアミド誘導体
KR20240013771A (ko) 인자 XIIa 억제제
CN109476637B (zh) 杂环脯氨酰胺衍生物
WO2021139599A1 (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
TW202342060A (zh) Ｌｏｎｐ１抑制劑化合物、用途及方法
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑