KR20240012490A - 선택적 용존 가스 함량을 갖는 용기 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 적어도 하나의 화합물을 포함하는 용액, 및 해당 가스에 대하여 높은 가스-배리어를 제공하는 용기가 제조되는 필름 물질을 포함하는, 안정성 유지를 위한 선택적 가스 요건을 갖는 의료 생성물의 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기/다중-챔버 용기에 관한 것이다. 적어도 하나의 화합물은 Se(IV) 형태의 셀레늄일 수 있고, 이는 바람직하게는 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적 가스는 산소일 수 있고, 산소의 헤드스페이스는 용액이 0.5 ppm 내지 8 ppm 수준의 용존 산소 (DO)를 포함하도록 유지한다.
Description
본 발명은 일반적으로 IV 용액의 분야, 구체적으로 임상 영양의 분야, 및 상응하는 의료 생성물에 관한 것이다.
본 발명은, 바람직하게는 다수의 챔버를 가지며 챔버 각각이 선택적 및 제어가능한 용존 가스 (예: 산소) 함량을 갖는 것인, 의료 생성물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 가스의 수준에 민감한 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 하나 이상의 구획 내의 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기 또는 다중-챔버 용기에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은, 예를 들어, 특정 비타민 또는 미량영양소 (예: Se(IV) 형태의 셀레늄 화합물)와 같이, 정맥내 제공되는 화합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은, 하나 이상의 구획 내의 선택적 용존 가스 함량을 가지며, 여기서 특정 가스 요건을 갖는 구획의 헤드스페이스는 필요한 가스 (예: 주변 공기, 산소-풍부화된 공기 또는 산소)로 충전된 것인, 가요성 용기 또는 다중-챔버 용기에 관한 것이다. 셀레늄의 경우, Se(IV) 형태의 셀레늄 화합물은 바람직하게는 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 셀레늄을 포함하는 용액을 함유하는 구획의 헤드스페이스는 주변 공기, 산소 풍부화된 주변 공기 또는 산소의 부분으로서의 산소를 포함하고, 이로써, 예를 들어, 의도된 수준의 용액 중의 용존 산소 (DO)의 수준, 예컨대 0.5 ppm 내지 8 ppm의 산소를 유지한다. 특정 가스 요건을 갖는 다른 화합물도 구상할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 의료 생성물의 용액은, 예를 들어 셀레늄과 같은 적어도 하나의 추가의 미량 원소를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "의료 생성물"이라는 표현은 IV 용액 및 비경구 영양 용액을 포함한다. "비경구 영양 용액"이라는 표현은 IV 펌프로 정맥내로 완전히 혈류를 통해 주어지는 영양 지원을 제공하기 위한 용액을 지칭한다. 이는 아미노산, 탄수화물, 지질, 전해질, 비타민, 및/또는 미네랄을 함유한다. 의료 용액은 바로 사용가능할 수 있다. 용액은 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6개 또는 그 초과의 챔버를 갖는 다중-챔버 용기 중 하나의 챔버 내에 함유될 수 있다. 이는 또한 모노-백 내에 함유될 수 있다. 다중 챔버 백 내에 함유된 하나 초과의 용액은 상승된 산소 수준과 같은 특정 가스 요건을 가질 수 있으며, 이는 다중 챔버 백의 나머지 구획과 상이할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 특히 낮은 수준의 산소를 필요로 할 수 있다. 또한, 본 발명은, 본 발명에 따른 다중-챔버 용기 내에, 또는 잠재적으로, 본 발명에 따른 모노백 내에 의료 생성물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
비경구 영양 (PN) 생성물을 포함한 정맥내 투여용 용액은 정맥 접근에 의해 환자에게 특정 화합물을 공급하는 것을 목표로 한다. 예를 들어, 비경구 영양 생성물은 다량영양소 (지질, 아미노산 또는 단백질, 덱스트로스 또는 탄수화물), 미량영양소 (비타민 및 미량 원소) 및/또는 전해질로 구성될 수 있다. IV 용액 및 PN 생성물은 종종 상이한 부피를 갖는 가요성 백에 제공된다. 특히 PN 생성물은, 상이한 제제, 예컨대 언급된 지질 제제, 탄수화물 제제 또는 아미노산 제제가 이들이 안정적으로 유지되도록 생성, 충전, 멸균, 및 저장 동안 서로 떨어져서 유지되어야 하기 때문에, 종종 다중-챔버 백에 제공된다. 다양한 제제는 종종, 예를 들어, pH, 안정성에 영향을 주거나 서로 상호작용할 수 있는 특정 활성 성분 또는 부형제의 존재, 및 예를 들어, 많은 제약 활성 성분과 반응하고 이들을 비활성으로 만드는 경향이 있는 산소와 같은 특정 가스의 존재 또는 부재에 대해 상이한 요건을 갖는다.
그럼에도 불구하고, 상이한 제제가, 예를 들어, 전형적으로 비경구 영양에 사용되는 다중-챔버 백의 상이한 구획에 위치할 수 있지만, 동일한 MCB의 상이한 제제 중에 존재해야 하거나 존재하지 않아야 하는 특정 가스에 대한 상이한 요건은 실현이 어렵다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 다중-챔버 백은 하나의 필름 물질로부터 제조된다. 예를 들어 수동 압력 하에, (부분적으로) 영구적인 또는 박리가능할 수 있는 상이한 구획 사이의 밀봉 용접에 의해 상이한 구획이 도입된다. 따라서, 제제 중 하나 이상이 특정 필름 물질, 예를 들어, 상기 제제에서 산소 수준을 낮게 유지하기 위해, 예를 들어, 오버파우치 내에 배치된 산소 흡수제에 의해 주어진 제제로부터 산소가 서서히 제거될 수 있게 하는 산소 반투과성 필름 물질의 사용을 필요로 하는 경우, 예를 들어, 높은 산소 수준, 또한 결과적으로 구획에서 산소가 빠져나가는 것을 피하기 위해 높은 산소 배리어 필름 물질을 필요로 하는 (특히 오버파우치 내에 산소 흡수제가 또한 존재하는 경우) 구획 및 제제를 수용하는 것이 어렵다.
높은 용존 산소 수준을 필요로 하는 화합물과 같은, 안정성을 위해 선택적 가스 요건을 갖는 화합물의 경우 추가의 문제가 발생한다. 필름을 통한 확산에 의해 높은 산소 배리어 물질을 사용하는 경우에도 산소가 제제의 성분에 의해 소모될 수 있고/거나 손실될 수 있다. 이는 MCB의 오버파우치에 위치할 수 있는 산소 흡수제의 존재 하에 특히 두드러지며, 높은 산소 배리어 물질의 경우에도 용존 산소의 용액을 서서히 고갈시킬 것이다. 산소가 구획으로부터 손실되면, 화합물은 안정성을 잃기 시작할 것이고 분해될 것이다. 따라서, 용기를 통한 용액으로부터의 DO의 손실을 감소시키기 위해 높은 산소 배리어를 갖는 용기에 대한 필름 물질의 사용만으로는, 연장된 시간에 걸쳐 이러한 화합물의 문제, 즉 일반적으로 최대 25℃의 온도에서 적어도 6, 12, 18 또는 최대 24개월인 바로 사용가능한 제약 제제에 대한 저장-수명 요건을 해결하기에 충분하지 않을 수 있다.
또한, 하나 이상의 용액 형태와 같은 비경구 영양 용액은 전해질을 갖거나 갖지 않는 글루코스, 아미노산 또는 지질을 함유하는 단일 가요성 백의 형태, 또는 예를 들어 비타민 및/또는 미량 원소를 함유할 수 있고 투여 전에 함께 혼합될 수 있는 임의의 다른 용액, 또는 바로 사용가능한 형식의 분리된 다량영양소 및 전해질을 제공하는 상기에 언급된 바와 같은 다중-챔버 가요성 백의 형태인 가요성 백의 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 상이한 제제에서 비상용성인 가스 수준 요건의 동일한 문제가 비경구 영양 제제를 제공하는 MCB에서 또한 발생할 수 있다.
이러한 헤드스페이스는 액체 조성물이 본원에서 논의된 용기와 같은 용기에 도입될 때 생성되는 것으로 공지되어 있으며, 이는 공기가 밀봉될 수 있기 전에 용기의 상단에 갇혀 있음을 의미한다. 일반적으로, 산업에서는 다양한 이유로 헤드스페이스를 감소시키는 것이 목표이다. 예를 들어, 헤드스페이스 산소 분석 (HOA), 또는 비-파괴적 레이저-기반 헤드스페이스 검사 (이는 멸균 완제품의 검사에 사용되는 방법임)와 같은, 산소-민감성 생성물의 안정성 및 효능을 보장해야 하는 요건이 발생하는 사전-충전된 용기 내의 헤드스페이스 산소 수준을 모니터링 하기 위한 방법이 개발되었다. 또한 WO2009021094A1에 기재된 바와 같이, 용기의 상단에 공기가 남아 있는 것을 방지하기 위해 충분한 양의 조성물로 용기를 "충진(topping off)"하거나 액체-충전된 용기를 탈기(venting)하는 것을 포함한 다양한 방법에 의해 헤드스페이스를 감소시킬 수 있다. 또 다른 기술은 가스가 시스템에서 빠져나갈 수 있지만 액체 손실은 최소화되도록 폐쇄적으로 정교한 통로를 제공하는 것이다. 또 다른 시스템은 물질을 가스에 대해 투과성으로 만드는 고무, 금속 또는 플라스틱 다이어프램에서 하나 이상의 작은 오리피스를 사용한다. 일반적 경우인, 헤드스페이스를 갖는 것을 완전히 피할 수 없는 경우, 이는 질소와 같은 불활성 가스로 충전된다.
요약하면, 예를 들어 제약 용액에 대한 용기 내의, 선행 기술에서의 헤드스페이스는, 가능한 경우, 감소되고 방지되도록, 또는 임의의 비-불활성 가스, 예컨대 산소의 존재를 피하는 방식으로 제어되도록 추구된다.
비경구 영양 용액에 사용되는 것들을 포함한 전형적인 의료 용액 용기는 가요성, 투명성, 가스 배리어 특성, 약물 적합성, 가열 멸균 저항성, 낙하 충격 저항성 등을 포함한 많은 성능 기준을 충족해야 한다. 다양한 유형의 의료 용액 용기, 예를 들어, 내부 백은 기능성 의료 용액을 함유하고 외부 백 (또한 "오버파우치"로서 언급됨)은 내부 백을 덮고 가스 또는 산소 차단 기능을 갖는, 내부 백 및 외부 백을 갖는 이중 백이 현재 이용가능하다.
백은 전형적으로 합성 또는 플라스틱 물질, 예를 들어 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 에틸렌 비닐 알콜 (EVOH), 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA) 및 모든 가능한 공중합체, 특히 투여되는 성분을 함유하기에 적합한 임의의 합성 물질 등의 물질로 제조된다.
상기에 언급된 바와 같이, 최신 기술에서, 미량영양소 뿐만 아니라 특정 약물은 MCB 구획 중 하나로 안정적으로 제제화될 수 없기 때문에 전형적으로 투여 직전에 영양 백에 첨가된다. 이러한 목적상, 비타민은 영양/주입 백 내로 재구성 및/또는 혼합될 동결건조물 또는 용액 형태로 유리 바이알에 제공될 수 있다. 미량 원소 또한 투여 전에 주입 백 내로 혼합되도록 의도된 유리 바이알 또는 폴리프로필렌 앰풀에 제공된다. 투여를 위해 비경구 영양 용액에 첨가될 수 있거나 전형적으로 첨가되는 특정 약물의 경우에도 그러하다.
환자에게 제제를 투여하기 시작하는 시점을 지칭하는 사용 전에, 미량영양소 또는 약물은 때때로 용기 또는 백 (격벽)의 주입 포트를 통해 혼합물 또는 다량영양소에 첨가되거나 Y-커넥터를 통해 주입 라인에 첨가된다. 이 공정은 시간이 걸리고 여러 취급 단계를 필요로 하여 오류 또는 오염의 위험을 증가시킨다.
이러한 잠재적인 문제를 피하기 위해, 예를 들어, 영양 다중-챔버 백 내에 일부 미량 원소를 이미 함유하는 생성물이 개발되었다. 예를 들어, 유아, 아동 및 청소년용으로 의도된 비경구 영양 이원 용액인 페디아벤(Pediaven)은 글루코스 챔버 내에 미량 원소를 함유한다. 그러나, 생성물 중의 이산화셀레늄으로서 제공되는 미량 원소 셀레늄은, 2014년 7월에 발표된 바와 같이 (http://www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html), 아마도 분해로 인해 최종 생성물 중에 부재하는 것으로 보고되었다. 또 다른 생성물, 오츠카 파마슈티칼즈(Otsuka Pharmaceuticals)로부터의 엘네오파(Elneopa)는 다중-챔버 백의 부분으로서 작은 전용 챔버 내에 특정 미량 원소를 함유한다. 그러나, 이 생성물은 셀레늄을 함유하지 않는다.
예를 들어, EP2080501A1는, 스팀 멸균 공정 또는 고온수 멸균 공정 후에 12시간 내에 60%RH의 습도에서 25℃의 온도에서 200 cm3/㎡·24h·atm 이상의 산소 투과도를 갖고 60%RH의 습도에서 25℃의 온도에서 100 cm3/㎡·24h·atm 이하의 정상-상태 산소 투과도를 갖는 플라스틱 물질을 사용함으로써 제제 중의 용존 산소 함량을 감소시키도록 추구하는, 미량영양소 (미량 원소)를 또한 포함한, 비경구 영양을 위한 제제를 포함하는 다중-챔버 백을 개시한다. 이러한 경우, 용존 산소 수준은 시간에 따라, 특히 저장-수명에 걸쳐 현저히 감소하게 되는데, 이는 산소-민감 성분에 유익하지만, 미량영양소로서 존재하는 경우 Se(IV)의 분해로 이어질 수 있다.
KR10-2019-0105737은, 지용성 비타민 및 미량 원소를 함유하는 주입 용액 제조물, 또한 보다 특별하게는, 내부에 복수의 챔버를 포함하고 그에 따라 환원 당, 아미노산, 지질 및 지용성 비타민, 및 미량 원소를 별도로 저장하는 주입 용액 제조물에 관한 것이다. 공개물은, 다중-챔버 영양 생성물의 챔버 내에 함유된 다른 미량 원소들 중에서도 특히, 셀레늄 이온 및 셀레늄 양이온을 기준으로 하여 3 ㎍/mL 내지 7.0 ㎍/ml의 바람직한 농도를 또한 언급한다. 제제 중의 이러한 셀레늄 이온을 안정화시키기 위한 구체적 이온이나 방식은 언급되어 있지 않다.
예를 들어, 셀레늄, 아이오딘 및 구리 (특히 조합으로)는, 이들이 화학 반응을 겪을 수 있기 때문에, 특히 이들이 가열 멸균 및 연장된 저장 기간과 같은 극한 조건을 겪어야 하기 때문에, 영양 백 내에 포함시키는 것이 어렵다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 하기 문헌: Allwood et al. Compatibility and Stability of Additives in Parenteral Nutrition Admixtures. Nutrition 1998, Vol. 14, No. 9, pp. 697-706; Eisenberg et al. Stability of selenium sources reviewed. Feedstuffs, June 18, 2012).
또한, 다양한 제제 연구에서, 영양 다중-챔버 백 내에 미량 원소를 도입하려고 시도할 때, 심각한 안정성 문제가 경험되었으며, 특히 셀레늄의 손실이 관찰되었다. 이는 Se(IV) 형태, 또한 구체적으로 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 또는 이산화셀레늄 형태의 셀레늄이 예를 들어 플라스틱 물질 또는 산화철에 흡착되기 쉽고/거나; 아스코르브산과 같은 환원제의 존재 하에 금속 셀레늄으로 환원될 수 있고/거나; 휘발성 물질인 셀레늄화수소로 환원될 수 있고/거나; 낮은 pH에서 이산화아셀레늄으로 변환될 수 있으며, 이는 또한 특정 조건 하에 휘발성 물질이라는 사실에 기인할 수 있다. 간단히 말해서, 셀레나이트와 같은 특정 화합물에 대한 조건은 MCB에서 이를 안정적인 방식으로 제공하는 데 적합하지 않다. 이러한 문제는 이제 본원에 개시된 바와 같이 해결될 수 있다. 본원에 제공되는 개시내용의 결과로서, 동일한 MCB 내의 다른 제제의 요건과 심지어 대조적일 수 있는 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 포함하는, 필요로 하는 환자에 대한 비경구 투여를 위한 용액을 포함하는, 비경구 투여를 위한 것들을 포함한 바로 사용가능한 의료 생성물 또는 의료 생성물에 대한 가요성 용기/다중-챔버 용기를 안정적으로 제공하는 것이 이제 가능할 것이다. 예를 들어, Se(IV) 형태의 셀레늄이 이제 연장된 기간에 걸쳐 안정적으로 제공될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 기술은 또한, 선택적 가스 요건을 갖는 다른 화합물 또는 화합물의 조합에, 구체적으로 용액 중의 다양한 가스 수준 측면에서 상충되는 요건을 갖는 제제를 포함하는 다중-챔버 백과 관련하여, 사용될 수 있다.
따라서, 제제, 특히 상이한 가스 수준 요건을 갖는 추가의 제제를 포함하는 MCB의 부분인 제제 중에 존재하는 선택적 가스를 필요로 하는 민감성 화합물의 수용을 가능하게 하는 해결책을 제공할 필요성이 남아 있다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명은, 적어도 하나의 화합물을 포함하는 용액; 해당 가스에 대하여 높은 가스-배리어를 제공하는 용기가 제조되는 필름 물질; 및 가스의 헤드스페이스를 포함하는, 안정성 유지를 위한 선택적 가스 요건을 갖는 의료 생성물의 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은,
(a) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 용액; 및
(b) 가스의 헤드스페이스
를 포함하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 화합물은 높은 수준의 산소를 필요로 하는 화합물이고, 선택적 용존 가스는 산소이다.
또 다른 측면에 따라, 가요성 용기는, 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물이 위치하는 적어도 하나의 챔버를 포함하는 다중-챔버 백이다.
또 다른 측면에 따라, 가요성 용기는 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%의 헤드스페이스 부피를 갖는다.
또 다른 측면에 따라, 헤드스페이스의 부피는 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 35% 내지 45%이다.
또 다른 측면에 따라, 용기는 최종적으로 가열-멸균된다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 화합물은 Se(IV) 형태의 셀레늄 화합물이다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 셀레늄 화합물은 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에 따라, 용액은 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 용액은 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 용액은 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 멸균시 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 적어도 6 ppm이다.
또 다른 측면에 따라, 가스의 헤드스페이스는 약 1℃ 내지 약 40℃의 온도에서 저장시 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 및 적어도 24개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시간 동안 적어도 하나의 화합물을 안정화시킨다.
또 다른 측면에 따라, 가요성 용기는 약 18℃ 내지 약 30℃의 온도에서 저장된다.
또 다른 측면에 따라, 용액은 약 1 내지 약 4, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.2 범위의 산성 pH 값을 갖는다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 적어도 2개의 챔버를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 2-챔버 용기, 3-챔버 용기, 4-챔버 용기, 5-챔버 용기, 6-챔버 용기, 7-챔버 용기, 및 8-챔버 용기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 다음을 포함한다:
(a) 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버;
(b) 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버;
(c) 지질 제제를 함유하는 제3 챔버; 및
(d) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물을 포함하는 용액을 함유하는 제4 챔버.
또 다른 측면에 따라, 제4 챔버 내에 함유된 용액은 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하고, 여기서 헤드스페이스는 주변 공기, 산소 풍부화된 주변 공기, 또는 산소로 충전된다.
또 다른 측면에 따라, 가요성 용기는 1 cc/㎡/일 미만, 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된다.
또 다른 측면에 따라, 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물이 위치하는 가요성 용기의 구획은 기밀 포트 튜브를 포함하거나 포트 튜브를 포함하지 않는다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은
(a) 탄수화물 제제, 아미노산 제제 또는 지질 제제를 포함하는 제1 챔버;
(b) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 적어도 하나의 미량영양소를 포함하는 용액; 및 가스의 헤드스페이스를 포함하는 제2 챔버
를 포함하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 미량영양소의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 다중-챔버 용기에 관한 것이다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 미량영양소는 적어도 하나의 미량영양소 화합물은 Se(IV) 형태의 셀레늄이고, 용존 가스는 용존 산소 (DO)이다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 적어도 5개의 챔버를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 셀레늄 화합물은 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에 따라, 적어도 하나의 셀레늄 화합물은 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄이다.
또 다른 측면에 따라, 제2 챔버의 용액은 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 제2 챔버의 용액은 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 제2 챔버의 용액은 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
또 다른 측면에 따라, 용기는 최종적으로 가열-멸균된다.
또 다른 측면에 따라, 멸균시 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 적어도 6 ppm이다.
또 다른 측면에 따라, 헤드스페이스의 부피는 다중-챔버 용기 내의 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%이다.
또 다른 측면에 따라, 산소의 헤드스페이스의 부피는 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 35 내지 약 45%이다.
또 다른 측면에 따라, 가스의 헤드스페이스는 약 1℃ 내지 약 30℃의 온도에서 저장시 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 및 적어도 24개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시간 동안 적어도 하나의 미량영양소를 안정화시킨다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장된다.
또 다른 측면에 따라, 다중-챔버 용기는 1 cc/㎡/일 미만, 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된다.
본 발명은 하기 도면에 의해 추가로 설명된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 본원에 기재된 본 발명의 보다 많은 예시를 위해 제공되는 본 발명의 측면의 바람직한 실시양태를 대표하도록 의도된다.
도 1은 EU-2S 배치 (반투과성) 및 EU2-F 백 (산소-불투과성)의 샘플에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 2 (도 2a 및 도 2b)는 셀레나이트 배치 EU2-S (반투과성 필름) (도 2a) 및 셀레나이트 배치 EU2-F (산소 불투과성 필름) (도 2b)의 셀레나이트 회수 수준을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 3은 산소-불투과성 백과 조합된 헤드스페이스 및 포트 튜브의 존재의 영향 분석을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 4는 헤드스페이스의 부피의 영향에 대한 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 5는 예시적 다중-챔버 용기를 나타내는 그림이다.
도 6은 도 5의 다중-챔버 용기의 챔버 C에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프이다.
도 7은 5 mL의 공기 헤드스페이스가 챔버 C에 첨가된 후 도 5의 다중-챔버 용기의 챔버 C에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프이다.
도 8은, 도 5의 것과 유사하지만 챔버 C로부터 임의의 충전 튜브를 단리하기 위해 밀봉부가 첨가된, 또 다른 예시적 다중-챔버 용기를 나타내는 그림이다.
도 9는 도 8의 다중-챔버 용기의 챔버 C의 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내고 40℃에서 6개월 저장 후 용존 산소의 수준이 여전히 약 5 내지 6 ppm임을 보여주는 그래프이다.
도 10은 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이고, 이는 높은 배리어 1차 필름, 공기의 작은 헤드스페이스 (5 ml) 및 포트 튜브의 제거 (진행 5)로 40℃에서 6개월 저장 후 용존 산소의 수준은 여전히 5 초과임을 보여준다.
도 11은 낮은 용존 산소 매질로 충전된 챔버 내의 낮은 수준의 용존 산소의 안정성을 보여주는 그래프의 세트이다.
도 12는 산소를 전체적으로 갖지 않는 매질 중의 이들 휘발성 종의 SeO3의 변환을 나타내는 pH/산화환원 다이어그램이다.
도 13은 Se 투여량과 log 산소 함량 사이의 핏팅 라인 플롯을 나타내는 그래프이다. 도 13은 Se 투여량과 log 산소 함량 사이의 약 80% 핏을 보여준다.
도 1은 EU-2S 배치 (반투과성) 및 EU2-F 백 (산소-불투과성)의 샘플에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 2 (도 2a 및 도 2b)는 셀레나이트 배치 EU2-S (반투과성 필름) (도 2a) 및 셀레나이트 배치 EU2-F (산소 불투과성 필름) (도 2b)의 셀레나이트 회수 수준을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 3은 산소-불투과성 백과 조합된 헤드스페이스 및 포트 튜브의 존재의 영향 분석을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 4는 헤드스페이스의 부피의 영향에 대한 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이다.
도 5는 예시적 다중-챔버 용기를 나타내는 그림이다.
도 6은 도 5의 다중-챔버 용기의 챔버 C에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프이다.
도 7은 5 mL의 공기 헤드스페이스가 챔버 C에 첨가된 후 도 5의 다중-챔버 용기의 챔버 C에 대한 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프이다.
도 8은, 도 5의 것과 유사하지만 챔버 C로부터 임의의 충전 튜브를 단리하기 위해 밀봉부가 첨가된, 또 다른 예시적 다중-챔버 용기를 나타내는 그림이다.
도 9는 도 8의 다중-챔버 용기의 챔버 C의 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내고 40℃에서 6개월 저장 후 용존 산소의 수준이 여전히 약 5 내지 6 ppm임을 보여주는 그래프이다.
도 10은 40℃에서 시간에 따른 용존 산소 (DO) 변동을 나타내는 그래프의 세트이고, 이는 높은 배리어 1차 필름, 공기의 작은 헤드스페이스 (5 ml) 및 포트 튜브의 제거 (진행 5)로 40℃에서 6개월 저장 후 용존 산소의 수준은 여전히 5 초과임을 보여준다.
도 11은 낮은 용존 산소 매질로 충전된 챔버 내의 낮은 수준의 용존 산소의 안정성을 보여주는 그래프의 세트이다.
도 12는 산소를 전체적으로 갖지 않는 매질 중의 이들 휘발성 종의 SeO3의 변환을 나타내는 pH/산화환원 다이어그램이다.
도 13은 Se 투여량과 log 산소 함량 사이의 핏팅 라인 플롯을 나타내는 그래프이다. 도 13은 Se 투여량과 log 산소 함량 사이의 약 80% 핏을 보여준다.
발명의 상세한 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 것들을 배제하지는 않음을 의미하도록 의도된다.
용어 "약"은, 범위를 포함한 수치 지정, 예를 들어, 온도, 시간, 양, 및 농도 앞에 사용되는 경우, (+) 또는 (-) 10%, 5% 또는 1%만큼 변할 수 있는 근사치를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "가요성 백" 및 "가요성 용기"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 용어 "용액" 및 "제제" 또한 본 발명의 맥락에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "미량영양소"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 건강을 유지하도록 다양한 생리적 기능을 조율하기 위해 일생 동안 다양한 양으로 유기체에 필요한 임의의 필수 요소를 지칭한다. 중요한 미량영양소는 아이오딘, 철, 아연, 칼슘, 셀레늄, 플루오린, 구리, 크로뮴, 몰리브데넘, 망가니즈, 및 비타민 A, B6, B12, B1, B2, B3, B8, B9, K, D, E 및 C를 포함한다. 인간 영양의 경우, 미량영양소 요건은 일반적으로 1일 당 100 밀리그램 미만의 양일 수 있는 반면, 다량영양소는 매일 그램 단위의 양이 필요할 수 있다. 칼슘은 또한 경우에 따라 전해질로서 언급된다.
용어 "다량영양소"는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 비타민 및 미네랄에 비해 인간이 비교적 다량으로 소비하고, 인간에게 에너지를 제공하는 화학적 화합물의 부류를 지칭한다. 다량영양소에는 3개의 주요 부류가 있다: 탄수화물, 단백질, 및 지방.
본원에 개시된 바와 같이, 용어 "의료 생성물"은 의료 목적으로, 바람직하게는 임상 영양을 위해 사용되도록 의도되는 임의의 생성물에 관한 것이다. 본 발명의 의료 생성물은 환자에서 셀레늄 결핍을 방지하거나 교정하는 의료 목적을 위해 의도되고 디자인된다.
본원에 개시된 바와 같이, 용어 "용존 산소 (DO)"는 물 또는 기타 액체 또는 비경구 영양을 위한 용액과 같은 용액 중에 존재하는 유리, 비-화합물 산소의 수준을 지칭한다. 산소 포화도 (기호 SO2)는 해당 매질 중에 용해될 수 있는 최대 농도의 비율로서의 주어진 매질 중에 용해되거나 운반되는 산소의 농도의 상대적 척도이다. 이는 용존 산소 프로브, 예컨대 산소 센서 또는 액체 매질, 통상적으로 물 중의 광극(optode)으로 측정될 수 있다.
용존 산소는 통상적으로 리터 당 밀리그램 (mg/L) 또는 공기 포화도의 백분율로서 보고된다. 그러나, 연구에서는 또한 DO를 백만분율 (ppm) 또는 마이크로몰 (μmol) 단위로 보고한다. 1 mg/L는 1 ppm과 같다. mg/L와 % 공기 포화도 사이의 관계는 물의 온도, 압력 및 염도에 따라 달라진다. 1 마이크로몰의 산소는 0.022391 밀리그램과 같다. 따라서 100 ㎛ol/L O2는 2.2 mg/L O2와 같다. 공기 포화도로부터 용존 산소 농도를 계산하기 위해서는, 샘플의 온도 및 염도를 알아야 한다. 기압은 산소의 부분압이 퍼센트 공기 포화도에 기여하기 때문에 이미 고려되었다. 이어서 염도 및 온도를 헨리의 법칙에서 사용하여 100% 공기 포화도에서 DO 농도를 계산할 수 있다. 그러나, 산소 용해도 차트를 사용하는 것이 보다 용이하다. 이들 차트는 다양한 온도, 및 염도에서 100% 공기 포화도에서의 용존 산소 농도를 보여준다. 이어서 이 값에 측정된 퍼센트 공기 포화도를 곱하여 용존 산소 농도를 계산할 수 있다 [Fondriest Environmental, Inc. "Dissolved Oxygen." Fundamentals of Environmental Measurements. 19 Nov. 2013].
액체의 산소화는 예를 들어 산소를 함유하는 가스에 대한 액체의 노출을 통해 발생한다. 예를 들어, 약 21% O2를 포함하는 대기에 대한 액체 샘플의 노출은 기체상 산소의 액체로의 확산을 통해 산소화로 이어진다. 이 과정은 예를 들어 교반, 산소-함유 가스로의 액체 플러싱 또는 통상의 기술자에게 공지된 유사한 기술에 의해 가속화될 수 있다.
용존 산소 농도를 측정하기 위한 관련 기술분야에서 이용가능한 여러 방법이 있다. 현대 기술은 전기화학 또는 광학 센서를 포함하며, 여기서 용존 산소 센서는 스팟 샘플링 및 실험실 응용을 위한 측정기에 또는 배치된 측정 및 공정 제어를 위한 데이터 로거, 공정 모니터 또는 트랜스미터에 부착된다. 일례는 기체상 및 용존 O2를 위한 프레센스 프리시전 센싱 게엠베하(PreSens Precision Sensing GmbH, 독일)로부터의 광섬유 산소 측정기 마이크록스(Microx) TX3이다. 비색법은 샘플 중의 용존 산소 농도의 기본적인 근사치를 제공한다. 높은 범위 및 낮은 범위의 용존 산소 농도를 위해 디자인된 두 가지 방법이 있다. 이들 방법은 기본 프로젝트에서는 빠르고 저렴하지만 범위가 제한되고 물 중에 존재할 수 있는 다른 산화환원 작용제로 인해 오류에 놓인다. 전통적인 방법은 윈클러(Winkler) 적정이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저장 수명"은 본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기 내의 의료 생성물이 밀봉 및 멸균 후 정의된 저장 조건에서 사용 또는 소비에 부적합해지지 않으면서 저장될 수 있는 시간의 길이에 관한 것이다. 저장 조건에 따라, 저장 수명이 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "안정적인", "안정적으로" 또는 "안정성"은 생성물이 생성될 때 생성물 중에 제공되는 성분, 구체적으로 선택적 가스 요건을 갖는 화합물의 양의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%가, 바람직하게는 최종 가열-멸균 후에도, 1℃ 내지 40℃의 온도, 예컨대 1℃ 내지 30℃의 온도에서 적어도 6개월 동안, 적어도 12개월 동안, 또한 보다 바람직하게는 적어도 18개월 동안, 또한 심지어 바람직하게는 적어도 24개월 동안 여전히 이용가능함을 의미한다. 바람직하게는, 성분이 생성될 때 성분의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 및 적어도 95%가, 바람직하게는 최종 가열-멸균 후에도, 1℃ 내지 40℃의 온도에서 적어도 6개월 동안, 적어도 12개월 동안 및/또는 1℃ 내지 30℃의 온도에서 적어도 18개월 동안, 또한 바람직하게는 적어도 24개월 동안 여전히 이용가능하다. "생성될 때"라는 표현은 최종 가열-멸균 직전의 시간을 지칭한다.
선행 기술에 비추어, 본 발명의 기초가 되는 기술적 문제는 해당 선택적 가스 요건을 갖는 적어도 하나의 화합물 (예를 들어, 상기 언급된 Se(IV) 형태의 셀레늄 화합물)의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 적어도 하나의 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기를 제공하는 것이다. 구체적으로, 문제는, 예를 들어, 안에 포함된 제제 또는 화합물의 각각의 안정성을 위해, 하나는 연장된 시간에 걸쳐 매우 낮은 수준의 가스를 유지해야 하는 요건을 갖고 다른 하나는 연장된 시간에 걸쳐 높은 또는 보다 높은 수준의 동일한 가스를 유지해야 하는 요건을 갖는 것과 같이 상이한 용존 가스 요건을 갖는 적어도 2개의 제제를 포함하는 다중-챔버 백을 제공하는 것에 관한 것이다. 이전에 언급된 바와 같이, MCB는 일반적으로 상기 불일치 가스 요건에 개별적으로 적합화될 수 없는 하나의 필름 물질로부터 제조된다. 따라서, 특정 경우에는, 가스가 제제 밖으로 확산되어 1차 용기 외부에 위치한 스캐빈저, 예를 들어, 산소가 필요하지 않은 제제에서 어느 정도로 여전히 존재하는 산소를 소비할 산소 스캐빈저에 의해 포획되도록 허용하는 필름 물질이 선택될 것이다. 그러나, 이는, 해당 구획 내에 함유된 적어도 하나의 화합물이 안정적으로 유지되도록 보장하기 위해 특정 농도 임계값 초과로 유지되어야 하는 산소와 같은 제2 구획 내의 잠재적으로 동일한 가스를 유지해야 한다는 필요성과 반대된다.
하나의 다중-챔버 백 내에 수용되는 제제의 상이한 선택적 가스 요건에 대한 이러한 문제는 지금까지 선행 기술에서는 다루어지거나 해결되지 않았다. 따라서, 또 다른 제제의 요건과 반대되는 제제 중의 선택적 용존 가스 함량을 필요로 하는 화합물은 하나의 MCB 내에 제공되지 않고, 일반적으로 재구성 후 및 환자에 대한 투여 전에 MCB에 일반적으로 첨가되거나 제2 의료 용액 중에 제공된다.
이 문제는 독립 청구항의 특징에 의해 해결된다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 종속 청구항에 의해 제공된다.
상기에 기재된 바와 같이 용기 내의 특정 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 안정화시키는 비교적 간단하면서도 매우 효율적인 방식이 있음이 밝혀졌다. 방법은 강성, 반강성 또는 가요성 용기로부터 제조된 모노-백에 사용될 수 있으며, 특히 이러한 선택적 가스와 관련하여 매우 상이한 요건을 갖는 제제가 저장되는 다중-챔버 용기에 적합하다.
따라서, 본 발명은, 해당 선택적 용존 가스에 관한 가스 배리어 필름 물질, 및 상기 가스를 포함하는 헤드스페이스로부터 제조되며, 여기서 가스의 헤드스페이스는 용기 내에서 안정화되는 적어도 하나의 화합물에 의해 요구되는 가스의 저장소 역할을 하는 것인, 용기/다중-챔버 용기의 구획(들) 또는 그 중 하나에 포함된, 의료 생성물의 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기/다중-챔버 용기에 관한 것이다.
"헤드스페이스"라는 표현은 본원에서 사용되는 바와 같이 액체 또는 고체를 담는 용기 내의 충전되지 않은 공간을 지칭한다.
예를 들어, 의료 용액용 용기 내의 헤드스페이스에서의, 선행 기술에서 헤드스페이스는, 가능한 경우, 감소되거나 방지되도록, 또는 산소와 같은 임의의 비-불활성 가스의 존재를 방지하기 위한 방식으로 제어되도록 추구된다.
따라서, 구체적으로, 동일한 MCB 내에 위치할 수 있는 다른 제제의 필요성을 만족시기키 위해, 예를 들어, 산소 흡수제와 같은 가스 스캐빈저가 사용되는 경우, 예를 들어, 필름 물질을 통해 손실되는 해당 용존 가스를 보충할 수 있는 저장소 가스로 충전된 의도적으로 생성된 헤드스페이스를 갖는 용기 또는 용기의 구획에 포함된 용액으로 화합물을 제공함으로써 안정성을 위해 특정 용존 가스 수준을 필요로 하는 화합물을 안정화시키는 것은 매우 상이하고 명백하지 않은 접근이다.
필요한 가스 또는 가스의 혼합물로 충전된 헤드스페이스는 해당 가스에 대한 높은 배리어를 갖는 필름 물질과 유리하게 조합될 수 있다. 하나의 실시양태에 따라, 가요성 용기/다중-챔버 용기는 5 cc/㎡/일 미만, 2 cc/㎡/일 미만, 1 cc/㎡/일 미만, 또한 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만, 예컨대 0.2 cc/㎡/일 미만, 0.3 cc/㎡/일 미만 또는 0.4 cc/㎡/일 미만의 산소 또는 이산화탄소 배리어를 갖는 산소-불투과성 물질로 제조된다. 필름 물질이 다소 낮은 산소 또는 이산화탄소 배리어를 갖는 경우, 상응하는 헤드스페이스 및/또는 선택적 가스의 농도는 용존 가스 수준을 연장된 시간에 걸쳐 요망되는 임계값 초과로 유지하도록 선택적 가스를 더 많이 비축하기 위해 증가될 수 있다. 보다 높은 산소 배리어를 갖는 필름 물질의 사용은 헤드스페이스 및/또는 헤드스페이스 내의 선택적 가스의 농도를 감소시키는 것을 가능하게 할 수 있다.
구체적으로, 안정성을 위해 가스를 필요로 하는 화합물을 포함하는 용액에서 사용된 용존 가스를 보충할 수 있는 필요한 가스 또는 가스 혼합물을 위한 저장소 역할을 하는 헤드스페이스를 의도적으로 사용하면서, 특히 용기가 추가의 구획 및 낮은 또는 적어도 보다 낮은 수준의 동일한 가스를 필요로 하는 제제를 함유하고, 따라서 패키징 내에, 예를 들어, 상기 다양한 제제를 함유하는 1차 용기 주위를 랩핑하는 오버파우치 내에 가스 스캐빈저를 종종 포함하는 경우, 동시에 상기 가스에 대한 낮은 투과도를 갖는 필름을 용기 생성에 사용함으로써, 예를 들어, 적어도 2개의 구획을 갖는 다중-챔버 용기와 같은, 용기에 선택적 가스 요건을 갖는 하나 이상의 제제를 수용하는 것이 가능하다는 것이 밝혀졌다.
쉽게 이해되는 바와 같이, 물질이 높은 가스 배리어를 생성하더라도, 연장된 시간에 걸쳐 사용되는 용기 필름을 통해 일부 가스가 투과될 것이다. 이는 용기가 용존 가스를 빨아들이는 가스 스캐빈저를 포함하는 오버파우치를 갖는 경우에 더욱 더 두드러진다. 이는 또한, MCB 내의 다른 제제가, 예를 들어, 시간에 따라 제제 내에서 생성되는 산소를 포함한 산소와 같은 가스가 산소를 배리어로 통과시킴으로써 용액으로부터 제거되고 이러한 스캐빈저에 의해 흡수되어야 하는 것을 필요로 하는 경우, 어느 정도 바람직할 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 선택적 용존 가스는 산소이고, 이는 포함된 활성 성분의 산화 및 분해를 초래할 수 있기 때문에 의료 용액 중의 용존 가스로서 통상적으로 회피된다. 그러나, 본 발명은 의료 용액 중에 제공된 화합물의 안정성을 유지하기 위해 필요한 다른 선택적 가스에도 동등하게 잘 적용될 수 있다. 본 발명은 임의의 비-불활성 가스를 대체하는 데 사용되는 질소 또는 다른 불활성 가스 등의 용존 가스를 명시적으로 언급하고/거나 포함하지 않는다. 따라서, 본 발명은 질소를 명시적으로 부인한다. 바람직한 실시양태에서, 선택적 용존 가스는 산소이다.
통상의 기술자는 물 중의 용존 산소 (DO)의 농도가 수온, 염도 및 대기압을 포함한 많은 인자에 의해 영향 받음을 인지할 것이다. 표 I은 온도의 함수로서의 ppm 단위의 산소의 용해도를 제공한다 (760 mmHg, 염도=0.0 ppt). 따라서, 약 8 ppm의 DO 농도는 대략 실온 (대략 21℃)에서 산소로 포화된 용액에 상응한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따라, 의료 용액 중의 DO는 충전시 및 멸균 전에 6 ppm 초과, 또한 바람직하게는 6 ppm 내지 약 8 ppm이며, 여기서 용액은 약 18℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 21℃의 온도를 갖는다.
표 I:
0℃ 내지 25℃의 온도의 함수로서의 ppm (mg/L에 상응함) 단위의 산소의 용해도 (760 mm Hg, 염도 = 0.0 ppt)
하나의 구체적 실시양태에 따라, 본 발명에 따라 안정화되는 화합물은 Se(IV) 형태의 셀레늄이다. 구체적으로, Se(IV) 형태의 셀레늄은 비경구 영양을 위한 의료 용액에 제공될 수 있다. 예를 들어, 셀레늄, 아이오딘 및 구리는, 이들이, 특히 가열 멸균 단계 및 저장 기간 동안과 같은 극한 조건 하에, 화학 반응을 겪을 수 있기 때문에, 영양 백 내에 포함시키는 것이 어렵다는 것이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 문헌 참조: Allwood et al. Compatibility and Stability of Additives in Parenteral Nutrition Admixtures. Nutrition 1998, Vol. 14, No. 9, pp. 697-706; Eisenberg et al. Stability of selenium sources reviewed. Feedstuffs, June 18, 2012. 따라서, 하나의 실시양태에서, 적어도 하나의 화합물은 Se(IV) 형태의 셀레늄이고 이는 바람직하게는 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 산소의 헤드스페이스는 용액이 0.5 ppm 내지 8 ppm의 수준으로 용존 산소 (DO)를 포함하도록 유지한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 또한, 비경구 투여를 위한 산소-불투과성 가요성 용기에 제공되고, 바람직하게는 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하는 용액을 포함하며, 용액은 용존 산소 (DO), 바람직하게는 0.5 ppm 내지 8 ppm DO를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 환자에서 셀레늄 결핍을 방지하거나 교정하기 위한 가요성 용기/다중-챔버 용기 내의 의료 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 셀레늄 화합물에 추가로 다른 산소-민감성 화합물, 예컨대 미량 원소 또는 비타민이 상기 셀레늄과 동일한 구획 내에 존재할 때, 0.5 내지 2.0 ppm의 산소 범위를 표적화하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1.0 ppm 내지 2.0 ppm의 산소 범위는 본 발명에 따른 조성물을 안정적으로 제제화하기 위해 바람직할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 의료 생성물의 용액은 아셀레늄산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 의료 생성물의 용액은 아셀레늄산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 의료 생성물의 용액은 이산화셀레늄을 포함한다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 의료 생성물의 용액은 이러한 용액 중에서 연장된 시간에 걸쳐 안정적으로 남아 있기 위한 선택적 가스 요건을 갖는 아셀레늄산나트륨을 포함한다. 놀랍게도, 용액 중의 용존 산소 (DO)를 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm의 안정적 농도로 유지하기 위한 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하는 용액 상의 산소의 헤드스페이스의 존재는, 일반적으로 산소가 산화환원 반응에 관여하고 용액 중의 다량- 및 미량영양소 안정성에 종종 해로울 것으로 예상되기 때문에, 다른 경우에는 주변과의 가스 상호교환으로부터 보호되는 용액 중의 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄의 안정화를 제공함이 밝혀졌다. 특히, 특정 미량 원소 및 비타민은, 밀봉된 가요성 백에서와 같은, 밀봉된 용기 내에 저장시 산소의 존재 또는 부재에 민감성인 것으로 보고되었다.
결과적으로, 본 발명은, 예를 들어, 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 단독으로 또는 추가의 민감성 미량 원소, 예컨대 아이오딘 및/또는 구리와 조합하여 포함하는 용액 상의 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 용액 중의 용존 산소의 제어된 농도의 존재가, 용액 중에서, 또한 특히 상기 언급된 산화환원 반응을 피하기 위해 일반적으로 산소-불투과성 용기 내에 제공되는 밀봉된 의료 영양 생성물 중에 존재시 불안정적인 것으로 공지된 이들 셀레늄 함유 화합물의 안정화를 제공한다는 발견에 기초한 것이다.
이전에 언급된 바와 같이, 예를 들어, 페디트레이스(Peditrace)TM에 대해 사용되는 것과 같은, 용기의 내부와 주변 공기 사이의 가스 교환을 가능하게 하는 산소-투과성 용기가 공지되어 있지만, 대부분의 비경구 생성물은 함유된 영양 성분의 산화환원 민감성으로 인해 산소-불투과성 용기에 제공된다. 반면, 산소-투과성 용기는, 특히 다양한 미량 원소의 고도 민감성 조성물의 장기간 안정성을 제공하기 위한 전제 조건인 것으로 밝혀진 정의된 안정적인 산소 농도를 제공하지 않을 것이다. 대조적으로, 산소 수준은, 예를 들어, 온도 또는 높이 (압력)를 기반으로 한 변화에 놓이고, 예를 들어, 멸균, 수송 또는 저장 동안 불리한 조건은, 이후에 용기가 산소 투과성 필름을 통한 용기 내의 산소와 같은 손실된 용존 가스의 보충을 제공하는 보다 나은 적합화된 조건에서 다시 저장되어도, 예를 들어, Se(IV) 형태의 셀레늄과 같은 민감성 화합물의 분해 및 손실을 초래할 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에서의 헤드스페이스는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 임의의 액체 용액 또는 불활성 가스, 예컨대 질소로 충전되지 않은 공간, 및 이러한 공간 내의 가스의 부피를 지칭한다.
하나의 실시양태에서, 출원인은 놀랍게도, 용기를 위한 산소 배리어 필름과 조합시 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하는 용액 상의 산소의 헤드스페이스가 용액 중의 용존 산소 (DO)를 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm의 안정적 농도로 유지할 수 있고, 이는 다른 경우에는 주변과의 가스 상호교환으로부터 보호되는 용액 중의 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄의 안정화를 제공함을 밝혀내었다.
의심의 여지를 없애기 위해, 바람직하게는 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된, Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하는 본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기의 용액은, "셀레늄 용액", "셀레늄을 포함/함유하는 용액", 또는 "Se(IV)를 포함/함유하는 용액"으로서 언급될 수도 있다.
본 발명과 관련하여, 용존 가스의 "안정적인" 또는 "제어된" 농도라는 표현은, 용존 가스의 농도가 선택적 가스 요건을 갖는 성분을 포함하는 의료 용액을 함유하는 생성물의 완전한 저장-수명에 걸쳐 주어진 임계값 미만으로 떨어지지 않음을 의미한다. 이는 선택적 용존 가스의 농도가 생성으로부터 저장-수명의 종료까지 언제든지 동일함을 의미하는 것이 아니라, 그의 손실 또는 소비가 저장-수명 전반에 걸쳐 특정 최소 농도를 유지하는 방식으로 제어될 수 있음을 의미한다.
예를 들어, "0.5 ppm 내지 8 ppm의 용액 중의 용존 산소의 제어된 농도"는 본 발명의 의료 생성물의 저장-수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 내지 8 ppm의 범위에서 유지되는 용존 산소 (DO) 농도에 관한 것이며, 여기서 8 ppm은 본 발명의 용액의 산소 포화도에 상응한다. 다시 말해서, 의료 생성물 중의 용액의 정확한 산소 농도가 안정적으로 유지될 필요는 없지만, 저장 수명 전반에 걸쳐 농도가 이 범위 미만, 즉, 0.5 ppm 미만으로 떨어지지 않아야 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 용액 중의 DO 농도는 적어도 0.5 ppm DO이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 0.5 ppm 내지 8 ppm의 용액 중의 용존 산소의 제어된 농도가 가요성 용기/다중-챔버 용기의 하나의 챔버 내의 용액 상의 헤드스페이스에 의해 유지된다. 하나의 실시양태에서, 챔버는 0.5 ppm 내지 8 ppm의 용액 중의 용존 산소의 안정적 (및 제어된) 농도를 포함하고, 용액 상의 산소의 헤드스페이스는 밀봉된다.
특정 실시양태에서, Se(IV)-함유 용액 중의 용존 산소 (DO)는 저장 수명 동안 적어도 0.5 ppm이다. 특정 실시양태에서, Se(IV)-함유 용액 중의 용존 산소 (DO)는 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 미만으로 떨어지지 않는다.
하나의 실시양태에서, 용액은 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO) 또는 용존 이산화탄소를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 용액은, 예를 들어, 최종적으로 가열-멸균된 용액과 같은 멸균된 용액이다.
또 다른 실시양태에서, 용액은 연장된 시간에 걸쳐, 또한 특히 멸균 및 저장 동안 안정적으로 유지되기 위해 특정 수준의 산소를 필요로 하는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 가요성 용기/다중-챔버 용기 내의 용액의 충전 (및 임의로 밀봉)시 및 멸균 전의 Se(IV)-함유 용액과 같은 의료 용액 중의 용존 산소 (DO)는 적어도 6 ppm이다. 일부 실시양태에서, 충전시 및 멸균 전의 용액 중의 용존 산소 (DO) 농도는 6 ppm 내지 8 ppm이다 (여기서 8 ppm은 용액의 산소 포화 수준에 상응함).
바람직한 실시양태에서, 의료 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 산소 기밀 밀봉된 챔버는 산소를 포함하는 가스 조성물의 헤드스페이스를 포함한다. 다시 말해서, 이러한 실시양태에서, 특정 산소 수준에 대한 요건을 갖는 의료 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버 중 적어도 하나는 추가로 산소를 포함하는 가스 조성물의 부피를 포함한다. 이러한 추가의 가스 부피 또는 "헤드스페이스"는 용액으로 충전되지 않은 밀봉된 챔버 내의 공간 또는 부피, 즉, 밀봉 전에 충전된 용기의 상단에 남아 있는 공기/가스로 충전된 부피임이 이해된다.
이전에 언급된 바와 같이, 헤드스페이스는 일반적으로 그 안에 포함된 가스 (주변 공기)와 용기의 액체 (또는 고체) 내용물 사이의 잠재적으로 원치 않는 상호작용과 관련하여 가능한 정도로 피하거나 최소화된다 (예를 들어, US20030110736A1 참조).
대조적으로, 본 발명의 맥락에서, 이러한 헤드스페이스는, 예를 들어, 용기 필름 물질, 즉, 1차 용기를 통해 손실된 산소가 대체될 수 있도록, 예를 들어 주변 공기를 통해, 산소와 같은 가스를 비축하기에 충분하도록 의도적으로 사용되고 디자인될 수 있다. 예를 들어, 그에 따라 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 약 15℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃일 수 있는, 전형적인 주변 온도에 따라 일반적으로 적어도 12개월, 18개월 또는 24개월로 표적화되는 의도된 저장-수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 초과로 유지될 수 있다. 본 발명에 따른 헤드스페이스의 사용, 즉, 예를 들어 가스-불투과성 백 또는 챔버의 용액 중에서 손실되거나 달리 소비될 수 있는, 그러나 이러한 용액 중에 함유된 화합물의 안정성을 위해 필요한 주변 공기 또는 임의의 다른 가스 또는 가스 혼합물을 포함한 충분한 가스 저장소의 제공은, 다중-챔버 백 (MCB)의 챔버로부터, 예를 들어, 1차 용기를 통해 가스가 손실되는 상황에서 연장된 안정성을 위해, 예를 들어, 산소 또는 이산화탄소와 같은 특정 수준의 가스를 필요로 하는 다양한 화합물과 관련하여 또한 사용될 수 있는 일반적 원리이다.
일부 실시양태에서, 선택적 가스는 산소이다. 이러한 경우, 산소를 포함하는 헤드스페이스 내의 가스 조성물은, 약 78% 질소, 21% 산소, 약 1%의 다른 가스를 포함하는, 주변 공기일 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 산소를 포함하는 헤드스페이스 내의 가스 조성물은, 특히 헤드스페이스 부피가 감소되어야 하는 경우, 거의 산소로만 구성될 수도 있는 산소 풍부화된 가스 조성물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤드스페이스의 가스 조성물은 약 10-약 100% 산소, 예컨대 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 42, 약 44, 약 46, 약 48, 약 50, 약 54, 약 58, 약 62, 약 66, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 또는 약 99% 산소를 포함할 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이, 특히 생성 동안 화재 또는 폭발의 위험으로 인해 보다 높은 산소 수준은 권고되지 않을 수 있다.
주변 공기의 경우, 헤드스페이스의 부피는 의료 용액을 제공하는 용기 또는 구획에 남아 있는 정상적 헤드스페이스와 동일하거나 그보다 더 높을 수 있다. 본 발명에 따라, 헤드스페이스는 본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기의 적어도 하나의 챔버 내에 포함된, 또한 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 함유하는 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%의 범위일 수 있다.
예를 들어, 25 ml의 셀레늄 (IV) 용액이 예를 들어 약 70 ㎍의 셀레늄 (IV)을 포함하는 경우, 주변 공기의 헤드스페이스는 10 ml일 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스의 부피는 셀레늄 용액의 부피의 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 초과의 범위일 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 선택적 가스의 헤드스페이스의 부피는, 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 함유하는 의료 용액의 부피의 약 5% 내지 100%%의 범위, 예를 들어, 10% 내지 60%의 범위, 예컨대 의료 용액의 부피의 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 약 36, 약 37, 약 38, 약 39, 약 40, 약 41, 약 42, 약 43, 약 44, 약 45, 약 46, 약 47, 약 48, 약 49, 약 50, 약 51, 약 52, 약 53, 약 55, 약 56, 약 57, 약 58, 약 59 또는 약 60%일 수 있다.
예를 들어, 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버 내에 밀봉된 25 ml의 셀레늄 용액의 경우, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스는 약 2.5 mL 내지 약 22.5 ml, 약 2.5 mL 내지 약 20 ml, 약 2.5 mL 내지 약 17.5 ml, 약 2.5 mL 내지 약 15 ml, 또는 약 2.5 mL 내지 약 12.5 ml, 바람직하게는 약 3-약 12 ml, 예컨대 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11 ml 또는 약 12 ml의 범위일 수 있다. 통상의 기술자는 셀레늄 용액의 다른 부피의 경우 본 개시내용을 기반으로 하여 헤드스페이스의 상응하는 부피를 계산할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같이, 가스의 헤드스페이스의 부피는 상이한 가스 조성물이 사용되는 경우 그에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 풍부화된 산소 함량을 갖는 가스의 경우, 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이 보다 작은 헤드스페이스가 사용될 수 있고, 이는 의료 용액 중에서 안정화되는 화합물에 따라 일상적 실험에 의해 및/또는 주변 공기에 대해 나타낸 상기 비율을 기반으로 하여 계산될 수 있다.
본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기의 특정 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소와 조합된 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물, 예컨대 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 약 1℃ 내지 약 50℃ 범위의 광범위한 온도 범위에서 저장시 적어도 3개월 동안 안정화시킨다. 아셀레늄산나트륨 대신에, 다른 염 형태, 예컨대 아셀레늄산칼륨, 아셀레늄산리튬, 아셀레늄산칼슘 또는 아셀레늄산마그네슘이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 아셀레늄산나트륨이 언급되는 경우, 이는 단지 이러한 대안의 바람직한 예로서 이해되어야 한다. 나열된 셀레늄 함유 조성물이 산소-불투과성 가요성 용기에서 적어도 3개월과 같은 연장된 기간 동안 약 1℃ 내지 약 50℃ 범위의 시험된 다양한 온도 동안 용액 중에서 안정화되었음을 비교 실험이 입증할 수 있었다는 것은 놀랍고 예상치 못한 것이었다.
특정 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 본 발명에 따른 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 최대 약 40℃에서 저장시 적어도 3개월 동안 안정화시킨다. 또한, 특정 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 최대 약 40℃에서 저장시 적어도 6개월 동안 안정화시킨다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 발명의 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 적어도 6개월 동안, 바람직하게는 적어도 12개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 18개월 동안, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정화시킨다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 본 발명의 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 최대 약 30℃의 온도에서, 적어도 6개월, 바람직하게는 12개월, 보다 바람직하게는 18개월, 가장 바람직하게는 24개월 동안 안정화시킨다.
본 발명의 또한 추가의 실시양태에서, 본 발명의 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 적어도 6개월 동안, 바람직하게는 적어도 12개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 18개월 동안, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정화시킨다.
본 발명의 또한 추가의 실시양태에서, 본 발명의 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스 및 용액 중의 용존 산소 (DO)는, 용액 중의 단독의 또는 다른 미량 원소의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을, 예를 들어, 그러나 제한 없이, 약 15℃ - 약 30℃, 보다 바람직하게는 약 18℃ - 약 25℃에서 달라지는 실온의 온도를 포함한 보통의 저장 온도, 또는 약 1℃ 내지 약 10℃, 바람직하게는 약 2℃ 내지 약 8℃, 또는 약 3℃ 내지 약 7℃ 등의 냉장 조건에서의 저장에서, 적어도 6개월 동안, 바람직하게는 적어도 12개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 18개월 동안, 가장 바람직하게는 적어도 24개월 동안 안정화시킨다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 선택적 가스는 이산화탄소일 수 있고, 이는 다양한 구획이 이산화탄소에 대한 상이한 요건을 갖는 MCB에 위치할 수 있는 의료 용액 중의 화합물의 안정성을 위해 필요한 선택적 가스에 대한 또 다른 예이다. 따라서, 산소에 관한 본원에 기재된 개시내용은 이산화탄소에도 동등하게 적용될 수 있고 또한 그에 대해 유효하다.
본 발명의 하나의 실시양태에 따라, 선택적 가스는 이산화탄소 (CO2)이다. 또한 또 다른 실시양태에 따라, 선택적 가스 요건을 갖는 화합물은 중탄산염, 예를 들어 중탄산나트륨이다. 수용액 중의 중탄산염 및 이산화탄소는 하기 식을 통해 연결된다:
CO2(aq) + 2H2O H2CO3(aq) + H2O HCO3 +(aq) + H3O+.
예를 들어, 중탄산나트륨 용액으로부터의 이산화탄소의 손실 또는 투과는 탄산나트륨 함량을 증가시키고, 그에 따라 pH 수준을 증가시킨다. 또한, 이산화탄소의 손실은 중탄산나트륨 성분 용액의 최종 혼합 조성물에서 중탄산염 이온의 요망되는 함량 및/또는 이용가능성을 저하시킨다. 그러나, 중탄산염은 이러한 의료 용액에서 필요하다. 또한, 탄산염은, 시간에 따라 탄산칼슘 또는 다른 침전물 (예를 들어, 마그네슘과의)을 형성하는 경향이 있으며, 이는 예를 들어 환자에 대한 투여를 위해 의도된 의료 용액에 해롭다. 반면, MCB의 또 다른 구획에서 다량의 용존 이산화탄소는, 이것이 그 안에 위치하는 화합물에 유익하지 않은 값으로 pH를 낮출 수 있기 때문에, 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, 이산화탄소의 손실은 가능한 한 최선으로 피하거나 제어되어야 한다. 특히 MCB 내에서, 중탄산염과 다른 용액 사이의, 또한 그로부터의 CO2 이동 정도의 적절한 제어를 얻는 것도 중요하다. 중탄산염-함유 용액 및 구획으로부터 빠져나올 수 있거나 빠져나오는 CO2 가스의 양의 개선된 제어 및 제한은 또한 오버-랩의 필요성을 제거할 기회를 제공할 수 있다.
일부 제어를 얻는 공지된 방법은 가스-불투과성 1차 필름 및/또는 오버-랩의 사용을 포함한다. 오버-랩 물질에 의해 점유되는 부피는 중탄산염 및 다른 용액을 함유하는 가요성 백 용기의 부피보다 필수적으로 더 크기 때문에, 그 자체로 중탄산염 용액에서 빠져나오는 CO2 가스를 수용할 수 있는 오버-랩 물질 내에는 항상 부피가 존재한다. 산소의 경우와 같이, 이산화탄소 배리어 물질을 사용하여 1차 백 물질 상의 이산화탄소 손실 뿐만 아니라 오버파우치를 통한 임의의 손실도 제한할 수 있다. 따라서, 1차 백은 나일론 층을 함유하도록 디자인될 수 있다. 또한, 오버파우치는 나일론으로부터 제조되거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 오버파우치는 폴리프로필렌 공중합체에 의해 지지되고 사이에 접착 층을 갖는 Al2O3, PVDC 및 나일론의 상이한 층으로 구성된 적층 필름일 수 있다.
예를 들어, U.S.7,491,411B2에는, 다중 구획의 적어도 하나에 함유된 미리 정해진 제1 부피의 수성 중탄산나트륨 용액 및 다중 구획의 적어도 또 다른 것에 함유된 미리 정해진 제2 부피의 수성 산 성분 용액을 포함하는 다중 구획 가요성 백 어셈블리가 기재되어 있다. 이 경우, 수성 산 성분 용액은, 산 성분 용액과 중탄산염 성분 용액의 혼합에 따라, 중탄산염 용액이 CO2-무함유 용액보다는 CO2-함유 용액의 환경에 노출되는 것을 가능하게 하고, 두 번째로 이산화탄소가 산 성분 용액으로부터 가스-불투과성 오버-랩 가요성 백 내로 패키징 물질에 걸쳐 이동할 수 있는 것을 가능하게 하고, 이로써 중탄산나트륨 성분 용액으로부터 상기 오버-랩 가요성 백 내로 이동할 수 있는 이산화탄소의 양을 제한하는, 용존 이산화탄소의 양을 포함한다. 그러나, 이 경우, 두 구획 모두 이산화탄소의 존재를 허용하여 이를 활용한다.
본 발명에 따라, 또한 하나의 구획이 보다 높은 용존 산소 수준을 필요로 하는 화합물 (예: 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄)을 포함하는 MCB에 대해 기재된 것과 유사하게, 구체적으로 제2 구획이 보다 높은 용존 이산화탄소 수준을 견딜 수 없고 선행 기술에 기재된 바와 같은 접근법이 사용될 수 없는 경우에, 이산화탄소의 저장소를 제공하기 위해 헤드스페이스가 사용될 수 있다.
특히 다른 경우에 상이한 요건을 갖는 제제를 함유하는 MCB의 하나의 구획에 함유될 때, 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 포함하는 의료 용액을 제조, 또한 특히 단독의 또는 예를 들어 추가의 미량 원소, 비타민, 또는 다량영양소, 예컨대 글루코스와 같은 다른 성분의 존재 하에 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄과 같은 그 안에 제공된 화합물의 유의한 손실 없이 기밀 및 액밀 밀봉될 수 있는 산소-불투과성 물질로부터 제조된 가요성 백 내로의 패키징 후에 멸균할 수 있다는 것이 중요한 이점이다. 예를 들어, 본 발명은, MCB의 별도의 전용 챔버 내에서 뿐만 아니라, 예를 들어, 비경구 영양 또는 비경구 영양을 위한 독립형 글루코스 용액, 또는 예를 들어, 특정 비타민 및/또는 미량 원소를 포함하는 독립형 의료 용액을 위한 다중-챔버 백의 글루코스 챔버 내에서 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄의 안정화를 가능하게 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 용액은 용액의 제조 및 가요성 용기로의 용액 충전 후 최종 가열 멸균을 거친다. 멸균은 본 발명의 의료 생성물의 가요성 백 내로의 용액의 충전 전 또는 후에 일어날 수 있으며, 여기서는 충전 및 밀봉된 가요성 용기의 최종 멸균, 구체적으로 가열 멸균이 바람직하다.
가스-필요 화합물을 함유하는 가요성 용기/다중-챔버 용기 또는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버가 상기 가스에 대해 불투과성인 것이 매우 바람직하다. 예를 들어, 가스가 산소 또는 이산화탄소인 경우, 산소 또는 이산화탄소 불투과성 물질이 사용되어야 한다. 예를 들어, 셀레늄 포함 용액을 함유하는 가요성 용기/다중-챔버 용기 또는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버는 5 cc/㎡/일 미만, 4 cc/㎡/일 미만, 3 cc/㎡/일 미만, 2 cc/㎡/일 미만, 1 cc/㎡/일 미만, 또한 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조될 수 있다.
이전에 언급된 바와 같이, 보다 낮은 가스 배리어는 보다 많은 헤드스페이스 및/또는 보다 높은 농도의 선택적 가스를 동반해야 한다. 필름 물질의 보다 높은 가스 배리어는 헤드스페이스 부피 및/또는 선택적 가스의 농도 감소를 가능하게 할 수 있다.
바람직하게는 임의의 포트가 기밀 방식으로 본 발명에 따른 헤드스페이스를 함유하는 구획 내에 부착되거나 밀봉되어야 하고/거나, 이는 이러한 포트 상에서 선택적 가스의 손실을 피하기 위한 가스 불투과성 포트여야 한다. 예를 들어, 포트 밀봉부를 통한 산소의 특정 손실은 의도된 저장-수명에 걸쳐 관련 화합물의 안정성을 보장하기 위해 예를 들어 산소의 저장소로서 사용되는 적절한 헤드스페이스로 본 발명에 따라 처리될 수 있다. 특정 실시양태에서, 셀레늄을 함유하는 용액을 포함하는 챔버는 산소 불투과성인 포트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 적어도 2개의 구획을 갖는 본 발명에 따른 가요성 용기는 선택적 가스 요건을 갖는 화합물을 포함하는 의료 용액을 함유하는 구획에 부착된 임의의 포트를 갖지 않는다.
본 발명의 멸균은 최종 가열 멸균 공정에 의해, 뿐만 아니라 최종 여과, 감마선 조사 또는 임의의 다른 멸균 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기의 용액은 충전 동안 및 가요성 백의 밀봉 전에 본질적으로 멸균 용액의 오염이 발생하지 않도록 보장하는 무균 충전 공정에 의해 가요성 용기/다중-챔버 용기 중에 충전될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 멸균되었을 수 있지만 반드시 멸균되어야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 멸균 처리가 수행되었을 수 있지만, 절대적인 멸균이 달성되고/거나 필요하지 않을 수 있다.
추가의 실시양태에서, 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 0.5 ppm 이상, 보다 바람직하게는 1.0 ppm 이상이다. 특정 실시양태에서, 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 4 ppm 이하이다. 특정 실시양태에서, 용액 중의 용존 산소 (DO)는 0.8 ppm 초과 및 2 ppm 이하이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 약 0.5, 약 0.75 또는 약 1 내지 약 2 ppm 또는 약 0.5, 약 0.75, 약 1 또는 약 2 내지 약 8 ppm 범위의 임의의 값, 예컨대 약 0.5, 약 0.75, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5 또는 약 8 ppm일 수 있다. 나타낸 범위는 명시된 끝값을 포함한다. 개시된 값의 임의의 조합을 포함하는 범위도 본 발명의 실시양태로서 고려된다.
일부 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상, 보다 바람직하게는 1.0 ppm 이상이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 Se(IV) 함유 용액 중의 용존 산소 (DO)는 본 발명의 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 적어도 0.5 ppm이다. 일부 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 용액 중의 용존 산소 (DO) 농도는 저장 수명 동안 감소될 수 있지만 0.5 ppm 초과에서 유지된다. 예를 들어, 용액의 용존 산소 (DO) 농도는 가요성 용기 내로의 용액의 충전시 및 멸균 전에 6 ppm 초과인 것이 바람직하다. 멸균 및 저장 동안, 용존 산소 (DO) 농도는 시간에 따라 감소될 수 있지만 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 초과에서 유지된다.
본 발명의 가요성 용기/다중-챔버 용기의 특정 실시양태에서, 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버의 충전, 또한 바람직하게는 밀봉시 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도는 적어도 6 ppm이다.
특정 실시양태에서, 용액을 포함하는 챔버가 완전히 산소 불투과성인 경우에도, 충전, 밀봉 및 멸균 후 및 생성물의 저장 수명 동안 의료 생성물 내에서 용액 중의 용존 산소 (DO) 농도가 감소하는 것이 가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액의 산소는, 가능하게는 느린 화학 반응, 예컨대 시간에 따른 챔버 내에서의 산화 또는 분해에 의해, 저장 수명 동안 소비될 수 있고, 따라서 산소 농도가 감소할 수 있다. 따라서, 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버 내의 본 발명에 따른 의료 용액의 충전 및 밀봉시 용존 산소 (DO) 농도는 적어도 6 ppm, 예컨대 6 ppm 내지 8 ppm의 범위인 것이 바람직하다. 충전 및 밀봉시 이러한 높은 용존 산소 (DO) 농도는, 생성물의 저장 수명 동안 용존 산소 (DO) 농도가 0.5 ppm 초과로 안정적으로 유지되도록 보장하며, 이는 챔버 내의 필름 물질을 통한 산소 소비 및/또는 손실이 발생하는 경우에도, DO 농도가 0.5 ppm 미만으로 떨어지지 않음을 의미한다.
특정 실시양태에서, 의료 생성물의 적어도 하나의 미량영양소의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기/다중-챔버 용기에서, 가요성 용기는 다음을 포함한다: 본원에 개시된 바와 같은 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물과 같은 적어도 하나의 미량영양소를 포함하는 용액 (즉, 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버 내에 밀봉됨); 및 본원에 개시된 바와 같은 산소와 같은 가스의 헤드스페이스 (즉, 가요성 용기/다중-챔버 용기의 챔버 내에 밀봉됨).
일부 실시양태에서, Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하는 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기의 밀봉된 챔버는 산소를 포함하는 가스 조성물의 헤드스페이스를 추가로 포함한다.
바람직한 실시양태에서, Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 함유하는 용액을 포함하는 가요성 용기/다중-챔버 용기 또는 그의 챔버는 산소를 포함하는 가스 조성물의 헤드스페이스를 추가로 포함하고, 밀봉된 챔버는 산소 불투과성이고, 챔버의 충전 및 바람직하게는 밀봉시 용액 중의 용존 산소 (DO)는 적어도 6 ppm이다. 이러한 실시양태에서 용액 중의 용존 산소 (DO)는 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상이거나 이렇게 유지되는 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 용존 산소 (DO)의 함량이, 이러한 용존 산소 (DO) 농도가 복잡한 기술적 장치나 용액의 조작 없이도 쉽게 확립될 수 있기 때문에, 본 발명의 의료 생성물과 관련하여 단독의, 또한 특히 다른 민감성 미량 원소와 조합된 셀레늄 함유 화합물을 안정화시키기에 적합하다는 것이 큰 이점이다.
연장된 시간에 걸쳐 의료 용액에서 안정적 유지를 위해, 예를 들어, Se(IV) 형태의 셀레늄과 같은 선택적 가스 요건을 갖는 화합물의 안정성을 추가로 개선하도록 다른 매개변수도 조정되어야 할 수 있음이 통상의 기술자에 의해 쉽게 이해될 것이다. 예를 들어, pH가 조정되어야 할 수 있고/거나 제제 중의 다른 잠재적 화합물과의 비상용성 또한 고려되어야 할 것이다.
예를 들어, Se(IV) 형태의 셀레늄, 예컨대 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄을 포함하는 용액은 추가로, 바람직하게는 약 1 내지 약 4, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 3.5, 보다 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.2의 산성 pH를 가질 수 있다. 그러나, 연장된 안정성을 위해, 용존 산소 함량이 매우 중요할 것이다. 또한, 약 0.5 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)의 존재 하에, 또한 구체적으로 또한 약 0.8 ppm 내지 약 4 ppm 용존 산소 (DO)의 존재 하에 또는 약 1 ppm 내지 약 2 ppm의 존재 하에, 약 7 내지 약 7.5 범위의 대략 중성 pH에서, 뿐만 아니라 산성 pH에서 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄이 안정적인 것이 본 발명의 용액에 있어 특별한 이점이다. 본 발명에 따른 가요성 용기/다중-챔버 용기의 용액 중의 셀레늄은 특히 또한 산성 pH, 예컨대 약 1 - 약 4, 약 1.5 - 약 3.5, 약 1.8 - 약 3.2, 약 2 - 약 3, 약 2.1 - 약 2.9, 약 2.2 - 약 2.8, 약 2.3 - 약 2.7, 약 2.4 - 약 2.6 및 약 2.5 범위의 pH 값에서 안정적이다. 나타낸 범위는 명시된 끝값을 포함한다. 개시된 끝값의 임의의 조합을 포함하는 범위도 본 발명의 실시양태로서 고려된다.
산성 pH 조건에서의 안정성은, 특히 용액이 또한 중성 pH에서 안정적이 아니고 단지 산성 조건 하에서만 안정적일 수 있는 다른 미량 원소를 포함하는 경우에 중요하다. 이는 특히 산성 pH를 갖는 용액에서 보다 안정적이라고 보고된 아이오다이드 (I)의 경우에 그러하다. 그러나, 이는 또한 미량 원소 구리 (Cu), 아연 (Zn), 철 (Fe), 망가니즈 (Mn), 크로뮴 (Cr), 플루오라이드 (F) 및 몰리브데넘 (Mo) 중 하나 이상을 포함하는 영양 용액의 경우일 수 있다.
또 다른 예로서, 예를 들어, 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄과 같은 Se(IV) 형태의 셀레늄을 포함하는 용액의 안정성은, 예를 들어 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 및 푸마르산, 또한 보다 바람직하게는 말산 형태의 유기 산과 같은 특정 산의 존재에 의해 추가로 향상될 수 있으며, 여기서 유기 산의 농도는 바람직하게는 약 100 mM 내지 약 400 mM, 바람직하게는 약 190 mM 내지 약 220 mM의 범위, 또한 보다 바람직하게는 약 200 mM이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 탄수화물 제제를 포함하는 제1 챔버; 아미노산 제제를 포함하는 제2 챔버; 지질 제제를 포함하는 제3 챔버; 및 적어도 하나의 미량영양소를 포함하는 용액; 및 가스의 헤드스페이스를 포함하는 제4 챔버를 포함하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 미량영양소의 안정화를 위한 다중-챔버 용기의 하나의 챔버 내에 선택적 용존 가스 함량을 갖는 다중-챔버 용기에 관한 것이다.
본 발명은, 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄을 포함하는 또는 이것으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 산소-불투과성 가요성 용기에 제공된 용액을 포함하며, 용액은 약 20℃ 내지 약 25℃에서 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 미량영양소의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 다중-챔버 용기 내의 멸균된 용액에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 바람직하게는 산소-불투과성 물질 (예: 2 cc/㎡/일 미만, 1 cc/㎡/일 미만, 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 임의의 물질)로부터 제조된 다중-챔버 용기 내의 용액은 셀레나이트 염, 예를 들어 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하며, 용액은 약 1 ppm 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
아셀레늄산나트륨은 화학식 Na2SeO3을 갖는 무기 화합물이다. 이 염은 무색 고체이다. 오수화물 Na2SeO3(H2O)5가 가장 통상적인 수용성 셀레늄 화합물이다. 아셀레늄산(selenous acid 또는 selenious acid)은 화학식 H2SeO3을 갖는 화학적 화합물이다. 구조적으로, 이는 보다 정확하게는 H2SeO3으로 기재된다. 이는 셀레늄의 주요 옥소산이고; 다른 것은 셀레늄산이다. 이산화셀레늄은 화학식 SeO2를 갖는 화학적 화합물이며 무색 고체이다. 이는 가장 빈번히 접하는 셀레늄 화합물 중 하나이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 미량영양소는 Se(IV) 형태의 적어도 하나의 셀레늄 화합물이고, 용존 가스는 용존 산소 (DO)이다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 셀레늄 화합물은 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 적어도 하나의 셀레늄 화합물은 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중-챔버 용기는 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 갖는다. 일부 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 헤드스페이스 셋팅은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 갖는 특정 기존 다중-챔버 용기에서 응용가능할 수 있다.
예를 들어, U.S.2009/0166363A1 (Baxter)은 적어도 제4 챔버를 갖는 다중-챔버 백 (MCB)을 개시한다 (청구항 20 참조). EP790051A1 (B.Braun)은 또한 보다 작은 챔버를 포함하는 4개의 챔버 백을 나타낸다. EP2568947A1 (B.Braun)은 한쪽 측면으로부터 충전을 위한 포트 튜브를 갖는 3개의 챔버 백을 나타낸다. U.S.8,343,128B2 (Otsuka)는 작은 챔버를 갖는 구성을 나타낸다. U.S.5,267,646A (Otsuka)는 가스 수준/존재에 대한 특정 요건을 갖는 특수 화합물 (즉, 약물, TE)을 함유할 수 있는 작은 챔버의 포함에 대한 또 다른 예를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다중-챔버 용기는 적어도 5개의 챔버를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 다중-챔버 용기는 5개의 챔버 또는 6개의 챔버를 포함한다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 하나의 챔버 (예: 제4 챔버)의 용액은 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 0.5 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 제4 챔버의 용액은 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm 용존 산소 (DO)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 제4 챔버의 용액은 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지되는 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 제4 챔버의 용액은 멸균된 용액이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "멸균된"은 멸균 공정을 거친 용액에 관한 것이다. 멸균은 특정 표면, 물체 또는 유체, 예를 들어 식품 또는 생물학적 배지에 존재하는 모든 형태의 생명체 (특히 진균, 박테리아, 바이러스, 포자, 플라스모디움(Plasmodium)과 같은 단세포 진핵 생물 등과 같은 미생물을 지칭함) 및 프리온과 같은 기타 생물학적 작용제를 없애거나, 제거하거나, 사멸시키거나, 불활성화시키는 임의의 과정을 지칭한다. 멸균은 열, 화학물질, 조사, 고압, 및 여과를 포함한 다양한 수단을 통해 달성될 수 있다. 멸균은, 이들 방법이 존재하는 모든 형태의 생명체 및 생물학적 작용제를 제거하는 것보다는 감소시킨다는 점에서 소독, 살균, 및 저온살균과 구별된다. 멸균 후, 물체는 멸균 또는 무균 상태로서 언급된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 멸균은 열에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에 따라, 멸균은 스팀을 생성하기 위한 물의 존재 하에 압력 하에 가열을 포함하며; 이 방법은 다양한 약전에 의해 권고된다. 일반적으로, 스팀 멸균은 오토클레이브에서 수행될 수 있고, 약물 생성물, 의료 장치, 플라스틱 백 및 다른 단일-사용 장비, 유리 용기, 수술용 드레싱 등에 사용될 수 있다.
다른 방법은 습열을 사용한 멸균을 포함한다. 멸균은 건식 가열을 통해 달성될 수도 있다. 이 방법을 위해서는 훨씬 더 높은 온도 (180-200℃)가 필요하다. 건식 가열은 통상적으로 유리 제품, 금속 및 기타 표면을 멸균하는 데 사용된다.
방사선에 대한 노출은 산업 전반에 걸쳐 사용되는 또 다른 멸균 방법이다. 감마선이 가장 통상적이지만, 다른 옵션은 적외선 및 자외선 및 고속 전자를 포함한다. 방사선은 전형적으로 단일-사용 구성요소/시스템의 멸균을 위해 사용되지만, 이는 패키징된 약물 생성물에 사용될 수도 있다.
가스로의 처리가 또한 멸균 대안일 수 있다. 이러한 가스는 에틸렌 옥시드, 포름알데히드, 글루타르알데히드, 프로필렌 옥시드, 과산화수소 및 이산화염소를 포함한다. 이 방법은 클린룸 스위트를 멸균하기 위해 보다 통상적으로 사용될 수 있다. 다른 공정이 특정 생성물 또는 구성요소에 적합하지 않은 경우, 여과를 통한 멸균이 유일한 옵션이다. 여과에서, 최종 약물 생성물 용액은 무균 제조 조건 하에 생성되고 크기 배제, 포획, 정전기 인력 및 기타 양식을 통해 박테리아를 제거하는 적절한 기공 크기/표면 화학으로 디자인된 필터를 통과한다.
특정 실시양태에서, 멸균시 다중-챔버 용기의 제4 챔버의 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도 (예를 들어, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스에 의해 유지됨)는 적어도 6 ppm이다.
특정 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스의 부피는 다중-챔버 용기의 제4 챔버 내의 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%이다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 부피는 다중-챔버 용기의 제4 챔버 내의 용액의 부피의 약 35% 내지 45%이다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 제4 챔버의 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스는 약 1℃ 내지 약 30℃의 온도에서 저장시 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 및 적어도 24개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시간 동안 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 안정화시킨다.
특정 실시양태에서, 다중-챔버 용기는 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장된다.
본 발명의 맥락에서, 선택적 가스, 예컨대 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스와 함께 의료 용액이 다중-챔버 용기의 하나의 밀봉된 챔버에 제공된다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스와 함께 용액은 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개 또는 적어도 6개의 챔버를 갖는 다중-챔버 용기의 하나의 챔버 내에 함유되고 밀봉된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 의료 용액 및 헤드스페이스를 포함하는 구획 주위의 밀봉부는 기밀되어야 한다. 충전 포트는 또한, 본 발명에 따른 필요한 가스가 의료 용액으로부터 손실될 수 있는 잠재적 가스 누출을 형성할 수 있다. 따라서, 기밀 포트를 사용하거나, 또는 이들이 예를 들어 의료 또는 주입 포트와 같이 나중에 필요하지 않은 경우 이들을 충전 후 제거하기 위해 주의를 기울여야 한다. 본 발명의 하나의 실시양태에 따라,
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가요성 용기" 또는 "다중-챔버 용기"는, 플라스틱 필름으로부터 제조된 백과 같은, 가요성 물질로 제조된 용기 또는 백을 지칭한다. 용어는 중합체 강성 또는 반-강성 용기를 포함하지 않는다.
본 발명의 가요성 용기 또는 백은, 제한 없이, 폴리비닐 클로라이드 (PVC), 폴리프로필렌 (PP), 폴리에틸렌 (PE), 에틸렌 비닐 알콜 (EVOH), 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET), 및 모든 가능한 열가소성 엘라스토머 공중합체, 특히 적층 물질을 포함한 투여되는 성분을 함유하기에 적합한 임의의 합성 물질을 포함하는 물질로 제조될 수 있다.
산소 불투과성 가요성 용기는 관련 기술분야에 공지되어 있고 용기 외부로의 산소 이동을 차단하는 가스 배리어 필름으로 제조된다. 투명 필름, 예컨대 폴리올레핀 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름에 산소 배리어를 제공하기 위해 다양한 기술이 개발되었다. 주요 기술은 다음과 같다: (1) 높은 배리어 물질, 일반적으로 무기 산화물 층 (예: SiOx 또는 Al2O3)으로의 코팅; (2) 내부 층은 배리어 물질, 예컨대 EVOH, 폴리아미드, 알루미늄, 할로겐화된 폴리비닐리덴, 예컨대 PVDC, 비정질 나일론 또는 결정질 나일론 또는 이들 둘의 조합, 에틸렌 비닐 알콜 공중합체 층 (EVOH)의 공중합체, 폴리올레핀 (상기 층 둘 이상의 조합 포함)으로 이루어지고, 외부 층은 구조적 중합체 (예: PE, PP 또는 PET)로 이루어진 다층 필름. 예를 들어, EVOH는 패키징에 통상적으로 사용되는 중합체 중 보고된 최저 산소 투과도 중 하나를 갖는다. 화학 구조에 의해, EVOH는 에틸렌 및 비닐 알콜 단량체 단위의 반-결정질 공중합체이다.
하나의 실시양태에서, 가요성 용기 또는 다중-챔버 용기는 5 cc/㎡/일 미만, 2 cc/㎡/일 미만, 바람직하게는 1 cc/㎡/일 미만, 또한 특히 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만 (30℃/70%RH)의 높은 산소 배리어를 갖는 물질로 제조될 수 있다.
또한 "OTR"로서 언급되는 "산소 투과율"은, 산소 가스가 필름을 통해 투과될 수 있는 정상 상태 속도이다. OTR은 1-일 기간에 주어진 면적을 투과하는 산소의 부피로서 표현되며; cc/㎡/일 (또는 24h)이 23℃의 표준 온도, 및 0% 상대 습도 (RH)에서 측정된다.
따라서, 개시내용은 또한, 이전에 언급된 가요성 필름 중 임의의 것으로부터 제조될 수 있는 비경구 또는 영양 제제를 위한 가요성 용기, 바람직하게는 다중-챔버 용기를 제공한다. 일반적으로, 통상의 기술자는 낮은 산소 또는 이산화탄소 배리어와 같은 본 발명에 따른 충분히 낮은 가스 배리어를 갖는 적절한 필름을 선택할 수 있다. 예를 들어, 용기는 하나의 또는 다중 구획 또는 챔버를 갖는 백의 형태일 수 있다. 용기, 예컨대 백은, 적어도 2개의 챔버를 포함할 수 있지만, 또한 3, 4, 5 또는 6개 또는 그 초과의 챔버, 또한 하나의 바람직한 실시양태에서는, 2 또는 3개의 챔버, 또한 또 다른 바람직한 실시양태에서는 4, 5 또는 6개의 챔버를 함유할 수 있다.
연질 백을 포함한 적합한 용기는 전형적으로 멸균, 비-발열성, 단일-사용, 및/또는 바로 사용가능한 것이다. 다중-챔버 용기는 성인, 아동 또는 신생아를 위한 비경구 영양 생성물을 담기 위해 특히 유용하며, 용기의 제1 챔버 내의 본원에 개시된 바와 같은 탄수화물 제제, 제2 챔버 내의 본원에 개시된 바와 같은 아미노산 제제, 및 제3 챔버 내의 본원에 개시된 바와 같은 지질 제제를 제공할 수 있다.
다중-챔버 용기는 미국 특허 공개 번호 2007/0092579에 개시된 바와 같은 수직 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중-챔버 용기는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 인접 챔버 또는 구획을 포함하는 백으로서 구성될 수 있다. 요망되는 경우, 다중-챔버 용기의 챔버를 분리하기 위해 취성 배리어 또는 개방성 밀봉부 (예: 박리 밀봉부 또는 취성 밀봉부)가 사용된다. 다중-챔버 용기는 또한 지질 에멀젼, 탄수화물 제제 및 아미노산 제제를 수용하기 위한 3개의 챔버를 포함할 수 있고, 예를 들어, 비타민 제제 및/또는 미량 원소 제제를 함유하는 적어도 하나의, 특정 실시양태에서는 2 또는 3개의 보다 작은 챔버를 추가로 포함할 수 있다. 하나의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 다중-챔버 용기는 본 발명에 따른 지질 에멀젼을 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 탄수화물 제제를 함유하는 제3 챔버, 비타민 제제를 함유하는 제4 챔버 및 미량 원소 제제를 함유하는 제5 챔버를 갖는다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같은 다중 챔버 용기 또는 다중 챔버 백 (MCB)은 각각의 챔버 내에 함유된 제제의 혼합 후에 그의 재구성된 내용물의 비경구 투여를 위해 디자인될 수 있다. 이러한 MCB는 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 챔버를 가질 수 있다. 상기 MCB의 챔버는 동일한 크기를 가질 수 있거나 다양한 조성물 및 부피를 수용하기 위한 상이한 크기를 가질 수 있다. 챔버는, 예를 들어, 약 1 내지 약 5 ml, 약 5 내지 약 10 ml, 약 10 내지 약 50 ml, 약 50 내지 약 100 ml, 약 100 내지 약 250 ml, 약 250 mL 내지 약 500 ml, 약 500 내지 약 1000 ml, 약 1000 내지 약 1500 ml의 부피를 함유하도록 디자인될 수 있다. MCB는 서로 인접하여 위치하는 챔버를 갖도록 디자인될 수 있다. 챔버는 다양한 형상을 가질 수 있다. 챔버는 서로에 대해 수평으로 및/또는 수직으로 배향될 수 있다. 특정 작은 챔버가 또 다른 보다 큰 챔버 내에 위치하도록 디자인될 수 있으며, 여기서, 예를 들어, 또 다른 보다 큰 챔버 내에 위치하는 작은 챔버는 상기 작은 챔버의 적어도 하나의 연부를 주변의 보다 큰 챔버의 용접 이음매 사이에 용접함으로써 상기 보다 큰 챔버 내에 수용되고 고정될 수 있다.
다중-챔버 용기의 개방성 밀봉부는 제제가 별도로 저장되고 투여 직전에 혼합/재구성되는 것을 허용함으로써 연장된 기간 동안 혼합물로서 저장되지 않아야 하는 제제의 단일 용기 내 저장을 가능하게 한다. 밀봉부의 개방은 챔버 사이의 소통 및 각각의 챔버의 내용물의 혼합을 가능하게 한다. 다중-챔버 용기의 외부 밀봉부는 챔버 사이의 보다 약한 박리 밀봉부 또는 취성 밀봉부를 개방하기 위해 공급되는 유압 하에 개방되지 않는 강한 밀봉부이다. 일부 실시양태에서, 다중-챔버 용기의 개방성 밀봉부는 다중-챔버 용기의 선택된 챔버만의 혼합 또는 재구성, 예를 들어 요망되는 경우 지질 에멀젼과 비타민 챔버 및 아미노산 챔버의 혼합을 허용하도록 디자인될 수 있다.
다중-챔버 용기에는, 구성성분 유체가 요망되는 순서로 혼합되도록, 박리 밀봉부를 개방하는 요망되는 순서를 설명하는 지시가 제공될 수 있다. 2개 이상의 박리 밀봉부의 개봉 강도는 요망되는 순서로 밀봉부의 개방을 촉진하기 위해 다양할 수 있다. 예를 들어, 첫 번째로 개방되는 박리 밀봉부의 개방 강도는 두 번째로 개방되는 박리 밀봉부를 개방하기 위해 필요한 개방 강도의 1/3 내지 1/2일 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중-챔버 용기는 적어도 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버, 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버, 및 임의로 지질 제제를 함유하는 제3 챔버를 포함하고, 임의로 적어도 제1, 제2 및/또는 제3 챔버 내의 전해질 및/또는 비타민을 포함한다. 구체적 실시양태에 따라, 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및/또는 이산화셀레늄을 포함하는 적어도 하나의 챔버는 주변 공기 또는 산소의 헤드스페이스를 추가로 포함한다.
탄수화물 제제는, 전형적으로 글루코스 형태의, 칼로리의 공급을 제공한다. 특히, 탄수화물 제제는 비경구 영양을 받는 환자에서 관찰된 고혈당증과 같은 부작용을 피하기에 충분한 양의 탄수화물을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 본원에 기재된 본 발명의 보다 많은 예시를 위해 제공되는 본 발명의 측면의 바람직한 실시양태를 대표하도록 의도된다.
실시예 1: 산소 반투과성 및 산소 불투과성 배리어 필름으로 수행된 시험
산소 반투과성-필름 및 산소 불투과성 필름의 2개의 상이한 필름으로 시험을 수행하였다.
반투과성 필름은 PP|타이(Tie)|PA|타이|PP/SEBS/LLDPE 구조를 갖는 공압출 필름이다. 여기서, PP는 폴리프로필렌을 지칭하고, PA는 폴리아미드를 지칭하고, SEBS는 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 블록 공중합체를 지칭하고, LLDPE는 선형 저밀도 폴리에틸렌을 지칭한다. "타이"는, 다층 필름의 주요 층 사이의 접착력을 개선하기 위해 사용되는, 기능성 반응성 기를 갖거나 갖지 않으며 전형적으로 극성 및 비극성 반복 단위의 폴리에틸렌 공중합체인 특수 접착 중합체 또는 "타이 수지"를 지칭한다. 필름의 산소 배리어는 폴리아미드 층 (~50 cc/㎡/일)에 의해 제공된다. 상응하는 필름이, 예를 들어, U.S.2010/0247935A1에 기재되었다. 반투과성 필름은 일부 산소가 통과될 수 있게 한다.
산소-불투과성 필름은 산소 배리어를 제공하도록 배리어 층으로 코팅된 산화규소의 기상 증착으로 폴리에스테르에 적층된 공압출 폴리올레핀계 물질로부터 제조되며, 즉 이 특정 PET-SiOx에 의해 제공되는 산소 배리어는 <0.5 cc/㎡/일이다. 도 1 및 2 (도 2a 및 2b)에 기재된 시험에서, 1dd/25 ml의 아셀레늄산나트륨이 3.0±0.2의 pH에서 존재하였다. 100 mM 말산은 하나의 포트-튜브를 갖는 50 ml 모노-백에도 존재하였으며, 여기서 백은 상기에 기재된 바와 같은 반투과성 또는 산소-불투과성 물질로 제조되었다.
혼합 후, 각각의 용액을 질소로 플러싱하여 0.5 ppm 미만의 용존 산소 (DO)에 도달하였다. 10 ml 주변 공기의 헤드스페이스가 50 ml 백에 남아 있었다. 충전 후 산소를 포화 (약 8 ppm, 도 1 참조)에 도달시켰다. 각각의 용기를 밀봉하고 산소 흡수제가 첨가된 산소 불투과성 알루미늄 오버파우치 내에 랩핑하였다. 이어서 각각의 용기를 습열 멸균 처리하였다.
하기 결과가 관찰되었다: EU-2S 배치 (반투과성) 내의 셀레나이트는 약 5개월 후에 80% 미만의 회수율로 떨어진 것으로 나타났다 (도 2a). 외부 파우치 상에 존재하는 산소 흡수제 및 산소가 통과될 수 있게 하는 반투과성 1차 필름의 존재로 인해 산소가 용액으로부터 빠져나온다고 결론낼 수 있다. EU2-F 백 (산소-불투과성)에서, 이는 산소 배리어 필름으로 인해 발생하지 않았다 (도 2b). 셀레나이트는 80%의 임계값 초과의 회수율로 유지되고 남아 있었다. 따라서, 산소 배리어 필름은 셀레나이트 함유 용액의 안정성을 보장하기 위해 유리하다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 용존 산소 (DO)는 두 경우 모두에 포화로부터 약 3개월 내에 본질적으로 0 ppm의 용존 산소 (DO)로 빠르게 떨어졌지만, 산소 흡수제의 영향으로 인해 EU2S 반투과성 상황에서 훨씬 더 빨랐다. 그 후, 용존 산소 (DO)는 두 샘플 모두에서 본질적으로 0 ppm이었다.
따라서, 산소 배리어 필름이 사용되는 경우에도 용존 산소 (DO)는 감소하였다. 다른 성분 (미량 원소, 말산)을 포함한 용액 중의 성분은 용존 산소 (DO)가 필름을 통해 투과함으로써 더 이상 손실되지 않았음에도 불구하고 용존 산소 (DO)를 소비한 것으로 나타났다. 말산의 존재 하에 이는 더욱 두드러졌다. 이론에 얽매이고자 하지 않고, 용액에서의 산화환원 전위가 산소의 소비 (산소와의 반응)를 선호하는 것으로 가정된다. 그러나, 용존 산소 (DO)가 0.5 ppm 초과로 유지된다면, 5개월에 걸쳐 80% 초과의 비율로 셀레나이트가 회수될 수 있다. 이는 충전시 6 ppm 초과, 바람직하게는 6-8 ppm (본질적으로 포화까지)의 용존 산소 (DO)를 가짐으로써 달성되었다.
실시예 2: 헤드스페이스의 관련성
본 실시예에서, 물은 산소로 포화되었다. 사용된 용액 부피는 15 ml였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 헤드스페이스가 없으면, 산소 불투과성 필름이 사용된 경우에도, 용존 산소 (DO)가 0.5 ppm의 임계값 미만으로 빠르게 떨어진 것으로 나타났다 (헤드스페이스가 포함된 상기 셋업과 대조적으로).
따라서, 주변 공기로 충전된 헤드스페이스가 용기로부터 손실된 산소를 대체하는 특정 "산소 스톡"을 제공함을 알 수 있다. 헤드스페이스로부터의 산소는 평형에 도달할 때까지 용액 중에서 서서히 용해된다. 따라서, 용존 산소 (DO)는 헤드스페이스가 존재하는 경우 시간에 따라 0.5 ppm 초과로 유지될 수 있다. 헤드스페이스가 없으면 (채워진 회색 원), 셀레나이트는 시간에 따른 용존 산소 (DO) 손실로 인해 안정화될 수 없다.
포트 튜브는, 이것이 필름 층 사이에서 밀봉되어야 하고 밀봉부의 이 부분은 완전히 산소 기밀로 만드는 것이 어렵기 때문에, 용존 산소 (DO) 손실에 기여할 수 있는 또 다른 측면이다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 셋팅에서 사용되는 포트 튜브의 산소 기밀성을 개선하거나, 또는 가능한 경우, 포트 튜브를 완전히 제거하는 것이 유리하다. 도 3에서, 헤드스페이스가 없고 포트 튜브가 없으면 (개방 흑색 원), 포트 튜브가 존재하는 것 (폐쇄 회색 원)에 비해 용존 산소 (DO)가 시간에 따라 더 높고, 5 ml의 헤드스페이스는, 예를 들어, 포트 튜브 상의 손실을 완전히 보상할 수 없음 (개방 흑색 삼각형)이 명백해졌다. 바람직하게는, 가능한 경우, 산소 배리어 백 내의 셀레나이트 포함 용액의 안정화를 위해, 헤드스페이스가 존재하고 포트 튜브가 존재하지 않는다. 이러한 셋팅에서, 용존 산소 (DO)는 기본적으로 유지될 수 있다 (채워진 회색 삼각형).
도 4는 헤드스페이스의 부피에 중점을 둔다. 상기에서 알 수 있고 논의된 바와 같이, 충전시 용액 중에 존재하는 산소가 용액 중에 존재하는 성분에 의해 소비되는 (DO는 용액에서 산화환원 반응에 의해 소비됨, 개방 흑색 원, 파선 참조) 또는 용기로부터 달리 손실되는 조성물에서 필요한 DO 수준을 유지하기 위해서는 헤드스페이스가 필요하다. 25 ml 용기/챔버 부피 또는 15 ml 용액 당 2 ml 헤드스페이스도 완전히 충분하지 않다 (흑색 삼각형). 6 ml 헤드스페이스에서는, 포트 튜브가 존재하는 경우 (회색 정사각형, 실선)에도 0.5 ppm의 임계값이 대략 충족될 수 있고, 포트 튜브가 부재하는 경우 (회색 정사각형, 파선) 완전히 충분하다. 최선의 결과는, 포트 튜브가 존재하는 경우에도 (채워진 회색 원, 파선), 챔버/용기의 15 ml 용액 당 10 ml의 헤드스페이스로 얻어진다 (채워진 회색 원, 실선).
이들 결과는, 헤드스페이스가 가스-필요 조성물을 위한 저장소로서, 또한 특히 다중-챔버 백 (MCB) 내의 상이한 가스 수준을 포함하는, 즉, 낮은 산소 필요 챔버 및 제제와 조합된 셋팅에서 사용될 수 있음을 보여준다.
실시예 3: 내용물 액체(들)의 최적 안정성을 보장하기 위해 선택적 용존 가스 함량을 가져야 하는 액체 매질로 충전된 가요성 다중-챔버 용기.
분리된 용액을 저장하고 유지하기 위한, 중합체 필름으로부터 제조된 가요성 다중-챔버 용기는 특히 의료 분야, 또한 보다 특히 비경구 영양에서 널리 사용된다.
대부분의 경우, 이들 용기는 낮은 또는 중간 가스 배리어 특성을 갖는 중합체 필름으로부터 제조된다. 많은 영양 또는 약물 생성물에 대한 비경구 영양 (PN) 생성물의 경우, 관심 가스는 주로 산소이다. 안정성의 이유로, 용액 중 하나가 산소로부터 보호되어야 하는 경우, 모든 용액이 통상적으로 산소 함량이 낮게 되도록 제조될 것이다. 단지 민감성 용액이 산소가 낮게 되도록 제조되는 경우에도, 시스템은 챔버 내에서 선택적 가스 함량을 가질 가능성 없이 상이한 챔버 사이의 평형으로 빠르게 이동하고 있다.
추가로, 비경구 영양 시스템은 통상적으로 불활성 가스로 플러싱된 또는 산소 흡수제 사셰를 함유하는 2차 오버랩 내에 패키징되며, 이들 둘 다 챔버와 오버랩 환형 공간 사이의 평형을 향한 빠른 이동에 있어 중요한 역할을 한다.
본 발명은, 특히 높은 배리어 중합체 필름 물질의 사용, 낮은 배리어 특성을 갖는 임의의 잠재적 성분의 제거 및 시스템에 대한 가스 헤드스페이스의 첨가가 장기간 저장에 걸쳐 챔버에서 선택적 용존 가스 함량을 유지하는 것을 가능하게 하는 방식을 기재한다.
본 발명 기록은 산소로부터 보호되어야 하는 영양소 (예: 아미노산, 지질, 비타민)를 함유하는 챔버 및 셀레나이트 염 형태의 셀레늄의 안정성을 위해 최소의 산소를 함유하여야 하는 단독의 또는 다른 비-산소 민감성 성분과 혼합된 미량 원소를 함유하는 챔버를 갖는 PN 다중-구획 용기를 기재한다.
본 발명의 목적상, 용기 제조에 사용되는 플라스틱 필름 물질은 뛰어난 가스 배리어 특성을 가져야 한다. 비경구 영양의 경우, 관심 가스는 산소이다. 이러한 특정 목적상, 산소의 투과도는 바람직하게는 0.5 cc/㎡/일 미만 (30℃/70%RH)이어야 한다. 이는 에틸렌 비닐 알콜 공중합체 (EVOH)의 층을 함유하는 공압출 필름으로 달성가능하다. 그러나, PN 생성물은 통상적으로 습열 멸균되고, EVOH 물질은 습열 멸균에 따라 그의 배리어를 부분적으로 손실하고 있다. 따라서 이 물질은 적합하지 않다.
바람직한 선택은, 산화규소 또는 산화알루미늄의 기상 증착으로 기판 중합체 층을 혼입하는 것인 적층 구조의 사용이다. 추가의 배리어 코팅 층이 때때로 보다 우수한 성능을 위해 첨가된다.
도 5-9에 나타낸 바와 같은 실험에서는, TOPPAN으로부터의 물질 GL-RD로 적층된 구조가 사용되었다. 이 특정 필름으로 3-챔버 용기를 제조하였다. 하나의 챔버의 크기를 대략 25 mL와 맞도록 밀봉에 의해 감소시켰다.
제1 실험에서, 도 5의 챔버 A 및 B를 1 ppm 미만의 용존 산소 농도를 갖는 각각 200 mL 및 300 mL 물로 충전시켰다. 도 5의 챔버 C를 주변 공기 (용존 산소 약 8 ppm)에서 25 mL 물로 충전시켰다.
충전 후, 튜브를 플러깅하고, 백을 스팀 멸균하고, 산소 흡수제 샤셰로 오버랩핑하고, 이어서 40℃에서 저장하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 40℃에서 17일 후, 작은 챔버 내의 용존 산소 농도는 여전히 매우 높지만 (약 8 ppm), 48일 후, 이는 1 ppm 미만으로 떨어졌다.
제2 실험에서는, 5 mL의 공기 헤드스페이스를 도 5의 챔버 C에 첨가하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 용존 산소의 강하는 더 느리지만 이는 40℃에서 3개월 저장 후 2 ppm과 3 ppm 사이의 매우 상당한 값을 유지한다.
도 5에 나타낸 용기는 구획 당 적어도 하나의 충전 포트 튜브로 밀봉되어 있다. 이들 충전 포트 튜브는 공압출에 의해 제조된다. 이러한 튜브를 이들이 높은 산소 배리어를 제공하도록 디자인하는 것은 용이하지 않다. 상기에 논의된 바와 같이, EVOH 중합체의 층의 사용은 이 중합체가 습열 멸균 동안 그의 배리어 특성을 손실하고 있기 때문에 좋은 선택이 아니다. PVDC 층의 첨가는 지속성의 이유로 바람직하지 않다. 나일론의 사용은 배리어를 단지 중간 정도로 개선할 것이다.
현재의 튜브 제제는 임의의 특정 배리어 특성을 나타내지 않고 있고, 따라서 작은 구획에서의 용존 산소의 강하는 충전 튜브 벽을 향한 산소의 투과로부터 기인한다고 가정된다.
도 8은, 도 5의 것과 유사하지만 챔버 C로부터 임의의 충전 튜브를 단리하기 위해 밀봉부가 첨가된, 또 다른 예시적 다중-챔버 용기를 나타내는 그림이다.
제3 실험은 25 mL의 물 및 5 mL의 추가의 공기 헤드스페이스로 충전된 도 8의 다중-챔버 용기의 챔버 C로, 또한 챔버 C로부터 튜브를 단리하기 위해 밀봉부를 첨가하여 수행하였다.
도 9는, 40℃에서 3개월 저장 후 용존 산소의 수준이 여전히 약 8 ppm이고, 40℃에서 6개월 동안 저장 후에는 약 6 ppm인, 이 제3 실험의 결과를 보여준다.
상기 결과는, 다른 챔버 및 오버랩 환형 공간 내의 낮은 용존 산소에도 불구하고, 특히 높은 배리어 중합체 필름 물질의 사용, 낮은 배리어 특성을 갖는 구성요소 (충전 튜브)의 제거 및 시스템에 대한 가스 헤드스페이스의 추가가, 장기간 저장에 걸쳐 하나의 챔버 내에서 높은 용존 산소 함량을 선택적으로 유지하는 것을 가능하게 함을 보여주고 있다.
예시와 같이 3-챔버 백이 상기에서 사용되지만, 본 발명은, 미량 원소 또는 적어도 셀레나이트 형태의 셀레늄은 산소 환경 내의 덱스트로스 챔버에 있는 반면 아미노산은 산소-무함유 환경 내의 그의 챔버에서 유지되는, 임의의 다중-챔버 용기 또는 백, 예컨대 5-챔버 백, 6-챔버 백, 4-챔버 백 또는 2-챔버 백 "아미노산 / 덱스트로스"에 대해서도 사용될 수 있다.
대안적으로, 특정 배리어 특성을 갖지 않는 1차 필름이 사용될 수 있지만, 그에 따라 상이한 용존 산소 함량을 갖는 챔버는 보호되어야 한다. 널리 공지된 진행 방식은 이 특정 챔버를 가스 전달로부터 보호하는 박리가능한 호일 스트립에 의해 그 챔버를 덮는 것이다.
이 기술은 수분으로부터 고체 약물을 함유하는 구획을 보호하기 위해 2-챔버 백 "고체 / 희석제"에서 사용된다 (예: 비브라운(BBraun)으로부터의 듀플렉스(Duplex) 용기). 그러나, 이 공정은, 특히 습열 멸균을 견뎌야 하는 생성물의 경우, 기술적으로 보다 복잡하다.
실시예 5: 6개월 가속화 연구
도 10은, 상당한 수준의 산소로 유지되어야 하는 매우 높은 배리어 1차 필름, 공기의 작은 헤드스페이스 (5 ml) 및 포트 튜브의 제거 (밀봉 & 절단 공정)를 갖는 미량 원소 챔버 내의 용존 산소 수준을 보여준다. 도 10의 실행 5에서 나타난 바와 같이, 용존 산소 수준은 40℃에서 6개월 저장 후 5 ppm 초과로 유지된다.
비교로서, 도 11은 낮은 용존 산소 매질로 충전된 챔버 내의 낮은 수준의 용존 산소의 안정성을 나타낸다. 도 11의 실행 5에서 나타난 바와 같이, 멸균 전의 것과 유사한 수준의 용존 산소가 40℃에서 6개월 저장 후에 유지된다.
표 II는 TE 챔버 내의 용존 O2 (ppm)를 나타내고, 표 III은 AA 챔버 내의 용존 O2 (ppm)를 나타낸다. 구체적으로, 표 II는 미량 원소 챔버 내의 DO의 전개를 나타내고, 표 III은 아미노산 챔버 내의 DO의 전개를 나타내어, 접근법이 상이한 산소 요건을 갖는 MCB 및 챔버 내에서 사용될 수 있음을 보여준다. AA 챔버 내에서, 챔버 및 용액은 일반적으로 산소 함량을 낮추기 위해 질소로 플러싱되기 때문에, 충전시 DO 함량이 낮다. 고도로 산소 불투과성인 필름이 사용되는 경우, 필름으로 통과시키고 오버파우치 내에 배치된 산소 흡수제/스캐빈저에 의해 포획되도록 함으로써 예를 들어 AA 챔버로부터 보다 적은 산소가 제거될 수 있기 때문에 이것이 수행되어야 한다. TE 챔버에서는, 산소 함량이 약 8 ppm으로 증가하고 산소 (예: 주변 공기)를 갖는 헤드스페이스 저장소가 이용가능하게 되자마자 비교적 높게 유지된다.
표
II:
TE 챔버 내의 용존 O
2
(ppm)
표
III:
AA 챔버 내의 용존 O
2
(ppm)
실시예 6: 셀레나이트의 안정성에 대한 다양한 인자의 평가
셀레나이트의 안정성에 대한 5가지 인자의 영향을 평가하기 위해 전체 인자 실험 설계 (DoE)를 개발하였다:
용기 물질: 셀레나이트와 플라스틱 백 물질 사이의 상호작용은 이전에 강조되었다. 이 인자를 평가하기 위해 중성 (가스 불투과성) 물질, 즉 유리병을 플라스틱 백에 대한 비교로서 사용하였다.
용액의 pH: 이전의 모든 연구는 Fe의 안정성을 보장하기 위해 pH<3.5에서 수행되었다. 셀레나이트를 MilliQ 물로 단순 희석하여 얻은 네이티브 pH >7과의 비교로 이 매개변수의 영향을 평가할 수 있었다.
멸균: 샘플에 대해 수행된 최종 가열 멸균은 열 노출에 의해 분해 화학 반응을 개시할 수 있다. 멸균되지 않은 VS 멸균된 샘플을 셀레나이트 안정성에 대하여 비교하여 이 공정 단계의 영향을 평가하였다.
저장 온도: 가속화된 안정성 연구는 전통적으로 40℃에서 수행된다. 그러나, 셀레나이트는 이에 대해 민감성일 수 있고, 5℃에서 저장된 샘플과의 비교를 수행하였다.
용존 산소 함량: 산소는 대부분의 경우 다량 및 미량영양소 (특히 비타민)에 해로운 많은 산화환원 반응에 관여된다. 셀레나이트 안정성에 대한 이 매개변수의 영향을 평가하기 위해, 셀레나이트의 용액을 산소 (약 8 ppm에서의 포화까지) 또는 질소 (DO < 0.5 ppm)로 플러싱하였다.
인자의 모든 조합을 생성하고 6개월 동안 적절한 조건 하에 저장하였다. 이어서 이들을 여러 시험에 적용하여 여러 반응에 대한 각각의 인자의 영향을 평가하였다.
상기에 나열된 인자의 영향을 평가하기 위해 하기 판독을 수행하였다:
셀레늄의 분해를 평가하기 위한 Se 검정.
침전물, 입자 또는 변색을 검출하기 위한 샘플의 시각적 검사.
6개월 저장 후 샘플 pH의 진행을 평가하기 위한 측정.
6개월 저장 후 용존 산소의 진행을 평가하기 위한 용존 산소 측정.
셀레나이트가 상이한 Se 산화환원에 관여할 때의 산화환원 전위 측정은 용액의 산화환원 전위에 대한 정보를 커플링하여 이 원소의 안정성을 이해하도록 도울 수 있다.
연구된 거의 모든 반응에 대하여, 동일한 그룹의 샘플은 이들 중 나머지와 상이한 거동을 나타내었다. 관찰이 하기 표 IV에 상술되어 있다.
표 IV: 질소로 플러싱되고 플라스틱 백 내에 저장된 샘플 대 다른 샘플 (즉, 산소로 플러싱된 모든 샘플 + 질소로 플러싱되고 유리병 내에 저장된 샘플)에 대한 상이한 판독 시각적 검사, pH, 용존 산소, 델타 산화환원 전위 및 Se 검정의 평가
이들 관찰로, 질소로 플러싱되고 산소-투과성 플라스틱 백 내에 저장된 샘플에서 관찰된 셀레늄의 분해는 아마도 황산 가스와 유사한 악취를 나타내는 것으로 공지된 Se의 휘발성 형태인 H2Se/HSe-에서 셀레나이트 SeO3의 환원에 기인한다는 결론을 내릴 수 있다. 도 12에 나타낸 pH/산화환원 다이어그램은 산소를 전체적으로 갖지 않는 매질 중의 이들 휘발성 종에서의 SeO3의 변환을 나타낸다.
실시예 7: 셀레늄 안정성에 대한 DO의 영향
산소의 영향은 셀레나이트의 안정성에 있어 매우 중요한 것으로 보인다. 실로, 초기에 질소로 플러싱되고 유리병 내에 저장된 용액으로 침투하는 소량의 산소는 환원 반응을 확실히 차단하고 SeO3의 안정성 유지를 가능하게 하였다. 이 가설을 확인하기 위해, Se 검정 결과와 log(용존 산소 결과) 사이의 회귀 시험을 수행하였다. 멸균 및 고온에서의 저장이 둘 다 Se 분해를 증가시키는 것으로 보임에 따라, 40℃에서 저장된 멸균 샘플만 고려되었다. 실로, 대부분의 반응 동역학은 열에 의해 가속화되며, 이는 멸균되지 않고 5℃에서 6개월 동안 유지된 샘플은 멸균되고 40℃에서 저장된 샘플만큼 중요한 분해를 나타내지 않음을 설명한다.
도 13에 나타낸 핏팅 라인 플롯은 Se 투여량과 log 산소 함량 사이의 80% 핏을 보여준다. +/-5% 분석 가변성 및 이 회귀 시험에 사용된 소수의 샘플을 고려하면 이는 상당히 대표적인 것으로 간주될 수 있다. 용존 산소 함량은 셀레늄의 안정성에 가장 영향을 미치는 매개변수 및 CQA (중요 품질 속성)이다. 도에 나타낸 바와 같이, 약 0.5 ppm의 낮은 산소량은 용액 중의 셀레나이트의 안정성을 보장하기에 충분할 수 있으며, 포화는 필요하지 않다.
산소의 존재는 셀레나이트 안정성을 촉진한다. 비교를 위해, 다른 미량 원소 (즉, Zn, Cu, Cr, Mo, Mn, Fe, I, F & Se)의 혼합물의 안정성을 200 mM의 말산으로 (아이오다이드 안정성 보장을 위해) pH 2.2에서 평가하고, 유리병 내에 저장하였다 (그에 따라 약 3 ppm의 용존 산소를 함유함). 용액을 가열 멸균하고, 40℃ 또는 5℃에서 6개월 저장하였다 (각각 T6M 40℃ 및 T6M 5℃). 두 온도에서 6개월 후 각각의 미량 원소의 회수된 농도를 표 V에 요약하였다.
표 V.
각각의 TE의 초기 (이론적) 농도 및 5℃ 또는 40℃에서 6개월 후 회수된 농도 및 회수된 TE의 상응하는 백분율을 나타냄.
모든 TE에서, 두 온도 모두에서 회수율은 약 80-90%이다. 과도한 희석은 이것이 예상 회수율보다 더 낮은 것을 설명할 수 있지만, 5℃ 샘플은 안정적임이 공지되어 있기 때문에 이는 참조로서 간주될 수 있다. 두 샘플의 비교는, TE 중 어느 것도 40℃에서 6개월 저장 후 유의하게 분해되지 않았음을 보여준다. 이는 셀레나이트가 수 ppm의 용존 산소의 존재 하에 안정적이라는 가설을 확인시켜준다. 이러한 산소의 존재는 다른 TE의 안정성에 해롭지 않다.
산소 도입은 제조에 문제가 되지 않는다는 것이 증명될 수 있다. 예를 들어, 지금까지 수행되었던 바와 같이 용액을 질소로 플러싱하는 대신에, 이를 주변 공기 하에 유지함으로써 충분한 양의 산소를 용액 중에 용해시킬 수 있다. 그러나, 용존 산소 함량을 재현가능하게 조정하기 위해, 용액을 질소로 플러싱한 후 정의된 시간 및 양으로 산소 함유 가스로 플러싱할 수도 있다. 산소 함량은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 공정 중 제어로서 임의의 시간에 모니터링될 수 있다. 충전, 멸균 및 저장 단계 동안, 산소 불투과성인 백 물질을 사용함으로써 용존 산소가 용액 중에서 유지될 수 있다. 이러한 물질은 임의의 산소가 백으로 진입되거나 백 외부로 제거되는 것을 허용하지 않는다 (산소 흡수제와 접촉시에도). 이러한 방식으로 생성물의 저장 수명에 걸쳐 산소가 TE 용액 내에 갇혀서 유지되고 Se 분해를 방지한다.
Claims (39)
- (a) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 용액; 및
(b) 가스의 헤드스페이스
를 포함하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 화합물의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 가요성 용기. - 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 높은 수준의 산소를 필요로 하는 화합물이고, 선택적 용존 가스가 산소인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 높은 수준의 이산화탄소를 필요로 하는 화합물이고, 선택적 용존 가스가 이산화탄소인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물이 위치하는 적어도 하나의 챔버를 포함하는 다중-챔버 백인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 헤드스페이스의 부피가 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 헤드스페이스의 부피가 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 35% 내지 약 45%인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 최종적으로 가열-멸균된 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화합물이 Se(IV) 형태의 셀레늄 화합물인 가요성 용기.
- 제8항에 있어서, 적어도 하나의 셀레늄 화합물이 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산칼륨, 아셀레늄산리튬, 아셀레늄산칼슘, 아셀레늄산마그네슘, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 가요성 용기.
- 제2항에 있어서, 용액이 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 가요성 용기.
- 제2항에 있어서, 용액이 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 가요성 용기.
- 제2항에 있어서, 용액이 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 가요성 용기.
- 제9항에 있어서, 멸균시 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도가 적어도 6 ppm인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 가스의 헤드스페이스가 약 1℃ 내지 약 30℃의 온도에서 저장시 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 및 적어도 24개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시간 동안 적어도 하나의 화합물을 안정화시키는 것인 가요성 용기.
- 제14항에 있어서, 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장되는 가요성 용기.
- 제8항에 있어서, 용액이 약 1 내지 약 4, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.2 범위의 산성 pH 값을 갖는 것인 가요성 용기.
- 제4항에 있어서, 다중-챔버 용기가 적어도 2개의 챔버를 포함하는 것인 가요성 용기.
- 제4항에 있어서, 다중-챔버 용기가 2-챔버 용기, 3-챔버 용기, 4-챔버 용기, 5-챔버 용기, 6-챔버 용기, 7-챔버 용기, 및 8-챔버 용기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 가요성 용기.
- 제4항에 있어서, 다중-챔버 용기가 다음을 포함하는 것인 가요성 용기:
(a) 탄수화물 제제를 함유하는 제1 챔버;
(b) 아미노산 제제를 함유하는 제2 챔버;
(c) 지질 제제를 함유하는 제3 챔버; 및
(d) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물을 포함하는 용액을 함유하는 제4 챔버. - 제19항에 있어서, 제4 챔버 내에 함유된 용액이 적어도 하나의 셀레늄 화합물을 포함하고, 헤드스페이스가 주변 공기, 산소 풍부화된 주변 공기, 또는 산소로 충전된 것인 가요성 용기.
- 제1항에 있어서, 5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된 가요성 용기.
- 제4항에 있어서, 선택적 용존 가스 요건을 갖는 화합물이 위치한 챔버가 포트 튜브를 포함하지 않는 것인 가요성 용기.
- (a) 탄수화물 제제, 아미노산 제제 또는 지질 제제를 포함하는 제1 챔버;
(b) 선택적 용존 가스 요건을 갖는 적어도 하나의 미량영양소를 포함하는 용액; 및 가스의 헤드스페이스를 포함하는 제2 챔버
를 포함하는, 의료 생성물의 적어도 하나의 미량영양소의 안정화를 위한 선택적 용존 가스 함량을 갖는 다중-챔버 용기. - 제23항에 있어서, 적어도 하나의 미량영양소가 적어도 하나의 미량영양소 화합물이 Se(IV) 형태의 셀레늄이고, 용존 가스가 용존 산소 (DO)인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 적어도 5개의 챔버를 포함하는 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 적어도 하나의 셀레늄 화합물이 아셀레늄산나트륨, 아셀레늄산 및 이산화셀레늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 적어도 하나의 셀레늄 화합물이 아셀레늄산나트륨 또는 이산화셀레늄인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 제2 챔버의 용액이 의료 생성물의 저장 수명 전반에 걸쳐 0.5 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 제2 챔버의 용액이 약 0.5 ppm 내지 약 8 ppm의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 제2 챔버의 용액이 1 ppm 이상의 용존 산소 (DO)를 포함하는 것인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 용기가 최종적으로 가열-멸균된 것인 다중-챔버 용기.
- 제32항에 있어서, 멸균시 용액 중의 용존 산소 (DO)의 농도가 적어도 6 ppm인 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 헤드스페이스의 부피가 다중-챔버 용기 내의 용액의 부피의 약 5% 내지 약 100%인, 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 산소의 헤드스페이스의 부피가 가요성 용기 내의 용액의 부피의 약 35% 내지 45%인, 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 가스의 헤드스페이스가 약 1℃ 내지 약 30℃의 온도에서 저장시 적어도 3개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 및 적어도 24개월로 이루어진 군으로부터 선택된 시간 동안 적어도 하나의 미량영양소를 안정화시키는 것인 다중-챔버 용기.
- 제36항에 있어서, 약 18℃ 내지 약 25℃의 온도에서 저장되는 다중-챔버 용기.
- 제23항에 있어서, 0.5 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된 다중-챔버 용기.
- 제21항에 있어서, 2 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된 가요성 용기.
- 제21항에 있어서, 1 cc/㎡/일 미만의 산소 배리어를 갖는 물질로 제조된 가요성 용기.
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