KR20240006581A - 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방 및 치료 - Google Patents
화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방 및 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 메테오린(Meteorin) 및 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방 및/또는 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 화학요법제 치료의 결과로 발생하는 신경병성 통증은 환자에게 메테오린을 투여함으로써 치료될 수 있다. 메테오린은 또한 화학요법 치료로 인해 발생하는 신경병성 통증을 예방하기 위한 예방적 치료에도 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 메테오린(Meteorin) 및 화학요법-유도된 신경병성 통증(neuropathic pain)의 예방 및/또는 치료에 대한 이의 용도에 관한 것이다.
암은 전 세계적으로 사망의 주요 원인 중 하나이며, 신규의 화학요법 전략을 구현하려는 막대한 노력에도 불구하고 이러한 질병은 매년 수백만 건의 새로운 사례가 보고되는 주요 건강 문제로 남아 있다.
화학요법을 이용한 치료는 암 생존율을 향상시키지만 종종 심각한 부작용을 초래하여 암 환자의 삶의 질을 크게 저하시킨다.
백금계 작용제(agent)인 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) 등 중요한 항암제는 말초신경계에 신경독성을 유발하여 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia) 및 자발성 통증(spontaneous pain) 등의 증상을 동반하는 신경병성 통증을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 화학요법-유도된 신경병성 통증(CINP)은 화학요법의 가장 심각한 부작용 중 하나이다. CINP는 치료 중단 후에도 수년 동안 지속될 수 있는 부작용으로 환자에게 장기적인 불편함을 유발하여 암 생존자의 삶의 질을 저하시킨다. 따라서 화학요법-유도된 신경병증 및 통증은 항암제의 가장 빈번한 비-혈액학적 용량-제한 부작용이다. 용량이 너무 높으면 복용하는 사람이 부작용을 견딜 수 없는 반면, 용량이 낮으면 근본적인 암/질병에 대한 치료가 효과적이지 않게 된다. 결과적으로, 다수 항암제의 효능은 대부분의 환자에게 부작용이 허용되는 용량(dose)에서 차선책이다. 따라서, 화학요법 치료의 CINP 증상은 잠재적으로 화학요법 투여량(dosage)의 감소 또는 치료 중단으로 이어질 수 있으며, 이는 결과적으로 생존율 감소로 이어진다.
화학요법-유도된 신경병성 통증을 예방하거나 치료하기 위한 안전하고 효과적인 치료법은 승인된 치료법의 부재로 여전히 임상적 요구가 충족되지 않고 있다. 가바펜틴, 트리사이클릭 항우울제, 및 오피오이드 등 만성 통증 질환에 통상적으로 사용되는 약물은 효과가 낮고 수많은 부작용과 관련이 있다.
따라서, 바람직하게는 환자의 일반적인 건강에 영향을 미치지 않는, 부작용이 전혀 없거나 경미한, 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료를 위한 예방 및 치료 전략이 매우 필요하다.
메테오린은 앞서 뉴런의 생존 인자(survival factor)인 것으로 입증된 내인성 단백질이다(WO 2005/095450). WO 2012/041328은 신경 손상 동물 모델에서의 발견에 기초하여 이질통, 통각과민, 자발성 통증 및 환상통(phantom pain)의 치료를 위한 메테오린의 용도를 기재하고 있다.
본 개시내용의 발명자는 놀랍게도 화학요법 치료 전에, 이와 동시에 또는 간헐적으로 메테오린을 투여하면 화학요법-유도된 신경병성 통증(CINP)이 예방된다는 사실을 발견하였다. 따라서 화학요법과 함께 메테오린을 투여하면 CINP를 예방할 수 있다. CINP는 화학요법의 심각한 부작용으로, 증상이 환자에게 장기적인 불편함을 줄 뿐만 아니라 잠재적으로 화학요법제의 투여량을 줄이거나 치료를 중단하게 되어 결과적으로 생존율의 감소로 이어진다. 따라서, 본 발명은 신경병성 통증의 발병 위험이 감소된 더 높은 투여량의 화학요법제를 사용함으로써 암 치료법을 개선하는 수단을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 대상체(subject)의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드에 관한 것이며, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 생물학적 활성 변이체.
두 번째 양태에서, 본 발명은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단리된 핵산 분자에 관한 것이며, 상기 핵산 분자는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 암호화(coding)하는 핵산 서열을 포함한다:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 벡터(vector)에 관한 것이며, 상기 벡터는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체의 후근 신경절(dorsal root ganglion)에서 글루타민 합성효소 발현을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로서, 방법은 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하며:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체;
이에 의해 후근 신경절에서 글루타민 합성효소의 발현이 감소된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체의 후근 신경절에서 코넥신(Connexin) 43 발현을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로서, 방법은 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하며:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체;
이에 의해 후근 신경절에서 코넥신 43의 발현이 감소된다.
도 1: 연구 설계 예방 양식. rm메테오린 0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏을 1, 3, 5, 7 및 9일(D1, D3, D5, D7 및 D9)에 s.c.로 투여하였다. 파클리탁셀을 2, 4, 6 및 8일(D2, D4, D6 및 D8)에 i.p. 투여하였다. 파클리탁셀(PTX); 복강내(i.p.); 피하(s.c.); 척수(SC); 후근 신경절(DRG).
도 2: 메테오린은 성체 C57Bl6J 마우스에서 파클리탁셀-유도된 기계적 과민증(mechanical hypersensitivity)을 방지한다. 뒷발 움츠림 역치(PWT)를 기준선(BL)에서 측정하고, 이어서 von Frey 필라멘트를 사용하여 57일까지 실험 기간 전체에 걸쳐 통상적으로 측정하였다. 파클리탁셀 처리에 앞서 0.5 ㎎/㎏(회색 사각형) 또는 1.8 ㎎/㎏(검은색 삼각형) 또는 rm메테오린(MTRN) 또는 비히클(n=8 그룹)(흰색 원)을 s.c. 주사하고, 이어서 후속적으로 화살표로 표시된 대로 각 처리를 4회 추가로 주사하였다. 기계적 과민증의 발생이 비히클 처리와 비교하여 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 및 1.8 ㎎/㎏)에 의해 본질적으로 예방되었다. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, ****p <0.0001 대 비히클, ANOVA 혼합 효과 모델에 이어서 Tukey 사후 검정. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 3: 메테오린은 파클리탁셀-유도된 위성 신경교세포 밀도 및 간극 연접 형성의 증가를 방지한다.
암컷 마우스에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2,4,6,8일에 4일 동안 격일로 투여하고, 1,3,5,7,9일차에는 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 교대로 주사하였다(도 1 참조). 24일차에 마우스를 죽이고 후근 신경절(DRG) 조직을, 페리페린(신경 세포체를 식별하는 데 사용됨 - 도시되지 않음), 글루타민 합성효소(GS) 및 코넥신 43(Con43)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 처리를 위해 제거하였다. 평균 회색 강도(MGI)를 ㎛2 당 각각의 항체에 대한 비(specific) 염색의 함수로 표현하였다. *p < 0.05, **p < 0.01 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 4: 선제적인 메테오린 처리는 파클리탁셀-유도된 뒷발 표피내 신경 섬유의 손실을 방지한다. 암컷 마우스에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2, 4, 6 및 8일(D2, D4, D6 및 D8)에 4일 동안 격일로 투여하고, 1, 3, 5, 7 및 9일(D1, D3, D5, D7 및 D9)에 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 교대로 주사하였다. PGP9.5 발현을, 기저막을 가로질러 발견된 IENF의 수(화살표)로부터 계산되고 표피 폭(㎜)으로 정규화된 표피내 신경 섬유(IENF) 밀도를 계산하기 위한 특정 마커로서 사용하였다. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 5: 연구 설계 치료 양식. 파클리탁셀을 2, 4, 6 및 8일(D2, D4, D6 및 D8)에 수컷 및 암컷 마우스의 코호트를 분리하기 위해 i.p. 투여하였다. rm메테오린 0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏을 10, 12, 14, 16, 및 18일(D10, D12, D14, D16 및 D18)에 s.c.로 투여하였다. 파클리탁셀(PTX); 복강내(i.p.); 피하(s.c.); 척수(SC); 후근 신경절(DRG).
도 6: 메테오린은 성체 C57Bl6J 마우스에서 파클리탁셀-유도된 기계적 과민증을 역전시킨다.
도 5의 연구 계획에 따르면, 수컷 및 암컷 마우스의 별도 코호트에 16 ㎎/㎏의 누적 투여량에 대해 격일로 4 ㎎/㎏ 파클리탁셀(PTX)을 i.p. 주사로 투여하였다(회색 상자). PWT를 기준선(BL)에서 측정하고, 이어서 von Frey 필라멘트를 사용하여 54일까지 실험 기간 전체에 걸쳐 통상적으로 측정하였다. 파클리탁셀 처리에 이어서 0.5 ㎎/㎏(회색 사각형) 또는 1.8 ㎎/㎏(검은색 삼각형)의 rm메테오린(MTRN) 또는 비히클(각 성별에 대해 n=8 그룹)을 화살표로 표시된 시간에 5회 반복해서 s.c. 주사하였다.
데이터를 수컷 및 암컷 처리 그룹에 대해 합하였다. 기계적 과민증이 비히클 처리와 비교하여 rm메테오린 처리(0.5 ㎎/㎏ 및 1.8 ㎎/㎏)에 의해 감소되고 보다 신속하게 해소되었다. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, ****p <0.0001 대 비히클, ANOVA 혼합 효과 모델에 이어서 Tukey 사후 검정. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 7: 메테오린은 파클리탁셀-유도된 위성 신경교세포 밀도 및 간극 연접 형성의 증가를 역전시킨다.
암컷 마우스(상부 패널) 또는 수컷 마우스(하부 패널)에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2, 4, 6, 8일에 4일 동안 격일로 투여하였다. 후속적으로 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 10, 12, 14, 16, 18일(도 5에 도시된 바와 같이)에 투여하였다. 24일차에 마우스를 죽이고 후근 신경절(DRG) 조직을, 페리페린(신경 세포체를 식별하는 데 사용됨 - 도시되지 않음), 글루타민 합성효소(GS) 및 코넥신 43(Con43)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 처리를 위해 제거하였다. 평균 회색 강도(MGI)를 ㎛2 당 각각의 항체에 대한 비 염색의 함수로 표현하였다. *p < 0.05, **p < 0.01 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 8: 메테오린의 CLUSTAL W(1.82) 다중 서열 정렬.
A) 인간(서열번호 2), 래트(서열번호 8) 및 마우스(서열번호 5)로부터의 메테오린 전구체(precursor)의 정렬. B) 인간(서열번호 3), 래트(서열번호 9) 및 마우스(서열번호 6)로부터의 성숙한 메테오린의 정렬. C) 성숙한 메테오린, 인간, 마우스 및 래트 서열의 완전히 보존된 잔기로부터 생성된 공통 서열(consensus sequence)(서열번호 11). X는 DNA에 의해 암호화된 21개의 자연 발생 아미노산 중 어느 하나를 나타낸다.
도 2: 메테오린은 성체 C57Bl6J 마우스에서 파클리탁셀-유도된 기계적 과민증(mechanical hypersensitivity)을 방지한다. 뒷발 움츠림 역치(PWT)를 기준선(BL)에서 측정하고, 이어서 von Frey 필라멘트를 사용하여 57일까지 실험 기간 전체에 걸쳐 통상적으로 측정하였다. 파클리탁셀 처리에 앞서 0.5 ㎎/㎏(회색 사각형) 또는 1.8 ㎎/㎏(검은색 삼각형) 또는 rm메테오린(MTRN) 또는 비히클(n=8 그룹)(흰색 원)을 s.c. 주사하고, 이어서 후속적으로 화살표로 표시된 대로 각 처리를 4회 추가로 주사하였다. 기계적 과민증의 발생이 비히클 처리와 비교하여 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 및 1.8 ㎎/㎏)에 의해 본질적으로 예방되었다. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, ****p <0.0001 대 비히클, ANOVA 혼합 효과 모델에 이어서 Tukey 사후 검정. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 3: 메테오린은 파클리탁셀-유도된 위성 신경교세포 밀도 및 간극 연접 형성의 증가를 방지한다.
암컷 마우스에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2,4,6,8일에 4일 동안 격일로 투여하고, 1,3,5,7,9일차에는 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 교대로 주사하였다(도 1 참조). 24일차에 마우스를 죽이고 후근 신경절(DRG) 조직을, 페리페린(신경 세포체를 식별하는 데 사용됨 - 도시되지 않음), 글루타민 합성효소(GS) 및 코넥신 43(Con43)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 처리를 위해 제거하였다. 평균 회색 강도(MGI)를 ㎛2 당 각각의 항체에 대한 비(specific) 염색의 함수로 표현하였다. *p < 0.05, **p < 0.01 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 4: 선제적인 메테오린 처리는 파클리탁셀-유도된 뒷발 표피내 신경 섬유의 손실을 방지한다. 암컷 마우스에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2, 4, 6 및 8일(D2, D4, D6 및 D8)에 4일 동안 격일로 투여하고, 1, 3, 5, 7 및 9일(D1, D3, D5, D7 및 D9)에 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 교대로 주사하였다. PGP9.5 발현을, 기저막을 가로질러 발견된 IENF의 수(화살표)로부터 계산되고 표피 폭(㎜)으로 정규화된 표피내 신경 섬유(IENF) 밀도를 계산하기 위한 특정 마커로서 사용하였다. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001, ****p < 0.0001 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 5: 연구 설계 치료 양식. 파클리탁셀을 2, 4, 6 및 8일(D2, D4, D6 및 D8)에 수컷 및 암컷 마우스의 코호트를 분리하기 위해 i.p. 투여하였다. rm메테오린 0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏을 10, 12, 14, 16, 및 18일(D10, D12, D14, D16 및 D18)에 s.c.로 투여하였다. 파클리탁셀(PTX); 복강내(i.p.); 피하(s.c.); 척수(SC); 후근 신경절(DRG).
도 6: 메테오린은 성체 C57Bl6J 마우스에서 파클리탁셀-유도된 기계적 과민증을 역전시킨다.
도 5의 연구 계획에 따르면, 수컷 및 암컷 마우스의 별도 코호트에 16 ㎎/㎏의 누적 투여량에 대해 격일로 4 ㎎/㎏ 파클리탁셀(PTX)을 i.p. 주사로 투여하였다(회색 상자). PWT를 기준선(BL)에서 측정하고, 이어서 von Frey 필라멘트를 사용하여 54일까지 실험 기간 전체에 걸쳐 통상적으로 측정하였다. 파클리탁셀 처리에 이어서 0.5 ㎎/㎏(회색 사각형) 또는 1.8 ㎎/㎏(검은색 삼각형)의 rm메테오린(MTRN) 또는 비히클(각 성별에 대해 n=8 그룹)을 화살표로 표시된 시간에 5회 반복해서 s.c. 주사하였다.
데이터를 수컷 및 암컷 처리 그룹에 대해 합하였다. 기계적 과민증이 비히클 처리와 비교하여 rm메테오린 처리(0.5 ㎎/㎏ 및 1.8 ㎎/㎏)에 의해 감소되고 보다 신속하게 해소되었다. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001, ****p <0.0001 대 비히클, ANOVA 혼합 효과 모델에 이어서 Tukey 사후 검정. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 7: 메테오린은 파클리탁셀-유도된 위성 신경교세포 밀도 및 간극 연접 형성의 증가를 역전시킨다.
암컷 마우스(상부 패널) 또는 수컷 마우스(하부 패널)에게 파클리탁셀(4 ㎎/㎏, i.p.)을 2, 4, 6, 8일에 4일 동안 격일로 투여하였다. 후속적으로 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏, s.c.) 또는 비히클을 10, 12, 14, 16, 18일(도 5에 도시된 바와 같이)에 투여하였다. 24일차에 마우스를 죽이고 후근 신경절(DRG) 조직을, 페리페린(신경 세포체를 식별하는 데 사용됨 - 도시되지 않음), 글루타민 합성효소(GS) 및 코넥신 43(Con43)에 대한 항체를 이용한 면역조직화학적 처리를 위해 제거하였다. 평균 회색 강도(MGI)를 ㎛2 당 각각의 항체에 대한 비 염색의 함수로 표현하였다. *p < 0.05, **p < 0.01 대 비히클 Tukey 다중 비교와 함께 일원 ANOVA. 데이터는 평균 ± SEM으로 표시된다.
도 8: 메테오린의 CLUSTAL W(1.82) 다중 서열 정렬.
A) 인간(서열번호 2), 래트(서열번호 8) 및 마우스(서열번호 5)로부터의 메테오린 전구체(precursor)의 정렬. B) 인간(서열번호 3), 래트(서열번호 9) 및 마우스(서열번호 6)로부터의 성숙한 메테오린의 정렬. C) 성숙한 메테오린, 인간, 마우스 및 래트 서열의 완전히 보존된 잔기로부터 생성된 공통 서열(consensus sequence)(서열번호 11). X는 DNA에 의해 암호화된 21개의 자연 발생 아미노산 중 어느 하나를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 "생체적합성 캡슐"은 캡슐이 숙주 포유동물에 이식될 때 캡슐의 거부를 초래하거나 예를 들어 분해를 통해 작용 불가능하게 만들기에 충분한 유해한 숙주 반응을 유도하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "암호화 서열(coding sequence)"은 폴리펩티드로 전사되고 번역되는 폴리뉴클레오티드 서열이다.
본원에 사용된 용어 "발현 벡터"는 작동적으로 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있는 벡터를 의미한다. 일반적으로, 재조합 DNA 기법에 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태이다.
본원에 사용된 "면역격리 캡슐"은 포유동물 숙주에 이식 시 캡슐이 숙주의 면역계가 코어 내의 세포에 미치는 해로운 영향을 최소화한다는 것을 의미한다.
"포유동물 프로모터(promoter)"는 포유동물 세포에서 기능할 수 있는 프로모터를 의미한다.
본원에 사용된 "메테오린"은 천연, 합성, 반-합성 또는 재조합 여부에 관계없이 임의의 종, 특히 임의의 공급원으로부터의 침팬지, 소과(bovine), 양과(ovine), 돼지과(porcine), 쥐과(murine), 말과(equine), 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물로부터 얻은 실질적으로 정제된 메테오린의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 이 용어는 또한 이들 종 중 임의의 것으로부터 얻은 메테오린의 생물학적 활성 단편뿐만 아니라 이들의 생물학적 활성 서열 변이체 및 번역 후 변형이 가해진 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "작동적으로 연결된"은 관심 뉴클레오티드 서열이, 뉴클레오티드 서열의 발현을 허용하는 방식으로(예를 들어, 시험관내 전사/번역 시스템에서 또는 벡터가 숙주 세포에 도입될 때 숙주 세포에서) 재조합 발현 벡터 내의 조절 서열(들)에 연결됨을 의미하고자 한다.
본원에 사용된 용어 "조절 서열"은 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 조절 요소(예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함하고자 한다.
"서열 동일성": 높은 수준의 서열 동일성은 첫 번째 서열이 두 번째 서열로부터 유래될 가능성을 나타낸다. 아미노산 서열 동일성은 2개의 정렬된 서열 사이에 동일한 아미노산 서열을 요구한다. 따라서, 참조 서열과 70% 아미노산 동일성을 공유하는 후보 서열은 정렬 후에 후보 서열의 아미노산 중 70%가 참조 서열의 상응하는 아미노산과 동일할 것을 요구한다. 동일성은 컴퓨터 분석, 예를 들어 비제한적으로 ClustalW 컴퓨터 정렬 프로그램(Higgins D., Thompson J., Gibson T., Thompson J.D., Higgins D.G., Gibson T.J., 1994. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice. Nucleic Acids Res. 22:4673-4680) 및 그 중에 제안된 디폴트 매개변수의 도움으로 결정될 수 있다. ClustalW 소프트웨어는 http://www.ebi.ac.uk/clustalw로부터 European Bioinformatics Institute에서 ClustalW WWW 서비스로 입수할 수 있다. 디폴트 설정으로 이 프로그램을 사용하면, 문제의 성숙한(생물활성) 부분과 참조 폴리펩티드가 정렬된다. 완전히 보존된 잔기의 수를 카운트하고 참조 폴리펩티드의 길이로 나눈다.
ClustalW 알고리즘은 뉴클레오티드 서열을 정렬하는 데 유사하게 사용될 수 있다. 서열 동일성은 아미노산 서열에 대해 지시된 것과 유사한 방식으로 계산될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 메테오린 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드, 치료 세포 또는 생체적합성 캡슐이 투여될 수 있는 모든 포유동물을 의미하는 것으로 간주된다. 본 발명의 방법으로 치료하기 위해 특별히 의도된 대상체는 인간뿐만 아니라 인간이 아닌 영장류, 양, 말, 소, 염소, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니 피그, 햄스터, 저빌쥐, 래트 및 마우스뿐만 아니라 이들 숙주로부터 파생되거나 발생하는 기관, 종양 및 세포를 포함한다.
"치료"는 치유 및/또는 개선을 포함하여 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 치유적 치료는 일반적으로 치료받는 개인에게 이미 존재하는 임상적 상태를 치료하는 것을 목표로 한다. 치료를 개선한다는 것은 일반적으로 개인의 기존 임상 상태를 개선하기 위해 치료하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방"은 임상 상태를 예방하거나, 상태에 걸릴 위험을 감소시키거나, 상태의 정도를 감소시키는 것을 의미한다. 예방은 본원에서 예방적 치료 또는 선제적 치료로도 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 연결된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 벡터의 한 유형은, 추가적인 DNA 분절이 결찰될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 지칭하는 "플라스미드"이다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는, 플라스미드가 가장 통상적으로 사용되는 벡터 형태이므로, 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 수행하는 바이러스 벡터(예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 포함하고자 한다.
화학요법 및 신경병성 통증
화학요법은 하나 이상의 항암제를 사용하여 암을 체계적으로 치료하는 암 치료의 한 유형이다. 화학요법으로 치료하면 수명이 연장되지만 심각한 부작용도 발생한다. 화학요법에 사용되는 항종양제는 빠르게 분열하는 암세포를 제거하도록 설계되었지만 말초신경계를 포함한 건강한 구조도 손상시킬 수 있다.
화학요법의 더 심각한 부작용 중 하나는 화학요법-유도된 신경병성 통증으로, 이는 화학요법의 신경독성으로 인해 발생하는 말초신경계 및/또는 중추신경계의 기능 장애로부터 유래하는 여러 형태의 통증을 포함하는 통증의 한 범주이다. 신경병성 통증의 증상에는 작열감(burning), 따끔거림(tingling), 찌릿함(electricity), 저림(pins and needles), 이상감각(paresthesia), 감각이상(dysesthesia), 경직(stiffness), 사지의 무감각(numbness in the extremities), 신체 뒤틀림(feelings of bodily distortion), 이질통(allodynia)(보통 무해한 자극에 의해 유발되는 통증), 통각과민(hyperalgesia)(비정상적인 통증 민감도), 과다통증(hyperpathia)(통증 자극이 멈춘 후에도 오랫동안 지속되는 과장된 통증 반응) 및 자발성 통증이 있다.
CINP는 화학요법을 받는 환자의 30% 내지 40%에게 영향을 미친다. 이러한 증상의 유병률은 화학요법 완료 후 첫 달에 68.1%로 가장 높지만, 화학요법 완료 후 6개월이 지난 후에도 환자의 30%가 여전히 CINP 증상을 보고한다. 증상의 중증도는 일반적으로 투여받은 치료 약물의 용량에 비례하며, 증상의 중증도는 화학요법 투여량의 감소를 정당화할 수 있다.
CINP는 비제한적으로 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 위장관암(cancers of the GI tract), 예를 들어 식도암(esophageal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 백혈병(leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 윌름스 종양(Wilms' tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 고환암(testicular cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)을 포함한 다양한 암 적응증의 화학요법 치료에서 발생할 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 난소암, 유방암, 식도암, 췌장암, 백혈병, 호지킨병, 윌름스 종양, 신경모세포종, 고환암, 방광암, 폐암 또는 다발성 골수종의 화학요법 치료에 의해 유발된다. 또 다른 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 난소암, 유방암, 식도암, 췌장암, 백혈병, 호지킨병, 윌름스 종양, 신경모세포종, 고환암, 방광암 또는 다발성 골수종의 화학요법 치료에 의해 유발된다.
CINP는 비제한적으로 카보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 백금계 항암제; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산; 익사베필론(ixabepilone)과 같은 에포틸론; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드; 보르테조밉과 같은 프로테아솜 억제제; 및 탈리도미드와 같은 면역조절 항암제를 포함한 다양한 항암제에 의해 유발된다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 백금계 항암제, 탁산, 에포틸론, 빈카 알칼로이드, 프로테아솜 억제제 및 면역조절 항암제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 항암제에 의한 치료에 의해 유발된다.
하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 백금계 항암제에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 카보플라틴, 시스플라틴 및/또는 옥살리플라틴에 의한 치료에 의해 유발된다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 탁산에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 파클리탁셀 및/또는 도세탁셀에 의한 치료에 의해 유발된다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 에포틸론에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 익사베필론에 의한 치료에 의해 유발된다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 빈카 알칼로이드에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 빈크리스틴, 빈블라스틴 및/또는 비노렐빈에 의한 치료에 의해 유발된다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 프로테아솜 억제제에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 보르테조밉에 의한 치료에 의해 유발된다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 면역조절 항암제에 의한 치료에 의해 유발된다, 예를 들어 탈리도미드에 의한 치료에 의해 유발된다.
항암제는 단일제 치료로서 제공되거나, 또는 항암제가 또 다른 항암제와 병용하여 투여되는 병용 치료 섭생으로 제공될 수 있다.
화학요법-유도된 신경병성 통증은 처음에는 급성 통증 증후군으로 나타나며, 약물 투여 중 또는 투여 직후에 감각 증상이 나타나고, 반복적인 화학요법 치료 주기 후에는 만성 신경병증으로 진행된다. 감각 증상의 지속 기간과 관련하여, 급성 신경병증은 일반적으로 치료 사이에 가라앉는 반면, 만성 신경병증은 수개월 또는 수년 동안 지속되어 암 생존자의 삶의 질을 상당히 저하시킬 수 있다.
CINP로 인한 증상은 다양할 수 있으며 작열감, 따끔거림, 찌릿함, 저림, 이상감각, 감각이상, 경직, 사지의 무감각, 신체 뒤틀림, 이질통, 통각과민, 통증과다 및/또는 자발성 통증을 포함한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 작열감, 따끔거림, 찌릿함, 저림, 이상감각, 감각이상, 경직, 사지의 무감각, 신체 뒤틀림, 이질통, 통각과민, 통증과다 및/또는 자발성 통증을 초래한다.
하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 작열감, 따끔거림, 찌릿함, 저림, 이상감각, 감각이상, 경직, 사지의 무감각, 신체 뒤틀림의 느낌을 초래한다.
하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 이질통, 통각과민, 통증과다 및/또는 자발성 통증을 초래한다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 이질통을 초래한다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 통각과민을 초래한다. 하나의 구현예에서, 화학 요법으로 인한 신경병성 통증은 통증과다를 초래한다. 하나의 구현예에서, 화학요법-유도된 신경병성 통증은 자발성 통증을 초래한다.
화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방
화학요법-유도된 신경병성 통증을 예방하거나 치료하기 위한 안전하고 효과적인 치료법은 여전히 충족되지 않은 임상적 요구이다. 가바펜틴, 트리사이클릭 항우울제, 오피오이드 등의 만성 통증 상태에 통상적으로 효과적인 약물은 효과가 불충분하고 수많은 부작용과 관련이 있다.
따라서, 바람직하게는 환자의 전반적인 건강에 영향을 미치지 않는, 단지 약간의 부작용만을 갖는, 화학요법-유도된 신경병성 통증을 치료하기 위한 예방 및 치료 전략이 필요하다. 본 발명은 화학요법 치료를 받는 대상체에게 메테오린을 투여함으로써 CINP의 치료 및/또는 예방을 제공한다. 따라서, 하나의 구현예에서 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 메테오린에 관한 것이다. 하나의 구현예에서 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료에 사용하기 위한 메테오린에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드를 제공하며, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 방법은 치료 및/또는 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제(medicament)의 제조를 위한 단리된 폴리펩티드의 용도를 제공하며, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
본 개시내용의 실시예 1, 2 및 3에서 입증된 바와 같이, 화학요법제 투여 전 및/또는 투여와 함께 간헐적으로 메테오린을 투여하면 화학요법-유도된 신경병성 통증이 역전된다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방에 사용하기 위한 메테오린에 관한 것이다.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방에 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드를 제공하며, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방을 위한 방법에 관한 것이며, 방법은 예방이 필요한 대상체에게 치료학적 유효량의 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서, 본 개시내용은 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방을 위한 약제의 제조를 위한 단리된 폴리펩티드의 용도를 제공하며, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료 효과는 화학요법-유도된 신경병성 통증의 적어도 하나의 증상을 완화시킨다. 적어도 하나의 증상은 작열감, 따끔거림, 찌릿함, 저림, 이상감각, 감각이상, 경직, 사지의 무감각, 신체 뒤틀림, 이질통, 통각과민, 통증과다 및/또는 자발성 통증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료 효과는 작열감, 따끔거림, 찌릿함, 저림, 이상감각, 감각이상, 경직, 사지의 무감각, 신체 뒤틀림으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시킨다. 하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료적 효과는 이질통, 통각과민, 통증과다 및/또는 자발성 통증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 증상을 개선시킨다.
하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료적 효과는 이질통을 개선시킨다. 하나의 구현예에서, 이질통은 열 이질통(thermal allodynia), 한랭 이질통(cold allodynia), 발열 이질통(heat allodynia) 및/또는 기계적 이질통(mechanical allodynia)이다.
하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료적 효과는 통각과민을 개선시킨다. 하나의 구현예에서, 통각과민은 기계적 통각과민이다.
하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료적 효과는 통증과다를 개선시킨다.
하나의 구현예에서, 상기 치료의 치료적 효과는 자발성 통증을 개선시킨다.
투여 및 제형
메테오린 폴리펩티드는 의학적으로 허용되는 임의의 방식으로 투여될 수 있다. 여기에는 비경구 경로에 의한, 예를 들어 정맥내, 혈관내, 동맥내, 피하, 근육내, 종양내, 복강내, 심실내, 경막외, 척추강내, 뇌실내, 뇌내 주사, 또는 기타 코를 통한, 또는 국소 주사가 포함될 수 있다. 데포 주사(depot injection) 또는 침식성 임플란트와 같은 수단에 의한 서방형 투여도 또한 본 발명에 구체적으로 포함된다.
본 발명에 따른 메테오린의 투여는 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 척수강내 또는 다른 적합한 부위에 주사; 펌프(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 하기의 문헌을 참조하시오: Annals of Pharmacotherapy, 27:912 (1993); Cancer, 41:1270 (1993); Cancer Research, 44:1698 (1984)); 미세캡슐화(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 미국특허 제 4,352,883; 4,353,888; 및 5,084,350 호를 참조하시오), 서방성 중합체 임플란트(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 미국특허 제 4,883,666 호(Sabel)를 참조하시오); 캡슐화된 세포("생체적합성 캡슐"을 참조하시오); 캡슐화되지 않은 세포 이식편(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 미국특허 제 5,082,670 및 5,618,531 호를 참조하시오); 및 흡입을 포함한, 임의의 적합한 전달 수단을 사용하여 달성될 수 있다.
투여는 제제의 볼루스의 주기적 주사에 의해서 이루어지거나, 또는 외부(예를 들어 IV 백) 또는 내부(예를 들어, 생체침식성 임플란트, 생체인공 기관, 메테오린 생산 세포의 생체적합성 캡슐, 또는 이식된 메테오린 생산 세포의 콜로니)의 저장소로부터의 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 보다 연속적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 각각 본원에 참고로 포함된 미국특허 제 4,407,957, 5,798,113 및 5,800,828 호를 참조하시오.
국소 전달은 카테터를 통한 하나 이상의 동맥으로의 전달과 같은 수단에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 국소 전달은 캡슐화된 세포를 사용한 전달을 포함한다("생체적합성 캡슐" 섹션에 기재됨). 추가 유형의 국소 전달은 통상적으로 주사되는 유전자 치료 벡터의 국소 전달을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 투여는 비경구 주사, 바람직하게는 피하 주사 또는 척수강내 주사이다.
본 발명의 화합물이 원료 화학물질로서 투여될 수 있지만, 이를 약제학적 제형의 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 약제학적 제형은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins]에 기재된 바와 같이 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 담체(carrier)"라는 용어는 하나 이상의 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분을 의미하며, 이는 메테오린 폴리펩티드와 병용되어 이의 적용을 용이하게 한다. 적합한 담체에는 멸균 식염수가 포함되지만, 약제학적으로 허용되는 것으로 공지된 다른 수성 및 비수성 등장성 멸균 용액 및 멸균 현탁액도 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물을 비경구 투여용으로 제형화할 수 있으며, 앰플, 미리 충전된 주사기, 소량 주입 또는 다중-용량 용기에, 임의로 보존제를 첨가하여 단위 용량 형태로 제공할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비-수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사 가능한 유기 에스테르(예를 들어, 에틸 올리에이트)가 포함되며 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적합한 비히클, 예를 들어 발열원이 없는 멸균수에 의한 사용 전 구성을 위해 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
"유효량"은 병들거나, 퇴행성이거나 또는 손상된 상태의 진행을 개선 또는 지연시킬 수 있는 양을 지칭한다. 유효량은 개인별로 결정될 수 있으며 부분적으로는 치료할 증상과 추구하는 결과를 고려하여 결정된다. 유효량은 당업자가 이러한 인자를 사용하고 일상적인 실험만을 사용하여 결정될 수 있다.
리포솜 시스템은 임의의 다양한 단층 소포, 다층 소포 또는 안정한 복수층 소포일 수 있으며, 당업자에게 주지된 방법, 예를 들어 미국특허 제 5,169,637, 4,762,915, 5,000,958 또는 5,185,154 호의 교시에 따라 제조 및 투여될 수 있다. 또한, 리포솜에의 결합을 향상시키기 위해, 본 발명의 신규 폴리펩티드뿐만 아니라 다른 선택된 폴리펩티드를 지질단백질로서 발현시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 재조합 메테오린 단백질을 면역친화성 크로마토그래피 또는 임의의 다른 편리한 방법을 통해 CHO 세포로부터 정제하고, 이어서 리포솜과 혼합하여 높은 효율로 혼입한다. 리포솜-캡슐화된 단백질을 세포 성장 자극에 대한 임의의 효과에 대해 시험관내에서 시험할 수 있다.
메테오린 폴리펩티드의 투여를 필요로 하는 질병 또는 장애의 치료에 적합한 방출 특성을 갖는 제형에서 메테오린 폴리펩티드의 서방형 투여가 요구되는 경우, 메테오린 폴리펩티드의 미세캡슐화가 고려된다. 서방성을 위한 재조합 단백질의 미세캡슐화는 인간 성장 호르몬(rhGH), 인터페론-(rhIFN-), 인터류킨-2 및 MN rgp120을 사용하여 성공적으로 수행되었다. Johnson et al. (1996); Yasuda (1993); Hora et al. (1990); Cleland, (1995), pp. 439-462; WO 97/03692, WO 96/40072, WO 96/07399; 및 미국특허 제 5,654,010 호.
이들 단백질의 서방형 제형은, 생체적합성 및 광범위한 생분해성 특성으로 인해 폴리-락틱-코글리콜산(PLGA) 중합체를 사용하여 개발되었다. PLGA의 분해 산물인 락트산 및 글리콜산은 인체 내에서 빠르게 제거될 수 있다. 더욱이, 이 중합체의 분해성은 이의 분자량과 조성에 따라 수개월에서 수년까지 조절될 수 있다. Lewis, "Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymer," in: M. Chasin and R. Langer (Eds.), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems (Marcel Dekker: New York, 1990), pp. 1-41.
본 발명의 하나의 구현예에서 메테오린을 포함하는 조성물이 고려된다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 단리된 폴리펩티드, 본원에 기재된 바와 같은 단리된 핵산, 본원에 기재된 바와 같은 메테오린 암호화 발현 벡터, 본원에 기재된 바와 같은 메테오린을 발현하는 세포주, 또는 본원에 기재된 바와 같은 메테오린을 분비하는 생체적합성 캡슐을 포함할 수 있다.
투여량
전신 투여를 위한 다양한 복용 섭생이 고려된다. 하나의 구현예에서, 메테오린 폴리펩티드를 포함하는 제형을 대상체에게 투여하는 방법은 용량당, 대상체의 체중 ㎏당 1 ㎍ 내지 10,000 ㎍의 투여량으로 메테오린을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 용량당, 1 ㎍/㎏ 내지 7,500 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 추가 구현예에서, 투여량은 용량당, 1 ㎍/㎏ 내지 5,000 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 다른 구현예에서, 투여량은 용량당, 1 ㎍/㎏ 내지 2,000 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 투여량은 용량당, 1 ㎍/㎏ 내지 1,000 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 용량당, 1 ㎍/㎏ 내지 700 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 보다 바람직한 구현예에서, 투여량은 용량당, 5 ㎍/㎏ 내지 500 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 가장 바람직한 구현예에서, 투여량은 용량당, 10 ㎍/㎏ 내지 100 ㎍/㎏ 대상체 체중이다. 바람직한 구현예에서, 치료될 대상체는 인간이다.
특정 투여량 및 전달 방법에 대한 지침은 문헌에 제공되어 있으며; 예를 들어 WO 02/78730 및 WO 07/100898을 참조하시오. 동물 실험에 사용된 투여량을 기준으로 인간 등가 투여량을 계산하는 지침이 문헌[Reagan-Shaw et al., FASEB J, 22, 659-661(2007)]에 제공되어 있다.
투여되는 용량을 치료될 개인의 연령, 체중, 및 상태뿐만 아니라 투여 경로, 투여형 및 섭생, 및 원하는 결과에 따라 신중하게 조절해야 하며, 정확한 투여량은 의사가 결정해야 한다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 투여는 매일 반복된다. 다른 구현예에서, 투여는 매주 적어도 1-3회, 예를 들어 매주 2-5회, 예를 들어 매주 3-6회 반복된다.
하나의 구현예에서, 투여는 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 또는 7일마다 1회 반복된다. 바람직한 구현예에서, 투여는 2일마다 1회 반복된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료를 제공한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 투여는 신경병성 통증의 증상이 시작된 후에 개시된다.
하나의 구현예에서, 상기 폴리펩티드의 투여는 화학요법 치료 개시 후, 예를 들어 화학요법 치료 개시 1일 후, 예를 들어 2일 후, 예를 들어 3일 후, 예를 들어 4일 후, 예를 들어 5일 후, 예를 들어 8일 후, 예를 들어 12일 후에 개시된다. 또 다른 구현예에서, 상기 폴리펩티드의 투여는 화학요법 치료 개시 후, 예를 들어 화학요법 치료 개시 1주 후, 예를 들어 2주 후, 예를 들어 3주 후에 개시된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 예방을 제공한다. 따라서, 하나의 구현예에서, 신경영양성(neurotrophic) 폴리펩티드는 화학요법 치료 이전에, 이와 동시에 또는 간헐적으로 투여된다.
하나의 구현예에서, 투여는 화학요법 치료 개시 전에 개시된다.
하나의 구현예에서, 투여는 화학요법 치료 개시 적어도 1일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 2일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 3일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 4일 전, 적어도 5일 전, 적어도 6일 전, 또는 적어도 1주 전에 개시된다.
하나의 구현예에서, 신경영양성 폴리펩티드는 화학요법 치료 개시와 동일한 날, 또는 화학요법 치료 개시 적어도 1일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 2일 전, 예를 들어 적어도 화학요법 치료 개시 적어도 3일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 4일 전, 적어도 5일 전, 적어도 1주 전에 개시된다.
화학요법 치료는 종종 주어진 간격으로, 예를 들어 1주에 1회, 2주에 1회, 예를 들어 3주에 1회, 예를 들어 1개월에 1회 항암제의 수회 투여로 구성된다. 하나의 구현예에서, 신경영양성 폴리펩티드는 항암제의 각 투여와 함께, 예를 들어 항암제의 각 투여 이전에, 이와 동시에 또는 간헐적으로 투여된다.
다른 구현예에서, 메테오린은 비교적 긴 투여량 간격으로 투여된다. 비교적 긴 투여량 간격은 투여량 사이에 적어도 2일, 예를 들어 투여량 사이에 적어도 3일, 예를 들어 주당 2회 투여량을 포함하도록 의도된다. 보다 바람직하게, 긴 투여량 간격은 적어도 1주, 예를 들어 적어도 2주, 더욱 바람직하게는 적어도 3주, 예를 들어 적어도 4주, 또는 적어도 1개월이다.
비교적 긴 투여량 간격은 투여량 사이에 적어도 2일, 예를 들어 투여량 사이에 적어도 3일, 예를 들어 주당 2회 투여량을 의도한다. 보다 바람직하게 긴 투여 간격은 적어도 1주, 예를 들어 적어도 2주, 보다 바람직하게는 적어도 3주, 예를 들어 적어도 4주, 또는 적어도 1개월이다.
다른 방식으로 표현하면, 메테오린 폴리펩티드의 1회 투여에 이어지는 투여량 간격이 너무 길어서, 폴리펩티드가 다음 투여량이 투여될 때 치료될 대상체의 혈청에서 더 이상 검출될 수 없다는 것이다. 또 다른 구현예에서, 혈청 수준은 10 ng/㎖ 미만, 예를 들어 5 ng/㎖ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ng/㎖ 미만, 예를 들어 0.5 ng/㎖ 미만, 예를 들어 0.1 ng/㎖ 미만이다.
일부 구현예에서, 긴 투여량 범위는 메테오린의 보다 빈번한 초기 투여, 예를 들어 1일 2회, 매일, 2일에 1회, 3일에 1회, 또는 4일에 1회 투여가 선행된다. 이 초기 복용 일정은 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 14, 21일 이상 동안 유지될 수 있다. 이 복용 일정이 완료된 후, 예를 들어 상기에 기재된 바와 같이, 메테오린을 덜 빈번하게 투여할 수 있다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 인간 대상체의 신경병성 통증의 치료 방법에 관한 것이며, 대상체에게 치료학적 유효량의, 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 70% 일치하는 아미노산 서열을 포함하는 신경영양성 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여는 주당 3회 또는 더 드물다.
바람직하게, 투여는 매주 또는 더 드물게 투여된다. 더욱 더 바람직하게 투여는 격주로 또는 더 드물게 투여된다.
다른 방식으로 표현하면, 메테오린 폴리펩티드의 1회 투여에 이어지는 투여 간격이 너무 길어서, 폴리펩티드가 다음 투여량이 투여될 때 치료될 대상체의 혈청에서 더 이상 검출될 수 없다는 것이다. 또 다른 구현예에서, 혈청 수준은 10 ng/㎖ 미만, 예를 들어 5 ng/㎖ 미만, 더욱 바람직하게는 1 ng/㎖ 미만, 예를 들어 0.5 ng/㎖ 미만, 예를 들어 0.1 ng/㎖ 미만이다.
일부 구현예에서, 메테오린의 초기 투여는 예를 들어 1일 2회, 매일, 2일에 1회, 3일에 1회, 또는 4일에 1회 투여이다. 이 복용 일정은 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 14, 21일 이상 동안 유지될 수 있다. 이 복용 일정이 완료된 후, 예를 들어 상기에 기재된 바와 같이, 메테오린을 덜 빈번하게 투여할 수 있다.
메테오린
본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료에서 메테오린 단백질로서 식별된 폴리펩티드 및 상기 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 용도에 관한 것이다. 하나의 구현예에서 전달은 분비된 생물학적 활성 메테오린 및/또는 이의 상동체를 대상체에게 전달하기 위한 캡슐을 사용하는 것으로 고려된다. 메테오린 단백질은 인간(서열번호 2), 마우스(서열번호 5), 및 래트(서열번호 8) 및 다양한 다른 종에서 식별되었다.
인간 메테오린은 293개의 아미노산 전구체로서 존재하며, 이를 가공하여 적어도 하나의 생물학적 활성 펩티드를 생성시킬 수 있다. 메테오린은 신경계와 눈, 특히 뇌의 하위 영역에서 높은 수준으로 발현된다. 마우스(서열번호 5) 및 래트(서열번호 8) 메테오린 전구체는 291개의 아미노산으로 이루어지며, 인간 메테오린 단백질(서열번호 2)과의 서열 동일성 %는 각각 80.3 및 80.2이다(도 8 참조).
인간 메테오린은 서열 모티프(sequence motif) ARA-GY에서 절단되는 23개 아미노산의 N-말단 신호 펩티드 서열을 함유한다. 이 신호 펩티드 절단 부위는 SignalP 방법에 의해 예측된다. 마우스 메테오린의 N-말단은 N-말단 서열분석에 의해 확인되었다 (Jørgensen et al., 2009).
표 1은 전장(full length) 인간 메테오린 대 마우스 및 래트 서열 간의 서열 동일성 %를 나타낸다. 도 8a의 정렬을 참조하시오.
[표 1]
표 2는 N-말단 신호 펩티드 제거 후 인간 메테오린 대 마우스 및 래트 서열 간의 서열 동일성 %를 나타낸다. 도 8b의 정렬을 참조하시오.
[표 2]
완전히 보존된 잔기에 기초하여, 성숙한 메테오린에 대한 공통 서열이 유도될 수 있으며(서열번호 11, 도 8c), 여기서 X는 DNA에 의해 암호화된 21개의 자연 발생 아미노산 중 임의의 것으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 구현예에서 메테오린 변이체는 공통 서열을 포함한다.
메테오린의 한 생물학적 기능은 문헌[Jørgensen et al. (2009)] 및 [Nishino et al. (2004)]에 기재된 바와 같이 해리된 후근 신경절(DRG) 배양물에서 신경돌기 성장을 유도하는 능력이다.
시스테인의 고도의 보존으로 인해, 이들 잔기는 생물활성 단백질의 2차 및 3차 구조에서 중요한 역할을 할 것으로 예상된다. 시스테인 중 하나 이상이 분자내- 및/또는 분자간 디설파이드 브릿지 형성에 참여할 수 있다.
메테오린 폴리펩티드
전장 메테오린, 실질적인 전장 메테오린 및 프로-메테오린 외에, 본 발명은 폴리펩티드의 생물학적 활성 변이체를 제공한다. 메테오린 폴리펩티드 또는 단편은 신경영양성인 것과 같이, 본원에 기재된 자연 발생 메테오린의 생물학적 활성을 나타내는 경우 생물학적으로 활성이다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 메테오린에 관한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 이질통, 통각과민 및/또는 자발성 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드 분자에 관한 것으로서, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
a) 서열번호 3, 6 및 9로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열;
b) 서열번호 3, 6 및 9로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 상기 서열번호에 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체; 및
c) a) 또는 b) 중 어느 하나의 적어도 50개의 인접한 아미노산의 생물학적 활성 단편으로서, 여기서 단편은 상기 서열번호에 적어도 70% 일치하는 생물학적 활성 단편.
하나의 구현예에서 본 발명은 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 단리된 폴리펩티드에 관한 것이다:
i) 서열번호 2의 AA30-AA288, 및 서열번호 2의 AA25-AA293 까지 한쪽 또는 양쪽 단부(end)에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드;
ii) 서열번호 8의 AA28-AA286, 및 서열번호 8의 AA23-AA291 까지 한쪽 또는 양쪽 단부에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드;
iii) 서열번호 5의 AA31-AA289, 및 서열번호 5의 AA26-AA294 까지 한쪽 또는 양쪽 단부에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드; 및
iv) 상기 폴리펩티드의 변이체로서, 여기서 선택된 서열에 명시된 임의의 아미노산은 상이한 아미노산으로 변화되지만, 단 서열의 아미노산 잔기 중 20개 이하만이 그렇게 변화되는 변이체.
생물학적 활성은 바람직하게는 신경영양 활성이다. 신경영양성 활성 변이체는 WO 2005/095450에서 상기 기재된 다른 시험관 내 및/또는 생체 내 신경영양 분석 중 하나 이상, 특히 DRG 분석을 참조하여 정의될 수 있다.
바람직한 생물학적 활성은 문헌[Jørgensen et al. (2009)]에 기재된 DRG 분석에서와 실질적으로 동일한 반응을 이끌어내는 능력이다. 이 분석에서 DRG 세포는 전장 인간 메테오린 암호화 서열(서열번호 3)의 존재 하에서 성장한다. DRG 분석에서 실질적으로 동일한 반응은, DRG 세포로부터의 신경돌기 성장이 문헌[Jørgensen et al. (2009)]에 기재된 DRG 분석에서 획득된 수의 적어도 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 30%, 더욱 바람직하게는 적어도 40%, 더욱 바람직하게는 적어도 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%임을 의도한다. 메테오린의 단편 또는 변이체의 생물학적 활성은 또한 자연 발생 메테오린(서열번호 3)의 생물학적 활성보다 높을 수도 있다.
변이체는 아미노산 서열 또는 서열을 수반하지 않는 방식, 또는 두 가지 방식 모두에서 자연 발생 메테오린과 상이할 수 있다. 아미노산 서열의 변이체("서열 변이체")는 자연 발생 메테오린의 하나 이상의 아미노산이 다른 천연 아미노산, 아미노산 유도체 또는 비-고유 아미노산으로 대체될 때 생산된다. 특히 바람직한 변이체에는 자연 발생 메테오린, 또는 자연 발생 메테오린의 생물학적 활성 단편이 포함되며, 그 서열은 하나 이상의 보존적 및/또는 반-보존적 아미노산 치환에 의해 야생형 서열과 다르며, 이는 전형적으로 단백질 또는 펩티드의 2차 및 3차 구조 및 소수성 성질에 최소한의 영향을 미친다. 변이체는 또한 하나 이상의 비-보존적 아미노산 치환, 결실 또는 삽입에 의해 상이한 서열을 가질 수 있으며, 이는 메테오린의 생물학적 활성을 없애지 않는다. 도 8의 Clustal W 정렬은 단백질의 생물학적 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 어떤 아미노산 잔기가 치환될 수 있는지 예측하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 변형 메테오린 서열은 서열번호 11을 갖는 공통 서열을 포함한다.
하기 그룹(Clustal W, '강한' 보존 그룹) 내의 치환은 본 발명의 의미 내에서 보존적 치환으로 간주된다 - S,T,A; N,E,Q,K; N,H,Q,K; N,D,E,Q; Q,H,R,K; M,I,L,V; M,I,L,F; H,Y; F,Y,W.
하기 그룹(Clustal W, '약한' 보존 그룹) 내의 치환은 본 발명의 의미 내에서 반-보존적 치환으로 간주된다 - C,S,A; A,T,V; S,A,G; S,T,N,K; S,T,P,A; S,G,N,D; S,N,D,E,Q,K; N,D,E,Q,H,K; N,E,Q,H,R,K; V,L,I,M; H,F,Y.
본 발명 내의 다른 변이체는 펩티드 안정성을 증가시키는 변형을 갖는 변이체이다. 이러한 변이체는 예를 들어 펩티드 서열에 하나 이상의 비펩티드 결합(펩티드 결합을 대체함)을 함유할 수 있다. 또한 D-아미노산 또는 비-자연 발생 또는 합성 아미노산, 예를 들어 베타 또는 감마 아미노산 및 사이클릭 변이체와 같은, 자연 발생 L-아미노산 이외의 잔기를 포함하는 변이체가 포함된다. L-아미노산 대신 D-아미노산을 폴리펩티드에 통합시키면 프로테아제에 대한 내성이 증가할 수 있다. 예를 들어 미국특허 제 5,219,990 호를 참조하시오. 스플라이스 변형이 본 발명에 구체적으로 포함된다.
주어진 치환의 결과가 확실하게 예측될 수 없을 때, 신경영양 활성의 존재 또는 부재를 결정하기 위해 본원에 개시된 방법에 따라, 바람직하게는 문헌[ Jørgensen et al., Characterization of meteorin - An evolutionary conserved neurotrophic factor, J Mol Neurosci 2009 Sep; 39 (1-2): 104-116]에 개시된 DRG 분석을 사용하여 유도체를 쉽게 분석할 수 있다.
하나의 구현예에서, 폴리펩티드는 서열번호 3, 6 및 9로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열의 자연 발생 대립유전자 변이체이다. 이 폴리펩티드는 서열번호 1, 4 및 7로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열로부터의 단일 뉴클레오티드에 의해 상이한 핵산 서열의 번역인 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서 본원에 기재된 변이체 폴리펩티드는 선택된 서열에 명시된 임의의 아미노산이 보존적 치환을 제공하도록 변화된 폴리펩티드를 포함한다.
하나의 구현예에서 본 발명의 범위 내의 변이체에는 인간, 쥐 또는 래트 메테오린(서열번호 3, 6 및 9)과 적어도 70% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질 및 펩티드가 포함된다. 더욱 바람직하게 서열 동일성은 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%이다.
바람직한 구현예에서, 변이체 메테오린의 서열 동일성은 인간 메테오린 폴리펩티드(서열번호 3)를 참조하여 결정된다.
하나의 구현예에서, 변이체는 서열번호 3에 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 포함한다.
하나의 구현예에서, 변이체는 서열번호 6에 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 포함한다.
하나의 구현예에서, 변이체는 서열번호 9에 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질을 포함한다.
신경영양성 폴리펩티드는 바람직하게는 서열번호 3의 아미노산 서열에 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는다.
하나의 구현예에서 신경영양성 폴리펩티드는 서열번호 11의 공통 서열을 포함한다.
바람직하게 신경영양성 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해 7, 28, 59, 95, 148, 151, 161, 219, 243, 및 265번 위치에 시스테인 잔기를 갖는다.
하나의 구현예에서, 메테오린의 바람직한 변이체는 50-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 75-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 90-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 100-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 125-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 150-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 175-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 200-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 225-270개 아미노산, 더욱 바람직하게는 250-270개 아미노산을 포함하는 단백질을 포함한다.
하나의 구현예에서, 변이체 메테오린은 상응하는 위치에 완전히 보존된 것으로 도 8에 표시된 잔기(*)를 포함하고, 보다 바람직하게 변이체 메테오린은 또한 상응하는 위치에 도 8에 강하게 보존된 것으로 표시된 잔기를 포함하고(강하게 보존된 그룹은 하기를 포함한다: S,T,A; N,E,Q,K; N,H,Q,K; N,D,E,Q; Q,H,R,K; M,I,L,V; M,I,L,F; H,Y; F,Y,W), 더욱 바람직하게 변이체 메테오린은 또한 상응하는 위치에 도 8에 덜 보존된 것으로 표시된 잔기를 포함한다(덜 보존된 그룹은 하기를 포함한다: C,S,A; A,T,V; S,A,G; S,T,N,K; S,T,P,A; S,G,N,D; S,N,D,E,Q,K; N,D,E,Q,H,K; N,E,Q,H,R,K; V,L,I,M; H,F,Y). 특히, 보존된 시스테인은 변이체 메테오린의 상응하는 위치에 위치해야 한다는 것이 고려된다. 따라서 하나의 구현예에서, 변이체 메테오린 서열은 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해 7, 28, 59, 95, 148, 151, 161, 219, 243 및 265번 위치에 시스테인 잔기를 갖는다.
하나의 구현예에서 신경영양성 폴리펩티드는 서열번호 11의 공통 서열을 포함한다. 공통 서열은 도 8에 도시된 바와 같이 인간, 마우스 및 래트 메테오린에 보존된 아미노산 잔기를 포함한다. 바람직하게는 신경영양성 폴리펩티드는 서열번호 3의 아미노산 서열에 대해 7, 28, 59, 95, 148, 151, 161, 219, 243, 및 265번 위치에 시스테인 잔기를 갖는다.
비-서열 변형에는 예를 들어 자연 발생 메테오린 부분의 생체 내 또는 시험관 내 화학적 유도체화뿐만 아니라 아세틸화, 메틸화, 인산화, 카르복실화, PEG-화, 또는 글리코실화가 포함될 수 있다. 단백질의 치환체를 대체하는 것이 가능한 것처럼, 단백질에 결합되어 있는 작용기를 유사한 특징을 갖는 기로 치환하는 것도 가능하다. 이러한 변형은 1차 서열을 변경시키지 않는다. 이들은 초기에는 보존적일 것이다, 즉 대체 그룹은 원래 그룹과 대략 동일한 크기, 모양, 소수성 및 전하를 가질 것이다.
말단 아미노산을 포함하여, 다수의 아미노산은 글리코실화 및 기타 번역 후 변형과 같은 자연적 과정에 의해, 또는 당업계에 주지된 화학적 변형 기법에 의해 주어진 폴리펩티드에서 변형될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드에 존재할 수 있는 공지된 변형 중에는 몇 가지 언급하자면, 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 부착, 헴 모이어티의 공유 부착, 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 유도체의 공유 부착, 지질 또는 지질 유도체의 공유 부착, 포스포티딜이노시톨의 공유 부착, 가교결합(cross-linking), 고리화, 디설파이드 본드 형성, 탈메틸화, 공유 가교결합 형성, 시스테인 형성, 피로글루타메이트 형성, 포르밀화, 감마-카르복실화, 당화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 가공, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 단백질에의 아미노산의 전달-RNA 매개된 부가, 예를 들어 아르기닐화, 및 유비퀴틴화가 있다.
이러한 변형은 당업자에게 주지되어 있으며 과학 문헌에 매우 상세히 기재되어 있다. 여러 가지 특히 통상적인 변형, 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 하이드록실화 및 ADP-리보실화가 예를 들어 대부분의 기본 텍스트, 예를 들어 문헌[Creighton(1993)]에 기재되어 있다. 이 주제 대해 다수의 상세한 리뷰를 예를 들어 하기의 문헌에서 얻을 수 있다: Wold, F. (1983); Seifter et al. (1990) 및 Rattan et al. (1992).
또한, 단백질은, 엔도펩티다제를 사용하여 태그를 후속적으로 정제하고 임의로 제거할 수 있도록 단백질 태그를 포함할 수 있다. 태그는 또한 태그의 후속 제거를 용이하게 하기 위해 프로테아제 절단 부위를 포함할 수 있다. 친화성 태그의 비제한적인 예에는 polyhis 태그, GST 태그, HA 태그, 플래그 태그, C-myc 태그, HSV 태그, V5 태그, 말토스 결합 단백질 태그, 셀룰로스 결합 도메인 태그가 포함된다. 생성 및 정제를 위해 바람직하게 태그는 polyhis 태그이다. 바람직하게는, 태그는 단백질의 C-말단 부분에 있다.
메테오린의 고유 신호 서열은 다른 포유동물 세포 유형의 재조합 생산에서 단백질 분비를 증가시키기 위해 대체될 수도 있다.
변형은 펩티드 주쇄, 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하여 폴리펩티드의 어느 곳에서나 발생할 수 있다. 실제로, 공유 변형에 의한 폴리펩티드 내 아미노기 또는 카르복실기 또는 둘 다의 차단은 자연 발생 및 합성 폴리펩티드에서 흔히 발생하며, 이러한 변형은 본 발명의 폴리펩티드에도 존재할 수 있다.
폴리펩티드에서 발생하는 변형은 종종 변형이 만들어지는 방식에 따라 달라진다. 예를 들어, 숙주에서 클로닝된 유전자를 발현시켜 제조된 폴리펩티드의 경우, 변형의 성질과 정도는 대부분 숙주 세포의 번역 후 변형 능력 및 폴리펩티드 아미노산 서열에 존재하는 변형 신호에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 글리코실화는 이 콜라이(E. coli)와 같은 세균 숙주에서는 종종 일어나지 않는다. 따라서, 글리코실화가 요구되는 경우, 폴리펩티드는 글리코실화 숙주, 일반적으로 진핵생물 세포에서 발현되어야 한다. 곤충 세포는 종종 포유동물 세포와 동일한 번역 후 글리코실화를 수행하며, 이러한 이유로 곤충 세포 발현 시스템이 특히 글리코실화의 고유 패턴을 갖는 포유동물 단백질을 효율적으로 발현하도록 개발되었다. 다른 변형에도 유사한 고려 사항이 적용된다.
동일한 유형의 변형이 주어진 폴리펩티드의 여러 부위에서 동일하거나 다양한 정도로 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 주어진 폴리펩티드에는 다양한 유형의 변형이 포함될 수 있다.
일반적으로, 본원에 사용된 용어 폴리펩티드는 이러한 모든 변형, 특히 숙주 세포에서 폴리뉴클레오티드를 발현함으로써 합성된 폴리펩티드에 존재하는 변형을 포함한다.
메테오린 뉴클레오티드 서열
본 발명은, 예를 들어 인간 cDNA 뉴클레오티드 서열(서열번호 1 및 10), 마우스 cDNA 서열(서열번호 4) 및 래트 cDNA 서열(서열번호 7)을 포함하여, 메테오린을 암호화하는 게놈 DNA 및 cDNA의 의학적 용도를 제공한다.
이들 서열의 변이체도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 단리된 핵산 분자에 관한 것으로서, 상기 핵산 분자는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하고, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열;
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체는 서열번호 3에 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체; 및
iii. i) 또는 ii)의 적어도 50개의 인접한 아미노산의 생물학적 활성 단편으로서, 여기서 단편은 서열번호 3에 적어도 70% 일치하는 생물학적 활성 변이체.
하나의 구현예에서 본 발명은 폴리펩티드를 암호화하는, 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 단리된 핵산 분자에 관한 것으로서, 상기 폴리펩티드는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
i) 서열번호 2의 AA30-AA288, 및 서열번호 2의 AA25-AA293 까지 한쪽 또는 양쪽 단부에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드;
ii) 서열번호 8의 AA28-AA286, 및 서열번호 8의 AA23-AA291 까지 한쪽 또는 양쪽 단부에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드;
iii) 서열번호 5의 AA31-AA289, 및 서열번호 5의 AA26-AA294 까지 한쪽 또는 양쪽 단부에 고유 서열로부터 1 내지 5개의 추가 아미노산을 갖는 폴리펩티드; 및
iv) 상기 폴리펩티드의 변이체로서, 여기서 선택된 서열에 명시된 임의의 아미노산이 상이한 아미노산으로 변화되지만, 단 서열의 아미노산 잔기 중 20개 이하만이 그렇게 변화되는 변이체.
핵산 분자는 자연 발생 대립유전자 핵산 변이체의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 핵산 분자는 변이체 폴리펩티드를 암호화할 수 있으며, 여기서 변이체 폴리펩티드는 자연 발생 폴리펩티드 변이체의 폴리펩티드 서열을 갖는다.
하나의 구현예에서, 핵산 분자는 서열번호 1, 4, 7 및 10으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 핵산 서열과 단일 뉴클레오티드만큼 상이하다.
바람직하게, 암호화된 폴리펩티드는 서열번호 3으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열에 대해 적어도 60%의 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 65%의 서열 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 70%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 75%의 서열 동일성, 더욱 바직하게는 적어도 80%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 85%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 90%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 95%의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 가지며, 더욱 바람직하게 폴리펩티드는 상기 서열번호로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열을 갖는다. 상기 서열은 인간 메테오린을 구성한다.
바람직한 구현예에서, 암호화된 폴리펩티드는 서열번호 11을 갖는 공통 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 암호화된 폴리펩티드는 서열번호 3에 대해 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%의 서열 동일성을 가지며, 바람직하게 상기 폴리펩티드는 서열번호 3의 서열을 갖는다.
하나의 양태에서, 핵산 분자는 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
a) 서열번호 1, 4, 7 및 10으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열;
b) 서열번호 1, 4, 7 및 10으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 뉴클레오티드 서열과 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 뉴클레오티드 서열; 및
c) 서열번호 1, 4, 7 및 10으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 서열의 적어도 150개의 인접한 뉴클레오티드의 핵산 서열;
하나의 구현예에서, 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호 1로서 제시된 폴리뉴클레오티드 서열에 적어도 60, 더욱 바람직하게는 적어도 65%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드는 서열번호 10으로서 제시된 폴리뉴클레오티드 서열에 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 90%, 더욱 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98% 서열 동일성을 갖는다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 바람직한 단리된 폴리뉴클레오티드 변이체는 150-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 175-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 200-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 225-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 250-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 300-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 350-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 400-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 450-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 500-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 550-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 600-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 650-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 700-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 750-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 800-900개의 핵산, 더욱 바람직하게는 850-900개의 핵산을 포함한다.
단리된 폴리뉴클레오티드의 바람직한 그룹에는 인간 메테오린 cDNA 서열인 서열번호 1 및 10이 포함된다. 일반적으로 cDNA 서열은 게놈 서열보다 훨씬 더 짧아서 적절한 발현 벡터에 더 쉽게 삽입되고 생체 내 또는 생체 외에서 생산 세포 또는 인간 세포에 형질도입/감염된다.
또한, 본 발명의 뉴클레오티드 서열은 이들 서열의 유도체인 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 이들 서열 중 하나 또는 이들 서열 중 하나의 유도체를 포함하는 벡터, 리포솜 및 기타 담체 비히클을 포함한다. 본 발명은 또한, 비제한적으로 인간 메테오린 및 유도체 및 변이체를 포함하여, 메테오린 cDNA, 바람직하게는 인간 메테오린 cDNA로부터 전사되고 번역된 단백질을 포함한다.
비제한적으로, 이 콜라이, 효모 종, 중국 햄스터, 아기 햄스터, 곤충, 진균 및 인간을 포함한, 선택된 숙주 세포에서 증대된 발현을 위한 코돈 최적화된 핵산 분자가 또한 고려된다.
변이체 핵산은 최신 돌연변이 유발 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간의 암호화 서열을 마우스, 래트 또는 침팬지의 암호화 서열과 셔플링하는 방법이 또한 고려된다.
인간 메테오린에 존재하는 아미노산과 마우스 또는 래트 메테오린에 존재하는 아미노산을 해당 위치에서 교환하여 만들어진 변이체 핵산의 경우, 이 아미노산은 인간 메테오린에 존재하는 아미노산과 상이할 것이다.
바이러스 벡터
광범위하게, 유전자 치료법은 새로운 유전 물질을 환자의 세포에 전달하여 환자에게 치료상의 이점을 제공하는 것을 추구한다. 이러한 이점에는 광범위한 질병, 장애 및 기타 상태의 치료 또는 예방이 포함된다.
생체 외 유전자 치료 접근법은 단리된 세포(비제한적으로, 줄기 세포, 신경 및 신경교 전구 세포, 및 태아 줄기 세포 포함)를 변형시키고, 이어서 이를 환자에게 주입, 접목 또는 달리 이식하는 것을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 제 4,868,116, 5,399,346 및 5,460,959 호를 참조하시오. 생체 내 유전자 치료법은 생체내에서 숙주 환자 조직을 직접 표적화하고자 한다.
유전자 전달 벡터로서 유용한 바이러스에는 파포바바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스 및 레트로바이러스가 포함된다. 적합한 레트로바이러스에는 HIV, SIV, FIV, EIAV, MoMLV로 이루어지는 그룹이 포함된다. 적합한 레트로바이러스의 추가 그룹에는 HIV, SIV, FIV, EAIV, CIV로 이루어지는 그룹이 포함된다. 바람직한 바이러스 벡터의 또 다른 그룹에는 알파바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 바큘로바이러스, HSV, 코로나바이러스, 소 유두종(Bovine papilloma) 바이러스, Mo-MLV, 바람직하게는 아데노 관련 바이러스로 이루어지는 그룹이 포함된다.
신경계 장애의 치료에 바람직한 바이러스는 렌티바이러스 및 아데노 관련 바이러스이다. 두 유형의 바이러스 모두 세포 분열 없이 게놈에 통합될 수 있으며 두 유형 모두 신경계, 특히 중추 신경계의 징후에 대한 전임상 동물 연구에서 시험되었다.
AAV의 제조 방법은 당해 분야, 예를 들어 미국특허 제 5,677,158 호에 기재되어 있다. 미국특허 제 6,309,634 호 및 미국특허 제 6,683,058 호는 AAV를 중추신경계로 전달하는 예를 기재하고 있다.
바람직하게, 렌티바이러스 벡터는 복제 결함 렌티바이러스 입자이다. 이러한 렌티바이러스 입자는 5’렌티바이러스 LTR, tRNA 결합 부위, 패키징 신호, 상기 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 신호에 작동적으로 연결된 프로모터, 두 번째 가닥 DNA 합성의 기원 및 3’렌티바이러스 LTR을 포함하는 렌티바이러스 벡터로부터 생성될 수 있다. 렌티바이러스를 제조하고 신경 세포에 생체내 투여하는 방법은 US 20020037281(렌티바이러스 벡터를 사용하여 신경 세포를 형질도입하는 방법)에 기재되어 있다.
레트로바이러스 벡터는, 7-8 kb를 운반하고 세포를 감염시키는 능력이 있으며 유전 물질이 숙주 세포에 높은 효율로 안정적으로 통합되어 있기 때문에 인간 임상 시험에서 가장 통상적으로 사용되는 벡터이다. 예를 들어 WO 95/30761; WO 95/24929를 참조하시오. 온코비리나에(Oncovirinae)는 외인성 핵산 서열을 환자에게 전달하고 통합하기 위해 적어도 한 라운드의 표적 세포 증식을 필요로 한다. 레트로바이러스 벡터는 환자의 게놈에 무작위로 통합된다. 레트로바이러스는 신경계(특히 CNS)의 다른 세포에서 세포 분열이 거의 일어나지 않기 때문에 신경계의 줄기 세포를 표적화하는 데 사용될 수 있다.
3가지 부류의 레트로바이러스 입자가 기재되었다: 쥐 세포를 효율적으로 감염시킬 수 있는 생태성(ecotropic), 및 많은 종의 세포를 감염시킬 수 있는 양쪽성(amphotropic). 세 번째 부류는 바이러스를 생산한 종이 아닌 또 다른 종의 세포를 감염시킬 수 있는 이종영양(xenotrophic) 레트로바이러스를 포함한다. 분열하는 세포의 게놈에만 통합하는 능력으로 인해 레트로바이러스는 발생 연구에서 세포 계통을 표시하고 암이나 종양에 치료 또는 자살 유전자를 전달하는 데 매력적으로 되었다.
인간 환자에게 사용하기 위해서, 레트로바이러스 벡터는 복제 결함이 있어야 한다. 이는 표적 조직에서 감염성 레트로바이러스 입자의 추가 생성을 방지하며 - 대신에 복제 결함 벡터는 표적 세포 게놈에 통합된 안정한 "포로" 트랜스유전자가 된다. 전형적으로 복제 결함 벡터에서, gag, env 및 pol 유전자가 (나머지 바이러스 게놈의 대부분과 함께) 결실되었다. 결실된 바이러스 유전자 대신 이종 DNA가 삽입된다. 이종 유전자는 내인성 이종 프로모터, 표적 세포에서 활성인 또 다른 이종 프로모터, 또는 레트로바이러스 5' LTR(바이러스 LTR은 다양한 조직에서 활성이다)의 조절 하에 있을 수 있다. 전형적으로, 레트로바이러스 벡터는 약 7-8 kb의 트랜스유전자 용량을 갖는다.
복제 결함 레트로바이러스 벡터는, 예를 들어 조작된 패키징 세포주로부터 트랜스 복제 및 조립에 필요한 바이러스 단백질의 제공을 요구한다. 패키징 세포가 복제 능력 바이러스 및/또는 헬퍼 바이러스를 방출하지 않는 것이 중요하다. 이는 ψ 신호가 결여된 RNA로부터 바이러스 단백질을 발현시키고 별도의 전사 단위로부터 gag/pol 유전자 및 env 유전자를 발현시킴으로써 달성되었다. 또한 일부 2세대 및 3세대 레트리바이러스에서, 5’LTR이 이들 유전자의 발현을 조절하는 비-바이러스 프로모터로 대체되었으며, 3’프로모터는 근위 프로모터만 함유하도록 최소화되었다. 이러한 설계는 복제 능력 벡터 또는 헬퍼 바이러스의 생성으로 이어지는 재조합 가능성을 최소화한다.
발현 벡터
본 발명에 사용하기 위한 메테오린 폴리펩티드의 재조합 발현을 위한 벡터의 구성은 당업자에게 상세한 설명이 필요하지 않은 통상적인 기법을 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 리뷰를 위해 당업자는 문헌[Maniatis et al. (1982)]을 참조할 수 있다. 발현 벡터는 의료용 메테오린 폴리펩티드의 재조합 생산을 위한 생산자 세포를 생성하고, 네이키드 또는 캡슐화된 치료법을 위해 메테오린 폴리펩티드를 분비하는 치료 세포를 생성시키는 데 사용될 수 있다.
간략하게, 재조합 발현 벡터의 구성은 표준 결찰 기법을 사용한다. 구성된 벡터의 정확한 서열을 확인하기 위한 분석을 위해, 유전자를, 예를 들어 문헌[Messing, et al. (1981)]의 방법, 문헌[Maxam, et al (1980)]의 방법, 또는 당업자에게 공지되는 다른 적합한 방법을 사용하여 서열분석한다.
절단된 단편의 크기 분리를 예를 들어 문헌[Maniatis, et al. (pp. 133-134,1982)]에 기재된 바와 같은 통상적인 겔 전기영동을 사용하여 수행한다.
효율적인 발현 벡터를 생성하기 위해, 올바른 판독 프레임에서 암호화된 유전자의 발현에 필요한 조절 서열을 함유해야 한다. 유전자의 발현은 전사, 번역 또는 번역 후 수준에서 조절된다. 전사 개시는 유전자 발현에서 초기의 중요한 사건이다. 이는 프로모터 및 인핸서 서열에 따라 달라지며 이러한 서열과 상호작용하는 특정 세포 인자의 영향을 받는다. 다수 유전자의 전사 단위는 프로모터, 및 경우에 따라 인핸서 또는 조절인자 요소로 이루어진다(Banerji et al. (1981); Corden et al (1980); 및 Breathnach and Chambon (1981)). 레트로바이러스의 경우, 레트로바이러스 게놈의 복제에 관여하는 조절 요소는 긴 말단 반복부(LTR)에 존재한다(Weiss et al. (1982)). 몰로니 쥐 백혈병 바이러스(Moloney murine leukemia virus)(MLV) 및 라우스 육종 바이러스(Rous sarcoma virus)(RSV) LTR는 프로모터 및 인핸서 서열을 함유한다(Jolly et al. (1983); Capecchi et al. (1991)). 다른 강력한 프로모터에는 거대세포바이러스(CMV) 및 기타 야생형 바이러스 프로모터로부터 유래된 것들이 있다.
다수의 비-바이러스성 프로모터의 프로모터 및 인핸서 영역이 또한 기재되었다(Schmidt et al. (1985); Rossi and deCrombrugghe, (1987)). 정지 세포에서 트랜스유전자의 발현을 유지하고 증가시키는 방법은 I형 콜라겐(1 및 2)(Prockop and Kivirikko(1984); Smith and Niles(1980); de Wet et al.(1983)), SV40 및 LTR 프로모터를 포함한 프로모터의 사용을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 프로모터는 유비퀴틴 프로모터, CMV 프로모터, JeT 프로모터(미국특허 제 6,555,674 호), SV40 프로모터, 신장 인자 1 알파 프로모터(EF1-알파), RSV, CAG로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 구성적 프로모터이다. 유도성/억제성 프로모터의 예에는 Tet-On, Tet-Off, 라파마이신-유도성 프로모터, Mx1, Mo-MLV- LTR, 프로제스테론, RU486이 포함된다.
바람직한 프로모터 그룹에는 CAG, CMV, 인간 UbiC, JeT, SV40, RSV, Tet 조절 가능 프로모터, Mo-MLV-LTR, Mx1, Mt1 및 EF-1알파가 포함된다.
트랜스유전자 발현을 구동하기 위해 바이러스 및 비-바이러스 프로모터를 사용하는 것 외에도, 트랜스유전자 발현 수준을 증가시키기 위해 인핸서 서열을 사용할 수 있다. 인핸서는 고유 유전자뿐만 아니라 일부 외래 유전자의 전사 활성을 증가시킬 수 있다(Armelor(1973)). 예를 들어, 본 발명에서 콜라겐 인핸서 서열은 트랜스유전자 발현을 증가시키기 위해 콜라겐 프로모터 2(I)와 함께 사용될 수 있다. 또한, SV40 바이러스에서 발견되는 인핸서 요소를 사용하여 트랜스유전자 발현을 증가시킬 수 있다. 이 인핸서 서열은 하기의 문헌에 기재된 바와 같은 72개의 염기쌍 반복부로 이루어진다: Gruss et al. (1981); Benoist and Chambon (1981), 및 Fromm and Berg (1982)(이들 모두는 본원에 참고로 포함된다). 이 반복 서열은 다양한 프로모터와 연속적으로 존재할 때 다수의 다양한 바이러스 및 세포 유전자의 전사를 증가시킬 수 있다(Moreau et al.(1981)).
추가의 발현 향상 서열은 우드척 간염 바이러스 전사후 조절 요소, WPRE, SP163, CMV 인핸서 및 치킨[베타]-글로빈 절연체 또는 기타 절연체가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
세포주
하나의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 벡터로 유전적으로 변형된 단리된 숙주 세포에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 메테오린을 과발현하도록 유전적으로 변형되고 생물활성 메테오린 폴리펩티드를 국소적으로 전달하기 위해 환자에게 이식될 수 있는 네이키드 또는 캡슐화된 세포를 통한 메테오린의 생체전달에 적합한 세포에 관한 것이다. 이러한 세포는 광범위하게 치료 세포로 지칭될 수 있다.
생체외 유전자 치료법의 경우, 바람직한 세포 그룹에는 신경 세포, 신경 전구 세포, 신경 선조 세포, 신경 줄기 세포, 인간 신경교 줄기 세포, 인간 전구 세포, 줄기 세포 및 태아 세포가 포함된다.
캡슐화를 위해 바람직한 세포에는 ARPE-19 세포를 포함한, 망막 색소 상피 세포; 인간 불멸화된 섬유아세포; 및 인간 불멸화된 성상세포가 있다.
ARPE-19 세포주는 캡슐화된 세포 기반 전달 기술을 위한 우수한 플랫폼 세포주이며, 캡슐화되지 않은 세포 기반 전달 기술에 또한 유용하다. ARPE-19 세포주는 견고하다(즉, 세포주는 중추신경계 또는 안구내 환경에 이식하는 것과 같은 엄격한 조건 하에서 생존 가능하다). ARPE-19 세포는 치료적 목적 물질을 분비하도록 유전적으로 변형될 수 있다. ARPE-19 세포는 비교적 긴 수명을 가지고 있다. ARPE-19 세포는 인간 기원이다. 또한, 캡슐화된 ARPE-19 세포는 생체 내 장치 생존성이 양호하다. ARPE-19 세포는 유효량의 성장 인자를 전달할 수 있다. ARPE-19 세포는 무시할 만한 숙주 면역 반응을 유도한다. 더욱이 ARPE-19 세포는 비-종양유발성이다. ARPE-19 세포의 배양 및 캡슐화 방법은 미국특허 제 6,361,771 호에 기재되어 있다.
또 다른 구현예에서, 치료 세포주는 인간 섬유아세포 세포주, 인간 성상세포 세포주, 인간 중뇌 세포주 및 인간 내피 세포주로 이루어지는 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 TERT, SV40T 또는 vmyc로 불멸화된다.
세포외 기질
본 발명은 포유동물 신경계에 이식 전에 세포외 기질에서 메테오린 생산 세포를 시험관 내 배양하는 것을 추가로 포함한다. 이식 전 세포를 미세담체에 미리 부착시키는 것은 이식된 세포의 장기 생존성을 향상시키고 장기적인 기능적 이점을 제공하도록 설계된다.
세포외 기질을 구성할 수 있는 물질에는, 시험관 내 배양 후 세포가 부착되고, 세포가 성장할 수 있고, 이식된 세포를 파괴하거나 이의 생물학적 또는 치료학적 활성을 달리 방해할 수 있는 독성 반응이나 염증 반응을 일으키지 않으면서 포유동물 신체에 이식될 수 있는 물질이 포함된다. 이러한 물질은 합성 또는 천연 화학 물질이거나, 생물학적 기원을 갖는 물질일 수 있다.
기질 물질은 유리 및 기타 산화 규소, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리우레탄, 폴리알기네이트, 폴리설폰, 폴리비닐 알코올, 아크릴로니트릴 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리카보네이트, 폴리펜텐트, 나일론, 아밀라제, 천연 및 변형 젤라틴, 및 천연 및 코드화된 콜라겐, 천연 및 변형된 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트란 및 셀룰로오스(예를 들어, 니트로셀룰로오스), 한천 및 자철석을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 흡수성 또는 비-흡수성 물질을 사용할 수 있다. 또한 당업계에 주지된 세포외 기질 물질도 의도된다. 세포외 기질 물질을 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 이러한 기질을 분비하는 세포를 증식시키고, 분비 세포를 제거하고, 이식될 세포가 기질과 상호작용하여 부착하도록 함으로써 제조할 수 있다. 이식될 세포가 증식되거나 세포와 혼합되는 기질 물질은 RPE 세포의 고유 산물일 수 있다. 따라서, 예를 들어 기질 물질은 이식될 RPE 세포에 의해 생산되고 분비되는 세포외 기질 또는 기저막 물질일 수 있다.
세포 부착, 생존 및 기능을 개선하기 위해, 고체 기질을 임의로 세포 부착, 성장 또는 생존을 촉진하는 당업계에 공지된 인자로 외부 표면에 코팅할 수 있다. 이러한 인자에는 세포 접착 분자, 세포외 기질, 예를 들어 피브로넥틴, 라미닌, 콜라겐, 엘라스틴, 글리코스아미노글리칸 또는 프로테오글리칸 또는 성장 인자가 포함된다.
대안적으로, 이식된 세포가 부착되는 고체 기질이 다공성 물질로 구성되는 경우, 성장- 또는 생존 촉진 인자 또는 인자들을 기질 물질에 통합시킬 수 있으며, 이들은 생체내 이식 후 기질 물질로부터 서서히 방출될 수 있다.
지지체의 구성은 바람직하게는 비드와 같이 구형이지만, 원통형, 타원형, 편평한 시트 또는 스트립, 바늘 또는 핀 모양 등일 수도 있다. 지지 기질의 바람직한 형태는 유리 비드이다. 또 다른 바람직한 비드는 폴리스티렌 비드이다.
비드 크기는 약 10 ㎛ 내지 1 ㎜ 직경, 바람직하게는 약 90 ㎛ 내지 약 150 ㎛ 직경의 범위일 수 있다. 다양한 미세담체 비드에 대한 설명에 대해서, 예를 들어 하기의 문헌을 참조하시오: Fisher Biotech Source 87-88, Fisher Scientific Co., 1987, pp. 72-75; Sigma Cell Culture Catalog, Sigma Chemical Co., St, Louis, 1991, pp. 162-163; Ventrex Product Catalog, Ventrex Laboratories, 1989(이들 참고문헌은 본원에 참고로 포함된다). 비드 크기의 상한은 비드의 원치 않는 숙주 반응 자극(이는 이식된 세포의 기능을 방해하거나 주변 조직에 손상을 일으킬 수 있다)에 의해 지시될 수 있다. 비드 크기의 상한은 또한 투여 방법에 따라 결정될 수도 있다. 이러한 제한은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
실시예
실시예 1: 메테오린에 의한 선제적 치료는 PTX 유발 신경병성 통증을 역전시킨다
물질 및 방법:
평균 23 g 중량의 암컷 ICR/C57Bl6J 마우스(그룹당 n=8)를 3개 그룹으로 나누었다; 1: 파클리탁셀(PTX) 및 비히클, 2: PTX 및 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏), 및 3: PTX 및 rm메테오린(1.8 ㎎/㎏). 비히클(Dulbecco의 PBS) 또는 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏)의 피하(s.c.) 주사를 도 1에 도시된 바와 같이 인슐린 주사기(30G)를 사용하여 격일로(D1, D3, D5, D7 및 D9) 투여하였다. Kholepher-에탄올(1:1)에 용해된 PTX를 Dulbecco-PBS에 희석하고 16 ㎎/㎏의 총 용량으로 격일로(D2, D4, D6 및 D8) 4 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 주사를 통해 투여하였다. 실험 시작 전에 아크릴 행동 챔버를 청소하여 마우스를 2시간 동안 습성화하였다. 발 움츠림 역치(paw withdrawal threshold; PWT)를 기준선에서 시험하고 이어서 기계적 이질통의 대용 마커로서 57일까지 눈금을 매긴 von Frey 필라멘트를 사용하여 격일로 시험하였다. 24일차에, 처리 그룹당 4마리의 동물을 조직학적 염색을 위해 안락사시켰다(결과는 실시예 2에 요약되어 있음). 그룹 간 통계 분석을 혼합-효과 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 모든 데이터는 평균 +/- SEM으로 표시되며 p<0.05는 유의미한 것으로 간주된다.
결과:
4일차에 모든 마우스가 도 2에 도시된 바와 같이 PTX 처리에 의해 유발된 확고한 기계적 이질통을 나타내었다. rm메테오린의 연속된 간헐적 투여에 따라, 0.5 ㎎/㎏(회색 사각형) 및 1.8 ㎎/㎏(검은색 삼각형) 모두에 대해 PWT의 증가가 각각 10일차와 8일차에 관찰되었다. 그 후, 0.5 및 1.8 ㎎/㎏ 용량에 대한 PWT의 완전한 역전이 각각 20일차(P<0.001) 및 16일차(P<0.0001)에 획득되었다. 이 효과는 실험 기간 내내 본질적으로 유지되었다. 그러나 32일차부터 PWT는 비히클 처리된 마우스에서 기본 수준을 향해 점진적으로 증가하기 시작하였으며, 이는 PTX 마우스에서 메테오린 매개된 PWT 역전이 35일까지만 유의미하게 유지되었다는 것을 암시한다.
결론:
rm메테오린의 반복적인 s.c. 주사를 통한 예방 치료는 투여 시작 후 며칠 이내에 파클리탁셀-유도된 기계적 이질통을 용량 의존적으로 역전시켰다. 더욱이, 메테오린 치료는 8일차에 완료되었지만 이러한 역전은 계속되어 신경병성 과민증의 임의의 재발을 예방하였다.
실시예 2: 메테오린에 의한 선제적 치료는 후근 신경절 내 과흥분성 마커의 파클리탁셀-유도된 면역조직화학적 변화를 예방한다.
물질 및 방법:
마우스를 이소플루란(4%)으로 마취시키고 참수하여 안락사시켰다. 조직을 드라이아이스 상에서 O.C.T.로 급속 냉동시키고, DRG(20 ㎛) 섹션을 SuperFrost Plus 슬라이드(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)에 올려 놓았다. 이어서 빙냉 10% 포르말린에 15분 동안 고정시킨 다음 증가하는 비율의 50%, 70%, 100% 에탄올에서 5분 동안 배양하였다. 이어서 슬라이드를 차단 용액(0.1 M 인산염 완충액(PB) 중의 10% 정상 염소 혈청, 0.3% Triton-X 100)으로 실온에서 1시간 동안 부드럽게 흔들고 교반하면서 옮겼다. 절편을 실온에서 3시간 동안 또는 4℃에서 밤새 차단 용액 중에 희석된 1차 항체(페리페린, 글루타민 합성효소, 코넥신 43)에서 배양하였다. 절편을 0.1 M PB로 5회 세척하고 이어서 실온에서 1시간 동안 DAPI를 함유하는 차단 용액에 희석된 2차 항체에서 배양하였다. 절편을 0.1 M PB로 5회 세척하고, 유리 슬라이드 위에 놓고, Prolong Gold Antifade(Thermo Fisher Scientific, P36930)를 사용하여 덮개를 덮고 매니큐어로 밀봉하였다. Olympus FluoView 1200 공초점 현미경을 사용하여 이미지를 촬영하였다. 처리 그룹당 3-4 마리의 동물로부터 획득된 면역조직화학적 이미지의 분석을 Cellsens(Olympus)를 사용하여 수행하였다.
결과:
신경병성 손상 후 위성 신경교 세포와 신경 세포체 사이의 증가된 연결성은 DRG 조직 내 전기적 결합 및 흥분성 증가에 기여하며, 이는 차례로 신경병성 통증의 징후로 나타난다. 도 3은 rm메테오린 처리에 의해, 위성 신경교세포의 특이적인 마커인 글루타민 합성효소(GS)의 파클리탁셀(PTX) 매개된 발현이 감소되었음을 나타낸다. 코넥신 43은 손상 후 DRG 뉴런의 과흥분성에 중요한 기여 역할을 하는 핵심 간극 연접 단백질이다(Kim et al., 2016). 도 3은 DRG 조직 내에서 페리페린 염색된 신경 세포체를 캡슐화한 PTX로 인한 코넥신 43 발현이 rm메테오린에 의한 선제적 치료에 의해 예방되었음을 예시한다.
결론:
글루타민 합성효소 및 코넥신 43은 행동 신경병성 과민증(behavioural neuropathic hypersensitivity)과 관련된 DRG 조직 내에서 발생하는 PTX로 인한 과흥분성 변화의 대용 마커이다. rm메테오린을 반복적으로 s.c. 주사한 후 두 단백질의 발현 감소는, 감소된 신경-신경교세포 커플링(coupling)이 CINP의 진통을 매개하기 위해 rm메테오린에 의해 표적화되는 잠재적인 병태생리학적 기전임을 나타낸다.
실시예 3: 메테오린에 의한 선제적 치료는 파클리탁셀-처리된 암컷 마우스의 피부 내 표피내 신경 섬유의 손실을 예방한다.
물질 및 방법:
피부 절편을 10% 포르말린 용액에 24시간 동안 고정시킨 다음 30% 슈크로스 용액에 48시간 동안 고정시켰다. 20 ㎛ 피부 절편을 저온 유지 장치를 사용하여 절단한 다음 0.2 M HCl 중의 0.15 ㎎/㎖ 펩신을 사용하여 항원 검색 단계를 수행하였다. 절편을 0.1 M PB에서 3회 세척하고 표피내 신경 섬유(IENF)의 염색을 촉진하기 위해 실시예 2에 기재된 대로 면역조직화학 처리를 위한 1차 항체 용액(PGP9.5)으로 옮겼다. Cellsens 소프트웨어를 사용한 이미지 분석을 실시예 2, 물질 및 방법에 기재된 대로 수행하였다.
결과:
마우스에서 파클리탁셀 처리는 확고한 행동 통각과민을 생성하는 것 외에도 마우스 발바닥 피부에서 IENF의 손실을 초래한다(Singhmar et al., 2018). 이는 일부 임상적 신경병성 통증 상태에서 상응하는 IENF의 손실을 반영한다. 도 4는 0.5 및 1.8 ㎎/㎏ 용량의 rm메테오린으로 처리된 마우스에서 표피의 기저막을 통과하는 IENF가 비히클 처리된 마우스보다 더 오래 더 강하게 염색되었음을 도시한다.
결론:
rm메테오린을 반복적으로 s.c. 주사한 선제적 치료는 파클리탁셀 처리된 암컷 마우스의 뒷발 피부에 분포하는 IENF의 손실을 방지하였으며, 이는 CINP에서 rm메테오린의 질병-수정 효과를 반영한다.
실시예 4: 메테오린에 의한 중재적 치료는 파클리탁셀-유도된 신경병성 통증을 역전시킨다
물질 및 방법:
성체 ICR/C57Bl6J 마우스(그룹당 n=7-8)를 도 5에 예시된 2개의 동일하게 설계된 실험에 사용하였으며, 여기서 첫 번째 실험은 암컷(체중 27 g)을 사용하였고 두 번째 실험은 수컷(체중 34 g)을 사용하였다. Kholepher-에탄올(1:1)에 용해된 PTX를 Dulbecco의-PBS에 희석하고 도 5에 나타낸 바와 같이 16 ㎎/㎏의 총 용량으로 격일로(D2, D4, D6 및 D8) 4 ㎎/㎏의 투여량으로 복강내 주사를 통해 투여하였다. 10일차에, 마우스를 3개의 그룹으로 나누었다; 파클리탁셀(PTX) 및 비히클, PTX 및 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏), 및 PTX 및 rm메테오린(1.8 ㎎/㎏). 비히클(Dulbecco의 PBS) 또는 rm메테오린(0.5 ㎎/㎏ 또는 1.8 ㎎/㎏)의 피하(s.c.) 주사를 인슐린 주사기(30G)를 사용하여 격일로(D10, D12, D14, D16 및 D18) 투여하였다. 실험 시작 전에 아크릴 행동 챔버를 청소하여 마우스를 2시간 동안 습성화하였다. 기계적 이질통을 눈금을 매긴 von Frey 필라멘트를 사용하여 격일로(주사 없이) 시험하였다. 기계적 이질통을 모든 마우스가 기준선에 도달할 때까지 마우스의 코호트에서 시험하였다. 24일차에, 처리 그룹당 4마리의 동물을 조직학적 염색을 위해 안락사시켰다. 그룹 간 통계 분석을 혼합-효과 ANOVA를 사용하여 수행하였다. 모든 데이터는 평균 +/- SEM으로 표시되며 p<0.05는 유의미한 것으로 간주된다.
결과:
분석을 위해 암컷과 수컷 마우스를 사용한 별도의 중재적 실험으로부터 유래한 데이터를 합하였다. PTX를 처음 주사한 후 마우스는 이미 도 6에 나타낸 바와 같이 뒷발 기계적 이질통이 발생하기 시작하였다. 네 번째 PTX 주사 후 PWT 감소는 9일차에 최대값에 도달하였다. rm메테오린을 처음 주사한 후, 0.5 및 1.8 ㎎/㎏ 처리 그룹 모두 비히클 처리와 비교하여 PWT에서 상당한 역전을 나타내었다. 이러한 역전은 rm메테오린 처리 기간 내내 그리고 중단 후에도 계속되었다. 특히, PTX로 인한 기계적 이질통의 역전은 rm메테오린 처리 마우스에서 48일까지 계속되었다.
결론:
저용량 및 고용량의 rm메테오린을 반복적으로 s.c. 주사한 중재적 치료는 투여 개시 후 수일 이내에 파클리탁셀-유도된 기계적 이질통을 완전히 역전시켰다. 더욱이, rm메테오린 처리는 18일차에 완료되었지만 이러한 역전은 계속되어 신경병성 과민증의 임의의 재발을 예방하였다.
실시예 5: 메테오린을 사용한 중재적 치료는 후근 신경절 내 과흥분성 마커의 파클리탁셀-유도된 면역조직화학적 변화를 역전시킨다
물질 및 방법:
24일차에 DRG 조직을, 앞서 s.c. 비히클(n=3) 또는 s.c. rm메테오린(0.5 및 1.8 ㎎/㎏, n=3)으로 처리한 암컷(총 n=9) 및 수컷(총 n=9) PTX 마우스로부터 수득하였으며, 페리페린(도시 안 됨), 글루타민 합성효소 및 코넥신 43에 대한 면역조직화학을 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하고 분석하였다.
결과:
신경병성 손상 후 위성 신경교 세포와 신경 세포체 사이의 증가된 연결성은 DRG 조직 내 전기적 결합 및 흥분성 증가에 기여하며, 이는 차례로 신경병성 통증의 징후로 나타난다. 도 7은 위성 신경교 세포의 특정 마커인 효소 글루타민 합성효소(GS)의 파클리탁셀 매개된 발현이 암컷 및 수컷 마우스 모두에서 rm메테오린 처리에 의해 감소되었음을 나타낸다. 코넥신 43은 손상 후 DRG 뉴런의 과흥분성에 중요한 기여 역할을 하는 핵심 간극 연접 단백질이다(Kim et al., 2016). 도 7은 DRG 조직 내에 페리페린 염색된 신경 세포체를 캡슐화한 PTX로 인한 코넥신 43 발현이 암컷 및 수컷 마우스 모두에서 rm메테오린 처리에 의해 감소되었음을 예시한다.
결론:
글루타민 합성효소 및 코넥신 43은 행동 신경병성 과민증과 관련된 DRG 조직 내에서 발생하는 PTX로 인한 과흥분성 변화의 대용 마커이다. rm메테오린의 반복된 중재적 s.c. 주사 후 두 단백질 모두의 발현 감소는 감소된 신경-신경교 세포 결합이 암컷 및 수컷 마우스 모두에서 CINP의 진통을 매개하기 위해 rm메테오린에 의해 표적화된 잠재적인 병태생리학적 기전임을 가리킨다.
서열 개요
서열번호 1: 인간 메테오린 cDNA
서열번호 2: 인간 메테오린 전장 아미노산 서열
서열번호 3: 신호 펩티드가 없는 인간 메테오린 아미노산 서열
서열번호 4: 마우스 메테오린 cDNA
서열번호 5: 마우스 메테오린 전장 아미노산 서열
서열번호 6: 신호 펩티드가 없는 마우스 메테오린 아미노산 서열
서열번호 7: 래트 메테오린 cDNA
서열번호 8: 래트 메테오린 전장 아미노산 서열
서열번호 9: 신호 펩티드가 없는 래트 메테오린 아미노산 서열
서열번호 10: 인간 코돈 최적화된 DNA서열
서열번호 11: 성숙한 메테오린, 공통 서열
인간 메테오린 cDNA(1109 bp; CDS=118-999)(서열번호 1)
>gi|34147349|ref|NM_024042.2| 호모 사피엔스 가상 단백질 MGC2601(MGC2601), mRNA
인간 메테오린 전장 아미노산 서열(서열번호 2)
>IPI00031531.1 REFSEQ_NP:NP_076947 TREMBL:Q9UJH9
ENSEMBL:ENSP00000219542 Tax_Id=9606 C380A1.2.1(신규 단백질)
인간 메테오린, 신호 펩티드가 없는 단백질(서열번호 3)
마우스 메테오린 cDNA, 1363 bp, CDS 84..959(서열번호 4)
NM_133719. 무스 무스쿨루스(Mus musculus) 메테오린.[gi:56550040]
마우스 메테오린 전장 아미노산 서열(서열번호 5)
ref|NP_598480.1| 메테오린 [무스 무스쿨루스]
신호 펩티드가 없는 마우스 메테오린 단백질(서열번호 6)
래트 메테오린 cDNA(1026 bp; CDS=1-876)(서열번호 7)
>gi|34870570|ref|XM_213261.2| 1810034B16Rik 단백질(LOC287151)에 유사한 라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus), mRNA
래트 메테오린 전장 아미노산 서열(서열번호 8)
래트 메테오린, 신호 펩티드가 없는 단백질(서열번호 9)
작제물 pCAn.메테오린 및 pT2.CAn.메테오린에 존재하는 코돈 최적화된 메테오린 뉴클레오티드 서열(서열번호 10)
공통 서열, 성숙한 메테오린(서열번호 11)
X는 DNA에 의해 암호화될 수 있는 21개 아미노산 중 임의의 것이다.
참고문헌
SEQUENCE LISTING
<110> Hoba Therapeutics ApS
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<130> P5897PC00
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1109
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (118)..(999)
<400> 1
gcttcgccgg ggccgggcgg ccggcgcccc cggctgctcc cgccgccgcc cggacccgcg 60
ccccgccggg gcagcggtgg tgagagcccc gactccccgg acgccgcccg ccgtgcc 117
atg ggg ttc ccg gcc gcg gcg ctg ctc tgc gcg ctg tgc tgc ggc ctc 165
Met Gly Phe Pro Ala Ala Ala Leu Leu Cys Ala Leu Cys Cys Gly Leu
1 5 10 15
ctg gcc ccg gct gcc cgc gcc ggc tac tcc gag gag cgc tgc agc tgg 213
Leu Ala Pro Ala Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Glu Glu Arg Cys Ser Trp
20 25 30
agg ggc agc ggc ctc acc cag gag ccc ggc agc gtg ggg cag ctg gcc 261
Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Ala
35 40 45
ctg gcc tgt gcg gag ggc gcg gtt gag tgg ctg tac ccg gct ggg gcg 309
Leu Ala Cys Ala Glu Gly Ala Val Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala
50 55 60
ctg cgc ctg acc ctg ggc ggc ccc gat ccc aga gcg cgg ccc ggc atc 357
Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly Pro Asp Pro Arg Ala Arg Pro Gly Ile
65 70 75 80
gcc tgt ctg cgg ccg gtg cgg ccc ttc gcg ggc gcc cag gtc ttc gcg 405
Ala Cys Leu Arg Pro Val Arg Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala
85 90 95
gag cgc gca ggg ggc gcc ctg gag ctg ctg ctg gcc gag ggc ccg ggc 453
Glu Arg Ala Gly Gly Ala Leu Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Pro Gly
100 105 110
ccg gca ggg ggc cgc tgc gtg cgc tgg ggt ccc cgc gag cgc cgg gcc 501
Pro Ala Gly Gly Arg Cys Val Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala
115 120 125
ctc ttc ctg cag gcc acg ccg cac cag gac atc agc cgc cgc gtg gcc 549
Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro His Gln Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala
130 135 140
gcc ttc cgc ttt gag ctg cgc gag gac ggg cgc ccc gag ctg ccc ccg 597
Ala Phe Arg Phe Glu Leu Arg Glu Asp Gly Arg Pro Glu Leu Pro Pro
145 150 155 160
cag gcc cac ggt ctc ggc gta gac ggt gcc tgc agg ccc tgc agc gac 645
Gln Ala His Gly Leu Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp
165 170 175
gct gag ctg ctc ctg gcc gca tgc acc agc gac ttc gta att cac ggg 693
Ala Glu Leu Leu Leu Ala Ala Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly
180 185 190
atc atc cat ggg gtc acc cat gac gtg gag ctg cag gag tct gtc atc 741
Ile Ile His Gly Val Thr His Asp Val Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile
195 200 205
act gtg gtg gcc gcc cgt gtc ctc cgc cag aca ccg ccg ctg ttc cag 789
Thr Val Val Ala Ala Arg Val Leu Arg Gln Thr Pro Pro Leu Phe Gln
210 215 220
gcg ggg cga tcc ggg gac cag ggg ctg acc tcc att cgt acc cca ctg 837
Ala Gly Arg Ser Gly Asp Gln Gly Leu Thr Ser Ile Arg Thr Pro Leu
225 230 235 240
cgc tgt ggc gtc cac ccg ggc cca ggc acc ttc ctc ttc atg ggc tgg 885
Arg Cys Gly Val His Pro Gly Pro Gly Thr Phe Leu Phe Met Gly Trp
245 250 255
agc cgc ttt ggg gag gcc cgg ctg ggc tgt gcc cca cga ttc cag gag 933
Ser Arg Phe Gly Glu Ala Arg Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu
260 265 270
ttc cgc cgt gcc tac gag gct gcc cgt gct gcc cac ctc cac ccc tgc 981
Phe Arg Arg Ala Tyr Glu Ala Ala Arg Ala Ala His Leu His Pro Cys
275 280 285
gag gtg gcg ctg cac tga ggggctgggt gctggggagg ggctggtagg 1029
Glu Val Ala Leu His
290
agggagggtg ggcccactgc tttggaggtg atgggactat caataagaac tctgttcacg 1089
caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1109
<210> 2
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Gly Phe Pro Ala Ala Ala Leu Leu Cys Ala Leu Cys Cys Gly Leu
1 5 10 15
Leu Ala Pro Ala Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Glu Glu Arg Cys Ser Trp
20 25 30
Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Ala
35 40 45
Leu Ala Cys Ala Glu Gly Ala Val Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala
50 55 60
Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly Pro Asp Pro Arg Ala Arg Pro Gly Ile
65 70 75 80
Ala Cys Leu Arg Pro Val Arg Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala
85 90 95
Glu Arg Ala Gly Gly Ala Leu Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Pro Gly
100 105 110
Pro Ala Gly Gly Arg Cys Val Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala
115 120 125
Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro His Gln Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala
130 135 140
Ala Phe Arg Phe Glu Leu Arg Glu Asp Gly Arg Pro Glu Leu Pro Pro
145 150 155 160
Gln Ala His Gly Leu Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp
165 170 175
Ala Glu Leu Leu Leu Ala Ala Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly
180 185 190
Ile Ile His Gly Val Thr His Asp Val Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile
195 200 205
Thr Val Val Ala Ala Arg Val Leu Arg Gln Thr Pro Pro Leu Phe Gln
210 215 220
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Arg Cys Gly Val His Pro Gly Pro Gly Thr Phe Leu Phe Met Gly Trp
245 250 255
Ser Arg Phe Gly Glu Ala Arg Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu
260 265 270
Phe Arg Arg Ala Tyr Glu Ala Ala Arg Ala Ala His Leu His Pro Cys
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<211> 270
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gly Tyr Ser Glu Glu Arg Cys Ser Trp Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln
1 5 10 15
Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Ala Leu Ala Cys Ala Glu Gly Ala
20 25 30
Val Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly
35 40 45
Pro Asp Pro Arg Ala Arg Pro Gly Ile Ala Cys Leu Arg Pro Val Arg
50 55 60
Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg Ala Gly Gly Ala Leu
65 70 75 80
Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Pro Gly Pro Ala Gly Gly Arg Cys Val
85 90 95
Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro
100 105 110
His Gln Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe Arg Phe Glu Leu Arg
115 120 125
Glu Asp Gly Arg Pro Glu Leu Pro Pro Gln Ala His Gly Leu Gly Val
130 135 140
Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu Leu Leu Leu Ala Ala
145 150 155 160
Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Ile Ile His Gly Val Thr His
165 170 175
Asp Val Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val Val Ala Ala Arg Val
180 185 190
Leu Arg Gln Thr Pro Pro Leu Phe Gln Ala Gly Arg Ser Gly Asp Gln
195 200 205
Gly Leu Thr Ser Ile Arg Thr Pro Leu Arg Cys Gly Val His Pro Gly
210 215 220
Pro Gly Thr Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg Phe Gly Glu Ala Arg
225 230 235 240
Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Arg Arg Ala Tyr Glu Ala
245 250 255
Ala Arg Ala Ala His Leu His Pro Cys Glu Val Ala Leu His
260 265 270
<210> 4
<211> 1363
<212> DNA
<213> Mus musculus
<220>
<221> CDS
<222> (84)..(959)
<400> 4
gggcagccgc gccgcgggct gctcgcgctg cggccccgac cctcccgggg cagcagtccg 60
aggccccggc gcgtccccta acc atg ctg gta gcc acg ctt ctt tgc gcg ctc 113
Met Leu Val Ala Thr Leu Leu Cys Ala Leu
1 5 10
tgt tgc ggc ctc ctg gcc gcg tcc gct cac gct ggc tac tcg gaa gac 161
Cys Cys Gly Leu Leu Ala Ala Ser Ala His Ala Gly Tyr Ser Glu Asp
15 20 25
cgc tgc agc tgg agg ggc agc ggt ttg acc cag gag cct ggc agc gtg 209
Arg Cys Ser Trp Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val
30 35 40
ggg cag ctg acc ctg gac tgt act gag ggc gct atc gag tgg ctg tac 257
Gly Gln Leu Thr Leu Asp Cys Thr Glu Gly Ala Ile Glu Trp Leu Tyr
45 50 55
cca gct ggg gcg ctg cgc ctg acc ctg ggc ggc ccc gat ccg ggc aca 305
Pro Ala Gly Ala Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly Pro Asp Pro Gly Thr
60 65 70
cgg ccc agc atc gtc tgt ctg cgc cca gag cgg ccc ttc gct ggt gcc 353
Arg Pro Ser Ile Val Cys Leu Arg Pro Glu Arg Pro Phe Ala Gly Ala
75 80 85 90
cag gtc ttc gct gaa cgt atg acc ggc aat cta gag ttg cta ctg gcc 401
Gln Val Phe Ala Glu Arg Met Thr Gly Asn Leu Glu Leu Leu Leu Ala
95 100 105
gag ggc ccg gac ctg gct ggg ggc cgc tgc atg cgc tgg ggt ccc cgc 449
Glu Gly Pro Asp Leu Ala Gly Gly Arg Cys Met Arg Trp Gly Pro Arg
110 115 120
gag cgc cga gcc ctt ttc ctg cag gcc aca cca cac cgc gac atc agc 497
Glu Arg Arg Ala Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro His Arg Asp Ile Ser
125 130 135
cgc aga gtt gct gcc ttc cgt ttt gaa ctg cac gag gac caa cgt gca 545
Arg Arg Val Ala Ala Phe Arg Phe Glu Leu His Glu Asp Gln Arg Ala
140 145 150
gaa atg tct ccc cag gct caa ggt ctt ggt gtg gat ggt gcc tgc agg 593
Glu Met Ser Pro Gln Ala Gln Gly Leu Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg
155 160 165 170
ccc tgc agt gat gcc gag ctc ctc ctg gct gca tgc acc agt gat ttt 641
Pro Cys Ser Asp Ala Glu Leu Leu Leu Ala Ala Cys Thr Ser Asp Phe
175 180 185
gtg atc cac ggg acc atc cat ggg gtc gcc cat gac aca gag ctg caa 689
Val Ile His Gly Thr Ile His Gly Val Ala His Asp Thr Glu Leu Gln
190 195 200
gaa tca gtc atc act gtg gtg gtt gct cgt gtc atc cgc cag aca ctg 737
Glu Ser Val Ile Thr Val Val Val Ala Arg Val Ile Arg Gln Thr Leu
205 210 215
cca ctg ttc aag gaa ggg agc tcg gag ggc caa ggc cgg gcc tcc att 785
Pro Leu Phe Lys Glu Gly Ser Ser Glu Gly Gln Gly Arg Ala Ser Ile
220 225 230
cgt acc ttg ctg cgc tgt ggt gtg cgt cct ggc cca ggc tcc ttc ctc 833
Arg Thr Leu Leu Arg Cys Gly Val Arg Pro Gly Pro Gly Ser Phe Leu
235 240 245 250
ttc atg ggc tgg agc cga ttt ggc gaa gct tgg ctg ggc tgt gct ccc 881
Phe Met Gly Trp Ser Arg Phe Gly Glu Ala Trp Leu Gly Cys Ala Pro
255 260 265
cgc ttc caa gag ttc agc cgt gtc tat tca gct gct ctc acg acc cat 929
Arg Phe Gln Glu Phe Ser Arg Val Tyr Ser Ala Ala Leu Thr Thr His
270 275 280
ctc aac cca tgt gag atg gca ctg gac tga gagacctggg agcaagccct 979
Leu Asn Pro Cys Glu Met Ala Leu Asp
285 290
ggatggacct tcttctggag atggggtgtt ggggagggtg atgggagggt gggtgagaag 1039
ggtgtggctc ggatggcatc ctggtaccca cagtgagctg gtagaatact aagtaatctg 1099
gaccatacca gccactgtag tcatggtctt ctgtggcagg cagcataccc agctctgtgc 1159
ctgcctcact ttgtctactc tccagtctgc tgcccttcta acccttctta gcctgctgac 1219
cagtgagctc atgttttcct cgaattccag ggtgctgctg gggttcagag caaccgtgcc 1279
gtagtttgga agacttgagc taattgtttt ttttttgttt gtttttttgt ttgtttaaag 1339
gtggcctggg gggggcggca aaca 1363
<210> 5
<211> 291
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Met Leu Val Ala Thr Leu Leu Cys Ala Leu Cys Cys Gly Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala His Ala Gly Tyr Ser Glu Asp Arg Cys Ser Trp Arg Gly
20 25 30
Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Thr Leu Asp
35 40 45
Cys Thr Glu Gly Ala Ile Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Leu Thr Leu Gly Gly Pro Asp Pro Gly Thr Arg Pro Ser Ile Val Cys
65 70 75 80
Leu Arg Pro Glu Arg Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg
85 90 95
Met Thr Gly Asn Leu Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Pro Asp Leu Ala
100 105 110
Gly Gly Arg Cys Met Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe
115 120 125
Leu Gln Ala Thr Pro His Arg Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe
130 135 140
Arg Phe Glu Leu His Glu Asp Gln Arg Ala Glu Met Ser Pro Gln Ala
145 150 155 160
Gln Gly Leu Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu
165 170 175
Leu Leu Leu Ala Ala Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Thr Ile
180 185 190
His Gly Val Ala His Asp Thr Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val
195 200 205
Val Val Ala Arg Val Ile Arg Gln Thr Leu Pro Leu Phe Lys Glu Gly
210 215 220
Ser Ser Glu Gly Gln Gly Arg Ala Ser Ile Arg Thr Leu Leu Arg Cys
225 230 235 240
Gly Val Arg Pro Gly Pro Gly Ser Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg
245 250 255
Phe Gly Glu Ala Trp Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Ser
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Arg Val Tyr Ser Ala Ala Leu Thr Thr His Leu Asn Pro Cys Glu Met
275 280 285
Ala Leu Asp
290
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<211> 270
<212> PRT
<213> Mus musculus
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Gly Tyr Ser Glu Asp Arg Cys Ser Trp Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln
1 5 10 15
Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Thr Leu Asp Cys Thr Glu Gly Ala
20 25 30
Ile Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly
35 40 45
Pro Asp Pro Gly Thr Arg Pro Ser Ile Val Cys Leu Arg Pro Glu Arg
50 55 60
Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg Met Thr Gly Asn Leu
65 70 75 80
Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Pro Asp Leu Ala Gly Gly Arg Cys Met
85 90 95
Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro
100 105 110
His Arg Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe Arg Phe Glu Leu His
115 120 125
Glu Asp Gln Arg Ala Glu Met Ser Pro Gln Ala Gln Gly Leu Gly Val
130 135 140
Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu Leu Leu Leu Ala Ala
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Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Thr Ile His Gly Val Ala His
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Asp Thr Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val Val Val Ala Arg Val
180 185 190
Ile Arg Gln Thr Leu Pro Leu Phe Lys Glu Gly Ser Ser Glu Gly Gln
195 200 205
Gly Arg Ala Ser Ile Arg Thr Leu Leu Arg Cys Gly Val Arg Pro Gly
210 215 220
Pro Gly Ser Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg Phe Gly Glu Ala Trp
225 230 235 240
Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Ser Arg Val Tyr Ser Ala
245 250 255
Ala Leu Thr Thr His Leu Asn Pro Cys Glu Met Ala Leu Asp
260 265 270
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<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> CDS
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Met Leu Val Ala Ala Leu Leu Cys Ala Leu Cys Cys Gly Leu Leu Ala
1 5 10 15
gcg tcc gct cga gct ggc tac tcc gag gac cgc tgc agc tgg agg ggc 96
Ala Ser Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Glu Asp Arg Cys Ser Trp Arg Gly
20 25 30
agc ggt ttg acc cag gaa cct ggc agc gtg ggg cag ctg acc ctg gat 144
Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Thr Leu Asp
35 40 45
tgt act gag ggt gct atc gag tgg ctg tat cca gct ggg gcg ctg cgc 192
Cys Thr Glu Gly Ala Ile Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg
50 55 60
ctg act cta ggc ggc tct gat ccg ggc acg cgg ccc agc atc gtc tgt 240
Leu Thr Leu Gly Gly Ser Asp Pro Gly Thr Arg Pro Ser Ile Val Cys
65 70 75 80
ctg cgc cca aca cgg ccc ttc gct ggt gcc cag gtc ttc gct gaa cgg 288
Leu Arg Pro Thr Arg Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg
85 90 95
atg gcc ggc aac cta gag ttg cta ctg gcc gag ggc caa ggc ctg gct 336
Met Ala Gly Asn Leu Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Gln Gly Leu Ala
100 105 110
ggg ggc cgc tgc atg cgc tgg ggt cct cgc gag cgc cga gcc ctt ttc 384
Gly Gly Arg Cys Met Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe
115 120 125
ctg cag gcc acg cca cac cgg gac atc agc cgc aga gtt gct gcc ttc 432
Leu Gln Ala Thr Pro His Arg Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe
130 135 140
caa ttt gaa ctg cac gag gac caa cgt gca gaa atg tct ccc cag gcc 480
Gln Phe Glu Leu His Glu Asp Gln Arg Ala Glu Met Ser Pro Gln Ala
145 150 155 160
caa ggt ttt ggt gtg gat ggt gcc tgc agg ccc tgc agt gat gcc gag 528
Gln Gly Phe Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu
165 170 175
ctc ctt ctg act gca tgc acc agt gac ttt gtg atc cat ggg acc atc 576
Leu Leu Leu Thr Ala Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Thr Ile
180 185 190
cat ggg gtc gtc cat gac atg gag ctg caa gaa tca gtc atc act gtg 624
His Gly Val Val His Asp Met Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val
195 200 205
gtg gcc act cgt gtc atc cgc cag aca ctg cca ctg ttc cag gaa ggg 672
Val Ala Thr Arg Val Ile Arg Gln Thr Leu Pro Leu Phe Gln Glu Gly
210 215 220
agc tcg gag ggc cgg ggc cag gcc tcc gtt cgt acc ttg ttg cgc tgt 720
Ser Ser Glu Gly Arg Gly Gln Ala Ser Val Arg Thr Leu Leu Arg Cys
225 230 235 240
ggt gtg cgt cct ggc cca ggc tcc ttc ctc ttc atg ggc tgg agc cga 768
Gly Val Arg Pro Gly Pro Gly Ser Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg
245 250 255
ttt ggc gaa gct tgg ctg ggc tgc gct ccc cgc ttc caa gag ttc agc 816
Phe Gly Glu Ala Trp Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Ser
260 265 270
cgt gtc tat tca gct gct ctc gcg gcc cac ctc aac cca tgt gag gtg 864
Arg Val Tyr Ser Ala Ala Leu Ala Ala His Leu Asn Pro Cys Glu Val
275 280 285
gca ctg gac tga gagacctggg agcaagccct ggatggatct tcctctgggg 916
Ala Leu Asp
290
atggggtgtt ggggaggggt gataggaggg tgggtgggaa gggtgtggct cagatggcat 976
cctggtaccc acagtgaggt ggtagaatac taaataacct ggatcacacc 1026
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<211> 291
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
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Met Leu Val Ala Ala Leu Leu Cys Ala Leu Cys Cys Gly Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ser Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Glu Asp Arg Cys Ser Trp Arg Gly
20 25 30
Ser Gly Leu Thr Gln Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Thr Leu Asp
35 40 45
Cys Thr Glu Gly Ala Ile Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Leu Thr Leu Gly Gly Ser Asp Pro Gly Thr Arg Pro Ser Ile Val Cys
65 70 75 80
Leu Arg Pro Thr Arg Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg
85 90 95
Met Ala Gly Asn Leu Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Gln Gly Leu Ala
100 105 110
Gly Gly Arg Cys Met Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe
115 120 125
Leu Gln Ala Thr Pro His Arg Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe
130 135 140
Gln Phe Glu Leu His Glu Asp Gln Arg Ala Glu Met Ser Pro Gln Ala
145 150 155 160
Gln Gly Phe Gly Val Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu
165 170 175
Leu Leu Leu Thr Ala Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Thr Ile
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His Gly Val Val His Asp Met Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val
195 200 205
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Ser Ser Glu Gly Arg Gly Gln Ala Ser Val Arg Thr Leu Leu Arg Cys
225 230 235 240
Gly Val Arg Pro Gly Pro Gly Ser Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg
245 250 255
Phe Gly Glu Ala Trp Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Ser
260 265 270
Arg Val Tyr Ser Ala Ala Leu Ala Ala His Leu Asn Pro Cys Glu Val
275 280 285
Ala Leu Asp
290
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<211> 270
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 9
Gly Tyr Ser Glu Asp Arg Cys Ser Trp Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln
1 5 10 15
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Glu Asp Gln Arg Ala Glu Met Ser Pro Gln Ala Gln Gly Phe Gly Val
130 135 140
Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu Leu Leu Leu Thr Ala
145 150 155 160
Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Thr Ile His Gly Val Val His
165 170 175
Asp Met Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val Val Ala Thr Arg Val
180 185 190
Ile Arg Gln Thr Leu Pro Leu Phe Gln Glu Gly Ser Ser Glu Gly Arg
195 200 205
Gly Gln Ala Ser Val Arg Thr Leu Leu Arg Cys Gly Val Arg Pro Gly
210 215 220
Pro Gly Ser Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg Phe Gly Glu Ala Trp
225 230 235 240
Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Ser Arg Val Tyr Ser Ala
245 250 255
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Codon optimised
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gccagagccg gctacagcga ggaacggtgc agctggcggg gcagcggcct gacccaggaa 120
cctggcagcg tcggccagct cgcactggcc tgtgcagaag gcgccgtgga gtggctgtac 180
cccgcaggcg ccctgagact gaccctgggc ggacccgacc ccagagccag acccggcatt 240
gcctgtctga ggcccgtgcg gcctttcgct ggcgcccagg tgttcgccga gagagccggc 300
ggagccctgg aactcctgct cgccgaaggc cctggtccag ccggcggaag atgcgtgaga 360
tggggcccaa gagagcggag agccctgttc ctgcaagcca ccccccacca ggacatcagc 420
agacgggtgg ccgccttcag attcgagctg cgggaggacg gtagacccga gctgccacct 480
caggcccacg gactgggagt ggacggcgcc tgcagaccct gtagcgacgc cgagctgctg 540
ctcgccgcct gcaccagcga cttcgtgatc cacggcatca tccacggcgt gacccacgac 600
gtggagctgc aggaaagcgt catcaccgtc gtcgccgcca gagtgctgag acagaccccc 660
cctctgttcc aggccggcag aagcggcgac cagggcctga ccagcatccg gacccccctg 720
agatgcggcg tgcatcccgg acccggcacc ttcctgttca tgggctggtc cagattcggc 780
gaggcccggc tgggctgcgc tccccggttc caggaattca gacgggccta cgaggccgcc 840
agggccgctc atctgcaccc ctgcgaggtg gccctgcatt ga 882
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<212> PRT
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (210)..(211)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (213)..(213)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (216)..(216)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (222)..(222)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (227)..(227)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (240)..(240)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (251)..(251)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (253)..(253)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (255)..(255)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (258)..(260)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (263)..(263)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
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<222> (267)..(267)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (270)..(270)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 11
Gly Tyr Ser Glu Xaa Arg Cys Ser Trp Arg Gly Ser Gly Leu Thr Gln
1 5 10 15
Glu Pro Gly Ser Val Gly Gln Leu Xaa Leu Xaa Cys Xaa Glu Gly Ala
20 25 30
Xaa Glu Trp Leu Tyr Pro Ala Gly Ala Leu Arg Leu Thr Leu Gly Gly
35 40 45
Xaa Asp Pro Xaa Xaa Arg Pro Xaa Ile Xaa Cys Leu Arg Pro Xaa Arg
50 55 60
Pro Phe Ala Gly Ala Gln Val Phe Ala Glu Arg Xaa Xaa Gly Xaa Leu
65 70 75 80
Glu Leu Leu Leu Ala Glu Gly Xaa Xaa Xaa Ala Gly Gly Arg Cys Xaa
85 90 95
Arg Trp Gly Pro Arg Glu Arg Arg Ala Leu Phe Leu Gln Ala Thr Pro
100 105 110
His Xaa Asp Ile Ser Arg Arg Val Ala Ala Phe Xaa Phe Glu Leu Xaa
115 120 125
Glu Asp Xaa Arg Xaa Glu Xaa Xaa Pro Gln Ala Xaa Gly Xaa Gly Val
130 135 140
Asp Gly Ala Cys Arg Pro Cys Ser Asp Ala Glu Leu Leu Leu Xaa Ala
145 150 155 160
Cys Thr Ser Asp Phe Val Ile His Gly Xaa Ile His Gly Val Xaa His
165 170 175
Asp Xaa Glu Leu Gln Glu Ser Val Ile Thr Val Val Xaa Xaa Arg Val
180 185 190
Xaa Arg Gln Thr Xaa Pro Leu Phe Xaa Xaa Gly Xaa Ser Xaa Xaa Xaa
195 200 205
Gly Xaa Xaa Ser Xaa Arg Thr Xaa Leu Arg Cys Gly Val Xaa Pro Gly
210 215 220
Pro Gly Xaa Phe Leu Phe Met Gly Trp Ser Arg Phe Gly Glu Ala Xaa
225 230 235 240
Leu Gly Cys Ala Pro Arg Phe Gln Glu Phe Xaa Arg Xaa Tyr Xaa Ala
245 250 255
Ala Xaa Xaa Xaa His Leu Xaa Pro Cys Glu Xaa Ala Leu Xaa
260 265 270
Claims (42)
- 대상체(subject)의 화학요법-유도된 신경병성 통증(neuropathic pain)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드로서, 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드:
i. 서열번호 3의 아미노산 서열; 및
ii. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체가 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성(sequence identity)을 갖는 생물학적 활성 변이체. - 제1항에 있어서,
화학요법 치료와 동시에 또는 간헐적으로 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 화학요법 치료의 개시 전에 개시되는, 폴리펩티드. - 제3항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 화학요법 치료 개시 적어도 1일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 2일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 3일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 4일, 적어도 5일 또는 적어도 1주 전에 개시되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법의 각 투여와 함께 투여되는, 폴리펩티드. - 제5항에 있어서,
화학요법 치료 개시와 동일한 날, 또는 화학요법 치료 개시 적어도 1일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 2일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 3일 전, 예를 들어 화학요법 치료 개시 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 1주 전에 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학요법 치료가 백금계 약물, 탁산, 에포틸론, 빈카 알칼로이드 및 반-합성 유사체, 프로테아솜 억제제, 또는 면역조절 약물, 또는 이들의 조합의 투여를 수반하는, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
백금계 약물이 카보플라틴, 시스플라틴 또는 옥살리플라틴인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
탁산이 파클리탁셀 또는 도세탁셀인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
에포틸론이 익사베필론(ixabepilone)인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
빈카 알칼로이드가 빈크리스틴 또는 빈블라스틴인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
반-합성 유사체가 비노렐빈 또는 에리불린인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
프로테아솜 억제제가 보르테조밉인, 폴리펩티드. - 제7항에 있어서,
면역조절 약물이 탈리도미드 또는 레날리도미드인, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
치료되는 대상체가 난소암(ovarian cancer), 유방암(breast cancer), 식도암(esophageal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 백혈병(leukemia), 호지킨병(Hodgkin's disease), 윌름스 종양(Wilms' tumor), 신경모세포종(neuroblastoma), 고환암(testicular cancer), 방광암(bladder cancer), 또는 다발성 골수종(multiple myeloma)을 앓고 있는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 3에 적어도 70% 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 서열번호 3에 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱 바람직하게는 90%, 더욱 바람직하게는 95%, 더욱 바람직하게는 98% 서열 동일성을 갖는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 11의 공통 서열(consensus sequence)을 포함하는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 3의 아미노산 서열에 비해 7, 28, 59, 95, 148, 151, 161, 219, 243 및 265번 위치에 시스테인 잔기를 갖는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
변이체 폴리펩티드이고, 임의의 아미노산 치환이 보존적 치환인, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
적어도 하나의 분자내 디설파이드 브릿지를 형성할 수 있는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
치료가 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 또는 자발성 통증(spontaneous pain)을 개선시키는 것인, 폴리펩티드. - 제21항에 있어서,
이질통이 열(thermal) 이질통인, 폴리펩티드. - 제22항에 있어서,
열 이질통이 한랭(cold) 이질통 또는 발열(heat) 이질통인, 폴리펩티드. - 제21항에 있어서,
이질통이 기계적(mechanical) 이질통인, 폴리펩티드. - 제21항에 있어서,
통각과민이 기계적 통각과민인, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
치료되는 대상체가 포유동물, 바람직하게는 영장류, 더욱 바람직하게는 인간인, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
전신 투여에 의해 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
비경구 주사, 바람직하게는 피하 주사 또는 척수강내 주사에 의해 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
체중 기준으로 1 ㎍/㎏ - 10,000 ㎍/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ - 7,500 ㎍/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ - 5,000 ㎍/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ - 2,000 ㎍/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ - 1,000 ㎍/㎏, 예를 들어 1 ㎍/㎏ - 700 ㎍/㎏, 예를 들어 5 ㎍/㎏ - 500 ㎍/㎏, 예를 들어 10 ㎍/㎏ - 100 ㎍/㎏의 투여량(dosage)으로 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
매주 적어도 1-3회, 예를 들어 매주 2-5회, 예를 들어 매주 3-6회 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
격일로 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
매일 투여되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 신경병성 통증의 증상이 시작된 후에 개시되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 화학요법 치료의 개시 후에 개시되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 화학요법 치료 개시 후, 예를 들어 화학요법 치료 개시 1일 후, 예를 들어 2일 후, 예를 들어 3일 후, 예를 들어 4일 후, 예를 들어 5일 후, 예를 들어 8일 후, 예를 들어 12일 후에 개시되는, 폴리펩티드. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
폴리펩티드의 투여가 화학요법 치료 개시 후, 예를 들어 화학요법 치료 개시 1주 후, 예를 들어 2주 후, 예를 들어 3주 후에 개시되는, 폴리펩티드. - 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 단리된 핵산 분자로서, 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 암호화(coding)하는 핵산 서열을 포함하는, 핵산 분자:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체가 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체. - 대상체의 화학요법-유도된 신경병성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 벡터(vector)로서, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩티드를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제35항에 있어서,
핵산 분자에 작동적으로 연결된 프로모터(promoter)를 추가로 포함하는, 벡터. - 제38항 또는 제39항에 있어서,
알파바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 바큘로바이러스, HSV, 코로나바이러스, 소 유두종(Bovine papilloma) 바이러스 및 Mo-MLV, 바람직하게는 아데노 관련 바이러스로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 벡터. - 대상체의 후근 신경절(dorsal root ganglion)에서 글루타민 합성효소 발현을 감소시키기 위한 방법으로서, 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하며:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체가 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체;
이에 의해 후근 신경절에서 글루타민 합성효소의 발현이 감소되는
방법. - 대상체의 후근 신경절에서 코넥신(Connexin) 43 발현을 감소시키기 위한 방법으로서, 하기로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 투여하는 것을 포함하며:
a. 서열번호 3의 아미노산 서열;
b. 서열번호 3의 아미노산 서열의 생물학적 활성 서열 변이체로서, 여기서 변이체가 서열번호 3에 적어도 70%의 서열 동일성을 갖는 생물학적 활성 변이체;
이에 의해 후근 신경절에서 코넥신 43의 발현이 감소되는
방법.
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