KR20240005725A - 오피오이드 수용체 조절제 - Google Patents

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줄리오 세사르 메디나
알록 네루르카
코린 사들로우스키
프레데릭 세이들
헹 쳉
제이슨 두퀘트
존 리
마틴 홀란
핑규 딩
샤오동 왕
티엔 위드자자
토마스 응우옌
울하스 바트
이홍 리
지-리앙 웨이
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에피오다인, 인크.
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract

오피오이드 수용체 조절제 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.

Description

오피오이드 수용체 조절제
상호 참조
본 출원은 2021년 4월 5일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/171,008호 및 2022년 3월 10일에 출원된 제63/318,486호를 우선권으로 주장하고, 이들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
연방정부 지원된 연구에 관한 성명
본 발명은 국립보건원("NIH")에 의한 연락 번호 1UG3DA049598-01 and 1R43DA047723-01하에 미국 정부의 지원으로 만들어졌다.
오피오이드 수용체는 리간드로서 오피오이드와 억제성 G 단백질 커플링된 수용체의 그룹이고, 오랫동안 통증을 치료하는데 사용되어 왔다. 오피오이드는 일반적으로 이들 수용체에 대하여 효능제, 길항제, 또는 부분 효능제로서 작용한다. 본래 뮤(모르핀으로부터 명칭 유래, 외인성 리간드로 가장 흔히 알려짐), 델타(제일 먼저 이것이 단리된 조직인 정관으로부터 명칭 유래), 및 카파(이 수용체에 작용하는 첫번째 리간드, 케토사이클아조신으로부터 명칭 유래)라고 명명된 3종의 표준 오피오이드 수용체가 존재한다. 이들 오피오이드 수용체는 중추 신경계에 널리 분포하고, 말초에는 이보다 적게 전체적으로 분포한다. 오피오이드는, 천연 발생 또는 합성인지 여부와 관계없이, 변비, 중독 및 호흡 억제와 같은 많은 문제가 있는 부작용을 나타내고, 이러한 속성을 제거하기 위한 노력은 오직 제한된 성공을 거두었다. 따라서, 이러한 제제와 일반적으로 관련된 부작용을 제한하는 방식으로 오피오이드 수용체를 조절할 수 있는 제제에 대한 당업계의 요구가 남아있다.
본 개시내용은, 예를 들면, 오피오이드 수용체 조절제, 이의 제조 방법, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독의 치료를 위한 의약 제제로서의 이의 용도, 및 적어도 하나의 활성 성분으로서 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 개시내용은 또한 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독의 치료를 위한 약제로서의 및/또는 약제의 제조에서의 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 측면에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환되고;
R3은 -X-R3a, C2-C8알킬, C2-C8할로알킬, 또는 C2-C8알케닐이고;
X는 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
R3a는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R9로 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되거나; 2개의 R7은 조합되어 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R6은 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00002
화학식 (Ia)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00003
화학식 (Ib)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00004
화학식 (Ic)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00005
화학식 (Id)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ie)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
화학식 (Ie)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (If)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00007
화학식 (If)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ig)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00008
화학식 (Ig)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 (Ih)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00009
화학식 (Ih)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 여기서 R11은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -X-R3a이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 결합이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 C1-6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1개의 R9로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 C1-6할로알킬로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 -CF3로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 치환되지 않은 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH2CH2CH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH2CH=CH이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8할로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C6-10아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티아졸릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 및 티아졸릴은 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R8는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R10은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 피리디닐, 치환되지 않은 피리미디닐, 또는 치환되지 않은 티아졸릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R6은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R4는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본원에 개시된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체(MOR), 카파 오피오이드 수용체(KOR) 및/또는 델타 오피오이드 수용체(DOR) 중 1, 2 또는 3개를 조절한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, MOR 및/또는 KOR 및/또는 DOR의 "조절제"인 화합물은 대상체에 투여시 표적 수용체의 원하는 조절을 제공한다. 예를 들면, 화합물은 표적 수용체와 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하여 수용체의 완전 또는 부분 길항제 또는 효능제로서 기능할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명확하게 기재되지 않는 한, 단수 형태("a," "and," 및 "the")는 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제들을 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포들) 및 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다. 물리적 성질, 예를 들면, 분자량, 또는 화학적 성질, 예를 들면, 화학식에 대하여 본원에서 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그 안의 특정한 실시양태가 포함되는 것이 의도된다. 숫자 또는 수치 범위에 대하여 언급하는 경우, 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 변동성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이고, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 기재된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 달라진다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예를 들면, "포함하다" 또는 "포함하고" 또는 "갖는" 또는 "포함함")은 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들면, 임의의 물질의 조성물의 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물, 방법, 또는 공정 등이 기재된 특징으로 "구성"되거나 "본질적으로 구성"될 수 있다는 것을 배제하는 것을 의도하지 않는다.
정의
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 대조적으로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, C1-Cx는 C-1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 이것이 지정하는 잔기를 구성하는 탄소 원자의 수를 지칭한다(임의의 치환기 제외).
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
"옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
"알킬" 또는 "알킬렌"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 18개의 탄소 원자(예를 들면, C1-C18 알킬)를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 3 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C18 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C15 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C12 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C6 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 및 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 3 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-엔일(즉, 알릴), 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는, 오로지 탄소 및 수소 원자로만 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 3 내지 18개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 헥시닐 등이다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상으로 임의로 치환된다:할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRf(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)이고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rf는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템은 6 내지 18개의 탄소 원자로 오직 수소 및 탄소를 함유하고, 여기서 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전 불포화이고, 즉, 휘켈 이론에 따라 고리형 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 이로부터 아릴기가 유도되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-"("아르알킬"에서와 같이)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-아르알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"사이클로알킬"은 오로지 탄소 및 수소 원자로 구성된 안정한 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이는 융합 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함하고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 탄일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화(즉, 오직 단일 C-C 결합만을 함유) 또는 부분 불포화(즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유)이다. 단환식 사이클로알킬의 예는, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자(예를 들면, C3-C8 사이클로알킬)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C7 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C6 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 사이클로알킬). 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C4 사이클로알킬). 부분 불포화 사이클로알킬은 또한 "사이클로알케닐"로도 지칭된다. 단환식 사이클로알케닐의 예는, 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들면, 아다만틸, 노보닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3 내지 18원의 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식, 또는 사환식 고리 시스템이고, 이는 융합, 스피로, 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 라디칼에서 헤테로원자는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 몇몇 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-이토모르폴린, 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원의 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템의 고리 중 적어도 하나는 완전 불포화이고, 즉, 휘켈 이론에 따라 고리형 비편재화된(4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지형 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자는, 존재하는 경우, 임의로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, Rc는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 분자의 나머지에 헤테로아릴 라디칼이 부착되는 지점은 헤테로아릴 라디칼에서의 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 분자의 나머지에 헤테로아릴 라디칼이 부착되는 지점은 헤테로아릴 라디칼에서의 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc-헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소 함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학과 관련하여, (R)- 또는 (S)-로 정의되는 다른 입체이성질체 형태를 발생시킨다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 개시내용에 의해 고려되는 것이 의도된다. 본원에 기재된 화하물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는 한, E 및 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것이 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태는 또한 포함되는 것이 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 벤젠 고리 주변의 오르토-, 메타-, 및 파라- 이성질체와 같이 중심 고리 주변의 구조적 이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매, 및 pH를 포함하는 몇몇 인자에 따라 좌우된다. 호변이성질체 평형의 몇몇 예는 하기를 포함한다:
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"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것 및 기재가 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않는 것 및 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 생물학적 효과 및 유리 염기의 성질을 보유하고, 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않고, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 형성되는 염을 지칭한다. 유기산, 예를 들면, 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 형성되는 염이 또한 포함되고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설피트, 비설피트, 니트레이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예를 들면, 알지네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19(1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기를 원하는 산의 충분한 양과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 생물학적이지 않거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은, 생물학적 효과 및 유리 산의 성질을 보유한 염을 지칭한다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 첨가로부터 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토 금속 또는 유기 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 문헌[Berge et al., 상기 참조]을 참조한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유류의 임의의 일원, 즉, 인간, 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면, 토끼, 개, 및 고양이; 설치류, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험실 동물 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 측면에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유리하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근을 지칭한다. "치료적 이익"은 치료되는 기저 질환의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 여전히 기저 질환을 앓고 있음에도 불구하고, 개선이 환자에서 관찰되는 기저 질환과 관련된 생리적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 예방적 이익에 있어서, 심지어 이러한 질환이 진단되지 않았음에도 불구하고, 조성물은 특정 질환이 발달할 위험이 있는 환자 또는 질환의 생리적 증상 중 하나 이상의 보고된 환자에게 투여된다.
화합물
본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물은 델타 오피오이드 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 카파 오피오이드 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 선택적 오피오이드 수용체 길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 하나 이상의 병태의 치료에 유용하다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공된다:
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화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환되고;
R2는 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환되고;
R3은 -X-R3a, C2-C8알킬, C2-C8할로알킬, 또는 C2-C8알케닐이고;
X는 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
R3a는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R9로 임의로 치환되는 C3-8사이클로알킬이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되거나; R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되거나; 2개의 R7은 조합되어 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; R7 및 R6은 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
각각의 R8 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R17은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 C6-10아릴 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2 또는 3 개의 R7로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 1, 2 또는 3 개의 R7로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R1은 치환되지 않은 C1-9헤테로아릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00012
화학식 (Ia)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 C1-6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 수소이고, R11은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 R7 치환기는 -C(O)N(R10)(R11)에 대하여 오르토로 존재하고, R10은 수소이고, R11은 수소이고, 적어도 하나의 오르토 R7 치환기는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 C1-6알킬이고, R11은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00013
화학식 (Ib)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00014
화학식 (Ic)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Id)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00015
화학식 (Id)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ie)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00016
화학식 (Ie)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (If)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00017
화학식 (If)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00018
화학식 (Ig)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 C1-6알킬이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 수소이고, R11은 수소이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 적어도 하나의 R7 치환기는 -C(O)N(R10)(R11)에 대하여 오르토로 존재하고, R10은 수소이고, R11은 수소이고, 적어도 하나의 오르토 R7 치환기는 플루오로이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 C1-6알킬이고, R11은 수소이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (Ih)의 구조를 가진 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00019
화학식 (Ih)
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R10은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R11은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이고, R7은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이고, R7은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택되고, 각각의 R10 및 각각의 R11은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이고, R7은 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이고, R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 1이고, R7은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택되고, 각각의 R10 및 각각의 R11은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이고, 각각의 R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 2이고, 각각의 R7은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택되고, 각각의 R10 및 각각의 R11은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이고, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이고, 각각의 R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 n은 3이고, 각각의 R7은 C1-6알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -X-R3a이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 결합이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 C1-6알킬렌이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 X는 -CH2-이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 1개의 R9로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 C1-6할로알킬로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 -CF3으로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 치환되지 않은 C3-8사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3a는 치환되지 않은 사이클로프로필이다.
R3a가 -CF3으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 약동학적 성질은 R3a가 치환되지 않은 사이클로프로필인 실시양태와 비교하여 강화된다. R3a가 -CF3으로 치환된 사이클로프로필인 몇몇 실시양태에서, CNS 노출(즉, 뇌:혈장 비)은 R3a가 치환되지 않은 사이클로프로필인 실시양태와 비교하여 강화된다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 증가된 투과성(예를 들면, 세포 투과성, 조직 투과성, 혈뇌 장벽 투과성, CNS 투과성 등)이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 증가된 친유성 또는 logP이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 증가된 생체이용률(예를 들면, 경구 생체이용률)이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 증가된 대사 안정성이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 감소된 유출이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 감소된 제거율이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 감소된 비특이적 결합(예를 들면, 혈장 단백질 결합)이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약동학적 성질은 감소된 부정확한 결합(예를 들면, 사이토크롬 P450 효소 또는 다른 대사작용 효소)이다.
R3a가 -CF3으로 치환된 사이클로프로필인 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 몇몇 실시양태에서, 하나 이상의 약리학적 성질은 R3a가 치환되지 않은 사이클로프로필인 실시양태와 비교하여 강화된다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 증가된 뮤 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 감소된 뮤 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 증가된 델타 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 감소된 델타 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 증가된 카파 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 감소된 카파 오피오이드 수용체 결합이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 델타 및/또는 카파 오피오이드 수용체보다 뮤에 대한 증가된 선택성이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 뮤 오피오이드 수용체에서의 조절된 효능(예를 들면, 증가된 또는 감소된 활성화(예를 들면, 베타-아레스틴 활성화 G-단백질 활성화))이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 증가된 뮤 오피오이드 수용체 효능이다. 몇몇 실시양태에서, 강화된 약리학적 성질은 감소된 뮤 오피오이드 수용체 효능(예를 들면, G-단백질 활성화)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH2CH2CH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH2CH2CH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH(CH3)2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -C(CH3)3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH(CH3)2이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH2CH2CH3이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8알케닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 -CH2CH2CH=CH이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R3은 C2-C8할로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C6-10아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 티아졸릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐, 및 티아졸릴은 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 각각의 R10은 C1-6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 C1-9헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R2는 치환되지 않은 피리디닐, 치환되지 않은 피리미디닐, 또는 치환되지 않은 티아졸릴이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R6은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 수소이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 C1-C6알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 피롤리디닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 피페리디닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R5 및 R6은 조합되어 피페라지닐 고리를 형성한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 제공되고, 여기서 R4는 수소이다.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 상기 기재된 특정한 실시양태 중 하나 이상의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
, 및
Figure pct00040
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
몇몇 실시양태에서,
Figure pct00041
Figure pct00042
및
Figure pct00043
로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 초효능제(super-agonist)이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 약한 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 약한 부분 효능제/길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 뮤 오피오이드 수용체 길항제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 그 초과의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 10% 내지 약 50%(예를 들면, 약 10% 내지 약 30%)의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 약한 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 30% 내지 약 70%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 50% 내지 약 70%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 40%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 50%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 60%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 70%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 표준 완전 효능제(예를 들면, DAMGO)와 비교하여, 약 80%의 cAMP 활성화를 갖는 뮤 오피오이드 수용체 효능제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 부프레노르핀의 효능보다 작은 효능을 가진 뮤 오피오이드 수용체 길항제/약한 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 날트렉손의 효능보다 큰 효능을 가진 뮤 오피오이드 수용체 길항제/약한 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 부프레노르핀보다 작고 날트렉손보다 큰 효능을 가진 뮤 오피오이드 수용체 길항제/약한 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 모르핀보다 작고 부프레노르핀보다 큰 효능을 가진 뮤 오피오이드 수용체 길항제/약한 부분 효능제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 편향된 뮤 오피오이드 수용체 조절제(예를 들면, 효능제, 부분 효능제, 약한 부분 효능제, 길항제 등)이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 G-단백질 편향된 뮤 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 β-아레스틴 편향된 뮤 오피오이드 수용체 조절제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 델타 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 델타 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 델타 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 델타 오피오이드 수용체 약한 부분 효능제/길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 델타 오피오이드 수용체 길항제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 카파 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 카파 오피오이드 수용체 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 카파 오피오이드 수용체 부분 효능제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 카파 오피오이드 수용체 약한 부분 효능제/길항제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 카파 오피오이드 수용체 길항제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 선택적 오피오이드 수용체 조절제이다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 선택적 뮤 오피오이드 수용체 조절제이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 하나 이상의 조건의 치료에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물은 실질적인 호흡 억제 없이 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료에 유용하다(즉, 진료 표준 오피에이트, 예를 들면, 펜타닐, 모르핀, 옥시코돈 등과 비교하여 약 75% 미만, 약 50% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 호흡을 억제하지 않는다(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 병태를 치료하는데 유효한 용량에서). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 하나 이상의 병태를 치료하는데 유효한 용량에서 호흡을 실질적으로 억제하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 자기 투여되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서 자기 투여되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 습관성이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 보상적이지 않다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 자기 투여되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 중독성이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서 중독성이 아니다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 진료 표준 오피에이트(예를 들면, 모르핀, 옥시코돈 등)보다 덜 중독성이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 낮은 호흡 억제 책임을 갖는다(예를 들면, 진료 표준에 비해)(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 낮은 중독 책임을 갖는다(예를 들면, 진료 표준에 비해)(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 낮은 관용 책임을 갖는다(예를 들면, 진료 표준에 비해)(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 낮은 진정 책임을 갖는다(예를 들면, 진료 표준에 비해)(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서). 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 감소된 호흡 억제, 관용, 중독, 및/또는 진정 책임을 가진 진통제이다(예를 들면, 진료 표준에 비해)(예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 질환 또는 장애, 예를 들면, 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애, 중독, 또는 이의 임의의 조합을 치료하는데 유효한 용량에서).
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 높은 CNS 노출을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구로 생체이용 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 3개 이하의 H-결합 공여체(예를 들면, 2개 이하의 H-결합 공여체(예를 들면, 1개 이하의 H-결합 공여체))를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 높은 투과성(예를 들면, 세포 투과성, 조직 투과성, 혈뇌 장벽 투과성)을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 높은 안정성(예를 들면, 열 안정성, 저장 안정성, 용액 안정성, 혈장 안정성, 리소좀 안정성, 간 안정성 등)을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 높은 대사 안정성을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 낮은 유출을 갖는다.
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에서 사용되는 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 출발하여 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 아크로스 오가닉스(Acros Organics, 벨기에 헤일 소재), 아드리치 케미칼(Aldrich Chemical, 미국 위스콘신주 밀워키 소재, 시그마 케미칼(Sigma Chemical) 및 플루카(Fluka) 포함), 아핀 케미칼스 엘티디(Apin Chemicals Ltd., 영국 밀튼 파크 소재), 아크 팜 인크(Ark Pharm, Inc., 미국 일리노이주 리버티빌 소재), 아보카도 리서치(Avocado Research, 영국 랭커셔 소재), 비디에이치 인크(BDH Inc., 캐나다 토론토 소재), 비오넷(Bionet, 영국 콘월 소재), 켐서비스 인크(Chemservice Inc., 미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터 소재), 콤비 블록스(Combi-blocks, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재), 크레센트 케미칼 코(Crescent Chemical Co., 미국 뉴욕주 하포그 소재), 이몰라큘스(eMolecules, 미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재), 피셔 사이언티픽 코(Fisher Scientific Co., 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재), 피손스 케미칼스(Fisons Chemicals, 영국 레스터셔 소재), 프론티어 사이언티픽(Frontier Scientific, 미국 유타주 로건 소재), 아이씨엔 바이오메디칼스 인크(ICN Biomedicals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), 키 오가닉스(Key Organics, 영국 콘월 소재), 랭카스터 신세시스(Lancaster Synthesis, 미국 뉴햄프셔주 윈드햄 소재), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific, 미국 사우스캐롤라이나주 컬럼비아 소재), 메이브릿지 케미칼 코 엘티디(Maybridge Chemical Co. Ltd., 영국 콘월 소재), 파리쉬 케미칼 코(Parish Chemical Co., 미국 유타주 오렘 소재), 팔츠 앤드 바우어 인크(Pfaltz & Bauer, Inc., 미국 코네티컷주 워터베리 소재), 폴리오가닉스(Polyorganix, 미국 텍사스주 휴스턴 소재), 피어스 케미칼 코(Pierce Chemical Co., 미국 일리노이주 록포드 소재), 리델 데 하엔 아게(Riedel de Haen AG, 독일 하노버 소재), 리안 사이언티픽 인크(Ryan Scientific, Inc., 미국 사우스캐롤라이나주 마운트 플레즌트 소재), 스펙트럼 케미칼스(Spectrum Chemicals, 미국 캘리포니아주 가데나 소재), 순디아 메디테크(Sundia Meditech, 중국 상하이 소재), 티씨아이 아메리카(TCI America, 미국 오리건주 포틀랜드 소재), 트랜스 월드 케미칼스 인크(Trans World Chemicals, Inc., 미국 메릴랜드주 록빌 소재), 및 우시(WuXi, 중국 상하이 소재)를 포함하는 표준 상업 공급자로부터 입수된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 서술하는 문헌에 대한 참조를 제공하는 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 설명하거나 제조를 서술하는 문헌에 대한 참조를 제공하는 추가의 적합한 참조 서적 및 논문은, 예를 들면, 문헌[Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition(1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text"(1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition(1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition(1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J.(editor) "Modern Carbonyl Chemistry"(2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition(2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition(1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia"(1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions"(1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]을 포함한다.
특이적이고 유사한 반응물은 또한 미국 화학 학회의 화학물질 식별 서비스(Chemical Abstract Service of the American Chemical Society)에 의해 제조된 공지된 화학물질의 색인을 통해 식별되고, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관 뿐만 아니라 온라인 데이터베이스(미국 화학 학회, 미국 워싱턴 디시 소재)를 통해 이용 가능하다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 이용 가능하지 않은 화학물질은 맞춤 화학 합성 회사에 의해 임의로 제조되고, 여기서 다수의 표준 화학 공급 회사(예를 들면, 상기 열거된 것들)는 맞춤 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택에 대한 참조는 문헌[P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
몇몇 실시양태에서, 하기 합성 방법이 이용될 수 있다.
일반 반응식 I
Figure pct00044
아미드-치환된 아릴기를 포함하는 화합물, 예를 들면, 화학식 (Ia)에 기재된 것들의 합성은 일반 반응식 I에 따라 달성될 수 있다. 일반적으로, 단계 (a)에 기재된 바와 같이 적합한 아릴 할라이드(예를 들면, 아릴 브로마이드)는 작용화된 아미노산에 커플링되는데 충분한 조건하에 제공된다. 이는 네기시 커플링을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업자에게 공지된 수단을 통해 달성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)에 적합한 시약은 온도(예를 들면, ~80℃)에서 적합한 용매(예를 들면, DMF) 중에 Zn, I2, Pd2(dba)3, 및 S-Phos를 포함한다. 후속적으로, 단계 (b)에 기재된 바와 같이 메틸 에스테르는 알코올 및 가수분해된 니트릴로 환원될 수 있다(바람직하게는 그 순서로). 환원은 예를 들면, LiBH4를 포함하는 다수의 하이드리드 시약과 함께 수행될 수 있다. 가수분해는 적합한 염기 및 수성 용매(예를 들면, NaOH 및 H2O)를 사용하여 수행될 수 있다. 일반 반응식 I의 단계 (c)에서, 알코올 작용기는 다양한 조건을 사용하여 적합한 친핵체(예를 들면, 프탈이미드)로 치환될 수 있다. 몇몇 경우에, 이러한 조건은 미츠노부 조건(예를 들면, 0℃ 내지 실온에서 THF 중의 PPh3 및 DIAD)을 포함한다. 이러한 변형은 당업자에게 공지된 다양한 적합한 시약, 용매, 및 온도를 사용하여 수행될 수 있다. 단계 (d)에서, 질소 상의 Boc기는 산성 조건, 예를 들면, 4N HCl 디옥산하에 제거될 수 있다. Boc 탈보호화 후, 아민은 R5 및 R6 치환기를 도입하기 위하여 추가로 작용화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 질소는 포름알데히드, 아세트산, 및 나트륨 시아노보로하이드리드를 사용하여 작용화된다. 다른 실시양태에서, 질소는 디-브로마이드(예를 들면, Br-(CH2)n-Br, 여기서 n은 2 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 n은 4 또는 5이고, 질소는 피롤리딘 또는 피페리딘을 형성한다)를 사용하여 작용화된다. 이러한 디-브로마이드 작용화는 전형적으로 적합한 염기(예를 들면, 탄산칼륨)와 함께 적합한 용매 시스템(예를 들면, DMF)과 함께 수행된다. 몇몇 실시양태에서, 프탈이미드기는 또 다른 용매(예를 들면, EtOH) 중에 임의로 희석된 적합한 용액(예를 들면, H2O) 중의 하이드라진 시약(예를 들면, N2H4)을 사용하여 제거될 수 있다.
일반 반응식 II
Figure pct00045
일반 반응식 I 이외에, 화학식 (Ia)의 화합물은 또한 일반 반응식 II에 개략적으로 기재된 바와 같이 임의로 치환된 벤조산을 사용하여 합성될 수 있다. 일반 반응식 II의 단계 (a)에서, 브로모-벤조산은 적합한 아민, NHR10R11 또는 이의 양이온(예를 들면, NH4OH, NH2CH3, NH(CH3)2 등)과의 반응에 의해 아미드(예를 들면, 1차 아미드)로 변형될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 변형은 활성화 단계가 선행되고, 이로써 산은 적합한 커플링 시약(예를 들면, CDI)과 커플링되면 활성화된 에스테르를 형성한다. 다른 커플링 제제(예를 들면, 펩타이드 커플링 시약)는 상업적으로 이용 가능하고, 수율 또는 동력학을 최적화하기 위하여 교환될 수 있다. 대안적인 아민은 또한 당업자에게 공지된 바와 같이 단계 (a)에서 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)의 아미드 커플링은 적합한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중의 염기(예를 들면, 트리에틸아민 등)의 사용을 포함할 수 있다. 일반 반응식 II의 단계 (b) 내지 (f)는 일반 반응식 I에 이전에 기재된 것과 유사한 방법, 또는 당업제에게 공지된 다른 적합한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 본원에 기재된 단계는 단계 (a)에서 사용된 아민에 따라 1차, 2차, 또는 3차 아미드를 생성하기 위하여 실시될 수 있다. 대안적으로, 1차 아미드는 후기에 추가로 치환될 수 있다.
일반 반응식 III
Figure pct00046
화학식 (Ib)의 화합물은 적합한 페놀 출발 물질을 사용하여 상기 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 네기시 커플링 조건(예를 들면, 80℃에서 DMF 중의 Zn, I2, Pd2(dba)3, 및 S-Phos)을 단계 (a)에서 사용하여 이전에 기재된 바와 같은 개질된 아미노산을 도입할 수 있다. 몇몇 경우에, 부반응을 방지하기 위하여 페놀을 보호하는 것이 유리하거나 필요할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (b)는 다중 알코올에 대한 원하지 않는 커플링을 방지하기 위하여 에스테르의 환원 전에 (예를 들면, TBSCl 및 이미다졸로) 페놀을 보호하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, TBS 보호기는 단계 (c)의 미츠노부 반응 후 제거된다. 일반 반응식 III의 다른 실시양태(도시되지 않음)에서, 페놀성 알코올은 추가의 치환기로 작용화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 페놀은 치환되지 않고, -OH기는 관련 수용체-리간드 상호작용에 참여한다.
일반 반응식 IV
Figure pct00047
화학식 (Ic)의 화합물의 제조에서, 일반 반응식 IV에 기재된 것과 같은 단계들은 원하는 화학적 스캐폴드 및 치환기를 달성하기 위하여 실시될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (Ic)의 화합물의 제조에서, 임의로 치환된 아닐린은 초기 단계에서 작용화(예를 들면, 고리화)될 수 있다. 이러한 고리화 조건은 t-Bu-니트릴 및 무수 아세트산을 적합한 염기(예를 들면, 아세트산칼륨)와 조합으로 포함할 수 있다. 단계 (a)는 임의로 크라운 에테르(예를 들면, 18-C-6)의 사용을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)는 적합한 용매(예를 들면, DMF) 중의 염화설포닐(예를 들면, 염화토실)과 함께 염기 또는 하이드리드 시약(예를 들면, NaH)의 사용을 추가로 포함하고, 이는 일반 반응식 IV에 도시된 바와 같이 토실화된 인다졸을 수득한다. 출발 물질은 추가의 R7기로 추가로 치환될 수 있다. 단계 (a)에 개략적으로 기재된 바와 같은 임의로 치환된 인다졸의 고리화 후, 화학식 (Ic)의 화합물은 본원에 기재된 것과 유사한 단계를 따라 제조될 수 있다.
일반 반응식 V
Figure pct00048
화학식 (Id)의 화합물의 제조에서 니트로페놀, 예를 들면, 일반 반응식 V에 기재된 것은 당업자에게 공지된 시약 및 조건을 사용하여 작용화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 니트로페놀 출발 시약의 페놀 잔기는 네기시 커플링 전에 먼저 보호되고(예를 들면, TBSCl로), 이는 일반 반응식 V의 단계 (b)에서 수행된다(본원에 기재된 바와 같음). 후속적인 단계 (c) 내지 (e)는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 적절한 변형과 함께 본원에 기재된 바와 같다. 니트로기의 환원 후, 수득된 아민을 2-클로로아세틸 클로라이드로 처리한 다음, 이전에 기재된 바와 같이 탈보호화한다.
일반 반응식 VI
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
몇몇 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 (I)의 R3에 상응하는 위치에서 키랄 중심을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 키랄성은 흔히 에반스 보조제로 공지된 키랄 옥사졸리디논의 사용에 의해 설정된다. 몇몇 실시양태에서, 키랄성은 공지되고 할당된다. 다른 실시양태에서, 키랄성은 정확한 (R) 또는 (S) 입체화학 할당이 공지되지 않았음에도 불구하고, 키랄성은 단일 이성질체인 것으로 공지된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이다. 일반 반응식 VI에 개략적으로 기재된 바와 같이, 알데히드는 단계 (a)에 기재된 바와 같이 알파-베타 불포화 카보닐 화합물로 전환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (a)는 호너 워즈워스 에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 또는 위티그형(Wittig-type) 반응을 포함한다. 예를 들면, 몇몇 경우에, 단계 (a)는 적절한 용매(예를 들면, THF) 중의 포스포노아세테이트(예를 들면, 트리메틸 포스포노아세테이트), 및 적합한 염기(예를 들면, 수소화나트륨)에 의한 처리를 포함한다. 일반 반응식 VI의 알파-베타 불포화 에스테르는 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있고(예를 들면, THF/H2O 중의 LiOH 사용), 후속적으로 적절한 아미드 커플링 조건을 사용하여 키랄 보조제와 커플링될 수 있다. (R) 또는 (S) 키랄 보조제는 일반 반응식 VI에 따라 사용될 수 있다. 단계 (b)에 적절한 아미드 커플링 조건은 적합한 용매(예를 들면, 디클로로메탄) 중의 커플링 시약(예를 들면, DIC 및 DMAP)의 사용을 포함할 수 있다. 알파-베타 불포화 아미드는 후속적으로 컨쥬게이트 첨가(예를 들면, 그리냐드 또는 브롬화마그네슘 시약을 통해)를 포함하는 적절한 알킬화 조건을 사용하여 알킬화될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 알킬화 반응은 또한 구리(I) 할라이드(예를 들면, CuI)의 사용을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알킬화 반응은 디메틸 설파이드를 추가로 포함한다. 이러한 반응은 저온(예를 들면, -40℃)에서 적합한 용매(예를 들면, THF) 중에서 수행될 수 있다. 일반 반응식 VI의 단계 (d)에서, 키랄 보조제는 말단 카복실산을 야기하는 조건(예를 들면, THF 중의 LiOH/H2O2)하에 절단된다.
일반 반응식 VII
Figure pct00051
몇몇 실시양태에서, R3의 키랄성은 일반 반응식 VII에 도시된 바와 같이 적절한 카복실산으로부터 출발하여 설정된다. 몇몇 실시양태에서, 키랄성은 공지되고 할당된다. 다른 실시양태에서, 키랄성은 정확한 (R) 또는 (S) 입체화학 할당이 공지되지 않았음에도 불구하고, 키랄성은 단일 이성질체인 것으로 공지된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이다. 몇몇 실시양태에서, 카복실산은 활성화되어(예를 들면, CDI를 통해) 활성화된 에스테르를 형성하여 아미드 커플링을 촉진시킨다. 이러한 활성화 반응은 적합한 용매 시스템(예를 들면, 디클로로메탄) 중에서 수행된다. 후속적으로, 활성화된 산은 일반 반응식 VII의 단계 (a)에 도시된 바와 같이 웨인레브(Weinreb) 아미드로 전환될 수 있다. 단계 (b)는 R3기에 의한 웨인레브 아미드의 알킬화를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, R3은 유기리튬 또는 유기마그네슘 종을 통해 첨가된다. 일반 반응식 VII의 단계 (c)는 이전에 기재된 바와 같이 호너 워즈워스 에몬스 또는 위티그형 반응과 같은 케톤에 대한 첨가 반응을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 이 반응은 트리메틸포스포노아세테이트의 사용에 의해 촉진된다. 몇몇 실시양태에서, 적합한 염기(예를 들면, NaH 또는 KHMDS)가 또한 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 반응은 크라운 에테르(예를 들면, 18-C-6)의 사용을 추가로 포함한다. 이중 결합의 형태(예를 들면, E 또는 Z, 및 후속적인 입체화학 배향)는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제어될 수 있다. 단계 (d)는 키랄 리간드(예를 들면, R-DTBM-SEGPHOS 또는 S-DTBM-SEGPHOS)의 사용에 의해 화학식 (I)에 기재된 입체화학을 제공한다. 일반 반응식 VII과 관련하여, 라인 (i) 및 (iii)에서, 시약 R-DTBM SEGPHOS가 사용되고, 라인 (ii) 및 (iv)에서, S-DTBM SEGPHOS가 사용되고, 이는 상기 도시된 특이적 거울상이성질체를 수득한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (d)는 구리 종(예를 들면, Cu(OAc)2)의 사용을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 단계 (d)는 DMMS, tert-BuOH, 및/또는 톨루엔을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 일반 반응식 VII의 단계 (c)에서 제조된 알켄(들)은 적합한 용매(예를 들면, EtOH) 중에서 촉매(예를 들면, Pd/C) 상의 수소(H2)를 사용하여 환원된다. 몇몇 실시양태에서, 수득된 에스테르는 R 및 S 이성질체의 혼합물이다. 몇몇 실시양태에서, 이성질체의 혼합물은 분할되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 이성질체의 혼합물은 후속 단계에서 키랄 크로마토그래피에 의해 분할된다. 일반 반응식 VII의 최종 단계인 단계 (e)는 기재된 카복실산을 제공하는 에스테르의 절단을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 에스테르는 염기성 조건(예를 들면, LiOH와 함께)하에 적합한 용매 또는 용매 시스템(예를 들면, MeOH/THF/H2O) 중에서 절단된다.
본원에 개시된 아민 및 산은 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 이는 일종의 화학식 (I)에 속하는 광범위한 화합물을 야기한다. 본원에 기재된 방법은 오직 예시의 방식에 의한 것이다. 추가의 방법이 본원에 개시된 추가의 화합물을 제공하는데 이용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체
추가로, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스(cis), 트랜스(trans), 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen)(E), 및 주잠멘(zusammen)(Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 몇몇 상황에서, 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 몇몇 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 각각의 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호변환으로부터 야기된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 적용에 유용하다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미체 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미체 혼합물을 광학적 활성 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 이들의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 해리 가능한 복합체가 바람직하다(예를 들면, 결정질 부분입체이성질체 염). 몇몇 실시양태에서, 부분입체이성질체는 특유의 물리적 성질(예를 들면, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도의 차이를 기반으로 한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 몇몇 실시양태에서, 그 다음, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 야기하지 않는 임의의 실용적인 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이들의 동위원소적으로 표지된 형태로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소적으로 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소적으로 표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소적으로 표지된 화합물을 포함하고, 이는 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자로 교체된다는 사실을 제외하고 본원에 기재된 것들과 동일하다. 본원에 기재된 화합물에 도입되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르, 및 클로라이드의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 유도체는 본 발명의 범위에 속한다. 특정한 동위원소적으로 표지된 화합물, 예를 들면, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 이들의 분리의 용이성 및 검출 가능성 때문에 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉, 2H와 같은 중 동위원소에 의한 치환은 큰 대사 안정성으로부터 야기된 특정한 치료적 이점예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 동위원소적으로 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광성 잔기, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용되는 염
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염으로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용되는 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 갖고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 반응계에서 제조되거나, 별도로 이의 유리 형태인 순수한 화합물을 적합한 산 또는 염기와 반응시키고, 이로써 형성된 염을 단리시킴으로써 제조된다.
용매화물
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로 존재한다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 추가로 이러한 용매화물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 본원에 기재된다.
용매화물은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하고, 몇몇 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등에 의한 결정화의 공정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 편리하게 제조되거나 본원에 기재된 공정 동안 형성된다. 오직 예시로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 MeOH를 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기 용매를 사용하는 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 추가로, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위하여 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
약학 조성물
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 선택된 투여 경로 및, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))]에 기재된 바와 같은 표준 약학 실시를 기분으로 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 적어도 하나의 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 N-옥사이드를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 혼화성이고, 조성물의 수용자(즉, 대상체)에게 해롭지 않은 경우에 허용되거나 적합하다.
하나의 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ic)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Id)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ie)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (If)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ig)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 본질적으로 구성되는 약학 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 실질적으로 순수하고, 즉, 이는 다른 유기 소분자, 예를 들면, 오염 중간체 또는, 예를 들면, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다.
특정한 실시양태에서, 어떠한 주어진 경우에도 투여의 가장 적합한 형태는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 좌우될 것임에도 불구하고, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물은 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 질, 안구, 또는 에어로졸 투여를 위하여 제제화된다. 예를 들면, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제제화되고/거나 경구 또는 피하 투여를 위하여 제제화된다.
예시적인 약학 조성물은 외용, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합물 중에 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학 제제의 형태, 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 활성 성분은 정제, 펠렛, 캡슐제, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태에 일반적으로 비독성이고, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 배합된다. 활성 대상 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 원하는 효과를 생성하는데 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제의 제조를 위한 몇몇 실시양태에서, 주요 활성 성분은 약학 담체, 예를 들면, 통상적인 정제화 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 또는 검, 및 다른 약학적 희석제, 예를 들면, 물과 혼합되어 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 비독성 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전제제 조성물을 형성한다. 이러한 사전제제 조성물이 균질하다고 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 동일하게 유효한 단위 제형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 나뉜다는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 제형(캡슐제, 정제, 환제, 당제, 산제, 과립제 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 하이프로멜로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 도큐세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 활택제, 예를 들면, 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 몇몇 실시양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용된다.
몇몇 실시양태에서, 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 압축된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 몇몇 실시양태에서, 정제, 및 다른 고체 제형, 예를 들면, 당제, 캡슐제, 환제, 및 과립제는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 다른 코팅에 의해 분할선을 갖거나 제조된다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서를 포함한다. 대상 조성물 이외에, 몇몇 실시양태에서, 액체 제형은 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(임의로, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 사이클로덱스트린, 및 이의 혼합물을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 현탁액은, 대상 조성물 이외에, 현탁제, 에를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 직장 또는 질 투여를 위한 제제는 좌제로서 제시되고, 이는 대상 조성물을 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 체강에서 용융되어 활성제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 활성 물질은 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 보존제, 완충제, 또는 필요한 경우, 추진제와 함께 살균 조건하에 혼합된다.
몇몇 실시양태에서, 연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크, 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 분말 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 스프레이는 통상적인 추진제, 예를 들면, 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 추가로 함유한다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 안구 투여를 위한 점안제로서 제제화된다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 몇몇 실시양태에서, 비수성(예를 들면, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용된다. 몇몇 실시양태에서, 음파 네뷸라이저가 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 야기하는 전단에 제제를 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체 및 안정제와 함께 대상 조성물의 수성 용액 또는 현탁액을 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정제는 특정 대상 조성물의 필요에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(트윈(Tween), 플루로닉(Pluronic), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들면, 글리신, 완충제, 염, 당, 또는 당 알코올을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 대상 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 살균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 살균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성되는 살균 분말과 조합으로 포함하고, 몇몇 실시양태에서, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제제에 의도된 수용자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.
약학 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 이의 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유, 및 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅 물질, 예를 들면, 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
또한 개시된 화합물, 장용 물질, 및 이의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 약학 제제가 고려된다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고 특정한 pH에서 장액에 대부분 용해되는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(소화관)의 부분이고, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들면, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH가 될 때까지 용해되지 않는다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 무수말레산의 공중합체(간트레즈(Gantrez) ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예를 들면, 제인, 쉘락 및 코팔 콜로포륨, 및 몇몇 상업적으로 이용 가능한 장용 분산액 시스템(예를 들면, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 각각의 상기 물질의 용해도는 공지되어 있거나 시험관 내에서 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들면, 인간)의 상태, 즉, 병기, 일반 건강 상태, 연령, 및 다른 인자에 따라 좌우된다.
약학 조성물은 치료(또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 투여의 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들면, 개선된 임상 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존율, 또는 증상 심각도의 약화)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 따라 좌우된다.
방법
또 다른 측면에서, 예를 들면, 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서, 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법이 본원에 기재된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 신경정신계 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 우울증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 강박 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 알코올 중독을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 도박 중독을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 통증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 오피오이드 과다투여를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 오피오이드 사용 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 치료가 필요한 환자에서 중독을 치료하는 방법으로서, 환자에게 본원에 기재된 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
특정한 실시양태에서, 상기 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 개시된 화합물은 속, 아속, 또는 특이적인 본원에 기재된 화합물 중 하나, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), 또는 (Ih)의 화합물이다.
개시된 화합물은 이러한 치료가 필요한 환자(동물 및 인간)에게 최적 약학 효능을 제공할 투여량으로 투여된다. 임의의 특정한 적용에 사용하는데 필요한 용량은 선택된 특정 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 공존하는 약제 또는 환자에 의해 따라오는 특정한 식단, 및 다른 인자와 함께 환자마다 다를 것이라는 것이 인식되고, 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 재량에 따른다. 상기 기재된 임상적 병태 및 질환을 치료하기 위하여, 본원에 개시된 고려된 화합물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 투여량 단위 제제로 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스트레이에 의해, 또는 장으로 투여된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
하기 실시예는 단지 다양한 실시양태의 예시로서 제공되고, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
화학 합성
달리 기재되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급자로부터 받은 상태로 사용하였다. 무수 용매 및 오븐 건조된 유리기구를 수분 및/또는 산소에 민감한 합성 변형에 사용하였다. 수율은 최적화되지 않았다. 반응 시간은 근사치이고 최적화되지 않았다. 달리 기재되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 상에서 수행되었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 제공되고, 결합 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 양자 스펙트럼에 있어서 용매 피크를 참조 피크로서 사용하였다.
합성 실시예 A: 중간체
실시예 A1: (S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(1G, "중간체 1")의 제조:
Figure pct00052
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(1B)의 제조: 오븐 건조된 100 mL RBF에 아연(2.29 g, 35 mmol) 및 무수 DMF(4 mL)를 가하였다. 반응 혼합물에 DMF(0.5 mL) 중의 요오드(159 mg, 1.25 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, DMF(10 mL) 중의 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(3.95 g, 12 mmol)의 용액 및 DMF(0.5 mL) 중의 요오드(159 mg, 1.25 mmol)의 용액을 가하고, 이는 발열을 야기하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하여 실온으로 냉각시키고, 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴(2.00 g, 10 mmol), Pd2(dba)3(458 mg, 0.50 mmol), 및 SPhos(411 mg, 1 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 다음, 유기층 염수(5×)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카 상에 흡수시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(100 g 실리카, 0-30% EtOAc/hex)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.75 g, 85%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 345.1 [M+H].
tert-부틸 (S)-(1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(1C)의 제조: 250 mL 환저 플라스크에 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(4-시아노-3-플루오로페닐)프로파노에이트(2.75 g, 8.53 mmol) 및 THF(30 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소리튬 용액(THF 중의 4 M, 5.0 mL)을 적가 방식으로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 교반하여 실온으로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물을 적가하여 켄칭하였다. 미정제 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 10-70% EtOAc/hex)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.77 g, 60%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 317.1 [M+Na].
tert-부틸 (S)-(1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(1D)의 제조: 250 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(1.45 g, 4.93 mL), MeOH(30 mL), 수성 10 M NaOH(1.45 mL), 및 물 중의 27% H2O2(4.8 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 수성 10 M NaOH(0.64 mL), 및 물 중의 27% H2O2(1.9 mL)를 가하였다. 미정제 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(aq)로 중화시키고, MeOH를 감압하에 제거하였다. 생성물을 EtOAc(3×)로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 생성물을 톨루엔 공비 혼합물을 통해 추가로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.35 g, 88%)로서 수득하였다.
tert-부틸 (S)-(1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카바메이트(1E)의 제조: 250 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(1.35 g, 4.32 mmol), 트리페닐 포스핀(1.25 g, 4.75 mmol), 프탈이미드(0.70 g, 4.75 mmol), 및 무수 THF(30 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIAD(0.94 mL, 4.75 mmol)를 적가 방식으로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 야기되었다. 침전물을 여과하고, THF로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체(2.03 g, 106%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 442.1 [M+H].
(S)-4-(2-(디메틸아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(1F)의 제조: 단계 1: 250 mL 환저 플라스크에 tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로판-2-일]카바메이트(2.03 g, 4.6 mmol), MeOH(25 mL), 및 포름산(50 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔여물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(m/z) = 342.1 [M+H].
단계 2: 미정제 반응 혼합물을 MeCN/H2O(5:1, 22 mL) 중에 용해시킨 다음, 물 중의 37 중량% 포름알데히드(1.03 mL, 13.8 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NaB(CN)H3(1.03 g, 16.1 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 가하고, 추가 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨(~50 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc(7×)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/z) = 370.1 [M+H].
(S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(1G)의 제조: (S)-4-(2-(디메틸아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(1F)의 미정제 생성물에 무수 EtOH(50 mL) 및 수성 80 중량% 하이드라진 하이드레이트(1.40 mL, 23 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 상에 흡수시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0-20% MeOH/DCM + 1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.46 g, 42%)로서 수득하였다. MS(m/z): 240.2 [M+H].
실시예 A2: (S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(2H, "중간체 2")의 제조:
Figure pct00053
4-브로모-2-플루오로벤즈아미드(2B)의 제조: 4-브로모-2-플루오로벤조산(44 g, 200 mmol)을 디클로로메탄(500 ml) 중에 넣고, 이에 카보닐디이미다졸(65 g, 200 mmol)을 작게 나누어 15분 동안 가하였다. 현탁액은 걸쭉한 고체가 된 후, 다음 45분 동안 점진적으로 투명해졌다. 그 다음, 수산화암모늄 용액(150 ml)을 15분 동안 매우 천천히 가하였다. 그 다음, 이상성 용액을 다음 14시간 동안 교반하였다. 2개의 층이 분리된 다음, 유기층을 2 N HCl 용액으로 세척한 다음, 물로 세척하였다. 그 다음, 유기층 황산마그네슘을 통해 여과하고, 여과액을 농축시켜 생성물을 백색 분말(40.9 g, 94%)로서 수득하였다. MS(m/z): 218, 220 [M+H].
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-카바모일-3-플루오로페닐)프로파노에이트(2C)의 제조: 과립형 아연(37 g, 560 mmol, 20 mesh)을 질소하에 DMF(190 ml)에 넣고, 이에 요오드(1.2 g, 9.4 mmol)를 가하였다. 현탁액을 15분 동안 교반하고, 이 시간 동안 초기 갈색이 소멸하였다. 그 다음, 고체 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(93 g, 281 mmol)를 요오드(1.2 g, 9.4 mmol)와 함께 가하였다. 현탁액은 갈색으로 변한 다음, 온도의 상승과 함께 짙은 색으로 변하였다. 1시간 동안 교반하였고, 이 때 온도가 다시 실온으로 돌아오고 색도 사라졌다. 별개의 플라스크에, 4-브로모-2-플루오로벤즈아미드(40.9 g, 188 mmol)를 1,4-디옥산(190 ml) 중의 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(8.0 g, 11.3 mmol)와 함께 넣었다. 제1 플라스크에서 생성된 "N-Boc-베타-Zn-Ala-OMe"의 용액을 캐뉼라를 통해 제2 플라스크로 옮기고, 용액에 질소를 15분 동안 발포하였다. 그 다음, 용액을 100℃에서 다음 18시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 실온으로 냉각한 다음, 이에 포화 수산화암모늄 용액(6×60 ml)을 가하였다. 이는 백색 고체의 침전을 야기하였다. 물(3×60 ml)을 가하고, 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 고체를 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하여 생성물을 회백색 분말(47.1 g, 74%)로서 수득하였다. MS(m/z): 363 [M+Na].
tert-부틸 (S)-(1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(2D)의 제조: 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(4-카바모일-3-플루오로페닐)프로파노에이트(47.1 g, 138 mmol)를 질소하에 THF(500 ml) 중에 넣고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 그 다음, 수소화붕소리튬 용액(70 ml, THF 중의 4 M, 280 mmol)을 20분 동안 이에 적가하였다. 30분 후 아이스 배쓰를 제거하고, 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 플라스크를 아이스 배쓰에서 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 천천히 가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하여 흑색 불용성 물질을 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트(4×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과액을 농축하였다. 그 다음, 담갈색 고체를 고진공하에 건조시켜 생성물(41.9 g, 97%)을 담갈색 분말로서 수득하였다. MS(m/z): 335 [M+Na].
tert-부틸 (S)-(1-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-3-(3-플루오로-4-((옥소-l3-메틸)-l4-아자네일)페닐)프로판-2-일)카바메이트(2E)의 제조: tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(41.9 g, 134 mmol)를 THF(700 ml)에 프탈이미드(23.7, 161 mmol) 및 트리페닐포스핀(42.2 g, 161 mmol)과 함께 넣었다. 용액을 아이스 배쓰에서 냉각시킨 다음, 디이소프로필아조디카복실레이트(31.7 ml, 161 mmol)를 이에 가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. MTBE(500 ml)로 희석하고, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 1:1 MTBE 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하여 생성물을 백색 고체(41.1 g, 70%)로서 수득하였다. MS(m/z): 464 [M+Na].
(S)-4-(2-아미노-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드 포름산 염(2F)의 제조: tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로판-2-일]카바메이트(41.1 g, 93 mmol)를 1,4-디옥산(500 ml)에 넣은 다음, 포름산(200 ml)을 이에 가하였다. 용액을 다음 18시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴(500 ml)을 천천히 가하고, 침전된 고체를 여과로 수집하여 생성물을 백색 분말(28.1 g, 78%)로서 수득하였다. MS(m/z): 342 [M+H].
(S)-4-(2-(디메틸아미노)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(2G)의 제조: 4-[(2S)-2-아미노-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]-2-플루오로벤즈아미드; 포름산(28.1 72.7 mmol)을 아세토니트릴/물(50 ml/10 ml)에 넣었다. 그 다음, 수성 포름알데히드 용액(6.0 ml, 37% 용액, 218 mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드(61 g, 291 mmol)를 가하고, 이는 발포를 야기하였다. 용액을 다음 45분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 중탄산나트륨 용액을 천천히 가하여 용액을 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 생성물(23.6 g, 88%)을 수득하였다. MS(m/z): 370.2 [M+H].
(S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드(2H)의 제조: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]-2-플루오로벤즈아미드(23.6 g, 64 mmol)를 에탄올(500 ml) 중에 넣고, 하이드라진 하이드레이트 용액(11.7 ml, 35% 용액, 128 mmol)을 이에 가하였다. 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 침전된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 구배를 사용하는 콤비플래시(Combi플래시)로 정제하여 생성물(13.6 g, 89%)을 수득하였다. MS(m/z): 240.2 [M+H].
하기 중간체를 실시예 A2: 중간체 2 및 일반 반응식 II에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A3: (R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산(3F, "중간체 3")의 제조:
Figure pct00057
N-메톡시-N-메틸-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복사미드(3B)의 제조: 1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(25 g, 162 mmol)을 디클로로메탄(250 ml) 중에 넣고, 카보닐디이미다졸(32 g, 200 mmol)을 이에 나누어 가하고, 이는 빠른 발포를 야기하였다. 용액을 다음 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 트리에틸아민(45 ml, 324 mmol)을 가한 후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.4 g, 180 mmol)를 가하고, 용액을 다음 24시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 2 N HCl 용액을 가하여 반응을 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 2개의 층이 분리되었다. 그 다음, 유기층을 포화 중탄산나트륨 층으로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물을 오일(30 g, 94%)로서 수득하였다.
페닐(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄온(3C)의 제조: 난형 교반 막대가 있는 오븐 건조된 500 mL RBF에 N-메톡시-N-메틸-1-(트리플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복사미드(20.6 g, 104 mmol)와 함께 THF(200 mL)를 N2 벌룬 대기하에 가하였다. 수득된 혼합물을 -78℃로 드라이 아이스 아세톤 배쓰에서 약 15분 동안 냉각하였다. 담황색 용액이 관찰되었다. 교반 막대에 고무화되는 것을 방지하기 위하여 힘차게 쉐이킹하면서 페닐마그네슘 브로마이드(41.8 mL, 에테르 중의 3 M, 125 mmol)를 10분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 유지한 다음, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 대부분의 휘발성 물질을 증발시키고, 수득된 미정제 물질을 0℃로 냉각하고, NH4Cl(80 mL) 및 물(100 mL)을 가하였다. 그 다음, EtOAc로 2회 추출하고, 물로 3회 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을 담황색 오일(27.7 g, ~80% 순도)로서 수득하였다. 미정제 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
메틸 (Z)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아크릴레이트(3D)의 제조: 메틸 2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(13.3 g, 73.2 mmol) 및 18-크라운-6(19.3 g, 73.2 mmol)이 있는 500 mL RBF에 무수 THF(200 mL)를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(73.2 mL, THF 중의 1 M)를 10분 동안 적가하였다. 첨가 후(황색 투명 용액), 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 가열 및 교반하였다. 그 다음, 상기 용액에 THF(25 mL) 중의 페닐[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄온(14.0 g)의 용액을 2분 동안 실온에서 적가하였다. 첨가 후, 추가의 THF(30 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, H-NMR은 완전한 전환을 나타냈다(CDCl3 중에서, Z/E 비 ~ 5/1). 그 다음, 미정제 물질을 증발시켜 THF의 약 절반을 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 물로 후처리하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 220 g 실리카 겔 컬럼(샘플을 실리카 겔과 혼합하고, 0-25% 헥산 중의 10% EtOAc/헥산의 컬럼으로 용리시킴)으로 정제하여 최고점(주 생성물) 메틸 (2Z)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-에노에이트(10.6 g, 2 단계 동안 75%)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/z):271.2(M+H). 알켄 CH 및 페닐 고리 H 사이의 NOE로 이중 결합 기하학을 확인하였다.
메틸 (R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로파노에이트(3E)의 제조: 톨루엔(40 mL) 중의 (R)-DTBM-SEGPHOS®(375 mg, 0.32 mmol) 및 Cu(OAc)2(173 mg, 0.955 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2 벌룬하에 (디메톡시메틸)실란(9.7 mL, 79 mmol)을 가한 후, t-BuOH(6 mL, 63 mmol)를 가하였다. 그 다음, 톨루엔(15 mL) 중의 메틸 (2Z)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-에노에이트(8.6 g, 31.8 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 45분 동안 교반한 다음, LC-MS & H-NMR은 완전한 전환을 나타냈다. 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 1 N HCl, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하고, ESLD 검출 콤비플래시를 사용하는 220 g 실리카 겔 컬럼(0-100% 헥산 중의 10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 메틸 (3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트를 무색 오일(6 g, 69%)로서 수득하였다. MS(m/z): 273.2(M+H).
(R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산(3F)의 제조: 수산화리튬 일수화물(2.78 g, 66 mmol)을 THF-MeOH-물(v/v/v 1:1:1; 75 mL) 중의 메틸 (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트(6.0 g, 22 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 대부분의 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하였다. 물(30 mL)을 미정제 물질에 가하였다. 빙수 배쓰에서 냉각한 후, 1N HCl(~72 mL)을 적가하여 pH를 5로 조절하였다. EtOAc로 4회 추출하고, 조합된 추출물 층을 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하여 (3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(5.65 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/z): 259.1 M+H).
실시예 A4: (S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산(4D, "중간체 4")의 제조:
Figure pct00058
에틸 (Z)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아크릴레이트(4A)의 제조: THF(50 mL) 중의 NaH(60%, 1.51 g, 37.8 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(9.68 g, 43.2 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 아이스 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF(20 mL) 중의 페닐[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄온(5.64 g, 21.6 mmol)을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하žˆ사. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-5% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 (2Z)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-에노에이트(4A, 2.41 g, 39%) 및 에틸 (2E)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-에노에이트(4B, 2.27 g, 37%)를 수득하였다. MS(m/z): 285.1(M+H).
에틸 (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트(4C)의 제조: 톨루엔(4 mL) 중의 (S)-DTBM-SEGPHOS®(20.7 mg, 0.017 mmol) 및 Cu(OAc)2(16 mg, 0.088 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2 벌룬하에 (디메톡시메틸)실란(0.645 mL, 5.28 mmol)을 가한 후, t-BuOH(0.334 mL, 3.52 mmol)를 가하였다. 그 다음, 톨루엔(4 mL) 중의 에틸 (2Z)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-에노에이트(0.5 g, 1.76 mmol, 화합물 4A)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 45분 동안 교반한 다음, LC-MS & H-NMR은 완전한 전환을 나타냈다. 포화 염화암모늄 용액(10 mL)을 가하였다. 30분 동안 교반한 후, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 1 N HCl, 물, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시킨 후, 농축하고, ESLD 검출 콤비플래시를 사용하는 실리카 겔 컬럼(0-100% 헥산 중의 10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 에틸 (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트를 무색 오일(0.546 g, 87%)로서 수득하였다. MS(m/z): 287.1(M+H).
(3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(4D)의 제조: 수산화리튬 일수화물(2.78 g, 66 mmol)을 EtOH-물(1:1; 4 mL) 중의 에틸(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트(0.5 g, 1.41 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타냈다. 대부분의 휘발성 물질을 회전 증발기에서 제거하였다. 물(5 mL)을 미정제 물질에 가하였다. 빙수 배쓰로 냉각한 후, 1N HCl(~72 mL)을 적가하여 pH를 5로 조절하였다. EtOAc로 4회 추출하고, 조합된 추출물 층을 염수로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축하여 (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(0.354 g, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(m/z): 259.1(M+H).
실시예 A5: (S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드(5E, "중간체 5")의 제조:
Figure pct00059
(S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드(5E)의 제조: 표제 화합물(670 mg, 67%)을 실시예 A1에 기재된 바와 같은 중간체 1과 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 258.1(M +H).
실시예 A6: (S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산(6D, "중간체 6")의 제조:
Figure pct00060
(2-메틸티아졸-5-일)(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)메탄온(6A)의 제조: THF(30mL) 중의 5-브로모-2-메틸-1.3-티아졸(7.67g, 43.1mmol)을 -78℃에서 THF(30mL) 중의 헥산(2.5 M, 19.0 mL, 47.4 mmol) 중의 n-BuLi의 용액에 적가로 주입하였다(20분 동안). 반응은 탁한 담갈색으로 변하였다. 중간체 3B(9.34g, 47.4mmol)를 적가로 주입하고, 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl(aq)(150mL)로 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 330g 골드 실리카 겔 컬럼, 0-50% EtOAc/헥산으로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(6.47 g, 63%). MS(m/z)로서 수득하였다: 236.0(M+H).
메틸 (E)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)아크릴레이트(6B)의 제조: THF(40 mL) 중의 트리메틸 포스포노아세테이트(6.49 g, 35.6 mmol) 및 18-크라운-6-에테르(Combi-Blocks, SS-7385, B43822, FW 264.3, 9.41 g, 35.6 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 THF 중의 KHMDS(Oakwood Chemical, Lot 104258M05H, 1.0 M, 35.6 mL)를 적가로 주입하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가열하였다. THF(20 mL) 중의 케톤(6A, 6.45 g, 27.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 0℃에서 실온으로 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, NaHCO3(30 mL)을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물(1×), 염수(1×)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 220g 실리카 겔 컬럼(0-100% MTBE/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(3.67 g, 45%)을 수득하였다. MS(m/z): 292.0(M+H).
메틸 (3S)-3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트(6C)의 제조: 톨루엔(5 mL) 중의 (R)-DTBM-SEGPHOS®(MW 1180, 22.8 mg, 0.0193 mmol, 0.01 당량) 및 Cu(OAc)2(MW181.6, 10.5 mg, 0.0580 mmol, 0.03 당량) 의 교반된 혼합물에 0℃에서 N2 벌룬하에 DMHS(508 mg, 4.83 mmol, 2.5 당량)를 가한 후, t-BuOH(MW 74.12, d = 0.781, 0.367 mL, 3.87 mmol, 2.0 당량)를 가하였다. 그 다음, 톨루엔(5 mL) 중의 6B(563 mg, 1.93 mmol)의 용액을 3분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 30분 동안 교반하였다. 색은 담청색에서 녹색 내지 암갈색으로 변하였다. 포화 NaHCO3(5 mL)을 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 40g 실리카 겔 컬럼(헥산 중의 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(491 mg, 87%)을 수득하였다. MS(m/z): 294.0(M+H).
(S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산(6D)의 제조: MeOH(3 mL)/THF(3 mL) 중의 6C(486 mg, 1.66 mmol)의 용액을 LiOH(2 N, 2.6 mL)로 실온에서 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS: 반응이 완료되었다. 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 물(3 mL)을 가하고, 빙수 배쓰로 냉각하고, 1N HCl를 가하여 pH ~4로 조절하고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(360 mg, 78%)을 수득하였다. MS(m/z): 280.0(M+H).
하기 중간체를 실시예 A6: 중간체 6 및 일반 반응식 VII에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A7: 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실산(7D, "중간체 7")의 제조:
Figure pct00068
tert-부틸 (2E)-3-(피리미딘-2-일)프로프-2-에노에이트(7B)의 제조. THF(50 mL) 중의 NaH(1.69 g, 42.2 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(9.75 g, 38.7 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 피리미딘-2-카브알데히드(3.8 g, 35.2 mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 7B, tert-부틸 (2E)-3-(피리미딘-2-일)프로프-2-에노에이트(5.5 g, 75.9%)를 수득하였다. MS(m/z): 207.1(M+H).
tert-부틸 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(7C)의 제조. DMSO(20 mL) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드(3.07 g, 14.0 mmol)의 교반된 용액에 KOt-Bu를 한번에 가하였다. 30분 동안 계속 교반한 다음, tert-부틸 (2E)-3-(피리미딘-2-일)프로프-2-에노에이트(2.40 g, 11.6 mmol)를 또한 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(1.1 g, 42.9%)를 수득하였다. MS(m/z): 221.2(M+H).
2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실산(7D)의 제조. 4M HCl(10 mL) 및 H2O(0.3 mL) 중의 tert-부틸 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트(1.1 g, 4.99 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하여 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실산 하이드로클로라이드 염(1.2 g, 100%)을 수득하였다. MS(m/z): 165.1(M+H).
실시예 A8: (S)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판산(8D, "중간체 8")의 제조:
Figure pct00069
tert-부틸 (2E)-3-사이클로프로필-3-페닐프로프-2-에노에이트(8B)의 제조. THF(50 mL) 중의 NaH(60%, 2.05 g, 51.3 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 tert-부틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(12 mL, 51.3 mmol)를 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 사이클로프로필(페닐)메탄온(5 g, 34.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% MTBE/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (2E)-3-사이클로프로필-3-페닐프로프-2-에노에이트(1.76 g, 21%)를 수득하였다.
tert-부틸(3R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로파노에이트(8C)의 제조. 톨루엔(8 mL) 중의 (S)-DTBM-SEGPHOS®(164 mg, 6.96 mmol) 및 (트리페닐포스핀)구리 하이드리드 헥사머(95.5 mg, 0.139 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 PMHS(1.6 g, 139 mmol)를 가한 후, t-BuOH(567 mg, 7.76 mmol) 및 톨루엔(5 mL) 중의 tert-부틸 (2E)-3-사이클로프로필-3-페닐프로프-2-에노에이트(1.7 g, 6.96 mmol)의 용액을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS는 오직 50% 전환을 나타냈다. 동일한 양의 촉매 및 용매를 이 때 가하고, 점진적으로 실온으로 가열하였다. 제2 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 천천히 가하고, 1시간 동안 교반하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸(3R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로파노에이트(1.7 g, 99%)를 수득하였다. MS(m/z): 247.1(M+H).
(3R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판산(8D)의 제조. DCM(10 mL) 중의 tert-부틸(3R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로파노에이트(1.7g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 TFA(7.9 g, 69.6 mmol)를 가하였다. 4시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하여 (3R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판산(1.15 g, 86%)을 수득하였다.
실시예 A9: (3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부탄산(57C, "중간체 57")의 제조:
Figure pct00070
(4S)-4-페닐-3-[(2E)-3-페닐프로프-2-엔오일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(57A)의 제조. DCM(80 mL) 중의 (2E)-3-페닐프로프-2-엔산(5 g, 33.7 mmol), DMAP(412 mg, 3.37 mmol), 및 (S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(5.5 g, 33.7 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N'-디이소프로필카보디이미드(6.39 g, 50.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 16시간 동안 계속 교반하고, 침전된 고체를 여과하였다. 여과액을 2 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하였다. 미정제 생성물을 i-PrOH 중에서 분쇄하였다. 침전된 고체를 수집하고, 건조시켜 (4S)-4-페닐-3-[(2E)-3-페닐프로프-2-엔오일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(8.01 g, 80.9%)을 수득하였다. MS(m/z): 294.2(M+H).
(4S)-3-[(3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부타노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(57B)의 제조. 콘덴서가 장착된 2구 RBF에, THF(20 mL) 중의 Mg(1.1 g, 45.1 mmol)의 교반된 현탁액에 요오드(382 mg, 1.5 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, (브로모메틸)사이클로부탄(2.69 g, 18 mmol) 후, 추가의 요오드(382 mg, 1.5 mmol). 1시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 THF(20 mL) 중의 구리(I) 브로마이드 디메틸 설파이드(4.02 g, 19.5 mmol)의 교반된 부분 현탁액에 -40℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 -40℃에서 교반하였다. 최종적으로, THF(40 mL) 중의 (4S)-4-페닐-3-[(2E)-3-페닐프로프-2-엔오일]-1,3-옥사졸리딘-2-온(4.41 g, 15 mmol)의 용액을 -40℃에서 적가 깔대기를 통해 교반 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 점진적으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl를 가하고, 15분 동안 교반하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 (4S)-3-[(3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부타노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(354 mg, 6.5%)을 수득하였다. MS(m/z): 364.2(M+H).
(3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부탄산(57C)의 제조. THF(20 mL) 중의 (4S)-3-[(3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부타노일]-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.20 g, 3.30 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(2.64 mL, 1.6 당량, 5.28 mmol)을 가한 후, H2O2(1.51 mL, 4 당량, 13.2 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, MTBE 및 물로 희석하고, 층을 포화시켰다. 수성층을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 2 N HCl로 산성화시키고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-50% EtOAc/DCM)로 정제하여 (3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부탄산(650 mg, 90%)을 수득하였다.
하기 중간체를 실시예 A9: 중간체 57 및 일반 반응식 VI에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A10: [(2S)-1-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]디메틸아민(58H, "중간체 58"):
Figure pct00073
6-브로모-2-메톡시퀴놀린(58B)의 제조: MeOH(50 mL) 중의 6-브로모-2-클로로퀴놀린(5.00 g, 20.6 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(1.34 g, 1.2 당량, 24.7 mmol)의 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수 비커에 부었다. 침전된 고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(4.5 g, 92%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로파노에이트(58C)의 제조. 단계 1: DMF(20 mL) 중의 아연(3.71 g, 3 당량, 56.7 mmol)의 교반된 현탁액에 요오드(480 mg, 0.1 당량, 1.89 mmol)를 가하였다. 모두 투명한 색이 될 때까지 15분 동안 계속 교반한 다음, 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(7.47 g, 1.2 당량, 22.7 mmol)를 한번에 가한 후, 추가의 요오드(480 mg, 0.1 당량, 1.89 mmol)를 가하였다. 혼합물은 따뜻해졌고, 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 단계 2: 단계 1로부터의 혼합물을 DMF(20 mL) 중의 6-브로모-2-메톡시퀴놀린(4.50 g, 18.9 mmol), S-Phos(543 mg, 0.07 당량, 1.32 mmol), 및 Pd2(dba)3(519 mg, 0.03 당량, 567 μmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 5분 동안 탈기체화한 다음, 70℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl을 가하고, 15분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-30% EtOAc 헥산)로 정제하여 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로파노에이트(2.50 g, 36%)를 수득하였다.
tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(58D)의 제조. THF(20 mL) 중의 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로파노에이트(2.50 g, 6.94 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화붕소리튬(2.60 mL, 1.5 당량, 10.4 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 천천히 켄칭하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(2.01 g, 87%)를 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다.
tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(58E)의 제조. THF(30 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(1.99 g, 5.99 mmol), 트리페닐포스핀(1.88 g, 1.2 당량, 7.18 mmol), 및 프탈이미드(1.06 g, 1.2 당량, 7.18 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD(1.42 mL, 1.2 당량, 7.18 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/헥산)로 정제하여 tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(1.50 g, 54%)를 수득하였다. MS(m/z): 462.2.
2-[(2S)-2-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(58F)의 제조. 포름산(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]카바메이트(1.50 g, 3.25 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(1.1 g, 100%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/z): 362.1(M+H).
2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(58G)의 제조. MeCN/H2O(5:1, 24 mL) 중의 2-[(2S)-2-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(2.00 g, 5.53 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드(1.28 mL, 3 당량, 16.6 mmol)를 가하였다. 30분 동안 계속 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드리드(696 mg, 2 당량, 11.1 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3을 가하여 PH=7-8로 조절하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(2 g, 92%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/z): 390.1(M+H).
[(2S)-1-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]디메틸아민(58H)의 제조. EtOH(20 mL) 중의 2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(2.00 g, 5.14 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진(1.57 mL, 5 당량, 25.7 mmol)을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 여과액을 농축하고, 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 [(2S)-1-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]디메틸아민(180 mg, 14%). MS(m/z): 260.2(M+H).
실시예 A11: 6-[(2S)-3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-2-온(75G, "중간체 75")의 제조:
Figure pct00074
6-브로모-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(75A)의 제조: DMF(20 mL) 중의 NaH(0.45 g, 11.21 mmol)의 교반된 현탁액에 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(2 g, 9.34 mmol)을 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, SEM-Cl을 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(7.85 g, 84%)을 수득하였다. MS(m/z): 345.1(M+H).
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로파노에이트(75B)의 제조. 표제 화합물(5.0 g, 48%)을 중간체 1, 단계 1에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 489.3(M+Na).
tert-부틸 (S)-(1-하이드록시-3-(2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로판-2-일)카바메이트(75C)의 제조. 표제 화합물(3.0 g, 96%)을 중간체 1, 단계 2에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 461.2(M+Na).
tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로판-2-일]카바메이트(75D)의 제조. 표제 화합물(3.3 g, 84%)을 중간체 1, 단계 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 568.2(M+H).
2-[(2S)-2-아미노-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(75E)의 제조. EtOH(40 ml) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로판-2-일]카바메이트(2.05 g, 3.61 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산 하이드레이트(756 mg, 1.1 당량, 3.97 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 건조한 상태로 농축하여 2-[(2S)-2-아미노-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(2.30 g, 100%)을 PTSA 염으로서 수득하였다.
2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(75F)의 제조. MeCN/H2O(10:1, 22 mL) 중의 2-[(2S)-2-아미노-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(2.1 g, 4.49 mmol)의 교반된 용액에 아세트산( 0.809 g, 13.5 mmol), 포름알데히드(0.405 mL, 13.5 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드리드(0.423 g, 6.74 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4CL을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(1.9 g, 85.3%)을 수득하였다. MS(m/z): 496.2(M+H).
6-[(2S)-3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필]-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-2-온(75G)의 제조. EtOH(4 mL) 중의 2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(380 mg, 0.767 mmol) 및 하이드라진(246 mg, 3.83 mmol)의 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 실리카 겔을 가하고, 건조한 상태로 농축하고, 건조시키고, 로딩하고, 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-25% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(1.15 g, 50%)을 수득하였다. MS(m/z): 366.3(M+H).
하기 중간체를 실시예 A11: 중간체 77에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A12: (S)-5-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-4-메틸인돌린-2-온(78F, "중간체 78")의 제조:
Figure pct00076
메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로파노에이트(78A)의 제조: 단계 1: DMF(20 mL) 중의 아연 분말(1.4 g, 21.4 mmol, 3 당량)의 교반된 현탁액에 요오드(310 mg, 0.1 당량, 1.2 mmol)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(2.62 g, 1.3 당량, 7.95 mmol)를 한번에 가한 후, 추가의 요오드(310 mg, 0.1 당량, 1.2 mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 단계 2: 단계 1의 혼합물을 DMF(20 mL) 중의 5-요오도-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(1.67 g, 6.12 mmol), S-Phos(251 mg, 0.1 당량, 1.2 mmol), 및 Pd2(dba)3(280 mg, 0.05 당량, 0.306 mmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl을 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(681 mg, 31%)를 수득하였다. MS(488.2)(M+H).
tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로판-2-일]카바메이트(78B)의 제조: 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로파노에이트(681 mg, 1.95 mmol)를 무수 THF(20 mL) 중에 질소하에 용해시키고, 아이스 배쓰에서 냉각시켰다. 수소화붕소리튬(THF 중의 4 M, 0.7 mL, 5.85 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 표제 화합물(710 mg, 110%)을 수득하였다. MS(m/z): 321.2(M+H).
tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로판-2-일]카바메이트(78C)의 제조: THF(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로판-2-일]카바메이트(714 mg, 2.23 mmol), 트리페닐포스핀(701 mg, 2.67 mmol), 및 프탈이미드(393 mg, 2.67 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD(0.52 mL, 2.67 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 60%)을 수득하였다. MS(m/z): 450.2(M+H).
2-[(2S)-2-아미노-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(78D)의 제조: 포름산(10 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로판-2-일]카바메이트(600 mg, 1.33 mmol)의 용액을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(600 mg, 100%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. (MS(m/z): 350.2(M+H).
2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(78E)의 제조: MeCN/H2O(5:1, 24 mL) 중의 2-[(2S)-2-아미노-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(600 mg, 1.33 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드(300 μL, 3 당량, 10.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드리드(162 mg, 2 당량, 2.66 mmol)를 한번에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 천천히 가하여 pH=7-8로 조절하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(360 mg, 65%)을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(m/z): 378.2(M+H).
(S)-5-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-4-메틸인돌린-2-온(78F)의 제조: EtOH(10 mL) 중의 2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(360 mg, 0.954 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진(238 mmL, 5 당량, 4.44 mmol)을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과액을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(125 mg, 52%)을 수득하였다. MS(m/z): 248.1(M+H).
하기 중간체를 실시예 A12: 중간체 78에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A13: (2S)-1-아미노-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]디메틸아민(81G, "중간체 81")의 제조:
Figure pct00078
5-브로모-4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸(81A)의 제조: DMF(40 mL) 중의 5-브로모-4-메틸-1H-인다졸(5.50 g, 26.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(1.25 g, 1.2 당량, 31.3 mmol)을 나누어 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 30분 동안 계속 교반한 다음, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(5.96 g, 1.2 당량, 31.3 mmol)를 한번에 가하였다. 아이스 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스 배쓰로 냉각하고, 포화 NH4Cl을 가하였다. 침전된 고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 플래시 크로마토그래피(50% DCM/헥산)로 정제하여 5-브로모-4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸(3.00 g, 31%)을 수득하였다.
메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(81B)의 제조: 단계 1: DMF(20 mL) 중의 아연 분말(1.61 g, 24.6 mmol, 3 당량)의 교반된 현탁액에 요오드(208 mg, 0.1 당량, 821 μmol)를 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(3.24 g, 1.2 당량, 9.86 mmol)를 한번에 가한 후, 추가의 요오드(208 mg, 0.1 당량, 821 μmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 단계 2: 단계 1의 혼합물을 DMF(20 mL) 중의 5-브로모-4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸(3.00 g, 8.21 mmol), S-Phos(337 mg, 0.1 당량, 821 μmol), 및 Pd2(dba)3(376 mg, 0.05 당량, 411 μmol)의 교반된 혼합물에 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 포화 NH4Cl를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(2.20 g, 55%)를 수득하였다. MS(m/z): 488.2(M+H).
tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]카바메이트(81C)의 제조. THF(20 mL) 중의 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로파노에이트(2.20 g, 4.51 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화붕소리튬(1.69 mL, 1.5 당량, 6.77 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 아이스 배쓰에서 냉각하고, 포화 NH4Cl로 천천히 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, H2O로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조한 상태로 농축하여 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]카바메이트(2.00 g, 96%)를 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]카바메이트(81D)의 제조. THF(40 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-하이드록시-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]카바메이트(2 g, 4.35 mmol), 트리페닐포스핀(1.37 g, 5.22 mmol), 및 프탈이미드(0.768 g, 5.22 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD(1.06 g, 5.22 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 81%)을 수득하였다.
2-[(2S)-2-아미노-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(81E)의 제조. 포름산(20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]카바메이트(2.10 g, 3.57 mmol)의 용액을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(1.74 g, 99.8%)을 수득하고, 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/z): 489.2(M+H).
2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(81F)의 제조. MeCN/H2O(5:1, 24 mL) 중의 2-[(2S)-2-아미노-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(1.74 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 포름알데히드(827 μL, 3 당량, 10.7 mmol)를 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로하이드리드(448 mg, 2 당량, 7.13 mmol)를 한번에 가하였다. 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 천천히 가하여 pH=7-8로 조절하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(1.84 g, 99.8%)을 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(m/z): 517.2(M+H).
[(2S)-1-아미노-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]디메틸아민(81G)의 제조. EtOH(20 mL) 중의 2-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(1.84 g, 3.56 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진(1.14 g, 5 당량, 17.8 mmol)을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전된 고체를 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과액을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 [(2S)-1-아미노-3-[4-메틸-1-(4-메틸벤젠설포닐)-1H-인다졸-5-일]프로판-2-일]디메틸아민(900 mg, 65%)을 수득하였다. MS(m/z): 387.1(M+H).
하기 중간체를 실시예 A13: 중간체 81 및 일반 반응식 IV에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A14: (S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)페놀(133E, "중간체 133")의 제조:
Figure pct00080
메틸 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(133A)의 제조: 오븐 건조된 RBF에 아연(26 g, 35 mmol), 무수 DMF(140 mL) 및 요오드(1.8 g, 140 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메틸 (2R)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-요오도프로파노에이트(46 g, 140 mmol) 및 요오드(1.8 g, 140 mmol)의 용액을 가하고, 이는 발열을 야기하였다. 반응 혼합물을 실온으로 20분 동안 교반하여 냉각한 다음, 4-브로모-페놀(20 g, 116 mmol), Pd2(dba)3(5.3 g, 5.8 mmol), 및 SPhos(4.8 g, 12 mmol)를 반응 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 다음, 유기층을 염수로 세척하고(5×), MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카 상에 흡수시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카, 0-50% EtOAc/hex)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(27 g, 78%)를 수득하였다. MS(m/z) = 296.1 [M+H].
tert-부틸 (S)-(1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(133B)의 제조: 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)프로파노에이트(29 g, 98 mmol)를 디클로로메탄(600 ml) 중에 tert-부틸(클로로)디메틸실란(16 g, 107 mmol) 및 1H-이미다졸(20 g, 293 mmol)과 함께 넣었다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과하고, 여과액을 농축하여 원하는 생성물(35 g)을 수득하였다. 이 생성물을 THF(300 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 수소화붕소리튬(THF 중의 4 M, 43 mL, 170 mmol)의 용액을 적가 방식으로 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가열하면서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염화암모늄 용액을 적가하여 켄칭하였다. 미정제 반응 혼합물을 염수로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(80 g 실리카, 10% DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 오일(33 g, 60%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 382.1 [M+Na].
tert-부틸 (S)-(1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카바메이트(133C)의 제조: tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(32 g, 84 mmol), 트리페닐포스핀(24 g, 92 mmol), 프탈이미드(13.6 g, 92 mmol)를 무수 THF(500 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DIAD(18.2 mL, 92 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 백색 침전물의 형성이 야기되었다. 침전물을 여과하고, THF로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(28 g, 65%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 511.1 [M+H].
(S)-2-(3-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(133D)의 제조: tert-부틸 (S)-(1-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카바메이트(1.8 g, 3.2 mmol)를 메탄올(200 ml) 중에 넣은 다음, 1,4-디옥산 중의 4 M HCl(120 mL, 500 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고; LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 생성물을 백색 고체(17 g, 94%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS(m/z) = 297.1 [M+H]. 고체를 MeCN/H2O(240 ml/60 ml) 중에 용해시킨 다음, 물 중의 37 중량% 포름알데히드(15 mL, 207 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, NaCNBH3(9.8 g, 156 mmol)을 반응 혼합물에 한번에 가하였다. 1시간 후, LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 중탄산나트륨(500 mL)으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc(7×)로 추출하고, 조합된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 오일(8.4 g, 50%)로서 수득하였다. MS(m/z) = 325.1 [M+H].
(S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-2,5-디플루오로페놀(133E)의 제조: (S)-2-(3-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(8.4 g, 26 mmol)을 무수 EtOH(250 mL) 중에 수성 50 중량% 하이드라진 하이드레이트(12 mL, 130 mmol)와 함께 넣었다. 반응 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 미정제 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 상에 흡수시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(40 g 실리카, 0-20% MeOH/DCM + 1% NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.0 g, 60%)로서 수득하였다. MS(m/z): 195.2 [M+H].
하기 중간체를 실시예 A14: 중간체 133 및 일반 반응식 III에 기재된 방법과 유사한 방법으로 합성하였다:
실시예 A15: (S)-3-(아미노메틸)-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올("중간체 144")의 제조:
Figure pct00082
중간체 144를 제WO2019195634A1호에 기재된 바와 같이 합성하였다.
합성 실시예 B: 화합물
실시예 B1: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드("화합물 1")의 제조:
Figure pct00083
DMF(0.25 mL) 중의 산(중간체 6)(35 mg, 0.125 mmol)의 용액에 CDI(22 mg, 0.14 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DIEA(0.043 mL, 0.25 mmol) 및 아민(중간체 41, 35 mg, 0.138 mmol)을 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL) 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 미정제 물질을 1% NH4OH를 함유한 0-25% MeOH/DCM의 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 농축한 다음, MTBE로 분쇄하여 표제 화합물(44 mg, 67%)을 수득하였다. MS(m/z): 519.2(M+H).
실시예 B2: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드("화합물 2")의 제조:
Figure pct00084
화합물 2(78 mg, 70%)를 중간체 41 및 중간체 40으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 505.1(M+H).
실시예 B3: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드("화합물 3")의 제조:
Figure pct00085
화합물 3(19 mg, 51%)을 중간체 41 및 중간체 9로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 514.2(M+H).
실시예 B4: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,3-디플루오로벤즈아미드("화합물 4")의 제조:
Figure pct00086
화합물 4(38 mg, 68%)를 중간체 41 및 중간체 10으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 513.2(M+H).
실시예 B5: 4-[(2S)-3-[(3R)-3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-2,5-디플루오로벤즈아미드("화합물 5")의 제조:
Figure pct00087
톨루엔(1 mL) 중의 (R)-DTBM-SEGPHOS(3.13 mg, 0.01 당량, 2.65 μmol) 및 구리(2+) 디아세테이트(2.41 mg, 0.05 당량, 13.3 μmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 디메톡시(메틸)실릴(81.0 μL, 2.5 당량, 663 μmol)를 가한 후, 2-메틸프로판-2-올(85.4 μL, 2 당량, 900 μmol)을 가하였다. 톨루엔(4 mL) 중의 4-[(2S)-3-[(2Z)-3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로프-2-엔아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-2,5-디플루오로벤즈아미드(141 mg, 265 μmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 점진적으로 교반하였다. LC/MS는 약 13% 전환을 나타냈다. 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 10 몰%의 (S-DTBM-SEGPHOS, 10 몰%의 Cu(OAc)2, 5 당량의 DMMS, 및 4 당량의 t-BuOH를 가하였다(이 때 다량의 기체가 발포됨). 아이스 배쓰를 제거하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC/MS는 예상된 생성물의 >95% 전환을 나타냈다. NH4F 고체를 혼합물에 가하고, 15분 동안 힘차게 교반한 다음, H2O를 가하고, 10분 초과 동안 교반하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 4-[(2S)-3-[(3R)-3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-2,5-디플루오로벤즈아미드(38.5 mg, 27%)를 수득하였다. MS(m/z): 534.1(M+H).
실시예 B6: 4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 6")의 제조:
Figure pct00088
DMF(2 mL) 중의 (S)-4-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드(중간체 74, 120 mg, 0.48 mmol), 2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실산(중간체 7, 95 mg, 0.58 mmol), 및 DIEA(0.17 ml, 2.5 당량, 1.2 mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(220 mg, 1.2 당량, 0.58 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, 침전된 고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드(108 mg, 65%)를 수득하였다. MS(m/z): 396.2(M+H).
실시예 B7: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 7")의 제조:
Figure pct00089
DMF(2 mL) 중의 4-[(2S)-3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필]-3,5-디메틸벤즈아미드(중간체 74, 56.2 mg, 1 당량, 225 μmol), (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(중간체 4, 58.2 mg, 225 μmol), 및 DIEA(252 mg, 2.5 당량, 563 μmol)의 교반된 혼합물에 HATU(103 mg, 1.2 당량, 270 μmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, 침전된 고체를 수집하고, H2O로 세척하고, 건조시키고, 플래시 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-3,5-디메틸벤즈아미드(37.3 mg, 76.2 μmol)를 수득하였다. MS(m/z): 490.3(M+H).
실시예 B8: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 8")의 제조:
Figure pct00090
화합물 8(67.5 mg, 64%)을 중간체 74 및 중간체 3으로부터 실시예 B7에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 490.3(M+H).
실시예 B9: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-5-메틸-3-페닐헥산아미도]프로필]-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 9")의 제조:
Figure pct00091
DMF(1 ml) 중의 4-[(2S)-3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드(중간체 74, 28.2 mg, 113 mmol)의 용액을 (S)-5-메틸-3-페닐헥산산(중간체 68, 25.6 mg, 124 mmol), EDC(24 mg, 124 mmol)), 1-하이드록시벤조트리아졸(15.3 mg, 113 mmol), 및 N,N'-디이소프로필에틸아민(16.1 mg, 124 mmol)에 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘을 통해 여과한 다음, 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-25% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 52%)을 수득하였다. MS(m/z): 438.3(M+H).
실시예 B10: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 10")의 제조:
Figure pct00092
화합물 10(24.6 mg, 51%)을 중간체 74 및 중간체 66으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 424.3(M+H).
실시예 B11: 4-((S)-3-((R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 11")의 제조:
Figure pct00093
화합물 11(10 mg, 21%)을 중간체 74 및 중간체 64로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 422.3(M+H).
실시예 B12: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-5-메틸-3-페닐헥산아미도]프로필]-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 12")의 제조:
Figure pct00094
화합물 12(5.1 mg, 7%)를 중간체 74 및 중간체 67로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 438.5(M+H).
실시예 B13: 4-[(2S)-3-[(3S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 13")의 제조:
Figure pct00095
화합물 13(25 mg, 35%)을 중간체 74 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 438.3(M+H).
실시예 B14: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐부탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 14")의 제조:
Figure pct00096
화합물 14(17.1 mg, 17%)를 중간체 16 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 402.2(M+H).
실시예 B15: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 15")의 제조:
Figure pct00097
화합물 15(32 mg, 37%)를 중간체 16 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 402.2(M+H).
실시예 B16: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-3-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 16")의 제조:
Figure pct00098
화합물 16(46 mg, 74%)을 중간체 13 및 중간체 6으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 535.2(M+H).
실시예 B17: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 17")의 제조:
Figure pct00099
DMF(0.25 mL) 중의 중간체 11(22.8 mg, 0.0834 mmol) 및 DIEA( 29.1 uL, 0.167 mmol)의 용액에 TSTU(25.1 mg, 0.0834 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중간체 13(25.1 mg, 0.0918mmol)을 한번에 가하고, 1시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL) 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 및 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(0-10% MeOH/DCM, 1% NH4OH 함유)으로 정제하여 표제 화합물(22mg, 50%)을 수득하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B18: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 18")의 제조:
Figure pct00100
화합물 18(20.1 mg, 53%)을 중간체 13 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B19: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-4-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 19")의 제조:
Figure pct00101
화합물 19(30 mg, 56%)를 중간체 13 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B20: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 20")의 제조:
Figure pct00102
화합물 20(42 mg, 77%)을 중간체 13 및 중간체 10으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.1(M+H).
실시예 B21: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 21")의 제조:
Figure pct00103
화합물 21(15.8 mg, 37%)을 중간체 13 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 530.2(M+H).
실시예 B22: 3-클로로-4-[(2S)-3-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 22")의 제조:
Figure pct00104
화합물 22(25.1 mg, 55%)를 중간체 13 및 중간체 14로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 550.1(M+H).
실시예 B23: 3-클로로-4-((S)-3-((R)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드("화합물 23")의 제조:
Figure pct00105
단계 1: 메틸 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카보닐]아미노}-3-(2-클로로-4-시아노페닐)프로파노에이트(23B)를 중간체 1B에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: Tert-부틸 N-[(2S)-1-(2-클로로-4-시아노페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(23C)를 중간체 1C에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 3: Tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-클로로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일]카바메이트(23D)를 중간체 1D에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 4: Tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일-3-클로로페닐)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로판-2-일]카바메이트(23E)를 중간체 1E에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 5: 3-클로로-4-[(2S)-3-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로필]벤즈아미드(23F)를 중간체 1F에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 412.0(M+H).
단계 6: 4-[(2S)-3-아미노-2-(피롤리딘-1-일)프로필]-3-클로로벤즈아미드(23G)를 중간체 1G에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다. MS(m/z): 282.0(M+H).
단계 7: 3-클로로-4-((S)-3-((R)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드("화합물 23"). 1 드럼(dram) 바이알에 (3R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(30.0 mg, 0.11 mmol), DIPEA(0.04 mL, 0.2 mmol), 및 DMF(0.4 mL)를 가하였다. 반응 혼합물에 TSTU(32.9 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DMF(0.4 mL) 중의 4-[(2S)-3-아미노-2-(피롤리딘-1-일)프로필]-2-플루오로벤즈아미드(31.9 mg, 0.12 mmol)에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc(10 mL)로 희석한 다음, 포화 NaHCO3, 염수(3×)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 수득된 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(4 g 실리카, 1% NH4OH와 합한 0-25% MeOH/DCM, DCM 중의 20% MeOH로 용리)로 정제하여 표제 화합물(30.1 mg, 53%)을 수득하였다. MS(m/z): 524.3(M+H).
실시예 B24: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 24")의 제조:
Figure pct00106
화합물 24(74.8 mg, 21%)를 중간체 16 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 512.3(M+H).
실시예 B25: 3-클로로-4-[(2S)-3-[(3S)-3-사이클로프로필-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드("화합물 25")의 제조:
Figure pct00107
화합물 25(35 mg, 70%)를 중간체 16 및 중간체 18로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 444.2(M+H).
실시예 B26: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-4-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 26")의 제조:
Figure pct00108
화합물 26(34 mg, 64%)을 중간체 16 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 497.2(M+H).
실시예 B27: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 27")의 제조:
Figure pct00109
화합물 27(26 mg, 54%)을 중간체 16 및 중간체 19로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 498.1(M+H).
실시예 B28: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 28")의 제조:
Figure pct00110
화합물 28(226 mg, 60%)을 중간체 16 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 497.2(M+H).
실시예 B29: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-{3-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도}프로필] 벤즈아미드("화합물 29")의 제조:
Figure pct00111
화합물 29(17.5 mg, 64%)를 중간체 16 및 중간체 20으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 541.2(M+H).
실시예 B30: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 30")의 제조:
Figure pct00112
화합물 30(39.8 mg, 84%)을 중간체 16 및 중간체 21로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 498.2(M+H).
실시예 B31: 3-클로로-4-[(2S)-3-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드("화합물 31")의 제조:
Figure pct00113
화합물 31(43.3 mg, 64%)을 중간체 16 및 중간체 14로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 532.2(M+H).
실시예 B32: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-{3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]-3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]프로판아미도}프로필] 벤즈아미드("화합물 32")의 제조:
Figure pct00114
화합물 32(36.3, 70%)를 중간체 16 및 중간체 22로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 565.2(M+H).
실시예 B33: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필] 벤즈아미드("화합물 33")의 제조:
Figure pct00115
화합물 33(28.9 mg, 39%)을 중간체 16 및 중간체 23으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 528.2(M+H).
실시예 B34: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 34")의 제조:
Figure pct00116
화합물 34(15.7 mg, 26%)를 중간체 16 및 중간체 24로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 512.2(M+H).
실시예 B35: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 35")의 제조:
Figure pct00117
화합물 35(45 mg, 72%)를 중간체 16 및 중간체 25로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 527.2(M+H).
실시예 B36: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 36")의 제조:
Figure pct00118
화합물 36(39.9 mg, 79%)을 중간체 16 및 중간체 26으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B37: 3-클로로-4-[(2S)-3-[3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드("화합물 37")의 제조:
Figure pct00119
화합물 37(39.9 mg, 79%)을 중간체 16 및 중간체 27로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 531.2(M+H).
실시예 B38: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 38")의 제조:
Figure pct00120
화합물 38(90 mg, 90%)을 중간체 16 및 중간체 28로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 497.2(M+H).
실시예 B39: 3-클로로-4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 39")의 제조:
Figure pct00121
화합물 39(36.3 mg, 70%)를 중간체 16 및 중간체 3으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 496.2(M+H).
실시예 B40: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 40")의 제조:
Figure pct00122
화합물 40(10 mg, 15%)을 중간체 16 및 중간체 66으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 430.2(M+H).
실시예 B41: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 41")의 제조:
Figure pct00123
화합물 41(220 mg, 56%)을 중간체 16 및 중간체 29로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 497.2(M+H).
실시예 B42: 4-((S)-3-((S)-3-사이클로프로필-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드("화합물 42")의 제조:
Figure pct00124
화합물 42(10 mg, 28%)를 중간체 30 및 중간체 18로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 442.2(M+H).
실시예 B43: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드("화합물 43")의 제조:
Figure pct00125
화합물 43(38 mg, 59%)을 중간체 30 및 중간체 6으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B44: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드("화합물 44")의 제조:
Figure pct00126
화합물 44(18 mg, 49%)를 중간체 30 및 중간체 9로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 510.2(M+H).
실시예 B45: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,4-디메틸펜탄아미도)프로필)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드("화합물 45")의 제조:
Figure pct00127
화합물 45(18 mg, 36%)를 중간체 30 및 중간체 34로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 461.2(M+H).
실시예 B46: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-3-메틸벤즈아미드("화합물 46")의 제조:
Figure pct00128
화합물 46(33 mg, 71%)을 중간체 30 및 중간체 10으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 509.3(M+H).
실시예 B47: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,6-디플루오로벤즈아미드("화합물 47")의 제조:
Figure pct00129
화합물 47(5 mg, 10%)을 중간체 35 및 중간체 10으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 513.2(M+H).
실시예 B48: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2,6-디플루오로벤즈아미드("화합물 48")의 제조:
Figure pct00130
화합물 48(12 mg, 20%)을 중간체 35 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 514.2(M+H).
실시예 B49: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드("화합물 49")의 제조:
Figure pct00131
화합물 49(15 mg, 45%)를 중간체 35 및 중간체 25로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.3(M+H).
실시예 B50: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2,6-디플루오로벤즈아미드("화합물 50")의 제조:
Figure pct00132
화합물 50(30 mg, 51%)을 중간체 35 및 중간체 28로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 499.2(M+H).
실시예 B51: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(푸란-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 51")의 제조:
Figure pct00133
화합물 51(155 mg, 69%)을 중간체 2 및 중간체 36으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.2(M+H).
실시예 B52: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸티오펜-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 52")의 제조:
Figure pct00134
화합물 52(155 mg, 69%)를 중간체 2 및 중간체 37로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 500.2(M+H).
실시예 B53: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 53")의 제조:
Figure pct00135
화합물 53(15 mg, 34%)을 중간체 2 및 중간체 38로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 500.2(M+H).
실시예 B54: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(티오펜-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 54")의 제조:
Figure pct00136
화합물 54(40 mg, 79%)를 중간체 2 및 중간체 39로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 486.1(M+H).
실시예 B55: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 55")의 제조:
Figure pct00137
화합물 55(34 mg, 74%)를 중간체 2 및 중간체 40으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 487.2(M+H).
실시예 B56: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 56")의 제조:
Figure pct00138
화합물 56(72 mg, 81%)을 중간체 2 및 중간체 43으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 501.1(M+H).
실시예 B57: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 57")의 제조:
Figure pct00139
중간체 2(94.8 mg, 2 당량, 396 μmol) 및 메틸 (3S)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로파노에이트(57.1 mg, 198 μmol)의 혼합물을 150℃로 순수하게 4시간 동안 마이크로웨이브로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 중에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(5-메틸피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드(9.8 mg, 10%)를 수득하였다. MS(m/z): 496.2(M+H).
실시예 B58: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 58")의 제조:
Figure pct00140
화합물 58(59 mg, 68%)을 중간체 2 및 중간체 42로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 501.2(M+H).
실시예 B59: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 59")의 제조:
Figure pct00141
화합물 59(72 mg, 81%)를 중간체 2 및 중간체 43으로부터 실시예 B1에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 501.2(M+H).
실시예 B60: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-(피리딘-3-일)헥산아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 60")의 제조:
Figure pct00142
화합물 60(31 mg, 68%)을 중간체 2 및 중간체 45로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 429.2(M+H).
실시예 B61: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 61")의 제조:
Figure pct00143
화합물 61(31 mg, 68%)을 중간체 2 및 중간체 47로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 499.2(M+H).
실시예 B62: 4-((S)-3-((S)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-4-일)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 62")의 제조:
Figure pct00144
화합물 62(28 mg, 63%)를 중간체 2 및 중간체 46으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 427.2(M+H).
실시예 B63: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,4-디메틸펜탄아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 63")의 제조:
Figure pct00145
화합물 63(30 mg, 80%)을 중간체 2 및 중간체 34로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 447.2(M+H).
실시예 B64: 4-((S)-3-((R)-4-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 64")의 제조:
Figure pct00146
화합물 64(24 mg, 54%)를 중간체 2 및 중간체 48로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 427.2(M+H).
실시예 B65: 2-플루오로-4-((S)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아미드("화합물 65")의 제조:
Figure pct00147
화합물 65(41 mg, 71%)를 중간체 2 및 23G로부터 실시예 B23에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 522.2(M+H).
실시예 B66: 4-((S)-3-((R)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 66")의 제조:
Figure pct00148
화합물 66(14 mg, 43%)을 중간체 2 및 중간체 49로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 427.3(M+H).
실시예 B67: 4-((S)-3-((S)-3-사이클로프로필-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 67")의 제조:
Figure pct00149
화합물 67(14 mg, 43%)을 중간체 2 및 중간체 18로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 428.0(M+H).
실시예 B68: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 68")의 제조:
Figure pct00150
화합물 68(14 mg, 43%)을 중간체 2 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 496.3(M+H).
실시예 B69: 4-((2S)-3-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 69")의 제조:
Figure pct00151
화합물 69(28 mg, 72%)를 중간체 2 및 중간체 109로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B70: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-4-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 70")의 제조:
Figure pct00152
화합물 70(31 mg, 61%)을 중간체 2 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 481.2(M+H).
실시예 B71: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 71")의 제조:
Figure pct00153
화합물 71(25 mg, 67%)을 중간체 2 및 중간체 19로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 482.3(M+H).
실시예 B72: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리미딘-5-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 72")의 제조:
Figure pct00154
화합물 72(17.2 mg, 43%)을 중간체 2 및 중간체 21로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 482.2(M+H).
실시예 B73: 4-[(2S)-3-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 73")의 제조:
Figure pct00155
화합물 73(10.2 mg, 17%)을 중간체 2 및 중간체 101로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 516.2(M+H).
실시예 B74: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 74")의 제조:
Figure pct00156
화합물 74(34 mg, 70%)를 중간체 2 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 481.2(M+H).
실시예 B75: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 75")의 제조:
Figure pct00157
화합물 75(34 mg, 70%)를 중간체 2 및 중간체 10으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 495.2(M+H).
실시예 B76: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[3-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 76")의 제조:
Figure pct00158
화합물 76(36.4 mg, 67%)을 중간체 2 및 중간체 26으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 499.2(M+H).
실시예 B77: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 77")의 제조:
Figure pct00159
화합물 77(27mg, 58%)을 중간체 2 및 중간체 3으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 480.3(M+H).
실시예 B78: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-4-메틸-3-(피리딘-3-일)펜탄아미도]프로필]-2-플루오로벤즈아미드("화합물 78")의 제조:
Figure pct00160
화합물 78(20 mg, 32%)을 중간체 2 및 중간체 50으로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 415.2(M+H).
실시예 B79: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 79")의 제조:
Figure pct00161
화합물 79(20 mg, 32%)를 중간체 73 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 478.2(M+H).
실시예 B80: 4-((S)-3-((R)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)벤즈아미드("화합물 80")의 제조:
Figure pct00162
화합물 80(23.1 mg, 46%)을 중간체 73 및 중간체 51로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 530.1(M+H).
실시예 B81: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 81")의 제조:
Figure pct00163
화합물 81(20 mg, 32%)을 중간체 73 및 중간체 52로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 463.2(M+H).
실시예 B82: 4-((S)-2-(메틸아미노)-3-((S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 82")의 제조:
Figure pct00164
단계 1: 4-((S)-2-(벤질(메틸)아미노)-3-((S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드의 제조. DMF(0.45 mL) 중의 (3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(중간체 56, 31.0 mg, 0.120 mmol) 및 DIEA( 31.4 uL, 0.180 mmol)의 용액에 TSTU( 36.1 mg, 0.120 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 4-[(2S)-3-아미노-2-[벤질(메틸)아미노]프로필] 벤즈아미드(중간체 53, 35.4 mg, 0.120 mmol)를 가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(0-10% MeOH/DCM, 1% NH4OH 함유)으로 정제하여 표제 화합물(49mg, 77%)을 수득하였다. MS(m/z): 538.2(M+H).
단계 2: 4-((S)-2-(메틸아미노)-3-((S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드의 제조. EtOH(10 mL) 중의 화합물 82A(44 mg, 0.0818 mmol) 및 탄소 상 20% Pd(OH)2(44 mg)를 55 psi에서 6시간 동안 H2로 처리하였다. 촉매를 여과로 제거하고, EtOH로 헹구고, 농축하였다. 미정제 생성물을 0.1% TFA를 함유한 0-100% ACN/0.1% TFA를 함유한 물의 C-18 컬럼 상의 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 조합하고, 포화 NaHCO3(aq)을 가하여 pH = 9로 조절하고, DCM(3×)으로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(9 mg, 24%)을 수득하였다. MS(m/z): 448.2(M+H).
실시예 B83: 4-((S)-3-((R)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)벤즈아미드("화합물 83")의 제조:
Figure pct00165
화합물 83(51 mg, 84%)을 중간체 73 및 중간체 54로부터 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 496.2(M+H).
실시예 B84: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-(피리딘-2-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 84")의 제조:
Figure pct00166
화합물 84(151 mg, 54%)를 중간체 73 및 중간체 55로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 463.2(M+H).
실시예 B85: 4-[(2S)-2-(메틸아미노)-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 85")의 제조:
Figure pct00167
화합물 85(9 mg, 24%)를 실시예 B82에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 448.2(M+H).
실시예 B86: 4-[(2S)-2-[벤질(메틸)아미노]-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도] 프로필]벤즈아미드("화합물 86")의 제조:
Figure pct00168
화합물 86(49 mg, 77%)을 실시예 B82에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 538.2(M+H).
실시예 B87: 4-[(2S)-2-아미노-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 87")의 제조:
Figure pct00169
단계 1: tert-부틸 N-[(2S)-1-(4-카바모일페닐)-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로판-2-일]카바메이트(87A)의 제조. DMF(0.45 mL) 중의 산(중간체 3, 31.0 mg, 0.120 mmol) 및 DIEA(31.4 uL, 0.180 mmol)의 용액에 TSTU( 36.1 mg, 0.120 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 아민(35.2 mg, 0.120 mmol)을 가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL) 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(0-10% MeOH/DCM, 1% NH4OH 함유) 상에서 정제하여 표제 화합물(52 mg, 81%)을 수득하였다. MS(m/z): 556.3(M+H).
단계 2: 4-[(2S)-2-아미노-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도]프로필]벤즈아미드(화합물 87)의 제조. MeOH(0.5 mL) 중의 화합물 87A(50 mg, 0.0937 mmol)를 디옥산(0.5 mL) 중의 4 N HCl로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 에틸 에테르로 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 HCl 염(48 mg, 100%)으로부터 수득하였다. MS(m/z): 434.2(M+H).
실시예 B88: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도] 프로필]벤즈아미드("화합물 88")의 제조:
Figure pct00170
화합물 88(77.2 mg, 41%)을 중간체 73 및 중간체 56으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 462.2(M+H).
실시예 B89: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3R)-3-페닐-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미도] 프로필]벤즈아미드("화합물 89")의 제조:
Figure pct00171
화합물 89(377 mg, 86%)를 중간체 73 및 중간체 3으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 462.2(M+H).
실시예 B90: 4-[(2S)-3-[(3S)-4-사이클로부틸-3-페닐부탄아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드("화합물 90")의 제조:
Figure pct00172
화합물 90(89.9 mg, 27%)을 중간체 73 및 중간체 57로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 422.2(M+H).
실시예 B91: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-5-메틸-3-페닐헥산아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 91")의 제조:
Figure pct00173
화합물 91(620 mg, 60%)을 중간체 73 및 중간체 68로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.3(M+H).
실시예 B92: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 92")의 제조:
Figure pct00174
화합물 92(26 mg, 58%)를 중간체 73 및 중간체 66으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 396.3(M+H).
실시예 B93: 4-[(2S)-3-[(3R)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도]-2-(디메틸아미노)프로필]벤즈아미드("화합물 93")의 제조:
Figure pct00175
화합물 93(49 mg, 66%)을 중간체 73 및 중간체 69로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.2(M+H).
실시예 B94: 4-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-[(3S)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도]프로필]벤즈아미드("화합물 94")의 제조:
Figure pct00176
화합물 94(45 mg, 72%)를 중간체 73 및 중간체 94로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 396.5(M+H).
실시예 B95: 4-((S)-3-((R)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)벤즈아미드("화합물 95")의 제조:
Figure pct00177
화합물 95(51 mg, 69%)를 중간체 73 및 중간체 69로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.3(M+H).
실시예 B96: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-페닐헥산아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 96")의 제조:
Figure pct00178
화합물 96(48 mg, 74%)을 중간체 73 및 중간체 67로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.3(M+H).
실시예 B97: 4-((S)-3-((R)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)벤즈아미드("화합물 97")의 제조:
Figure pct00179
화합물 97(10 mg, 21%)을 중간체 73 및 중간체 64로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 394.3(M+H).
실시예 B98: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐부탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 98")의 제조:
Figure pct00180
화합물 98(152 mg, 55%)을 중간체 73 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 368.2(M+H).
실시예 B99: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)벤즈아미드("화합물 99")의 제조:
Figure pct00181
화합물 99(118 mg, 65%)를 중간체 73 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 368.2(M+H).
실시예 B100: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)-3,5-디메틸벤즈아미드("화합물 100")의 제조:
Figure pct00182
화합물 100(190 mg, 52%)을 중간체 74 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 396.3(M+H).
실시예 B101: 4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드("화합물 101")의 제조:
Figure pct00183
화합물 101(59 mg, 45%)을 실시예 B17에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 510.3(M+H).
실시예 B102: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 102")의 제조:
Figure pct00184
단계 1: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드(102A)의 제조. DMF(1 mL) 중의 [(2S)-1-아미노-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로판-2-일]디메틸아민(29.3 mg, 113 μmol), (3S)-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(30.8 mg, 1.1 당량, 119 μmol), 및 DIEA(30.0 μL, 1.5 당량, 169 μmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 HATU(51.5 mg, 1.2 당량, 136 μmol)를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에거 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)를 정제하여 (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미드(56.0 mg, 99%)를 수득하였다. MS(m/z). 501.1(M+H).
단계 2: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드(화합물 102)의 제조: p-디옥산(2 mL) 중의 (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-메톡시퀴놀린-6-일)프로필]-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미드(56.0 mg, 112 μmol)의 교반된 용액에 염화수소(186 μL, 10 당량, 1.12 mmol)를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 100℃로 4시간 동안 증가시켰다. LC/MS는 SM이 남지 않았다는 것을 나타냈다. 혼합물을 냉각하고, 건조한 상태로 농축하고, H2O로 희석하고, 10 N NaOH로 pH=5-6까지 염기성화시키고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 102(18.9 mg, 35%)를 수득하였다. MS(m/z): 487.2(M+H).
실시예 B103: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-1,2-디하이드로퀴놀린-6-일)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 103")의 제조:
Figure pct00185
화합물 103(23.7 mg, 32%)을 실시예 B102에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 487.2(M+H).
실시예 B104: 4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2,5-디플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 104")의 제조:
Figure pct00186
화합물 104(226 mg, 60%)를 중간체 94 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B105: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-3,5-디플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 105")의 제조:
Figure pct00187
화합물 105(226 mg, 60%)를 중간체 95 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 528.2(M+H).
실시예 B106: 4-((S)-3-((R)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3,5-트리메틸벤즈아미드("화합물 106")의 제조:
Figure pct00188
화합물 106(36 mg, 78%)을 중간체 96 및 중간체 54로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 539.2(M+H).
실시예 B107: 4-((S)-3-((R)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 107")의 제조:
Figure pct00189
화합물 107(33 mg, 75%)을 중간체 97 및 중간체 54로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B108: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-(피리딘-2-일)헥산아미도)프로필)-N,3,5-트리메틸벤즈아미드("화합물 108")의 제조:
Figure pct00190
화합물 108(9 mg, 18%)을 중간체 96 및 중간체 98로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 453.2(M+H).
실시예 B109: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 109")의 제조:
Figure pct00191
화합물 109(15 mg, 45%)를 중간체 99 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B110: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 110")의 제조:
Figure pct00192
화합물 110(15 mg, 63%)을 중간체 99 및 중간체 100으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B111: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 111")의 제조:
Figure pct00193
화합물 111(46 mg, 82%)을 중간체 99 및 중간체 59로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B112: 3-클로로-4-((2S)-3-(3-(5-클로로피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 112")의 제조:
Figure pct00194
화합물 112(33 mg, 78%)를 중간체 99 및 중간체 101로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 564.2(M+H).
실시예 B113: 3-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 113")의 제조:
Figure pct00195
화합물 113(42 mg, 74%)을 중간체 102 및 중간체 10으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 525.2(M+H).
실시예 B114: 3-클로로-4-((S)-3-((R)-3-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 114")의 제조:
Figure pct00196
화합물 114(47 mg, 54%)를 중간체 102 및 중간체 103으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 545.2(M+H).
실시예 B115: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 115")의 제조:
Figure pct00197
화합물 115(50 mg, 65%)를 중간체 102 및 중간체 25로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 541.2(M+H).
실시예 B116: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 116")의 제조:
Figure pct00198
화합물 116(45 mg, 65%)을 중간체 102 및 중간체 26으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.3(M+H).
실시예 B117: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(5-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 117")의 제조:
Figure pct00199
화합물 117(25 mg, 42%)을 중간체 102 및 중간체 104로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 541.3(M+H).
실시예 B118: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(4-메틸피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 118")의 제조:
Figure pct00200
화합물 118(25 mg, 42%)을 중간체 102 및 중간체 105로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 525.2(M+H).
실시예 B119: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 119")의 제조:
Figure pct00201
화합물 119(36 mg, 74%)를 중간체 102 및 중간체 106으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 511.2(M+H).
실시예 B120: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(3-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 120")의 제조:
Figure pct00202
화합물 120(36 mg, 74%)을 중간체 102 및 중간체 107로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.2(M+H).
실시예 B121: 3-클로로-4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(5-플루오로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 121")의 제조:
Figure pct00203
화합물 121(16 mg, 33%)을 중간체 102 및 중간체 108로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 529.3(M+H).
실시예 B122: 3-클로로-4-((2S)-3-(3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 122")의 제조:
Figure pct00204
화합물 122(16 mg, 35%)를 중간체 102 및 중간체 109로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 545.2(M+H).
실시예 B123: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-3-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 123")의 제조:
Figure pct00205
화합물 123(33 mg, 63%)을 중간체 110 및 중간체 6으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 515.2(M+H).
실시예 B124: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 124")의 제조:
Figure pct00206
화합물 124(35 mg, 71%)를 중간체 111 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 509.2(M+H).
실시예 B125: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 125")의 제조:
Figure pct00207
화합물 125(26 mg, 56%)를 중간체 111 및 중간체 10으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 523.2(M+H).
실시예 B126: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-(피리딘-3-일)헥산아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 126")의 제조:
Figure pct00208
화합물 126(30 mg, 59%)을 중간체 112 및 중간체 113으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 439.3(M+H).
실시예 B127: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(3-플루오로피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 127")의 제조:
Figure pct00209
화합물 127(10 mg, 39%)을 중간체 112 및 중간체 114로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 509.2(M+H).
실시예 B128: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(4-플루오로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 128")의 제조:
Figure pct00210
화합물 128(32 mg, 78%)을 중간체 112 및 중간체 115로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 508.3(M+H).
실시예 B129: 4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-(피리딘-3-일)펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 129")의 제조:
Figure pct00211
화합물 129(14 mg, 63%)를 중간체 112 및 중간체 116으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 439.3(M+H).
실시예 B130: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 130")의 제조:
Figure pct00212
화합물 130(32 mg, 78%)을 중간체 112 및 중간체 59로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 491.3(M+H).
실시예 B131: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 131")의 제조:
Figure pct00213
화합물 131(32 mg, 78%)을 중간체 112 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 491.3(M+H).
실시예 B132: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 132")의 제조:
Figure pct00214
화합물 132(32 mg, 78%)를 중간체 112 및 중간체 10으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 505.3(M+H).
실시예 B133: 4-((S)-3-((R)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 133")의 제조:
Figure pct00215
화합물 133(32 mg, 78%)을 중간체 112 및 중간체 49로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 437.3(M+H).
실시예 B134: 4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 134")의 제조:
Figure pct00216
화합물 134(28 mg, 70%)를 중간체 112 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 491.2(M+H).
실시예 B135: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 135")의 제조:
Figure pct00217
화합물 135(28 mg, 70%)를 중간체 112 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 506.3(M+H).
실시예 B136: 4-((S)-3-((R)-3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 136")의 제조:
Figure pct00218
화합물 136(18 mg, 64%)을 중간체 112 및 중간체 117로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 526.2(M+H).
실시예 B137: 4-((S)-3-((R)-3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 137")의 제조:
Figure pct00219
화합물 137(18 mg, 64%)을 중간체 112 및 중간체 118로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 525.2(M+H).
실시예 B138: 4-((S)-3-((S)-3-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 138")의 제조:
Figure pct00220
화합물 138(27 mg, 74%)을 중간체 112 및 중간체 119로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 525.2(M+H).
실시예 B139: 4-((S)-3-((S)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-2-일)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 139")의 제조:
Figure pct00221
화합물 139(10 mg, 67%)를 중간체 112 및 중간체 120으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 437.2(M+H).
실시예 B140: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-(피리딘-2-일)헥산아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 140")의 제조:
Figure pct00222
화합물 140(32 mg, 83%)을 중간체 112 및 중간체 98로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 439.3(M+H).
실시예 B141: 4-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-(피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 141")의 제조:
Figure pct00223
화합물 141을 중간체 112 및 중간체 121로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 491.3(M+H).
실시예 B142: 4-((S)-3-((R)-3-(4-클로로페닐)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 142")의 제조:
Figure pct00224
화합물 142를 중간체 112 및 중간체 54로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 524.2(M+H).
실시예 B143: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N,3-디메틸벤즈아미드("화합물 143")의 제조:
Figure pct00225
화합물 143을 중간체 112 및 중간체 3으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 490.3(M+H).
실시예 B144: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N,5-디메틸벤즈아미드("화합물 144")의 제조:
Figure pct00226
화합물 144(25 mg, 79%)를 중간체 122 및 중간체 3으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 508.2(M+H).
실시예 B145: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N,5-디메틸벤즈아미드("화합물 145")의 제조:
Figure pct00227
화합물 145(43 mg, 71%)를 중간체 112 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 396.3(M+H).
실시예 B146: 4-((S)-3-((R)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N,5-디메틸벤즈아미드("화합물 146")의 제조:
Figure pct00228
화합물 146(52 mg, 76%)을 중간체 122 및 중간체 69로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 456.3(M+H).
실시예 B147: 2-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-페닐헥산아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 147")의 제조:
Figure pct00229
화합물 147(35 mg, 63%)을 중간체 123 및 중간체 67로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 458.3(M+H).
실시예 B148: 2-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 148")의 제조:
Figure pct00230
화합물 148(35 mg, 67%)을 중간체 123 및 중간체 65로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 444.3(M+H).
실시예 B149: 2-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-페닐부탄아미도)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 149")의 제조:
Figure pct00231
화합물 149(22 mg, 81%)를 중간체 123 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B150: 2-클로로-4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-N-메틸벤즈아미드("화합물 150")의 제조:
Figure pct00232
화합물 150(22 mg, 81%)을 중간체 123 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 458.3(M+H).
실시예 B151: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-4,4-디메틸펜탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 151")의 제조:
Figure pct00233
화합물 151(22 mg, 81%)을 중간체 97 및 중간체 34로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 461.3(M+H).
실시예 B152: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 152")의 제조:
Figure pct00234
화합물 152(40 mg, 74%)를 중간체 97 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 510.3(M+H).
실시예 B153: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-3-(피리딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 153")의 제조:
Figure pct00235
화합물 153(19 mg, 54%)을 중간체 97 및 중간체 55로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 495.2(M+H).
실시예 B154: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 154")의 제조:
Figure pct00236
화합물 154(25 mg, 77%)를 중간체 97 및 중간체 56으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.3(M+H).
실시예 B155: 4-((S)-3-((R)-3-(4-클로로페닐)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 155")의 제조:
Figure pct00237
화합물 155(71 mg, 83%)를 중간체 97 및 중간체 124로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 434.2(M+H).
실시예 B156: 4-((S)-3-((S)-3-(4-클로로페닐)부탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 156")의 제조:
Figure pct00238
화합물 156(41 mg, 63%)을 중간체 97 및 중간체 125로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 434.2(M+H).
실시예 B157: 4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 157")의 제조:
Figure pct00239
화합물 157(41 mg, 63%)을 중간체 131 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 468.3(M+H).
실시예 B158: 4-((S)-3-((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 158")의 제조:
Figure pct00240
화합물 158(42 mg, 77%)을 중간체 97 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 442.3(M+H).
실시예 B159: 4-((S)-3-((R)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)-2-(디메틸아미노)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 159")의 제조:
Figure pct00241
화합물 159(600 mg, 83%)를 중간체 97 및 중간체 69로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 442.3(M+H).
실시예 B160: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-5-메틸-3-페닐헥산아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 160")의 제조:
Figure pct00242
화합물 160(9 mg, 43%)을 중간체 97 및 중간체 67로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 442.3(M+H).
실시예 B161: 44-((S)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 161")의 제조:
Figure pct00243
화합물 161(15 mg, 56%)을 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 423.2(M+H).
실시예 B162: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((R)-4-메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 162")의 제조:
Figure pct00244
화합물 162(44 mg, 69%)를 중간체 97 및 중간체 66으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 428.3(M+H).
실시예 B163: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(피리딘-2-일)부탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 163")의 제조:
Figure pct00245
화합물 163(44 mg, 69%)을 중간체 97 및 중간체 132로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 401.2(M+H).
실시예 B164: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 164")의 제조:
Figure pct00246
화합물 164(45 mg, 82%)를 중간체 131 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 426.3(M+H).
실시예 B165: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 165")의 제조:
Figure pct00247
화합물 165(35 mg, 72%)를 중간체 97 및 중간체 127로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 440.3(M+H).
실시예 B166: 4-((S)-2-(디에틸아미노)-3-((R)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 166")의 제조:
Figure pct00248
화합물 166(47 mg, 62%)을 중간체 128 및 중간체 69로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.3(M+H).
실시예 B167: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드("화합물 167")의 제조:
Figure pct00249
화합물 167(35 mg, 62%)을 중간체 97 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 400.3(M+H).
실시예 B168: (S)-3-(((S)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미도)메틸)-N,2-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복사미드("화합물 168")의 제조:
Figure pct00250
화합물 168(40 mg, 75%)을 중간체 129 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 422.2(M+H).
실시예 B169: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 169")의 제조:
Figure pct00251
화합물 169(9 mg, 10%)를 중간체 76 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 506.2(M+H).
실시예 B170: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 170")의 제조:
Figure pct00252
화합물 170(27.4 mg, 41%)을 중간체 76 및 중간체 59로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 491.2(M+H).
실시예 B171: (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(7-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-3-페닐부탄아미드("화합물 171")의 제조:
Figure pct00253
화합물 171(14.5 mg, 18%)을 중간체 76 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 396.2(M+H).
실시예 B172: (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-5-메틸-3-페닐헥산아미드("화합물 172")의 제조:
Figure pct00254
단계 1: 화합물 172A를 중간체 75 및 중간체 68로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다.
단계 2: TFA(10 mL) 중의 (1S,2S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-3-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-2-페닐사이클로프로판-1-카복사미드(172A, 950 mg, 1.86 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 생성물 172-A로의 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, MeOH(3 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(99.9 mg, 0.723 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, 물에 넣고, 2 N HCl로 pH=6-7으로 산성화시키고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1,3-벤족사졸-6-일)프로필]-5-메틸-3-페닐헥산아미드(40 mg, 63.7%)를 수득하였다. MS(m/z): 424.3(M+H).
실시예 B173: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-4-메틸-3-페닐펜탄아미드("화합물 173")의 제조:
Figure pct00255
화합물 173(23 mg, 33%)을 실시예 B172에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.2(M+H).
실시예 B174: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-페닐헵탄아미드("화합물 174")의 제조:
Figure pct00256
화합물 174를 실시예 B175에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 424.3(M+H).
실시예 B175: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 175")의 제조:
Figure pct00257
단계 1: 2-(벤질옥시)-4-브로모-1-니트로벤젠(175A)의 제조: 5-브로모-2-니트로페놀(5 g, 22.9 mmol), 벤질 브로마이드(3.0 mL, 25.2 mmol) 및 탄산칼륨(10 g, 72.3 mmol)의 혼합물을 DMF(36 mL) 중에 넣고, 실온에서 밤새 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 그 다음, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(벤질옥시)-4-브로모-1-니트로벤젠(8.25 g, 97%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS 332.0(M+Na).
단계 2: 메틸 (S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(175B)의 제조: 아연 분말(1.6 g, 24.5 mmol)을 화염 건조된 환저 플라스크(100 mL)에 가한 다음, 질소로 정화하였다. 무수 DMF(10 mL)를 주사기를 통해 가한 다음, 무수 DMF(1 mL) 중의 요오드(150 mg)의 용액을 가하였다. DMF의 색 변화는 무색에서 황색으로 다시 흑색으로 관찰되었다. 5분 후, 무수 DMF(5 mL) 중의 요오도알라닌(2.47 g, 7.49 mmol)의 용액을 즉시 가한 후, 무수 DMF(1 mL) 중의 오요드(150 mg)의 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 교반하고, 뚜렷한 발열이 발생하였다. 용액을 냉각하였을 때(~20분), 무수 DMF(9 mL) 중의 Pd2(dba)3(312 mg, 0.34 mmol), SPhos(279 mg, 0.68 mmol) 및 2-(벤질옥시)-4-브로모-1-니트로벤젠(175A, 2.1 g, 6.81 mmol)의 혼합물을 주사기를 통해 플라스크에 가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 질소의 양압하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(30 mL)을 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(80 g)를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척하였다. 그 다음, 황색 여과액을 물(4×100 mL)로 세척하였다. 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축한 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트-헥산(0-35%)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체(2.1 g, 71%)로서 수득하였다. MS(m/z): 453.2(M+Na).
단계 3: 무수 THF(60 mL) 중의 메틸 (S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노에이트(175B, 6 g, 13.9 mmol)의 용액에 LiBH4(789 mg, 36.2 mmol)를 0℃에서 15분 동안 천천히 가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다(반응 진행을 TLC 또는 LC-MS로 모니터링하였다). 그 다음, 이를 0℃로 냉각하고, 물(5 mL) 및 그 다음, 포화 NH4Cl 용액(10 mL)을 적가하였다(느린 첨가가 필요하다). 그 다음, 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하고, 수성층을 분리하고, 추가로 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(40 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 밤새 동결건조시키고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다(5.3 g). MS(m/z): 425.2(M+Na).
단계 4: tert-부틸 (S)-(1-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카바메이트(175D)의 제조: 무수 THF(60 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-하이드록시프로판-2-일)카바메이트(175C, 미정제, 5.3 g), 트리페닐포스핀(4.4 g, 16.7 mmol), 및 프탈이미드(2.45 g, 16.7 mmol)의 혼합물에 0℃에서 질소하에 DIAD(3.3 mL, 16.7 mmol)를 20분 동안 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔(20 g)과 혼합하고, 회전 증발기에서 건조한 상태로 농축하고, EtOAc/헥산(0-50%)으로 용리되는 120 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(6.0 g, 2 단계 동안 81%)로서 수득하였다. MS(m/z): 554.2(M+Na).
단계 5: (S)-2-(3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(175E)의 제조: 무수 MeOH(60 mL) 중의 tert-부틸 (S)-(1-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판-2-일)카바메이트(175D, 4.5 g, 8.4 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M HCl 용액(19 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시켰다. 고체 잔여물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. CH3CN(60 mL) 및 물(3 mL) 중의 상기 고체의 현탁액에 37% 포름알데히드(3.8 mL, 50.7 mmol), 나트륨 시아노보로하이드리드(2.1 g, 33.8 mmol)를 가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 아세트산(1.45 mL, 25.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)와 포화 중탄산나트륨(40 mL)으로 분할하였다. 층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 DCM 중의 10% MeOH:DCM(0-100%)로 용리되는 80 g 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 원하는 생성물(3.2 g)을 수득하고, 이는 순수하지 않았고(H-NMR 및 TLC에 따르면), 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/z) = 460.2(M+H).
단계 6: (S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-N2,N2-디메틸프로판-1,2-디아민(175F)의 제조: 95% 에탄올(50 mL) 중의 (S)-2-(3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(175E, 3.2 g, 6.9 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(2.3 mL, 41.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 MeOH(50 mL)로 희석하고, 실리카 겔(~10 g)과 혼합하고, 회전 증발기에서 건조한 상태로 농축한 다음, DCM 중의 10% MeOH(1% NH4OH 포함):DCM(0-100/100)로 용리되는 40 g 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(1.25 g, 마지막 3 단계 동안 45%)로서 수득하였다. MS(m/z): 330.2 M+H).
단계 7: (S)-N-((S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드(175G)의 제조: (S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-N2,N2-디메틸프로판-1,2-디아민(175F, 200 mg, 0.6 mmol) 및 산(0.67 mmol)을 무수 DMF(5 mL) 중에 용해시킨 다음, EDCI(140 mg, 0.73 mmol), HOBT(98 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA(0.123 mL, 0.73 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 미정제 반응 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH(1% NH4OH 포함):DCM(0-40/100)으로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 생성물을 황색 고체(249 mg, 86%)로서 수득하였다. MS(m/z): 476.2(M+H).
단계 8: (S)-N-((S)-3-(4-아미노-3-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드(175H)의 제조: MeOH(12 mL) 중의 (S)-N-((S)-3-(3-(벤질옥시)-4-니트로페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드(175G, 240 mg, 0.5 mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(55 mg, Aldrich)을 H2 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(185 mg, 100%)을 수득하였다. MS(m/z): 356.3(M+H).
단계 9: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-페닐부탄아미드(화합물 175)의 제조. 1,1'-카보닐디이미다졸(230 mg, 1.68 mmol)을 (S)-N-((S)-3-(4-아미노-3-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드(175, 300 mg, 0.84 mmol)의 THF 용액 7 mL에 가하고, 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물 100 mL에 부은 다음, 에틸 아세테이트 100 mL로 2회 추출하였다. 황산나트륨으로 물을 제거한 후, 회전 플래시 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔여 물질을 DCM 중의 10% MeOH(1% NH4OH 포함):DCM(0-60/100)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체(94 mg, 마지막 3 단계 동안 52%)로서 수득하였다. MS(m/z): 382.2(M+H).
실시예 B176: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 176")의 제조:
Figure pct00258
화합물 176(20 mg, 45%)을 (S)-6-(3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온(175F) 및 (S)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판산으로부터 실시예 B175에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 477.2(M+H).
실시예 B177: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 177")의 제조:
Figure pct00259
화합물 177(74 mg, 70%)을 실시예 B175에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 408.3(M+H).
실시예 B178: (R)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-6-일)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 178")의 제조:
Figure pct00260
화합물 178(40 mg, 65%)을 실시예 B175에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 408.2(M+H).
실시예 B179: (R)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-2-옥소인돌린-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 179")의 제조:
Figure pct00261
DIPEA(19.3 mg, 150 mmL)를 무수 DMF 1 mL 중의 5-[(2S)-3-아미노-2-(디메틸아미노)프로필]-4-메틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(14.8 mg, 59.8 mmol), (3R)-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판산(12.3 mg, 59.8 mmol), EDC(13.8 mg, 71.8 mmol), 및 HOBt(4.04 mg, 29.9 mmol)의 용액에 가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제를 SiO2 크로마토그래피(DCM 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(13.6 mg, 52%)을 수득하였다. MS(m/z): 435.3(M+H).
실시예 B180: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-2-옥소인돌린-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 180")의 제조:
Figure pct00262
화합물 180(20 mg, 68%)을 중간체 78 및 중간체 15로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 489.2(M+H).
실시예 B181: (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-3-페닐부탄아미드("화합물 181")의 제조:
Figure pct00263
화합물 181(35 mg, 73%)을 중간체 78 및 중간체 62로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 394.2(M+H).
실시예 B182: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소인돌린-5-일)프로필)-4-메틸-3-페닐펜탄아미드("화합물 182")의 제조:
Figure pct00264
화합물 182(28 mg, 60%)를 중간체 79 및 중간체 66으로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 408.3(M+H).
실시예 B183: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소인돌린-5-일)프로필)-5-메틸-3-페닐헥산아미드("화합물 183")의 제조:
Figure pct00265
화합물 183(22 mg, 63%)을 중간체 79 및 중간체 68로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 422.2(M+H).
실시예 B184: (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-3-페닐부탄아미드("화합물 184")의 제조:
Figure pct00266
화합물 184(706 mg, 67%)를 중간체 79 및 중간체 62로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 380.2(M+H).
실시예 B185: (3R)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일)프로필]-3-페닐부탄아미드("화합물 185")의 제조:
Figure pct00267
화합물 185(31 mg, 62%)을 중간체 79 및 중간체 61로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 380.2(M+H).
실시예 B186: (R)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소인돌린-5-일)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 186")의 제조:
Figure pct00268
화합물 186(31.6 mg, 45%)을 중간체 79 및 중간체 64로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 406.3(M+H).
실시예 B187: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 187")의 제조:
Figure pct00269
THF(2.5 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드(142 mg, 1.26 mmol)의 용액을 THF(3 mL) 중의 탄산수소나트륨(189 mg, 2.25 mmol) 및 (S)-N-((S)-3-(4-아미노-3-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드(175H)(320 mg, 0.9 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 질소하에 약 15분 동안 적가하였다. 약 25℃로의 발열과 함께 강한 발포가 관찰되었다. 수득된 황색 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(311 mg, 2.25 mmol)을 가하고, 혼합물을 가열하여 환류시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 40℃로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 미정제 물질을 용리액으로서 DCM 중의 10% MeOH:DCM(0-50%)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체(140 mg, 39%)로서 수득하였다. MS(m/z): 396.2.
실시예 B188: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소인돌린-5-일)프로필)-3-(피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드("화합물 188")의 제조:
Figure pct00270
화합물 188(13.1 mg, 25%)을 중간체 79 및 중간체 72로부터 실시예 B179에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 476.2(M+H).
실시예 B189: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(2-옥소인돌린-5-일)프로필)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 189")의 제조:
Figure pct00271
DMF(0.3 mL) 중의 산(중간체 72, 20.7 mg, 0.0802 mmol) 및 DIEA( 20.9 uL, 0.120 mmol)의 용액에 TSTU( 24.1 mg, 0.0802 mmol)를 한번에 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 아민(중간체 79, 18.7 mg, 0.0802 mmol)을 가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL) 및 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 희석하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼(0-10% MeOH/DCM, 1% NH4OH 함유)으로 정제하여 표제 화합물(21.5 mg, 57)을 수득하였다. MS(m/z): 474.3.
실시예 B190: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 190")의 제조:
Figure pct00272
단계 1: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1-토실-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드(190A)의 제조. DMF(0.3 mL) 중의 산(중간체 4D, 49.0mg, 0.190mmol) 및 DIEA( 49.7 uL, 0.286 mmol)의 용액에 실온에서 TSTU( 57.2 mg, 0.190 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 수득된 용액을 현탁액(중간체 84, 70.7 mg, 0.190 mmol)에 주입하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축하였다. 미정제 물질을 1% NH4OH를 함유한 0-10% MeOH/DCM의 12 g 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 표제 화합물(38 mg, 33%)을 수득하였다. MS(m/z): 612.2(M+H).
단계 2: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-페닐-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드(화합물 190)의 제조: MeOH(2mL) 중의 화합물 190A(36.0 mg, 0.0588 mmol)를 K2CO3(mg, mmol)로 70℃에서 40분 동안 처리하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 건조한 상태로 농축하였다. 미정제 물질을 DMF(1 mL)/0.1% TFA 함유 H2O(0.5 mL)/0.1% TFA 함유 ACN(0.5 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 0.1% TFA 함유 0-100% ACN/0.1% TFA 함유 물의 C18 컬럼으로 정제하였다. 순수한 분획을 조합된, 농축하고, 포화 NaHCO3(aq)으로 pH ~ 9로 조절하고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조시키고, 농축하여 표제 화합물(16 mg, 59%)을 수득하였다. MS(m/z): 459.2(M+H).
실시예 B191: (R)-N-((S)-3-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 191")의 제조:
Figure pct00273
화합물 191을 중간체 82 및 중간체 69로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B192: (R)-N-((S)-3-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 192")의 제조:
Figure pct00274
화합물 192(25.8 mg, 39%)를 중간체 82 및 중간체 15(59.7 mg, 68%)로부터 합성된 192A로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B193: (R)-N-((S)-3-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 193")의 제조:
Figure pct00275
화합물 193(29.5 mg, 43%)을 중간체 82 및 중간체 61로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 399.2(M+H).
실시예 B194: (S)-N-((S)-3-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 194")의 제조:
Figure pct00276
화합물 194(23.5 mg, 34%)를 중간체 82 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 399.2(M+H).
실시예 B195: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 195")의 제조:
Figure pct00277
화합물 195를 중간체 92 및 중간체 15로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 478.2(M+H).
실시예 B196: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 196")의 제조:
Figure pct00278
화합물 196을 중간체 81 및 중간체 59로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 474.3(M+H).
실시예 B197: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 197")의 제조:
Figure pct00279
화합물 197을 중간체 81 및 중간체 15로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 474.3(M+H).
실시예 B198: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 198")의 제조:
Figure pct00280
화합물 198을 중간체 81 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 379.3(M+H).
실시예 B199: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 199")의 제조:
Figure pct00281
화합물 199를 중간체 81 및 중간체 77로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 420.3(M+H).
실시예 B200: (R)-N-((S)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 200")의 제조:
Figure pct00282
(R)-N-((S)-2-(벤질(메틸)아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드(200A, 120 mg, 0.224 mmol))를 수산화팔라듐(II)(100 mg)와 넣은 다음, 에탄올(5 ml)을 가하였다. 플라스크를 진공처리한 다음, 수소(벌룬)로 채웠다. 반응을 수소 벌룬하에 다음 18시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 용액을 패킹된 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(1% 수산화암모늄 중의 0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물(55 mg, 53%)을 수득하였다. MS(m/z): 446.2(M+H).
실시예 B201: (R)-N-((S)-2-아미노-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드 디하이드로클로라이드 염("화합물 201")의 제조:
Figure pct00283
tert-부틸((S)-1-(1H-인다졸-5-일)-3-((R)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로판-2-일)카바메이트(201A, 125 mg, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산(3 ml)에 넣은 다음, 1,4-디옥산 중의 염화수소 용액(2 ml, 4 M 용액)을 이에 적가하였다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 부분적으로 농축한 다음, MTBE를 가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 그 다음, 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 디하이드로클로라이드 염(110 mg, 75%)으로서 수득하였다. MS(m/z): 432.2(M+H).
실시예 B202: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 202")의 제조:
Figure pct00284
화합물 202를 중간체 84 및 중간체 89로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 474.2(M+H).
실시예 B203: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(5-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 203")의 제조:
Figure pct00285
화합물 203을 중간체 84 및 중간체 90으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 474.3(M+H).
실시예 B204: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 204")의 제조:
Figure pct00286
화합물 204를 중간체 84 및 중간체 77로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 406.3(M+H).
실시예 B205: (R)-3-(5-클로로피리딘-3-일)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 205")의 제조:
Figure pct00287
화합물 205를 중간체 84 및 중간체 103으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B206: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-4-메틸-3-(피리딘-3-일)펜탄아미드("화합물 206")의 제조:
Figure pct00288
화합물 206을 중간체 84 및 중간체 50으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 394.2(M+H).
실시예 B207: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 207")의 제조:
Figure pct00289
화합물 207을 중간체 84 및 중간체 91로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 392.1(M+H).
실시예 B208: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 208")의 제조:
Figure pct00290
화합물 208을 중간체 84 및 중간체 93으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B209: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 209")의 제조:
Figure pct00291
화합물 209를 중간체 84 및 중간체 59로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B210: (3S)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필]-3-(피리딘-4-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로펜아미드("화합물 210")의 제존:
Figure pct00292
화합물 210을 중간체 84 및 중간체 12로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B211: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 211")의 제조:
Figure pct00293
화합물 211을 중간체 84 및 중간체 10으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 474.3(M+H).
실시예 B212: (R)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 212")의 제조:
Figure pct00294
화합물 212를 중간체 84 및 중간체 49로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 406.2(M+H).
실시예 B213: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 213")의 제조:
Figure pct00295
화합물 213을 중간체 84 및 중간체 15로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B214: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-5-메틸-3-페닐헥산아미드("화합물 214")의 제조:
Figure pct00296
화합물 214를 중간체 84 및 중간체 68로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 407.3(M+H).
실시예 B215: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(3-플루오로페닐)부탄아미드("화합물 215")의 제조:
Figure pct00297
화합물 215를 중간체 84 및 중간체 71로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 383.2(M+H).
실시예 B216: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-2-일)부탄아미드("화합물 216")의 제조:
Figure pct00298
화합물 216을 중간체 84 및 중간체 132로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 366.3(M+H).
실시예 B217: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(p-tolyl)부탄아미드("화합물 217")의 제조:
Figure pct00299
화합물 217을 중간체 84로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 379.2(M+H).
실시예 B218: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(4-플루오로페닐)부탄아미드("화합물 218")의 제조:
Figure pct00300
화합물 218을 중간체 84로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 383.2(M+H).
실시예 B219: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-4-메틸-3-페닐펜탄아미드("화합물 219")의 제조:
Figure pct00301
화합물 219를 중간체 84 및 중간체 66으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 393.3(M+H).
실시예 B220: (S)-3-(4-클로로페닐)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)부탄아미드("화합물 220")의 제조:
Figure pct00302
화합물 220을 중간체 84 및 중간체 125로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 399.2(M+H).
실시예 B221: (S)-N-(2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-메틸-3-페닐부탄아미드("화합물 221")의 제조:
Figure pct00303
화합물 221을 중간체 84로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 379.4(M+H).
실시예 B222: (S)-N-((S)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(피롤리딘-1-일)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 222")의 제조:
Figure pct00304
화합물 222를 중간체 85 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 391.2(M+H).
실시예 B223: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-페닐헥스-5-엔아미드("화합물 223")의 제조:
Figure pct00305
화합물 223을 중간체 84 및 중간체 127로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 405.3(M+H).
실시예 B224: (S)-N-((S)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-1-일)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 224")의 제조:
Figure pct00306
화합물 224를 중간체 86 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 405.2(M+H).
실시예 B225: (S)-N-((S)-3-(1H-인다졸-5-일)-2-(이소프로필(메틸)아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 225")의 제조:
Figure pct00307
화합물 225를 중간체 87 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 393.2(M+H).
실시예 B226: (3R)-3-사이클로프로필-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필]-3-페닐프로판아미드("화합물 226")의 제조:
Figure pct00308
화합물 226을 중간체 84 및 중간체 64로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 391.3(M+H).
실시예 B227: (3S)-3-사이클로프로필-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필]-3-페닐프로판아미드("화합물 227")의 제조:
Figure pct00309
화합물 227을 중간체 84 및 중간체 63으로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 391.3(M+H).
실시예 B228: (3R)-N-[(2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필]-3-페닐부탄아미드("화합물 228")의 제조:
Figure pct00310
화합물 228을 중간체 84 및 중간체 61로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 365.2(M+H).
실시예 B229: (3R)-N-((2S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)부틸)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 229")의 제조:
Figure pct00311
화합물 229를 중간체 84 및 중간체 18로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 489.3(M+H).
실시예 B230: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 230")의 제조:
Figure pct00312
화합물 230을 중간체 84 및 중간체 18로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 478.2(M+H).
실시예 B231: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드; 비스(트리플루오로아세트산)("화합물 231")의 제조:
Figure pct00313
8:2 CH3CN:물(1 mL) 중의 (R)-N-((S)-2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드 하이드로클로라이드(78.0 mg, 146 μmol)의 용액에 NaBH3(CN)(27.5 mg, 3 당량, 437 μmol)을 가한 다음, 포름알데히드 37% w/w(47.3 mg, 4 당량, 583 μmol)를 가하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 포화 NaHCO3을 가하였다(2 mL). 아세토니트릴를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 추가의 포화 NaHCO3(추가의 10 mL)과 함께 가하여 pH 6-7가 되고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(DCM + 1% NH4OH 중의 0-15% MeOH)로 정제한 다음, 역 분취용 HPLC로 다시 정제하였다. 순수한 분획을 건조한 상태로 농축하여 표제 화합물(27.5 mg, 25%)을 디-TFA 염으로부터 수득하였다. MS(m/z): 474.2(M+H).
실시예 B232: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-6-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 232")의 제조:
Figure pct00314
화합물 232를 중간체 80 및 중간체 15로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B233: (R)-N-((S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 233")의 제조:
Figure pct00315
화합물 233을 중간체 83 및 중간체 9로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 509.2(M+H).
실시예 B234: (R)-N-((S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 234")의 제조:
Figure pct00316
화합물 234를 중간체 83 및 중간체 59로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B235: (R)-N-((S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 235")의 제조:
Figure pct00317
화합물 235를 중간체 83 및 중간체 15로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B236: (S)-N-((S)-3-(6-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 236")의 제조:
Figure pct00318
화합물 236을 중간체 83 및 중간체 62로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 399.2(M+H).
실시예 B237: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(1H-인다졸-5-일)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 237")의 제조:
Figure pct00319
화합물 237를 중간체 84 및 중간체 29로부터 실시예 B190에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 460.2(M+H).
실시예 B238: (R)-N-((S)-3-(2,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 238")의 제조:
Figure pct00320
화합물 238(15 mg, 72%)을 중간체 134 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 472.2(M+H).
실시예 B239: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-3-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드("화합물 239")의 제조:
Figure pct00321
화합물 239(24 mg, 68%)를 중간체 135 및 중간체 143으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 404.2(M+H).
실시예 B240: (S)-N-((S)-3-(2,6-디플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 240")의 제조:
Figure pct00322
화합물 240(8 mg, 42%)을 중간체 135 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 377.2(M+H).
실시예 B241: (S)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 241")의 제조:
Figure pct00323
화합물 241(78 mg, 82%)을 중간체 136 및 중간체 149로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 410.3(M+H).
실시예 B242: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 242")의 제조:
Figure pct00324
화합물 242(32 mg, 63%)를 중간체 136 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 464.2(M+H).
실시예 B243: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 243")의 제조:
Figure pct00325
화합물 243(72 mg, 66%)을 중간체 136 및 중간체 29로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 464.2(M+H).
실시예 B244: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 244")의 제조:
Figure pct00326
화합물 244(9 mg, 62%)를 중간체 136 및 중간체 25로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 494.2(M+H).
실시예 B245: (R)-3-(5-클로로피리딘-3-일)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 245")의 제조:
Figure pct00327
화합물 245(35 mg, 57%)를 중간체 136 및 중간체 103으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 498.2(M+H).
실시예 B246: 3-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 246")의 제조:
Figure pct00328
화합물 246(31 mg, 71%)을 중간체 136 및 중간체 101로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 499.2(M+H).
실시예 B247: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 247")의 제조:
Figure pct00329
화합물 247(20 mg, 58%)을 중간체 136 및 중간체 26으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 482.2(M+H).
실시예 B248: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-2-(피리미딘-2-일)사이클로프로판-1-카복사미드("화합물 248")의 제조:
Figure pct00330
화합물 248(11 mg, 78%)을 중간체 136 및 중간체 7로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 369.1(M+H).
실시예 B249: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 249")의 제조:
Figure pct00331
화합물 249(25 mg, 65%)를 중간체 136 및 중간체 22로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 532.1(M+H).
실시예 B250: (S)-3-(4-클로로페닐)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)부탄아미드("화합물 250")의 제조:
Figure pct00332
화합물 250(40 mg, 78%)을 중간체 136 및 중간체 125로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 403.2(M+H).
실시예 B251: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 251")의 제조:
Figure pct00333
화합물 251(560 mg, 75%)을 중간체 136 및 중간체 63으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 395.3(M+H).
실시예 B252: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(2-메틸티아졸-5-일)펜탄아미드("화합물 252")의 제조:
Figure pct00334
화합물 252(120 mg, 78%)를 중간체 136 및 중간체 146으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 404.2(M+H).
실시예 B253: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(2-메틸티아졸-5-일)프로판아미드("화합물 253")의 제조:
Figure pct00335
화합물 253(43 mg, 59%)을 중간체 136 및 중간체 147로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B254: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(2-메틸티아졸-5-일)프로판아미드("화합물 254")의 제조:
Figure pct00336
화합물 254(39 mg, 60%)를 중간체 136 및 중간체 148로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B255: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 255")의 제조:
Figure pct00337
화합물 255(15 mg, 78%)를 중간체 137 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 505.2(M+H).
실시예 B256: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 256")의 제조:
Figure pct00338
화합물 256(12 mg, 89%)을 중간체 137 및 중간체 77로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.2(M+H).
실시예 B257: (R)-N-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 257")의 제조:
Figure pct00339
화합물 257(50 mg, 55%)을 중간체 138 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 488.2(M+H).
실시예 B258: (S)-N-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-사이클로프로필-3-(피리딘-4-일)프로판아미드("화합물 258")의 제조:
Figure pct00340
화합물 258(11 mg, 69%)을 중간체 138 및 중간체 145로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 420.2(M+H).
실시예 B259: (R)-N-((S)-3-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 259")의 제조:
Figure pct00341
화합물 259(53 mg, 58%)를 중간체 139 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 502.2(M+H).
실시예 B260: (S)-N-((S)-3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-4-일)부탄아미드("화합물 260")의 제조:
Figure pct00342
화합물 260(35 mg, 47%)을 중간체 140 및 중간체 149로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B261: (R)-N-((S)-3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 261")의 제조:
Figure pct00343
화합물 261(12 mg, 35%)을 중간체 140 및 중간체 59로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.1(M+H).
실시예 B262: (R)-N-((S)-3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 262")의 제조:
Figure pct00344
화합물 262(14 mg, 62%)를 중간체 140 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.2(M+H).
실시예 B263: (S)-N-((S)-3-(2-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-사이클로프로필-3-페닐프로판아미드("화합물 263")의 제조:
Figure pct00345
화합물 263(298 mg, 81%)을 중간체 140 및 중간체 63으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 401.2(M+H).
실시예 B264: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(티아졸-5-일)프로판아미드("화합물 264")의 제조:
Figure pct00346
화합물 264(54 mg, 66%)를 중간체 141 및 중간체 150으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 388.2(M+H).
실시예 B265: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(푸란-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 265")의 제조:
Figure pct00347
화합물 265(45 mg, 64%)를 중간체 141 및 중간체 36으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 439.2(M+H).
실시예 B266: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(5-메틸푸란-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 266")의 제조:
Figure pct00348
화합물 266(35 mg, 79%)을 중간체 141 및 중간체 152로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 453.2(M+H).
실시예 B267: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸푸란-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-2-플루오로벤즈아미드("화합물 267")의 제조:
Figure pct00349
화합물 267(91.7 mg, 81%)을 중간체 2 및 중간체 152로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 484.2(M+H).
실시예 B268: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 268")의 제조:
Figure pct00350
화합물 268(26 mg, 77%)을 중간체 141 및 중간체 40으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 456.2(M+H).
실시예 B269: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 269")의 제조:
Figure pct00351
화합물 269(20 mg, 57%)를 중간체 141 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.3(M+H).
실시예 B270: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 270")의 제조:
Figure pct00352
화합물 270(25 mg, 59%)을 중간체 141 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.3(M+H).
실시예 B271: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 271")의 제조:
Figure pct00353
화합물 271(46 mg, 87%)을 중간체 141 및 중간체 72로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 451.2(M+H).
실시예 B272: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 272")의 제조:
Figure pct00354
화합물 272(14 mg, 67%)를 중간체 141 및 중간체 28로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.2(M+H).
실시예 B273: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 273")의 제조:
Figure pct00355
화합물 273(20 mg, 67%)을 중간체 141 및 중간체 25로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 480.2(M+H).
실시예 B274: 3-(5-클로로피리미딘-2-일)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2-메틸페닐)프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 274")의 제조:
Figure pct00356
화합물 274(35 mg, 72%)를 중간체 141 및 중간체 101로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 485.2(M+H).
실시예 B275: 2-클로로-4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-페닐부탄아미도)프로필)페닐 아세테이트("화합물 275")의 제조:
Figure pct00357
화합물 288의 페놀을 디클로로메탄 중에서 무수 아세트산 및 피리딘과 반응시켜 화합물 275(500 mg, 92%)를 제조하였다. MS(m/z): 417.2(M+H).
실시예 B276: (S)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-4-메틸-3-(피리딘-3-일)펜탄아미드("화합물 276")의 제조:
Figure pct00358
화합물 276(15 mg, 68%)을 중간체 142 및 중간체 50으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 404.2(M+H).
실시예 B277: (S)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-사이클로프로필-3-(피리딘-4-일)프로판아미드("화합물 277")의 제조:
Figure pct00359
화합물 277(16 mg, 78%)을 중간체 142 및 중간체 145로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 402.1(M+H).
실시예 B278: (R)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 278")의 제조:
Figure pct00360
화합물 278(28 mg, 56%)을 중간체 142 및 중간체 59로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.1(M+H).
실시예 B279: (R)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 279")의 제조:
Figure pct00361
화합물 279(27 mg, 70%)를 중간체 142 및 중간체 49로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B280: N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-사이클로프로필-3-(5-메틸피리미딘-2-일)프로판아미드("화합물 280")의 제조:
Figure pct00362
화합물 280(19 mg, 62%)을 중간체 142 및 중간체 18(라세미체)로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 417.1(M+H).
실시예 B281: (S)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 281")의 제조:
Figure pct00363
화합물 281(10 mg, 52%)을 중간체 142 및 중간체 91로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 402.1(M+H).
실시예 B282: (R)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-4-사이클로프로필-3-(피리미딘-5-일)부탄아미드("화합물 282")의 제조:
Figure pct00364
화합물 282(19 mg, 76%)를 중간체 142 및 중간체 48로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 417.2(M+H).
실시예 B283: (R)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 283")의 제조:
Figure pct00365
화합물 283(22 mg, 67%)을 중간체 142 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 485.2(M+H).
실시예 B284: N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 284")의 제조:
Figure pct00366
화합물 284(18 mg, 67%)를 중간체 142 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.2(M+H).
실시예 B285: N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 285")의 제조:
Figure pct00367
화합물 285(18 mg, 72%)를 중간체 142 및 중간체 72로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 471.1(M+H).
실시예 B286: (S)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-4-사이클로프로필-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 286")의 제조:
Figure pct00368
화합물 286(20 mg, 72%)을 중간체 142 및 중간체 149로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 416.2(M+H).
실시예 B287: N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 287")의 제조:
Figure pct00369
화합물 287(28 mg, 73%)을 중간체 142 및 중간체 106으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.2(M+H).
실시예 B288: (S)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 288")의 제조:
Figure pct00370
화합물 288(480 mg, 82%)을 중간체 142 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 375.2(M+H).
실시예 B289: (R)-N-((S)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 289")의 제조:
Figure pct00371
화합물 289(52 mg, 63%)를 중간체 142 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 375.2(M+H).
실시예 B290: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 290")의 제조:
Figure pct00372
화합물 290(40 mg, 73%)을 중간체 142 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 454.2(M+H).
실시예 B291: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 291")의 제조:
Figure pct00373
화합물 291(34 mg, 72%)을 중간체 133 및 중간체 106으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 436.2(M+H).
실시예 B292: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(티아졸-5-일)프로판아미드("화합물 292")의 제조:
Figure pct00374
화합물 292(35 mg, 70%)를 중간체 133 및 중간체 150으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 374.3(M+H).
실시예 B293: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(5-메틸티오펜-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 293")의 제조:
Figure pct00375
화합물 293(18 mg, 75%)을 중간체 133 및 중간체 38로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 455.2(M+H).
실시예 B294: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(티오펜-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 294")의 제조:
Figure pct00376
화합물 294(28 mg, 70%)를 중간체 133 및 중간체 39로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 441.2(M+H).
실시예 B295: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(2-메틸티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 295")의 제조:
Figure pct00377
화합물 295(27 mg, 49%)를 중간체 133 및 중간체 6으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 456.1(M+H).
실시예 B296: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(티아졸-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 296")의 제조:
Figure pct00378
화합물 296(34 mg, 72%)을 중간체 133 및 중간체 40으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 442.1(M+H).
실시예 B297: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-5-메틸-3-(피리딘-3-일)헥산아미드("화합물 297")의 제조:
Figure pct00379
화합물 297(28 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 45로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 384.3(M+H).
실시예 B298: (S)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-4-일)부탄아미드("화합물 298")의 제조:
Figure pct00380
화합물 298(28 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 150으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 382.2(M+H).
실시예 B299: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(2-메틸피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 299")의 제조:
Figure pct00381
화합물 299(30 mg, 63%)를 중간체 133 및 중간체 89로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.2(M+H).
실시예 B300: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(5-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 300")의 제조:
Figure pct00382
화합물 300(28 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 90으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.2(M+H).
실시예 B301: (R)-N-((S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-메톡시프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 301")의 제조:
Figure pct00383
단계 1: (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로판산(301A)의 제조. 아세톤/H2O의 교반된 혼합물(2:1, 150 mL)에 실온에서 (S)-2-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판산(13 g, 47.91 mmol)을 몇 부분으로 나누어 가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, H2O(20 mL) 중의 NaNO2(9.92 g, 143.75 mmol, 3 당량)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하고, 톨루엔으로 분쇄하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜 301A(7.5 g, 57%)를 수득하였다. MS(m/z): 295.1(M+Na).
단계 2: 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로파노에이트(301B)의 제조. MeOH(100 mL) 중의 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로판산(7.5 g, 27.55 mmol)의 교반된 용액에 농축 H2SO4 1 mL를 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 건조한 상태로 농축하여 301B(8.05 g, 100%)를 수득하였다. MS(m/z): 309.1(M+Na).
단계 3: 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트(301C)의 제조. DMF(50 mL) 중의 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로파노에이트(8.05 g, 28.11 mmol) 및 이미다졸(2.30 g, 33.73 mmol, 1.2 당량)의 교반된 용액에 실온에서 TBS-Cl(5.08 g, 33.73 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 301C(10.1 g, 89%)을 수득하였다. MS(m/z): 423.2(M+Na).
단계 4: (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올(301D)의 제조. THF(50 mL) 중의 메틸 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트(10.1 g, 25.21 mmol)의 교반된 용액에 THF 중의 LiBH4(4M, 9.5 mL, 37.81 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 3시간 동안 계속 교반하고, 아이스 배쓰에서 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl로 천천히 켄칭한 다음, H2O로 희석하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 301D(9.1g, 94%)를 수득하였다. MS(m/z): 395.2(M+Na).
단계 5: (S)-2-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)이소인돌린-1,3-디온(301E)의 제조. THF(100 mL) 중의 프탈이미드(4.31 g, 29.31 mmol, 1.2 당량), Ph3P(7.7 g, 29.31 mmol, 1.2 당량), 및 (S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올(9.1 g, 24.42 mmol, 1 당량)의 교반된 혼합물에 0℃에서 DIAD(5.9 g, 29.31 mmol, 1.2 당량)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 301E(5.15 g, 42%)를 수득하였다. MS(m/z): 502.2(M+H).
단계 6: (S)-2-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온 301F)의 제조. THF(30 mL) 중의 (S)-2-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)이소인돌린-1,3-디온(2.5 g, 4.99 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 TBAF(THF 중의 1 M, 7.5 mL, 7.48 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 2시간 동안 실온에서 계속 교반하고, H2O를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-50% EtOAc/DCM)로 정제하여 301F(1.64, 85%)를 수득하였다. MS(m/z): 388.1(M+H).
단계 7: (S)-2-(3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메톡시프로필)이소인돌린-1,3-디온(301G)의 제조. MeCN(7 mL) 중의 2-[(2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-하이드록시프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(713 mg, 1.84 mmol) 및 산화은(2.15 g, 5 당량, 9.20 mmol)의 교반된 혼합물에 요오도메탄(573 μL, 5 당량, 9.20 mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 제거하였다. 여과액을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% EtOAc/DCM)로 정제하여 301G(320 mg, 43%)를 수득하였다. MS(m/z): 402.2(M+H).
단계 8: (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메톡시프로판-1-아민(301H)의 제조. EtOH(6 mL) 중의 2-[(2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메톡시프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온(320 mg, 797 μmol)의 교반된 용액에 하이드라진(255 mg, 5 당량, 3.99 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 고체를 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 건조한 상태로 농축한 다음, 플래시 크로마토그래피(1% NH4OH 중의 0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 301H(179 mg, 82%)를 수득하였다.
단계 9: (R)-N-((S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-메톡시프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드(301I)의 제조. DMF(1 mL) 중의 (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메톡시프로판-1-아민(45.0 mg, 166 μmol), (3S)-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸) 사이클로프로필]프로판산(43.0 mg, 166 μmol), HOBT(11.2 mg, 0.5 당량, 82.9 μmol), EDC HCl(38.1 mg, 1.2 당량, 199 μmol), 및 DIEA(44.0 μL, 1.5 당량, 249 μmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 농축하여 301I(73.0 mg, 85%)을 수득하고, 이를 다음 단계 추가의 정제 없이 직접 사용하였다. MS(m/z): 513.2(M+H).
단계 10: (R)-N-((S)-3-(4-하이드록시페닐)-2-메톡시프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드(화합물 301)의 제조. EtOH(5 mL) 중의 (3S)-N-[(2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-메톡시프로필]-3-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]프로판아미드(73.0 mg, 142 μmol)의 용액을 10% 팔라듐(30.3 mg, 0.2 당량, 28.5 μmol) 중에서 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 제거하고, EtOAc로 조심스럽게 세척하였다. 여과액을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 301(39.0 mg, 64%)을 수득하였다. MS(m/z): 423.2(M+H).
실시예 B302: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 302")의 제조:
Figure pct00384
화합물 302(39 mg, 79%)를 중간체 133 및 중간체 302로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 450.3(M+H).
실시예 B303: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐) 프로필)-3-(1-메틸사이클로프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 303")의 제조:
Figure pct00385
화합물 303(25 mg, 53%)을 중간체 133 및 중간체 77로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 382.2(M+H).
실시예 B304: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-4-메틸-3-(피리딘-3-일)펜탄아미드("화합물 304")의 제조:
Figure pct00386
화합물 304(39 mg, 79%)를 중간체 133 및 중간체 50으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 370.2(M+H).
실시예 B305: N-((S)-2-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 305")의 제조:
Figure pct00387
단계 1: (S)-1-아미노-3-(4-(벤질옥시)페닐)프로판-2-올(305A)의 제조. 305A(175 mg, 80%)를 중간체 301F로부터 실시예 B310 단계 8에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 258.1(M+H).
단계 2: N-((S)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-하이드록시프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드(305B)의 제조. 305B(275 mg, 81%)를 중간체 305A 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 499.2(M+H).
단계 3: N-((S)-2-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드(화합물 305)의 제조. EtOH(5 mL) 중의 305B(48.8 mg, 97.9 μmol)의 용액을 실온에서 10% 팔라듐(20.8 mg, 0.2 당량, 19.6 μmol) 중에서 16시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOH로 세척하였다. 여과액을 건조한 상태로 농축하고, 플래시 크로마토그래피(4% MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 305(28.1 mg, 70%)를 수득하였다. MS(m/z): 409.2(M+H).
실시예 B306: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 306")의 제조:
Figure pct00388
화합물 306(292 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 15로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 436.2(M+H).
실시예 B307: (R)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리미딘-5-일)부탄아미드("화합물 307")의 제조:
Figure pct00389
화합물 307(292 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 48로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 383.2(M+H).
실시예 B308: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 308")의 제조:
Figure pct00390
화합물 308(292 mg, 73%)을 중간체 133 및 중간체 91로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 368.2(M+H).
실시예 B309: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐) 프로필)-3-(피리딘-4-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 309")의 제조:
Figure pct00391
화합물 309(34 mg, 74%)를 중간체 133 및 중간체 12로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 436.2(M+H).
실시예 B310: (R)-4-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)부탄아미드("화합물 310")의 제조:
Figure pct00392
화합물 310(12 mg, 50%)을 중간체 133 및 중간체 49로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 382.2(M+H).
실시예 B311: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)프로판아미드("화합물 311")의 제조:
Figure pct00393
화합물 311(34 mg, 59%)을 중간체 133 및 중간체 18로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 383.3(M+H).
실시예 B312: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐) 프로필)-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 312")의 제조:
Figure pct00394
화합물 312(12.1 mg, 26%)를 중간체 133 및 중간체 9로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 451.3(M+H).
실시예 B313: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(피리미딘-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 313")의 제조:
Figure pct00395
화합물 313(34 mg, 59%)을 중간체 133 및 중간체 72로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 437.2(M+H).
실시예 B314: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐) 프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 314")의 제조:
Figure pct00396
화합물 314(17.5 mg, 37%)를 중간체 133 및 중간체 22로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 504.2(M+H).
실시예 B315: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐) 프로필)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)프로판아미드("화합물 315")의 제조:
Figure pct00397
화합물 315(9 mg, 28%)를 중간체 133 및 중간체 27로부턴 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 470.2(M+H).
실시예 B316: N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-(피리딘-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 316")의 제조:
Figure pct00398
화합물 316(22 mg, 43%)을 중간체 133 및 중간체 28로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 464.2(M+H).
실시예 B317: (S)-N-(2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-디메틸페닐)프로필)-3-메틸-3-페닐부탄아미드("화합물 317")의 제조:
Figure pct00399
화합물 317(39 mg, 69%)을 중간체 133으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 355.4(M+H).
실시예 B318: (R)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 318")의 제조:
Figure pct00400
화합물 318(678 mg, 80%)을 중간체 133 및 중간체 64로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 367.2(M+H).
실시예 B319: (S)-3-사이클로프로필-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-페닐프로판아미드("화합물 319")의 제조:
Figure pct00401
화합물 319(510 mg, 75%)를 중간체 133 및 중간체 63으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 367.5(M+H).
실시예 B320: (R)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 320")의 제조:
Figure pct00402
화합물 320(39 mg, 70%)을 중간체 133 및 중간체 61로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 341.2(M+H).
실시예 B321: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-페닐부탄아미드("화합물 321")의 제조:
Figure pct00403
화합물 321(104 mg, 69%)을 중간체 133 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 341.2(M+H).
실시예 B322: (S)-N-((S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로필)-3-(5-메틸티오펜-3-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 322")의 제조:
Figure pct00404
화합물 322(22 mg, 46%)를 중간체 136 및 중간체 37로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 455.1(M+H).
실시예 B323: (S)-N-(((S)-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-4,4-디메틸-3-페닐펜탄아미드("화합물 323")의 제조:
Figure pct00405
화합물 323(22 mg, 49%)을 중간체 144 및 중간체 70으로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 381.2(M+H).
실시예 B324: (S)-N-(((S)-7-하이드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-일)메틸)-3-페닐부탄아미드("화합물 324")의 제조:
Figure pct00406
화합물 324를 중간체 144 및 중간체 62로부터 실시예 B9에 기재된 바와 같이 합성하였다. MS(m/z): 339.2(M+H).
실시예 B325: (S)-N-((S)-3-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(디메틸아미노)프로필)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미드("화합물 325")의 제조:
Figure pct00407
단계 1: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)벤즈아미드(325A)의 제조. DMF(2 mL) 중의 산(중간체 43, 118 mg, 423 mmol), 아민(중간체 73, 98.2 mg, 444 mmol)) 및 HATU(177 mg, 465 mmol)의 용액에 DIEA(88.3 mL)를 가하였다. 10분 후, 반응을 물로 켄칭하였다. 수성 용액을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼(0-20% MeOH/DCM, 1% NH4OH 함유)으로 정제하여 325A(193 mg, 94%)를 수득하였다. MS(m/z): 483.2 M+H).
단계 2: 4-((S)-2-(디메틸아미노)-3-((S)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로판아미도)프로필)-N-((E)-(디메틸아미노)메틸렌)벤즈아미드(325B)의 제조. (디메톡시메틸)디메틸아민(1.07 mL, 20 당량, 8.00 mmol) 중의 325A(193 mg, 400 mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다.반응 혼합물을 냉각하고, 건조한 상태로 농축하고, 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (S)-N-((S)-3-(4-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)-2-(디메틸아미노) 프로필)-3-(5-메틸티아졸-2-일)-3-(1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필)프로펜아미드(화합물 325)의 제조. 아세트산(5.90 mL) 중의 325B(215 mg, 395 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 하이드라진(95.3 μL, 5 당량, 2.00 mmol)을 가하였다. 2시간 동안 계속 교반하고, H2O로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 pH=4-5로 조절하고, DCM(3×)으로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-20% 1% NH4OH 함유 MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 325(150 mg, 74%)를 수득하였다. MS(m/z): 507.1(M+H).
실시예 B326: (3R)-N-[(2S)-3-[2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-2-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-페닐헥산아미드("화합물 326")의 제조:
Figure pct00408
단계 1: (3R)-N-[(2S)-3-(4-브로모-2-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-페닐헥산아미드(326A)의 제조. DMF(4 mL) 중의 중간체 67(159 mg, 772 mmol)의 교반된 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(N-석신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트(232 mg, 772 mmol)를 가하였다. 30분 동안 교반한 후, DIEA(202 mL, 1.16 mmol), 및 [(2S)-1-아미노-3-(4-브로모-2-클로로페닐)프로판-2-일]디메틸아민(225 mg, 772 mmol)를 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 가하고, EtOAc(3×)로 추출하였다. 조합된 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0-15% MeOH/DCM)로 정제하여 326A(346 mg, 93%)를 수득하였다. MS(m/z): 479.3(M+H).
단계 2: (3R)-N-[(2S)-3-[2-클로로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-2-(디메틸아미노)프로필]-5-메틸-3-페닐헥산아미드(화합물 326)의 제조. 326A(83mg, 0.173mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(53.7mg, 0.277mmol), Cs2CO3(197mg, 0.606mmol), Pd(dppf)Cl2(6.33mg, 0.00865mmol), p-디옥산(2mL)/물(0.2mL)을 질소로 정화하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 24g 실리카 겔 컬럼에서 정제하고, 1% NH4OH를 함유한 DCM 중의 0-10% MeOH로 용리시켜 화합물 326(14mg, 17%)을 수득하였다. MS(m/z): 467.3(M+H).
생물학적 검정
MOR cAMP 효능제 및 길항제 검정:
씨스비오(Cisbio, NCBI 수탁 번호: NM_000914.3, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)로부터의 CHO Tag-lite 인간 mOR 안정 세포주를 10% FBS, 50 U/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신, 2 mM Hepes, 및 1 mg/ml 게네티신(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)을 함유한 Ham F-12에 시딩하고 약 80% 컨플루언스(confluence)로 성장시켰다. 그 다음, 아큐타제(Corning, 미국 뉴욕주 코닝 소재)를 사용하여 세포를 수확하고, 1300 RPM으로 5분 동안 원심분리하고, 백색 HTRF 저부피 384 웰 플레이트(Cisbio, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)에 HTRF cAMP Gi 키트, 물 및 0.5 mM의 IBMX(Cisbio, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)로 구성된 자극 버퍼의 5x 희석으로 웰당 5 μL 당 5000개의 세포로 플레이팅하였다. 그 다음, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 10분 동안 배양하였다. 효능제 검정을 위하여, 포스콜린을 4 μM의 최종 농도로 가하였다. 길항제 검정을 위하여, 포스콜린(4 μM) 및 DAMGO를 EC90 최종 농도로 가하였다. 시험 화합물을 DMSO 및 물 중에 용해시킨 다음, DMSO의 농도가 0.1% 미만이 되도록 작업 농도로 연속 희석하였다. 희석된 시험 화합물을 웰당 2.5 μL로 가하고, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 15분 동안 배양한 다음, 실온에서 15분 동안 배양하였다. 그 다음, cAMP Eu-크립테이트 5 μl/웰 및 항-cAMP-d2 5 μl/웰(둘 다 용해 버퍼 중에 1:20로 희석됨)을 가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후, 플레이트를 시너지(Synergy) Neo2 다중모드 리더(Biotek, 미국 버몬트주 위누스키 소재)에서 판독하였다. 플레이트 리더 설정은 330 nm의 여기 및 620 nm 및 665 nm의 방출의 시간 분해 형광으로 설정하였다. 방출 형광을 정규화시켰다(665/620nm 신호×1000). 효능제 검정을 위하여, 최대 DAMGO 반응을 사용하여 데이터를 정규화시켰다. 측정을 삼중으로 수행하고, 비선형 회귀를 사용하여 용량 반응을 핏팅하였다. 시험 화합물의 mOR 길항제 활성은 하기 표 1에 기록된다. mOR 길항제 활성과 관련하여, "+++"는 300 nM 이하의 IC50을 나타내고; "++"는 300 nM을 초과하지만 3,000 nM 미만인 IC50을 나타내고; "+"는 3,000 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
DOR cAMP 효능제 및 길항제 검정:
dOR cAMP 효능제 및 길항제 검정은 씨스비오(Cisbio, NCBI 수탁 번호: NM_000911.3, 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)로부터의 CHO Tag-lite 인간 mOR 안정 세포주를 사용하여 mOR 검정에 대하여 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 수행하였다. 시험 화합물의 dOR 효능제 활성은 하기 표 1에 기록된다. dOR 효능제 활성과 관련하여, "+++"는 300 nM 이하의 EC50을 나타내고; "++"는 300 nM을 초과하지만 3,000 nM 미만인 EC50을 나타내고; "+"는 3,000 nM 이상의 EC50을 나타낸다.
KOR β-아레스틴 효능제 및 길항제 검정:
KOR β-아레스틴 효능제 및 길항제 검정은 서모피셔(ThermoFisher), 카탈로그 번호 K1576로부터 구입한 인비트로겐(Invitrogen)으로부터의 TangoTM OPRK1-bla U2OS 세포를 사용하여 수행하였다. 세포를 제조사가 제시한 지침에 따라 사용하였다. 시험 화합물의 kOR 길항제 활성은 하기 표 1에 기록된다. kOR 길항제 활성과 관련하여, "+++"는 300 nM 이하의 IC50을 나타내고; "++"는 300 nM을 초과하지만 3,000 nM 미만인 IC50을 나타내고; "+"는 3,000 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422

Claims (55)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00423

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R7로 임의로 치환되고;
    R2는 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C6-10아릴 및 C1-9헤테로아릴은 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환되고;
    R3은 -X-R3a, C2-C8알킬, C2-C8할로알킬, 또는 C2-C8알케닐이고;
    X는 결합 또는 C1-6알킬렌이고;
    R3a는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R9로 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성하고;
    각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되거나; 2개의 R7은 조합되어 옥소로 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R7 및 R6은 조합되어 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    각각의 R8 및 각각의 R9는 각각 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR10, -SR10, -C(O)OR10, -OC(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)N(R10)(R11), -N(R12)C(O)R13, -N(R12)C(O)OR13, -N(R12)S(O)2R13, -C(O)R13, -OC(O)R13, -C(O)N(R10)(R11), -C(O)C(O)N(R10)(R11), -S(O)R13, -S(O)2R13, 및 -S(O)2N(R10)(R11)로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, -CN, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, C1-9헤테로아릴, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -OC(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)N(R14)(R15), -N(R16)C(O)R17, -N(R16)C(O)OR17, -N(R16)S(O)2R17, -C(O)R17, -OC(O)R17, -C(O)N(R14)(R15), -C(O)C(O)N(R14)(R15), -S(O)R17, -S(O)2R17, 및 -S(O)2N(R14)(R15)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R13은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R16은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R17은 독립적으로 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6사이클로알킬, C2-9헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 및 C1-9헤테로아릴로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00424

    화학식 (Ia)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00425

    화학식 (Ib)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00426

    화학식 (Ic)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Id)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00427

    화학식 (Id)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00428

    화학식 (Ie)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (If)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00429

    화학식 (If)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ig)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00430

    화학식 (Ig)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Ih)의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00431

    화학식 (Ih)
    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  10. 제2항 또는 제8항에 있어서, R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제10항에 있어서, R11은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OR10, 및 -C(O)N(R10)(R11)로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제15항에 있어서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제1항 내지 제13항에 있어서, 각각의 R7은 독립적으로 할로겐 및 C1-6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 -X-R3a인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제18항에 있어서, X는 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제18항에 있어서, X는 C1-6알킬렌인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제20항에 있어서, X는 -CH2-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 임의로 치환된 C3-8사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  23. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  24. 제18항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 1, 2 또는 3 개의 R9로 치환된 C3-8사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -CN, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 1개의 R9로 치환된 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  27. 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 C1-6할로알킬로 치환된 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  28. 제18항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 -CF3으로 치환된 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  29. 제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 치환되지 않은 C3-8사이클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  30. 제29항에 있어서, R3a는 치환되지 않은 사이클로프로필인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C2-C8알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  32. 제31항에 있어서, R3은 -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, 또는 -CH2CH2CH2CH3인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  33. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C2-C8알케닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  34. 제33항에 있어서, R3은 -CH2CH2CH=CH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C2-C8할로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C6-10아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  39. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 R8로 임의로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  40. 제39항에 있어서, R2는 1, 2 또는 3 개의 R8로 치환된 C1-9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  41. 제40항에 있어서, R2는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이고, 여기서 피리디닐, 피리미디닐 및 티아졸릴은 1, 2 또는 3 개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 -OR10으로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  43. 제42항에 있어서, 각각의 R10은 C1-6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  44. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환되지 않은 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  45. 제39항에 있어서, R2는 치환되지 않은 C1-9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  46. 제45항에 있어서, R2는 치환되지 않은 피리디닐, 치환되지 않은 피리미디닐, 또는 치환되지 않은 티아졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 및 C1-C6할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  51. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 조합되어 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  53. 하기 화학식들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    Figure pct00432

    Figure pct00433

    Figure pct00434

    Figure pct00435

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    Figure pct00443

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    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454

    Figure pct00455
    및
    Figure pct00456
    .
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  55. 신경정신계 장애, 우울증, 강박 장애, 알코올 중독, 도박 중독, 통증, 오피오이드 과다투여, 오피오이드 사용 장애 및 중독으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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