KR20240004332A - 폰 빌레브란트 인자(vwf) 억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 억제제, 및 특히 항-VWF 항체에 관한 것이다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 키트를 포함하여, 억제제를 포함하는 조성물로 확장된다. 본 발명은 또한 예를 들면, 혈소판-매개된 응집, 예를 들면, 다양한 심혈관 질환, 예를 들면, 후천성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(aTTP), 허혈성 뇌졸중 및 죽상경화증에 의해 유발된 상태의 치료요법 및 진단에서 억제제를 제조 및 사용하는 방법으로 확장된다.
Description
본 발명은 폰빌레브란트 인자(Von Willebrand Factor; VWF)의 억제제, 및 특히, VWF의 C1-C6 도메인(domain)을 표적(target)으로 하는 억제제에 관한 것이나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명은 억제제를 포함하는 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물 및 키트(kit)로 확장된다. 본 발명은 또한, 예를 들면, 혈소판-매개된 응집(platelet-mediated aggregation)에 의해 유발된 상태(condition), 예를 들면, 다양한 심혈관 질환(cardiovascular disease), 예를 들면, 후천성 혈소판 감소성 자반증(acquired thrombotic thrombocytopenic purpura; aTTP), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke) 및 죽상경화증(atherosclerosis)의 치료요법(therapy) 및 진단에서 억제제를 사용하는 방법으로 확장된다.
심혈관 질환(cardiovascular disease; CVD), 예를 들면, 허혈성 심장 질환(ischemic heart disease), 뇌졸중(stroke), 심부전(heart failure), 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease), 및 다수의 다른 심장 및 혈관 상태(cardiac and vascular condition)는 전 세계적으로 주요 사망 원인으로 남아있다. CVD는 조절되지 않은 혈소판 응집으로 인해 유발된, 혈전 사건(thrombotic event)을 특징으로 하며, 이는 세포 사멸과 장기 부전(organ failure) 둘 다에 기여한다. 혈전증(thrombosis)을 개시(trigger)하는 데 있어 혈소판의 중심적인 역할을 고려하여, 수개의 승인된 항혈전 약물, 예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 및 압식시맙이 혈소판을 표적화(targeting)하고 있다. 이의 상보성 작용 메카니즘으로 인하여, 이러한 제제의 조합은 단독으로 작용하는 어느 제제보다 더 큰 정도로 혈소판 응집(platelet aggregation)을 억제한다. 그러나, 이러한 항혈소판 약물의 사용은 증가된 출혈 위험에 의한 방해로 보다 광범위한 환자 집단에 대한 이의 적용을 감소시킨다. 따라서, 심각한 출혈 위험 없이 혈전 장애(thrombotic disorder)를 치료할 수 있는 치료요법에 대해 충족되지 않은 높은 의학적 수요가 남아있다.
혈액 혈장, 내피 세포, 거핵세포 및 혈소판에 존재하는 대규모 다량체 당단백질(large multimeric glycoprotein)인 폰 빌레브란트 인자(VWF)는 혈전 사건의 잘 확립된 위험 인자이다. VWF는 지혈에 주요 역할을 하고, 혈관 손상 부위에 대한 혈소판 부착을 매개하고, 분해(degradation)로부터 응고 인자 VIII(FVIII)를 보호한다. 손상 후, 콜라겐은 손상된 혈관벽에서 흐르는 혈액과 전단력에 노출된다. 혈장 VWF는 노출된 콜라겐에 결합하여 이의 구조를 풀어서, 순환하는 혈소판의 부착을 지지한다. 이후에, 결합된 VWF는 혈소판 수용체 GPIb와 상호작용하여 혈소판 테더링(platelet tethering)이 발생한다. 혈소판 플러그(platelet plug) 형성은 임계 질량의 혈소판, VWF 및 관련된 응고 단백질이 서로 결합하여 혈관벽을 밀봉하면 달성된다. 염증 및 혈관형성(angiogenesis)의 조절을 포함하여 VWF에 대한 다른 기능이 또한 보고되어 왔다.
VWF의 축적은 CVD에 대한 증가된 위험과 관련되어 왔다. 특히, 혈전성 혈소판 감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP) 환자에서 매우 긴 VWF(ultra-long VWF; ULvWF)의 축적이 광범위하게 연구되어 왔다. 현재 카플라시주맙(모노클로날 항체(monoclonal antibody))은 유일하게 승인된 항-VWF 치료요법이며, 이는 VWF의 혈소판에 대한 결합을 차단하고 TTP 환자에서 혈전 형성을 감소시킴이 밝혀졌다. 그러나, 이러한 항체는 VWF의 A1 도메인을 표적화하고 억제함으로써 기능한다(참고: 도 1). A1 도메인은 저 전단 속도(low shear rate) 하에서, 정상적인 지혈이 일어나도록 위해, 콜라겐 결합 및 따라서, 혈소판 결합에 필수적이다. 따라서, 이러한 영역을 표적화함에 의한, 카플라시주맙을 사용한 치료는 환자에게서 중증의 출혈 위험을 야기한다. 희귀하고 치명적인 혈액 응괴 장애(blood clotting disorder)인, TTP를 앓고 있는 환자의 경우, 카플라시주맙을 복용하는 이점은 중증 출혈의 위험을 능가한다. 그러나, 이러한 중증의 출혈 위험은 다른 CVD, 예를 들면, 허혈성 뇌졸중 및 심근 경색(myocardial infaction)을 앓고 있는 환자의 경우에는 허용될 수 없다. 따라서, 중증의 출혈 위험 없이, 보다 더 광범위한 혈전 질환을 치료하는 데 사용할 수 있는 새로운 항혈전 치료요법에 대한 유의적인 충족되지 않은 의학적 요구가 존재한다.
본 발명자들은 C1-C6 도메인 내에서, VWF의 이전에 표적화되지 않은 영역(참고: 도 1)이 콜라겐에 대한 VWF의 결합에 중요하며, 혈전 상태에서 발견되는 것과 같은 고 전단 속도(high shear rate) 하에서 혈소판이 응고되도록 한다는 것을 확인하였다. 중요하게도, C1-C6 도메인은 저 전단 속도(즉, 정상적인 출혈) 하에서, 콜라겐 결합, 및 따라서 혈소판 결합에는 필수적이지 않다. 따라서, 이는 VWF의 C1-C6 도메인이 다수의 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태 또는 혈전-관련된 상태, 예를 들면, aTTP, 허혈성 뇌졸중 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료를 위한 잠재적인 새로운 치료 표적임을 확인한다.
따라서, 본 발명자들은 고 전단 속도 하에서 콜라겐에 결합하는 VWF C1-C6 영역의 능력을 억제함으로써, 혈전증 상태에서 혈소판 응고를 감소시킬 수 있다는 가설을 세웠다. 중요하게도, 이러한 영역을 표적화함으로써, VWF는 정상적인 지혈이 발생하도록 하기 위해, 저 전단 속도(A1 도메인을 통해)에서 혈소판에 정상적으로 결합하는 이의 능력을 보유하며, 따라서, 카플라시주맙을 사용하는 것과 관련된 유의적인 문제를 겪지 않는다. 이는 VWF의 C1-C6 도메인을 표적화하여 전-혈전 기능(pro-thrombotic function)을 억제할 수 있는 항체를 개발하는데 있어서 본 발명자의 추가의 연구를 이끌었다. 이러한 항-VWF 모노클로날 항체는 다수의 혈전-관련된 질환의 치료, 개선 또는 방지에 사용될 수 있으며 중증 출혈의 위험이 감소될 수 있으므로, 현재 이용 가능한 치료보다 훨씬 안전할 수 있다.
따라서, 본 발명의 제 1양태에서, 폰빌레브란트 인자(VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 억제제가 제공된다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 VWF의 C1-C6 도메인에 결합하여 이의 기능을 억제할 수 있는 항체를 개발하였다. 예를 들어, 도 3a 내지 3h에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 VWF의 C1-C6 도메인 내에서 표적화하는 8개의 항체를 개발하였다. 더욱이, 도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 항체가 고 전단 속도, 즉, 병리학적 상태 하에서 혈소판 응집을 유의적으로 감소시키지만, 저 전단 속도, 즉, 정상 상태 하에서는 혈소판 포획을 보존한다는 것을 입증하였다. 이는 VWF의 C1-C6 도메인 중 하나 이상을 표적화하는 것이 VWF의 정상적인 지혈 기능을 억제하지 않으면서, 이의 전-혈전 형성 기능을 억제함을 입증한다.
본 발명자는 본 발명에 따른 모노클로날 항체가 서브-nM(sub-nM) 친화성으로, VWF의 C5 도메인에 결합함을 입증하였다(참고: 도 9). 추가로, 항체 클론의 부분은 VWF의 C3(항체 1-D5) 및 C4(항체 3-H9) 도메인에 대한 보다 더 약한 결합을 입증하였다.
따라서, 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 억제제는 VWF의 C3 및 C5 도메인(항체 1-D5)에 특이적으로 결합한다. 대안적으로, 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 억제제는 VWF의 C4 및 C5 도메인(항체 3-H9)에 특이적으로 결합한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 억제제는 VWF의 C5 도메인에 특이적으로 결합한다. 이러한 구현예에서, 억제제는 C1, C2, C3, C4 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 추가로 결합할 수 있다. 그러나, 본 발명의 억제제는 VWF의 C1, C2, C3, C4 및/또는 C6 도메인에 실질적으로 결합할 수 없다. 바람직하게는, 본 발명의 억제제는 VWF의 C1, C2, C3, C4 및/또는 C6 도메인과 실질적으로 교차-반응하지 않는다. 바람직하게는, 억제제는 VWF의 C3 및/또는 C4 도메인에 실질적으로 결합하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 억제제는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상의 기능을 억제할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 억제제는 VWF의 C5 도메인의 기능을 억제할 수 있다. 바람직하게는, 억제제는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상의 기능을 억제함으로써 혈소판 결합이 고 전단 속도의 상태, 즉, 병리학적 상태 하에서 억제되도록 할 수 있다. 바람직하게는, 억제제는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상의 기능을 억제함으로써, 혈소판 결합이 저 전단 속도 상태, 즉, 정상 상태 하에서 억제되지 않도록 할 수 있다.
일 구현예에서, VWF의 아미노산 서열은 Genbank 확인 번호: 제NM_000552.5호로 나타낼 수 있으며, 이는 본원에서 다음과 같이 서열 번호: 1로 제공된다:
[서열 번호: 1]
따라서, 억제제는 VWF의 C1-C6 도메인에 상응하는, 서열 번호 1의 아미노산 위치 2255번과 2722번 사이의 영역에 결합할 수 있다.
따라서, 바람직하게는, 억제제는 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 2로 제공되는, C1-C6 도메인에 상응하는, VWF의 아미노산 위치 2255번과 2722번 사이의 하나 이상의 아미노산에 결합할 수 있다:
[서열 번호: 2]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 2에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체(variant) 또는 단편(fragment)을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C1 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이, 본원에서 서열 번호: 3으로 제공될 수 있다:
[서열 번호: 3]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 3에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C2 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이, 본원에서 서열 번호: 4로 제공될 수 있다:
[서열 번호: 4]
따라서, 바람직하게는, 억제제는 실질적으로 서열 번호 4에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C3 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이, 본원에 서열 번호: 5로서 제공될 수 있다:
[서열 번호: 5]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 5에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C4 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이, 본원에 서열 번호: 6으로 제공될 수 있다:
[서열 번호: 6]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 6에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C5 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이, 본원에서 서열 번호: 7로 제공될 수 있다:
[서열 번호: 7]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 7에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프(epitope)에 결합한다.
일 구현예에서, VWF의 C6 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같이 서열 번호: 8로서 본원에 제공될 수 있다:
[서열 번호: 8]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 8에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 서열 내의 하나 이상의 아미노산 또는 에피토프에 결합한다.
VWF의 이전의 치료학적 표적화는 A1 및 A3 도메인에 집중되었는데, 예를 들어, 카플라시주맙은 A1을 표적화 하고, 82D6A3은 A3을 표적화한다. 그러나, A1 및 A3 도메인은 콜라겐 결합, 및 따라서, 혈소판 결합에 필수적이다. 따라서, A1 및 A3 도메인의 표적화는 저 전단 속도의 상태, 즉, 정상 상태에서 혈소판 결합을 억제하여, 환자에서의 중증 출혈 위험을 야기한다.
따라서, VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상을 표적화하는 본 발명의 억제제는 이렇게 특이적으로 표적화하고, VWFVWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인과 교차-반응성이 없거나 거의 없는 것이 중요한데, 이는 이것이 유의적인 원치않는 오프-표적 효과(off-target effect), 예를 들면, 중증의 출혈 위험을 야기할 수 있기 때문이다.
따라서, 바람직하게는, 본 발명의 억제제는 VWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인에 실질적으로 결합하지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 억제제는 VWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인과 실질적으로 교차-반응하지 않는다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 억제제는 VWF의 A1 도메인과 실질적으로 교차-반응하지 않는다.
일 구현예에서, VWF의 A1 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 153으로 제공될 수 있다:
[서열 번호: 153]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 153에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 결합하지 않는다.
일 구현예에서, VWF의 A2 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 154로서 본원에 제공될 수 있다:
[서열 번호: 154]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 154에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 결합하지 않는다.
일 구현예에서, VWF의 A3 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 155로서 제공될 수 있다:
[서열 번호: 155]
따라서, 바람직하게는 억제제는 실질적으로 서열 번호: 155에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 결합하지 않는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 억제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 VWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인에 실질적으로 결합하지 않는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 억제제가 제공된다.
본 발명은 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 대해 면역특이성을 지닌 전체 항체(즉, 면역글로불린), 뿐만 아니라 상응하는 전체 길이의 항체의 항원-결합 단편 또는 영역 둘 다로 확장된다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. 1가 항체는 경(light; L) 쇄(chain)와 이황화물 브릿지(disulphide bridge)에 의해 연합된 중(heavy; H) 쇄를 포함하는 이량체(dimer; HL)이다. 2가 항체는 적어도 하나의 이황화물 브릿지에 의해 연합된 2개의 이량체를 포함하는 사량체(tetramer; H2L2)이다. 다가 항체는 예를 들면, 다중 이량체를 연결함으로써 생산될 수 있다. 항체 분자의 기본 구조는 비공유적으로 연합되고 이황화물 결합으로 연결될 수 있는 2개의 동일한 경쇄와 2개의 동일한 중쇄로 이루어진다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 약 110개의 아미노산의 아미노-말단 가변 영역, 및 쇄의 나머지 내의 불변 서열(constant sequence)을 함유한다. 가변 영역은 수개의 초가변 영역(hypervariable region), 또는 상보성 결정 영역(Complementarity Determining Region; CDR)을 포함하고, 이는 항체 분자의 항원-결합 부위를 형성하여 항원, 즉, VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상(바람직하게는 C5), 또는 이의 변이체 또는 단편(예컨대, 에피토프)에 대한 이의 특이성을 결정한다. 중쇄와 경쇄의 CDR의 어느 한 측면은 CDR을 고정(anchor)하고 방향을 지정하는(orient) 아미노산의 상대적으로 보존된 서열인, 골격 영역(framework region)이 있다. 항체 단편은 이-특이적 항체(bi-specific antibody; BsAb) 또는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor; CAR)를 포함할 수 있다.
중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(VL)과 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 CL로 약칭되는, 하나의 도메인을 포함한다.
각각의 중쇄 및 경쇄는 일반적으로 다음 순서(N-말단에서 C-말단으로)로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4. CDR은 항원 결합에 포함되며 항체에 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여한다. 참고: 이의 전문이 참고로 포함된, 문헌, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD.
어떠한 척추동물 종으로부터의 중쇄도 5가지 상이한 부류(또는 동형(isotype) 중 하나로 지정될 수 있다: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. 이러한 부류는 또한 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지정된다. IgG 및 IgA 부류는서열 및 기능에서의 차이를 기준으로, 소부류(subclass)로 추가로 분할된다. 사람은 하기의 소부류를 발현한다: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2. IgG 항체 부류가 바람직하다.
어떠한 척추동물 종으로부터의 경쇄도 불변 영역의 서열을 기준으로, 카파(kappa) 및 람다(lamda)로 불리는, 2개의 유형 중 하나로 지정될 수 있다.
불변 영역은 5개의 중쇄 서열(μ, γ, ζ, α 또는 ε) 중 하나 및 와 2개의 경쇄 서열(κ 또는 λ) 중 하나로 이루어진다. 중쇄 불변 영역 서열은 항체의 동형 및 분자의 효과기 기능을 결정한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 단리되거나 정제된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 폴리클로날 항체(polyclonal antibody) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 토끼, 마우스(mouse) 또는 래트(rat)에서 생성될 수 있습니다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 숙주 동물을 C1-C6-Fc 단백질, 또는 이의 변이체 또는 단편, 예를 들어 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인으로 면역화(immunising)시키는 단계, 및 이후에 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 수집하는 단계에 의해 수득된다. 숙주 동물은 토끼일 수 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 모노클로날 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 이의 단편은 많은 포유동물의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 사람 항체이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "사람 항체"는 항체, 예를 들면, 모노클로날 항체를 의미할 수 있고, 이는 특히 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상(바람직하게는 C5), 또는 이의 변이체 또는 단편에 대해 면역특이성을 나타내는 사람 항체에서 발견된 바와 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 실질적으로 포함한다. 중쇄 또는 경쇄 CDR과 실질적으로 동일한, 아미노산 서열은 참고 서열과 비교하는 경우 고려할만한 양의 서열 동일성(sequence identity)을 나타낸다. 이러한 동일성은 특수한 사람 항체의 아미노산 서열을 제시하는 바와 같이 명확하게 알려져 있거나 인식될 수 있다. 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열은 예를 들명, 아미노산의 사소한 변형(minor modification) 또는 보존적 치환(conservative substitution)을 가질 수 있다. 이러한 사람 항체 또는 이의 단편은 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인(바람직하게는 C5) 중 적어도 하나, 또는 이의 변이체 또는 단편에 선택적으로 결합하는 기능을 유지한다.
용어 "사람 모노클로날 항체"는 예를 들면, 재조합 방법, 예를 들면, 파아지 라이브러리(pharge library)에 의해, 림프세포에 의해 또는 하이브리도마 세포(hybridoma cell)에 의해 생산된 실질적으로 또는 전체의 사람 CDR 아미노산 서열을 지닌 모노클로날 항체를 포함할 수 있다.
용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터의 항체를 지칭한다. 실질적으로 균질한 항체의 집단은 모노클로날 항체의 생산 중에 일반적으로 발생할 수 있는 변이체를 제외하고는, 실질적으로 유사하고, 동일한 에피토프(들)에 결합하는 항체를 포함한다. 이러한 변이체는 일반적으로 단지 소량으로 존재한다. 모노클로날 항체는 전형적으로 다수의 항체로부터 단일 항체의 선택을 포함하는 공정에 의해 수득된다. 예를 들면, 선택 공정은 다수의 클론, 예를 들면, 하이브리도마 클론(hybridoma clone)의 혼주물(pool), 파아지 클론, 효모 클론, 세균 클론 또는 기타 재조합 DNA 클론으로부터 고유한 클론(unique clone)의 선택일 수 있다. 선택된 항체를 추가로 변경시켜, 예를 들면, 표적에 대한 친화성을 증진시키고/시키거나(소위 "친화성 성숙(affinity maturation)"에 의해), 항체를 사람화하고/하거나, 세포 배양물 속에서 이의 생산을 증지시키고/시키거나, 대상체(subject)에서 이의 면역원성(immunogenicity)을 감소시킬 수 있다.
용어 "사람화된 항체"는 이의 단백질 서열이 변형되어 사람에서 천연적으로 생성된 항체에 대한 이의 유사성이 증가된 비-사람 종(예컨대, 마우스 또는 토끼)으로부터의 항체를 의미할 수 있다.
항체는 재조합 항체일 수 있다. 용어 "재조합 사람 항체"는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된 사람 항체를 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 단편"은 이의 표적 항원, 예를 들면, VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상(바람직하게는 C5)에 대해 특이적인 결합 친화성을 갖는 항체의 영역 및/또는 이의 변이체 또는 단편을 의미할 수 있다. 바람직하게는, 단편은 에피토프이다. 에피토프는 선형이거나 구성적(conformational)일 수 있다. 항원-결합 영역은 초가변 CDR 또는 이의 기능적 부위일 수 있다. 용어 CDR의 "기능적 부위"는 표적 항원에 대해 특이적 친화성을 나타내는 CDR 내의 서열을 의미할 수 있다. CDR의 기능적 부위는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상(바람직하게는 C5) 또는 이의 단편에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함할 수 있다.
용어 "CDR"은 가변 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역을 의미할 수 있다. 항체의 중쇄 및 경쇄 각각에는 1개, 2개, 3개 이상의 CDR이 존재할 수 있다. 일반적으로, 각각의 쇄에는 적어도 3개의 CDR이 존재하며, 이는, 함께 구성될 때, 항원-결합 부위, 즉, 항원이 결합하거나 특이적으로 반응하는 3차원 조합 부위(three-dimensional combining site)를 형성한다. 그러나, 일부 항체의 중쇄에는 4개의 CDR이 존재할 수 있다고 가정되어 왔다.
CDR의 정의는 또한 서로 비교하는 경우 아미노산 잔기의 오버랩핑(overlapping) 또는 서브세트(subset)를 포함한다. 특수한 CDR 또는 이의 기능적 부위를 포함하는 정확한 잔기 번호는 CDR의 서열 및 크기에 따라 변할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 항체의 가변 영역 아미노산 서열이 주어지면 어느 잔기가 특수한 CDR을 포함하는지를 통상적으로 결정할 수 있다.
CDR의 아미노산 서열 경계(boundary)는 다수의 공지된 번호매김 개요, 예를 들면, 카밧(Kabat) 등의 문헌(상기 참고)("카밧" 번호매김 개요); Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 ("초티아(Chothia)" 번호매김 개요); MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745("컨택트(Contact)" 번호매김 개요); Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 ("IMGT" 번호매김 개요); 및 Honegge and Pluckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 ("AHo" 번호매김 개요)에 기술된 것을 사용하여 결정할 수 있다.
용어 항체의 "기능적 단편"은 기능적 활성을 유지하는 항체의 부분을 의미할 수 있다. 기능적 활성은 예를 들면, 항원 결합 활성 또는 특이성일 수 있다. 기능적 활성은 또한, 예를 들면, 항체 불변 영역에 의해 제공되는 효과기 기능일 수 있다. 용어 "기능적 단편"은 또한 예를 들면, 사람 모노클로날 항체의 프로테아제 분해 또는 환원에 의해 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 재조합 DNA 방법에 의해 생성된 단편을 포함하는 것으로 의도된다. 사람 모노클로날 항체 기능성 단편은 예를 들면, 개개의 중쇄 또는 경쇄 및 이의 단편, 예를 들면, VL, VH 및 Fd; 1가 단편, 예를 들면, Fv, Fab 및 Fab'; 2가 단편, 예를 들면, F(ab')2; 단일 쇄 Fv(scFv); 및 Fc 단편을 포함한다. 대안적으로, 이후에 논의되고 예시된 바와 같이, 항체의 Fc 단편은 Fc 영역내로 아미노산 치환을 도입함으로써 무력화시킬 수 있으며, 이는 항체의 효과기 기능을 사일런싱(silencing)시키거나 감소시킨다.
용어 "VL 단편"은 경쇄 가변 영역의 전체 또는 부분, 예를 들면, CDR을 포함하는 경사람 모노클로날 항체의 경쇄의 단편을 의미할 수 있다. VL 단편은 경쇄 불변 영역 서열을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "VH 단편"은 중쇄 가변 영역의 전부 또는 부분, 예를 들면, CDR을 포함하는 사람 모노클로날 항체의 중쇄의 단편을 의미할 수 있다.
용어 "Fd 단편"은 첫 번째 중쇄 불변 영역, 즉 VH 및 CH-1에 커플링된 중쇄 가변 영역을 의미할 수 있다. "Fd 단편"은 경쇄, 또는 중쇄의 제2 및 제3의 불변 영역을 포함하지 않는다.
용어 "Fv 단편"은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 부분을 포함하고 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 존재하지 않는 사람 모노클로날 항체의 1가 항원 결합 단편을 의미할 수 있다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 예를 들면, CDR을 포함한다. 예를 들면, Fv 단편은 중쇄와 경쇄 둘 다의 약 110개의 아미노산의 아미노 말단 가변 영역의 전부 또는 부분을 포함한다.
용어 "Fab 단편"은 Fv 단편보다 더 큰 사람 모노클로날 항체의 1가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. 예를 들면, Fab 단편은 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 제1의 불변 도메인의 전체 또는 부분이 포함된다. 따라서, Fab 단편은 예를 들면, 중쇄 및 경쇄의 약 110 내지 약 220개의 아미노산 잔기를 추가로 포함한다.
용어 "Fab' 단편"은 Fab 단편보다 더 큰 사람 모노클로날 항체의 1가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. 예를 들면, Fab' 단편은 경쇄 전체, 중쇄의 가변 영역 전체, 및 중쇄의 제1 및 제2의 불변 도메인의 전체 또는 부분을 포함한다. 예를 들어, Fab' 단편은 중쇄의 아미노산 잔기 220 내지 330번의 부분 또는 전부를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "F(ab')₂단편"은 사람 모노클로날 항체의 2가 항원-결합 단편을 의미할 수 있다. F(ab')₂단편은 예를 들면, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 가변 영역의 전부 또는 부분을 포함하고, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄의 제1의 불변 영역의 전부 또는 부분을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "단일 쇄 Fv(single chain Fv; scFv)"는 짧은 링커 펩타이드(short linker peptide)로 연결된 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변영역의 융합체를 의미할 수 있다.
용어 "이특이적 항체(bispecific antibody; BsAb)"는 더 짧은 연결된 펩타이드에 의해 서로 연결된 2개의 scFv를 포함하는 이특이적 항체를 의미할 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 단편이 기능적 활성을 유지하는 한, 항체의 단편의 정확한 경계가 중요하지 않다는 것을 알고 있다. 잘-공지된 재조합 방법을 사용하여, 당해 분야의 숙련가는 폴리뉴클레오타이드 서열을 가공함으로써 특수한 적용을 위해 설계된 임의의 종점을 지닌 기능성 단편을 발현시킬 수 있다. 항체의 기능적 단편은 사람 항체와 실질적으로 동일한 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 지닌 단편을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 양태와 관련하여, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상 내의 에피토프에 대해 면역특이적이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 VWF의 C3 및 C5 도메인 내의 에피토프(항체 1-D5)에 대해 면역특이적이다. 대안적으로, 또 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 VWF의 C4 및 C5 도메인 내의 에피토프(항체 3-H9)에 대해 면역특이적이다. 심지어 보다 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 VWF의 C5 도메인 내의 에피토프에 대해 면역특이적이다. 이의 항원 결합 단편은 VH, VL, Fd, Fv, Fab, Fab', scFv, F(ab')2 및 Fc 단편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의의 단편을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
이의 항원-결합 단편은 단일 도메인 항체(single domain antibody; sdAb)일 수 있고, 달리는 나노바디라고도 지칭되며, 당해 분야의 숙련가는 이것이 단일의 단량체 가변 항체 도메인으로 구성된 항체 단편임을 이해할 것이다.
이의 항원-결합 단편은 VL의 항원 결합 영역 서열 중 어느 하나, VH의 항원 결합 영역 서열 중 어느 하나, 또는 사람 항체의 VL 및 VH 항원 결합 영역의 조합을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. VH 및 VL 항원 결합 영역 서열의 적절한 수 및 조합은 목적한 친화성과 특이성 및 항원-결합 단편의 의도된 용도에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 항체의 기능적 단편 또는 항원-결합 단편은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법을 사용하여 용이하게 생산 및 단리할 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, 단백질분해 방법, 재조합 방법 및 화학적 합성을 포함한다. 기능성 단편의 단리를 위한 단백질분해 방법은 사람 항체를 출발 물질로 사용하는 것을 포함한다. 사람 면역글로불린의 단백질분해에 적합한 효소는 예를 들면, 파파인 및 펩신을 포함할 수 있다. 적절한 효소는 예를 들면, 1가 또는 2가의 단편이 요구되는지의 여부에 따라, 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 파파인 절단(cleavage)은 항원에 결합하는 2개의 1가의 Fab' 단편및 Fc 단편을 생성한다. 예를 들어, 펩신 절단은 2가의 F(ab') 단편을 생성한다. 본 발명의 F(ab')2 단편을 예를 들면, DTT 또는 2-머캅토에탄올을 사용하여 추가로 환원시킴으로써 2개의 1가의 Fab' 단편을 생산할 수 있다.
단백질분해에 의해 생산된 항체의 기능적 또는 항원-결합 단편은 친화성 및 컬럼 크로마토그래피 과정을 통해 정제할 수 있다. 예를 들면, 소화되지 않은 항체및 Fc 단편은 단백질 A에 결합시킴으로써 제거할 수 있다. 추가로, 기능성 단편은 예를 들면 이온 교환 및 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여, 이의 전하 및 크기에 따라 정제할 수 있다. 이러한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 재조합 방법에 의해 생산할 수 있다. 바람직하게는, 초기에 항체 중쇄 및 경쇄의 목적한 영역을 암호화(encoding)하는 폴리뉴클레오타이드를 단리한다. 이러한 영역은 예를 들면, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 전체 또는 부분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 영역은 특히 중쇄 및 경쇄의 항원 결합 영역, 바람직하게는 항원 결합 부위, 가장 바람직하게는 CDR을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 생산할 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드는 당해 분야에 공지된 올리고뉴클레오타이드 합성 방법에 의해 직접 합성할 수 있다. 대안적으로, 당해 분야에 공지된 재조합 방법을 사용하여 더 작은 단편을 합성하고 연결하여 더 큰 기능성 단편을 합성할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "면역특이성"은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 영역이 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상(바람직하게는 C5), 또는 이의 변이체 또는 단편과 특이적으로 결합함으로써, 이와 면역반응할 수 있음을 의미할 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 바람직하게는 대략 10-5 내지 10-13 M-1, 바람직하게는 10-6 내지 10-9 M-1, 심지어 보다 바람직하게는 10-10 내지 10-12 M-1의 친화성 상수로 항원(VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상, 바람직하게는 C5)과 선택적으로 상호작용할 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 바람직하게는 VWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인에 실질적으로 결합하지 않음으로써, 친화도 상수는 대략 10-10 M-1, 10-9 M-1, 10 -8 M-1, 10-7 M-1 또는 10-6 M-1 초과이고, 바람직하게는 10-5 M-1, 10-4 M-1 또는 10-3 M-1 초과이고, 심지어 보다 바람직하게는 10-2 M-1, 10-1 M-1 또는 10-2 M-1이고, 가장 바람직하게는 10+1 M-1, 10+2 M-1 또는 10+3 M-1이다.
용어 "면역반응"은 결합 영역이 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상 또는 이의 에피토프와 결합 시 면역 반응을 유발할 수 있음을 의미할 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 결합 영역을 유발하고 이와 결합하는 능력을 지닌 항원의 임의의 영역을 의미할 수 있다. 에피토프는 선형일 수 있다. 이는 항체가 항원의 다수의 연속적인 아미노산과 상호작용함을 의미할 수 있으며, 따라서 에피토프는 이러한 정의된 아미노산으로 이루어질 수 있다.
대안적으로, 에피토프는 구조적, 즉 비선형 또는 불연속적일 수 있다. 이는 항체가 항원의 1차 아미노산 서열로부터 다수의 별개의 분절(segment)과 상호작용함을 의미할 수 있다.
따라서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄를 포함할 수 있다. 중쇄는 IgA; IgD; IgE; IgG 및 IgM으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 중쇄는 IgG이다. 바람직하게는 중쇄는 IgA이다.
중쇄는 IgG1일 수 있다. 중쇄는 IgG2일 수 있다. 중쇄는 IgG3일 수 있다. 중쇄는 IgG4일 수 있다. 중쇄는 IgA1일 수 있다. 중쇄는 IgA2일 수 있다.
실시예에 기술되고 도 3a 내지 3h 및 도 7a 내지 7e에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 본원에서 1-A2, 4-H3, 1-D5, H9, 1-G5, 4-H9, 4-B12 및 4-C6으로 지칭된 항체 및 이의 항원-결합 단편이 VWF의 C1-C6 도메인 중 하나 이상을 유의적으로 표적화할 수 있음을 입증하였고, 이들 항체 각각은 하기에 자세히 정의되어 있다. 이들 8개 항체의 CDR/FR/VH/VL, HC 및 LC 서열은 도 8에 나타낸 표에 편리하게 요약되어 있다.
1-A2
따라서, 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2로 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 9의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 9]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 9에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 10의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 10]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 10에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 11의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 11]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 11에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 9를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 9를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 12의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 12]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 12에 실질적으로 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 13의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 13]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 13에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 14의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 14]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 14에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 15의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 15]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 15에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 13을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 14를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및/또는 서열 번호: 15를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 12를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 13을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 14를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및 서열 번호: 15를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 16에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 16]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 16에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기아 같이, 본원에서 서열 번호: 17로 지칭된다:
[서열 번호: 17]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 17에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 18의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 18]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 18에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 19의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 19]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 19에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 20의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 20]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 20에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 21의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 21]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 21에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 22의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 22]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 22에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 23의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 23]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 23에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 24의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 24]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 24에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 21을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 22를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 23을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및/또는 서열 번호: 24를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 21을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 22를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 23을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및 서열 번호: 24를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 25에 제시된 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 25]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 26으로 지칭된다:
[서열 번호: 26]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 26에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 9를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 16을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 17을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 26을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
이후에, 본 발명자는 1-A2의 사람화된 항체를 생성하는 것을 제시하며, 사람화된 항체의 서열은 도 10에 나타나 있다. 달리 기술하지 않는 한, 사람화된 항체의 6개의 CDR 서열은 모 항체 1-A2의 6개의 CDR 서열과 동일하다.
1-A2_parental(hIgG1)
일 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_parental(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 156에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 156에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 162에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 162를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_parental(hIgG1-Fab)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_parental(hIgG1-Fab)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 156에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 163에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 163을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H0(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H0(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 10에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 11에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 18에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 19에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 20에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H1(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H1(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H2(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H2 (hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 172에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 25에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_Lo(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_Lo(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 156에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 190에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_L1(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에서 1-A2_L1(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 156에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 191에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H2_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H2_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 172에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 191에 실질적으로 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H2_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H2_Lo으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 172에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 190에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H1_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H1_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 191에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H1_Lo
대안적으로, 또 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H1_Lo으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 190에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_H0_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_H0_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 10에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 11에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 18에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 19에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 20에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 191에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-A2_Ho_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-A2_Ho_Lo으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 10에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 11에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 18에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 19에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 20에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 20을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 190에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3으로 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 27의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 27]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 27에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 28의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 28]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 28에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 29의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 29]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 29에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 27을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 29를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 27을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 29를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 30의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 30]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 30에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 31의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 31]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 31에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 32의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 32]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 32에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 33의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 33]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 33에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 30을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 31을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 32를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및/또는 서열 번호: 33을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 30을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 31을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 32를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및 서열 번호: 33을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 34에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 34]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34에 실질적으로 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 35로 지칭된다:
[서열 번호: 35]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 35에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 36의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 36]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 36에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 37의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 37]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 37에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 38의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 38]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 38에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 36을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 36을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 39의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 39]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 39에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 40의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 40]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 40에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 41의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 41]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 41에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 42의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 42]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 42에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 39를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 40을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 41을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및/또는 서열 번호: 42를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 39를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 40을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 41을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및 서열 번호: 42를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 43에 제시된 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 43]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 44로 지칭된다:
[서열 번호: 44]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 44에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 경쇄 가변(VL)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 27을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 29를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 36을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 34를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 35를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 44를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
이후에, 본 발명자는 4-H3의 사람화된 항체를 생성하는 것을 제시하였고, 사람화된 항체의 서열은 도 10에 나타나 있다. 달리 기술하지 않는 한, 사람화된 항체의 6개의 CDR 서열은 모 항체(parental antibody) 4-H3의 6개의 CDR 서열과 동일하다.
4-H3_parental(hIgG1)
일 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_parent(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 159에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_parental (hIgG1-L234A-L235A-P329G)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_parent(hIgG1-L234A-L235A-P329G)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 159에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 162에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 162를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_parental (hIgG1-Fab)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_parental(hIgG1-Fab)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159에 실질적으로 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 163에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 163을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_Ho(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_Ho(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 28에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 29에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 36에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 37에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 38에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 29를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 36을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H1(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H1(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H2(hIgG1)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H2(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 166에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H3(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 원에서 4-H3_H3(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 167에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H4(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 원에서 4-H3_H4(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 168에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H5(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 원에서 4-H3_H5(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 169에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H6(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H6(hIgG1)으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 170에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H7(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H7(hIgG1))로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 171에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H8(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H8 (hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 172에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 43에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_Lo(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_Lo(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 159에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_L1(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_L1(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 159에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H8_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H8_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 172에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H8_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H8_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 185에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H7_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H7_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 171 에서 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H7_Lo rep
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H7_Lo rep 로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 171 에서 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H6_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H6_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 170에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H6_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H6_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 170에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H5_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H5_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 169에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H5_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H5_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 169에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H4_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H4_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 168에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H4_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H4_Lo 로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 168에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H3_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H3_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 167에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H3_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H3_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 167에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H2_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H2_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 166에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H2_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H2_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 166에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H1_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H1_L1으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_H1_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_H1_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 194에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 158에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_Ho_L1 rep
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_Ho_L1 rep로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 28에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 29에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 36에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 37에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 38에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 29, 서열 번호: 36을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 186에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H3_Ho_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 4-H3_Ho_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 164 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 28에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 29에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 36에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 37에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 38에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 164를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 29를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 36 을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 38을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 165에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 185에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158 에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5로 지칭된다. 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호 45의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 45]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 45에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호 46의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 46]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 47 의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 47]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 47에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 45를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 45를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 48의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 48]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 48에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 49의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 49]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 49에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 50의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 50]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 50에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 51의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 51]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 51에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 48을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 49를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 50을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및/또는 서열 번호: 51을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 48을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 49를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 50을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및 서열 번호: 51을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 52]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 이로 구성되는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 변수(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 53으로 지칭된다:
[서열 번호: 53]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 53에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음과 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 54의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 54]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 54에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 55의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 55]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 55에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 56의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 56]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 56에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 57의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 57]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 57에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 58의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 58]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 58에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 59의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 59]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 59에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 60의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 60]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 60에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 57을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 58을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 59를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및/또는 서열 번호: 60을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 57을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 58을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 59를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및 서열 번호: 60을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 61에 제시된 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 61]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에서 서열 번호: 62로 지칭된다:
[서열 번호: 62]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 62에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3를 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 45를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1, 서열 번호: 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2, 서열 번호: 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3, 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2, 및 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 53을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 62를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
이후에, 본 발명자들은 1-D5의 사람화된 항체를 생성하는 것을 제시하며, 사람화된 항체의 서열은 도 10에 나타나 있다. 달리 기술하지 않는 한, 사람화된 항체의 6개의 CDR 서열은 모 항체 1-D5의 6개의 CDR 서열과 동일하다.
1-D5_parental(hIgG1)
일 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_parental(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 162에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 162를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_parental (hIgG1-Fab)
대안적으로, 또 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_parental(hIgG1-Fab)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 163에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 163을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H0(hIgG1)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H0(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 173에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 47에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 54에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 55에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 56에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 173을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 174에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H1(hIgG1)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H1(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 175에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H2(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H2(hIgG1)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 176에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 61에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_Lo(hIgG1K)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_Lo(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 187에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_L1(hIgG1K)
대안적으로, 또 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_L1(hIgG1K)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 52에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 188에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H2_L1
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H2_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 176에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 188에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H2_Lo
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H2_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 176에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 187에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H1_L1
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H1_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 175에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 188에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_H1_Lo
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_H1_Lo로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 175에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 187에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_Ho_L1
대안적으로, 또 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_Ho_L1로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 173에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 47에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 54에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 55에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 56에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 173을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 174에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 188에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-D5_Ho_Lo
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 1-D5_Ho_Lo으로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 173에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 46에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 47에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 54에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 55에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 56에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 173을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 46을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 47을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 54를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 56을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 174에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 187에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9
하나의 구현예에서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 3-H9로 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 63의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 63]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 63에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 64의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 64]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 64에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 65의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 65]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 65에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 63을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 65를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 63을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 65를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 66의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 66]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 66에 제시된 바와 갗는 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 67의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 67]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 67에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 68의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 68]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 68에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 69의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 69]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 69에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 66을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호 67을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 68을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및/또는 서열 번호: 69를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 66을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 67을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 68을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 및 서열 번호: 69를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 70에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 70]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 70에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 71로서 지칭된다:
[서열 번호: 71]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 71에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 72의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 72]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 72에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 73의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 73]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 73에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 74의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 74]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 74에 제시된 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 72를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 74를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 72를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 74를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 75의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 75]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 75에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 76의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 76]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 76에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 77의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 77]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 77에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 78의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 78]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 78에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 75를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 76을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 77을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및/또는 서열 번호: 78을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 75를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 76을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 77을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 및 서열 번호: 78을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 79에 제시된 바와 같은 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 79]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 79에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 80으로서 지칭된다:
[서열 번호: 80]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 80에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 경쇄 가변(VL)영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 63을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 65를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 72를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 74를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 70을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 71을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 80을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화되는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
이후에, 본 발명자는 3-H9의 사람화된 항체를 생성하는 것을 제시하며, 사람화된 항체의 서열은 도 10에 나타나 있다. 달리 기술하지 않는 한, 사람화된 항체의 6개의 CDR 서열은 모 항체 3-H9의 6개의 CDR 서열과 동일하다.
3-H9_parental(hIgG1)
일 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_parental (hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 160에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 79에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에서 3-H9_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)로 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 160에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 79에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 162에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 162를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_parental(hIgG1-Fab)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_parental(hIgG1-Fab)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 160에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 79에 실질적으로 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 163에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 163을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_Ho(hIgG1)
대안적으로, 다른 실시예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_Ho(hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 177에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 64에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 65에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 72에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 73에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 74에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 177을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 65를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 72를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인 및 서열 번호: 74를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 178에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 79에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 178을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_H1(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_H1(hIgG1)으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 179에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 79에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 179를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_H2(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_H2(hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 180에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 79에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 180을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_Lo(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_Lo(hIgG1K)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 160에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 189에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_H2_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_H2_Lo로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 180에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 189에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 180을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_H1_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 본원에 3-H9_H1_Lo로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 179에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 189에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 179를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
3-H9_Ho_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 3-H9_Ho_Lo로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 177에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 64에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 65에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 72에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 73에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 74에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 177을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인 177, 서열 번호: 64를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 65를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 72를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 74를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 178에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 189에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 178을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5로서 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 81의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 81]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 81에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된 서열 번호: 82의 CDR-H2 도메인을 포함한다:
[서열 번호: 82]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 82에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 83의 CDR-H3 도메인을 포함한다:
[서열 번호: 83]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 83에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 81을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 81을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 84의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 84]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 84에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 85의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 85]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 85에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 86의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 86]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 86에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 87의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 87]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 87에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 84를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 85를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 86을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인 86, 및/또는 서열 번호: 87을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 84를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 85를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 86을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및 서열 번호: 87을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 88에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함한다:
[서열 번호: 88]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 88에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 학이, 본원에 서열 번호: 89로서 지칭된다:
[서열 번호: 89]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 89에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 90의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 90]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 90에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 91의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 91]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 91에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 92의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 92]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 92에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 93의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 93]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 93에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 94의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 94]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 94에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 95의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 95]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 95에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 96의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 96]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 96에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 93을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 94를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 95를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인 95, 및/또는 서열 번호: 96을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 93을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 94를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 95를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및 서열 번호: 96을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 97]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 97, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 98로서 지칭된다:
[서열 번호: 98]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 98, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 81을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 88을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 89를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 98을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
이후에, 본 발명자는 1-G5의 사람화된 항체를 생성하는 것을 제시하고 사람화된 항체의 서열은 도 10에 나타나 있다. 달리 기술하지 않는 한, 사람화된 항체의 6개의 CDR 서열은 모 항체 1-G5의 6개의 CDR 서열과 동일하다.
1-G5_parental(hIgG1)
일 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_parental(hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 161에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_parental(hIgG1-L234A-L235A-P329G)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 161에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 162에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은서열 번호: 162를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_parental(hIgG1-Fab)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_parental(hIgG1-Fab)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 161에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 163에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 163을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_Ho(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_Ho(hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 181에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 82에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 83에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 90에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 91에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 92에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 181을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 182에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H1(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H1(hIgG1)으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 183에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H2(hIgG1)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H2(hIgG1)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 184에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 97에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_Lo(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_Lo(hIgG1K)로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 161에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 192에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_L1(hIgG1K)
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_L1(hIgG1K)으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 161에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 193에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H2_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H2_L1으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 184에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 193에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H2_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H2_Lo로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 184에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 192에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H1_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H1_L1으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 183에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 193에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_H1_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_H1_L1으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 183에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 192에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_Ho_L1
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_Ho_L1으로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 181에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 82에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 83에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 90에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 91에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 92에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 181을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 182에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 193에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
1-G5_Ho_Lo
대안적으로, 다른 구현예에서, 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 1-G5_Ho_Lo로서 지칭된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 181에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 82에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 83에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 90에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 91에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 92에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 181을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 83을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 92를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 182에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 192에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 157에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변(HC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편 실질적으로 서열 번호: 158에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변(LC) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 157을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 불변 영역 및 서열 번호: 158을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 불변 영역을 포함한다.
4-H9
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 4-H9로서 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 99의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 99]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 99에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 100의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 100]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 100에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 101의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 101]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 101에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 99를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 100을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 101을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 99를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 100을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 101을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 102의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 102]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 102에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 103의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 103]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 103에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 104의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 104]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 104에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 105의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 105]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 105에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 102를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 103을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 104를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및/또는 서열 번호: 105를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 102를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 103을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 104를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및 서열 번호: 105를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 106에 제시된 바와 같은 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 106]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 106에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 본원에 서열 번호: 107로서 지칭된다:
[서열 번호: 107]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 107에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 108의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 108]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 108에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된 서열 번호: 109의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 109]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 109에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된 서열 번호: 110의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 110]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 110에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 108을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 109를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 110을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 108을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 109를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 110을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 111의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 111]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 111에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 112의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 112]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 112에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 113의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 113]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 113에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 114의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 114]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 114에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 111을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 112를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 113을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및/또는 서열 번호: 114를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 111을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 112를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 113을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및 서열 번호: 114를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 115에 제시된 바와 같은 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 115]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 115, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 116으로서 지칭된다:
[서열 번호: 116]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 116, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역 116을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 99를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 100을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 101을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 108을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 109를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 110을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 106을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 115를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 107을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 116을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
4-B12
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 4-B12로서 지칭된다 . 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 117의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 117]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 117에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 118의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 118]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 118에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 119의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 119]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 119에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 117을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 118을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 119를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 117을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 118을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 119를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 120의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 120]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 120에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 121의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 121]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 121에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 122의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 122]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 122에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 123의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 123]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 123에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 120을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 121을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 122를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및/또는 서열 번호: 123을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 120을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 121을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 122를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및 서열 번호: 123을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 124의 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 124]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 124에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 125로서 지칭된다:
[서열 번호: 125]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 125에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 126의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 126]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 126에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 127의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 127]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 127에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 128의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 128]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 128에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 126을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 127을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 128을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 126을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 127을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 128을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 129의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 129]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 129에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 130의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 130]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 130에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 131의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 131]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 131에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 132의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 132]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 132에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 129를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 130을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 131을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및/또는 서열 번호: 132를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 129를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 130을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 131을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및 서열 번호: 132를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같이, 본원에 제공된, 서열 번호: 133에 제시된 바와 같은 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 133]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 133, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 134로서 지칭된다:
[서열 번호: 134]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 134, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 117을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 118을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 119를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 126을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 127을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 128을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 124를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 133을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 125를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 134를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
4-C6
일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 4-C6으로서 지칭된다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 135의 CDR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 135]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 135에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 136의 CDR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 136]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 136에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 137의 CDR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 137]
따라서, 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 137에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 135를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 136을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및/또는 서열 번호: 137을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다. 그러나, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 135를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 136을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인 및 서열 번호: 137을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 138의 FR-H1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 138]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 138에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 139의 FR-H2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 139]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 139에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 140의 FR-H3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 140]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 140에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 141의 FR-H4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 141]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 141에 제시된 바와 같은 서열을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 138을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 139를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 140을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및/또는 서열 번호: 141을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 138을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H1 도메인, 서열 번호: 139를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H2 도메인, 서열 번호: 140을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H3 도메인, 및 서열 번호: 141을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-H4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 142의 중쇄 가변(VH) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 142]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 142에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
중쇄 가변(VH) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이 본원에 서열 번호: 143으로서 지칭된다:
[서열 번호: 143]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 143에 제시된 바와 같은 핵산 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편에 의해 암호화된 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 144의 CDR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 144]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 144에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 145의 CDR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 145]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 145에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 146의 CDR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 146]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 146에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 144를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 145를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 146을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다. 바람직하게는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 144를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 145를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 146을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 147의 FR-L1 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 147]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 147에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 148의 FR-L2 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 148]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 148에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 149의 FR-L3 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 149]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 149에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 150의 FR-L4 도메인을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 150]
따라서, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 150에 제시된 바와 같은 서열, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 147을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 148을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 149를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및/또는 서열 번호: 150을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 147을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L1 도메인, 서열 번호: 148을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L2 도메인, 서열 번호: 149를 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L3 도메인, 및 서열 번호: 150을 포함하거나 또는 이로 이루어진 FR-L4 도메인을 포함한다.
항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기와 같은, 본원에 제공된, 서열 번호: 151의 경쇄 가변(VL) 서열을 포함할 수 있다:
[서열 번호: 151]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 151, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
경쇄 가변(VL) 영역을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 일 구현예는 하기와 같이, 본원에 서열 번호: 152로서 지칭된다:
[서열 번호: 152]
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 실질적으로 서열 번호: 152, 또는 이의 변이체 또는 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 CDR-H3를 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 135를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 136을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H2 도메인; 서열 번호: 137을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 144를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 145를 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L2 도메인, 및 서열 번호: 146을 포함하거나 또는 이로 이루어진 CDR-L3 도메인을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 142를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 151을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함한다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호: 143을 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역, 및 서열 번호: 152를 포함하거나 또는 이로 이루어진 핵산 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
도 7a 내지 7e에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 놀랍게도 장애가 있는(disabled) Fc 단편을 포함하여, 본원에 1-A2, 4-H3, 1-D5, 3-H9 및 1-G5로서 지칭된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 VWF의 C1 내지 C6 도메인에 결합할 수 있음을 입증하였다. Fc 단편은 혈소판 응집에 포함되므로, 혈액 응고 및 혈전증(thrombosis)의 증가된 위험과 관련된다. 따라서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 지닌 환자를 치료하는 경우, 항체의 Fc 단편에 장애를 입혀 혈액 응고의 위험을 감소시키는 것이 특히 유리하다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 장애가 있는 Fc 단편(disabled Fc fragment)을 포함한다. 바람직하게는, 장애가 있는 Fc 단편은 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 효과기 기능을 사일런싱(silencing)시키거나 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 바람직하게는, 장애가 있는 Fc 단편은 L234A, L235A, 및 P329G로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 바람직하게는, 장애가 있는 Fc 단편은 아미노산 치환 L234A, L235A, 및 P329G를 포함한다.
따라서, 가장 바람직하게는, 본원에 1-A2, 4-H3, 1-D5, 3-H9 또는 1-G5로서 지칭된, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 아미노산 치환 L234A, L235A, 및 P329G를 포함하는 장애가 있는 Fc 단편을 포함한다.
추가로, 도 7a 내지 7e에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 항체 클론 1-A2, 4-H3, 1-D5, 3-H9 및 1-G5의 Fab 단편이 놀랍게도 VWF의 C1 내지 C6 도메인에 결합할 수 있음을 입증하였다. 따라서, 다른 구현예에서, 이의 항원-결합 단편은 Fab 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진다. 바람직하게는, 본원에 1-A2, 4-H3, 1-D5, 3-H9 및 1-G5로서 지칭된 이의 항원-결합 단편은 Fab 단편을 포함하거나 또는 이로 이루어진다.
다른 구현예에서, 억제제는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide), siRNA, 또는 dsRNA를 포함하는 방해하는 핵산 분자일 수 있고, 이는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상을 암호화하는 mRNA의 부위를 특이적으로 표적화한다. 기능성의 방해 핵산 분자, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, siRNA 분자, 또는 dsRNA 분자는 표적 유전자, 바람직하게는 이의 하나 이상의 엑손을 특이적으로 하향조절할 수 있다.
다른 구현예에서, 억제제는 생물학적 제제(biological agent), 소 분자 약물, 단백질, 핵산, 또는 약제학적 제제일 수 있다.
따라서, 유리하게도, 본 발명의 제1 양태에 따른 억제제의 항-C1-C6-VWF 활성은 이것이 이의 자체로서 치료제로서의 유의적인 유용성을 가지며, 혈소판-매개된 응집, 예를 들면, 혈전-관련 상태의 치료, 개선 또는 방지에 사용될 수 있음을 의미한다.
따라서, 본 발명의 제2 양태에서, 치료요법에 사용하기 위한, 제1 양태에 따른 억제제가 제공된다.
본 발명의 제3 양태에서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 치료, 방지 또는 개선시키는데 사용하기 위한, 제1 양태에 따른 억제제가 제공된다.
본 발명의 제4 양태에 따라서, 대상체(subject)에서 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 치료, 방지 또는 개선시키는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 제1 양태에 따른 억제제를 투여하는 단계, 또는 투여한 단계를 포함한다.
혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태는 혈전-관련된 상태; 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP)(또한 후천성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(acquired thrombotic thrombocytopenic purpura; aTTP)으로 지칭됨), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome; ACS), 죽상경화증(atherosclerosis), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 심방 세동(atrial fibrillation; AF), 급성 심근경색증(acute myocardial infarction; AMI), 심혈관 질환(cardiovascular disease; CVD), 혈전증(thrombosis), 불안정한 협심증(unstable angina), 안정한 협심증(stable angina), 협심증(angina pectoris), 색전 형성(embolus formation), 심 부정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 용혈성 요독 증후군(haemolytic uremic syndrome), 용혈성 빈혈(haemolytic anaemia), 급성 신부전(acute renal failure), 혈전용해 합병증(thrombolytic complications), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 혈전색전성 합병증(thromboembolic complications), 재협착(restenosis), 만성 불안정한 협심증(chronic unstable angina), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 동맥 혈전증(arterial thrombosis), 자간전증(pre-eclampsia), 색전증(embolism), 재협착증(restenosis), 패혈증(sepsis), 혈관 염증(vascular inflammation), 사구체신염(glomerulonephritis), 및 코로나바이러스 감염으로 야기된 혈전증 상태(thrombotic condition resulting from a coronavirus infection)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 치료, 방지 또는 개선시키는데 있어서 용도 또는 방법은 고 전단 속도의 상태, 즉, 병리학적 상태 하에서 혈소판 결합을 억제하는 것을 포함한다.
라미나 층(laminar layer)에서 혈류 속도의 구배(속도 프로파일의 기울기)는 혈관 벽에서 최고이다. 이러한 전단 속도는 벽 전단 속도(wall shear rate)로 명명된다. 정상의 생리학적 유동 상태에서, 벽 전단 속도는 정맥에서 약 10 s-1로부터 가장 작은 동맥에서 약 15000 s-1로 증가하는 반면, 40,000 s-1까지의 최대 벽 전단 속도는 중증 죽상경화성 동맥의 경우 기술되었다. 생체 내(in vivo)에서 전단 속도를 측정하는 1가지 가능한 방법이 문헌: Brands et al., 1999, "An integrated system for the non-invasive assessment of vessel wall and hemodynamic properties of large arteries by means of ultrasound"에 추가로 논의되어 있다. 구체적으로, 동맥 실험(arterial laboratory)(ART-lab)으로 지칭되는 시스템은 무선 주파수 초음파 신호(radio frequency ultrasound signal)를 측정하여 동맥의 혈행동태적 특성(haemodynamic property)를 측정한다. 에코 스캐너(echo scanner)로부터 수신된 주파수 신호는 데이타 획득 시스템의 수단에 의해 획득된 다음 하드-디스크(hard-disk)에 저장된다. 혈류 속도의 평가는 주어진 추정 윈도우(estimation window)에서 시간적 및 공간적 평균 주파수(temporal and spatial mean frequency)의 평가를 기반으로 하며, 이는 클러터 필터(clutter filter)에 의해 여과된 무선주파수-샘플(radiofrequency-sample)을 포함함으로써 반사와 산란 사이를 구분한다. 시간적 및 공간적 평균 주파수는 도플러 방정식(Doppler equation)의 수단에 의해 속도와 직접 관련되어 있다. 이러한 속도 프로파일로부터, 벽 전단 속도를 반경과 관련하여 관찰된 공간 속도 분포의 미분(derivative)의 최대값을 기반으로 계산한다.
바람직하게는, 억제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 가장 바람직하게는, 억제제는 도 8로부터의 항체 중 하나, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
본 발명에 따른 억제제(본원에서 "제제(agent)"로서 지칭됨)가 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 치료, 개선 또는 방지하기 위한 단독치료요법(예컨대, 억제제 단독, 보다 바람직하게는 본원에 기술된 항체 중 하나의 사용)에서 사용될 수 있음은 인식될 것이다. 대안적으로, 본 발명에 따른 제제는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 치료, 개선, 또는 방지하기 위한 공지된 치료요법, 예를 들면, 아스피린, 클로피도그렐, 압식시맙, 헤파린, 와파린, 및 직접적인 경우 항공고제(direct oral anticoagulant; DOAC), 예를 들면, 다비가트란(프라닥사), 리바록사반(크사렐토), 아픽사반(엘리퀴스), 에독사반(사바야사), 및 베트릭사반(베빅사(Bevyxxa))에 대한, 보조제(adjunct)로서, 또는 이와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 특히 조성물이 사용되어야 하는 방식에 따라 다수의 상이한 형태를 갖는 조성물 속에 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 조성물은 산제, 정제, 캡슐제, 액체(liquid), 연고제, 크림제, 젤제, 하이드로겔제, 에어로졸제, 스프레이제, 미셀 액제(micellar solution), 경피 패치제(transdermal patch), 리포좀 현탁제의 형태 또는 치료가 요구되는 개인 또는 동물에게 투여될 수 있는 어떠한 다른 적합한 형태일 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 비히클(vehicle)이 이것이 주어진 대상체에 의해 잘 견디어질 수 있음은 인식될 것이다.
본 발명의 제제를 포함하는 의약(medicament)은 다수의 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여가 요구될 수 있고, 이러한 경우 제제는 예를 들면, 정제, 캡슐제 또는 액체의 형태로 경구적으로 섭취될 수 있는 조성물 속에 함유될 수 있다. 본 발명의 제제 및 의약을 포함하는 조성물은 흡입(예컨대, 비강내)에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 또한 국소 용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 크림제 또는 연고제가 피부에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제 및 의약은 또한 서방출(slow_release) 또는 지연된 방출(delayed-release) 장치 내에 포함될 수 있다. 이러한 장치는 예를 들면, 피부 위에 또는 피부 아래에 삽입될 수 있고, 의약은 수주 또는 심지어 수개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 장치는 적어도 치료 부위에 인접하게 위치할 수 있다. 이러한 방치는 본 발명에 따른 제제를 사용한 장기간 치료가 요구되고 일반적으로 빈번한 투여(예컨대, 적어도 매일 주사)를 요구할 수 있는 경우 특히 유리할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 제제 및 의약은 대상체에게 혈류 내로 또는 치료가 요구되는 부위로 직접 투여할 수 있다. 주사는 정맥내(볼루스(bolus) 또는 주입) 또는 피하(볼루스 또는 주입), 또는 피내(볼루스 또는 주입)일 수 있다.
요구되는 억제제(즉, 제제)의 양은 이의 생물학적 활성 및 생체이용능에 의해 결정되며, 이는 궁극적으로 투여 방식, 제제의 생리화학적 특성, 및 이것이 단독치료요법으로서 또는 조합된 치료요법에서 사용될 수 있는지의 여부에 의존함이 인식될 것이다. 투여 빈도는 또한 치료되는 대상체 내에서 제제의 반감기에 의해 영향받을 것이다. 투여될 최적의 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 사용시 특수한 제제, 약제학적 조성물의 강도, 투여 방식, 및 혈전-관련 상태의 진전에 따라 변할 것이다. 치료되는 특수한 대상체에 따른 추가의 인자, 예를 들면, 대상체 연령, 체중, 성별, 식이, 및 투여 시간은 투여량을 조정할 필요성을 야기할 것이다.
일반적으로, 제제에 따라서, 0.01μg/kg의 체중 내지 100mg/kg의 체중의 본 발명에 따른 제제의 1일 용량이 혈전-관련된 상태를 치료, 개선, 또는 방지하는데 사용될 수 있다. 보다 바람직하게는, 제제의 1일 용량은 1μg/kg의 체중 내지 100mg/kg의 체중, 보다 바람직하게는 10μg/kg 내지 10mg/kg의 체중, 및 가장 바람직하게는 대략 100μg/kg 내지 10mg/kg의 체중이다.
제제는 혈전-관련 상태의 발병 전, 동안 또는 후에 투여될 수 있다. 1일 용량은 단독 투여(예컨대, 단독으로 매일 주사)로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 제제는 1일 동안 2회 이상의 투여를 필요로 할 수 있다. 예로서, 제제는 0.07 μg 내지 700 mg(즉, 체중을 70 kg으로 추정하여)의 1일 용량으로 2회(또는 치료되는 혈전-관련 상태의 중증도에 보다 의존하여)로 투여될 수 있다. 치료를 제공받는 환자는 낮에 제1 용량을 섭취한 다음 밤에 제2 용량을 섭취하거나(2회 용량 용법의 경우) 또는 이후 3- 또는 4-시간 간격으로 섭취할 수 있다. 대안적으로, 느린 방출 장치를 사용하여 본 발며엥 따른 제제의 최적 용량을 반복된 용량을 투여할 필요없이 환자에게 제공할 수 있다. 공지된 과정, 예를 들면, 약제 산업에 의해 통상적으로 사용된 것(예컨대, 생체 내 실험, 임상 시험 등)을 사용하여 본 발명에 따른 제제의 특정 제형 및 정밀한 치료 요법(예를 들면, 제제의 1일 용량 및 투여 빈도)을 형성할 수 있다.
본 발명의 제5 양태에서, 제1 양태에 따른 억제제, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 항-혈전성, 즉, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태의 치료학적 개선, 방지 또는 치료에 사용된 약제학적 제형이다.
본 발명은 또한 제6 양태에서, 제1 양태에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 이러한 공정은 치료학적 유효량의 제1 양태에서 정의된 바와 같은 억제제를 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하는 단계를 포함한다.
억제제는 제1 양태와 관련하여 정의된 바와 같을 수 있다. 바람직하게는, 억제제는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 가장 바람직하게는, 억제제는 도 8로부터의 항체 중 하나, 또는 이의 항원-결합 단편이다.
"대상체"는 척추동물, 포유동물, 또는 애완 동물일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 의약은 어떠한 포유동물, 예를 들면, 가축(예컨대, 말), 반려동물(pet)을 치료하는데 사용될 수 있거나, 또는 다른 수의학적 적용에서 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는, 대상체는 사람이다.
억제제의 "치료학적 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우, 혈전-관련된 상태를 치료하거나, 또는 목적한 효과를 생산하는데 요구되는 제제의 양인 임의의 양이다.
예를 들면, 사용된 억제제의 치료학적 유효량은 약 0.1 ng/kg 내지 약 100 mg/kg, 및 바람직하게는 약 1 ng/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 억제제의 양이 약 10 ng/kg 내지 약 10 mg/kg, 및 가장 바람직하게는 약 50 ng/kg 내지 약 5 mg/kg의 양인 것이 바람직하다.
본원에 지칭된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 약제학적 조성물을 제형화하는데 유용할 당해 분야의 기술자에게 공지된 임의의 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 조합이다.
일 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 비히클은 고체일 수 있고, 조성물은 산제 또는 정제의 형태일 수 있다. 고체의 약제학적으로 허용되는 비히클은 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제(suspending agent), 염료, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 불활성 결합제, 감미제, 방부제, 염료, 코팅, 또는 정제-붕해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 비히클은 또한 캡슐화 물질(encapsulating material)일 수 있다. 산제에서, 비히클은 본 발명에 따라 미분된 활성 제제와의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 제제는 적합한 비율로 필수적인 압착 특성을 갖는 비히클과 혼합되어 목적한 형태 및 크기로 압착될 수 있다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 제제를 함유한다. 적합한 고체 비히클은 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저 용융 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 다른 구현예에서, 약제학적 비히클은 겔일 수 있고 조성물은 크림제 등의 형태일 수 있다.
그러나, 약제학적 비히클은 액체일 수 있고, 약제학적 조성물은 액제의 형태이다. 액체 비히클은 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서르제 및 압착된 조성물을 제조하는데 사용된다. 본 발명에 따른 활성 제제는 약제학적으로 허용되는 비히클, 예를 들면, 물, 유기 용매, 이들 둘 다의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방 속에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 비히클은 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용의 액체 비히클의 적합한 예는 물(상기와 같은 첨가제, 예컨대, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액), 알코올(예를 들면, 1가 알코올 및 다가 알코올, 예컨대, 글리콜) 및 이의 유도체, 및 오일(예컨대, 분힉화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 비히클은 오일성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 멸균 액체 비히클은 비경구 투여용의 멸균 액체 형 조성물에서 유용하다. 가압된 조성물용의 액체 비히클은 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 액제 또는 현탁제인, 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 수막내, 경막내, 복강내, 정맥내 및 특히 피하 주사에 의해 사용될 수 있다. 제제는 투여시 멸균수, 염수, 또는 다른 적절한 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 용해 또는 현탁시킬 수 있는 멸균 고체 조성물로서 제조될 수 있다.
본 발명의 제제 및 조성물은 다른 용질 또는 현탁화제(예를 들면, 용액이 등장성이되도록 하기에 충분한 염수 또는 글루코스), 담즙 염, 아카시아, 젤라틴, 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트 80(소르비톨의 올레에이트 에스테르 및 에틸렌 옥사이드로 공중합된 이의 무수물) 등을 함유하는 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로 경구 투여될 수 있다. 본 발명에 따라 사용된 제제는 또한 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형, 예를 들면, 필제(pill), 캡슐제, 과립제, 정제, 및 산제, 및 액체형, 예를 들면, 액제, 시럽제, 엘릭서르제, 및 현탁제를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 액제, 유제, 및 현탁제를 포함한다.
본 발명은 또한 제1 양태의 항체, 또는 항원-결합 단편을 생산하는 방법, 또는 이렇게 생산된 항체, 또는 항원-결합 단편으로 확장된다.
제7 양태에서, (i) 폰 빌레프란트 인자(Von Willebrand Factor; VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상으로 숙주 유기체(host organism)를 면역화시키는 단계; 및
(ii) 숙주로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 수집하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
숙주는 포유동물일 수 있고, 사람, 토끼, 마우스, 또는 닭일 수 있다. 바람직하게는, 숙주는 토끼이다. 보다 바람직하게는, 숙주는 뉴질랜드 백색(New Zealand White; NZW) 토끼이다.
방법은 숙주를 사람 C1-C6-Fc 융합 단백질을 사용하여 면역화시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 방법은 숙주를 VWF의 C5 도메인을 사용하여 면역화시키는 단계를 포함한다.
방법은 숙주는 적어도 50μg, 75μg, 또는 100μg의 면역원으로 면역화시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 방법은 숙주를 적어도 25μg, 35μg 또는 50μg의 면역원의 제1 부스트(boost)로 면역화시키는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 제1 부스트는 제1 투여 후 적어도 20, 30 또는 40일 째에 투여된다. 심지어 보다 바람직하게는, 방법은 숙주를 적어도 25μg, 35μg 또는 50μg의 면역원의 제2 부스트로 후속적으로 면역화시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 방법은 숙주 동물을 방혈(bleeding)시키는 단계, 및 이후에 바람직하게는 혈액, 가장 바람직하게는 혈액 혈청으로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 수집하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 방법은 제1 면역화 후 적어도 30, 40 또는 50일 째에 숙주 동물을 방혈시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 혈액 혈청은 공유결합으로 결합된 펩타이드-지지체를 지닌 눙력 컬럼(gravity column)을 통과시킨다. 세척 후, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 바람직하게는 완충제 속에서 용출시키며, 완충제는 바람직하게는 산성 완충제이고, 용액을 이후에 중화시킬 수 있다. 방법은 적합한 완충제(예컨대, PBS)에 대한 투석 및, 임의로, 동결건조를 추가로 포함할 수 있다.
제8 양태에서, 폰 빌레브란트 인자(VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 파아지 라이브러리를 사용하여 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 제공된다.
바람직하게는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 VWF의 C5 도메인에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 파아지 라이브러리를 사용하여 선택하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다. 파아지 라이브러리는 숙련가에게 공지되어 있고 실시예에 상세히 기술되어 있다.
본 발명의 제9 양태에서, 제1 양태에 정의된 바와 같은 항체, 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열이 제공된다.
본 발명의 제10 양태에서, 제9 양태에 따른 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 카세트가 제공된다.
본 발명의 항체, 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열은 바람직하게는 재조합 벡터(recombinant vector), 예를 들면, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편의 생산이 가능하도록 하는 목적한 숙주 세포 내로 전달하기 위한 재조합 벡터 내에 보유된다.
따라서, 본 발명의 제11 양태에서, 제10 양태에 따른 발현 카세트를 포함하는 재조합 벡터가 제공된다.
항체, 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 벡터는 예를 들면, 플라스미드, 코스미드(cosmid) 또는 파아지일 수 있고/있거나 바이러스 벡터일 수 있다. 이러한 재조합 벡터는 세포를 뉴클레오타이드 서열로 형질전환시키기 위한 본 발명의 전달 시스템에서 매우 유용하다. 뉴클레오타이드 서열은 바람직하게는 DNA 서열일 수 있고, 이는 항체, 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 이러한 DNA 서열이다.
항체, 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 재조합 벡터는 또한 다른 기능성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 이는 다양한 다른 기능성 성분, 예를 들면, 벡터를 숙주 세포 내에 도입시 전이유전자 발현을 개시하기에 적합한 프로모터를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 벡터는 바람직하게는 숙주 세포의 핵 내에서 자동적으로 복제할 수 있다. 이러한 경우에, DNA 복제를 유도하거나 조절하는 성분은 재조합 벡터 내에서 요구될 수 있다. 대안적으로, 재조합 벡터는 이것이 숙주 세포의 게놈 내로 통합되도록 설계될 수 있다. 이러한 경우에, 표적화된 통합(예컨대, 동종 재조합에 의해)을 선호하는 DNA 서열이 구성된다. 적합한 프로모터는 SV40 프로모터, CMV, EF1a, PGK, 바이러스성 긴 말단 반복체(viral long terminal repeat), 뿐만 아니라 유도성 프로모터, 예를 들면, 예로서, 테트라사이클린 유도 시스템을 포함할 수 있다. 카세트 또는 벡터는 또한 터미네이트, 예를 들면, 베타 글로빈, SV40 폴리아데닐화 서열 또는 합성 폴리아데닐화 서열을 포함할 수 있다. 재조합 벡터는 또한 프로모터 또는 조절인자 또는 인핸서(enhancer)를 포함함으로써 필요한 경우 핵산의 발현을 제어할 수 있다.
벡터는 또한 클로닝 공정에서 선택가능한 마커로서 사용될 수 있는, 즉, 형질감염되거나 형질전환된 세포의 선택을 가능하게 하고, 이종 DNA를 포함하는 벡터를 지닌 세포의 선택을 가능하게 하는 유전자를 암호화하는 DNA를 포함할 수 있다. 예를 들면, 암피실린, 네오마이신, 푸로마이신 또는 클로람페니콜 내성이 고안된다. 대안적으로, 선택가능한 마커 유전자는 전이유전자를 함유하는 벡터와 동시에 사용될 상이한 벡터 내에 존재할 수 있다. 카세트 또는 벡터는 또한 뉴클레오타이드 서열의 발현을 조절로, 또는 숙주 세포의 특정 부분으로 발현된 폴리펩타이드를 표적화하기 위해 포함된 DNA를 포함할 수 있다.
정제된 벡터는 숙주 세포 내로 적합한 수단, 예컨대, 직접적인 세포내이입 섭취(endocytotic uptake)에 의해 숙주 세포내로 직접 삽입될 수 있다. 벡터는 숙주 세포(예컨대, 진핵 세포 또는 원핵 세포) 내로 형질감염, 감염, 전기천공, 미세주사, 세포 융합, 원형질체 융합, 인산칼슘, 양이온성 지질-기반 지질감염, 중합체 또는 덴드리머-기반 방법(dendrimer-based method) 또는 발리스틱 밤바르먼트(ballistic bombardment)에 의해 도입될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 벡터는 입자 총(particle gun)을 사용하여 숙주 세포 내로 집접 도입될 수 있다.
대안적으로, 전달 시스템은 이것이 벡터 내에 도입되지 않고 폴리뉴클레오타이드를 숙주 세포로 제공할 수 있다. 예를 들면, 핵산 분자는 리포좀 또는 바이러스 입자 내에 포함될 수 있다. 대안적으로, "네이크드(naked)" 폴리뉴클레오타이드는 적합한 수단, 예컨대, 직접적인 세포내이입 섭취에 의해 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다.
본 발명의 제12 양태에서, 제9 양태에 따른 폴리뉴클레오타이드 서열, 제10 양태에 따른 발현 카세트, 또는 제11 양태에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
숙주 세포는 진핵 또는 원핵 숙주 세포일 수 있다. 바람직하게는, 숙주 세포는 진핵 숙주 세포이다. 보다 바람직하게는, 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포, 예를 들면, NS0 뮤린 골수종 세포(murine myeloma cell), PER.C6® 사람 세포, 사람 배아 신장 293 세포(Human embryonic kidney 293 cell) 또는 차이니즈 햄스터난소(Chinese hamster ovary; CHO) 세포이다. 가장 바람직하게는, 숙주 세포는 CHO 세포이다.
제13 양태에서, 제1 양태에 따른 항체, 또는 항원-결합 단편의 제조 방법이 제공되고, 상기 방법은:
a) 숙주 세포 내로 제11 양태의 벡터를 도입시키는 단계; 및
b) 숙주 세포를 제1 양태에 따른 항체, 또는 항원-결합 단편의 생산을 야기하는 조건 하에서 배양하는 단계를 포함한다.
단계 a)의 숙주 세포는 진핵 또는 원핵 숙주 세포일 수 있다. 바람직하게는, 숙주 세포는 진핵 숙주 세포이다. 보다 바람직하게는, 숙주 세포는 포유동물 숙주 세포, 예를 들면, NS0 뮤린 골수종 세포, PER.C6® 사람 세포, 사람 배아 신장 293 세포 또는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포이다. 가장 바람직하게는, 숙주 세포는 CHO 세포이다.
방법은 (c) 세포 배양 배지를 수거, 원심분리 및/또는 여과하여 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 세포 배양 상층액을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
방법은 (d) 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 세포 배양 상층액으로부터 분리 및 정제하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 정제는 적어도 하나의 크로마토그래피 단계에 의해 수행된다.
적합한 크로마토그래피 단계는 친화성 크로마토그래피 및/또는 이온 교환 크로마토그래피를 포함한다. 바람직하게는, 친화성 크로마토그래피는 단백질 a 크로마토그래피이다. 이온 교환 크로마토그래피는 음이온 교환 크로마토그래피 및/또는 양이온 교환 크로마토그래피일 수 있다.
바람직하게는, 단계 (d)는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을:
i) 단백질 A 크로마토그래피;
ii) 음이온 교환 크로마토그래피; 및/또는
iii) 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 세포 배양 상층액으로부터 분리 및 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
방법은 (e) 단계 (d)로부터 생성된 정제된 항체 또는 이의 항원 결합을 여과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (e)는 바이러스 여과를 포함한다. 따라서, 바람직하게는 단계 (d)로부터 생성된 정제된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 바이러스 여과 막을 사용하여 여과된다. 적합한 막은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 수 있다.
본원에 논의된 바와 같이, VWF 발현은 혈소판-매개된 응집, 예를 들면, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 심근 경색, 후천성 혈소판 감소성 자반증 및 심방 세동에 의해 유발된 다수의 상태에서 증가된다. 따라서, 본 발명의 항체가 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상에 결합할 수 있음을 고려할 때, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 VWF의 존재를 검출하고, 이의 농도를 측정함으로써 강력한 진단 도구(robust diagnostic tool)로서 사용될 수 있다.
따라서, 제14 양태에서, 진단 또는 예후에 사용하기 위한, 제1 양태에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
본 발명의 제15 양태에 따라서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태의 진단 또는 예후에 사용하기 위한, 제1 양태에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 제공된다.
제16 양태에 따라서, 대상체에서 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 진단 또는 예후하는 방법이 제공되고, 이러한 방법은 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플에서 VWF를 제1 양태에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 검출하는 단계를 포함한다.
혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태는 혈전-관련된 상태; 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)(또한 후천성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(aTTP)으로 지칭됨), 급성 관상동맥 증후군(ACS), 죽상경화증, 허혈성 뇌졸중, 심방 세동(AF), 급성 심근경색증(AMI), 심혈관 질환(CVD), 혈전증, 불안정한 협심증, 안정한 협심증, 협심증, 색전 형성, 심 부정맥 혈전증, 용혈성 요독 증후군, 용혈성 빈혈, 급성 신부전, 혈전용해 합병증, 파종성 혈관내 응고, 관상 동맥 심장 질환, 혈전색전성 합병증, 재협착, 만성 불안정한 협심증, 말초 혈관 질환, 동맥 혈전증, 자간전증, 색전증, 재협착증, 패혈증, 혈관 염증, 사구체신염, 및 코로나바이러스 감염(예컨대, COVID-19)으로 야기된 혈전증 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
방법은 시험관 내(in vitro) 또는 생체 외(ex vivo) 방법일 수 있다. 바람직하게는, 방법은 시험관 내 방법이다.
용도 또는 방법은 대상체에서 VWF의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있고, 바람직하게는 여기서 건강한 대조군 집단으로부터의 참고 농도와 비교하여 생물학적 샘플에서 VWF의 농도의 증가는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태 또는 불량한 예후의 지표이다.
일 구현예에서, 건강한 대조군 집단으로부터의 참고와 비교하는 경우 VWF의 1배 증가는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태 또는 불량한 예후의 지표이다. 일 구현예에서, 건강한 대조군 집단으로부터의 참고와 비교하는 경우 VWF의 2배, 3배, 4배 또는 5배 증가는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태 또는 불량한 예후의 지표이다.
일 구현예에서, 건강한 대조군 집단으로부터의 참고와 비교하는 경우 VWF의 10배, 50배 또는 100배 증가는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태 또는 불량한 예후의 지표이다.
본 발명의 제17 양태에 따라서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 앓는 대상체를 진단하기 위한, 또는 대상체의 상태의 예후를 제공하기 위한 키트(kit)가 제공되고, 상기 키트는 시험 대상체로부터의 샘플에서 VWF를 검출하기 위한 제1 양태에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
키트는 대상체로부터의 생물학적 샘플을 사용하기 위한 설명서 및/또는 이를 수득하기 위한 수용기(receptacle)를 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태는 상기 정의된 바와 같다.
예후는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태로 진단된 대상체에서 치료학적 결과를 측정하는 단계에 관한 것일 수 있다. 예후는 대상체에서 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태의 진행 또는 증진 속도 및/또는 기간, 생존 가능성, 및/또는 다양한 치료 요법의 효능을 예측하는 것에 관한 것일 수 있다. 따라서, 불량한 예후는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태의 진행, 낮은 생존 가능성 및 치료 요법의 감소된 효능의 지표일 수 있다. 선호되는 예후는 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태의 해결, 높은 생존 가능성 및 치료 요법의 증가된 효능의 지표일 수 있다.
바람직하게는, 샘플은 생물학적 샘플을 포함한다. 샘플은 이로부터 단백질이 수득가능한 대상체로부터 수득가능한 어떠한 물질일 수 있다.
생물학적 샘플은 조직 또는 생물학적 유액일 수 있다. 생물학적 샘플은 이로부터 혈액 혈장, 내피 세포, 거대핵세포, 및 혈소판이 수득가능한 대상체로부터 수득간으한 임의의 물질일 수 있다. 더욱이, 샘플은 혈액, 혈장, 혈청, 척수액, 뇨, 땀, 타액, 눈물, 유방 흡인물, 우유, 전립선 액, 정액, 질액, 대변, 자궁경부 스크래핑(cervical scraping), 세포(cyte), 양수액(amniotic fluid), 안내 유액(intraocular fluid), 점액, 호흡시 습윤, 동물 조직, 세포 분해물, 종양 조직, 모발, 피부, 볼 스크래핑(buccal scraping), 림프(lymph), 간질액(interstitial fluid), 손톱, 골수, 연골(cartilage), 프리온(prion), 골분(bone powder), 귀 왁스(ear wax), 림프, 육아종(granuloma), 암 생검 또는 이의 조합일 수 있다.
샘플은 액체 흡인물일 수 있다. 예를 들면, 샘플은 기관지 폐포 세척액(bronchial alveolar lavage; BAL), 복수액(ascites), 흉막 세척액(pleural lavage), 또는 심막 세척액(pericardial lavage)일 수 있다.
샘플은 혈액, 뇨, 조직 등을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플을 포함한다. 혈액은 정맥 또는 동맥 혈액일 수 있다. 혈액 샘플은 즉시 검정될 수 있다. 대안적으로, 혈액 샘플은 저온, 예를 들면, 냉장고 속에 저장될 수 있거나 또는 심지어 방법이 수행되기 전에 동결시킬 수 있다. 대안적으로, 혈액 샘플은 방법이 수행되기 전에, 실온, 예를 들면, 18 내지 22 섭씨 도에서 저장될 수 있다. 혈액 샘플은 혈액 혈청을 포함할 수 있다. 혈액 샘플은 혈액 혈장을 포함할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 검출은 전혈 속에서 수행될 수 있고 가장 바람직하게는 혈액 샘플은 말초 혈액이다.
혈액은 제1 양태의 사용이 수행되기 전에 추가로 가공시킬 수 있다. 예를 들면, 항응고제, 예를 들면, 시트레이트(예를 들면, 시트르산나트륨), 히루딘, 헤파린, PPACK, 또는 불화나트륨을 가할 수 있다. 따라서, 샘플 수집 용기는 항응고제를 함유함으로써 혈액 샘플을 응고로부터 방지할 수 있다.
바람직하게는, 샘플은 혈액 혈장, 내피 세포, 거대핵세포, 및/또는 혈소판을 포함할 수 있다.
본 발명이 임의의 핵산 또는 펩타이드 또는 이의 변이체, 유도체 또는 유사체로 확장되며, 이는 이의 변이체 또는 단편을 포함하여, 실질적으로 본원에 지칭된 서열 중 어느 것의 아미노산 또는 핵산 서열을 포함ㅎ는 것이 인식될 것이다. 용어 "실질적으로 아미노산/뉴클레오타이드/펩타이드 서열", "변이체" 및 "단편"은 본원에 지칭된 서열 중 어느 하나의 아미노산/뉴클레오타이드/펩타이드 서열과 적어도 40% 서열 동일성, 예를 들면, 서열 번호: 1 내지 194 등으로서 확인된 서열과 40% 동일성을 갖는 서열일 수 있다.
지칭된 서열 중 어느 것에 대해 65% 초과인 서열 동일성, 보다 바람직하게는 70% 초과, 심지어 보다 바람직하게는 75% 초과, 및 여전히 보다 바람직하게는 80% 초과의 서열 동일성을 지닌 아미노산/폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 서열이 또한 고안된다. 바람직하게는, 아미노산/폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 서열은 지칭된 서열 중 어느 것과 적어도 85% 동일성, 보다 바람직하게는 적어도 90% 동일성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 92% 동일성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 95% 동일성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 97% 동일성, 심지어 보다 바람직하게는 적어도 98% 동일성 및, 가장 바람직하게는 적어도 99% 동일성을 갖는다.
숙련가는 2개의 아미노산/폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 서열 사이의 동일성 퍼센트를 계산하는 방법을 인식할 것이다. 2개의 아미노산/폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 서열 사이의 동일성 퍼센트를 계산하기 위하여, 2개의 서열의 정령을 먼저 제조한 다음, 서열 동일성 값을 계산하여야 한다. 2개의 서열에 대한 동일성 퍼센트는 (i) 서열을 정렬시키는데 사용된 방법, 예를 들면, ClustalW, BLAST, FASTA, 스미쓰-워터만(Smith-Waterman)(상이한 프로그램에 삽입됨), 또는 3D 비교로부터의 구조적 정렬; 및 (ii) 정렬 방법, 예를 들면, 국소 대 전체 정렬에 의해 사용된 매개변수, 사용된 쌍-점수 매트릭스(pair-score matrix)(예컨대, BLOSUM62, PAM250, Gonnet 등), 및 갭-패널티(gap-penalty), 예컨대, 기능성 형태 및 상수에 따라 상이한 값을 취할 수 있다.
정렬한 후, 2개의 서열 사이의 동일성 퍼센트를 계산하는 많은 상이한 방법이 존재한다. 예를 들면, 하나는 동일성의 수(number of idneity)를 (i) 가장 짧 은 서열의 길이; (ii) 정렬의 길이; (iii) 서열의 평균 길이; (iv) 비-갭 위치의 수; 또는 (v) 오버행(overhang)을 제외한 등가 위치의 수로 나눌 수 있다. 더욱이, 동일성 퍼센트는 또한 강력하게 길이 의존성임이 인식될 것이다. 따라서, 서열의 쌍이 짧을 수록, 우연히 발생하는 것으로 예측할 수 있는 서열 동일성이 더 크다.
따라서, 단백질 또는 DNA 서열의 정밀학 정령은 복잡한 공정임이 인식될 것이다. 인기있는 다중 정렬 프로그램 ClustalW(Thompson et al., 1994, Nucleic Acids Research, 22, 4673-4680; Thompson et al., 1997, Nucleic Acids Research, 24, 4876-4882)이 본 발명에 따라서 단백질 또는 DNA의 다중 정렬을 생성하는 바람직한 방법이다. ClustalW에 대한 적합한 매개변수는 다음과 같을 수 있다: DNA 정렬의 경우: 갭 오픈 패널티(Gap Open Penalty) = 15.0, 갭 연장 패널티(Gap Extension Penalty) = 6.66, 및 매트릭스(Matrix) = 동일성. 단백질 정렬의 경우: 갭 오픈 패널티 = 10.0, 갭 연장 패널티 = 0.2, 및 매트릭스 = 고넷(Gonnet). DNA 및 단백질 정렬의 경우: ENDGAP = -1, 및 GAPDIST = 4. 당해 분야의 숙련가는 최적의 서열 정렬을 위해 이러한 및 다른 매개변수를 변화시키는 것이 필수적일 수 있음을 인식할 것이다.
바람직하게는, 이후에, 2개의 아미노산/폴리뉴클레오타이드/폴리펩타이드 서열 사이의 동일성 퍼센트의 계산은 (N/T)*100과 같은 이러한 정렬로부터 계산할 수 있고, 여기서 N은 서열이 동일한 잔기를 공유하는 위치의 수이고, T는 갭을 포함하고 오버행을 포함하거나 배제하고 비교한 위치의 총 수이다. 바람직하게는, 오버행은 계산에 포함된다. 따라서, 2개의 서열 사이의 동일성 퍼센트를 계산하기 위한 가장 바람직한 방법은 (i) 예를 들면, 상기 제시된 바와 같이, 적합한 매개변수의 세트를 사용하는 ClustalW 프로그램을 사용하여 서열 정렬을 제조하는 단계; 및 (ii) N 및 T의 값을 다음의 식에 삽입시키는 단계를 포함한다: - 서열 동일성 = (N/T)*100.
유사한 서열을 확인하기 위한 대안적인 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들면, 실질적으로 유사한 뉴클레오타이드 서열은 스트링전트 조건(stringent condition) 하에서 DNA 서열 또는 이의 상보체에 하이브리드화하는 서열에 의해 암호화될 것이다. 스트링전트 조건은, 본 발명자에 의해 뉴클레오타이드가 필터-결합된 DNA 또는 RNA에 3x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC) 속에서 대략 45℃에서 하이브리드화시킨 후 0.2x SSC/0.1% SDS 속에서 대략 20 내지 65℃에서 세척함을 의미한다. 대안적으로, 실질적으로 유사한 폴리펩타이드는 예를 들면, 아미노산 서열인 서열 번호: 1 내지 194에 나타낸 서열로부터 적어도 1개, 그러나 5, 10, 20, 50 또는 100개 아미노산 미만으로 상이할 수 있다.
유전 코드(genetic code)의 축퇴성으로 인하여, 본원에 기술된 어떠한 핵산 서열도 실질적으로 이에 의해 암호화된 단백질의 서열에 영향을 미치지 않고 변이되거나 변화됨으로써, 이의 기능적 변이체를 제공할 수 있음이 명확하다. 적합한 뉴클레오타이드 변이체는 서열 내에서 동일한 아미노산을 암호화하는 상이한 클론을 서열로 치환시킴에 의해 변경된 서열을 가짐으로서, 사일런트(밀접한(synonymous)) 변화를 생산하는 것이다. 다른 적합한 변이체는 동종의 뉴클레오타이드 서열을 가지지만 아미노산을 암호화하는 상이한 코돈을 이것이 치환하는 아미노산에 대해 유사한 생리학적 특성을 지닌 측쇄로 치환함에 의해 변경시켜, 보존적 변화를 생산하는, 서열의 모두, 또는 이의 일부를 포함하는 것이다. 예를 들면, 작은 비-극성의, 소수성 아미노산은 글리신, 알라닌, 루이신, 이소루이신, 발린, 프롤린, 및 메티오닌을 포함한다. 큰 비-극성의, 소수성 아미노산은 페닐알라닌, 트립토판 및 타이로신을 포함한다. 극성의 중성 아미노산은 세린, 트레오닌, 시스테인, 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 양으로 하전된(염기성) 아미노산은 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 음으로 하전된(산성) 아미노산은 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 따라서, 어느 아미노산이 유사한 생리학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환될 수 있는지를 인식할 것이고, 숙련가는 이러한 아미노산을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 알 것이다.
본원(임의의 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 기술된 특징 모두, 및/또는 이렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 이러한 특징 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 경우의 조합을 제외하고는, 어떠한 조합으로도 상기 양태 중 어느 것과 조합될 수 있다.
본 발명의 보다 우수한 이해를 위해, 및 이의 구현예를 유효하도록 수행하는 방법을 나타내기 위해, 예로서, 첨부되는 도면에 대해 참고가 이제 이루어질 것이고, 여기서:
도 1은 프로펩타이드(propeptide) 및 성숙한 VWF 영역을 나타내는 VWF 펩타이드 구조의 개략도를 제공한다. 혈소판 결합은 주로 A1 및 A3 도메인을 통해 이루어지고, 이는 현재의 치료요법, 예를 들면, 카플라시주맙에 의해 표적화된다. 본 발명의 억제제는 C1 내지 C6 도메인 중 하나 이상을 표적화한다.
도 2는 혈소판이 사람 천연의 VWF 및 C1-C6-Fc 재조합적으로 생산된 단백질을 향해 양호한 반응성을 나타내었음을 설명하는, 재조합 VWF 단백질을 향해, 사람 C1-C6-Fc 단백질로 면역화시킨 NZW-1 토끼로부터의 혈장의 ELISA-기반 반응성 스크리닝을 나타낸다.
도 3a 내지 3h는 천연의 VWF 단백질 및 재조합 C1 내지 C6 단백질에 대한 8개의 유일한 항-VWF 항체의 ELISA 결합을 나타내며, C1 내지 C6 도메인 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 다수의 항체를 입증한다.
도 4는 사람 천연의 VWF에 대해 5개의 선택된 항-VWF 모노클로날 항체의 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR) 친화성 측정을 나타낸다.
도 5는 고 전단 속도(10,000s-1)에서 혈소판 유동 검정의 결과를 나타내며, 병리학적 상태 하에서 혈소판 응집을 감소시키는 항체의 능력을 입증한다.
도 6a 내지 6c는 4-H3, 1-A2 및 1-G5 항체에 대해 정상(1500s-1) 및 높은 (5000s-1) 전단 속도 하에서 전혈 유동 검정의 결과를 나타내며, VWF의 정상적인 지혈 기능을 유지하면서, 병리학적 상태 하에서 혈소판 포획을 억제하는 이의 능력을 입증한다.
도 7a 내지 7e는 C1-C6-Fc에 대한 5개의 모노클로날 항체(Fc 장애가 있는 L234A L235A-P329G 널-효과기 골격(null-effector backbone), 및 Fab 단편 항체)의 ELISA-기반 반응성 스크리닝을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 항-VWF 항체의 제8 구현예의 다양한 서열을 나타내는 표이다. FR = 골격 영역; CDR = 상보성 결정 영역; VH = 가변 중쇄 서열; VL = 가변 경쇄 서열; HC = 불변 중쇄 서열; LC = 불변 경쇄 서열.
도 9는 사람 VWF 개개 C-도메인에 대한 5개의 선택된 모노클로날 항체의 SPR 친화성 측정을 나타내는 표이다. 5개의 토끼-유래된 모노클로날 항체를 친화성 측정(KD) 뿐만 아니라 개개 사람 VWF C-도메인에 대한 결합에 대한 온-속도(on-rate; Ka) 및 오프-속도 측정(off-rate determination; kd)을 위해 선택하였다. 모든 5개의 모노클로날 항체는 서브(sub)-nM 친화성으로 C5 도메인에 대한 결합을 나타내었다. 보다 약한 결합이 또한 C4(3-H9) 및 C3(1-D5)에 대해 관찰되었다.
도 10은 사람화된 mAb 서열을 나타내는 표이다.
도 11은 사람화된 모노클로날 항체의 사람 전체 길이 VWF에 대한 SPR 친화성 측정을 나타내는 표이다. 모든 사람화된 모노클로날 항체를 친화성 측정(KD) 뿐만 아니라 사람 전체 길이 VWF에 대한 결합에 대해 온-속도(Ka) 및 오프-속도 측정(kd)을 위해 선택하였다. 모든 클론은 긴 오프-속도 및 서브 nM 친화성을 나타내었다.
도 12는 정상 및 고 전단 속도 하에 전혈 유동 검정에서 선택된 사람화된 항-VWF 항체의 결과를 나타낸다. 사람화된 항체는 고 전단 속도(5000s-1) 하에서 혈소판 포획을 전혈 유동 검정에서 정상의 전단 속도 상태(1500s-1) 보다 더 큰 정도까지 억제하며, 이는 이러한 항체가 이의 정상의 지혈 기능을 유지하면서, VWF의 부혈전 기능(prothrombotic function)을 차단할 수 있음을 나타낸다.
도 1은 프로펩타이드(propeptide) 및 성숙한 VWF 영역을 나타내는 VWF 펩타이드 구조의 개략도를 제공한다. 혈소판 결합은 주로 A1 및 A3 도메인을 통해 이루어지고, 이는 현재의 치료요법, 예를 들면, 카플라시주맙에 의해 표적화된다. 본 발명의 억제제는 C1 내지 C6 도메인 중 하나 이상을 표적화한다.
도 2는 혈소판이 사람 천연의 VWF 및 C1-C6-Fc 재조합적으로 생산된 단백질을 향해 양호한 반응성을 나타내었음을 설명하는, 재조합 VWF 단백질을 향해, 사람 C1-C6-Fc 단백질로 면역화시킨 NZW-1 토끼로부터의 혈장의 ELISA-기반 반응성 스크리닝을 나타낸다.
도 3a 내지 3h는 천연의 VWF 단백질 및 재조합 C1 내지 C6 단백질에 대한 8개의 유일한 항-VWF 항체의 ELISA 결합을 나타내며, C1 내지 C6 도메인 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 다수의 항체를 입증한다.
도 4는 사람 천연의 VWF에 대해 5개의 선택된 항-VWF 모노클로날 항체의 표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR) 친화성 측정을 나타낸다.
도 5는 고 전단 속도(10,000s-1)에서 혈소판 유동 검정의 결과를 나타내며, 병리학적 상태 하에서 혈소판 응집을 감소시키는 항체의 능력을 입증한다.
도 6a 내지 6c는 4-H3, 1-A2 및 1-G5 항체에 대해 정상(1500s-1) 및 높은 (5000s-1) 전단 속도 하에서 전혈 유동 검정의 결과를 나타내며, VWF의 정상적인 지혈 기능을 유지하면서, 병리학적 상태 하에서 혈소판 포획을 억제하는 이의 능력을 입증한다.
도 7a 내지 7e는 C1-C6-Fc에 대한 5개의 모노클로날 항체(Fc 장애가 있는 L234A L235A-P329G 널-효과기 골격(null-effector backbone), 및 Fab 단편 항체)의 ELISA-기반 반응성 스크리닝을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 항-VWF 항체의 제8 구현예의 다양한 서열을 나타내는 표이다. FR = 골격 영역; CDR = 상보성 결정 영역; VH = 가변 중쇄 서열; VL = 가변 경쇄 서열; HC = 불변 중쇄 서열; LC = 불변 경쇄 서열.
도 9는 사람 VWF 개개 C-도메인에 대한 5개의 선택된 모노클로날 항체의 SPR 친화성 측정을 나타내는 표이다. 5개의 토끼-유래된 모노클로날 항체를 친화성 측정(KD) 뿐만 아니라 개개 사람 VWF C-도메인에 대한 결합에 대한 온-속도(on-rate; Ka) 및 오프-속도 측정(off-rate determination; kd)을 위해 선택하였다. 모든 5개의 모노클로날 항체는 서브(sub)-nM 친화성으로 C5 도메인에 대한 결합을 나타내었다. 보다 약한 결합이 또한 C4(3-H9) 및 C3(1-D5)에 대해 관찰되었다.
도 10은 사람화된 mAb 서열을 나타내는 표이다.
도 11은 사람화된 모노클로날 항체의 사람 전체 길이 VWF에 대한 SPR 친화성 측정을 나타내는 표이다. 모든 사람화된 모노클로날 항체를 친화성 측정(KD) 뿐만 아니라 사람 전체 길이 VWF에 대한 결합에 대해 온-속도(Ka) 및 오프-속도 측정(kd)을 위해 선택하였다. 모든 클론은 긴 오프-속도 및 서브 nM 친화성을 나타내었다.
도 12는 정상 및 고 전단 속도 하에 전혈 유동 검정에서 선택된 사람화된 항-VWF 항체의 결과를 나타낸다. 사람화된 항체는 고 전단 속도(5000s-1) 하에서 혈소판 포획을 전혈 유동 검정에서 정상의 전단 속도 상태(1500s-1) 보다 더 큰 정도까지 억제하며, 이는 이러한 항체가 이의 정상의 지혈 기능을 유지하면서, VWF의 부혈전 기능(prothrombotic function)을 차단할 수 있음을 나타낸다.
실시예
VWF의 축적은 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 다수의 상태, 예를 들면, 다양한 심혈관 질환 및 혈전-관련된 상태에 대한 증가된 위험과 관련되었다. 그러나, 현재 치료요법은 VWF에 대해 필수적인 A1 도메인을 표적화하여, 지혈에 요구된 혈소판 결합을 억제함으로써 환자에서 증가된 방혈 위험을 초래한다. 따라서, 본 발명자는 VWF의 앞서 표적화되지 않은 영역, 즉, C1 내지 C6 도메인을 억제하기 위해 설정하였다. 본 발명자는 C1 내지 C6 영역(즉, 도 1에 나타낸 바와 같은 C1 내지 C6 도메인 중 하나 이상)에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 개발하여, 다수의 혈전-관련된 상태에 대해 증진된 치료를 제공하였다. 하기 논의된 바와 같이, 목적한 효과(즉, 이러한 항체가 기능적으로 활성임을 나타내는, 고 전단 속도 하에서 혈소판을 억제할 수 있는)를 나타내므로 치료요법 및 진단에 사용될 수 있는 수개의 신규한 C5-표적화 항체(및 또한 사람화된 항체)를 생산하였다.
실시예 1 - 항-VWF 항체의 생성
뉴질랜드 백색(NZW) 토끼를 100μg의 재조합적으로 생산된 사람 C1-C6-Fc 단백질로 면역화시켰다. 21일 후에 토끼에게 50μg의 사람 C1-C6-Fc로 제1 부스트를 제공하고 42일 후, 동물에게 50μg의 C1-C6-Fc의 이의 제2의 부스트를 제공하였다. 혈액을 제1의 면역화 후 52일째에 분석을 위해 채혈하였다.
표적 단백질(C1-C6-Fc, VWFΔD4-C6 및 BSA: 100 ng/웰; VWF-His: 500 ng/웰 및 천연의 VWF: 20 ng/웰)을 밤새 ELISA 플레이트에서 면역화하고, 차단하고 NZW-1 토끼 혈장 샘플의 세미-로그 희석 시리즈(semi-log dilution series)(출발 희석 1:100)와 함께 항온처리하였다. 항체 결합을 항-토끼-HRP 및 TMB로 검출하였다.
재조합 VWF 단백질을 향한 토끼 혈장 반응성의 설명을 도 2에 나타낸다. NZW-1 토끼로부터의 혈장은 사람 천연의 VWF 및 C1-C6-Fc 재조합적으로 생산된 단백질에 대해 양호한 반응성을 나타내었다. 혈장은 재조합적으로 생산된 VWF-His 표적화된 단백질에 대해 보다 적은 정도의 반응성을 나타내었다. BSA 및 C1-C6 도메인이 결실된 VWF의 재조합체 단편(VWFΔD4-C6)에 대해 최소의 배경 반응성(background reactivity)이 존재하였다. NZW-1 토끼를 예비-수거 부스트(pre-harvest boost) 및 후속적인 라이브러리 생성(library generation)을 위해 선택하였다.
실시예 2 - 파아지 라이브러리 생성 및 스크리닝
C1-C6-Fc 면역화된 NZW-1 토끼로부터 TRIzol-기반 비장세포 및 골수 RNA 분리 후, RNA 샘플의 통합성을 S28 및 S18 rRNA 밴드의 선명한 존재로 입증하였다. RNA를 cDNA로 SuperScript III를 사용하여 역전사시키고 cDNA 품질을 GAPDH의 PCR 증폭 및 후속적인 아가로스 겔 전기영동으로 확인하였다.
비장세포 유래된 cDNA 및 골수 유래된 cDNA에서 VK 및 VH의 PCR 증폭. VK 및 VH 단편을 SfiI 제한 부위를 함유하는 불변 영역 FR1 전방 및 FR4 역방 프라이머를 사용하여 증폭시켰다. 생성물의 예측된 크기는 ~400 bp이었다. VK 및 VH 유전자의 증폭을 위해, 다양한 전방 및 역방 프라이머를 사용하였다. 오리진(origin), 비장 또는 골수당 PCR 생성물을 혼주(pool)하고 정확한 크기의 단편을 겔-정제하고 scFv 오버랩-조립 PCR을 위해 사용하였다. 후속적으로, 정확한 크기의 겔-정제된 조립 생성물을 SfiI 분해하고 2개의 scFv 파아지 라이브러리, 즉, 비장세포 유래된 V-유전자로부터 생성된 1개의 라이브러리 및 골수 유래된 V-유전자로부터 생성된 1개의 라이브러리의 생성을 위해 사용하였다.
등록 파아지미드 벡터에서 scFv 레퍼토리의 대규모 연결 및 이. 콜라이(E. coli) TG-1 세균내 후속적인 형질전환 후, 8.9 x 10^7개의 총 수의 형질전환체를 수득하였다. 180개의 무작위적으로 피킹(picking)한 콜로니(각각의 비장 및 골수 라이브러리로부터 유래된 90개의 클론)를 전체 길이 scFv 삽입체의 존재에 대해 PCR로 분석하였다. 90개의 선택된 전체 길이의 삽입체 함유-클론(각각의 비장 및 골수 라이브러리로부터 유래된 45개 클론) 중 86개를 후속적으로 정확하게 서열분석하였고(품질 미량 데이타를 기반으로) 이들 중 60개가 정확한 전체 scFv 삽입체를 함유하는 것으로 입증되었고, 5.9 x 10^7개의 정확한 전체 scFv-함유 형질전환체의 최종 라이브러리를 수득하였다.
최종의 파아지 라이브러리를 사람 C1-C6-Fc 및 사람 천연의 VWF 단백질에 대한 4회 라운드의 선택에 적용하였다. 4회 라운드의 선택으로부터의 결과물을 C1-C6-Fc, VWF-His, VWF-ΔD4-C6, hIgG, BSA 및 스테렙타비딘에 대한 결합에 대해 스크리닝하였다. 다수의 반응성 콜로니를 서열분석을 위해 선택하였다.
전반적으로, 조합된 초기 및 추가의 서열분석 과정으로부터 수득된 scFv 서열을 5개의 VH-CDR3 계열로 범주화하였다. 8개의 유일한 scFv 서열로부터 유래된 총 8개의 유일한 VH- 및 8개의 유일한 VL-서열을 확인하였다. 이러한 서열을 사람 IgG1 발현 벡터 내로 클로닝하고 일시적으로 발현 및 정제하였다. 재조합체 항체의 정제를 단백질 A를 사용하여 수행하였다.
실시예 3 - 천연의 VWF 단백질 및 재조합 C1-C6 단백질에 대한 항-VWF 항체의 결합을 나타내는 ELISA 실험
토끼 면역 라이브러리로부터 선택된 scFv로부터 원래 유래된 정제된 모노클로날 항체를 C1-C6-Fc, VWFΔD4-C6, BSA(100 ng/웰) 및 사람 천연의 VWF(Imperial College, 20 ng/웰)을 향한 결합에 대해 시험하였다. 8개의 유일한 서열을 IgG1 사람 발현 벡터 내로 클로닝하고 모노클로날 항체로서 발현시켰다. 단백질 표적을 밤새 ELISA 플레이트 상에 고정시키고, 차단시키고 세미-로그 희석 시리즈의 정제된 재조합 모노클로날 항체(출발 농도 10 μg/ml)로 항온처리하고, 중복물 값의 평균을 나타낸다. 사람 천연의 VWF, VWFΔD4-C6 및 BSA를 향해 결합하는 항체를 항사람 IgG-HRP 또는 항-사람 IgG-HRP 및 TMB 염색으로 검출하였다. C1-C6-Fc를 향한 ELISA 반응성을 별개의 ELISA 실험으로 수행하고 항-사람 IgGκ-HRP 및 TMB 염색으로 검출하였다. 결과는 도 3a 내지 3h에 나타낸다.
클론 4-H9(도 3e), 4-C6(도 3f) 및 4-B12(도 3h) 만이 C1-C6 도메인에 대한 반응성을 나타내었다. 클론 1-G5(도 3g), 3-H9(도 3d), 4-H3(도 3c), 1-D5(도 3b) 및 1-A2(도 3a)는 천연의 VWF 및 C1-C6 단백질 둘 다에 대해 양성의 반응성을 나타내었다. 모든 클론은 C1-C6 도메인이 없는 VWF(VWFΔC1-C6)에 대해 최소의 결합을 나타내었다.
실시예 4 - SPR에 의해 측정된 바와 같이 사람 천연의 VWF에 대한 항-VWF 항체의 결합
표면 플라스몬 공명(SPR) 실험을 연구 등급의 단백질 A 시리즈 S 센서 칩이 장착된 Biacore 8K(Cytiva)를 사용하여 수행하였다. 300mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% P20 완충제를 함유하는 10mM Hepes pH 7.4 중 0.156μg/ml 또는 0.312μg/ml의 농도에서의 항체를 단백질 A 시리즈 S 센서 칩 상에 유동 셀(flow cell) 2 상에서 대략 12RU의 밀도까지 고정시켰다. 유동 셀 1을 참고 서열로서 제공하기 위하 블랭크(blank)로 두었다. 단일 주기 역학적 결합을 수집하기 위해, 표면을 초기에 10mM의 글리신-HCl pH 1.5로 30초 동안 50μl/min에서 프라이밍(priming)한 다음 이동 완충제(running buffer)(300mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% P20을 함유하는 10mM Hepes pH7.4)로 60초 동안 30μl/min에서 프라이밍한 후, 300mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% P20를 함유하는 10mM Hepes pH 7.4 중 천연의 VWF(305kDa)를 2개의 유동 셀에 걸쳐 4.4, 6.6, 9.9, 14.8, 22, 33, 및 50nM의 농도에서, 30μl/min의 유동 속도에서, 10℃의 구획 온도 및 25℃의 유동 셀 온도에서 주사하였다. 복합체를 각각 120초 및 7200초 동안 연합 및 해리되도록 하였다. 표면을 10mM의 글리신-HCl pH 1.5의 30초 주사로 재생시켰다.
데이타를 10Hz의 속도에서 수집하였다. 데이타를 단순한 1:1 상호작용 모델에 대해 Biacore Insight 평가 소프트웨어 버젼(Evaluation software version) 3.0.12.15655 내에서 이용가능한 전반적인 데이타 분석 선택사항을 사용하여 조정하였다. 결과는 도 4에 나타낸다.
5개의 클론을 친화성 측정(KD) 뿐만 아니라 온-속도(Ka) 및 오프-속도 측정(kd)에서 천연의 VWF에 대한 결합에 대해 선택하였다. 모든 5개의 클론은 긴 오프-속도 및 서브 nM 친화성으로, 재생가능한 역학을 나타내었다.
실시예 5 - 혈소판 유동 검정
유동 슬라이드(Flow slide)를 정제된 VWF로 정제하고 혈장-유리된 혈액으로 고 전단 속도(10000s-1)에서 관류시켰다. 혈장이 없는 혈액은 혈장 분획이 제거되고, 적혈 세포 및 혈소판 만이 남은 전혈이다. 가용성 VWF의 부재하에서, 혈소판은 VWF 표면에 부착하지만, 혈소판 및 VWF의 응집체는 형성되지 않는다. 가용성 VWF가 가해지면, 혈소판 및 VWF의 응집체가 형성된다. 전단력은 너무 높아서 가용성 VWF는 용액에서 폴딩(folding)되지 않아서 혈소판을 포획할 수 있다(참고: 동형 대조군 영상). 항체(10ug/ml)의 첨가는 이것이 다양한 정도로 발생하는 것을 방지한다.
이러한 혈장이 없는 유동 검정으로부터 생성된 영상은 도 5에 나타나 있고, 혈소판 포획은 백색으로 나타나 있다(백색 "덩어리(clump)"는 정상적인 응집의 지표이다). 동형 대조군은 항-VWF C1-C6 항체의 부재하에서 혈소판 포획의 수준을 나타낸다. 클론 1-A2 및 4-H3의 존재하에서, 혈소판 포획이 제거된다. 클론 1-D5, 3-H9 및 1-G5는 또한 생리학적 조건 하에서 혈소판 및 혈전 형성을 감소시킨다. 따라서, 결과는 혈소판 응집이 5개의 상이한 C1-C6 mAb의 존재하에서 고 전단 '병리학적' 속도(10,000s-1)에서 감소됨을 나타내며, 이는 모든 5개의 항체가 기능적으로 활성임을 입증한다. 이는 천연의 VWF 뿐만 아니라 C1 내지 C6에 대한 최대 결합을 입증한다(참고: 실시예 3).
실시예 6 - 전혈 유동 검정
슬라이드를 콜라겐으로 코팅하고, 시험 항체가 들어있는 전혈을 도 6에 나타낸 바와 같은 농도에서 관류시켰다. 평균 형광성 강도(Mean Fluorescent Intensity; MFI)를 5분 유동 후 취한 영상으로부터 계산하고 동형 대조군(MFI %)에 대해 표준화하였다. 동일한 혈액 공여체를 각각의 유동 속도에 대해 사용하였다.
도 6a 내지 6c에 나타낸 바와 같이, 4-H3, 1-A2 및 1-G5 항체는 전혈 유동 검정에서 고 전단 속도(5000s-1)에서 혈소판 포획을 정상의 전단 속도 농도(1500s-1) 하에서 보다 더 큰 정도까지 억제한다. 이는 항체가 이의 정상적인 지혈 기능을 유지하면서 VWF의 혈전 기능을 차단할 수 있다.
실시예 7 - C1-C6-Fc를 향해 Fc 장애가 있는 항-VWF 항체, 및 항-VWF Fab 단편의 결합을 나타내는 ELISA 실험
ELISA-기반 반응성 스크리닝을: (i) Fc 장애가 있는 L234A L235A-P329G 널(null)-효과기 골격, 및 (ii) vWF Fab 단편에서 수행하여 C1-C6-Fc(100 ng/웰)을 향한 이의 결합에 대해 시험하였다. 단백질 표적을 밤새 ELISA 플레이트 상에 고정시키고, 차단하고 정제된 모노클로날 항체 또는 Fab 단편의 세미-로그 희석 시리즈(출발 농도 10 μg/ml, 11개 희석물)와 함께 항온처리하고, 중복물 값의 평균을 나타낸다. C1-C6-Fc를 향해 결합하는 항체 또는 Fab 단편를 항-사람 IgGK-HRP 및 TMB 염색으로 검출하였다.
도 7a 내지 7e에 도시된 바와 같이, 클론 1-A2(도 7a), 4-H3(도 7b), 1-D5(도 7c), 3-H9(도 7d) 및 1-G5(도 7e)의 Fab 단편 및 Fc 장애가 있는 항체 모두는 C1-C6-Fc에 대해 양성 반응성 및 결합을 나타내었다.
실시예 8 - 개개의 C-도메인에 대한 5개의 mAb의 SPR 분석
항체를 단백질 A 센서 칩에서 포획하였다. 시스템을 이동 완충제(10 mM HEPES pH 7.4, 300 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% P20)를 사용하여 퍼징하고 시리즈 S 단백질 A 칩을 Biacore T200 상에서 도킹(docking)하였다. 표면을 10 mM의 글리신-HCl pH 1.5 재생 용액으로 조건화하였다(3회 주사). 각각의 항체를 이동 완충제 속에서 ~0.8 μg/ml로 희석시켜 유동 셀 2, 3 및 4에서 ~350 RU를 포획하였다(유동 셀 1은 인-라인 참고 셀(in-line reference cell)로서 사용하였다). 항체에 결합하는 각각의 C-도메인의 단일-주기 역학적 분석을 하기 매개변수를 사용하여 수행하였다:
칩 표면을 10 mM의 글리신-HCl pH 1.5를 30초 동안 50 μl/분에서 사용하는 각각의 주기 후에 재생시켰다. 친화성 및 역학을 사람 각각의 C-도메인에 대해 시험한 각각의 항체에 대해 도 9에 보고하였다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 모든 5개의 모노클로날 항체는 서브-nM 친화성으로 C5 도메인에 대한 결합을 나타내었다. 보다 약한 결합이 또한 C4(3-H9) 및 C3(1-D5)에 대해 검출되었다.
실시예 9 - 사람화된 변이체의 클로닝 및 발현
사람화된 항체 변이체를 암호화하는 DNA 발현 작제물을 포유동물 발현 벡터내로의 클로닝을 위한 제한 부위 뿐만 아니라 사람 신호 서열을 포함하는 오버랩핑 올리고뉴클레오타이드를 구축(build-up)함으로써 새로이 제조하였다. Hindlll 및 Spel 제한 부위를 도입하여 사람 γ 1불변 영역을 함유하는 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하기 위한 신호 서열을 함유하는 VH 도메인을 맞추었다(frame). Hindlll 및 BsiWI 제한 부위를 도입하여 사람 카파 불변 영역을 함유하는 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝하기 위한 신호 서열을 함유하는 VL 도메인을 맞추었다. 중쇄 및 경쇄 각각을 암호화하는 발현 플라스미드를 HEK 293 6E 세포 내로 일시적으로 공-형질감염시키고 발현시켜 항체를 생산하였다. 제제를 단백질 A를 사용하여 정제하고 농도를 Nanodrop(Thermo Scientific)을 사용하여 측정하였다.
실시예 10 - 사람 전체 길이 VWF에 대한 사람화된 mAb의 SPR 분석
항체를 단백질 A 센서 침에서 포획시켰다. 시스템을 이동 완충제(10 mM HEPES pH 7.4, 300 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% P20)를 사용하여 퍼징하고 시리즈 S 단백질 A 칩을 Biacore T200에서 도킹하였다. 표면을 10 mM의 글리신-HCl pH 1.5 제생 용액(3회 주사)으로 조건화하였다. 각각의 항체를 이동 완충제 속에서 ~0.8 μg/ml로 희석시켜 유동 셀 2, 3 및 4에서 ~350 RU를 포획하였다(유동 셀 1은 인-라인 참고 셀로서 사용하였다). 항체에 대해 결합하는 사람 전체 길이 VWF의 단일-주기 역학적 분석을 하기 매개변수를 사용하여 수행하였다:
칩 표면을 10 mM의 글리신-HCl pH 1.5를 30초 동안 50 μl/분에서 사용하는 각각의 주기 후 재생시켰다. 친화성 및 역학을 사람 전체 항체 VWF에 대해 시험한 각각의 항체에 대해 보고하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 모든 사람화된 모노클로날 항체 클론은 사람 전체 길이 VWF에 대해 긴 오프 속도 및 서브 nM 친화성을 나타내었다.
실시예 11 - 정상 및 고 전단 속도 하에 전혈 유동 검정에서 사람화된 항-VWF 항체에 의한 혈소판 포획의 억제
슬라이드를 콜라겐으로 코팅하고, 시험 항체가 들어있는 전혈을 나타낸 바와 같은 농도에서 관류시켰다. 평균 형광성 강도(MFI)를 5분 유동 후 취한 영상으로부터 계산하고 동형 대조군(MFI %)에 대해 표준화하였다. 동일한 혈액 공여체를 각각의 유동 속도에 대해 사용하였다.
도 12에 나타낸 바와 같이, 모든 5개의 사람화된 항체는 전혈 유동 검정에서 고 전단 속도(5000s-1)에서 혈소판 포획을 정상의 전단 속도 상태(1500s-1) 하에서 보다 더 큰 정도까지 억제하며, 이는 이러한 항체가 이의 정상적인 지혈 기능을 유지하면서 VWF의 혈전 기능을 차단할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 이러한 결과는 사람화된 모노클로날 항체가 기능적으로 활성임을 입증한다.
논의 및 결론
본 발명자는 VWF 단백질의 C1 내지 C6 도메인이 전-혈전성의, 병리학적 상태에서 VWF 기능에 중요함을 확인하였고 따라서, C1-C6 VWF에 결합하여 이의 기능을 억제할 수 있는 항체를 개발하였다. 예를 들면, 도 3a 내지 3h 및 도 7a 내지 7e에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 VWF의 C1 내지 C6 도메인을 특이적으로 표적하는 능력을 입증한 다수의 항체 및 이의 항원-결합 단편을 개발하였다. 특히 도 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 본 발명의 모노클로날 항체가 VWF의 C5 도메인에 결합함을 입증하였다. 더욱이, 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 C1 내지 C6 도메인을 표적화함으로써, 항체가 고 전단 병리학적 속도 하에 혈소판 응집을 감소시킬 수 있지만, 정상적인 상태 하에서, 혈소판 포획을 유지함을 나타낸다.
추가로, 본 발명자는 본 발며엥 따른 항체의 사람화된 버젼을 생성시켰고, 사람화된 항체가 사람 전체 길이의 VWF에 고 친화성으로 결합할 수 있음을 입증하였다. 본 발명자는 또한 사람화된 항체가 고 전단 속도 하에서 혈소판 포획을 억제할 수 있음을 입증하였고, 이는 이러한 사람화된 모노클로날 항체가 기능적으로 활성임을 나타낸다.
현재의 항-VWF 치료요법은 VWF의 A1 도메인을 표적화하여 이를 억제하며, 따라서, 낮은 전단 상태 하에서 혈소판 결합을 억제한다. 이는 정상적인 지혈이 일어나는 것을 방지하여, 환자에서 중증의 방혈 위험을 야기한다. 본 발명자는 VWF의 C1 내지 C6 도메인을 표적화함으로써, 혈소판 결합이 높은 전단의 병리학적 속도 하에서만 억제될 수 있고, 정상적인 지혈과 관련된 낮은 전단 속도에서는 억제되지 않음을 입증하였다. 따라서, 본 발명자는 중증의 방혈 위험을 증가시키지 않고, 혈전-관련 상태를 방지 또는 치료하기 위한 정상의 전략을 확인하였다.
SEQUENCE LISTING
<110> IP2IPO Innovations Ltd
<120> Von Willebrand Factor (VWF) Inhibitors
<130> 102109PCT1
<150> 2105625.4
<151> 2021-04-20
<160> 194
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2813
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ile Pro Ala Arg Phe Ala Gly Val Leu Leu Ala Leu Ala Leu Ile
1 5 10 15
Leu Pro Gly Thr Leu Cys Ala Glu Gly Thr Arg Gly Arg Ser Ser Thr
20 25 30
Ala Arg Cys Ser Leu Phe Gly Ser Asp Phe Val Asn Thr Phe Asp Gly
35 40 45
Ser Met Tyr Ser Phe Ala Gly Tyr Cys Ser Tyr Leu Leu Ala Gly Gly
50 55 60
Cys Gln Lys Arg Ser Phe Ser Ile Ile Gly Asp Phe Gln Asn Gly Lys
65 70 75 80
Arg Val Ser Leu Ser Val Tyr Leu Gly Glu Phe Phe Asp Ile His Leu
85 90 95
Phe Val Asn Gly Thr Val Thr Gln Gly Asp Gln Arg Val Ser Met Pro
100 105 110
Tyr Ala Ser Lys Gly Leu Tyr Leu Glu Thr Glu Ala Gly Tyr Tyr Lys
115 120 125
Leu Ser Gly Glu Ala Tyr Gly Phe Val Ala Arg Ile Asp Gly Ser Gly
130 135 140
Asn Phe Gln Val Leu Leu Ser Asp Arg Tyr Phe Asn Lys Thr Cys Gly
145 150 155 160
Leu Cys Gly Asn Phe Asn Ile Phe Ala Glu Asp Asp Phe Met Thr Gln
165 170 175
Glu Gly Thr Leu Thr Ser Asp Pro Tyr Asp Phe Ala Asn Ser Trp Ala
180 185 190
Leu Ser Ser Gly Glu Gln Trp Cys Glu Arg Ala Ser Pro Pro Ser Ser
195 200 205
Ser Cys Asn Ile Ser Ser Gly Glu Met Gln Lys Gly Leu Trp Glu Gln
210 215 220
Cys Gln Leu Leu Lys Ser Thr Ser Val Phe Ala Arg Cys His Pro Leu
225 230 235 240
Val Asp Pro Glu Pro Phe Val Ala Leu Cys Glu Lys Thr Leu Cys Glu
245 250 255
Cys Ala Gly Gly Leu Glu Cys Ala Cys Pro Ala Leu Leu Glu Tyr Ala
260 265 270
Arg Thr Cys Ala Gln Glu Gly Met Val Leu Tyr Gly Trp Thr Asp His
275 280 285
Ser Ala Cys Ser Pro Val Cys Pro Ala Gly Met Glu Tyr Arg Gln Cys
290 295 300
Val Ser Pro Cys Ala Arg Thr Cys Gln Ser Leu His Ile Asn Glu Met
305 310 315 320
Cys Gln Glu Arg Cys Val Asp Gly Cys Ser Cys Pro Glu Gly Gln Leu
325 330 335
Leu Asp Glu Gly Leu Cys Val Glu Ser Thr Glu Cys Pro Cys Val His
340 345 350
Ser Gly Lys Arg Tyr Pro Pro Gly Thr Ser Leu Ser Arg Asp Cys Asn
355 360 365
Thr Cys Ile Cys Arg Asn Ser Gln Trp Ile Cys Ser Asn Glu Glu Cys
370 375 380
Pro Gly Glu Cys Leu Val Thr Gly Gln Ser His Phe Lys Ser Phe Asp
385 390 395 400
Asn Arg Tyr Phe Thr Phe Ser Gly Ile Cys Gln Tyr Leu Leu Ala Arg
405 410 415
Asp Cys Gln Asp His Ser Phe Ser Ile Val Ile Glu Thr Val Gln Cys
420 425 430
Ala Asp Asp Arg Asp Ala Val Cys Thr Arg Ser Val Thr Val Arg Leu
435 440 445
Pro Gly Leu His Asn Ser Leu Val Lys Leu Lys His Gly Ala Gly Val
450 455 460
Ala Met Asp Gly Gln Asp Val Gln Leu Pro Leu Leu Lys Gly Asp Leu
465 470 475 480
Arg Ile Gln His Thr Val Thr Ala Ser Val Arg Leu Ser Tyr Gly Glu
485 490 495
Asp Leu Gln Met Asp Trp Asp Gly Arg Gly Arg Leu Leu Val Lys Leu
500 505 510
Ser Pro Val Tyr Ala Gly Lys Thr Cys Gly Leu Cys Gly Asn Tyr Asn
515 520 525
Gly Asn Gln Gly Asp Asp Phe Leu Thr Pro Ser Gly Leu Ala Glu Pro
530 535 540
Arg Val Glu Asp Phe Gly Asn Ala Trp Lys Leu His Gly Asp Cys Gln
545 550 555 560
Asp Leu Gln Lys Gln His Ser Asp Pro Cys Ala Leu Asn Pro Arg Met
565 570 575
Thr Arg Phe Ser Glu Glu Ala Cys Ala Val Leu Thr Ser Pro Thr Phe
580 585 590
Glu Ala Cys His Arg Ala Val Ser Pro Leu Pro Tyr Leu Arg Asn Cys
595 600 605
Arg Tyr Asp Val Cys Ser Cys Ser Asp Gly Arg Glu Cys Leu Cys Gly
610 615 620
Ala Leu Ala Ser Tyr Ala Ala Ala Cys Ala Gly Arg Gly Val Arg Val
625 630 635 640
Ala Trp Arg Glu Pro Gly Arg Cys Glu Leu Asn Cys Pro Lys Gly Gln
645 650 655
Val Tyr Leu Gln Cys Gly Thr Pro Cys Asn Leu Thr Cys Arg Ser Leu
660 665 670
Ser Tyr Pro Asp Glu Glu Cys Asn Glu Ala Cys Leu Glu Gly Cys Phe
675 680 685
Cys Pro Pro Gly Leu Tyr Met Asp Glu Arg Gly Asp Cys Val Pro Lys
690 695 700
Ala Gln Cys Pro Cys Tyr Tyr Asp Gly Glu Ile Phe Gln Pro Glu Asp
705 710 715 720
Ile Phe Ser Asp His His Thr Met Cys Tyr Cys Glu Asp Gly Phe Met
725 730 735
His Cys Thr Met Ser Gly Val Pro Gly Ser Leu Leu Pro Asp Ala Val
740 745 750
Leu Ser Ser Pro Leu Ser His Arg Ser Lys Arg Ser Leu Ser Cys Arg
755 760 765
Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp Asn Leu Arg Ala Glu
770 775 780
Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr Asp Leu Glu Cys Met
785 790 795 800
Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg
805 810 815
His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gln
820 825 830
Gly Lys Glu Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr
835 840 845
Cys Val Cys Gln Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr Asp His Val Cys Asp
850 855 860
Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr Leu Thr Phe Asp Gly
865 870 875 880
Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr Val Leu Val Gln Asp
885 890 895
Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile Leu Val Gly Asn Lys
900 905 910
Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys Arg Val Thr Ile Leu
915 920 925
Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly Glu Val Asn Val Lys
930 935 940
Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val Val Glu Ser Gly Arg
945 950 955 960
Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser Val Val Trp Asp Arg
965 970 975
His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr Tyr Gln Glu Lys Val
980 985 990
Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln Asn Asn Asp Leu Thr
995 1000 1005
Ser Ser Asn Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val Asp Phe Gly Asn
1010 1015 1020
Ser Trp Lys Val Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg Lys Val Pro
1025 1030 1035
Leu Asp Ser Ser Pro Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met Lys Gln
1040 1045 1050
Thr Met Val Asp Ser Ser Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val Phe
1055 1060 1065
Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val
1070 1075 1080
Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala
1085 1090 1095
Cys Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln
1100 1105 1110
His Gly Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln
1115 1120 1125
Ser Cys Glu Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu
1130 1135 1140
Trp Arg Tyr Asn Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln
1145 1150 1155
His Pro Glu Pro Leu Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys
1160 1165 1170
His Ala His Cys Pro Pro Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln
1175 1180 1185
Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly
1190 1195 1200
Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp
1205 1210 1215
Pro Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys Asp Val Val Asn Leu Thr
1220 1225 1230
Cys Glu Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val Val Pro Pro Thr
1235 1240 1245
Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp Ile Ser
1250 1255 1260
Glu Pro Pro Leu His Asp Phe Tyr Cys Ser Arg Leu Leu Asp Leu
1265 1270 1275
Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala Glu Phe
1280 1285 1290
Glu Val Leu Lys Ala Phe Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu Arg
1295 1300 1305
Ile Ser Gln Lys Trp Val Arg Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp
1310 1315 1320
Gly Ser His Ala Tyr Ile Gly Leu Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser
1325 1330 1335
Glu Leu Arg Arg Ile Ala Ser Gln Val Lys Tyr Ala Gly Ser Gln
1340 1345 1350
Val Ala Ser Thr Ser Glu Val Leu Lys Tyr Thr Leu Phe Gln Ile
1355 1360 1365
Phe Ser Lys Ile Asp Arg Pro Glu Ala Ser Arg Ile Thr Leu Leu
1370 1375 1380
Leu Met Ala Ser Gln Glu Pro Gln Arg Met Ser Arg Asn Phe Val
1385 1390 1395
Arg Tyr Val Gln Gly Leu Lys Lys Lys Lys Val Ile Val Ile Pro
1400 1405 1410
Val Gly Ile Gly Pro His Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu Ile
1415 1420 1425
Glu Lys Gln Ala Pro Glu Asn Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val
1430 1435 1440
Asp Glu Leu Glu Gln Gln Arg Asp Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys
1445 1450 1455
Asp Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Pro Thr Leu Pro Pro Asp Met
1460 1465 1470
Ala Gln Val Thr Val Gly Pro Gly Leu Leu Gly Val Ser Thr Leu
1475 1480 1485
Gly Pro Lys Arg Asn Ser Met Val Leu Asp Val Ala Phe Val Leu
1490 1495 1500
Glu Gly Ser Asp Lys Ile Gly Glu Ala Asp Phe Asn Arg Ser Lys
1505 1510 1515
Glu Phe Met Glu Glu Val Ile Gln Arg Met Asp Val Gly Gln Asp
1520 1525 1530
Ser Ile His Val Thr Val Leu Gln Tyr Ser Tyr Met Val Thr Val
1535 1540 1545
Glu Tyr Pro Phe Ser Glu Ala Gln Ser Lys Gly Asp Ile Leu Gln
1550 1555 1560
Arg Val Arg Glu Ile Arg Tyr Gln Gly Gly Asn Arg Thr Asn Thr
1565 1570 1575
Gly Leu Ala Leu Arg Tyr Leu Ser Asp His Ser Phe Leu Val Ser
1580 1585 1590
Gln Gly Asp Arg Glu Gln Ala Pro Asn Leu Val Tyr Met Val Thr
1595 1600 1605
Gly Asn Pro Ala Ser Asp Glu Ile Lys Arg Leu Pro Gly Asp Ile
1610 1615 1620
Gln Val Val Pro Ile Gly Val Gly Pro Asn Ala Asn Val Gln Glu
1625 1630 1635
Leu Glu Arg Ile Gly Trp Pro Asn Ala Pro Ile Leu Ile Gln Asp
1640 1645 1650
Phe Glu Thr Leu Pro Arg Glu Ala Pro Asp Leu Val Leu Gln Arg
1655 1660 1665
Cys Cys Ser Gly Glu Gly Leu Gln Ile Pro Thr Leu Ser Pro Ala
1670 1675 1680
Pro Asp Cys Ser Gln Pro Leu Asp Val Ile Leu Leu Leu Asp Gly
1685 1690 1695
Ser Ser Ser Phe Pro Ala Ser Tyr Phe Asp Glu Met Lys Ser Phe
1700 1705 1710
Ala Lys Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn Ile Gly Pro Arg Leu Thr
1715 1720 1725
Gln Val Ser Val Leu Gln Tyr Gly Ser Ile Thr Thr Ile Asp Val
1730 1735 1740
Pro Trp Asn Val Val Pro Glu Lys Ala His Leu Leu Ser Leu Val
1745 1750 1755
Asp Val Met Gln Arg Glu Gly Gly Pro Ser Gln Ile Gly Asp Ala
1760 1765 1770
Leu Gly Phe Ala Val Arg Tyr Leu Thr Ser Glu Met His Gly Ala
1775 1780 1785
Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala Val Val Ile Leu Val Thr Asp Val
1790 1795 1800
Ser Val Asp Ser Val Asp Ala Ala Ala Asp Ala Ala Arg Ser Asn
1805 1810 1815
Arg Val Thr Val Phe Pro Ile Gly Ile Gly Asp Arg Tyr Asp Ala
1820 1825 1830
Ala Gln Leu Arg Ile Leu Ala Gly Pro Ala Gly Asp Ser Asn Val
1835 1840 1845
Val Lys Leu Gln Arg Ile Glu Asp Leu Pro Thr Met Val Thr Leu
1850 1855 1860
Gly Asn Ser Phe Leu His Lys Leu Cys Ser Gly Phe Val Arg Ile
1865 1870 1875
Cys Met Asp Glu Asp Gly Asn Glu Lys Arg Pro Gly Asp Val Trp
1880 1885 1890
Thr Leu Pro Asp Gln Cys His Thr Val Thr Cys Gln Pro Asp Gly
1895 1900 1905
Gln Thr Leu Leu Lys Ser His Arg Val Asn Cys Asp Arg Gly Leu
1910 1915 1920
Arg Pro Ser Cys Pro Asn Ser Gln Ser Pro Val Lys Val Glu Glu
1925 1930 1935
Thr Cys Gly Cys Arg Trp Thr Cys Pro Cys Val Cys Thr Gly Ser
1940 1945 1950
Ser Thr Arg His Ile Val Thr Phe Asp Gly Gln Asn Phe Lys Leu
1955 1960 1965
Thr Gly Ser Cys Ser Tyr Val Leu Phe Gln Asn Lys Glu Gln Asp
1970 1975 1980
Leu Glu Val Ile Leu His Asn Gly Ala Cys Ser Pro Gly Ala Arg
1985 1990 1995
Gln Gly Cys Met Lys Ser Ile Glu Val Lys His Ser Ala Leu Ser
2000 2005 2010
Val Glu Leu His Ser Asp Met Glu Val Thr Val Asn Gly Arg Leu
2015 2020 2025
Val Ser Val Pro Tyr Val Gly Gly Asn Met Glu Val Asn Val Tyr
2030 2035 2040
Gly Ala Ile Met His Glu Val Arg Phe Asn His Leu Gly His Ile
2045 2050 2055
Phe Thr Phe Thr Pro Gln Asn Asn Glu Phe Gln Leu Gln Leu Ser
2060 2065 2070
Pro Lys Thr Phe Ala Ser Lys Thr Tyr Gly Leu Cys Gly Ile Cys
2075 2080 2085
Asp Glu Asn Gly Ala Asn Asp Phe Met Leu Arg Asp Gly Thr Val
2090 2095 2100
Thr Thr Asp Trp Lys Thr Leu Val Gln Glu Trp Thr Val Gln Arg
2105 2110 2115
Pro Gly Gln Thr Cys Gln Pro Ile Leu Glu Glu Gln Cys Leu Val
2120 2125 2130
Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu Leu Leu Pro Leu Phe Ala
2135 2140 2145
Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala Thr Phe Tyr Ala Ile Cys
2150 2155 2160
Gln Gln Asp Ser Cys His Gln Glu Gln Val Cys Glu Val Ile Ala
2165 2170 2175
Ser Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn Gly Val Cys Val Asp Trp
2180 2185 2190
Arg Thr Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser Cys Pro Pro Ser Leu Val
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Tyr Asn His Cys Glu His Gly Cys Pro Arg His Cys Asp Gly Asn
2210 2215 2220
Val Ser Ser Cys Gly Asp His Pro Ser Glu Gly Cys Phe Cys Pro
2225 2230 2235
Pro Asp Lys Val Met Leu Glu Gly Ser Cys Val Pro Glu Glu Ala
2240 2245 2250
Cys Thr Gln Cys Ile Gly Glu Asp Gly Val Gln His Gln Phe Leu
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Glu Ala Trp Val Pro Asp His Gln Pro Cys Gln Ile Cys Thr Cys
2270 2275 2280
Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys Thr Thr Gln Pro Cys Pro Thr
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Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly Glu Cys Arg Pro Asn Phe
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2450 2455 2460
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2480 2485 2490
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2510 2515 2520
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2525 2530 2535
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Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu Arg Met Glu Ala Cys Met
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Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly Lys Thr Val Met Ile Asp
2585 2590 2595
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2600 2605 2610
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Ser Gly Phe Thr Tyr Val Leu His Glu Gly Glu Cys Cys Gly Arg Cys
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Leu Pro Ser Ala Cys Glu Val Val Thr Gly Ser Pro Arg Gly Asp Ser
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Pro Cys Leu Ile Asn Glu Cys Val Arg Val Lys Glu Glu Val Phe Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
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1 5 10 15
Trp Val Pro Asp His Gln Pro Cys Gln Ile Cys Thr Cys Leu Ser Gly
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Thr Cys Gly Leu Cys Glu Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Cys Leu Pro
65
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<213> Homo sapiens
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Ser Ala Cys Glu Val Val Thr Gly Ser Pro Arg Gly Asp Ser Gln Ser
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Glu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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65
<210> 8
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<213> Artificial Sequence
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gggaaggggc tggaatggat cggaggcatt tatggtcatg atacctcata ttacgcggcc 180
tgggcgaaag gccgattcac catctccaga acctcgacca cagtggatct gaaaatgacc 240
aggccgacaa ccgacgacac ggccacctat ttctgtgcca gaggttttat ttattttgac 300
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Gly Gly Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Phe Ser Ser
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65 70 75 80
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atcaattgcc aggccagtca gagtgtttat aataacaact acttatcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcttgatc tacgatgcat ccactctggc atctggggtc 180
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<220>
<223> 4-H9 FR-H1
<400> 102
Ser Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser
20 25
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-H9 FR-H2
<400> 103
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1 5 10 15
Ile
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 104
Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser
1 5 10 15
Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala
20 25 30
Thr Tyr Phe Cys
35
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<213> Artificial Sequence
<220>
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1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-H9 VH
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1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Phe Ala
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
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35
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<213> Artificial Sequence
<220>
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Ile Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala
65 70 75 80
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Thr Phe Gly Ala Gly Thr Met Val Glu Ile Gln
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<212> DNA
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<400> 121
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<220>
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<400> 122
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<400> 123
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 VH
<400> 124
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1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Phe Ala
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65 70 75 80
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 VH
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 126
Glu Asp Ile Gly Tyr Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 127
Gly Ala Asn
1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 CDR-L3
<400> 128
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 129
Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 FR-L3
<400> 131
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 FR-L4
<400> 132
Phe Gly Ala Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 133
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 VL
<400> 133
Asp Pro Val Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Gly Tyr Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-B12 VL
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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Thr Tyr Phe Cys
35
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 142
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Thr Tyr Val
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 143
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1
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 CDR-L3
<400> 146
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1 5
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<211> 26
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 FR-L1
<400> 147
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1 5 10 15
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20 25
<210> 148
<211> 17
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 FR-L2
<400> 148
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Ile Ala Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 149
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 FR-L3
<400> 149
Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Glu
1 5 10 15
Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Ala Gly
20 25 30
Ile Tyr Tyr Cys
35
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 FR-L4
<400> 150
Phe Gly Ala Gly Thr Met Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 151
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 VL
<400> 151
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1 5 10 15
Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Gly Tyr Gly
20 25 30
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100 105
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-C6 VL
<400> 152
gcatatgata tgacccagac tccatcctcc ctggctgcat ctgtgggaga cacagtcacc 60
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gaagatgcag gaatttatta ctgtcagcaa ggatatagta cccctcctac tttcggtgcg 300
gggaccatgg tggagatcaa a 321
<210> 153
<211> 177
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Asp Leu Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala Glu
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ile
<210> 154
<211> 172
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Asp Val Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp Lys Ile Gly Glu Ala Asp
1 5 10 15
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<213> Homo sapiens
<400> 155
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1 5 10 15
Phe Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn
20 25 30
Ile Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser Val Leu Gln Tyr Gly Ser Ile
35 40 45
Thr Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val Val Pro Glu Lys Ala His Leu
50 55 60
Leu Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg Glu Gly Gly Pro Ser Gln Ile
65 70 75 80
Gly Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg Tyr Leu Thr Ser Glu Met His
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Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala Val Val Ile Leu Val Thr Asp
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Arg Val Thr Val Phe Pro Ile Gly Ile Gly Asp Arg Tyr Asp Ala Ala
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<220>
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65 70 75 80
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100 105 110
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100 105 110
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<400> 181
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Asp
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<223> 1-G5 VH
<400> 182
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Val Ser Ser
115
<210> 183
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-G5 VH
<400> 183
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Asp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile His Ala Thr Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Leu Val Asp Leu Asn Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 184
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-G5 VH
<400> 184
Gln Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Asp
20 25 30
Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ser Ile His Ala Thr Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Thr Ser Lys Asp Ser Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Leu
85 90 95
Val Asp Leu Asn Met Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 185
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-H3 VL
<400> 185
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ala Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Phe Ser Ser
85 90 95
Asn Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 186
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-H3 VL
<400> 186
Asp Tyr Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Ala Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly Tyr Ser Phe Ser Ser
85 90 95
Asn Gly Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 187
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-D5 VL
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Tyr Ile Ser Ala
85 90 95
Asn Gly Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 188
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-D5 VL
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Gly
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr His Tyr Ile Ser Ala
85 90 95
Asn Gly Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 189
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 3-H9 VL
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Leu Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Ser Tyr Tyr Ser
85 90 95
Ser Gly Trp Tyr Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 190
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A2 VL
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly His Ser His Ser Thr
85 90 95
Thr Asp Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 191
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-A2 VL
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Ser Gly
20 25 30
Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Gly His Ser His Ser Thr
85 90 95
Thr Asp Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 192
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-G5 VL
<400> 192
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Ser Tyr Tyr Ser
85 90 95
Gly Gly Trp Asp Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 193
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1-G5 VL
<400> 193
Asp Pro Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Ser Tyr Tyr Ser
85 90 95
Gly Gly Trp Asp Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 194
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 4-H3 and 1-A2 VH
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Asp Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Tyr Gly His Asp Thr Ser Tyr Tyr Ala Ala Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Phe Ile Tyr Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
Claims (41)
- 폰 빌레브란트 인자(Von Willebrand Factor; VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인(domain) 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 억제제.
- 제1항에 있어서, 억제제가 VWF의 C5 도메인에 특이적으로 결합하는, 억제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 억제제가 VWF의 A1, A2 및/또는 A3 도메인에 실질적으로 결합하지 않는, 억제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 실질적으로 서열 번호: 1에 제시된 바와 같이, VWF의 아미노산 위치 2255번 내지 2722번 사이의 영역에 결합하는, 억제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 서열 번호: 2 내 하나 이상의 아미노산, 또는 이의 변이체(variant) 또는 단편(fragment)에 결합하는, 억제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 서열 번호: 3, 4, 5, 6, 7, 및/또는 8 내 하나 이상의 아미노산, 또는 이의 변이체 또는 단편에 결합하는, 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 생물학적 제제(biological agent), 소 분자 약물, 단백질, 핵산, 또는 약제학적 제제인, 억제제.
- 제7항에 있어서, 억제제가 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide), siRNA, 또는 dsRNA이고, 이는 VWF의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상을 암호화(encoding)하는 mRNA의 일부를 특이적으로 표적화(targeting)하는, 억제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제가 항체, 또는 이의 항원-결합 단편인, 억제제.
- 제9항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 모노클로날 항체(monoclonal antibody) 또는 이의 항원-결합 단편이고, 임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 장애가 있는 Fc 단편(disabled Fc fragment)을 포함하고, 임의로 여기서 장애가 있는 Fc 단편은 L234A, L235A, 및 P329G로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 9를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하는 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 20을 포함하는 CDR-L3 도메인; 또는
(ii) 서열 번호: 164를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 10을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 11을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 18을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 19를 포함하는 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 20을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고,
임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 16을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 서열 및 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 25를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(v) 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열 번호: 156을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 125를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ix) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(x) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xi) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xii) 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 191을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역; 또는
(xiii) 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 190을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역 서열 번호를 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 27을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 29를 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 36을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하는 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 38을 포함하는 CDR-L3 도메인; 또는
(ii) 서열 번호: 164를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 28을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 29를 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 36을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 37을 포함하는 CDR-L2 도메인 및/또는 서열 번호: 38을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고,
임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항, 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 34를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(v) 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ix) 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(x) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xi) 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xii) 서열 번호: 159를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xiii) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 43을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xiv) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xv) 서열 번호: 172를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xvi) 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xvii) 서열 번호: 171을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xviii) 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xix) 서열 번호: 170을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xx) 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxi) 서열 번호: 169를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxii) 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxiii) 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxiv) 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxv) 서열 번호: 167을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxvi) 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxvii) 서열 번호: 166을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxviii) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxix) 서열 번호: 194를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xxx) 서열 번호: 165를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 186을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역; 또는
(xxxi) 서열 번호: 168을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 185를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이
(i) 서열 번호: 45를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 46을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 47을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 54를 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 56을 포함하는 CDR-L3 도메인; 또는
(ii) 서열 번호: 173을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 46을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 47을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 54를 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 55를 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 56을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고,
임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항, 제10항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 61을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(v) 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열 번호: 52를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열 번호: 176을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ix) 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(x) 서열 번호: 175를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xi) 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 188을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역; 또는
(xii) 서열 번호: 174를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 187을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이
(i) 서열 번호: 63을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 65를 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 72를 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 74를 포함하는 CDR-L3 도메인; 또는
(ii) 서열 번호: 177을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 64를 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 65를 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 72를 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 73을 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 74를 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고,
임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항, 제10항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 70을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열 번호: 178을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열 번호: 179를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(v) 서열 번호: 180을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 79를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열 번호: 160을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 180를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열 번호: 180을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열 번호: 179를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역 서열; 또는
(ix) 서열 번호: 178을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 189를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 81을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 83을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 92를 포함하는 CDR-L3 도메인; 또는
(ii) 서열 번호: 181을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 82를 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 83을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 90을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 91을 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 92를 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고,
임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항, 제10항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(i) 서열 번호: 88을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ii) 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iii) 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(iv) 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(v) 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 97을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vi) 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(vii) 서열 번호: 161을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(viii) 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(ix) 서열 번호: 184를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(x) 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xi) 서열 번호: 183을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역;
(xii) 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 193을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역; 또는
(xiii) 서열 번호: 182를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 192를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 또는 제10에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 99를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 100을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 101을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 108을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 109를 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 110을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고, 임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항, 제10항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 106을 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 115를 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 117을 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 118을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 119를 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 126을 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 127을 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 128을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고, 임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 124를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 133을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 135를 포함하는 CDR-H1 도메인, 서열 번호: 136을 포함하는 CDR-H2 도메인, 서열 번호: 137을 포함하는 CDR-H3 도메인, 서열 번호: 144를 포함하는 CDR-L1 도메인, 서열 번호: 145를 포함하는 CDR-L2 도메인, 및/또는 서열 번호: 146을 포함하는 CDR-L3 도메인을 포함하고, 임의로 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 또는 적어도 6개의 CDR을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제9항, 제10항 또는 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열 번호: 142를 포함하거나 또는 이로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 151을 포함하거나 또는 이로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 치료요법(therapy)에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 억제제, 또는 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 혈소판-매개된 응집(platelet-mediated aggregation)에 의해 유발된 상태(condition)를 치료, 방지 또는 개선시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 억제제, 또는 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제28항에 있어서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태가 혈전-관련된 상태(thrombotic-related condition); 혈전성 혈소판감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP); 후천성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(acquired thrombotic thrombocytopenic purpura; aTTP); 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome; ACS); 죽상경화증(atherosclerosis), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 심방 세동(atrial fibrillation; AF), 급성 심근경색증(acute myocardial infarction; AMI), 심혈관 질환(cardiovascular disease; CVD), 혈전증(thrombosis), 불안정한 협심증(unstable angina), 안정한 협심증(stable angina), 협심증(angina pectoris), 색전 형성(embolus formation), 심 부정맥 혈전증(deep vein thrombosis), 용혈성 요독 증후군(haemolytic uremic syndrome), 용혈성 빈혈(haemolytic anaemia), 급성 신부전(acute renal failure), 혈전용해 합병증(thrombolytic complications), 파종성 혈관내 응고(disseminated intravascular coagulation), 관상 동맥 심장 질환(coronary heart disease), 혈전색전성 합병증(thromboembolic complications), 재협착(restenosis), 만성 불안정한 협심증(chronic unstable angina), 말초 혈관 질환(peripheral vascular disease), 동맥 혈전증(arterial thrombosis), 자간전증(pre-eclampsia), 색전증(embolism), 재협착증(restenosis), 패혈증(sepsis), 혈관 염증(vascular inflammation), 사구체신염(glomerulonephritis), 및 코로나바이러스 감염으로 야기된 혈전증 상태(thrombotic condition resulting from a coronavirus infection)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는, 사용하기 위한 억제제, 항체, 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 억제제, 또는 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 임의로 약제학적으로 허용되는 비히클(vehicle)을 포함하는 약제학적 조성물.
- (i) 숙주 유기체(host organism)를 폰 빌레브란드 인자(VWF)의 C1, C2, C3, C4, C5, 및/또는 C6 도메인 중 하나 이상으로 면역화(immunising)시키는 단계; 및
(ii) 숙주로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 수집하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열.
- 제32항에 따른 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 카세트(expression cassette).
- 제33항에 따른 발현 카세트를 포함하는 재조합 벡터(recombinant vector).
- 제32항에 따른 폴리뉴클레오타이드 서열, 제33항에 따른 발현 카세트, 또는 제34항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제조하는 방법으로서, 상기 방법이:
a) 숙주 세포 내로 제34항에 따른 벡터를 도입시키는 단계; 및
b) 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원 결합 단편의 생산을 야기하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법. - 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 진단 또는 예후에 사용하기 위한, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 진단 또는 예후하는데 사용하기 위한, 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
- 대상체(subject)에서 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 진단 또는 예후하는 방법으로서, 상기 방법이 대상체로부터 수득된 생물학적 샘플 내의 VWF를 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태를 앓는 대상체를 진단하기 위한, 또는 대상체의 상태의 예후를 제공하기 위한 키트(kit)로서, 상기 키트가 시험 대상체로부터의 샘플에서 VWF를 검출하기 위한 제9항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 키트.
- 제38항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판-매개된 응집에 의해 유발된 상태가 혈전-관련된 상태; 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP); 후천성의 혈전성 혈소판 감소성 자반증(aTTP); 급성 관상동맥 증후군(ACS); 죽상경화증, 허혈성 뇌졸중, 심방 세동(AF), 급성 심근경색증(AMI), 심혈관 질환(CVD), 혈전증, 불안정한 협심증, 안정한 협심증, 협심증, 색전 형성, 심 부정맥 혈전증, 용혈성 요독 증후군, 용혈성 빈혈, 급성 신부전, 혈전용해 합병증, 파종성 혈관내 응고, 관상 동맥 심장 질환, 혈전색전성 합병증, 재협착, 만성 불안정한 협심증, 말초 혈관 질환, 동맥 혈전증, 자간전증, 색전증, 재협착증, 패혈증, 혈관 염증, 사구체신염, 및 코로나바이러스 감염으로 야기된 혈전증 상태로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있는, 제38항에 따른 용도, 제39항에 따른 방법, 또는 제40항에 따른 키트.
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