KR20240004214A - 신경변성 질환의 치료 및 예방에 사용하기 위한 폴리펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연 뿐만 아니라, 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는데 사용하기 위한, 방법, 조성물 및 키트를 제공한다.
Description
본 개시내용은 일반적으로 신경변성 질환 및 병태의 치료, 예방 및 진단에 유용한 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 개시된 주제에 대한 배경으로서 관련된 것으로 간주되는 참조 문헌이 이하에 열거된다:
[1]
WO 2006/046239.
[2]
WO 20 07/122622.
[3]
WO 2007/091240.
[4]
WO 2008/075349.
[5]
Sandler, U. et al., 2010, Recent advances in clinical medicine, ISSN: 1790-5125.
[6]
Sandler, U. et al., 2010, J Experimental Therapeutics and Oncology 8:327-339.
[7]
WO 2015/083167.
[8]
WO 2017/134668.
본 출원에서 상기 참조 문헌에 대한 인정이 이들이 본 개시된 주제의 특허 가능성과 어떤 식으로든 관련이 있다는 의미로 추론되어서는 안 된다.
발명의 배경
신경변성 질환은 전세계 수백만명의 사람들에게 발생한다. 알츠하이머병 및 파킨슨병은 가장 흔한 신경변성 질환이다. 국립환경보건과학연구소(NIH: National Institute of Environmental Health Sciences)에 따르면, 2016년에, 대략 540만 명의 미국인이 알츠하이머병을 앓고 있었다고 한다.
신경변성 질환은 뇌 또는 말초 신경계의 신경 세포가 시간이 지남에 따라 기능을 상실하고, 궁극적으로는 죽을 때 발생한다. 치료가 신경변성 질환과 연관된 신체적 또는 정신적 증상의 일부를 완화할 수 있지만, 현재로서는 질병 진행을 늦추는 방법과 알려진 치유법은 존재하지 않는다.
신경변성 질환의 발병은 임상적 증상이 나타나기 전 10 내지 20년 전에 시작된다고 널리 받아들여지고 있다. 비록 다양한 신경변성 질환 배후의 분자 메커니즘은 상이하지만, 많은 프로세스들, 예를 들어, 신경돌기 후퇴, 시냅스의 기능장애 및 파괴, 및 궁극적으로는 신경세포 사멸이 일반적으로 신경변성의 특징이다.
더욱이, 신경변성 질환의 후기 단계에서의 치료는 아마도 대량의 신경세포 사멸로 인해 효과가 없는 것으로 보이므로, 초기 발견 및 예방 조치의 중요성이 강조된다.
"T101"로 명명된 펩티드가 공개공보 WO 2006/046239(1)에 보고된 바와 같이 이전에 동정되었다. 이 펩티드 및 이의 유도체가 특히 암 치료용으로 제안되었다. T101을 이용하는 것에 의한 암 치료가 또한 공개공보 WO 2007/122622(2)에 제안되었으며, 이는 특히 다양한 유형의 종양의 발달에 대한 T101의 효과를 입증하였다. 펩티드 T101은 또한 특히 면역 질환 치료와 관련있는 공개공보 WO 2007/091240(3), 및 공개공보 WO 2008/075349(4)뿐 아니라, T1/ST2 수용체를 가진 세포와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 관한 Sandler et. al의 문헌(5 및 6)에 기재되어 있다.
게다가, 아미노산 잔기 모두가 D 배위(configuration)인 T101의 추가적인 펩티드 유도체는 암 전이와 연관있는 것으로 공지된 단백질의 분비를 감소시키고, 시험관 내 암 세포의 이동을 직접 억제시키는 것으로 이전에 보고되었다(7). 이 펩티드 유도체는 암 치료를 위한 추가적인 항암제와 병용되도록 추가로 제안되었다(8).
제1 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
제3 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드, 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
제4 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 개선에 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
또한, 제5 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 상기 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 제6 양태에 의해, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 상기 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 추가로 제공한다.
또한 나아가 또 다른 제7 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 환자에서, 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가 제8 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제9 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한,
(a)
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b)
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
나아가 또한 제10 양태에 의해서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한,
(a)
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b)
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 키트를 제공한다.
본원에 개시된 주제를 더 잘 이해하고 이를 실제로 실행할 수 있는 방법을 예시하기 위해, 이제 첨부 도면을 참조하여 비제한적인 예로서 실시예가 설명될 것이다.
도 1a 및 도 1b는, 도 1a의 경우, dTCApFs가 i.p. 주사된 마우스의 뇌 부분에서 폴리펩티드 dTCApFs(본원에서는 또한 "Nerofe"로 명명되며, 이는 모두 D 아미노산 폴리펩티드임)의 수준(우측 막대)을, 5% 만니톨 용액이 주사된 마우스의 뇌에서 상기 폴리펩티드의 수준(좌측 막대)과 비교해 나타내고, 도 1b의 경우, 모두 L 아미노산 잔기 배위인 dTCApFs가 i.p. 주사된 마우스의 뇌 부분에서 모두 L 아미노산 잔기 배위인 dTCApFs의 서열을 가진 폴리펩티드의 수준(우측 막대)을 5% 만니톨 용액이 주사된 마우스의 뇌에서 상기 폴리펩티드의 수준(좌측 막대)과 비교해 나타낸 막대 그래프이다.
도 2는 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs의 존재 하 인큐베이션된 세포에서 0.1 μM의 농도(아래 그래프) 및 0.01 μM의 농도(위 그래프)로 H2O2 자극(insult) 시의 생세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 3은 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs 존재 하 인큐베이션된 SH-SY5Y 세포에서 다양한 유전자의 발현을 나타내는 그래프이다.
도 4는 지시된 조건(dTCApFs 농도, ㎍/ml) 하 SHSY5Y 세포에서 Glut3 및 Glut1의 발현 수준을 나타낸 웨스턴 블롯 어세이의 대표적인 현미경사진이다.
도 5a 내지 도 5c는 인간 신경모세포종 세포 세포(SHSY5Y 세포)에서 단백질 XBP1(도 5a), p53(도 5b) 및 GLUT1(도 5c)의 발현 수준에 대한 dTCApFs("D-NF"로 지시)의 영향을 나타낸다.
도 6a 내지 도 5c는 인간 신경모세포종 세포 세포(SHSY5Y 세포)에서 단백질 XBP1(도 6a), p53(도 6b) 및 GLUT1(도 6c)의 발현 수준에 대한 모두 L 아미노산 배위인 dTCApFs("NF"로 지시)의 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드의 영향을 나타낸다.
도 7은 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs(위 그래프) 또는 L-아미노 aCTApFs(아래 그래프)의 존재 하 인큐베이션된 세포에서 0.1 mM의 농도로 H2O2 자극 시 생세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 1a 및 도 1b는, 도 1a의 경우, dTCApFs가 i.p. 주사된 마우스의 뇌 부분에서 폴리펩티드 dTCApFs(본원에서는 또한 "Nerofe"로 명명되며, 이는 모두 D 아미노산 폴리펩티드임)의 수준(우측 막대)을, 5% 만니톨 용액이 주사된 마우스의 뇌에서 상기 폴리펩티드의 수준(좌측 막대)과 비교해 나타내고, 도 1b의 경우, 모두 L 아미노산 잔기 배위인 dTCApFs가 i.p. 주사된 마우스의 뇌 부분에서 모두 L 아미노산 잔기 배위인 dTCApFs의 서열을 가진 폴리펩티드의 수준(우측 막대)을 5% 만니톨 용액이 주사된 마우스의 뇌에서 상기 폴리펩티드의 수준(좌측 막대)과 비교해 나타낸 막대 그래프이다.
도 2는 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs의 존재 하 인큐베이션된 세포에서 0.1 μM의 농도(아래 그래프) 및 0.01 μM의 농도(위 그래프)로 H2O2 자극(insult) 시의 생세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 3은 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs 존재 하 인큐베이션된 SH-SY5Y 세포에서 다양한 유전자의 발현을 나타내는 그래프이다.
도 4는 지시된 조건(dTCApFs 농도, ㎍/ml) 하 SHSY5Y 세포에서 Glut3 및 Glut1의 발현 수준을 나타낸 웨스턴 블롯 어세이의 대표적인 현미경사진이다.
도 5a 내지 도 5c는 인간 신경모세포종 세포 세포(SHSY5Y 세포)에서 단백질 XBP1(도 5a), p53(도 5b) 및 GLUT1(도 5c)의 발현 수준에 대한 dTCApFs("D-NF"로 지시)의 영향을 나타낸다.
도 6a 내지 도 5c는 인간 신경모세포종 세포 세포(SHSY5Y 세포)에서 단백질 XBP1(도 6a), p53(도 6b) 및 GLUT1(도 6c)의 발현 수준에 대한 모두 L 아미노산 배위인 dTCApFs("NF"로 지시)의 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드의 영향을 나타낸다.
도 7은 지시된 농도(㎍/ml)의 dTCApFs(위 그래프) 또는 L-아미노 aCTApFs(아래 그래프)의 존재 하 인큐베이션된 세포에서 0.1 mM의 농도로 H2O2 자극 시 생세포의 백분율을 나타내는 그래프이다.
본 개시내용은 모두 D 배위인 아미노산 서열 WWTFFLPSTLWERK(서열번호 1로 나타냄)을 갖는, 본원에서 "Nerofe"로 명명되기도 한 폴리펩티드 dTCApFs에서 나타난 놀라운 신경보호 및 치료학적 효과에 기초한다.
하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 폴리펩티드 dTCApFs의 경우, 마우스에서 BBB의 양호한 침투 능력이 입증되었다.
또한, 신경 기능 및 분화의 모델(예를 들어, 파킨슨병 연구 또는 수단으로서)로서 종종 사용되는 SH-SY5Y 세포가 dTCApFs의 효과를 연구하기 위한 세포 모델로서 이용되었다. 이 모델에서, dTCApFs는 첨부된 실시예에서 상세히 설명된 바와 같이, 용량 의존적 방식으로 과산화수소 자극으로부터 보호 효과를 갖는 것으로 나타났다. 산화 스트레스에 대한 보호 효과는 모든 아미노산 잔기가 모두 D 배위인 폴리펩티드 dTCApFs의 경우에, 모든 아미노산 잔기가 L 배위인 상응하는 폴리펩티드의 경우보다 더 우수하다는 점이 주목할만하다.
더욱이, SH-SY5Y 세포에서 유전자 발현에 대한 dTCApFs의 영향을 조사했을 때, 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 1(SOD1) 유전자 발현의 상향 조절이 관찰되었다. SOD1의 유전자 생성물은 신경변성 질환 및 장애의 발달 징후 중 하나인 산화 스트레스에 대항해 세포를 보호하는 데 보조하기 때문에, 상기의 결과는 dTCApFs에 의해 세포가 보호되는 효과에 대한 추가 증가를 제공한다.
인간 뉴런에서 글루코오스 수송체의 발현에 대한 dTCApFs의 영향도 또한 dTCApFs의 증가하는 용량의 존재 하에서 SH-SY5Y를 인큐베이션함으로써 조사되었다. 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 글루코오스 수송체 1(GLUT1) 및 글루코오스 수송체 3(GLUT3) 단백질의 수준은 dTCApFs 용량 증가에 따라 증가되었는데, 이는 신경 장애에서 급격히 저하되는 뇌 글루코오스 대사 및 수송에 대한 이 폴리펩티드의 추가의 유익한 보호 효과를 시사한다.
XBP1 유전자의 발현에 대한 dTCApFs의 영향이 SH-SY5Y 세포에서 추가로 테스트되었다. XBP1은 기억 및 인지 능력에 대해 유익한 영향을 미치는 인간 뇌에서 중요한 전사 인자이다. 놀랍게도, XBP1 단백질의 발현은 dTCApFs 폴리펩티드의 존재 하에서 고도로 유도되었다.
더욱이, dTCApFs 폴리펩티드의 존재 하에서 상기 세포의 인큐베이션은 이들 세포에서 완전히 p53 발현을 하향조절시켰다. p53의 발현 수준을 낮추는 것은 유익한 효과로 여겨지는데, 이는 글루코오스 대사의 증가로 이어지기 때문이다.
따라서, 제1 양태에 의하면, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 적어도 하나의 병태 또는 증상을 호전 또는 감소시킨다.
다양한 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 병태 또는 증상은 불안, 단기 기억 장애, 장기 기억 장애, 인지 기능 장애, 학습 기능 장애, 글루코오스 대사 장애, 산화 스트레스 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 필요로 하는 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능 및 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선한다.
일부 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
이해될 수 있는 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 " 신경변성 질환 "은 중추신경계 또는 말초신경계의 구조 및 기능의 진행성 퇴화를 특징으로 하는 이질적 장애 그룹을 지칭한다.
임의의 공지된 신경변성 질환이 본 개시내용에 포함된다. 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매(또한 "주요 신경인지 장애" 및 "경도 신경인지 장애"로도 공지되어 있음), 경도 인지 장애(MCI), MCI 동반 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체병, 근위축측삭경화증(ALS), 프라이온병, 운동신경세포병(MND), 척수소뇌성 실조증(SCA), 척수근육위축증(SMA), 프리드리히 운동실조증 또는 단백질 잘못된 폴딩, 기억 저하 및 불안과 연관된 장애 등이 있으나, 이들로 제한되지 않는다.
신경변성이 기초가 되는 정신 장애, 예를 들어 이로 제한되는 것은 아니나 양극성 장애도 또한 본원에서 정의된 바와 같은 용어 신경변성 질환 하에 포함된다.
신경변성 질환의 진단은 당업계에 공지된 방법에 따라 숙련된 의사에 의해 수행될 수 있다.
상기 및 다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 단백질의 잘못된 폴딩(protein misfolding)과 연관된 장애, 인지 감퇴, 경도 인지 장애(MCI), MCI 동반 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체병, 근위축측삭경화증(ALS), 프라이온병, 운동신경세포병(MND), 척수소뇌성 실조증(SCA), 척수근육위축증(SMA), 프리드리히 운동실조증, 다발경화증, 특발성 두개내압 상승, 뇌신경병증(cranial neuropathies), 삼차신경통, 전두측두엽치매(FTD), 노인성 치매(치매 NOS), 운동신경세포병 또는 양극성 장애이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
당업계에 공지된 바와 같은 알츠하이머병(AD)은 특히 뇌 세포의 손상 및 결국 파괴로 나타나, 기억 상실과 인지 및 기타 뇌 기능에서 변경을 야기하는 진행성 신경변성 질환이다. 더욱 특히, AD는 진단 후 3년 내지 9년 이내에 사망에 이르게 되는 기억 및 기타 인지 도메인의 저하를 포함하는 장애를 지칭한다. 알츠하이머병에 대한 주요 위험 인자는 나이이다. 이 질환의 발병률은 65세 이후에 5년마다 두 배가 되지만, 이 질환을 앓는 사람들 중 최대 5%는 40세 또는 50세에 나타날 수 있는 조기 발병 AD(젊은층-발병으로 공지되기도 함)를 앓는다.
AD는 진행성 질환으로, 치매 증상이 수 년에 걸쳐 점차적으로 악화된다. 이의 초기 단계에서, 기억 상실은 경미하지만, 후기-단계 AD에서는, 개인이 대화를 이어가고, 이들 주변 환경에 대응할 수 있는 능력을 잃는다. AD를 앓는 환자는 그들의 증상을 다른 사람들이 알아차리게 된 후 평균 8년을 살지만, 생존 기간은 연령 및 기타 건강 상태에 따라 4 내지 20년에 이를 수 있다.
AD의 가장 흔한 초기 증상은 새로 학습한 정보를 기억하는 데 어려움을 겪는 것인데, 이는 AD 변화가 일반적으로 학습에 영향을 미치는 뇌 부분에서 시작하기 때문이다. AD가 뇌를 통해 진행됨에 따라, 방향감각 상실, 기분 및 행동 변화, 사건, 시간 및 장소에 대한 혼란 심화, 가족, 친구 및 전문 간병인에 대한 근거없는 의심, 보다 심각한 기억 상실 및 행동 변화, 및 말하기, 삼키기 및 거동의 곤란함을 비롯해 점점 더 심각한 증상이 야기된다.
치매 증상의 악화를 일시적으로 늦추는 대증적 치료 외에, AD는 현재 치유법이 없으며, 현 치료법으로는 AD의 진행을 막을 수 없다.
AD의 진단은 숙련된 의사에 의해 수행될 수 있고, 신체 검사 및 진단 테스트(예, 간이 정신 상태 검사(MMSE))가 포함될 수 있다. 알츠하이머병의 조기 징후 및 증상에는 특히 기억력 손상, 집중, 계획 또는 문제해결의 어려움, 일상 업무를 완료하는 데 곤란함, 혼돈, 언어 문제, 예컨대 단어를 찾는 어려움 또는 말 또는 글쓰기에서 어휘의 감소, 기분 변화, 예컨대 우울증 또는 기타 행동 및 성격 변화가 포함된다.
본 개시내용의 폴리펩티드 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체, 그의 염 또는 이를 포함하는 임의의 약제학적 조성물이 임의의 단계의 AD를 임의의 연령에서, 그리고 이와 관련한 임의의 병태 및 증상에 대해 치료하는 데 적합하다.
다른 특정 실시형태에서, 상기에 설명된 바와 같이, 본 개시내용의 방법은 특히 파킨슨병 또는 치매에 적용 가능하다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 신경변성 질환은 파킨슨병이다.
당업계에 공지된 바, 파킨슨병은 움직임에 영향을 미치는 진행성 신경계 장애이다. 증상은 점진적으로 시작되며, 때때로 한 손에서만 거의 눈에 띄지 않는 떨림이 시작된다. 떨림은 흔하지만, 상기 장애는 또한 통상 경직 또는 운동 둔화를 초래한다. 파킨슨병 증상은 시간이 경과되어 그 상태가 진행됨에 따라 악화된다. 현재, 파킨슨병에 대한 어떠한 치유법도 이용 가능하지 않다. 그러나, 약물이 증상을 현저하게 개선시킬 수 있다.
파킨슨병 징후 및 증상에는 떨림(또는 흔들거림, 일반적으로는 사지에서 시작됨), 느려진 운동(운동완만증), 경직된 근육, 손상된 자세 및 균형, 수의 운동의 상실, 언어 변화, 쓰기 변화가 포함될 수 있다.
추가 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 신경변성 질환은 치매이다.
용어 " 치매 "는 본원에서 넓은 의미로 사용되고, 일상적인 기능에 영향을 미칠 정도로 심각한, 사고하고 기억하는 능력의 장기적 및 종종 점진적인 감소를 야기하는 뇌 질환의 광범위한 범위를 지칭한다는 점을 이해해야 한다. 용어 "치매"는 또한 주요 신경인지 장애 및 경도 신경인지 장애를 포함한다. 그 증상으로는 감정 문제, 언어 곤란 및 의욕 저하가 포함된다. 치매 진단은 사람의 일상적인 정신 기능의 변화 및 노화로 인해 예상되는 것보다 더 큰 감퇴를 요구하며, 숙련된 의사에 의해 수행된다.
일부 실시형태에서, 본원에서 정의된 방법은 인지 감퇴의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연하기 위한 것이다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본원에서 사용되는 용어 " 인지 감퇴 "란, 알츠하이머병, 치매, 우울증 또는 물질 남용과 같은 신경학적 및/또는 심리학적 장애로 인한 정신 기능의 점진적인 저하를 지칭한다.
즉, 본 개시내용은 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 알츠하이머병으로 인한 인지 감퇴에 관한 것이다.
상기에서 자세히 설명된 바와 같이, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 치료하다 ", " 치료하는 ", " 치료 "는 본원에서 정의된 바와 같은 질환 또는 장애가 있는 대상체에서 질환 활성도의 하나 이상의 임상적 징후를 개선 또는 감소시키는 것을 의미한다. 질환의 임상적 징후의 개선 또는 감소는 미묘하거나 상당할 수 있다. 용어 " 질환 ", " 장애 " 또는 " 병태 "는 정상 기능에서의 장애가 있는 상태를 지칭한다.
본원에서 정의된 바와 같은 "질환", "장애" 또는 "병태"의 문맥에서 용어 " 적어도 하나 "란, 본원에서 적어도 하나, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상 가지의 정의된 바와 같은 질환, 장애, 또는 질환에서, 본 개시내용의 폴리펩티드, 이의 유도체 또는 단편, 그의 염 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의해 유익한(치료학적 또는 예방적) 효과가 달성될 수 있음을 의미한다.
필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 임의의 병태 또는 증상이 본 개시내용에 포함된다. 이러한 증상 (또는 병태)에는 일반적으로, 이로 제한되는 것은 아니나, 정신 능력의 감퇴(예를 들어, 단기 기억 및 장기 기억 감퇴, 학습 기능 손상), 행동 및 정신과적 문제, 협응력 결여, 불안정한 보행, 언어 변화, 떨림, 시간 또는 장소에 대한 혼란, 판단력 저하 또는 불량, 기분 및 성격 변화가 포함된다.
일부 실시형태에서 본 개시내용에 따른 방법은 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 적어도 하나의 병태 또는 증상을 호전 또는 감소시킨다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 호전 "은, 이를 필요로 하는 대상체에서 적어도 하나의 신경변성 질환 및 인지 감퇴와 관련된 증상 중 적어도 하나를 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100% 감소, 완화, 경감, 개선 또는 덜어주는 것을 의미한다.
용어 " 호전하는 " 및 " 감소하는 "은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 병태 또는 증상은 불안, 단기 기억 장애, 장기 기억 장애, 인지 기능 장애, 학습 기능 장애, 글루코오스 대사 장애, 산화 스트레스 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나이다.
당업계에 공지된 바, 가끔 불안을 경험하는 것은 정상적인 삶의 일부이다. 그러나, 불안이 있는 사람(또한, "불안 장애"로도 지칭됨)은 종종 일상적인 상황에 대해서 강렬하고, 과도하고, 지속적인 걱정과 두려움을 지닌다. 종종, 불안 장애는 몇 분 내 피크에 도달하는 강렬한 불안 및 두려움 또는 공포라는 갑작스러운 감정의 반복적인 에피소드를 포함한다(공황 발작). 불안 장애의 예에는 범불안 장애, 사회 불안 장애(사회 공포증), 특정 공포증 및 분리 불안 장애가 포함된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 " 단기 기억 "(또한 "일차" 또는 "활성 기억"으로서 지칭되기도 함)은 짧은 기간 동안 활성화되고, 쉽게 이용 가능한 상태로 적은 양의 정보를 마음 속에 보유하지만 조작하지는 않는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 단기 기억은 방금 말한 전화번호를 기억하는 데 사용될 수 있다.
당업계에 공지되고 본원에서 사용된 바와 같은 " 단기 기억 장애 "는 사람이 20년전의 사건은 기억할 수 있지만, 20분 전에 발생한 일의 세부사항에 대해서는 모호한 상황을 지칭한다. 이것은 사람들로 하여금 방금 물어본 질문을 잊어버리게 할 수 있거나 그들의 안경을 어디에 두었는지 잊어버리게 만들 수 있다. 질문 및 행동의 반복은 종종 치매에서 단기 기억 장애의 결과이다. 단기 기억 상실 또는 장애의 원인은 다수 존재하며, 이들 중 일부는 의학적 병태의 결과이고, 다른 일부는 부상 또는 기타 외부 영향과 관련 있다. 단기 기억 장애는 예를 들어 알츠하이머병의 초기 증상 중 하나이다.
장기 기억(LTM)은 유익한 정보의 지식이 무한정 유지되는 단계이다. 이것은 약 18 내지 30초간 지속되는 단기 및 작업 기억과는 대조적으로 정의된다. 본원에서 정의된 바와 같고 당업계에 공지된 바와 같은 장기 기억 상실 또는 장애는 대상체가 정보를 필요로 할 때 그 정보를 불러일으키는 데 어려움을 겪고 있는 상태에 관한 것이다. 장기 기억 약화는 노화의 정상적인 부분이다.
당업계에 그리고 본원에 정의된 바와 같은 용어 " 인지 기능 "이란, 상징적인 작업, 지각, 기억, 이미지 생성, 및 사고를 수반하고, 인식 및 판단 능력을 포함하는 임의의 정신 프로세스에 관한 것을 의미한다. " 인지 기능 장애 "는 사람이 예를 들어, 새로운 것을 기억하고, 학습하거나, 집중하거나, 일상 생활에 영향을 미치는 결정을 내리는 것과 같은 인지 기능에 문제가 있을 때이다. 인지 장애는 경증 내지 중증까지 다양하다. 경증 장애의 사람들은 인지 기능의 변화를 알아차리기 시작할 수 있으나, 여전히 일상 활동을 행할 수 있다. 중증 수준의 장애는 어떤 것의 의미 또는 중요도를 이해하는 능력, 및 말하거나 쓸 수 있는 능력을 상실하여, 독립적으로 살 수 없게 될 수 있다.
일부 실시형태에서, 인지 기능 장애는 학습 기능 장애를 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같은 용어 " 학습 기능 장애 "는 언어적 또는 비언어적 정보의 획득, 조직화, 보유, 이해 또는 사용을 수반하는 것으로서 정의될 수 있는, 학습 기능 또는 학습 능력의 저하 또는 감소를 의미한다. 학습 기능 장애는 인지, 사고, 기억 또는 학습과 관련된 하나 이상의 프로세스에서의 손상으로 유발되며, 또한 조직화 기술, 사회 인식, 사회적 상호 작용, 및 조망 수용에 어려움을 동반할 수 있다.
본 개시내용은 특히 신경변성 질환 경도 인지 장애(MCI)를 포함하며, 이는 정상적인 노화의 예상되는 인지 감퇴와 치매의 보다 심각한 감퇴 사이의 단계이다. MCI는 기억, 언어, 사고 또는 판단에 문제가 있는 것을 특징으로 한다.
다양한 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 필요로 하는 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시킨다.
더욱이, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 개선 "은, 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 약 100%의 이를 필요로 하는 대상체에서의 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 임의의 회복, 진보, 또는 향상을 의미한다.
용어 " 예방하는 "이란, "보호적 치료" 또는 "예방적 치료"를 제공하는 것, 즉 어떤 것에 대해, 특히 본원에서 정의된 바와 같은 병태 또는 질병에 대해 보호 방식으로 작용하는 것, 방어하거나 예방하는 것을 의미한다.
당업계에 공지된 바와 같이, 본원에서 정의된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태는 발병한 개인의 삶의 질을 상당히 방해할 때까지 진행된다. 본원에서 정의된 바와 같은 장애, 질환 또는 병태의 문맥에서, 용어 " 발병을 지연시키는 "이란, 본원에서 정의된 바와 같은 질환 또는 증상의 발현의 임의의 연기, 정지, 장애 또는 지연을 의미한다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드(즉, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드)의 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산으로 이루어진다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드는 혈뇌 장벽을 관통할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 상기 대상체의 뉴런에서 산화 스트레스로부터 보호한다.
일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 펩티드는 산화 스트레스로부터의 보호와 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절한다.
일부 보다 특정한 실시형태에서, 본원에 개시된 펩티드에 의해 조절된 적어도 하나의 유전자는 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 1(SOD1), 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF) 및 티로신 하이드록실라아제(TH) 중 어느 하나이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 방법은 상기 대상체의 뉴런에서 글루코오스 대사 및/또는 수송을 증가시킨다.
일부 추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 펩티드는 글루코오스 대사 및/또는 수송과 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절한다.
일부 보다 특정한 실시형태에서, 본원에 개시된 펩티드에 의해 조절된 적어도 하나의 유전자는 GLUT1, GLUT3 및 P53 중 어느 하나이다.
일부 실시형태에서, 유전자 GLUT1 및 GLUT3의 발현은 P53 유전자의 발현이 대상체의 뉴런에서 본원에 개시된 펩티드에 의해 감소되는 동안 증가된다.
상기에 상세히 설명된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 방법은 필요로 하는 대상체에서 특히 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송을 개선한다.
본원에서 정의된 바와 같은 용어 " 글루코오스 대사 "(또한, " 탄수화물 대사 "로서도 지칭됨)는 일반적으로 생체 조직에서 탄수화물의 산화, 분해 및 합성을 지칭한다. 글루코오스 수송체는, 특히 "촉진된 확산"으로서 공지된 프로세스인 원형질막을 통한 글루코오스의 수송을 촉진하는 광범위한 막 단백질 그룹이다. 글루코오스는 모든 생명의 필수적인 에너지 공급원이기 때문에, 이들 수송체는 모든 문(phylum)에 존재한다. 따라서, 본원에서 정의된 바와 같은 용어 " 글루코오스 수송 "은 생 유기체에서 탄수화물의 수송 또는 전달과 연관된 개체(entity)를 지칭한다.
글루코오스 대사는 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비의 결함 또는 인슐린에 대한 세포 민감성의 결함으로 손상될 수 있다. 글루코오스 대사 장애 또는 미토콘드리아 기능 이상은 AD, 파킨슨병(PD) 또는 헌팅턴병(HD)을 포함한 다양한 신경변성 질환에서 관찰되는 주요 병리학적 변화 중 하나라는 것이 잘 기록되어 있으며, 그에 따라 글루코오스 대사 조절 및 미토콘드리아 항상성 유지가 뇌 기능에 있어서 중요하다는 점이 시사된다.
용어 " 산화 스트레스 "는 반응성 산소 종의 전신적 구현과 반응성 중간체를 손쉽게 해독하거나 그에 따른 손상을 복구하는 생물학적 시스템의 능력 사이의 불균형을 지칭한다. 세포의 정상적 산화환원 상태의 교란은 단백질, 지질 및 DNA를 비롯한 세포의 모든 성분을 손상시키는 퍼옥시드 및 자유 라디칼의 생성을 통해 독성 작용을 초래할 수 있다.
인간에서, 산화 스트레스는 다양한 질환, 그 중에서도 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 암, 파킨슨병, 라포라병(Lafora disease), 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 심부전, 심근경색 등의 발달에 관여하는 것으로 여겨진다.
추가 실시형태에서, 본원에서 정의된 바와 같은 방법은 상기 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
상기에서 상세히 설명된 바와 같이, 본 개시내용은 폴리펩티드 dTCApFs(본원에서 "Nerofe"로도 명명됨)의 경우에 보여진 놀라운 신경보호 및 치료 효과를 바탕으로 하는, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도, 및 투여 방법에 관한 것이다.
폴리펩티드 dTCApFs(Nerofe)의 아미노산 서열은 단일 문자 코드로 WWTFFLPSTLWERK이고, 3 문자 코드로 Trp Trp Thr Phe Phe Leu Pro Ser Thr Leu Trp Glu Arg Lys이고, 여기서 아미노산 잔기 전부는 D 배위이다. 폴리펩티드 dTCApFs의 아미노산 서열은 서열번호 1로 본원에서 나타낸다. 폴리펩티드 dTCApFs는 이전에 보고된 "전체 T101 펩티드"의 C-말단 14개의 모두 D인 아미노산 단편이다.
즉, 본 개시내용은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드(상호 교환적으로, "펩티드", "단리된 펩티드" 또는 "단리된 폴리펩티드"로 본원에서 지칭됨)의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
당업계에 공지된 바와 같이, " 폴리펩티드 "는 아미노산 잔기의 분자 쇄를 지칭하고, 이는 선택적으로는 예를 들어 만노실화, 글리코실화, 아미드화(예를 들어, C-말단 아미드), 카르복실화 또는 인산화에 의해서 이의 아미노산 잔기 중 하나 이상이 변형될 수 있다. 본 개시내용의 폴리펩티드는 합성에 의해, 유전자 조작 방법, 숙주 세포에서의 발현을 통해, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적합한 수단을 통해서 수득될 수 있다. 펩티드 또는 폴리펩티드의 생산 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 아미노산 " 또는 " 아미노산 잔기 "는 자연 발생 및 합성 아미노산 잔기뿐만 아니라, 자연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체도 지칭한다. 자연 발생 아미노산은 유전자 암호에 의해 암호화되는 것뿐만 아니라 추후에 변형되는 이러한 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 용어 아미노산은 알파 탄소의 카이랄성(chirality)이 역전된, L-아미노산의 거울상인 D-아미노산, 및 L-아미노산을 포함한다. 특히, 본 개시내용에 따른 폴리펩티드 dTCApFs는 상기에서 상세히 설명된 바와 같은 모두 D 아미노산 잔기 폴리펩티드이다.
용어 " 아미노산 서열 " 또는 " 폴리펩티드 서열 "은 또한 펩티드 결합에 의해 연결된 아미노산 잔기가 펩티드 및 단백질 내의 쇄에 놓여지는 순서에 관한 것이다. 일반적으로 서열은 유리 아미노기를 함유하는 N-말단으로부터 유리 카르복실기를 함유하는 C-말단으로 보고된다.
본 개시내용은 상기 단리된 폴리펩티드 또는 펩티드의 임의의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함한다. 용어 " 단리된 "은 이의 자연 환경으로부터 제거되거나, 단리되거나, 또는 분리된 분자, 예컨대 본원에 기재된 아미노산 서열 또는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
용어 " 포함하는 "은 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드가 상기에서 상세히 기재된 바 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하지만, 펩티드의 N-말단 또는 C-말단에 또는 양쪽 말단에 추가적인 아미노산 잔기를 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
나아가 다양한 실시형태에서 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드는 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하며, 여기서 서열번호 1로 나타낸 펩티드의 N-말단 및/또는 C-말단은 보호기를 갖는다. 보호 (또는 보호성) 기는 당업계에 잘 공지되어 있으며, 특히 알코올 보호기, 아민 보호기, 카르보닐 보호기 등이 포함된다.
상기에서 지시된 바와 같이, 본 개시내용은 또한 본원에 정의된 바와 같은 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체도 포함한다.
본원에서 정의된 바와 같은 용어 " 단편 "은 본 개시내용에 따른 폴리펩티드로부터 적어도 하나의 아미노산 잔기의 결실에 의해 수득된, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드보다 적어도 하나의 아미노산이 더 짧은 임의의 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드의 단편은 서열번호 1의 인접한 아미노산 부분을 포함하는, 즉 서열번호 1로 나타낸 서열보다 1, 2, 3, 4, 5개 이상의 아미노산 잔기가 더 짧은 폴리펩티드이다.
용어 " 유도체 " 또는 " 유도체들 "이란, 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하지만, 이의 전체 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 상이한, 즉 전체 서열 내에 결실, 치환(예를 들어 하나 이상의 아미노산이 또 다른 아미노산으로 대체되는 것), 역전 또는 부가를 갖는 폴리펩티드를 포함하도록 의도된다. 이러한 용어는 전체 서열 내의 적어도 하나의 아미노산 잔기가 이의 각각의 L 아미노산 잔기에 의해 대체되는 것을 또한 포함한다.
유도체는 또한 적어도 하나의 아미노산 잔기가 합성 아미노산 잔기, 아미노산 유도체 또는 아미노산 모방체에 의해 대체된 서열번호 1로 나타낸 아미노산을 포함한다.
당업계에 공지된 바와 같이, 아미노산 " 치환 "은 아미노산을 또 다른 아미노산으로, 예를 들어 구조 및/또는 화학적 특성이 유사한 또 다른 아미노산으로 대체하는 것(보존적 아미노산 대체)의 결과이다. 아미노산 치환은 수반되는 잔기의 극성, 전하, 가용성, 소수성, 친수성 및/또는 양친매성 성질에서의 유사성을 기초로 행해질 수 있다. 예를 들어, 하기의 8개의 그룹 각각은 서로에 대해 보존적인 치환인 아미노산을 함유한다:
1) 알라닌 (A), 글리신 (G);
2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 I;
3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q);
4) 아르기닌 (R), 리신 (K);
5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V);
6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W);
7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및
8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M).
본원에서 정의된 바와 같은 단리된 폴리펩티드의 단편 또는 유도체는 본래 폴리펩티드의 생물학적 활성을 변경하지 않아야 한다는 것이 인식된다. 용어 " 기능적 "은 비변형된 폴리펩티드(즉, 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드)의 것과 질적으로 유사한 생물학적 활성을 보유하는 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열의 임의의 단편 또는 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 정의된 바와 같은 단편 또는 유도체의 생물학적 활성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면 본원에서 정의된 바와 같은 폴리펩티드를 모델 세포 또는 동물에 투여시 효과를 모니터링함으로써 결정될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체에 관한 것으로서, 여기서 상기 기능적 단편 또는 유도체는 본 개시내용의 비변형된 단리된 폴리펩티드의 아미노산 서열과, 즉 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열 중 하나와 적어도 약 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 더욱 바람직하게 95%, 특히 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진다. 추가 특정 실시형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
2개 이상의 아미노산 또는 핵산 서열의 문맥에서, 용어 " 동일한 " 또는 퍼센트 " 동일성 "은 비교 창에 대해 최대 대응을 위해 비교되고 정렬될 때 특정 영역에 걸쳐 동일한(즉, 약 70%, 동일성, 75% 동일성, 바람직하게는 80%, 85%, 90%, 또는 그 이상의 동일성) 특정 백분율의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 갖거나, 동일한 둘 이상의 서열을 지칭하는 것으로 이해되어진다.
본 개시내용의 펩티드는 그 자체로 또는 또 다른 활성제와 함께 투여될 수 있다.
따라서, 다양한 추가 실시형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 방법은 상기 대상체에 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 문맥에서 용어 " 추가적인 치료제 "는 신경변성 질환의 치료 또는 예방을 위한 숙련된 의사에게 알려진 임의의 치료제를 지칭한다. 예를 들어, 몇 가지만 말하자면, Aricept®, Exelon®, Razadyne®, Memantine, Namenda® 또는 Levodopa가 하기에서 추가로 상세히 설명되는 바와 같은 각 신경변성 질환의 치료를 위한 추가적인 치료제로서 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 적합한 대상체는 어떠한 유형의 암도 앓고 있지 않다. 일부 특정한 실시형태에서, 대상체는 뇌암, 예를 들어 신경모세포종을 앓고 있지 않다.
상기에서 그리고 추가로 하기에서 기재된 바와 같은 모든 실시형태는, 본 개시내용에 따른 단리된 펩티드의 용도, 조성물 및 키트와 관련하여 본원에 개시된 모든 상이한 양태들과 관련이 있다.
제2 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 펩티드는 약제학적 조성물에서 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있다.
본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 허용 가능한 경로들 중 임의의 하나에 의해, 예를 들면, 이로 제한되는 것은 아니지만, 경구 투여, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내 또는 피하 주사, 직장내 투여, 비강내 투여, 안구 투여 또는 국소 투여에 의해 수행될 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진다.
일부 보다 특정한 실시형태에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드, 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 개선에 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위한 숙련된 의사에게 알려진 임의의 치료제를 지칭할 수 있다.
현재 약물처치는 알츠하이머를 치유시킬 수 없지만, 일부 치료법은 기초 생물학을 다룬다. 다른 약물처치는 기억 상실 및 혼돈과 같은 증상을 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 현재까지 미국 식품의약처(FDA)는 알츠하이머 환자의 질병 진행을 변화시킬 수 있는 약물 및 알츠하이머병의 일부 증상을 일시적으로 완화시킬 수 있는 약물인 두 범주로 분류되는 약물처치를 승인했다.
질환 진행을 변화시킬 수 있는 약물은 알츠하이머병 환자의 인지와 기능 양자 모두에 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 아두카누맙(Aducanumab)(Aduhelm™)은 알츠하이머병에 대해 승인된 항-아밀로이드 항체 정맥내(IV) 주입 요법이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 아두카누맙(Aduhelm™)일 수 있다.
증상을 치료하는 약물 중에서, 일부는 인지 증상에 대한 것과 다른 일부는 비인지 증상(기억 및 사고)에 대한 것이 존재한다.
인지 증상을 치료하는 의약으로는 알츠하이머병으로 인한 뇌 세포의 손상을 막지 못하지만, 이는 뇌 신경 세포 사이의 특정한 화학물질에 영향을 미침으로써 제한된 시간 동안 증상을 완화하거나 안정화시키는 데 도움을 줄 수 있다.
하기의 의약은 기억 및 사고와 관련된 증상을 치료하기 위해 처방된 약물의 비제한적인 예이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 콜린에스테라아제 억제제일 수 있다.
콜린에스테라아제 억제제는 기억, 사고, 언어, 판단 및 기타 사고 과정에 관한 증상을 치료하기 위해 처방된다. 이들 의약은 기억 및 학습에 중요한 화학적 메신져인 아세틸콜린의 분해를 막는다. 이들 약물은 신경 세포들 간 소통을 지지한다.
본 개시내용에 따른 적합한 콜린에스테라아제 억제제의 비제한적인 예는 하기이다: 알츠하이머병의 모든 단계를 치료하는 데 승인된 도네페질(Donepezil)(Aricept®), 경도 내지 중등도 알츠하이머뿐 아니라 파킨슨병과 연관된 경도 내지 중등도 치매에 대해 승인된 리바스티그민(Rivastigmine)(Exelon®) 및 알츠하이머병의 경도 내지 중등도 단계에 대해 승인된 갈란타민(Galantamine)(Razadyne®).
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 치료제는 글루타메이트 조절제일 수 있다.
글루타메이트 조절제는 기억력, 주의력, 이성, 언어 및 단순 업무 수행 능력을 개선하기 위해 처방된다. 이 유형의 약물은 상이한 화학적 메신져인 글루타메이트의 활성을 조절함으로써 작용한다. 예를 들어, 메만틴(Memantine)(Namenda®)은 중등도 내지 중증 알츠하이머병에 대해 승인되었다.
또한, 추가적인 예시 치료는 콜린에스테라아제 억제제와 글루타메이트 조절제의 조합, 예컨대 중등도 내지 중증 알츠하이머병에 대해 승인된 도네페질과 메만틴(Namzaric®)일 수 있다.
알츠하이머병의 비인지 증상, 즉 수면 장애, 초조, 환각 및 망상과 같은 행동 및 심리적 증상을 치료하기 위한 의약의 예는 오렉신 수용체 안타고니스트일 수 있다. 오렉신 수용체 안타고니스트, 예컨대 수보렉산트(Suvorexant)(Belsomra®)는 치매 환자에 대한 불면증을 치료하기 위해 처방되고, 이 약물은 수면-각성 주기에 관여되는 신경전달물질 유형인 오렉신의 활성을 억제하는 것으로 여겨지며, 경도 내지 중등도 알츠하이머병에 대해 승인되었다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 병용요법에 대해 적합한 적어도 하나의 추가적인 치료제는 콜린에스테라아제 억제제, 글루타메이트 조절제, 콜린에스테라아제 억제제와 글루타메이트 조절제의 조합, 옥신 수용체 안타고니스트 또는 아두카누맙 중 임의의 하나이다.
특정 실시형태에서, 단리된 펩티드 및 상기 추가적인 치료제는 동시에 또는 연이어서 투여된다.
또한 나아가 추가적인 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 상기 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용되기 위한 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염은 그 방법이 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 적어도 하나의 병태 또는 증상을 필요로 하는 대상체에서 호전 또는 감소시키는 것이다.
기타 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용되기 위한 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염은 병태 또는 증상이 불안, 단기 기억 장애, 장기 기억 장애, 인지 기능 장애, 학습 기능 장애, 글루코오스 대사 장애, 산화 스트레스 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나인 것이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드, 이의 기능적 단편 또는 유도체 또는 염은 그 방법이 필요로 하는 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선하는 것이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드는 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방 또는 지연시키는 방법에 사용되기 위한 것이다.
추가 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드, 이의 기능적 단편 또는 유도체 또는 염은 인지 감퇴의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키기 위한 것이다.
상기에 언급된 바와 같이, 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 단백질의 잘못된 폴딩과 연관된 장애, 인지 감퇴, 경도 인지 장애(MCI), MCI 동반 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체병, 근위축측삭경화증(ALS), 프라이온병, 운동신경세포병(MND), 척수소뇌성 실조증(SCA), 척수근육위축증(SMA), 프리드리히 운동실조증, 다발경화증, 특발성 두개내압 상승, 뇌신경병증, 삼차신경통, 전두측두엽치매(FTD), 노인성 치매(치매 NOS), 운동신경세포병 또는 양극성 장애이다.
각종 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드, 이의 기능적 단편 또는 유도체 또는 염은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 또는 인지 감퇴에 적용 가능하다.
일부 실시형태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 단리된 폴리펩티드, 이의 기능적 단편 또는 유도체 또는 염은 인지 감퇴의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진다.
특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
일부 추가 실시형태에서, 폴리펩티드는 혈뇌 장벽을 관통할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드는 상기 대상체의 뉴런에서 산화 스트레스로부터 보호하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 특정 실시형태에서, 단리된 펩티드는 산화 스트레스로부터의 보호와 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절한다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 유전자는 SOD1, BDNF 및 TH 중 어느 하나이다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드는 상기 대상체의 뉴런에서 글루코오스 대사 및/또는 수송을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 특정 실시형태에서, 단리된 펩티드는 글루코오스 대사 및/또는 수송과 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절한다.
특정 실시형태에서, 적어도 하나의 유전자는 GLUT1, GLUT3 및 P53 중 어느 하나이다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에서 개시된 바와 같은 단리된 펩티드는 상기 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용하기 위한 것이다.
일부 추가 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드는 상기 대상체에 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 상기 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 제공한다.
일부 실시형태에서 상기 언급된 바와 같이, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진다. 특정 실시형태에서, 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
또한 나아가, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 환자에서, 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 바와 같은 단리된 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방 또는 지연시키는 방법에 사용되기 위한 것이다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에서 정의된 바와 같은 용어 " 약제학적 조성물 "은 활성제로서 본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드(즉, 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하거나 이로 이루어진 단리된 폴리펩티드) 또는 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편, 또는 유도체, 또는 그의 염, 및 완충제, 이의 삼투압 조절제 중 적어도 하나, 및 선택적으로는 당업계에 공지된 바와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제 및/또는 첨가제를 일반적으로 포함한다.
본원에서 사용된 바, 용어 " 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제 및/또는 첨가제 "는 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제 등을 포함한다. 담체는 물, 에탄올 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 예를 들어 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 각 담체는 다른 성분과 상용성이고 대상체에 해롭지 않다는 의미에서 약제학적 및 생리학적으로 모두 허용 가능해야 한다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제(agent)가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 이의 치료적 조성물로서의 용도가 고려된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학 산업에서 익히 공지된 통상의 기술에 따라 제조될 수 있다. 이러한 기술에는 활성 성분을 약제학적으로 허용 가능한 담체(들), 부형제(들) 또는 첨가제(들)와 회합시키는 단계가 포함된다.
예를 들어, 본원에서 이용된 바와 같은 용어 " 약제학적으로 허용 가능한 담체 "는 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제를 포함한다. 각 담체는 다른 성분과 상용성이고 환자에 해롭지 않다는 의미에서 약제학적 및 생리학적으로 모두 허용 가능해야 한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 물, 에탄올 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 예를 들어 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
보조적 또는 부가적 활성 성분, 예를 들어 추가적인 항암제가 또한 본 발명의 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다.
상기에서 특히 언급된 성분에 추가적으로, 제형이 당해 제형의 유형에 관련된 기술 분야에서 통상적인 다른 작용제도 또한 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 하고, 예를 들어, 경구 투여에 적절한 제형은 풍미제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 유효량 "은 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 양을 의미한다. 유효량은 예방 또는 치료 목적, 투여 경로, 및 환자의 일반적인 상태(나이, 성별, 체중 및 참여 의사에게 공지된 다른 고려 사항)와 함께 질환 또는 병태의 중증도 및 유형에 의해 결정된다. 유효량은 동물 모델을 기초로 결정될 수 있고, 숙련된 의사에 의해 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " ~를 필요로 하는 대상체 " 또는 " 대상체 "는 온혈 동물(예컨대, 인간, 래트, 마우스, 개, 고양이, 기니아피그 및 영장류)을 포함하는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 대상체는 숙련된 의사에 의해 신경변성 질환 또는 인지 감퇴가 발생할 위험이 있는 것으로 진단된다. 일부 다른 실시형태에서, 대상체는 본원에서 정의된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태가 있는 것으로 진단된다. 본원에서 정의된 바와 같은 질환, 장애 또는 병태의 진단은 숙련된 의사에 의해 당업계에서 알려진 수단 및 단계로써 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용에 따라 사용되기 위한 약제학적 조성물의 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진다.
일부 특정 실시형태에서, 신경변성 질환은 알츠하이머병이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한,
(a)
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b)
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 개시내용의 추가 양태는 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한,
(a)
서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b)
적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시내용에 따른 키트는 사용 설명서를 추가로 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제가 동일 용기에 또는 각기 다른 용기들에 함유될 수 있다. 또한 나아가, 본 개시내용에 따른 키트는 별도의 키트 성분을 함유하기 위한 용기 수단을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 키트는 당업계에 공지된 적어도 하나의 용매 또는 버퍼를 추가로 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 " 약 "은 지칭된 값보다 1%, 보다 구체적으로는 5%, 보다 구체적으로는 10%, 보다 구체적으로는 15%, 일부 경우에는 20%까지 더 높거나 또는 더 낮게 편차가 있을 수 있는 값을 나타내고, 편차 범위는 연속적인 범위를 구성하는 정수 값을 포함하고, 적용가능한 경우, 비-정수 값도 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바 용어 "약"은 ± 10%를 지칭한다.
용어 " 포함한다(comprise/comprises) ", " 포함하는 ", " 포함한다(include) ", " 비롯한 ", "갖는" 및 이의 변형어는 "포함하지만 이들로 제한되지 않는"을 의미한다. 이 용어는 용어 "~로 이루어진"을 포함한다. 본 명세서 및 하기 실시예 및 청구범위 전체에서, 그 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다(comprise)" 및 변형, 예컨대 "포함한다(comprises)" 및 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하고, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지 않는다.
상기 기술되고 하기 청구범위 섹션에서 청구된 바와 같은 본 발명의 다양한 실시형태 및 양태는 하기 실시예에서 실험적인 뒷받침을 찾는다. 하기 실시예는 본 발명의 양태를 수행함에 있어서 본 발명자에 의해 사용된 기술을 대표한다. 이들 기술은 본 발명의 실시를 위한 예시이지만, 본 개시내용에 비추어볼 때 당업자는 본 발명의 사상 및 의도된 범위를 벗어나지 않은 채 수많은 수정이 행해 질 수 있음을 인식할 것이라는 점이 이해되어야 한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용에 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다.
실시예
이제, 상기 설명과 함께 비제한적인 방식으로 본 발명의 일부 실시형태를 예시하는 하기의 실시예를 참조한다.
실험 절차
마우스
초기 체중이 20 내지 22 그램인 ICR 암컷 마우스를 사용하였다(Envigo).
혈뇌 장벽(BBB) 관통 어세이
6마리의 마우스의 대조군에 5% 만니톨 용액을 복강내(IP.) 주사하고, 또 다른 6마리의 그룹에는 5% 만니톨 용액 중 폴리펩티드 dTCApFs(또한, 본원에서는 Nerofe로 명명됨, 60 mg/㎏)을 I.P. 주사하였다. 주사 후(1시간) 척수액을 수집하고, 이를 하기에 상세히 설명된 바와 같이 dTCApFs(Nerofe)의 ELISA 분석에 적용시켰다.
마우스 뇌척수액의 ELISA 분석
마우스에 60 mg/㎏ D-아미노산 dTCApFs(Nerofe)를 주사하고, 뇌척수액(약 10 μl) 및 혈청을 1시간 후 수집하여 동결했다. 보정 곡선을, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 PBS(Biological industries, 02-023-5A) 중 폴리펩티드의 계단 희석으로써 제조하였다.
그 다음, 뇌척수 샘플을 해동하고, 얼음 위에 유지시킨 다음 220 μl PBS 중 희석하였다. 다음으로, Maxisorp 96-웰 플레이트(NUNC, F96 Maxisorp, 442404)에 각각의 샘플 및 표준물의 100 μl 사본들(duplicate)을 로딩함으로써 샘플을 로딩하였다. 플레이트를 밀봉하고 부드럽게 진탕하면서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 액체를 제거하고, 플레이트를 멀티-피펫을 이용하거나, 자동 세척기를 이용하여 PBS 중 300 μl 0.05% TW-20(Amresco, 0777-1L)로 사(4)회 세척함으로써 플레이트를 세척하였다. PBS 중 5% BSA(MP biomedicals, 160069)를 희석함으로써 샘플을 블록킹하였다. 이어서, 300 μl의 블록킹 버퍼를 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 실온(R.T.)에서 1시간 동안 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 다시 상기에 기재된 바와 같이 세척하였다.
하기 표 1에 따른 1차 항체를 희석제(0.05% TW-20, 0.1% BSA, PBS 중)에서 희석함으로써 검출을 수행하였다. 이어서, 100 μl의 검출 항체를 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 R.T.에서 2:00시간 동안 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를, 상기 기재된 바와 같이 다시 세척하였다. 다음으로, 희석제 중 표 1에 따라 염소 항-토끼 HRP 컨쥬게이트 항체(Cell signaling, 7074)를 희석함으로써, HRP 컨쥬게이트를 제조하였다. 이어서, HRP 컨쥬게이트(100 μl)를 각 웰에 로딩하고, 플레이트를 R.T.에서 1:00시간 동안 부드럽게 진탕하면서 인큐베이션하였다. 플레이트를 상기 기재된 바와 같이 다시 세척하였다.
100 μl TMB(Milipore, ES001-500ML)를 각 웰에 첨가하고 청색 발색을 기다린 다음 100 μl 2N H2SO4(Frutarom, 5552540)를 첨가함으로써, 발색을 수행하였다. 플레이트 판독은 마이크로플레이트 판독기에서 450 nm에서 웰 흡광도를 체크함으로써 수행하였다.
dTCApFs 펩티드 및 이를 포함하는 조성물의 제조
본원에서 dTCApFs(또는 Nerofe, 두 용어 모두는 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 상기에 기재된 바와 동일한 펩티드를 지칭함)로 명명된 폴리펩티드는 14개의 아미노산 잔기 길이의 펩티드로, 여기서 아미노산 잔기 모두는 D 배위로, Trp Trp Thr Phe Phe Leu Pro Ser Thr Leu Trp Glu Arg Lys(또는 단일 문자 코드로는 WWTFFLPSTLWERK, 서열번호 1에 나타냄)의 아미노산 서열을 가진다. Trp Trp Thr Phe Phe Leu Pro Ser Thr Leu Trp Glu Arg Lys(또는 단일 문자 코드로 WWTFFLPSTLWERK, 서열번호 2에 나타냄)의 아미노산 서열을 가진 펩티드(이의 모든 아미노산 잔기는 L 배위임)를 또한 사용하였다. 상기 D-아미노산 펩티드는 바르셀로나의 BCN peptides에서 GMP 제조되었다. 상기 L-아미노산 펩티드는 미국, Anaspec Inc.에서 제조되었다.
dTCApFs(Nerofe)로 처리된 세포의 세포 생존율 어세이(Resazurin)
재료:
투명 바닥 96 웰 세포 배양 플레이트(Greiner 60-65590)
세포 배양 배지:
10% FBS(Biological industries, cat# 04-121-1A)
RPMI(Gibco cat# 21875034)
100 u/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신(Biological Industries)
250 ng/ml 암포테리신 B(Biological Industries)
세포 처리 배지: 세포 배양 배지 + 5% 만니톨(만니톨 첨가 후 필터)
세포 세포독성 어세이 키트(비색): ab112118 abcam
세포주
SH-SY5Y(ATCC® CRL-2266™)
처리용:
2 mg/ml dTCApFs(Nerofe) 스톡 용액: 900 μl 세포 처리 배지 중 100 μl의 20 mg/ml dTCApFs(Nerofe) 희석
4μ8C(sigma SML0949)
사이클릭 피피트린(Pifithrin)-α 하이드로브로마이드(sigma P4236)
절차
세포를, 100 ml 성장 배지에서 검정 투명 바닥 96 웰 플레이트에 5,000개 세포/웰로 시딩하였다. 사용하지 않은 모든 웰에는 100 ml 배지로 충전하였다. 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로, 배지를 제거하고, 세포를 먼저 50 ml 처리 배지에서 억제제(즉, 4u8c 및 사이클릭 피피트린-α 하이드로브로마이드)로 처리했다. 세포를 이어서 네(4)시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 dTCApFs 함유 50 ml 처리 배지를 첨가함으로써 dTCApFs(Nerofe)로 처리하였다(x2 dTCApFs 스톡을 제조하고, 각 웰에 적절하게 첨가함). 대조군 웰은 50 ml 처리 배지로 충전하였다. 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 다음으로 배지를 제거하고 100 ml H2O2를 성장 배지의 각 웰에 첨가하였다. 다음으로, 100 ml 성장 배지를 대조군 웰에 첨가하였다. 세포를 24시간 동안 인큐베이션하였다.
마지막으로, 20 ml의 세포 세포독성 검정(비색) ab112118를 각 웰에 첨가하고, 세포를 4시간 인큐베이션하였다. 세포를 Biotek Synergy-HT 플레이트 판독기를 이용하여 여기 530 및 방출 590, 민감도 40에서 판독하였다. 그 결과를 하기와 같이 계산하였다: 대조군과 비교되는 세포 생존율 백분율을 계산하였다.
인간 신경모세포종 세포에서 단백질 Glut1, XBP1 및 p53의 발현
XBP1, p53 및 Glut1의 발현 수준을, dTCApFs(모두 D-아미노산 잔기 폴리펩티드) 및 상응하는 L-아미노산 잔기 폴리펩티드로 처리된 SHSY5Y 세포의 웨스턴 블롯으로 조사하였다.
세포 성장을 위한 재료:
-
성장 배지 -
ｏ
DMEM 고 글루코오스, L-글루타민(Gibco 41965-039)
ｏ
나트륨 피루베이트 11.0 mg/ml(100 mM)(Biological industries cat No. 03-042-1B)
ｏ
50 ml FBS(Biological industries cat no. 04-121-1 A).
ｏ
0.5 ml 암포테리신 B 2500 ㎍/ml(Biological industries cat no. 03-029-1).
ｏ
페니실린-스트렙토마이신 용액(Biological Industries cat no. 03-031)
- 처리 배지 -
ｏ
성장 배지
ｏ
5% 만니톨(Sigma cat no. M4125-500G)
상기 배지는 만니톨 첨가 후 0.2 pm 필터에서 필터링됨.
-
트립신 EDTA(Biological industries cat no. 03 -052-1B).
-
175 ㎠ 배양 플라스크
-
20 mg/ml 모두 D-아미노산 잔기 dTCApFs(Nerofe) 또는 상응하는 모두 L-아미노산 잔기 폴리펩티드, 만니톨 중 (분취액을 이용하고, 반복되는 동결-해동 주기는 피함).
-
SHSY5Y 세포주
웨스턴 블롯 분석을 위한 재료:
-
하기를 함유하는 용해(lysis) 버퍼:
ｏ
Ripa 버퍼(Sigma R0278)
ｏ
프로테아제 억제제(Halt™ Protease Inhibitor Cocktail, PIR-78410).
ｏ
포스파타아제 억제제(Sigma P5726)
ｏ
Benzonase® Nuclease, 순도 > 90%(70746 Millipore) 25U/ml
-
X4 LDS 샘플 버퍼(invitrogen cat# NP0007)
-
샘플 환원제(Invitrogen cat#NP0009, 10-배 농축)
-
4-20% 트리스-글리신 겔(NuSep cat# NG21-420)
-
10x 트리스/글리신 수송 버퍼(Bio-Rad 1610734)
-
PVDF 막(immobilon-P 0.45 um)
-
TBST 버퍼: TBS(J640 Amersco) + 0.05% Tween-20
-
TBST 중 5% 탈지유
-
TBST 중 5% 탈지유에서 희석된 1차 항체:
ｏ
1:1,000 희석된 항-XBP1 항체(ab220783)
ｏ
1:1,000 희석된 항-P53 항체(ab28)
ｏ
1:10,000 희석된 항-Glut1 항체(ab115730)
-
TBST 중 5% 탈지유에서 1:d10,000 희석된 2차 항체:
ｏ
항-마우스 IgG, HRP-연결된 항체 #7076(Cells signaling)
ｏ
항-래빗 IgG, HRP-연결된 항체 #7074(Cells signaling)
-
SuperSignal™ 웨스트 펨토(West Femto) 최대 민감도 기질(Thermo Scientific 34095)
세포 배양- 계대:
플라스크 상 70 내지 80% 밀도(그 이상은 안됨)에 도달할 때까지 세포를 인큐베이터에서 37℃, 5% CO2 100% 습도에서 성장시켰다. 플라스크를 피펫을 이용해 비웠다. 이어서, 트립신 EDTA를 첨가하고, (세포의 탈착을 증가시키기 위해 플라스크를 두드리는 것은 피하면서) 대부분의 세포가 플라스크에 부착되지 않은 것으로 관찰될 때까지 플라스크를 인큐베이터에 놔두었는데, 이 절차는 몇 분이 소요된다. 그런 다음, 10 ml 배지를 트립신에 첨가하고, 배지 및 트립신을 2개의 플라스크로 나누고, 여기에 15 ml의 새로운 배지를 첨가하였다. 70 내지 80%에 도달할 때까지 2 내지 3일간 세포가 자라게 정치시키고, 계대 절차를 반복했다.
세포 처리:
플라스크 상 70 내지 80% 밀도(그 이상은 안됨)에 도달할 때까지 세포를 성장시켰다. 세포를 상기 상세히 설명된 트립신 EDTA 절차를 따름으로써 플라스크로부터 탈착시켰다. 배지 중 세포 및 트립신을 50 ml 코니칼 튜브로 옮기고 4℃에서 10분간 300g에서 원심분리하였다. 상청액을 버리고, 15 ml의 새 배지를 세포 펠릿에 첨가하여 펠릿을 유동화하였다. 이어서, 세포를 카운팅하고, 30 ml 성장 배지에서 1.5 M 세포/75 CM2 플라스크로 시딩하였다. 세포를 밤새 인큐베이션하였다.
익일, 세포 처리 배지를 다음과 같이 준비하였다(5% 만니톨을 포함하는 배지):
20 ㎍/ml 모두 D-아미노산 잔기 dTCApFs(서열번호 1)
30 ㎍/ml 모두 D-아미노산 잔기 dTCApFs(서열번호 1)
40 ㎍/ml 모두 D-아미노산 잔기 dTCApFs(서열번호 1)
50 ㎍/ml 모두 D-아미노산 잔기 dTCApFs(서열번호 1)
20 ㎍/ml dTCApFs에 상응하는 모두 L-아미노산 잔기 폴리펩티드(서열번호 2)
30 ㎍/ml dTCApFs에 상응하는 모두 L-아미노산 잔기 폴리펩티드(서열번호 2)
40 ㎍/ml dTCApFs에 상응하는 모두 L-아미노산 잔기 폴리펩티드(dTCApFs에 상응하는 산 잔기 폴리펩티드)
50 μug/ml dTCApFs에 상응하는 모두 L-아미노산 잔기 폴리펩티드(서열번호 2)
배지를 플라스크에서 흡인하고, 30 ml의 각 처리제를 상응하는 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 세포를 48시간 동안 인큐베이션한 다음, 하기에 상세히 설명된 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 위해 수집하였다.
웨스턴 블롯 분석 절차:
배지를 버리고, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. PBS(5 ml)를 각 플라스크에 첨가하고, 세포를 세포 스크래퍼로 긁어내고, 15 ml 코니칼 튜브에 수집하고, 이를 300G, 4℃에서 10분 원심분리하였다. 그 후 상청액을 버리고, 90 내지 200 ml 용해 버퍼를 세포 펠릿에 첨가하고, 혼합물을 위아래로 피펫팅하고, 20분간 얼음 상에서 인큐베이션하였다. 이어서 용해된 세포를 15K G, 4℃에서 15분간 원심분리하고, 상청액을 수집하였다.
환원제를 각 샘플에 첨가한 다음 러닝 버퍼(x4 LDS)를 각 샘플에 첨가하고, 샘플을 5분간 끓이고, 보르텍싱하고 원심분리하였다(Glut1의 경우, 샘플은 끓이지 않음). 다음으로, 30 내지 50 ml의 샘플을 4-20% 트리스 글리신 겔 상으로 로딩하고, 겔을 20V에서 20 내지 60분 PVDF 막 상으로 신속 전달 버퍼를 포함한 반건식 습윤 트랜스퍼 장치를 이용하여 전달하였다. 막은 진탕하면서 TBST 중 5% 탈지유로 1시간 동안 블로킹하였다. 그 후, 1차 항체를 밤새 인큐베이션 기간 동안 4℃에서 진탕하면서 첨가하였다. 막을 삼(3)회 TBST로 세척하고, 2차 항체를 1시간의 인큐베이션 기간 동안 실온(R.T.)에서 진탕하면서 첨가하였다. ECL 기질로 R.T.에서 5분 진탕하면서 발색을 수행하고, 판독은 Lycor C-Digit 디지털 판독기를 이용하여 수행하였다.
실시예 1
마우스에서 dTCApFs의 혈뇌 장벽(BBB) 관통 능력
폴리펩티드 dTCApFs(서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 갖고, 또한 본원에서는 Nerofe로 명명됨)의 뇌 기능에 대한 영향을 연구하기 위해, 상기 폴리펩티드의 혈뇌 장벽(BBB) 관통 능력을 마우스에서 조사하였다.
따라서 마우스의 대조군에 5% 만니톨 용액을 복강내(IP.) 주사하고, 또 다른 마우스 군에는 5% 만니톨 용액 중 폴리펩티드 dTCApFs(60 mg/㎏)을 I.P. 주사한 다음, 테스트된 마우스의 척수액을 수집하고, 상기에서 설명한 바와 같이 분석하였다.
도 1a, 우측 막대에 나타낸 바와 같이, 마우스 뇌에서 dTCApFs의 수준은 대조군(5% 만니톨 용액으로 주사된 마우스, 좌측 막대)에서의 dTCApFs의 수준과 비교할 때 dTCApFs 주사 후 급격히 증가했다.
상기 결과는 dTCApFs가 마우스에서 양호한 BBB의 관통 능력을 가짐을 나타낸다.
상기 실험에 덧붙이고, 그에 대한 비교로, 상기 실험을 (본원에서는 서열번호 2로 나타낸 바와 같은) 아미노산 잔기 모두가 L 배위인 dTCApFs의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드를 마우스에 주사함으로써 수행하였다. 도 1b에 제시된 결과는 이 폴리펩티드가 마우스 뇌에서 자연적으로 존재하고(도 1b의 좌측 막대에서의 폴리펩티드의 수준으로 판단함), 따라서 이의 수준이 주입시 미미하게 변화되었음을 보여준다.
실시예 2
산화 스트레스의 존재 하 인간 뉴런에 대한 dTCApFs의 영향
SH-SY5Y는 신경모세포종을 앓는 4살 여아의 골수 생검에서 처음 단리된 인간 유래 세포주이다. SH-SY5Y 세포는 예를 들어 파킨슨병 및 뇌 세포의 다른 특성을 연구하기 위해 뉴런 기능 및 분화의 시험관 내 모델로서 종종 이용된다.
인간 SH-SY5Y 세포 모델을 이용해, dTCApFs가 하기에 상세히 설명된 바와 같이 용량 의존적 방식으로 과산화수소(H2O2) 자극으로부터 인간 뉴런을 보호하는 것으로 나타났다.
이를 위해, SH-SY5Y 세포를 24시간 동안 dTCApFs의 존재하 이의 용량을 증가시키면서(0, 0.5, 1, 1.5 및 2 ㎍/ml), 또는 부재 하에서, H2O2로 처리했다. 세포 생존율을 상기 상세히 설명한 바와 같이 Resazurin 시약을 이용하여 측정하였다. 도 2에서 상단 그래프는 증가되는 용량의 dTCApFs의 존재 하, 0.01 μM H2O2로 처리한 SH-SY5Y 세포에 관한 것이다. 도 2에서 하단 그래프는 증가되는 용량의 dTCApFs의 존재 하 고농도의 H2O2(0.1 μM)로 처리한 SH-SY5Y 세포에 관한 것이다. 도 2에서 볼 수 있듯이, dTCApFs의 부재인 경우, 세포 생존율 수준은 두 가지 상이한 용량의 H2O2로 처리된 세포에서 낮았다(즉, 0.1 μM H2O2로 처리된 세포에서 약 65%, 및 0.01 μM H2O2로 처리된 세포에서 약 75%). 놀랍게도, dTCApFs의 용량을 증가시키면, 테스트된 두 용량 모두의 H2O2에서, 용량 의존 방식으로 세포의 생존율이 증가했다.
실시예 3
인간 뉴런(SH-SY5Y 세포)에서 유전자 발현에 대한 dTCApFs의 영향
이론에 구애받지 않고, 상기 결과는 dTCApFs가 SOD1의 발현을 유도함으로써 산화 스트레스로부터 인간 뉴런에 대해 보호하는 효과가 있다는 점을 나타낼 수 있다. 따라서, SH-SY5Y 세포가 dTCApFs의 존재 하에서 산화 스트레스에 대해 저항적이 되는 메카니즘을 그 다음에 조사했다.
역전사 폴리머라아제 연쇄 반응(RT-PCR)를 이용하여, 산화 스트레스에 대항하는 보호와 연관될 수 있는 상이한 유전자들의 수준을 알아냈다. 하기에 상세히 설명된 바 테스트된 유전자들 중에서는 SOD1, 카탈라아제 등이 있다.
SOD1(슈퍼옥시드 디스뮤타아제는 또한 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 1으로서 공지됨)은 인간에서 SOD1 유전자에 의해 인코딩되는 효소이다. SOD1는 아폽토시스 및 가족성 근위축성 측삭 경화증에 연관이 있다. 당업계에 공지된 바, SOD1은 산화 스트레스 동안 방출되는 반응성 산소 종이다.
유전자 발현 수준 어세이를 상기 설명된 바와 같이 수행하였다. 간략히, SH-SY5Y 세포를 증가하는 용량의 dTCApFs(즉, 0, 0.5, 1, 1.5 및 2 ㎍/ml)의 존재 하에서 인큐베이션하고, 인큐베이션 24시간 후, 세포를 수확하고, 인간 베타-액틴, BDNF(뇌-유래 신경영양 인자, 도 3의 중간 그래프), SOD1(슈퍼옥시드 디스뮤타아제, 도 3의 상단 그래프), CATALASE(나타내지 않음) 및 티로신 하이드록실라아제(TH, 도 3의 하단 그래프)와 같은 다른 유전자에 대해 RT-PCR 분석에 적용하였다. 상이한 유전자의 유도를 인간 베타-액틴의 발현 수준에 대해 보정하였다.
BDNF(뇌-유래 신경영양 인자, 또는 아브리뉴린(abrineurin))은 인간에서 BDNF 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이다. BDNF는 정식 신경 성장 인자와 관련된 성장 인자의 뉴로트로핀 패밀리의 멤버이다. 신경영양 인자는 뇌 및 주변부에서 발견된다.
도 3에 나타낸 바와 같이, SOD1은 용량 의존적 방식으로 dTCApFs에 의해 강하게 유도되었다. BDNF 및 TH는 일부 dTCApFs 수준에서 약간 유도되었다. 이러한 결과는 dTCApFs가 예를 들어 SOD1의 발현을 상향 조절함으로써 세포에 대한 보호 효과를 유도하고, 이는 신경변성 질환 및 장애의 발달의 징후 중 하나인 산화 스트레스에 대항하는 세포의 보호를 보조한다는 점을 나타낸다.
실시예 4
인간 뉴런에서 글루코오스 수송체에 대한 dTCApFs의 영향
신체의 다른 기간과 마찬가지로 뇌는 에너지원으로 글루코오스에 의존하며, 혈뇌 장벽 및 신경 세포의 원형질막을 통해 글루코오스가 통과할 수 있게 글루코오스 수송체 단백질의 발현을 필요로 한다. 뉴런 글루코오스 수송에 참여하는 글루코오스 수송체의 적어도 2개의 아이소형태, 즉 GLUT1 및 GLUT3가 공지되어 있다.
상기 글루코오스 수송체(GLUT1 및 GLUT3)의 발현 수준에 대한 폴리펩티드 dTCApFs의 영향을 연구하기 위해, SH-SY5Y 세포를 증가하는 용량의 dTCApFs의 존재 하에서(즉, 1, 5 및 10 ㎍/ml) 인큐베이션하고, 인큐베이션 24시간 후, 세포를 수확하고, 상이한 샘플의 동등한 양의 전체 단백질을 웨스턴 블롯 분석에 적용시켰다. 인간 베타-액틴, Glut1 및 Glut3와 같은 다양한 단백질의 발현 수준을 모니터링하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, Glut1 및 Glu3 단백질의 수준은 dTCApFs 용량이 증가함에 따라 증가하였다.
산화적 손상이 신경변성 질환의 병인의 핵심 성분 중 하나인 것으로 이전에는 가정했었다. 다양한 신경변성 병태에서, 예를 들어 알츠하이머병 및 기억상실성 경도 인지 장애에서, 글루코오스 대사는 아마도, 적어도 부분적으로 글루코오스 대사에 관여하는 효소의 산화적 손상으로 인해 급격히 저하된다. 결과적으로, 인지 기능에 요구되는 프로세스가 손상되고, 시냅스 기능이상 및 뉴런 사멸이 야기된다.
dTCApFs의 존재 하 SH-SY5Y 세포의 인큐베이션이 Glut1 및 Glut3 단백질의 발현을 유도한다는 점을 나타내는 상기의 결과로 볼 때, 상기 폴리펩티드의 뇌 기능에 대한 추가의 유익한 보호 효과가 시사된다.
이론에 얽매이지 않으면서, 상기에서 관찰된 dTCApFs의 영향은 산화 스트레스를 낮추고, 글루코오스 대사에 긍정적으로 영향을 끼침으로써 뇌에 대한 보호 효과 및 치료 효과가 있음을 시사한다.
즉, 인간 SH-SY5Y로 수행된 시험관 내 연구는 폴리펩티드 dTCApFs가 세포를 산화 스트레스로부터 보호하고, 글루코오스 흡수를 증가시킨다고 밝힌다. 더욱이, 인간 미세아교세포로 수행된 시험관 내 실험은 dTCApFs(Nerofe)가 IL-6, TNFα 및 가용성 ST2와 같은 전염증성(proinflammatory) 사이토카인의 분비 수준을 하향조절할 수 있음을 나타낸다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 5
인간 뉴런에서 단백질 발현에 대한, dTCApFs 및 모두 L 배위인 동일 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드의 영향 비교
상기에서 상세히 설명된 바, 인간 신경모세포종 세포(SH-SY5Y 세포)가 알츠하이머병(AD)에 대한 허용될 수 있는 시험관 내 모델로 고려된다. 이들 세포에 대한, dTCApFs 폴리펩티드(본원에서 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 가짐) 및 동시에 L 아미노산 배위의 dTCApFs의 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드(본원에서 서열번호 2로 나타낸 아미노산 서열을 가짐)의 영향을 조사하기 위해, SH-SY5Y 세포를 상기 상세히 설명된 바와 같이 상기 폴리펩티드 각각의 것의 존재 하에서 인큐베이션하였다.
구체적으로, 이들 세포에서 상기 폴리펩티드의 단백질 글루코오스 수송체 1(GLUT1), X-박스 결합 단백질 1(XBP1) 및 종양 단백질 P53(P53)의 발현 수준에 대한 영향을 테스트하였다.
상기에 상세히 설명된 바, 단백질 Glut1은 인간 뇌에서 중요한 글루코오스 수송체이다. XBP1(X-박스 결합 단백질 1)은 기억 및 인지 능력 증가와 관련된 인간 뇌에서 매우 중요한 전사 인자이고, p53은 뇌에서 글루코오스 대사의 음성 조절자이며 시누쿨린 플라크(Synculin plaque)에서 크게 발현된다.
도 5c에 입증된 바와 같이, 모두 D-아미노산인 dTCApFs(Nerofe) 폴리펩티드는 단백질 Glut1의 발현 수준을 증가시키는 데 매우 유효하고(도 5c에 나타낸 바와 같이, 약 3 내지 9배), L-아미노산 폴리펩티드의 존재 하에서는 이 단백질의 발현 수준(도 6c에 나타냄)에 거의 영향을 미치지 않는 것과는 대조적이다.
상기 상세히 설명된 바와 같이, XBP1은 기억 및 인지 능력에 대해 유익한 효과를 미치는 인간 뇌에서 중요한 전사 인자이다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, 단백질 XBP1의 발현은 dTCApFs 폴리펩티드의 존재 하에서 크게 유도되었고(예를 들어, 50 ㎍/ml dTCApFs의 존재 하에서 약 6배이고, 20 ㎍/ml dTCApFs의 존재 하에서 최대 14배), L-아미노산 폴리펩티드의 존재 하에서의 이 단백질의 발현 수준에 다소 경미한 영향을 미치는 것과는 대조적이었다(도 6a에 나타낸 바와 같이, 20 또는 50 ㎍/ml 폴리펩티드의 존재 하에서 약 2-배).
더욱이, dTCApFs 폴리펩티드의 존재 하에서 상기 세포의 인큐베이션은 이들 세포에서 완전히 p53 발현을 농도 의존적 방식으로 하향조절시켰고(도 5b), 모든 L-아미노산 폴리펩티드의 존재 하에서 관찰되는 약간의 하향 조절과는 대조적이었다(도 6b). sp53의 발현 수준을 낮추는 것은 유익한 효과로 여겨지는데, 이는 글루코오스 대사의 증가로 이어지기 때문이다.
실시예 6
산화 스트레스의 존재 하에서 dTCApFs 및 모두 L 배위인 동일 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드의 영향 비교
인간 SH-SY5Y 세포 모델을 이용해, dTCApFs가 하기에 상세히 설명된 바와 같이 용량 의존적 방식으로, L-아미노산 CTApFs보다 양호하게 과산화수소(H2O2) 자극으로부터 인간 뉴런을 보호하는 것으로 나타났다.
이를 위해, SH-SY5Y 세포를 24시간 동안 dTCApFs 또는 L-아미노산 CTApFs의 존재 하, 용량을 증가시키면서(0, 0.5, 1, 1.5 및 2 ㎍/ml), 또는 부재 하에서, H2O2로 처리했다. 세포 생존율을 상기 상세히 설명한 바와 같이 Resazurin 시약을 이용하여 측정하였다. 도 7에서 그래프는 증가되는 용량의 dTCApFs 또는 L-아미노산 CTApFs의 존재 하, 0.1 mM H2O2로 처리한 SH-SY5Y 세포에 관한 것이다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, L-아미노산 CTApFs를 이용할 때, 세포 생존율 수준은 dTCApFs로 처리된 세포에서보다 더 낮았다.
이 결과는 관련된 다양한 세포 경로에서 영향 받은 단백질의 개입을 통해 dTCApFs 폴리펩티드에 대한 유익한 보호 효과 및 치료적 인지 효과의 추가 예를 제공한다.
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<220>
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<223> Xaa is equal to D-Lys
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<223> L-amino acid peptide of "dTCApFs"
<400> 2
Trp Trp Thr Phe Phe Leu Pro Ser Thr Leu Trp Glu Arg Lys
1 5 10
Claims (52)
- 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 적어도 하나의 병태 또는 증상을 호전 또는 감소시키는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 병태 또는 증상은 불안, 단기 기억 장애, 장기 기억 장애, 인지 기능 장애, 학습 기능 장애, 글루코오스 대사 장애, 산화 스트레스 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능 및 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 필요로 하는 대상체에서 개선시키는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 단백질의 잘못된 폴딩과 연관된 장애, 인지 감퇴, 경도 인지 장애(MCI), MCI 동반 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체병, 근위축측삭경화증(ALS), 프라이온병, 운동신경세포병(MND), 척수소뇌성 실조증(SCA), 척수근육위축증(SMA), 프리드리히 운동실조증, 다발경화증, 특발성 두개내압 상승, 뇌신경병증, 삼차신경통, 전두측두엽치매(FTD), 노인성 치매(치매 NOS), 운동신경세포병 또는 양극성 장애인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병인, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 감퇴의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연하기 위한 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 뉴런에서 산화 스트레스로부터 보호하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 펩티드는 산화 스트레스로부터의 보호와 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자는 슈퍼옥시드 디스뮤타아제 1(SOD1), 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF) 및 티로신 하이드록실라아제(TH) 중 어느 하나인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 뉴런에서 글루코오스 대사 및/또는 수송을 증가시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 펩티드는 글루코오스 대사 및/또는 수송과 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자는 글루코오스 수송체 1(GLUT1), 글루코오스 수송체 3(GLUT3) 및 종양 단백질 P53(P53) 중 어느 하나인, 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진, 방법.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진, 방법.
- 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드, 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법.
- 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서 상기 개선에 사용하기 위한, SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 단리된 펩티드 또는 그의 기능적 유도체 또는 상기 단리된 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 추가적인 치료제를 포함하는 병용 요법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가적인 치료제는 콜린에스테라아제 억제제, 글루타메이트 조절제, 콜린에스테라아제 억제제와 글루타메이트 조절제의 조합, 옥신 수용체 안타고니스트 또는 아두카누맙 중 임의의 하나인, 병용 요법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 펩티드 및 상기 추가적인 치료제는 동시에 또는 연이어서 투여되는, 병용 요법.
- 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염.
- 제26항에 있어서, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에서 신경변성 질환 및 인지 감퇴 중 적어도 하나와 연관된 적어도 하나의 병태 또는 증상을 호전 또는 감소시키는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제27항에 있어서, 상기 병태 또는 증상은 불안, 단기 기억 장애, 장기 기억 장애, 인지 기능 장애, 학습 기능 장애, 글루코오스 대사 장애, 산화 스트레스 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나인, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 단백질의 잘못된 폴딩과 연관된 장애, 인지 감퇴, 경도 인지 장애(MCI), MCI 동반 파킨슨병, 헌팅턴병, 루이소체병, 근위축측삭경화증(ALS), 프라이온병, 운동신경세포병(MND), 척수소뇌성 실조증(SCA), 척수근육위축증(SMA), 프리드리히 운동실조증, 다발경화증, 특발성 두개내압 상승, 뇌신경병증, 삼차신경통, 전두측두엽치매(FTD), 노인성 치매(치매 NOS), 운동신경세포병 또는 양극성 장애인, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병인, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 감퇴의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키기 위한 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 혈뇌 장벽을 관통할 수 있는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 뉴런에서 산화 스트레스로부터 보호하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제36항에 있어서, 상기 펩티드는 산화 스트레스로부터의 보호와 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제37항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자는 SOD1, BDNF 및 TH 중 임의의 하나인, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체의 뉴런에서 글루코오스 대사 및/또는 수송을 증가시키는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제39항에 있어서, 펩티드는 글루코오스 대사 및/또는 수송과 연관된 적어도 하나의 유전자의 발현을 조절하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 유전자는 GLUT1, GLUT3 및 P53 중 임의의 하나인, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 대상체에 적어도 하나의 추가적인 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염.
- 제44항에 있어서, 상기 기능적 단편 또는 유도체는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열과 적어도 70% 동일성을 가진, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 제44항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진, 단리된 폴리펩티드, 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염.
- 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 환자에서, 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드, 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체, 또는 그의 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO. 1로 나타낸 아미노산 서열로 이루어진, 약제학적 조성물.
- 제47항 또는 제49항에 있어서, 상기 신경변성 질환은 알츠하이머병인, 약제학적 조성물.
- 키트로서,
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하며, 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병의 예방, 치료, 호전 또는 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 신경변성 질환, 인지 감퇴 및 이와 연관된 임의의 병태 또는 증상 중 적어도 하나의 발병을 예방, 치료, 호전 또는 지연시키는 방법에서 사용하기 위한, 키트. - 키트로서,
(a) 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드 또는 상기 단리된 폴리펩티드의 기능적 단편 또는 유도체 또는 그의 염; 및 선택적으로
(b) 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제
를 포함하며, 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나의 개선을 필요로 하는 대상체에서, 상기 인지 기능, 단기 기억, 장기 기억, 학습 기능, 글루코오스 대사 및 글루코오스 수송 중 적어도 하나를 개선시키는 방법에서 사용하기 위한, 키트.
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