KR20230171998A - 면역학적 관용의 유지를 추적하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 출원은 일반적으로 항원 특이적 면역 관용화 요법, 예컨대 TIMP를 투여하는 동안 항원 특이적 면역 관용의 유도 및 장기간 유지를 추적하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원번호 제63/175,973호의 우선권을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개시분야
본 개시는 일반적으로 관용화 나노입자 요법을 받은 후 대상체에서 관용 유도 및 관용의 장기간 유지를 모니터링하고 추적하는 방법에 관한 것이다.
여러 염증성 질환 및 병태는 자가 항원(예를 들어, 자가면역 질환), 치료 단백질 및 알레르겐(예를 들어, 식품 알레르겐 및 환경 알레르겐)과 같은 항원에 대한 과도하고, 비정상적이며/이거나 조절되지 않는 면역 반응을 특징으로 한다. 선천성(예를 들어, 단핵구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포 및 미세아교세포) 및 적응성 면역 세포(예를 들어, T-세포, B-세포 및 NK 세포)의 조절되지 않는 기능은 이러한 항원에 대한 과도하고 비정상적인 면역 반응의 주요 동인이다. 염증 부위에 대한 면역 세포의 활성화 및 이동, 사이토카인, 케모카인, 항체 및 기타 인자의 비정상적인 생성, 세포 대사의 변화, 및 변경된 혈관신생 반응은 여러 염증성 질환 및 병태의 병리학에 기여하는 중요한 과정 중 하나이다. 여러 염증성 질환 및 병태를 치료하기 위한 종래의 접근법은 질환의 근본 원인을 해결하지 않고, 증상 완화만을 제공하며, 감염, 악성 종양, 장기 부전 및 일부 경우에 심지어 사망의 증가된 위험과 같은 심각한 부작용을 유발하는 광범위한 면역억제제의 만성 사용에 의존한다.
항원-특이적 면역 관용(ASIT)의 유도는 여러 염증성 병태의 치료에 대한 금-표준(gold-standard)으로 가정되어 왔다. ASIT는 병리학과 관련된 질환-특이적 항원에 대한 관용을 재구축하기 위해 면역 시스템을 재프로그래밍하는데 의존한다.
항원-특이적 면역 관용을 유도하는 여러 시도가 이루어졌으며 이전에 기술된 바 있다(국제 특허 공개 WO2009/056332; WO2009/056833A2; WO2010/060155A1; WO2013/184976A2; WO2014159609 참조); 그러나, 임상 번역은 인간에서 효능의 부족, 안전성 문제 및 복잡한 제조로 인해 도전적인 것으로 입증되었다. 기껏해야, 이러한 요법은 항원에 대한 탈감작을 달성할 수 있었지만 실제 면역 관용은 아니다.
종종 혼동되는, 탈감작화 및 실제 면역 관용은 상이한 면역학적 메커니즘을 통해 달성되며 뚜렷한 결과를 가져온다. 탈감작화는 관용되는 최대 용량까지 장기간에 걸쳐 항원의 용량을 증가시키는 투여에 의해 달성된다. 중요하게는, 탈감작화 요법은 우발적인 노출에 대해 보호되고 요법이 중단되자마자 탈감작화 효과가 상실되도록 만성적인 투여가 필요하다. 대조적으로, 관용 유도는 예를 들어 사이토카인 분비를 변형하거나 T 세포 반응을 변형함으로써 항원 또는 알레르겐에 대한 생리학적 면역 반응의 조절로 이어지는 면역 재프로그래밍을 가능하게 한다. 최근에, 관용화 면역 변형 입자(TIMP)로 칭해지는, 질환-관련 항원을 캡슐화하는 중합체성 나노입자가 실제 항원 특이적 면역 관용(ASIT)을 유도하는 것으로 기술되어 있다(WO/2013/1952532A2 및 WO/2015/023796A2 참조). 셀리악병(CD)의 문제가 되는 항원인, 글리아딘을 캡슐화하는 TIMP는 CD 대상체에서 임상 2상 시험에서 글리아딘에 대한 관용을 유도하는 효능을 입증하였다. 이 임상 연구의 효능은 치료 후 글루텐 섭취에 대한 염증성 면역 반응을 검정함으로써 TIMP를 받은 CD 대상체에서 확립되었다. 따라서, TIMP는 문제가 되는 항원에 대한 훨씬 더 높은 수준의 노출에 대해 보호함으로써 탈감작화를 넘어선다.
기존의 분석 방법은 실제 면역 관용의 유도를 평가하는데 적합하지 않으며 대신 탈감작화의 유도를 평가하는데 적합하도록 맞춰져 있다(WO2012148549A; WO2019028028). 이러한 접근법은 제한된, 단지 하나의 매개변수가 아닌 경우, 매개변수의 세트를 검정하는 것에 대한 이들의 의존도로 인해 치료 결정을 가능하게 할 수 있는 면역 관용의 상태에 대한 더 깊은 통찰력을 제공할 수 없다(예를 들어, 단일 세포 유형 또는 사이토카인/케모카인의 제한된 패널). 현재 접근법의 결점은 분석을 위해 대상체로부터 샘플이 수집된 특정 시간에만 면역 시스템의 평가를 제공하는 능력이 있으며, 실제 면역 관용의 상태에 대한 포괄적인 관점은 아니다.
발명의 요약
ASIT의 성공에 영향을 미치는 중요한 요소는 면역 관용의 지속성이다. 여러 생리학적 및 면역학적 인자가 치료적 개입에 의해 유도된 면역 관용의 지속성을 결정하며, 면역 관용은 시간이 지남에 따라 감소하기 시작할 수 있다. 그러므로, 면역 관용의 유지를 확인하기 위해 관용화 요법으로 치료된 대상체를 정기적으로 모니터링하는 것이 중요하며, 면역 관용의 변화, 약화 또는 상실이 관찰되는 경우, 관용화 요법으로 대상체를 재-투약한다. 그러나, 본 발명자들이 아는 바로는, 실제 면역 관용을 유도할 수 있는 요법으로 치료된 대상체에 대한 면역 관용의 유지를 모니터링하고, 질환 재발을 예방하도록 항원-특이적 면역 관용의 유지를 보장하기 위한 재-투약 결정을 알리는데 도움이 되는 기존 방법은 없다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 염증성 질환 또는 병태에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 면역 관용 상태를 모니터링하고, 상기 대상체가 치료의 재-시행을 필요로 하는지 여부를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 치료의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (b) 치료의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (c) 치료의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 면역 관용 상태가 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 치료를 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과와 비교하여 면역 관용 상태의 시그니처(signature)를 생성한다.
다양한 구현예에서, 상기 대상체로부터 수집된 생물학적 샘플은 전혈, 말초혈액, 말초혈액 단핵세포(PBMC), 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액(CSF), 대변, 조직 생검 및/또는 골수 생검이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)에 대한 검정은 세포-표면 단백질, 세포외 단백질, 세포내 단백질, 핵산, 대사산물 및/또는 이들의 조합의 수준, 및 또는 이의 존재 또는 부재를 분석하는 것으로 이루어진다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 생물학적 샘플에 대한 검정은 면역 관용 상태의 시그니처를 생성하는데 사용된다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 전 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 대상체로부터 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (b)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 매 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월의 간격으로 수집된다. 다양한 구현예에서, 샘플은 매주, 2주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월 또는 12개월마다 수집된다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 면역 관용을 모니터링하는 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 면역 관용화 요법으로 치료를 받고 있다. 다양한 구현예에서, 대상체는 탈감작 요법으로 치료를 받고 있다. 다양한 구현예에서, 면역 관용화 요법은 항원 특이적이다. 다양한 구현예에서, 대상체에게 투여되는 치료는 경구 면역요법(OIT), 피하 면역요법(SCIT), 설하 면역요법(SLIT) 및 면역 관용화 나노의약으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 치료는 면역 관용화 나노의약이다. 다양한 구현예에서, 면역 관용화 나노의약은 관용화 면역 조절 입자(TIMP)로 이루어진다.
다양한 구현예에서, 항원-특이적 면역 관용화 요법은 나노의약이다. 다양한 구현예에서, 나노의약은 하나 이상의 항원에 결합되고/되거나 캡슐화되는 입자로 이루어진다. 다양한 구현예에서, 입자는 생분해성이다. 다양한 구현예에서, 입자는 철, 산화철, 금, 아연, 카드뮴 및 은으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속으로 제조된다. 다양한 구현예에서, 입자는 음의 제타 전위를 갖는다. 다양한 구현예에서, 입자의 제타 전위는 약 -100 mV 내지 약 0 mV이다. 다양한 구현예에서, 입자의 제타 전위는 약 -100 mV 내지 약 -30 mV, 약 -80 mV 내지 약 -30 mV, 약 -75 mV 내지 약 -35 mV, 약 -70 mV 내지 약 -30 mV, 약 -60 mV 내지 약 -35 mV, 또는 약 -50 mV 내지 약 -30 mV이다. 다양한 구현예에서, 제타 전위는 약 -30 mV, -35 mV, -40 mV, -45 mV, -50 mV, -55 mV, -60 mV, -65 mV, -70 mV, -75 mV, -80 mV, -85 mV, -90 mV, -95 mV 또는 -100 mV이다.
다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.02 내지 10 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.05 내지 10 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.1 내지 5 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 0.2 μm 내지 약 2 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 0.2 μm 내지 약 2 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.3 μm 내지 약 5 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.5 μm 내지 약 3 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 0.5 μm 내지 약 1 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 20 내지 10000 nm, 50 내지 10000 nm, 50 내지 5000 nm, 50 내지 2000 nm, 100 내지 1500 nm, 약 300 내지 1000 nm, 약 400 내지 800 nm 또는 약 200 내지 700 nm이다. 다양한 구현예에서, 입자의 직경은 약 20 nm, 50 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1000 nm, 1100 nm, 1200 nm, 1300 nm, 1400 nm, 1500nm, 또는 2000 nm인 평균 직경을 갖는다. 다양한 구현예에서, 음으로 하전된 입자의 직경은 300 nm 내지 800 nm이다.
다양한 구현예에서, TIMP는 하나 이상의 항원을 캡슐화하는 입자로 이루어진다. 다양한 구현예에서, 항원은 자가면역 항원, 알레르겐, 효소 대체 요법, 단백질 치료제 및/또는 유전자 요법 벡터 또는 바이러스 벡터이다.
다양한 구현예에서, TIMP는 미엘린 염기성 단백질, 아세틸콜린 수용체, 내인성 항원, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 미엘린 염기성 단백질(MBP), 단백질지질 단백질(PLP), 미엘린 관련 당단백질(MAG), 고리형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제, 췌장 베타-세포 항원, 인슐린, 프로인슐린, 섬-특이적 글루코스-6-포스파타아제 촉매 서브유닛-연관 단백질(IGRP), 글루탐산 탈카르복실화 효소(GAD), II형 콜라겐, 인간 연골 gp39, fp130-RAPS, 피브릴라린, 작은 핵소체 단백질(small nucleolar protein), 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp70, 피루브산 탈수소효소 디하이드로리포아미드 아세틸전이효소(PCD-E2), 모낭 항원, 아쿠아포린 4, 데스모글레인 1, 데스모글레인 3, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 글리아딘, ADAMTS13, GPIIb/GPIIIa, CYP2D6, BP180, NC16, BP230, Ro60, MPO, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 및 인간 트로포미오신 동종형 5, 바히아그래스 꽃가루(BaGP), 복숭아 알레르겐, 우유 알레르겐, 셀러리 알레르겐, 견과 알레르겐, 나무-견과 알레르겐, 소 혈청 알부민, 헤이즐넛 알레르겐, 오브알부민, 난류(egg) 알레르겐, 땅콩 알레르겐, 어류 알레르겐, 조개류 알레르겐, 집먼지 진드기, 고양이 알레르겐, 개 알레르겐, 꽃가루 알레르겐, 봉독, 삼나무 꽃가루, 효소 대체 요법, 치료적 단백질, 및 바이러스 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항원을 캡슐화한다.
다양한 구현예에서, 땅콩 알레르겐은 Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h5, Ara h6, Ara h7, 및 Ara h8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 땅콩 알레르겐은 Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h4, Ara h5, Ara h6, Ara h7, Ara h8, Ara h9, Ara h10, Ara h11, Ara h12, Ara h13, Ara h14, Ara h15, Ara h16, 및 Ara h17로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 항원은 아갈시다제 베타, 아갈시다제 알파, 이미글루시라제, 탈리글루시라제 알파, 벨라글루세라제 알파, 알글루세라제, 세벨리파제 알파, 라로니다제, 이두르설파제, 엘로설파제 알파, 갈설파제, 알글루코시다제 알파, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 아세틸갈락토사민 4-설페이트, 이두로니다제, 알글루세라제, 글루코세레브로시다제로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소 대체 요법이다.
다양한 구현예에서, 단백질 치료제는 에리스로포이에틴, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 난포-자극 호르몬, 과립구 집락-자극 인자, 조직 플라스미노겐 활성제, 인슐린-유사 성장 인자, 우리카아제, 키누리나제, L-아르기닌 데아미나제, 아르기나제, 메티오닌-γ-리아제, 아스파라기나제, 아미노산 분해효소, 글루텐 분해효소, 뉴클레오타이드 분해효소, IFN-γ, IL-2, IL-12 및 IL-15로 이루어진 군으로부터 선택되는 재조합 단백질이다.
다양한 구현예에서, 단백질 치료제는 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 단일클론 항체 또는 다중클론 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 단일-특이적, 이중-특이적, 삼중-특이적 또는 이중-특이적 T 세포 관여자이다. 다양한 구현예에서, 항체는 수용체 티로신 키나제(RTK), EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, HER2/Neu, ER, PR, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, SIRP-α, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD3, CD25, CD19, CD20, CD39, CD47, CD73, FAP, IL-1β, IL-12, IL-2R, IL-15, IL-15R, IL-23, IL-33, IL-2R, IL-4Rα, T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 단핵구, 및/또는 호중구를 표적으로 한다. 다양한 구현예에서, 항체는 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 블리나투모맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 더발루맙, 에팔리주맙, 에미시주맙, 에토키맙, 골리무맙, 이필리무맙, 익세키주맙, 인플릭시맙, 나탈리주맙, 니볼루맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 오파투무맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 단순포진 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 알파바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스, 홍역 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 변형된 앙카라 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 피코르나바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 감자 바이러스 x, 코모바이러스 또는 오이 모자이크 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 키메라 바이러스, 합성 바이러스, 모자이크 바이러스 또는 위형 바이러스이다. 다양한 구현예에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV12, Anc80 또는 이들의 조합이다.
다양한 구현예에서, TIMP는 생분해성이다. 다양한 구현예에서, TIMP는 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA), 폴리스티렌, 리포좀, 지질, PEG, 사이클로덱스트란, 키토산, 및 다당류로 이루어진 군으로부터 선택되는 중합체로부터 제조된다.
다양한 구현예에서, TIMP는 표면 기능화된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 카르복실화에 의해 표면 기능화된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 음의 제타 전위를 갖는다. 다양한 구현예에서, 입자의 제타 전위는 약 -100 mV 내지 약 0 mV이다. 다양한 구현예에서, 입자의 제타 전위는 약 -100 mV 내지 약 -30 mV, 약 -80 mV 내지 약 -30 mV, 약 -75 mV 내지 약 -35 mV, 약 -70 mV 내지 약 -30 mV, 약 -60 mV 내지 약 -35 mV, 또는 약 -50 mV 내지 약 -30 mV이다. 다양한 구현예에서, 제타 전위는 약 -30 mV, -35 mV, -40 mV, -45 mV, -50 mV, -55 mV, -60 mV, -65 mV, -70 mV, -75 mV, -80 mV, -85 mV, -90 mV, -95 mV 또는 -100 mV이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 약 0.05 μm 내지 약 10 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 0.1 μm 내지 약 10 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 0.1 μm 내지 약 5 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 0.1 μm 내지 약 3 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 0.3 μm 내지 약 5 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 약 0.3 μm 내지 약 3 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 약 0.3 μm 내지 약 1 μm이다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 약 0.4 μm 내지 약 1 μm이다. 다양한 구현예에서, 입자는 약 100 내지 10000 nm, 약 100 내지 5000 nm, 약 100 내지 3000 nm, 약 100 내지 2000nm, 약 300 내지 5000 nm, 약 300 내지 3000 nm, 약 300 내지 1000 nm, 약 300 내지 800 nm, 약 400 내지 800 nm, 또는 약 200 내지 700 nm의 직경을 갖는다. 다양한 구현예에서, TIMP의 직경은 약 50 nm, 100 nm, 200 nm, 300 nm, 400 nm, 500 nm, 600 nm, 700 nm, 800 nm, 900 nm, 1000 nm, 1100 nm, 1200 nm, 1300 nm, 1400 nm, 1500 nm, 또는 2000 nm이다. 다양한 구현예에서, 음으로 하전된 입자의 직경은 400 nm 내지 800 nm이다. TIMP는 WO/2013/1952532A2 및 WO/2015/023796A2에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 병태에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 면역 관용 상태를 모니터링하고, 상기 대상체가 치료의 재-시행을 필요로 하는지 여부를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 발명은 항원-특이적 면역 관용화 요법으로 치료된 대상체가 면역 관용을 유지하는지 여부, 및 대상체가 항원-특이적 면역 관용화 요법의 재-시행을 필요로 하는지 여부를 모니터링하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 항원-특이적 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (b) 항원-특이적 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (c) 항원-특이적 면역 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 면역 관용 상태가 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 항원-특이적 면역 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 결정된 면역 관용 상태는 단계 (a) 및/또는 (b)에서 결정된 면역 관용 상태와 비교된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과와 비교하여 면역 관용 상태의 시그니처를 생성한다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)에 대한 검정은 세포-표면 단백질, 세포외 단백질, 세포내 단백질, 핵산 및/또는 이들의 조합의 분석으로 구성된다. 다양한 구현예에서, 단계 (a) 내지 (c)에서 기술된 하나 이상의 생물학적 샘플에 대한 검정은 면역 관용 시그니처를 생성하는데 사용된다.
또한, 염증성 질환 또는 병태에 대한 관용화 치료를 받고 있는 대상체의 관용 상태를 모니터링하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 치료의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (b) 치료의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, 및 (c) 치료의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (d) 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)의 결과와 비교하여 면역 관용 시그니처를 생성하는 단계, 및 (e) 면역 관용 시그니처가 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 치료를 재-시행하는 단계.
다양한 구현예에서, 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실은 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과와 비교함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과와 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d) 또는 (e)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 본 개시는 염증성 질환 또는 병태에 대한 치료를 받고 있는 대상체의 면역 관용 상태를 모니터링하고, 상기 대상체가 치료의 재-시행을 필요로 하는지 여부를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 본 개시는 항원-특이적 면역 관용화 요법으로 치료된 대상체가 면역 관용을 유지하는지 여부, 및 대상체가 항원-특이적 면역 관용화 요법의 재-시행을 필요로 하는지 여부를 모니터링하기 위한 방법을 제공한다. 다양한 구현예에서, 항원-특이적 면역 관용화 요법은 대상체에게 유효량의 TIMP를 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) TIMP의 투여 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (b) TIMP의 투여 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, (c) TIMP의 투여 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 면역 관용 상태가 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, TIMP를 재-투여하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과와 비교하여 면역 관용 상태의 시그니처를 생성한다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)에 대한 검정은 세포-표면 단백질, 세포외 단백질, 세포내 단백질, 핵산 및 이들의 조합을 분석하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 단계 (a) 내지 (c)에서 기술된 생물학적 샘플에 대한 검정은 면역 관용 시그니처를 생성하는데 사용된다.
다양한 구현예에서, 단계 (a)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 TIMP의 투여 전 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 대상체로부터 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (b)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 TIMP의 투여 후 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 TIMP의 투여 후 매 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월의 간격으로 수집된다.
다양한 구현예에서, 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실은 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과와 비교함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 TIMP가 재-투여된다.
다양한 구현예에서, 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과와 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 TIMP가 재-투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 약 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg의 용량 수준으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 0.1 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 또는 12 mg/kg의 용량 수준으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 또는 800 mg의 용량 수준으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 0.05 mg/mL, 0.1 mg/mL, 0.5 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL, 4 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL, 10 mg/mL, 11 mg/mL, 12.5 mg/mL, 15 mg/mL, 17.5 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 투여된다.
다양한 구현예에서, TIMP는 정맥내로, 피하로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 흡입을 통해 또는 경구로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 1주 간격 2회 용량으로 투여된다. 다양한 구현예에서, TIMP는 매주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회, 매 4주 1회, 매 2개월 1회, 매 3개월 1회, 매 6개월 1회, 또는 년당 1회 투여된다.
다양한 구현예에서, TIMP는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 IgE 억제제, 호염기구 활성화 억제제, 비만 세포 활성화 억제제, 항히스타민제, 또는 소분자 또는 생물학적 치료제이다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 IgE를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 호염기구 활성화를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 비만 세포 활성화를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 생물학적 제제 또는 소분자이다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 항-IgE 항체, 항-IL-4Rα 항체, 항-IL13 항체, 항-IL-33 항체, 항히스타민제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 변형제 또는 비스테로이드 항-염증제(NSAID)이다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 제1 세대 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 제2 세대 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 브롬페니라민, 카르비녹사민 말레산염, 클로르페니라민, 클레마스틴, 디펜히드라민, 히드록시진, 트리프롤리딘, 아젤라스틴, 세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 레보세트리진, 독시라민, 에바스틴, 엠브라민, 에피네프린, 펙소페나딘, 로라타딘 및 올로파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 스테로이드이다. 다양한 구현예에서, 스테로이드는 베클로메타손, 시클레소니드, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 부데노사이드, 플루티카손, 트리암시놀론 및 로테프레드놀로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 다양한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 및 하이드로코르티손으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 비스테로이드 항-염증제(NSAID)이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 비-선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 COX-2 선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 COX-1 선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 프로스타글란딘 합성효소 억제제이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 디클로페낙, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 케토프로펜, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 술린닥, 펠비낙, 피록시캄, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 멜록시캄, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 셀레콕시브, 에토돌락, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 류코트리엔 변형제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 항류코트리엔제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 류코트리엔 합성 억제제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 몬테루카스트, 질루톤 및 자피르뤼캐스트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 하나 이상의 세포를 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 세포는 면역 세포, 비-면역 세포 및/또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 세포는 면역 세포이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 면역 세포는 선천성 면역 세포, 적응성 면역 세포 및/또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 면역 세포는 선천성 면역 세포이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 면역 세포는 적응성 면역 세포이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 선천성 면역 세포는 항원-제시 세포(APC)이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플로부터 검정된 선천성 면역 세포는 단핵구, 대식세포, 호중구, 과립구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구 및/또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 적응성 면역 세포는 이펙터 면역 세포이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 적응성 면역 세포는 T-세포, B-세포, NK 세포, NK-T 세포 및/또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, T 세포는 이펙터 T 세포, Th1 세포, Th2a 세포, 조절 T 세포(Treg), 또는 제1형 조절 T 세포(Tr1)이다.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 세포는 상피세포, 간질세포, 내피세포, 섬유아세포, 주피세포, 지방세포, 중간엽 줄기세포, 조혈줄기세포, 조혈전구세포, 간 동양혈관 내피세포(LSEC) 및/또는 쿠퍼 세포이다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 하나 이상의 세포에 대한 검정은 면역 관용 상태의 시그니처를 생성하는데 사용된다.
다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 하나 이상의 세포-표면 단백질을 분석함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 세포-표면 단백질은 CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD9, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, TACI, CD25, CD27, CD28, CD30, CD30L, CD31, CD32, CD32b, CD34, CD33, CD38, CD39, CD40, CD40-L, CD41b, CD42a, CD42b, CD43, CD44, CD45, CD45RA, CD47, CD45RA, CD45RO, CD48, CD52, CD55, CD56, CD58, CD61, CD66b, CD69, CD70, CD72, CD79, CD68, CD84, CD86, CD93, CD94, CD95, CRACC, BLAME, BCMA, CD103, CD107, CD112, CD120a, CD120b, CD123, CD125, CD127, CD134, CD135, CD140a, CD141, CD154, CD155, CD160, CD161, CD163, CD172a, XCR1, CD203c, CD204, CD206, CD207 CD226, CD244, CD267, CD268, CD269, CD355, CD358, CRTH2, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D, NKG2E, NKG2F, NKG2H, KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR3DL4, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, DAP12, KIR3DS, NKp44, NKp46, TCR, BCR, 인테그린, FcβεRI, MHC-I, MHC-II, IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10R, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL-23R, IL-27Rα, IL-31Rα, OSMR, CSF-1R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, PD-1, PD-1H, BTLA, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, 2B4, B7-1, B7-2, B7-H1, B7-H4, B7-DC, DR3, LIGHT, LAIR, LTα1β2, LTβR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, TIGIT, LAG-3, ICOS, ICOS-L, SLAM, SLAMF2, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, TL1A, HVEM, 41-BB, 41BB-L, TL-1A, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF5, BAFF, BAFF-R, APRIL, TRAIL, RANK, AITR, TRAMP, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CLECL9a, DC-SIGN, IGSF4A, SIGLEC, EGFR, PDGFR, VEGFR, FAP,α-SMA, FAS, FAS-L, FC, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5, PECAM-1, MICA, MICB, UL16, ULBP1, ULBP2, ILBP3, ULBP4, ULBP5, ULBP6, MULT1, RAE1 α, β, γ, δ, 및 ε, H60a, H60b, H60c, GPR15, ST2, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 인테그린은 α1, α2, αIIb, α3, α4, α5, α6, α7, α8, α9, α10, α11, αD, αE, αL, αM, αV, αX, β1, β2, β3, β4, β5, β6, β7, β8 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, TCR은 α, β, γ, δ, ε, ζ 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유세포 분석법 및 질량세포분석법(CyTOF)을 포함한, 세포-표면 단백질 발현을 검정하기 위한 여러 방법이 문헌에 기술되어 있다.
다양한 구현예에서, 대상체의 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 핵산을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 핵산은 DNA 및/또는 RNA이다. 다양한 구현예에서, 핵산은 mRNA, rRNA, tRNA, siRNA, miRNA, lncRNA 및 미토콘드리아 DNA이다. 다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 기능, 항체, 이물질(예를 들어, 박테리아, 바이러스, 감염 또는 천연 또는 합성 이식물) 반응, 대사, 아폽토시스, 세포 사멸, 괴사, 페롭토시스, 자가포식, 세포 이동, 엔도시토시스, 식세포작용, 음세포작용, 밀착-연접(tight-junction) 조절, 세포 부착, 분화 및/또는 이들의 조합과 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 억제와 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 활성화와 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 조절 기능과 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 핵산 분석은 면역 관용 시그니처를 생성하기 위해 사용된다. RNA 시퀀싱(RNA-seq), 단일-세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 엑솜(exome) 시퀀싱 및 마이크로어레이-기반 분석을 포함한 고-처리량 유전자 발현 분석을 위한 여러 방법론이 문헌에 기술되어 있다.
다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 생물학적 샘플(들)에서 단백질을 분석함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 단백질은 면역 반응, 이물질 반응, 대사, 아폽토시스, 세포 사멸, 괴사, 페롭토시스, 자가포식, 세포 이동, 엔도시토시스, 식세포작용, DNA 손상, 음세포작용, 밀착-연접 조절, 세포 부착, 분화, 세포 유형의 존재 및/또는 부재, 및/또는 이들의 조합과 연관된다. 다양한 구현예에서, 단백질은 사이토카인 및/또는 케모카인이다. 다양한 구현예에서, 단백질은 세포 신호전달 단백질이다. 다양한 구현예에서, 사이토카인 및 케모카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-12p70, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-17, IL-18, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-27b, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IL-35, IL-36, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9, CCL10, CCL11, CCL12, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CXCL1, CXCL2(MCP-1), CXCL3(MIP-1α, CXCL4(MIP-1β, CXCL5(RANTES), CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCL17, GM-CSF, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, 및/또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 단백질은 프로테아제이다. 다양한 구현예에서, 프로테아제는 아스파르트산 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 및/또는 트레오닌 프로테아제이다. 다양한 구현예에서, 프로테아제는 ADAM1, ADAM2, ADAM7, ADAM8, ADAM9, ADAM10, ADAM11, ADAM12, ADAM15, ADAM17, ADAM18, ADAM19, ADAAM20, ADAM21, ADAM22, ADAM23, ADAM28, ADAM29, ADAM30, ADAM33, MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP18, MMP19, MMP20, MMP21, MMP23A, MMP23B, MMP24, MMP25, MMP26, MMP27 및 MMP28로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 아폽토시스와 관련된 단백질은 P53, 카스파제 1, 카스파제 2, 카스파제 3, 카스파제 4, 카스파제 5, 카스파제 6, 카스파제 7, 카스파제 8, 카스파제 9, 카스파제 10, 카스파제 11, 카스파제 12, 카스파제 13, 카스파제 14, BCL-2, BCL-XL, MCL-1, CED-9, A1, BFL1, BAX, BAK, DIVA, BCL-XS, BIK, BIM, BAD, BID 및 EGL-1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA), 웨스턴 블롯 및 질량 분광분석법을 포함하여 생물학적 샘플로부터 단백질을 검정하기 위한 여러 방법이 문헌에 기술되어 있다. 다양한 구현예에서, 단백질은 하나 이상의 면역글로불린(Ig)이다. 다양한 구현예에서, Ig는 IgA, IgD, IgE, IgM 및/또는 이들의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 면역글로불린은 항원 특이적이다. 생물학적 샘플로부터 면역글로불린의 검출을 위한 여러 방법은 ELISA 및 ImmunoCap을 비롯하여 문헌에 기술되어 있다.
다양한 구현예에서, 면역 관용 시그니처는 면역 활성화, 이펙터 면역 반응, 이펙터 기억 반응, 세포독성 반응, 면역 하향조절, 면역 억제, 조절 면역 반응, 억제 반응, TH1 반응, TH2 반응, 항체 반응 및/또는 이들의 조합을 나타낸다.
다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 기준선에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정에 의해 결정된다. 다양한 구현예에서, 기준선은 면역 관용화 요법의 시행 전 또는 후에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터 정의된다. 다양한 구현예에서, 기준선은 면역 관용화 요법의 시행 전 또는 후 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터 정의된다. 다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 하나 이상의 자극에 대한 반응 중에 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정에 의해 결정된다. 다양한 구현예에서, 자극은 생체내에서 제공된다. 다양한 구현예에서, 생체내 자극은 하나 이상의 항원이다. 다양한 구현예에서, 항원 자극은 하나 이상의 항원의 섭취, 하나 이상의 항원의 피내 주사, 또는 하나 이상의 항원의 비강내 투여를 포함한다. 다양한 구현예에서, 항원은 치료되는 질환 또는 병태와 연관된다. 다양한 구현예에서, 항원은 치료되는 질환 또는 병태와 연관되지 않는다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 자극은 생체외(ex vivo)이다. 다양한 구현예에서, 생체외 자극은 대상체로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플을 하나 이상의 항원과 함께 인큐베이션하거나, 하나 이상의 활성화제와 함께 인큐베이션함으로써 제공된다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 생체외 자극은 항체, 화학 물질, 박테리아 및/또는 바이러스 성분으로 이루어진 면역 활성화제에 의해 제공된다. 다양한 구현예에서, 면역 활성화제는 톨-유사 수용체(TLR) 작용제를 포함한다. 다양한 구현예에서, 면역 활성화제는 STING 작용제를 포함한다. 다양한 구현예에서, 면역 활성화제는 화학제(예를 들어, 이오노마이신, 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA), 또는 칼슘 채널 활성제)이다. 다양한 구현예에서, 면역 활성화제는 T 세포 활성화제이다. 다양한 구현예에서, 면역 활성화제는 항-CD3, 항-CD28, CD40L, 이오노마이신, 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA), 또는 지질다당류(LPS)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포-표면 단백질 발현을 검정하는 단계, (b) 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포-표면 단백질 발현을 검정하는 단계, (c) 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포-표면 단백질 발현을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 세포-표면 단백질 발현이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 세포-표면 단백질 발현은 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과와 비교된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 세포-표면 단백질 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 세포-표면 단백질 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 결과의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포-표면 단백질 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포-표면 단백질 발현의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포-표면 단백질 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포-표면 단백질 발현의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 케모카인 및/또는 사이토카인 수준을 검정하는 단계, (b) 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 케모카인 및/또는 사이토카인 수준을 검정하는 단계, (c) 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 케모카인 및/또는 사이토카인 수준을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 케모카인 및/또는 사이토카인 수준이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 사이토카인/케모카인 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 사이토카인/케모카인 수준의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 사이토카인/케모카인 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 사이토카인/케모카인 수준의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 사이토카인/케모카인 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 사이토카인/케모카인 수준의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 사이토카인/케모카인 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 사이토카인/케모카인 수준의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 유전자 발현 패턴을 검정하는 단계, (b) 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 유전자 발현 패턴을 검정하는 단계, (c) 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 유전자 발현 패턴을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 유전자 발현 패턴이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 유전자 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 유전자 발현의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 유전자 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 유전자 발현의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 유전자 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 유전자 발현의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 유전자 발현과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 유전자 발현의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포내 단백질의 수준을 검정하는 단계, (b) 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포내 단백질의 수준을 검정하는 단계, (c) 면역 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포내 단백질의 수준을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 세포내 단백질의 수준이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 면역 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포내 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포내 단백질의 수준의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포내 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포내 단백질의 수준의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포내 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포내 단백질의 수준의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포내 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포내 단백질의 수준의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포외 단백질의 수준을 검정하는 단계, (b) 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포외 단백질의 수준을 검정하는 단계, (c) 면역 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 세포외 단백질의 수준을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 세포외 단백질의 수준이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 면역 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포외 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포외 단백질의 수준의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포외 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포외 단백질의 수준의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포외 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포외 단백질의 수준의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포외 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 세포외 단백질의 수준의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다: (a) 면역 관용화 요법의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 대사산물의 수준을 검정하는 단계, (b) 면역 관용화 요법의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 대사산물의 수준을 검정하는 단계, (c) 면역 관용화 요법의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수집하고, 수집된 생물학적 샘플(들)에서 대사산물의 수준을 검정하는 단계, 및 (d) 단계 (c)에서 결정된 대사산물의 수준이 면역 관용의 변화, 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 요법을 재-시행하는 단계. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 세포외 단백질의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 대사산물의 수준의 비교는 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 대사산물의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 대사산물의 수준의 비교는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)로부터의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 대사산물의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 대사산물의 수준의 비교가 약 > 5%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (d)에서 면역 관용화 요법이 재-시행된다. 다양한 구현예에서, 단계 (c)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 대사산물의 수준과 단계 (a) 및/또는 (b)로부터의 대사산물의 수준의 비교가 약 > 2배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 면역 관용화 요법이 재-시행된다.
다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 시그니처는 대상체로부터 수득되고 생체내 및/또는 생체외에서 자극된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 검정되는 하기 매개변수 중 하나 이상을 사용하여 생성된다:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율,
d. 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율,
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
g. 염증성 대사산물의 수준, 및
h. 항-염증성 대사산물의 수준.
다양한 구현예에서, 생물학적 샘플은 항원, 알레르겐 및 하나 이상의 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 자극으로 생체내 및/또는 생체외 자극 후 선택적으로 검정된다. 다양한 구현예에서, T 세포, B 세포 및 면역글로불린은 항원 특이적이다. 다양한 구현예에서, T 세포는 이펙터 기억 T 세포, 항원 특이적 T 세포, 활성화된 항원 특이적 T 세포, Th1 세포, 병원성 Th2a+ 세포, Th17 세포, T 여포성 헬퍼(TFH) 세포, 또는 Th0 세포이다. 다양한 구현예에서, B 세포는 이펙터 B 세포, 기억 B 세포, 혈장 B 세포 및 조절(Breg) 세포이다. 다양한 구현예에서, T 세포는 표 A에 기술된 단백질의 발현에 기초하여 확인된다(상세한 설명 참조).
다양한 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 매개변수를 사용하여 생성된 대상체의 면역 관용 시그니처는 하기와 같은 경우 TIMP로 치료 전 또는 후에 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타낸다:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율이 5% 내지 100% (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)이고/이거나,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율이 1 내지 3%이고/이거나,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율이 5% 내지 100% (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)이고/이거나,
d. IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
e. 염증성 사이토카인/케모카인의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소되고/되거나,
g. 염증성 대사산물의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
h. 항-염증성 대사산물의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소된다.
다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 2/8의 매개변수가 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타내는 것으로 결정된 경우, 대상체는 TIMP가 투여된다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 2/8의 매개변수가 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타내는 것으로 결정된 경우, 대상체는 TIMP가 투여된다.
다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 기술된 하나 이상의 매개변수를 사용하여 생성된 대상체의 면역 관용 시그니처는 하기와 같은 경우 TIMP로 치료 후에 면역 관용의 유지를 나타낸다:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율이 < 5%이고;
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율이 적어도 3% 또는 > 3%이고;
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율이 < 5%이고;
d. IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율이 TIMP로 치료 전에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 결정된 기준선에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소되고;
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준이 TIMP로 치료 전에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 결정된 기준선에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소되고;
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준이 TIMP로 치료 전에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 결정된 기준선에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고;
g. 염증성 대사산물의 수준이 TIMP로 치료 전에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 결정된 기준선에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소되고/되거나;
h. 항-염증성 대사산물의 수준이 TIMP로 치료 전에 수집된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 결정된 기준선에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가된다.
다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 유지를 나타낸다. 다양한 구현예에서, (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 2/8의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 유지를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 대상체는 TIMP로 치료를 필요로 하지 않는 것으로 결정된다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 3/8의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 대상체는 TIMP로 치료를 필요로 하지 않는 것으로 결정된다.
다양한 구현예에서, 대상체는 치료의 시행 후 1 내지 3개월 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 1 내지 12주 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, < 3개월 동안 면역 관용의 유지는 치료의 재-시행을 필요로 하는 단기간 관용을 나타낸다. 다양한 구현예에서, 대상체는 치료의 시행 후 3 내지 6개월 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 12 내지 24주 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 6 내지 12개월 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 13 내지 52주 동안 면역 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 > 12개월 동안 관용을 유지한다. 다양한 구현예에서, > 12개월 동안 면역 관용의 유지는 장기간 관용을 나타낸다.
다양한 구현예에서, 대상체는 질환 또는 병태를 앓고 있거나 이에 대한 치료를 받고 있다. 다양한 구현예에서, 대상체는 자가면역 병태, 알레르기, 염증성 질환, 비정상적인 면역 반응, 과염증성 병태, 신경퇴행성 병태, 리소좀 축적병, 효소 결핍, 단백질 결핍, 유전적 장애를 갖거나 이에 대한 치료를 받고 있고/있거나 이식 수용자이다.
다양한 구현예에서, 자가면역 병태는 아토피성 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 자가면역성 척수염, 척수염, 횡단성 척수염, 시신경 척수염(NMO), 시신경 척수염 스팩트럼 장애(NMSOD), 제1형 당뇨병(T1D), 제2형 당뇨병(T2D), 셀리악병(CD), 그레이브스병, 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨병, 탈모증, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 자가면역성 심근염, 자가면역성 호중구감소증, 자가면역성 피부병, 자가면역성 포도막염, 유천포창, 베체트병, 소뇌성 변성, 만성 신경병증, 흉터성 유천포창, 심상성 천포창, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 대장염, 염증성 장 증후군(IBS), 저온병, 포진형 피부염, 이튼 램버트병, 뇌척수염, 후천성 표피 수포증, 결정성 홍반, 사구체신염, 굿파스쳐병, 육아종증, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 가와사키병, 용혈성 빈혈, 과민성 혈관염, 홍반루푸스, 혼합 결합 조직병, 혼합 본태성 한랭글로불린혈증, 다초점성 운동신경병증, 안구간대경련-근간대경련, 부종양성 천포창, 임신성 천포창, 낙엽상 천포창, 악성빈혈, 말초 담즙성 간경변증(PBC), 다발혈관염 중복 증후군, 결절성 다발성 동맥염, 다선부전, 다선증후군, 다발성근염/피부근염, 건선, 습진, 망막병증, 레이노 증후군, 유육종증, 제1형 경피증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 강직인간증후군(Stiffman's syndrome), 다카야수 동맥염, 측두동맥염, 갑상선염, 궤양성 대장염, 면역성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP), 자가면역성 간염(AIH), 원발성 담즙성 담관염(PBC), ANCA 질환, 다발혈관염을 동반한 육아종증 및 현미경 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상체는 식품 알레르기 및/또는 환경 알레르기를 갖는다. 다양한 구현예에서, 식품 알레르기는 땅콩 알레르기, 나무-견과 알레르기, 견과 알레르기, 어류 알레르기, 우유 알레르기, 조개류 알레르기, 셀러리 알레르기, 복숭아 알레르기, 고기 알레르기, 콩 알레르기 및 밀 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 환경 알레르기는 집먼지 진드기 알레르기, 꽃가루 알레르기, 곰팡이 알레르기, 비듬 알레르기, 삼나무 꽃가루 알레르기, 집먼지 진드기 알레르기, 고양이 알레르기, 개 알레르기 및 봉독 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 대상체는 자가면역 병태, 알레르기, 염증성 질환, 비정상적인 면역 반응, 리소좀 축적병, 효소 결핍, 단백질 결핍, 유전적 장애에 대한 치료를 받고 있고/있거나 이식 수용자이다. 다양한 구현예에서, 대상체는 항원-특이적 면역 관용화 요법으로 치료를 받고 있다. 다양한 구현예에서, 항원-특이적 면역 관용화 요법은 자가면역 항원, 이식 항원, 알레르겐, 효소 대체 요법, 단백질 치료적, 및/또는 유전자 요법 벡터에 대한 면역학적 관용을 유도한다.
다양한 구현예에서, 자가면역 항원은 미엘린 염기성 단백질, 아세틸콜린 수용체, 내인성 항원, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 미엘린 염기성 단백질(MBP), 단백질지질 단백질(PLP), 미엘린 관련 당단백질(MAG), 고리형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제, 췌장 베타-세포 항원, 인슐린, 프로인슐린, 섬-특이적 글루코스-6-포스파타아제 촉매 서브유닛-연관 단백질(IGRP), 글루탐산 탈카르복실화 효소(GAD), II형 콜라겐, 인간 연골 gp39, fp130-RAPS, 피브릴라린, 작은 핵소체 단백질(small nucleolar protein), 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp70, 피루브산 탈수소효소 디하이드로리포아미드 아세틸전이효소(PCD-E2), 모낭 항원, 아쿠아포린 4, 데스모글레인 1, 데스모글레인 3, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 글리아딘, ADAMTS13, GPIIb/GPIIIa, CYP2D6, BP180, NC16, BP230, Ro60, MPO, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 및 인간 트로포미오신 동종형 5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 알레르겐은 바히아그래스 꽃가루(BaGP), 복숭아 알레르겐, 우유 알레르겐, 셀러리 알레르겐, 견과 알레르겐, 소 혈청 알부민, 헤이즐넛 알레르겐, 오브알부민, 난류(egg) 알레르겐, 땅콩 알레르겐, 어류 알레르겐, 조개류 알레르겐, 꽃가루 알레르겐, 나무 견과 알레르겐, 고양이 알레르겐, 개 알레르겐, 집먼지 진드기 알레르겐 및 삼나무 꽃가루로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 땅콩 알레르겐은 Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h5, Ara h6, Ara h7, 및 Ara h8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 땅콩 알레르겐은 Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h5, Ara h6, Ara h7, Ara h8, Ara h9, Ara h10, Ara h11, Ara h12, Ara h13, Ara h14, Ara h15, Ara h16, Ara h17 및 Ara h18로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 효소 대체 요법은 아갈시다제 베타, 아갈시다제 알파, 이미글루시라제, 탈리글루시라제 알파, 벨라글루세라제 알파, 알글루세라제, 세벨리파제 알파, 라로니다제, 이두르설파제, 엘로설파제 알파, 갈설파제, 알글루코시다제 알파, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 아세틸갈락토사민 4-설페이트, 이두로니다제, 알글루세라제, 글루코세레브로시다제 또는 이들의 버전으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 단백질 치료제는 재조합 단백질이다. 다양한 구현예에서, 단백질 치료제는 에리스로포이에틴, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 난포-자극 호르몬, 과립구 집락-자극 인자, 조직 플라스미노겐 활성제, 인슐린-유사 성장 인자, 우리카아제, 키누리나제, L-아르기닌 데아미나제, 아르기나제, 메티오닌-γ-리아제, 아스파라기나제, 아미노산 분해효소, 글루텐 분해효소, 뉴클레오타이드 분해효소, IFN-β, IL-2, IL-12 및 IL-15로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 단백질 치료제는 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 단일클론 항체 또는 다중클론 항체이다. 다양한 구현예에서, 항체는 단일-특이적, 이중-특이적, 삼중-특이적 또는 이중-특이적 T 세포 관여자이다. 다양한 구현예에서, 항체는 수용체 티로신 키나제(RTK), EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, HER2/Neu, ER, PR, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, SIRP-α, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD3, CD25, CD19, CD20, CD39, CD47, CD73, FAP, IL-1β, IL-12, IL-2R, IL-15R, IL-23, IL-33, IL-2R, IL-4Rα, T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 단핵구, 및/또는 호중구를 표적으로 한다. 다양한 구현예에서, 항체는 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 블리나투모맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 더발루맙, 에팔리주맙, 에미시주맙, 에토키맙, 골리무맙, 이필리무맙, 익세키주맙, 인플릭시맙, 나탈리주맙, 니볼루맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 오파투무맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 유전자 요법 벡터는 바이러스 또는 박테리아 벡터이다. 다양한 구현예에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스(AAV), 단순포진 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 알파바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스, 홍역 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 변형된 앙카라 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 피코르나바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 감자 바이러스 x, 코모바이러스 또는 오이 모자이크 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 키메라 바이러스, 합성 바이러스, 모자이크 바이러스 또는 위형 바이러스이다. 다양한 구현예에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV12, Anc80 또는 이들의 조합이다.
도 1. TIMP로 치료 후 대상체가 면역 관용을 유지했는지 여부 및 면역 관용 유지를 위해 TIMP의 재-투여가 필요한지 여부를 결정하기 위한 절차에 대한 샘플 일정.
도 2. 하나 이상의 혈액 샘플로부터 TIMP로 치료되는 대상체의 면역 관용 상태를 결정하기 위한 샘플 작업 흐름.
도 2. 하나 이상의 혈액 샘플로부터 TIMP로 치료되는 대상체의 면역 관용 상태를 결정하기 위한 샘플 작업 흐름.
본 개시는 면역요법을 받은 후 대상체에서 면역학적 관용의 유도 및 유지를 모니터링하기 위한 방법론을 제공한다. 본 출원은 요법의 시행 전, 도중 및 후에 대상체의 면역 반응의 다중 매개변수에 대한 검정 및 판독 시스템을 최초로 개시한 것이며, 대상체가 항원 특이적 관용이 유지되는지 또는 관용이 약해지고 추가 관용화 요법이 필요한지를 결정하기 위한 방법을 제공한다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본 출원에 사용된 다음의 용어는 하기에 주어진 정의를 갖는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 부정관사 "a" 및 "an"과 정관사 "the"는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수형 뿐만 아니라 단수형 지시대상을 포함한다.
용어 "약" 또는 "대략"은 당업계의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대해 허용가능한 오류를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 측정되거나 결정되는 방법에 따라 달라진다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 구현예에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다. 용어 "약" 또는 "대략"이 일련의 2개 이상의 수치 값 중 첫 번째 수치 값 앞에 올 때마다, 이는 용어 "약" 또는 "대략"이 해당하는 일련의 수치 값 중 각각 하나에 적용되는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, "입자"는 물질의 임의의 비-조직 유래의 조성물을 지칭하며, 이는 구체(sphere) 또는 구체-유사 독립체(entity), 비드 또는 리포좀일 수 있다. 용어 "입자", 용어 "면역 변형 입자", 용어 "담체 입자" 및 용어 "비드"는 문맥에 따라 상호교환적으로 사용될 수 있다. 추가적으로, 용어 "입자"는 비드 및 구체를 포함하는 것으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "음으로 하전된 입자"는 0보다 작은 순 표면 전하를 보유하도록 변형된 입자를 지칭한다.
"카르복실화된 입자" 또는 "카르복실화된 비드" 또는 "카르복실화된 구체"는 이의 표면 상에 카르복실기를 함유하도록 변형된 임의의 입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 카르복실기의 부가는, 예를 들어 MARCO와 같은 스캐빈저(scavenger) 수용체와의 상호작용을 통해 순환으로부터 입자의 식세포/단핵구 흡수를 향상시킨다. 입자의 카르복실화는 카르복실기를 부가하는 임의의 화합물을 사용하여 달성될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Th 세포" 또는 "헬퍼 T 세포"는 CD4+ 세포를 지칭한다. CD4+ T 세포는 B 세포의 혈장 세포 및 기억 B 세포로의 성숙, 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 포함한 면역학적 과정으로 다른 백혈구를 보조한다. T 세포는 항원-제시 세포(APC)의 표면 상에 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩타이드 항원이 제시될 때 활성화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Th1 세포"는 전염증성 매개자를 생성하는 Th 세포의 하위집합(subset)을 지칭한다. Th1 세포는 사이토카인을 분비하여 면역 반응을 용이하게 하고, 감염된 조직에 대해 호중구 및 대식세포의 모집을 매개함으로써 부분적으로 병원체에 대한 숙주 방어 역할을 한다. Th1 세포는 IFN-감마, IL-2, IL-10 및 TNF 알파/베타를 포함한 사이토카인을 분비하여 세포내 병원체, 예컨대 바이러스 및 일부 박테리아에 대한 방어를 조정한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Th2 세포"는 세포외 기생충, 박테리아, 알레르겐 및 독소에 대한 항체-매개 면역 반응의 활성화 및 유지를 매개하는 Th 세포의 하위집합을 지칭한다. Th2 세포는 항체 생성, 호산구 활성화 및 여러 대식세포 기능의 억제를 담당하는 IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 및 IL-17E(IL-25)와 같은 다양한 사이토카인을 생성함으로써 이러한 기능을 매개하고, 따라서 식세포-독립적인 보호 반응을 제공한다.
"폴리펩타이드" 및 "단백질"은 펩타이드 결합 또는 펩타이드 결합 동배체를 통해 연결된, 아미노산 잔기, 관련 자연적 발생 구조 변이체, 및 이들의 합성 비-자연적 발생 유사체로 구성된 중합체를 지칭한다. 합성 폴리펩타이드는 예를 들어, 자동화된 폴리펩타이드 합성기를 사용하여 합성될 수 있다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 생성물의 최소 길이로 제한되지 않는다. 용어 "단백질"은 전형적으로 큰 폴리펩타이드를 지칭한다. 용어 "펩타이드"는 전형적으로 짧은 폴리펩타이드를 지칭한다. 따라서, 펩타이드, 올리고펩타이드, 이량체, 다량체 등이 상기 정의 내에 포함된다. 전장(full-length)의 단백질 및 이의 단편 둘 다는 상기 정의에 포함된다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 또한 폴리펩타이드 또는 단백질의 발현 후 변형, 예를 들어 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등을 포함한다. 또한, 본 개시의 목적을 위해, "폴리펩타이드"는 천연 서열에 대한 결실, 부가, 치환 (이는 본질적으로 보존적이거나 인간 단백질에 일반적으로 존재하는 임의의 20개의 아미노산 또는 임의의 기타 자연적 또는 비-자연적 발생 또는 비정형 아미노산으로의 치환을 포함할 수 있음) 및 화학적 변형(예를 들어, 펩티도미메틱스의 부가 또는 치환)과 같은 "변형"을 포함할 수 있다. 이러한 변형은 부위-지정 돌연변이 유발을 통해, 또는 화학적 모이어티를 제거하거나 부착하기 위한 아미노산의 화학적 변형을 통해 의도적일 수 있거나, 예컨대 단백질을 생산하는 숙주에서 발생하는 돌연변이를 통해 또는 PCR 증폭으로 인한 오류를 통해 우발적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "항원성 모이어티" 또는 "항원"은 숙주의 면역 시스템에 의해 인식되는 임의의 모이어티, 예를 들어 펩타이드를 지칭한다. 항원성 모이어티의 예는 이에 제한되지는 않으나, 자가항원, 알레르겐, 효소, 치료 단백질 및/또는 박테리아 또는 바이러스 단백질, 펩타이드, 약물 또는 약물 제제에 존재하는 성분(예를 들어, 담체, 완충제 및 부형제)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "면역 관용 상태"는 관용화 요법을 받기 전, 도중 또는 후에 대상체에서 항원 특이적 관용의 수준을 지칭한다. 면역 관용 상태는 면역 관용을 나타내는 본원에 기술된 하나 이상의 매개변수, 예를 들어, 세포 표면 마커의 수준, 사이토카인 프로파일, 항원에 반응한 세포 증식, 면역 세포 집단의 수 및 비율을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "면역 관용 시그니처"는 관용화 요법 전, 도중 또는 후에 대상체가 가질 수 있는 면역 관용 검정의 집합적인 패턴을 지칭한다. 예를 들어, 대상체는 측정된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 또는 그 이상의 관용 매개변수에 기초하여 관용의 존재 또는 부재를 나타내는 면역 관용 시그니처를 가질 수 있다. 예시적인 관용 매개변수는 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율, 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율, 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율, 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준, 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준, 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준, 염증성 대사산물의 수준, 및 항-염증성 대사산물의 수준을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "면역 관용의 약화 및/또는 상실"은 대상체에서 면역 관용의 상실을 나타내는 대상체에서 측정된 바와 같은 관용 매개변수의 변화를 지칭한다. 이러한 매개변수는 항원 특이적 T 세포의 증가, 총 T 세포 집단 내 Treg 세포 비율의 감소, 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포 비율의 감소, 특정 IgG, IgA, IgM의 수준과 비교하여 IgE 수준의 증가, 염증성 사이토카인 및 케모카인 수준의 증가, 항-염증성 사이토카인 및 케모카인 수준의 감소, 염증성 대사산물 수준의 증가, 및 항-염증성 대사산물 수준의 감소를 포함한다. 예를 들어, 관용의 약화 또는 상실을 나타내는 매개변수는 이에 제한되지는 않으나, CD4+ T 이펙터 세포의 빈도 증가, 항원 특이적 Treg 세포의 빈도 감소, 항원 특이적 항체 수준의 증가, PBMC로부터의 IFN-γ의 생성 증가, 및 시험관내 세포 활성화 후 IL-5 대 IFN-γ의 비율 감소를 포함한다.
"항-염증성 대사산물의 수준"은 염증성 면역 반응의 억제 또는 하향조절과 관련된 대사의 중간체 또는 최종 생성물을 지칭한다. 염증성 면역 반응의 억제 및/또는 음성 조절과 관련된 대사산물의 예는 산, 지질, 당 및 아미노산에 제한되지는 않으나, 주요 부류의 대사산물을 포함한다. 이러한 대사산물의 예는 이에 제한되지는 않으나, 키누레닌, 3-하이드록시 키누레닌, 2-아미노-3-카르복시뮤코닉 6-세미알데히드, 피콜린산, 안트라닐산, 3-하이드록시안트라닐산, 글루타릴 co-A, NAD+, 퀴놀린산, 아르기닌, 부티레이트 및 아데노신을 포함한다. 생물학적 샘플로부터 검정될 수 있는 인간 대사산물의 목록은 (Psychogios 등, 2011), (Wishart 등, HMDB: the Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res. 2007 Jan; 35(Database issue):D521-6, 2007) 및 인간 대사체학 데이터베이스(Human Metabalome Database, HMDB)를 포함한 문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
"염증성 대사산물의 수준"은 염증성 면역 반응의 유도 및/또는 상향조절과 관련된 대사의 중간체 또는 최종 생성물을 지칭한다. 염증성 면역 반응의 유도 또는 상향조절과 관련된 대사산물의 예는 산, 지질, 당 및 아미노산에 제한되지는 않으나, 주요 부류의 대사산물을 포함한다. 예는 이에 제한되지는 않으나, 락테이트, 트리메틸아민 N-옥사이드, O-아세틸 카르니틴, L-카르니틴, 콜린, 숙시네이트, 글루타민, 지방산, 콜레스테롤, 3-하이드록시부티레이트, 3'-시알릴락토스, 아라키돈산, 프로스타글란딘(G2 및 H2), PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2, TXA2, 류코트리엔(A4, B4, C4, D4, E4), 리폭신 A4 및 리폭신 B4를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 담체"는 임의의 표준 약제학적 담체, 완충제 등, 예컨대 인산염 완충 식염수 용액, 5% 덱스트로스 수용액 및 에멀젼(예를 들어, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼)을 지칭한다. 부형제의 비제한적인 예는 보조제, 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 유화제, 습윤제, 윤활제, 유동화제, 감미제, 향미제 및 착색제를 포함한다. 적합한 약제학적 담체, 부형제 및 희석제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co., Easton, 1995)에 기술되어 있다. 바람직한 약제학적 담체는 활성제의 의도된 투여 방식에 따라 달라진다. 전형적인 투여 방식은 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 주사; 또는 국소, 경피 또는 경점막 투여)를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질을 의미하며, 즉, 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키지 않거나, 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분 또는 개체의 신체 상에 또는 내에 존재하는 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 이에 제한되지는 않으나, 포유동물강(mammalian class) 중 임의의 구성원을 포함한다: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개, 고양이; 설치류, 예컨대 랫트, 마우스 및 기니피그 등을 포함한 실험동물. 비-포유동물의 예는 이에 제한되지는 않으나, 조류, 어류 등을 포함한다. 이 용어는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
용어 "에피토프"는 항원 결합 영역 중 하나 이상에서 선택적 결합제에 의해 인식되고 결합될 수 있는 임의의 분자의 부분을 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 분자, 예컨대 아미노산 또는 탄수화물 측쇄의 화학적으로 활성인 표면 그룹화로 이루어지며, 특정 3차원 구조적 특성뿐만 아니라 특정 전하 특성을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 에피토프는 연속적이거나 비-연속적일 수 있다. 더욱이, 에피토프는 항체를 생성하는 데 사용된 에피토프와 동일한 3차원 구조를 포함하지만, 항체 면역 반응을 자극하는 데 사용된 표적에서 발견된 아미노산 잔기를 전혀 포함하지 않거나 일부만 포함한다는 점에서 모방체(미모토프(mimotope))일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 미모토프는 선택적 결합제에 의해 결합된 에피토프와 상이한 항원으로 간주되지 않으며; 선택적 결합제는 에피토프 및 미모토프의 동일한 3차원 구조를 인식한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료될 질환의 증상 또는 징후를 개선하거나 완화시키는 데 효과적인 본 개시의 항원-특이적 조성물의 양을 나타내기 위해 본원에 사용된다.
본원의 방법과 관련하여 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료되는", "치료하는" 및 "치료"는 사건, 질환 또는 병태의 임상적 증상, 징후 또는 진행을 일시적으로 또는 영구적으로, 부분적으로 또는 완전히 제거, 감소, 억제 또는 개선하는 것을 지칭한다. 이러한 치료가 유용하기 위해 절대적일 필요는 없다.
입자
입자의 크기 및 전하는 관용 유도에 중요하다. 입자는 그 안에 캡슐화된 항원에 기초하여 크기 및 전하가 다를 것이지만, 일반적으로, 현재 개시의 입자는 약 100 나노미터 내지 약 1500 나노미터이고, 0 내지 약 -100 mV 사이의 전하를 갖는 경우, 관용을 유도하는데 효과적이다. 다양한 구현예에서, 입자는 직경이 400 내지 800 나노미터이고, 약 -25mV와 -70mV 사이의 전하를 갖는다. 평균 입자 크기 및 입자의 전하는 동결건조 공정에서 약간 변경될 수 있으며, 따라서, 합성 후 평균 및 동결건조 후 평균이 모두 기술된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "합성 후 크기" 및 "합성 후 전하"는 동결건조 전 입자의 크기 및 전하를 지칭한다. 용어 "동결건조 후 크기" 및 "동결건조 후 전하"는 동결건조 후 입자의 크기 및 전하를 지칭한다.
일부 구현예에서, 입자는 비-금속성이다. 이러한 구현예에서, 입자는 중합체로부터 형성될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 입자는 개체에서 생분해성이다. 이 구현예에서, 입자는 개체에 입자의 축적 없이 다중 용량에 걸쳐 개체에 제공될 수 있다. 적합한 입자의 예는 폴리스티렌 입자, PLGA 입자, 플루로닉스(PLURIONICS) 안정화된 폴리프로필렌 설파이드 입자 및 다이아몬드 입자를 포함한다.
바람직하게는, 입자 표면은 비-특이적 또는 원치 않는 생물학적 상호작용을 최소화하는 물질로 구성된다. 입자 표면과 간질 사이의 상호작용은 림프 흡수에서 역할을 하는 요인일 수 있다. 입자 표면은 비-특이적 상호작용을 방지하거나 감소시키기 위해 물질로 코팅될 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 이의 공중합체, 예컨대 플루로닉스® (폴리(에틸렌 글리콜)-bl-폴리(프로필렌 글리콜)-bl-폴리(에틸렌 글리콜)의 공중합체 포함)와 같은 친수성 층으로 입자를 코팅함에 의한 입체적 안정화는 피하 주사 후 개선된 림프 흡수에 의해 입증된 바와 같이 간질의 단백질과의 비-특이적 상호작용을 감소시킬 수 있다. 이러한 모든 사실은 림프 흡수의 측면에서 입자의 물리적 특성과의 관련성을 시사한다. 생분해성 중합체는 중합체 및/또는 입자 및/또는 층의 전부 또는 일부를 만드는 데 사용될 수 있다. 생분해성 중합체는, 예를 들어, 용액 내 물과 반응하는 작용기의 결과에 의해 분해를 겪을 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분해"는 분자량의 감소에 의해 또는 소수성기가 친수성기로의 전환에 의해 가용성이 되는 것을 지칭한다. 에스테르기를 갖는 중합체, 예를 들어 폴리락타이드 및 폴리글리콜라이드는 일반적으로 자발적인 가수분해에 적용된다.
본 개시의 입자는 또한 추가 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 담체는 담체에 혼입되거나 컨쥬게이션된 영상화제를 가질 수 있다. 현재 상업적으로 이용가능한 영상화제를 갖는 담체 나노구체(nanosphere)의 예는 코닥 X-사이트(Kodak X-sight) 나노구체이다. 양자점(quantum dot, QD)으로 알려진, 무기 양자-구속(quantum-confined) 발광성 나노결정은 FRET 응용 분야에서 이상적인 공여자로 나타났으며: 이들의 높은 양자 수율 및 조정 가능한 크기-의존성 스토크스 이동(Stokes Shifts)은 단일 자외선 파장에서 여기될 때 청색으로부터 적외선으로 상이한 크기가 방출되도록 허용한다(Bruchez 등, Science, 1998, 281, 2013; Niemeyer, C. M Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5796; Waggoner, A. Methods Enzymol. 1995, 246, 362; Brus, L. E. J. Chem. Phys. 1993, 79, 5566). 양자점, 예컨대 덴드리머로 알려진 중합체의 부류에 기초한 하이브리드 유기/무기 양자점은 생물학적 표지, 영상화 및 광학적 바이오센싱 시스템에 사용될 수 있다(Lemon 등, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12886). 무기 양자점의 전통적 합성과 달리, 이러한 하이브리드 양자점 나노입자의 합성은 고온 또는 고 독성의, 불안정한 시약을 필요로 하지 않는다(Etienne 등, Appl. Phys. Lett. 87, 181913, 2005).
입자는 광범위한 물질로부터 형성될 수 있다. 입자는 바람직하게는 생물학적 용도에 적합한 물질로 구성된다. 예를 들어, 입자는 유리, 실리카, 하이드록시 카르복실산의 폴리에스테르, 디카르복실산의 폴리무수물, 또는 하이드록시 카르복실산과 디카르복실산의 공중합체로 구성될 수 있다. 보다 일반적으로, 담체 입자는 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된, 선형 또는 가교된, 알칸일, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴 또는 알콕시 히드록시산의 폴리에스테르, 또는 직쇄 또는 분지된, 치환되거나 또는 비치환된, 포화되거나 또는 불포화된, 선형 또는 가교된, 알칸일, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴, 또는 알콕시 하이드록시산의 폴리에스테르, 또는 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화된, 선형 또는 가교된, 알칸일, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 아릴, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 헤테로아릴 또는 알콕시 디카르복실산의 폴리무수물로 구성될 수 있다. 추가적으로, 담체 입자는 양자점일 수 있거나, 양자점 폴리스티렌 입자와 같은 양자점으로 구성될 수 있다(Joumaa 등 (2006) Langmuir 22: 1810-6). 에스테르 및 무수물 결합의 혼합물을 포함하는 담체 입자 (예를 들어, 글리콜산 및 세바스산의 공중합체)가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 담체 입자는 폴리글리콜산 중합체(PGA), 폴리락트산 중합체(PLA), 폴리세바스산 중합체(PSA), 폴리(락틱-코-글리콜)산 공중합체 (PLGA 또는 PLG; 용어는 상호교환 가능함), [로(rho)]올리(락틱-코-세바스)산 공중합체(PLSA), 폴리(글리콜-코-세바스)산 공중합체(PGSA), 폴리프로필렌 설파이드 중합체, 폴리(카프로락톤), 키토산 등을 포함하는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명에서 유용한 다른 생체적합한, 생분해성 중합체는 카프로락톤, 카르보네이트, 아미드, 아미노산, 오르토에스테르, 아세탈, 시아노크릴레이트 및 분해가능한 우레탄의 중합체 또는 공중합체뿐만 아니라, 이들과 직쇄 또는 분지형, 치환 또는 비치환된, 알칸일, 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알케닐, 또는 방향족 하이드록시- 또는 디-카르복실산과의 공중합체를 포함한다. 또한, 반응성 측쇄 기를 갖는 생물학적으로 중요한 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인 또는 이들의 거울상 이성질체는 전술된 임의의 물질과 공중합체에 포함되어 항원 펩타이드 및 단백질 또는 컨쥬게이션된 모이어티에 컨쥬게이션하기 위한 반응성 기를 제공할 수 있다. 본 발명에 적합한 생분해성 물질은 다이아몬드, PLA, PGA, 폴리프로필렌 설파이드 및 PLGA 중합체를 포함한다. 생체적합성이지만 비-생분해성 물질은 또한 본 발명의 담체 입자에 사용될 수 있다. 예를 들어, 아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트, 아실 치환된 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 우레탄, 스티렌, 비닐 클로라이드, 비닐 플루오라이드, 비닐 이미다졸, 클로로설폰화된 올레핀, 에틸렌 옥사이드, 비닐 알코올, TEFLON® (DuPont, Wilmington, Del) 및 나일론의 비-생분해성 중합체가 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 입자는 약 80:20 내지 약 100:0의 몰비를 갖는 공-중합체이다. 본 면역 변형된 입자의 적합한 공-중합체 비율은 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 81:19, 82:18, 83:17, 84:16, 85:15, 86:14, 87:13, 88:12, 89:11, 90:10, 91:9, 92:8, 93:7, 94:6, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0일 수 있다. 특정 구현예에서, 입자는 플루로닉스(PLURIONICS) 안정화된 폴리프로필렌 설파이드 입자, 폴리글리콜산 입자(PGA), 폴리락트산 입자(PLA), 또는 폴리(락틱-코-글리콜산) 입자이다. 특정 구현예에서, 입자는 폴리락트산/폴리글리콜산 80:20: 폴리락트산/폴리글리콜산 90:10, 또는 폴리락트산:폴리글리콜산/50:50의 공중합체 비율을 갖는다. 다양한 구현에서, 입자는 폴리(락틱-코-글리콜산) 입자이고, 폴리락트산:폴리글리콜산 약 50:50의 공중합체 비율을 갖는다.
입자는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 또는 비이온성일 수 있다. 폴록사머 및 폴록사아민 계열의 계면활성제는 입자 합성에 통상적으로 사용된다. 사용될 수 있는 계면활성제는 이에 제한되지는 않으나, PEG, 트윈-80, 젤라틴, 덱스트란, 플루로닉 L-63, PVA, PAA, 메틸셀룰로오스, 레시틴, DMAB 및 PEMA를 포함한다. 추가적으로, 생분해성 및 생체적합성 계면활성제는 이에 제한되지는 않으나, 비타민 E TPGS(D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 폴리 아미노산(예를 들어, 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 세린, 트레오닌, 티로신 및 시스테인, 또는 이들의 거울상 이성질체의 중합체), 설페이트 중합체를 포함한다. 특정 구현예에서, 2종의 계면활성제가 사용된다. 예를 들어, 입자가 이중 에멀젼 방법에 의해 생성되는 경우, 2종의 계면활성제는 제1 에멀젼용 소수성 계면활성제, 및 제2 에멀젼용 소수성 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 폴리펩타이드 항원은 단일-에멀젼 공정에 의해 입자 내에 캡슐화된다. 추가 구현예에서, 폴리펩타이드 항원은 더 소수성이다. 때때로, 이중 에멀젼 공정은 친수성 활성 성분의 누출 및 낮은 포획 효율을 초래할 수 있는 큰 입자의 형성을 야기한다. 유착(coalescence) 및 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)은 이중-에멀젼 액적을 불안정하게 할 수 있는 두 가지 메커니즘이며, 친수성 활성 성분의 유기상을 통한 확산은 낮은 수준의 포획된 활성 성분을 담당하는 주요 메커니즘이다. 일부 구현예에서, 나노입자 크기를 감소시키는 것이 이로울 수 있다. 이를 달성하기 위한 하나의 전략은 제2의 강력한 전단 속도를 적용하는 것이다. 누출 효과는 높은 중합체 농도 및 높은 중합체 분자량을 사용함으로써 감소될 수 있으며, 내부 수상의 점도 증가 및 계면활성제 분자량의 증가에 의해 수반된다. 특정 구현예에서, 항원을 캡슐화하는 입자는 나노침전, 공-침전, 불활성 가스 응축, 스퍼터링(sputtering), 마이크로에멀젼, 졸-겔 방법, 층별(layer-by-layer) 기술 또는 이온 겔화 방법에 의해 제조된다. 나노입자를 제조하기 위한 여러 방법은 문헌에 기술되어 있으며, 본원에 참조로 포함된다(Sanchez, Mejia 및 Orozco 2020; Zielinska 등 2020).
항원
항원은 분자의 개별적인 부분, 예컨대 숙주 면역 세포에 의해 인식될 수 있는 폴리펩타이드 또는 펩타이드 서열, 폴리펩타이드 또는 펩타이드의 3-D 구조 형성, 다당류 또는 폴리뉴클레오타이드를 지칭한다. 항원-특이적은 항원 단독 또는 에피토프 또는 미모토프와 같이 항원과 매우 유사한 분자에 대해 인식하고 면역 반응을 생성하는 대상체의 숙주 세포의 능력을 지칭한다.
"무반응(Anergy)", "관용" 또는 "항원-특이적 관용"은 T 세포 수용체-매개 자극에 대한 T 세포의 무감각을 지칭한다. 이러한 무감각은 일반적으로 항원-특이적이며, 항원성 펩타이드에 대한 노출이 중단된 후에 지속된다. 예를 들어, T 세포의 무반응은 사이토카인 생성, 예를 들어, IL-2의 부족을 특징으로 한다. T 세포 무반응은 T 세포가 항원에 노출되고 제2 신호(공자극 신호)의 부재 시에 제1 신호(T 세포 수용체 또는 CD-3 매개 신호)를 받는 경우 발생한다. 이러한 조건 하에서, (공자극 분자의 존재 하에서 재-노출이 발생하더라도) 동일한 항원에 대한 세포의 재-노출은 사이토카인 생성에 대한 실패 및 후속적으로 증식에 대한 실패를 초래한다. 따라서, 사이토카인 생성에 대한 실패는 증식을 방지한다. 그러나, 무반응성 T 세포는 사이토카인(예를 들어, IL-2)과 배양되는 경우 증식할 수 있다.
본원에 기술된 관용화 요법은 항원-특이적인 것으로 고려된다. 예를 들어, 관용화 요법에서 투여되는 TIMP는 상기 관용화 요법 및 치료받고 있는 관련된 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 항원을 캡슐화한다. 다양한 구현예에서, 항원은 자가면역 항원, 이식 항원, 알레르겐, 효소 대체 요법, 단백질 치료제, 및/또는 유전자 요법 벡터 또는 바이러스 벡터이다.
예시적인 항원은 미엘린 염기성 단백질, 아세틸콜린 수용체, 내인성 항원, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 미엘린 염기성 단백질(MBP), 단백질지질 단백질(PLP), 미엘린 관련 당단백질(MAG), 고리형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제, 췌장 베타-세포 항원, 인슐린, 프로인슐린, 섬-특이적 글루코스-6-포스파타아제 촉매 서브유닛-연관 단백질(IGRP), 글루탐산 탈카르복실화 효소(GAD), II형 콜라겐, 인간 연골 gp39, fp130-RAPS, 피브릴라린, 작은 핵소체 단백질, 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp70, 피루브산 탈수소효소 디하이드로리포아미드 아세틸전이효소(PCD-E2), 모낭 항원, 아쿠아포린 4, 데스모글레인 1, 데스모글레인 3, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 글리아딘, ADAMTS13, GPIIb/GPIIIa, CYP2D6, BP180, NC16, BP230, Ro60, MPO, 갑상선 자극 호르몬 수용체, 및 인간 트로포미오신 동종형 5, 바히아그래스 꽃가루(BaGP), 복숭아 알레르겐, 우유 알레르겐, 셀러리 알레르겐, 견과 알레르겐, 나무-견과 알레르겐, 소 혈청 알부민, 헤이즐넛 알레르겐, 오브알부민, 난류 알레르겐, 땅콩 알레르겐, 어류 알레르겐, 조개류 알레르겐, 집먼지 진드기, 고양이 알레르겐, 개 알레르겐, 꽃가루 알레르겐, 봉독, 삼나무 꽃가루, 효소 대체 요법, 치료적 단백질, 및 바이러스 벡터를 포함한다.
15개 이상의 땅콩 알레르겐은 Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h5, Ara h6, Ara h7, Ara h8, Ara h9, Ara h10, Ara h11, Ara h12, Ara h13, Ara h14, Ara h15, Ara h16, Ara h17 및 Ara h18을 포함한 Ara h1 내지 Ara h18로, WHO/IUIS 알레르겐 명명 소위원회(www.allergen.org)에 의해 공식적으로 인정된다. 땅콩 알레르겐은 Ara h1, h2, h3, h5, h6 및 h8을 기반으로 한 이들의 구조(예를 들어, 삼량체, 단량체, 큐핀, 알부민, 프롤라민, 프로필린, 올레오신, 디펜신, 빈실린, 비특이적 지질 전달 단백질(nsLTP))에 기초하여 상이한 그룹으로 분류될 수 있으며, 이러한 각 그룹은 상이한 정도의 알레르기 유발 효능을 보유하고 있다(Ozias-Akins 등, Allergy 74:888?898, 2019). 알려진 땅콩 알레르겐은 아라키스 히포가이아(Arachis hypogaea) Ara h1, Ara h2, Ara h3, Ara h5, Ara h6, Ara h7, Ara h8 및 Ara h18로부터 유래된 것들을 포함한다. 예를 들어, Ara h1 폴리펩타이드 서열(서열번호 1)을 보여주는 UNIPROT 데이터베이스 No. E5G076, Ara h2 폴리펩타이드(서열번호 2)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. A0A445BYI5, Ara h3 폴리펩타이드(서열번호 3)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. E5G077(또한, Ara h3 이소알레르겐 1 및 2(이전의 Ara h4)에 대해 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. O82580(서열번호 4) 및 Q9SQH7(서열번호 5) 참조), Ara h5 폴리펩타이드(서열번호 6)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. L7QH52, Ara h6 폴리펩타이드(서열번호 7)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. A5Z1R0, Ara h7 폴리펩타이드(서열번호 8)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. B4XID4, Ara h8 폴리펩타이드 서열(서열번호 9)에 대한 UNIPROT 데이터베이스 No. Q6VT83, Ara h9, 이소알레르겐 1 및 2, 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. B6CEX8 및 B6CG41, (서열번호 10 및 11); Ara h10, 이소알레르겐 1 및 2, 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. Q647G5 및 Q647G4, (서열번호 12 및 13); Ara h11, 이소알레르겐 1 및 2, 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. Q45W87 및 Q45W86, (서열번호 14 및 15); Ara h12 UNIPROT 데이터베이스 No. B3EWP3(서열번호 16); Ara h13, 이소알레르겐 1 및 2, 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. B3EWP4 및 C0HJZ1, (서열번호 17 및 18); Ara h14, 이소알레르겐 1, 2 및 3, 각각 UNIPROT 데이터베이스 No. Q9AXI1, Q9AXI0 및 Q6J1J8, (서열번호 19 내지 21); Ara h15, UNIPROT 데이터베이스 No. Q647G3(서열번호 22); Ara h16, UNIPROT 데이터베이스 No. A0A509ZX51(서열번호 23); Ara h17, UNIPROT A 데이터베이스 No. 0A510A9S3(서열번호 24); 및 Ara h18, UNIPROT 데이터베이스 No. A0A444XS96(서열번호 25)을 참조한다.
특정 구현예에서, 1개, 2개, 3개 또는 더 많은 수의 항원 또는 항원성 펩타이드가 TIMP에 사용된다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 항원은 입자의 내부 표면에 대한 공유 결합에 의해 TIMP 내에 캡슐화된다(예를 들어, 본원에 참고로 포함된 미국 특허 공개 US20190282707 참조). 특정 구현예에서, 2개 이상의 항원의 서열이 융합 단백질에 연결되고, 본원에 기술된 TIMP 내에 캡슐화되는 것이 고려된다. 연결된 에피토프를 갖는 TIMP를 제조하기 위한 방법은 미국 특허 공개 US20190365656에 기술되어 있으며, 본원에 참고로 포함된다.
효소 대체 요법(ERT)은 단백질 또는 효소가 대상체에서 기능장애가 있는, 유전성 질환, 예를 들어, 리소좀 축적병 또는 혈우병을 치료하는 데 종종 사용되며, 외인성 단백질의 투여는 치료되는 장애의 증상을 감소시킬 수 있다. 그러나, 특정 상황에서, ERT는 투여되는 단백질에 대한 항체 또는 기타 면역 반응을 유도할 수 있다. 이와 같이, 이러한 가능한 면역 효과를 감소시키는 방법은 ERT에 사용되는 단백질을 함유하는 TIMP의 투여를 포함한다. TIMP에 캡슐화될 예시적인 효소 대체 요법 단백질은 아갈시다제 베타, 아갈시다제 알파, 이미글루시라제, 탈리글루시라제 알파, 벨라글루세라제 알파, 알글루세라제, 세벨리파제 알파, 라로니다제, 이두르설파제, 엘로설파제 알파, 갈설파제, 알글루코시다제 알파, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 아세틸갈락토사민 4-설페이트, 이두로니다제, 알글루세라제, 또는 글루코세레브로시다제를 포함한다.
예시적인 단백질 치료제는 에리스로포이에틴, 인슐린, 인간 성장 호르몬, 난포-자극 호르몬, 과립구 집락-자극 인자, 조직 플라스미노겐 활성제, 인슐린-유사 성장 인자, 우리카아제, 키누리나제, L-아르기닌 데아미나제, 아르기나제, 메티오닌-γ-리아제, 아스파라기나제, 아미노산 분해효소, 글루텐 분해효소, 뉴클레오타이드 분해효소, IFN-γ, IL-2, IL-12 및 IL-15로 이루어진 군으로부터 선택되는 재조합 단백질을 포함한다.
특정 구현예에서, 단백질 치료제는 항체, 예를 들어, 단일클론 항체 또는 다중클론 항체이다. 항체는 단일-특이적, 이중-특이적, 삼중-특이적 또는 이중-특이적 T 세포 관여자인 것이 또한 고려된다. 다양한 구현예에서, 항체는 수용체 티로신 키나제(RTK), EGFR, VEGF, VEGFR, PDGF, PDGFR, HER2/Neu, ER, PR, TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3, SIRP-α, PD-1, PD-L1, CTLA-4, CD3, CD25, CD19, CD20, CD39, CD47, CD73, FAP, IL-1β, IL-12, IL-2R, IL-15, IL-15R, IL-23, IL-33, IL-2R, IL-4Rα, T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 단핵구, 및/또는 호중구를 표적으로 한다. 다양한 구현예에서, 항체는 압식시맙, 아달리무맙, 알렘투주맙, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 바실릭시맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 블리나투모맙, 카나키누맙, 세르톨리주맙, 세툭시맙, 다클리주맙, 데노수맙, 더발루맙, 에팔리주맙, 에미시주맙, 에토키맙, 골리무맙, 이필리무맙, 익세키주맙, 인플릭시맙, 나탈리주맙, 니볼루맙, 올라라투맙, 오말리주맙, 오파투무맙, 팔리비주맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 라무시루맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 트라스투주맙, 트레멜리무맙, 세쿠키누맙, 우스테키누맙, 및 베돌리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 치료제, 예컨대 유전자 요법 또는 암 백신은 바이러스 벡터를 사용하여 전달된다. 그러나, 많은 개체는 특정 바이러스 벡터에 대한 항체를 자연적으로 운반하고, 바이러스 벡터에 대한 항-바이러스 항체 및 기타 면역 활성은 치료의 결과로 발생할 수 있다. 이와 같이, 바이러스 벡터에 대한 관용은 바이러스 벡터를 사용하는 요법을 개선할 수 있다. 특정 구현예에서, TIMP는 바이러스 벡터의 전부 또는 일부를 포함한다. 바이러스 벡터로서 유용한 예시적인 바이러스는 이에 제한되지는 않으나, 아데노-관련 바이러스(AAV), 단순포진 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 알파바이러스, 플라비바이러스, 랍도바이러스, 홍역 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 폭스바이러스, 백시니아 바이러스, 변형된 앙카라 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 피코르나바이러스, 담배 모자이크 바이러스, 감자 바이러스 x, 코모바이러스 또는 오이 모자이크 바이러스를 포함한다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 종양용해성 바이러스이다. 다양한 구현예에서, 바이러스는 키메라 바이러스, 합성 바이러스, 모자이크 바이러스 또는 위형 바이러스이다. 다양한 구현예에서, AAV 벡터는 AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV12, Anc80 또는 이들의 조합이다.
사용 방법
본 방법은 관용화 요법을 받고 있는 대상체에서 관용의 유도, 그리고 더 중요하게는 관용의 유지를 모니터링하고 추적하는 데 유용하다. 본 방법은 치료를 받고 있는 개체의 면역 시그니처를 결정하는 데 유용하며, 면역 시그니처를 확립하는 것은 대상체가 지속적인 면역 관용을 갖는지, 또는 항원 특이적 관용이 약해지고 관용화 요법과 더불어 추가 치료가 필요한지를 나타낸다. 상기 방법은 또한 면역 시그니처가 대상체에서 더 높거나 더 낮은 용량의 관용화 치료제가 보증된다는 것을 나타낼 수 있도록, 요법을 받는 개체의 투약을 알리는 데 유용하다.
다양한 구현예에서, 대상체는 면역 관용화 요법으로 치료를 받고 있다. 다양한 구현예에서, 대상체는 탈감작 요법으로 치료를 받고 있다. 치료는 경구 면역요법(OIT), 피하 면역요법(SCIT), 설하 면역요법(SLIT) 및 면역 관용화 나노의약을 포함한다. 다양한 구현예에서, 치료는 면역 관용화 나노의약이다. 다양한 구현예에서, 면역 관용화 나노의약은 관용화 면역 조절 입자(TIMP)이다.
다양한 구현예에서, TIMP는 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여된다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 IgE 억제제, 호염기구 활성화 억제제, 비만 세포 활성화 억제제, 항히스타민제, 또는 소분자 또는 생물학적 치료제이다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 IgE를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 호염기구 활성화를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 비만 세포 활성화를 억제한다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 생물학적 제제 또는 소분자이다. 다양한 구현예에서, 추가 치료제는 항-IgE 항체, 항-IL-4Rα 항체, 항-IL13 항체, 항-IL-33 항체, 항히스타민제, 스테로이드, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 변형제 또는 비스테로이드 항-염증제(NSAID)이다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 제1 세대 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 제2 세대 항히스타민제이다. 다양한 구현예에서, 항히스타민제는 브롬페니라민, 카르비녹사민 말레산염, 클로르페니라민, 클레마스틴, 디펜히드라민, 히드록시진, 트리프롤리딘, 아젤라스틴, 세티리진, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 레보세트리진, 독시라민, 에바스틴, 엠브라민, 에피네프린, 펙소페나딘, 로라타딘 및 올로파타딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 스테로이드이다. 다양한 구현예에서, 스테로이드는 베클로메타손, 시클레소니드, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손, 부데노사이드, 플루티카손, 트리암시놀론 및 로테프레드놀로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 다양한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손 및 하이드로코르티손으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 비스테로이드 항-염증제(NSAID)이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 비-선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 COX-2 선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 COX-1 선택적 NSAID이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 프로스타글란딘 합성효소 억제제이다. 다양한 구현예에서, NSAID는 디클로페낙, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토돌락, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 케토프로펜, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 술린닥, 펠비낙, 피록시캄, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 멜록시캄, 나부메톤, 옥사프로진, 피록시캄, 셀레콕시브, 에토돌락, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다양한 구현예에서, 추가 치료제는 류코트리엔 변형제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 항류코트리엔제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 류코트리엔 수용체 길항제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 류코트리엔 합성 억제제이다. 다양한 구현예에서, 류코트리엔 변형제는 몬테루카스트, 질루톤 및 자피르뤼캐스트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관용을 평가하기 위해, 생물학적 샘플은 요법 전 및 도중에 대상체로부터 수득되고, 본원에 기술된 관용의 다양한 매개변수에 대해 검정된다. 생물학적 샘플은 전혈, 말초혈액, 말초혈액 단핵세포(PBMC), 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액(CSF), 대변, 조직 생검, 및/또는 골수 생검을 포함한다. 다양한 구현예에서, 생물학적 샘플에 대한 검정은 세포-표면 단백질, 세포외 단백질, 세포내 단백질, 핵산, 대사산물, 및/또는 이들의 조합의 수준, 및/또는 이의 존재 또는 부재를 분석하는 것을 포함한다.
생물학적 샘플로부터 검정된 세포는 면역 세포, 비-면역 세포 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 면역 세포는 선천성 면역 세포, 적응성 면역 세포 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 선천성 면역 세포는 항원-제시 세포(APC)이다. 생물학적 샘플로부터 검정된 예시적인 선천성 면역 세포는 단핵구, 대식세포, 호중구, 과립구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 적응성 면역 세포는 이펙터 면역 세포, 예컨대 T-세포, B-세포, NK 세포, NK-T 세포 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 다양한 구현예에서, T 세포는 TH1 세포, TH2a 세포, Treg 세포 및 Tr1 세포이다.
특정 구현예에서, 생물학적 샘플(들)로부터 검정된 세포는 상피세포, 간질세포, 내피세포, 섬유아세포, 주피세포, 지방세포, 중간엽 줄기세포, 조혈줄기세포, 조혈전구세포, 간 동양혈관 내피세포(LSEC) 및/또는 쿠퍼 세포이다.
대상체의 면역 관용 시그니처는 대상체로부터 수득되고 생체내 및/또는 생체외에서 자극된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 검정되는 하기 매개변수 중 하나 이상을 사용하여 생성된다:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율,
d. 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율,
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
g. 염증성 대사산물의 수준, 및
h. 항-염증성 대사산물의 수준.
상기 (a) 내지 (h)에 나열된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 유지를 나타낸다. 다양한 구현예에서, (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 2/8의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 유지를 나타낸다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 대상체는 TIMP로 치료를 필요로 하지 않는 것으로 결정된다. 다양한 구현예에서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 3/8의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 대상체는 TIMP로 치료를 필요로 하지 않는 것으로 결정된다.
본원에 기술된 하나 이상의 매개변수를 사용하여 생성된 대상체의 면역 관용 시그니처는 하기와 같은 경우 관용화 요법, 예를 들어, TIMP로 치료 전 또는 후에 면역 관용의 약화 및/또는 부재를 나타낸다:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율이 5% 내지 100% (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)이고/이거나,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율이 1 내지 3%이고/이거나,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율이 5% 내지 100% (예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)이고/이거나,
d. IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
e. 염증성 사이토카인/케모카인의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소되고/되거나,
g. 염증성 대사산물의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 증가되고/되거나,
h. 항-염증성 대사산물의 수준이 건강한 대상체 및/또는 치료 동안 대상체로부터 취해진 하나 이상의 기준선 측정치에 비해 약 5% 내지 100%(예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함), 10 내지 95%, 15 내지 90%, 20 내지 85%, 25 내지 75%, 30 내지 70%, 35 내지 65%, 40 내지 60%, 45 내지 55%, 또는 50%로, 또는 약 2 내지 100배(예를 들어, 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배, 이들 값들 사이의 모든 값 및 범위의 포함)로 감소된다.
본 방법에 사용되는 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 전 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 관용화 요법을 받는 대상체로부터 수집되는 것으로 고려된다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 매 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월에 수집된다. 다양한 구현예에서, 하나 이상의 생물학적 샘플은 면역 관용화 요법의 시행 후 1 내지 7일, 매 1 내지 4주 및/또는 매 1 내지 12개월의 간격으로 수집된다. 다양한 구현예에서, 샘플은 매주, 2주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월 또는 12개월마다 수집된다.
스크리닝 방법
본원에 기술된 바와 같이 관용화 요법을 받는 대상체로부터 세포 유형, 사이토카인, 핵산, 또는 기타 관용의 척도에 대해 스크리닝하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 관용을 평가하는 방법은 유세포 분석법, 질량세포분석법(CyTOF), ELISA, ELISPOT, 시험관내/생체외 세포 자극 검정(세포 증식 검정, 호염기구 활성화 테스트(BAT), 대식세포 자극 검정을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 자가항체 측정 또는 Ig 혈청형 측정, 예를 들어, ImmunoCap 검정과 같은 기술을 사용하여 수행된다.
대상체의 면역 관용 상태 및 면역 시그니처의 일 측면은 생물학적 샘플(들)로부터 하나 이상의 세포-표면 단백질을 분석함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 세포-표면 단백질은 CD1c, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD9, CD10, CD11b, CD11c, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, TACI, CD25, CD27, CD28, CD30, CD30L, CD31, CD32, CD32b, CD34, CD33, CD38, CD39, CD40, CD40-L, CD41b, CD42a, CD42b, CD43, CD44, CD45, CD45RA, CD47, CD45RA, CD45RO, CD48, CD52, CD55, CD56, CD58, CD61, CD66b, CD69, CD70, CD72, CD79, CD68, CD84, CD86, CD93, CD94, CD95, CRACC, BLAME, BCMA, CD103, CD107, CD112, CD120a, CD120b, CD123, CD125, CD127, CD134, CD135, CD140a, CD141, CD154, CD155, CD160, CD161, CD163, CD172a, XCR1, CD203c, CD204, CD206, CD207 CD226, CD244, CD267, CD268, CD269, CD355, CD358, CRTH2, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2D, NKG2E, NKG2F, NKG2H, KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, KIR3DL4, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, DAP12, KIR3DS, NKp44, NKp46, TCR, BCR, 인테그린, FcβεRI, MHC-I, MHC-II, IL-1R, IL-2Rα, IL-2Rβ, IL-2Rγ, IL-3Rα, CSF2RB, IL-4R, IL-5Rα, CSF2RB, IL-6Rα, gp130, IL-7Rα, IL-9R, IL-10R, IL-12Rβ1, IL-12Rβ2, IL-13Rα1, IL-13Rα2, IL-15Rα, IL-21R, IL-23R, IL-27Rα, IL-31Rα, OSMR, CSF-1R, 세포-표면 IL-15, IL-10Rα, IL-10Rβ, IL-20Rα, IL-20Rβ, IL-22Rα1, IL-22Rα2, IL-22Rβ, IL-28RA, PD-1, PD-1H, BTLA, CTLA-4, PD-L1, PD-L2, 2B4, B7-1, B7-2, B7-H1, B7-H4, B7-DC, DR3, LIGHT, LAIR, LTα1β2, LTβR, TIM-1, TIM-3, TIM-4, TIGIT, LAG-3, ICOS, ICOS-L, SLAM, SLAMF2, OX-40, OX-40L, GITR, GITRL, TL1A, HVEM, 41-BB, 41BB-L, TL-1A, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF5, BAFF, BAFF-R, APRIL, TRAIL, RANK, AITR, TRAMP, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, CLECL9a, DC-SIGN, IGSF4A, SIGLEC, EGFR, PDGFR, VEGFR, FAP,α-SMA, FAS, FAS-L, FC, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ICAM-5, PECAM-1, MICA, MICB, UL16, ULBP1, ULBP2, ILBP3, ULBP4, ULBP5, ULBP6, MULT1, RAE1 α, β, γ, δ, 및 ε, H60a, H60b, H60c, GPR15, ST2, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. TCR은 α, β, γ, δ, ε, ζ 사슬 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 유세포 분석법 및 질량세포분석법(CyTOF)을 포함한, 세포-표면 단백질 발현을 검정하기 위한 여러 방법이 문헌에 기술되어 있다.
특정 구현예에서, 대상체의 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 핵산을 분석함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 핵산은 단일 가닥 DNA, 이중 가닥 DNA, mRNA, rRNA, tRNA, siRNA, miRNA, 긴 비-암호화 RNA(긴 ncRNAs, lncRNA) 및 비-암호화 RNA(ncRNA), 및 미토콘드리아 RNA를 포함하나, 이에 제한되지 않는 DNA 및/또는 RNA이다. 다양한 구현예에서, 대상체의 면역 관용 상태는 생물학적 샘플(들)로부터 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 기능, 항체, 이물질 반응, 대사, 아폽토시스, 세포 사멸, 괴사, 페롭토시스, 자가포식, 세포 이동, 엔도시토시스, 식세포작용, 음세포작용, 밀착-연접 조절, 세포 부착, 분화 및/또는 이들의 조합과 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 억제와 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 활성화와 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 면역 관용 상태는 면역 조절 기능과 연관된 유전자 발현을 검정함으로써 결정된다. 다양한 구현예에서, 핵산 분석은 면역 관용 시그니처를 생성하기 위해 사용된다. RNA 시퀀싱(RNA-seq), 단일-세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq), 엑솜 시퀀싱 및 마이크로어레이-기반 분석을 포함한 고-처리량 유전자 발현 분석을 위한 여러 방법론이 문헌에 기술되어 있다.
생물학적 샘플은 하나 이상의 자극, 예컨대, 항원, 알레르겐 및 하나 이상의 활성화제로 생체내 및/또는 생체외 자극 후 선택적으로 검정된다. 검정에 사용된 T 세포, B 세포 및 면역글로불린은 항원 특이적인 것으로 고려된다. 예시적인 T 세포는 이펙터 기억 T 세포, 항원 특이적 T 세포, 활성화된 항원 특이적 T 세포, Th1 세포, 병원성 Th2a+ 세포, Th17 세포, T 여포성 헬퍼(TFH) 세포, Th0 세포, 또는 기타 항원 특이적 T 세포를 포함한다. B 세포는 이펙터 B 세포, 기억 B 세포, 혈장 B 세포 및 Breg 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, T 세포는 표 A에 기술된 단백질의 발현에 기초하여 확인된다.
표 A
샘플 내 세포 유형 및 사이토카인의 측정은 유세포 분석법으로 수행할 수 있다. 예를 들어, PBMC를 특정 항원을 사용하여 24 내지 48시간 동안 생체외에서 활성화시키고, 염색하고, 유세포 분석법으로 분석하여 다른 세포 유형, 예를 들어, Teff, Treg, Th1, B 세포 등 및 사이토카인 IL5, IFNγ를 결정한다.
BAT 검정은 다중 농도로 항원에 의한 생체외 활성화 후 신선한 혈액에서 수행된다. 분석은 최대 호염기구 활성화(EC50)(CD203c+/CD63+/- 호염기구 활성화)의 50%에서 유효 농도를 제공하기 위해 수행된다.
면역글로불린 동종형의 측정은 ImmunoCap 검정에 의해 수행될 수 있다.
약제학적 제제
본원에 기술된 TIMP 및 항원을 함유하는 본 개시의 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 담체 또는 첨가제의 예는 물, 약제학적으로 허용가능한 유기 용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-비닐 중합체, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴 나트륨, 알긴산 나트륨, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 전분 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 잔탄검, 아라비아검, 카제인, 젤라틴, 한천, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 인간 혈청 알부민(HSA), 만니톨, 소르비톨, 락토스, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 등을 포함한다. 사용되는 첨가제는 본 개시의 투약 형태에 따라 적절하게 상기 또는 이들의 조합으로부터 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.
약제학적 조성물의 제제는 선택된 투여 경로(예를 들어, 용액, 에멀젼)에 따라 달라질 것이다. 투여될 치료제를 포함하는 적절한 조성물은 생리학적으로 허용가능한 비히클 또는 담체에서 제조될 수 있다. 용액 또는 에멀젼의 경우, 적합한 담체는 예를 들어, 식염수 및 완충 매질을 포함하는, 수성 또는 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이티드 링거(lactated Ringer's) 또는 고정유를 포함할 수 있다. 정맥내 비히클은 다양한 첨가제, 보존제 또는 유체, 영양소 또는 전해질 보충제를 포함할 수 있다.
다양한 수성 담체는, 예를 들어, 멸균 인산염 완충 식염수 용액, 정균수, 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신 등이며, 온화한 화학적 변형 등을 실시한, 알부민, 지질단백질, 글로불린 등과 같이 안정성을 향상시키기 위한 다른 단백질을 포함할 수 있다.
억제제의 치료 제제는 소정의 순도를 갖는 억제제를 임의의 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))와 혼합함으로써 저장을 위한, 동결건조된 제제 또는 수용액의 형태로 제조된다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 이는 완충제 예컨대 인산염, 구연산염 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤 예컨대, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제 예컨대 EDTA; 당류 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
생체내 투여에 사용되는 제제는 멸균되어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물에 활성 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸스 검 및 아카시아 검이며; 분산제 또는 습윤제는 자연적-발생 포스파티드(phosphatide), 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸-에네옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적인 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 항원을 포함하는 TIMP는 저장을 위해 동결건조되고 사용 전에 적합한 담체에 재구성될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 변형된 입자는 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
키트
추가 측면으로서, 본 개시는 본 개시의 방법을 실시하기 위한 이들의 사용을 용이하게 하는 방식으로 패키징된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 포함한다. 일 구현예에서, 이러한 키트는 본원에 기술된 화합물 또는 조성물 (예를 들어, TIMP를 단독으로 또는 다른 항체 또는 제3 작용제와 조합하여 포함하는 조성물)을 포함하며, 이는 컨테이너에 부착되는 라벨을 포함한, 밀봉된 병 또는 용기와 같은 컨테이너에 포장되거나, 상기 방법을 실시하는 데 있어서 화합물 또는 조성물의 사용을 기술하는 패키지에 포함된다. 바람직하게는, 화합물 또는 조성물은 단위 투약 형태로 패키징된다. 키트는 특정 투여 경로에 따라 조성물을 투여하거나 스크리닝 검정을 실행하는 데 적합한 장치를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 억제제 조성물의 사용을 기술하는 라벨을 포함한다.
본 개시의 추가 측면 및 세부사항은 제한하기보다는 예시적인 것으로 의도되는 하기 실시예로부터 명백할 것이다.
실시예
실시예 1
땅콩 알레르겐을 캡슐화하는 TIMP(TIMP-PPE)로 이루어진 항원-특이적 관용화 요법으로 치료를 받았거나 치료를 받을 예정인 땅콩 알레르기를 앓고 있는 대상체에서 면역학적 관용의 유지가 모니터링되는 것이 고려된다. 대상체는 1일차 및 8일차에 1주일 간격으로 TIMP-PPE를 2회 투약받을 것으로 예상된다.
간략하게, 대상체의 면역 관용 상태는 투약 전 첫 번째 TIMP-PPE 투여일(1일차), 두 번째 용량 투여 후 14일차, 그런 다음 두 번째 투약 후 매 90일째(예를 들어, 두 번째 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째) 대상체로부터 하나 이상의 전혈 샘플을 수득함으로써 결정된다. 전혈을 처리하여 후속 분석을 위해 PBMC, 호염기구, 호중구, 혈장 및 혈청을 분리한다.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수집되고 정제된 항원성 땅콩 단백질로 생체외에서 자극된 하나 이상의 혈액 샘플로부터 분리된 PBMC의 검정으로부터 검사될 수 있으며, 이는 예를 들어, 유세포 분석법에 의해 측정될 수 있다:
a. 유세포 분석법에 의해 결정된 Th2a+ T 세포(Th2a+ 세포/총 땅콩 반응성 T 세포)의 비율. Th2a+ 세포는 CRTH2+/CD161+/CD154+/CD27-로 정의된다. 총 땅콩 반응 세포는 CRTH2-/CD161+/CD154+/CD27-로 정의된다.
b. 유세포 분석법에 의해 결정된 활성화된 땅콩-특이적 T 세포(활성화된 땅콩-특이적 T 세포/비활성화된 땅콩 반응성 T 세포)의 비율. 활성화된 땅콩 반응성 T 세포는 CD154+/CD38+로 정의된다. 비활성화된 땅콩-특이적 T 세포는 CD154+로 정의된다.
c. 유세포 분석법에 의해 결정된 T 조절 세포 집단 (CD4+/CD25+/FoxP3+/Helios+/IL-10+)의 빈도. 다색 유동 분석은 땅콩 특이적 T 조절 세포(땅콩 특이적 T 조절 세포/땅콩 특이적 CD4+ 이펙터 기억 세포)의 비율을 제공하기 위해 수행된다.
d. 예를 들어, Luminex 200에 의해 검출된 땅콩 항원 단백질을 이용한 생체외 자극 후 PBMC 배양 상층액 중 IL-5 대 IFN-γ의 비율.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수득되고 정제된 항원성 땅콩 단백질로 생체외에서 자극된 하나 이상의 혈액 샘플로부터 분리된 호염기구의 검정으로부터 검사될 수 있다: 호염기구 활성화 테스트(BAT)를 사용하여 정제된 항원성 땅콩 단백질로 생체외 자극 후 활성화된 CD203+/CD63+ 호염기구의 비율(Santos 및 Lack 2016) 및 활성화된 호염기구가 CD203+/CD63+/-인 호염기구 활성화 테스트를 사용하여 측정한 정제된 항원성 땅콩 단백질로 생체외 자극 후 최대 호염기구 활성화의 50%에서의 유효 농도(EC50). 분석은 최대 호염기구 활성화의 50%에서의 유효 농도(EC50)를 제공하기 위해 수행될 것이다.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수득된 하나 이상의 혈액 샘플에서 분리된 혈청의 검정으로부터 검사될 수 있다: ImmunoCap 검정에 의해 측정된 땅콩 특이적 IgE 대 IgG의 비율.
조합하여, 상기 분석으로부터의 결과는 면역 관용 시그니처 및 대상체가 면역학적 관용을 유지했는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석이 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, TIMP-PPE를 대상체에게 재-투여하여 면역학적 관용을 회복할 수 있다.
예를 들어, 투약 1일 전 시점에 Th2a+ 세포의 비율은 땅콩 알레르기성 대상체에서 >15%일 것으로 예상된다. TIMP-PPE를 사용한 치료는 면역학적 관용의 유도를 나타내는 두 번째 투약 후 14일차에 Th2a+ 세포의 비율을 < 15%로 감소시킬 것으로 예상된다. 임의의 후속 시점(예를 들어, 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째)에 >15%로 Th2a+ 세포의 비율 증가는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PPE의 재-투여를 보장한다.
예를 들어, TIMP-PPE로 치료 후 14일차에 땅콩 항원 단백질로 생체외에서 자극한 후 PBMC 배양 상층액 중 IL-5 대 IFN-γ의 비율은 TIMP-PPE로 치료 전 기준선에서의 비율에 비해 현저하게 감소할 것으로 예상된다. 임의의 후속 샘플링 및 검정 시점(예를 들어, 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째)에 IL-5 대 IFN-γ 비율의 통계적으로 유의미한 증가 (예를 들어, > 10% 또는 >1.5배로)는 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PPE의 재-투여를 보장한다.
예를 들어, TIMP-PPE로 치료받은 대상체의 혈액 중 땅콩-특이적 IgE 대 IgG의 비율은 TIMP-PPE로 치료 전 기준선에서 땅콩-특이적 IgE 대 IgG의 비율에 비해 치료 후 60일째에 현저하게 감소할 것으로 예상된다. 임의의 후속 샘플링 및 검정 시점(예를 들어, 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째)에 땅콩-특이적 IgE 대 IgG 비율의 통계적으로 유의미한 증가 (예를 들어, > 10% 또는 >1.5배로)는 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PPE의 재-투여를 보장한다.
실시예 2
T1D 항원을 캡슐화하는 TIMP(TIMP-T1D)로 이루어진 항원-특이적 관용화 요법으로 치료를 받았거나 치료를 받을 예정인 제1형 당뇨병(T1D)을 앓고 있는 대상체에서 면역학적 관용의 유지가 모니터링될 수 있는 것으로 고려된다. 대상체는 1일차 및 8일차에 1주일 간격으로 TIMP-T1D를 2회 투약받을 것으로 예상된다.
간략하게, 대상체의 면역 관용 상태는 투약 전 첫 번째 TIMP-T1D 투여일(1일차), 두 번째 용량 투여 후 14일차, 그런 다음 두 번째 투약 후 매 90일째(예를 들어, 두 번째 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째) 대상체로부터 하나 이상의 전혈 샘플을 수득함으로써 결정될 수 있다. 이후, 전혈을 처리하여 후속 분석을 위해 PBMC, 호염기구, 호중구, 혈장 및 혈청을 분리할 수 있다.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수집되고 정제된 T1D 항원성 단백질로 생체외에서 자극된 하나 이상의 혈액 샘플로부터 분리된 PBMC의 검정으로부터 검사될 수 있다:
a. 유세포 분석법에 의해 결정된 PBMC 중 Treg/Tr1 세포(CD4+/CD25+/FoxP3+/Helios+/IL-10+)의 빈도.
b. 유세포 분석법에 의해 결정된 PBMC 중 PD-L1+ 대식세포의 빈도.
c. 유세포 분석법에 의해 결정된 PBMC 중 CD206+ 대식세포의 빈도.
d. T1D 항원으로 생체외에서 자극된 PBMC에 의해 생성된 IL-10의 수준.
e. T1D 항원으로 생체외에서 자극된 PBMC에 의해 생성된 IFN-γ의 수준.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수득된 하나 이상의 혈액 샘플에서 분리된 혈청의 검정으로부터 검사될 수 있다: T1D 항원-특이적 자가항체의 수준.
조합하여, 상기 분석으로부터의 결과는 면역 관용 시그니처 및 대상체가 면역학적 관용을 유지했는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석이 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, TIMP-T1D를 대상체에게 재-투여하여 면역학적 관용을 회복할 수 있다.
예를 들어, 투약 1일 전 시점에 Treg/Tr1 세포의 빈도는 T1D 대상체에서 대략 1%일 것으로 예상된다. TIMP-T1D를 사용한 치료는 면역학적 관용의 유도를 나타내는 두 번째 투약 후 14일차에 2-5%로 Treg/Tr1 세포의 빈도 증가를 초래할 것으로 예상된다. 임의의 후속 시점(예를 들어, 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째)에 1% 이하로 Treg/Tr1 세포의 빈도 감소는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-T1D의 재-투여를 보장한다.
PBMC 중 PD-L1+ 및 CD206+ 대식세포의 빈도는 투약 1일 전 샘플에서 < 1%일 것으로 예상된다. TIMP-T1D를 사용한 치료는 두 번째 투약 후 14일차에 대략 5-10%로 PD-L1+ 및 CD206+ 대식세포의 빈도 증가를 유도할 것으로 예상된다. 임의의 후속 시점(예를 들어, 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째)에 < 2%로 PD-L1+ 및 CD206+의 빈도 감소는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-T1D의 재-투여를 보장한다.
T1D 항원를 사용한 PBMC의 생체외 자극은 면역학적 관용의 유도를 나타내는 투약 1일 전 샘플과 비교 시 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플에서 IL-10의 수준이 2-10배 유도될 것으로 예상된다. 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플과 비교하여 T1D 항원으로 생체외 자극된 임의의 후속 투약 후 시점에 수집된 PBMC로부터 2-10배로 IL-10 생성의 감소는 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, TIMP-T1D의 재-투여를 보장한다.
T1D 항원을 사용한 PBMC의 생체외 자극은 면역학적 관용의 유도를 나타내는 투약 1일 전 시점과 비교 시 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플에서 IFN-γ의 수준이 2-10배 감소를 초래할 것으로 예상된다. 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플과 비교하여 T1D 항원으로 생체외 자극된 임의의 후속 투약 후 시점에 수집된 PBMC로부터 2-10배로 증가된 IFN-γ 생성은 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, TIMP-T1D의 재-투여를 보장한다.
TIMP-T1D를 사용한 치료는 성공적인 면역 관용의 유도를 나타내는 투약 1일 전 샘플과 비교 시 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 혈청 샘플에서 2-10배의 T1D 특이적 자가항체 수준의 감소를 초래할 것으로 예상된다. 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 혈청 샘플로부터 결정된 수준과 비교하여 임의의 후속 시점에 수집된 혈청 샘플에서 2-4배로 T1D 특이적 자가항체 수준의 증가는 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, TIMP-T1D의 재-투여를 보장한다.
실시예 3
PBC 항원을 캡슐화하는 TIMP(TIMP-PBC)로 이루어진 항원-특이적 관용화 요법으로 치료를 받았거나 치료를 받을 예정인 원발성 담즙성 담관염(PBC)을 앓고 있는 대상체에서 면역학적 관용의 유지가 모니터링될 수 있는 것으로 고려된다. 대상체는 1일차 및 8일차에 1주일 간격으로 TIMP-PBC를 2회 투약받을 것으로 예상된다.
간략하게, 대상체의 면역 관용 상태는 투약 전 첫 번째 TIMP-PBC 투여일(1일차), 두 번째 용량 투여 후 14일차, 그런 다음 두 번째 투약 후 매 90일째(예를 들어, 두 번째 투약 후 90일, 180일, 270일 및 360일째) 대상체로부터 하나 이상의 전혈 샘플을 수득함으로써 결정될 수 있다. 이후, 전혈을 처리하여 후속 분석을 위해 PBMC, 호염기구, 호중구, 혈장 및 혈청을 분리할 수 있다.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 항-CD40 항체와 조합된 PDC-E2160-175 항원성 에피토프와 같은 PBC 질환 관련 항원으로 12 내지 14시간 동안 생체외에서 자극된 PBMC로부터 검정될 수 있다:
a. CD4+ T 이펙터 세포(CD4+ CD154+ CD137+)의 빈도.
b. 항원 특이적 CD8+ Teff(CD8+CD69+CD137+)의 빈도.
c. 항원 특이적 Treg 세포(CD4+ CD25+ CD127-CD154-CD137+GARP+/-)의 빈도.
면역 관용 상태에 대한 하기 지표는 대상체로부터 수득된 하나 이상의 혈액 샘플에서 분리된 혈청의 검정으로부터 검사될 수 있다: 항-미토콘드리아 항체의 수준.
투약 전 및 각각의 투약 후 샘플로부터 평가된 상기 매개변수의 분석으로부터의 결과를 비교하여 대상체가 면역학적 관용을 유지했는지 여부를 결정할 수 있다. 이러한 분석이 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, TIMP-T1D를 대상체에게 재-투여하여 면역학적 관용을 회복할 수 있다.
TIMP-PBC 치료 전 수집된 샘플로부터 생체외에서 자극된 PBMC 배양물에서의 CD4+ T 이펙터 세포의 빈도는 대략 20-30%일 것으로 예상된다. TIMP-PBC를 사용한 치료는 TIMP-PBC의 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플에서 CD4+ T 이펙터 세포의 빈도를 대략 10-12%로 감소시킬 것으로 예상된다. 후속 시점에 수득된 샘플에서 15%-20%로 CD4+ T 이펙터 세포의 빈도 증가는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PBC의 재-투여를 보장한다.
TIMP-PBC 치료 전 수집된 샘플로부터 생체외에서 자극된 PBMC 배양물에서의 항원 특이적 CD8+ Teff의 빈도는 대략 30-35%일 것으로 예상된다. TIMP-PBC를 사용한 치료는 TIMP-PBC의 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플에서 CD8+ T 이펙터 세포의 빈도를 대략 10-15%로 감소시킬 것으로 예상된다. 후속 시점에 수득된 샘플에서 15%-20%로 CD8+ T 이펙터 세포의 빈도 증가는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PBC의 재-투여를 보장한다.
TIMP-PBC 치료 전 수집된 샘플로부터 생체외에서 자극된 PBMC 배양물에서의 항원 특이적 Treg 세포의 빈도는 대략 1-2%일 것으로 예상된다. TIMP-PBC를 사용한 치료는 TIMP-PBC의 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 샘플에서 항원 특이적 Treg 세포의 빈도를 대략 5~10%로 증가시킬 것으로 예상된다. 후속 시점에 수득된 샘플에서 <2%로 항원 특이적 Treg 세포의 빈도 감소는 면역학적 관용의 약화를 나타낼 것이며, 면역학적 관용의 회복을 위해 TIMP-PBC의 재-투여를 보장한다.
T 세포의 추가 분석은 세포 표면 마커(CD4, CD45RA), 성숙 마커(CCR7, CD27), 생체내 활성화 마커(CD38), 시험관내 활성화 마커(CD69, GARP, OX40), 고갈(exhaustion) 마커(TIGIT, PD1, KLRG1) 및 케모카인 수용체(CRTH2, CXCR5, CXCR3, CCR6, CCR4)의 검정에 의해 수행될 수 있다.
TIMP-PBC를 사용한 치료는 성공적인 면역 관용의 유도를 나타내는 투약 1일 전 샘플과 비교 시 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 혈청 샘플에서 2-10배의 항-미토콘드리아 항체 수준의 감소를 초래할 것으로 예상된다. 두 번째 투약 후 14일차에 수집된 혈청 샘플로부터 결정된 수준과 비교하여 임의의 후속 시점에 수집된 혈청 샘플에서 2-4배로 항-미토콘드리아 특이적 항체 수준의 증가는 면역학적 관용의 약화 및/또는 상실을 나타낼 것이며, TIMP-PBC의 재-투여를 보장한다.
상기 예시적인 실시예에 제시된 바와 같은 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 당업계의 숙련된 자에게 발생할 것으로 예상된다. 결과적으로, 첨부된 청구범위에 나타난 바와 같은 제한만이 본 발명에 기반을 두어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> COUR PHARMACEUTICALS DEVELOPMENT COMPANY INC.
<120> METHOD OF TRACKING MAINTENANCE OF IMMUNOLOGICAL TOLERANCE
<130> 32821/55929/PC
<150> US 63/175,973
<151> 2021-04-16
<160> 25
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 619
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 1
Met Arg Gly Arg Val Ser Pro Leu Met Leu Leu Leu Gly Ile Leu Val
1 5 10 15
Leu Ala Ser Val Ser Ala Thr His Ala Lys Ser Ser Pro Tyr Gln Lys
20 25 30
Lys Thr Glu Asn Pro Cys Ala Gln Arg Cys Leu Gln Ser Cys Gln Gln
35 40 45
Glu Pro Asp Asp Leu Lys Gln Lys Ala Cys Glu Ser Arg Cys Thr Lys
50 55 60
Leu Glu Tyr Asp Pro Arg Cys Val Tyr Asp Pro Arg Gly His Thr Gly
65 70 75 80
Thr Thr Asn Gln Arg Ser Pro Pro Gly Glu Arg Thr Arg Gly Arg Gln
85 90 95
Pro Gly Asp Tyr Asp Asp Asp Arg Arg Gln Pro Arg Arg Glu Glu Gly
100 105 110
Gly Arg Trp Gly Pro Ala Gly Pro Arg Glu Arg Glu Arg Glu Glu Asp
115 120 125
Trp Arg Gln Pro Arg Glu Asp Trp Arg Arg Pro Ser His Gln Gln Pro
130 135 140
Arg Lys Ile Arg Pro Glu Gly Arg Glu Gly Glu Gln Glu Trp Gly Thr
145 150 155 160
Pro Gly Ser His Val Arg Glu Glu Thr Ser Arg Asn Asn Pro Phe Tyr
165 170 175
Phe Pro Ser Arg Arg Phe Ser Thr Arg Tyr Gly Asn Gln Asn Gly Arg
180 185 190
Ile Arg Val Leu Gln Arg Phe Asp Gln Arg Ser Arg Gln Phe Gln Asn
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Leu Gln Asn His Arg Ile Val Gln Ile Glu Ala Lys Pro Asn Thr Leu
210 215 220
Val Leu Pro Lys His Ala Asp Ala Asp Asn Ile Leu Val Ile Gln Gln
225 230 235 240
Gly Gln Ala Thr Val Thr Val Ala Asn Gly Asn Asn Arg Arg Ala Leu
245 250 255
Ile Leu Thr Arg Ala Met His Ser Glu Ser His Pro Phe His Phe Leu
260 265 270
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275 280 285
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Asp Gln Ser Ser Tyr Leu Gln Gly Phe Ser Arg Asn Thr Leu Glu Ala
305 310 315 320
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Asn Ala Gly Gly Glu Gln Glu Glu Arg Gly Gln Arg Arg Trp Ser Thr
340 345 350
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370 375 380
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385 390 395 400
Glu Pro Asp Leu Ser Asp Asn Phe Gly Arg Leu Phe Glu Val Lys Pro
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435 440 445
Ala Met Val Ile Val Val Ile Asn Lys Gly Thr Gly Asn Leu Glu Leu
450 455 460
Val Ala Val Arg Lys Glu Gln Gln Gln Arg Gly Arg Arg Glu Gln Glu
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Trp Glu Glu Glu Glu Glu Asp Glu Glu Glu Glu Gly Ser Asn Arg Glu
485 490 495
Val Arg Arg Tyr Thr Ala Arg Leu Lys Glu Gly Asp Val Phe Ile Met
500 505 510
Pro Ala Ala His Pro Val Ala Ile Asn Ala Ser Ser Glu Leu His Leu
515 520 525
Leu Gly Phe Gly Ile Asn Ala Glu Asn Asn His Arg Ile Phe Leu Ala
530 535 540
Gly Asp Lys Asp Asn Val Val Asp Gln Ile Glu Lys Gln Ala Lys Asp
545 550 555 560
Leu Ala Phe Pro Gly Ser Gly Glu Gln Val Glu Lys Leu Ile Lys Asn
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<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 2
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<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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<213> Arachis hypogaea
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530
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<213> Arachis hypogaea
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Cys
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<213> Arachis hypogaea
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<213> Arachis hypogaea
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<213> Arachis hypogaea
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<213> Arachis hypogaea
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<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
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<213> Arachis hypogaea
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<213> Arachis hypogaea
<400> 15
Met Ala Glu Ala Leu Tyr Tyr Gly Gly Arg Gln Arg Gln Asp Gln Pro
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<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 16
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<400> 17
Val Gln Lys Arg Thr Ile Ile Met Glu Lys Lys Met Ala Gly Phe Cys
1 5 10 15
Ile Phe Phe Leu Ile Leu Phe Leu Ala Gln Glu Tyr Gly Val Glu Gly
20 25 30
Lys Glu Cys Leu Asn Leu Ser Asp Lys Phe Lys Gly Pro Cys Leu Gly
35 40 45
Ser Lys Asn Cys Asp His His Cys Arg Asp Ile Glu His Leu Leu Ser
50 55 60
Gly Val Cys Arg Asp Asp Phe Arg Cys Trp Cys Asn Arg Lys Cys
65 70 75
<210> 18
<211> 72
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 18
Met Glu Lys Lys Met Ala Gly Phe Cys Ile Phe Phe Leu Val Leu Phe
1 5 10 15
Leu Ala Gln Glu Tyr Gly Val Glu Gly Lys Val Cys Leu Asn Leu Ser
20 25 30
Asp Lys Phe Lys Gly Pro Cys Leu Gly Thr Lys Asn Cys Asp His His
35 40 45
Cys Arg Asp Ile Glu His Leu Leu Ser Gly Val Cys Arg Asp Asp Phe
50 55 60
Arg Cys Trp Cys Asn Arg Asn Cys
65 70
<210> 19
<211> 176
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 19
Met Ala Thr Ala Thr Asp Arg Ala Pro His Gln Val Gln Val His Thr
1 5 10 15
Pro Thr Thr Gln Arg Val Asp Val Pro Arg Arg Gly Tyr Asp Val Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ile Lys Thr Leu Leu Pro Glu Arg Gly Pro Ser Thr Ser
35 40 45
Gln Ile Ile Ala Val Leu Val Gly Val Pro Thr Gly Gly Thr Leu Leu
50 55 60
Leu Leu Ser Gly Leu Ser Leu Leu Gly Thr Ile Ile Gly Leu Ala Ile
65 70 75 80
Ala Thr Pro Val Phe Thr Phe Phe Ser Pro Val Ile Val Pro Ala Val
85 90 95
Val Thr Ile Gly Leu Ala Val Thr Gly Ile Leu Thr Ala Gly Ala Cys
100 105 110
Gly Leu Thr Gly Leu Met Ser Leu Ser Trp Met Ile Asn Phe Ile Arg
115 120 125
Gln Val His Gly Thr Thr Val Pro Asp Gln Leu Asp Ser Val Lys Arg
130 135 140
Arg Met Ala Asp Met Ala Asp Tyr Val Gly Gln Lys Thr Lys Asp Ala
145 150 155 160
Gly Gln Gln Ile Gln Thr Lys Ala Gln Asp Val Lys Arg Ser Ser Ser
165 170 175
<210> 20
<211> 176
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 20
Met Ala Thr Ala Thr Asp Arg Ala Pro His Gln Val Gln Val His Thr
1 5 10 15
Pro Thr Thr Gln Arg Val Asp Val Gln Arg Arg Gly Tyr Asp Val Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Val Lys Thr Phe Leu Pro Asp Arg Gly Pro Ser Thr Ser
35 40 45
Gln Ile Ile Ala Val Leu Val Gly Val Pro Thr Gly Gly Thr Leu Leu
50 55 60
Leu Leu Ser Gly Leu Ser Leu Leu Gly Thr Ile Ile Gly Leu Ala Ile
65 70 75 80
Ala Thr Pro Val Phe Thr Phe Phe Ser Pro Val Ile Val Pro Ala Val
85 90 95
Val Thr Ile Gly Leu Ala Val Ile Gly Ile Leu Thr Ala Gly Ala Cys
100 105 110
Gly Leu Thr Gly Leu Met Ser Leu Ser Trp Met Ile Asn Phe Ile Arg
115 120 125
Gln Val His Gly Thr Thr Val Pro Asp Gln Leu Asp Ser Ala Lys Arg
130 135 140
Arg Met Ala Asp Met Ala Asp Tyr Val Gly Gln Lys Thr Lys Asp Ala
145 150 155 160
Gly Gln Glu Ile Gln Thr Lys Ala Gln Asp Val Lys Arg Ser Ser Ser
165 170 175
<210> 21
<211> 176
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 21
Met Ala Thr Ala Thr Asp Arg Ala Pro His Gln Val Gln Val His Thr
1 5 10 15
Pro Thr Thr Gln Arg Val Asp Val Pro Arg Arg Gly Tyr Asp Val Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ile Lys Thr Leu Leu Pro Glu Arg Gly Pro Ser Thr Ser
35 40 45
Gln Ile Ile Ala Val Leu Val Gly Val Pro Thr Gly Gly Thr Leu Leu
50 55 60
Leu Leu Ser Gly Leu Ser Leu Leu Gly Thr Ile Ile Gly Leu Ala Ile
65 70 75 80
Ala Thr Pro Val Phe Ile Phe Phe Ser Pro Val Ile Val Pro Ala Val
85 90 95
Val Thr Ile Gly Leu Ala Val Thr Gly Ile Leu Thr Ala Gly Ala Cys
100 105 110
Gly Leu Thr Gly Leu Met Ser Leu Ser Trp Met Ile Asn Phe Ile Arg
115 120 125
Gln Val His Gly Thr Thr Val Pro Asp Gln Leu Asp Ser Val Lys Arg
130 135 140
Arg Met Ala Asp Met Ala Asp Tyr Val Gly Gln Lys Thr Lys Asp Ala
145 150 155 160
Gly Gln Glu Ile Gln Thr Lys Ala Gln Asp Val Lys Arg Ser Ser Ser
165 170 175
<210> 22
<211> 166
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 22
Met Ser Asp Gln Thr Arg Thr Gly Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Ser Ser Tyr Gly Gly Gly Gly Thr Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Thr Ser
20 25 30
Tyr Asp Pro Ser Thr Asn Gln Pro Ile Arg Gln Ala Ile Lys Phe Met
35 40 45
Thr Ala Ser Thr Ile Gly Val Ser Phe Leu Ile Leu Ser Gly Leu Ile
50 55 60
Leu Thr Gly Thr Val Ile Gly Leu Ile Ile Ala Thr Pro Leu Leu Val
65 70 75 80
Ile Phe Ser Pro Ile Leu Val Pro Ala Ala Ile Thr Leu Ala Leu Ala
85 90 95
Ala Gly Gly Phe Leu Phe Ser Gly Gly Cys Gly Val Ala Ala Ile Ala
100 105 110
Ala Leu Ser Trp Leu Tyr Ser Tyr Val Thr Gly Lys His Pro Ala Gly
115 120 125
Ser Asp Arg Leu Asp Tyr Ala Lys Gly Val Ile Ala Asp Lys Ala Arg
130 135 140
Asp Val Lys Asp Arg Ala Lys Asp Tyr Ala Gly Ala Gly Arg Ala Gln
145 150 155 160
Glu Gly Thr Pro Gly Tyr
165
<210> 23
<211> 68
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 23
Val Thr Cys Thr Pro Thr Glu Leu Ser Pro Cys Leu Gly Ala Ile Thr
1 5 10 15
Gly Gly Ser Pro Pro Ser Ser Val Cys Cys Gln Lys Leu Arg Ala Gln
20 25 30
Lys Pro Cys Leu Cys Asn Tyr Ile Lys Asn Pro Ala Leu Arg Thr Tyr
35 40 45
Val Asn Ser Pro Gly Ala Arg Arg Val Ala Ser Ser Cys Gly Val Pro
50 55 60
Leu Pro Ser Cys
65
<210> 24
<211> 93
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 24
Ala Ile Gln Cys Ser Phe Val Thr Lys Ser Ile Ala Pro Cys Phe Gly
1 5 10 15
Tyr Leu Lys Ser Gly Gly Thr Val Ser Gly Pro Cys Cys Ser Gly Ile
20 25 30
Gln Asn Ile Asn Gly Thr Ala Lys Thr Thr Ser Asp Arg Gln Ala Val
35 40 45
Cys Asn Cys Leu Lys Ser Ala Ala Ala Ser Leu Gly Ser Gln Ile Asn
50 55 60
Pro Asn Asn Ala Ala Ser Leu Pro Gly Lys Cys Gly Val Ser Ile Pro
65 70 75 80
Tyr Lys Ile Ser Thr Ser Ile Asn Cys Ser Ser Ile Lys
85 90
<210> 25
<211> 226
<212> PRT
<213> Arachis hypogaea
<400> 25
Met Ala Asn Pro Arg Val Phe Phe Asp Met Thr Ile Gly Gly Gln Pro
1 5 10 15
Ala Gly Arg Ile Ile Met Glu Leu Phe Ala Asp Thr Thr Pro Arg Thr
20 25 30
Ala Glu Asn Phe Arg Ala Leu Cys Thr Gly Glu Lys Gly Val Gly Arg
35 40 45
Ser Gly Lys Pro Leu His Tyr Lys Gly Ser Ser Phe His Arg Val Ile
50 55 60
Pro Asn Phe Met Cys Gln Gly Gly Asp Phe Thr Ala Gly Asn Gly Thr
65 70 75 80
Gly Gly Glu Ser Ile Tyr Gly Ser Lys Phe Ala Asp Glu Asn Phe Ile
85 90 95
Lys Lys His Thr Gly Pro Gly Ile Leu Ser Met Ala Asn Ala Gly Gln
100 105 110
Asn Thr Asn Gly Ser Gln Phe Phe Ile Cys Thr Ala Lys Thr Glu Trp
115 120 125
Leu Asp Gly Lys His Val Val Phe Gly Gln Val Val Glu Gly Leu Asp
130 135 140
Val Val Arg Glu Ile Glu Lys Val Gly Ser Ser Ser Gly Arg Thr Ser
145 150 155 160
Lys Pro Val Val Val Ala Asp Cys Gly Gln Leu Cys Asn Ala Lys Leu
165 170 175
Thr Met Ser Trp Gly Asn Gly Ala Tyr Arg Lys Ser Leu Gln Val Gln
180 185 190
Gly Val Val Ile Gly Gln Arg Asp Ala Asn Ser Met Ser Glu Gln Ala
195 200 205
Gln Phe Ala Phe Val Val Ser Phe Val Thr Gln Ile Met Lys Ile Gln
210 215 220
Ser Ser
225
Claims (49)
- 질환 또는 병태에 대한 면역 관용화 치료를 받고 있는 대상체의 면역 관용 상태를 모니터링하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함하는 방법:
(a) 치료의 시행 전 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 상기 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계,
(b) 치료의 시행 후 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계, 및
(c) 치료의 시행 후 정기적인 간격으로 대상체로부터 하나 이상의 생물학적 샘플을 수득하고, 생물학적 샘플(들)을 검정함으로써 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는 단계,
(d) 단계 (c)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 단계 (a) 및/또는 (b)의 결과와 비교하여 면역 관용 시그니처를 생성하는 단계, 및
(e) 면역 관용 시그니처가 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 관용화 치료를 재-시행하는 단계. - 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 염증성 병태, 자가면역 병태, 알레르기, 비정상적인 면역 반응, 리소좀 축적병, 효소 결핍, 단백질 결핍, 유전적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 이식 수용자인 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 자가면역 병태는 아토피성 아토피성 피부염, 다발성 경화증, 자가면역성 척수염, 척수염, 횡단성 척수염, 시신경 척수염(NMO), 시신경 척수염 스팩트럼 장애(NMSOD), 제1형 당뇨병(T1D), 제2형 당뇨병(T2D), 셀리악병(CD), 그레이브스병, 중증 근무력증, 급성 파종성 뇌척수염, 에디슨병, 탈모증, 류마티스 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 자가면역성 심근염, 자가면역성 호중구감소증, 자가면역성 피부병, 자가면역성 포도막염, 유천포창, 베체트병, 소뇌성 변성, 만성 신경병증, 흉터성 유천포창, 심상성 천포창, 크론병, 염증성 장질환(IBD), 염증성 장 증후군(IBS), 저온병, 포진형 피부염, 이튼 램버트병, 뇌척수염, 후천성 표피 수포증, 결정성 홍반, 사구체신염, 굿파스쳐병, 육아종증, 길랑-바레 증후군, 하시모토병, 가와사키병, 용혈성 빈혈, 과민성 혈관염, 홍반루푸스, 혼합 결합 조직병, 혼합 본태성 한랭글로불린혈증, 다초점성 운동신경병증, 안구간대경련-근간대경련, 부종양성 천포창, 임신성 천포창, 낙엽상 천포창, 악성빈혈, 말초 담즙성 간경변증, 다발혈관염 중복 증후군, 결절성 다발성 동맥염, 다선부전, 다선증후군, 다발성근염/피부근염, 건선, 습진, 망막병증, 레이노 증후군, 유육종증, 제1형 경피증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 강직인간증후군(Stiffman's syndrome), 다카야수 동맥염, 측두동맥염, 갑상선염, 궤양성 대장염, 면역성 혈소판감소성 자반증, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 담관염(PBC), ANCA 질환, 다발혈관염을 동반한 육아종증 및 현미경 다발혈관염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 면역 관용화 치료는 하나 이상의 자가면역 항원, 알레르겐, 효소 대체 요법, 단백질 요법, 이식 항원 및 유전자 요법 벡터로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원을 포함하는 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 하나 이상 자가면역 항원은 미엘린 염기성 단백질, 아세틸콜린 수용체, 내인성 항원, 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG), 미엘린 염기성 단백질(MBP), 단백질지질 단백질(PLP), 미엘린 관련 당단백질(MAG), 고리형 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제, 췌장 베타-세포 항원, 인슐린, 프로인슐린, 섬-특이적 글루코스-6-포스파타아제 촉매 서브유닛-연관 단백질(IGRP), 글루탐산 탈카르복실화 효소(GAD), II형 콜라겐, 인간 연골 gp39, fp130-RAPS, 피브릴라린, 작은 핵소체 단백질, 갑상선 자극 인자 수용체, 히스톤, 당단백질 gp70, 피루브산 탈수소효소 디하이드로리포아미드 아세틸전이효소(PCD-E2), 모낭 항원, 아쿠아포린 4, 데스모글레인 1, 데스모글레인 3, 니코틴성 아세틸콜린 수용체, 글리아딘, ADAMTS13, GPIIb/GPIIIa, CYP2D6, BP180, NC16, BP230, Ro60, MPO, 갑상선 자극 호르몬 수용체 및 인간 트로포미오신 동종형 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 알레르겐은 바히아 그래스 꽃가루(BaGP), 복숭아 알레르겐, 우유 알레르겐, 셀러리 알레르겐, 견과 알레르겐, 소 혈청 알부민, 헤이즐넛 알레르겐, 오브알부민, 난류(egg) 알레르겐, 땅콩 알레르겐, 어류 알레르겐, 조개류 알레르겐 및 삼나무 꽃가루로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관용화 치료는 항원 특이적인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관용화 치료는 경구 면역요법(OIT), 피하 면역요법(SCIT), 설하 면역요법(SLIT) 및 면역 관용화 나노의약으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 면역 관용화 나노의약은 관용화 면역 변형 입자(TIMP)를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a) 내지 (c) 중 어느 하나의 생물학적 샘플(들)은 치료의 시행 전 또는 후 1 내지 7일, 1 내지 4주 및/또는 1 내지 12개월에 수득되는 것인, 방법.
- (누락)
- (누락)
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 샘플은 전혈, 말초혈액, 말초혈액 단핵세포(PBMC), 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액(CSF), 대변, 조직 생검 및 골수 생검으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 생물학적 샘플에 대한 검정은 세포, 세포-표면 단백질, 세포외 단백질, 세포내 단백질, 핵산, 대사산물 및 이들의 조합을 분석하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 세포는 면역 세포 및/또는 비-면역 세포인 것인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 면역 세포는 선천성 면역 세포 및/또는 적응성 면역 세포인 것인, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 면역 세포는 단핵구, 대식세포, 호중구, 과립구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 호염기구, T-세포, B-세포, NK 세포 및 NK-T 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 T 세포는 T1 세포, T2a 세포, Treg 세포, Tr1 세포 및/또는 Teff 세포인 것인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 비-면역 세포는 상피세포, 간질세포, 내피세포, 섬유아세포, 주피세포, 지방세포, 중간엽 줄기세포, 조혈줄기세포, 조혈전구세포, 간 동양혈관 내피세포(LSEC) 및/또는 쿠퍼 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정은 기준선에서 대상체의 면역 관용 상태를 결정하는데 사용되는 것인, 방법.
- (누락)
- 제21항에 있어서, 상기 기준선에서 대상체의 면역 관용 상태는 단계 (a)의 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정으로부터의 결과를 건강한 대상체로부터 수득된 샘플의 검정 결과와 비교함으로써 결정되는 것인, 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 기준선에서 대상체의 면역 관용 상태는 대상체가 관용화 치료를 시행하는지 여부를 결정하는데 사용되는 것인, 방법.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준선에서 대상체의 면역 관용 상태는 약한 면역 관용 또는 면역 관용의 부재를 나타내는 것인, 방법.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기준선에서 대상체의 면역 관용 상태가 약한 면역 관용 또는 면역 관용의 부재를 나타내는 경우, 대상체는 치료가 시행되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a) 및/또는 (b)의 검정으로부터의 결과와 비교된 단계 (c)의 검정 결과가 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (e)에서 치료가 재-시행되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 면역 관용 시그니처는 대상체로부터 수득되고 생체내 및/또는 생체외에서 자극된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 검정되는 하기 매개변수 중 하나 이상을 사용하여 생성되는 것인, 방법:
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율,
d. 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율,
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
g. 염증성 대사산물의 수준, 및/또는
h. 항-염증성 대사산물의 수준. - 제27항에 있어서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 면역 관용 시그니처는 면역 관용의 유지를 나타내는 것인, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 (a) 내지 (h)에 나열된 적어도 2/8의 매개변수가 면역 관용의 유지를 나타내는 경우, 대상체는 TIMP로 치료를 필요로 하지 않는 것으로 결정되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 관용이 적어도 하나의 면역 관용의 매개변수에서 약 5% 내지 100%로 약화 및/또는 상실되는 경우, 대상체는 치료가 재-시행되는 것인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역 관용의 매개변수는,
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율,
d. 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율,
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
g. 염증성 대사산물의 수준, 및/또는
h. 항-염증성 대사산물의 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
대상체로부터 수득되고 생체내 및/또는 생체외에서 자극된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 검정되는 것인, 방법. - 제30항에 있어서, 상기 면역 관용은 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%로 약화 및/또는 상실되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 결과가 적어도 하나의 면역 관용의 매개변수에서 약 2 내지 100배로 면역 관용의 약화 및/또는 상실을 나타내는 경우, 대상체는 단계 (e)에서 치료가 재-시행되는 것인, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역 관용의 매개변수는,
a. 총 T 세포 집단 내 이펙터 T 세포의 비율,
b. 총 T 세포 집단 내 Treg 세포의 비율,
c. 총 B 세포 집단 내 이펙터 B 세포의 비율,
d. 특정 IgG, IgA, IgM 및/또는 IgE의 수준 및/또는 비율,
e. 염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
f. 항-염증성 사이토카인 및 케모카인의 수준,
g. 염증성 대사산물의 수준, 및/또는
h. 항-염증성 대사산물의 수준으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
대상체로부터 수득되고 생체내 및/또는 생체외에서 자극된 하나 이상의 생물학적 샘플로부터 검정되는 것인, 방법. - 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 면역 관용은 약 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 100배로 약화 및/또는 상실되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (e)에서 시행되는 치료는 TIMP인 것인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 TIMP는 약 0.1 내지 12 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인, 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 TIMP는 약 0.1 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3 mg/kg, 3.5 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.5 mg/kg, 5 mg/kg, 5.5 mg/kg, 6 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7 mg/kg, 7.5 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.5 mg/kg, 9 mg/kg, 9.5 mg/kg, 10 mg/kg, 10.5 mg/kg, 11 mg/kg, 11.5 mg/kg, 또는 12 mg/kg의 용량 수준으로 투여되는 것인, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 TIMP는 약 50 mg 내지 800 mg의 용량 수준으로 투여되는 것인, 방법.
- 제39항에 있어서, 상기 TIMP는 약 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 또는 800 mg의 용량 수준으로 투여되는 것인, 방법.
- 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIMP는 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 것인, 방법.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIMP는 매주 1회, 매 2주 1회, 매 3주 1회, 매 4주 1회, 매 2개월 1회, 매 3개월 1회, 매 6개월 1회, 또는 년당 1회 투여되는 것인, 방법.
- 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TIMP는 정맥내로, 피하로, 근육내로, 복강내로, 비강내로 또는 경구로 투여되는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관용 상태는 하나 이상의 자극 후 하나 이상의 생물학적 샘플의 검정에 의해 결정되는 것인, 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 자극은 생체내 및/또는 생체외에서 제공되는 것인, 방법.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 하나 이상의 자극은 하나 이상의 항원, 알레르겐 및 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 항원 및 알레르겐은 치료되는 질환 또는 병태와 연관된 것인, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 항원 및 알레르겐은 치료되는 질환 또는 병태와 연관되지 않은 것인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성화제는 항체, 화학제, 바이러스 성분 및 박테리아 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
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