KR20230165715A - 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기생충 감염증의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물, 이의 예방 또는 개선을 위한 건강기능식품 및 사료에 관한 것으로, 세포 독성이 낮으면서도 기생충에 대해 선택적으로 우수한 약효 및 건강기능성을 나타낼 수 있다.
Description
본 발명은 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 이의 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 사료에 관한 것이다.
원생동물 일종인 스쿠티카충(scuticociliates, 섬모충류)이 어류의 근육 및 뇌 조직에 기생하여 스쿠티카증(scuticociliatosis)이 발병한다. 스쿠티카증은 국내 양식 어류 산업에 막대한 경제적 손실을 야기한다. 대표적으로 넙치의 경우, 전체 감염성 질환 중 57%가 스쿠티카증에 해당한다.
2019년 통계청이 발표한 어류양식 동향조사 결과에 의하면, 매년 넙치류는 6천만 마리 이상 양식되고 있으며 생산 금액은 평균적으로 5천억원에 달한다. 이 중 제주에서 제주에서 36백만 마리(60%)가 사육되며 제일 많다. 제주 지역에서 넙치 폐사량은 2016년부터 매년 증가하였으며, 2018년 폐사한 넙치는 9,251톤에 달함(제주지역 광어 양식산업의 실태와 경제성 분석, 2018). 폐사한 넙치의 생산량을 금액으로 환산하였을 때, 이는 1,160억원에 해당한다. 넙치 양식장에서 연간 폐사율은 2016년 30.16%에 달한다. 폐사의 주요 원인은 연중 발생하는 바이러스 질병 및 기생충성 질병(스쿠티카증)이다.
현재, 국내에서 수산용 의약품으로 승인되어 양식장에서 사용되고 있는 항기생충 의약품으로 포르말린, 트리클로르폰, 비치오놀, 프라지콴텔, 푸마길린 5종이 있다. 넙치에 기생하는 스쿠티카충을 치료하기 위한 의약품으로는 포르말린이 유일하다. 스쿠티카충에 의한 피해를 예방하기 위하여 국내 양식장에서 실시하는 포르말린을 사용한 약욕 방법은 유해물질인 포르말린을 사용하기 때문에 환경문제 발생 논란이 있다. 더욱이 넙치에 잔류한 포르말린을 사람이 섭취하게 되면 발암 위험성이 존재한다. 특히 포르말린은 이미 넙치의 체내에 침입한 스쿠티카충에 대해서는 효과가 미비하다.
현재까지 보고된 해양천연물의 수는 약 33,000종(2020년 기준)에 달하고 있으며, 이들 중에서 상당수가 강력하고 독특한 생리활성을 나타내고 있다. 현재 의약품의 개발을 위해서 임상 혹은 전임상단계에 진입한 해양천연물과 합성유도체의 수는 30개를 상회하고 있으며, 현재 의약품으로 개발된 물질은 총 12개에 달한다. 세계 천연물의약품 시장은 25조원 이상으로 추정되며 연간 8~10%의 성장률을 기록하고 있다. 또한 시중에 판매되는 의약품의 50% 정도가 천연물 의약품이거나 천연물에서 유래된 단일물질임을 감안했을 때, 해양천연물을 이용한 의약품 시장 또한 무궁무진한 발전 가능성을 가진다.
본 발명은 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 사료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
2. 위 1에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
3. 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
4. 위 3에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
5. 위 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 사료:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
6. 위 5에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 사료.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 기생충의 단백질 분해효소를 저해하는 효과가 있어 이를 포함하는 본 발명 약학 조성물, 건강기능식품 또는 사료는 기생충 감염증에 대한 우수한 예방, 치료 또는 개선 효과를 나타낸다.
도 1은 화학식 1 및 이의 한 구현예의 항스쿠티카 활성과 세포 독성 측정값을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 항스쿠티카 효과를 나타내는 화합물의 대표 구현예와 이의 항스쿠티가 활성 및 세포 독성 측정값을 나타낸 것이다.
도 2는 항스쿠티카 효과를 나타내는 화합물의 대표 구현예와 이의 항스쿠티가 활성 및 세포 독성 측정값을 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
상기 화학식 1의 화합물은 천연물로부터 얻어진 것이거나 합성된 것일 수 있다.
상기 R3의 종류 중 하나인 아미드(amide)는 질소 원자가 카보닐기, RSO2, R2PO 작용기와 연결된 유기화합물이며, 구체적으로는 카보닐기와 질소 원자가 연결된 유기화합물일 수 있다.
본 발명에서 상기 기생충 감염증은 기생충에 의해 발생하는 질병이라면 제한 없이 본 발명의 범위에 포함될 수 있다. 기생충 감염증은 구강 또는 피부를 통해 감염될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 기생충의 단백질 분해효소를 표적하여 결합해 이를 저해함으로써, 기생충 감염증에 대한 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있다.
상기 기생충 감염증은 예를 들면, 스쿠티카충(scuticociliates) 감염증, 백점충(Ichthyophthirius multifiliis) 감염증, 칼리구스충(Caligus spp.) 감염증, 닥티로지러스충(Dactylogyrus sp.) 감염증, 마름병(Parvicapsula sp. 혹은 Enteromyxum leei) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단백질 분해효소는 항기생충 효과를 나타낼 수 있는 것이라면 표적이 될 수 있다. 예를 들어, MaPro4, MaPro14, Peptidase family M49 containing protein, Peptidase family M1 containing protein, Calpain family cysteine protease, Cathepsin L-like cysteine protease, Cytosol aminopeptidase, Leishmanolysin family protein, Serine carboxypeptidase family protein, Type Ⅱ methionine aminopeptidase, Xaa-pro aminopeptidase, D-alanyl-D-alanine carboxypeptiase family protein 또는 metalloprotease 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단백질 분해효소는 원생동물 기생충 감염 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 기생충 단백질 분해효소는 숙주의 세포 및 조직을 분해하여 감염시키고, 숙주의 면역 체계를 붕괴시키는 역할을 한다. 따라서 본 발명 화학식 1의 화합물은 기생충에 존재하는 이러한 단백질 분해효소를 저해함으로써 기생충 감염증에 대한 예방 및 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 화학식 1의 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 의미하며, 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 핵산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 또는 건조시켜 수득할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미하는 것으로, 물이 결합된 수화물(hydrate) 또한 이에 포함됨은 물론이다.
본 명세서에서 "예방"이란 약학 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 대상 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 "치료" 또는 "개선"이란 약학 조성물 및/또는 건강기능식품의 투여로 대상 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본 발명의 약학 조성물 및/또는 건강기능식품이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명의 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 담체가 더 포함될 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반체(vehicle)을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화학식 1 내지 4로 표시되는 화합물과 함께 추가로 약학적으로 허용되는 1종 이상의 담체를 첨가하여 약제로 제조될 수 있다. 상기에서 '약학적으로 허용 가능한'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말한다. 상기 담체로는 식염수, 완충 식염수, 물, 글리세롤 및 에탄올 등이 있으나 이에 한정되지 않으며, 당업계에 알려진 적합한 제제가 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
용어 "투여"는 적절한 방법으로 투여 대상에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
비경구적인 투여방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 약학 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시 프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한 경우에 다라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 제제의 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있다. 특정 대상에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 대상의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 전술한 사항을 고려하여 통상의 기술자에 의해 적절하게 결정될 수 있으며, 예컨대 0.01~1000 mg/kg/day, 0.01~500 mg/kg/day, 더 바람직하게는 0.1~500 mg/kg/day를 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 기생충 감염증의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로 사용하거나, 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절계를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물이 적용될 수 있는 대상은 기생충 감염증이 발생할 수 있는 임의의 동물일 수 있으며, 상기 동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개, 고양이, 어류 등의 가축을 포함한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
화학식 1의 화합물, 용매화물 및 기생충 감염증은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 기생충 감염증은 예를 들어, 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용되는"은 개체에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따른 특정 화합물과 비교적 무독성인 산 또는 염기를 이용해서 조제되는 염을 의미하며, 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다. 산 부가염 또는 금속염은 전술한 범위 내일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 담체, 희석제, 부형제 및 첨가제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있고, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트, 시럽, 겔, 젤리, 바, 필름 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이라 함은, 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 더 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 상기 조성물을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질 캡슐제는 통상의 경질 캡슐에 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캡슐제는 상기 조성물을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 상기 조성물과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 첨가제는 천연 탄수화물, 향미제, 영양제, 비타민, 광물(전해질), 풍미제(합성 풍미제, 천연 풍미제 등), 착색제, 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴신 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 산화 방지제, 글리세린, 알코올, 탄산화제 및 과육으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 사용할 수 있다. 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어, 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당일 수 있다. 향미제는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 음료류, 육류, 초콜릿, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
본 발명 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 영양제의 용도로 경구 적용될 수 있으며, 적용 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어 경구 투여되는 경우, 하루 섭취량은 5000mg 이하인 것이 바람직하고, 하루 섭취량이 3000mg 이하인 것이 보다 바람직하며, 하루 섭취량이 10mg 내지 3000mg인 것이 가장 바람직하다. 캡슐 또는 정제로 제제화하는 경우, 1일 1회 1정을 물과 함께 투여할 수 있다. 그러나 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상, 섭취 횟수 등에 따라 섭취량은 증감될 수 있으므로 상기 섭취량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 사료에 관한 것이다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
화학식 1의 화합물, 용매화물 및 기생충 감염증은 전술한 범위 내일 수 있다.
상기 기생충 감염증은 예를 들어, 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 식품학적으로 허용되는 염은 전술한 범위 내일 수 있다.
본 발명의 사료의 제형의 종류는 문제되지 않으며, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용될 수 있다. 다만, 이에 제한되지 않는다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당업계에서 통상적으로 사용되는 사료라면 사용 가능하다. 예를 들면, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류, 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 도는 음식물 등과 같은 동물성 사료 또는 이 중 2종 이상의 혼합 사료일 수 있다.
본 발명의 사료는 가축, 애완동물을 포함한 포유동물 및 넙치, 숭어, 도미 등의 어류가 다양한 경로로 섭취할 수 있으며, 바람직한 섭취량은 투여군의 상태 및 체중, 질병의 정도, 사료 제형, 질병 기간 등에 따라 다르지만 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예 1. 천연물 라이브러리를 활용한 스쿠티카충 단백질 분해효소 저해 물질 가상 검색
문헌 조사를 통해, 스쿠티카충의 MaPro4, MaPro14, Peptidase family M49 containing protein, Peptidase family M1 containing protein, Calpain family cysteine protease, Cathepsin L-like cysteine protease, Cytosol aminopeptidase, Leishmanolysin family protein, Serine carboxypeptidase family protein, Type Ⅱ methionine aminopeptidase, Xaa-pro aminopeptidase, D-alanyl-D-alanine carboxypeptiase family protein 등 단백질 12종은 항스쿠티카 효능을 나타낼 수 있는 표적으로 판단되어 가상검색 표적으로 사용하였다.
가상검색에 사용된 12종의 단백질 구조는, NCBI 온라인 데이터베이스에 획득한 아미노산 서열로부터, homology modeling을 통해 3차원 구조를 제작하였다. 각 단백질 가상 검색 grid 제작에 있어서, 사용된 크기는 모두 20Å × 20Å × 20Å 크기로 동일하게 하였다. Binding site 예측 및 논문을 통해 얻은 정보에 바탕으로 binding에 필요한 주요 아미노산을 포함하도록 그리드 위치를 설정하였다. 그리드 정보는 표 1과 같다.
| No. | Protease type | Homology model | Grid info |
| 1 | Peptidasefamily M49 containing protein |
X: 16.55 Y: 44.03 Z: 30.65 / Include Zn |
|
| 2 | Peptidasefamily M1 containing protein |
X: 51.77 Y: -24.21 Z: -2.49 / Include Zn |
|
| 3 | Calpain family cysteine protease | X: 16.93Y: -3.58 Z: 40.52 / Include Ca |
|
| 4 | Cathepsin L-like cysteine protease | X: 65.06Y: 154.95 Z: 73.72 |
|
| 5 | Cytosol aminopeptidease | X: 51.77Y: -24.21 Z: -2.49 |
|
| 6 | Leishmanolysin family protein | X: 15.88Y: 50.53 Z: 34.34 |
|
| 7 | Serine carboxypeptidase family protein | X: 24.71Y: 20.79 Z: 29.18 |
|
| 8 | Type Ⅱ methionine aminopeptidase | X: 22.85Y: -29.94 Z: -15.55 / Include Mn |
|
| 9 | Xaa-pro aminopeptidase | X: -3.21Y: 52.94 Z: 60.83 / Include Mn |
|
| 10 | D-alanyl-D-alanine carboxypeptidase family protein | X: 24.67Y: 8.6 Z: 43.8 |
|
| 11 | MaPro4 | X: -11.68Y: -26.62 Z: 14.55 |
|
| 12 | MaPro14 | X: 22.03Y: 43.54 Z: 16.74 / Include Zn |
실시예 2. 천연물 라이브러리를 활용한 스쿠티카충 단백질 분해효소 저해 물질 가상 검색
해양천연물 라이브러리에 포함된 화학 구조 중, 스쿠티카충 단백질 분해효소에 결합하여 억제 효과를 나타낼 수 있는 물질을 가상 검색으로 선별하였다. 위 12종의 스쿠티카충 단백질 분해효소 표적에 대한 결합에너지, 천연물의 물성 및 물질 확보 여부를 고려하여 우수한 결합력을 보이는 [화학식 1]로 나타낼 수 있는 화합물 9종을 하기 표 2와 같이 선별하였다.
| [화학식 1] | |||||||||
| 번호 | 작용기 | 결합 에너지 | 타겟 | 원천자원 | |||||
| R 1 | R 2 | R 3 | R 4 | R 5 | |||||
| [화합물 1] | -H | -OH | -H | -OH | H | -7.46 | MaPro4 | Caulerpa sp. | |
| [화합물 2] | -H | -OH | -H | -OH | Cl | -7.44 | MaPro4 | Rhabdonia verticillata | |
| [화합물 3] | -H | -OH | -H | -OH | Br | -7.43 | MaPro4 | R.verticillata | |
| [화합물 4] | -OMe | -OH | -CONH2 | -H | H | -9.80 | Peptidase family M49 containing protein | Streptomyces sp. | |
| [화합물 5] | -CHO | -OH | -COCH3 | -H | CH3 | -9.00 | Peptidase family M49 containing protein | Penicillium commune | |
| [화합물 6] | -CHO | -OSO3H | -OH | -H | H | -8.64 | Peptidase family M49 containing protein | Polyclinum planum | |
| [화합물 7] | -H | -H | Ethyl guanidine | -H | OH | -7.42 | MaPro4 | Petrosia cf. contignata | |
| [화합물 8] | -H | -H | -H | Ethyl guanidine | H | -7.01 | MaPro4 | Petrosia cf. contignata | |
| [화합물 9] | -H | -H | Vinyl guanidine | -H | H | -6.78 | MaPro4 | Spongosorites sp. | |
실시예 3. 스쿠티카충 단백질 분해효소와 화합물에 대한 분자 모델링 (docking 분석)
분자 모델링 프로그램을 사용하여, 선별된 화합물과 12개 단백질 3차 구조 사이의 docking을 통한 결합에너지 분석을 진행하였다. 분자 모델링에 사용된 단백질 3차원 구조는 가상검색에 사용된 최적화된 단백질 구조와 동일하다. 분자 모델링을 통해 스쿠티카충의 표적 단백질 분해효소 12종과 각각의 화합물과의 2D 및 3D 모델, 상호작용하는 아미노산을 분석하였다. 분자 모델링 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
| 구분 | 타겟 | 상호작용 아미노산/이온 | 2D 모델 | 3D 모델 |
| [화합물 1] | MaPro4 | Gly140, Phe151, Lys306, Asn307 | ||
| [화합물 2] | MaPro4 | Gly140, Phe151, Lys306 | ||
| [화합물 3] | MaPro4 | Gly140, Phe151, Lys306 | ||
| [화합물 4] | Peptidase family M49 containing protein | Mg | ||
| [화합물 5] | Peptidase family M49 containing protein | Mg | ||
| [화합물 6] | Peptidase family M49 containing protein | Mg | ||
| [화합물 7] | MaPro4 | Phe151, Glu158, Glu208, Lys306, Ser308 | ||
| [화합물 8] | MaPro4 | Phe151, Glu158, Glu208, Lys306 | ||
| [화합물 9] | MaPro4 | Phe151, Glu158, Glu208, Lys306 |
제조예 1. [화합물 1]의 유도체 합성
[화합물 1]는 플로로글루시놀(Phloroglucinol)로 알려진 물질로, Ecklonia stolonifera, Eisenia bicyclis을 포함한 갈조류 및 박테리아 등에서 추출되는 화합물이다. 플로로글루시놀은 소화관 및 담도의 경련성 통증 및 산통을 치료하는 진경 효능을 가지고 있다. 플로로글루시놀 및 플로로글루시놀 수화물을 함유한 제품들은 요로계, 소화관, 담도계의 경련성 통증과 부인과의 경련성 통증의 치료에 경구투여 의약품으로 사용된다. 하지만, 플로로글루시놀이 기생충 치료제로 사용된 적은 없다. [화합물 1]로부터 하기와 같은 간단한 유기 반응을 통하여 [화합물 2] 및 [화합물 3] 제조가 가능하다. 얻어진 화합물은 1H-NMR (nuclear magnetic resonance; 핵자기공명), 13C-NMR 및 LC-MS(Agilent Technologies 6120 quadrupole) 실험 결과를 분석함으로써 이루어졌다. 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR(COSY, HSQC, HMBC 및 ROESY) 및 CD 등의 실험을 통하여 화학구조를 결정하였다.
(1)
[화합물 2] {클로로플로로글루시놀 (Chlorophloroglucinol)}의 합성
[반응식 1]
플로로글루시놀(100 mg, 0.79 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후, N-클로로숙신이미드 (105 mg, 0.79 mmol)를 실온에서 추가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반, 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 추가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조한 뒤, 용매를 감압, 제거한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1)를 통해 목적 화합물 (68.5 mg, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (700MHz, CD3CN) δ 7.01 (br s, 3H), 6.02 (s, 2H); 13C NMR (175MHz, CD3CN) 158.48 (2C), 155.91 (2C), 96.37 (2C), 89.45 ; ESIMS [M+H]+ = 205.1
(2)
[화합물 3] {브로모플로로글루시놀 (Bromophloroglucinol)}의 합성
[반응식 2]
플로로글루시놀(100 mg, 0.79 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후, N-브로모숙신이미드(240 mg, 0.79 mmol)를 실온에서 추가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반, 3시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물에 물을 추가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 이후 유기층을 마그네슘설페이트로 건조한 뒤, 용매를 감압, 제거한 다음 실리카겔 관 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올 = 50 : 1)를 통해 목적 화합물 (79.9 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (700MHz, CD3CN) δ 6.95 (br s, 3H), 6.02 (s, 2H); 13C NMR (175MHz, CD3CN) 157.57 (2C), 154.84 (2C), 99.82, 96.50 (2C); ESIMS [M+H]+ = 160.1
제조예 2. [화합물 7]의 합성
[화학식 2]
상기 화학식 2에서, R은 1 내지 3개의 히드록시기가 치환된 아릴 화합물이며, 아릴과 구아니딘을 연결하는 탄소는 단일 또는 이중 결합으로 연결된다. 상기 얻어진 화합물은 1H-NMR (nuclear magnetic resonance; 핵자기공명), 13C-NMR 및 LC-MS(Agilent Technologies 6120 quadrupole) 실험결과를 분석함으로써 이루어졌다. 1H-NMR, 13C-NMR, 2D-NMR(COSY, HSQC, HMBC 및 ROESY) 및 CD 등의 실험을 통하여 화학 구조를 결정하였다.
[반응식 3]
S-메틸이소티오우레아 황산염 (139 mg, 0.5 mmol)을 증류수(3 ml)에 녹인 후, 3-히드록시티라민 염산염 (189 mg, 1 mmol)를 한 방울씩 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화바륨을 추가하고, 1시간 동안 추가로 교반한 뒤 에탄올 (3 ml)를 첨가한다. 디클로로메탄을 첨가하여 생성되는 결정을 여과하여 목적 화합물 (44.9 mg, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (700MHz, CD3CN) δ 6.57 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.34 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 13C NMR (175MHz, CD3CN) 158.55, 146.80, 145.43, 130.59, 120.91, 116.98, 116.51, 44.01, 35.32; ESIMS [M+H]+ = 195.1
실시예 4. In-vitro 항스쿠티카 효능 평가
상기 제조예에서 합성한 [화합물 1], [화합물 2], [화합물 3]과 [화합물 7], 이하 4종의 화합물에 대해 in vitro 항스쿠티카 효능평가를 실시하였다. 항스쿠티카 효능은 화합물을 처리한 후, 스쿠티카충의 활동성 및 모양을 농도 구간 별로 관찰하여 판별하였다.
PBS 및 멸균 바닷물에서 배양된 스쿠티카충을 1 × 105 세포/ml의 농도로 96 well에 90 μl씩 분주하였다. DMSO에 녹인 화합물을 10 μl씩 96 well에 1/10 희석하여 농도별로 스쿠티카충에 화합물을 접종하여 상온에서 배양하였다. 양성대조군으로 1% 포르말린을 사용하였다. 접종 후 12시간까지 스쿠티카충의 활동성 및 모양을 관찰하였으며, 스쿠티카충의 활동성 및 모양 판정 기준은 Crosbie and Munday (1999)의 방법을 토대로 판정하여 표 4에 나타내었다.
| Score | Interpretation |
| Motility 4 3 2 1 0 Morphology 4 3 2 1 0 |
No effect; motility normal Motility slowed in more than 50% of ciliates Approximately 50% of ciliates stationary, but cilia still beating More than 50% of ciliates stationary, but cilia still beating No sign of motility or cilia movement No change; cells elliptical Less than 50% of cells round or irregular shape Approximately 50% of cells round or irregular shape More than 50% of cells round and lysis evident Extensive lysis with few cells intact |
| Crosbie, P. B. B., and B. L. Munday. "Environmental factors and chemical agents affecting the growth of the pathogenic marine ciliate Uronema nigricans." Diseases of aquatic organisms 36.3 (1999): 213-219.) | |
표 4의 기준을 토대로 평가한 상기 4종 화합물의 in-vitro 항스쿠티카 효능평가 결과는 각 화합물의 농도별로 (motility, morphology) 점수와 스쿠티카충이 생존하지 못한 경우(약효가 있음)에는 -, 생존하고 있는 경우(약효가 없음)에는 +로 하여 표 5에 작성하였다.
| [화합물 1] | [화합물 2] | 화합물 3] | [화합물 7] | |||||
| 50μM | - (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
| 25μM | -(0,0) | - (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
| 12.5μM | -(0,0) | - (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
| 6.25μM | -(0,0) | - (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
| 3.1μM | +(1,1) | + (1,1) |
- (0,0) |
+ (1,1) |
- (0,0) |
- (0,0) |
+ (2,2) |
+ (2,3) |
| 1.5μM | +(2,2) | + (2,3) |
++ (3,3) |
+ (2,3) |
+ (1,1) |
- (0,0) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
| 0.7μM | ++(3,4) | ++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (3,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
| N.C | ++(4,4) | ++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
++ (4,4) |
| 1% Formalin | -(0,0) | - (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
- (0,0) |
[화합물 1], [화합물 2], [화합물 3]를 처리한 well에서는 1.5~3.1 μM에서 스쿠티카충의 움직임이 거의 관찰되지 않았다. [화합물 7]에서는 스쿠티카충의 움직임이 3.1 μM부터 나타나지 않았다.
실시예 5. 스쿠티카충 세포 감염 모델에서의 in vitro 효능 평가
상기 제조예에서 합성된 [화합물 1], [화합물 2], [화합물 3]과 [화합물 7], 이하 4종의 화합물에 대해 스쿠티카충 세포감염 모델에서의 in vitro 효능 평가를 실시하였다.
넙치 유래 세포주인 HINAE 세포주에 스쿠티카충을 감염시킨 후, 화합물을 처리하였다. 화합물의 활성은 스쿠티카충의 활동성 및 모양, 그리고 HINAE에 대한 세포 독성을 통해 평가하였다. 스쿠티카 충의 활동성 및 모양 평가에 대한 기준은 Crosbie and Munday (1999)의 방법을 토대로 판정하였으며, HINAE에 대한 세포 독성은 WST-1 assay를 통해 평가하였다.
하루 전, L-15 배지에 배양된 HINAE 세포는 96 well에 10,000 cell/well, 80 μl로 분주하였으며, 스쿠티카충도 L-15 배지에 배양하였다. L-15 배지에 배양된 스쿠티카충은 2000rpm에서 원심분리하여 농축하였으며, 1 × 104 세포/ml의 농도로 10 μl씩 96well에 접종하였다. DMSO에 녹인 화합물을 10 μl씩 96 well에 농도별로 스쿠티카충에 화합물을 접종하여 상온에서 배양하였다. 접종 24시간 후, 스쿠티카충의 생존 여부를 관찰하였다. WST-1 시약을 well 당 10 μl를 처리한 후, 추가로 3시간 동안 배양하였다. Microplate reader기를 사용하여 440 nm에서 흡광도를 측정하여 HINAE 세포에 대한 세포독성을 평가하였다(표 6).
| 화합물 | 항스쿠티카 활성 Mortality, EC50 (μM) |
Scutica mortality |
| [화합물 1] | 2.2 | |
| [화합물 2] | 1.9 | |
| [화합물 3] | 1.8 | |
| [화합물 7] | 2.0 |
[화합물 1], [화합물 2], [화합물 3] 및 [화합물 7]은 스쿠티카충에 대해 EC50 약 2 μM 수준의 우수한 효능을 나타내었다. 4개의 화합물을 HINAE 세포에 처리하였을 때, 100 μM까지 거의 세포독성을 보이지 않아 스쿠티카충이 없을 때와 유사한 cell viability를 나타내었다.
실시예 6. 인체 및 어류 세포 독성 평가
상기 제조예에서 합성된 [화합물 1], [화합물 2], [화합물 3]과 [화합물 7], 이하 4종의 화합물에 대해 인체 및 어류 세포 독성평가(MTT assay)를 실시하였다.
Tetrazolium salt와 세포에 존재하는 탈수소효소에 의해 분해되어 나타나는 보라색의 formazan을 통해 세포의 생존율을 확인하였다. 인체 세포로는 HEK293, 어류 세포로는 HINAE를 사용하였다. 세포를 96 well plate에 배양하고 24시간 후에, 화합물을 72시간 동안 처리하였다. 농도 4 mg/mL의 MTT 용액 20 μl을 각 well에 주입 후, 4시간 동안 생성되는 formazan을 현미경으로 관찰 및 microplate reader을 통해서 540nm 파장대의 흡광도를 측정하였다. 측정된 흡광도에 따른 IC50 값을 결정하여 인체 및 어류 세포에 대한 화합물의 독성여부를 평가하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
| 항스쿠티카 EC50 |
HINAE IC50 |
Safety Index (IC50/EC50) |
HEK293 IC50 |
Safety Index (IC50/EC50) |
|
| [화합물 1] | 2.2 μM | > 1 mM | 454 | 1.7 mM | 772 |
| [화합물 2] | 1.9 μM | > 1 mM | 526 | 0.2 mM | 105 |
| [화합물 3] | 1.8 μM | 0.2 mM | 111 | 0.2 mM | 111 |
| [화합물 7] | 2.0 μM | > 1 mM | 500 | > 1 mM | 500 |
HEK293 인체 및 HINAE 어류 세포에 대한 [화합물 1] 및 [화합물 7]의 세포독성은 IC50가 1 mM 이상으로 스쿠티카충을 죽이는 농도에서는 전혀 세포독성이 나타나지 않았다.
[화합물 2] 및 [화합물 3]는 HEK293 인체 세포 및 HINAE 어류 세포에 대해 0.2mM 농도에서 IC50를 나타내었으며, 이 또한 스쿠티카충을 죽이는 농도에서는 세포 독성이 없었다.
본 발명 화합물의 안전성 지수(IC50/EC50)는 최소 100에서 최대 700으로 나타나, 그 효능이 우수하면서도 독성이 아주 낮아, 스쿠티카충을 비롯한 어류 기생충 감염 예방 및 치료에 매우 효과적인 물질임을 확인할 수 있었다.
Claims (6)
- 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
- 청구항 1에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
- 청구항 3에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 화학식 1의 화합물, 이의 용매화물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 포함하는 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 사료:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알콕시 또는 알데하이드이고;
R2는 수소, 히드록시 또는 설폰산이고;
R3은 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬카보닐, 아미드, 에틸구아니딘(ethylguanidine) 또는 바이닐구아니딘(vinylguanidine)이고;
R4는 수소, 히드록시 또는 에틸구아니딘이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 히드록시 또는 할로겐임).
- 청구항 5에 있어서, 상기 기생충 감염증은 스쿠티카충 감염증, 백점충 감염증, 칼리구스충 감염증, 닥티로지러스충 감염증 또는 마름병인, 기생충 감염증의 예방 또는 개선용 사료.
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