KR20230162043A - 화합물 또는 그 염, 지질 입자 및 의약 조성물 - Google Patents

화합물 또는 그 염, 지질 입자 및 의약 조성물 Download PDF

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마사히코 야마모토
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나오토 나카무라
노리유키 가사기
다이스케 엔도
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후지필름 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 구성하는 화합물 또는 그 염, 및 이것을 이용한, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자 및 의약 조성물을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명에 의하면, 하기 식 (1)로 나타나는 화합물 또는 그 염이 제공된다.

식 중, 각 기호는, 본 명세서에 정의한 의미를 나타낸다.

Description

화합물 또는 그 염, 지질 입자 및 의약 조성물
본 발명은, 화합물 또는 그 염, 및 이것을 이용한 지질 입자 및 의약 조성물에 관한 것이다.
핵산 의약은, 질환에 대한 작용 메커니즘이 명확하여, 부작용도 적고, 차세대의 의약품으로서 기대되고 있다. 예를 들면, siRNA(small interfering RNA)를 이용한 핵산 의약은, 세포 내에서 배열 특이적으로 표적 유전자의 발현을 저해할 수 있다. 그 결과, 특정 유전자 또는 유전자군의 이상한 발현이 원인이 되어 발생하는 질환 및 증상을 경감 또는 치료할 수 있다. 이들 핵산의 기능을 발현시키기 위해서는, 핵산 의약을 세포 내에 송달하는 것이 필요하다.
핵산을 세포 내에 효율적으로 송달하는 방법으로서, 레트로 바이러스 또는 아데노 바이러스 등의 바이러스 벡터를 이용하는 방법이 있다. 바이러스 벡터를 이용하는 방법에서는, 유전자 도입 효율이 높은 반면, 도입하는 유전자의 크기에 제한이 있는 것이나, 면역원성 및 안전성의 면에서 우려가 있다. 한편, 지질 입자에 의한 유전자 도입은, 도입 유전자에 제한이 없고, 상기의 문제를 해소할 수 있기 때문에, 그 개발이 활발히 행해지고 있다.
지질 입자에 함유시키는 화합물로서, 특허문헌 1에는, 지방족기와 아미노기를 연결하는 연결기로서 에스터기, 아세탈기 등을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 또, 특허문헌 2에는, 에틸렌다이아민 구조 등의 알킬렌다이아민 구조를 갖는 화합물이 기재되고, 이 화합물을 포함하는 지질 입자가 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 나타내는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 1: 국제 공개공보 제2010/054401호 팸플릿 특허문헌 2: 국제 공개공보 제2019/235635호 팸플릿
벡터로서 기능할 수 있는 지질 입자 및 이것을 구성하는 화합물에 대해서는, 탐색이 더 행해지고 있고, 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 화합물의 개발이 요망되고 있다.
본 발명은, 이러한 상황을 감안하여, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자를 구성하는 화합물 또는 그 염, 및 이것을 이용한, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자 및 의약 조성물을 제공하는 것을 해결해야 할 과제로 했다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 하기 식 (1)로 나타나는 화합물 또는 그 염을 사용하여 조제한 지질 입자가 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 나타내는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명에 의하면, 이하의 발명이 제공된다.
<1> 하기 식 (1)로 나타나는 화합물 또는 그 염.
[화학식 1]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 및-O-R56으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
R7은, -R10-L2-R11-L3-R12를 나타내고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R57은, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66을 나타낸다.
R61 및 R62는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R63, R64, R65, 및 R66은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R63, R64, R65, 및 R66이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R68로 치환되어 있어도 되고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R67로 치환되어 있어도 되며,
R68은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타낸다.
R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R10은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R11은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R12는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같고,
R11이 나타내는 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같다.
<2> R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~4의 , -COOH기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
R7이, -R10-L2-R11-L3-R12를 나타내고,
L1, 및 L3은 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
L2는, -OC(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
R8은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며,
R10은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R11은, 탄소수 1~9의 탄화 수소기를 나타내며,
R12는, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R11이 나타내는 탄화 수소기는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어 있어도 되며,
R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R58의 정의는 상기한 바와 같은, <1>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<3> 하기 식 (1-1)로 나타나는 화합물 또는 그 염인, <1>에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 2]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
L1은, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R13은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R14는, -R15-L5-R16을 나타내며, R15는 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고, L5는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며, R16은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R15가 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같고,
R16이 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같다.
<4> 식 (1-1)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
L1은, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내고,
R8은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내며, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R13은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R14는, -R15-L5-R16을 나타내며, R15는 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, L5는 -OC(O)O-를 나타내며, R16은, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
R15가 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어 있어도 되며,
R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R58의 정의는 상기한 바와 같고,
R16이 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R58의 정의는 상기한 바와 같은, <3>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<5> 하기 식 (1-2)로 나타나는 화합물 또는 그 염인, <1>에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 3]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
L21 및 L22는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며,
R25 및 R26이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
<6> 식 (1-2)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되며,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
L21 및 L22는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, <5>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<7> 식 (1-2)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R25 및 R26은, 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
L21 및 L22는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, <5>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<8> 하기 식 (1-3)으로 나타나는 화합물 또는 그 염인, <1>에 기재된 화합물 또는 그 염.
[화학식 4]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
<9> 식 (1-3)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되며,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내는, <8>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<10> 식 (1-3)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내는, <8>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<11> 식 (1-3)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, -S-R58로 치환된 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며, R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, <8>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<12> 식 (1-3)에 있어서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, <8>에 기재된 화합물 또는 그 염.
<13> 이하에 기재된 화합물 또는 그 염.
비스(2-뷰틸옥틸)16-(3-(다이에틸아미노)프로필)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트;
[화학식 5]
비스(2-뷰틸옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 6]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 7]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 8]
비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 9]
비스(2-펜틸헵틸)11-(4-(다이에틸아미노)뷰틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 10]
비스(2-펜틸헵틸)12-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,19-다이헥실-7,17-다이옥소-6,8,16,18-테트라옥사-12-아자트라이코세인다이오에이트;
[화학식 11]
비스(2-펜틸헵틸)13-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,21-다이헥실-7,19-다이옥소-6,8,18,20-테트라옥사-13-아자펜타코세인다이오에이트;
[화학식 12]
비스(2-펜틸헵틸)10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-다이헥실-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트;
[화학식 13]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이메틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 14]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이에틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 15]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 16]
비스(2-펜틸헵틸)5,17-다이뷰틸-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 17]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이펜틸-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 18]
비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헵틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 19]
비스(2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 20]
비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 21]
다이헵틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 22]
다이헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 23]
다이옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 24]
다이노닐11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(노닐옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 25]
1-헵틸21-헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 26]
다이헵틸11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 27]
다이헵틸10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-비스(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트;
[화학식 28]
1-헥실21-옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 29]
비스(2-(헥실싸이오)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(2-(헥실싸이오)에톡시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 30]
비스(8-(메틸싸이오)옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-((8-(메틸싸이오)옥틸)옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
[화학식 31]
<14> <1> 내지 <13> 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 염과, 지질을 포함하는, 지질 입자.
<15> 지질이, 스테롤 및 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 지질인, <14>에 기재된 지질 입자.
<16> 중성 지질을 더 포함하는, <14> 또는 <15>에 기재된 지질 입자.
<17> 핵산을 더 포함하는, <14> 내지 <16> 중 어느 하나에 기재된 지질 입자.
<18> 핵산이, 염기수가 50 이상인 핵산을 포함하는, <17>에 기재된 지질 입자.
<19> <14> 내지 <18> 중 어느 하나에 기재된 지질 입자를 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
본 발명의 화합물을 사용함으로써, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있는 지질 입자 및 의약 조성물을 제조할 수 있다. 본 발명의 지질 입자 및 의약 조성물은, 높은 핵산 내포율 및 우수한 핵산 송달을 실현할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 "~"는, 그 전후에 기재되는 수치를 각각 최솟값 및 최댓값으로서 포함하는 범위를 나타낸다.
<본 발명의 화합물>
본 발명의 화합물은, 하기 식 (1)로 나타난다.
[화학식 32]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 및-O-R56으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
R7은, -R10-L2-R11-L3-R12를 나타내고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R57은, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66을 나타낸다.
R61 및 R62는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R63, R64, R65, 및 R66은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R63, R64, R65, 및 R66이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R68로 치환되어 있어도 되고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R67로 치환되어 있어도 되며,
R68은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타낸다.
R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R10은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R11은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
R12는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같고,
R11이 나타내는 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같다.
탄소수 1~24의 탄화 수소기, 탄소수 1~18의 탄화 수소기, 탄소수 1~12의 탄화 수소기, 탄소수 2~8의 탄화 수소기, 및 탄소수 1~8의 탄화 수소기는, 각각 알킬기, 알켄일기 또는 알카인일기인 것이 바람직하다.
알킬기는 직쇄여도 되고 분기여도 되며, 쇄상이어도 되고 환상이어도 된다. 알킬기로서는, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, 뷰틸기, 아이소뷰틸기, tert-뷰틸기, 사이클로뷰틸기, 펜틸기, 사이클로펜틸기, 헥실기, 사이클로헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트라이데실기, 트라이메틸도데실기(바람직하게는, 3,7,11-트라이메틸도데실기), 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 테트라메틸헥사데실기(바람직하게는, 3,7,11,15-테트라메틸헥사데실기), 헵타데실기, 옥타데실기, 2-뷰틸헥실기, 2-뷰틸옥틸기, 1-펜틸헥실기, 2-펜틸헵틸기, 3-펜틸옥틸기, 1-헥실헵틸기, 1-헥실노닐기, 2-헥실옥틸기, 2-헥실데실기, 3-헥실노닐기, 1-헵틸옥틸기, 2-헵틸노닐기, 2-헵틸운데실기, 3-헵틸데실기, 1-옥틸노닐기, 2-옥틸데실기, 2-옥틸도데실기, 3-옥틸운데실기, 2-노닐운데실기, 3-노닐도데실기, 2-데실도데실기, 2-데실테트라데실기, 3-데실트라이데실기, 2-(4,4-다이메틸펜탄-2-일)-5,7,7-트라이메틸옥틸기 등을 들 수 있다.
알켄일기는 직쇄여도 되고 분기여도 되며, 쇄상이어도 되고 환상이어도 된다. 구체적으로는, 알릴기, 프렌일기, 펜텐일기, 헥센일기, 헵텐일기, 옥텐일기, 노넨일기(바람직하게는, (Z)-2-노넨일기 또는, (E)-2-노넨일기), 데센일기, 운데센일기, 도데센일기, 도데카다이엔일기, 트라이데센일기(바람직하게는, (Z)-트라이데카-8-엔일기), 테트라데센일기(바람직하게는, 테트라데카-9-엔일기), 펜타데센일기(바람직하게는, (Z)-펜타데카-8-엔일기), 헥사데센일기(바람직하게는, (Z)-헥사데카-9-엔일기), 헥사데카다이엔일기, 헵타데센일기(바람직하게는, (Z)-헵타데카-8-엔일기), 헵타데카다이엔일기(바람직하게는, (8Z,11Z)-헵타데카-8,11-다이엔일기), 옥타데센일기(바람직하게는, (Z)-옥타데카-9-엔일기), 옥타데카다이엔일기(바람직하게는, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일기) 등을 들 수 있다.
알카인일기는 직쇄여도 되고 분기여도 되며, 쇄상이어도 되고 환상이어도 된다. 구체적으로는, 프로파길기, 뷰타인일기, 펜타인일기, 헥사인일기, 헵타인일기, 옥타인일기, 노닌일기, 데신일기, 운데신일기, 도데신일기, 테트라데신일기, 펜타데신일기, 헥사데신일기, 헵타데신일기, 옥타데신일기 등을 들 수 있다.
상기의 알켄일기는 모두 이중 결합을 1개 또는 2개 갖는 것이 바람직하고, 알카인일기는 모두 삼중 결합을 1개 또는 2개 갖는 것이 바람직하다.
-(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R67에 있어서의 탄소수 1~12의 탄화 수소기는, 탄소수 1~12의 알킬렌기 또는 탄소수 2~12의 알켄일렌기인 것이 바람직하다. 탄소수 1~12의 알킬렌기 및 탄소수 2~12의 알켄일렌기는, 직쇄여도 되고 분기여도 되며, 쇄상이어도 되고 환상이어도 된다.
구체적으로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 트라이메틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 노나메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기 등을 들 수 있다.
아릴기는, 탄소수 6~20이 바람직하고, 6~18이 보다 바람직하며, 6~10이 더 바람직하다. 구체적으로는, 페닐기, 나프틸기, 안트라센일기, 페난트렌일기 등을 들 수 있다.
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타낸다.
R3은, 바람직하게는 탄소수 2~6의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타낸다.
R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, -OH로 치환되어 있어도 된다.
L1, 및 L3은 각각 독립적으로, 바람직하게는, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
L2는, 바람직하게는, -OC(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
R8은, 바람직하게는 탄소수 1~10의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타낸다.
R9는, 바람직하게는 탄소수 1~20의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타낸다.
R11은, 바람직하게는 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~9의 탄화 수소기를 나타낸다.
R12는, 바람직하게는 탄소수 1~20의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타낸다.
R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어도 된다. 여기에서 R58은, 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타낸다.
R11이 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어 있어도 되고, 여기에서, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타낸다.
R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고, R58의 정의는 상기한 바와 같다.
식 (1)로 나타나는 화합물은, 제1 예로서는, 하기 식 (1-1)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 33]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
L1은, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R13은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
R14는, -R15-L5-R16을 나타내며, R15는 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고, L5는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며, R16은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
R15가 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같고,
R16이 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같다.
식 (1-1)에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타낸다.
R3은, 바람직하게는 탄소수 2~6의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타낸다.
R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, -OH로 치환되어 있어도 된다.
L1은, 바람직하게는, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
R8은, 바람직하게는 탄소수 1~10의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타낸다.
R9는, 바람직하게는, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어도 된다.
R14는, 바람직하게는, -R15-L5-R16을 나타내고, R15는 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내며, L5는 -OC(O)O-를 나타내고, R16은, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타낸다.
R15가 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, 바람직하게는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어도 된다. R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R58의 정의는 상기한 바와 같다.
R16이 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, 바람직하게는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고, R58의 정의는 상기한 바와 같다.
식 (1)로 나타나는 화합물은, 제2 예로서는, 하기 식 (1-2)로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 34]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
L21 및 L22는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며,
R25 및 R26이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
식 (1-2)에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타낸다. R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, -OH로 치환되어 있어도 되지만, 보다 바람직하게는 치환기가 없는 탄화 수소이다.
R3은, 바람직하게는 탄소수 2~6의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타낸다.
R21 및 R22는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타낸다.
R23 및 R24는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~10의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타낸다.
R25 및 R26은 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~20의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
L21 및 L22는 각각 독립적으로, 바람직하게는 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
식 (1)로 나타나는 화합물은, 제3 예로서는, 하기 식 (1-3)으로 나타나는 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 35]
식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
식 (1-3)에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타낸다. R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, -OH로 치환되어 있어도 되지만, 보다 바람직하게는 치환기가 없는 탄화 수소이다.
R3은, 바람직하게는 탄소수 2~6의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타낸다.
R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~10의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타낸다.
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 바람직하게는 탄소수 1~20의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며, 더 바람직하게는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다. R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 바람직하게는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 된다. 보다 바람직하게는, -S-R58로 치환되어 있어도 된다.
R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 특히 바람직하게는, -S-R58로 치환된 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내거나, 또는 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, 바람직하게는 -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
R58은, 바람직하게는 탄소수 1~10의 탄화 수소기를 나타내고, 보다 바람직하게는 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 염을 형성하고 있어도 된다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라진산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산의 염; 및 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염; 및 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수 있다.
상기한 염 중에서, 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구체예로서는, 후기(後記)하는 실시예 1~실시예 44에 기재된 화합물을 들 수 있지만, 본 발명이 이것에 의하여 한정되어 해석되는 것은 아니다.
실시예 1~실시예 44에 기재된 화합물은, 각각 화합물 1~화합물 44라고 칭한다.
상기 중에서도, 화합물 3, 화합물 8, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 17, 화합물 19, 화합물 20, 화합물 21, 화합물 22, 화합물 23, 화합물 24, 화합물 27, 화합물 28, 화합물 29, 화합물 32, 화합물 33, 화합물 34, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 39, 화합물 42, 화합물 43, 및 화합물 44가 바람직하다.
<제조 방법>
본 발명의 화합물의 제조법에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은, 공지의 방법을 조합함으로써 제조할 수 있지만, 예를 들면, 이하에 나타내는 제조법에 따라, 제조할 수 있다.
[제조법 1]
[화학식 36]
"식 중, Ra 및 Rb는, 탈리기를; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은, 상기와 동일한 의미를 갖는다."
탈리기로서, 예를 들면, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트라이클로로메톡시기, 4-나이트로-페녹시기, 2,4-다이나이트로페녹시기, 2,4,6-트라이클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸일기, 트라이아졸일기, 3,5-다이옥소-4-메틸-1,2,4-옥사다이아졸리딘일기, N-하이드록시석신이미딜기 등을 들 수 있다.
(1-1)
식 [3]의 화합물로서, 예를 들면, 1,1'-카보닐다이이미다졸, 클로로폼산 4-나이트로페닐, 트라이포스젠 및 포스젠 등이 알려져 있다.
식 [4]의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [2]의 화합물을 식 [3]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 에터류를 들 수 있으며, 테트라하이드로퓨란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [2]의 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
식 [3]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [2]의 화합물에 대하여, 0.3~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(1-2)
식 [5]의 화합물로서, 예를 들면, 2,2'-((2-다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올), 2,2'-((2-다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올) 및 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올) 등이 알려져 있다.
식 [1]의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [4]의 화합물을 식 [5]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 나이트릴류를 들 수 있고, 아세토나이트릴이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [4]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 구체적으로는, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 리튬, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 인산 리튬, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [4]의 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
식 [5]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [4]의 화합물에 대하여, 0.1~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(1-3)
식 [5]의 화합물로서, 예를 들면, 2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(에틸)아미노)에탄-1-올 및 2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(아이소프로필)아미노)에탄-1-올 등이 알려져 있다.
식 [1]의 화합물은, 염기의 존재하, 식 [4]의 화합물을 식 [6]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (1-2)에 준하여 행하면 된다.
[제조법 2]
[화학식 37]
"식 중, Rc 및 Re는, 탈리기를; Rd 및 Rg는, 탄소수 1~12의 탄화 수소기 또는 수소를; Rf는, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를; Rh는, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를; M은, 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속 또는 수소를; Ri는, -MgCl, -MgBr, -MgI 또는 -Li를; R21, R23, 및 R25는, 상기와 동일한 의미를 갖는다."
탈리기로서, 예를 들면, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트라이클로로메톡시기, 4-나이트로-페녹시기, 2,4-다이나이트로페녹시기, 2,4,6-트라이클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸일기, 트라이아졸일기, 3,5-다이옥소-4-메틸-1,2,4-옥사다이아졸리딘일기, N-하이드록시석신이미딜기 등을 들 수 있다.
(2-1)
식 [8]의 화합물로서, 예를 들면, 말론산 에틸칼륨 등이 알려져 있다.
식 [9]의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 무수산염화 마그네슘 존재하 혹은 부존재하, 식 [7]의 화합물을 식 [8]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 나이트릴류를 들 수 있고, 아세토나이트릴이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [7]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [7]의 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
식 [8]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [7]의 화합물에 대하여, 0.1~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(2-2)
식 [10]의 화합물로서, 예를 들면, 8-브로모옥테인산 에틸 등이 알려져 있다.
식 [11A]의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [9]의 화합물을 식 [10]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 알코올류를 들 수 있고, 에탄올 및 메탄올이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [9]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 구체적으로는, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 리튬, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 인산 리튬, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [9]의 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
식 [8]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [9]의 화합물에 대하여, 0.1~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(2-3)
식 [11B]의 화합물은, 염기 또는 산의 존재하, 식 [11A]의 화합물의 가수분해 반응에 의하여 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류, 방향족 탄화 수소류 및 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11A]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 무기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 리튬, 인산 칼륨, 인산 나트륨 및 인산 리튬 등을 들 수 있다.
이 반응에 이용되는 산으로서는, 무기산 또는 유기산을 들 수 있다. 무기산이 바람직하고, 구체적으로는, 염산, 브로민화 수소산, 아이오딘산, 황산 및 인산 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [11A]의 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
산의 사용량은, 식 [11A]의 화합물에 대하여, 0.01~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(2-4)
식 [13]의 화합물로서, 예를 들면, 헥실마그네슘 브로마이드 등이 알려져 있다.
식 [11B]의 화합물은, 식 [12]의 화합물을 식 [13]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 아마이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 에터류를 들 수 있으며, 테트라하이드로퓨란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [12]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
식 [13]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [12]의 화합물에 대하여, 0.8~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(2-5)
식 [14]의 화합물로서, 예를 들면, 2-뷰틸-1-옥탄올, 2-펜틸-1-헵탄올 등이 알려져 있다.
식 [11C]의 화합물은, 산의 존재하 혹은 부존재하, 축합제 또는 산할로젠화물의 존재하 혹은 부존재하, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [11B]의 화합물을 식 [14]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류 및 방향족 탄화 수소류를 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
바람직한 용매로서는, 방향족 탄화 수소류 및 에터류를 들 수 있고, 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11B]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 산으로서는, 무기산 또는 유기산을 들 수 있다. 산은 설폰산류가 바람직하고, 구체적으로는, 황산, 4-톨루엔설폰산, 메테인설폰산 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 축합제로서는, 예를 들면, N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 등의 카보다이이미드류; 카보닐다이이미다졸 등의 카보닐류; 다이페닐포스포릴아자이드 등의 산아자이드류; 다이에틸포스포릴사이아나이드 등의 산사이아나이드류; 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린; O-벤조트라이아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등의 우로늄류 등을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 산할로젠화물로서는, 예를 들면, 염화 아세틸 및 트라이플루오로아세틸 클로라이드 등의 카복실산 할로젠화물류; 염화 메테인설폰일 및 염화 토실 등의 설폰산 할로젠화물류; 클로로폼산 에틸 및 클로로폼산 아이소뷰틸 등의 클로로폼산 에스터류 등을 들 수 있다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기는 유기 염기가 바람직하고, 구체적으로는, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 또는 N,N-다이메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 식 [11B]의 화합물에 대하여, 1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
식 [14]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11B]의 화합물에 대하여, 0.8~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(2-6)
식 [2A]의 화합물은, 환원제의 존재하, 식 [11C]의 화합물의 환원 반응에 의하여 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 알코올류, 설폭사이드류, 방향족 탄화 수소류 및 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [11A]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨 등의 붕소 화합물류 등을 들 수 있다.
환원제의 사용량은, 식 [11A]의 화합물에 대하여, 0.1~50배몰, 바람직하게는, 1~10배몰이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
[제조법 3]
[화학식 38]
"식 중, R31, R32, R35, 및 R36은, 상기와 동일한 의미를 갖는다."
(3-1)
식 [2A]의 화합물로서, 예를 들면, 1-헵탄올, 2-(헥실싸이오)에탄-1-올 및 8-(메틸싸이오)옥탄-1-올 등이 알려져 있다.
식 [17]의 화합물은, 산의 존재하 혹은 부존재하, 축합제 또는 산할로젠화물의 존재하 혹은 부존재하, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [15]의 화합물을 식 [16]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (2-5)에 준하여 행하면 된다.
(3-2)
식 [2B]의 화합물은, 환원제의 존재하, 식 [17]의 화합물의 환원 반응에 의하여 제조할 수 있다.
이 반응은, 제조법 (2-6)에 준하여 행하면 된다.
[제조법 4]
[화학식 39]
"식 중, Rj 및 Rk는, 탈리기를; R1, R2, R3, R4 및 R8은, 상기와 동일한 의미를 갖는다."
탈리기로서, 예를 들면, 클로로기, 플루오로기, 브로모기, 트라이클로로메톡시기, 4-나이트로-페녹시기, 2,4-다이나이트로페녹시기, 2,4,6-트라이클로로페녹시기, 펜타플루오로페녹시기, 2,3,5,6-테트라플루오로페녹시기, 이미다졸일기, 트라이아졸일기, 3,5-다이옥소-4-메틸-1,2,4-옥사다이아졸리딘일기, N-하이드록시석신이미딜기 등을 들 수 있다.
(4-1)
식 [19]의 화합물로서, 예를 들면, 2-클로로-N,N-다이에틸에테인-1-아민, 3-클로로-N,N-다이에틸프로페인-1-아민 및 2-브로모-N,N-다이에틸에테인-1-아민 등이 알려져 있다.
식 [5]의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [18]의 화합물을 식 [19]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 알코올류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류, 방향족 탄화 수소류 및 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [18]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 [18]의 화합물에 대하여, 1~10000배몰, 바람직하게는, 1~5000배몰이면 된다.
식 [19]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [18]의 화합물에 대하여, 1~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
(4-2)
식 [20]의 화합물로서, 예를 들면, 2-브로모-1-에탄올, 3-브로모-1-프로판올 등이 알려져 있다.
식 [5]의 화합물은, 염기의 존재하 혹은 부존재하, 식 [20]의 화합물을 식 [21]의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 알코올류, 할로젠화 탄화 수소류, 에터류, 에스터류, 아마이드류, 나이트릴류, 설폭사이드류, 방향족 탄화 수소류 및 물을 들 수 있으며, 이들 용매는 혼합하여 사용해도 된다.
용매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [20]의 화합물에 대하여, 1~500배량(v/w)이면 된다.
이 반응에 이용되는 염기로서는, 무기 염기 또는 유기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 식 [20]의 화합물에 대하여, 1~10000배몰, 바람직하게는, 1~5000배몰이면 된다.
식 [21]의 화합물의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 식 [20]의 화합물에 대하여, 1~10배량(v/w)이면 된다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 5분간~48시간 실시하면 된다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변 이성체 등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수 있다.
또, 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정이 존재하는 경우, 이들 용매화물, 수화물 및 다양한 형상의 결정도 사용할 수 있다.
상기한 제조법에서 사용되는 화합물에 있어서, 예를 들면, 아미노기, 하이드록실기 또는 카복실기 등을 갖고 있는 화합물은, 미리 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 이들 보호기를 탈리할 수 있다.
상기한 제조법으로 얻어지는 화합물은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로젠화, 탈수 혹은 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 사용함으로써, 또는, 그들의 반응을 적절히 조합함으로써, 다른 화합물로 유도할 수 있다.
<지질 입자>
본 발명에 있어서는, 본 발명의 화합물 또는 그 염을 포함하는 지질 입자를 조제할 수 있다. 지질 입자를 조제할 때에는, 본 발명의 화합물에 더하여, 스테롤 및 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 지질을 사용할 수 있다. 지질 입자는, 중성 지질을 더 포함할 수 있다. 지질 입자는, 핵산을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 본 발명의 화합물의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 20mol%~80mol%인 것이 바람직하고, 35mol%~70mol%인 것이 보다 바람직하며, 40mol%~65mol%인 것이 더 바람직하다.
<스테롤>
본 발명에 있어서의 지질 입자는, 스테롤을 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 지질 입자에 있어서, 스테롤을 포함함으로써, 막유동성을 저하시켜, 지질 입자의 안정화 효과를 얻을 수 있다.
스테롤로서는, 특별히 한정되지 않지만, 콜레스테롤, 파이토스테롤(시토스테롤, 스티그마스테롤, 푸코스테롤, 스피나스테롤, 브라시카스테롤 등), 에르고스테롤, 콜레스타논, 콜레스테논, 코프로스탄올, 콜레스테릴-2'-하이드록시에틸에터, 콜레스테릴-4'-하이드록시뷰틸에터 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 콜레스테롤이 바람직하다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 스테롤의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 10mol%~60mol%인 것이 바람직하고, 20mol%~55mol%인 것이 보다 바람직하며, 25mol%~50mol%인 것이 더 바람직하다.
<중성 지질>
본 발명에 있어서의 지질 입자는, 중성 지질을 포함해도 된다. 중성 지질로서는, 특별히 한정되지 않지만, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고미엘린, 세라마이드 등을 들 수 있으며, 포스파티딜콜린이 바람직하다. 또, 중성 지질로서는, 단독이어도 되고, 복수의 상이한 중성 지질을 조합해도 된다.
포스파티딜콜린으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 대두 레시틴(SPC), 수소 첨가 대두 레시틴(HSPC), 난황 레시틴(EPC), 수소 첨가 난황 레시틴(HEPC), 다이미리스톨일포스파티딜콜린(DMPC), 다이팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 다이스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 1-팔미토일2-올레오일포스파티딜콜린(POPC), 다이올레오일포스파티딜콜린(DOPC) 등을 들 수 있다.
포스파티딜에탄올아민으로서는 특별히 한정되지 않지만, 다이미리스톨일포스파티딜에탄올아민(DMPE), 다이팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE), 다이스테아로일포스파티딜에탄올아민(DSPE), 다이올레오일포스파티딜에탄올아민(DOPE), 다이리놀레오일포스파티딜에탄올아민(DLoPE), 다이피탄오일포스파티딜에탄올아민(D(Phy)PE), 1-팔미토일2-올레오일포스파티딜에탄올아민(POPE), 다이테트라데실포스파티딜에탄올아민, 다이헥사데실포스파티딜에탄올아민, 다이옥타데실포스파티딜에탄올아민, 다이피탄일포스파티딜에탄올아민 등을 들 수 있다.
스핑고미엘린으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 난황 유래 스핑고미엘린, 우유 유래 스핑고미엘린 등을 들 수 있다.
세라마이드로서는, 특별히 한정되지 않지만, 난황 유래 세라마이드, 우유 유래 세라마이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 중성 지질의 배합량은, 구성 지질 성분 전량에 대하여 0mol% 이상 55mol% 이하인 것이 바람직하다.
<비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질>
본 발명에 있어서의 지질 입자는, 유상(油相)에 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질을 포함해도 된다. 본 발명에 있어서, 유상에 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질을 포함함으로써, 지질 입자의 분산 안정화 효과를 얻을 수 있다.
비이온성 친수성 고분자의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 비이온성의 바이닐계 고분자, 비이온성 폴리아미노산, 비이온성 폴리에스터, 비이온성 폴리에터, 비이온성 천연 고분자, 비이온성 개변(改變) 천연 고분자, 이들 중 2종 이상의 고분자를 구성 단위로 하는 블록 중합체 또는 그래프트 공중합체를 들 수 있다.
이들 비이온성 친수성 고분자 중, 바람직하게는 비이온성 폴리에터, 비이온성 폴리에스터, 비이온성 폴리아미노산 혹은 비이온성 합성 폴리펩타이드이고, 더 바람직하게는 비이온성 폴리에터 또는 비이온성 폴리에스터, 보다 더 바람직하게는 비이온성 폴리에터 또는 비이온성 모노알콕시폴리에터이며, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌글라이콜(폴리에틸렌글라이콜은, 이하에 있어서 PEG라고도 칭한다)이다.
비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질로서는, 특별히 한정되지 않지만, PEG 수식 포스포에탄올아민, 다이아실글리세롤 PEG 유도체, 모노아실글리세롤 PEG 유도체, 다이알킬글리세롤 PEG 유도체, 콜레스테롤 PEG 유도체, 세라마이드 PEG 유도체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 모노아실글리세롤 PEG 혹은 다이아실글리세롤 PEG가 바람직하다.
상기 비이온성 친수성 고분자 유도체의 PEG쇄의 중량 평균 분자량은, 500~5000이 바람직하고, 750~3000이 보다 바람직하다.
비이온성 친수성 고분자쇄는 분기되어 있어도 되고, 하이드록시메틸기와 같은 치환기를 갖고 있어도 된다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질의 배합량은, 전체 지질량에 대하여 0.25mol%~12mol%인 것이 바람직하고, 0.5mol%~6mol%인 것이 보다 바람직하며, 1mol%~3mol%인 것이 더 바람직하다.
<핵산>
본 발명의 지질 입자는 핵산을 포함하고 있어도 된다. 핵산으로서는 플라스미드, 1개쇄 DNA, 2개쇄 DNA, siRNA(small interfering RNA), miRNA(micro RNA), mRNA, 안티센스올리고뉴클레오타이드(ASO라고도 한다), 리보자임, 앱타머, saRNA, sgRNA 등을 들 수 있으며, 어느 것을 포함해도 된다. 또, 수식화된 핵산을 포함해도 된다. 핵산으로서는, RNA가 특히 바람직하고, 염기수로서는 5~20000염기인 RNA가 바람직하다.
본 발명의 지질 입자에 있어서, 핵산에 대한 지질의 질량비는 2~1000인 것이 바람직하고, 3~500인 것이 보다 바람직하며, 5~200인 것이 더 바람직하고, 5~100인 것이 특히 바람직하다.
<지질 입자의 제조 방법>
본 발명의 지질 입자의 제조 방법에 대하여 설명한다.
지질 입자의 제조 방법은 한정되지 않지만, 지질 입자의 구성 성분 모두 또는 일부의 유용성 성분을 유기 용매 등에 용해시켜 유상으로 하고, 수용성 성분을 물에 용해시켜 수상으로 하며, 유상과 수상을 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합에는 마이크로 믹서를 사용해도 되고, 호모지나이저 등의 유화기, 초음파 유화기, 고압 분사 유화기 등에 의하여 유화시켜도 된다.
혹은, 지질을 포함하는 용액을 증발기 등에 의한 감압 건고 또는 분무 건조기 등에 의한 분무 건조 등에 의하여 지질을 포함하는 건조한 혼합물을 조제하고, 이 혼합물을 수계 용매에 첨가하여, 추가로 상술한 유화기 등으로 유화시킴으로써 제조할 수도 있다.
핵산을 포함하는 지질 입자의 제조 방법의 일례로서는,
본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자의 구성 성분을 유기용매에 용해하여 유상을 얻는 공정 (a);
공정 (a)에서 얻은 유상과, 핵산을 포함하는 수상을 혼합하는 공정 (b);
공정 (b)에서 얻은 유상 및 수상을 포함하는 혼합액을 희석하여, 핵산 지질 입자의 분산액을 얻는 공정 (c);
공정 (c)에서 얻어진 핵산 지질 입자의 분산액으로부터 상기 유기 용매를 제거하는 공정 (d)를 포함하는 방법을 들 수 있다.
공정 (a)에 있어서는, 본 발명의 화합물을 포함하는 지질 입자의 구성 성분을, 유기 용매(에탄올 등의 알코올, 또는 에스터 등)에 용해시킨다. 총지질 농도는 특별히 한정되지 않지만, 일반적으로는 1mmol/L~100mmol/L이고, 바람직하게는 5mmol/L~50mmol/L이며, 보다 바람직하게는 10mmol/L~30mmol/L이다.
공정 (b)에 있어서, 수상은, 핵산(예를 들면, siRNA, mRNA, 안티센스 핵산 등)을, 물 또는 완충액에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 필요에 따라 산화 방지제 등의 성분을 첨가할 수 있다. 수상과 유상을 혼합하는 비율(체적비)은, 5:1~1:1이 바람직하고, 4:1~2:1이 보다 바람직하다.
공정 (b)에 있어서, 혼합액은, 물 또는 완충액(예를 들면, 인산 완충 생리 식염수(PBS) 등)에 의하여 희석할 수 있다.
공정 (d)에 있어서, 핵산 지질 입자의 분산액으로부터 유기 용매를 제거하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않고, 일반적인 수법을 사용할 수 있지만, 예를 들면, 인산 완충 생리 식염수, 수크로스·트리스 완충액 등의 용액을 이용하여 투석을 행함으로써 유기 용매를 제거할 수 있다.
지질 입자는, 필요에 따라 사이징을 실시할 수 있다. 사이징의 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 익스트루더 등을 이용하여 입자경을 작게 할 수 있다.
또, 본 발명의 지질 입자를 포함하는 분산액을, 일반적인 방법에 의하여, 동결이나 동결 건조를 실시할 수 있다.
<지질 입자에 대하여>
본 발명에 있어서, 지질 입자란, 지질로 구성되는 입자를 의미하고, 지질이 응집되어 있는 지질 응집체, 미셀, 리포솜으로부터 선택되는 어느 하나의 구조를 갖는 조성물이 포함되지만, 지질을 포함하는 조성물인 한 지질 입자의 구조는 이들에 한정되지 않는다. 리포솜으로서는, 지질 이중층 구조를 갖고, 내부에 수상을 가지며, 이중막이 단층의 리포솜, 다수층상으로 겹쳐진 다중층 리포솜이 있다. 본 발명에는 어느 쪽의 리포솜이 포함되어도 된다.
지질 입자의 형태는, 전자 현미경 관찰 또는 X선을 이용한 구조 해석 등에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들면, Cryo 투과형 전자 현미경 관찰(CryoTEM법)을 이용한 방법에 의하여, 리포솜과 같이 지질 입자가 지질 2분자 막구조(라멜라 구조) 및 내수층을 갖는 구조인지, 입자 내부에 전자 밀도가 높은 코어를 갖고, 지질을 비롯한 구성 성분이 채워진 구조를 갖고 있는지, 등을 확인할 수 있다. X선 소각(小角) 산란(SAXS) 측정에 의해서도, 지질 입자에 대한 지질 2분자 막구조(라멜라 구조)의 유무를 확인할 수 있다.
본 발명의 지질 입자의 입자경은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 10~1000nm이고, 보다 바람직하게는 30~500nm이며, 더 바람직하게는 50~250nm이다. 지질 입자의 입자경은, 일반적인 방법(예를 들면, 동적 광산란법, 레이저 회절법 등)에 의하여 측정할 수 있다.
<지질 입자의 이용>
본 발명에 있어서의 지질 입자의 이용의 일례로서는, 핵산을 포함하는 지질 입자를 세포에 도입함으로써, 세포에 핵산(예를 들면, RNA 등)을 도입할 수 있다. 또, 본 발명에 있어서의 지질 입자에, 의약 용도를 갖는 핵산을 포함하는 경우, 지질 입자는 핵산 의약으로서 생체에 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서의 지질 입자를 핵산 의약으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 지질 입자는 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 투여 매체(예를 들면, 생리 식염수 또는 인산 완충액)와 혼합하여, 생체에 투여할 수 있다.
약학적으로 허용되는 담체와의 혼합물 중에 있어서의 지질 입자의 농도는, 특별히 한정되지 않고, 일반적으로는 0.05질량% 내지 90질량%로 할 수 있다. 또, 본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약은, 약학적으로 허용되는 다른 첨가 물질, 예를 들면, pH 조정 완충제, 침투압 조정제 등을 첨가해도 된다.
본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약을 투여할 때의 투여 경로는, 특별히 한정되지 않고, 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 투여 방법으로서는, 경구 투여, 비경구 투여(관절 내 투여, 정맥 내 투여, 동맥 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 유리체 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 질 내 투여, 방광 내 투여, 수막강 내 투여, 폐 투여, 직장 투여, 결장 투여, 뺨 투여, 코 투여, 대조(大槽) 내 투여, 흡입 등)를 들 수 있다. 비경구 투여가 바람직하고, 투여 방법으로서는 정맥 주사, 피하 주사, 피 내 주사 또는 근육 내 주사가 바람직하다. 본 발명의 지질 입자를 포함하는 핵산 의약은, 질환 부위에 직접 주사함으로써 투여할 수도 있다.
본 발명의 지질 입자의 제형은, 특별히 한정되지 않지만, 경구 투여를 행하는 경우에는, 본 발명의 지질 입자는, 적당한 부형제와 조합하여, 정제, 트로치제, 캡슐제, 환제, 현탁제, 시럽제 등의 형태로 사용할 수 있다. 또, 비경구 투여에 적합한 제형에는, 산화 방지제, 완충제, 정균약, 및 등장멸균 주사제, 현탁화제, 용해 보조제, 점조(粘稠)화제, 안정화제 또는 보존료 등의 첨가제를 적절히 포함할 수 있다.
<핵산 송달 캐리어>
본 발명의 지질 입자는, 높은 내포율로 핵산을 유지하는 것이 가능하기 때문에, 핵산 송달 캐리어로서 매우 유용하다. 본 발명을 이용한 핵산 송달 캐리어에 의하면, 예를 들면, 얻어진 지질 입자를 핵산 등과 혼합하고, in vitro 또는 in vivo로 트랜스펙션을 함으로써, 세포에 핵산 등을 도입할 수 있다. 또, 본 발명을 이용한 핵산 송달 캐리어는, 핵산 의약에 있어서의 핵산 송달 캐리어로서도 유용하다. 즉, 본 발명의 지질 입자는, in vitro 또는 in vivo(바람직하게는 in vivo)에서의 핵산 송달을 위한 조성물로서 유용하다.
다음으로, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명은, 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
특별히 기재가 없는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는, 자동 정제 장치 ISOLERA(Biotage사), 중압 분취 정제 장치 Purif-espoir-2(쇼코 사이언스 주식회사) 또는 중압 액체 크로마토그래프 YFLC W-prep 2XY(야마젠 주식회사)를 사용했다.
특별히 기재가 없는 경우, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, Chromatorex Q-Pack SI 50(후지 실리시아 가가쿠 주식회사), 하이 플래시 칼럼 W001, W002, W003, W004 또는 W005(야마젠 주식회사)를 사용했다.
NH 실리카젤은, Chromatorex Q-Pack NH 60(후지 실리시아 가가쿠 주식회사)을 사용했다.
NMR 스펙트럼은, 내부 기준으로서 테트라메틸실레인을 이용하고, Bruker AV300(Bruker사제), Bruker AV400(Bruker사제) 또는 AVNEO400(Bruker사제)을 이용하여 측정하며, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
MS 스펙트럼은, ACQUITY SQD LC/MS System(Waters사제)을 이용하여 측정했다.
clogP는, ChemDraw Professional Version: 19.1.0.8(PerkinElmer사제)을 이용하여 계산했다.
[실시예 1]
(1)
[화학식 40]
말론산 모노에틸칼륨(60.1g) 및 아세토나이트릴(400mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 트라이에틸아민(75.0mL) 및 무수 염화 마그네슘(40.0g)을 더하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙랭하에서 염화 헵타노일(25.0g)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔(200mL)을 더하여, 감압 증류 제거한 후, 톨루엔(100mL)을 더했다. 얻어진 잔류물에 빙랭하에서 15% 염산 수용액(250mL)을 적하 후, 유기층을 분취하고, 15% 염산 수용액(76mL)으로 세정한 후, 물(75mL)로 세정하며, 톨루엔(100mL)을 더하고, 감압 증류 제거하여, 3-옥소노난온산 에틸(35.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.20(2H, q, J=8.0Hz), 3.43(2H, s), 2.53(2H, t, J=8.0Hz), 1.65-1.52(2H, m), 1.26-1.21(9H, m), 0.88(3H, t, 8.0Hz).
(2)
[화학식 41]
20% 나트륨에톡사이드-에탄올 용액(32mL)에, 3-옥소노난온산 에틸(15.0g)의 에탄올 용액(10mL)을 더한 후, 8-브로모옥테인산 에틸(18.9g)을 적하하고, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 33% 수산화 나트륨 수용액(22.5mL)을 더하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 15% 염산 수용액(48mL)을 더하여, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 40℃까지 냉각한 후, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 더하여, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 헥세인을 더하여, 고형물을 여과 채취하고, 헥세인으로 세정 후, 감압하에서 건조시켜, 10-옥소헥사데칸산(9.1g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.45-2.28(6H, m), 1.71-1.47(6H, m), 1.40-1.20(14H, m), 0.88(3H, t, J=8.0Hz).
(3)
[화학식 42]
10-옥소헥사데칸산(2.0g), 2-헥실-1-데칸올(1.8g), 및 톨루엔(20mL)의 혼합물에, p-톨루엔설폰산(0.07g)을 더하여, 130℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 5% 탄산 수소 나트륨 수용액을 더하여, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-헥실데실10-옥소헥사데카노에이트(3.7g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=5.6Hz), 2.38(4H, t, J=7.6Hz), 2.29(2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.50(7H, m), 1.35-1.20(38H, m), 0.92-0.83(9H, m).
(4)
[화학식 43]
2-헥실데실10-옥소헥사데카노에이트(3.7g) 및 톨루엔(18mL)의 혼합물에, 수소화 붕소 나트륨(0.42g)을 더한 후, 빙랭하에서 메탄올(3.7mL)을 적하하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에, 빙랭하에서 30% 염산 수용액(18mL)을 적하한 후, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 증류 제거하여, 2-헥실데실10-하이드록시헥사데카노에이트(3.5g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=6.0Hz), 3.61-3.54(1H, m), 2.30(2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.56(3H, m), 1.48-1.22(46H, m), 0.92-0.83(9H, m).
(5)
[화학식 44]
2-헥실데실10-하이드록시헥사데카노에이트(3.6g), 트라이에틸아민(3.1mL) 및 테트라하이드로퓨란(36mL)의 혼합물에, 클로로폼산 4-나이트로페닐(2.21g)을 더하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-헥실데실10-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)헥사데카노에이트(4.5g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.28(2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 7.39(2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76(1H, m), 3.97(2H, d, J=5.7Hz), 2.30(2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.20(49H, m), 0.92-0.85(9H, m).
(6)
[화학식 45]
2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)(2.0g), 2-브로모-N,N-다이에틸에탄-1-아민브로민화 수소산염(7.4g) 및 에탄올(40mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(7.9g)을 더하여, 가열 환류하에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인, NH 실리카젤)로 정제하여, 담황색 유상물의 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(2.3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.58(4H, t, J=5.4Hz), 2.70(4H, t, J=5.4Hz), 2.67-2.48(8H, m), 1.04(6H, t, J=7.5Hz).
MS m/z(M+H): 205.
(7)
[화학식 46]
2-헥실데실10-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)헥사데카노에이트(2.00g), 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(1.85g), 트라이에틸아민(1.27mL) 및 테트라하이드로퓨란(20mL)의 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(1.11mg)을 더하여, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분취하며, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸) 및 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인, NH 실리카젤)로 정제하여, 무색 유상물의 비스(2-헥실데실)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트(197mg)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.71-4.59(2H, m), 4.21-4.08(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.44(8H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(14H, m), 1.35-1.20(84H, m), 1.10-0.96(6H, m), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1251.
clogP: 30.3764
[실시예 2]
[화학식 47]
실시예 1에 있어서, 2-헥실-1-데칸올을 이용한 대신에 2-뷰틸-1-옥탄올을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-뷰틸옥틸)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.58(2H, m), 4.21-4.08(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.73-2.43(8H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(14H, m), 1.36-1.20(68H, m), 1.10-0.96(6H, m), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1139.
clogP: 26.1444
[실시예 3]
(1)
[화학식 48]
2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)(2.5g), 3-클로로-N,N-다이에틸프로페인-1-아민(4.6g) 및 에탄올(25mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(4.3g)을 더하여, 가열 환류하에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불요물을 여과하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인, NH 실리카젤)로 정제하여, 담황색 유상물의 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(2.9g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.62(4H, t, J=5.2Hz), 2.26(2H, t, J=6.0Hz), 2.61-2.49(10H, m), 1.68-1.60(2H, m), 1.04(6H, t, J=7.2Hz).
MS m/z(M+H): 219.
(2)
[화학식 49]
실시예 1에 있어서, 2-헥실-1-데칸올을 이용한 대신에 2-뷰틸-1-옥탄올을, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-뷰틸옥틸)16-(3-(다이에틸아미노)프로필)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.60(2H, m), 4.23-4.07(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.81(4H, t, J=6.6Hz), 2.72-2.37(8H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(16H, m), 1.35-1.20(68H, m), 1.00(6H, t, J=7.2Hz), 0.90-0.85(18H, m).
MS m/z(M+H): 1153.
clogP: 26.389
[실시예 4]
[화학식 50]
실시예 1에 있어서, 2-헥실-1-데칸올을 이용한 대신에 3-펜틸옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(3-펜틸옥틸)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.58(2H, m), 4.21-4.11(4H, m), 3.97(4H, t, J=7.2Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.64(2H, m), 2.56-2.46(6H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(16H, m), 1.36-1.20(70H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1167.
[실시예 5]
[화학식 51]
실시예 1에 있어서, 2-헥실-1-데칸올을 이용한 대신에 2-펜틸헵탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.58(2H, m), 4.21-4.08(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.64(2H, m), 2.56-2.46(6H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(14H, m), 1.36-1.20(68H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1139.
clogP: 26.1444
[실시예 6]
[화학식 52]
실시예 1에 있어서, 2-헥실-1-데칸올을 이용한 대신에 2-헥실옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-헥실옥틸)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.58(2H, m), 4.21-4.08(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.64(2H, m), 2.56-2.46(6H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(14H, m), 1.36-1.20(76H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1195.
clogP: 28.2604
[실시예 7]
(1)
[화학식 53]
10-메톡시-10-옥소데칸산(47.6g), 염화 싸이오닐(47.6mL) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.1mL)의 혼합물을, 가열 환류하에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 갈색 유상물의 메틸10-클로로-10-옥소데카노에이트(59.7g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.67(3H, s), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 2.30(2H, t, J=7.2Hz), 1.75-1.57(4H, m), 1.38-1.25(8H, m).
(2)
[화학식 54]
염화 아연(II)(13.6g)의 테트라하이드로퓨란 현탁액(300mL)에, -78℃에서 1.0mol/L 펜틸마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액(200mL)을 적하하고, 0℃까지 승온한 후, 동일 온도에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(2.9g)을 더한 후, 메틸 10-클로로-10-옥소데카노에이트(24.9g)를 동온도에서 적하하고, 동온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 1.0mol/L 염산 수용액(100mL), 헥세인(100mL) 및 아세트산 에틸(100mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액(100mL)으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 백색 고체의 10-옥소펜타데칸산 메틸(19.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.67(3H, s), 2.38(4H, t, J=7.2Hz), 2.30(2H, t, 7.2Hz), 1.65-1.49(6H, m), 1.35-1.20(12H, m), 0.88(3H, t, J=7.2Hz).
(3)
[화학식 55]
10-옥소펜타데칸산 메틸(5.3g) 및 2-헥실데칸-1-올(7.1g)의 혼합물에, 오쏘타이타늄산 테트라아이소프로필(0.55g)을 더하여, 110℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(0.5mL)을 더하여, 실온에서 15분간 교반하고, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-헥실데실10-옥소펜타데카노에이트(9.2g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=5.6Hz), 2.38(4H, t, J=7.6Hz), 2.29(2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.50(7H, m), 1.35-1.20(36H, m), 0.92-0.83(9H, m).
2-헥실데실10-옥소펜타데카노에이트(9.2g), 메탄올(36mL) 및 테트라하이드로퓨란(36mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화 붕소 나트륨(1.0g)을 더하여, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(80mL) 및 1.0mol/L 염산 수용액(35mL) 및 헥세인(40mL)을 더하여, 유기층을 분취했다. 포화 염화 나트륨 수용액(20mL)으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-헥실데실10-하이드록시펜타데카노에이트(7.2g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=6.0Hz), 3.61-3.54(1H, m), 2.30(2H, t, J=7.6Hz), 1.65-1.56(3H, m), 1.48-1.22(44H, m), 0.92-0.83(9H, m).
2-헥실데실10-하이드록시펜타데카노에이트(2.1g), 트라이에틸아민(2.4mL) 및 테트라하이드로퓨란(21mL)의 혼합물에, 클로로폼산 4-나이트로페닐(1.8g)을 더하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(60mL) 및 헥세인(60mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-헥실데실10-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)펜타데카노에이트(2.7g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.28(2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 7.39(2H, dd, J=7.2Hz, 2.1Hz), 4.86-4.76(1H, m), 3.97(2H, d, J=5.7Hz), 2.30(2H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.20(47H, m), 0.92-0.85(9H, m).
2-헥실데실10-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)펜타데카노에이트(2.00g), 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(1.89g), 트라이에틸아민(1.29mL) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)의 혼합물에, 4-다이메틸아미노피리딘(1.13g)을 더하여, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물 및 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분취하며, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸) 및 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인, NH 실리카젤)로 정제하여, 무색 유상물의 비스(2-헥실데실)16-(2-(다이에틸아미노)에틸)-12,20-다이옥소-10,22-다이펜틸-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트(0.12g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.58(2H, m), 4.21-4.08(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.6Hz), 2.71-2.64(2H, m), 2.56-2.46(6H, m), 2.29(4H, t, J=7.8Hz), 1.65-1.50(14H, m), 1.36-1.20(80H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.92-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1223.
clogP: 29.3184
[실시예 8]
(1)
[화학식 56]
글루타르산 무수물(27.3g)의 테트라하이드로퓨란 용액(273mL)에, 빙랭하에서 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액(200mL)을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 2mol/L 염산 수용액(240mL)을 더한 후, 아세트산 에틸(270mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제한 후, 헥세인(10mL)을 더하여, 고형물을 여과 채취하고, 헥세인으로 세정 후, 감압하에서 건조시켜, 백색 고체의 5-옥소운데칸산(16.0g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.50(2H, t, J=7.2Hz), 2.40(4H, t, J=7.2Hz), 2.02-1.80(2H, m), 1.63-1.48(2H, m), 1.37-1.20(6H, m), 0.88(3H, t, J=6.6Hz).
(2)
[화학식 57]
5-옥소운데칸산(3.0g), 2-뷰틸옥탄-1-올(2.5g), 및 톨루엔(6.0mL)의 혼합물에, p-톨루엔설폰산(0.14g)을 더하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-뷰틸옥틸5-옥소운데카노에이트(5.0g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=5.1Hz), 2.47(2H, t, J=7.2Hz), 2.39(2H, t, J=7.2Hz), 2.33(2H, t, J=7.2Hz), 1.95-1.83(2H, m), 1.66-1.49(3H, m), 1.36-1.20(22H, m), 0.92-0.82(9H, m).
2-뷰틸옥틸5-옥소운데카노에이트(7.3g), 톨루엔(30mL) 및 메탄올(30mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화 붕소 나트륨(0.90g)을 더하여, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서, 물(30mL), 2.0mol/L 염산 수용액(30mL) 및 아세트산 에틸(30mL)을 더하여, 유기층을 분취했다. 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-뷰틸옥틸5-하이드록시운데카노에이트(6.9g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=5.7Hz), 3.65-3.53(1H, m), 2.35(2H, t, J=7.2Hz), 1.87-1.20(32H, m), 0.92-0.84(9H, m).
(3)
[화학식 58]
2-뷰틸옥틸5-하이드록시운데카노에이트(1.62g), 트라이에틸아민(2.38mL) 및 테트라하이드로퓨란(16mL)의 혼합물에, 클로로폼산 4-나이트로페닐(1.71g)을 더하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 2-뷰틸옥틸5-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)운데카노에이트(1.99g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.28(2H, d, J=9.3Hz), 7.39(2H, d, J=9.3Hz), 4.88-4.77(1H, m), 3.99(2H, d, J=6.0Hz), 2.41-2.31(2H, m), 1.80-1.48(7H, m), 1.44-1.20(24H, m), 0.92-0.83(9H, m).
(4)
[화학식 59]
실시예 1에 있어서, 2-헥실데실10-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)헥사데카노에이트를 이용한 대신에 2-뷰틸옥틸5-(((4-나이트로페녹시)카보닐)옥시)운데카노에이트를 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-뷰틸옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 999.
clogP: 20.8544
[실시예 9]
[화학식 60]
실시예 8에 있어서, 2-뷰틸-1-옥탄올을 이용한 대신에 2-헥실-1-데칸올을 이용하는 것 이외에는 실시예 1과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-헥실데실)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(64H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1111.
clogP: 25.0864
[실시예 10]
(1)
[화학식 61]
실시예 8(1) 및 실시예 8(2)에 있어서, 2-뷰틸-1-옥탄올을 이용한 대신에 2-펜틸-1-헵탄올을 이용하는 것 이외에는 실시예 8(1) 및 실시예 8(2)와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸5-하이드록시운데카노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.98(2H, d, J=6.0Hz), 3.63-3.57(1H, m), 2.41-2.28(2H, m), 1.84-1.22(32H, m), 0.88(9H, t, J=7.2Hz)
(2)
[화학식 62]
2-펜틸헵틸5-하이드록시운데카노에이트(0.50g)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.33g)을 더하여, 실온에서 30시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(10mL) 및 헥세인(20mL)을 더하고, 유기층을 분취한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담황색 유상물의 1-옥소-1-((2-펜틸헵틸)옥시)운데칸-5-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트(0.64g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.14-8.12(1H, m), 7.43-7.41(1H, m), 7.08-7.06(1H, m), 5.11-5.04(1H, m), 3.97(2H, d, J=5.6Hz), 2.38-2.32(2H, m), 1.80-1.54(7H, m), 1.40-1.22(24H, m), 0.91-0.85(9H, m).
(3)
[화학식 63]
1-옥소-1-((2-펜틸헵틸)옥시)운데칸-5-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트(0.50g), 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(0.11g) 및 아세토나이트릴(2.5mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(0.33g)을 더하여, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(3mL), 헥세인(3mL), 물(3mL) 및 메탄올(1mL)을 더하여, 유기층을 분취했다. 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸-헥세인)로 정제하고, 무색 유상물로서 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트(0.24g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 999.
clogP: 20.8544
[실시예 11]
(1)
[화학식 64]
실시예 1(6)에 있어서, 2-브로모-N,N-다이에틸에탄-1-아민브로민화 수소산염을 이용한 대신에 2,2'-((2-(다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)염산염을 이용하는 것 이외에는 실시예 1(6)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2,2'-((2-(다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.57(4H, t, J=5.2Hz), 2.71(4H, t, J=5.2Hz), 2.64(2H, t, J=5.2Hz), 2.41(2H, t, J=5.2Hz), 2.61(6H, s).
MS m/z(M+H): 177.
(2)
[화학식 65]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((2-(다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.85(4H, t, J=6.4Hz), 2.77-2.65(2H, m), 2.46-2.19(12H, m), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(48H, m), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 970.
clogP: 19.7964
[실시예 12]
(1)
[화학식 66]
실시예 1(6)에 있어서, 2-브로모-N,N-다이에틸에탄-1-아민브로민화 수소산염을 이용한 대신에 N-(2-브로모에틸)-N-프로필프로페인-1-아민브로민화 수소산염을 이용하는 것 이외에는 실시예 1(6)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2,2'-((2-(다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.58(4H, t, J=5.4Hz), 2.70(4H, t, J=5.4Hz), 2.67-2.62(2H, m), 2.54-2.48(2H, m), 2.45-2.38(4H, m), 1.57-1.43(4H, m), 0.88(6H, t, J=7.2Hz)
MS m/z(M+H): 233.
(2)
[화학식 67]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((2-(다이메틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이프로필아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.83(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.62(2H, m), 2.52-2.47(2H, m), 2.39-2.29(8H, m), 1.74-1.49(14H, m), 1.49-1.37(4H, m), 1.36-1.20(48H, m), 0.91-0.84(24H, m).
MS m/z(M+H): 1027.
clogP: 21.9124
[실시예 13]
[화학식 68]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.80(4H, t, J=6.4Hz), 2.61-2.45(6H, m), 2.44-2.37(2H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.49(16H, m), 1.35-1.21(48H, m), 1.00(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.85(18H, m).
MS m/z(M+H): 1013.
clogP: 21.099
[실시예 14]
(1)
[화학식 69]
N1,N1-다이에틸뷰테인-1,4-다이아민(0.51g), 2-브로모에탄-1-올(1.1g) 및 아세토나이트릴(5mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(1.5g)을 더하여, 가열 환류하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 불요물을 여과하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인, NH 실리카젤)로 정제하여, 담황색 유상물의 2,2'-((4-(다이에틸아미노)뷰틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(0.18g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.62(4H, t, J=5.2Hz), 2.65(4H, t, J=5.2Hz), 2.57-2.49(6H, m), 2.44-2.39(2H, m), 1.53-1.43(4H, m), 1.02(6H, t, J=7.2Hz).
MS m/z(M+H): 233.
(2)
[화학식 70]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((4-(다이에틸아미노)뷰틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(4-(다이에틸아미노)뷰틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.80(4H, t, J=6.4Hz), 2.58-2.47(6H, m), 2.44-2.37(2H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.74-1.49(14H, m), 1.45-1.39(4H, m), 1.35-1.21(48H, m), 1.00(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.85(18H, m).
MS m/z(M+H): 1027.
clogP: 20.68
[실시예 15]
(1)
[화학식 71]
실시예 1(6)에 있어서, 2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 3,3'-아잔다이일비스(프로판-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 1(6)과 동일한 방법으로, 담황색 유상물의 3,3'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(프로판-1-올)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.74(4H, t, J=5.2Hz), 2.61-2.51(12H, m), 1.74-1.66(4H, m), 1.04(6H, t, J=7.2Hz).
MS m/z(M+H): 233.
(2)
[화학식 72]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 3,3'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(프로판-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)12-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,19-다이헥실-7,17-다이옥소-6,8,16,18-테트라옥사-12-아자트라이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.56-2.46(12H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.83-1.75(4H, m), 1.73-1.50(14H, m), 1.35-1.21(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1027.
clogP: 21.4444
[실시예 16]
(1)
[화학식 73]
실시예 1(6)에 있어서, 2,2'-아잔다이일비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 4,4'-아잔다이일비스(뷰탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 1(6)과 동일한 방법으로, 담황색 유상물의 4,4'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(뷰탄-1-올)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.62-3.58(4H, m), 2.59-2.46(12H, m), 1.66-1.59(8H, m), 1.03(6H, t, J=7.2Hz).
MS m/z(M+H): 261.
(2)
[화학식 74]
실시예 10에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 4,4'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(뷰탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)13-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,21-다이헥실-7,19-다이옥소-6,8,18,20-테트라옥사-13-아자펜타코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.60-2.41(12H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.75-1.45(22H, m), 1.35-1.21(48H, m), 1.03(6H, t, J=6.8Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1055.
clogP: 20.9424
[실시예 17]
(1)
[화학식 75]
실시예 7(2)에 있어서, 1.0mol/L 펜틸마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을, 메틸10-클로로-10-옥소데카노에이트를 이용한 대신에 4-클로로-4-옥소뷰테인산 에틸을 이용하는 것 이외에는 실시예 7(2)와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 4-옥소데칸산 에틸을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.13(2H, q, J=6.8Hz), 2.72(2H, t, J=7.2Hz), 2.57(2H, t, J=7.2Hz), 2.45(2H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.51(2H, m), 1.33-1.23(9H, m), 0.88(3H, t, J=6.8Hz).
(2)
[화학식 76]
4-옥소데칸산 에틸(2.0g), 테트라하이드로퓨란(4.0mL) 및 에탄올(2.0mL)의 혼합물에, 7.0mol/L 수산화 칼륨 수용액을 더하여, 40℃에서 45분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 20% 황산 수소 칼륨 수용액(15mL), 아세트산 에틸(10mL) 및 물(10mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 빙랭하에서 헥세인(6mL)을 더하여, 고형물을 여과 채취하고, 빙랭한 헥세인으로 세정 후, 감압하에서 건조하여, 백색 고체의 4-옥소데칸산 (1.5g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.75-2.68(2H, m), 2.66-2.61(2H, m), 2.45(2H, t, J=7.2Hz), 1.63-1.54(2H, m), 1.34-1.23(6H, m), 0.88(3H, t, J=6.8Hz).
(3)
[화학식 77]
실시예 8(2)에 있어서, 5-옥소운데칸산을 이용한 대신에 4-옥소운데칸산을, 2-뷰틸옥탄-1-올을 이용한 대신에 2-펜틸펜탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 8(2)와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸4-하이드록시데카노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(2H, d, J=6.0Hz), 3.65-3.58(1H, m), 2.49-2.43(2H, m), 1.89-1.56(7H, m), 1.49-1.23(22H, m), 0.89(9H, t, J=6.8Hz).
(4)
[화학식 78]
실시예 10(2) 및 실시예 10(2)에 있어서, 2-펜틸헵틸5-하이드록시운데카노에이트를 이용한 대신에 2-펜틸헵틸4-하이드록시데카노에이트를 이용하는 것 이외에는 실시예 10(2) 및 실시예 10(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-다이헥실-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.75-4.68(2H, m), 4.23-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.71-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.45-2.29(4H, m), 2.01-1.81(4H, m), 1.67-1.48(6H, m), 1.36-1.20(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 970.
clogP: 20.9884
[실시예 18]
[화학식 79]
실시예 17에 있어서, 4-클로로-4-옥소뷰테인산 에틸을 이용한 대신에 6-클로로-6-옥소헥세인산 메틸을 이용하는 것 이외에는 실시예 17과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)12-(2-(다이에틸아미노)에틸)-6,18-다이헥실-8,16-다이옥소-7,9,15,17-테트라옥사-12-아자트라이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.71-4.63(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.30(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.51(14H, m), 1.46-1.22(52H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1027.
clogP: 21.9124
[실시예 19]
(1)
[화학식 80]
실시예 8(2)에 있어서, 5-옥소운데칸산을 이용한 대신에 5-옥소헥세인산을 이용하는 것 이외에는 실시예 8(2)와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 2-펜틸헵틸5-하이드록시헥사노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.98(2H, d, J=6.0Hz), 3.85-3.76(1H, m), 2.41-2.86(2H, m), 1.81-1.54(3H, m), 1.51-1.43(3H, m), 1.31-1.21(16H, m), 1.20(3H, d, J=6.0Hz), 0.89(6H, t, J=6.8Hz)
(2)
[화학식 81]
실시예 10(2) 및 실시예 10(3)에 있어서, 2-펜틸헵틸5-하이드록시운데카노에이트를 이용한 대신에 2-펜틸헵틸5-하이드록시헥사노에이트를 이용하는 것 이외에는 실시예 10(2) 및 실시예 10(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이메틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.78-4.71(2H, m), 4.21-4.10(4H, m), 3.97(4H, d, J=5.6Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.55-2.49(6H, m), 2.34-2.30(4H, m), 1.75-1.56(10H, m), 1.39-1.20(38H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.90-0.86(12H, m).
MS m/z(M+H): 858.
clogP: 15.5644
[실시예 20]
[화학식 82]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 1.0mol/L 에틸마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이에틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.67-4.61(2H, m), 4.22-4.10(4H, m), 3.97(4H, d, J=5.6Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.55-2.49(6H, m), 2.34-2.31(4H, m), 1.74-1.55(14H, m), 1.34-1.20(32H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.87(18H, m).
MS m/z(M+H): 886.
clogP: 16.6224
[실시예 21]
[화학식 83]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 2.0mol/L 프로필마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.67(2H, m), 4.22-4.10(4H, m), 3.97(4H, d, J=5.6Hz), 2.83(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.55-2.49(6H, m), 2.34-2.30(4H, m), 1.74-1.48(14H, m), 1.43-1.20(36H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.93-0.87(18H, m).
MS m/z(M+H): 914.
clogP: 17.6804
[실시예 22]
[화학식 84]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 2.0mol/L 뷰틸마그네슘 클로라이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)5,17-다이뷰틸-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(40H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 942.
clogP: 18.7384
[실시예 23]
[화학식 85]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 2.0mol/L 뷰틸마그네슘 클로라이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이펜틸-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.56-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(44H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 970.
clogP: 19.7964
[실시예 24]
[화학식 86]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 1.0mol/L 헵틸마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헵틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.56-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(52H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1027.
clogP: 21.9124
[실시예 25]
[화학식 87]
실시예 10에 있어서, 1.0mol/L 헥실마그네슘 브로마이드-테트라하이드로퓨란 용액을 이용한 대신에 2.0mol/L 옥틸마그네슘 브로마이드-다이에틸에터 용액을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이옥틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.56-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(56H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 1055.
clogP: 22.9704
[실시예 26]
[화학식 88]
실시예 22에 있어서, 2-펜틸헵탄-1-올을 이용한 대신에 2-헥실옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 22와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-헥실옥틸)5,17-다이뷰틸-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(4H, m), 3.97(4H, d, J=6.0Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.73-1.50(14H, m), 1.33-1.20(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.84(18H, m).
MS m/z(M+H): 999.
clogP: 20.8544
[실시예 27]
[화학식 89]
실시예 10에 있어서, 2-펜틸헵탄-1-올을 이용한 대신에 2-(1-아다만틸)에탄올을 이용하는 것 이외에는 실시예 10과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.65(2H, m), 4.22-4.09(8H, m), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.65(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.30(4H, t, J=7.2Hz), 1.97-1.92(6H, m), 1.74-1.48(36H, m), 1.44-1.22(20H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(6H, t, J=6.4Hz).
MS m/z(M+H): 986.
clogP: 19.1704
[실시예 28]
[화학식 90]
실시예 21에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 21과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.67(2H, m), 4.22-4.10(4H, m), 3.97(4H, d, J=5.6Hz), 2.80(4H, t, J=6.4Hz), 2.58-2.47(6H, m), 2.43-2.39(2H, m), 2.34-2.30(4H, m), 1.74-1.48(16H, m), 1.43-1.20(36H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.94-0.87(18H, m).
MS m/z(M+H): 928.
clogP: 17.925
[실시예 29]
(1)
[화학식 91]
사이클로헥세인-1,3-다이온(16.5g), 탄산 칼륨(20.3g), 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(33.5g) 및 다이메틸설폭사이드(165mL)의 혼합물에, 아크릴산 에틸(24.0mL)을 더하여, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, N-아세틸-L-시스테인(14.4g)을 더하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 아세트산 에틸(165mL) 및 20% 황산 수소 칼륨 수용액(330mL)을 더하여, 유기층을 분취했다. 20% 황산 수소 칼륨 수용액(100mL)으로 2회 세정 후, 물(100mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 아세트산 에틸(30mL) 및 헥세인(60mL)을 더하여, 실온에서 20분 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 33% 아세트산 에틸-헥세인 용액으로 세정 후, 감압하에서 건조하여, 담황색 고체의 3-(2,6-다이옥소사이클로헥실)프로페인산 에틸(20.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 9.57(1H, s), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 2.58-2.44(6H, m), 2.32(2H, t, J=6.8Hz), 1.95-1.87(2H, m), 1.27(3H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 213.
3-(2,6-다이옥소사이클로헥실)프로페인산 에틸(20.2g)에, 10% 염산 수용액(200mL)을 더하여, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(200mL)을 더하여, 유기층을 분취했다. 수층(水層)을 아세트산 에틸(50mL)로 3회 추출하고, 유기층과 추출액을 합하여, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 아세트산 에틸(20mL) 및 헥세인(40mL)을 더하여, 고형물을 여과 채취하고, 33% 아세트산 에틸-헥세인 용액으로 세정 후, 감압하에서 건조하여, 담황색 고체의 5-옥소노네인 이산(9.1g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.43(4H, t, J=7.2Hz), 2.19(4H, t, J=7.2Hz), 1.66(4H, quin, J=7.2Hz).
MS m/z(M-H): 201.
(2)
[화학식 92]
5-옥소노네인 이산(0.500g), 헵탄-1-올(0.517g), 및 톨루엔(1.0mL)의 혼합물에, p-톨루엔설폰산(0.023g)을 더하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 다이헵틸5-옥소노네인다이오에이트(0.746g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.06(4H, d, J=6.8Hz), 2.47(4H, t, J=7.2Hz), 2.32(4H, t, J=7.2Hz), 1.93-1.85(4H, m), 1.66-1.56(4H, m), 1.36-1.24(16H, m), 0.89(6H, t, J=6.8Hz).
다이헵틸5-옥소노네인다이오에이트(0.746g), 톨루엔(3.0mL), 및 메탄올(3.0mL)의 혼합물에, 빙랭하에서 수소화 붕소 나트륨(0.085g)을 더하여, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 빙랭하에서, 물(3.0mL), 1.0mol/L 염산 수용액(3.0mL) 및 아세트산 에틸을 더하여, 유기층을 분취했다. 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 무색 유상물의 다이헵틸5-하이드록시노네인다이오에이트(0.656g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.06(4H, d, J=6.8Hz), 3.65-3.56(1H, m), 2.39-2.27(4H, m), 1.83-1.39(12H, m), 1.36-1.23(16H, m), 0.88(6H, t, J=6.8Hz).
다이헵틸5-하이드록시노네인다이오에이트(0.656g)의 테트라하이드로퓨란 용액(4.0mL)에, 1,1'-카보닐다이이미다졸(0.398g)을 더하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(4mL) 및 헥세인(4mL)을 더하고, 유기층을 분취한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하며, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담황색 유상물의 다이헵틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노네인다이오에이트(0.82g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.14-8.12(1H, m), 7.43-7.41(1H, m), 7.08-7.06(1H, m), 5.12-5.05(1H, m), 4.06(4H, d, J=6.4Hz), 2.35(4H, t, J=6.4Hz), 1.80-1.54(12H, m), 1.35-1.23(16H, m), 0.88(6H, t, J=7.2Hz).
(3)
[화학식 93]
다이헵틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노네인다이오에이트(0.82g), 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(0.17g) 및 아세토나이트릴(4.0mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(0.45g)을 더하여, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(4mL) 및 물(4mL)을 더하고, 유기층을 분취하여, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 아세트산 에틸(4mL), 헥세인(4mL) 및 물(4mL)을 더하여 유기층을 분취했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸-헥세인)로 정제하고, 다이헵틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트(0.39g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(32H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1059.
clogP: 16.9164
[실시예 30]
[화학식 94]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 2-헥실옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-헥실옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-((2-헥실옥틸)옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.75-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 3.96(8H, d, J=5.6Hz), 2.83(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.73-1.56(20H, m), 1.36-1.24(80H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(24H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1451.
clogP: 31.2084
[실시예 31]
[화학식 95]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 펜탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이펜틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-비스(4-옥소-4-(펜틸옥시)뷰틸)-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(16H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 946.
clogP: 12.6844
[실시예 32]
[화학식 96]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 헥산-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(24H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1002.
clogP: 14.8004
[실시예 33]
[화학식 97]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(40H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1115.
clogP: 19.0324
[실시예 34]
[화학식 98]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 노네인-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이노닐11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(노닐옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1171.
clogP: 21.1484
[실시예 35]
[화학식 99]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 데칸-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이데실5,17-비스(4-(데실옥시)-4-옥소뷰틸)-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.0Hz), 4.05(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.34-2.28(8H, m), 1.72-1.54(24H, m), 1.36-1.24(56H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1227.
clogP: 23.2644
[실시예 36]
(1)
[화학식 100]
다이헥실 5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노난다이오에이트(0.691g), 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)(0.234g) 및 아세토나이트릴(3.0mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(0.339g)을 더하여, 80℃에서 1시간 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(4.0mL) 및 물(4.0mL)을 더하고, 유기층을 분취하여, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 다이헥실5-(((2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)에톡시)카보닐)옥시)노네인다이오에이트(0.212g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(1H, m), 4.20(2H, t, J=6.0Hz), 4.06(4H, t, J=6.8Hz), 3.54(2H, t, J=5.2Hz), 2.88(2H, t, J=6.2Hz), 2.71-2.66(4H, m), 2.58-2.47(6H, m), 2.33-2.29(4H, m), 1.74-1.55(13H, m), 1.36-1.27(12H, m), 1.03(6H, t, J=7.0Hz), 0.91-0.87(6H, m).
MS m/z(M+H): 604.
(2)
[화학식 101]
다이헥실5-(((2-((2-(다이에틸아미노)에틸)(2-하이드록시에틸)아미노)에톡시)카보닐)옥시)노네인다이오에이트(0.106g), 다이펜틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노난다이오에이트(0.093g) 및 아세토나이트릴(1.0mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(0.830g)을 더하여, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸(4mL) 및 물(4mL) 을 더하고, 유기층을 분취하여, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(메탄올-아세트산 에틸-헥세인)로 정제하고, 1-헥실21-펜틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-17-(4-옥소-4-(펜틸옥시)뷰틸)-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트(0.110g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.8Hz), 4.05(8H, t, J=6.6Hz), 2.83(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.54-2.49(6H, m), 2.33-2.29(8H, m), 1.74-1.55(24H, m), 1.38-1.25(20H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.93-0.87(12H, m).
MS m/z(M+H): 974.
clogP: 13.7424
[실시예 37]
[화학식 102]
실시예 36에 있어서, 다이펜틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노난다이오에이트를 이용한 대신에 다이헵틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노네인다이오에이트를 이용하는 것 이외에는 실시예 36과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 1-헵틸21-헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(2H, m), 4.16(4H, t, J=6.8Hz), 4.05(8H, t, J=6.6Hz), 2.83(4H, t, J=6.0Hz), 2.70-2.66(2H, m), 2.55-2.49(6H, m), 2.33-2.29(8H, m), 1.73-1.56(24H, m), 1.38-1.23(28H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.86(12H, m).
MS m/z(M+H): 1030.
clogP: 15.8584
[실시예 38]
[화학식 103]
실시예 29에 있어서, 2,2'-((2-(다이에틸아미노)에틸)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용한 대신에 2,2'-((3-(다이에틸아미노)프로필)아잔다이일)비스(에탄-1-올)을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이헵틸11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(2H, m), 4.15(4H, t, J=6.8Hz), 4.05(8H, t, J=6.6Hz), 2.80(4H, t, J=6.4Hz), 2.58-2.47(6H, m), 2.42-2.39(2H, m), 2.33-2.29(8H, m), 1.74-1.57(26H, m), 1.35-1.21(32H, m), 1.00(6H, t, J=7.2Hz), 0.90-0.86(12H, m).
MS m/z(M+H): 1073.
clogP: 17.161
[실시예 39]
(1)
[화학식 104]
다이에틸4-옥소헵테인다이오에이트(5.0g), 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 에탄올(10mL)의 혼합물에, 20% 수산화 칼륨 수용액(14g)을 더하여, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에, 30% 염산 수용액(10mL) 및 아세트산 에틸(10mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담황색 고체의 4-옥소헵테인 이산(4.3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.82-2.74(4H, m), 2.68-2.58(4H, m).
MS m/z(M-H): 173.
(2)
[화학식 105]
실시예 29(2) 및 실시예 29(3)에 있어서, 5-옥소노네인 이산을 이용한 대신에 4-옥소헵테인 이산을 이용하는 것 이외에는 실시예 29(2) 및 실시예 29(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 다이헵틸10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-비스(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.80-4.73(2H, m), 4.16(4H, t, J=6.0Hz), 4.06(8H, t, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.55-2.48(6H, m), 2.44-2.31(8H, m), 2.00-1.85(8H, m), 1.66-1.56(8H, m), 1.36-1.24(32H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1002.
clogP: 17.1844
[실시예 40]
(1)
[화학식 106]
옥테인-1-싸이올(5.0g), 2-브로모에탄-1-올(4.7g) 및 아세토나이트릴(25mL)의 혼합물에, 탄산 칼륨(9.4g)을 더하여, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물(25mL) 및 헥세인(25mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카젤 칼럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-헥세인)로 정제하여, 2-(옥틸싸이오)에탄-1-올(6.1g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.72(2H, q, J=6.0Hz), 2.73(2H, t, J=6.0Hz), 2.52(2H, t, J=7.2Hz), 2.23(1H, t, J=6.0Hz), 1.63-1.54(2H, m), 1.43-1.21(10H, m), 0.88(3H, t, J=6.8Hz).
(2)
[화학식 107]
실시예 29(2) 및 실시예 29(3)에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 2-(옥틸싸이오)에탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29(2) 및 실시예 29(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-(옥틸싸이오)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(2-(옥틸싸이오)에톡시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.74-4.66(2H, m), 4.21(8H, t, J=6.8Hz), 4.16(4H, t, J=6.4Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.75-2.65(10H, m), 2.57-2.48(14H, m), 2.36-2.31(8H, m), 1.72-1.54(16H, m), 1.42-1.23(48H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.88(12H, t, J=6.8Hz).
MS m/z(M+H): 1354.
clogP: 21.954
[실시예 41]
[화학식 108]
실시예 29에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 사이클로헥실메탄올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(사이클로헥실메틸)5,17-비스(4-(사이클로헥실메톡시)-4-옥소뷰틸)-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(2H, m), 4.16(4H, t, J=6.4Hz), 3.87(8H, d, J=6.8Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.64(2H, m), 2.57-2.46(6H, m), 2.34-2.30(8H, m), 1.76-1.55(40H, m), 1.30-0.90(26H, m)
MS m/z(M+H): 1050.
clogP: 14.8204
[실시예 42]
[화학식 109]
실시예 36(2)에 있어서, 다이펜틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노난다이오에이트를 이용한 대신에 다이옥틸5-((1H-이미다졸-1-카보닐)옥시)노난다이오에이트를 이용하는 것 이외에는 실시예 36(2)와 동일한 방법으로, 무색 유상물의 1-헥실21-옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.73-4.66(2H, m), 4.16(4H, t, J=6.4Hz), 4.07-4.03(8H, m), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.70-2.66(2H, m), 2.56-2.50(6H, m), 2.33-2.29(8H, m), 1.73-1.54(24H, m), 1.37-1.21(32H, m), 1.02(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.86(12H, m).
MS m/z(M+H): 1059.
clogP: 16.9164
[실시예 43]
(1)
[화학식 110]
2-머캅토에탄올(3.0g), 수산화 칼륨(2.6g) 및 에탄올(100mL)의 혼합물에, 1-브로모 헥세인(5.2g)을 더하여, 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 아세트산 에틸(150mL) 및 물(200mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 물(100mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 2-(헥실싸이오)에탄-1-올(6.2g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.72(2H, dt, J=6.0, 6.0Hz), 2.73(2H, t, J=6.0Hz), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 2.22- 2.15(1H, m), 1.63-1.53(2H, m), 1.42-1.22(6H, m), 0.89(3H, t, J=6.8Hz).
(2)
[화학식 111]
실시예 29(2) 및 실시예 29(3)에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 2-(헥실싸이오)에탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29(2) 및 실시예 29(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(2-(헥실싸이오)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(2-(헥실싸이오)에톡시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.66(2H, m), 4.21(8H, t, J=7.0Hz), 4.16(4H, t, J=6.2Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.73(8H, t, J=6.8Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.57-2.49(14H, m), 2.36-2.32(8H, m), 1.75-1.54(24H, m), 1.42-1.23(24H, m), 1.01(6H, t, J=7.2Hz), 0.91-0.87(12H, m).
MS m/z(M+H): 1242.
clogP: 17.722
[실시예 44]
(1)
[화학식 112]
8-브로모옥탄-1-올(5.0g)의 N-메틸피롤리돈 용액(25mL)에, 빙랭하에서 70% 황화 수소 나트륨 수용액(13.4g)을 더하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에, 물(100mL), 아세트산 에틸(50mL) 및 헥세인(50mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 물(100mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 8-머캅토옥탄-1-올 (3.8g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.68-3.61(2H, m), 2.53(2H, dt, J=7.6, 7.6Hz), 1.71-1.53(5H, m), 1.42-1.20(9H, m).
8-머캅토옥탄-1-올 (1.9g), 수산화 칼륨(0.72g) 및 에탄올(60mL)의 혼합물에, p-톨루엔설폰산 메틸(2.2g)을 더하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에, 아세트산 에틸(150mL) 및 물(100mL)을 더하여, 유기층을 분취하고, 물(100mL) 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정했다. 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 8-(메틸싸이오)옥탄-1-올(1.3g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.67-3.62(2H, m), 2.49(2H, t, J=7.4Hz), 2.10(3H, s), 1.63-1.53(4H, m), 1.42-1.20(9H, m).
(2)
[화학식 113]
실시예 29(2) 및 실시예 29(3)에 있어서, 헵탄-1-올을 이용한 대신에 8-(메틸싸이오)옥탄-1-올을 이용하는 것 이외에는 실시예 29(2) 및 실시예 29(3)과 동일한 방법으로, 무색 유상물의 비스(8-(메틸싸이오)옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-((8-(메틸싸이오)옥틸)옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.72-4.66(2H, m), 4.16(4H, t, J=6.4Hz), 4.05(8H, t, J=6.6Hz), 2.84(4H, t, J=6.4Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.55-2.46(14H, m), 2.33-2.29(8H, m), 2.10(12H, s), 1.72-1.56(32H, m), 1.42-1.31(32H, m), 1.01(6H, t, J=7.0Hz).
MS m/z(M+H): 1298.
clogP: 17.5084
비교예 1 및 비교예 2의 화합물의 구조를 이하에 나타낸다.
[화학식 114]
[화학식 115]
시험예 1: mRNA 내포 지질 입자의 조제와 마우스에 있어서의 리포터 단백 발현율의 측정
<EPO mRNA 내포 지질 입자의 조제>
표 1에 기재된 화합물, 중성 지질, 콜레스테롤(제품명: Cholesterol HP; 니혼 세이카 주식회사), 1,2-다이미리스톨일-rac-글리세로3-(메틸폴리옥시에틸렌 2000)(이하, DMG-PEG2000)(제품명: SUNBRIGHT(R) GM-020; NOF corporation)을, 표 1의 몰비로, 총지질 농도가 20mmol/L가 되도록 에탄올에 용해시켜, 유상을 얻었다.
중성 지질은, 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로3-포스포코올린(제품명: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation)(이하, DSPC), 또는, L-α-다이올레오일포스파티딜에탄올아민(이하, DOPE)(제품명: COATSOME(R) ME-8181; NOF corporation), 또는 1,2-다이올레오일-sn-글리세로3-포스포코올린(이하, DOPC)(제품명: COATSOME(R) MC-8181; NOF corporation)을 사용했다.
EPO mRNA(제품명: CleanCap EPO mRNA(5moU); TriLink)를 pH 4의 50mmol/L 시트르산 버퍼로, 총지질 농도의 mRNA 농도에 대한 중량비가 약 16:1~64:1이 되도록 희석하여 수상을 얻었다. 계속해서 수상과 유상의 체적비가 수상:유상=3:1이 되도록 NanoAssemblr(Precision NanoSystems)을 사용하여 혼합하고, 혼합액을 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 1.5배 희석하여 mRNA 지질 입자의 분산액을 얻었다. 이 분산액을 10% 수크로스 수용액으로 투석 카세트(Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10kD, Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 투석함으로써 에탄올의 제거를 행하여, EPO mRNA 내포 지질 입자를 얻었다.
<입자경의 측정>
mRNA 내포 지질 입자의 입자경은, 지질 입자 분산액에 대하여, 제타 전위·입경 측정 시스템 ELS-Z2(오쓰카 덴시)를 이용하고, 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 10배 희석하여, 측정했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
<mRNA의 내포율의 평가>
(총 mRNA 농도 정량)
mRNA를 유지하는 지질 입자 30~60μL에, 3mol/L 아세트산 나트륨 수용액 15~30μL와 글리코젠 4.5~9μL를 첨가하고, 계속해서 에탄올 0.75~1.5mL를 첨가함으로써 지질을 용해하여, mRNA만을 침전시켰다. 그 후, 원심분리를 행하여, 상등액을 제거했다. 15분 이상 풍건시킨 후, 물을 더하여 재용해시키고, 나노 드롭 NF1000(Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 농도 측정함으로써, 총 mRNA 농도를 정량했다.
(외수상에 있어서의 mRNA 농도의 정량)
Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여, 프로토콜에 따라 정량했다. 먼저, 상술한 키트에 포함되는 20×TE 버퍼를 물로 희석하여, 1×TE 버퍼로 했다. 또한, TE는, Tris/EDTA(에틸렌다이아민 사아세트산)를 나타낸다. 외수상의 mRNA만을 정량하기 위하여, mRNA를 유지하는 지질 입자 분산액을 1×TE 버퍼로 10000배로 희석했다. 10000배로 희석한 지질 입자 분산액 100μL를, 96웰 플레이트에 넣고, 계속해서 1×TE 버퍼로 2000배로 희석한 RiboGreen 시약(상기한 Quanti-iT Ribogreen RNA Assay Kit에 포함되어 있는 시약) 100μL를 샘플에 더하여, 플레이트 리더 Infinite F200(TECAN)을 이용하여 형광(여기 파장: 485nm, 형광 파장: 535nm)을 측정함으로써, 외수상에 있어서의 mRNA 농도를 정량했다.
(내포율의 산출)
상술한 공정에서 얻어진 총 mRNA 농도 및 외수상에서의 mRNA 농도의 정량 결과를 이용하여, 하기 식에 따라, mRNA 지질 입자의 mRNA 내포율을 산출했다. 결과를 표 1에 나타낸다.
mRNA 내포율(%)=(총 mRNA 농도-외수상에 있어서의 mRNA 농도)÷총 mRNA 농도×100
<EPO 효소 활성 측정>
C57BL/6J 마우스에 상기 <EPO mRNA 내포 지질 입자의 조제>에 있어서 조제한 mRNA 지질 입자의 분산액을 mRNA 투여량으로서 0.1mg/kg이 되도록 미정맥 투여했다. 투여 20~24시간 후에 후대정맥으로부터 채혈을 행하여, 혈장을 얻었다. 얻어진 혈장을 이용하여 ab119522 Erythropoietin(EPO) Human Elisa Kit(Abcam)를 사용하여 인간 EPO 효소 활성을 정량했다. 정량값은 비교예 1을 1로 했을 때의 상대적 EPO 단백량으로 기재했다.
결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
비교예의 핵산 지질 조성물과 비교하여, 본 발명의 핵산 지질 조성물은, EPO 단백 발현율이 높은 것이 나타났다.
시험예 2: mRNA 내포 지질 입자의 조제와 마우스에 있어서의 리포터 단백 발현율의 측정
<FLuc mRNA 내포 지질 입자의 조제>
표 2에 기재된 화합물, 중성 지질, 콜레스테롤(제품명: Cholesterol HP; 니혼 세이카 주식회사), 1,2-다이미리스톨일-rac-글리세로3-(메틸폴리옥시에틸렌 2000)(이하, DMG-PEG2000)을, 표 2의 몰비로, 총지질 농도가 20mmol/L가 되도록 에탄올에 용해시켜, 유상을 얻었다.
중성 지질은, 비교예 1의 경우는, 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로3-포스포코올린(제품명: COATSOME(R) MC-8080; NOF corporation)을, 비교예 1 이외의 경우는, L-α-다이올레오일포스파티딜에탄올아민(제품명: COATSOME(R) MC-8181; NOF corporation)을 사용했다.
FLuc mRNA(제품명: CleanCap FLuc mRNA(5moU); TriLink)를 pH 4의 50mmol/L 시트르산 버퍼로, 총지질 농도의 mRNA 농도에 대한 중량비가 약 19:1~64:1이 되도록 희석하여 수상을 얻었다. 계속해서 수상과 유상의 체적비가 수상:유상=3:1이 되도록 NanoAssemblr(Precision NanoSystems)을 사용하여 혼합하고, 혼합액을 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 1.5배 희석하여 mRNA 지질 입자의 분산액을 얻었다. 이 분산액을 10% 수크로스 수용액으로 투석 카세트(Slide-A-Lyzer G2, MWCO: 10kD, Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 투석함으로써 에탄올의 제거를 행하여, FLuc mRNA 내포 지질 입자를 얻었다.
<입자경의 측정>
mRNA 내포 지질 입자의 입자경은, 지질 입자 분산액에 대하여, 제타 전위·입경 측정 시스템 ELS-Z2(오쓰카 덴시)를 이용하고, 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 10배 희석하여, 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
<mRNA의 내포율의 평가>
(총 mRNA 농도 정량)
mRNA를 유지하는 지질 입자 30~60μL에, 3mol/L 아세트산 나트륨 수용액 15~30μL와 글리코젠 4.5~9μL를 첨가하고, 계속해서 에탄올 0.75~1.5mL를 첨가함으로써 지질을 용해하여, mRNA만을 침전시켰다. 그 후, 원심분리를 행하여, 상등액을 제거했다. 15분 이상 풍건시킨 후, 물을 더하여 재용해시키고, 나노 드롭 NF1000(Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 농도 측정함으로써, 총 mRNA 농도를 정량했다.
(외수상에 있어서의 mRNA 농도의 정량)
Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여, 프로토콜에 따라 정량했다. 먼저, 상술한 키트에 포함되는 20×TE 버퍼를 물로 희석하여, 1×TE 버퍼로 했다. 또한, TE는, Tris/EDTA(에틸렌다이아민 사아세트산)를 나타낸다. 외수상의 mRNA만을 정량하기 위하여, mRNA를 유지하는 지질 입자 분산액을 1×TE 버퍼로 10000배로 희석했다. 10000배로 희석한 지질 입자 분산액 100μL를, 96웰 플레이트에 넣고, 계속해서 1×TE 버퍼로 2000배로 희석한 RiboGreen 시약(상기한 Quanti-iT Ribogreen RNA Assay Kit에 포함되어 있는 시약) 100μL를 샘플에 더하여, 플레이트 리더 Infinite F200(TECAN)을 이용하여 형광(여기 파장: 485nm, 형광 파장: 535nm)을 측정함으로써, 외수상에 있어서의 mRNA 농도를 정량했다.
(내포율의 산출)
상술한 공정에서 얻어진 총 mRNA 농도 및 외수상에서의 mRNA 농도의 정량 결과를 이용하여, 하기 식에 따라, mRNA 지질 입자의 mRNA 내포율을 산출했다. 결과를 표 2에 나타낸다.
mRNA 내포율(%)=(총 mRNA 농도-외수상에 있어서의 mRNA 농도)÷총 mRNA 농도×100
<Luciferase 발광 측정>
ICR 마우스에, 상기 <FLuc mRNA 내포 지질 입자의 조제>에 있어서 조제한 mRNA 지질 입자의 분산액을 mRNA 투여량으로서 1μg이 되도록 배측으로부터 대퇴직근 내에 단회 투여했다. 투여 5시간 50분 후에 150mg/kg의 D-루시페린칼륨(후지필름 와코 준야쿠(주))을 복강 내 투여하고, 아이소플루란 가스 마취하, 투여 6시간 후에 복와위(伏臥位)에서의 IVIS Imaging System(PerkinElmer)을 이용하여 발광을 측정했다. 투여한 측의 하지(下肢)가 모두 들어오도록 ROI를 설정하고, Living Image Software(PerkinElmer)로 발광량(Photons/Sec)을 정량했다. 표 2에 있어서의 Luciferase[P/S]는, Photons/sec(광의 강도)를 나타낸다.
결과를 표 2에 나타낸다.
[표 2]
본 발명의 핵산 지질 조성물은, 리포터 단백 발현율이 높은 것이 나타났다.
(PTEN 안티센스올리고뉴클레오타이드 정보)
PTEN(Phosphatase and Tensin Homolog Deleted from Chromosome 10)은, 이노시톨 인지질인 포스파티딜이노시톨3,4,5-삼인산의 탈인산화 반응을 촉매시키는 효소이다.
PTEN 단백질에 대한 안티센스올리고뉴클레오타이드 핵산(PTEN ASO)을 홋카이도 시스템 사이언스 주식회사로부터 구입했다. 20염기로 이루어지는 올리고뉴클레오타이드의 포스포다이에스터 결합이며, 배열을 이하에 기재한다.
5(m)^t(m)^g(m)^5(m)^t(m)^a^g^5c^5c^t^5c^t^g^g^a^t(m)^t(m)^t(m)^g(m)^a(m)
단, 소문자(a, g, t)는 각각 아데닌, 구아닌, 티미딘을 나타내고, (m)은 2'MOE 수식을 나타낸다.
5(m)=2'-MOE 5-Me사이토신 t(m)=2'-MOE티미딘 g(m)=2'-MOE구아닌 a(m)=2'-MOE아데닌, 5c=5-메틸-사이토신을 나타내고, ^는, 포스포로싸이오에이트를 나타낸다.
2'-MOE는, 2'-O-methoxyethyl을 나타낸다.
(PTEN ASO-LNP의 조제)
표 3에 나타내는 제1 지질, 인지질, 콜레스테롤, 및 폴리에틸렌글라이콜 지질(PEG 지질)을 표 3에 기재된 몰비로, 총지질 농도가 20mmol/L가 되도록 에탄올에 용해시켜, 유상을 얻었다.
중성 지질은, DSPC(1,2-다이스테아로일-sn-글리세로3-포스포코올린(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 제품명: COATSOME MC-8080; NOF corporation)를 사용했다. 콜레스테롤은, 콜레스테롤(제품명: Cholesterol HP; 니혼 세이카 주식회사)을 사용했다. PEG 지질로서는, Monostearyl PEG(제품명: Polyethylene Glycol Monostearate(4E.O.), 후지필름 와코 준야쿠)를 사용했다.
Monostearyl PEG(monoPEG라고도 표기한다)의 구조를 이하에 나타낸다.
[화학식 116]
PTEN ASO 5mg을 멸균수 1mL에 용해하고, pH4의 10mmol/L 아세트산 버퍼로 핵산 농도가 54.6μmol/L가 되도록 희석하여 수상을 얻었다. 계속해서 수상과 유상의 체적비가 수상:유상=3:1이 되도록 시린지 펌프를 이용하여 마이크로 믹서(일본 특허공보 제5288254호를 참조)로 혼합하고, 혼합액을 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 2배 희석하여 핵산 지질 입자의 분산물을 얻었다.
지질 조성물 중에 차지하는 제1 지질, 인지질, 스테롤, PEG 지질의 몰비, 및 혼합 시의 전체 지질에 대한 핵산의 질량비도 표 3에 나타낸다.
[표 3]
<입자경의 측정>
지질 입자의 입자경 및 다분산 지수는, 지질 입자 분산액에 대하여, 제타 전위·입경 측정 시스템 ELS-Z2(오쓰카 덴시)를 이용하고, 인산 완충 생리 식염수(PBS)로 10배 희석하여, 측정했다. 측정 결과를 표 3에 나타낸다.
<PTEN ASO의 내포율의 평가>
(총 핵산 농도 정량)
핵산을 유지하는 지질 입자 60μL에, 3mol/L 아세트산 나트륨 수용액 30μL와 글리코젠 9μL를 첨가하고, 계속해서 에탄올 1.5mL를 첨가함으로써 지질을 용해하여, 핵산만을 침전시켰다. 그 후, 원심분리를 행하여, 상등액을 제거했다. 15분 이상 풍건시킨 후, 물을 더하여, 재용해시켜, 나노 드롭 ND1000(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여 농도 측정함으로써, 총 핵산 농도를 정량했다.
(외수상에 있어서의 핵산 농도의 정량)
Quant-iT RiboGreen RNA Assay Kit(Thermo Fisher Scientific)를 이용하여, 프로토콜에 따라 정량했다. 먼저, 상술한 키트에 포함되는 20×TE 버퍼를 물로 희석하여, 1×TE 버퍼로 했다. 또한, TE는, Tris/EDTA(에틸렌다이아민 사아세트산)를 나타낸다. 외수상의 핵산만을 정량하기 위하여, 핵산을 유지하는 지질 입자 분산액을 1×TE 버퍼로 10000배로 희석했다.
10000배로 희석한 지질 입자 분산액 100μL를, 96웰 플레이트에 넣고, 계속해서 1×TE 버퍼로 2000배로 희석한 RiboGreen 시약(상기한 Quanti-iT Ribogreen RNA Assay Kit에 포함되어 있는 시약) 100μL를 샘플에 더하여, 플레이트 리더 Infinite F200(TECAN)을 이용하여 형광(여기 파장: 485nm, 형광 파장: 535nm)을 측정함으로써, 외수상에 있어서의 핵산 농도를 정량했다.
(내포율의 산출)
상술한 공정에서 얻어진 총 핵산 농도 및 외수상에서의 핵산 농도의 정량 결과를 이용하여, 하기 식에 따라, 핵산 지질 입자의 핵산 내포율을 산출했다.
핵산 내포율(%)=(총 핵산 농도-외수상에 있어서의 핵산 농도)÷총 핵산 농도×100
산출의 결과를 표 3에 나타낸다.
<in vitro에 있어서의 PTEN mRNA 녹다운 평가>
(평가에 이용한 세포)
A431 세포(American Type Culture Collection)를 이용한 in vitro 시험에서는, E-MEM(gibco), FBS(fetal bovine serum)(gibco), Penicillin-streptomycin(gibco), NEAA(Non-Essential Amino Acid)(후지필름 와코 준야쿠)를 각각 88:10:1:1의 비율로 혼합한 것을 배양 배지로서 이용했다.
SH-SY5Y 세포(American Type Culture Collection)를 이용한 in vitro 시험에서는, E-MEM(gibco), Ham's F12(gibco), FBS(gibco), Penicillin-streptomycin(gibco), NEAA(후지필름 와코 준야쿠)를 각각 41.5:41.5:15:1:1의 비율로 혼합한 것을 배양 배지로서 이용했다.
(PCR에 의한 PTEN mRNA의 정량)
PTEN 단백질 mRNA 측정은 TaqMan(등록 상표) Fast Advanced Cells-to-CTTMKit(Thermo fisher scientific)의 프로토콜에 따랐다. A431 세포 혹은 SH-SY5Y 세포에 대하여, 최종 농도가 ASO 농도로서 500nmol/L가 되도록 조제한 핵산 지질 입자의 분산액, Naked ASO 혹은 PBS를 첨가했다. 37℃, 5% CO2 관리하에서 24시간 노출 후, 배양 상등액을 제거하고, 4℃의 PBS로 1회 세정했다. PBS를 제거 후, Lysis solution을 50μL/well로 첨가하고, 실온에서 5분 정치함으로써 세포 라이세이트를 얻었다. 세포 라이세이트에 대하여 TaqMan(등록 상표) Fast Advanced Cells-to-CTTMKit(Thermo fisher scientific), PCR 반응 시약으로서, Hs02621230_s1, FAM/MGB(Thermo fisher scientific), 및 Human GAPDH Endogenous Control, VIC(등록 상표)/MGB(Thermo fisher scientific)를 사용하여 역전사 및 PCR 반응을 실시했다.
각 샘플의 PTEN mRNA값은 ΔΔCt법으로 산출했다. 구체적으로는, PTEN의 Ct값으로부터 GAPDH의 Ct값을 감소시켜, 각 샘플의 ΔCt값을 산출한다. 산출한 ΔCt값으로부터 PBS 처치군의 ΔCt값의 평균값을 감소시켜 ΔΔCt값을 산출했다. 각 ΔΔCt값에 대하여, 비교 대상인 Naked ASO에 대해서의 상댓값을 취하여, PTEN mRNA 상댓값으로 했다. 산출의 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]

Claims (19)

  1. 하기 식 (1)로 나타나는 화합물 또는 그 염.
    [화학식 1]

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 및-O-R56으로부터 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되어 있어도 되고,
    R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
    R7은, -R10-L2-R11-L3-R12를 나타내고,
    R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
    R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
    R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
    R57은, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66을 나타낸다.
    R61 및 R62는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R63, R64, R65, 및 R66은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
    R63, R64, R65, 및 R66이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R68로 치환되어 있어도 되고,
    상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR61R62, -OC(O)O-R63, -C(O)O-R64, -OC(O)-R65, -O-R66, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R67로 치환되어 있어도 되며,
    R68은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타낸다.
    R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
    R10은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R11은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
    R12는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
    R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같고,
    R11이 나타내는 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되고,
    R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
    R7이, -R10-L2-R11-L3-R12를 나타내고,
    L1, 및 L3은 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
    L2는, -OC(O)O-, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타낸다.
    R8은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R9는, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며,
    R10은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R11은, 탄소수 1~9의 탄화 수소기를 나타내며,
    R12는, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
    R9, 및 R12가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R11이 나타내는 탄화 수소기는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어 있어도 되며,
    R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
    R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R58의 정의는 상기한 바와 같은, 화합물 또는 그 염.
  3. 청구항 1에 있어서,
    하기 식 (1-1)로 나타나는 화합물 또는 그 염인, 화합물 또는 그 염.
    [화학식 2]

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
    R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
    L1은, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
    R8은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    R9는, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
    R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
    R53, R54, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57로 치환되어 있어도 되고,
    R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
    R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
    R13은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R14는, -R15-L5-R16을 나타내며, R15는 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고, L5는 -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며, R16은, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
    R15가 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, 또는 -OC(O)-R55로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, 및 R55의 정의는 상기한 바와 같고,
    R16이 나타내는 탄소수 1~24의 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며, R53, R54, R55, 및 R58의 정의는 상기한 바와 같다.
  4. 청구항 3에 있어서,
    식 (1-1)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되고,
    R4는, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기, 또는 -R8-L1-R9를 나타내고, 단, R5 및 R6이 함께 탄소수 1~8의 탄화 수소기인 경우는 제외되며,
    L1은, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내고,
    R8은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R9는, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R9가 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R13은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R14는, -R15-L5-R16을 나타내고, R15는 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내며, L5는 -OC(O)O-를 나타내고, R16은, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내며,
    R15가 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, -C(O)O-R55, 또는 -OC(O)-R56으로 치환되어 있어도 되고,
    R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며, R55, 및 R56이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고, R58의 정의는 상기한 바와 같으며,
    R16이 나타내는 탄소수 1~18의 탄화 수소기는, 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고, R58의 정의는 상기한 바와 같은, 화합물 또는 그 염.
  5. 청구항 1에 있어서,
    하기 식 (1-2)로 나타나는 화합물 또는 그 염인, 화합물 또는 그 염.
    [화학식 3]

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내고,
    L21 및 L22는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내며,
    R25 및 R26이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
    R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R53, R54, R55 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
    상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
    R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
    R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
  6. 청구항 5에 있어서,
    식 (1-2)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되며,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내고,
    L21 및 L22는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  7. 청구항 5에 있어서,
    식 (1-2)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, 탄소수 1~6의 탄화 수소기를 나타내며,
    R23 및 R24는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R25 및 R26은 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내며,
    L21 및 L22는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  8. 청구항 1에 있어서,
    하기 식 (1-3)으로 나타나는 화합물 또는 그 염인, 화합물 또는 그 염.
    [화학식 4]

    식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고, R3은, 탄소수 2~8의 탄화 수소기를 나타내며, R1, R2 및 R3이 나타내는 탄화 수소기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -O-R56으로 치환되어 있어도 되고,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~24의 탄화 수소기를 나타내며,
    L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -OC(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, 또는 -O-를 나타내고,
    R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    R51 및 R52는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R53, R54, R55, 및 R56은 각각 독립적으로, 탄소수 1~18의 탄화 수소기를 나타내고,
    상기의 탄소수 6~20의 아릴기는, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56, 또는 -(탄소수 1~12의 탄화 수소기)-R57에 의하여 치환되어 있어도 되며,
    R57은, -OH, -COOH, -NR51R52, -OC(O)O-R53, -C(O)O-R54, -OC(O)-R55, -O-R56을 나타낸다.
    R58은, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타낸다.
  9. 청구항 8에 있어서,
    식 (1-3)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고, R1 및 R2가 나타내는 탄화 수소기는, -OH로 치환되어 있어도 되며,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내고,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~16의 탄화 수소기를 나타내며,
    L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내고,
    R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, 탄소수 6~20의 아릴기, 또는 -S-R58로 치환되어 있어도 되며,
    R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  10. 청구항 8에 있어서,
    식 (1-3)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내며,
    R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내며,
    R35, R36, R37, 및 R38이 나타내는 탄화 수소기는, -S-R58로 치환되어 있어도 되고,
    R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  11. 청구항 8에 있어서,
    식 (1-3)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내며,
    R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, -S-R58로 치환된 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고, R58은, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내며,
    L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  12. 청구항 8에 있어서,
    식 (1-3)에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내고,
    R3은, 탄소수 2~4의 탄화 수소기를 나타내며,
    R4 및 R8은 각각 독립적으로, 탄소수 1~8의 탄화 수소기를 나타내고,
    R31, R32, R33, 및 R34는 각각 독립적으로, 탄소수 1~3의 탄화 수소기를 나타내며,
    R35, R36, R37, 및 R38은 각각 독립적으로, 탄소수 1~12의 탄화 수소기를 나타내고,
    L31, L32, L33, 및 L34는 각각 독립적으로, -C(O)O-, 또는 -OC(O)-를 나타내는, 화합물 또는 그 염.
  13. 이하에 기재된 화합물 또는 그 염.
    비스(2-뷰틸옥틸)16-(3-(다이에틸아미노)프로필)-10,22-다이헥실-12,20-다이옥소-11,13,19,21-테트라옥사-16-아자헨트라이아콘테인다이오에이트;
    [화학식 5]

    비스(2-뷰틸옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 6]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 7]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이메틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 8]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 9]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(4-(다이에틸아미노)뷰틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 10]

    비스(2-펜틸헵틸)12-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,19-다이헥실-7,17-다이옥소-6,8,16,18-테트라옥사-12-아자트라이코세인다이오에이트;
    [화학식 11]

    비스(2-펜틸헵틸)13-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,21-다이헥실-7,19-다이옥소-6,8,18,20-테트라옥사-13-아자펜타코세인다이오에이트;
    [화학식 12]

    비스(2-펜틸헵틸)10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-다이헥실-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트;
    [화학식 13]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이메틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 14]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이에틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 15]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 16]

    비스(2-펜틸헵틸)5,17-다이뷰틸-11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 17]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-7,15-다이옥소-5,17-다이펜틸-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 18]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헵틸-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 19]

    비스(2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-다이헥실-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 20]

    비스(2-펜틸헵틸)11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-7,15-다이옥소-5,17-다이프로필-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 21]

    다이헵틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 22]

    다이헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 23]

    다이옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 24]

    다이노닐11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(노닐옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 25]

    1-헵틸21-헥실11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 26]

    다이헵틸11-(3-(다이에틸아미노)프로필)-5,17-비스(4-(헵틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 27]

    다이헵틸10-(2-(다이에틸아미노)에틸)-4,16-비스(3-(헵틸옥시)-3-옥소프로필)-6,14-다이옥소-5,7,13,15-테트라옥사-10-아자노나데케인다이오에이트;
    [화학식 28]

    1-헥실21-옥틸11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5-(4-(헥실옥시)-4-옥소뷰틸)-17-(4-(옥틸옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 29]

    비스(2-(헥실싸이오)에틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-(2-(헥실싸이오)에톡시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 30]

    비스(8-(메틸싸이오)옥틸)11-(2-(다이에틸아미노)에틸)-5,17-비스(4-((8-(메틸싸이오)옥틸)옥시)-4-옥소뷰틸)-7,15-다이옥소-6,8,14,16-테트라옥사-11-아자헨이코세인다이오에이트;
    [화학식 31]
  14. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염과, 지질을 포함하는, 지질 입자.
  15. 청구항 14에 있어서,
    지질이, 스테롤 및 비이온성 친수성 고분자쇄를 갖는 지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 지질인, 지질 입자.
  16. 청구항 14 또는 청구항 15에 있어서,
    중성 지질을 더 포함하는, 지질 입자.
  17. 청구항 14 내지 청구항 16 중 어느 한 항에 있어서,
    핵산을 더 포함하는, 지질 입자.
  18. 청구항 17에 있어서,
    핵산이, 염기수가 50 이상인 핵산을 포함하는, 지질 입자.
  19. 청구항 14 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 기재된 지질 입자를 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물.
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