KR20230155484A - 융합 단백질의 제조 방법 - Google Patents

융합 단백질의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20230155484A
KR20230155484A KR1020237032963A KR20237032963A KR20230155484A KR 20230155484 A KR20230155484 A KR 20230155484A KR 1020237032963 A KR1020237032963 A KR 1020237032963A KR 20237032963 A KR20237032963 A KR 20237032963A KR 20230155484 A KR20230155484 A KR 20230155484A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
glu
lys
leu
ser
gly
Prior art date
Application number
KR1020237032963A
Other languages
English (en)
Inventor
히데타카 나가타
웬리엔 린
레이코 아사다
겐지 다키카와
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 파마 가부시키가이샤 filed Critical 스미토모 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20230155484A publication Critical patent/KR20230155484A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2881—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD71
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/35—Fusion polypeptide containing a fusion for enhanced stability/folding during expression, e.g. fusions with chaperones or thioredoxin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells
    • C12N2510/02—Cells for production

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 외인성 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 형질전환된 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과, 생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정을 포함하고, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.

Description

융합 단백질의 제조 방법
본 발명은, 융합 단백질의 제조 방법에 관한 것이다.
현재, 재조합 단백질은 폭넓은 분야에서 사용되고 있다. 최근의 바이오 의약품의 성장에 의해 그 중요성은 더욱 높아지고 있다. 재조합 단백질은 주로 대장균, 효모, 곤충 세포, 포유동물 세포 등을 숙주세포로서 제조되고 있다(예를 들면, 일본특표 제2007-524381호 공보(특허문헌 1)). 이들 숙주세포를 사용하면, 단시간에 대량의 재조합 단백질을 얻을 수 있다. 한편, 발현시킨 재조합 단백질이, 올바른 폴딩(folding)을 행하지 않거나, 번역 후 수식 등(예를 들면, 당쇄의 부가 등)이 행해지고 있지 않은 등의 이유에서 해당 재조합 단백질이 가지는 본래의 기능을 발휘할 수 없거나 하는 경우가 있었다.
특히, 난발현성 단백질(Difficult to Express Protein: DEP)인 뇌유래 신경영양인자(BDNF: Brain-derived neurotrophic factor)는 뉴트로핀 패밀리의 하나이다. BDNF는, 그 2량체가 표적세포 표면 상에 있는 고친화성 BDNF 수용체 (TrkB;Tyrosine receptor kinase B, Tropomyosin receptor kinase B, 또는 Tropomyosin-related kinase B라고도 함)에 특이적으로 결합하고, 중추 신경계 및 말초 신경계의 세포의 분화, 기능 유지, 시냅스 형성, 및 손상 시의 재생 및 수복등에 중요한 역할을 다하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 및 비특허문헌 3). 이러한 점에서, BDNF는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등의 신경 변성 질환, 근위축성 측색경화증 등의 척수 변성 질환, 이 외에, 당뇨병성 신경장애, 뇌허혈성 질환, 발달장애, 조현병, 우울증 및 Rett증후군 등, 다양한 질환의 치료제로서의 개발이 기대되고 있다. 그러나, BDNF는 재조합 단백질로서 대량으로 제조하는 것이 곤란한 것이 알려져 있었다.
또한, BDNF와 항트랜스페린 수용체 항체를 포함하는 융합 단백질은, BDNF가 혈액뇌관문을 통과하므로, 뇌내로 이행할 수 있는 융합 단백질로서 알려져 있으며(특허문헌 2 및 특허문헌 3), 이것을 재조합 단백질로서 대량으로 제조하는 방법이 요구되고 있었다.
일본특표 제2007-524381호 공보 국제공개 제2016/208696호 국제공개 제2018/124107호
Lee et al., Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43 Moses V. Chao. Nature Reviews Neuroscience. 4.299-309(2003) Bollen E. Behavioural Brain Research. 257C. 8-12(2013)
상기 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질을 대량으로 제조할 수 있는 방법의 개발도 요망되고 있었다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어 것이며, 본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 생산 효율이 향상된 융합 단백질의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의(銳意) 연구를 진행시킨 결과, 숙주세포인 포유동물 세포에 있어서 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 유전자와, 소정의 샤페론 단백질(chaperone protein)을 코딩하는 유전자를 함께 발현시킴으로써, 상기 융합 단백질의 생산 효율이 향상되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 본 발명의 융합 단백질의 제조 방법은,
BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 외인성 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 형질전환된 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
[2] 본 발명의 융합 단백질의 제조 방법은,
상기 BDNF, 및 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
포유동물 세포를 준비하는 공정과,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정과,
형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
[3] 상기 [2]의 융합 단백질의 제조 방법에 있어서,
상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 사용하여 실시되는 것이 바람직하다.
[4] 상기 [2]의 융합 단백질의 제조 방법에 있어서,
상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터, 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 발현 증강 벡터를, 동시 또는 따로 상기 포유동물 세포에 접촉시킴으로써 실시되는 것이 바람직하다.
[5] 본 발명의 융합 단백질의 제조 방법은,
상기 BDNF, 및 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비하는 공정과,
상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정과,
형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
[6] 상기 [5]의 융합 단백질의 제조 방법에 있어서,
상기 발현 증강 벡터는, 제1 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제1 발현 증강 벡터와, 제2 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제2 발현 증강 벡터를 포함하고,
상기 제1 샤페론 단백질은 상기 제2 샤페론 단백질과 상이한 것이 바람직하다.
[7] 상기 샤페론 단백질은, HSP90α 및 CDC37 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 것이 바람직하다.
[8] 상기 BDNF는, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편에 대하여, 직접 또는 링커 펩티드(linker peptide)를 통하여 결합되어 있는 것이 바람직하다.
[9] 상기 링커 펩티드는 Gly, Ser, Gly-Ser, Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Ser-Gly-Gly-Gly-Gly, 및 이들 아미노산 서열이 1∼10개 연속하여 이루어지는 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것이 바람직하다.
[10] 상기 BDNF는, 서열번호 32의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 것이 바람직하다.
[11] 상기 항트랜스페린 수용체 항체의 단편은 Fab 프래그먼트, F(ab')2 프래그먼트, 또는 F(ab') 프래그먼트인 것이 바람직하다.
[12] 상기 포유동물 세포는 CHO 세포, COS 세포, BHK 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, NS0 세포 및 Sp2/0 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
[13] 본 발명에 관련된 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포는,
융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는, 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포로서,
상기 융합 단백질은 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포는, 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 더 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
[14] 본 발명에 관련된 키트는,
포유동물 세포에서의, BDNF 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 생산량을 증강시키기 위한 키트로서,
샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개를 포함한다.
본 발명에 의하면, 생산 효율이 향상된 융합 단백질의 제조 방법을 제공하는 것이 가능해진다.
[도 1] 도 1은, 형질전환된 포유동물 세포에서의 인간 BDNF-인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab 프래그먼트의 산생량을 나타내는 그래프이다.
[도 2] 도 2는, 형질전환된 포유동물 세포에서의 인간 BDNF-인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab 프래그먼트의 산생량을 나타내는 그래프이다.
[도 3] 도 3은, 배양으로 인간 BDNF-인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab 프래그먼트를 산생한 후에서의, 형질전환된 포유동물 세포의 생세포수를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명의 일 실시형태(이하 「본 실시형태」로 기재하기도 함)에 대하여 설명한다. 다만, 본 실시형태는 이것에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서 「A∼Z」라는 형식의 표기는, 범위의 상한 하한(즉 A 이상 Z 이하)을 의미한다. A에 있어서 단위의 기재가 없고, Z에 있어서만 단위가 기재되어 있는 경우, A의 단위와 Z의 단위는 같다.
본 실시형태의 융합 단백질의 제조 방법은,
BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 외인성 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 형질전환된 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 전술한 형질전환된 포유동물 세포는,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비하는 공정과,
샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정
을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 상세한 것은, 후술하는 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서 설명한다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 전술한 형질전환된 포유동물 세포는,
포유동물 세포를 준비하는 공정과,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정
을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있다. 상세한 것은, 후술하는 「융합 단백질의 제조 방법(2)」에 있어서 설명한다.
《융합 단백질의 제조 방법(1)》
본 실시형태의 제1 융합 단백질의 제조 방법은,
BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비하는 공정과,
샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정과,
형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편(이하, 「부가 단백질」이라고 하는 경우가 있음)을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다. 이하 상세하게 설명한다.
<재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비하는 공정>
본 공정에서는, 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비한다. 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함한다.
(융합 단백질)
본 실시형태에서의 「융합 단백질」은 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편(이하, 「부가 단백질」이라고 하는 경우가 있음)을 포함한다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 융합 단백질은 BDNF 및 부가 단백질만으로 이루어져 있어도 된다. 본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 융합 단백질은 BDNF, 상기 부가 단백질 및 BDNF와 상기 부가 단백질을 연결하는 링커 펩티드로 구성되어 있어도 된다. 즉, 상기 BDNF는, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편에 대하여, 직접 또는 링커 펩티드를 통하여 결합되어 있는 것이 바람직하다.
링커 펩티드는, 공지의 아미노산 서열을 가지는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 상기 링커 펩티드의 아미노산 서열로서는, 예를 들면, 아미노산의 1문자 표기에서 「GGGGS」로 나타내어지는 아미노산 서열(서열번호 76)이 5회 반복된 아미노산 서열(서열번호 75)을 들 수 있다. 또한, 「EAAAAK」로 나타내어지는 H4 링커(서열번호 77)가 2∼4회 연속하고 있는 펩티드 링커 등도 들 수 있다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 링커 펩티드는 Gly, Ser, Gly-Ser, Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Ser-Gly-Gly-Gly-Gly, 및 이들 아미노산 서열의 동일하거나 또는 상이한 아미노산 서열이 1∼10개 연속하여 이루어지는 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 융합 단백질에 있어서, N말단측에 BDNF가 배치되고, C말단측에 상기 부가 단백질이 배치되어 있어도 된다. 상기 융합 단백질에 있어서, N말단측에 상기 부가 단백질이 배치되고, C말단측에 BDNF가 배치되어 있어도 된다. 즉, 상기 BDNF는, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편의 중쇄 및/또는 경쇄의 C말단측 또는 N말단측에, 직접 또는 링커 펩티드를 통하여 결합하고 있어도 된다.
상기 융합 단백질로서, 구체적으로는, 국제공개 공보: WO2016/208696(특허문헌 2), 또는 WO2018/124107(특허문헌 3)에 기재된 융합 단백질(BDNF와 항트랜스페린 수용체 항체의 융합 단백질)을 들 수 있다.
(BDNF)
여기에서, 전술한 BDNF는 1982년에 Barde 등에 의해 발견되어, 1990년에 Jones 등에 의해 클로닝된 공지의 단백질이다(EMBO J, (1982) 1:549-553, Proc.Natl.Acad.Sci. USA(1990) 87:8060-8064). BDNF에는, 생체내에서 그 기능을 발휘하는 성숙 BDNF, 성숙 전의 BDNF 프리커서(precursor)(「BDNF 프로체(pro-form)」라고도 함), 및 상기 BDNF 프리커서의 N말단에 시그널 펩티드가 부가된 BDNF 프리커서의 전구체(「BDNF 프리프로체(pre-pro-form)」라고도 함)가 포함된다. 즉, BDNF는, 그 유전자 전사 산물로부터, 먼저 BDNF 프리프로체로서 생성되고, 그로부터 시그널 펩티드가 절단되어 BDNF 프로체가 된다. 그 후, 상기 BDNF 프로체로부터 N말단의 110아미노산 잔기가 절단되어 성숙 BDNF로 된다.
(부가 단백질)
본 실시형태에 있어서 「부가 단백질」이란, 상기 BDNF와 함께 상기 융합 단백질을 구성하는 항트랜스페린 수용체 항체 또는 항트랜스페린 수용체 항체 단편을 의미한다. 상기 부가 단백질은 단량체라도 되고, 2개의 서브유닛으로 구성되는 2량체라도 되고, 복수의 서브유닛으로 구성되는 다량체라도 된다. 항체 단편으로서는, 예를 들면, 항체의 중쇄(H쇄) 프래그먼트와 항체의 경쇄(L쇄) 프래그먼트로 이루어지는 Fab 프래그먼트, F(ab')2 프래그먼트, F(ab') 프래그먼트, 항체 정상 영역에 해당 Fab 프래그먼트가 부가된 Fc 프래그먼트, 1본쇄 항체(scFv) 및 이중특이성 항체를 들 수 있다.
(재조합 단백질 발현 벡터)
본 실시형태에 있어서, 「재조합 단백질 발현 벡터」란, 숙주세포 내에 있어서 발현 가능하도록, 목적의 재조합 단백질을 코딩하는 유전자가 도입되어 있는 DNA 구축물을 의미한다. 「재조합 단백질」이란, 상기 숙주세포에 대하여 외인성의 단백질을 의미한다. 본 실시형태에 있어서 상기 목적의 재조합 단백질은, 상기 융합 단백질이다. 즉, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유한다. 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함한다.
상기 부가 단백질이 2량체인 경우, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 부가 단백질을 구성하는 제1 서브유닛을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하는 제1 유전자, 및 상기 부가 단백질을 구성하는 제2 서브유닛을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하는 제2 유전자로 구성되어 있어도 된다. 이 경우, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 전술한 제1 유전자를 함유하는 제1 재조합 단백질 발현 벡터와, 전술한 제2 유전자를 함유하는 제2 재조합 단백질 발현 벡터로 구성되어 있어도 된다. 또한, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 전술한 제1 유전자 및 전술한 제2 유전자를 모두 함유해도 된다. 그리고, 상기 부가 단백질이 다량체인 경우도, 전술한 2량체의 경우에 준하여, 융합 단백질을 코딩하는 유전자의 설계, 재조합 단백질 발현 벡터의 설계를 행할 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열은, 야생형 염기서열이라도 되고, 야생형 염기서열에 대하여 하나 이상의 변이가 도입된 염기서열이라도 된다. 즉, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열은,
(A) 상기 BDNF를 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 염기서열,
(B) BDNF를 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 1 또는 수개의 염기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기서열,
(C) BDNF를 코딩하는 야생형 염기서열에 상보적인 염기서열을 가지는 올리고뉴클레오티드에 대하여, 엄격한 조건 하에서 교잡(hybridization)하는 염기서열,
(D) 상기 BDNF의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열, 또는,
(E) 상기 BDNF의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 1 또는 수개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열이며, 또한
상기 BDNF에서의 본래의 기능을 유지하는 단백질을 코딩하는 염기서열이라도 된다.
여기서 「본래의 기능을 유지한다」란, 야생형의 BDNF와 동질의 기능을 가지는 것을 의미한다. 「동질의 기능」이란, 예를 들면 생리학적으로, 또는 약리학적으로 볼 때, 그 성질이 정성적(定性的)으로 같은 것을 의미하고, 기능의 정도(예를 들면, 약 0.1∼약 10배, 바람직하게는 0.5∼2배) 또는, 단백질의 분자량 등의 양적 요소는 상이해도 된다. 또한, 야생형의 BDNF가 가지고 있는 기능, 예를 들면, (1) BDNF 수용체(TrkB)에 대한 결합 친화성, (2) BDNF 수용체의 인산화 활성, (3) 신경 세포에 대한 증식 촉진 작용, (4) 신경 세포에 대한 생존 유지 작용, (5) 신경 세포에 대한 신경돌기 신전(伸展) 작용을 가지거나, 또는 (6) 서열번호 74의 아미노산 서열로 이루어지는 단백질을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 인식될 수 있는 단백질을, BDNF와 「동질의 기능을 가지는 단백질」로 간주한다.
또한, BDNF가 BDNF 프리프로체인 경우, 「본래의 기능」이란, 예를 들면 BDNF 프로체를 생성할 수 있는 것을 의미한다. BDNF가 BDNF 프로체인 경우, 「본래의 기능」이란, 예를 들면, 성숙 BDNF를 생성할 수 있는 것, 또는 p75 수용체에 대한 결합 친화성을 가지는 것을 의미한다.
본 실시형태에 있어서 「서열 동일성」이란, 해당 기술분야에 있어서 공지의 수학적 알고리즘을 이용하여 2개의 염기서열을 정렬시킨 경우의 최적의 정렬(alig㎚ent)(바람직하게는, 해당 알고리즘은 최적의 정렬을 위해 배열의 한쪽 또는 양쪽으로의 갭의 도입을 고려할 수 있는 것임)에서의, 오버랩하는 전염기서열에 대한 동일 염기의 비율(%)을 의미한다. 염기서열의 「서열 동일성」은, 당업자라면 용이하게 확인할 수 있다. 예를 들면, NCBI BLAST(National Center for Biotechnology Information Basic Local Alig㎚ent Search Tool)를 사용할 수 있다. 아미노산 서열의 서열 동일성도, 상기와 동일한 방법으로 확인할 수 있다.
상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열은, 상기 BDNF를 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
본 실시형태에 있어서, 「1 또는 수개의 염기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기서열」로서는, 예를 들면, 결실, 치환, 삽입 또는 부가에 의해, 결실, 치환, 삽입 또는 부가되기 전의 염기서열에 대하여 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가지는 염기서열을 들 수 있다. 「1 또는 수개의 염기」의 구체적인 수로서는, 전술한 결실, 치환, 삽입 또는 부가가 각각 독립적으로, 1개소, 2개소, 3개소, 4개소, 또는 5개소에 존재해도 되고, 복수가 조합되어 있어도 된다.
본 실시형태에 있어서 「엄격한 조건」이란, 6×SSC(1×SSC의 조성: 0.15M의 NaCl, 0.015M의 시트르산나트륨, pH 7.0)와 0.5% SDS와 5×덴하르트 용액과 100μg/mL의 변성 연어 정자 DNA와 50%(v/v) 포름아미드를 포함하는 용액 중, 실온에서 12시간 인큐베이팅하고, 0.5×SSC로 50℃ 이상의 온도에서 더 세정하는 조건을 말한다. 또한, 보다 엄격한 조건, 예를 들면, 45℃ 또는 60℃에서 12시간 인큐베이팅하는 것, 0.2×SSC 또는 0.1×SSC로 세정하는 것, 세정 시에 60℃ 또는 65℃ 이상의 온도 조건에서 세정하는 것 등, 보다 엄격한 조건도 포함한다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열은, 해당 유전자가 도입되는 포유동물 세포에서의 코돈 사용 빈도를 고려하여, 코돈의 최적화가 행해진 염기서열이라도 된다. 상기 코돈의 최적화는, 예를 들면 다음과 같이 하여 행해진다. 즉, Codon W로 대표되도록, 전사, 번역 효과, 폴딩 형성의 최적화 가능한 알고리즘을 사용하여, 코돈의 최적화를 행할 수 있다(예를 들면, http: //codonw.sourceforge.net/index.html을 참조).
본 실시형태에 있어서, BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 전술한BDNF 프리프로체를 코딩하는 염기서열, BDNF 프로체를 코딩하는 염기서열 및 성숙 BDNF를 코딩하는 염기서열을 들 수 있다. 상기 BDNF 프리프로체를 코딩하는 염기서열로서는, 예를 들면, 서열번호 71(GenBank No. NM_170735.6, 인간 유래의 야생의 염기서열)의 염기서열을 들 수 있다. 상기 BDNF 프로체를 코딩하는 염기서열로서는, 예를 들면, 상기 BDNF 프리프로체의 N말단 18아미노산 잔기에 상당하는 시그널 펩티드가 결락한 BDNF 프로체의 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열(예를 들면, 서열번호 31)을 들 수 있다. 상기 성숙 BDNF를 코딩하는 염기서열로서는, 예를 들면, 상기 BDNF 프로체의 N말단 110아미노산 잔기가 결락한 성숙 BDNF를 코딩하는 염기서열(예를 들면, 서열번호 73)을 들 수 있다. 여기에서, 상기 BDNF 프리프로체에서의 시그널 펩티드는, 야생의 BDNF 프리프로체가 가지는 시그널 펩티드라도 되고, 다른 단백질에 유래하는 시그널 펩티드(예를 들면, 서열번호 36의 아미노산 서열로 이루어지는 시그널 펩티드)라도 된다.
상기 BDNF의 아미노산 서열은, 상기 BDNF의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
본 실시형태에 있어서, 「1 또는 수개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열」로서는, 예를 들면, 결실, 치환, 삽입 또는 부가에 의해, 결실, 치환, 삽입 또는 부가되기 전의 아미노산 서열에 대하여 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 들 수 있다. 「1 또는 수개의 아미노산 잔기」의 구체적인 수로서는, 전술한 결실, 치환, 삽입 또는 부가가 각각 독립적으로, 1개소, 2개소, 3개소, 4개소, 또는 5개소에 존재해도 되고, 복수가 조합되어 있어도 된다.
본 실시형태에 있어서, BDNF의 아미노산 서열로서는, 전술한 BDNF 프리프로체의 아미노산 서열, BDNF 프로체의 아미노산 서열 및 성숙 BDNF의 아미노산 서열을 들 수 있다. 상기 BDNF 프리프로체의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 72(GenBank No. NP_733931)의 아미노산 서열을 들 수 있다. 상기 BDNF 프로체의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 상기 BDNF 프리프로체의 N말단 시그널 펩티드가 결락한 아미노산 서열(예를 들면, 서열번호 32)을 들 수 있다. 상기 성숙 BDNF의 아미노산 서열로서는, 예를 들면, 상기 BDNF 프로체의 N말단 110아미노산 잔기가 결락한 아미노산 서열(예를 들면, 서열번호 74)을 들 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은, 야생형 염기서열이라도 되고, 상기 야생형 염기서열에 대하여 1 이상의 변이가 도입된 염기서열이라도 된다. 즉, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은,
(A) 상기 부가 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 염기서열,
(B) 상기 부가 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 1 또는 수개의 염기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기서열,
(C) 상기 부가 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 상보적인 염기서열을 가지는 올리고뉴클레오티드에 대하여, 엄격한 조건 하에서 교잡하는 염기서열,
(D) 상기 부가 단백질의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열, 또는,
(E) 상기 부가 단백질의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 1 또는 수개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열,이며, 또한
상기 부가 단백질에서의 본래의 기능을 유지하는 단백질을 코딩하는 염기서열이라도 된다.
그리고, 상기 부가 단백질이 2량체 또는 다량체인 경우, 상기 부가 단백질을 구성하는 서브유닛을 코딩하는 유전자 각각에 대하여, 전술한 사항이 적용된다.
상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은, 상기 부가 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은, 해당 유전자가 도입되는 포유동물 세포에서의 코돈 사용 빈도를 고려하여, 코돈의 최적화가 행해진 염기서열이라도 된다. 상기 코돈의 최적화는 예를 들면, 전술한 방법으로 행해진다.
본 실시형태에 있어서, 부가 단백질이 Fab 프래그먼트인 경우, 항체의 중쇄 프래그먼트(제1 서브유닛)를 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면, 서열번호 37)의 염기서열을 들 수 있다. 항체의 경쇄 프래그먼트(제2 서브유닛)를 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 41의 염기서열을 들 수 있다.
상기 부가 단백질의 아미노산 서열은, 상기 부가 단백질의 야생형(이 경우, 상기 서열번호 37의 염기서열로 코딩되는 단백질 및 서열번호 41의 염기서열로 코딩되는 단백질을 포함하는 Fab 프래그먼트)의 아미노산 서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
상기 부가 단백질은, 서열번호 38의 중쇄 프래그먼트 및 서열번호 42의 경쇄 프래그먼트를 포함하는 부가 단백질의 Fab 프래그먼트, 및 상기 서열 동일성을 가지는 부가 단백질은 특허문헌 3에 기재되어 있다.
본 실시형태에 있어서, 부가 단백질이 Fab 프래그먼트인 경우, 항체의 중쇄 프래그먼트(제1 서브유닛)의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 38의 아미노산 서열을 들 수 있다. 항체의 경쇄 프래그먼트(제2 서브유닛)의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 42의 아미노산 서열을 들 수 있다.
그리고, 서열번호 38의 중쇄 프래그먼트 및 서열번호 42의 경쇄 프래그먼트를 포함하는 부가 단백질의 Fab 프래그먼트는 특허문헌 3에 기재되어 있다.
상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자에 가하여, 프로모터 배열(예를 들면, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus)(CMV) 프로모터, 단순 헤르페스 바이러스(HSV)의 티미딘키나아제(TK) 프로모터, SV40 프로모터, EF-1 프로모터, 악틴 프로모터, β글로불린 프로모터 및 인핸서 등), 코작 배열, 터미네이터 배열, mRNA 안정화 배열을 포함한다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는 복제 개시점, 인핸서 배열, 시그널 배열, 약제 내성 유전자(예를 들면, 암피실린, 테트라사이클린, 카나마이신, 클로람페니콜, 네오마이신, 하이그로마이신, 퓨로마이신, 제오신 등의 약제에 대한 내성 유전자) 등의 선택 마커 유전자, 및 GFP 등의 형광 단백질을 코딩하는 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함해도 된다.
상기 재조합 단백질 발현 벡터는 본 발명의 효과가 얻어지는 한에 있어서 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터라도 된다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는 플라스미드 벡터인 것이 바람직하다.
상기 플라스미드 벡터로서는, 예를 들면 pcDNA3.1(+) 벡터, pEGF-BOS 벡터, pEF 벡터, pCDM8 벡터, pCXN 벡터, pCI 벡터, 에피소말 벡터(episomal vector), 트랜스포존 벡터 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pcDNA3.1(+) 벡터인 것이 바람직하다.
상기 바이러스 벡터로서는, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노수반 바이러스 벡터, 센다이 바이러스 벡터, 포유류 발현형 배큘로바이러스 벡터(baculoviral vector) 등을 들 수 있다. 예를 들면, pLenti4/V5-GW/lacZ, pLVSIN-CMV, pLVSIN-EF1α, pAxcwit2, pAxEFwit2, pAAV-RCS, pSeV 벡터, pFastBacMam, pFastBacMam 2.0(VSV-G) 등을 들 수 있다.
(포유동물 세포)
본 실시형태에 있어서, 「포유동물 세포」란, 포유 동물에 유래하는 세포를 의미한다. 포유 동물로서는, 예를 들면, 인간, 햄스터(예를 들면, 차이니즈 햄스터), 마우스, 래트, 녹색원숭이 등을 들 수 있다. 상기 포유동물 세포는 불사화(不死化) 세포라도 된다.
상기 포유동물 세포는, 상기 재조합 단백질을 발현하기 위한 숙주세포로서 사용되는 세포라면, 특별히 한정되지 않는다. 이와 같은 포유동물 세포로서는, 예를 들면, CHO 세포(차이니즈 햄스터의 난소에 유래하는 세포주), COS 세포(아프리카 녹색원숭이의 신장에 유래하는 세포주), BHK 세포(베이비 햄스터의 신장에 유래하는 세포주), HeLa 세포(인간의 자궁경부암에 유래하는 세포주), HEK293 세포(인간 태아의 신장에 유래하는 세포주), NS0 세포(마우스의 골수종에 유래하는 세포주) 및 Sp2/0 세포(마우스의 골수종에 유래하는 세포주)를 들 수 있다. 즉, 상기 포유동물 세포는 CHO 세포, COS 세포, BHK 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, NS0 세포 및 Sp2/0 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
<발현 증강 벡터를 사용하여, 포유동물 세포를 형질전환하는 공정>
본 공정에서는, 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환한다.
(샤페론 단백질)
본 실시형태에 있어서 「샤페론 단백질」이란, 상기 융합 단백질이 올바른 폴딩을 하여 본래의 기능을 획득하는 것을 보조하는 단백질을 의미한다. 「융합 단백질의 본래의 기능」이란, 상기 융합 단백질을 구성하고 있는 BDNF 및 부가 단백질 각각이 가지는 본래의 기능을 의미한다. 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37(Cell Division Cycle 37, HSP90 cochaperone), HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다. 여기에서, 「HSP」는, 열쇼크 단백질의 약칭이다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, HSP40 및 CDC37 중 어느 하나를 포함하는 것, 또는, HSP90α, HSP90β 혹은 HSP40과, CDC37의 양쪽을 포함하는 것이 바람직하다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α 및 CDC37 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 것이 바람직하다.
본 실시 태양(態樣)의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질의 유래 동물종은, 시스테인 노트(cystine knot) 단백질의 유래 동물종과 동일해도 되고, 상이해도 된다.
본 실시 태양의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질의 유래 동물종은, 숙주세포의 유래 동물종과 동일해도 되고, 상이해도 된다.
본 실시 태양의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질의 유래 동물종은, 시스테인 노트 단백질의 유래 동물종 또는 숙주세포의 유래 동물종 중 어느 하나와 동일한 것이 바람직하다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질은 인간 유래의 샤페론 단백질이라도 되고, 차이니즈 햄스터 유래의 샤페론 단백질이라도 된다. 바람직하게는 인간 유래의 샤페론 단백질이라도 된다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 융합 단백질이 BDNF 및 Fab 프래그먼트를 포함하는 경우, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, HSP60, HSP10, HSP70 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
(발현 증강 벡터)
본 실시형태에 있어서 「발현 증강 벡터」란, 숙주세포 내에 있어서 발현 가능하도록, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자가 도입되어 있는 DNA 구축물을 의미한다.
본 실시형태에 있어서, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은 야생형 염기서열이라도 되고, 상기 야생형 염기서열에 대하여 1 이상의 변이가 도입된 염기서열이라도 된다. 즉, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은,
(A) 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 염기서열,
(B) 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 1 또는 수개의 염기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 염기서열,
(C) 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 상보적인 염기서열을 가지는 올리고뉴클레오티드에 대하여, 엄격한 조건에서 교잡하는 염기서열,
(D) 상기 샤페론 단백질의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 90% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열, 또는,
(E) 상기 샤페론 단백질의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 1 또는 수개의 아미노산 잔기가 결실, 치환, 삽입 또는 부가된 아미노산 서열을 코딩하는 염기서열이며, 또한
상기 BDNF가 올바른 폴딩을 하여 본래의 기능을 획득하는 것을 보조하는 단백질을 코딩하는 염기서열이라도 된다.
상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 야생형 염기서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자의 염기서열은, 해당 유전자가 도입되는 포유동물 세포에서의 코돈 사용 빈도를 고려하여, 코돈의 최적화가 행해진 염기서열이라도 된다. 상기 코돈의 최적화는 예를 들면 전술한 방법으로 행해진다.
본 실시형태에 있어서, HSP90α를 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 45(GenBank No. NM_001017963, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 47(GenBank No. NM_005348, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 1, 서열번호 3, 서열번호 49(GenBank No. NM_001246821, 차이니즈 햄스터 유래의 야생의 염기서열) 및 서열번호 5의 염기서열을 들 수 있다.
HSP90β를 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 53(GenBank No. NM_001271970, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 55(GenBank No. NM_001271971, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 51(GenBank No. NM_001271972, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 7, 서열번호 9, 서열번호 11, 서열번호 57(GenBank No. XM_003501668.2, 차이니즈 햄스터 유래의 야생의 염기서열), 및 서열번호 13의 염기서열을 들 수 있다.
CDC37을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 59(GenBank No. NM_007065, 인간 유래의 야생의 염기서열), 서열번호 15, 서열번호 61(GenBank No. XM_003499737, 차이니즈 햄스터 유래의 야생의 염기서열) 및 서열번호 17의 염기서열을 들 수 있다.
HSP60을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 63(GenBank No. NM_199440, 인간 유래의 야생의 염기서열), 및 서열번호 19의 염기서열을 들 수 있다.
HSP40을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 65(GenBank No. NM_001539, 인간 유래의 야생의 염기서열), 및 서열번호 21의 염기서열을 들 수 있다.
HSP10을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 67(GenBank No. NM_002157, 인간 유래의 야생의 염기서열), 및 서열번호 23의 염기서열을 들 수 있다.
HSP110을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 서열번호 69(GenBank No. NM_006644, 인간 유래의 야생의 염기서열), 및 서열번호 25의 염기서열을 들 수 있다.
HSP70을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43에 기재된 CHO 유래의 야생의 염기서열, 및 서열번호 27의 염기서열을 들 수 있다.
HSP27을 코딩하는 유전자의 염기서열로서는, 예를 들면 Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43에 기재된 CHO 유래의 야생의 염기서열, 및 서열번호 29의 염기서열을 들 수 있다.
상기 샤페론 단백질의 아미노산 서열은, 상기 샤페론 단백질의 야생형 아미노산 서열에 대하여, 95% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 98% 이상 100% 이하의 서열 동일성을 가지고 있어도 되고, 100%의 서열 동일성을 가지고 있어도 된다.
본 실시형태에 있어서, HSP90α의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 2(GenBank No. NP_001017963), 서열번호 4(GenBank No. NP_005339) 및 서열번호 6(GenBank No. NP_001233750)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP90β의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 8(GenBank No. NP_001258899), 서열번호 10(GenBank No. NP_001258900), 서열번호 12(GenBank No. NP_001258901) 및 서열번호 14(GenBank No. XP_003501716)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
CDC37의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 16(Genbank No. NP_008996) 및 서열번호 18(GenBankNo. XP_003499785)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP60의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 20의 아미노산 서열(GenBank No. NP_955472)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP40의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 22의 아미노산 서열(GenBank No. NP_001530)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP10의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 24(GenBank No. NP_002148)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP110의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 26(GenBank No. NP_006635)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP70의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 28(Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43 기재)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
HSP27의 아미노산 서열로서는, 예를 들면 서열번호 30(Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43 기재)의 아미노산 서열을 들 수 있다.
상기 발현 증강 벡터는, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자에 가하여, 프로모터 배열(예를 들면, 거대세포 바이러스(CMV) 프로모터, 단순 헤르페스 바이러스(HSV)의 티미딘키나아제(TK) 프로모터, SV40 프로모터, EF-1 프로모터, 악틴 프로모터, β글로불린 프로모터 및 인핸서 등), 코작 배열, 터미네이터 배열, mRNA 안정화 배열을 포함한다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 발현 증강 벡터는, 복제 개시점, 인핸서 배열, 시그널 배열, 약제 내성 유전자(예를 들면, 암피실린, 테트라사이클린, 카나마이신, 클로람페니콜, 네오마이신, 하이그로마이신, 퓨로마이신, 제오신 등의 약제에 대한 내성 유전자) 등의 선택 마커 유전자, 및 GFP등의 형광 단백질을 코딩하는 유전자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함해도 된다.
상기 발현 증강 벡터는, 본 발명의 효과가 얻어지는 한에 있어서 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 플라스미드 벡터, 바이러스 벡터이라도 된다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 발현 증강 벡터는 플라스미드 벡터인 것이 바람직하다.
상기 플라스미드 벡터로서는, 예를 들면 pcDNA3.1(+) 벡터, pEGF-BOS 벡터, pEF 벡터, pCDM8 벡터, pCXN 벡터, pCI 벡터, 에피소말 벡터, 트랜스포존 벡터 등을 들 수 있다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 플라스미드 벡터는 pcDNA 3.1(+) 벡터인 것이 바람직하다.
상기 바이러스 벡터로서는, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터, 아데노 수반 바이러스 벡터, 센다이 바이러스 벡터, 포유류 발현형 배큘로바이러스 벡터 등을 들 수 있다. 예를 들면, pLenti4/V5-GW/lacZ, pLVSIN-CMV, pLVSIN-EF1α, pAxcwit2, pAxEFwit2, pAAV-RCS, pSeV 벡터, pFastBacMam, pFastBacMam 2.0(VSV-G)등을 들 수 있다.
본 실시형태에 있어서, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자의 설계, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자 단편의 취득, 상기 부가 단백질을 코딩하는 유전자 단편의 취득, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자 단편의 취득, 및 상기 플라스미드 벡터의 구축은 분자생물학, 생물공학, 유전자공학의 분야에 있어서 관용되고 있는 기술에 준하여 행할 수 있다(예를 들면, Sambrook et al. "Molecular Cloning-A Laboratory Manual, second edition 1989"). 플라스미드 벡터의 조제에 사용되는 숙주세포는, 예를 들면 해당 기술분야에서 통상 사용되는 대장균을 들 수 있다.
본 공정에서는, 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하면 되지만, 복수 종류의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환해도 된다. 여기에서, 상기 포유동물 세포는, 앞의 공정에서 준비한 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포이다. 즉, 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 발현 증강 벡터는, 제1 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제1 발현 증강 벡터와, 제2 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제2 발현 증강 벡터를 포함하고, 상기 제1 샤페론 단백질은 상기 제2 샤페론 단백질과 상이한 것이 바람직하다. 이 때, 상기 제1 샤페론 단백질은 HSP90α이고, 상기 제2 샤페론 단백질은 CDC37인 것이 보다 바람직하다.
또는, 2 이상의 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 발현 증강 벡터로 포유동물 세포를 형질전환해도 된다.
(발현 증강 벡터를 사용한 형질전환)
본 실시형태에 있어서, 발현 증강 벡터를 사용한 형질전환의 방법은, 본 발명의 효과를 얻을 수 있는 한에 있어서 특별히 제한되지 않고, 공지의 방법을 이용할 수 있다(예를 들면, Sambrook et al. "Molecular Cloning-A Laboratory Manual, second edition 1989"). 공지된 형질전환의 방법으로서는, 예를 들면, 리포펙션법, 인산칼슘법, DEAE 덱스트란법, 일렉트로포레이션법, 폴리에틸렌이민법 및 폴리에틸렌글리콜법 등을 들 수 있다. 또한, 시판되고 있는 키트를 이용하여 전술한 형질전환을 행해도 된다. 그와 같은 키트로서는, 예를 들면 ThermoFisher Scientific K.K.사 제조의 Gibco(상표) Expi(상표) Expression System(Cat. No. A29133) 등을 들 수 있다.
리포펙션법의 경우, 예를 들면 세포 밀도 1×106cells/mL∼9×106cells/mL)당, 3μg∼30μg의 발현 벡터를 사용한다. 예를 들면, 25mL 용기에 들어간 세포(6×106cells/mL)에 대하여, 토탈 20μg의 발현 증강 벡터를 사용한다.
<융합 단백질을 생산하는 공정>
본 공정에서는, 형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산한다.
종래, 대장균을 숙주세포로서 재조합 단백질을 대량으로 생산하는 방법은 알려져 있었지만, 포유동물 세포를 숙주세포로서 사용하고 또한 난발현성 단백질인 시스테인 노트 단백질(예를 들면, BDNF) 또는 상기 시스테인 노트 단백질을 포함하는 융합 단백질을, 기능을 나타내는 형태(conformation)를 유지한 가용성 획분으로서 대량으로 생산하는 방법은 알려져 있지 않았다. 본 실시형태에 관련된 융합 단백질의 제조 방법에서는, 상기 포유동물 세포에 있어서 융합 단백질을 코딩하는 유전자와, 소정의 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함께 발현시킴으로써, 상기 융합 단백질의 생산 효율이 향상된다.
형질전환된 상기 포유동물 세포의 배양은 배지의 조성, 배지의 pH, 글루코오스 농도, 배양 온도, 배양 시간 외에, 발현 유도 인자의 사용량, 및 사용 시간 등의 조건에 대하여, 상기 융합 단백질 및 상기 샤페론 단백질이 효율적으로 발현하도록 적절히 조정된다.
형질전환된 상기 포유동물 세포의 배양에 사용되는 단백질 생산용 배지는, 단백질의 생산에 적합한 공지의 배지라면 특별히 제한되지 않고, 고체 배지라도 되고, 액체 배지라도 된다. 상기 단백질 생산용 배지는 액체 배지인 것이 바람직하다. 상기 단백질 생산용 배지로서는, 예를 들면 둘베코 개변 이글 배지(DMEM), 이글 최소 필수 배지(MEM), 로즈웰 공원 기념 연구소 배지 1640(RPMI1640), 이스코프 개변 둘베코 배지(IMDM), F10 배지, F12 배지, DMEM/F12, FreeStyle293 발현 배지, Freestyle CHO 배지 등을 들 수 있다. 상기 단백질 생산용 배지는 소태아혈청(FCS)이 포함되어 있어도 된다. 상기 단백질 생산용 배지는 무혈청 배지라도 된다.
<융합 단백질을 회수하는 공정>
본 공정에서는, 생산된 상기 융합 단백질을 회수한다. 본 공정은, 배양 종료 후의 배양 상청으로부터, 생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 것을 포함한다. 예를 들면, 배양 종료 후, 얻어진 배양 상청을 각종 정제법에 의해 처리하여, 정제된 고순도의 융합 단백질을 얻을 수 있다.
정제법은, 예를 들면 배양 상청의 열처리, 염석, 및 음이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 소수 크로마토그래피, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피 및 친화성 크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피로부터 적어도 1개가 선택되어도 된다.
《융합 단백질의 제조 방법(2)》
본 실시형태의 제2 융합 단백질의 제조 방법은,
BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
포유동물 세포를 준비하는 공정과,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정과,
형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정과,
생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
<포유동물 세포를 준비하는 공정>
본 공정에서는, 포유동물 세포를 준비한다. 상기 포유동물 세포는, 전술한 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서, 예시한 포유동물 세포를 사용할 수 있다. 즉, 상기 포유동물 세포는 CHO 세포, COS 세포, BHK 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, NS0 세포 및 Sp2/0 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하다.
<포유동물 세포를 형질전환하는 공정>
본 공정에서는, 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 사용하여, 포유동물 세포를 형질전환한다. 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함한다.
상기 융합 단백질은, 전술한 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서, 예시한 융합 단백질을 사용할 수 있다.
즉, 상기 융합 단백질은 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함한다. 항트랜스페린 수용체 항체의 단편으로서는, 예를 들면 항체의 중쇄(H쇄) 프래그먼트와 항체의 경쇄(L쇄) 프래그먼트로 이루어지는 Fab 프래그먼트, 항체 정상 영역에 해당 Fab 프래그먼트가 부가된 Fc 프래그먼트, 1본쇄 항체(scFv) 및 이중특이성 항체(diabody)를 들 수 있다.
상기 샤페론 단백질은, 전술한 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서, 예시한 샤페론 단백질을 사용할 수 있다. 즉, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다. 본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, HSP40 및 CDC37 중 어느 하나를 포함하는 것, 또는, HSP90α, HSP90β 혹은 HSP40과, CDC37의 양쪽을 포함하는 것이 바람직하다. 본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 샤페론 단백질은 HSP90α 및 CDC37 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 것이 바람직하다.
본 실시형태에 있어서, 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 숙주세포인 포유동물 세포에 도입하는 순서는 특별히 제한되지 않는다. 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 상기 포유동물 세포에 도입하고, 그 후 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 상기 포유동물 세포에 도입해도 된다. 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 상기 포유동물 세포에 도입하고, 그 후 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 상기 포유동물 세포에 도입해도 된다. 또한, 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 동시에 상기 포유동물 세포에 도입해도 된다.
예를 들면, 양 유전자를 숙주세포에 도입하는 경우에서의, 융합 단백질을 코딩하는 유전자와 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자의 비율은, 1:1∼10:1, 보다 구체적으로는 4:1이라도 된다.
본 실시형태의 일 측면에 있어서, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 사용하여 실시되는 것이 바람직하다. 상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자와 함께 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 것으로부터, 발현 증강 벡터로 파악할 수도 있다.
이 경우, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자 각각의 상류에, 동일한 또는 서로 상이한 프로모터 배열을 배치해도 된다. 이와 같이 재조합 단백질 발현 벡터를 구축함으로써, 상기 융합 단백질 및 상기 샤페론 단백질을 개별로 발현 제어하는 것이 가능해진다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 재조합 단백질 발현 벡터는, 5'말단측으로부터 순서대로, 프로모터 배열, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 배치해도 되고, 5'말단측으로부터 순서대로, 프로모터 배열, 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 배치해도 된다. 이와 같이 재조합 단백질 발현 벡터를 구축함으로써, 단일의 프로모터 배열로 상기 융합 단백질 및 상기 샤페론 단백질 각각의 발현을 동시에 제어하는 것이 가능해진다. 발현한 폴리펩티드는, 적절한 부위에서 절단되어 상기 융합 단백질 및 상기 샤페론 단백질로 된다고 생각된다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 부가 단백질이 2량체인 경우, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 부가 단백질을 구성하는 제1 서브유닛을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하는 제1 유전자, 및 상기 부가 단백질을 구성하는 제2 서브유닛을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하는 제2 유전자로 구성되어 있어도 된다. 이 경우, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 전술한 제1 유전자, 전술한 제2 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 사용하여 실시되는 것이 바람직하다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터, 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 발현 증강 벡터를, 동시 또는 따로 상기 포유동물 세포에 접촉시킴으로써 실시되는 것이 바람직하다.
본 실시형태의 다른 측면에 있어서, 상기 부가 단백질이 2량체인 경우, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 전술한 제1 유전자를 함유하는 제1 재조합 단백질 발현 벡터, 전술한 제2 유전자를 함유하는 제2 재조합 단백질 발현 벡터, 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 발현 증강 벡터를, 동시 또는 따로 상기 포유동물 세포에 접촉시킴으로써 실시되는 것이 바람직하다.
<융합 단백질을 생산하는 공정>
본 공정에서는, 형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산한다. 구체적인 방법은, 전술한 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서, 설명한 방법을 이용할 수 있다.
<융합 단백질을 회수하는 공정>
본 공정에서는, 생산된 상기 융합 단백질을 회수한다. 구체적인 방법은, 전술한 「융합 단백질의 제조 방법(1)」에 있어서, 설명한 방법을 이용할 수 있다.
《재조합 단백질 생산용 포유동물 세포》
본 실시형태에서의 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포는,
융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는, 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포로서,
상기 융합 단백질은 BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하고,
상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
상기 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포는, 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 더 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
《융합 단백질의 생산량을 증강시키기 위한 키트》
본 실시형태에서의 키트는,
포유동물 세포에서의, BDNF 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 생산량을 증강시키기 위한 키트로서,
샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 포함하고,
상기 샤페론 단백질은 HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개를 포함한다.
본 실시형태에 있어서, 상기 키트는 완충 용액, 숙주세포인 포유동물 세포, 재조합 단백질 발현 벡터, 단백질 생산용 배지, 샘플 튜브, 마이크로 플레이트, 키트 사용자에 대한 사용설명서, 및 트랜스펙션 시약으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함해도 된다.
《의약조성물》
본 발명의 제조 방법으로 제조되는 융합 단백질은, 상기 융합 단백질을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물의 원료로서 사용할 수 있다. 본원 발명은, 해당 융합 단백질과 첨가물을 접촉시키는 공정을 포함하는 해당 의약조성물의 제조 방법을 포함한다. 상기 첨가물은, 의약조성물에 포함되는 첨가물로서 일반적으로 알려져 있는 성분이라면, 특별히 제한은 없고 적절히 선택할 수 있다.
<실시예>
이하, 본 발명에 관련된 실시예를 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
《발현 증강 인자의 포유류 발현 플라스미드(발현 증강 벡터)의 조제》
발현 증강 인자(샤페론 단백질)로서 이하의 9종류의 유전자를 검토에 사용했다.
(1) 인간 열쇼크 단백질 90α(HSP90α) 유전자(HSP90AA1)(GenBank No. NP_001017963, 아미노산 서열: 서열번호 2)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 1),
(2) 인간 Cell Division Cycle 37, HSP90 cochaperone(CDC37) 유전자(Genbank No. NP_008996, 아미노산 서열: 서열번호 16) (코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 15),
(3) 인간 HSP60 유전자(GenBank No. NP_955472, 아미노산 서열: 서열번호 20)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 19),
(4) 인간 HSP10 유전자(GenBank No. NP_002148, 아미노산 서열: 서열번호 24)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 23),
(5) 인간 HSP110 유전자(GenBank No. NP_006635, 아미노산 서열: 서열번호 26)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 25),
(6) 인간 HSP40 유전자(GenBank No. NP_NP_001530, 아미노산 서열: 서열번호 22)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 21),
(7) 인간 HSJ1 유전자(GenBank No. AAA09034, 아미노산 서열: 서열번호 34)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 33),
(8) 차이니즈 햄스터 난소 유래 세포 CHO의 HSP70 유전자(J.Biotechnology 143(2009) 34-43)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 27, 아미노산 서열: 서열번호 28),
(9) 차이니즈 햄스터 난소 유래 세포 CHO의 HSP27 유전자(J.Biotechnology 143(2009) 34-43)(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 29, 아미노산 서열: 서열번호 30).
전술한 9종류의 유전자 각각을, Genscript사의 OptimumGene(코돈 최적화)를 이용하여 CHO 세포를 사용한 발현계에 있어서 최적의 염기서열을 결정했다. 전술한 9종류의 유전자 각각에 대하여, 결정한 최적의 염기서열에서의 N말단에 코작 배열(ccacc)을, C말단에는 종결 코돈(TGA)을 부가시킨 유전자 단편을 화학합성법에 의해 작성했다. 포유류용 발현 벡터 pcDNA3.1(+) 벡터(Cat. No. V79020, Invitrogen)의 HindIII-EcoRI 사이트에 각각의 유전자 단편을 삽입하고, 발현 증강 인자의 플라스미드 벡터(1mg/mL)를 조제했다. 이상의 공정에서, 9종류의 발현 증강 벡터를 얻었다.
전술한 발현 증강 인자에 대한 대조군(control)으로서는, Enhanced Green Fluorescent Protein(EGFP) 유전자(GenBank No. AAF62891.1)를 사용했다. 상기 EGFP 유전자를, Genscript사의 OptimumGene(코돈 최적화)를 이용하여 CHO 세포를 사용한 발현계에 있어서 최적의 염기서열을 결정했다. 결정한 최적의 염기서열에서의 N말단에 코작 배열(ccacc)을, C말단에는 종결 코돈(TGA)을 부가시킨 유전자 단편을 화학합성법에 의해 작성했다. 포유류용 발현 벡터 pcDNA3.1(+) 벡터(Cat. No. V79020, Invitrogen)의 HindIII-EcoRI 사이트에 상기 유전자 단편을 삽입하고, 대조군의 플라스미드 벡터(1mg/mL)을 조제했다.
《BDNF 및 부가 단백질으로 이루어지는 융합 단백질의 포유류 발현 플라스미드(재조합 단백질 발현 벡터)의 조제》
BDNF 및 부가 단백질로 이루어지는 융합 단백질을 코딩하는 유전자로서 이하의 유전자를 준비했다.
(1) 제1 유전자: hBDNF-hFab(H) 유전자(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 39, 아미노산 서열: 서열번호 40, 여기에서 hFab(H)는 항트랜스페린 수용체 항체의 Fab 중쇄임),
(2) 제2 유전자: hFab(L) 유전자(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 43, 아미노산 서열: 서열번호 44, 여기에서 hFab(L)은 항트랜스페린 수용체 항체의 Fab경쇄임).
상기 hBDNF-hFab(H) 유전자는, N말단측으로부터 순서대로, IgG signal sequence(GenBank No. 6SVL_B, 코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 35, 아미노산 서열: 서열번호 36), 인간 BDNF(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 31, 아미노산 서열: 서열번호 32), 글리신 링커(아미노산 서열: 서열번호 75) 및 제1 서브유닛인 인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab H쇄 프래그먼트(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 37, 아미노산 서열: 서열번호 38)로 이루어지는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자다.
상기 hFab(L) 유전자는, N말단측으로부터 순서대로, IgG signal sequence(GenBank No. 6SVL_B, 코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 35, 아미노산 서열: 서열번호 36) 및 제2 서브유닛인 인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab L쇄 프래그먼트(코돈 최적화 후의 염기서열: 서열번호 41, 아미노산 서열: 서열번호 42)로 이루어지는 폴리펩티드를 코딩하는 유전자다.
전술한 2종류의 유전자 각각을, Genscript사의 OptimumGene(코돈 최적화)를 이용하여 CHO 세포를 사용한 발현계에 있어서 최적의 염기서열을 결정했다. 전술한 2종류의 유전자 각각에 대하여, 결정한 최적의 염기서열에서의 N말단에 코작 배열(ccacc)을, C말단에는 종결 코돈(TAA)을 부가시킨 유전자 단편을 화학합성법에 의해 작성했다. 포유류용 발현 벡터 pcDNA3.1(+) 벡터(Cat. No. V79020, In vitrogen)의 HindIII-EcoRI 사이트에 각각의 유전자 단편을 삽입하고, 각각의 재조합 단백질의 플라스미드 벡터(1mg/mL)를 조제했다. 이상의 공정에서, 2종류의 재조합 단백질 발현 벡터를 얻었다.
《Expi-CHO발현 시스템을 이용한, 인간 BDNF-인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab 프래그먼트의 산생에서의, 발현 증강 인자에 의한 증강 효과의 검토》
Gibco(상표) Expi(상표) Expression System(Cat. No. A29133, ThermoFisher Scientific K.K.)을 이용하고, Max Titer 프로토콜을 따라서 이하의 조작을 실시했다. 먼저, 배양한 Expi-CHO 세포(6×106cells/mL)를, ExpiCHO(상표) Expression Medium(Cat. No. A 29100-01, ThermoFisher Scientific K.K.)(25mL)이 들어간 125mL 용량의 Erle㎚eyer flask(Corning Inc.Cat. No. 431143)에 가했다. 다음으로, 이하의 표 1에 나타낸 플라스미드 벡터가 포함되는 시약(1ml)을 각각 조제했다. 또한, 상기 플라스미드 벡터가 포함되는 시약과는 상이한 튜브에 Expifectamine(Cat. No. A12129)(80μL) 및 OptiPRO(상표) SFM(Cat. No. 12309050)(920μL)을 가했다. 상기 플라스미드 벡터가 포함되는 시약 및 상기 Expifectamine가 포함되는 시약을 각각 교반시키고, 실온에서 5분간 방치했다. 그 후, 양 시약을 천천히 혼화(混和)하여, ExpiFectamine(상표) CHO/plasmid DNA complexes로 하고, 1분 내지 5분간, 실온에서 방치했다. 그 complexes를 Expi-CHO 세포가 들어간 125mL용량의 Erle㎚eyer flask에 가하고, 37℃, 8% CO2, 125rpm 하에서 교반 배양을 하룻밤 실시했다.
[표 1]
* OptiPRO(상표) SFM(Cat. No. 12309050)
각 플라스미드 벡터를 트랜스펙션 후, 18∼22시간 내에, ExpiFectamine(상표) CHO Enhancer(150μL), 및 ExpiCHO(상표) Feed(4mL)를 배양액에 가하고, 32℃, 5% CO2, 125rpm 하에서 배양을 행했다. 배양 후 5일째에, ExpiCHO(상표) Feed(4mL)를 상기 배양액에 더 가하고, 32℃, 5% CO2, 125rpm 하에서 배양을 행했다. 배양 후 7일 내지 13일째의 사이에서, 배양 상청을 회수하고, 인간 BDNF-인간 항트랜스페린 수용체 항체 Fab 프래그먼트(이하, 「융합 단백질」, 「BDNF-hFab」라고 하는 경우가 있음)의 생산성을 ELISA에 의해 산출했다. 또한, 세포의 생존율에 대해서는, Countess II FL 자동 셀 카운터(Cat. No. AMQAF1000, ThermoFisher Scientific K.K.)를 이용하여 총세포수 및 생세포수를 측정함으로써 산출했다.
배양 상청 중의 융합 단백질의 농도는, ELISA(Biosensis, Cat. No. BEK-2211-1P/2P)를 이용하여 산출했다. 배양 후, 13일째에 세포를 회수하고, Countess II FL자동 셀 카운터를 사용하여 생세포수를 카운트하고, 10,000xg에서 5분간 원심 후에 배양 상청을 회수했다. 표준물질(standards)로 정량할 수 있는 범위(7.8∼500pg/mL)까지 회수한 배양 상청을 희석했다(희석 배율: 30,000배∼1,000,000배). 마이크로 플레이트에 표준물질, 키트 내에 포함되는 QC 샘플, 및 희석한 배양 상청을 각각의 well에 100μL 가하고, 실온에서 45분간, 교반했다. 그 후, 샘플을 각 well로부터 제거하고, 세정 용액을 사용하여 각 well을 5회 세정했다(200μL/well ×5회). 검출 항체를 100μL/well에 가하고, 실온에서 30분간, 교반했다. 항체를 각 well로부터 제거하고, 동일하게 세정을 행했다. 테트라메틸벤지딘 시약(TMB 시약)을 각 well에 가하여 반응시키고, 적당한 청색 반응이 인지된 후에, 정지액을 각 well에 가했다. 마이크로 플레이트 리더(SpectraMax M5e, Molecular Devices LLC.)를 이용하여, 450㎚ 파장에서의 흡광도를 측정하고, 표준물질로부터, 배양 상청 중의 융합 단백질의 산생량(농도)을 산출하고, 발현 증강 인자의 유무에 의한 산생 증강 효과를 확인했다(도 1). 그 결과, HSP90α(시료 1-2) 및 CHO 유래 HSP70(시료 No. 1-3)이 가장 융합 단백질의 산생을 증강하고 있었다. 또한, CHO 유래 HSP27(시료 No. 1-4), 인간 CDC37(시료 No. 1-5), HSP40(시료 No. 1-6), HSP10(시료 No. 1-7), HSP110(시료 No. 1-8)에 있어서도 융합 단백질의 산생 증강 작용이 인지되었다. 한편, HSJ1(시료 No. 1-14)은 전혀 효과를 나타내지 않았다.
다음으로, HSP90α와 세포내에서 샤페론을 형성하는 것을 알 수 있는 CDC37의 효과를 확인했다(도 2). HSP90α 단독 발현보다도, CDC37을 공발현하는 쪽이, 융합 단백질의 산생 증강 작용이 높은 것이 판명되었다(도 2의 시료 No. 1-2 및 시료 No. 1-10). 융합 단백질을 Expi-CHO에 발현시켜도, 세포증식에 변화는 없고, 또한 HSP90α 등의 샤페론 단백질을 공발현해도 세포증식에 변화가 없는 것을 알았다(도 3).
이상과 같이 본 발명의 실시형태 및 실시예에 대하여 설명을 행하였으나, 전술한 각 실시형태 및 각 실시예의 구성을 적절히 조합시키는 것도 당초부터 예정하고 있다.
이번 개시된 실시형태 및 실시예는 모든 점에서 예시로서, 제한적인 것은 아니라고 생각되어야 한다. 본 발명의 범위는 상기한 실시형태 및 실시예가 아니라 청구의 범위에 의해 나타내어지고, 청구의 범위와 균등한 의미, 및 범위 내에서의 모든 변경이 포함되는 것이 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. <120> Method of manufacturing fused protein <130> 9220118WO01 <150> JP 2021-038368 <151> 2021-03-10 <160> 77 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 2583 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001017963 (hHSP90 alpha) <220> <221> CDS <222> (13)..(2577) <400> 1 aagcttgcca cc atg ccc cct tgc agc ggc ggc gac ggc tct acc cca ccc 51 Met Pro Pro Cys Ser Gly Gly Asp Gly Ser Thr Pro Pro 1 5 10 gga cca agc ctg aga gat cgc gac tgt cca gcc cag tct gct gag tat 99 Gly Pro Ser Leu Arg Asp Arg Asp Cys Pro Ala Gln Ser Ala Glu Tyr 15 20 25 ccc agg gat cgg ctg gac cca agg ccc ggc tct ccc tct gag gcc tcc 147 Pro Arg Asp Arg Leu Asp Pro Arg Pro Gly Ser Pro Ser Glu Ala Ser 30 35 40 45 agc cct cca ttc ctg aga tcc cgc gct cct gtg aac tgg tat cag gag 195 Ser Pro Pro Phe Leu Arg Ser Arg Ala Pro Val Asn Trp Tyr Gln Glu 50 55 60 aag gcc cag gtg ttt ctg tgg cac ctg atg gtg agc ggc tct acc aca 243 Lys Ala Gln Val Phe Leu Trp His Leu Met Val Ser Gly Ser Thr Thr 65 70 75 ctg ctg tgc ctg tgg aag cag cct ttc cat gtg agc gct ttt cca gtg 291 Leu Leu Cys Leu Trp Lys Gln Pro Phe His Val Ser Ala Phe Pro Val 80 85 90 acc gcc tcc ctg gct ttc agg cag tct cag gga gct gga cag cac ctg 339 Thr Ala Ser Leu Ala Phe Arg Gln Ser Gln Gly Ala Gly Gln His Leu 95 100 105 tac aag gat ctg cag ccc ttt atc ctg ctg cgg ctg ctg atg cct gag 387 Tyr Lys Asp Leu Gln Pro Phe Ile Leu Leu Arg Leu Leu Met Pro Glu 110 115 120 125 gag aca cag aca cag gac cag cca atg gag gag gag gag gtg gag aca 435 Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu Val Glu Thr 130 135 140 ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg atg tct ctg atc atc aac 483 Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn 145 150 155 aca ttc tac tcc aat aag gag atc ttt ctg agg gag ctg atc agc aat 531 Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn 160 165 170 tct tcc gat gcc ctg gac aag atc cgg tat gag tct ctg acc gat cca 579 Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro 175 180 185 tct aag ctg gac tcc ggc aag gag ctg cac atc aac ctg atc ccc aat 627 Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu Ile Pro Asn 190 195 200 205 aag cag gat cgg acc ctg aca atc gtg gac acc ggc atc ggc atg aca 675 Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr 210 215 220 aag gct gac ctg atc aac aat ctg ggc acc atc gcc aag agc ggc aca 723 Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr 225 230 235 aag gct ttc atg gag gcc ctg cag gct gga gct gat atc tcc atg atc 771 Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile 240 245 250 ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac agc gct tat ctg gtg gcc gag aag 819 Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys 255 260 265 gtg acc gtg atc aca aag cat aac gac gat gag cag tac gct tgg gag 867 Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu 270 275 280 285 agc tct gcc ggc ggc tct ttt acc gtg agg acc gat aca ggc gag cct 915 Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr Gly Glu Pro 290 295 300 atg ggc cgg ggc acc aaa gtg atc ctg cac ctg aag gag gac cag aca 963 Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr 305 310 315 gag tac ctg gag gag agg cgg atc aag gag atc gtg aag aag cat tcc 1011 Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys Lys His Ser 320 325 330 cag ttc atc ggc tat cca atc aca ctg ttt gtg gag aag gag agg gat 1059 Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp 335 340 345 aag gag gtg agc gac gat gag gct gag gag aag gag gac aag gag gag 1107 Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu 350 355 360 365 gag aag gag aag gag gag aag gag tct gag gac aag ccc gag atc gag 1155 Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro Glu Ile Glu 370 375 380 gat gtg ggc tcc gac gag gag gag gag aag aag gat ggc gac aag aag 1203 Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys 385 390 395 aag aag aag aag atc aag gag aag tat atc gat cag gag gag ctg aat 1251 Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn 400 405 410 aag acc aag ccc atc tgg aca cgg aac cct gac gat atc acc aat gag 1299 Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu 415 420 425 gag tac ggc gag ttc tat aag tcc ctg aca aac gat tgg gag gac cac 1347 Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His 430 435 440 445 ctg gcc gtg aag cat ttt agc gtg gag ggc cag ctg gag ttc aga gct 1395 Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala 450 455 460 ctg ctg ttt gtg cct aga cgc gcc cca ttc gac ctg ttt gag aat agg 1443 Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg 465 470 475 aag aag aag aac aat atc aag ctg tac gtg agg cgg gtg ttc atc atg 1491 Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met 480 485 490 gat aac tgc gag gag ctg atc cct gag tat ctg aat ttt atc aga ggc 1539 Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly 495 500 505 gtg gtg gat tct gag gac ctg cca ctg aat atc agc aga gag atg ctg 1587 Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu 510 515 520 525 cag cag tct aag atc ctg aaa gtg atc cgc aag aac ctg gtg aag aag 1635 Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Lys Lys 530 535 540 tgt ctg gag ctg ttc acc gag ctg gct gag gac aag gag aac tac aag 1683 Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys 545 550 555 aag ttc tat gag cag ttt tcc aag aat atc aag ctg ggc atc cac gag 1731 Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu 560 565 570 gat tcc cag aac agg aag aag ctg agc gag ctg ctg cgg tac tat acc 1779 Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr 575 580 585 tcc gcc agc ggc gat gag atg gtg agc ctg aag gac tac tgt aca cgc 1827 Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg 590 595 600 605 atg aag gag aat cag aag cac atc tac tat atc acc ggc gag aca aag 1875 Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Thr Lys 610 615 620 gac cag gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag agg ctg cgg aag cat ggc 1923 Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly 625 630 635 ctg gaa gtg atc tac atg atc gag cca atc gat gag tat tgc gtg cag 1971 Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln 640 645 650 cag ctg aag gag ttt gag ggc aag acc ctg gtg tcc gtg aca aag gag 2019 Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val Thr Lys Glu 655 660 665 ggc ctg gag ctg cct gag gat gag gag gag aag aag aag cag gag gag 2067 Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu 670 675 680 685 aag aag acc aag ttc gag aat ctg tgt aag atc atg aag gat atc ctg 2115 Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu 690 695 700 gag aag aag gtg gag aag gtg gtg gtg tct aac aga ctg gtg acc tcc 2163 Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser 705 710 715 ccc tgc tgt atc gtg acc tct aca tac ggc tgg aca gct aat atg gag 2211 Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu 720 725 730 aga atc atg aag gcc cag gct ctg cgc gat aac tcc acc atg ggc tat 2259 Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr 735 740 745 atg gcc gct aag aag cac ctg gag atc aat cct gac cat tct atc atc 2307 Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile 750 755 760 765 gag aca ctg cgc cag aag gcc gag gct gat aag aac gac aag tcc gtg 2355 Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val 770 775 780 aag gac ctg gtc atc ctg ctg tac gag aca gct ctg ctg tcc agc ggc 2403 Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly 785 790 795 ttt agc ctg gag gac ccc cag aca cat gcc aac aga atc tat cgc atg 2451 Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met 800 805 810 atc aag ctg ggc ctg ggc atc gat gag gac gat cct acc gcc gac gat 2499 Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr Ala Asp Asp 815 820 825 aca tct gct gct gtg aca gag gag atg ccc cct ctg gag ggc gac gat 2547 Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp 830 835 840 845 gac acc tcc agg atg gag gag gtg gac tga gaattc 2583 Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 850 <210> 2 <211> 854 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Met Pro Pro Cys Ser Gly Gly Asp Gly Ser Thr Pro Pro Gly Pro Ser 1 5 10 15 Leu Arg Asp Arg Asp Cys Pro Ala Gln Ser Ala Glu Tyr Pro Arg Asp 20 25 30 Arg Leu Asp Pro Arg Pro Gly Ser Pro Ser Glu Ala Ser Ser Pro Pro 35 40 45 Phe Leu Arg Ser Arg Ala Pro Val Asn Trp Tyr Gln Glu Lys Ala Gln 50 55 60 Val Phe Leu Trp His Leu Met Val Ser Gly Ser Thr Thr Leu Leu Cys 65 70 75 80 Leu Trp Lys Gln Pro Phe His Val Ser Ala Phe Pro Val Thr Ala Ser 85 90 95 Leu Ala Phe Arg Gln Ser Gln Gly Ala Gly Gln His Leu Tyr Lys Asp 100 105 110 Leu Gln Pro Phe Ile Leu Leu Arg Leu Leu Met Pro Glu Glu Thr Gln 115 120 125 Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe 130 135 140 Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr 145 150 155 160 Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp 165 170 175 Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu 180 185 190 Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp 195 200 205 Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp 210 215 220 Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe 225 230 235 240 Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe 245 250 255 Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val 260 265 270 Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala 275 280 285 Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg 290 295 300 Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu 305 310 315 320 Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile 325 330 335 Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val 340 345 350 Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu 355 360 365 Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly 370 375 380 Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys 385 390 395 400 Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys 405 410 415 Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly 420 425 430 Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val 435 440 445 Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe 450 455 460 Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys 465 470 475 480 Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys 485 490 495 Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp 500 505 510 Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser 515 520 525 Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu 530 535 540 Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr 545 550 555 560 Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln 565 570 575 Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser 580 585 590 Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu 595 600 605 Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val 610 615 620 Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val 625 630 635 640 Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys 645 650 655 Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu 660 665 670 Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr 675 680 685 Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys 690 695 700 Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys 705 710 715 720 Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met 725 730 735 Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala 740 745 750 Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu 755 760 765 Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu 770 775 780 Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu 785 790 795 800 Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu 805 810 815 Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala 820 825 830 Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser 835 840 845 Arg Met Glu Glu Val Asp 850 <210> 3 <211> 2217 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_005339 (hHSP90 alpha) <220> <221> CDS <222> (13)..(2211) <400> 3 aagcttgcca cc atg ccc gag gag acc cag aca cag gac cag cct atg gag 51 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu 1 5 10 gag gag gag gtg gag acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg 99 Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu 15 20 25 atg agc ctg atc atc aac aca ttc tac tct aat aag gag atc ttt ctg 147 Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu 30 35 40 45 aga gag ctg atc agc aat tcc agc gat gcc ctg gac aag atc cgc tat 195 Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr 50 55 60 gag tct ctg acc gat cca tct aag ctg gac tcc ggc aag gag ctg cac 243 Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His 65 70 75 atc aac ctg atc ccc aat aag cag gat agg acc ctg aca atc gtg gac 291 Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp 80 85 90 acc ggc atc ggc atg aca aag gct gac ctg atc aac aat ctg ggc acc 339 Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr 95 100 105 atc gcc aag tct ggc aca aag gct ttc atg gag gcc ctg cag gct gga 387 Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly 110 115 120 125 gct gat atc tcc atg atc ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac tcc gcc 435 Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala 130 135 140 tat ctg gtg gcc gag aag gtg acc gtg atc aca aag cat aac gac gat 483 Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp 145 150 155 gag cag tac gct tgg gag tct tcc gcc ggc ggc tcc ttt acc gtg aga 531 Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg 160 165 170 acc gat aca ggc gag cct atg ggc cgc ggc acc aaa gtg atc ctg cac 579 Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His 175 180 185 ctg aag gag gac cag aca gag tac ctg gag gag agg cgg atc aag gag 627 Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu 190 195 200 205 atc gtg aag aag cat tcc cag ttc atc ggc tat cca atc acc ctg ttt 675 Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe 210 215 220 gtg gag aag gag agg gat aag gag gtg agc gac gat gag gct gag gag 723 Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu 225 230 235 aag gag gac aag gag gag gag aag gag aag gag gag aag gag tct gag 771 Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu 240 245 250 gac aag cca gag atc gag gat gtg ggc tcc gac gag gag gag gag aag 819 Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys 255 260 265 aag gat ggc gac aag aag aag aag aag aag atc aag gag aag tat atc 867 Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile 270 275 280 285 gat cag gag gag ctg aat aag acc aag cct atc tgg aca cgg aac cca 915 Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro 290 295 300 gac gat atc acc aat gag gag tac ggc gag ttc tat aag tcc ctg aca 963 Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr 305 310 315 aac gat tgg gag gac cac ctg gcc gtg aag cac ttc tcc gtg gag ggc 1011 Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly 320 325 330 cag ctg gag ttc agg gct ctg ctg ttt gtg cca aga cgc gcc ccc ttc 1059 Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe 335 340 345 gac ctg ttt gag aac agg aag aag aag aac aac atc aag ctg tac gtg 1107 Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val 350 355 360 365 agg cgg gtg ttc atc atg gat aac tgc gag gag ctg atc cct gag tat 1155 Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr 370 375 380 ctg aac ttc atc aga ggc gtg gtg gat tcc gag gac ctg cca ctg aat 1203 Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn 385 390 395 atc tcc agg gag atg ctg cag cag agc aag atc ctg aaa gtg atc cgg 1251 Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg 400 405 410 aag aac ctg gtg aag aag tgt ctg gag ctg ttc acc gag ctg gct gag 1299 Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu 415 420 425 gac aag gag aac tac aag aag ttc tat gag cag ttt agc aag aat atc 1347 Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile 430 435 440 445 aag ctg ggc atc cac gag gat tct cag aac aga aag aag ctg tcc gag 1395 Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu 450 455 460 ctg ctg cgc tac tat acc tcc gcc agc ggc gat gag atg gtg agc ctg 1443 Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu 465 470 475 aag gac tac tgc aca cgc atg aag gag aat cag aag cac atc tac tat 1491 Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr 480 485 490 atc acc ggc gag aca aag gac cag gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag 1539 Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu 495 500 505 aga ctg cgc aag cat ggc ctg gaa gtg atc tac atg atc gag cca atc 1587 Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile 510 515 520 525 gat gag tat tgc gtg cag cag ctg aag gag ttt gag ggc aag acc ctg 1635 Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu 530 535 540 gtg agc gtg aca aag gag gga ctg gag ctg cca gag gac gag gag gag 1683 Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu 545 550 555 aag aag aag cag gag gag aag aag acc aag ttc gag aac ctg tgc aag 1731 Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys 560 565 570 atc atg aag gat atc ctg gag aag aag gtg gag aag gtg gtg gtg agc 1779 Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser 575 580 585 aac aga ctg gtg acc tct ccc tgc tgt atc gtg acc tct aca tac ggc 1827 Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly 590 595 600 605 tgg aca gct aat atg gag agg atc atg aag gcc cag gct ctg cgg gat 1875 Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp 610 615 620 aac tcc acc atg ggc tat atg gcc gct aag aag cac ctg gag atc aat 1923 Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn 625 630 635 cct gac cat tct atc atc gag aca ctg cgc cag aag gcc gag gct gat 1971 Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp 640 645 650 aag aac gac aag tcc gtg aag gac ctg gtc atc ctg ctg tac gag acc 2019 Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr 655 660 665 gct ctg ctg agc tct ggc ttt tct ctg gag gac ccc cag aca cat gcc 2067 Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala 670 675 680 685 aac agg atc tat cgg atg atc aag ctg ggc ctg ggc atc gat gag gac 2115 Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp 690 695 700 gat cct acc gcc gac gat aca agc gcc gct gtg acc gag gag atg cca 2163 Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro 705 710 715 cct ctg gag ggc gac gat gac aca tct aga atg gag gag gtg gac tga 2211 Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 720 725 730 gaattc 2217 <210> 4 <211> 732 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu 20 25 30 Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu 35 40 45 Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu 50 55 60 Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu 65 70 75 80 Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile 85 90 95 Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys 100 105 110 Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile 115 120 125 Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val 130 135 140 Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr 145 150 155 160 Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr 165 170 175 Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu 180 185 190 Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys 195 200 205 Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys 210 215 220 Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp 225 230 235 240 Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro 245 250 255 Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly 260 265 270 Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu 275 280 285 Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile 290 295 300 Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp 305 310 315 320 Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu 325 330 335 Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe 340 345 350 Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val 355 360 365 Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe 370 375 380 Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg 385 390 395 400 Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu 405 410 415 Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu 420 425 430 Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly 435 440 445 Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg 450 455 460 Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr 465 470 475 480 Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly 485 490 495 Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg 500 505 510 Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr 515 520 525 Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val 530 535 540 Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys 545 550 555 560 Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys 565 570 575 Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu 580 585 590 Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala 595 600 605 Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr 610 615 620 Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His 625 630 635 640 Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp 645 650 655 Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu 660 665 670 Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile 675 680 685 Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr 690 695 700 Ala Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu 705 710 715 720 Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 725 730 <210> 5 <211> 2220 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001233750 (chHSP90 alpha) <220> <221> CDS <222> (13)..(2214) <400> 5 aagcttgcca cc atg ccc gag gag acc cag aca cag gac cag cct atg gag 51 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu 1 5 10 gag gag gag gtg gag acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg 99 Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu 15 20 25 atg agc ctg atc atc aac aca ttc tac tct aat aag gag atc ttt ctg 147 Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu 30 35 40 45 aga gag ctg atc tcc aat tcc agc gat gct ctg gac aag atc cgc tat 195 Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr 50 55 60 gag agc ctg acc gat cca tct aag ctg gac tcc ggc aag gag ctg cac 243 Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His 65 70 75 atc aac atc atc ccc aat aag cag gat agg acc ctg aca atc gtg gac 291 Ile Asn Ile Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp 80 85 90 acc ggc atc ggc atg aca aag gct gac ctg atc aac aat ctg ggc acc 339 Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr 95 100 105 atc gcc aag agc ggc aca aag gct ttc atg gag gcc ctg cag gct gga 387 Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly 110 115 120 125 gct gat atc tct atg atc ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac acc gct 435 Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Thr Ala 130 135 140 tat ctg gtg gcc gag aag gtg acc gtg atc aca aag cat aac gac gat 483 Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp 145 150 155 gag cag tac gct tgg gag tct tcc gcc gga ggc tcc ttt acc gtg agg 531 Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg 160 165 170 acc gat aca ggc gag cct atg ggc cgg ggc acc aaa gtg atc ctg cac 579 Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His 175 180 185 ctg aag gag gac cag aca gag tac atg gag gag agg cgg atc aag gag 627 Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Met Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu 190 195 200 205 atc gtg aag aag cat agc cag ttc atc ggc tat cca atc acc ctg ttt 675 Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe 210 215 220 gtg gag aag gag aga gat aag gag gtg tct gac gat gag gct gag gag 723 Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu 225 230 235 aag gag gac aag gag gag gag aag gag aag gag gag aag ggc atc gac 771 Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Gly Ile Asp 240 245 250 gat aag cca gag atc gag gat gtg ggc agc gac gag gag gag gag gag 819 Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Glu 255 260 265 aag aag gat ggc gac aag aag aag aag aag aag atc aag gag aag tac 867 Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr 270 275 280 285 atc gac cag gag gag ctg aat aag acc aag cct atc tgg aca cgc aac 915 Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn 290 295 300 cca gac gat atc acc aat gag gag tac ggc gag ttc tat aag tct ctg 963 Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu 305 310 315 aca aac gat tgg gag gag cac ctg gcc gtg aag cat ttt tcc gtg gag 1011 Thr Asn Asp Trp Glu Glu His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu 320 325 330 ggc cag ctg gag ttc aga gct ctg ctg ttt gtg cca aga cgc gcc ccc 1059 Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro 335 340 345 ttc gac ctg ttt gag aac agg aag aag aag aac aac atc aag ctg tac 1107 Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr 350 355 360 365 gtg agg cgg gtg ttc atc atg gat aac tgc gag gag ctg ttc cct gag 1155 Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Phe Pro Glu 370 375 380 tat ctg aac ttc atc agg ggc gtg gtg gat agc gag gac ctg cca ctg 1203 Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu 385 390 395 aat atc tcc cgg gag atc ctg cag cag agc aag atc ctg aaa gtg atc 1251 Asn Ile Ser Arg Glu Ile Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile 400 405 410 aga aag aac ctg gtg cgc aag tgt ctg gag ctg ttt cac gag ctg gct 1299 Arg Lys Asn Leu Val Arg Lys Cys Leu Glu Leu Phe His Glu Leu Ala 415 420 425 gag gac aag gag aac tac aag aag ttc tat gag cag ttt tct aag aat 1347 Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn 430 435 440 445 atc aag ctg ggc atc cat gag gat tct cag aac agg aag aag ctg tcc 1395 Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser 450 455 460 gag ctg ctg cgg tac tat acc tcc gcc agc ggc gat gag atg gtg tct 1443 Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser 465 470 475 ctg aag gac tac tgc aca agg atg aag gag aat cag aag cac atc tat 1491 Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr 480 485 490 ttc atc acc ggc gag aca aag gac cag gtg gct aac tcc gcc ttt gtg 1539 Phe Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val 495 500 505 gag aga ctg cgc aag cat ggc ctg gaa gtg atc tac atg atc gag cca 1587 Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro 510 515 520 525 atc gat gag tat tgc gtg cag cag ctg aag gag ttc gag ggc aag acc 1635 Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr 530 535 540 ctg gtg tct gtg aca aag gag gga ctg gag ctg cca gag gac gag gag 1683 Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu 545 550 555 gag aag aag aag cag gag gag aag aag acc aag ttt gag aac ctg tgc 1731 Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys 560 565 570 aag atc atg aag gat atc ctg gag aag aag gtg gag aag gtg gtg gtg 1779 Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val 575 580 585 agc aac agg ctg gtg acc tct ccc tgc tgt atc gtg acc tcc aca tac 1827 Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr 590 595 600 605 ggc tgg aca gcc aat atg gag aga atc atc aag gcc cag gct ctg cgc 1875 Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Ile Lys Ala Gln Ala Leu Arg 610 615 620 gat aac agc acc atg ggc tat atg gcc gct aag aag cac ctg gag atc 1923 Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile 625 630 635 aat cct gac cat tcc atc atc gag aca ctg cgg cag aag gcc gag gct 1971 Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala 640 645 650 gat aag aac gac aag agc gtg aag gac ctg gtc atc ctg ctg tac gag 2019 Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu 655 660 665 acc gct ctg ctg agc tct ggc ttc tcc ctg gag gac ccc cag aca cac 2067 Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His 670 675 680 685 gcc aac agg atc tat cgg atg atc aag ctg ggc ctg ggc atc gat gag 2115 Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu 690 695 700 gac gat cct acc gtg gac gat aca tct gcc gct gtg acc gag gag atg 2163 Asp Asp Pro Thr Val Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met 705 710 715 cca cct ctg gag ggc gac gat gac aca tcc aga atg gag gag gtg gac 2211 Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 720 725 730 tga gaattc 2220 <210> 6 <211> 733 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu 20 25 30 Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu 35 40 45 Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu 50 55 60 Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Ile 65 70 75 80 Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile 85 90 95 Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys 100 105 110 Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile 115 120 125 Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Thr Ala Tyr Leu Val 130 135 140 Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr 145 150 155 160 Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr 165 170 175 Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu 180 185 190 Asp Gln Thr Glu Tyr Met Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys 195 200 205 Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys 210 215 220 Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp 225 230 235 240 Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Gly Ile Asp Asp Lys Pro 245 250 255 Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp 260 265 270 Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln 275 280 285 Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp 290 295 300 Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp 305 310 315 320 Trp Glu Glu His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu 325 330 335 Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu 340 345 350 Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg 355 360 365 Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Phe Pro Glu Tyr Leu Asn 370 375 380 Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser 385 390 395 400 Arg Glu Ile Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn 405 410 415 Leu Val Arg Lys Cys Leu Glu Leu Phe His Glu Leu Ala Glu Asp Lys 420 425 430 Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu 435 440 445 Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu 450 455 460 Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Phe Ile Thr 485 490 495 Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu 500 505 510 Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu 515 520 525 Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser 530 535 540 Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys 545 550 555 560 Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met 565 570 575 Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg 580 585 590 Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr 595 600 605 Ala Asn Met Glu Arg Ile Ile Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser 610 615 620 Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp 625 630 635 640 His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn 645 650 655 Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu 660 665 670 Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg 675 680 685 Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro 690 695 700 Thr Val Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu 705 710 715 720 Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 725 730 <210> 7 <211> 2193 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001258899 (hHSP90 beta) <220> <221> CDS <222> (13)..(2187) <400> 7 aagcttgcca cc atg ccc gag gag gtg cac cat ggc gag gag gag gtg gag 51 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu 1 5 10 acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg atg tcc ctg atc atc 99 Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile 15 20 25 aac aca ttc tac agc aat aag gag atc ttt ctg agg gag ctg atc agc 147 Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser 30 35 40 45 aat gct tct gac gcc ctg gat aag atc cgg tat gag tcc ctg acc gac 195 Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp 50 55 60 cct tct aag ctg gat tcc ggc aag gag ctg aag atc gac atc atc cca 243 Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro 65 70 75 aac ccc cag gag agg acc ctg aca ctg gtg gac acc ggc atc ggc atg 291 Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met 80 85 90 aca aag gct gat ctg atc aac aat ctg ggc acc atc gcc aag agc ggc 339 Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly 95 100 105 aca aag gct ttc atg gag gcc ctg cag gct gga gct gat atc tcc atg 387 Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met 110 115 120 125 atc ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac tcc gcc tat ctg gtg gcc gag 435 Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu 130 135 140 aag gtg gtg gtc atc acc aag cac aac gac gat gag cag tac gct tgg 483 Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp 145 150 155 gag tcc agc gcc gga ggc agc ttc aca gtg agg gct gac cac gga gag 531 Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu 160 165 170 cca atc gga agg ggc acc aaa gtg atc ctg cat ctg aag gag gat cag 579 Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln 175 180 185 aca gag tat ctg gag gag agg cgg gtg aag gag gtg gtg aag aag cat 627 Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His 190 195 200 205 agc cag ttt atc ggc tac cct atc acc ctg tat ctg gag aag gag cgg 675 Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg 210 215 220 gag aag gag atc tct gac gat gag gcc gag gag gag aag ggc gag aag 723 Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys 225 230 235 gag gag gag gac aag gac gat gag gag aag cca aag atc gag gac gtg 771 Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val 240 245 250 ggc agc gat gag gag gac gat tct ggc aag gac aag aag aag aag acc 819 Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr 255 260 265 aag aag atc aag gag aag tac atc gat cag gag gag ctg aac aag acc 867 Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr 270 275 280 285 aag cct atc tgg aca agg aat cca gac gat atc acc cag gag gag tac 915 Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr 290 295 300 ggc gag ttc tat aag agc ctg aca aat gac tgg gag gat cac ctg gcc 963 Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala 305 310 315 gtg aag cat ttt tct gtg gag ggc cag ctg gag ttc cgg gct ctg ctg 1011 Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu 320 325 330 ttt atc ccc aga cgc gcc cct ttc gac ctg ttt gag aac aag aag aag 1059 Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys 335 340 345 aag aac aac atc aag ctg tac gtg agg cgg gtg ttc atc atg gac tct 1107 Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser 350 355 360 365 tgc gat gag ctg atc ccc gag tat ctg aac ttc atc aga ggc gtg gtg 1155 Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val 370 375 380 gac tcc gag gat ctg cct ctg aac atc tcc aga gag atg ctg cag cag 1203 Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln 385 390 395 agc aag atc ctg aaa gtg atc cgc aag aat atc gtg aag aag tgt ctg 1251 Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu 400 405 410 gag ctg ttt tcc gag ctg gct gag gac aag gag aac tac aag aag ttc 1299 Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe 415 420 425 tat gag gcc ttt agc aag aat ctg aag ctg ggc atc cac gag gac tct 1347 Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser 430 435 440 445 acc aac aga cgc agg ctg tcc gag ctg ctg aga tac cat acc tcc cag 1395 Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln 450 455 460 agc ggc gat gag atg aca tct ctg tcc gag tac gtg tcc cgc atg aag 1443 Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys 465 470 475 gag acc cag aag tcc atc tac tat atc aca ggc gag agc aag gag cag 1491 Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln 480 485 490 gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag cgg gtg aga aag cgc ggc ttt gag 1539 Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu 495 500 505 gtg gtg tac atg acc gag cca atc gac gag tat tgc gtg cag cag ctg 1587 Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu 510 515 520 525 aag gag ttc gat ggc aag tcc ctg gtg agc gtg aca aag gag gga ctg 1635 Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu 530 535 540 gag ctg cca gag gac gag gag gag aag aag aag atg gag gag tct aag 1683 Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys 545 550 555 gct aag ttt gag aac ctg tgc aag ctg atg aag gag atc ctg gat aag 1731 Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys 560 565 570 aag gtg gag aag gtg acc atc tct aac aga ctg gtg tct tcc cca tgc 1779 Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys 575 580 585 tgt atc gtg acc tcc aca tac ggc tgg acc gct aat atg gag aga atc 1827 Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile 590 595 600 605 atg aag gcc cag gct ctg cgc gac aac tcc aca atg ggc tat atg atg 1875 Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met 610 615 620 gcc aag aag cac ctg gag atc aat cct gat cat cca atc gtg gag acc 1923 Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr 625 630 635 ctg agg cag aag gct gag gct gac aag aac gat aag gct gtg aag gac 1971 Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp 640 645 650 ctg gtg gtg ctg ctg ttc gag acc gcc ctg ctg agc tct ggc ttt agc 2019 Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser 655 660 665 ctg gag gat ccc cag aca cac tct aat agg atc tac cgg atg atc aag 2067 Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys 670 675 680 685 ctg ggc ctg ggc atc gac gag gat gag gtg gct gct gag gag cca aac 2115 Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn 690 695 700 gct gct gtg cca gac gag atc cca cct ctg gag ggc gac gag gat gct 2163 Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala 705 710 715 tct cgc atg gag gag gtg gat tga gaattc 2193 Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 720 <210> 8 <211> 724 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 115 120 125 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 130 135 140 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 145 150 155 160 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 165 170 175 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 180 185 190 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 195 200 205 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 210 215 220 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 225 230 235 240 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 245 250 255 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 260 265 270 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 275 280 285 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 290 295 300 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 305 310 315 320 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 325 330 335 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 340 345 350 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 355 360 365 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 370 375 380 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 385 390 395 400 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 405 410 415 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 420 425 430 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 435 440 445 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 450 455 460 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 485 490 495 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr 500 505 510 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 515 520 525 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 530 535 540 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 545 550 555 560 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 565 570 575 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 580 585 590 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 595 600 605 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 610 615 620 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 625 630 635 640 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 645 650 655 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 660 665 670 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 675 680 685 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val 690 695 700 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 705 710 715 720 Glu Glu Val Asp <210> 9 <211> 2049 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001258900 (hHSP90 beta) <220> <221> CDS <222> (13)..(2043) <400> 9 aagcttgcca cc atg cct gag gag gtg cac cat ggc gag gag gag gtg gag 51 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu 1 5 10 acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg atg tcc ctg atc atc 99 Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile 15 20 25 aac aca ttc tac agc aat aag gag atc ttt ctg agg gag ctg atc agc 147 Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser 30 35 40 45 aat gct tct gac gcc ctg gat aag atc cgg tat gag tcc ctg acc gac 195 Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp 50 55 60 cca tct aag ctg gat tcc ggc aag gag ctg aag atc gac atc tcc atg 243 Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ser Met 65 70 75 atc ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac tcc gcc tat ctg gtg gcc gag 291 Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu 80 85 90 aag gtg gtg gtc atc acc aag cac aac gac gat gag cag tac gct tgg 339 Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp 95 100 105 gag tcc agc gcc gga ggc agc ttc aca gtg agg gct gac cac gga gag 387 Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu 110 115 120 125 cca atc gga agg ggc acc aaa gtg atc ctg cat ctg aag gag gat cag 435 Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln 130 135 140 aca gag tat ctg gag gag agg cgg gtg aag gag gtg gtg aag aag cat 483 Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His 145 150 155 agc cag ttt atc ggc tac cca atc acc ctg tat ctg gag aag gag agg 531 Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg 160 165 170 gag aag gag atc tct gac gat gag gcc gag gag gag aag ggc gag aag 579 Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys 175 180 185 gag gag gag gac aag gac gat gag gag aag ccc aag atc gag gac gtg 627 Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val 190 195 200 205 ggc agc gat gag gag gac gat tct ggc aag gac aag aag aag aag acc 675 Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr 210 215 220 aag aag atc aag gag aag tac atc gat cag gag gag ctg aac aag acc 723 Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr 225 230 235 aag cca atc tgg aca agg aat ccc gac gat atc acc cag gag gag tac 771 Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr 240 245 250 ggc gag ttc tat aag agc ctg aca aat gac tgg gag gat cac ctg gcc 819 Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala 255 260 265 gtg aag cat ttt tct gtg gag ggc cag ctg gag ttc cgg gct ctg ctg 867 Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu 270 275 280 285 ttt atc cct aga cgc gcc cca ttc gac ctg ttt gag aac aag aag aag 915 Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys 290 295 300 aag aac aac atc aag ctg tac gtg agg cgg gtg ttc atc atg gac tct 963 Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser 305 310 315 tgc gat gag ctg atc cct gag tat ctg aac ttc atc aga ggc gtg gtg 1011 Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val 320 325 330 gac tcc gag gat ctg cca ctg aac atc tcc aga gag atg ctg cag cag 1059 Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln 335 340 345 agc aag atc ctg aaa gtg atc cgc aag aat atc gtg aag aag tgt ctg 1107 Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu 350 355 360 365 gag ctg ttc tcc gag ctg gct gag gat aag gag aac tac aag aag ttc 1155 Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe 370 375 380 tat gag gcc ttt agc aag aat ctg aag ctg ggc atc cac gag gac tct 1203 Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser 385 390 395 acc aac aga cgc agg ctg tcc gag ctg ctg aga tac cat acc tcc cag 1251 Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln 400 405 410 agc ggc gat gag atg aca tct ctg tcc gag tac gtg tcc cgc atg aag 1299 Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys 415 420 425 gag acc cag aag tcc atc tac tat atc aca ggc gag agc aag gag cag 1347 Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln 430 435 440 445 gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag cgg gtg aga aag cgc ggc ttt gag 1395 Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu 450 455 460 gtg gtg tac atg acc gag ccc atc gac gag tat tgc gtg cag cag ctg 1443 Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu 465 470 475 aag gag ttc gat ggc aag tcc ctg gtg agc gtg aca aag gag ggc ctg 1491 Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu 480 485 490 gag ctg cct gag gac gag gag gag aag aag aag atg gag gag tct aag 1539 Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys 495 500 505 gct aag ttt gag aac ctg tgc aag ctg atg aag gag atc ctg gat aag 1587 Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys 510 515 520 525 aag gtg gag aag gtg acc atc tct aac aga ctg gtg tct tcc ccc tgc 1635 Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys 530 535 540 tgt atc gtg acc tcc aca tac ggc tgg acc gct aat atg gag aga atc 1683 Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile 545 550 555 atg aag gcc cag gct ctg cgc gac aac tcc aca atg ggc tat atg atg 1731 Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met 560 565 570 gcc aag aag cac ctg gag atc aat cca gat cat ccc atc gtg gag aca 1779 Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr 575 580 585 ctg cgc cag aag gcc gag gct gac aag aac gat aag gct gtg aag gac 1827 Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp 590 595 600 605 ctg gtg gtg ctg ctg ttc gag acc gcc ctg ctg agc tct ggc ttt agc 1875 Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser 610 615 620 ctg gag gat cct cag aca cac tct aat agg atc tac cgg atg atc aag 1923 Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys 625 630 635 ctg ggc ctg ggc atc gac gag gat gag gtg gct gct gag gag cca aac 1971 Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn 640 645 650 gct gct gtg cct gac gag atc cca cct ctg gag ggc gac gag gat gct 2019 Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala 655 660 665 tcc agg atg gag gag gtg gat tga gaattc 2049 Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 670 675 <210> 10 <211> 676 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 65 70 75 80 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 85 90 95 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 100 105 110 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 115 120 125 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 130 135 140 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 145 150 155 160 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 165 170 175 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 180 185 190 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 195 200 205 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 210 215 220 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 225 230 235 240 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 245 250 255 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 260 265 270 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 275 280 285 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 290 295 300 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 305 310 315 320 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 325 330 335 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 340 345 350 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 355 360 365 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 370 375 380 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 385 390 395 400 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 405 410 415 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 435 440 445 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr 450 455 460 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 465 470 475 480 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 485 490 495 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 500 505 510 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 515 520 525 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 530 535 540 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 545 550 555 560 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 565 570 575 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 580 585 590 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 595 600 605 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 610 615 620 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 625 630 635 640 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val 645 650 655 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 660 665 670 Glu Glu Val Asp 675 <210> 11 <211> 2163 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001258901 (hHSP90 beta) <220> <221> CDS <222> (13)..(2157) <400> 11 aagcttgcca cc atg ccc gag gag gtg cac cat ggc gag gag gag gtg gag 51 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu 1 5 10 acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg atg tcc ctg atc atc 99 Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile 15 20 25 aac aca ttc tac agc aat aag gag atc ttt ctg agg gag ctg atc agc 147 Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser 30 35 40 45 aat gct tct gac gcc ctg gat aag atc cgg tat gag tct ctg acc gac 195 Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp 50 55 60 cct tct aag ctg gat tcc ggc aag gag ctg aag atc gac atc atc cca 243 Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro 65 70 75 aac ccc cag gag agg acc ctg aca ctg gtg gac acc ggc atc ggc atg 291 Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met 80 85 90 aca aag gct gat ctg atc aac aat ctg ggc acc atc gcc aag agc ggc 339 Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly 95 100 105 aca aag gct ttc atg gag gcc ctg cag ttc ggc gtg ggc ttt tac tct 387 Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser 110 115 120 125 gct tat ctg gtg gcc gag aag gtg gtg gtc atc acc aag cac aac gac 435 Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp 130 135 140 gat gag cag tac gct tgg gag tcc agc gcc gga ggc tcc ttt aca gtg 483 Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val 145 150 155 agg gct gac cac gga gag cca atc gga agg ggc acc aaa gtg atc ctg 531 Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu 160 165 170 cat ctg aag gag gat cag aca gag tat ctg gag gag agg cgg gtg aag 579 His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys 175 180 185 gag gtg gtg aag aag cat agc cag ttc atc ggc tac cct atc acc ctg 627 Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu 190 195 200 205 tat ctg gag aag gag cgg gag aag gag atc tct gac gat gag gcc gag 675 Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu 210 215 220 gag gag aag ggc gag aag gag gag gag gac aag gac gat gag gag aag 723 Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys 225 230 235 cca aag atc gag gac gtg ggc agc gat gag gag gac gat tct ggc aag 771 Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys 240 245 250 gac aag aag aag aag acc aag aag atc aag gag aag tac atc gat cag 819 Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln 255 260 265 gag gag ctg aac aag acc aag cct atc tgg aca agg aat cca gac gat 867 Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp 270 275 280 285 atc acc cag gag gag tac ggc gag ttc tat aag tct ctg aca aat gac 915 Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp 290 295 300 tgg gag gat cac ctg gcc gtg aag cat ttt tcc gtg gag gga cag ctg 963 Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu 305 310 315 gag ttc cgg gct ctg ctg ttt atc ccc aga cgc gcc cct ttc gac ctg 1011 Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu 320 325 330 ttt gag aac aag aag aag aag aac aac atc aag ctg tac gtg agg cgg 1059 Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg 335 340 345 gtg ttc atc atg gac tct tgc gat gag ctg atc ccc gag tat ctg aac 1107 Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn 350 355 360 365 ttc atc aga ggc gtg gtg gac tcc gag gat ctg cct ctg aac atc tcc 1155 Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser 370 375 380 aga gag atg ctg cag cag agc aag atc ctg aaa gtg atc cgc aag aat 1203 Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn 385 390 395 atc gtg aag aag tgt ctg gag ctg ttt tcc gag ctg gct gag gat aag 1251 Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys 400 405 410 gag aac tac aag aag ttc tat gag gcc ttt agc aag aat ctg aag ctg 1299 Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu 415 420 425 ggc atc cac gag gac tct acc aac aga cgc agg ctg tcc gag ctg ctg 1347 Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu 430 435 440 445 aga tac cat acc tcc cag agc ggc gat gag atg aca tct ctg tcc gag 1395 Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu 450 455 460 tac gtg tcc cgc atg aag gag acc cag aag tcc atc tac tat atc aca 1443 Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr 465 470 475 ggc gag agc aag gag cag gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag cgg gtg 1491 Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val 480 485 490 aga aag cgc ggc ttt gag gtg gtg tac atg acc gag cca atc gac gag 1539 Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu 495 500 505 tat tgc gtg cag cag ctg aag gag ttc gat ggc aag tcc ctg gtg agc 1587 Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser 510 515 520 525 gtg aca aag gag gga ctg gag ctg cca gag gac gag gag gag aag aag 1635 Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys 530 535 540 aag atg gag gag tcc aag gct aag ttt gag aac ctg tgc aag ctg atg 1683 Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met 545 550 555 aag gag atc ctg gat aag aag gtg gag aag gtg acc atc tcc aac aga 1731 Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg 560 565 570 ctg gtg tct tcc cca tgc tgt atc gtg acc agc aca tac ggc tgg acc 1779 Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr 575 580 585 gct aat atg gag aga atc atg aag gcc cag gct ctg cgc gac aac agc 1827 Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser 590 595 600 605 aca atg ggc tat atg atg gcc aag aag cac ctg gag atc aat cct gat 1875 Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp 610 615 620 cat cca atc gtg gag acc ctg agg cag aag gct gag gct gac aag aac 1923 His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn 625 630 635 gat aag gct gtg aag gac ctg gtg gtg ctg ctg ttc gag acc gcc ctg 1971 Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu 640 645 650 ctg agc tct ggc ttt agc ctg gag gat ccc cag aca cac tct aat agg 2019 Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg 655 660 665 atc tac cgg atg atc aag ctg ggc ctg ggc atc gac gag gat gag gtg 2067 Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val 670 675 680 685 gct gct gag gag cca aac gct gct gtg cca gac gag atc cca cct ctg 2115 Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu 690 695 700 gag ggc gac gag gat gct tcc cgc atg gag gag gtg gat tga gaattc 2163 Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 705 710 <210> 12 <211> 714 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu 115 120 125 Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln 130 135 140 Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp 145 150 155 160 His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys 165 170 175 Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val 180 185 190 Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu 195 200 205 Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys 210 215 220 Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile 225 230 235 240 Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys 245 250 255 Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu 260 265 270 Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln 275 280 285 Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp 290 295 300 His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg 305 310 315 320 Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn 325 330 335 Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile 340 345 350 Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg 355 360 365 Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met 370 375 380 Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys 385 390 395 400 Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr 405 410 415 Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His 420 425 430 Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His 435 440 445 Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser 450 455 460 Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser 465 470 475 480 Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg 485 490 495 Gly Phe Glu Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val 500 505 510 Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys 515 520 525 Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu 530 535 540 Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile 545 550 555 560 Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser 565 570 575 Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met 580 585 590 Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly 595 600 605 Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile 610 615 620 Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala 625 630 635 640 Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser 645 650 655 Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg 660 665 670 Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu 675 680 685 Glu Pro Asn Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp 690 695 700 Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 705 710 <210> 13 <211> 2193 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of XP_003501716 (chHSP90 beta) <220> <221> CDS <222> (13)..(2187) <400> 13 aagcttgcca cc atg cca gag gag gtg cac cat ggc gag gag gag gtg gag 51 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu 1 5 10 acc ttc gcc ttt cag gct gag atc gcc cag ctg atg tcc ctg atc atc 99 Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile 15 20 25 aac aca ttc tac agc aat aag gag atc ttt ctg cgc gag ctg atc agc 147 Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser 30 35 40 45 aat gct tct gac gcc ctg gat aag atc aga tat gag tct ctg acc gac 195 Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp 50 55 60 ccc tct aag ctg gat tcc ggc aag gag ctg aag atc gac atc atc cca 243 Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro 65 70 75 aac ccc cag gag cgc acc ctg aca ctg gtg gac acc ggc atc ggc atg 291 Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met 80 85 90 aca aag gct gat ctg atc aac aat ctg ggc acc atc gcc aag tcc ggc 339 Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly 95 100 105 aca aag gct ttc atg gag gcc ctg cag gct gga gct gat atc tcc atg 387 Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met 110 115 120 125 atc ggc cag ttc ggc gtg ggc ttt tac tcc gcc tat ctg gtg gcc gag 435 Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu 130 135 140 aag gtg gtg gtc atc acc aag cac aat gac gat gag cag tac gct tgg 483 Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp 145 150 155 gag tcc agc gcc gga ggc tcc ttc aca gtg cgc gct gac cac gga gag 531 Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu 160 165 170 cct atc gga agg gga acc aaa gtg atc ctg cat ctg aag gag gat cag 579 Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln 175 180 185 aca gag tat ctg gag gag agg cgg gtg aag gag gtg gtg aag aag cat 627 Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His 190 195 200 205 tcc cag ttt atc ggc tac cct atc acc ctg tat ctg gag aag gag agg 675 Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg 210 215 220 gag aag gag atc agc gac gat gag gcc gag gag gag aag ggc gag aag 723 Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys 225 230 235 gag gag gag gac aag gac gat gag gag aag cca aag atc gag gac gtg 771 Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val 240 245 250 ggc agc gat gag gag gac gat tct ggc aag gac aag aag aag aag acc 819 Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr 255 260 265 aag aag atc aag gag aag tac atc gat cag gag gag ctg aac aag acc 867 Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr 270 275 280 285 aag cct atc tgg aca cgc aat cca gac gat atc acc cag gag gag tac 915 Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr 290 295 300 ggc gac ttc tat aag agc ctg aca aat gac tgg gag gat cac ctg gcc 963 Gly Asp Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala 305 310 315 gtg aag cat ttt tct gtg gag ggc cag ctg gag ttc agg gct ctg ctg 1011 Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu 320 325 330 ttt atc ccc aga cgc gcc cct ttc gat ctg ttt gag aac aag aag aag 1059 Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys 335 340 345 aag aac aac atc aag ctg tac gtg agg cgg gtg ttc atc atg gac agc 1107 Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser 350 355 360 365 tgc gat gag ctg atc cca gag tat ctg aac ttc atc aga ggc gtg gtg 1155 Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val 370 375 380 gac tct gag gat ctg ccc ctg aac atc tcc cgg gag atg ctg cag cag 1203 Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln 385 390 395 agc aag atc ctg aaa gtg atc aga aag aat atc gtg aag aag tgt ctg 1251 Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu 400 405 410 gag ctg ttt tcc gag ctg gct gag gac aag gag aac tac aag aag ttc 1299 Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe 415 420 425 tat gag gcc ttt agc aag aat ctg aag ctg ggc atc cac gag gac tct 1347 Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser 430 435 440 445 acc aac aga cgc agg ctg tcc gag ctg ctg cgg tac cat acc tcc cag 1395 Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln 450 455 460 agc ggc gat gag atg aca tct ctg tcc gag tac gtg tcc aga atg aag 1443 Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys 465 470 475 gag acc cag aag tcc atc tac tat atc aca ggc gag agc aag gag cag 1491 Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln 480 485 490 gtg gct aac tct gcc ttc gtg gag agg gtg cca aag agg gga ttt gag 1539 Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Pro Lys Arg Gly Phe Glu 495 500 505 gcc gtg tac atg acc gag cct atc gac gag tat tgc gtg cag cag ctg 1587 Ala Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu 510 515 520 525 aag gag ttc gat ggc aag tcc ctg gtg agc gtg aca aag gag gga ctg 1635 Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu 530 535 540 gag ctg cca gag gac gag gag gag aag aag aag atg gag gag agc aag 1683 Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys 545 550 555 gcc aag ttt gag aac ctg tgc aag ctg atg aag gag atc ctg gat aag 1731 Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys 560 565 570 aag gtg gag aag gtg acc atc tct aac cgg ctg gtg tct tcc cct tgc 1779 Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys 575 580 585 tgt atc gtg acc tcc aca tac ggc tgg acc gct aat atg gag cgg atc 1827 Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile 590 595 600 605 atg aag gcc cag gct ctg aga gac aac tct aca atg ggc tat atg atg 1875 Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met 610 615 620 gcc aag aag cac ctg gag atc aat cct gat cat cca atc gtg gag aca 1923 Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr 625 630 635 ctg aga cag aag gcc gag gct gac aag aac gat aag gct gtg aag gac 1971 Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp 640 645 650 ctg gtg gtg ctg ctg ttc gag acc gcc ctg ctg agc tct ggc ttt agc 2019 Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser 655 660 665 ctg gag gat cca cag aca cac tct aac cgg atc tac aga atg atc aag 2067 Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys 670 675 680 685 ctg ggc ctg ggc atc gac gag gat gag gtg acc gct gag gag cca tct 2115 Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Thr Ala Glu Glu Pro Ser 690 695 700 gcc gct gtg cca gac gag atc cca cct ctg gag ggc gac gag gat gct 2163 Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala 705 710 715 tcc agg atg gag gag gtg gat tga gaattc 2193 Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 720 <210> 14 <211> 724 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 115 120 125 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 130 135 140 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 145 150 155 160 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 165 170 175 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 180 185 190 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 195 200 205 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 210 215 220 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 225 230 235 240 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 245 250 255 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 260 265 270 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 275 280 285 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Asp Phe 290 295 300 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 305 310 315 320 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 325 330 335 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 340 345 350 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 355 360 365 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 370 375 380 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 385 390 395 400 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 405 410 415 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 420 425 430 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 435 440 445 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 450 455 460 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 485 490 495 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Pro Lys Arg Gly Phe Glu Ala Val Tyr 500 505 510 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 515 520 525 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 530 535 540 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 545 550 555 560 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 565 570 575 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 580 585 590 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 595 600 605 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 610 615 620 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 625 630 635 640 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 645 650 655 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 660 665 670 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 675 680 685 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Thr Ala Glu Glu Pro Ser Ala Ala Val 690 695 700 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 705 710 715 720 Glu Glu Val Asp <210> 15 <211> 1155 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_008996 (hCDC37) <220> <221> CDS <222> (13)..(1149) <400> 15 aagcttgcca cc atg gtg gac tac tcc gtg tgg gat cac atc gag gtg agc 51 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser 1 5 10 gac gat gag gac gag aca cat cct aac atc gat aca gcc agc ctg ttc 99 Asp Asp Glu Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe 15 20 25 aga tgg aga cac cag gct cgc gtg gag agg atg gag cag ttt cag aag 147 Arg Trp Arg His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys 30 35 40 45 gag aag gag gag ctg gac cgg ggc tgc aga gag tgt aag cgg aag gtg 195 Glu Lys Glu Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val 50 55 60 gcc gag tgc cag aga aag ctg aag gag ctg gag gtg gct gag ggc ggc 243 Ala Glu Cys Gln Arg Lys Leu Lys Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly 65 70 75 aag gct gag ctg gag aga ctg cag gct gag gct cag cag ctg cgg aag 291 Lys Ala Glu Leu Glu Arg Leu Gln Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys 80 85 90 gag gag aga tcc tgg gag cag aag ctg gag gag atg agg aag aag gag 339 Glu Glu Arg Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Glu Met Arg Lys Lys Glu 95 100 105 aag tct atg ccc tgg aac gtg gac acc ctg tcc aag gat ggc ttc tcc 387 Lys Ser Met Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser 110 115 120 125 aag agc atg gtg aat acc aag cct gag aag aca gag gag gat agc gag 435 Lys Ser Met Val Asn Thr Lys Pro Glu Lys Thr Glu Glu Asp Ser Glu 130 135 140 gag gtg cgc gag cag aag cac aag aca ttc gtg gag aag tat gag aag 483 Glu Val Arg Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys 145 150 155 cag atc aag cat ttt ggc atg ctg agg cgg tgg gac gat agc cag aag 531 Gln Ile Lys His Phe Gly Met Leu Arg Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys 160 165 170 tac ctg tct gac aac gtg cac ctg gtg tgc gag gag aca gct aat tac 579 Tyr Leu Ser Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr 175 180 185 ctg gtc atc tgg tgc atc gat ctg gag gtg gag gag aag tgt gcc ctg 627 Leu Val Ile Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu 190 195 200 205 atg gag cag gtg gct cat cag aca atc gtg atg cag ttc atc ctg gag 675 Met Glu Gln Val Ala His Gln Thr Ile Val Met Gln Phe Ile Leu Glu 210 215 220 ctg gcc aag tct ctg aag gtg gac cca cgc gct tgt ttt agg cag ttc 723 Leu Ala Lys Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe 225 230 235 ttt acc aag atc aag aca gcc gac cgg cag tac atg gag ggc ttc aac 771 Phe Thr Lys Ile Lys Thr Ala Asp Arg Gln Tyr Met Glu Gly Phe Asn 240 245 250 gat gag ctg gag gct ttt aag gag agg gtg cgg ggc aga gcc aag ctg 819 Asp Glu Leu Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu 255 260 265 aga atc gag aag gct atg aag gag tac gag gag gag gag cgc aag aag 867 Arg Ile Glu Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys 270 275 280 285 agg ctg gga ccc ggc ggc ctg gac ccc gtg gag gtg tat gag tcc ctg 915 Arg Leu Gly Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu 290 295 300 cca gag gag ctg cag aag tgc ttt gac gtg aag gat gtg cag atg ctg 963 Pro Glu Glu Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu 305 310 315 cag gac gcc atc agc aag atg gac cct acc gat gct aag tat cat atg 1011 Gln Asp Ala Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Tyr His Met 320 325 330 cag agg tgt atc gat tct ggc ctg tgg gtg cca aat tct aag gcc tcc 1059 Gln Arg Cys Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ala Ser 335 340 345 gag gct aag gag gga gag gag gct gga cct ggc gac cct ctg ctg gag 1107 Glu Ala Lys Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu 350 355 360 365 gct gtg ccc aag aca ggc gac gag aag gat gtg tct gtg tga gaattc 1155 Ala Val Pro Lys Thr Gly Asp Glu Lys Asp Val Ser Val 370 375 <210> 16 <211> 378 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp Glu 1 5 10 15 Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp Arg 20 25 30 His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys Glu 35 40 45 Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu Cys 50 55 60 Gln Arg Lys Leu Lys Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Lys Ala Glu 65 70 75 80 Leu Glu Arg Leu Gln Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu Arg 85 90 95 Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Glu Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser Met 100 105 110 Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser Met 115 120 125 Val Asn Thr Lys Pro Glu Lys Thr Glu Glu Asp Ser Glu Glu Val Arg 130 135 140 Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile Lys 145 150 155 160 His Phe Gly Met Leu Arg Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu Ser 165 170 175 Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val Ile 180 185 190 Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu Gln 195 200 205 Val Ala His Gln Thr Ile Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala Lys 210 215 220 Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr Lys 225 230 235 240 Ile Lys Thr Ala Asp Arg Gln Tyr Met Glu Gly Phe Asn Asp Glu Leu 245 250 255 Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile Glu 260 265 270 Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu Gly 275 280 285 Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu Glu 290 295 300 Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp Ala 305 310 315 320 Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Tyr His Met Gln Arg Cys 325 330 335 Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ala Ser Glu Ala Lys 340 345 350 Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val Pro 355 360 365 Lys Thr Gly Asp Glu Lys Asp Val Ser Val 370 375 <210> 17 <211> 1158 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of XP_003499785 (chCDC37) <220> <221> CDS <222> (13)..(1152) <400> 17 aagcttgcca cc atg gtg gac tac tcc gtg tgg gat cac atc gag gtg agc 51 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser 1 5 10 gac gat gag gac gag acc cat cct aac atc gat aca gcc agc ctg ttc 99 Asp Asp Glu Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe 15 20 25 agg tgg agg cac cag gct agg gtg gag agg atg gag cag ttt cag aag 147 Arg Trp Arg His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys 30 35 40 45 gag aag gac gag ctg gat cgg ggc tgc aga gag tgt aag cgg aag gtg 195 Glu Lys Asp Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val 50 55 60 gcc gag tgc cag cgc aag ctg agg gag ctg gag gtg gct gag gga gga 243 Ala Glu Cys Gln Arg Lys Leu Arg Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly 65 70 75 gga cag gtg gag ctg gag aga ctg agg gct gag gct cag cag ctg agg 291 Gly Gln Val Glu Leu Glu Arg Leu Arg Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg 80 85 90 aag gag gag agg tcc tgg gag cag aag ctg gag gac atg aga aag aag 339 Lys Glu Glu Arg Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Asp Met Arg Lys Lys 95 100 105 gag aag tct atg ccc tgg aac gtg gac acc ctg tcc aag gat ggc ttc 387 Glu Lys Ser Met Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe 110 115 120 125 tcc aag agc atc gtg aat atc aag cct gag aag gcc gag gag gat agc 435 Ser Lys Ser Ile Val Asn Ile Lys Pro Glu Lys Ala Glu Glu Asp Ser 130 135 140 gag gag gct cgc gag cag aag cat aag aca ttc gtg gag aag tat gag 483 Glu Glu Ala Arg Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu 145 150 155 aag cag atc aag cac ttt ggc atg ctg cat aga tgg gac gat agc cag 531 Lys Gln Ile Lys His Phe Gly Met Leu His Arg Trp Asp Asp Ser Gln 160 165 170 aag tac ctg tct gac aac gtg cac ctg gtg tgc gag gag acc gcc aat 579 Lys Tyr Leu Ser Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn 175 180 185 tac ctg gtc atc tgg tgc atc gat ctg gag gtg gag gag aag tgt gcc 627 Tyr Leu Val Ile Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala 190 195 200 205 ctg atg gag cag gtg gct cat cag aca atg gtc atg cag ttc atc ctg 675 Leu Met Glu Gln Val Ala His Gln Thr Met Val Met Gln Phe Ile Leu 210 215 220 gag ctg gcc aag tct ctg aag gtg gac cca cgg gct tgt ttt aga cag 723 Glu Leu Ala Lys Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln 225 230 235 ttc ttt acc aag atc aag aca gcc gat cag cag tac atg gag ggc ttc 771 Phe Phe Thr Lys Ile Lys Thr Ala Asp Gln Gln Tyr Met Glu Gly Phe 240 245 250 aag tat gag ctg gag gct ttt aag gag agg gtg cgg gga aga gct aag 819 Lys Tyr Glu Leu Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys 255 260 265 ctg agg atc gag aag gct atg aag gag tac gag gag gag gag cgg aag 867 Leu Arg Ile Glu Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys 270 275 280 285 aag aga ctg gga cca gga gga ctg gac cca gtg gag gtg tat gag tcc 915 Lys Arg Leu Gly Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser 290 295 300 ctg cca gag gag ctg cag aag tgc ttc gac gtg aag gat gtg cag atg 963 Leu Pro Glu Glu Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met 305 310 315 ctg cag gac gcc atc agc aag atg gac cct acc gat gct aag ttt cac 1011 Leu Gln Asp Ala Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Phe His 320 325 330 atg cag agg tgt atc gat tct ggc ctg tgg gtg cca aac tct aag tcc 1059 Met Gln Arg Cys Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ser 335 340 345 ggc gag gcc aag gag gga gag gag gct gga cca ggc gac cct ctg ctg 1107 Gly Glu Ala Lys Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu 350 355 360 365 gag gct gtg cca aag gct ggc aat gag aag gac gtg tcc gcc tga 1152 Glu Ala Val Pro Lys Ala Gly Asn Glu Lys Asp Val Ser Ala 370 375 gaattc 1158 <210> 18 <211> 379 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp Glu 1 5 10 15 Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp Arg 20 25 30 His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys Asp 35 40 45 Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu Cys 50 55 60 Gln Arg Lys Leu Arg Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Gly Gln Val 65 70 75 80 Glu Leu Glu Arg Leu Arg Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu 85 90 95 Arg Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Asp Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser 100 105 110 Met Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser 115 120 125 Ile Val Asn Ile Lys Pro Glu Lys Ala Glu Glu Asp Ser Glu Glu Ala 130 135 140 Arg Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile 145 150 155 160 Lys His Phe Gly Met Leu His Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu 165 170 175 Ser Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val 180 185 190 Ile Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu 195 200 205 Gln Val Ala His Gln Thr Met Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala 210 215 220 Lys Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr 225 230 235 240 Lys Ile Lys Thr Ala Asp Gln Gln Tyr Met Glu Gly Phe Lys Tyr Glu 245 250 255 Leu Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile 260 265 270 Glu Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu 275 280 285 Gly Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu 290 295 300 Glu Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp 305 310 315 320 Ala Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Phe His Met Gln Arg 325 330 335 Cys Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ser Gly Glu Ala 340 345 350 Lys Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val 355 360 365 Pro Lys Ala Gly Asn Glu Lys Asp Val Ser Ala 370 375 <210> 19 <211> 1740 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_955472 (hHSP60) <220> <221> CDS <222> (13)..(1734) <400> 19 aagcttgcca cc atg ctg aga ctg ccc aca gtg ttc aga cag atg cgc cct 51 Met Leu Arg Leu Pro Thr Val Phe Arg Gln Met Arg Pro 1 5 10 gtg agc agg gtg ctg gcc cca cac ctg acc cgg gcc tac gct aag gac 99 Val Ser Arg Val Leu Ala Pro His Leu Thr Arg Ala Tyr Ala Lys Asp 15 20 25 gtg aag ttt ggc gcc gat gct aga gcc ctg atg ctg cag gga gtg gac 147 Val Lys Phe Gly Ala Asp Ala Arg Ala Leu Met Leu Gln Gly Val Asp 30 35 40 45 ctg ctg gct gat gct gtg gct gtg aca atg ggc cct aag ggc cgc acc 195 Leu Leu Ala Asp Ala Val Ala Val Thr Met Gly Pro Lys Gly Arg Thr 50 55 60 gtg atc atc gag cag tct tgg ggc tcc cca aag gtg aca aag gac ggc 243 Val Ile Ile Glu Gln Ser Trp Gly Ser Pro Lys Val Thr Lys Asp Gly 65 70 75 gtg acc gtg gcc aag tct atc gac ctg aag gat aag tat aag aac atc 291 Val Thr Val Ala Lys Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile 80 85 90 ggc gcc aag ctg gtg cag gac gtg gct aac aat aca aat gag gag gcc 339 Gly Ala Lys Leu Val Gln Asp Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala 95 100 105 ggc gat ggc acc aca aca gct acc gtg ctg gct aga tct atc gct aag 387 Gly Asp Gly Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Arg Ser Ile Ala Lys 110 115 120 125 gag ggc ttc gag aag atc tcc aag ggc gct aac cct gtg gag att aga 435 Glu Gly Phe Glu Lys Ile Ser Lys Gly Ala Asn Pro Val Glu Ile Arg 130 135 140 cgg ggc gtg atg ctg gct gtg gat gct gtg atc gcc gag ctg aag aag 483 Arg Gly Val Met Leu Ala Val Asp Ala Val Ile Ala Glu Leu Lys Lys 145 150 155 cag tct aag ccc gtg aca acc cct gag gag atc gct cag gtg gcc acc 531 Gln Ser Lys Pro Val Thr Thr Pro Glu Glu Ile Ala Gln Val Ala Thr 160 165 170 atc agc gcc aac ggc gac aag gag atc ggc aat atc atc tct gat gct 579 Ile Ser Ala Asn Gly Asp Lys Glu Ile Gly Asn Ile Ile Ser Asp Ala 175 180 185 atg aag aag gtg ggc aga aag ggc gtg atc aca gtg aag gac ggc aag 627 Met Lys Lys Val Gly Arg Lys Gly Val Ile Thr Val Lys Asp Gly Lys 190 195 200 205 acc ctg aac gat gag ctg gag atc atc gag ggc atg aag ttc gac cgg 675 Thr Leu Asn Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe Asp Arg 210 215 220 ggc tac atc agc cca tat ttt atc aat aca tct aag ggc cag aag tgc 723 Gly Tyr Ile Ser Pro Tyr Phe Ile Asn Thr Ser Lys Gly Gln Lys Cys 225 230 235 gag ttt cag gat gcc tac gtg ctg ctg tcc gag aag aag atc tcc agc 771 Glu Phe Gln Asp Ala Tyr Val Leu Leu Ser Glu Lys Lys Ile Ser Ser 240 245 250 atc cag agc atc gtg cca gct ctg gag atc gcc aac gct cac agg aag 819 Ile Gln Ser Ile Val Pro Ala Leu Glu Ile Ala Asn Ala His Arg Lys 255 260 265 ccc ctg gtc atc atc gct gag gac gtg gat ggc gag gcc ctg tcc acc 867 Pro Leu Val Ile Ile Ala Glu Asp Val Asp Gly Glu Ala Leu Ser Thr 270 275 280 285 ctg gtg ctg aat agg ctg aag gtc ggc ctg cag gtg gtg gct gtg aag 915 Leu Val Leu Asn Arg Leu Lys Val Gly Leu Gln Val Val Ala Val Lys 290 295 300 gct cct gga ttt ggc gac aac aga aag aat cag ctg aag gat atg gcc 963 Ala Pro Gly Phe Gly Asp Asn Arg Lys Asn Gln Leu Lys Asp Met Ala 305 310 315 atc gct aca ggc ggc gcc gtg ttt gga gag gag ggc ctg acc ctg aac 1011 Ile Ala Thr Gly Gly Ala Val Phe Gly Glu Glu Gly Leu Thr Leu Asn 320 325 330 ctg gag gac gtg cag cct cat gat ctg ggc aag gtc ggc gaa gtg atc 1059 Leu Glu Asp Val Gln Pro His Asp Leu Gly Lys Val Gly Glu Val Ile 335 340 345 gtg acc aag gac gat gcc atg ctg ctg aag ggc aag ggc gac aag gct 1107 Val Thr Lys Asp Asp Ala Met Leu Leu Lys Gly Lys Gly Asp Lys Ala 350 355 360 365 cag atc gag aag aga atc cag gag atc atc gag cag ctg gat gtg aca 1155 Gln Ile Glu Lys Arg Ile Gln Glu Ile Ile Glu Gln Leu Asp Val Thr 370 375 380 acc agc gag tac gag aag gag aag ctg aat gag aga ctg gct aag ctg 1203 Thr Ser Glu Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu 385 390 395 tct gat gga gtg gcc gtg ctg aag gtg ggc ggc aca agc gat gtg gag 1251 Ser Asp Gly Val Ala Val Leu Lys Val Gly Gly Thr Ser Asp Val Glu 400 405 410 gtg aac gag aag aag gac aga gtg aca gat gct ctg aat gcc acc cgc 1299 Val Asn Glu Lys Lys Asp Arg Val Thr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Arg 415 420 425 gcc gct gtg gag gag gga atc gtg ctg ggc ggc ggc tgt gct ctg ctg 1347 Ala Ala Val Glu Glu Gly Ile Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu 430 435 440 445 aga tgt atc ccc gcc ctg gac tct ctg acc cct gct aac gag gat cag 1395 Arg Cys Ile Pro Ala Leu Asp Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp Gln 450 455 460 aag atc ggc atc gag atc atc aag cgc aca ctg aag atc cca gcc atg 1443 Lys Ile Gly Ile Glu Ile Ile Lys Arg Thr Leu Lys Ile Pro Ala Met 465 470 475 acc atc gct aag aat gct gga gtg gag ggc tcc ctg att gtg gag aag 1491 Thr Ile Ala Lys Asn Ala Gly Val Glu Gly Ser Leu Ile Val Glu Lys 480 485 490 atc atg cag tct tcc agc gaa gtg ggc tat gac gcc atg gct ggc gat 1539 Ile Met Gln Ser Ser Ser Glu Val Gly Tyr Asp Ala Met Ala Gly Asp 495 500 505 ttc gtg aat atg gtg gag aag ggc atc atc gac ccc aca aag gtg gtg 1587 Phe Val Asn Met Val Glu Lys Gly Ile Ile Asp Pro Thr Lys Val Val 510 515 520 525 agg aca gct ctg ctg gat gct gct gga gtg gcc tcc ctg ctg aca acc 1635 Arg Thr Ala Leu Leu Asp Ala Ala Gly Val Ala Ser Leu Leu Thr Thr 530 535 540 gct gag gtg gtg gtg acc gag atc cca aag gag gag aag gac ccc ggc 1683 Ala Glu Val Val Val Thr Glu Ile Pro Lys Glu Glu Lys Asp Pro Gly 545 550 555 atg ggc gct atg ggc ggc atg ggc ggc ggc atg ggc ggc ggc atg ttt 1731 Met Gly Ala Met Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Phe 560 565 570 tga gaattc 1740 <210> 20 <211> 573 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Met Leu Arg Leu Pro Thr Val Phe Arg Gln Met Arg Pro Val Ser Arg 1 5 10 15 Val Leu Ala Pro His Leu Thr Arg Ala Tyr Ala Lys Asp Val Lys Phe 20 25 30 Gly Ala Asp Ala Arg Ala Leu Met Leu Gln Gly Val Asp Leu Leu Ala 35 40 45 Asp Ala Val Ala Val Thr Met Gly Pro Lys Gly Arg Thr Val Ile Ile 50 55 60 Glu Gln Ser Trp Gly Ser Pro Lys Val Thr Lys Asp Gly Val Thr Val 65 70 75 80 Ala Lys Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile Gly Ala Lys 85 90 95 Leu Val Gln Asp Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala Gly Asp Gly 100 105 110 Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Arg Ser Ile Ala Lys Glu Gly Phe 115 120 125 Glu Lys Ile Ser Lys Gly Ala Asn Pro Val Glu Ile Arg Arg Gly Val 130 135 140 Met Leu Ala Val Asp Ala Val Ile Ala Glu Leu Lys Lys Gln Ser Lys 145 150 155 160 Pro Val Thr Thr Pro Glu Glu Ile Ala Gln Val Ala Thr Ile Ser Ala 165 170 175 Asn Gly Asp Lys Glu Ile Gly Asn Ile Ile Ser Asp Ala Met Lys Lys 180 185 190 Val Gly Arg Lys Gly Val Ile Thr Val Lys Asp Gly Lys Thr Leu Asn 195 200 205 Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe Asp Arg Gly Tyr Ile 210 215 220 Ser Pro Tyr Phe Ile Asn Thr Ser Lys Gly Gln Lys Cys Glu Phe Gln 225 230 235 240 Asp Ala Tyr Val Leu Leu Ser Glu Lys Lys Ile Ser Ser Ile Gln Ser 245 250 255 Ile Val Pro Ala Leu Glu Ile Ala Asn Ala His Arg Lys Pro Leu Val 260 265 270 Ile Ile Ala Glu Asp Val Asp Gly Glu Ala Leu Ser Thr Leu Val Leu 275 280 285 Asn Arg Leu Lys Val Gly Leu Gln Val Val Ala Val Lys Ala Pro Gly 290 295 300 Phe Gly Asp Asn Arg Lys Asn Gln Leu Lys Asp Met Ala Ile Ala Thr 305 310 315 320 Gly Gly Ala Val Phe Gly Glu Glu Gly Leu Thr Leu Asn Leu Glu Asp 325 330 335 Val Gln Pro His Asp Leu Gly Lys Val Gly Glu Val Ile Val Thr Lys 340 345 350 Asp Asp Ala Met Leu Leu Lys Gly Lys Gly Asp Lys Ala Gln Ile Glu 355 360 365 Lys Arg Ile Gln Glu Ile Ile Glu Gln Leu Asp Val Thr Thr Ser Glu 370 375 380 Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ser Asp Gly 385 390 395 400 Val Ala Val Leu Lys Val Gly Gly Thr Ser Asp Val Glu Val Asn Glu 405 410 415 Lys Lys Asp Arg Val Thr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Arg Ala Ala Val 420 425 430 Glu Glu Gly Ile Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu Arg Cys Ile 435 440 445 Pro Ala Leu Asp Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp Gln Lys Ile Gly 450 455 460 Ile Glu Ile Ile Lys Arg Thr Leu Lys Ile Pro Ala Met Thr Ile Ala 465 470 475 480 Lys Asn Ala Gly Val Glu Gly Ser Leu Ile Val Glu Lys Ile Met Gln 485 490 495 Ser Ser Ser Glu Val Gly Tyr Asp Ala Met Ala Gly Asp Phe Val Asn 500 505 510 Met Val Glu Lys Gly Ile Ile Asp Pro Thr Lys Val Val Arg Thr Ala 515 520 525 Leu Leu Asp Ala Ala Gly Val Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ala Glu Val 530 535 540 Val Val Thr Glu Ile Pro Lys Glu Glu Lys Asp Pro Gly Met Gly Ala 545 550 555 560 Met Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Phe 565 570 <210> 21 <211> 1212 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_001530 (hHSP40) <220> <221> CDS <222> (13)..(1206) <400> 21 aagcttgcca cc atg gtg aag gag aca aca tac tat gac gtg ctg ggc gtg 51 Met Val Lys Glu Thr Thr Tyr Tyr Asp Val Leu Gly Val 1 5 10 aag cca aac gcc acc cag gag gag ctg aag aag gcc tac cgg aag ctg 99 Lys Pro Asn Ala Thr Gln Glu Glu Leu Lys Lys Ala Tyr Arg Lys Leu 15 20 25 gct ctg aag tat cac ccc gat aag aac cct aat gag ggc gag aag ttc 147 Ala Leu Lys Tyr His Pro Asp Lys Asn Pro Asn Glu Gly Glu Lys Phe 30 35 40 45 aag cag atc tct cag gcc tac gag gtg ctg tcc gac gct aag aag aga 195 Lys Gln Ile Ser Gln Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Ala Lys Lys Arg 50 55 60 gag ctg tat gat aag ggc ggc gag cag gcc atc aag gag ggc ggc gcc 243 Glu Leu Tyr Asp Lys Gly Gly Glu Gln Ala Ile Lys Glu Gly Gly Ala 65 70 75 ggc ggc ggc ttt ggc tct ccc atg gac atc ttt gat atg ttc ttt ggg 291 Gly Gly Gly Phe Gly Ser Pro Met Asp Ile Phe Asp Met Phe Phe Gly 80 85 90 ggc ggg gga aga atg cag aga gag agg cgg ggc aag aat gtg gtg cat 339 Gly Gly Gly Arg Met Gln Arg Glu Arg Arg Gly Lys Asn Val Val His 95 100 105 cag ctg tcc gtg acc ctg gag gac ctg tac aac ggc gcc aca cgg aag 387 Gln Leu Ser Val Thr Leu Glu Asp Leu Tyr Asn Gly Ala Thr Arg Lys 110 115 120 125 ctg gct ctg cag aag aat gtg atc tgc gat aag tgt gag ggc aga ggc 435 Leu Ala Leu Gln Lys Asn Val Ile Cys Asp Lys Cys Glu Gly Arg Gly 130 135 140 ggc aag aag ggc gct gtg gag tgc tgt cct aac tgc cgc ggc acc ggc 483 Gly Lys Lys Gly Ala Val Glu Cys Cys Pro Asn Cys Arg Gly Thr Gly 145 150 155 atg cag atc aga atc cac cag atc ggc cca ggc atg gtg cag cag atc 531 Met Gln Ile Arg Ile His Gln Ile Gly Pro Gly Met Val Gln Gln Ile 160 165 170 cag agc gtg tgc atg gag tgt cag ggc cat ggc gag cgg atc agc cct 579 Gln Ser Val Cys Met Glu Cys Gln Gly His Gly Glu Arg Ile Ser Pro 175 180 185 aag gac aga tgc aag tct tgt aat ggc cgc aag atc gtg agg gag aag 627 Lys Asp Arg Cys Lys Ser Cys Asn Gly Arg Lys Ile Val Arg Glu Lys 190 195 200 205 aag atc ctg gag gtg cac atc gac aag ggc atg aag gat ggc cag aag 675 Lys Ile Leu Glu Val His Ile Asp Lys Gly Met Lys Asp Gly Gln Lys 210 215 220 atc aca ttc cat ggc gag ggc gac cag gag cca ggc ctg gag cca ggc 723 Ile Thr Phe His Gly Glu Gly Asp Gln Glu Pro Gly Leu Glu Pro Gly 225 230 235 gat atc atc atc gtg ctg gac cag aag gat cac gcc gtg ttc acc aga 771 Asp Ile Ile Ile Val Leu Asp Gln Lys Asp His Ala Val Phe Thr Arg 240 245 250 cgc ggc gag gac ctg ttt atg tgc atg gat atc cag ctg gtg gag gct 819 Arg Gly Glu Asp Leu Phe Met Cys Met Asp Ile Gln Leu Val Glu Ala 255 260 265 ctg tgt ggc ttt cag aag cca atc tcc aca ctg gac aac cgc acc atc 867 Leu Cys Gly Phe Gln Lys Pro Ile Ser Thr Leu Asp Asn Arg Thr Ile 270 275 280 285 gtg atc aca agc cac ccc ggc cag atc gtg aag cat ggc gat atc aag 915 Val Ile Thr Ser His Pro Gly Gln Ile Val Lys His Gly Asp Ile Lys 290 295 300 tgc gtg ctg aat gag ggc atg cct atc tac agg cgg cca tat gag aag 963 Cys Val Leu Asn Glu Gly Met Pro Ile Tyr Arg Arg Pro Tyr Glu Lys 305 310 315 ggc cgc ctg atc atc gag ttc aag gtg aac ttt ccc gag aat ggc ttc 1011 Gly Arg Leu Ile Ile Glu Phe Lys Val Asn Phe Pro Glu Asn Gly Phe 320 325 330 ctg tcc cct gat aag ctg agc ctg ctg gag aag ctg ctg cca gag agg 1059 Leu Ser Pro Asp Lys Leu Ser Leu Leu Glu Lys Leu Leu Pro Glu Arg 335 340 345 aag gag gtg gag gag aca gac gag atg gat cag gtg gag ctg gtg gac 1107 Lys Glu Val Glu Glu Thr Asp Glu Met Asp Gln Val Glu Leu Val Asp 350 355 360 365 ttt gat ccc aac cag gag aga cgc agg cat tac aat ggc gag gcc tat 1155 Phe Asp Pro Asn Gln Glu Arg Arg Arg His Tyr Asn Gly Glu Ala Tyr 370 375 380 gag gac gat gag cac cat cct agg ggc ggc gtg cag tgt cag aca tct 1203 Glu Asp Asp Glu His His Pro Arg Gly Gly Val Gln Cys Gln Thr Ser 385 390 395 tga gaattc 1212 <210> 22 <211> 397 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Met Val Lys Glu Thr Thr Tyr Tyr Asp Val Leu Gly Val Lys Pro Asn 1 5 10 15 Ala Thr Gln Glu Glu Leu Lys Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ala Leu Lys 20 25 30 Tyr His Pro Asp Lys Asn Pro Asn Glu Gly Glu Lys Phe Lys Gln Ile 35 40 45 Ser Gln Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Ala Lys Lys Arg Glu Leu Tyr 50 55 60 Asp Lys Gly Gly Glu Gln Ala Ile Lys Glu Gly Gly Ala Gly Gly Gly 65 70 75 80 Phe Gly Ser Pro Met Asp Ile Phe Asp Met Phe Phe Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Arg Met Gln Arg Glu Arg Arg Gly Lys Asn Val Val His Gln Leu Ser 100 105 110 Val Thr Leu Glu Asp Leu Tyr Asn Gly Ala Thr Arg Lys Leu Ala Leu 115 120 125 Gln Lys Asn Val Ile Cys Asp Lys Cys Glu Gly Arg Gly Gly Lys Lys 130 135 140 Gly Ala Val Glu Cys Cys Pro Asn Cys Arg Gly Thr Gly Met Gln Ile 145 150 155 160 Arg Ile His Gln Ile Gly Pro Gly Met Val Gln Gln Ile Gln Ser Val 165 170 175 Cys Met Glu Cys Gln Gly His Gly Glu Arg Ile Ser Pro Lys Asp Arg 180 185 190 Cys Lys Ser Cys Asn Gly Arg Lys Ile Val Arg Glu Lys Lys Ile Leu 195 200 205 Glu Val His Ile Asp Lys Gly Met Lys Asp Gly Gln Lys Ile Thr Phe 210 215 220 His Gly Glu Gly Asp Gln Glu Pro Gly Leu Glu Pro Gly Asp Ile Ile 225 230 235 240 Ile Val Leu Asp Gln Lys Asp His Ala Val Phe Thr Arg Arg Gly Glu 245 250 255 Asp Leu Phe Met Cys Met Asp Ile Gln Leu Val Glu Ala Leu Cys Gly 260 265 270 Phe Gln Lys Pro Ile Ser Thr Leu Asp Asn Arg Thr Ile Val Ile Thr 275 280 285 Ser His Pro Gly Gln Ile Val Lys His Gly Asp Ile Lys Cys Val Leu 290 295 300 Asn Glu Gly Met Pro Ile Tyr Arg Arg Pro Tyr Glu Lys Gly Arg Leu 305 310 315 320 Ile Ile Glu Phe Lys Val Asn Phe Pro Glu Asn Gly Phe Leu Ser Pro 325 330 335 Asp Lys Leu Ser Leu Leu Glu Lys Leu Leu Pro Glu Arg Lys Glu Val 340 345 350 Glu Glu Thr Asp Glu Met Asp Gln Val Glu Leu Val Asp Phe Asp Pro 355 360 365 Asn Gln Glu Arg Arg Arg His Tyr Asn Gly Glu Ala Tyr Glu Asp Asp 370 375 380 Glu His His Pro Arg Gly Gly Val Gln Cys Gln Thr Ser 385 390 395 <210> 23 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_002148 (hHSP10) <220> <221> CDS <222> (13)..(321) <400> 23 aagcttgcca cc atg gcc ggc cag gct ttc aga aag ttt ctg cca ctg ttt 51 Met Ala Gly Gln Ala Phe Arg Lys Phe Leu Pro Leu Phe 1 5 10 gac agg gtg ctg gtg gag aga tct gct gct gag aca gtg aca aag ggc 99 Asp Arg Val Leu Val Glu Arg Ser Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Gly 15 20 25 ggc atc atg ctg ccc gag aag tcc cag ggc aag gtg ctg cag gct aca 147 Gly Ile Met Leu Pro Glu Lys Ser Gln Gly Lys Val Leu Gln Ala Thr 30 35 40 45 gtg gtg gct gtg ggc tcc ggc agc aag ggc aag ggc ggc gag atc cag 195 Val Val Ala Val Gly Ser Gly Ser Lys Gly Lys Gly Gly Glu Ile Gln 50 55 60 ccc gtg tcc gtg aaa gtg ggc gat aag gtg ctg ctg cct gag tac ggc 243 Pro Val Ser Val Lys Val Gly Asp Lys Val Leu Leu Pro Glu Tyr Gly 65 70 75 ggc aca aag gtg gtg ctg gac gat aag gac tat ttc ctg ttt cgc gac 291 Gly Thr Lys Val Val Leu Asp Asp Lys Asp Tyr Phe Leu Phe Arg Asp 80 85 90 ggc gat atc ctg ggc aag tac gtg gat tga gaattc 327 Gly Asp Ile Leu Gly Lys Tyr Val Asp 95 100 <210> 24 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Met Ala Gly Gln Ala Phe Arg Lys Phe Leu Pro Leu Phe Asp Arg Val 1 5 10 15 Leu Val Glu Arg Ser Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Gly Gly Ile Met 20 25 30 Leu Pro Glu Lys Ser Gln Gly Lys Val Leu Gln Ala Thr Val Val Ala 35 40 45 Val Gly Ser Gly Ser Lys Gly Lys Gly Gly Glu Ile Gln Pro Val Ser 50 55 60 Val Lys Val Gly Asp Lys Val Leu Leu Pro Glu Tyr Gly Gly Thr Lys 65 70 75 80 Val Val Leu Asp Asp Lys Asp Tyr Phe Leu Phe Arg Asp Gly Asp Ile 85 90 95 Leu Gly Lys Tyr Val Asp 100 <210> 25 <211> 2595 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of NP_006635 (hHSP110) <220> <221> CDS <222> (13)..(2589) <400> 25 aagcttgcca cc atg tcc gtg gtg ggc ctg gat gtg ggc agc cag tct tgt 51 Met Ser Val Val Gly Leu Asp Val Gly Ser Gln Ser Cys 1 5 10 tac att gct gtg gct aga gcc ggc ggc att gag aca atc gcc aac gag 99 Tyr Ile Ala Val Ala Arg Ala Gly Gly Ile Glu Thr Ile Ala Asn Glu 15 20 25 ttc agc gac agg tgc acc cca tct gtg atc tcc ttt ggc agc aag aat 147 Phe Ser Asp Arg Cys Thr Pro Ser Val Ile Ser Phe Gly Ser Lys Asn 30 35 40 45 cgg acc atc ggc gtg gcc gct aag aac cag cag atc acc cac gct aac 195 Arg Thr Ile Gly Val Ala Ala Lys Asn Gln Gln Ile Thr His Ala Asn 50 55 60 aat aca gtg tct aat ttc aag agg ttt cat ggc cgg gcc ttc aac gat 243 Asn Thr Val Ser Asn Phe Lys Arg Phe His Gly Arg Ala Phe Asn Asp 65 70 75 ccc ttt atc cag aag gag aag gag aat ctg tcc tac gac ctg gtg cct 291 Pro Phe Ile Gln Lys Glu Lys Glu Asn Leu Ser Tyr Asp Leu Val Pro 80 85 90 ctg aag aac ggc ggc gtg ggc atc aaa gtg atg tat atg ggc gag gag 339 Leu Lys Asn Gly Gly Val Gly Ile Lys Val Met Tyr Met Gly Glu Glu 95 100 105 cat ctg ttc tcc gtc gag cag atc acc gct atg ctg ctg aca aag ctg 387 His Leu Phe Ser Val Glu Gln Ile Thr Ala Met Leu Leu Thr Lys Leu 110 115 120 125 aag gag aca gcc gag aat agc ctg aag aag ccc gtg aca gac tgt gtg 435 Lys Glu Thr Ala Glu Asn Ser Leu Lys Lys Pro Val Thr Asp Cys Val 130 135 140 atc tct gtg cct tcc ttc ttt acc gac gct gag agg cgg tct gtg ctg 483 Ile Ser Val Pro Ser Phe Phe Thr Asp Ala Glu Arg Arg Ser Val Leu 145 150 155 gat gcc gct cag atc gtg ggc ctg aat tgc ctg aga ctg atg aac gat 531 Asp Ala Ala Gln Ile Val Gly Leu Asn Cys Leu Arg Leu Met Asn Asp 160 165 170 atg aca gct gtg gcc ctg aac tac ggc atc tat aag cag gac ctg cct 579 Met Thr Ala Val Ala Leu Asn Tyr Gly Ile Tyr Lys Gln Asp Leu Pro 175 180 185 tcc ctg gat gag aag cca cgc atc gtg gtg ttc gtg gac atg ggc cac 627 Ser Leu Asp Glu Lys Pro Arg Ile Val Val Phe Val Asp Met Gly His 190 195 200 205 tcc gct ttc cag gtg agc gct tgt gcc ttt aat aag ggc aag ctg aag 675 Ser Ala Phe Gln Val Ser Ala Cys Ala Phe Asn Lys Gly Lys Leu Lys 210 215 220 gtg ctg ggc aca gcc ttc gat cca ttt ctg ggc ggc aag aac ttt gac 723 Val Leu Gly Thr Ala Phe Asp Pro Phe Leu Gly Gly Lys Asn Phe Asp 225 230 235 gag aag ctg gtg gag cat ttc tgc gcc gag ttt aag acc aag tac aag 771 Glu Lys Leu Val Glu His Phe Cys Ala Glu Phe Lys Thr Lys Tyr Lys 240 245 250 ctg gat gct aag agc aag atc aga gcc ctg ctg cgc ctg tat cag gag 819 Leu Asp Ala Lys Ser Lys Ile Arg Ala Leu Leu Arg Leu Tyr Gln Glu 255 260 265 tgc gag aag ctg aag aag ctg atg tcc agc aat tct acc gac ctg ccc 867 Cys Glu Lys Leu Lys Lys Leu Met Ser Ser Asn Ser Thr Asp Leu Pro 270 275 280 285 ctg aat atc gag tgt ttc atg aac gac aag gat gtg agc ggc aag atg 915 Leu Asn Ile Glu Cys Phe Met Asn Asp Lys Asp Val Ser Gly Lys Met 290 295 300 aac cgc tct cag ttt gag gag ctg tgc gct gag ctg ctg cag aag atc 963 Asn Arg Ser Gln Phe Glu Glu Leu Cys Ala Glu Leu Leu Gln Lys Ile 305 310 315 gag gtg cct ctg tat agc ctg ctg gag cag aca cac ctg aag gtg gag 1011 Glu Val Pro Leu Tyr Ser Leu Leu Glu Gln Thr His Leu Lys Val Glu 320 325 330 gat gtg tct gcc gtg gag atc gtg ggc ggc gct acc aga atc cca gcc 1059 Asp Val Ser Ala Val Glu Ile Val Gly Gly Ala Thr Arg Ile Pro Ala 335 340 345 gtg aag gag cgc atc gct aag ttc ttt ggc aag gac atc tcc acc aca 1107 Val Lys Glu Arg Ile Ala Lys Phe Phe Gly Lys Asp Ile Ser Thr Thr 350 355 360 365 ctg aac gct gat gag gct gtg gcc agg ggc tgt gct ctg cag tgt gct 1155 Leu Asn Ala Asp Glu Ala Val Ala Arg Gly Cys Ala Leu Gln Cys Ala 370 375 380 atc ctg tct ccc gct ttc aag gtg cgg gag ttt tcc gtg aca gac gcc 1203 Ile Leu Ser Pro Ala Phe Lys Val Arg Glu Phe Ser Val Thr Asp Ala 385 390 395 gtg cca ttc ccc atc tcc ctg atc tgg aat cat gac agc gag gat acc 1251 Val Pro Phe Pro Ile Ser Leu Ile Trp Asn His Asp Ser Glu Asp Thr 400 405 410 gag ggc gtg cac gag gtg ttc tcc agg aac cat gcc gct cct ttc tcc 1299 Glu Gly Val His Glu Val Phe Ser Arg Asn His Ala Ala Pro Phe Ser 415 420 425 aag gtg ctg acc ttt ctg aga cgc ggc cca ttc gag ctg gag gcc ttt 1347 Lys Val Leu Thr Phe Leu Arg Arg Gly Pro Phe Glu Leu Glu Ala Phe 430 435 440 445 tac agc gat ccc cag ggc gtg cct tat cca gag gct aag atc ggc cgc 1395 Tyr Ser Asp Pro Gln Gly Val Pro Tyr Pro Glu Ala Lys Ile Gly Arg 450 455 460 ttc gtg gtg cag aat gtg agc gcc cag aag gac ggc gag aag tct agg 1443 Phe Val Val Gln Asn Val Ser Ala Gln Lys Asp Gly Glu Lys Ser Arg 465 470 475 gtg aag gtg aag gtg cgg gtg aac aca cac ggc atc ttt acc atc agc 1491 Val Lys Val Lys Val Arg Val Asn Thr His Gly Ile Phe Thr Ile Ser 480 485 490 aca gct tct atg gtg gag aag gtg ccc acc gag gag aac gag atg tct 1539 Thr Ala Ser Met Val Glu Lys Val Pro Thr Glu Glu Asn Glu Met Ser 495 500 505 tcc gag gcc gac atg gag tgt ctg aat cag agg ccc cct gag aac cca 1587 Ser Glu Ala Asp Met Glu Cys Leu Asn Gln Arg Pro Pro Glu Asn Pro 510 515 520 525 gac aca gat aag aat gtg cag cag gat aac tct gag gct ggc acc cag 1635 Asp Thr Asp Lys Asn Val Gln Gln Asp Asn Ser Glu Ala Gly Thr Gln 530 535 540 cca cag gtg cag aca gat gct cag cag acc tcc cag agc cca ccc tct 1683 Pro Gln Val Gln Thr Asp Ala Gln Gln Thr Ser Gln Ser Pro Pro Ser 545 550 555 cct gag ctg aca tcc gag gag aat aag atc cca gac gct gat aag gcc 1731 Pro Glu Leu Thr Ser Glu Glu Asn Lys Ile Pro Asp Ala Asp Lys Ala 560 565 570 aac gag aag aag gtg gat cag cct cca gag gct aag aag ccc aag atc 1779 Asn Glu Lys Lys Val Asp Gln Pro Pro Glu Ala Lys Lys Pro Lys Ile 575 580 585 aag gtg gtg aat gtg gag ctg cct atc gag gcc aac ctg gtg tgg cag 1827 Lys Val Val Asn Val Glu Leu Pro Ile Glu Ala Asn Leu Val Trp Gln 590 595 600 605 ctg ggc aag gac ctg ctg aat atg tac atc gag aca gag ggc aag atg 1875 Leu Gly Lys Asp Leu Leu Asn Met Tyr Ile Glu Thr Glu Gly Lys Met 610 615 620 atc atg cag gac aag ctg gag aag gag aga aat gat gct aag aac gcc 1923 Ile Met Gln Asp Lys Leu Glu Lys Glu Arg Asn Asp Ala Lys Asn Ala 625 630 635 gtg gag gag tac gtg tat gag ttc cgc gat aag ctg tgc ggc cct tat 1971 Val Glu Glu Tyr Val Tyr Glu Phe Arg Asp Lys Leu Cys Gly Pro Tyr 640 645 650 gag aag ttc atc tgt gag cag gac cat cag aac ttt ctg cgg ctg ctg 2019 Glu Lys Phe Ile Cys Glu Gln Asp His Gln Asn Phe Leu Arg Leu Leu 655 660 665 acc gag aca gag gac tgg ctg tac gag gag ggc gag gat cag gct aag 2067 Thr Glu Thr Glu Asp Trp Leu Tyr Glu Glu Gly Glu Asp Gln Ala Lys 670 675 680 685 cag gcc tat gtg gac aag ctg gag gag ctg atg aag atc ggc acc cca 2115 Gln Ala Tyr Val Asp Lys Leu Glu Glu Leu Met Lys Ile Gly Thr Pro 690 695 700 gtg aag gtg agg ttc cag gag gct gag gag cgg ccc aag atg ttt gag 2163 Val Lys Val Arg Phe Gln Glu Ala Glu Glu Arg Pro Lys Met Phe Glu 705 710 715 gag ctg ggc cag aga ctg cag cac tac gcc aag atc gcc gct gac ttt 2211 Glu Leu Gly Gln Arg Leu Gln His Tyr Ala Lys Ile Ala Ala Asp Phe 720 725 730 cgc aat aag gat gag aag tat aac cat atc gat gag tcc gag atg aag 2259 Arg Asn Lys Asp Glu Lys Tyr Asn His Ile Asp Glu Ser Glu Met Lys 735 740 745 aag gtg gag aag agc gtg aat gaa gtg atg gag tgg atg aac aat gtg 2307 Lys Val Glu Lys Ser Val Asn Glu Val Met Glu Trp Met Asn Asn Val 750 755 760 765 atg aac gct cag gcc aag aag agc ctg gac cag gac ccc gtg gtg agg 2355 Met Asn Ala Gln Ala Lys Lys Ser Leu Asp Gln Asp Pro Val Val Arg 770 775 780 gct cag gag atc aag aca aag atc aag gag ctg aac aat aca tgt gag 2403 Ala Gln Glu Ile Lys Thr Lys Ile Lys Glu Leu Asn Asn Thr Cys Glu 785 790 795 cct gtg gtg acc cag ccc aag cct aag atc gag tct cca aag ctg gag 2451 Pro Val Val Thr Gln Pro Lys Pro Lys Ile Glu Ser Pro Lys Leu Glu 800 805 810 cgg acc cca aac ggc ccc aat atc gac aag aag gag gag gac ctg gag 2499 Arg Thr Pro Asn Gly Pro Asn Ile Asp Lys Lys Glu Glu Asp Leu Glu 815 820 825 gat aag aac aat ttt gga gct gag ccc cct cac cag aat gga gag tgc 2547 Asp Lys Asn Asn Phe Gly Ala Glu Pro Pro His Gln Asn Gly Glu Cys 830 835 840 845 tac cca aac gag aag aac tcc gtg aac atg gac ctg gat tga gaattc 2595 Tyr Pro Asn Glu Lys Asn Ser Val Asn Met Asp Leu Asp 850 855 <210> 26 <211> 858 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 26 Met Ser Val Val Gly Leu Asp Val Gly Ser Gln Ser Cys Tyr Ile Ala 1 5 10 15 Val Ala Arg Ala Gly Gly Ile Glu Thr Ile Ala Asn Glu Phe Ser Asp 20 25 30 Arg Cys Thr Pro Ser Val Ile Ser Phe Gly Ser Lys Asn Arg Thr Ile 35 40 45 Gly Val Ala Ala Lys Asn Gln Gln Ile Thr His Ala Asn Asn Thr Val 50 55 60 Ser Asn Phe Lys Arg Phe His Gly Arg Ala Phe Asn Asp Pro Phe Ile 65 70 75 80 Gln Lys Glu Lys Glu Asn Leu Ser Tyr Asp Leu Val Pro Leu Lys Asn 85 90 95 Gly Gly Val Gly Ile Lys Val Met Tyr Met Gly Glu Glu His Leu Phe 100 105 110 Ser Val Glu Gln Ile Thr Ala Met Leu Leu Thr Lys Leu Lys Glu Thr 115 120 125 Ala Glu Asn Ser Leu Lys Lys Pro Val Thr Asp Cys Val Ile Ser Val 130 135 140 Pro Ser Phe Phe Thr Asp Ala Glu Arg Arg Ser Val Leu Asp Ala Ala 145 150 155 160 Gln Ile Val Gly Leu Asn Cys Leu Arg Leu Met Asn Asp Met Thr Ala 165 170 175 Val Ala Leu Asn Tyr Gly Ile Tyr Lys Gln Asp Leu Pro Ser Leu Asp 180 185 190 Glu Lys Pro Arg Ile Val Val Phe Val Asp Met Gly His Ser Ala Phe 195 200 205 Gln Val Ser Ala Cys Ala Phe Asn Lys Gly Lys Leu Lys Val Leu Gly 210 215 220 Thr Ala Phe Asp Pro Phe Leu Gly Gly Lys Asn Phe Asp Glu Lys Leu 225 230 235 240 Val Glu His Phe Cys Ala Glu Phe Lys Thr Lys Tyr Lys Leu Asp Ala 245 250 255 Lys Ser Lys Ile Arg Ala Leu Leu Arg Leu Tyr Gln Glu Cys Glu Lys 260 265 270 Leu Lys Lys Leu Met Ser Ser Asn Ser Thr Asp Leu Pro Leu Asn Ile 275 280 285 Glu Cys Phe Met Asn Asp Lys Asp Val Ser Gly Lys Met Asn Arg Ser 290 295 300 Gln Phe Glu Glu Leu Cys Ala Glu Leu Leu Gln Lys Ile Glu Val Pro 305 310 315 320 Leu Tyr Ser Leu Leu Glu Gln Thr His Leu Lys Val Glu Asp Val Ser 325 330 335 Ala Val Glu Ile Val Gly Gly Ala Thr Arg Ile Pro Ala Val Lys Glu 340 345 350 Arg Ile Ala Lys Phe Phe Gly Lys Asp Ile Ser Thr Thr Leu Asn Ala 355 360 365 Asp Glu Ala Val Ala Arg Gly Cys Ala Leu Gln Cys Ala Ile Leu Ser 370 375 380 Pro Ala Phe Lys Val Arg Glu Phe Ser Val Thr Asp Ala Val Pro Phe 385 390 395 400 Pro Ile Ser Leu Ile Trp Asn His Asp Ser Glu Asp Thr Glu Gly Val 405 410 415 His Glu Val Phe Ser Arg Asn His Ala Ala Pro Phe Ser Lys Val Leu 420 425 430 Thr Phe Leu Arg Arg Gly Pro Phe Glu Leu Glu Ala Phe Tyr Ser Asp 435 440 445 Pro Gln Gly Val Pro Tyr Pro Glu Ala Lys Ile Gly Arg Phe Val Val 450 455 460 Gln Asn Val Ser Ala Gln Lys Asp Gly Glu Lys Ser Arg Val Lys Val 465 470 475 480 Lys Val Arg Val Asn Thr His Gly Ile Phe Thr Ile Ser Thr Ala Ser 485 490 495 Met Val Glu Lys Val Pro Thr Glu Glu Asn Glu Met Ser Ser Glu Ala 500 505 510 Asp Met Glu Cys Leu Asn Gln Arg Pro Pro Glu Asn Pro Asp Thr Asp 515 520 525 Lys Asn Val Gln Gln Asp Asn Ser Glu Ala Gly Thr Gln Pro Gln Val 530 535 540 Gln Thr Asp Ala Gln Gln Thr Ser Gln Ser Pro Pro Ser Pro Glu Leu 545 550 555 560 Thr Ser Glu Glu Asn Lys Ile Pro Asp Ala Asp Lys Ala Asn Glu Lys 565 570 575 Lys Val Asp Gln Pro Pro Glu Ala Lys Lys Pro Lys Ile Lys Val Val 580 585 590 Asn Val Glu Leu Pro Ile Glu Ala Asn Leu Val Trp Gln Leu Gly Lys 595 600 605 Asp Leu Leu Asn Met Tyr Ile Glu Thr Glu Gly Lys Met Ile Met Gln 610 615 620 Asp Lys Leu Glu Lys Glu Arg Asn Asp Ala Lys Asn Ala Val Glu Glu 625 630 635 640 Tyr Val Tyr Glu Phe Arg Asp Lys Leu Cys Gly Pro Tyr Glu Lys Phe 645 650 655 Ile Cys Glu Gln Asp His Gln Asn Phe Leu Arg Leu Leu Thr Glu Thr 660 665 670 Glu Asp Trp Leu Tyr Glu Glu Gly Glu Asp Gln Ala Lys Gln Ala Tyr 675 680 685 Val Asp Lys Leu Glu Glu Leu Met Lys Ile Gly Thr Pro Val Lys Val 690 695 700 Arg Phe Gln Glu Ala Glu Glu Arg Pro Lys Met Phe Glu Glu Leu Gly 705 710 715 720 Gln Arg Leu Gln His Tyr Ala Lys Ile Ala Ala Asp Phe Arg Asn Lys 725 730 735 Asp Glu Lys Tyr Asn His Ile Asp Glu Ser Glu Met Lys Lys Val Glu 740 745 750 Lys Ser Val Asn Glu Val Met Glu Trp Met Asn Asn Val Met Asn Ala 755 760 765 Gln Ala Lys Lys Ser Leu Asp Gln Asp Pro Val Val Arg Ala Gln Glu 770 775 780 Ile Lys Thr Lys Ile Lys Glu Leu Asn Asn Thr Cys Glu Pro Val Val 785 790 795 800 Thr Gln Pro Lys Pro Lys Ile Glu Ser Pro Lys Leu Glu Arg Thr Pro 805 810 815 Asn Gly Pro Asn Ile Asp Lys Lys Glu Glu Asp Leu Glu Asp Lys Asn 820 825 830 Asn Phe Gly Ala Glu Pro Pro His Gln Asn Gly Glu Cys Tyr Pro Asn 835 840 845 Glu Lys Asn Ser Val Asn Met Asp Leu Asp 850 855 <210> 27 <211> 1767 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of chHSP70 <220> <221> CDS <222> (13)..(1761) <400> 27 aagcttgcca cc atg gct aag aac acc gcc atc ggc atc gac ctg ggc acc 51 Met Ala Lys Asn Thr Ala Ile Gly Ile Asp Leu Gly Thr 1 5 10 aca tac tcc tgc gtg ggc gtg ttc cag cac ggc aag gtg gag atc atc 99 Thr Tyr Ser Cys Val Gly Val Phe Gln His Gly Lys Val Glu Ile Ile 15 20 25 gcc aac gat cag ggc aat cgg acc aca cct agc tat gtg gct ttt acc 147 Ala Asn Asp Gln Gly Asn Arg Thr Thr Pro Ser Tyr Val Ala Phe Thr 30 35 40 45 gac aca gag aga ctg atc ggc gat gcc gct aag aat cag gtg gcc ctg 195 Asp Thr Glu Arg Leu Ile Gly Asp Ala Ala Lys Asn Gln Val Ala Leu 50 55 60 aac cca cag aat acc gtg ttc gac gct aag aga ctg atc ggc cgc aag 243 Asn Pro Gln Asn Thr Val Phe Asp Ala Lys Arg Leu Ile Gly Arg Lys 65 70 75 ttt ggc gac gcc gtg gtg cag agc gat atg aag cac tgg cca ttc cag 291 Phe Gly Asp Ala Val Val Gln Ser Asp Met Lys His Trp Pro Phe Gln 80 85 90 gtg gtg aac gac ggc gat aag ccc aag gtg caa gtg aat tac aag ggc 339 Val Val Asn Asp Gly Asp Lys Pro Lys Val Gln Val Asn Tyr Lys Gly 95 100 105 gag tcc agg tcc ttc ttc ccc gag gag atc tcc agc atg gtg ctg aca 387 Glu Ser Arg Ser Phe Phe Pro Glu Glu Ile Ser Ser Met Val Leu Thr 110 115 120 125 aag atg aag gag atc gct gag gcc tac ctg ggc cat ccc gtg acc aac 435 Lys Met Lys Glu Ile Ala Glu Ala Tyr Leu Gly His Pro Val Thr Asn 130 135 140 gcc gtg atc aca gtg cct gct tac ttc aac gac tct cag cgg cag gct 483 Ala Val Ile Thr Val Pro Ala Tyr Phe Asn Asp Ser Gln Arg Gln Ala 145 150 155 acc aag gat gcc ggc gtg atc gct ggc ctg aac gtg ctg aga atc atc 531 Thr Lys Asp Ala Gly Val Ile Ala Gly Leu Asn Val Leu Arg Ile Ile 160 165 170 aat gag cct aca gcc gct gcc atc gcc tac ggc ctg gac aga aac cgc 579 Asn Glu Pro Thr Ala Ala Ala Ile Ala Tyr Gly Leu Asp Arg Asn Arg 175 180 185 cag ggc aag aag gat atc tct cag aat aag ctg gct gtg agg cgg ctg 627 Gln Gly Lys Lys Asp Ile Ser Gln Asn Lys Leu Ala Val Arg Arg Leu 190 195 200 205 agg acc gct tgc gag agg gct aag cgg acc ctg tct tcc agc aca cag 675 Arg Thr Ala Cys Glu Arg Ala Lys Arg Thr Leu Ser Ser Ser Thr Gln 210 215 220 gcc agc ctg gag atc gac tct ctg ttc gag ggc atc gac ttc tac acc 723 Ala Ser Leu Glu Ile Asp Ser Leu Phe Glu Gly Ile Asp Phe Tyr Thr 225 230 235 tcc atc aca agg gct cgg ttc gag gag ctg tgc tcc gac ctg ttt agg 771 Ser Ile Thr Arg Ala Arg Phe Glu Glu Leu Cys Ser Asp Leu Phe Arg 240 245 250 agc acc ctg gag cca gtg gag aag gcc ctg agg gac gct aag atg gat 819 Ser Thr Leu Glu Pro Val Glu Lys Ala Leu Arg Asp Ala Lys Met Asp 255 260 265 aag gcc cag atc cat gat ctg gtg ctg gtg gga ggc agc aca cgc atc 867 Lys Ala Gln Ile His Asp Leu Val Leu Val Gly Gly Ser Thr Arg Ile 270 275 280 285 cca aag gtg cag aag ctg ctg cag gac ttc ttt aac ggc agg gat ctg 915 Pro Lys Val Gln Lys Leu Leu Gln Asp Phe Phe Asn Gly Arg Asp Leu 290 295 300 aac aag tct atc aat cca gac gag gct gtg gct tat gga gct gct gtg 963 Asn Lys Ser Ile Asn Pro Asp Glu Ala Val Ala Tyr Gly Ala Ala Val 305 310 315 cag gct gct atc ctg atg ggc gat aag tcc gag aat gtg cag gac ctg 1011 Gln Ala Ala Ile Leu Met Gly Asp Lys Ser Glu Asn Val Gln Asp Leu 320 325 330 ctg ctg ctg gat gtg gct cct ctg agc ctg ggc ctg gag acc gct gga 1059 Leu Leu Leu Asp Val Ala Pro Leu Ser Leu Gly Leu Glu Thr Ala Gly 335 340 345 ggc gtg atg aca gct ctg atc aag cgc aac agc acc atc ccc aca aag 1107 Gly Val Met Thr Ala Leu Ile Lys Arg Asn Ser Thr Ile Pro Thr Lys 350 355 360 365 cag acc cag aca ttc acc aca tac tct gac aat cag cct ggc gtg ctg 1155 Gln Thr Gln Thr Phe Thr Thr Tyr Ser Asp Asn Gln Pro Gly Val Leu 370 375 380 atc cag gtg tat gag ggc gag aga gcc atg acc ggc gat aac aat ctg 1203 Ile Gln Val Tyr Glu Gly Glu Arg Ala Met Thr Gly Asp Asn Asn Leu 385 390 395 ctg ggc cgc ttc gag ctg tcc ggc atc ccc cct gct cca agg ggc gtg 1251 Leu Gly Arg Phe Glu Leu Ser Gly Ile Pro Pro Ala Pro Arg Gly Val 400 405 410 ccc cag atc gag gtg acc ttt gac atc gat gcc aac ggc ctg aat gtg 1299 Pro Gln Ile Glu Val Thr Phe Asp Ile Asp Ala Asn Gly Leu Asn Val 415 420 425 acc gct aca gac aag tct aca ggc aag gcc aac aag atc acc atc aca 1347 Thr Ala Thr Asp Lys Ser Thr Gly Lys Ala Asn Lys Ile Thr Ile Thr 430 435 440 445 aat gat aag ggc agg ctg tcc aag gag gag atc gag aga atg gtg cag 1395 Asn Asp Lys Gly Arg Leu Ser Lys Glu Glu Ile Glu Arg Met Val Gln 450 455 460 gag gcc gag agg tac aag gct gag gac gag gtg cag aga gat cgc gtg 1443 Glu Ala Glu Arg Tyr Lys Ala Glu Asp Glu Val Gln Arg Asp Arg Val 465 470 475 gct gcc aag aac gcc ctg gag tct tat gct ttt aat atg aag tcc gcc 1491 Ala Ala Lys Asn Ala Leu Glu Ser Tyr Ala Phe Asn Met Lys Ser Ala 480 485 490 gtg gag gga gag ggc ctg aag ggc aag ctg tcc gag gct gac aag aag 1539 Val Glu Gly Glu Gly Leu Lys Gly Lys Leu Ser Glu Ala Asp Lys Lys 495 500 505 aag gtg ctg gac aag tgc cag gaa gtg atc tcc tgg ctg gac agc aac 1587 Lys Val Leu Asp Lys Cys Gln Glu Val Ile Ser Trp Leu Asp Ser Asn 510 515 520 525 acc ctg gcc gat aag gag gag ttc gtg cac aag agg gag gag ctg gag 1635 Thr Leu Ala Asp Lys Glu Glu Phe Val His Lys Arg Glu Glu Leu Glu 530 535 540 agg gtg tgc tct cct atc atc tcc ggc ctg tac cag gga gct gga gct 1683 Arg Val Cys Ser Pro Ile Ile Ser Gly Leu Tyr Gln Gly Ala Gly Ala 545 550 555 cca gga gct gga ggc ttt gga gct cag gct cct aag gga gct agc ggc 1731 Pro Gly Ala Gly Gly Phe Gly Ala Gln Ala Pro Lys Gly Ala Ser Gly 560 565 570 tct gga cca aca atc gag gag gtg gac tga gaattc 1767 Ser Gly Pro Thr Ile Glu Glu Val Asp 575 580 <210> 28 <211> 582 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Met Ala Lys Asn Thr Ala Ile Gly Ile Asp Leu Gly Thr Thr Tyr Ser 1 5 10 15 Cys Val Gly Val Phe Gln His Gly Lys Val Glu Ile Ile Ala Asn Asp 20 25 30 Gln Gly Asn Arg Thr Thr Pro Ser Tyr Val Ala Phe Thr Asp Thr Glu 35 40 45 Arg Leu Ile Gly Asp Ala Ala Lys Asn Gln Val Ala Leu Asn Pro Gln 50 55 60 Asn Thr Val Phe Asp Ala Lys Arg Leu Ile Gly Arg Lys Phe Gly Asp 65 70 75 80 Ala Val Val Gln Ser Asp Met Lys His Trp Pro Phe Gln Val Val Asn 85 90 95 Asp Gly Asp Lys Pro Lys Val Gln Val Asn Tyr Lys Gly Glu Ser Arg 100 105 110 Ser Phe Phe Pro Glu Glu Ile Ser Ser Met Val Leu Thr Lys Met Lys 115 120 125 Glu Ile Ala Glu Ala Tyr Leu Gly His Pro Val Thr Asn Ala Val Ile 130 135 140 Thr Val Pro Ala Tyr Phe Asn Asp Ser Gln Arg Gln Ala Thr Lys Asp 145 150 155 160 Ala Gly Val Ile Ala Gly Leu Asn Val Leu Arg Ile Ile Asn Glu Pro 165 170 175 Thr Ala Ala Ala Ile Ala Tyr Gly Leu Asp Arg Asn Arg Gln Gly Lys 180 185 190 Lys Asp Ile Ser Gln Asn Lys Leu Ala Val Arg Arg Leu Arg Thr Ala 195 200 205 Cys Glu Arg Ala Lys Arg Thr Leu Ser Ser Ser Thr Gln Ala Ser Leu 210 215 220 Glu Ile Asp Ser Leu Phe Glu Gly Ile Asp Phe Tyr Thr Ser Ile Thr 225 230 235 240 Arg Ala Arg Phe Glu Glu Leu Cys Ser Asp Leu Phe Arg Ser Thr Leu 245 250 255 Glu Pro Val Glu Lys Ala Leu Arg Asp Ala Lys Met Asp Lys Ala Gln 260 265 270 Ile His Asp Leu Val Leu Val Gly Gly Ser Thr Arg Ile Pro Lys Val 275 280 285 Gln Lys Leu Leu Gln Asp Phe Phe Asn Gly Arg Asp Leu Asn Lys Ser 290 295 300 Ile Asn Pro Asp Glu Ala Val Ala Tyr Gly Ala Ala Val Gln Ala Ala 305 310 315 320 Ile Leu Met Gly Asp Lys Ser Glu Asn Val Gln Asp Leu Leu Leu Leu 325 330 335 Asp Val Ala Pro Leu Ser Leu Gly Leu Glu Thr Ala Gly Gly Val Met 340 345 350 Thr Ala Leu Ile Lys Arg Asn Ser Thr Ile Pro Thr Lys Gln Thr Gln 355 360 365 Thr Phe Thr Thr Tyr Ser Asp Asn Gln Pro Gly Val Leu Ile Gln Val 370 375 380 Tyr Glu Gly Glu Arg Ala Met Thr Gly Asp Asn Asn Leu Leu Gly Arg 385 390 395 400 Phe Glu Leu Ser Gly Ile Pro Pro Ala Pro Arg Gly Val Pro Gln Ile 405 410 415 Glu Val Thr Phe Asp Ile Asp Ala Asn Gly Leu Asn Val Thr Ala Thr 420 425 430 Asp Lys Ser Thr Gly Lys Ala Asn Lys Ile Thr Ile Thr Asn Asp Lys 435 440 445 Gly Arg Leu Ser Lys Glu Glu Ile Glu Arg Met Val Gln Glu Ala Glu 450 455 460 Arg Tyr Lys Ala Glu Asp Glu Val Gln Arg Asp Arg Val Ala Ala Lys 465 470 475 480 Asn Ala Leu Glu Ser Tyr Ala Phe Asn Met Lys Ser Ala Val Glu Gly 485 490 495 Glu Gly Leu Lys Gly Lys Leu Ser Glu Ala Asp Lys Lys Lys Val Leu 500 505 510 Asp Lys Cys Gln Glu Val Ile Ser Trp Leu Asp Ser Asn Thr Leu Ala 515 520 525 Asp Lys Glu Glu Phe Val His Lys Arg Glu Glu Leu Glu Arg Val Cys 530 535 540 Ser Pro Ile Ile Ser Gly Leu Tyr Gln Gly Ala Gly Ala Pro Gly Ala 545 550 555 560 Gly Gly Phe Gly Ala Gln Ala Pro Lys Gly Ala Ser Gly Ser Gly Pro 565 570 575 Thr Ile Glu Glu Val Asp 580 <210> 29 <211> 630 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of chHSP27 <220> <221> CDS <222> (13)..(624) <400> 29 aagcttgcca cc atg acc gag agg cgg gtg cct ttc tcc ctg ctg agg tct 51 Met Thr Glu Arg Arg Val Pro Phe Ser Leu Leu Arg Ser 1 5 10 cca tcc tgg gag ccc ttt cgg gac tgg tac cca gct cac agc aga ctg 99 Pro Ser Trp Glu Pro Phe Arg Asp Trp Tyr Pro Ala His Ser Arg Leu 15 20 25 ttc gat cag gcc ttt ggc gtg cca agg ctg cct gac gag tgg agc cag 147 Phe Asp Gln Ala Phe Gly Val Pro Arg Leu Pro Asp Glu Trp Ser Gln 30 35 40 45 tgg ttc tct gcc gct gga tgg cca gga tat gtg agg cca ctg cca gct 195 Trp Phe Ser Ala Ala Gly Trp Pro Gly Tyr Val Arg Pro Leu Pro Ala 50 55 60 gct acc gct gag gga cct gct gct gtg aca ctg gct gct cca gcc ttt 243 Ala Thr Ala Glu Gly Pro Ala Ala Val Thr Leu Ala Ala Pro Ala Phe 65 70 75 tcc agg gct ctg aac agg cag ctg tcc agc ggc gtg agc gag atc agg 291 Ser Arg Ala Leu Asn Arg Gln Leu Ser Ser Gly Val Ser Glu Ile Arg 80 85 90 cag acc gct gac aga tgg cgc gtg tct ctg gat gtg aat cat ttc gcc 339 Gln Thr Ala Asp Arg Trp Arg Val Ser Leu Asp Val Asn His Phe Ala 95 100 105 cct gag gag ctg acc gtg aag aca aag gag ggc gtg gtg gag atc aca 387 Pro Glu Glu Leu Thr Val Lys Thr Lys Glu Gly Val Val Glu Ile Thr 110 115 120 125 ggc aag cac gag gag aga cag gat gag cat ggc tac atc tcc aga tgc 435 Gly Lys His Glu Glu Arg Gln Asp Glu His Gly Tyr Ile Ser Arg Cys 130 135 140 ttt acc cgc aag tat aca ctg cca cct gga gtg gac ccc acc ctg gtg 483 Phe Thr Arg Lys Tyr Thr Leu Pro Pro Gly Val Asp Pro Thr Leu Val 145 150 155 tct tcc agc ctg tct cct gag ggc acc ctg aca gtg gag gct cct ctg 531 Ser Ser Ser Leu Ser Pro Glu Gly Thr Leu Thr Val Glu Ala Pro Leu 160 165 170 cca aag gct gtg aca cag tcc gcc gag atc acc atc cca gtg aca ttc 579 Pro Lys Ala Val Thr Gln Ser Ala Glu Ile Thr Ile Pro Val Thr Phe 175 180 185 gag gcc cgc gct cag atc ggc ggc ccc gag gcc ggc aag gtg tga 624 Glu Ala Arg Ala Gln Ile Gly Gly Pro Glu Ala Gly Lys Val 190 195 200 gaattc 630 <210> 30 <211> 203 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Met Thr Glu Arg Arg Val Pro Phe Ser Leu Leu Arg Ser Pro Ser Trp 1 5 10 15 Glu Pro Phe Arg Asp Trp Tyr Pro Ala His Ser Arg Leu Phe Asp Gln 20 25 30 Ala Phe Gly Val Pro Arg Leu Pro Asp Glu Trp Ser Gln Trp Phe Ser 35 40 45 Ala Ala Gly Trp Pro Gly Tyr Val Arg Pro Leu Pro Ala Ala Thr Ala 50 55 60 Glu Gly Pro Ala Ala Val Thr Leu Ala Ala Pro Ala Phe Ser Arg Ala 65 70 75 80 Leu Asn Arg Gln Leu Ser Ser Gly Val Ser Glu Ile Arg Gln Thr Ala 85 90 95 Asp Arg Trp Arg Val Ser Leu Asp Val Asn His Phe Ala Pro Glu Glu 100 105 110 Leu Thr Val Lys Thr Lys Glu Gly Val Val Glu Ile Thr Gly Lys His 115 120 125 Glu Glu Arg Gln Asp Glu His Gly Tyr Ile Ser Arg Cys Phe Thr Arg 130 135 140 Lys Tyr Thr Leu Pro Pro Gly Val Asp Pro Thr Leu Val Ser Ser Ser 145 150 155 160 Leu Ser Pro Glu Gly Thr Leu Thr Val Glu Ala Pro Leu Pro Lys Ala 165 170 175 Val Thr Gln Ser Ala Glu Ile Thr Ile Pro Val Thr Phe Glu Ala Arg 180 185 190 Ala Gln Ile Gly Gly Pro Glu Ala Gly Lys Val 195 200 <210> 31 <211> 687 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> codon-optimized gene of BDNF precursor <220> <221> CDS <222> (1)..(687) <400> 31 gcc cca atg aag gag gct aac atc agg gga cag gga gga ctg gct tac 48 Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly Gln Gly Gly Leu Ala Tyr 1 5 10 15 cct ggc gtg cgg acc cac ggc aca ctg gag tcc gtg aat ggc cca aag 96 Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu Ser Val Asn Gly Pro Lys 20 25 30 gct ggc tcc cgg ggc ctg acc agc ctg gct gac aca ttc gag cat gtg 144 Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala Asp Thr Phe Glu His Val 35 40 45 atc gag gag ctg ctg gac gag gat cag aag gtg aga cct aac gag gag 192 Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys Val Arg Pro Asn Glu Glu 50 55 60 aac aat aag gac gct gat ctg tat acc agc cgc gtg atg ctg tcc agc 240 Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser Arg Val Met Leu Ser Ser 65 70 75 80 cag gtg cca ctg gag cca cct ctg ctg ttt ctg ctg gag gag tac aag 288 Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe Leu Leu Glu Glu Tyr Lys 85 90 95 aac tat ctg gat gcc gct aat atg tcc atg agg gtg agg cgg cac agc 336 Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met Arg Val Arg Arg His Ser 100 105 110 gac cca gct aga agg gga gag ctg tcc gtg tgc gat tcc atc agc gag 384 Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser Ile Ser Glu 115 120 125 tgg gtg acc gcc gct gac aag aag aca gct gtg gat atg agc ggc ggc 432 Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met Ser Gly Gly 130 135 140 acc gtg aca gtg ctg gag aag gtg ccc gtg tct aag ggc cag ctg aag 480 Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly Gln Leu Lys 145 150 155 160 cag tat ttc tac gag acc aag tgc aac cct atg ggc tac aca aag gag 528 Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr Thr Lys Glu 165 170 175 ggc tgt agg ggc atc gac aag cgg cat tgg aac tcc cag tgt aga acc 576 Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln Cys Arg Thr 180 185 190 aca cag tcc tat gtg cgc gcc ctg acc atg gac tcc aag aag agg atc 624 Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys Lys Arg Ile 195 200 205 ggc tgg agg ttc atc cgc atc gat aca agc tgc gtg tgc acc ctg aca 672 Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys Thr Leu Thr 210 215 220 atc aag agg ggc cgg 687 Ile Lys Arg Gly Arg 225 <210> 32 <211> 229 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly Gln Gly Gly Leu Ala Tyr 1 5 10 15 Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu Ser Val Asn Gly Pro Lys 20 25 30 Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala Asp Thr Phe Glu His Val 35 40 45 Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys Val Arg Pro Asn Glu Glu 50 55 60 Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser Arg Val Met Leu Ser Ser 65 70 75 80 Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe Leu Leu Glu Glu Tyr Lys 85 90 95 Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met Arg Val Arg Arg His Ser 100 105 110 Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser Ile Ser Glu 115 120 125 Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly Gln Leu Lys 145 150 155 160 Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr Thr Lys Glu 165 170 175 Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln Cys Arg Thr 180 185 190 Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys Lys Arg Ile 195 200 205 Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys Thr Leu Thr 210 215 220 Ile Lys Arg Gly Arg 225 <210> 33 <211> 852 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> DNAJB2 HSJ1, HSPF3 AAA09034 <220> <221> CDS <222> (13)..(846) <400> 33 aagcttgcca cc atg gcc tct tac tat gag atc ctg gac gtg ccc aga agc 51 Met Ala Ser Tyr Tyr Glu Ile Leu Asp Val Pro Arg Ser 1 5 10 gcc tct gct gac gat atc aag aag gcc tac agg cgg aag gct ctg cag 99 Ala Ser Ala Asp Asp Ile Lys Lys Ala Tyr Arg Arg Lys Ala Leu Gln 15 20 25 tgg cac ccc gac aag aac cct gat aat aag gag ttt gct gag aag aag 147 Trp His Pro Asp Lys Asn Pro Asp Asn Lys Glu Phe Ala Glu Lys Lys 30 35 40 45 ttc aag gag gtg gcc gag gct tat gag gtg ctg tcc gac aag cat aag 195 Phe Lys Glu Val Ala Glu Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Lys His Lys 50 55 60 agg gag atc tac gat aga tat ggc cgg gag ggc ctg aca ggc aca ggc 243 Arg Glu Ile Tyr Asp Arg Tyr Gly Arg Glu Gly Leu Thr Gly Thr Gly 65 70 75 acc gga cct agc cgg gcc gag gct ggc tct ggc ggc cct ggc ttc acc 291 Thr Gly Pro Ser Arg Ala Glu Ala Gly Ser Gly Gly Pro Gly Phe Thr 80 85 90 ttc acc ttc agg tcc ccc gaa gag gtg ttt cgg gag ttc ttt ggc tcc 339 Phe Thr Phe Arg Ser Pro Glu Glu Val Phe Arg Glu Phe Phe Gly Ser 95 100 105 ggc gac cca ttt gcc gag ctg ttc gac gat ctg ggc ccc ttc agc gag 387 Gly Asp Pro Phe Ala Glu Leu Phe Asp Asp Leu Gly Pro Phe Ser Glu 110 115 120 125 ctg cag aac aga ggc tcc cgc cac tct gga ccc ttc ttt aca ttt tcc 435 Leu Gln Asn Arg Gly Ser Arg His Ser Gly Pro Phe Phe Thr Phe Ser 130 135 140 agc tct ttc cct ggc cat tct gat ttt tcc agc tct tcc ttt tcc ttc 483 Ser Ser Phe Pro Gly His Ser Asp Phe Ser Ser Ser Ser Phe Ser Phe 145 150 155 agc cca ggc gcc ggc gct ttt aga tct gtg tcc acc agc acc aca ttc 531 Ser Pro Gly Ala Gly Ala Phe Arg Ser Val Ser Thr Ser Thr Thr Phe 160 165 170 gtg cag ggc aga cgc atc acc aca agg cgg atc atg gag aat gga cag 579 Val Gln Gly Arg Arg Ile Thr Thr Arg Arg Ile Met Glu Asn Gly Gln 175 180 185 gag aga gtg gag gtg gag gag gac ggc cag ctg aag tcc gtg aca atc 627 Glu Arg Val Glu Val Glu Glu Asp Gly Gln Leu Lys Ser Val Thr Ile 190 195 200 205 aat ggc gtg cct gac gat ctg gcc aga ggc ctg gag ctg tcc aga cgc 675 Asn Gly Val Pro Asp Asp Leu Ala Arg Gly Leu Glu Leu Ser Arg Arg 210 215 220 gag cag cag cct tct gtg acc tct cgc tcc ggc ggc aca cag gtg cag 723 Glu Gln Gln Pro Ser Val Thr Ser Arg Ser Gly Gly Thr Gln Val Gln 225 230 235 cag acc cca gct agc tgc ccc ctg gac tct gat ctg tcc gag gac gag 771 Gln Thr Pro Ala Ser Cys Pro Leu Asp Ser Asp Leu Ser Glu Asp Glu 240 245 250 gat ctg cag ctg gcc atg gct tac agc ctg tct gag atg gag gcc gct 819 Asp Leu Gln Leu Ala Met Ala Tyr Ser Leu Ser Glu Met Glu Ala Ala 255 260 265 ggc aag aag ccc gct gat gtg ttc tga gaattc 852 Gly Lys Lys Pro Ala Asp Val Phe 270 275 <210> 34 <211> 277 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Met Ala Ser Tyr Tyr Glu Ile Leu Asp Val Pro Arg Ser Ala Ser Ala 1 5 10 15 Asp Asp Ile Lys Lys Ala Tyr Arg Arg Lys Ala Leu Gln Trp His Pro 20 25 30 Asp Lys Asn Pro Asp Asn Lys Glu Phe Ala Glu Lys Lys Phe Lys Glu 35 40 45 Val Ala Glu Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Lys His Lys Arg Glu Ile 50 55 60 Tyr Asp Arg Tyr Gly Arg Glu Gly Leu Thr Gly Thr Gly Thr Gly Pro 65 70 75 80 Ser Arg Ala Glu Ala Gly Ser Gly Gly Pro Gly Phe Thr Phe Thr Phe 85 90 95 Arg Ser Pro Glu Glu Val Phe Arg Glu Phe Phe Gly Ser Gly Asp Pro 100 105 110 Phe Ala Glu Leu Phe Asp Asp Leu Gly Pro Phe Ser Glu Leu Gln Asn 115 120 125 Arg Gly Ser Arg His Ser Gly Pro Phe Phe Thr Phe Ser Ser Ser Phe 130 135 140 Pro Gly His Ser Asp Phe Ser Ser Ser Ser Phe Ser Phe Ser Pro Gly 145 150 155 160 Ala Gly Ala Phe Arg Ser Val Ser Thr Ser Thr Thr Phe Val Gln Gly 165 170 175 Arg Arg Ile Thr Thr Arg Arg Ile Met Glu Asn Gly Gln Glu Arg Val 180 185 190 Glu Val Glu Glu Asp Gly Gln Leu Lys Ser Val Thr Ile Asn Gly Val 195 200 205 Pro Asp Asp Leu Ala Arg Gly Leu Glu Leu Ser Arg Arg Glu Gln Gln 210 215 220 Pro Ser Val Thr Ser Arg Ser Gly Gly Thr Gln Val Gln Gln Thr Pro 225 230 235 240 Ala Ser Cys Pro Leu Asp Ser Asp Leu Ser Glu Asp Glu Asp Leu Gln 245 250 255 Leu Ala Met Ala Tyr Ser Leu Ser Glu Met Glu Ala Ala Gly Lys Lys 260 265 270 Pro Ala Asp Val Phe 275 <210> 35 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IgG signal sequence 6SVL_B <220> <221> CDS <222> (1)..(57) <400> 35 atg ggc tgg tct ctg atc ctg ctg ttc ctg gtg gct gtg gct acc agg 48 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg 1 5 10 15 gtg gga tcc 57 Val Gly Ser <210> 36 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg 1 5 10 15 Val Gly Ser <210> 37 <211> 678 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hFab heavy chain <220> <221> CDS <222> (1)..(678) <400> 37 gag gtg cag ctg gtg cag agc gga gct gag gtg aag aag cca ggc gag 48 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 agc ctg aag atc tct tgc aag ggc tcc ggc tac agc ttc atg aac tat 96 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn Tyr 20 25 30 tgg ctg ggc tgg gtg aga cag atg cct ggc aag ggc ctg gag tgg atg 144 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 ggc gac atc tac ccc ggc ggc gat tac cct acc tat agc gag aag ttt 192 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 aag gtg cag gtg acc atc tct gcc gac aag tct atc tcc aca gct tat 240 Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg cag ctg tct tcc ctg aag gcc tcc gac acc gct atg tac tat tgc 288 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcc cgc agc ggc aat tac gat gag gtg gct tat tgg ggc cag ggc acc 336 Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtg aca gtg agc tct gcc agc aca aag ggc ccc tcc gtg ttc cct 384 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 ctg gct cca tcc agc aag agc acc tct gga gga aca gcc gct ctg gga 432 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 tgt ctg gtg aag gat tac ttc cca gag ccc gtg acc gtg tct tgg aac 480 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 tcc ggc gcc ctg acc agc gga gtg cac aca ttt cca gct gtg ctg cag 528 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 tct tcc ggc ctg tac tct ctg agc tct gtg gtg acc gtg ccc tcc agc 576 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 tct ctg ggc acc cag aca tat atc tgc aac gtg aat cac aag cca tct 624 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 aat aca aag gtg gac aag aag gtg gag ccc aag tcc tgt gat aag acc 672 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 cat aca 678 His Thr 225 <210> 38 <211> 226 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn Tyr 20 25 30 Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr 225 <210> 39 <211> 1518 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BDNF-hFab(H) <220> <221> CDS <222> (13)..(1512) <400> 39 gaattcgcca cc atg ggc tgg tct ctg atc ctg ctg ttc ctg gtg gct gtg 51 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val 1 5 10 gct acc agg gtg gga tcc gcc cca atg aag gag gct aac atc agg gga 99 Ala Thr Arg Val Gly Ser Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly 15 20 25 cag gga gga ctg gct tac cct ggc gtg cgg acc cac ggc aca ctg gag 147 Gln Gly Gly Leu Ala Tyr Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu 30 35 40 45 tcc gtg aat ggc cca aag gct ggc tcc cgg ggc ctg acc agc ctg gct 195 Ser Val Asn Gly Pro Lys Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala 50 55 60 gac aca ttc gag cat gtg atc gag gag ctg ctg gac gag gat cag aag 243 Asp Thr Phe Glu His Val Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys 65 70 75 gtg aga cct aac gag gag aac aat aag gac gct gat ctg tat acc agc 291 Val Arg Pro Asn Glu Glu Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser 80 85 90 cgc gtg atg ctg tcc agc cag gtg cca ctg gag cca cct ctg ctg ttt 339 Arg Val Met Leu Ser Ser Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe 95 100 105 ctg ctg gag gag tac aag aac tat ctg gat gcc gct aat atg tcc atg 387 Leu Leu Glu Glu Tyr Lys Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met 110 115 120 125 agg gtg agg cgg cac agc gac cca gct aga agg gga gag ctg tcc gtg 435 Arg Val Arg Arg His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val 130 135 140 tgc gat tcc atc agc gag tgg gtg acc gcc gct gac aag aag aca gct 483 Cys Asp Ser Ile Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala 145 150 155 gtg gat atg agc ggc ggc acc gtg aca gtg ctg gag aag gtg ccc gtg 531 Val Asp Met Ser Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val 160 165 170 tct aag ggc cag ctg aag cag tat ttc tac gag acc aag tgc aac cct 579 Ser Lys Gly Gln Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro 175 180 185 atg ggc tac aca aag gag ggc tgt agg ggc atc gac aag cgg cat tgg 627 Met Gly Tyr Thr Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp 190 195 200 205 aac tcc cag tgt aga acc aca cag tcc tat gtg cgc gcc ctg acc atg 675 Asn Ser Gln Cys Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met 210 215 220 gac tcc aag aag agg atc ggc tgg agg ttc atc cgc atc gat aca agc 723 Asp Ser Lys Lys Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser 225 230 235 tgc gtg tgc acc ctg aca atc aag agg ggc cgg gga gga gga gga tct 771 Cys Val Cys Thr Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ser 240 245 250 gga gga ggc ggc tca ggc ggc ggc ggc agc ggc ggc ggc ggc tct ggc 819 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 255 260 265 ggc ggc ggc tcc gag gtg cag ctg gtg cag agc gga gct gag gtg aag 867 Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 270 275 280 285 aag cca ggc gag agc ctg aag atc tct tgc aag ggc tcc ggc tac agc 915 Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser 290 295 300 ttc atg aac tat tgg ctg ggc tgg gtg aga cag atg cct ggc aag ggc 963 Phe Met Asn Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly 305 310 315 ctg gag tgg atg ggc gac atc tac ccc ggc ggc gat tac cct acc tat 1011 Leu Glu Trp Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr 320 325 330 agc gag aag ttt aag gtg cag gtg acc atc tct gcc gac aag tct atc 1059 Ser Glu Lys Phe Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile 335 340 345 tcc aca gct tat ctg cag ctg tct tcc ctg aag gcc tcc gac acc gct 1107 Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala 350 355 360 365 atg tac tat tgc gcc cgc agc ggc aat tac gat gag gtg gct tat tgg 1155 Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp 370 375 380 ggc cag ggc acc ctg gtg aca gtg agc tct gcc agc aca aag ggc ccc 1203 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 385 390 395 tcc gtg ttc cct ctg gct cca tcc agc aag agc acc tct gga gga aca 1251 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 400 405 410 gcc gct ctg gga tgt ctg gtg aag gat tac ttc cca gag ccc gtg acc 1299 Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 415 420 425 gtg tct tgg aac tcc ggc gcc ctg acc agc gga gtg cac aca ttt cca 1347 Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 430 435 440 445 gct gtg ctg cag tct tcc ggc ctg tac tct ctg agc tct gtg gtg acc 1395 Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 450 455 460 gtg ccc tcc agc tct ctg ggc acc cag aca tat atc tgc aac gtg aat 1443 Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 465 470 475 cac aag cca tct aat aca aag gtg gac aag aag gtg gag ccc aag tcc 1491 His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser 480 485 490 tgt gat aag acc cat aca taa tctaga 1518 Cys Asp Lys Thr His Thr 495 <210> 40 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 40 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg 1 5 10 15 Val Gly Ser Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly Gln Gly Gly 20 25 30 Leu Ala Tyr Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu Ser Val Asn 35 40 45 Gly Pro Lys Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala Asp Thr Phe 50 55 60 Glu His Val Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys Val Arg Pro 65 70 75 80 Asn Glu Glu Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser Arg Val Met 85 90 95 Leu Ser Ser Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe Leu Leu Glu 100 105 110 Glu Tyr Lys Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met Arg Val Arg 115 120 125 Arg His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser 130 135 140 Ile Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met 145 150 155 160 Ser Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly 165 170 175 Gln Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr 180 185 190 Thr Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln 195 200 205 Cys Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys 210 215 220 Lys Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys 225 230 235 240 Thr Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 275 280 285 Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Met Asn 290 295 300 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 305 310 315 320 Met Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Thr Tyr Ser Glu Lys 325 330 335 Phe Lys Val Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala 340 345 350 Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr 355 360 365 Cys Ala Arg Ser Gly Asn Tyr Asp Glu Val Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 370 375 380 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 385 390 395 400 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 405 410 415 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 420 425 430 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 435 440 445 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 450 455 460 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 465 470 475 480 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 485 490 495 Thr His Thr <210> 41 <211> 657 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hFab light chain <220> <221> CDS <222> (1)..(657) <400> 41 gac atc gtg atg acc cag aca cca ctg tcc ctg agc gtg acc cca gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 cag cca gct tct atc tcc tgc cgc tcc agc cag tcc ctg gtg cac agc 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 aac ggc aat acc tac ctg cat tgg tat ctg cag aag cct ggc cag tcc 144 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca cag ctg ctg atc tac aag gtg tct aac agg ttc tcc gga gtg cca 192 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac cgg ttt agc gga tct gga tcc ggc acc gat ttc aca ctg aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 tcc agg gtg gag gcc gag gat gtg ggc gtg tac tat tgc agc cag tct 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 acc cac gtg ccc tgg aca ttt ggc cag ggc acc aag gtg gag atc aag 336 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 cgg aca gtg gcc gct cct tcc gtg ttc atc ttt ccc cct agc gac gag 384 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 cag ctg aag agc ggc acc gct tct gtg gtg tgc ctg ctg aac aat ttc 432 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 tac cct aga gag gcc aag gtg cag tgg aag gtg gat aac gct ctg cag 480 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 tcc ggc aat agc cag gag tct gtg aca gag cag gac tcc aag gat agc 528 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 acc tat tct ctg tct tcc acc ctg aca ctg agc aag gcc gac tac gag 576 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 aag cac aag gtg tat gct tgc gag gtg aca cat cag ggc ctg agc tct 624 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 cca gtg acc aag tct ttt aat cgc ggc gag tgt 657 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 42 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 42 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser 85 90 95 Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 43 <211> 735 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hFab(L) <220> <221> CDS <222> (13)..(729) <400> 43 gaattcgcca cc atg ggc tgg tct ctg atc ctg ctg ttc ctg gtg gcc gtg 51 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val 1 5 10 gct aca aga gtg ggc tcc gac atc gtg atg acc cag aca cca ctg tcc 99 Ala Thr Arg Val Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser 15 20 25 ctg agc gtg acc cca gga cag cca gct tct atc tcc tgc cgc tcc agc 147 Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser 30 35 40 45 cag tcc ctg gtg cac agc aac ggc aat acc tac ctg cat tgg tat ctg 195 Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu 50 55 60 cag aag cct ggc cag tcc cca cag ctg ctg atc tac aag gtg tct aac 243 Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn 65 70 75 agg ttc tcc gga gtg cca gac cgg ttt agc gga tct gga tcc ggc acc 291 Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr 80 85 90 gat ttc aca ctg aag atc tcc agg gtg gag gcc gag gat gtg ggc gtg 339 Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val 95 100 105 tac tat tgc agc cag tct acc cac gtg ccc tgg aca ttt ggc cag ggc 387 Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly 110 115 120 125 acc aag gtg gag atc aag cgg aca gtg gcc gct cct tcc gtg ttc atc 435 Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile 130 135 140 ttt ccc cct agc gac gag cag ctg aag agc ggc acc gct tct gtg gtg 483 Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val 145 150 155 tgc ctg ctg aac aat ttc tac cct aga gag gcc aag gtg cag tgg aag 531 Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys 160 165 170 gtg gat aac gct ctg cag tcc ggc aat agc cag gag tct gtg aca gag 579 Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu 175 180 185 cag gac tcc aag gat agc acc tat tct ctg tct tcc acc ctg aca ctg 627 Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu 190 195 200 205 agc aag gcc gac tac gag aag cac aag gtg tat gct tgc gag gtg aca 675 Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr 210 215 220 cat cag ggc ctg agc tct cca gtg acc aag tct ttt aat cgc ggc gag 723 His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu 225 230 235 tgt taa tctaga 735 Cys <210> 44 <211> 238 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 44 Met Gly Trp Ser Leu Ile Leu Leu Phe Leu Val Ala Val Ala Thr Arg 1 5 10 15 Val Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val 20 25 30 Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu 35 40 45 Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro 50 55 60 Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 65 70 75 80 Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 85 90 95 Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys 100 105 110 Ser Gln Ser Thr His Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 115 120 125 Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 130 135 140 Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 145 150 155 160 Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 165 170 175 Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser 180 185 190 Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala 195 200 205 Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly 210 215 220 Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 45 <211> 3887 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (346)..(2910) <223> NM_001017963 WT, CDS 346-2910 <400> 45 gactgcgcag gcgtgctcac ctggcgtgct ccacccgact gggcgtccgc aggctcctcc 60 cccgggtgtg gcctccgggc ggcatggctg cttcccaggt gatgccggct tcagctagtg 120 gggtctagtt gaccgttccg cagccgccag ggccagcgga aagccggtca gggggaaccg 180 cggcggggct ggtgtcatga gcctgaggtg aacttgaggg tgcctcctca gcggtctccc 240 gccctgccct gaggggcgcc gggaccccaa agagcggagg aagagcgcca ccccgacggc 300 caccgcttcg gagccagcac gcggggtacc ctacggggag cgcgg atg ccc ccg tgt 357 Met Pro Pro Cys 1 tcg ggc ggg gac ggc tcc acc cct cct ggg ccc tcc ctt cgg gac agg 405 Ser Gly Gly Asp Gly Ser Thr Pro Pro Gly Pro Ser Leu Arg Asp Arg 5 10 15 20 gac tgt ccc gcc cag agt gct gaa tac ccg cgc gac cgt ctg gat ccc 453 Asp Cys Pro Ala Gln Ser Ala Glu Tyr Pro Arg Asp Arg Leu Asp Pro 25 30 35 cgc cca gga agc ccc tct gaa gcc tcc tcg ccg ccg ttt ctg aga agc 501 Arg Pro Gly Ser Pro Ser Glu Ala Ser Ser Pro Pro Phe Leu Arg Ser 40 45 50 agg gca cct gtt aac tgg tac caa gaa aag gcc caa gtg ttt ctc tgg 549 Arg Ala Pro Val Asn Trp Tyr Gln Glu Lys Ala Gln Val Phe Leu Trp 55 60 65 cat ctg atg gtg tct gga tcc acc act cta ctc tgt ctc tgg aaa cag 597 His Leu Met Val Ser Gly Ser Thr Thr Leu Leu Cys Leu Trp Lys Gln 70 75 80 ccc ttc cac gtc tct gca ttc cct gtc acc gcg tca ctg gcc ttc aga 645 Pro Phe His Val Ser Ala Phe Pro Val Thr Ala Ser Leu Ala Phe Arg 85 90 95 100 cag agc caa ggt gca ggg caa cac ctc tac aag gat ctg cag cca ttt 693 Gln Ser Gln Gly Ala Gly Gln His Leu Tyr Lys Asp Leu Gln Pro Phe 105 110 115 ata ttg ctt agg cta ctg atg cct gag gaa acc cag acc caa gac caa 741 Ile Leu Leu Arg Leu Leu Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln 120 125 130 ccg atg gag gag gag gag gtt gag acg ttc gcc ttt cag gca gaa att 789 Pro Met Glu Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile 135 140 145 gcc cag ttg atg tca ttg atc atc aat act ttc tac tcg aac aaa gag 837 Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu 150 155 160 atc ttt ctg aga gag ctc att tca aat tca tca gat gca ttg gac aaa 885 Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys 165 170 175 180 atc cgg tat gaa agc ttg aca gat ccc agt aaa tta gac tct ggg aaa 933 Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys 185 190 195 gag ctg cat att aac ctt ata ccg aac aaa caa gat cga act ctc act 981 Glu Leu His Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr 200 205 210 att gtg gat act gga att gga atg acc aag gct gac ttg atc aat aac 1029 Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn 215 220 225 ctt ggt act atc gcc aag tct ggg acc aaa gcg ttc atg gaa gct ttg 1077 Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu 230 235 240 cag gct ggt gca gat atc tct atg att ggc cag ttc ggt gtt ggt ttt 1125 Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe 245 250 255 260 tat tct gct tat ttg gtt gct gag aaa gta act gtg atc acc aaa cat 1173 Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His 265 270 275 aac gat gat gag cag tac gct tgg gag tcc tca gca ggg gga tca ttc 1221 Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe 280 285 290 aca gtg agg aca gac aca ggt gaa cct atg ggt cgt gga aca aaa gtt 1269 Thr Val Arg Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val 295 300 305 atc cta cac ctg aaa gaa gac caa act gag tac ttg gag gaa cga aga 1317 Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg 310 315 320 ata aag gag att gtg aag aaa cat tct cag ttt att gga tat ccc att 1365 Ile Lys Glu Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile 325 330 335 340 act ctt ttt gtg gag aag gaa cgt gat aaa gaa gta agc gat gat gag 1413 Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu 345 350 355 gct gaa gaa aag gaa gac aaa gaa gaa gaa aaa gaa aaa gaa gag aaa 1461 Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys 360 365 370 gag tcg gaa gac aaa cct gaa att gaa gat gtt ggt tct gat gag gaa 1509 Glu Ser Glu Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu 375 380 385 gaa gaa aag aag gat ggt gac aag aag aag aag aag aag att aag gaa 1557 Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu 390 395 400 aag tac atc gat caa gaa gag ctc aac aaa aca aag ccc atc tgg acc 1605 Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr 405 410 415 420 aga aat ccc gac gat att act aat gag gag tac gga gaa ttc tat aag 1653 Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys 425 430 435 agc ttg acc aat gac tgg gaa gat cac ttg gca gtg aag cat ttt tca 1701 Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser 440 445 450 gtt gaa gga cag ttg gaa ttc aga gcc ctt cta ttt gtc cca cga cgt 1749 Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg 455 460 465 gct cct ttt gat ctg ttt gaa aac aga aag aaa aag aac aac atc aaa 1797 Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys 470 475 480 ttg tat gta cgc aga gtt ttc atc atg gat aac tgt gag gag cta atc 1845 Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile 485 490 495 500 cct gaa tat ctg aac ttc att aga ggg gtg gta gac tcg gag gat ctc 1893 Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu 505 510 515 cct cta aac ata tcc cgt gag atg ttg caa caa agc aaa att ttg aaa 1941 Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys 520 525 530 gtt atc agg aag aat ttg gtc aaa aaa tgc tta gaa ctc ttt act gaa 1989 Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu 535 540 545 ctg gcg gaa gat aaa gag aac tac aag aaa ttc tat gag cag ttc tct 2037 Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser 550 555 560 aaa aac ata aag ctt gga ata cac gaa gac tct caa aat cgg aag aag 2085 Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys 565 570 575 580 ctt tca gag ctg tta agg tac tac aca tct gcc tct ggt gat gag atg 2133 Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met 585 590 595 gtt tct ctc aag gac tac tgc acc aga atg aag gag aac cag aaa cat 2181 Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His 600 605 610 atc tat tat atc aca ggt gag acc aag gac cag gta gct aac tca gcc 2229 Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala 615 620 625 ttt gtg gaa cgt ctt cgg aaa cat ggc tta gaa gtg atc tat atg att 2277 Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile 630 635 640 gag ccc att gat gag tac tgt gtc caa cag ctg aag gaa ttt gag ggg 2325 Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly 645 650 655 660 aag act tta gtg tca gtc acc aaa gaa ggc ctg gaa ctt cca gag gat 2373 Lys Thr Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp 665 670 675 gaa gaa gag aaa aag aag cag gaa gag aaa aaa aca aag ttt gag aac 2421 Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn 680 685 690 ctc tgc aaa atc atg aaa gac ata ttg gag aaa aaa gtt gaa aag gtg 2469 Leu Cys Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val 695 700 705 gtt gtg tca aac cga ttg gtg aca tct cca tgc tgt att gtc aca agc 2517 Val Val Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser 710 715 720 aca tat ggc tgg aca gca aac atg gag aga atc atg aaa gct caa gcc 2565 Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala 725 730 735 740 cta aga gac aac tca aca atg ggt tac atg gca gca aag aaa cac ctg 2613 Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu 745 750 755 gag ata aac cct gac cat tcc att att gag acc tta agg caa aag gca 2661 Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala 760 765 770 gag gct gat aag aac gac aag tct gtg aag gat ctg gtc atc ttg ctt 2709 Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu 775 780 785 tat gaa act gcg ctc ctg tct tct ggc ttc agt ctg gaa gat ccc cag 2757 Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln 790 795 800 aca cat gct aac agg atc tac agg atg atc aaa ctt ggt ctg ggt att 2805 Thr His Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile 805 810 815 820 gat gaa gat gac cct act gct gat gat acc agt gct gct gta act gaa 2853 Asp Glu Asp Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu 825 830 835 gaa atg cca ccc ctt gaa gga gat gac gac aca tca cgc atg gaa gaa 2901 Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu 840 845 850 gta gac taa tctctggctg agggatgact tacctgttca gtactctaca 2950 Val Asp attcctctga taatatattt tcaaggatgt ttttctttat ttttgttaat attaaaaagt 3010 ctgtatggca tgacaactac tttaagggga agataagatt tctgtctact aagtgatgct 3070 gtgatacctt aggcactaaa gcagagctag taatgctttt tgagtttcat gttggtttat 3130 tttcacagat tggggtaacg tgcactgtaa gacgtatgta acatgatgtt aactttgtgg 3190 tctaaagtgt ttagctgtca agccggatgc ctaagtagac caaatcttgt tattgaagtg 3250 ttctgagctg tatcttgatg tttagaaaag tattcgttac atcttgtagg atctactttt 3310 tgaacttttc attccctgta gttgacaatt ctgcatgtac tagtcctcta gaaataggtt 3370 aaactgaagc aacttgatgg aaggatctct ccacagggct tgttttccaa agaaaagtat 3430 tgtttggagg agcaaagtta aaagcctacc taagcatatc gtaaagctgt tcaaaaataa 3490 ctcagaccca gtcttgtgga tggaaatgta gtgctcgagt cacattctgc ttaaagttgt 3550 aacaaataca gatgagttaa aagatattgt gtgacagtgt cttatttagg gggaaagggg 3610 agtatctgga tgacagttag tgccaaaatg taaaacatga ggcgctagca ggagatggtt 3670 aaacactagc tgctccaagg gttgacatgg tcttcccagc atgtactcag caggtgtggg 3730 gtggagcaca cgtaggcaca gaaaacagga atgcagacaa catgcatccc ctgcgtccat 3790 gagttacatg tgttctctta gtgtccacgt tgttttgatg ttattcatgg aataccttct 3850 gtgttaaata cagtcactta attccttggc cttaaaa 3887 <210> 46 <211> 854 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Met Pro Pro Cys Ser Gly Gly Asp Gly Ser Thr Pro Pro Gly Pro Ser 1 5 10 15 Leu Arg Asp Arg Asp Cys Pro Ala Gln Ser Ala Glu Tyr Pro Arg Asp 20 25 30 Arg Leu Asp Pro Arg Pro Gly Ser Pro Ser Glu Ala Ser Ser Pro Pro 35 40 45 Phe Leu Arg Ser Arg Ala Pro Val Asn Trp Tyr Gln Glu Lys Ala Gln 50 55 60 Val Phe Leu Trp His Leu Met Val Ser Gly Ser Thr Thr Leu Leu Cys 65 70 75 80 Leu Trp Lys Gln Pro Phe His Val Ser Ala Phe Pro Val Thr Ala Ser 85 90 95 Leu Ala Phe Arg Gln Ser Gln Gly Ala Gly Gln His Leu Tyr Lys Asp 100 105 110 Leu Gln Pro Phe Ile Leu Leu Arg Leu Leu Met Pro Glu Glu Thr Gln 115 120 125 Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe 130 135 140 Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr 145 150 155 160 Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp 165 170 175 Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu 180 185 190 Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp 195 200 205 Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp 210 215 220 Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe 225 230 235 240 Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe 245 250 255 Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val 260 265 270 Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala 275 280 285 Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg 290 295 300 Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu 305 310 315 320 Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile 325 330 335 Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val 340 345 350 Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu 355 360 365 Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly 370 375 380 Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys 385 390 395 400 Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys 405 410 415 Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly 420 425 430 Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val 435 440 445 Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe 450 455 460 Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys 465 470 475 480 Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys 485 490 495 Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp 500 505 510 Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser 515 520 525 Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu 530 535 540 Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr 545 550 555 560 Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln 565 570 575 Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser 580 585 590 Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu 595 600 605 Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val 610 615 620 Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val 625 630 635 640 Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys 645 650 655 Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu 660 665 670 Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr 675 680 685 Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys 690 695 700 Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys 705 710 715 720 Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met 725 730 735 Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala 740 745 750 Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu 755 760 765 Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu 770 775 780 Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu 785 790 795 800 Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu 805 810 815 Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala 820 825 830 Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser 835 840 845 Arg Met Glu Glu Val Asp 850 <210> 47 <211> 3366 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (191)..(2389) <223> NM_005348 WT, CDS 191-2389 <400> 47 gcatgcgtag gcgcgcggcc gcggcggcgg ctggggaggg ttcttccgga aggttcggga 60 ggcttctgga aaaagcgccg cgcgctgggc gggcccgtcg ctatataagg caggcgcggg 120 ggtggcgcgt cagttgcttc agcgtcccgg tgtggctgtg ccgttggtcc tgtgcggtca 180 cttagccaag atg cct gag gaa acc cag acc caa gac caa ccg atg gag 229 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu 1 5 10 gag gag gag gtt gag acg ttc gcc ttt cag gca gaa att gcc cag ttg 277 Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu 15 20 25 atg tca ttg atc atc aat act ttc tac tcg aac aaa gag atc ttt ctg 325 Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu 30 35 40 45 aga gag ctc att tca aat tca tca gat gca ttg gac aaa atc cgg tat 373 Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr 50 55 60 gaa agc ttg aca gat ccc agt aaa tta gac tct ggg aaa gag ctg cat 421 Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His 65 70 75 att aac ctt ata ccg aac aaa caa gat cga act ctc act att gtg gat 469 Ile Asn Leu Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp 80 85 90 act gga att gga atg acc aag gct gac ttg atc aat aac ctt ggt act 517 Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr 95 100 105 atc gcc aag tct ggg acc aaa gcg ttc atg gaa gct ttg cag gct ggt 565 Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly 110 115 120 125 gca gat atc tct atg att ggc cag ttc ggt gtt ggt ttt tat tct gct 613 Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala 130 135 140 tat ttg gtt gct gag aaa gta act gtg atc acc aaa cat aac gat gat 661 Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp 145 150 155 gag cag tac gct tgg gag tcc tca gca ggg gga tca ttc aca gtg agg 709 Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg 160 165 170 aca gac aca ggt gaa cct atg ggt cgt gga aca aaa gtt atc cta cac 757 Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His 175 180 185 ctg aaa gaa gac caa act gag tac ttg gag gaa cga aga ata aag gag 805 Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu 190 195 200 205 att gtg aag aaa cat tct cag ttt att gga tat ccc att act ctt ttt 853 Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe 210 215 220 gtg gag aag gaa cgt gat aaa gaa gta agc gat gat gag gct gaa gaa 901 Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu 225 230 235 aag gaa gac aaa gaa gaa gaa aaa gaa aaa gaa gag aaa gag tcg gaa 949 Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu 240 245 250 gac aaa cct gaa att gaa gat gtt ggt tct gat gag gaa gaa gaa aag 997 Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys 255 260 265 aag gat ggt gac aag aag aag aag aag aag att aag gaa aag tac atc 1045 Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile 270 275 280 285 gat caa gaa gag ctc aac aaa aca aag ccc atc tgg acc aga aat ccc 1093 Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro 290 295 300 gac gat att act aat gag gag tac gga gaa ttc tat aag agc ttg acc 1141 Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr 305 310 315 aat gac tgg gaa gat cac ttg gca gtg aag cat ttt tca gtt gaa gga 1189 Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly 320 325 330 cag ttg gaa ttc aga gcc ctt cta ttt gtc cca cga cgt gct cct ttt 1237 Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe 335 340 345 gat ctg ttt gaa aac aga aag aaa aag aac aac atc aaa ttg tat gta 1285 Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val 350 355 360 365 cgc aga gtt ttc atc atg gat aac tgt gag gag cta atc cct gaa tat 1333 Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr 370 375 380 ctg aac ttc att aga ggg gtg gta gac tcg gag gat ctc cct cta aac 1381 Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn 385 390 395 ata tcc cgt gag atg ttg caa caa agc aaa att ttg aaa gtt atc agg 1429 Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg 400 405 410 aag aat ttg gtc aaa aaa tgc tta gaa ctc ttt act gaa ctg gcg gaa 1477 Lys Asn Leu Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu 415 420 425 gat aaa gag aac tac aag aaa ttc tat gag cag ttc tct aaa aac ata 1525 Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile 430 435 440 445 aag ctt gga ata cac gaa gac tct caa aat cgg aag aag ctt tca gag 1573 Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu 450 455 460 ctg tta agg tac tac aca tct gcc tct ggt gat gag atg gtt tct ctc 1621 Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu 465 470 475 aag gac tac tgc acc aga atg aag gag aac cag aaa cat atc tat tat 1669 Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr 480 485 490 atc aca ggt gag acc aag gac cag gta gct aac tca gcc ttt gtg gaa 1717 Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu 495 500 505 cgt ctt cgg aaa cat ggc tta gaa gtg atc tat atg att gag ccc att 1765 Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile 510 515 520 525 gat gag tac tgt gtc caa cag ctg aag gaa ttt gag ggg aag act tta 1813 Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu 530 535 540 gtg tca gtc acc aaa gaa ggc ctg gaa ctt cca gag gat gaa gaa gag 1861 Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu 545 550 555 aaa aag aag cag gaa gag aaa aaa aca aag ttt gag aac ctc tgc aaa 1909 Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys 560 565 570 atc atg aaa gac ata ttg gag aaa aaa gtt gaa aag gtg gtt gtg tca 1957 Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser 575 580 585 aac cga ttg gtg aca tct cca tgc tgt att gtc aca agc aca tat ggc 2005 Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly 590 595 600 605 tgg aca gca aac atg gag aga atc atg aaa gct caa gcc cta aga gac 2053 Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp 610 615 620 aac tca aca atg ggt tac atg gca gca aag aaa cac ctg gag ata aac 2101 Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn 625 630 635 cct gac cat tcc att att gag acc tta agg caa aag gca gag gct gat 2149 Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp 640 645 650 aag aac gac aag tct gtg aag gat ctg gtc atc ttg ctt tat gaa act 2197 Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr 655 660 665 gcg ctc ctg tct tct ggc ttc agt ctg gaa gat ccc cag aca cat gct 2245 Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala 670 675 680 685 aac agg atc tac agg atg atc aaa ctt ggt ctg ggt att gat gaa gat 2293 Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp 690 695 700 gac cct act gct gat gat acc agt gct gct gta act gaa gaa atg cca 2341 Asp Pro Thr Ala Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro 705 710 715 ccc ctt gaa gga gat gac gac aca tca cgc atg gaa gaa gta gac taa 2389 Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 720 725 730 tctctggctg agggatgact tacctgttca gtactctaca attcctctga taatatattt 2449 tcaaggatgt ttttctttat ttttgttaat attaaaaagt ctgtatggca tgacaactac 2509 tttaagggga agataagatt tctgtctact aagtgatgct gtgatacctt aggcactaaa 2569 gcagagctag taatgctttt tgagtttcat gttggtttat tttcacagat tggggtaacg 2629 tgcactgtaa gacgtatgta acatgatgtt aactttgtgg tctaaagtgt ttagctgtca 2689 agccggatgc ctaagtagac caaatcttgt tattgaagtg ttctgagctg tatcttgatg 2749 tttagaaaag tattcgttac atcttgtagg atctactttt tgaacttttc attccctgta 2809 gttgacaatt ctgcatgtac tagtcctcta gaaataggtt aaactgaagc aacttgatgg 2869 aaggatctct ccacagggct tgttttccaa agaaaagtat tgtttggagg agcaaagtta 2929 aaagcctacc taagcatatc gtaaagctgt tcaaaaataa ctcagaccca gtcttgtgga 2989 tggaaatgta gtgctcgagt cacattctgc ttaaagttgt aacaaataca gatgagttaa 3049 aagatattgt gtgacagtgt cttatttagg gggaaagggg agtatctgga tgacagttag 3109 tgccaaaatg taaaacatga ggcgctagca ggagatggtt aaacactagc tgctccaagg 3169 gttgacatgg tcttcccagc atgtactcag caggtgtggg gtggagcaca cgtaggcaca 3229 gaaaacagga atgcagacaa catgcatccc ctgcgtccat gagttacatg tgttctctta 3289 gtgtccacgt tgttttgatg ttattcatgg aataccttct gtgttaaata cagtcactta 3349 attccttggc cttaaaa 3366 <210> 48 <211> 732 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 48 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu 20 25 30 Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu 35 40 45 Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu 50 55 60 Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Leu 65 70 75 80 Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile 85 90 95 Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys 100 105 110 Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile 115 120 125 Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val 130 135 140 Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr 145 150 155 160 Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr 165 170 175 Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu 180 185 190 Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys 195 200 205 Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys 210 215 220 Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp 225 230 235 240 Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Glu Ser Glu Asp Lys Pro 245 250 255 Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly 260 265 270 Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu 275 280 285 Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile 290 295 300 Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp 305 310 315 320 Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu 325 330 335 Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe 340 345 350 Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val 355 360 365 Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe 370 375 380 Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg 385 390 395 400 Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu 405 410 415 Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Thr Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu 420 425 430 Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly 435 440 445 Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg 450 455 460 Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr 465 470 475 480 Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly 485 490 495 Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg 500 505 510 Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr 515 520 525 Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val 530 535 540 Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys 545 550 555 560 Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys 565 570 575 Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu 580 585 590 Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala 595 600 605 Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr 610 615 620 Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His 625 630 635 640 Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp 645 650 655 Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu 660 665 670 Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile 675 680 685 Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr 690 695 700 Ala Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu 705 710 715 720 Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 725 730 <210> 49 <211> 2792 <212> DNA <213> Cricetulus griseus <220> <221> CDS <222> (28)..(2229) <223> NM_001246821 WT, CDS 28-2229 <400> 49 cgtcccgtgc gcggtcactc agcgaag atg cct gag gaa acg cag acc caa gac 54 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp 1 5 cag cca atg gag gag gaa gag gtg gag acc ttt gcc ttt cag gca gag 102 Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu 10 15 20 25 atc gcc cag ctg atg tcc ttg atc atc aac acc ttc tac tcc aac aaa 150 Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys 30 35 40 gag atc ttt ctg agg gag ctc att tca aac tcg tca gat gct ctg gat 198 Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp 45 50 55 aag atc aga tac gag agt ctg aca gac cct agt aaa tta gac tct ggg 246 Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly 60 65 70 aag gag ctg cac att aat att att ccc aac aaa caa gac cga acc ctt 294 Lys Glu Leu His Ile Asn Ile Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu 75 80 85 act atc gtg gat act gga att gga atg acc aag gcc gac ttg atc aat 342 Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn 90 95 100 105 aac ctt ggt acc att gcc aag tct ggc acc aaa gcc ttc atg gag gct 390 Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala 110 115 120 ttg cag gct ggt gca gac atc tct atg att ggc cag ttt ggt gtt ggt 438 Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly 125 130 135 ttt tac act gcg tat ttg gtt gcc gag aaa gtg act gtg atc acc aaa 486 Phe Tyr Thr Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys 140 145 150 cat aac gat gat gag cag tac gcc tgg gag tcc tca gcc ggg ggc tcc 534 His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser 155 160 165 ttc aca gtg agg act gac aca ggt gaa cca atg ggt cgt gga aca aag 582 Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys 170 175 180 185 gtt atc tta cac ctg aaa gaa gac caa acg gag tat atg gag gaa agg 630 Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Met Glu Glu Arg 190 195 200 aga ata aag gag att gtg aag aaa cat tct caa ttt atc ggc tat ccc 678 Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro 205 210 215 att act ctc ttc gtg gag aag gaa cgc gat aag gaa gtc agt gat gat 726 Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp 220 225 230 gaa gct gaa gaa aaa gaa gat aaa gag gaa gag aag gaa aag gaa gaa 774 Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu 235 240 245 aaa gga atc gac gac aaa cca gaa ata gaa gat gtg ggt tct gat gaa 822 Lys Gly Ile Asp Asp Lys Pro Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu 250 255 260 265 gag gag gag gaa aag aag gat ggc gac aag aag aaa aag aag aag ata 870 Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile 270 275 280 aag gag aag tac att gac caa gaa gag ctc aac aag aca aag cct att 918 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 285 290 295 tgg acc agg aat cct gat gac att act aat gaa gag tat gga gag ttc 966 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 300 305 310 tac aag agc tta acc aac gat tgg gaa gaa cat ttg gca gtg aag cat 1014 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Glu His Leu Ala Val Lys His 315 320 325 ttt tct gtt gaa gga caa ttg gaa ttc cgg gcc ctt ctc ttt gtc cca 1062 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro 330 335 340 345 aga cgt gct cca ttt gat ctg ttt gaa aac aga aag aaa aag aac aac 1110 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn 350 355 360 att aag ttg tat gtg cgc aga gtt ttc atc atg gat aac tgt gag gag 1158 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu 365 370 375 tta ttc cct gag tat cta aat ttc att aga gga gtg gtg gat tct gag 1206 Leu Phe Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 380 385 390 gat ctt cct cta aat att tcc cgt gaa ata ttg cag caa agc aaa att 1254 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Ile Leu Gln Gln Ser Lys Ile 395 400 405 ttg aaa gtt atc aga aag aat ttg gtc agg aaa tgc tta gaa cta ttt 1302 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Leu Val Arg Lys Cys Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 cat gaa ctg gca gaa gac aaa gag aac tac aaa aag ttt tat gag cag 1350 His Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln 430 435 440 ttc tct aaa aat ata aag ctt gga att cat gaa gac tct caa aat cgg 1398 Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg 445 450 455 aag aag ctt tca gag ctg ttg cga tac tat aca tct gct tct gga gat 1446 Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp 460 465 470 gag atg gtt tct ctc aag gac tat tgt acc aga atg aag gaa aac cag 1494 Glu Met Val Ser Leu Lys Asp Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln 475 480 485 aag cat atc tac ttc atc aca ggt gag acc aag gac caa gtt gct aac 1542 Lys His Ile Tyr Phe Ile Thr Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn 490 495 500 505 tca gcc ttc gtg gaa cgt ctt cgg aag cat ggc tta gaa gta atc tat 1590 Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr 510 515 520 atg att gag ccc att gat gag tac tgt gtg caa cag ctg aag gag ttt 1638 Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 525 530 535 gag ggc aag acc ttg gtg tct gtt acc aaa gaa gga ctg gaa ctt cca 1686 Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 540 545 550 gaa gat gaa gag gag aaa aag aaa cag gaa gag aaa aag acc aaa ttt 1734 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe 555 560 565 gaa aac ctc tgc aag att atg aaa gat att ttg gag aaa aaa gtt gag 1782 Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu 570 575 580 585 aag gtg gtc gta tca aac cga ttg gtg acg tcc cct tgc tgt att gtc 1830 Lys Val Val Val Ser Asn Arg Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val 590 595 600 aca agc aca tac ggg tgg aca gca aac atg gag aga atc att aaa gct 1878 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Ile Lys Ala 605 610 615 caa gct ctc aga gac aac tca acg atg ggt tac atg gca gca aag aaa 1926 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys 620 625 630 cac ctg gag ata aac cct gat cac tcc att att gaa acc cta cga caa 1974 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln 635 640 645 aag gca gag gct gac aag aat gac aag tct gtg aag gat ctg gtg atc 2022 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile 650 655 660 665 ttg ctg tat gaa act gca ctc ctg tct tct ggt ttc agt ctg gaa gat 2070 Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 670 675 680 ccc cag aca cat gct aac agg atc tac agg atg atc aag ctt ggt cta 2118 Pro Gln Thr His Ala Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 685 690 695 ggt att gat gaa gat gat cct act gtg gat gat acc agt gct gct gta 2166 Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro Thr Val Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val 700 705 710 act gaa gaa atg cca ccc ctg gaa gga gat gac gac aca tca cgc atg 2214 Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met 715 720 725 gaa gaa gtc gac taa gcttcaccag agctatatgt ttgatgctta ctttcattcc 2269 Glu Glu Val Asp 730 ttctgataat atattttcaa ggatttttgt ttgatttttg ttaacattta aaacatctgt 2329 gtggcatgtt ttctaagggg aagaaaaatt tctttctact tgtgatactg tgatactcta 2389 ggcttgactc aacgggttgg tagtacattt gtgtaagaca aaatgtaacc tattaacttg 2449 tggtctgcag tgtttagctg ttgagctgat tccttagtag accaaatttg tcacttttgg 2509 aagtgttcta agatagcttc atgtttaaaa ggaaaaagat taagatgggc ctaagtttca 2569 tcttaaaatt ttcatcccct gtagttaatt ctgcatgtac tagtcttaga agtaaataca 2629 caagctaaaa caactgagga attccccatg tggcttgttt tcaaagtact gagaacaaaa 2689 ctaagcttcc ctaggtcttg taagtgagca aggcttgtga atggaaatat agtgcccaat 2749 cacattctgc tttaaaaggt aaatacagat gagataaaaa cct 2792 <210> 50 <211> 733 <212> PRT <213> Cricetulus griseus <400> 50 Met Pro Glu Glu Thr Gln Thr Gln Asp Gln Pro Met Glu Glu Glu Glu 1 5 10 15 Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu 20 25 30 Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu 35 40 45 Ile Ser Asn Ser Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu 50 55 60 Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu His Ile Asn Ile 65 70 75 80 Ile Pro Asn Lys Gln Asp Arg Thr Leu Thr Ile Val Asp Thr Gly Ile 85 90 95 Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys 100 105 110 Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile 115 120 125 Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Thr Ala Tyr Leu Val 130 135 140 Ala Glu Lys Val Thr Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr 145 150 155 160 Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Thr Asp Thr 165 170 175 Gly Glu Pro Met Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu 180 185 190 Asp Gln Thr Glu Tyr Met Glu Glu Arg Arg Ile Lys Glu Ile Val Lys 195 200 205 Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Phe Val Glu Lys 210 215 220 Glu Arg Asp Lys Glu Val Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Lys Glu Asp 225 230 235 240 Lys Glu Glu Glu Lys Glu Lys Glu Glu Lys Gly Ile Asp Asp Lys Pro 245 250 255 Glu Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Glu Glu Glu Lys Lys Asp 260 265 270 Gly Asp Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln 275 280 285 Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp 290 295 300 Ile Thr Asn Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp 305 310 315 320 Trp Glu Glu His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu 325 330 335 Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Val Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu 340 345 350 Phe Glu Asn Arg Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg 355 360 365 Val Phe Ile Met Asp Asn Cys Glu Glu Leu Phe Pro Glu Tyr Leu Asn 370 375 380 Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser 385 390 395 400 Arg Glu Ile Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn 405 410 415 Leu Val Arg Lys Cys Leu Glu Leu Phe His Glu Leu Ala Glu Asp Lys 420 425 430 Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Gln Phe Ser Lys Asn Ile Lys Leu 435 440 445 Gly Ile His Glu Asp Ser Gln Asn Arg Lys Lys Leu Ser Glu Leu Leu 450 455 460 Arg Tyr Tyr Thr Ser Ala Ser Gly Asp Glu Met Val Ser Leu Lys Asp 465 470 475 480 Tyr Cys Thr Arg Met Lys Glu Asn Gln Lys His Ile Tyr Phe Ile Thr 485 490 495 Gly Glu Thr Lys Asp Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Leu 500 505 510 Arg Lys His Gly Leu Glu Val Ile Tyr Met Ile Glu Pro Ile Asp Glu 515 520 525 Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Glu Gly Lys Thr Leu Val Ser 530 535 540 Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys 545 550 555 560 Lys Gln Glu Glu Lys Lys Thr Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Ile Met 565 570 575 Lys Asp Ile Leu Glu Lys Lys Val Glu Lys Val Val Val Ser Asn Arg 580 585 590 Leu Val Thr Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr 595 600 605 Ala Asn Met Glu Arg Ile Ile Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser 610 615 620 Thr Met Gly Tyr Met Ala Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp 625 630 635 640 His Ser Ile Ile Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn 645 650 655 Asp Lys Ser Val Lys Asp Leu Val Ile Leu Leu Tyr Glu Thr Ala Leu 660 665 670 Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ala Asn Arg 675 680 685 Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Asp Pro 690 695 700 Thr Val Asp Asp Thr Ser Ala Ala Val Thr Glu Glu Met Pro Pro Leu 705 710 715 720 Glu Gly Asp Asp Asp Thr Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 725 730 <210> 51 <211> 2525 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (96)..(2240) <223> NM_001271972 WT, CDS 96-2240 <400> 51 ctctcgagtc actccggcgc agtgttggga ctgtctgggt atcggaaagc aagcctacgt 60 tgctcactat tacgtataat ccttttcttt tcaag atg cct gag gaa gtg cac 113 Met Pro Glu Glu Val His 1 5 cat gga gag gag gag gtg gag act ttt gcc ttt cag gca gaa att gcc 161 His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala 10 15 20 caa ctc atg tcc ctc atc atc aat acc ttc tat tcc aac aag gag att 209 Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile 25 30 35 ttc ctt cgg gag ttg atc tct aat gct tct gat gcc ttg gac aag att 257 Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile 40 45 50 cgc tat gag agc ctg aca gac cct tcg aag ttg gac agt ggt aaa gag 305 Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu 55 60 65 70 ctg aaa att gac atc atc ccc aac cct cag gaa cgt acc ctg act ttg 353 Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu 75 80 85 gta gac aca ggc att ggc atg acc aaa gct gat ctc ata aat aat ttg 401 Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu 90 95 100 gga acc att gcc aag tct ggt act aaa gca ttc atg gag gct ctt cag 449 Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln 105 110 115 ttt ggt gtt ggc ttt tat tct gcc tac ttg gtg gca gag aaa gtg gtt 497 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 120 125 130 gtg atc aca aag cac aac gat gat gaa cag tat gct tgg gag tct tct 545 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 135 140 145 150 gct gga ggt tcc ttc act gtg cgt gct gac cat ggt gag ccc att ggc 593 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 155 160 165 agg ggt acc aaa gtg atc ctc cat ctt aaa gaa gat cag aca gag tac 641 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 170 175 180 cta gaa gag agg cgg gtc aaa gaa gta gtg aag aag cat tct cag ttc 689 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 185 190 195 ata ggc tat ccc atc acc ctt tat ttg gag aag gaa cga gag aag gaa 737 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 200 205 210 att agt gat gat gag gca gag gaa gag aaa ggt gag aaa gaa gag gaa 785 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 215 220 225 230 gat aaa gat gat gaa gaa aaa ccc aag atc gaa gat gtg ggt tca gat 833 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 235 240 245 gag gag gat gac agc ggt aag gat aag aag aag aaa act aag aag atc 881 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 250 255 260 aaa gag aaa tac att gat cag gaa gaa cta aac aag acc aag cct att 929 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 265 270 275 tgg acc aga aac cct gat gac atc acc caa gag gag tat gga gaa ttc 977 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 280 285 290 tac aag agc ctc act aat gac tgg gaa gac cac ttg gca gtc aag cac 1025 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 295 300 305 310 ttt tct gta gaa ggt cag ttg gaa ttc agg gca ttg cta ttt att cct 1073 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 315 320 325 cgt cgg gct ccc ttt gac ctt ttt gag aac aag aag aaa aag aac aac 1121 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 330 335 340 atc aaa ctc tat gtc cgc cgt gtg ttc atc atg gac agc tgt gat gag 1169 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 345 350 355 ttg ata cca gag tat ctc aat ttt atc cgt ggt gtg gtt gac tct gag 1217 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 360 365 370 gat ctg ccc ctg aac atc tcc cga gaa atg ctc cag cag agc aaa atc 1265 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 375 380 385 390 ttg aaa gtc att cgc aaa aac att gtt aag aag tgc ctt gag ctc ttc 1313 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 395 400 405 tct gag ctg gca gaa gac aag gag aat tac aag aaa ttc tat gag gca 1361 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 410 415 420 ttc tct aaa aat ctc aag ctt gga atc cac gaa gac tcc act aac cgc 1409 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 425 430 435 cgc cgc ctg tct gag ctg ctg cgc tat cat acc tcc cag tct gga gat 1457 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 440 445 450 gag atg aca tct ctg tca gag tat gtt tct cgc atg aag gag aca cag 1505 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 455 460 465 470 aag tcc atc tat tac atc act ggt gag agc aaa gag cag gtg gcc aac 1553 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 475 480 485 tca gct ttt gtg gag cga gtg cgg aaa cgg ggc ttc gag gtg gta tat 1601 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr 490 495 500 atg acc gag ccc att gac gag tac tgt gtg cag cag ctc aag gaa ttt 1649 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 505 510 515 gat ggg aag agc ctg gtc tca gtt acc aag gag ggt ctg gag ctg cct 1697 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 520 525 530 gag gat gag gag gag aag aag aag atg gaa gag agc aag gca aag ttt 1745 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 535 540 545 550 gag aac ctc tgc aag ctc atg aaa gaa atc tta gat aag aag gtt gag 1793 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 555 560 565 aag gtg aca atc tcc aat aga ctt gtg tct tca cct tgc tgc att gtg 1841 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 570 575 580 acc agc acc tac ggc tgg aca gcc aat atg gag cgg atc atg aaa gcc 1889 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 585 590 595 cag gca ctt cgg gac aac tcc acc atg ggc tat atg atg gcc aaa aag 1937 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 600 605 610 cac ctg gag atc aac cct gac cac ccc att gtg gag acg ctg cgg cag 1985 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 615 620 625 630 aag gct gag gcc gac aag aat gat aag gca gtt aag gac ctg gtg gtg 2033 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 635 640 645 ctg ctg ttt gaa acc gcc ctg cta tct tct ggc ttt tcc ctt gag gat 2081 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 650 655 660 ccc cag acc cac tcc aac cgc atc tat cgc atg atc aag cta ggt cta 2129 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 665 670 675 ggt att gat gaa gat gaa gtg gca gca gag gaa ccc aat gct gca gtt 2177 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val 680 685 690 cct gat gag atc ccc cct ctc gag ggc gat gag gat gcg tct cgc atg 2225 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 695 700 705 710 gaa gaa gtc gat tag gttaggagtt catagttgga aaacttgtgc ccttgtatag 2280 Glu Glu Val Asp tgtccccatg ggctcccact gcagcctcga gtgcccctgt cccacctggc tccccctgct 2340 ggtgtctagt gtttttttcc ctctcctgtc cttgtgttga aggcagtaaa ctaagggtgt 2400 caagccccat tccctctcta ctcttgacag caggattgga tgttgtgtat tgtggtttat 2460 tttattttct tcattttgtt ctgaaattaa agtatgcaaa ataaagaata tgccgttttt 2520 ataca 2525 <210> 52 <211> 714 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 52 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu 115 120 125 Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln 130 135 140 Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp 145 150 155 160 His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys 165 170 175 Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val 180 185 190 Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu 195 200 205 Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys 210 215 220 Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile 225 230 235 240 Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys 245 250 255 Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu 260 265 270 Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln 275 280 285 Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp 290 295 300 His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg 305 310 315 320 Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn 325 330 335 Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile 340 345 350 Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg 355 360 365 Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met 370 375 380 Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys 385 390 395 400 Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr 405 410 415 Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His 420 425 430 Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His 435 440 445 Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser 450 455 460 Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser 465 470 475 480 Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg 485 490 495 Gly Phe Glu Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val 500 505 510 Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys 515 520 525 Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu 530 535 540 Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile 545 550 555 560 Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser 565 570 575 Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met 580 585 590 Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly 595 600 605 Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile 610 615 620 Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala 625 630 635 640 Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser 645 650 655 Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg 660 665 670 Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu 675 680 685 Glu Pro Asn Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp 690 695 700 Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 705 710 <210> 53 <211> 2611 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (152)..(2326) <223> NM_001271970 WT, CDS 152-2326 <400> 53 actctcagtc tgcaaaagtg tacgcccgca gagccgcccc aggtgcctgg gtgttgtgtg 60 attgacgcgg ggaaggaggg gtcagccgat ccctccccaa ccctccatcc catccctgag 120 gattgggctg gtacccgcgt ctctcggaca g atg cct gag gaa gtg cac cat 172 Met Pro Glu Glu Val His His 1 5 gga gag gag gag gtg gag act ttt gcc ttt cag gca gaa att gcc caa 220 Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln 10 15 20 ctc atg tcc ctc atc atc aat acc ttc tat tcc aac aag gag att ttc 268 Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe 25 30 35 ctt cgg gag ttg atc tct aat gct tct gat gcc ttg gac aag att cgc 316 Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg 40 45 50 55 tat gag agc ctg aca gac cct tcg aag ttg gac agt ggt aaa gag ctg 364 Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu 60 65 70 aaa att gac atc atc ccc aac cct cag gaa cgt acc ctg act ttg gta 412 Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val 75 80 85 gac aca ggc att ggc atg acc aaa gct gat ctc ata aat aat ttg gga 460 Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly 90 95 100 acc att gcc aag tct ggt act aaa gca ttc atg gag gct ctt cag gct 508 Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala 105 110 115 ggt gca gac atc tcc atg att ggg cag ttt ggt gtt ggc ttt tat tct 556 Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser 120 125 130 135 gcc tac ttg gtg gca gag aaa gtg gtt gtg atc aca aag cac aac gat 604 Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp 140 145 150 gat gaa cag tat gct tgg gag tct tct gct gga ggt tcc ttc act gtg 652 Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val 155 160 165 cgt gct gac cat ggt gag ccc att ggc agg ggt acc aaa gtg atc ctc 700 Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu 170 175 180 cat ctt aaa gaa gat cag aca gag tac cta gaa gag agg cgg gtc aaa 748 His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys 185 190 195 gaa gta gtg aag aag cat tct cag ttc ata ggc tat ccc atc acc ctt 796 Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu 200 205 210 215 tat ttg gag aag gaa cga gag aag gaa att agt gat gat gag gca gag 844 Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu 220 225 230 gaa gag aaa ggt gag aaa gaa gag gaa gat aaa gat gat gaa gaa aaa 892 Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys 235 240 245 ccc aag atc gaa gat gtg ggt tca gat gag gag gat gac agc ggt aag 940 Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys 250 255 260 gat aag aag aag aaa act aag aag atc aaa gag aaa tac att gat cag 988 Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln 265 270 275 gaa gaa cta aac aag acc aag cct att tgg acc aga aac cct gat gac 1036 Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp 280 285 290 295 atc acc caa gag gag tat gga gaa ttc tac aag agc ctc act aat gac 1084 Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp 300 305 310 tgg gaa gac cac ttg gca gtc aag cac ttt tct gta gaa ggt cag ttg 1132 Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu 315 320 325 gaa ttc agg gca ttg cta ttt att cct cgt cgg gct ccc ttt gac ctt 1180 Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu 330 335 340 ttt gag aac aag aag aaa aag aac aac atc aaa ctc tat gtc cgc cgt 1228 Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg 345 350 355 gtg ttc atc atg gac agc tgt gat gag ttg ata cca gag tat ctc aat 1276 Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn 360 365 370 375 ttt atc cgt ggt gtg gtt gac tct gag gat ctg ccc ctg aac atc tcc 1324 Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser 380 385 390 cga gaa atg ctc cag cag agc aaa atc ttg aaa gtc att cgc aaa aac 1372 Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn 395 400 405 att gtt aag aag tgc ctt gag ctc ttc tct gag ctg gca gaa gac aag 1420 Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys 410 415 420 gag aat tac aag aaa ttc tat gag gca ttc tct aaa aat ctc aag ctt 1468 Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu 425 430 435 gga atc cac gaa gac tcc act aac cgc cgc cgc ctg tct gag ctg ctg 1516 Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu 440 445 450 455 cgc tat cat acc tcc cag tct gga gat gag atg aca tct ctg tca gag 1564 Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu 460 465 470 tat gtt tct cgc atg aag gag aca cag aag tcc atc tat tac atc act 1612 Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr 475 480 485 ggt gag agc aaa gag cag gtg gcc aac tca gct ttt gtg gag cga gtg 1660 Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val 490 495 500 cgg aaa cgg ggc ttc gag gtg gta tat atg acc gag ccc att gac gag 1708 Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu 505 510 515 tac tgt gtg cag cag ctc aag gaa ttt gat ggg aag agc ctg gtc tca 1756 Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser 520 525 530 535 gtt acc aag gag ggt ctg gag ctg cct gag gat gag gag gag aag aag 1804 Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys 540 545 550 aag atg gaa gag agc aag gca aag ttt gag aac ctc tgc aag ctc atg 1852 Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met 555 560 565 aaa gaa atc tta gat aag aag gtt gag aag gtg aca atc tcc aat aga 1900 Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg 570 575 580 ctt gtg tct tca cct tgc tgc att gtg acc agc acc tac ggc tgg aca 1948 Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr 585 590 595 gcc aat atg gag cgg atc atg aaa gcc cag gca ctt cgg gac aac tcc 1996 Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser 600 605 610 615 acc atg ggc tat atg atg gcc aaa aag cac ctg gag atc aac cct gac 2044 Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp 620 625 630 cac ccc att gtg gag acg ctg cgg cag aag gct gag gcc gac aag aat 2092 His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn 635 640 645 gat aag gca gtt aag gac ctg gtg gtg ctg ctg ttt gaa acc gcc ctg 2140 Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu 650 655 660 cta tct tct ggc ttt tcc ctt gag gat ccc cag acc cac tcc aac cgc 2188 Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg 665 670 675 atc tat cgc atg atc aag cta ggt cta ggt att gat gaa gat gaa gtg 2236 Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val 680 685 690 695 gca gca gag gaa ccc aat gct gca gtt cct gat gag atc ccc cct ctc 2284 Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu 700 705 710 gag ggc gat gag gat gcg tct cgc atg gaa gaa gtc gat tag 2326 Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 715 720 gttaggagtt catagttgga aaacttgtgc ccttgtatag tgtccccatg ggctcccact 2386 gcagcctcga gtgcccctgt cccacctggc tccccctgct ggtgtctagt gtttttttcc 2446 ctctcctgtc cttgtgttga aggcagtaaa ctaagggtgt caagccccat tccctctcta 2506 ctcttgacag caggattgga tgttgtgtat tgtggtttat tttattttct tcattttgtt 2566 ctgaaattaa agtatgcaaa ataaagaata tgccgttttt ataca 2611 <210> 54 <211> 724 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 54 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 115 120 125 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 130 135 140 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 145 150 155 160 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 165 170 175 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 180 185 190 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 195 200 205 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 210 215 220 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 225 230 235 240 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 245 250 255 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 260 265 270 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 275 280 285 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 290 295 300 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 305 310 315 320 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 325 330 335 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 340 345 350 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 355 360 365 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 370 375 380 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 385 390 395 400 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 405 410 415 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 420 425 430 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 435 440 445 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 450 455 460 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 485 490 495 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr 500 505 510 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 515 520 525 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 530 535 540 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 545 550 555 560 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 565 570 575 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 580 585 590 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 595 600 605 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 610 615 620 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 625 630 635 640 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 645 650 655 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 660 665 670 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 675 680 685 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val 690 695 700 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 705 710 715 720 Glu Glu Val Asp <210> 55 <211> 2411 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (96)..(2126) <223> NM_001271971 WT, CDS 96-2126 <400> 55 ctctcgagtc actccggcgc agtgttggga ctgtctgggt atcggaaagc aagcctacgt 60 tgctcactat tacgtataat ccttttcttt tcaag atg cct gag gaa gtg cac 113 Met Pro Glu Glu Val His 1 5 cat gga gag gag gag gtg gag act ttt gcc ttt cag gca gaa att gcc 161 His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala 10 15 20 caa ctc atg tcc ctc atc atc aat acc ttc tat tcc aac aag gag att 209 Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile 25 30 35 ttc ctt cgg gag ttg atc tct aat gct tct gat gcc ttg gac aag att 257 Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile 40 45 50 cgc tat gag agc ctg aca gac cct tcg aag ttg gac agt ggt aaa gag 305 Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu 55 60 65 70 ctg aaa att gac atc tcc atg att ggg cag ttt ggt gtt ggc ttt tat 353 Leu Lys Ile Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr 75 80 85 tct gcc tac ttg gtg gca gag aaa gtg gtt gtg atc aca aag cac aac 401 Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn 90 95 100 gat gat gaa cag tat gct tgg gag tct tct gct gga ggt tcc ttc act 449 Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr 105 110 115 gtg cgt gct gac cat ggt gag ccc att ggc agg ggt acc aaa gtg atc 497 Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile 120 125 130 ctc cat ctt aaa gaa gat cag aca gag tac cta gaa gag agg cgg gtc 545 Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val 135 140 145 150 aaa gaa gta gtg aag aag cat tct cag ttc ata ggc tat ccc atc acc 593 Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr 155 160 165 ctt tat ttg gag aag gaa cga gag aag gaa att agt gat gat gag gca 641 Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala 170 175 180 gag gaa gag aaa ggt gag aaa gaa gag gaa gat aaa gat gat gaa gaa 689 Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu 185 190 195 aaa ccc aag atc gaa gat gtg ggt tca gat gag gag gat gac agc ggt 737 Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly 200 205 210 aag gat aag aag aag aaa act aag aag atc aaa gag aaa tac att gat 785 Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp 215 220 225 230 cag gaa gaa cta aac aag acc aag cct att tgg acc aga aac cct gat 833 Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp 235 240 245 gac atc acc caa gag gag tat gga gaa ttc tac aag agc ctc act aat 881 Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn 250 255 260 gac tgg gaa gac cac ttg gca gtc aag cac ttt tct gta gaa ggt cag 929 Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln 265 270 275 ttg gaa ttc agg gca ttg cta ttt att cct cgt cgg gct ccc ttt gac 977 Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp 280 285 290 ctt ttt gag aac aag aag aaa aag aac aac atc aaa ctc tat gtc cgc 1025 Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg 295 300 305 310 cgt gtg ttc atc atg gac agc tgt gat gag ttg ata cca gag tat ctc 1073 Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu 315 320 325 aat ttt atc cgt ggt gtg gtt gac tct gag gat ctg ccc ctg aac atc 1121 Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile 330 335 340 tcc cga gaa atg ctc cag cag agc aaa atc ttg aaa gtc att cgc aaa 1169 Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys 345 350 355 aac att gtt aag aag tgc ctt gag ctc ttc tct gag ctg gca gaa gac 1217 Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp 360 365 370 aag gag aat tac aag aaa ttc tat gag gca ttc tct aaa aat ctc aag 1265 Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys 375 380 385 390 ctt gga atc cac gaa gac tcc act aac cgc cgc cgc ctg tct gag ctg 1313 Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu 395 400 405 ctg cgc tat cat acc tcc cag tct gga gat gag atg aca tct ctg tca 1361 Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser 410 415 420 gag tat gtt tct cgc atg aag gag aca cag aag tcc atc tat tac atc 1409 Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile 425 430 435 act ggt gag agc aaa gag cag gtg gcc aac tca gct ttt gtg gag cga 1457 Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg 440 445 450 gtg cgg aaa cgg ggc ttc gag gtg gta tat atg acc gag ccc att gac 1505 Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp 455 460 465 470 gag tac tgt gtg cag cag ctc aag gaa ttt gat ggg aag agc ctg gtc 1553 Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val 475 480 485 tca gtt acc aag gag ggt ctg gag ctg cct gag gat gag gag gag aag 1601 Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys 490 495 500 aag aag atg gaa gag agc aag gca aag ttt gag aac ctc tgc aag ctc 1649 Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu 505 510 515 atg aaa gaa atc tta gat aag aag gtt gag aag gtg aca atc tcc aat 1697 Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn 520 525 530 aga ctt gtg tct tca cct tgc tgc att gtg acc agc acc tac ggc tgg 1745 Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp 535 540 545 550 aca gcc aat atg gag cgg atc atg aaa gcc cag gca ctt cgg gac aac 1793 Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn 555 560 565 tcc acc atg ggc tat atg atg gcc aaa aag cac ctg gag atc aac cct 1841 Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro 570 575 580 gac cac ccc att gtg gag acg ctg cgg cag aag gct gag gcc gac aag 1889 Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys 585 590 595 aat gat aag gca gtt aag gac ctg gtg gtg ctg ctg ttt gaa acc gcc 1937 Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala 600 605 610 ctg cta tct tct ggc ttt tcc ctt gag gat ccc cag acc cac tcc aac 1985 Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn 615 620 625 630 cgc atc tat cgc atg atc aag cta ggt cta ggt att gat gaa gat gaa 2033 Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu 635 640 645 gtg gca gca gag gaa ccc aat gct gca gtt cct gat gag atc ccc cct 2081 Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro 650 655 660 ctc gag ggc gat gag gat gcg tct cgc atg gaa gaa gtc gat tag 2126 Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 665 670 675 gttaggagtt catagttgga aaacttgtgc ccttgtatag tgtccccatg ggctcccact 2186 gcagcctcga gtgcccctgt cccacctggc tccccctgct ggtgtctagt gtttttttcc 2246 ctctcctgtc cttgtgttga aggcagtaaa ctaagggtgt caagccccat tccctctcta 2306 ctcttgacag caggattgga tgttgtgtat tgtggtttat tttattttct tcattttgtt 2366 ctgaaattaa agtatgcaaa ataaagaata tgccgttttt ataca 2411 <210> 56 <211> 676 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 56 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 65 70 75 80 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 85 90 95 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 100 105 110 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 115 120 125 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 130 135 140 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 145 150 155 160 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 165 170 175 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 180 185 190 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 195 200 205 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 210 215 220 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 225 230 235 240 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Glu Phe 245 250 255 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 260 265 270 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 275 280 285 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 290 295 300 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 305 310 315 320 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 325 330 335 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 340 345 350 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 355 360 365 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 370 375 380 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 385 390 395 400 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 405 410 415 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 435 440 445 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Arg Lys Arg Gly Phe Glu Val Val Tyr 450 455 460 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 465 470 475 480 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 485 490 495 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 500 505 510 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 515 520 525 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 530 535 540 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 545 550 555 560 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 565 570 575 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 580 585 590 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 595 600 605 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 610 615 620 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 625 630 635 640 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Ala Ala Glu Glu Pro Asn Ala Ala Val 645 650 655 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 660 665 670 Glu Glu Val Asp 675 <210> 57 <211> 2414 <212> DNA <213> Cricetulus griseus <220> <221> CDS <222> (30)..(2204) <223> XM_003501668.2 WT, CDS 30-2204 <400> 57 ttagtaatta atgtgtaatg ctttcttag atg cct gag gag gtg cac cat ggc 53 Met Pro Glu Glu Val His His Gly 1 5 gag gaa gag gtg gag acc ttt gcc ttc cag gca gaa atc gcc cag ctc 101 Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu 10 15 20 atg tcc ttg atc ata aat act ttc tac tca aac aag gag att ttc ctt 149 Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu 25 30 35 40 cga gaa ttg atc tcc aat gct tct gat gcc ttg gac aag att cgc tat 197 Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr 45 50 55 gag agc ctg aca gac cct tcc aaa ttg gac agc ggc aaa gag ctg aag 245 Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys 60 65 70 att gac atc atc ccc aac cct cag gag cgc acg ctg act ttg gtg gac 293 Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp 75 80 85 acg ggc att ggc atg acc aaa gct gat ctc ata aat aac ttg gga acc 341 Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr 90 95 100 att gct aag tct ggc aca aag gct ttc atg gag gct ctc cag gct ggt 389 Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly 105 110 115 120 gca gac ata tcc atg att ggg cag ttt ggt gtt gga ttc tac tct gcc 437 Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala 125 130 135 tat ctc gtg gca gag aaa gtg gtt gtg atc aca aag cac aat gat gac 485 Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp 140 145 150 gag cag tat gct tgg gag tcc tct gct ggt gga tcc ttc aca gtg cgt 533 Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg 155 160 165 gca gac cat ggt gag ccc att ggc cgg ggt acc aaa gtc atc ctt cat 581 Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His 170 175 180 ctc aaa gaa gac cag aca gag tac tta gag gag agg agg gtc aag gaa 629 Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu 185 190 195 200 gtg gtg aag aaa cac tcg cag ttc ata ggc tat ccc atc acc ctc tat 677 Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr 205 210 215 ttg gag aag gaa cga gag aag gag atc agt gat gat gag gca gaa gaa 725 Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu 220 225 230 gag aag ggt gag aaa gag gaa gaa gat aag gat gat gag gaa aag cca 773 Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro 235 240 245 aag att gaa gat gta gga tca gat gag gag gat gac agt ggc aaa gat 821 Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp 250 255 260 aag aaa aag aaa acg aag aag att aag gag aaa tac att gat cag gaa 869 Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu 265 270 275 280 gag ttg aat aag act aag ccc att tgg acc aga aac cct gat gac atc 917 Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile 285 290 295 act caa gaa gaa tat ggt gat ttc tat aag agc ctc acc aat gat tgg 965 Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Asp Phe Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp 300 305 310 gag gac cac ttg gca gtc aag cac ttc tct gta gag ggt cag ttg gaa 1013 Glu Asp His Leu Ala Val Lys His Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu 315 320 325 ttc aga gca ttg ctc ttc att cct cgg cga gct ccc ttt gac ctt ttt 1061 Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe 330 335 340 gag aac aag aag aag aag aac aat atc aaa ctg tac gtc cgt cgt gtg 1109 Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val 345 350 355 360 ttc atc atg gac agc tgt gat gag ctg atc ccc gag tac ctc aac ttt 1157 Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe 365 370 375 atc cgt ggc gtg gtg gac tct gag gac ctg ccc ctg aac atc tct cga 1205 Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg 380 385 390 gaa atg ctc caa cag agc aag atc ctg aaa gtt atc cgt aaa aac att 1253 Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile 395 400 405 gtg aag aag tgc ctt gag ctc ttc tct gag ctg gct gaa gac aaa gag 1301 Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu 410 415 420 aac tat aag aaa ttc tac gag gcc ttc tcc aag aac tta aag ctt gga 1349 Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly 425 430 435 440 atc cat gaa gat tcc act aac cgt cgg cgt ctc tct gag ctg ctg cgc 1397 Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg 445 450 455 tat cat acc tct cag tct gga gat gag atg act tcc ctg tca gaa tat 1445 Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr 460 465 470 gtg tcc cgc atg aag gag aca cag aag tcc atc tat tac atc act ggt 1493 Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly 475 480 485 gag agc aaa gag cag gta gcc aac tct gcc ttt gtg gag cgt gtg ccg 1541 Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Pro 490 495 500 aag cga ggc ttt gaa gcg gtg tac atg act gag cct att gat gag tac 1589 Lys Arg Gly Phe Glu Ala Val Tyr Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr 505 510 515 520 tgc gtg caa cag ctc aag gag ttt gat gga aag agt ctg gtc tca gtg 1637 Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val 525 530 535 act aag gaa ggc ctg gag ctg cca gaa gat gag gaa gag aag aag aaa 1685 Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys 540 545 550 atg gag gag agc aag gca aaa ttt gag aat ctc tgc aag ctc atg aag 1733 Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys 555 560 565 gag atc ttg gat aag aag gtt gag aag gtg acc atc tcc aat agg cta 1781 Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu 570 575 580 gtg tct tca ccc tgc tgc att gtg aca agc acc tat ggc tgg aca gcc 1829 Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala 585 590 595 600 aac atg gag cgg atc atg aag gcc cag gca ctc aga gac aac tct acc 1877 Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr 605 610 615 atg ggc tac atg atg gcc aaa aag cac cta gag atc aac cct gac cac 1925 Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His 620 625 630 ccc atc gtg gag act ctg agg cag aag gct gag gca gat aaa aac gac 1973 Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp 635 640 645 aaa gct gtc aag gat ctg gtg gtg ctg ctg ttt gag act gct ctg ctc 2021 Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu 650 655 660 tcc tct ggt ttc tca ctt gag gat ccc caa acc cac tcc aac cgc atc 2069 Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile 665 670 675 680 tac cgc atg atc aaa cta ggc ctg ggt atc gat gaa gat gag gtg aca 2117 Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Thr 685 690 695 gca gag gag ccc agt gct gct gtt cct gat gag atc ccc cca ctc gag 2165 Ala Glu Glu Pro Ser Ala Ala Val Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu 700 705 710 ggt gat gag gat gcc tcc cgc atg gaa gaa gta gat tag agatcccctg 2214 Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met Glu Glu Val Asp 715 720 ggaagaccat gtcctctgta tagtttccct gagccccacc ccccatgcct tggctggccc 2274 caacctacct ggctctctgt tcaagctaga ggatctcttt atcctgtcct tgtgccttaa 2334 ggcaggaaag tcccctccca cagaatagca gggttgggta ttgtgtattg tggttttgtt 2394 tgttttattt tgttctgaaa 2414 <210> 58 <211> 724 <212> PRT <213> Cricetulus griseus <400> 58 Met Pro Glu Glu Val His His Gly Glu Glu Glu Val Glu Thr Phe Ala 1 5 10 15 Phe Gln Ala Glu Ile Ala Gln Leu Met Ser Leu Ile Ile Asn Thr Phe 20 25 30 Tyr Ser Asn Lys Glu Ile Phe Leu Arg Glu Leu Ile Ser Asn Ala Ser 35 40 45 Asp Ala Leu Asp Lys Ile Arg Tyr Glu Ser Leu Thr Asp Pro Ser Lys 50 55 60 Leu Asp Ser Gly Lys Glu Leu Lys Ile Asp Ile Ile Pro Asn Pro Gln 65 70 75 80 Glu Arg Thr Leu Thr Leu Val Asp Thr Gly Ile Gly Met Thr Lys Ala 85 90 95 Asp Leu Ile Asn Asn Leu Gly Thr Ile Ala Lys Ser Gly Thr Lys Ala 100 105 110 Phe Met Glu Ala Leu Gln Ala Gly Ala Asp Ile Ser Met Ile Gly Gln 115 120 125 Phe Gly Val Gly Phe Tyr Ser Ala Tyr Leu Val Ala Glu Lys Val Val 130 135 140 Val Ile Thr Lys His Asn Asp Asp Glu Gln Tyr Ala Trp Glu Ser Ser 145 150 155 160 Ala Gly Gly Ser Phe Thr Val Arg Ala Asp His Gly Glu Pro Ile Gly 165 170 175 Arg Gly Thr Lys Val Ile Leu His Leu Lys Glu Asp Gln Thr Glu Tyr 180 185 190 Leu Glu Glu Arg Arg Val Lys Glu Val Val Lys Lys His Ser Gln Phe 195 200 205 Ile Gly Tyr Pro Ile Thr Leu Tyr Leu Glu Lys Glu Arg Glu Lys Glu 210 215 220 Ile Ser Asp Asp Glu Ala Glu Glu Glu Lys Gly Glu Lys Glu Glu Glu 225 230 235 240 Asp Lys Asp Asp Glu Glu Lys Pro Lys Ile Glu Asp Val Gly Ser Asp 245 250 255 Glu Glu Asp Asp Ser Gly Lys Asp Lys Lys Lys Lys Thr Lys Lys Ile 260 265 270 Lys Glu Lys Tyr Ile Asp Gln Glu Glu Leu Asn Lys Thr Lys Pro Ile 275 280 285 Trp Thr Arg Asn Pro Asp Asp Ile Thr Gln Glu Glu Tyr Gly Asp Phe 290 295 300 Tyr Lys Ser Leu Thr Asn Asp Trp Glu Asp His Leu Ala Val Lys His 305 310 315 320 Phe Ser Val Glu Gly Gln Leu Glu Phe Arg Ala Leu Leu Phe Ile Pro 325 330 335 Arg Arg Ala Pro Phe Asp Leu Phe Glu Asn Lys Lys Lys Lys Asn Asn 340 345 350 Ile Lys Leu Tyr Val Arg Arg Val Phe Ile Met Asp Ser Cys Asp Glu 355 360 365 Leu Ile Pro Glu Tyr Leu Asn Phe Ile Arg Gly Val Val Asp Ser Glu 370 375 380 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Ser Arg Glu Met Leu Gln Gln Ser Lys Ile 385 390 395 400 Leu Lys Val Ile Arg Lys Asn Ile Val Lys Lys Cys Leu Glu Leu Phe 405 410 415 Ser Glu Leu Ala Glu Asp Lys Glu Asn Tyr Lys Lys Phe Tyr Glu Ala 420 425 430 Phe Ser Lys Asn Leu Lys Leu Gly Ile His Glu Asp Ser Thr Asn Arg 435 440 445 Arg Arg Leu Ser Glu Leu Leu Arg Tyr His Thr Ser Gln Ser Gly Asp 450 455 460 Glu Met Thr Ser Leu Ser Glu Tyr Val Ser Arg Met Lys Glu Thr Gln 465 470 475 480 Lys Ser Ile Tyr Tyr Ile Thr Gly Glu Ser Lys Glu Gln Val Ala Asn 485 490 495 Ser Ala Phe Val Glu Arg Val Pro Lys Arg Gly Phe Glu Ala Val Tyr 500 505 510 Met Thr Glu Pro Ile Asp Glu Tyr Cys Val Gln Gln Leu Lys Glu Phe 515 520 525 Asp Gly Lys Ser Leu Val Ser Val Thr Lys Glu Gly Leu Glu Leu Pro 530 535 540 Glu Asp Glu Glu Glu Lys Lys Lys Met Glu Glu Ser Lys Ala Lys Phe 545 550 555 560 Glu Asn Leu Cys Lys Leu Met Lys Glu Ile Leu Asp Lys Lys Val Glu 565 570 575 Lys Val Thr Ile Ser Asn Arg Leu Val Ser Ser Pro Cys Cys Ile Val 580 585 590 Thr Ser Thr Tyr Gly Trp Thr Ala Asn Met Glu Arg Ile Met Lys Ala 595 600 605 Gln Ala Leu Arg Asp Asn Ser Thr Met Gly Tyr Met Met Ala Lys Lys 610 615 620 His Leu Glu Ile Asn Pro Asp His Pro Ile Val Glu Thr Leu Arg Gln 625 630 635 640 Lys Ala Glu Ala Asp Lys Asn Asp Lys Ala Val Lys Asp Leu Val Val 645 650 655 Leu Leu Phe Glu Thr Ala Leu Leu Ser Ser Gly Phe Ser Leu Glu Asp 660 665 670 Pro Gln Thr His Ser Asn Arg Ile Tyr Arg Met Ile Lys Leu Gly Leu 675 680 685 Gly Ile Asp Glu Asp Glu Val Thr Ala Glu Glu Pro Ser Ala Ala Val 690 695 700 Pro Asp Glu Ile Pro Pro Leu Glu Gly Asp Glu Asp Ala Ser Arg Met 705 710 715 720 Glu Glu Val Asp <210> 59 <211> 1618 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (64)..(1200) <223> NM_007065 WT, CDS 64-1200 <400> 59 agtctccact gctgccgccg tcgccgccac ccgagccgga gcgggctggg ccgccaaggc 60 aag atg gtg gac tac agc gtg tgg gac cac att gag gtg tct gat gat 108 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp 1 5 10 15 gaa gac gag acg cac ccc aac atc gac acg gcc agt ctc ttc cgc tgg 156 Glu Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp 20 25 30 cgg cat cag gcc cgg gtg gaa cgc atg gag cag ttc cag aag gag aag 204 Arg His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys 35 40 45 gag gaa ctg gac agg ggc tgc cgc gag tgc aag cgc aag gtg gcc gag 252 Glu Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu 50 55 60 tgc cag agg aaa ctg aag gag ctg gag gtg gcc gag ggc ggc aag gca 300 Cys Gln Arg Lys Leu Lys Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Lys Ala 65 70 75 gag ctg gag cgc ctg cag gcc gag gca cag cag ctg cgc aag gag gag 348 Glu Leu Glu Arg Leu Gln Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu 80 85 90 95 cgg agc tgg gag cag aag ctg gag gag atg cgc aag aag gag aag agc 396 Arg Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Glu Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser 100 105 110 atg ccc tgg aac gtg gac acg ctc agc aaa gac ggc ttc agc aag agc 444 Met Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser 115 120 125 atg gta aat acc aag ccc gag aag acg gag gag gac tca gag gag gtg 492 Met Val Asn Thr Lys Pro Glu Lys Thr Glu Glu Asp Ser Glu Glu Val 130 135 140 agg gag cag aaa cac aag acc ttc gtg gaa aaa tac gag aaa cag atc 540 Arg Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile 145 150 155 aag cac ttt ggc atg ctt cgc cgc tgg gat gac agc caa aag tac ctg 588 Lys His Phe Gly Met Leu Arg Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu 160 165 170 175 tca gac aac gtc cac ctg gtg tgc gag gag aca gcc aat tac ctg gtc 636 Ser Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val 180 185 190 att tgg tgc att gac cta gag gtg gag gag aaa tgt gca ctc atg gag 684 Ile Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu 195 200 205 cag gtg gcc cac cag aca atc gtc atg caa ttt atc ctg gag ctg gcc 732 Gln Val Ala His Gln Thr Ile Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala 210 215 220 aag agc cta aag gtg gac ccc cgg gcc tgc ttc cgg cag ttc ttc act 780 Lys Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr 225 230 235 aag att aag aca gcc gat cgc cag tac atg gag ggc ttc aac gac gag 828 Lys Ile Lys Thr Ala Asp Arg Gln Tyr Met Glu Gly Phe Asn Asp Glu 240 245 250 255 ctg gaa gcc ttc aag gag cgt gtg cgg ggc cgt gcc aag ctg cgc atc 876 Leu Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile 260 265 270 gag aag gcc atg aag gag tac gag gag gag gag cgc aag aag cgg ctc 924 Glu Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu 275 280 285 ggc ccc ggc ggc ctg gac ccc gtc gag gtc tac gag tcc ctc cct gag 972 Gly Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu 290 295 300 gaa ctc cag aag tgc ttc gat gtg aag gac gtg cag atg ctg cag gac 1020 Glu Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp 305 310 315 gcc atc agc aag atg gac ccc acc gac gca aag tac cac atg cag cgc 1068 Ala Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Tyr His Met Gln Arg 320 325 330 335 tgc att gac tct ggc ctc tgg gtc ccc aac tct aag gcc agc gag gcc 1116 Cys Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ala Ser Glu Ala 340 345 350 aag gag gga gag gag gca ggt cct ggg gac cca tta ctg gaa gct gtt 1164 Lys Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val 355 360 365 ccc aag acg ggc gat gag aag gat gtc agt gtg tga cctgccccag 1210 Pro Lys Thr Gly Asp Glu Lys Asp Val Ser Val 370 375 ctaccaccgc cacctgcttc caggccccta tgtgcccctt ttcagaaaac agatagatgc 1270 catctcgccc gctcctgact tcctctactt gcgctgctcg gcccagcctg gggggcccgc 1330 ccagccctcc ctggcctctc cactgtctcc actctccagc gcccattcaa gtctctgctt 1390 tgagtcaagg ggcttcactg cctgcagccc cccatcagca ttatgccaaa ggcccggggg 1450 tccggggaag ggcagaggtc accaggctgg tctaccaggt agttggggag ggtccccagc 1510 caaggggccg gctctcgtca ctgggctctg ttttcactgt tcgtctgctg tctgtgtctt 1570 ctatttggca aacagcaatg atcttccaat aaaagatttc agatgctc 1618 <210> 60 <211> 378 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 60 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp Glu 1 5 10 15 Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp Arg 20 25 30 His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys Glu 35 40 45 Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu Cys 50 55 60 Gln Arg Lys Leu Lys Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Lys Ala Glu 65 70 75 80 Leu Glu Arg Leu Gln Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu Arg 85 90 95 Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Glu Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser Met 100 105 110 Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser Met 115 120 125 Val Asn Thr Lys Pro Glu Lys Thr Glu Glu Asp Ser Glu Glu Val Arg 130 135 140 Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile Lys 145 150 155 160 His Phe Gly Met Leu Arg Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu Ser 165 170 175 Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val Ile 180 185 190 Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu Gln 195 200 205 Val Ala His Gln Thr Ile Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala Lys 210 215 220 Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr Lys 225 230 235 240 Ile Lys Thr Ala Asp Arg Gln Tyr Met Glu Gly Phe Asn Asp Glu Leu 245 250 255 Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile Glu 260 265 270 Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu Gly 275 280 285 Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu Glu 290 295 300 Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp Ala 305 310 315 320 Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Tyr His Met Gln Arg Cys 325 330 335 Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ala Ser Glu Ala Lys 340 345 350 Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val Pro 355 360 365 Lys Thr Gly Asp Glu Lys Asp Val Ser Val 370 375 <210> 61 <211> 1250 <212> DNA <213> Cricetulus griseus <220> <221> CDS <222> (111)..(1250) <223> XM_003499737 WT, CDS 111-1250 <400> 61 gaagcggaag gggcggggct ccgcgagcgg actctctatc ccttgtgggt ccctgttcag 60 cgcccggccg tgtggagcgc cgggagccaa tccgggcctc ctaggcgaag atg gtg 116 Met Val 1 gac tac agc gtt tgg gat cac atc gag gtg tcg gac gat gag gac gag 164 Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp Glu Asp Glu 5 10 15 acg cac ccc aac atc gac acg gcc agc ctc ttc cgc tgg cgg cac cag 212 Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp Arg His Gln 20 25 30 gcc cga gtg gag cgc atg gag cag ttt cag aag gag aag gac gaa ctg 260 Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys Asp Glu Leu 35 40 45 50 gac cgg ggc tgc cgt gaa tgc aag cga aag gta gcc gaa tgc caa cgc 308 Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu Cys Gln Arg 55 60 65 aag ctg agg gag ctg gaa gtg gct gaa ggc ggt ggc cag gtg gag ctt 356 Lys Leu Arg Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Gly Gln Val Glu Leu 70 75 80 gag cgg ctg cga gct gag gca cag cag ctg cgc aag gag gag cga agc 404 Glu Arg Leu Arg Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu Arg Ser 85 90 95 tgg gag cag aag ctg gag gac atg cgc aag aag gag aag agc atg ccc 452 Trp Glu Gln Lys Leu Glu Asp Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser Met Pro 100 105 110 tgg aac gtg gac acc ctc agc aag gac ggc ttc agc aag agc ata gtc 500 Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser Ile Val 115 120 125 130 aat atc aag cct gag aag gca gag gaa gac tca gag gag gca aga gag 548 Asn Ile Lys Pro Glu Lys Ala Glu Glu Asp Ser Glu Glu Ala Arg Glu 135 140 145 cag aaa cac aag acc ttc gtt gaa aag tac gag aaa cag atc aag cat 596 Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile Lys His 150 155 160 ttc ggc atg ctc cac cgc tgg gat gac agc cag aag tac ctg tca gac 644 Phe Gly Met Leu His Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu Ser Asp 165 170 175 aat gtc cac ctg gtg tgc gag gag acc gcc aac tac ctg gtt atc tgg 692 Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val Ile Trp 180 185 190 tgc att gac ctg gaa gtg gag gag aaa tgt gca ctg atg gag cag gta 740 Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu Gln Val 195 200 205 210 gct cac cag acc atg gtg atg cag ttc att ctg gag ctg gcc aag agt 788 Ala His Gln Thr Met Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala Lys Ser 215 220 225 ctg aag gtc gat ccc cgt gcc tgc ttc agg cag ttc ttc acc aag atc 836 Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr Lys Ile 230 235 240 aag acc gcc gac caa cag tac atg gag ggc ttc aaa tac gaa ctg gag 884 Lys Thr Ala Asp Gln Gln Tyr Met Glu Gly Phe Lys Tyr Glu Leu Glu 245 250 255 gcc ttt aag gag cgt gtg cgg ggc cgt gcc aag ctg cgc ata gag aag 932 Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile Glu Lys 260 265 270 gcc atg aag gag tac gag gag gag gag cgc aag aag agg ctg ggc cct 980 Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu Gly Pro 275 280 285 290 ggt ggc ctg gac ccc gtg gag gtc tat gag tcc ctg cct gag gaa ctg 1028 Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu Glu Leu 295 300 305 cag aag tgc ttt gat gtg aag gac gtg caa atg ctg caa gat gcc atc 1076 Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp Ala Ile 310 315 320 agc aag atg gat ccc act gat gcc aag ttt cac atg cag cgt tgc atc 1124 Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Phe His Met Gln Arg Cys Ile 325 330 335 gat tct ggg ctc tgg gtc ccc aac tcc aag tct ggt gag gcc aag gag 1172 Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ser Gly Glu Ala Lys Glu 340 345 350 ggg gag gag gcg ggc ccc ggg gac cca ttg ctg gaa gcc gtc ccc aaa 1220 Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val Pro Lys 355 360 365 370 gcg ggc aac gag aaa gac gtc agt gcg tga 1250 Ala Gly Asn Glu Lys Asp Val Ser Ala 375 <210> 62 <211> 379 <212> PRT <213> Cricetulus griseus <400> 62 Met Val Asp Tyr Ser Val Trp Asp His Ile Glu Val Ser Asp Asp Glu 1 5 10 15 Asp Glu Thr His Pro Asn Ile Asp Thr Ala Ser Leu Phe Arg Trp Arg 20 25 30 His Gln Ala Arg Val Glu Arg Met Glu Gln Phe Gln Lys Glu Lys Asp 35 40 45 Glu Leu Asp Arg Gly Cys Arg Glu Cys Lys Arg Lys Val Ala Glu Cys 50 55 60 Gln Arg Lys Leu Arg Glu Leu Glu Val Ala Glu Gly Gly Gly Gln Val 65 70 75 80 Glu Leu Glu Arg Leu Arg Ala Glu Ala Gln Gln Leu Arg Lys Glu Glu 85 90 95 Arg Ser Trp Glu Gln Lys Leu Glu Asp Met Arg Lys Lys Glu Lys Ser 100 105 110 Met Pro Trp Asn Val Asp Thr Leu Ser Lys Asp Gly Phe Ser Lys Ser 115 120 125 Ile Val Asn Ile Lys Pro Glu Lys Ala Glu Glu Asp Ser Glu Glu Ala 130 135 140 Arg Glu Gln Lys His Lys Thr Phe Val Glu Lys Tyr Glu Lys Gln Ile 145 150 155 160 Lys His Phe Gly Met Leu His Arg Trp Asp Asp Ser Gln Lys Tyr Leu 165 170 175 Ser Asp Asn Val His Leu Val Cys Glu Glu Thr Ala Asn Tyr Leu Val 180 185 190 Ile Trp Cys Ile Asp Leu Glu Val Glu Glu Lys Cys Ala Leu Met Glu 195 200 205 Gln Val Ala His Gln Thr Met Val Met Gln Phe Ile Leu Glu Leu Ala 210 215 220 Lys Ser Leu Lys Val Asp Pro Arg Ala Cys Phe Arg Gln Phe Phe Thr 225 230 235 240 Lys Ile Lys Thr Ala Asp Gln Gln Tyr Met Glu Gly Phe Lys Tyr Glu 245 250 255 Leu Glu Ala Phe Lys Glu Arg Val Arg Gly Arg Ala Lys Leu Arg Ile 260 265 270 Glu Lys Ala Met Lys Glu Tyr Glu Glu Glu Glu Arg Lys Lys Arg Leu 275 280 285 Gly Pro Gly Gly Leu Asp Pro Val Glu Val Tyr Glu Ser Leu Pro Glu 290 295 300 Glu Leu Gln Lys Cys Phe Asp Val Lys Asp Val Gln Met Leu Gln Asp 305 310 315 320 Ala Ile Ser Lys Met Asp Pro Thr Asp Ala Lys Phe His Met Gln Arg 325 330 335 Cys Ile Asp Ser Gly Leu Trp Val Pro Asn Ser Lys Ser Gly Glu Ala 340 345 350 Lys Glu Gly Glu Glu Ala Gly Pro Gly Asp Pro Leu Leu Glu Ala Val 355 360 365 Pro Lys Ala Gly Asn Glu Lys Asp Val Ser Ala 370 375 <210> 63 <211> 2301 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (118)..(1839) <223> NM_199440 WT, CDS 1839 <400> 63 gccccgacgc gcaccgcgat tcgccccaag ggccctgcgc aggacgctga cgcgaagact 60 cggaggcgga agaaaaaagg agctgtttct aggcttttct aggcgcccag ccgagaa 117 atg ctt cgg tta ccc aca gtc ttt cgc cag atg aga ccg gtg tcc agg 165 Met Leu Arg Leu Pro Thr Val Phe Arg Gln Met Arg Pro Val Ser Arg 1 5 10 15 gta ctg gct cct cat ctc act cgg gct tat gcc aaa gat gta aaa ttt 213 Val Leu Ala Pro His Leu Thr Arg Ala Tyr Ala Lys Asp Val Lys Phe 20 25 30 ggt gca gat gcc cga gcc tta atg ctt caa ggt gta gac ctt tta gcc 261 Gly Ala Asp Ala Arg Ala Leu Met Leu Gln Gly Val Asp Leu Leu Ala 35 40 45 gat gct gtg gcc gtt aca atg ggg cca aag gga aga aca gtg att att 309 Asp Ala Val Ala Val Thr Met Gly Pro Lys Gly Arg Thr Val Ile Ile 50 55 60 gag cag agt tgg gga agt ccc aaa gta aca aaa gat ggt gtg act gtt 357 Glu Gln Ser Trp Gly Ser Pro Lys Val Thr Lys Asp Gly Val Thr Val 65 70 75 80 gca aag tca att gac tta aaa gat aaa tac aaa aac att gga gct aaa 405 Ala Lys Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile Gly Ala Lys 85 90 95 ctt gtt caa gat gtt gcc aat aac aca aat gaa gaa gct ggg gat ggc 453 Leu Val Gln Asp Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala Gly Asp Gly 100 105 110 act acc act gct act gta ctg gca cgc tct ata gcc aag gaa ggc ttc 501 Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Arg Ser Ile Ala Lys Glu Gly Phe 115 120 125 gag aag att agc aaa ggt gct aat cca gtg gaa atc agg aga ggt gtg 549 Glu Lys Ile Ser Lys Gly Ala Asn Pro Val Glu Ile Arg Arg Gly Val 130 135 140 atg tta gct gtt gat gct gta att gct gaa ctt aaa aag cag tct aaa 597 Met Leu Ala Val Asp Ala Val Ile Ala Glu Leu Lys Lys Gln Ser Lys 145 150 155 160 cct gtg acc acc cct gaa gaa att gca cag gtt gct acg att tct gca 645 Pro Val Thr Thr Pro Glu Glu Ile Ala Gln Val Ala Thr Ile Ser Ala 165 170 175 aac gga gac aaa gaa att ggc aat atc atc tct gat gca atg aaa aaa 693 Asn Gly Asp Lys Glu Ile Gly Asn Ile Ile Ser Asp Ala Met Lys Lys 180 185 190 gtt gga aga aag ggt gtc atc aca gta aag gat gga aaa aca ctg aat 741 Val Gly Arg Lys Gly Val Ile Thr Val Lys Asp Gly Lys Thr Leu Asn 195 200 205 gat gaa tta gaa att att gaa ggc atg aag ttt gat cga ggc tat att 789 Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe Asp Arg Gly Tyr Ile 210 215 220 tct cca tac ttt att aat aca tca aaa ggt cag aaa tgt gaa ttc cag 837 Ser Pro Tyr Phe Ile Asn Thr Ser Lys Gly Gln Lys Cys Glu Phe Gln 225 230 235 240 gat gcc tat gtt ctg ttg agt gaa aag aaa att tct agt atc cag tcc 885 Asp Ala Tyr Val Leu Leu Ser Glu Lys Lys Ile Ser Ser Ile Gln Ser 245 250 255 att gta cct gct ctt gaa att gcc aat gct cac cgt aag cct ttg gtc 933 Ile Val Pro Ala Leu Glu Ile Ala Asn Ala His Arg Lys Pro Leu Val 260 265 270 ata atc gct gaa gat gtt gat gga gaa gct cta agt aca ctc gtc ttg 981 Ile Ile Ala Glu Asp Val Asp Gly Glu Ala Leu Ser Thr Leu Val Leu 275 280 285 aat agg cta aag gtt ggt ctt cag gtt gtg gca gtc aag gct cca ggg 1029 Asn Arg Leu Lys Val Gly Leu Gln Val Val Ala Val Lys Ala Pro Gly 290 295 300 ttt ggt gac aat aga aag aac cag ctt aaa gat atg gct att gct act 1077 Phe Gly Asp Asn Arg Lys Asn Gln Leu Lys Asp Met Ala Ile Ala Thr 305 310 315 320 ggt ggt gca gtg ttt gga gaa gag gga ttg acc ctg aat ctt gaa gac 1125 Gly Gly Ala Val Phe Gly Glu Glu Gly Leu Thr Leu Asn Leu Glu Asp 325 330 335 gtt cag cct cat gac tta gga aaa gtt gga gag gtc att gtg acc aaa 1173 Val Gln Pro His Asp Leu Gly Lys Val Gly Glu Val Ile Val Thr Lys 340 345 350 gac gat gcc atg ctc tta aaa gga aaa ggt gac aag gct caa att gaa 1221 Asp Asp Ala Met Leu Leu Lys Gly Lys Gly Asp Lys Ala Gln Ile Glu 355 360 365 aaa cgt att caa gaa atc att gag cag tta gat gtc aca act agt gaa 1269 Lys Arg Ile Gln Glu Ile Ile Glu Gln Leu Asp Val Thr Thr Ser Glu 370 375 380 tat gaa aag gaa aaa ctg aat gaa cgg ctt gca aaa ctt tca gat gga 1317 Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ser Asp Gly 385 390 395 400 gtg gct gtg ctg aag gtt ggt ggg aca agt gat gtt gaa gtg aat gaa 1365 Val Ala Val Leu Lys Val Gly Gly Thr Ser Asp Val Glu Val Asn Glu 405 410 415 aag aaa gac aga gtt aca gat gcc ctt aat gct aca aga gct gct gtt 1413 Lys Lys Asp Arg Val Thr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Arg Ala Ala Val 420 425 430 gaa gaa ggc att gtt ttg gga ggg ggt tgt gcc ctc ctt cga tgc att 1461 Glu Glu Gly Ile Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu Arg Cys Ile 435 440 445 cca gcc ttg gac tca ttg act cca gct aat gaa gat caa aaa att ggt 1509 Pro Ala Leu Asp Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp Gln Lys Ile Gly 450 455 460 ata gaa att att aaa aga aca ctc aaa att cca gca atg acc att gct 1557 Ile Glu Ile Ile Lys Arg Thr Leu Lys Ile Pro Ala Met Thr Ile Ala 465 470 475 480 aag aat gca ggt gtt gaa gga tct ttg ata gtt gag aaa att atg caa 1605 Lys Asn Ala Gly Val Glu Gly Ser Leu Ile Val Glu Lys Ile Met Gln 485 490 495 agt tcc tca gaa gtt ggt tat gat gct atg gct gga gat ttt gtg aat 1653 Ser Ser Ser Glu Val Gly Tyr Asp Ala Met Ala Gly Asp Phe Val Asn 500 505 510 atg gtg gaa aaa gga atc att gac cca aca aag gtt gtg aga act gct 1701 Met Val Glu Lys Gly Ile Ile Asp Pro Thr Lys Val Val Arg Thr Ala 515 520 525 tta ttg gat gct gct ggt gtg gcc tct ctg tta act aca gca gaa gtt 1749 Leu Leu Asp Ala Ala Gly Val Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ala Glu Val 530 535 540 gta gtc aca gaa att cct aaa gaa gag aag gac cct gga atg ggt gca 1797 Val Val Thr Glu Ile Pro Lys Glu Glu Lys Asp Pro Gly Met Gly Ala 545 550 555 560 atg ggt gga atg gga ggt ggt atg gga ggt ggc atg ttc taa 1839 Met Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Phe 565 570 ctcctagact agtgctttac ctttattaat gaactgtgac aggaagccca aggcagtgtt 1899 cctcaccaat aacttcagag aagtcagttg gagaaaatga agaaaaaggc tggctgaaaa 1959 tcactataac catcagttac tggtttcagt tgacaaaata tataatggtt tactgctgtc 2019 attgtccatg cctacagata atttattttg tatttttgaa taaaaaacat ttgtacattc 2079 ctgatactgg gtacaagagc catgtaccag tgtactgctt tcaacttaaa tcactgaggc 2139 atttttacta ctattctgtt aaaatcagga ttttagtgct tgccaccacc agatgagaag 2199 ttaagcagcc tttctgtgga gagtgagaat aattgtgtac aaagtagaga agtatccaat 2259 tatgtgacaa cctttgtgta ataaaaattt gtttaaagtt aa 2301 <210> 64 <211> 573 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 64 Met Leu Arg Leu Pro Thr Val Phe Arg Gln Met Arg Pro Val Ser Arg 1 5 10 15 Val Leu Ala Pro His Leu Thr Arg Ala Tyr Ala Lys Asp Val Lys Phe 20 25 30 Gly Ala Asp Ala Arg Ala Leu Met Leu Gln Gly Val Asp Leu Leu Ala 35 40 45 Asp Ala Val Ala Val Thr Met Gly Pro Lys Gly Arg Thr Val Ile Ile 50 55 60 Glu Gln Ser Trp Gly Ser Pro Lys Val Thr Lys Asp Gly Val Thr Val 65 70 75 80 Ala Lys Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile Gly Ala Lys 85 90 95 Leu Val Gln Asp Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala Gly Asp Gly 100 105 110 Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Arg Ser Ile Ala Lys Glu Gly Phe 115 120 125 Glu Lys Ile Ser Lys Gly Ala Asn Pro Val Glu Ile Arg Arg Gly Val 130 135 140 Met Leu Ala Val Asp Ala Val Ile Ala Glu Leu Lys Lys Gln Ser Lys 145 150 155 160 Pro Val Thr Thr Pro Glu Glu Ile Ala Gln Val Ala Thr Ile Ser Ala 165 170 175 Asn Gly Asp Lys Glu Ile Gly Asn Ile Ile Ser Asp Ala Met Lys Lys 180 185 190 Val Gly Arg Lys Gly Val Ile Thr Val Lys Asp Gly Lys Thr Leu Asn 195 200 205 Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe Asp Arg Gly Tyr Ile 210 215 220 Ser Pro Tyr Phe Ile Asn Thr Ser Lys Gly Gln Lys Cys Glu Phe Gln 225 230 235 240 Asp Ala Tyr Val Leu Leu Ser Glu Lys Lys Ile Ser Ser Ile Gln Ser 245 250 255 Ile Val Pro Ala Leu Glu Ile Ala Asn Ala His Arg Lys Pro Leu Val 260 265 270 Ile Ile Ala Glu Asp Val Asp Gly Glu Ala Leu Ser Thr Leu Val Leu 275 280 285 Asn Arg Leu Lys Val Gly Leu Gln Val Val Ala Val Lys Ala Pro Gly 290 295 300 Phe Gly Asp Asn Arg Lys Asn Gln Leu Lys Asp Met Ala Ile Ala Thr 305 310 315 320 Gly Gly Ala Val Phe Gly Glu Glu Gly Leu Thr Leu Asn Leu Glu Asp 325 330 335 Val Gln Pro His Asp Leu Gly Lys Val Gly Glu Val Ile Val Thr Lys 340 345 350 Asp Asp Ala Met Leu Leu Lys Gly Lys Gly Asp Lys Ala Gln Ile Glu 355 360 365 Lys Arg Ile Gln Glu Ile Ile Glu Gln Leu Asp Val Thr Thr Ser Glu 370 375 380 Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ser Asp Gly 385 390 395 400 Val Ala Val Leu Lys Val Gly Gly Thr Ser Asp Val Glu Val Asn Glu 405 410 415 Lys Lys Asp Arg Val Thr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Arg Ala Ala Val 420 425 430 Glu Glu Gly Ile Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu Arg Cys Ile 435 440 445 Pro Ala Leu Asp Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp Gln Lys Ile Gly 450 455 460 Ile Glu Ile Ile Lys Arg Thr Leu Lys Ile Pro Ala Met Thr Ile Ala 465 470 475 480 Lys Asn Ala Gly Val Glu Gly Ser Leu Ile Val Glu Lys Ile Met Gln 485 490 495 Ser Ser Ser Glu Val Gly Tyr Asp Ala Met Ala Gly Asp Phe Val Asn 500 505 510 Met Val Glu Lys Gly Ile Ile Asp Pro Thr Lys Val Val Arg Thr Ala 515 520 525 Leu Leu Asp Ala Ala Gly Val Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ala Glu Val 530 535 540 Val Val Thr Glu Ile Pro Lys Glu Glu Lys Asp Pro Gly Met Gly Ala 545 550 555 560 Met Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Phe 565 570 <210> 65 <211> 2319 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (122)..(1315) <223> NM_001539 WT, CDS 122-1315 <400> 65 gcggaacttt ccagaacgct cggtgagagg cggaggagcg gtaactaccc cggctgcgca 60 cagctcggcg ctccttcccg ctccctcaca caccggcctc agcccgcacc ggcagtagaa 120 g atg gtg aaa gaa aca act tac tac gat gtt ttg ggg gtc aaa ccc aat 169 Met Val Lys Glu Thr Thr Tyr Tyr Asp Val Leu Gly Val Lys Pro Asn 1 5 10 15 gct act cag gaa gaa ttg aaa aag gct tat agg aaa ctg gct ttg aag 217 Ala Thr Gln Glu Glu Leu Lys Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ala Leu Lys 20 25 30 tac cat cct gat aag aac cca aat gaa gga gag aag ttt aaa cag att 265 Tyr His Pro Asp Lys Asn Pro Asn Glu Gly Glu Lys Phe Lys Gln Ile 35 40 45 tct caa gct tac gaa gtt ctc tct gat gca aag aaa agg gaa tta tat 313 Ser Gln Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Ala Lys Lys Arg Glu Leu Tyr 50 55 60 gac aaa gga gga gaa cag gca att aaa gag ggt gga gca ggt ggc ggt 361 Asp Lys Gly Gly Glu Gln Ala Ile Lys Glu Gly Gly Ala Gly Gly Gly 65 70 75 80 ttt ggc tcc ccc atg gac atc ttt gat atg ttt ttt gga gga gga gga 409 Phe Gly Ser Pro Met Asp Ile Phe Asp Met Phe Phe Gly Gly Gly Gly 85 90 95 agg atg cag aga gaa agg aga ggt aaa aat gtt gta cat cag ctc tca 457 Arg Met Gln Arg Glu Arg Arg Gly Lys Asn Val Val His Gln Leu Ser 100 105 110 gta acc cta gaa gac tta tat aat ggt gca aca aga aaa ctg gct ctg 505 Val Thr Leu Glu Asp Leu Tyr Asn Gly Ala Thr Arg Lys Leu Ala Leu 115 120 125 caa aag aat gtg att tgt gac aaa tgt gaa ggt aga gga ggt aag aaa 553 Gln Lys Asn Val Ile Cys Asp Lys Cys Glu Gly Arg Gly Gly Lys Lys 130 135 140 gga gca gta gag tgc tgt ccc aat tgc cga ggt act gga atg caa ata 601 Gly Ala Val Glu Cys Cys Pro Asn Cys Arg Gly Thr Gly Met Gln Ile 145 150 155 160 aga att cat cag ata gga cct gga atg gtt cag caa att cag tct gtg 649 Arg Ile His Gln Ile Gly Pro Gly Met Val Gln Gln Ile Gln Ser Val 165 170 175 tgc atg gag tgc cag ggc cat ggg gag cgg atc agt cct aaa gat aga 697 Cys Met Glu Cys Gln Gly His Gly Glu Arg Ile Ser Pro Lys Asp Arg 180 185 190 tgt aaa agc tgc aac gga agg aag ata gtt cga gag aag aaa att tta 745 Cys Lys Ser Cys Asn Gly Arg Lys Ile Val Arg Glu Lys Lys Ile Leu 195 200 205 gaa gtt cat att gac aaa ggc atg aaa gat ggc cag aag ata aca ttc 793 Glu Val His Ile Asp Lys Gly Met Lys Asp Gly Gln Lys Ile Thr Phe 210 215 220 cat ggt gaa gga gac caa gaa cca gga ctg gag cca ggc gat att atc 841 His Gly Glu Gly Asp Gln Glu Pro Gly Leu Glu Pro Gly Asp Ile Ile 225 230 235 240 att gtg tta gat cag aag gac cat gct gtt ttt act cga cga gga gaa 889 Ile Val Leu Asp Gln Lys Asp His Ala Val Phe Thr Arg Arg Gly Glu 245 250 255 gac ctt ttc atg tgt atg gac ata cag ctc gtt gaa gca ctg tgt ggc 937 Asp Leu Phe Met Cys Met Asp Ile Gln Leu Val Glu Ala Leu Cys Gly 260 265 270 ttc cag aag cca ata tct act ctt gac aac cga acc atc gtc atc acc 985 Phe Gln Lys Pro Ile Ser Thr Leu Asp Asn Arg Thr Ile Val Ile Thr 275 280 285 tct cat cca ggt cag att gtc aag cat gga gat atc aag tgt gta cta 1033 Ser His Pro Gly Gln Ile Val Lys His Gly Asp Ile Lys Cys Val Leu 290 295 300 aat gaa ggc atg cca att tat cgt aga cca tat gaa aag ggt cgc cta 1081 Asn Glu Gly Met Pro Ile Tyr Arg Arg Pro Tyr Glu Lys Gly Arg Leu 305 310 315 320 atc atc gaa ttt aag gta aac ttt cct gag aat ggc ttt ctc tct cct 1129 Ile Ile Glu Phe Lys Val Asn Phe Pro Glu Asn Gly Phe Leu Ser Pro 325 330 335 gat aaa ctg tct ttg ctg gaa aaa ctc cta ccc gag agg aag gaa gtg 1177 Asp Lys Leu Ser Leu Leu Glu Lys Leu Leu Pro Glu Arg Lys Glu Val 340 345 350 gaa gag act gat gag atg gac caa gta gaa ctg gtg gac ttt gat cca 1225 Glu Glu Thr Asp Glu Met Asp Gln Val Glu Leu Val Asp Phe Asp Pro 355 360 365 aat cag gaa aga cgg cgc cac tac aat gga gaa gca tat gag gat gat 1273 Asn Gln Glu Arg Arg Arg His Tyr Asn Gly Glu Ala Tyr Glu Asp Asp 370 375 380 gaa cat cat ccc aga ggt ggt gtt cag tgt cag acc tct taa 1315 Glu His His Pro Arg Gly Gly Val Gln Cys Gln Thr Ser 385 390 395 tgggccagtg aataacactc actgctggca tttaatgtgc agtagtgaat gagtgaagga 1375 ctgtaatcat aatatgctca ctacttgctc ttgtttttgt tttaataaac tatagtagtg 1435 ttttaaaaag ttaaatgaag aataaacgca aatataaaag ctctgatttt gccctgtatg 1495 tatgatgact tcagtgtgca agatgaagtt taatacctgt aaaaactaca aagaagttcc 1555 cctagcattt ctaggccaaa ccttgtaatt gacttcagct atgtacgtgg acaagcttag 1615 actgaaatgc taggtatatg tattggcttc agtgtatgac ccttcattgt taagctatga 1675 aagtaaaact ctgtatttaa ctggcaatga ggaaaaaaaa attttgtaga gaagtgttgg 1735 tctgtatagt tctttatatt aagtgggatt cattgtaatg cctctgcatt tattctgttg 1795 cctcagctgt tacttgaaga tggcgtaata tataatttat cctgtggtat cagtgataaa 1855 aatgatacct ttctgtagga ggggtttatc ataatatgct gcttcttgaa ggcttgcact 1915 tccagaattg tgtttccttc tgctgtgcca ttcatatata tatacatata tatatataat 1975 cttgaccagt cctggtcatt tgctcccctc cttgtctgtg gaccatgata agcccaagta 2035 gtgacttcag agctgggtaa cagaaattaa agtgaaaaga cctttacgtg gagaatttgc 2095 atgcgtaata taggaaggtg ttctttaggt atgttacagg attactttaa accatttgac 2155 tttcgctcca aagttatgtt ggtagtatag caaattatga tgaatagctt taattgtatg 2215 tttaaaagtc tcatatgttc acatgcttaa atctgggtat cagaatttaa gcaattcttg 2275 aaatgtattg tctccttaat atactaatta caaagcatct ccaa 2319 <210> 66 <211> 397 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 66 Met Val Lys Glu Thr Thr Tyr Tyr Asp Val Leu Gly Val Lys Pro Asn 1 5 10 15 Ala Thr Gln Glu Glu Leu Lys Lys Ala Tyr Arg Lys Leu Ala Leu Lys 20 25 30 Tyr His Pro Asp Lys Asn Pro Asn Glu Gly Glu Lys Phe Lys Gln Ile 35 40 45 Ser Gln Ala Tyr Glu Val Leu Ser Asp Ala Lys Lys Arg Glu Leu Tyr 50 55 60 Asp Lys Gly Gly Glu Gln Ala Ile Lys Glu Gly Gly Ala Gly Gly Gly 65 70 75 80 Phe Gly Ser Pro Met Asp Ile Phe Asp Met Phe Phe Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Arg Met Gln Arg Glu Arg Arg Gly Lys Asn Val Val His Gln Leu Ser 100 105 110 Val Thr Leu Glu Asp Leu Tyr Asn Gly Ala Thr Arg Lys Leu Ala Leu 115 120 125 Gln Lys Asn Val Ile Cys Asp Lys Cys Glu Gly Arg Gly Gly Lys Lys 130 135 140 Gly Ala Val Glu Cys Cys Pro Asn Cys Arg Gly Thr Gly Met Gln Ile 145 150 155 160 Arg Ile His Gln Ile Gly Pro Gly Met Val Gln Gln Ile Gln Ser Val 165 170 175 Cys Met Glu Cys Gln Gly His Gly Glu Arg Ile Ser Pro Lys Asp Arg 180 185 190 Cys Lys Ser Cys Asn Gly Arg Lys Ile Val Arg Glu Lys Lys Ile Leu 195 200 205 Glu Val His Ile Asp Lys Gly Met Lys Asp Gly Gln Lys Ile Thr Phe 210 215 220 His Gly Glu Gly Asp Gln Glu Pro Gly Leu Glu Pro Gly Asp Ile Ile 225 230 235 240 Ile Val Leu Asp Gln Lys Asp His Ala Val Phe Thr Arg Arg Gly Glu 245 250 255 Asp Leu Phe Met Cys Met Asp Ile Gln Leu Val Glu Ala Leu Cys Gly 260 265 270 Phe Gln Lys Pro Ile Ser Thr Leu Asp Asn Arg Thr Ile Val Ile Thr 275 280 285 Ser His Pro Gly Gln Ile Val Lys His Gly Asp Ile Lys Cys Val Leu 290 295 300 Asn Glu Gly Met Pro Ile Tyr Arg Arg Pro Tyr Glu Lys Gly Arg Leu 305 310 315 320 Ile Ile Glu Phe Lys Val Asn Phe Pro Glu Asn Gly Phe Leu Ser Pro 325 330 335 Asp Lys Leu Ser Leu Leu Glu Lys Leu Leu Pro Glu Arg Lys Glu Val 340 345 350 Glu Glu Thr Asp Glu Met Asp Gln Val Glu Leu Val Asp Phe Asp Pro 355 360 365 Asn Gln Glu Arg Arg Arg His Tyr Asn Gly Glu Ala Tyr Glu Asp Asp 370 375 380 Glu His His Pro Arg Gly Gly Val Gln Cys Gln Thr Ser 385 390 395 <210> 67 <211> 557 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (59)..(367) <223> NM_002157 WT, CDS 59-367 <400> 67 gcgagtctct ttgcggcgct acactagagc agagtacgag tctgaggcgg agggagta 58 atg gca gga caa gcg ttt aga aag ttt ctt cca ctc ttt gac cga gta 106 Met Ala Gly Gln Ala Phe Arg Lys Phe Leu Pro Leu Phe Asp Arg Val 1 5 10 15 ttg gtt gaa agg agt gct gct gaa act gta acc aaa gga ggc att atg 154 Leu Val Glu Arg Ser Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Gly Gly Ile Met 20 25 30 ctt cca gaa aaa tct caa gga aaa gta ttg caa gca aca gta gtc gct 202 Leu Pro Glu Lys Ser Gln Gly Lys Val Leu Gln Ala Thr Val Val Ala 35 40 45 gtt gga tcg ggt tct aaa gga aag ggt gga gag att caa cca gtt agc 250 Val Gly Ser Gly Ser Lys Gly Lys Gly Gly Glu Ile Gln Pro Val Ser 50 55 60 gtg aaa gtt gga gat aaa gtt ctt ctc cca gaa tat gga ggc acc aaa 298 Val Lys Val Gly Asp Lys Val Leu Leu Pro Glu Tyr Gly Gly Thr Lys 65 70 75 80 gta gtt cta gat gac aag gat tat ttc cta ttt aga gat ggt gac att 346 Val Val Leu Asp Asp Lys Asp Tyr Phe Leu Phe Arg Asp Gly Asp Ile 85 90 95 ctt gga aag tac gta gac tga aataagtcac tattgaaatg gcatcaacat 397 Leu Gly Lys Tyr Val Asp 100 gatgctgccc attccactga agttctgaaa tctttcgtca tgtaaataat ttccatattt 457 ctcttttata ataaactaat gataactaat gacatccagt gtctccaaaa ttgtttcctt 517 gtactgatat aaacacttcc aaataaaaat atgtaaatga 557 <210> 68 <211> 102 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 68 Met Ala Gly Gln Ala Phe Arg Lys Phe Leu Pro Leu Phe Asp Arg Val 1 5 10 15 Leu Val Glu Arg Ser Ala Ala Glu Thr Val Thr Lys Gly Gly Ile Met 20 25 30 Leu Pro Glu Lys Ser Gln Gly Lys Val Leu Gln Ala Thr Val Val Ala 35 40 45 Val Gly Ser Gly Ser Lys Gly Lys Gly Gly Glu Ile Gln Pro Val Ser 50 55 60 Val Lys Val Gly Asp Lys Val Leu Leu Pro Glu Tyr Gly Gly Thr Lys 65 70 75 80 Val Val Leu Asp Asp Lys Asp Tyr Phe Leu Phe Arg Asp Gly Asp Ile 85 90 95 Leu Gly Lys Tyr Val Asp 100 <210> 69 <211> 5244 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (323)..(2899) <223> NM_006644 WT, CDS 323-2899 <400> 69 gggtcggtag ttcagcgccg gcgccggtgt gcgagccgcg gcagagtgag gcaggcaacc 60 cgaggtgcgg agcgacctgc ggaggctgag ccccgctttc tcccagggtt tcttatcagc 120 cagccgccgc tgtccccggg ggagtaggag gctcctgaca ggccgcggct gtctgtgtgt 180 ccttctgagt gtcagaggaa cggccagacc ccgcgggccg gagcagaacg cggccagggc 240 agaaagcggc ggcaggagaa gcaggcaggg ggccggagga cgcagaccga gacccgaggc 300 ggaggcggac cgcgagccgg cc atg tcg gtg gtg ggg ttg gac gtg ggc tcg 352 Met Ser Val Val Gly Leu Asp Val Gly Ser 1 5 10 cag agc tgc tac atc gcg gta gcc cgg gcc ggg ggc atc gag acc atc 400 Gln Ser Cys Tyr Ile Ala Val Ala Arg Ala Gly Gly Ile Glu Thr Ile 15 20 25 gcc aat gag ttc agc gac cgg tgc acc ccg tca gtc ata tca ttt gga 448 Ala Asn Glu Phe Ser Asp Arg Cys Thr Pro Ser Val Ile Ser Phe Gly 30 35 40 tca aaa aat aga aca atc gga gtt gca gcc aaa aat cag caa atc act 496 Ser Lys Asn Arg Thr Ile Gly Val Ala Ala Lys Asn Gln Gln Ile Thr 45 50 55 cat gca aac aat acg gtg tct aac ttc aaa aga ttt cat ggc cga gca 544 His Ala Asn Asn Thr Val Ser Asn Phe Lys Arg Phe His Gly Arg Ala 60 65 70 ttc aat gac ccc ttc att caa aag gag aag gaa aac ttg agt tac gat 592 Phe Asn Asp Pro Phe Ile Gln Lys Glu Lys Glu Asn Leu Ser Tyr Asp 75 80 85 90 ttg gtt cca ttg aaa aat ggt gga gtt gga ata aag gta atg tac atg 640 Leu Val Pro Leu Lys Asn Gly Gly Val Gly Ile Lys Val Met Tyr Met 95 100 105 ggt gaa gaa cat cta ttt agt gtg gag cag ata aca gcc atg ttg ttg 688 Gly Glu Glu His Leu Phe Ser Val Glu Gln Ile Thr Ala Met Leu Leu 110 115 120 act aag ctg aag gaa act gct gaa aac agc ctc aag aaa cca gta aca 736 Thr Lys Leu Lys Glu Thr Ala Glu Asn Ser Leu Lys Lys Pro Val Thr 125 130 135 gat tgt gtt att tca gtc ccc tcc ttc ttt aca gat gct gag agg cga 784 Asp Cys Val Ile Ser Val Pro Ser Phe Phe Thr Asp Ala Glu Arg Arg 140 145 150 tct gtg tta gat gct gca cag att gtt ggc cta aac tgt tta aga ctt 832 Ser Val Leu Asp Ala Ala Gln Ile Val Gly Leu Asn Cys Leu Arg Leu 155 160 165 170 atg aat gac atg aca gct gtt gct ttg aat tac gga att tat aag cag 880 Met Asn Asp Met Thr Ala Val Ala Leu Asn Tyr Gly Ile Tyr Lys Gln 175 180 185 gat ctc cca agc ctg gat gag aaa cct cgg ata gtg gtt ttt gtt gat 928 Asp Leu Pro Ser Leu Asp Glu Lys Pro Arg Ile Val Val Phe Val Asp 190 195 200 atg gga cat tca gct ttt caa gtg tct gct tgt gct ttt aac aag gga 976 Met Gly His Ser Ala Phe Gln Val Ser Ala Cys Ala Phe Asn Lys Gly 205 210 215 aaa ttg aag gta ctg gga aca gct ttt gat cct ttc tta gga gga aaa 1024 Lys Leu Lys Val Leu Gly Thr Ala Phe Asp Pro Phe Leu Gly Gly Lys 220 225 230 aac ttc gat gaa aag tta gtg gaa cat ttt tgt gca gaa ttt aaa act 1072 Asn Phe Asp Glu Lys Leu Val Glu His Phe Cys Ala Glu Phe Lys Thr 235 240 245 250 aag tac aag ttg gat gca aaa tcc aaa ata cga gca ctc cta cgt ctg 1120 Lys Tyr Lys Leu Asp Ala Lys Ser Lys Ile Arg Ala Leu Leu Arg Leu 255 260 265 tat cag gaa tgt gaa aaa ctg aaa aag cta atg agc tct aac agc aca 1168 Tyr Gln Glu Cys Glu Lys Leu Lys Lys Leu Met Ser Ser Asn Ser Thr 270 275 280 gac ctt cca ctg aat atc gaa tgc ttt atg aat gat aaa gat gtt tcc 1216 Asp Leu Pro Leu Asn Ile Glu Cys Phe Met Asn Asp Lys Asp Val Ser 285 290 295 gga aag atg aac agg tca caa ttt gaa gaa ctc tgt gct gaa ctt ctg 1264 Gly Lys Met Asn Arg Ser Gln Phe Glu Glu Leu Cys Ala Glu Leu Leu 300 305 310 caa aag ata gaa gta ccc ctt tat tca ctg ttg gaa caa act cat ctc 1312 Gln Lys Ile Glu Val Pro Leu Tyr Ser Leu Leu Glu Gln Thr His Leu 315 320 325 330 aaa gta gaa gat gtg agt gca gtt gag att gtt gga ggc gct aca cga 1360 Lys Val Glu Asp Val Ser Ala Val Glu Ile Val Gly Gly Ala Thr Arg 335 340 345 att cca gct gtg aag gaa aga att gcc aaa ttc ttt gga aaa gat att 1408 Ile Pro Ala Val Lys Glu Arg Ile Ala Lys Phe Phe Gly Lys Asp Ile 350 355 360 agc aca aca ctc aat gca gat gaa gca gta gcc aga gga tgt gca tta 1456 Ser Thr Thr Leu Asn Ala Asp Glu Ala Val Ala Arg Gly Cys Ala Leu 365 370 375 cag tgt gca ata ctt tcc ccg gca ttt aaa gtt aga gaa ttt tcc gtc 1504 Gln Cys Ala Ile Leu Ser Pro Ala Phe Lys Val Arg Glu Phe Ser Val 380 385 390 aca gat gca gtt cct ttt cca ata tct ctg atc tgg aac cat gat tca 1552 Thr Asp Ala Val Pro Phe Pro Ile Ser Leu Ile Trp Asn His Asp Ser 395 400 405 410 gaa gat act gaa ggt gtt cat gaa gtc ttt agt cga aac cat gct gct 1600 Glu Asp Thr Glu Gly Val His Glu Val Phe Ser Arg Asn His Ala Ala 415 420 425 cct ttc tcc aaa gtt ctc acc ttt ctg aga agg ggg cct ttt gag cta 1648 Pro Phe Ser Lys Val Leu Thr Phe Leu Arg Arg Gly Pro Phe Glu Leu 430 435 440 gaa gct ttc tat tct gat ccc caa gga gtt cca tat cca gaa gca aaa 1696 Glu Ala Phe Tyr Ser Asp Pro Gln Gly Val Pro Tyr Pro Glu Ala Lys 445 450 455 ata ggc cgc ttt gta gtt cag aat gtt tct gca cag aaa gat gga gaa 1744 Ile Gly Arg Phe Val Val Gln Asn Val Ser Ala Gln Lys Asp Gly Glu 460 465 470 aaa tct aga gta aaa gtc aaa gtg cga gtc aac acc cat ggc att ttc 1792 Lys Ser Arg Val Lys Val Lys Val Arg Val Asn Thr His Gly Ile Phe 475 480 485 490 acc atc tct acg gca tct atg gtg gag aaa gtc cca act gag gag aat 1840 Thr Ile Ser Thr Ala Ser Met Val Glu Lys Val Pro Thr Glu Glu Asn 495 500 505 gaa atg tct tct gaa gct gac atg gag tgt ctg aat cag aga cca cca 1888 Glu Met Ser Ser Glu Ala Asp Met Glu Cys Leu Asn Gln Arg Pro Pro 510 515 520 gaa aac cca gac act gat aaa aat gtc cag caa gac aac agt gaa gct 1936 Glu Asn Pro Asp Thr Asp Lys Asn Val Gln Gln Asp Asn Ser Glu Ala 525 530 535 gga aca cag ccc cag gta caa act gat gct caa caa acc tca cag tct 1984 Gly Thr Gln Pro Gln Val Gln Thr Asp Ala Gln Gln Thr Ser Gln Ser 540 545 550 ccc cct tca cct gaa ctt acc tca gaa gaa aac aaa atc cca gat gct 2032 Pro Pro Ser Pro Glu Leu Thr Ser Glu Glu Asn Lys Ile Pro Asp Ala 555 560 565 570 gac aaa gca aat gaa aaa aaa gtt gac cag cct cca gaa gct aaa aag 2080 Asp Lys Ala Asn Glu Lys Lys Val Asp Gln Pro Pro Glu Ala Lys Lys 575 580 585 ccc aaa ata aag gtg gtg aat gtt gag ctg cct att gaa gcc aac ttg 2128 Pro Lys Ile Lys Val Val Asn Val Glu Leu Pro Ile Glu Ala Asn Leu 590 595 600 gtc tgg cag tta ggg aaa gac ctt ctt aac atg tat att gag aca gag 2176 Val Trp Gln Leu Gly Lys Asp Leu Leu Asn Met Tyr Ile Glu Thr Glu 605 610 615 ggt aag atg ata atg caa gat aaa ttg gaa aaa gaa agg aat gat gct 2224 Gly Lys Met Ile Met Gln Asp Lys Leu Glu Lys Glu Arg Asn Asp Ala 620 625 630 aaa aat gca gtt gag gaa tat gtg tat gag ttc aga gac aag ctg tgt 2272 Lys Asn Ala Val Glu Glu Tyr Val Tyr Glu Phe Arg Asp Lys Leu Cys 635 640 645 650 gga cca tat gaa aaa ttt ata tgt gag cag gat cat caa aat ttt ttg 2320 Gly Pro Tyr Glu Lys Phe Ile Cys Glu Gln Asp His Gln Asn Phe Leu 655 660 665 aga ctc ctc aca gaa act gaa gac tgg ctg tat gaa gaa gga gag gac 2368 Arg Leu Leu Thr Glu Thr Glu Asp Trp Leu Tyr Glu Glu Gly Glu Asp 670 675 680 caa gct aaa caa gca tat gtt gac aag ttg gaa gaa tta atg aaa att 2416 Gln Ala Lys Gln Ala Tyr Val Asp Lys Leu Glu Glu Leu Met Lys Ile 685 690 695 ggc act cca gtt aaa gtt cgg ttt cag gaa gct gaa gaa cgg cca aaa 2464 Gly Thr Pro Val Lys Val Arg Phe Gln Glu Ala Glu Glu Arg Pro Lys 700 705 710 atg ttt gaa gaa cta gga cag agg ctg cag cat tat gcc aag ata gca 2512 Met Phe Glu Glu Leu Gly Gln Arg Leu Gln His Tyr Ala Lys Ile Ala 715 720 725 730 gct gac ttc aga aat aag gat gag aaa tac aac cat att gat gag tct 2560 Ala Asp Phe Arg Asn Lys Asp Glu Lys Tyr Asn His Ile Asp Glu Ser 735 740 745 gaa atg aaa aaa gtg gag aag tct gtt aat gaa gtg atg gaa tgg atg 2608 Glu Met Lys Lys Val Glu Lys Ser Val Asn Glu Val Met Glu Trp Met 750 755 760 aat aat gtc atg aat gct cag gct aaa aag agt ctt gat cag gat cca 2656 Asn Asn Val Met Asn Ala Gln Ala Lys Lys Ser Leu Asp Gln Asp Pro 765 770 775 gtt gta cgt gct cag gaa att aaa aca aaa atc aag gaa ttg aac aac 2704 Val Val Arg Ala Gln Glu Ile Lys Thr Lys Ile Lys Glu Leu Asn Asn 780 785 790 aca tgt gaa ccc gtt gta aca caa ccg aaa cca aaa att gaa tca ccc 2752 Thr Cys Glu Pro Val Val Thr Gln Pro Lys Pro Lys Ile Glu Ser Pro 795 800 805 810 aaa ctg gaa aga act cca aat ggc cca aat att gat aaa aag gaa gaa 2800 Lys Leu Glu Arg Thr Pro Asn Gly Pro Asn Ile Asp Lys Lys Glu Glu 815 820 825 gat tta gaa gac aaa aac aat ttt ggt gct gaa cct cca cat cag aat 2848 Asp Leu Glu Asp Lys Asn Asn Phe Gly Ala Glu Pro Pro His Gln Asn 830 835 840 ggt gaa tgt tac cct aat gag aaa aat tct gtt aat atg gac ttg gac 2896 Gly Glu Cys Tyr Pro Asn Glu Lys Asn Ser Val Asn Met Asp Leu Asp 845 850 855 tag ataaccttaa attggcctat tccttcaatt aataaaatat ttttgccata 2949 gtatgtgact ctacataaca tactgaaact atttatattt tcttttttaa ggatatttag 3009 aaattttgtg tattatatgg aaaaagaaaa aaagcttaag tctgtagtct ttatgatcct 3069 aaaagggaaa attgccttgg taactttcag attcctgtgg aattgtgaat tcatactaag 3129 ctttctgtgc agtctcacca tttgcatcac tgaggatgaa actgactttt gtcttttgga 3189 gaaaaaaaac tgtactgctt gttcaagagg gctgtgatta aaatctttaa gcatttgttc 3249 ctgccaaggt agttttcttg cattttgctc tccattcagc atgtgtgtgg gtgtggatgt 3309 ttataaacaa gactaagtct gacttcataa gggctttcta aaaccatttc tgtccaagag 3369 aaaatgactt tttgctttga tattaaaaat tcaatgagta aaacaaaagc tagtcaaatg 3429 tgttagcagc atgcagaaca aaaactttaa actttctctc tcactataca gtatattgtc 3489 atgtgaaagt gtggaatgga agaaatgtcg atcctgttgt aactgattgt gaacactttt 3549 atgagcttta aaataaagtt catcttatgg tgtcatttct aaactgttga ttttgtcact 3609 aatttaaaaa atgagatgag ggagaatatg aattattcta gcagaaatga agttagtgtc 3669 cagtttttct tttttactgc ttatgttctc tcttttctaa gtgaaaatgt ttttctcctg 3729 acagaaaaat agcatatgtt tattacatta aagcatttta aaaatactat aaagtgaata 3789 aaacttaaaa tcttgccacc cagaagaaaa cattgttaac acttcgttat acatccttgg 3849 agccttttac ccctaatgat gggggtatat ttgtgtgagt gtctatgtta tagtgctgta 3909 ggctgttttt aaaaactctg tgccagggaa attagtaaat acagtcaagt gttgtaactg 3969 cataaatgta gtgagttcat tataaagacg tacttaaaaa taccaatctt gctattggta 4029 gatttaggtg tttctcattt ttgctgttct aaataatgct gcaatgaatc tatctggttg 4089 ttttgtaagc acaaaattga agtagtgttg gaggtagggg agaagacaca tgcacttagg 4149 ataggtgaca accagctcct cactagggtg caacagttta ttcttttttt ttttttggta 4209 gagctggggt ttcgctatgt tgcccaagtt cgtcttgaac tcctgggctc aagcaatctg 4269 tctgcctcag cctcccaaag tgctgggatt acatggtgtg agccaccatg cccagccatt 4329 tatgatcttg atgagggcca actttccctc ttccacaagg gattaatctt agaactatag 4389 ccaatttatt ataagtacta tttagctact ctgtgctcca cacatcacgg agtaatatct 4449 tcaaactatg aggtttagta acacttgact gctgaggttt atttcctcag ctctgatgct 4509 tcctgggtga agatgtaagt tattaaatta actcaaattt taaagctaac acttcattcc 4569 atctagacca ggtagctcgt catttgtacg tctgataggt gcttcaacat ctcagaattg 4629 gcttattttt catgcattgc atattgtact catttgtaat attggaatgt aaaatgttct 4689 tactaagaat ctttatgtca gctattcaac atttccctac tttataattt ctagctgctt 4749 taccatttag caactttaaa tttttatgca gttaatatgt ttctttggtt tttatgtttt 4809 ctgaatgtct ttaatgcaca ttaatgtata cttagtagat acacatttac acattgagaa 4869 gtgaagatag gtttgtgttc tgtgtacaat taggacatcc attaaaaaag atttttaaaa 4929 actgtgaatg ggaaaacatg tttttcctcc tgtcctaaaa tagaacctga tgacgggagg 4989 gagcatcagt cagtctggcc taaatcagtg tactgcgctt ttggatgcgg gcaaaagtat 5049 tgtcatgttg attactttat aataacgtat taatatcatt ggctcaaaca gttgtgatat 5109 atacctagta atcatcgagg atctcaaaga tatgcaccag tttgaataaa tgctgtttaa 5169 agattaaatt ttacaattca ttttaaattg tcattttgtg acaatatttc taaacaacgt 5229 ccatttttaa taaca 5244 <210> 70 <211> 858 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 70 Met Ser Val Val Gly Leu Asp Val Gly Ser Gln Ser Cys Tyr Ile Ala 1 5 10 15 Val Ala Arg Ala Gly Gly Ile Glu Thr Ile Ala Asn Glu Phe Ser Asp 20 25 30 Arg Cys Thr Pro Ser Val Ile Ser Phe Gly Ser Lys Asn Arg Thr Ile 35 40 45 Gly Val Ala Ala Lys Asn Gln Gln Ile Thr His Ala Asn Asn Thr Val 50 55 60 Ser Asn Phe Lys Arg Phe His Gly Arg Ala Phe Asn Asp Pro Phe Ile 65 70 75 80 Gln Lys Glu Lys Glu Asn Leu Ser Tyr Asp Leu Val Pro Leu Lys Asn 85 90 95 Gly Gly Val Gly Ile Lys Val Met Tyr Met Gly Glu Glu His Leu Phe 100 105 110 Ser Val Glu Gln Ile Thr Ala Met Leu Leu Thr Lys Leu Lys Glu Thr 115 120 125 Ala Glu Asn Ser Leu Lys Lys Pro Val Thr Asp Cys Val Ile Ser Val 130 135 140 Pro Ser Phe Phe Thr Asp Ala Glu Arg Arg Ser Val Leu Asp Ala Ala 145 150 155 160 Gln Ile Val Gly Leu Asn Cys Leu Arg Leu Met Asn Asp Met Thr Ala 165 170 175 Val Ala Leu Asn Tyr Gly Ile Tyr Lys Gln Asp Leu Pro Ser Leu Asp 180 185 190 Glu Lys Pro Arg Ile Val Val Phe Val Asp Met Gly His Ser Ala Phe 195 200 205 Gln Val Ser Ala Cys Ala Phe Asn Lys Gly Lys Leu Lys Val Leu Gly 210 215 220 Thr Ala Phe Asp Pro Phe Leu Gly Gly Lys Asn Phe Asp Glu Lys Leu 225 230 235 240 Val Glu His Phe Cys Ala Glu Phe Lys Thr Lys Tyr Lys Leu Asp Ala 245 250 255 Lys Ser Lys Ile Arg Ala Leu Leu Arg Leu Tyr Gln Glu Cys Glu Lys 260 265 270 Leu Lys Lys Leu Met Ser Ser Asn Ser Thr Asp Leu Pro Leu Asn Ile 275 280 285 Glu Cys Phe Met Asn Asp Lys Asp Val Ser Gly Lys Met Asn Arg Ser 290 295 300 Gln Phe Glu Glu Leu Cys Ala Glu Leu Leu Gln Lys Ile Glu Val Pro 305 310 315 320 Leu Tyr Ser Leu Leu Glu Gln Thr His Leu Lys Val Glu Asp Val Ser 325 330 335 Ala Val Glu Ile Val Gly Gly Ala Thr Arg Ile Pro Ala Val Lys Glu 340 345 350 Arg Ile Ala Lys Phe Phe Gly Lys Asp Ile Ser Thr Thr Leu Asn Ala 355 360 365 Asp Glu Ala Val Ala Arg Gly Cys Ala Leu Gln Cys Ala Ile Leu Ser 370 375 380 Pro Ala Phe Lys Val Arg Glu Phe Ser Val Thr Asp Ala Val Pro Phe 385 390 395 400 Pro Ile Ser Leu Ile Trp Asn His Asp Ser Glu Asp Thr Glu Gly Val 405 410 415 His Glu Val Phe Ser Arg Asn His Ala Ala Pro Phe Ser Lys Val Leu 420 425 430 Thr Phe Leu Arg Arg Gly Pro Phe Glu Leu Glu Ala Phe Tyr Ser Asp 435 440 445 Pro Gln Gly Val Pro Tyr Pro Glu Ala Lys Ile Gly Arg Phe Val Val 450 455 460 Gln Asn Val Ser Ala Gln Lys Asp Gly Glu Lys Ser Arg Val Lys Val 465 470 475 480 Lys Val Arg Val Asn Thr His Gly Ile Phe Thr Ile Ser Thr Ala Ser 485 490 495 Met Val Glu Lys Val Pro Thr Glu Glu Asn Glu Met Ser Ser Glu Ala 500 505 510 Asp Met Glu Cys Leu Asn Gln Arg Pro Pro Glu Asn Pro Asp Thr Asp 515 520 525 Lys Asn Val Gln Gln Asp Asn Ser Glu Ala Gly Thr Gln Pro Gln Val 530 535 540 Gln Thr Asp Ala Gln Gln Thr Ser Gln Ser Pro Pro Ser Pro Glu Leu 545 550 555 560 Thr Ser Glu Glu Asn Lys Ile Pro Asp Ala Asp Lys Ala Asn Glu Lys 565 570 575 Lys Val Asp Gln Pro Pro Glu Ala Lys Lys Pro Lys Ile Lys Val Val 580 585 590 Asn Val Glu Leu Pro Ile Glu Ala Asn Leu Val Trp Gln Leu Gly Lys 595 600 605 Asp Leu Leu Asn Met Tyr Ile Glu Thr Glu Gly Lys Met Ile Met Gln 610 615 620 Asp Lys Leu Glu Lys Glu Arg Asn Asp Ala Lys Asn Ala Val Glu Glu 625 630 635 640 Tyr Val Tyr Glu Phe Arg Asp Lys Leu Cys Gly Pro Tyr Glu Lys Phe 645 650 655 Ile Cys Glu Gln Asp His Gln Asn Phe Leu Arg Leu Leu Thr Glu Thr 660 665 670 Glu Asp Trp Leu Tyr Glu Glu Gly Glu Asp Gln Ala Lys Gln Ala Tyr 675 680 685 Val Asp Lys Leu Glu Glu Leu Met Lys Ile Gly Thr Pro Val Lys Val 690 695 700 Arg Phe Gln Glu Ala Glu Glu Arg Pro Lys Met Phe Glu Glu Leu Gly 705 710 715 720 Gln Arg Leu Gln His Tyr Ala Lys Ile Ala Ala Asp Phe Arg Asn Lys 725 730 735 Asp Glu Lys Tyr Asn His Ile Asp Glu Ser Glu Met Lys Lys Val Glu 740 745 750 Lys Ser Val Asn Glu Val Met Glu Trp Met Asn Asn Val Met Asn Ala 755 760 765 Gln Ala Lys Lys Ser Leu Asp Gln Asp Pro Val Val Arg Ala Gln Glu 770 775 780 Ile Lys Thr Lys Ile Lys Glu Leu Asn Asn Thr Cys Glu Pro Val Val 785 790 795 800 Thr Gln Pro Lys Pro Lys Ile Glu Ser Pro Lys Leu Glu Arg Thr Pro 805 810 815 Asn Gly Pro Asn Ile Asp Lys Lys Glu Glu Asp Leu Glu Asp Lys Asn 820 825 830 Asn Phe Gly Ala Glu Pro Pro His Gln Asn Gly Glu Cys Tyr Pro Asn 835 840 845 Glu Lys Asn Ser Val Asn Met Asp Leu Asp 850 855 <210> 71 <211> 4766 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> CDS <222> (1095)..(1838) <223> NM_170735.6 WT, CDS 1095-1838 <400> 71 gcgcgcgcgc acacacacac acacacacag agagaacatc tctagtaaaa agaaaagttg 60 agctttctta gctagatgtg tgtattagcc agaaaaagcc aaggagtgaa gggttttaga 120 gaactggagg agataaagtg gagtctgcat atgggaggca tttgaaatgg acttaaatgt 180 ctttttaatg ctgacttttt cagttttctc cttaccagac acattgtttt catgacatta 240 gccccaggca tagacacatc attaaaatga acatgtcaaa aaatgatttc tgtttagaaa 300 taagcaaaac attttcagtt gtgaccaccc aggtgtagaa taaagaacag tggaattggg 360 agccctgagt tctaacataa actttcttca tgacataagg caagtcttct atggcctttg 420 gtttccttac ctgtaaaaca ggatggctca atgaaattat ctttcttctt tgctataata 480 gagtatctct gtgggaagag gaaaaaaaaa gtcaatttaa aggctcctta tagttcccca 540 actgctgttt tattgtgcta ttcatgccta gacatcacat agctagaaag gcccatcaga 600 cccctcaggc cactgctgtt cctgtcacac attcctgcaa aggaccatgt tgctaacttg 660 aaaaaaatta ctattaatta cacttgcagt tgttgcttag taacatttat gattttgtgt 720 ttctcgtgac agcatgagca gagatcatta aaaattaaac ttacaaagct gctaaagtgg 780 gaagaaggag aacttgaagc cacaattttt gcacttgctt agaagccatc taatctcagg 840 tttatatgct agatcttggg ggaaacactg catgtctctg gtttatatta aaccacatac 900 agcacactac tgacactgat ttgtgtctgg tgcagctgga gtttatcacc aagacataaa 960 aaaaccttga ccctgcagaa tggcctggaa ttacaatcag atgggccaca tggcatcccg 1020 gtgaaagaaa gccctaacca gttttctgtc ttgtttctgc tttctcccta cagttccacc 1080 aggtgagaag agtg atg acc atc ctt ttc ctt act atg gtt att tca tac 1130 Met Thr Ile Leu Phe Leu Thr Met Val Ile Ser Tyr 1 5 10 ttt ggt tgc atg aag gct gcc ccc atg aaa gaa gca aac atc cga gga 1178 Phe Gly Cys Met Lys Ala Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly 15 20 25 caa ggt ggc ttg gcc tac cca ggt gtg cgg acc cat ggg act ctg gag 1226 Gln Gly Gly Leu Ala Tyr Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu 30 35 40 agc gtg aat ggg ccc aag gca ggt tca aga ggc ttg aca tca ttg gct 1274 Ser Val Asn Gly Pro Lys Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala 45 50 55 60 gac act ttc gaa cac gtg ata gaa gag ctg ttg gat gag gac cag aaa 1322 Asp Thr Phe Glu His Val Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys 65 70 75 gtt cgg ccc aat gaa gaa aac aat aag gac gca gac ttg tac acg tcc 1370 Val Arg Pro Asn Glu Glu Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser 80 85 90 agg gtg atg ctc agt agt caa gtg cct ttg gag cct cct ctt ctc ttt 1418 Arg Val Met Leu Ser Ser Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe 95 100 105 ctg ctg gag gaa tac aaa aat tac cta gat gct gca aac atg tcc atg 1466 Leu Leu Glu Glu Tyr Lys Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met 110 115 120 agg gtc cgg cgc cac tct gac cct gcc cgc cga ggg gag ctg agc gtg 1514 Arg Val Arg Arg His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val 125 130 135 140 tgt gac agt att agt gag tgg gta acg gcg gca gac aaa aag act gca 1562 Cys Asp Ser Ile Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala 145 150 155 gtg gac atg tcg ggc ggg acg gtc aca gtc ctt gaa aag gtc cct gta 1610 Val Asp Met Ser Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val 160 165 170 tca aaa ggc caa ctg aag caa tac ttc tac gag acc aag tgc aat ccc 1658 Ser Lys Gly Gln Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro 175 180 185 atg ggt tac aca aaa gaa ggc tgc agg ggc ata gac aaa agg cat tgg 1706 Met Gly Tyr Thr Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp 190 195 200 aac tcc cag tgc cga act acc cag tcg tac gtg cgg gcc ctt acc atg 1754 Asn Ser Gln Cys Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met 205 210 215 220 gat agc aaa aag aga att ggc tgg cga ttc ata agg ata gac act tct 1802 Asp Ser Lys Lys Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser 225 230 235 tgt gta tgt aca ttg acc att aaa agg gga aga tag tggatttatg 1848 Cys Val Cys Thr Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg 240 245 ttgtatagat tagattatat tgagacaaaa attatctatt tgtatatata cataacaggg 1908 taaattattc agttaagaaa aaaataattt tatgaactgc atgtataaat gaagtttata 1968 cagtacagtg gttctacaat ctatttattg gacatgtcca tgaccagaag ggaaacagtc 2028 atttgcgcac aacttaaaaa gtctgcatta cattccttga taatgttgtg gtttgttgcc 2088 gttgccaaga actgaaaaca taaaaagtta aaaaaaataa taaattgcat gctgctttaa 2148 ttgtgaattg ataataaact gtcctctttc agaaaacaga aaaaaaacac acacacacac 2208 aacaaaaatt tgaaccaaaa cattccgttt acattttaga cagtaagtat cttcgttctt 2268 gttagtacta tatctgtttt actgctttta acttctgata gcgttggaat taaaacaatg 2328 tcaaggtgct gttgtcattg ctttactggc ttaggggatg ggggatgggg ggtatatttt 2388 tgtttgtttt gtgttttttt ttcgtttgtt tgttttgttt tttagttccc acagggagta 2448 gagatgggga aagaattcct acaatatata ttctggctga taaaagatac atttgtatgt 2508 tgtgaagatg tttgcaatat cgatcagatg actagaaagt gaataaaaat taaggcaact 2568 gaacaaaaaa atgctcacac tccacatccc gtgatgcacc tcccaggccc cgctcattct 2628 ttgggcgttg gtcagagtaa gctgcttttg acggaaggac ctatgtttgc tcagaacaca 2688 ttctttcccc ccctccccct ctggtctcct ctttgttttg ttttaaggaa gaaaaatcag 2748 ttgcgcgttc tgaaatattt taccactgct gtgaacaagt gaacacattg tgtcacatca 2808 tgacactcgt ataagcatgg agaacagtga ttttttttta gaacagaaaa caacaaaaaa 2868 taaccccaaa atgaagatta ttttttatga ggagtgaaca tttgggtaaa tcatggctaa 2928 gcttaaaaaa aactcatggt gaggcttaac aatgtcttgt aagcaaaagg tagagccctg 2988 tatcaaccca gaaacaccta gatcagaaca ggaatccaca ttgccagtga catgagactg 3048 aacagccaaa tggaggctat gtggagttgg cattgcattt accggcagtg cgggaggaat 3108 ttctgagtgg ccatcccaag gtctaggtgg aggtggggca tggtatttga gacattccaa 3168 aacgaaggcc tctgaaggac ccttcagagg tggctctgga atgacatgtg tcaagctgct 3228 tggacctcgt gctttaagtg cctacattat ctaactgtgc tcaagaggtt ctcgactgga 3288 ggaccacact caagccgact tatgcccacc atcccacctc tggataattt tgcataaaat 3348 tggattagcc tggagcaggt tgggagccaa atgtggcatt tgtgatcatg agattgatgc 3408 aatgagatag aagatgtttg ctacctgaac acttattgct ttgaaactag acttgaggaa 3468 accagggttt atcttttgag aacttttggt aagggaaaag ggaacaggaa aagaaacccc 3528 aaactcaggc cgaatgatca aggggaccca taggaaatct tgtccagaga caagacttcg 3588 ggaaggtgtc tggacattca gaacaccaag acttgaaggt gccttgctca atggaagagg 3648 ccaggacaga gctgacaaaa ttttgctccc cagtgaaggc cacagcaacc ttctgcccat 3708 cctgtctgtt catggagagg gtccctgcct cacctctgcc attttgggtt aggagaagtc 3768 aagttgggag cctgaaatag tggttcttgg aaaaatggat ccccagtgaa aactagagct 3828 ctaagcccat tcagcccatt tcacacctga aaatgttagt gatcaccact tggaccagca 3888 tccttaagta tcagaaagcc ccaagcaatt gctgcatctt agtagggtga gggataagca 3948 aaagaggatg ttcaccataa cccaggaatg aagataccat cagcaaagaa tttcaatttg 4008 ttcagtcttt catttagagc tagtctttca cagtaccatc tgaatacctc tttgaaagaa 4068 ggaagacttt acgtagtgta gatttgtttt gtgttgtttg aaaatattat ctttgtaatt 4128 atttttaata tgtaaggaat gcttggaata tctgctgtat gtcaacttta tgcagcttcc 4188 ttttgaggga caaatttaaa acaaacaacc ccccatcaca aacttaaagg attgcaaggg 4248 ccagatctgt taagtggttt cataggagac acatccagca attgtgtggt cagtggctct 4308 tttacccaat aagatacatc acagtcacat gcttgatggt ttatgttgac ctaagattta 4368 ttttgttaaa atctctctct gttgtgttcg ttcttgttct gttttgtttt gttttttaaa 4428 gtcttgctgt ggtctctttg tggcagaagt gtttcatgca tggcagcagg cctgttgctt 4488 ttttatggcg attcccattg aaaatgtaag taaatgtctg tggccttgtt ctctctatgg 4548 taaagatatt attcaccatg taaaacaaaa aacaatattt attgtatttt agtatattta 4608 tataattatg ttattgaaaa aaattggcat taaaacttaa ccgcatcaga agcctattgt 4668 aaatacaagt tctatttaag tgtactaatt aacatataat atatgtttta aatatagaat 4728 ttttaatgtt tttaaatata ttttcaaagt acataaaa 4766 <210> 72 <211> 247 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 72 Met Thr Ile Leu Phe Leu Thr Met Val Ile Ser Tyr Phe Gly Cys Met 1 5 10 15 Lys Ala Ala Pro Met Lys Glu Ala Asn Ile Arg Gly Gln Gly Gly Leu 20 25 30 Ala Tyr Pro Gly Val Arg Thr His Gly Thr Leu Glu Ser Val Asn Gly 35 40 45 Pro Lys Ala Gly Ser Arg Gly Leu Thr Ser Leu Ala Asp Thr Phe Glu 50 55 60 His Val Ile Glu Glu Leu Leu Asp Glu Asp Gln Lys Val Arg Pro Asn 65 70 75 80 Glu Glu Asn Asn Lys Asp Ala Asp Leu Tyr Thr Ser Arg Val Met Leu 85 90 95 Ser Ser Gln Val Pro Leu Glu Pro Pro Leu Leu Phe Leu Leu Glu Glu 100 105 110 Tyr Lys Asn Tyr Leu Asp Ala Ala Asn Met Ser Met Arg Val Arg Arg 115 120 125 His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser Ile 130 135 140 Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met Ser 145 150 155 160 Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly Gln 165 170 175 Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr Thr 180 185 190 Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln Cys 195 200 205 Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys Lys 210 215 220 Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys Thr 225 230 235 240 Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg 245 <210> 73 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mature BDNF WT <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 73 cac agc gac cca gct aga agg gga gag ctg tcc gtg tgc gat tcc atc 48 His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser Ile 1 5 10 15 agc gag tgg gtg acc gcc gct gac aag aag aca gct gtg gat atg agc 96 Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met Ser 20 25 30 ggc ggc acc gtg aca gtg ctg gag aag gtg ccc gtg tct aag ggc cag 144 Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly Gln 35 40 45 ctg aag cag tat ttc tac gag acc aag tgc aac cct atg ggc tac aca 192 Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr Thr 50 55 60 aag gag ggc tgt agg ggc atc gac aag cgg cat tgg aac tcc cag tgt 240 Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln Cys 65 70 75 80 aga acc aca cag tcc tat gtg cgc gcc ctg acc atg gac tcc aag aag 288 Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys Lys 85 90 95 agg atc ggc tgg agg ttc atc cgc atc gat aca agc tgc gtg tgc acc 336 Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys Thr 100 105 110 ctg aca atc aag agg ggc cgg 357 Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg 115 <210> 74 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 74 His Ser Asp Pro Ala Arg Arg Gly Glu Leu Ser Val Cys Asp Ser Ile 1 5 10 15 Ser Glu Trp Val Thr Ala Ala Asp Lys Lys Thr Ala Val Asp Met Ser 20 25 30 Gly Gly Thr Val Thr Val Leu Glu Lys Val Pro Val Ser Lys Gly Gln 35 40 45 Leu Lys Gln Tyr Phe Tyr Glu Thr Lys Cys Asn Pro Met Gly Tyr Thr 50 55 60 Lys Glu Gly Cys Arg Gly Ile Asp Lys Arg His Trp Asn Ser Gln Cys 65 70 75 80 Arg Thr Thr Gln Ser Tyr Val Arg Ala Leu Thr Met Asp Ser Lys Lys 85 90 95 Arg Ile Gly Trp Arg Phe Ile Arg Ile Asp Thr Ser Cys Val Cys Thr 100 105 110 Leu Thr Ile Lys Arg Gly Arg 115 <210> 75 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> linker peptide <400> 75 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 76 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GS linker <400> 76 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 77 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H4 linker <400> 77 Glu Ala Ala Ala Ala Lys 1 5

Claims (14)

  1. BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 외인성 샤페론 단백질(chaperone protein)을 코딩하는 유전자를 함유하는 형질전환된 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정; 및
    생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
    을 포함하고,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는,
    융합 단백질의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 BDNF, 및 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
    포유동물 세포를 준비하는 공정;
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정;
    형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정; 및
    생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
    을 포함하고,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 사용하여 실시되는, 융합 단백질의 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정은, 상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터, 및 상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 발현 증강 벡터를, 동시 또는 따로 상기 포유동물 세포에 접촉시킴으로써 실시되는, 융합 단백질의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 BDNF, 및 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 제조 방법으로서,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는 포유동물 세포를 준비하는 공정;
    상기 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 적어도 1종의 발현 증강 벡터를 사용하여, 상기 포유동물 세포를 형질전환하는 공정;
    형질전환된 상기 포유동물 세포를 단백질 생산용 배지 중에서 배양하고, 상기 융합 단백질을 생산하는 공정; 및
    생산된 상기 융합 단백질을 회수하는 공정
    을 포함하고,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 발현 증강 벡터는, 제1 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제1 발현 증강 벡터와, 제2 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 제2 발현 증강 벡터를 포함하고,
    상기 제1 샤페론 단백질은, 상기 제2 샤페론 단백질과 상이한, 융합 단백질의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α 및 CDC37 중 어느 한쪽 또는 양쪽을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 BDNF는, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편에 대하여, 직접 또는 링커 펩티드(linker peptide)를 통하여 결합되어 있는, 융합 단백질의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 링커 펩티드는, Gly, Ser, Gly-Ser, Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser, Ser-Gly-Gly-Gly-Gly, 및 이들 아미노산 서열이 1∼10개 연속하여 이루어지는 아미노산 서열로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 BDNF는, 서열번호 32의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90%의 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항트랜스페린 수용체 항체의 단편은, Fab 프래그먼트, F(ab')2 프래그먼트, 또는 F(ab') 프래그먼트인, 융합 단백질의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포유동물 세포는, CHO 세포, COS 세포, BHK 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, NS0 세포 및 Sp2/0 세포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 융합 단백질의 제조 방법.
  13. 융합 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 하나 이상의 재조합 단백질 발현 벡터를 포함하는, 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포로서,
    상기 융합 단백질은, BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하고,
    상기 융합 단백질을 코딩하는 유전자는, 상기 BDNF를 코딩하는 유전자의 염기서열과, 상기 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 코딩하는 유전자의 염기서열을 포함하고,
    상기 재조합 단백질 생산용 포유동물 세포는, 샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 더 포함하고,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는,
    재조합 단백질 생산용 포유동물 세포.
  14. 포유동물 세포에서의, BDNF, 및 항트랜스페린 수용체 항체 또는 그 단편을 포함하는 융합 단백질의 생산량을 증강시키기 위한 키트로서,
    샤페론 단백질을 코딩하는 유전자를 함유하는 1종 이상의 발현 증강 벡터를 포함하고,
    상기 샤페론 단백질은, HSP90α, HSP90β, CDC37, HSP70, HSP40, HSP60, HSP10, HSP110 및 HSP27로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1개를 포함하는,
    키트.
KR1020237032963A 2021-03-10 2022-03-09 융합 단백질의 제조 방법 KR20230155484A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021038368 2021-03-10
JPJP-P-2021-038368 2021-03-10
PCT/JP2022/010398 WO2022191253A1 (ja) 2021-03-10 2022-03-09 融合タンパク質の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230155484A true KR20230155484A (ko) 2023-11-10

Family

ID=83226821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237032963A KR20230155484A (ko) 2021-03-10 2022-03-09 융합 단백질의 제조 방법

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240166704A1 (ko)
EP (1) EP4306647A1 (ko)
JP (1) JPWO2022191253A1 (ko)
KR (1) KR20230155484A (ko)
CN (1) CN116964213A (ko)
AU (1) AU2022235471A1 (ko)
CA (1) CA3213053A1 (ko)
WO (1) WO2022191253A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016208696A1 (ja) 2015-06-24 2016-12-29 Ｊｃｒファーマ株式会社 Ｂｄｎｆを含む融合蛋白質
WO2018124107A1 (ja) 2016-12-26 2018-07-05 Ｊｃｒファーマ株式会社 Ｂｄｎｆを含む融合蛋白質

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69329202T2 (de) * 1992-10-02 2001-03-29 Res Corp Technologies Inc Methoden der erhöhung der sekretion von überexpremierten proteinen
US6495360B1 (en) * 1999-05-28 2002-12-17 Photogen, Inc. Method for enhanced protein stabilization and for production of cell lines useful for production of such stabilized proteins
US7244616B2 (en) 2003-06-27 2007-07-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation Use of molecular chaperones for the enhanced production of secreted, recombinant proteins in mammalian cells
WO2010010848A1 (ja) * 2008-07-22 2010-01-28 第一三共株式会社 分子シャペロンを用いた、哺乳動物培養細胞における抗体の産生方法
AU2010284255B2 (en) * 2009-08-17 2016-11-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016208696A1 (ja) 2015-06-24 2016-12-29 Ｊｃｒファーマ株式会社 Ｂｄｎｆを含む融合蛋白質
WO2018124107A1 (ja) 2016-12-26 2018-07-05 Ｊｃｒファーマ株式会社 Ｂｄｎｆを含む融合蛋白質

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bollen E. Behavioural Brain Research. 257C. 8-12(2013)
Lee et al., Journal of Biotechnology 143(2009) 34-43
Moses V. Chao. Nature Reviews Neuroscience. 4.299-309(2003)

Also Published As

Publication number Publication date
EP4306647A1 (en) 2024-01-17
WO2022191253A1 (ja) 2022-09-15
CN116964213A (zh) 2023-10-27
AU2022235471A1 (en) 2023-09-21
JPWO2022191253A1 (ko) 2022-09-15
US20240166704A1 (en) 2024-05-23
CA3213053A1 (en) 2022-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100467751B1 (ko) 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질
KR101229995B1 (ko) 생체내 에리스로포이에틴 활성이 증진된 융합단백질
US20020123481A1 (en) C-fos induced growth factor (FIGF) and DNA encoding same
JP3946638B2 (ja) 生体内エリスロポエチン活性が増強された融合蛋白質
NZ332921A (en) Method of treating cellular degeneration using neurturin and related growth factors
JPH07508178A (ja) レセプター活性化
EP1141294B1 (en) Method of enhancing the biological activity of ligands
JP2001512667A (ja) ヒトオーファンレセプターｎｔｒ−１
JPH11500601A (ja) Ｉｒｓ遺伝子のファミリー
JP2002522016A (ja) 神経内分泌特異的タンパク質に類似したタンパク質、およびそれをコードするｃＤＮＡ
JPH09512706A (ja) ＫｉｔリガンドおよびＦＬＴ−３／ＦＬＫ−２リガンドの共有結合二量体
KR101898502B1 (ko) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 결합 펩티드
US6426197B1 (en) Polynucleotides encoding a human potassium channel
US20030027232A1 (en) Novel compounds
US6660499B1 (en) DCR5, a BMP-binding protein, and applications thereof
KR20230155484A (ko) 융합 단백질의 제조 방법
AU710551B2 (en) Nucleic acid encoding a nervous tissue sodium channel
CA2267181A1 (en) Vertebrate smoothened proteins
JPH07505524A (ja) Ｉｆｎ受容体認識因子，そのタンパク質配列および使用方法
CA2316545A1 (en) Novel nucleic acid and polypeptide with homology to the tnf-receptors
CA2710760C (en) Cynomolgus toll-like receptor 3
US6602683B1 (en) Biologically active Eph family ligands
JP2003528608A (ja) ヒトｇａｂａトランスポーターの同定
US20020164785A1 (en) Novel orphan receptors
CN116981778A (zh) 半胱氨酸结蛋白的制造方法