KR20230153808A - O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 본 발명의 cP1P를 투여하여 파킨슨병 동물모델의 운동기능을 유의미하게 증가시켰고, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스에서는 cP1P 투여에 의해 S1P1 수용체(S1PR1)의 발현이 유의미하게 증가하였을 뿐만 아니라, αSyn의 발현이 유의미하게 감소하였다.
또한, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 신경아교세포에서 증가된 염증성 사이토카인의 발현량이 본 발명의 cP1P 투여에 의해 감소하는 효과가 있으므로, 본 발명의 유효성분은 파킨슨병의 의약품으로 유용하게 활용할 수 있다.
또한, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 신경아교세포에서 증가된 염증성 사이토카인의 발현량이 본 발명의 cP1P 투여에 의해 감소하는 효과가 있으므로, 본 발명의 유효성분은 파킨슨병의 의약품으로 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 느린 운동, 정지시 떨림, 근육 강직, 질질 끌며 걷기, 굽은 자세와 같은 파킨슨 증상들을 특징으로 하는 진행형 신경 퇴행성 질환이다. 19세기 말에 이 질환을 처음 보고한 영국인 의사 제임스 파킨슨의 이름을 따서 현재의 이름이 붙었다. 1천 명에 1명꼴로 발생하는 것으로 알려졌으나, 60세 이상 노인 인구에서는 더 빈도가 높다. 특이하게도 한국인들은 파킨슨병 발병 유전자를 가지고 있어 다른 인종에 비해 발병 위험이 더 높다.
알파 시누클레인(Alpha-Synuclein)이라는 이상 단백질이 뇌세포에 쌓이면서 발병하는데 최근에 경구 항생제의 사용이 5년에서 10년 후 파킨슨병 위험을 일으킨다는 통계가 나오는데 이는 특정 혐기성 장내미생물과 관계가 있을 것으로도 여겨지고, 뇌의 신경전달물질인 도파민을 분비하는 신경 세포의 손상과 변화로 도파민 분비가 감소하면서 나타나는 병으로도 알려져 있다.
파킨슨병과 관련하여 알파 시누클레인은 뇌와 몸통을 이어주는 뇌간(brain stem)에 먼저 쌓이기 시작해서 점점 분포를 넓혀간다. 뇌간의 아래쪽에서 쌓이기 시작해서 중뇌피개의 흑색질(Substantia Nigra)까지 이르러서, 흑색질의 뇌세포가 50~70% 이상 파괴되면 외부에서 관찰할 수 있는 증상이 생긴다. 약물의 독성으로 흑색질이 파괴된 경우에도 급성 파킨슨병이 생긴다. 흑색질은 뇌에서 도파민을 생산하는 공장 같은 곳인데, 도파민은 뇌를 자극하여 동작을 정확하게 만들고 성취감과 같은 보상 작용에 관여한다. 파킨슨병의 경우 주로 운동을 조절하는 부위의 뇌세포가 손상되어 손떨림, 느린 동작, 경직이 나타난다. 여기서 끝이 아니고, 시간이 지나면서 알파 시누클레인이 뇌의 모든 영역에 퍼져 나가게 된다. 대뇌피질까지 퍼져 나가는 경우 파킨슨병으로 인한 치매가 발생할 수 있는 것으로 생각한다.
알파 시누클레인은 뇌세포 안에서 뭉쳐져서 유리질봉입체(hyaline inclusion)인 루이소체(Lewy bodies)를 만들게 된다. 이게 뇌세포를 괴사시키면서 치매 증상으로 이어지는 것이 루이소체 치매이다.
알파 시누클레인 침착이 아직 뇌의 아래쪽에만 있을 때에는 위에 적은 대로 아무 증상이 없는 경우가 많다. 청반(locus ceruleus)과 그 주변의 손상으로 인해서 렘 수면 장애(REM sleep behavior disorder)를 보일 수 있고, 후각 피질의 손상으로 냄새를 잘못 맡는 경우가 있다. 렘 수면 장애가 생기면 자고 있을 때 꿈의 행동을 실제로 팔다리를 움직여가며 하게 되어서, 가족들은 환자가 과격하게 잠꼬대를 한다고 생각한다. 다만, 이 증상들이 파킨슨병에서 많이 나타나는 것은 사실이지만, 이것만 있다고 해서 파킨슨병이 있다고 할 수는 없다. 선천적으로 냄새를 잘못 맡을 수도 있는 것이고, 렘 수면 장애를 일으킬 수 있는 다른 원인도 많이 있기 때문이다.
파킨슨병이 흑색질까지 도달해서 도파민 생산이 70% 아래로 떨어지면 파킨슨 증상이라고 부르는 운동 증상이 생긴다. 초기에는 정교함을 요구하는 동작들, 젓가락질, 글씨 쓰기와 같은 작은 도구를 쓰는 운동이나 단추 잠그기 같은 동작들이 잘 되지 않는다. 흑색질의 도파민은 기저핵(basal ganglia)에서 분비되고, 기저핵은 대뇌피질의 조정이 필요 없는 작업, 즉 아무 생각 없이 하는 행동을 수행하는 역할을 한다. 따라서 별 생각 없이 하는 동작들이 조금씩 줄어드는데, 초기 증상 중에 대표적인 것은 걷는 속도의 감소(bradykinesia), 걷는 중에 팔을 잘 흔들지 않는 것 등이다.
파킨슨병 하면 대체로 휴식성 손 떨림(resting tremor)을 떠올리지만 손 떨림이 없는 경우도 많이 있다. 거의 항상 나타나는 증상은 느리고 폭이 작은 동작(서동증)이다. 참고로 손떨림이 질병의 우세적인 증상으로 나타나는 환자의 경우, 서동증(bradykinesia)이 우세적인 증상으로 나타나는 환자에 비해 예후가 더 좋다고 한다. 도파민의 부족으로 운동 피질이 제대로 자극되지 않아서, 파킨슨병 환자들의 동작은 대부분 폭이 줄어든다. 걸을 때 보폭이 줄어들고, 글씨도 계속 쓰다 보면 처음에 비해서 크기가 줄어드는 것을 볼 수 있다(micrographia). 얼굴의 근육들도 덜 움직이게 되어 표정이 무표정해진다. 이 때문에 파킨슨병 환자들 중에는 우울증으로 먼저 치료를 받는 사람들이 꽤 있다. 얼굴 표정이 줄어들면서 입이 저절로 벌어지는데, 이 때문에 자기도 모르게 침이 흐르기도 한다. 목소리의 크기도 줄어든다. 자고 있다가 몸을 잘 뒤척이지 못하기 때문에 자는 것이 불편하다는 사람도 있다.
알파 시누클레인에 의한 신경 퇴행이 지속되면서 모든 증상은 시간이 갈수록 나빠진다. 처음에는 한 손에만 증상이 있다가 반대편 손에도 증상이 생기고, 걸음이 단순히 느린 것에서 균형을 잡기 어려워진다. 걷고 있으면 몸은 앞으로 계속 가는데 발이 쫓아가질 못해서 종종걸음을 치다가 넘어지는 일이 생긴다. 말기에는 극단적인 운동장애 때문에 침상에서만 누워서 생활하게 되기도 한다. 운동증상뿐 아니라 대뇌피질까지 손상되는 단계에 이르러서는 인지 기능 저하, 환시, 자율신경계 장애 등과 같은 증상도 발생한다. 특히 인지 기능 장애의 경우 일반인에 비해 그 빈도가 현저히 높으며, 치매가 생기는 환자로 범위를 제한해도 그 발생률은 정상인의 2배를 넘는다.
한편, 피토스핑고신-1-포스페이트 관련 기술로 한국등록특허 제1865155호에 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그 유도체의 면역증강제 용도가 개시되어 있고, 한국등록특허 제1842438호에 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그 유도체의 치매 예방 또는 치료용 용도가 개시되어 있으나, 아직까지 본 발명의 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고, 상기 유효성분이 본 발명의 cP1P 투여에 의해 파킨슨병 동물모델의 운동기능을 유의미하게 증가시켰고, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스에서 cP1P 투여에 의해 S1P1 수용체(S1PR1)의 발현이 유의미하게 증가하였을 뿐만 아니라, αSyn의 발현이 유의미하게 감소하였다.
또한, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 신경아교세포에서 증가된 염증성 사이토카인의 발현량이 본 발명의 cP1P 투여에 의해 감소하는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체를 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 본 발명의 cP1P 투여에 의해 파킨슨병 동물모델의 운동기능을 유의미하게 증가시켰고, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스에서 cP1P 투여에 의해 S1P1 수용체(S1PR1)의 발현이 유의미하게 증가하였을 뿐만 아니라, αSyn의 발현이 유의미하게 감소하였다.
또한, MPTP 유도 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 신경아교세포에서 증가된 염증성 사이토카인의 발현량이 본 발명의 cP1P 투여에 의해 감소하는 효과가 있다.
도 1은 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 운동 기능 장애에 대한 cP1P(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate)의 효과를 확인한 결과로, 열린 공간 상자에서 총 이동거리(A, I); 부동시간(B, J); 정사각형 교차 수(C, K); 부양행동 수(D, L); 와이어 걸기에서 매달리는 시간(E, M); 폴 테스트에서 내려가는 시간(F, N); 로타로드 테스트에서 매달리는 시간(G, O) 및 내려가는 시간(H, P); 을 확인한 결과이다. A~H는 MPTP 주입 마우스 모델에서의 결과이고, I~P는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스 모델에서의 결과이다.
*은 대조군(Control)과 PD 유도군(MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스) 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #는 PD 유도군(MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스)과 본 발명의 cP1P 투여군 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다.
도 2는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 선조체 및 흑색질에서 S1PR1 및 α-시누클레인(α-synuclein)의 발현량 조절에 대한 cP1P의 효과를 확인한 결과이다. A는 MPTP 주입 마우스에서의 웨스턴 블랏 이미지 및 이를 정량화한 것이고, B는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 웨스턴 블랏 이미지 및 이를 정량화한 것으로, *은 대조군;과 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;의 S1PR1 및 β-시누클레인 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #은 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;와 본 발명의 cP1P 투여군의 S1PR1 및 β-시누클레인의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다. 상기 A 및 B에서의 밴드는 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 정량화되었으며, 로딩 컨트롤로는 β-actin을 사용한 결과이다.
C는 야생형(WT), α-Syn Tag(NSE-hαSyn 형질전환 마우스), α-Syn Tag+cP1P 및 cP1P 그룹의 선조체(Striatum)에서 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 확인한 면역형광 분석 결과이다. *은 대조군;과 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;의 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #은 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;와 본 발명의 cP1P 투여군의 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다.
도 3은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 TH(tyrosine hydroxylase)의 발현량 변화를 확인한 면역조직화학(A~D) 및 웨스턴 블랏(E, F) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 4는 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 VMAT-2(Vesicular monoamine transporter 2) 및 DAT(dopamine transporter)의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏(A, B) 결과와 TH 발현량을 확인한 면역형광(C, D) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 5는 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 GFAP(Glial fibrillary acidic protein) 및 Iba-1(Ionized calcium-binding adaptor protein-1)의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏(A, B)결과 및 흑색질 및 선조체에서 GFAP 및 Iba-1의 발현량 변화를 확인한 면역형광(C) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 6은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 p-JNK, p-NFκB, TNF-α 및 IL-1β의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 7은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 도파민성 신경세포 사의 변화를 확인한 면역조직화학 분석결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 8은 SH-SY5Y 인간 신경아세포에서 cP1P의 처리에 따른 MTT 분석 결과로, A는 MPP+ 처리에 따른 SH-SY5Y 인간 신경아세포의 세포생존율을 확인한 것이고, B는 MPP+ 및 본 발명의 cP1P의 처리에 따른 세포생존율을 확인한 것이며, C는 세포독성을 확인한 것이고, D는 카스파아제-3/7 활성 변화를 확인한 것이다.
*는 대조군과 MPP+ 처리군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPP+ 처리군과 cP1P 처리군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
*은 대조군(Control)과 PD 유도군(MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스) 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #는 PD 유도군(MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환 마우스)과 본 발명의 cP1P 투여군 사이에 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다.
도 2는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 선조체 및 흑색질에서 S1PR1 및 α-시누클레인(α-synuclein)의 발현량 조절에 대한 cP1P의 효과를 확인한 결과이다. A는 MPTP 주입 마우스에서의 웨스턴 블랏 이미지 및 이를 정량화한 것이고, B는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스의 웨스턴 블랏 이미지 및 이를 정량화한 것으로, *은 대조군;과 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;의 S1PR1 및 β-시누클레인 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #은 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;와 본 발명의 cP1P 투여군의 S1PR1 및 β-시누클레인의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다. 상기 A 및 B에서의 밴드는 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 정량화되었으며, 로딩 컨트롤로는 β-actin을 사용한 결과이다.
C는 야생형(WT), α-Syn Tag(NSE-hαSyn 형질전환 마우스), α-Syn Tag+cP1P 및 cP1P 그룹의 선조체(Striatum)에서 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 확인한 면역형광 분석 결과이다. *은 대조군;과 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;의 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이고, #은 MPTP 주입 또는 NSE-hαSyn 형질전환 마우스;와 본 발명의 cP1P 투여군의 S1PR1 및 TLR4의 발현량을 비교하였을 때 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것으로, p<0.05이다.
도 3은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 TH(tyrosine hydroxylase)의 발현량 변화를 확인한 면역조직화학(A~D) 및 웨스턴 블랏(E, F) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 4는 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 VMAT-2(Vesicular monoamine transporter 2) 및 DAT(dopamine transporter)의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏(A, B) 결과와 TH 발현량을 확인한 면역형광(C, D) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 5는 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 GFAP(Glial fibrillary acidic protein) 및 Iba-1(Ionized calcium-binding adaptor protein-1)의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏(A, B)결과 및 흑색질 및 선조체에서 GFAP 및 Iba-1의 발현량 변화를 확인한 면역형광(C) 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 6은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 p-JNK, p-NFκB, TNF-α 및 IL-1β의 발현량 변화를 확인한 웨스턴 블랏 결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 7은 본 발명의 cP1P 투여에 따른 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스의 흑색질 및 선조체에서 도파민성 신경세포 사의 변화를 확인한 면역조직화학 분석결과이다.
*는 대조군과 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPTP 주입 및 NSE-hαSyn 형질전환(αSyn-Tg) 마우스군과 cP1P 투여군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
도 8은 SH-SY5Y 인간 신경아세포에서 cP1P의 처리에 따른 MTT 분석 결과로, A는 MPP+ 처리에 따른 SH-SY5Y 인간 신경아세포의 세포생존율을 확인한 것이고, B는 MPP+ 및 본 발명의 cP1P의 처리에 따른 세포생존율을 확인한 것이며, C는 세포독성을 확인한 것이고, D는 카스파아제-3/7 활성 변화를 확인한 것이다.
*는 대조군과 MPP+ 처리군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하며, #는 MPP+ 처리군과 cP1P 처리군 사이에 유의한 차이가 있다는 것을 의미하고, p<0.05이다.
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용 가능한 염'이란 환자에게 비교적 비독성이고, 상기 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체의 이로운 효능을 저하시키는 부작용이 나타나지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가 염을 말하며, 예컨대 유리산으로 무기산, 유기산 또는 무독성 염류 등을 사용할 수 있으며, 바람직한 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 또는 주석산을 사용할 수 있고, 바람직한 유기산으로는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 또는 요오드화수소산(hydroiodic acid)을 사용할 수 있다.
상기 무기산 또는 유기산과 같은 산부가 염은 통상의 방법, 예컨대 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 무독성 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명에서의 용어 '예방'이란 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 파킨슨병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, '치료'란 상기 약학 조성물의 투여에 의해 파킨슨병의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 효과적 투여를 위한 투약 경로는 특별히 제한하지 않고, 적절하게 투약 경로를 채택하여 환자에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관), 경막, 국부, 흡입 및 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학 조성물의 투여형태로는 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 다양한 제형을 통해서 투여할 수 있는데, 바람직한 일례로는 산제, 과립제, 정제, 트로키제, 분산제, 현탁제, 액제, 캡슐제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 주사제, 패치제 및 기타 적당한 제형이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 균주 또는 상기 균주 유래 소포체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 '약학적으로 유효한 양'이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 예방 또는 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있고, 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 바람직한 일례로는 몸무게가 70㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 상기 투여량은 0.1∼300㎎/일, 더 바람직하게는 0.5∼100㎎/일, 더욱더 바람직하게는 1∼60㎎/일의 범위일 수 있으나, 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 유효성분은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 건강기능식품 조성물로 사용할 경우, 상기 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합 양은 그 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되고, 식품학적으로 허용되는 성분을 더 포함할 수 있다. 예컨대, 음료로 제조되는 경우에는 본 발명의 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등에서 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 포함될 수 있는 양은 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 원하는 사람의 연령, 성별, 체중, 상태, 질병의 증상에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 바람직하게는 성인기준 1일 0.01~10.0g 정도로 포함되는 것이 바람직하며, 이러한 함량을 갖는 식품을 섭취함으로써 파킨슨병의 예방 또는 개선 효과를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물에 관한 것이다.
상기 유효성분은 파킨슨의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물로 첨가할 수 있다. 상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당한다.
본 발명에서 용어 '사료'는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한 끼 식의 성분을 의미할 수 있다. 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비 제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
1. 세포 배양
한국세포은행(KCLB)에서 인간 신경아세포종 세포(SH-SY5Y)를 구입하였으며, 1%의 항균제 용액(antibiotic-antimycotic solution) 및 10%의 소태아혈청을 포함하는 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2 및 37℃의 온도 조건으로 SH-SY5Y 세포를 MPP+ 처리하여 배양하였다.
EGFP-alpha-synuclein-A53T 플라스미드는 데이비드 루빈슈타인(David Rubinsztein)으로부터 분양받았고, 상기 세포는 제조사가 제공한 지침에 따라 Lipofectamine 3000(Invitrogen, CA, USA)을 사용하여 형질전환시켰다.
2. 동물 모델
파킨슨병 동물모델로, MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘)를 투여한 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스(약 25~28g, 생후 8주)와 형질전환 C57BL/6-Tg (NSE-hαSyn)(αSyn-Tg) Korl 마우스를 사용하였다.
상기 수컷 야생형 C57BL/6J 마우스(약 25~28g, 생후 8주)는 샘타코 바이오랩스(Samtako Biolabs,울산)에서 구입하였고, 형질전환 C57BL/6-Tg (NSE-hαSyn)(αSyn-Tg) Korl 마우스는 국립식품안전연구소(SynG)로부터 분양받아 사용하였다.
마우스 꼬리로부터 얻은 시료를 사용하여 NIFDS의 PCR 프로토콜에 따라 유전자형을 확인하였다. 상기 동물 모델인 마우스에게 물과 사료를 자유롭게 식이할 수 있도록 제공하였으며, 습도는 60±10%이고, 온도는 20±32℃인 조건에서, 12시간 명/암주기로 1주 동안 적응시켰다.
MPTP(Sigma-Aldrich, MO, USA)를 증류수에 용해시킨 후, 상기 마우스(30mg/kg)에 5일 연속 복강내(i.p) 투여하였다.
야생형 C57BL/6J 마우스는 무작위로 3개의 그룹(대조군(vehicle 처리), MPTP군(MPTP 처리) 및 MPTP+cP1P군)으로 분류하였다.
한편, C57BL/6-Tg(NSE-hαSyn) Korl 마우스는 4개의 그룹(야생형(WT), α-Syn Tg(NSE-hαSyn), α-Syn Tg+cP1P 및 야생형(WT)+cP1P)으로 분류하였다. 상기 cP1P는 엑세소바이오파마(Axcesobiopharma, 한국 안양시)에서 제공하였으며, 0.01N NaOH 용액에 용해하여 사용하였다.
3. 행동 분석
(1) 열린 공간 테스트
열린 공간 시험에 사용되는 기기는 16개의 동일한 크기의 정사각형으로 분할된 열린 공간 박스(40×40×40cm)로 구성되었다. 각각의 마우스들은 열린 공간 박스의 중앙에 배치되었고, 자유롭게 탐험할 수 있도록 허락되었다. 마우스의 움직임은 SMART 비디오 추적 시스템(Panlab, MA, USA)으로 기록되었다. 실험은 방해물과 의도하지 않은 동파 행위를 방지하기 위해 낮은 조명 아래 방음실에서 수행되었다.
(2) 폴(Pole) 테스트
폴은 길이가 40cm이고, 직경이 10mm인 나무 막대기를 사용하였다. 마우스는 행동실에 적응할 수 있도록 이틀 연속 하루에 3번씩 훈련을 받았다. 각각의 마우스는 머리를 위로 향한 자세로 세로로 된 나무 막대기 위에 놓였다. 폴 바닥에 도착하여 앞발을 바닥에 놓는 데 걸리는 총 시간(T-LA)을 기록하였다.
(3) 와이어 행 테스트
와이어 행 시험장치는 2개의 항아리 사이에 수평으로 20cm 높이로 늘어뜨린 철사로 구성되었다. 각각의 마우스를 앞다리로 잡은 철사 위에 놓고 각각의 마우스가 철사 위에 버티는 시간을 기록하였다. 실험은 8번 반복 수행하였고, 실험과 실험 사이에 마우스가 충분히 휴식을 취할 수 있도록 하였다.
(4) 로타로드 시험
로타로드 시험장치는 높이 40cm, 폭 10cm의 인접한 4개의 로드로 구성된다. 마우스들을 점점 더 빠른 속도로 회전하는 막대기 위에 놓고, 마우스가 막대기에 남아 있는 시간을 기록하였다. 실험은 세 번 반복 수행하였다.
4. 형태학적 분석을 위한 조직 검체 준비
마우스의 행동분석 후, 식염수(0.9%)와 4% 파라포름알데히드를 마우스의 경동맥으로 관류하여, 4℃에서 72시간 동안 파라포름알데히드로 마우스의 뇌를 고정시킨 후 수크로스 포스페이트 완충용액(20%)에 72시간 동안 보관하였다.
O.C.T 컴파운드를 이용하여 뇌를 얼리고, CM3050C 크라이오스타트(Leica Germany)로 뇌 절편을 획득하였다. 획득한 뇌 절편을 젤라틴이 코팅된 슬라이드에 해동-마운팅하였다.
5. 단백질 추출 및 웨스턴 블랏 분석
Pro-Prep 단백질 추출액을 사용하여 단백질을 추출하였으며, 추출한 단백질 농도는 분광계 및 Bio-Rad 어세이 키트를 사용하여 측정되었다. 단백질은 8%의 SDS-PAGE로 분리하여, PVDF(폴리비닐리덴-디플루오라이드) 막으로 전달하였다. 이후, 5% 탈지 밀크로 전달을 차단하였고, 4℃에서 하룻밤 동안 표 1에 개시한 각각의 1차 항체와 함께 배양되었다(16시간 동안). 배양 후 1차 항체와 함께 2차 항체와 반응시켰고, ECL 검출시약(EzWestLumiOne)을 사용하여 검출하였다. 검출된 이미지는 ImageJ 소프트웨어에 의해 스캔하여 정량화하였다.
| Antibody | Host | Application | 제조사 | Catalog Number | Concentration |
| S1PR1 | Rabbit | WB/IF | Invitrogen | PAI 1040 | 1:1000/1:100 |
| α-Syn | Mouse | WB/IF | Santa Cruz Biotechnology | SC 58480 | 1:1000 |
| TH | Rabbit | WB/IF | Merck | AB152 | 1:1000/1:100 |
| VMAT-2 | Rabbit | WB | Abcam | AB70808 | 1:1000 |
| DAT | Rat | WB | Santa Cruz Biotechnology | SC 32259 | 1:1000 |
| GFAP | Mouse | WB/IF | Santa Cruz Biotechnology | SC 33673 | 1:1000/1:100 |
| Iba-1 | Rabbit | WB | Thermo Fisher | PA527436 | 1:1000 |
| P-JNK | Mouse | WB | Santa Cruz Biotechnology | SC 6254 | 1:1000 |
| p-NFKB | Mouse | WB | Santa Cruz Biotechnology | SC 136548 | 1:1000 |
| TNF-α | Mouse | WB | Santa Cruz Biotechnology | SC 52746 | 1:1000 |
| IL-1β | Mouse | WB | Santa Cruz Biotechnology | SC 293072 | 1:1000 |
6. 면역화학조직 염색
슬라이드를 인산염 완충용액(PBS)으로 세척한 후, 10% H2O2를 포함하는 메탄올에 10분 동안 처리하였고, 이후 단백질분해효소 K를 10분 동안 도포하였다. 단백질분해효소 K 처리 후, 5% BSA, 정상 염소 혈청 및 트립톤 X-100이 함유된 차단 용액으로 90분 동안 블로킹하였다. 이후, 각각의 슬라이드에 희석된 1차 항체(차단용액에서 1:100~ 1:200의 비율로 혼합된 각각의 항체)를 처리하고 4℃에서 16시간 동안 배양하였다. 각각의 표 1에 개시한 1차 항체로 밤새 배양한 후, 각각의 슬라이드를 PBS로 세척하고 해당 2차 항체(PBS의 1:100)를 처리하고 상온에서 2시간 동안 배양한 후, 상온에서 ABC 시약(Vector Laboratory, CA, USA)으로 1시간 동안 처리한 후 PBS로 세척하였다. 마지막으로, 각 슬라이드에 H2O2를 포함하는 3,3-다이아미노벤지딘 테트라하이드라이드(3,3-diaminobenzidine tetrahydrochloride hydrated; DAB) 용액(Sigma-Aldrich, St. Louise, USA)을 처리하였고, 에탄올(50%→70%→95%→100%)로 탈수시킨 후, 5분 동안 자일렌 처리하였다. 각각의 슬라이드는 D.P.X 장착 매체를 사용하여 유리 커버 슬립(Sigma-Aldrich, St. Louise, 미국)으로 덮었다. 악시오스코프2 플러스 현미경(독일 슈투트가르트 자이스)으로 촬영하였다.
7. 면역 형광 분석
면역 형광 분석을 위하여, 슬라이드는 1% PBS로 10분 동안 세척한 후 상온에서 단백질분해효소 K로 5분 동안 배양하였다. 슬라이드를 세척하고 정상 혈청 2%와 트리톤 X-100 0.3%를 함유한 차단 용액으로 1시간 동안 배양하였다. 이후 슬라이드를 4℃에서 표 1에 개시한 1차 항체로 밤새 배양 및 세척한 후, 형광 2차 항체(Alexa Fluor 488 또는 594, Invitrogen, 미국 캘리포니아 주)와 2시간 동안 반응시켰다.
각각의 슬라이드를 PBS로 세척하였고, DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole)를 10분 동안 처리하였다. 마지막으로, 형광 탑재 매체를 사용하여 유리 커버 슬립으로 슬라이드를 덮었다. 이미지들은 공초점 레이저 주사 현미경으로 포착되었다.
8. 니슬/크레실 바이올렛 염색
Nissl 염색을 위하여, 슬라이드는 0.1% 크레실 바이올렛 시약(미국 세인트루이스, Sigma-Aldrich)으로 10분 동안 염색한 후, 1% PBS로 세척하였다. 염색 후, 슬라이드는 증류수로 세척하고 에탄올(70% → 100%)로 탈수하였다. 슬라이드를 분화 용액(에탄올 90% + 아세트산)에 담그고 자일렌으로 5분 동안 처리한 후 D.P.X 마운팅 배지를 사용하여 유리 커버 슬립으로 덮었다(미국 Sigma-Aldrich, St. Louise).
[통계 분석]
본 발명의 웨스턴 블랏 밴드, 면역 조직학 및 면역 형광 영상은 ImageJ 소프트웨어를 통해 정량화하였다. 밀도는 평균±표준오차(SEM)로 표현하였다.
본 발명에 획득한 데이터는 GraphPad Prism 6를 이용한 일원 분산 분석(ANOVA) 및 독립적 스튜던트 t-검정을 사용하여 통계처리하였고, 데이터는 독립적인 3번 반복실험의 평균 ±SEM으로 표시하였으며, p<0.05일 때, 통계적으로 유의미한 것으로 판단하였다.
실시예 1. 파킨슨병 모델에서 본 발명의 cP1P 투여에 따른 운동기능 장애 개선 효과
cP1P가 운동기능장애에 미치는 영향을 분석하기 위해 열린 공간 테스트, 폴 테스트, 와이어 걸이 폴 테스트 및 로타로드 테스트를 수행하였다.
열린 공간 테스트 결과에서, 대조군 대비 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 총 이동 거리는 유의미하게 감소하였고, 파킨슨병 유도 및 본 발명의 cP1P 투여군은 총 이동 거리가 통계적으로 유의미하게 증가하였다(도 1A 및 1I).
또한, 부동시간에 대한 cP1P의 영향을 확인했는데, 그 결과, 대조군 대비 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 부동시간이 증가하였고, 이에 대비하여 cP1P의 투여군의 부동시간은 유의미하게 감소하였다(도 1B 및 1J).
또한, 오픈필드 테스트에서 정사각형 교차 수와 부양행동(rearing behavior) 수(시험 기간 동안 탐험을 목적으로 마우스가 직립 자세를 취한 총 개수)에서, PD 유도군은 대조군 대비 감소하였고, PD 유도군 대비 본 발명의 cP1P의 투여군의 정사각형 교차 수(도 1C 및 1K)와 부양행동 수(도 1D 및 1L)가 유의미하게 증가하였다. 와이어 걸기 테스트에서의 매달리는 시간(도 1E 및 1M)과 폴 테스트에서의 내려가는 시간(도 1F 및 1N)이 유의미하게 변화된 것을 확인하였다.
한편, 실험동물의 운동 조정과 균형은 로타로드 테스트를 통해 평가되었다. 그 결과, 대조군 대비 PD 마우스군은 로타로드 봉으로부터 떨어지는 시간이 짧았다. 이에 대비하여, 본 발명의 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스에 cP1P 투여한 실험군은 매달리는 시간이 크게 향상되고(도 1G 및 1H) 떨어지는(내려가는) 시간이 더 길다는 것(도 1H 및 1P)을 확인하였다.
실시예 2. 파킨슨병 모델에서 본 발명의 cP1P 투여에 따른 단백질 발현량 조절 효과
cP1P는 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스의 선조체 및 흑색질에서 S1PR1과 β-시누클레인의 발현을 조절하였다.
웨스턴 블랏을 통해, 본 발명의 유효성분인 cP1P가 S1PR1 및 α-Syn(α-synuclein)의 발현량을 조절할 수 있는지 확인하였다.
그 결과, 대조군에 비해 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌(흑색질(Substantia Nigra) 및 선조체(Striatum)에서 S1PR1 단백질 발현량이 감소하고, β-시누클레인(β-Sync) 단백질 발현량이 증가하였고, 이에 대비하여 본 발명의 cP1P 투여군에서 S1PR1 단백질 발현량이 증가하고, β-시누클레인(β-Sync) 단백질 발현량이 감소하는 것을 확인하였다(도 2A 및 2B).
또한, 공초점 현미경으로 S1PR1 및 TLR4의 면역반응을 확인하였으며, 그 결과는 S1PR1의 발현량은 웨스턴 블랏 결과와 유사하게 나타났으며, TLR4의 발현량은 대조군 대비 PD 유도군에서 증가하였고, 이에 대비하여 본 발명의 cP1P 투여군은 대조군과 유사한 수준으로 감소하는 효과가 있는 것으로 나타났다(도 2C).
실시예 3. MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서 cP1P가 TH(Tyrosine hydroxylase) 발현에 미치는 영향
티로신 하이드록실라아제(tyrosine hydroxylase; TH)는 도파민성 신경세포의 합성에서 중요한 역할을 한다. 본 실시예 3에서는 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서의 도파민성 신경세포의 감소를 의미하는 마커로 티로신 하이드록실라아제(TH)를 사용하였다.
MPTP 주입 마우스와 NSE-hαSyn 형질전환 마우스에서 TH의 발현을 면역조직화학(immunohistochemistry) 분석결과, MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 흑색질 및 선조체에서 TH의 발현이 대조군에 비해 현저하게 감소하였고, 이에 대비하여, cP1P 투여군에서는 PD 유도군 보다 TH 발현량이 현저하게 상향 조절되었다(도 3A~3D).
또한, 웨스턴 블랏 결과에서도, PD 모델의 흑색질(substantia nigra)과 선조체에서 TH 발현량이 감소하였고, 이에 대비하여 본 발명의 cP1P를 투여한 군에서는 흑색질 및 선조체에서의 TH 발현량이 유의미하게 증가하였다(도 3E 및 3F).
실시예 4. MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서 cP1P가 VMAT2 및 DAT 발현에 미치는 영향
MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델의 흑색질과 선조체에서 수포성 모노아민 운반체 2(Vesicular monoamine transporter 2; VMAT2)와 도파민 운반체(dopamine transporter; DAT)의 발현에 대한 cP1P의 영향을 평가하였다.
수포성 모노아민 운반체 2(VMAT2)는 PD의 위험과 관련이 있으며, VMAT2 결핍 쥐는 도파민 신경세포의 점진적 손실, 도파민 결핍 및 β-Syn의 축적을 보이고, 도파민 운반체(DAT)는 세포외 도파민 함량에 영향을 미치는 중요한 요인 중 하나로, PD에서 DAT 발현이 감소되는 것으로 보고된 바 있다.
도파민 합성 및 전달의 조절에 주요 역할을 하는 VMAT2와 DAT의 발현량을 웨스턴 블랏으로 분석한 결과, 대조군과 비교하여 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌에서 VMAT2와 DAT의 발현량이 감소하였고, cP1P 투여군에서는 VMAT2와 DAT의 발현량이 증가하였다(도 4A 및 4B).
또한, 면역형광분석 결과, PD 마우스 모델 뇌의 흑색질 및 선조체에서 TH 면역 반응성이 cP1P 투여에 의해 증가된 것을 확인하였다(도 4C 및 4D).
실시예 5. cP1P의 투여에 따른 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델의 뇌에서 신경아교증(gliosis) 개선 효과
PD에서 도파민 신경세포의 점진적 손실은 신경염증에 중요한 역할을 하는 활성화된 신경교세포와 관련이 있는 글리알 섬유상 산성 단백질(Glial fibrillary acidic protein; GFAP)과 이온화된 칼슘 결합 어댑터 단백질-1(Ionized calcium-binding adaptor protein-1; Iba-1)은 각각 활성화된 성상세포와 미세글리아의 두 가지 특정 마커이다.
cP1P의 항염증 효과를 담당하는 기본 메커니즘을 밝히기 위해 활성화된 성상세포와 미세아교세포의 발현량 변화를 확인하였다.
웨스턴 블랏 결과, MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌에서 GFAP와 Iba-1의 발현이 현저하게 상향 조절되었고, cP1P 투여군의 뇌에서는 GFAP와 Iba-1의 발현이 유의미하게 감소하였다(도 5A 및 5B).
또한, 면역 형광 분석에서도, MPTP 주입 마우스 뇌의 흑색질에서 GFAP의 면역 형광이 증가하였고, cP1P 투여군의 뇌 흑색질에서는 GFAP의 면역 형광이 감소하였다(도 5C).
실시예 6. MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델에서 cP1P가 염증인자의 발현에 미치는 영향
JNK(c-Jun N-terminal kinases), p-NFκB(phosphorylated nuclear factor κB), 종양괴사인자-α(TNF-α) 및 인터루킨 1β(IL-1β)의 과도한 활성화는 신경 염증 또는 신경 변성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 알려져 있다.
PD 유도 동물모델인 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌에서의 JNK(c-Jun N-terminal kinases), p-NFκB(phosphorylated nuclear factor-κB), 종양괴사인자-α(TNF-α) 및 인터루킨 1β(IL-1β) 발현량을 확인한 결과, 상기 마커들의 발현량이 증가하였고, 이와는 대조적으로 본 발명의 cP1P 투여군에서는 상기 마커들의 발현량이 유의미하게 감소하였다(도 6A 및 6B).
실시예 7. MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 모델에 cP1P 투여하여 신경세포사의 감소 확인
파킨슨병을 앓고 있는 뇌의 흑색질 및 선조체에서 도파민성 신경세포 사가 나타나며, 이와 같은 신경세포 사는 신경염증과 신경변성의 주요 결과이다. MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 신경세포 사에 대한 cP1P의 보호 효과를 분석하기 위해 마우스의 뇌 부분에 대해 Nissl 염색을 실시하였다.
그 결과, 크레실 보랏빛으로 얼룩진 뇌 부분은 대조군과 비교하여 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌에서 Nissl 염색된 뉴런이 감소하였고, 이에 대비하여 cP1P를 병용투여한 MPTP 투여; 및 NSE-hαSyn 형질전환;으로 유도한 파킨슨병(PD) 마우스 군의 뇌에서는 Nissl 염색된 뉴런이 증가하였다(도 7).
실시예 8. cP1P 처리에 따른 SH-SY5Y 인간 신경아세포에서의 세포 생존율, 세포독성 및 세포사멸 확인
MTT 분석을 통해 SHSY-5Y 인간 신경아세포에서 MPP+ 와 cP1P의 처리에 따른 세포독성을 확인하였고, MPP+의 농도를 0.125, 0.25, 0.5, 1, 2 및 4mM로 채택하여분석한 결과, SHSY-5Y 세포에서 0.5, 1, 2 및 4mM의 농도로 처리한 경우, 세포 생존율이 크게 감소하였다(도 8A).
따라서, 세포 생존율, 세포독성 및 신경세포 사멸을 분석하기 위해, 2mM의 MPP+를 처리하였고, 이에 대비하여 본 발명의 cP1P를 1, 10, 50 또는 100μM를 처리하여 세포 생존율의 변화를 확인하였으며, 1, 10 또는 50μM를 처리하여 세포독성 및 카스파아제 3/7 활성에 대한 변화를 확인하였다.
그 결과, 본 발명의 cP1P 처리에 의해 세포 생존율이 증가하였으며(도 8B), 세포독성은 감소하였고(도 8C), 카스파아제 3/7 활성은 증가하였다(도 8D).
Claims (6)
- O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 인산, 황산, 질산 및 주석산 중에서 선택된 어느 하나의 무기산; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 석신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산 및 요오드화수소산(hydroiodic acid) 중에서 선택된 어느 하나의 유기산; 또는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔 설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트 중에서 선택된 어느 하나의 무독성 염류;인 것을 특징으로 하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 유효성분은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate; cP1P) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 면역증진 및 파킨슨병의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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