KR20230146170A - 마슬린산을 이용한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
마슬린산을 이용한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 신장세뇨관 세포에서 Myeloid differentiation primary response 88 (Myd88)을 억제하고, NF-κB의 발현을 감소시키며, Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현을 감소시켜 신장섬유화를 억제하는 기전을 밝히고, 상기 기전에 작용하는 물질을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능성식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 신장세뇨관세포 및 섬유아세포에서 염증을 억제하는 신호전달 및 섬유화 관련 신호 전달을 조절함으로써 신장섬유화를 억제하는 기전을 밝히고, 상기 기전에 작용하는 물질을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능성식품에 관한 것이다.
만성신장 질환은 환자의 절반이 70세 이상의 노인 분포를 차지하여 노인성 질환으로 여겨졌지만, 최근 자료에 의하면 70세 미만의 연령층에서도 점차적으로 증가하여 20~39세의 젊은 연령층에서도 약 5% 정도를 나타내고 있다．
만성신장 질환과 관련되는 대표적인 섬유화 질환으로는 사구체 섬유증 및 세뇨관간질 섬유증이 있는데 이들은 세포외 기질(ECM) 단백질의 과도한 생성 및 침착이 특징이며 세뇨관 간질 염증과 강한 상관관계가 있다． 이러한 결과는 급격한 신장 기능 감소를 나타내며 특히 당뇨나 고혈압과 같은 기저질환이 있는 환자에 있어서 염증성 신장질환의 발생을 더욱 높이고, 염증성 신장질환의 완전한 치료가 이루어지지 않을 경우 만성신장질환으로의 전환 가능성이 높아 염증으로 인한 신장질환의 신속하고 정밀한 치료가 요구됨을 보여준다.
신장 세뇨관 및 간질 염증은 신장 손상을 유발하는데, 이때 발현되는 물질로는 pro-inflammasome interleukin(IL)-1β, tumor necrosis factor-α(TNF-α), monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)과 같은 사이토카인들로서 신장 염증 질환에서 과잉으로 발현된다. 특히 강력한 염증 증가 물질인 그람음성 박테리아의 외벽 구성 성분이며 강력한 면역 system의 활성화제로 인식되는 지질다당류(LPS)는 다양한 기관에서 패혈증의 발병기전에 대한 독성으로 잘 알려져 있다．그런데 LPS로 인한 유도 염증이 활성화될 때 신세뇨관 상피 세포가 세포 사멸 및 괴사 과정을 겪게 되고 따라서 LPS에 의한 신장 손상 연구는 신장 염증 질환과 관련된 치료제 개발에 유용할 수 있다.
한편, 신장질환의 유발원인은 매우 다양하기 때문에, 진행 단계에 따라 다른 기전이 관여한다. 따라서 질환의 진행 시점에 따른 치료제의 적용이 필요하다. 하지만 대부분의 약제는 질환의 진행과정 등을 고려하지 않은 것들이 많아 적절한 치료제가 없는 실정이다. 염증에 의한 면역세포 활성화 및 침착은 신장질환의 유발원인일 뿐 만 아니라 심혈관손상의 중요 위험 병인으로 밝혀져 있으나 이를 targeting 하는 방법을 이용한 약제의 효과는 아직 명확하게 증명되지 않았다.
본 발명자들은 신장의 섬유화를 예방 또는 치료할 수 있는 제제를 개발하기 위하여 연구 노력한 결과, 신장세뇨관 및 간질 섬유아세포에서 염증을 억제하여 섬유화를 억제하기 위한 중요한 타겟으로 Myeloid differentiation primary response 88 (Myd88)이 작용됨을 밝히고 이를 이용하여 신장섬유화증을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신장세뇨관 세포에서 Myd88을 억제하면 Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells(NF-κB)의 발현을 감소시키며, Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현이 감소되어 세포섬유화가 억제되는 것을 확인하였으며, 이러한 기전에 작용하는 물질을 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 급ㅇ만성신장질환의 주요기전 중의 하나인 세포염증을 효과적으로 억제하고, 특히 만성 신장질환으로 진행되는 신섬유화의 치료 작용점을 제시한 것으로서 다양한 약제 투여에 의한 부작용으로 나타나는 신장 기능의 저하를 개선 및 치료하는데 도움이 되고 신장 이식 및 만성 신장 질환 환자의 투석을 최대한 지연 시킬 수 있는 약학조성물 및 기능성 식품소재로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 단리된 마슬린산(Maslinic Acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
[화학식 1]
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 신장 세뇨관세포 및 섬유아세포에서 염증을 억제하는 신호전달 및 섬유화 관련 신호전달 기전에서 Myeloid differentiation primary response 88 (Myd88)을 타겟으로 억제함으로써 신장섬유화를 억제한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현을 감소시킨다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 NF-κB의 발현을 감소시킨다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분의 몰농도는 30 내지 70 μM이다.
또한, 본 발명은 상술된 약학조성물을 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 신장섬유화증 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 단리된 마슬린산(Maslinic Acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품을 제공한다.
[화학식 1]
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현을 감소시킨다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분은 NF-κB의 발현을 감소시킨다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유효성분의 함량은 30 내지 70 μM이다.
바람직한 실시예에 있어서, 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는다.
상술된 본 발명에 의하면 신장세뇨관 및 간질 섬유아세포에서 염증을 억제하여 섬유화를 억제하기 위한 중요한 타겟으로 Myd88이 작용됨을 밝히고 이를 이용하여 신장세뇨관 세포에서 Myd88을 억제하면 NF-κB의 발현을 감소시키고, Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현이 감소되어 세포섬유화가 억제되는데, 이러한 Myd88의 억제에 작용하는 물질을 이용하여 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 급ㅇ만성신장질환의 주요기전 중의 하나인 세포염증을 효과적으로 억제하고, 특히 만성 신장질환으로 진행되는 신섬유화의 치료 작용점을 제시한 것으로서 다양한 약제 투여에 의한 부작용으로 나타나는 신장 기능의 저하를 개선 및 치료하는데 도움이 되고 신장 이식 및 만성 신장 질환 환자의 투석을 최대한 지연 시킬 수 있는 약학조성물 및 기능성 식품소재로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 이러한 기술적 효과들은 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1a 및 도 1b는 마우스 UUO 모델에서 마슬린산(Maslinic Acid)을 주사함으로 신장 세포 보효 효과 및 신섬유화 억제에 대한 정도를 신장 세포 조직염색법을 이용하여 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 마우스 UUO 모델에서 Maslinic Acid를 주사함으로 신장 세포 섬유화를 억제하는 섬유화 마커들의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b은 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 Maslinic Acid를 농도별로 처리함으로 세포독성 및 섬유화 마커들의 농도 의존적 감소를 단백질의 발현 변화를 비교하여 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 4a 및 도 4b는 마우스 UUO 모델과 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 신장섬유화와 관련된 신호전달인 Smad 세포 신호전달에 Maslinic Acid가 영향을 주는지 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 5a 및 도 5b는 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 TGFβ 처리에 의해 Smad２／３ 및 Smad4가 증가하고, Maslinic Acid에 의해 세포질에 존재하는 Smad２／３ 및 Smad4가 핵으로의 이동에 영향을 받는지 핵단백과 세포질 단백질을 분리하여 Smad２／３，Smad4의 핵단백질의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ６a 및 도 6b은 TGFβ가 처리된 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에 Maslinic Acid를 처리함으로써 신장 세포 섬유화를 억제하는 섬유화 마커들의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ７은 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 TGFβ 처리와 Myd88 siRNA의 형질 감염 세포를 통해 신장세포 섬유화 기전인 Smad4의 억제와 Myd88의 발현 감소를 핵단백과 세포질단백을 분리해 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ８a 및 도 8b은 마우스 UUO 모델에서 Maslinic Acid를 주사함으로 신장 세포 보효 효과 및 염증 억제에 대한 정도를 신장 세포 조직염색법 및 웨스턴 블롯팅을 이용하여 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ９a 및 도 9b는 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 Maslinic Acid를 처리함으로 LPS에 의한 세포 염증 반응 억제와 그와 관련된 신호전달 기전인 NF-κB의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 １０a 및 도 10b은 신장 세뇨관세포（NRK５２E 세포）에서 Maslinic Acid를 처리함으로 LPS에 의한 세포 염증 반응 억제와 그와 관련된 신호전달 기전인 NF-κB의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 2a 및 도 2b는 마우스 UUO 모델에서 Maslinic Acid를 주사함으로 신장 세포 섬유화를 억제하는 섬유화 마커들의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 3a 및 도 3b은 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 Maslinic Acid를 농도별로 처리함으로 세포독성 및 섬유화 마커들의 농도 의존적 감소를 단백질의 발현 변화를 비교하여 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 4a 및 도 4b는 마우스 UUO 모델과 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 신장섬유화와 관련된 신호전달인 Smad 세포 신호전달에 Maslinic Acid가 영향을 주는지 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 5a 및 도 5b는 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 TGFβ 처리에 의해 Smad２／３ 및 Smad4가 증가하고, Maslinic Acid에 의해 세포질에 존재하는 Smad２／３ 및 Smad4가 핵으로의 이동에 영향을 받는지 핵단백과 세포질 단백질을 분리하여 Smad２／３，Smad4의 핵단백질의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ６a 및 도 6b은 TGFβ가 처리된 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에 Maslinic Acid를 처리함으로써 신장 세포 섬유화를 억제하는 섬유화 마커들의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ７은 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 TGFβ 처리와 Myd88 siRNA의 형질 감염 세포를 통해 신장세포 섬유화 기전인 Smad4의 억제와 Myd88의 발현 감소를 핵단백과 세포질단백을 분리해 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ８a 및 도 8b은 마우스 UUO 모델에서 Maslinic Acid를 주사함으로 신장 세포 보효 효과 및 염증 억제에 대한 정도를 신장 세포 조직염색법 및 웨스턴 블롯팅을 이용하여 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 ９a 및 도 9b는 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 Maslinic Acid를 처리함으로 LPS에 의한 세포 염증 반응 억제와 그와 관련된 신호전달 기전인 NF-κB의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
도 １０a 및 도 10b은 신장 세뇨관세포（NRK５２E 세포）에서 Maslinic Acid를 처리함으로 LPS에 의한 세포 염증 반응 억제와 그와 관련된 신호전달 기전인 NF-κB의 감소를 확인한 결과를 도시한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어는 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어를 선택하였으나, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있는데 이 경우에는 단순한 용어의 명칭이 아닌 발명의 상세한 설명 부분에 기재되거나 사용된 의미를 고려하여 그 의미가 파악되어야 할 것이다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시 예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다. 특히, 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등이 사용되는 경우 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되는 것으로 해석될 수 있다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시 예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 신장세뇨관 및 간질 섬유아세포에서 염증을 억제하여 섬유화를 억제하기 위한 중요한 타겟이 Myd88임을 밝히고 이를 이용하여 신장세뇨관 세포에서 Myd88을 억제하면 Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells(NF-κB)의 발현을 감소시키며, Smad2/3의 인산화는 물론 Smad4의 핵단백질 발현이 감소되어 세포섬유화가 억제되는데, 이러한 Myd88의 억제에 작용하는 물질을 이용하여 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 약학조성물 및 건강기능성식품을 제공하는 것에 있다.
즉, 급성 및 만성신장질환은 면역세포 대사에 중요한 여러 Cytokine들의 발현에 의해 면역세포들이 활성화되어 신장 세포에 축적됨으로 면역세포 축적 및 염증 증가가 세포 섬유화를 가속화시켜 신장 기능을 저하시키는 발병 원인 중에 하나로 알려져 있는데, 마슬린산(Maslinic Acid)이 만성신장질환 모델에서 섬유화 억제에 관련이 있고, LPS 처리에 의한 시험관 모델에서는 염증을 탁월하게 감소시키는 것을 확인하였으며, 이러한 마슬린산의 섬유화억제기전이 Myd88을 타겟으로 작용하는 것을 밝혀서 마슬린산의 작용점을 확립하였기 때문이다.
다시 말해, 마슬린산이 신장 세뇨관 및 섬유아세포에서 염증을 억제하는 신호전달 및 섬유화 관련 신호 전달을 조절함으로써 염증 관련 싸이토카인들과 섬유화 마커들이 감소하고 이러한 기전에 Myd88이 중요한 Target으로 작용됨을 밝힘으로써 신장세포 염증 및 섬유화 억제 효과의 치료제를 위한 작용점을 제시하였다.
그 결과 신장 세뇨관 및 섬유아세포에서 Myd88을 억제하면 NF-κB의 발현 감소, Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현의 감소를 통해 신장섬유화증의 발병을 예방, 개선 또는 치료할 수 있으므로, 본 발명의 약학조성물은 신장섬유화증이 발생할 가능성이 있거나 또는 발생된 개체에게 투여함으로써 신장섬유화증의 발병을 예방, 개선 또는 치료하는데 활용될 수 있다.
여기서, 신장섬유화증(Renal fibrosis)이란, 신장조직에서 발생되는 과다한 염증반응, 산화적 스트레스, 상피세포의 섬유세포화와 같은 다양한 원인들의 결과로서 신장조직이 섬유화되어 신장의 기능을 상실하게 되는 증상을 의미한다.
따라서, 본 발명의 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 단리된 마슬린산(Maslinic Acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
여기서, 마슬린산은 올리브 오일 추출의 부산물인 건조 올리브 부산물 오일(올리브 스킨 왁스)에서 추출한 화합물로 올레아난으로 알려진 트리테르펜 그룹의 구성원이다. 마슬린산의 분자량은（Molecular Weight = ４７２．７, 472.7g/mol)이며 시험관 내 연구에 따르면 신체 내에서 HIV가 전파되는 데 필요한 핵심 효소인 세린 프로테아제를 억제한다고 알려져 있다. 또한 결장암 세포의 전이를 억제하는 시험관 내 증식 억제 효과가 있고， EAAT2(GLT-1) 글루타메이트 재흡수를 증가시키며 쥐에서는 글루타메이트 독성을 감소시킨다고 알려져 있을 뿐이다. 그런데 본 발명을 통해 마슬린 산이 신장 세뇨관 및 섬유아세포에서 Myd88을 억제하여 NF-κB의 발현 감소, Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현의 감소를 통해 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료할 수 있음이 밝혀진 것이다.
그 결과 본 발명의 약학조성물은 경구 또는 비경구적으로 투여되어 인간을 포함한 포유류의 신장섬유화증을 예방, 개선 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 유효성분으로서 마슬린 산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있으며, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 약리학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 이 때, 유효성분의 몰농도는 20μM보다 크고 80μM보다 작을 수 있는데, 바람직하게는 30 내지 70μM 일 수 있다. 후술하는 실험예에서 알 수 있듯이 유효성분의 몰농도가 80μM이상이면 독성이 나타나고, 20 μM이하이면 약효가 약하기 때문이다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 본 발명의 약학조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형으로서 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고 형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물은 약학적으로 유효한 양으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있는데, 비경구로 투여되는 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명에서 "약학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 물질의 활성, 물질에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 물질을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 마슬린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분을 포함하는 본 발명의 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 ２0 mg/kg, 특히 1ng 내지 약 2 mg/kg로 투여할 수 있다. 경우에 따라서는 본 발명의 약학조성물은 성인 1인당 약 0.0001 내지 200 mg/kg, 특히 0.001 내지 20 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.01 내지 2mg/kg으로 투여함이 바람직하며, 본 발명의 약학조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
다음으로, 본 발명의 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품은 상술된 약학조성물에 포함되는 마슬린 산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함함으로써 신장섬유화증의 증상을 예방 또는 개선하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 '건강기능성식품'이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 식품에 물리적, 생화학적, 생물 공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 건강기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다. 추가로, 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 음료(예, 과실,채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상술된 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 물, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분을 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이와 같이 본 발명의 건강기능성식품은 상술된 바와 같이 다양한 제형을 갖는데, 특히 분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
일 구현예로서, 본 발명의 건강기능성식품을 음료로 구현하는 경우 필수 성분으로서 마슬린 산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 신장섬유화증의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 건강기능성식품에서도 유효성분인 마슬린 산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 신장섬유화증 치료방법은 상술된 약학조성물을 인간을 제외한 포유류의 신장섬유화증을 치료하기 위해 경구 또는 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하여 신장섬유화증을 치료할 수 있다. 여기서, 신장섬유화증이 효과적으로 억제되면 신장 손상에 의한 만성신장질환의 진행을 억제하는데 유용하므로, 만성진장질환을 치료하게 되는 효과가 있을 수 있다.
실시예 1
UUO(Unilateral Ureteral Obstruction) 모델에서 Maslinic Acid(MA) 처리에 의한 조직병리학적 손상과 신장 섬유증의 약화 다음과 같은 실험을 통해 관찰하고 그 결과를 도 1a 및 도 1b에 나타내었다.
동물 실험을 위해 마우스는 8주된 male C57BL/6J 마우스로 무게는 1５~２２g에 속하는 마우스를 사용하였다. 만성 신손상을 유도하기 위하여 왼쪽 신장과 연결 된 세뇨관을 묶어 unilateral ureteral obstruction (UUO) 한 그룹에 6마리씩 3그룹으로 대조군, UUO, UUO＋MA로 나누어 진행하였으며 마취는 Isoflurane을 사용하여 마취를 진행하였다. UUO＋MA 그룹은 UUO 모델을 만든 ２４ 시간 후 ２０ mg/kg/day 6일 동안 injection 한 후 ７일째에 마우스를 sacrificed 하였고, 왼쪽 신장은 단백질 발현 분석 및 면역 형광법 분석을 위하여 준비하였다. 도 1a는 H&E 및 PAS 염색으로 조직학적 변화를 평가한 결과를 나타낸 것으로，간질성 섬유증은 MT, α-SMA의 면역조직화학 및 시리우스 레드 염색에 의해 평가하였다. 도 1b는 도 1a에서 관찰된 세포손상 및 단백량을 정량화하여 나타낸 것이다．통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, Maslinic Acid를 주사한 마우스 UUO 모델에서 조직 염색법으로 관찰한 결과 신장세포 손상이 감소되고 Maslinic Acid에 의한 신보호적 역할이 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 2
UUO 모델에서 MA처리에 의한 신세뇨관 ECM 침착 및 EMT의 억제효과를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 2a 및 도 2b에 나타냈다. 여기서, 도 2a는 신장 조직에서 α-SMA, vimentin, E-cadherin 및 fibronectin의 발현을 단백질 추출 후 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이고, 도 2b에 도시된 B-E는 관찰된 단백량을 정량화한 결과이다．또한 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, Maslinic Acid를 주사한 마우스 UUO 모델에서 신장 섬유화와 관련된 마커들이 감소하는 것을 웨스턴 블롯팅을 사용한 단백질 수준에서도 확인할 수 있었다.
실시예 3
NRK49F 세포에서 TGF-β로 자극된 섬유성 변화가 MA에 의해 약화되는지 여부를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
먼저, NRK49F 세포를 24시간 동안 MA로 처리하고 세포독성 분석을 수행하였는데, MA 처리 ８０μM에서 부터 독성이 관찰되었다．이후 실험에서 사용된 MA농도는 ４０μM까지만 수행하였다．수행결과는 도 3a의 A에 도시되었다. 또한 TGF-β로 자극된 NRK49F 세포에서 α-SMA, CTGF 및 vimentin의 단백질 발현을 웨스턴 블롯으로 확인하였다. 세포는 0.5% FBS 배지로 ２４시간 처리 후 2시간 동안 MA를 서로 다른 농도로 전처리하여, TGF-β(10ng/ml)로 30분 동안 처리하고, 5% FBS 배지에서 24시간 동안 인큐베이션 하였으며, 그 결과는 도 3a의 B에 도시되었다. 도 3b에 도시된C-E는 관찰된 단백량을 정량화하여 나타낸 것이다. 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 3a 및 도 3b에 도시된 바와 같이, 신장 섬유아세포NRK49F 세포）에서 Maslinic Acid가 독성을 띄지 않는 농도가 80μM미만임을 알 수 있었다. 또한세포독성이 없는 농도에서 20μM이하에서는 섬유화 관련 마커들이 감소되지 않았지만 ４０μM에서는 섬유화 관련 마커들이 확연하게 감소하는 것을 관찰할 수 있었다
실시예 4
UUO 마우스 모델 및 NRK49F 세포에서 MA 처리에 의한 TGF-β/Smad 신호 전달 경로 억제와 MyD88 발현의 감소를 관찰하고 그 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타내었다.
도 4a에서 A는 UUO 마우스 신장 모델에서 TGF-β, p-Smad2/3, T-Smad2/3, Smad4 및 MyD88의 단백질 발현을 웨스턴 블롯 확인 한 결과이고, B??F는 정량화한 결과로서, 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 4b에서 G는 NRK49F 세포에 MA 전처리 후 TGF-β 처리하여 p-Smad2/3, T-Smad2/3, Smad4 및 MyD88의 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이고, H-J는 관찰된 단백량을 정량화한 결과이다. 이 때, 세포는 0.5% FBS 배지로 처리 후 2시간 동안 MA로 전처리 한 다음 30분 동안 TGF-β(10ng/ml)로 처리하였고, 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이, 이러한 섬유화 억제에 관련된 세포내 신호 전달을 확인한 결과 Smad2/3의 인산화와 Smad4의 발현이 감소하고 포유동물 숙주 방어에 관여하는 Toll-like 수용체(TLR) 및 인터루킨(IL)-1β 수용체 신호 전달 경로에 관여하는 어댑터 단백질인 Myd88도 UUO 모델과 신장 섬유아세포에서 감소하는 것을 확인할 수 있었다
실시예 5
TGF-β로 자극된 NRK49F 세포에서 MA 처리에 의한 Smad2/3 및 Smad4의 감소를 다음과 같이 관찰한 결과를 도 5a 및 도 5b에 나타내었다.
도 5a의 A 및 도 5b의 B는 Smad2/3 및 Smad4의 핵 이동이 MA에 의해 차단되었으며, Smad6과 Smad7은 핵 발현에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. Smad2/3 및 Smad4는 활성화 되면 세포질에서 핵으로 이동하는데 핵과 세포질을 분획한 단백질에서의 웨스턴 블롯을 확인한 결과 대조군에 비하여 MA가 처리된 군의 핵 단백질에서 Smad2/3 및 Smad4가 줄어듦을 확인하였다．NRK49F 세포를 MA로 2시간 동안 사전 처리한 다음 TGF-β(10ng/ml)로 처리했을 때 세포질 내에서의 Smad2/3, Smad4의 단백질 발현은 핵으로의 이동으로 세포질 내에서는 감소하였고 Smad６，Smad７은 차이가 없다. 세포질 및 핵 단백질을 분리는 CER/NER 완충액을 사용하였고 β-액틴 및 라민 B는 각각 세포질 및 핵 분획 실험에 이상이 없음을 확인하였다. 도 5a의 C 및 D와 도 5b의 E 및 F는 관찰된 단백량을 각각 정량한 결과로서 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
Smad2/3의 인산화와 Smad4의 발현이 Maslinic Acid에 의하여 핵으로의 이동에 영향을 받는지 조사하기 위해 핵단백질과 세포질 단백질을 각각 분리 후 단백량을 관찰한 결과, 도 5a 및 도 5b는 Smad2/3의 인산화와 Smad4의 핵 단백질 발현이 감소되는 것을 보여주므로, Maslinic Acid에 의한 섬유화 기전이 영향을 받는 것을 확인할 수 있다.
실시예 6
NRK49F 세포에서 TGF-β로 자극된 섬유증에 대한 MyD88 siRNA의 억제 효과를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 6a 및 도 6b에 나타내었다．
NRK49F 세포를 FBS가 없는 고글루코스 DMEM에서 24시간 동안 siMyD88 또는 siScr로 형질 감염시키고, 0.5% FBS 배지로 배양 후, TGF-β(10ng/ml)로 30분 동안 처리한 다음, 5% FBS 배지에서 24시간 인큐베이션 한 후 웨스턴 블로팅에 의해 MyD88 siRNA발현이 섬유화 단백질들을 유의하게 감소시킴을 보여주는 결과를 도 6a에 나타내고, 도 6b는 관찰된 결과를 정량화한 것으로 도시된 B??E의 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음. MA, 마슬린산; siRNA, 작은 간섭 RNA.
도 6a 및 도 6b는 NRK49F 세포에서 MyD88 siRNA 처리가 TGF-β로 자극된 α-SMA, CTGF 및 Vimentin의 단백질 발현을 감소시킴을 웨스턴 블로팅에 의해 입증한 결과로서, TLR2, TLR5, TLR9등의 대부분의 TLR 신호전달에 영향을 받아 NF-κB를 활성화시켜 염증 반응을 높이는 Myd88의 siRNA를 형질 감염시켜 신장 섬유화 마커들의 감소를 확인하였다.
실시예 7
NRK49F 세포에서 TGF-β로 자극된 Smad4의 핵 발현에 대한 MyD88 siRNA 억제 효과를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 7에 나타냈다． 즉, 도 7은 다음과 같이 Myd88 siRNA를 형질 감염시킨 세포에서 핵과 세포질 단백질을 각각 추출하여 섬유화 관련 신호전달인 Smad4의 활성이 감소되는 것을 확인한 결과이다
NRK49F 세포를 FBS가 없는 고글루코스 DMEM에서 24시간 동안 siMyD88 또는 siScr로 형질 감염시키고, 0.5% FBS 배지로 배양시킨 다음, TGF-β(10ng/ml)로 30분 동안 처리하였다. 세포질 및 핵 단백질을 분리는 CER/NER 완충액을 사용하였고 β-액틴 및 라민 B는 각각 세포질 및 핵 분획 실험에 이상이 없음을 확인하였다.
도 7의 A 및 D와 같이 NRK49F 세포에서 MyD88 siRNA 형질감염이 TGF-β로 자극된 Smad4의 핵 단백질 발현을 감소시킴을 웨스턴 블로팅에 의해 확인할 수 있었다. 또한, Smad4 웨스턴 블로팅은 MyD88 siRNA에 의해 유의하게 감소되었음을 보여주었다. 도 7의 B,C,E는 관찰결과를 정량화한 것으로 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 3으로 제시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 의미 없음. MA, 마슬린산; siRNA, 작은 간섭 RNA.
실시예 8
UUO 마우스 모델에서 MA 처리에 의한 NF-κB 신호 전달 억제로 신장 대식세포 침윤 및 염증 개선을 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 8a 및 도 8b에 나타냈다.
도 8a의 A는 마우스 신장에서 F4/80의 발현을 면역조직화학 염색에 의해 관찰한 결과를 도시한 것이다. 원래 배율 = ㅧ20. 바 = 50μm. 도 8a의 C-F는 UUO＋MA 마우스 모델에서 IL-1β, TNF-α, MCP-1 및 ICAM-1의 mRNA 발현을 RT-PCR로 확인한 결과이다. MA를 처리한 그룹은 UUO 그룹에 비하여 염증에 관련 Cytokines의 mRNA 발현이 감소하였다．통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 제시하였다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음.
도 8b의 G는 UUO 마우스 모델에서 p-P65, P65의 단백질 수준을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과로서, p-P65의 단백질 발현이 MA 처리에 의해 감소하는 것을 보여주었다. 도 8a의 B 및 도 8b의 H 와 I에서 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 6으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음. MA, 마슬린산; UUO, 일측성 요관 폐쇄; RT-PCR, 실시간 PCR.
이와 같이 도 8a 및 도 8b는 Maslinic Acid가 염증 억제에 관련되는지 조사하기 위하여 조직염색법과 웨스턴 블롯팅을 확인한 결과로서 Macrophage의 축적이 감소하는 것을 F４／８０으로 확인 하였고， 염증 신호전달인 NF-κB의 p65의 인산화도 감소하는 것을 관찰할 수 있었다
실시예 9
NRK49F 세포에서 MA 처리에 대한 LPS 유도 염증 약화와 NF-κB 신호 전달 억제를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 9a 및 도 9b에 나타냈다.
도 9a의 A-D는 NRK49F 세포에서 LPS 및 LPS＋MA 처리에 대한 IL-1β, TNF-α, MCP-1 및 ICAM-1의 mRNA 발현을 RT-PCR에 의해 확인한 결과이다. 세포를 0.5% FBS 배지로 배양 후 2시간 동안 MA로 전 처리한 다음, 2시간 동안 LPS(25ng/ml)로 처리하였다. 데이터는 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시된다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 의미 없음. MA, 마슬린산; LPS, 지질다당류; RT-PCR, 실시간 PCR.
도 9b의 E는 NRK49F 세포에서 LPS 및 LPS＋MA 처리에 대한 p-P65, P65 및 MyD88의 발현을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. 세포를 0.5% FBS 배지로 기아 후 2시간 동안 MA로 전 처리한 다음 LPS (25 ng/ml)로 2시간 동안 처리했다. 도 9b의 F,G에서 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음. MA, 마슬린산; LPS, 지질다당류.
도 9a 및 도 9b와 같이 신장 섬유아세포（NRK49F 세포）에서 LPS 처리에 의해 TLR을 증가 시켜 염증관련 신호전달을 활성화 시킨 후 Maslinic Acid에 의한 염증 억제를 확인한 결과 IL-1β, TGFβ, MCP-1, ICAM-1등의 싸이토카인들이 감소하는 것을 확인 하였고， Myd88 및 NF-κB p65의 인산화도 감소되는 것을 단백질 수준에서 확인하였다.
실시예 10
Rat proximal tubular epithelial NRK52E 세포에서 LPS 유도에 의한 염증 억제 및 NF-κB 신호 전달을 억제에 대한 MA의 효과를 다음과 같이 관찰하고 그 결과를 도 10a 및 도 10b에 나타냈다.
도 10a의 A-D는 NRK52E 세포에서 LPS 처리에 의해 증가된 IL-1β, TNF-α, MCP-1 및 ICAM-1의 mRNA 발현이 MA 전처리에 의해 감소되는 것을 RT-PCR에 의해 확인한 결과이다. 세포를 0.5% FBS 배지로 배양시킨 후 2시간 동안 MA로 전 처리한 다음, 2시간 동안 LPS(200ng/ml)로 처리하였다. 데이터는 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시된다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 의미 없음. MA, 마슬린산; LPS, 지질다당류; RT-PCR, 실시간 PCR.
도 10b의 E는 NRK52E 세포에서 LPS 처리에 대한 p-P65, P65 및 MyD88의 발현이 MA 처리에 의해 감소되는 것을 웨스턴 블롯으로 확인한 결과이다. 세포를 0.5% FBS 배지로 기아 후 2시간 동안 MA로 전처리한 다음 LPS(200ng/ml)로 2시간 동안 처리했다. 도 10b의 F,G에서 통계적 유의성은 평균 ㅁ SD, n = 3으로 표시되었다. *p < 0.05, **p < 0.01, ns: 유의하지 않음. MA, 마슬린산; LPS, 지질다당류.
도 10a 및 도 10b에 도시된 바와 같이 신장 세뇨관세포（NRK５２E 세포）에서 Maslinic Acid 처리에 의한 염증 감소 반응을 확인한 결과 IL-1β, TGFβ, MCP-1, ICAM-1등의 싸이토카인들이 감소하였고， Myd88 및 NF-κB p65의 인산화도 감소되는 것을 알 수 있었다.
상술된 실험결과로부터, Maslinic Acid가 신장 세뇨관 및 섬유아세포에서 염증을 억제하는 신호전달 및 섬유화 관련 신호 전달을 조절함으로써 염증 관련 싸이토카인들과 섬유화 마커들이 감소하고 이러한 기전에 Myd88이 중요한 Target으로 작용됨을 밝힘으로써 Maslinic Acid 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 신장세포 염증 및 섬유화 억제 효과를 통해 신장 섬유화증을 예방, 개선 및/또는 치료하는데 유효성분으로 작용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 단리된 마슬린산(Maslinic Acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
[화학식 1]
- 제 1 항에 있어서,
상기 유효성분은 신장 세뇨관세포 및 섬유아세포에서 염증을 억제하는 신호전달 및 섬유화 관련 신호전달 기전에서 Myeloid differentiation primary response 88 (Myd88)을 타겟으로 억제함으로써 신장섬유화를 억제하는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 유효성분은 Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
- 제 2 항에 있어서,
상기 유효성분은 NF-κB의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효성분의 몰농도는 30 내지 70 μM인 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 약학조성물.
- 제 5 항의 약학조성물을 인간을 제외한 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 신장섬유화증 치료방법.
- 하기 화학식 1로 표시되는 단리된 마슬린산(Maslinic Acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
[화학식 1]
- 제 7 항에 있어서,
상기 유효성분은 Smad2/3의 인산화 및 Smad4의 핵단백질 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
- 제 7 항에 있어서,
상기 유효성분은 NF-κB의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
- 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 유효성분의 함량은 30 내지 70 μM인 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
- 제 7 항에 있어서,
분말, 과립, 정제, 캡슐 및 음료 중 어느 하나의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 신장섬유화증 예방 또는 개선용 건강기능성식품.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020220044626A KR20230146170A (ko) | 2022-04-11 | 2022-04-11 | 마슬린산을 이용한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020220044626A KR20230146170A (ko) | 2022-04-11 | 2022-04-11 | 마슬린산을 이용한 신장섬유화증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|
| KR20230146170A true KR20230146170A (ko) | 2023-10-19 |
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ID=88507738
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| KR (1) | KR20230146170A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102343728B1 (ko) | 2019-11-19 | 2021-12-24 | 경북대학교 산학협력단 | 마슬린산을 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2022
- 2022-04-11 KR KR1020220044626A patent/KR20230146170A/ko unknown
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| KR102343728B1 (ko) | 2019-11-19 | 2021-12-24 | 경북대학교 산학협력단 | 마슬린산을 유효성분으로 포함하는 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 예방 또는 치료용 조성물 |
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