KR20230127259A - 비경구 칸나비노이드 제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230127259A
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아이소슬리스 파머수티컬스 인코포레이티드
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Abstract

적어도 하나의 칸나비노이드, 전형적으로 칸나비놀을 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제가 본 발명에서 제공된다. 칸나비노이드는 식물성 원료이거나 합성적으로 제조될 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법 및 이러한 제제를 사용하는 방법이 또한 개시된다. 이러한 사용 방법은 수술 주기 통증 치료를 위한 본 제제의 정맥내 투여를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 제제는 급성 및 만성 통증 관리를 위한 오피오이드의 잠재적인 대체물 또는 투여량 감소를 위한 보조제를 제공할 수 있다.

Description

비경구 칸나비노이드 제제 및 이의 용도
본 발명은 비경구 칸나비노이드 제제 및 이의 용도에 관한 것이다.
세계적인 오피오이드 위기는 예를 들어 세계보건기구, 미국 질병통제센터 및 미국 보건복지부와 같은 잘 알려진 보건 기관의 통계를 사용하여 언론 및 과학 문헌에 보고된 바와 같이 잘 알려져 있다. 문헌과 이러한 기관에서 오피오이드 초기 사용이 중독으로 이어지는 자발적인 사용을 포함하여 다양한 이유와 출처로 발생한다고 보고하지만, 합법적인 의학적 이유가 종종 초기 오피오이드 사용의 근거 및 정당화이다. 장기 중독으로 이어질 수 있는 의학적으로 정당화된 오피오이드 사용의 첫 번째 단계는 흔히 수술 주기 및/또는 수술 후 통증에 대해 비경구적으로 투여되는 오피오이드의 사용을 통한다. 따라서, 약학, 건강, 사회 및 의료계는 수술 전 및/또는 수술 후 통증 관리를 포함하는 수술 주기 통증 관리를 위한 대체적이고 효과적이며 안전한 치료법을 찾고 있지만 일반적으로 성공적이지 않다.
본 발명은 수술 주기 통증의 다른 의학적 적응증 중에서 치료를 위한 하나 이상의 칸나비노이드를 함유하는 특정 무독성 비경구 제제를 제공한다.
칸나비노이드 비경구 제제는 과학 및 특허 문헌에 일반적으로 기술되어 있지 않다. 일반적으로, 많은 과학 논문은 장기간의 안전성 및/또는 안정성에 대한 우려 없이 실험실 동물에 즉시 주입하도록 설계된 칸나비노이드 제제를 기술한다. 한 연구는 "동물성 지방"에 용해되는 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀에 의해 또는 없이 칸나비노이드, 칸나비디올(CBD)을 제제화하는 것을 나타내었다.
보다 약학적으로 우아한 비경구 투여된 칸나비노이드 제제가 미국특허 공개공보 2019/0314296에 기술되었고, 이 특허 공보에 대한 2017년 6월 17일 출원일 이전에 개발된 비경구 칸나비노이드 제제의 보다 상세한 검토도 포함된다. 그 안에 교시되고 청구된 약학적 제제는 특정 핵심 요소를 포함한다:
i) 칸나비노이드;
ii) 등장화제;
iii) 계면활성제; 및
iv) 적어도 하나의 항산화제.
등장화제는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 식염수 및 글루코스로 이루어진 그룹으로 정의되며 100-500mOsMol/Kg, 더 바람직하게는 200-400mOsMol/Kg, 더 바람직하게는 285-310mOsMol/Kg 범위 및 가장 바람직하게는 약 300mOsMol/Kg의 삼투질농도를 제공하는 양으로 사용된다. 가장 바람직하게는 등장화제는 글리세롤이고 5 내지 50mg/ml, 더 바람직하게는 10-30mg/ml, 가장 바람직하게는 20mg/ml의 양으로 존재한다.
이 미국 특허 출원은, 예를 들어, 염화나트륨(식염수), 덱스트로스(5%) 및 pH 7.0의 젖산 링거와 같은 기술된 제제에 사용하기 위한 다른 잠재적인 등장화제를 기술한다.
비경구 약학 용액에 자주 사용되지만, 등장화제가 문제가 될 수 있고 실제로 특히 환자에게 유지 IV 수액 투여되는 경우 환자에게 독성이 될 수 있다는 것은 약학 분야에서 주지되어 있다. 예를 들어, IV 수액으로 글루코스와 텍스트로스를 사용하는 것은 국가마다 다르다. 덱스트로스를 함유하는 IV 수액의 투여 효과를 악화시킬 수 있는 비경구 약제에 추가 덱스트로스가 없는 경우
수술 주기 상황에서의 무작위 시험은 덱스트로스를 함유하는 IV 수액을 받은 환자의 72%가 일시적인 고혈당증이 발생한 반면, 덱스트로스가 없는 환자는 정상 혈당을 유지한 것으로 나타났다. 고혈당증은 급성 신경 손상 후 더 나쁜 결과와 관련이 있기 때문에, 텍스트로스는 특히 이 상황에서는 피해야 할 수 있다. Hoorn, E. J. Intravenous Fluids: balancing Solutions. J Nephrol., 2020, January 28: 33(2): 387.
또한 식염수(염화나트륨)의 사용은 고염소성 대사성 산증을 유발하고 혈액 응고를 손상시킬 수 있는 것으로 나타났다. 미국특허 공개공보 2019/0314296에 교시된 제제에서 등장화제로서 사용된 식염수의 첨가가 환자, 특히 본 특허 출원에서 교시된 제제에 대한 표적 환자 집단인 신생아에게 독성이 있을지는 알려져 있지 않다. 그러나, 신생아도 IV 수액을 받는 경우, 식염수 유발 독성 가능성이 상당히 증가하는 것으로 보인다.
이와 같이, 비경구 제제, 특히 비경구 칸나비노이드 약학적 제제에서 등장화제의 사용은 이러한 제제를 독성으로 만들 수 있거나, 특히 IV 용액이 병용 투여될 때 적어도 의학적으로 문제가 될 수 있다. 이러한 공동 투여는 수술 주기 진통제에 추가로 IV가 필요할 때 드문 일이 아니다.
또한, 참조된 미국 특허 공보는 버퍼를 함유하지 않는다. 느린 주입을 통해 투여할 때 투여되는 약제의 pH가 변할 가능성이 있으며 약 4.0의 pH에서 환자는 부위 자극 및 추가 통증을 겪을 가능성이 있다. 완충된 칸나비노이드 제약 제제는 환자에게 더 견딜 수 있다.
더욱이, 완충된 칸나비노이드 비경구 제제는 특히 다른 유체 및/또는 비경구 치료가 투여되고 있고 본 발명의 조성물의 투여, 특히 주입에 의해 영향을 받을 수 있을 때 주치의에게 공지된 해결책을 제공한다.
따라서, 본 발명은 특히 수술 주기 통증의 치료에 사용되는 무독성의 약학적으로 허용 가능한 안정한 비경구 칸나비노이드 제제를 제공한다.
본 발명의 한 양태는
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 하나의 항산화제; 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 등장화제가 제제에 첨가되지 않는 것을 조건으로
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 하나의 항산화제 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
본 발명의 각각의 요소 또는 성분은 약학적으로 허용 가능하다.
추가 양태는 칸나비노이드가 적어도 하나의 식물 유래 칸나비노이드 및 합성 칸나비노이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 위에 기술된 제제를 제공한다.
추가 양태는 0.3% 이하의 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀을 함유하는 위에 기술된 제제를 제공한다.
다른 양태는 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 없는 위에 기술된 제제를 제공한다.
추가 양태는 "THC"로 알려진 임의의 형태의 테트라하이드로칸나비놀이 없는 위에 기술된 제제를 제공한다.
추가 양태는 냉장 없이 적어도 12개월의 저장 수명을 갖는 위에 기술된 제제를 제공한다.
추가 양태는 최종적으로 멸균될 수 있는 본 발명의 제제이다.
다른 양태는 다음 단계를 포함하는 본 발명의 제제를 제조하는 방법을 제공한다:
i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계; 및
iv. 임의로 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계.
본 발명의 다른 양태는 등장화제가 제제에 첨가되지 않는 것을 조건으로 다음 단계를 포함하는 본 발명의 제제를 제조하는 방법을 제공한다:
i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계; 및
iv. 임의로 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계.
추가 양태는 칸나비노이드가 식물 유래 칸나비노이드 및 합성 칸나비노이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 위에 기술된 방법을 제공한다.
추가 양태는 제제가 0.3% 이하의 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀을 함유하는 위에 기술된 방법을 제공한다.
다른 양태는 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 없는 제제인 위에 기술된 방법을 제공한다.
추가 양태는 제제가 "THC"로 알려진 임의의 형태의 테트라하이드로칸나비놀이 없는 위에 기술된 방법을 제공한다.
추가 양태는 본 발명의 조성물의 비경구 투여, 전형적으로 정맥내 투여를 포함하는, 치료가 필요한 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 종종, 치료되는 포유동물은 인간이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 또한 본 발명의 제제의 비경구 투여, 전형적으로 정맥내 투여를 포함하여 수술 주기 통증, 수술 후 통증 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 양태는 다양한 수정 및 대체 형태가 가능하지만, 그 특정 실시태양이 여기에서 상세히 설명된다. 그러나, 상세한 설명은 본 발명을 예시된 특정 형태로 제한하려는 것이 아니라, 반대로, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위 내에 속하는 모든 수정, 등가물 및 대체물을 포함하는 것으로 의도됨을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 제목은 구성 목적으로만 사용되며 설명의 범위를 제한하지 않는다. 본 출원 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, "할 수 있다(may)"라는 단어는 '반드시(must)'를 의미하는 의무적 의미가 아닌 "할 가능성이 있는(having the potential to)"을 의미하는 허용적인 의미로 사용된다. 마찬가지로, "포함하다(include)", "포함하다(including)" 및 "포함하다(includes)"라는 단어는 제한 없이 포함하는 것을 의미한다. 추가로, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수 형태 "a', "an" 및 "the"는 내용이 달리 명시하지 않는 한 단수 및 복수 대상을 포함한다.
본 발명의 범위는 본 명세서에서 언급된 문제의 일부 또는 전부를 완화하는지 여부에 관계없이 본 명세서에 개시된 임의의 특징 또는 특징의 조합(명시적으로 또는 암시적으로), 또는 이의 임의의 일반화를 포함한다. 따라서, 본 출원(또는 본 출원의 우선권을 주장하는 출원)을 진행하는 동안 그러한 특징들의 임의의 조합에 대해 새로운 청구범위가 공식화될 수 있다. 특히, 첨부된 청구범위를 참조하면, 종속항의 특징은 독립항의 특징과 결합될 수 있으며, 각각의 독립항의 특징은 첨부된 청구범위에 열거된 특정 조합이 아닌 임의의 적절한 방식으로 결합될 수 있다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
정의
"활성 약학적 성분"이라는 용어는 의약품 제조에 사용되는 물질 또는 물질의 혼합물을 의미하며 의약품 생산에 사용될 때 의약품의 활성 성분이 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "급성 통증"은 갑작스럽게 시작되고 일반적으로 짧은 시간(일, 시간, 분)에 걸쳐 감소하고 신체 손상 및/또는 수술에 따를 수 있으며 일반적으로 신체 손상/수술 상처가 치유될 때 사라지는 통증을 의미한다.
"항산화제"라는 용어는 약학적 제제 분야에서 전형적으로 사용되는 의미를 갖는다. 예시적인 항산화제는 본 명세서에서 추가로 기술된다.
"완충제"라는 용어는 다른 산 또는 염기를 첨가한 후 용액의 산도(pH)를 선택된 값에 가깝게 유지하기 위해 사용되는 약산 또는 약염기, 전형적으로 본 발명에서 사용되는 염기를 의미한다. 즉, 완충제의 기능은 산이나 염기가 용액에 첨가되었을 때 급격한 pH 변화를 방지하는 것이다. 예시적인 완충제는 본 명세서에서 추가로 기술된다.
"칸나비노이드"라는 용어는, 예를 들어 그리고 제한 없이 카나비크로멘(CBC), 카나비크로멘산(CBCV), 카나비디올(CBD), 카나비디올산(CBDA), 카나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤프로필 변이체(CBGV), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA) 및 예를 들어 각각의 피토칸나비노이드를 포함하는 칸나비스 식물의 기타 활성 성분을 포함하는 밀접하게 관련된 화합물 그룹 중 임의의 것을 의미한다. 추가의 생물활성 성분은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 칸나비디올-Cl(CBD-Cl); 칸나비디올-C4(CBD-C4); 및 칸나비디올-C6(CBD-C6) 및 제한 없이 7-하이드록시 CBD와 같은 생물활성 대사산물을 포함한다. 이러한 화합물 및 성분은 칸나비스 식물에서 유래되거나 합성으로 제조될 수 있다.
"킬레이트제"라는 용어는 약학적 제제 분야에서 전형적으로 사용되는 의미를 갖는다. 예시적인 킬레이트제는 본 명세서에서 추가로 기술된다.
"만성 통증"이라는 용어는 정상적인 치유 시간을 지나서 지속되고 생리학적 통각의 급성 경고 기능이 결여된 통증을 의미한다. 일반적으로, 통증이 3 내지 6개월 이상 지속되거나 재발하면 만성으로 간주된다.
"제형"이라는 용어는 본 발명의 약학적 제제 용액으로 채워진 하나 이상의 바이알, 앰플, 주사기, 주입 백 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 용기를 의미한다.
"수술 주기 통증"이라는 용어는 수술 절차 전, 동안 및/또는 후에 통증을 의미한다.
"수술 주기 통증 관리"라는 용어는 수술 후 환자가 퇴원하기 전에 수술 후 통증을 줄이거나 없애기 위한 수술 전, 수술 중 및/또는 수술 후의 조치를 의미한다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 약학적 조성물 또는 제제를 제조하는 데 유용한 것을 의미하며, 인간의 약학적 사용 및 수의학적 용도에 허용되는 것을 포함한다.
"계면활성제"라는 용어는 약학적 제제 분야에서 전형적으로 사용되는 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 계면활성제라는 용어는 전형적으로 하나 이상의 계면활성제, 전형적으로 비이온성 계면활성제의 사용을 지칭한다. 예시적인 계면활성제는 본 명세서에서 추가로 기술된다.
"최종적으로 멸균된"이라는 용어는 예를 들어 본 발명의 제제가 포유동물, 전형적으로 인간에게 투여하기 위해 이러한 제제를 분배하는 데 사용될 용기에 일단 배치될 때 물리적 멸균 방법을 의미하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 방법은, 예를 들어, 건열, 증기, 방사선 및 플라즈마를 포함하며 증기가 일반적으로 사용된다.
"THC"라는 용어는 테트라하이드로칸나비놀로 불리는 화합물을 의미하며, 예를 들어, THCA, THCV, Delta-8 THC 및 Delta-9 THC를 포함할 수 있다.
"치료"라는 용어 또는 이의 파생어는 본 발명의 조성물이 예방적으로 투여되거나 의학적 징후, 특히 통증의 개시 후에 이러한 본 발명의 약학적 제제가 투여되는 경우 표적 의학적 징후, 종종 통증의 부분적 또는 완전한 억제를 의도한다.
설명
다음의 설명 및 실시예는 본 발명의 실시태양을 입증하기 위해 포함된다. 본 명세서의 실시예에 개시된 약학적 제제, 기술 및 방법이 개시된 실시태양의 실시에서 기능한다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명에 비추어 특정 실시태양에 대한 변경이 이루어질 수 있고 개시된 실시태양의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 유사하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서는 "한 양태/실시태양" 또는 "하나의 양태/실시태양"에 대한 언급을 포함한다. 본 명세서에서 명시적으로 부인되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 특징 또는 요소의 임의의 조합을 포함하는 실시태양이 일반적으로 고려되지만, 이러한 문구는 반드시 동일한 실시태양을 지칭하는 것은 아니다. 특정 약학적 제제, 특징, 공정, 요소 또는 특성은 본 발명과 일치하는 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 안정하고 무독성이며 비경구적으로 투여되는 칸나비디올 제제의 제제에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. 이와 같이, 본 발명은
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 하나의 항산화제; 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 이런 제제가 등장화제를 포함하지 않는 것을 조건으로
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 하나의 항산화제 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
명확히 하기 위해, 본 발명의 각각의 요소 또는 성분은 약학적으로 허용 가능하다. 더 명확하게 하기 위해, 적어도 하나의 항산화제는 이하에서 추가로 기술되는 바와 같이 본 발명의 제제의 제조 동안 2회 사용된다. 사실, 동일하거나 상이한 항산화제가 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 양태는
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 2개의 상이한 항산화제; 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 이런 제제가 등장화제를 포함하지 않는 것을 조건으로
i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
ii. 적어도 하나의 계면활성제;
iii. 적어도 2개의 상이한 항산화제 및
iv. 적어도 하나의 킬레이트제; 및
v. 임의로, 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제를 제공한다.
활성 약학적 성분으로서, 적어도 하나의 칸나비노이드는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 카나비크로멘(CBC), 카나비크로멘산(CBCV), 카나비디올(CBD), 카나비디올산(CBDA), 카나비디바린(CBDV), 칸나비게롤(CBG), 칸나비게롤프로필 변이체(CBGV), 칸나비사이클롤(CBL), 칸나비놀(CBN), 칸나비놀 프로필 변이체(CBNV), 칸나비트리올(CBO), 테트라하이드로칸나비놀(THC), 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 테트라하이드로칸나비바린산(THCVA) 및 예를 들어 각각의 피토칸나비노이드를 포함하는 칸나비스 식물의 기타 활성 성분을 포함하는 밀접하게 관련된 화합물 그룹으로부터 선택된다. 추가의 생물활성 성분은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 칸나비디올-Cl(CBD-Cl); 칸나비디올-C4(CBD-C4); 및 칸나비디올-C6(CBD-C6) 및 제한 없이 7-하이드록시 CBD와 같은 생물활성 대사산물을 포함한다. 이러한 화합물 및 성분은 칸나비스 식물로부터 유래되며, 합성, 반합성 또는 하나 이상의 이러한 칸나비노이드에 대한 대사산물로부터 제조될 수 있다.
본 제제에서, 가장 일반적으로 사용되는 칸나비노이드는 바람직하게는 다른 칸나비노이드 없이 칸나비디올(CBD)이다. 식물 유래 CBD가 본 제제에 사용하는 데 허용 가능하지만, 순수 또는 거의 순수한 식물 유래 CBD 활성 약학적 성분("API")을 생산하기 위한 정제 방법은 여전히 정제 과정에 있다. 이와 같이, 합성으로 제조된 CBD도 본 제제에 사용하는 데 허용 가능하다.
식물 유래 칸나비노이드, 특히 CBD는 간단한 인터넷 검색을 통해 쉽게 식별할 수 있는 다양한 미국 및 국제 기반 공급업체에서 구입할 수 있다.
합성으로 제조된 칸나비디올은 제한된 생산자에게서 구입할 수 있는 특수 화학 물질이다. 예를 들어, 칸나비디올 API는 Purisys LLC(Athens, Georgia, U.S.A.)에서 구입할 수 있으며 본 명세서에 기술된 제제에 사용된다. 이러한 칸나비디올은, 예를 들어 제한없이, 미국특허 No. 10,059,683(Noramco, Inc., Wilmington, Delaware, U.S.A., 양수인) 및 W02020/051371(Noramco, Inc., 출원인)에 설명된 교시에 따라 합성적으로 제조될 수 있다. 전형적으로, 본 제제에 사용되는 CBD는 거울상이성체적으로 순수한 (-)-트랜스 CBD 형태이다.
더욱이, 본 제제에 사용된 칸나비디올은 전형적으로 0.3% 이하의 (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀을 함유하고, 가능한 경우, (-)-트랜스 Δ9-테트라하이드로칸나비놀이 없을 수 있다. 또한, 본 제제에 사용되는 칸나비디올은 전형적으로 0.3% 이하의 모든 형태의 THC를 함유하며, 가능한 경우, 모든 형태의 THC가 없을 수 있다. 보다 구체적으로, 본 제제에 사용되는 API는 0.3% 이하, 0.2% 이하, 0.1% 이하, 0.05% 이하, 0.01% 이하, 또는 이들의 임의의 분율을 함유한다.
본 제제에 사용되는 총 칸나비노이드, 특히 칸나비디올의 농도는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 최종 제제 용액 ml당 API 적어도 0.5mg 이상을 포함하는 범위에서 변할 수 있다. 보다 구체적으로, 이러한 농도는 최종 제제 용액의 약 0.5 내지 약 50mg/mL, 보다 구체적으로 약 5mg/mL, 약 10mg/mL, 약 20mg/mL, 약 30mg/mL, 약 40mg/mL 및 약 50 mg/mL 또는 명시된 범위 내의 임의의 분수 또는 정수 범위이다.
본 제제의 추가 요소는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 계면활성제, 일반적으로 비이온성 계면활성제의 첨가이다. 예시적인 비이온성 계면활성제는, 예를 들어 및 제한 없이, 예를 들어, 시그마-알드리치/밀리포어시그마(St. Louis, Missouri U.S.A.)를 포함하는 복수의 공급자로부터 구입 가능한 폴리소르베이트 80(Tween 80)으로도 불리는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트; 12-하이드록시 스테아르산의 단일 에스터와 다이 에스터의 혼합물 및 12-하이드록시 스테아르산의 에톡실화에 의해 얻은 매크로골인 매크로골 15 하이드록시스테아레이트를 포함한다. 12-하이드록시 스테아르산의 몰당 반응하는 에틸렌 옥사이드의 몰수는 15이다. 이러한 계면활성제의 독점 버전은 Solutol HS15(MedChemExpress, Monmouth Junction, New Jersey U.S.A.), Crodasol™ HS(Croda Inc., Newark, New Jersey, New Jersey U.S.A.) 및 콜리포어® HS 15(BASF, Florham Park, New Jersey U.S.A.); 및 폴리옥시에틸렌의 2개 친수성 사슬이 측면에 있는 폴리옥시프로필렌의 중심 소수성 사슬의 삼블록 코폴리머인 폴록사머를 포함한다. 폴리옥사머는 당업계에 잘 알려져 있고 "플루로닉스(Pluronics)"라는 이름으로 구입할 수 있으며 인터넷 검색을 통해 찾을 수 있는 다양한 공급자에 의해 쉽게 공급된다. 본 제제의 경우, 콜리포어 HS 15 및/또는 콜리포어 ELP가 본 제제에 자주 사용된다.
계면활성제 농도는 최종 제제 용액의 약 50mg/mL 내지 약 500mg/mL 범위에서 본 제제에 사용된다. 예를 들어, 원하는 칸나비노이드 농도가 최종 제제 용액의 약 10mg/mL인 경우, 계면활성제의 농도는 최종 제제 용액의 약 150mg/mL이다. 칸나비노이드의 농도가 증가함에 따라, 계면활성제의 농도도 증가한다. 추가 실시예의 경우, 원하는 칸나비노이드 농도가 최종 제제 용액의 약 50mg/mL인 경우, 계면활성제의 농도는 최종 제제 용액의 약 250mg/mL이다. 당업자는 원하는 적어도 하나의 칸나비노이드, 전형적으로 칸나비디올의 원하는 농도에 기초하여 본 제제에 사용되는 계면활성제의 농도를 추가로 추정할 수 있다. 추가 예시는 아래 표 1에 도시된다.
보다 구체적으로, 본 제제에서의 계면활성제 농도는 약 50 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 150 mg/mL, 약 200 mg/mL, 약 250 mg/mL, 약 300 mg/mL, 약 350mg/mL, 약 400mg/mL, 약 450mg/mL, 약 500mg/mL, 또는 최종 제제 용액의 명시된 범위 내의 임의의 정수 또는 분수일 수 있다.
항산화제는 본 제제의 안정성에 중요한 역할을 한다. 본 발명의 제제를 제조하는 동안, 동일하거나 상이한 산화방지제가 본 명세서에서 하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이 2개의 개별 공정 단계에 첨가된다. 일반적으로, 공정은 제 1 용기에 적어도 하나의 칸나비노이드, 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 항산화제를 화합하고; 제 2 용기에 적어도 하나의 킬레이트제 및 적어도 하나의 동일하거나 상이한 산화방지제를 화합하는 것을 포함하며, 이러한 성분 또는 성분들이 본 명세서에서 사용이 제한되지 않는 한 임의적 성분의 잠재적 추가에도 불구하고, 본 명세서에서 최종 제제라고도 하는 최종 제제 용액을 제공하기 위해 제 1 용기 및 제 2 용기로부터의 재료의 화합이 이어진다.
제 1 용기에, 적어도 하나의 항산화제가 첨가되어 적어도 하나의 칸나비노이드의 분해를 감소시키거나 제거한다. 일반적으로, 이 단계에서 항산화제가 없으면, 칸나비디올은 하이드록시퀴논 유도체로 빠르게 분해되어 제제 용액을 오염시키고 이러한 용액 제제에서 원하는 농도의 칸나비디올을 감소시킬 수 있다. 제제 용액에 보라색 색조가 없다는 것은 하이드록시퀴논 분해 생성물이 없다는 간단한 테스트이다.
제 2 용기에 첨가된 동일하거나 상이한 하나 이상의 항산화제의 사용은 일반적으로 수성 형태의 최종 제제 용액을 산화 분해로부터 추가로 안정화시킨다.
약학적으로 허용 가능한 항산화제는 일반적으로 약학 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 그리고 제한 없이, 다음 부류의 항산화제를 포함한다: 예를 들어 토코페롤(비타민 E), 세사몰, 구아이악 수지 및 메티오닌을 포함하는 천연 항산화제; 예를 들어 BHA, BHT, 3차 부틸 하이드로퀴논을 포함하는 합성 항산화제; 예를 들어 시트르산, 타르타르산, 인산, 아스코르브산(및 하기에 기술된 바와 같은 이의 전구체), 메타중아황산나트륨 및 티올 유도체를 포함하는 수용성 항산화제; 및 예를 들어 BHA 및 BHT를 포함하는 유용성 항산화제.
본 약학적 제제를 제조하기 위해, 사용되는 항산화제는 일반적으로 수용성 항산화제로 이루어진 그룹에서 선택된다. 보다 구체적으로, 아스코르브산이 존재하는 조성물에 따라 부분적으로 또는 전체적으로 아스코르브산으로 가수분해되는 아스코르빌 팔미테이트의 형태로 사용되는 아스코르브산이 제 1 용기에서 일반적으로 사용된다. 임의의 적절한 항산화제가 제 1 용기 또는 제 2 용기에서 사용될 수 있지만, 제 2 용기에 첨가되는 동일하거나 상이한 항산화제는 일반적으로 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산 또는 이들의 조합일 수 있다.
적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 항산화제의 농도는 일반적으로 최종 제제 용액의 약 0.5mg/mL 내지 최종 제제 용액의 약 10mg/mL, 보다 일반적으로 최종 제제 용액의 약 1mg/mL 내지 약 5mg/mL의 총량을 포함한다. 보다 구체적인 항산화제 농도는 약 0.5mg/mL, 약 1.0mg/mL, 약 2.0mg/mL, 약 3.0mg/mL, 약 4.0mg/mL, 약 5.0mg/mL, 약 6.0mg/mL, 약 7.0mg/mL, 약 8.0mg/mL, 약 9.0mg/mL, 약 10.0mg/mL, 또는 최종 제제 용액의 명시된 범위 내의 임의의 정수 또는 분수이다. 이런 농도는 2개의 제조 용기 사이에서 나누어질 수 있고, 주로 항산화제의 총 농도의 절반이 각 용기에 있으며, 동일하거나 상이한 항산화제를 각 용기에 사용하였다.
적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 킬레이트제는 본 발명의 본 칸나비노이드 제제의 추가 요소를 나타낸다. 예시적인 킬레이트화제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 에이데트산(Spectrum Chemical Manufacturing Corp., New Brunswick, New Jersey U.S.A.), Versene™ NA(Dow Chemical Company, Midland, Michigan, U.S.A.) 및 EDTA(에틸렌다이아민테트라아세트산; 일반적으로 EDTA 이나트륨 및 칼슘으로 구입 가능함) 등을 포함한다. EDTA는 간단한 인터넷 검색을 통해 다양한 출처에서 쉽게 구입할 수 있다.
본 발명의 칸나비노이드 제제에서 적어도 하나의 킬레이트제의 농도는 전형적으로 최종 제형 용액의 약 0.1mg/mL 내지 약 5mg/mL 범위에서 사용된다. 보다 구체적인 킬레이트제 농도는 약 0.1mg/mL, 0.5mg/mL, 1.0mg/mL, 2.0mg/mL, 3.0mg/mL, 4.0mg/mL, 5.0mg/mL, 또는 최종 제제 용액의 명시된 범위 내의 임의의 정수 또는 분수이다. 일반적으로, 본 제제에 사용되는 이런 킬레이트제의 농도는 최종 제제 용액의 약 0.5mg/mL 내지 약 3.0mg/mL이다.
"또는 명시된 범위 내의 임의의 정수 또는 분수"라는 문구가 본 명세서에서 사용되는 경우, 문구는 본 명세서에 명시적으로 언급되지 않은 각 특정 정수 또는 분수를 교시하는 것을 고려한다. 킬레이트제의 일반적인 용량은 체중의 50mg/kg을 초과하지 않아야 하며, 일반적으로 3gm/day을 초과하지 않아야 한다. 이러한 지침은 본 발명의 제제의 킬레이트제 요소로부터의 독성을 피하기 위해 본 발명의 제제를 제제화할 때 고려될 필요가 있다.
상기 언급된 바와 같이, 특히 일정 기간에 걸쳐 투여된 IV 용액의 주사 부위는 주사 부위 자극 및 통증을 유발할 수 있다. 이러한 자극과 통증의 일반적인 원인은 투여되는 용액의 pH이다. 추가로, 본 발명의 정맥내("IV") 투여된 제제의 pH는 다른 투여된 약제, 특히 IV 투여된 약제를 방해할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 완충된 칸나비노이드 제제는, 특히 주입으로 투여될 때, 주사 부위 자극 및 통증을 감소시킬 수 있고, 주치의에게 본 발명의 제제의 알려진 일관된 pKa를 제공할 수 있다. 또한, 완충 용액은 세 가지 특성 측면에서 등장성 식염수와 다르다: 정상 혈장 수준에 가깝게 만드는 낮은 나트륨 및 염화물 함량; 칼륨 또는 젖산염 수준과 같은 요인에 영향을 미치거나 간 질환에 역할을 할 수 있는 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 다른 이온의 존재; 및 조직 세포에 의해 중탄산염으로 대사되어 추가적인 완충 효과를 발휘할 수 있는 락테이트, 아세테이트 및 글루코네이트와 같은 음이온의 함량. Cochrane Database Syst Rev. 2016 6월; 2016(6): CD012247.
본 제제에서, 적어도 하나의 선택적 저장성 또는 고장성 완충제의 첨가에 대한 관심은 최종 제제 용액의 표적화된 등장성 삼투질농도보다는 미리 결정된 지점에서 용액 pH의 유지이다.
따라서, 본 제제의 선택적 요소는 적어도 하나의 저장성 또는 고장성 완충제이다. 이러한 완충제는 약학적 제제 개발 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 그리고 제한 없이, 적어도 하나의 고장성 또는 저장성(등장성이 아닌) 양의 적어도 하나의 완충제, 일반적으로 시트르산을 포함한다. 그러나, 다른 약학적으로 허용 가능한 완충액이 알려져 있으며 액체/수성 약학적 제제에 사용된다. 이들은, 예를 들어 시트르산 이외에, 중탄산염 완충제, 카복실산 완충제, 인산염 완충제, 양쪽성이온 완충제, TRIS 완충제 등을 포함한다.
예시적인 버퍼 및 각각의 이러한 버퍼에 대해 제공되는 각각의 pKa:
완충제 pKa pH 범위
말레산 1.9. 6.2 2-3
타르타르산 2.9. 4.2 2.5-4
락트산 3.8 3-4.5
시트르산 3.1, 4.8, 6.4 3-7
아세트산 4.75 4-6
중탄산나트륨(범위) 4.2 - 10.3 4-9
인산나트륨 2.2, 7.2, 12.4 8-8
저장성 또는 고장성(비등장성)으로 제조된 이러한 각각의 완충액은, 본 제제와 함께 사용될 때, 약 pH 4.5 내지 약 pH 6.0 및 더욱 일반적으로 pH 5.0 내지 pH 5.5에서 본 발명의 제제를 안정화시키는데 필요한 양으로 사용된다.
예를 들어, 시트르산의 비등장성 양은 특정 양의 시트르산을 물, 일반적으로 탈이온수 또는 본 제제와 같은 수용액에 첨가함으로써 제조된다. 예를 들어 구연산의 저장성 또는 고장성 용액은 다양한 농도로 쉽게 제조될 수 있다. 본 발명의 제제를 완충하는데 사용되는 양은 완충제의 강도 및 원하는 최종 완충 pH에 의해 결정될 것이다. 다른 완충액도 유사하게 제조되며 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 추가 양태는 다음 단계를 포함하여 본 발명의 제제를 제조하는 방법을 제공한다:
i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계; 및
iv. 임의로 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계.
본 발명의 추가 양태는 등장화제가 제제에 첨가되지 않는 것을 조건으로 다음 단계를 포함하는 본 발명의 제제를 제조하는 방법을 제공한다:
i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계; 및
iv. 임의로 저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계.
원팟 공정으로 본 제제를 제조하는 것도 가능할 수 있다.
다음은 i) 칸나비노이드, 특히 합성으로 제조된 칸나비디올, 계면활성제 및 항산화제; 및 ii) 항산화제 및 킬레이트제의 제조를 위해 두 용기를 사용하고, 두 용기의 용액을 화합하여 본 제제의 비제한적이고 예시적인 제조이다:
제조 1:
1. 콜리포어 HS 15를 약 40℃로 가열하였다(칭량을 위해 투명해지고 용융되도록 함).
2. 잉여수를 제제 주입을 위해 약 60℃로 가열하였다:
1. 콜리포어 HS15 150mg/mL(15%w/v)를 용기 A(약 60℃에서)에 분배하여 콜리포어 HS15가 응고되지 않도록 한다. 2mg/mL(0.2% w/v) 시트르산을 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다.
2. 10mg/mL의 CBD를 용기 A의 중앙에 천천히 첨가하여 CBD가 용기 측면에 달라붙지 않도록 하고 CBD가 용해될 때까지 교반하였다.
병행하여:
3. 2.0mg/mL(0.02% w/v)의 아스코르브산을 약 60℃로 예열된 용기 B에 첨가하였다. 예열된 물의 최종 부피의 25%, 일반적으로 "주사용 수" 또는 "WFI"를 첨가하고 교반하였다.
4. 용기 B에 1.0mg/mL(0.01% w/v)의 칼슘 이나트륨 EDTA를 첨가하고 완전히 용해될 때까지 혼합한 다음 약 60℃에서 다시 용기에 넣었다.
용기 A에 CBD 결정이 없는 투명한 용액이 포함된 경우:
5. 응고를 방지하기 위해 계속 교반하면서 용기 B의 내용물을 천천히 첨가하여 용기 A에 첨가하였다.
6. 용기 B를 약 25% 더 많은 WFI로 헹구고 내용물을 용기 A에 첨가하였다.
7. 물을 (각 원소의 농도 기준이 되는) 미리 정한 부피로 Q.S.에 첨가하였고 기포와 공기를 넣지 않고 혼합하였다.
8. 합한 용액을 약 10분 동안 계속 교반한 다음(약 60℃에서) 주위 온도로 냉각되도록 방치하였다.
생성된 약학적 제제를 실시예 1에서 시작하는 안정성 연구에 사용하였다.
일반적으로, 본 제제는 다음과 같이 제조된다:
제조 2:
● 용기 A의 준비
HS15는 분배할 때 깨끗하고 따뜻해야 한다.
용기 A는 약 50℃ 내지 약 70℃의 공정 조건으로 설정되어야 한다. CBD의 융점은 약 65 내지 약 71℃이다. CBD API 입자 크기는 용해에 영향을 미치며 CBD API를 완전히 용해하기 위해 가열 조건의 약간의 변화가 필요할 수 있다. 따뜻한 콜리포어 HS15에 대한 시트르산 첨가가 CBD 첨가 시 용액이 자주색으로 변하는 것을 방지해야 한다.
성능 저하를 유발할 수 있으므로 콜리포어 HS15에서 CBD를 과열하지 않아야 한다.
● 용기 B의 준비
모든 부형제(EDTA, 아스코르브산)는 물에 쉽게 용해된다.
수성 수상은 용기 A에 첨가될 때 CBD를 포함하는 콜리포어 HS15의 응고가 일어나지 않도록 위에서 언급한 온도에서 뜨겁게 유지된다.
전체 공정은 위에 명시된 온도 범위 내에서 유지되어야 한다.
아스코르브산 제제는 일반적으로 미리 만들어서는 안 된다.
● 상 혼합
용기 B 내용물을 용기 A에 첨가하는 것은 천천히 수행되어야 하며 혼합기 속도는 제제 내에서 추가적인 거품이 생성되지 않도록 조정되어야 한다.
혼합기 또는 유리 막대를 사용하면 용기 측면에서 콜리포어 HS15를 수화하고 원하는 농도의 각 제제 요소를 용액에 넣는다.
물을 추가하면 용액이 흐려질 수 있으며; 이는 형성된 미셀이 더 크고 고온에서 육안으로 볼 수 있기 때문이다.
최종 제제 용액이 최종 부피에 도달함에 따라, 용액은 덜 흐릿하게 변하고 일반적으로 주변 온도에 도달하면 완전히 투명하게 변한다. 이와 같이, 물은 본 제제의 각 요소에 대해 본 명세서에 제시된 농도 요건을 충족시키기 위해 원하는 대로 또는 미리 결정된 대로 제제에 첨가된다.
● 충전 및 종료
바이오버든 감소
약 0.2 미크론 PVDF 필터를 사용하는 무균 여과 또는 당업자에게 알려진 다른 방법이 허용된다. 배관은 CBD가 배관에 흡착되는 것을 방지하기 위해 경화된 백금이어야 한다.
일반적으로, 임의의 기포는 바이알 또는 본 제제를 위한 또 다른 최종 용기를 채우기 전에 소멸된다. 바이알이나 다른 용기에 채우는 것은 제제의 밀도를 사용하여 중량으로 수행해야 하며 용존 산소를 제거하기 위해 불활성 기체 살포가 뒤따른다.
상기 내용은 칸나비노이드, 일반적으로 칸나비디올의 농도가 증가함에 따라 특정 요소에 대한 조정과 함께 각 요소의 다양한 농도를 사용하여 본 제제의 제조를 허용한다. 특정 예시적 요소의 농도에 대한 이러한 조정의 비제한적인 예는 하기 표 1에 제시되어 있다:
비율
Mg/mL 농도당 CBD 및 계면활성제의 혼합 수준
칸나비노이드 10 20 30 40 50
HS15
계면활성제		 150 250 300 450 550
시트르산 2 2 4 4 4
표의 비율은 주사용 수로 Q.S일 때 깨끗한 액체를 생성한다.
최소 CBD 농도가 없는데, 예를 들어 250mg/mL의 경우 계면활성제 대 칸나비디올의 비율은 안정성을 유지하면서 약 0.1 내지 약 20mg/mL이다.
상당한 과학적 개발 노력에 따라, 본 발명은 적어도 하나의 비경구적(정맥내(IV), 근육내(IM) 및 복강내(IP)) 투여 수단을 통해 투여되는 무독성 제제를 제공한다. 이러한 투여 수단의 경우, 다양한 제형이 이용가능하다. 따라서, 본 발명은, 예를 들어 그리고 제한 없이, 본 발명의 제제로 채워진 하나 이상의 바이알, 앰플, 주사기, 주입 백 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 용기를 포함하는 제형을 제공한다. 이런 제형은 단일 또는 다중 사용 제형일 수 있다.
장기간 저장 수명 및 안정성을 위해, 이런 제형은 일반적으로 본 제제의 색상 변화로 표시되는 API의 산화 및/또는 분해를 방지하는 데 도움이 되는 불활성 기체 헤드스페이스로 제조될 수 있다. 이런 불활성 기체는 전형적으로 질소 및 아르곤을 포함할 수 있다. 더욱이, 이런 불활성 기체로 채워진 더 긴 헤드스페이스 바이알은 본 제제의 추가적인 장기 안정성을 제공할 수 있다. 추가 보호를 위해, 위에서 언급한 유리 또는 플라스틱 제형은 임의의 광분해를 방지하기 위해 호박색 또는 어두운 색상일 수 있다.
본 발명의 제제로, 주어진 제형 또는 벌크 제제는 일반적으로 주위 온도에서 유지될 수 있다. 이런 제형 또는 벌크 제제는 또한 동결되지 않은 냉장 조건하에 보관될 수 있다. 본 제제는 또한 동결 건조될 수 있으며 이는 만니톨, 락토스, 수크로스, 덱스트란, 글리세린 및/또는 트레할로스와 같은 약학적으로 허용 가능한 증량제의 첨가를 일반적으로 필요로 한다. 동결 건조 제품에서, 증량제는 제품에 동결 보호 기능도 제공한다. 첨가된 증량제의 농도는 제제에 있는 다른 성분의 특성과 양에 따라 주로 달라진다. 이런 농도는 당업자에게 공지되어 있다.
본 약학적 제제는 적어도 6개월 내지 적어도 2년의 기간 동안 또는 이 범위 내이거나 초과하는 임의의 정수 또는 분수 동안 안정하다. 보다 구체적으로, 벌크 형태 또는 보다 구체적으로 본 제제의 투여에 사용하기 위해 준비된 제형의 본 제제는 약 6개월, 약 1년, 약 1.5년, 약 2년 또는 일반적으로 냉장 보관하지 않고 약 6개월에서 약 2년 범위 내의 정수 또는 분수 동안 안정하다. 일반적으로, 본 제제는 본 제제의 제조 후 적어도 2년의 기간 동안 안정하고 사용 가능하고 하나 이상의 적절한 용기에 충전되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 최종적으로 멸균될 수 있는 본 발명의 제제를 제공한다. 이러한 멸균은 일단 이러한 제제가 용기, 포유동물, 일반적으로 인간에게 투여하기 위해 이러한 제제를 분배하는 데 사용될 용기에 일단 본 발명의 멸균된 제제를 제공할 수 있는 현재 공지되거나 미래에 개발될 임의의 방법에 의해 완료될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 건열, 증기, 방사선 및 플라즈마를 포함하며 증기가 일반적으로 사용된다.
대안적으로, 예를 들어 그리고 제한 없이, 에틸렌 옥사이드, 글루타르알데히드, 프로필렌 옥사이드, 과산화수소 및 이산화염소와 같은 기체, 멸균 여과 및 크기 배제, 포획, 정전기 인력 및 기타 방식을 통해 박테리아 및 기타 미생물을 제거하는 적절한 기공 크기/표면 화학으로 설계된 것과 같은 무균 제조 조건하에서 본 제제의 제조와 같은 멸균 약학적 제제에서 당업자에게 공지된 다른 방법이 이용될 수 있다.
또한, 본 제제는 비경구 투여에 일반적으로 사용되는 다른 약제, 유체 또는 다른 성분과 배합될 수 있다.
또한 이러한 약학적 제제의 경피 전달을 위해 패치 상에 또는 패치 내에 제조된 본 발명의 칸나비놀 약학적 제제가 제공된다. 다양한 패치가 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 저장기 및 속도 조절 막 패치, 매트릭스 패치, 접착 패치 내의 활성 제약 성분, 전기천공법, 이온영동법, 소노포레시스 및 미세바늘 패치를 포함한다. 이와 같이, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 패치 전달 시스템을 통해 본 발명의 약학적 제제를 전달하는 방법이 추가로 제공된다. 그러나, 현재의 패치 기술은 원하는 투여 강도를 달성하기 위해 추가 연구 및 개발을 필요로 하는 현재의 약학적 제제의 적절한 전달에 최적이 아닐 수 있다. 이러한 패치는 본 명세서에 기술된 비경구 제제에 의해 치료 가능한 질환 상태의 치료에 사용될 수 있고 단일 치료로서 또는 본 명세서에 기술된 비경구 약학적 제제의 1회 이상의 비경구 투여 이전, 이와 함께 또는 이후에 순차적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 제제의 비경구 투여, 일반적으로 정맥내 투여를 포함하는 치료를 필요로 하는 포유동물, 일반적으로 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 본 제제의 의학적 및/또는 약학적 용도는 다수의 잠재적인 의학적 질병이 본 발명의 제제의 비경구 투여, 종종 IV 투여를 통해 치료될 수 있기 때문에 예시에 의해 제한되지 않는다.
이러한 용도는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 수술 주기 통증, 수술 후 통증 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증을 치료하기 위한 또는 즉, 수술 주기 및/또는 수술 후 통증 관리를 위한 본 발명의 제제의 비경구 투여, 일반적으로 IV 투여를 포함한다. 이러한 통증, 따라서 치료의 필요성은 의료계에 의해 사용된 통증 척도 중 임의의 하나에 대해 치료를 필요로 하는 환자가 기술한 경증, 경증 내지 중등도, 중등도, 중등도 내지 중증, 또는 기타 통증으로 평가될 수 있다.
통증 평가 척도는 통증 강도를 측정하기 위해 일상적인 임상 실습에 사용된다. 일반적으로 사용되는 측정 척도는 시각적 아날로그 척도(VAS), 그래픽 평가 척도(GRS), 단순 설명 척도(SDS), 수치 평가 척도(NRS) 및 얼굴 평가 척도(FRS)를 포함한다. 이러한 척도는 모두 통증 강도의 유효한 수단으로 문서화되었다. 미국에서 가장 일반적으로 사용되는 세 가지 척도는 숫자, 단어 및 얼굴 척도이다.
본 제제는, 예를 들어, 적절한, 일반적으로 의료 인력이 관리하고 모니터링하는 경우 병원, 진료소, 가정, 군대 또는 기타 환경에서 수술 주기 통증이던 아니던 신경병성 통증 및/또는 특정 형태의 암과 관련된 통증을 포함하는 급성 또는 만성 통증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 더욱이, 본 제제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 섬유근육통, 환상지 통증, 대상포진 후 신경통, 복합 부위 통증 증후군(CRPS), 당뇨병성 신경병증, 뇌졸중 또는 척수 손상과 관련된 중추 통증과 같은 병태를 포함하는 다양한 상이한 통증 증후군과 관련된 통증을 포함하는 통증 매트릭스(뉴로매트릭스로도 공지됨) 내에 기술된 바와 같은 통증을 치료하는 데 사용될 수 있음이 고려된다. 본 제제를 사용하는 방법은 추가로, 예를 들어, 연조직 및 뼈 조직의 통증, 외상과 관련된 통증 및 일반적으로 경구 투여 또는 비경구 투여를 통해 오피오이드 약물이 현재 사용되는 임의의 형태의 통증의 치료를 포함한다. 본 제제는 특히 주입으로 투여될 때 심한 우울증 및 난치성 두통의 치료를 위해 특별한 경우에도 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 드라베 증후군, 레녹스 가스토 증후군, 근간대성 발작, 소아 근간대성 간질, 불응성 간질, 정신분열증, 소아 연축, 웨스트 증후군, 결절성 경화증 복합, 뇌종양, 대마초 사용 장애, 외상성 스트레스 장애, 불안, 초기 정신병, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환, 및 자폐증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 약학적 제제의 간질 용도는 전형적으로 비상용으로 사용된다. 본 발명의 제제에 의해 잠재적으로 치료될 수 있는 다른 질환 상태는, 예를 들어, 심낭염 및 심내막염과 같은 심장 염증성 질환을 포함하는 염증성 질환, 혈관이완제로 치료되는 고혈압 및 다른 질환 상태, 부정맥, 울혈성 심부전, 동맥 플라크(및 이의 감소), 동맥벽으로부터의 글루코스 흡수 감소, 내독소 생성 억제, 뇌졸중(뇌졸중 발생 전, 중 및 후, 일반적으로 뇌보호 및 뇌회복을 제공함으로써; 허혈성 및 출혈성 뇌졸중의 치료)을 포함한다. 본 발명의 제제는 또한 일반적으로 항산화제로서 사용될 수 있다.
본 제제는 예를 들어 바이알, 앰플, 주사기, 주입 백 또는 기타 약학적으로 허용 가능한 용기를 포함하는 다양한 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 제형은 본 제제에 사용되는 바와 같은 칸나비노이드, 전형적으로 칸나비디올의 다양한 투여 농도 중 하나로 채워질 수 있다. 예를 들어, 그리고 제한 없이, 이러한 제형은 최종 제제 용액의 밀리리터당 적어도 0.5mg의 칸나비노이드, 일반적으로 칸나비디올을 포함하는 본 발명의 제제로 채워진다. 보다 구체적으로, 이러한 농도는 최종 제형 용액의 약 0.5mg/mL 내지 약 50mg/mL, 보다 구체적으로 약 5mg/mL, 약 10mg/mL, 약 20mg/mL, 약 30mg/mL, 약 40mg/mL 및 약 50 mg/mL, 또는 명시된 범위 내의 분수 또는 정수의 범위이다.
예를 들어, 본 제제를 함유하는 주사기와 같은 특정 제형은 환자에게 투여될 수 있는 다수의 약학적으로 허용 가능한 유체 중 임의의 하나를 함유하는 볼루스 또는 주입 백으로 직접 투여되거나 주사될 수 있다. 이러한 유체는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 영양분, 수화 유체 및/또는 통증, 기타 질병 및/또는 기타 의료 목적을 위한 기타 치료제를 포함할 수 있다. 예방책으로, 소량의 본 제제는 투여 전에 혼합물의 상용성을 보장하기 위해 다른 이러한 유체 또는 유체들과 미리 혼합되어야 한다. 본 발명의 제제는 볼루스 또는 주입 투여, 종종 일정 기간 동안 천천히 주입을 위한 최종 형태를 제조하는 데 사용될 수 있는 다른 약학적으로 허용 가능한 용기에 제공될 수 있다.
수술 주기 및/또는 수술 후 통증과 관련하여 치료가 필요한 포유동물을 치료하기 위한 본 제제의 사용을 위해, 이러한 제제는 전형적으로 수술 전에 1 내지 2회 용량으로, 수술 후 다른 1 내지 2회 용량으로 투여된다. 실제 투여 횟수, 투여 농도 및 투여 시기는 일반적으로 주치의, 의사 보조, 위생병 등의 재량에 따른다. 따라서, 투여량, 투여 횟수 및 이러한 투여 시기는 본 발명에 의해 제한되지 않는다.
본 제제의 투여량은 API, 전형적으로 칸나비디올의 양에 대해 mg/Kg 기준으로 계산되어야 하며, 이러한 투여량은 약 0.1mg/Kg 내지 약 10mg/Kg 범위이어야 한다. 보다 구체적으로, 이러한 투여량은 예를 들어 0.1mg/Kg, 0.5mg/Kg, 1.0mg/Kg, 2.0mg/Kg, 3.0mg/Kg, 4.0mg/Kg, 5.0mg/Kg, 6.0mg/Kg, 7.0mg/Kg, 8.0mg/Kg, 9.0mg/Kg, 10.0mg/Kg, 10.0mg/Kg 초과, 또는 명시된 범위 내의 기타 정수 또는 분수를 포함한다. 이러한 투여량의 최종 결정은 주치의 또는 기타 적절한 의료 인력의 재량에 따라야 한다.
특정 실시태양이 위에서 기술되었지만, 이러한 실시태양은 특정 특징에 대해 단일 실시태양이 설명된 경우에도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명에서 제공되는 특징의 예는 달리 언급되지 않는 한 제한적이기보다는 예시적인 것으로 의도된다. 본 발명은 본 발명의 도움을 받은 당업자에게 명백할 이러한 대안, 수정 및/또는 등가물을 포함하도록 의도된다.
본 발명의 약학적 제제는 본 명세서에 기재된 범위 및/또는 제한으로만 제한되고 이러한 범위 내의 변화로는 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 실시태양을 기술하기 위한 것이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본 발명에 기술된 실시태양의 다양한 양태의 추가적인 수정 및 대체 실시태양은 본 발명의 관점에서 당업자에게 명백할 것이다. 요소 및 재료는 본 명세서에 예시 및 기술된 것을 대체할 수 있고, 부품 및 방법이 반전될 수 있으며, 실시태양의 특정 특징이 독립적으로 사용될 수 있으며, 모두 설명의 도움을 얻은 후 당업자에게 명백할 것이다. 첨부된 청구범위의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 기술된 요소에 변경이 이루어질 수 있다.
실시예
실시예 1: 비경구 제제의 안정성
제조 1의 약학적 제제는 안정성 연구를 위해 제출되었다. 재료, 방법, 데이터 및 분석은 다음과 같다.
분석:
HPLC 분석 방법:
4원 구배 펌프, 자동 시료 주입기, 컬럼 오븐 및 단일 파장 검출기(UV-vis)로 이루어진 Agilent 1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여 CBD를 분석하였다. 검출기 파장은 220nm로 설정하였다. 크로마토그래피 분리는 Hichrom C18 역상 컬럼((150 x 4.5mm), 4.7pm)에서 35℃ 온도에서 수행하였다. 이동상은 아세토나이트릴: 0.25% 아세트산: 메탄올(75:20:5, v/v)의 혼합물이었고, 여과되었고 1mL/min의 속도로 흐렀다. 데이터를 수집하고 분석하였다.
교정 표준 제조:
CBD의 원액(1.0mg/mL)은 50mL 부피 플라스크를 사용하여 50mL HPLC 등급 메탄올에 50mg CBD를 용해하여 제조하였다. 그런 다음 저장 용액을 HPLC 등급 메탄올로 희석하여 CBD 25, 50, 100 및 250pg/mL의 보정 표준 용액을 제조하였다.
샘플은 메탄올에서 0.1mg/mL의 농도로 제조하여 시스템에 주입하였다.
배치 세부 정보
안정성 데이터 및 허용 기준:
안정성 시점:
데이터 검토:
이 안정성 연구는 10mg/mL CBD 정맥내 제제의 1배치에 대해 수행하였다. 사용된 개발 배치는 1L 제조 로트의 제안된 임상 규모로 제조하였다. 다양한 보관 조건 및 시점에 대해 충분한 샘플을 제공하기 위해 배치를 세분화하였다. 시점에서 필요한 경우 위약도 이 연구와 함께 설정되었다.
임상 시험에 대한 EMA 지침:
IMP의 유통 기한 및 보관 조건은 활성 물질의 안정성 프로파일과 IMP에 대한 가용 데이터를 기반으로 정의해야 한다. 안정성 연구가 전체 기간 동안 임상 연구와 병행하여 수행되는 경우 외삽법을 사용할 수 있다. 저장 수명 외삽은 다음 조건에서 수행할 수 있다:
● 장기 및 가속 보관 조건에서의 결과를 이용할 수 있다;
● 안정성 거동의 경향은 관찰되지 않는다. 관찰된 경우, 정당성을 제공해야 한다;
이용 가능한 데이터에 따라, 실시간 데이터의 4배 외삽은 최대 12개월의 저장 수명까지 허용될 수 있으며 12개월 이상의 저장 수명에 대해 x+12개월의 외삽이 허용될 수 있다.
지금까지 6주간의 연구 기간 동안 전반적으로 샘플의 CBD 함량 또는 pH에 미미한 변화가 있었다. 40℃ ± 2℃/ 75% RH ± 5% RH 보관 조건에 대한 6주에서의 이러한 결과는 사양 내에 있다. 샘플의 물리적 외관이나 색상에 대한 변화가 없다. 제조 시점의 용액을 0.22 마이크론 PVDF 필터를 사용하여 무균 여과하였다. 분석 결과에 반영된 바와 같이 용액 내에서 CBD의 결정화 징후가 없었다. 모든 분석 결과는 분석 편차 내에 있다.
다른 모든 결과는 사양 내에 있다.
가속 보관 조건 40℃ 75% RH에서 6주 동안 배치 데이터는 시간 경과에 따른 변화 없이 사양에 충족한다.
제조는 가열 재킷 믹서 용기를 사용하여 단일 용기에서 수행할 수 있다. 예열된 콜리포어 HS15를 칭량하여 가열된 믹서 용기에 넣는다. 칸나비노이드를 분배하고 교반하면서 믹서 용기 내의 HS15에 추가한다. 용기에 항산화제를 첨가하고 용해될 때까지 계속 혼합한다. 액체 공급기를 사용하여, 항산화제, 완충제 및 킬레이트제를 함유하는 예열된 수상을 분배하고 믹서 용기 내에서 모두 혼합한다. 혼합되면, 재킷이 있는 용기를 실온으로 냉각한다. 출구 밸브에서 제품의 무균 충전 및 질소 플러시 완료 전에 바이오버든 감소 필터를 작동한다.

Claims (38)

  1. i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
    ii. 적어도 하나의 계면활성제;
    iii. 적어도 하나의 항산화제; 및
    iv. 적어도 하나의 킬레이트제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 칸나비디올인 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비디올은 합성적으로 제조되는 것인 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    합성 칸나비디올은 0.3% 미만의 임의의 형태의 테트라하이드로칸나비놀을 함유하는 것은 제제.
  5. 제 3 항에 있어서,
    합성 칸나비노이드는 임의의 형태의 테트라하이드로칸나비놀을 함유하지 않는 것인 제제.
  6. 제 3 항에 있어서,
    적어도 하나의 계면활성제는 콜리포어 HS 15인 제제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 항산화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트 및 시트르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    킬레이트제는 적어도 하나의 EDTA 형태로부터 선택되는 것인 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    EDTA의 형태는 이나트륨 EDTA 및 칼슘 EDTA로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 제제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 추가로 포함하는 것인 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    임의의 완충제는 중탄산나트륨인 제제.
  12. 제제가 등장화제를 포함하지 않는 것을 조건으로
    i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
    ii. 적어도 하나의 계면활성제;
    iii. 적어도 하나의 항산화제 및
    iv. 적어도 하나의 킬레이트제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 추가로 포함하는 것인 제제.
  14. 제 12 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 합성적으로 제조된 칸나비디올인 제제.
  15. i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
    ii. 적어도 하나의 계면활성제;
    iii. 적어도 2개의 상이한 항산화제; 및
    iv. 적어도 하나의 킬레이트제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 합성적으로 제조된 칸나비디올인 제제.
  17. 제 15 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 추가로 포함하는 것인 제제.
  18. 제제가 등장화제를 포함하지 않는 것을 조건으로
    i. 적어도 하나의 칸나비노이드;
    ii. 적어도 하나의 계면활성제;
    iii. 적어도 2개의 상이한 항산화제; 및
    iv. 적어도 하나의 킬레이트제를 포함하는 비독성 비경구 약학적 제제.
  19. 제 18 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 합성적으로 제조된 칸나비디올인 제제.
  20. 제 18 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 추가로 포함하는 것인 제제.
  21. i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
    ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
    iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계를 포함하여 본 발명의 제제를 제조하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 합성적으로 제조된 칸나비디올인 방법.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 제제가 바이알 또는 다른 적절한 최종 용기에 충전된 후 불활성 기체 살포가 뒤따르는 것인 방법.
  25. 등장화제가 제제에 첨가되지 않는 것을 조건으로
    i. 적어도 하나의 계면활성제를 적어도 하나의 항산화제 및 적어도 하나의 칸나비노이드와 제 1 용기에 화합하는 단계;
    ii. 동일하거나 상이한 제 2 항산화제 중 적어도 하나 및 적어도 하나의 킬레이트제를 제 2 용기에 화합하는 단계; 및
    iii. 제 1 용기와 제 2 용기의 내용물을 화합하는 단계를 포함하여 본 발명의 제제를 제조하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    저장성 완충제 및 고장성 완충제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    적어도 하나의 칸나비노이드는 합성적으로 제조된 칸나비디올인 방법.
  28. 제 26 항에 있어서,
    상기 제제가 바이알 또는 다른 적절한 최종 용기에 충전된 후 불활성 기체 살포가 뒤따르는 것인 방법.
  29. 본 발명의 약학적 제제의 비경구 투여를 포함하여 치료가 필요한 포유동물을 치료하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    비경구 투여는 정맥 투여인 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    이러한 치료의 필요성은 급성 통증 및 만성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증인 방법.
  32. 제 31 항에 있어서,
    통증은 수술 주기 통증인 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    본 발명의 조성물은 칸나비노이드로서 합성적으로 제조된 칸나비디올을 함유하는 것인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    합성 칸나비노이드는 0.3% 미만의 임의의 형태의 테트라하이드로칸나비놀을 함유하는 것인 방법.
  35. 냉장 없이 적어도 12개월의 저장 수명을 갖는 본 발명의 약학적 제제.
  36. 최종적으로 멸균되는 본 발명의 약학적 제제.
  37. 경피 전달을 위해 약학적으로 허용 가능한 패치 상에 또는 패치 내에 제조된 본 발명의 약학적 제제.
  38. 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 패치 전달 시스템을 통해 본 발명의 약학적 제제를 전달하는 방법.
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