KR20230123932A - Enpp1 결핍증 및 abcc6 결핍증의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 개시는, 무엇보다도, ENPP1 결핍증의 생체 내 치료를 위한, 예컨대, 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI), 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2(ARHR2)의 치료, 및 병리학적 석회화, ENPP1 결핍증, ABCC6 결핍증, 예컨대, 연조직의 이소성 석회화와 관련된 질환 또는 장애로 인한 기타 질환 치료를 위한, ENPP1 제제의 특정 투여량을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 11월 19일에 출원된 발명의 명칭이 "Treatment of ENPP1 Deficiency"인 미국 특허 가출원 제63/116,086호 (변호사 문서 번호 4427-10901), 2020년 11월 19일에 출원된 발명의 명칭이 "Treatment of diseases of pathological calcification"인 미국 특허 가출원 제63/116,093호 (변호사 문서 번호 4427-11201), 2020년 11월 19일에 출원된 발명의 명칭이 "Treatment of ABCC6 Deficiency"인 미국 특허 가출원 제63/116,106호 (변호사 문서 번호 4427-11001), 2021년 7월 7일에 출원된 발명의 명칭이 "Treatment of ENPP1 Deficiency"인 미국 특허 가출원 제63/219,229호 (변호사 문서 번호 4427-10903), 및 2021년 8월 26일에 출원된 발명의 명칭이 "Treatment of ABCC6 Deficiency"인 미국 특허 가출원 제63/237,351호 (변호사 문서 번호 4427-11003)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 출원 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술분야
본 발명의 분야는 효소 대체(enzyme replacement)에 의한 ENPP1 결핍증 및 ABCC6 결핍증의 치료에 관한 것이다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출되었고 그 전체가 참조로서 본원에 통합된 서열 목록을 포함한다. 2021년 11월 19일에 생성된, 상기 ASCII 사본의 명칭은 4427-10902_sequence_ST25.txt이며, 크기는 93.112 바이트이다.
생물학적 시스템에서의 석회화는 국소 순환 체액 또는 기타 이동성 체액에서보다 비순환 매트릭스에서 칼슘염이 더 높은 농도로 유지되는 복잡한 과정이다. 정상적인 석회화의 주요 결과는 특수한 세포간 기질에서 유사한 배열 및 화학 조성의 결정 패턴으로 칼슘 및 관련 무기 염의 농축이며, 이들 모두는 종마다 다를 수 있다. 병리학적 석회화의 순 효과는, 이러한 특수한 기질에서 뿐만 아니라, 다른 세포간, 세포외 및 세포성 물질에서, 화학 조성 또는 패턴의 다양성에서 정상보다 큰 범위를 갖는 칼슘 및 관련 무기 염의 농축이며, 여러 질환 상태로 이어진다.
병리학적 석회화의 질환 상태의 일부 흔한 예는 신장 및 방광 결석, 치과 치수 결석, 담석, 침샘 결석, 만성 결석성 전립선염, 고환 미석증, 혈액투석 환자에서의 석회화, 죽상경화증, 연화판증, 피부경화증(전신 경화증), 피부 석회증, 석회화 대동맥 협착증, 석회화 건염, 윤활막염 및 관절염, 미만성 간질성 골격 골과다증, 소아 피부근염, 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI, Generalized Arterial Calcification of Infancy), 후경부 인대의 골화(OPLL, Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament), 저인산혈증 구루병, 골관절염, 죽상경화성 플라크의 석회화,만성 신장 질환(CKD, Chronic Kidney Disease), 말기 신장 질환(ESRD, End Stage Renal Disease), 탄력섬유 가황색종(PXE, Pseudoxanthoma elasticum), 강직성 척추염, 동맥 경화, 칼시필락시스, 및 전신 홍반성 루푸스를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
ENPP1 결핍증은 ENPP1 효소를 암호화하는 ENPP1 유전자의 불활성화 돌연변이에 의해 야기되는 희귀한 유전적 장애이다. ENPP1은 세포외 도메인이 피로포스파타아제 및 포스포디에스트라아제 활성을 운반하는 일체형 막관통 단백질이다. ENPP1은 세포외 ATP를 무기 피로포스페이트(PPi) 및 AMP로 변환한다.
ENPP1 결핍증은 저피로인산혈증 및 저아데노신혈증을 유발하며, 이는 결국 이소성 (특히 동맥) 석회화(영아기의 전신성 동맥 석회화[GACI]로 문헌에 기술됨), 구루병 및 골연화증에 부차적인 골격 기능장애(상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2[ARHR2]로 문헌에 기술됨) 및 폐색성 신-내막 증식으로 이어진다. 증상 및 완화적 개입을 넘어서, 이 질환에 대한 표적 요법은 존재하지 않는다. 따라서, ENPP1 결핍증은 충족되지 않은 의학적 요구가 높다. ENPP1 결핍증이 있는 영아는 생후 0-6개월에 사망률이 높고, ENPP1 결핍증이 있는 소아 및 성인은 장기 석회화 및 기능장애, 중증 골 및 관절 통증, 피로, 근쇠약, 반복성 골절을 동반하는 성인기에 골연화증으로 진행되는 쇠약성 구루병에 대한 지속적인 위험, 삶의 질 및 기능 저하로 이어지는 모든 증상을 경험한다. 저피로인산혈증은 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 반응성 증가를 유발하여, 고인산뇨증(ENPP1 결핍증 "생화학적 축")을 유발하며, 이는 ENPP1 결핍증의 병태생리학에 필수적인 특징이다.
ENPP1 결핍증은 생화학적으로 낮은 혈장 PPi 수준을 특징으로 하며, 임상적으로 영아기 혈관 석회화(GACI 형 표현형) 및 영아기-후 구루병(ARHR2 표현형) 및 내막 증식을 특징으로 한다. GACI(영아기의 전신성 동맥 석회화)는 영아에서 발생하고 광범위한 동맥 석회화를 수반하는 중증 질환이다(Albright, 등, 2015, Nature Comm. 10006).
ABCC6 결핍증은 ABCC6 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 희귀한 유전적 선천성 대사 오류이다. ABCC6 결핍증은 유전자 돌연변이가 ABCC6 단백질의 활성을 감소시키거나 결여시키는 열성 형질로서 유전된다(MRP6(다약제 내성 단백질 6), ATP-결합 카세트 서브-패밀리 C 구성원 6(ABCC6) 및 다중특이적 유기 음이온 수송체 E(MOAT-E)로도 알려짐). 결핍증은 PPi의 혈장 수치를 낮추는 것으로 이어지고 전신 혈관 및 연조직의 병리학적 무기질화와 관련이 있으며, 이는 실명, 생명을 위협하는 심혈관 합병증, 및 신체 전체의 피부 석회화를 포함한 유의한 이환율을 초래하고, 실명, 생명을 위협하는 심혈관 합병증, 및 피부 석회화를 포함한 유의한 이환율을 초래한다. ABCC6 결핍증과 연관된 병리학적 무기질화는 전신 구조에 강도와 유연성을 제공하는, 결합 조직의 성분인 탄력섬유에서 이소성 석회화의 결과이다. 이소성 석회화는 눈, 혈관 및 피부의 탄성 섬유의 기능에 영향을 미칠 수 있고, 소화관과 같은 다른 영역에서는 덜 빈번하게 영향을 미칠 수 있다.
ABCC6에서의 돌연변이는 탄성섬유 가황색종(PXE)을 유발한다.[9] 가장 흔한 돌연변이인, R1141X 및 23-29del은 식별된 돌연변이의 약 25%를 차지한다. Le Saux O 등 (2001). "A spectrum of ABCC6 mutations is responsible for pseudoxanthoma elasticum". Am. J. Hum. Genet. 69 (4): 749-64. Pfendner EG, 등 (2007). "Mutation Detection in the ABCC6 Gene and Genotype-Phenotype Analysis in a Large International Case Series Affected by Pseudoxanthoma Elasticum". Journal of Medical Genetics. 44 (10): 621-8.
조기 죽상경화증은 PXE가 없는 환자에서도, ABCC6 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. Trip MD 등 (2002). "Frequent mutation in the ABCC6 gene (R1141X) is associated with a strong increase in the prevalence of coronary artery disease". Circulation. 106 (7): 773-5.
마우스 허혈 모델에서 ABCC6의 결핍증은 더 큰 경색으로 이어지며, 이는 ABCC6 과발현에 의해 구제될 수 있다. Mungrue IN 등 (2011). "ABCC6 deficiency causes increased infarct size and apoptosis in a mouse cardiac ischemia-reperfusion model". Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31 (12): 2806-12.
ABCC6 결핍증을 가진 일부 영아는 ENPP1 결핍증의 급성 영아 형태와 유사한 혈관 석회화 병태로 진단된다. 고령 환자에서, ABCC6 결핍증은 탄력섬유 가황색종, 즉 PXE로 나타나며, 이는 개체가 안구, 심혈관계, 및 피부를 포함한, 연조직의 석회화를 일으키는 희귀 장애이다. PXE를 가지는 개체는 종종 망막의 색소 세포의 변화 또는 Bruch 막, 즉 망막 아래의 탄성막에 작은 균열이 형성될 때 발생하는 혈관양 무늬병증(angioid streak)과 같은 눈의 이상을 갖는다. 맥락막 혈관신생 - 이어지는 망막 출혈 및 반흔 - 또한 발생할 수 있으며, 이는 Bruch 막의 손상과 함께 시력 상실을 유발할 수 있다. 최근 보고서에 따르면, 50세 이상의 PXE 환자 중 37%가 시각 장애를 경험했고 15%는 법적으로 실명했다고 한다. (Risseeuw S, Ossewaarde-van Norel J, Klayer CCW, Colijn JM, Imhof SM, van Leeuwen R. Visual acuity in pseudoxanthoma elasticum. Retina. 2019;39(8):1580-1587). 심장에서 신체의 나머지 부분으로 혈액을 운반하는 혈관의 병리학적 무기질화는 PXE의 다른 징후 및 증상을 유발할 수 있다. 이소성 석회화는 특히 하지에서 혈관을 좁히고, 팔과 다리로 가는 혈류 감소로 인해 운동 중 경련과 통증을 특징으로 하는 병태인 파행증을 유발한다. PXE를 가진 개체는 또한 목, 겨드랑이 및 관절을 둘러싸는 피부의 다른 구역에 구진이라는 황색 돌기를 가질 수 있다. 이러한 구진은 통증이 있고, 관절 움직임을 손상시킬 수 있으며, 연조직 석회화의 일반적이고, 전신적이고, 병리학적인 과정을 나타낸다.
PPi는 골 무기질화 조절제이자 칼슘 수산화인회석 결정 침착의 강력한 억제제이며, 유해한 연조직 석회화의 예방에 필수적이다.
PPi는 초기 수산화인회석(HA) 결정과 결합함으로써 이소성 조직 무기질화의 강력한 억제제로서 기능하여, 이들 결정의 향후 성장을 예방한다. ENPP1은 뉴클레오티드 트리포스페이트(NTP)의 가수분해를 통해 PPi를 생성하고, 진행성 강직증 단백질(ANK)은 세포내 PPi를 세포외 공간으로 수송하고, 조직 비특이적 알칼리성 인산분해효소(Tissue Non-Specific Alkaline Phosphatase, TNAP)는 PPi의 Pi로의 직접 가수분해를 통해 PPi를 제거한다.
이소성 조직 무기질화는 만성 관절 질환 및 급성으로 치명적인 신생아 증후군을 포함하는, 다수의 인간 질환과 관련이 있다. 원치 않는 조직 석회화를 예방하기 위해, 조직 무기질화를 촉진하고 억제하는 인자들이 반드시 긴밀한 균형을 유지해야 한다. 세포외 무기 피로포스페이트(PPi)와 포스페이트(Pi)의 균형은 이소성 조직 무기질화의 중요한 조절자이다. 3가지 세포외 효소-TNAP, ANK 및 ENPP1-의 활성은 포유동물에서 Pi 및 PPi의 농도를 각각 μ mM 및 2-3 μM으로 엄격하게 조절한다. PPi는 비정질 인산칼슘으로부터 염기성 인산칼슘의 형성을 억제하는, 생체무기질화의 조절자이다.
ENPP1 폴리펩티드는 이소성 조직 석회화의 특정 질환을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났다. ENPP1-Fc는 GACI(영아의 전신성 동맥 석회화)에 대한 마우스 모델에서 전신성 동맥 석회화를 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 영아에서 발생하고 광범위한 동맥 석회화를 수반하는 중증 질환이다(Albright, 등, 2015, Nature Comm. 10006). ENPP1의 융합 단백질 또한 중증 조직 석회화 질환을 치료하는 것으로 기술되었으며(예를 들어, PCT 출원 공개 번호 WO 2014/126965 및 WO 2016/187408 참조), 및 음으로 하전된 골-표적 도메인을 포함하는 ENPP1의 융합 단백질은 GACI를 치료하는 것으로 기술되었다(PCT 출원 공개 번호 WO 2011/113027 및 WO 2012/125182).
현재로서는 환자가 신체의 여러 계통에 치명적인 영향을 끼쳐서 생명을 위협하거나 심신을 쇠약하게 하는 합병증으로 이어지는 것을 경험하는 이러한 매우 희귀한 유전적, 만성, 진행성 및 생명을 위협하는 질환에 대해 임상적으로 승인된 치료제가 존재하지 않는다.
본 개시는 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하는 것에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 단백질의 생리학적 수준 및/또는 대상체의 혈장 또는 조직에서의 활성을 회복시키기 위해 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하는 것에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 혈장 또는 조직에서의 ENPP1 활성의 생리학적 수준은 인간 혈청에서 PPi의 생리학적 수준을 달성하고 유지하기에 충분한 ENPP1 활성의 양 또는 농도이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장에서 Pi 및/또는 PPi의 생리학적 수준을 회복시키기 위해, ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하는 것에 관한 것이다. 인간 혈청(및 일반적으로 포유동물)에서 Pi 및 PPi의 생리학적 수준은 각각 1-3 mM 및 2-3 μM이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키기 위해, 상기 방법이: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 ENPP1 결핍증의 하나 이상의 증상 또는 대상체에서 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 ENPP1 결핍증의 하나 이상의 증상 또는 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 개선시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 0.2(± 1-10 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 0.22 mg/kg(0.2 +10% mg/kg), 또는 0.18 mg/kg(0.2-10% mg/kg), 또는 0.21 mg/kg(0.2 + 5% mg/kg), 또는 0.19 mg/kg(0.2-5% mg/kg) 또는 0.202 mg/kg(0.2 + 1% mg/kg) 또는 0.198 mg/kg(0.2 -1% mg/kg)일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 0.6(± 1-5 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 0.63 mg/kg(0.6 +5% mg/kg), 또는 0.57 mg/kg(0.6-5% mg/kg), 또는 0.624 mg/kg(0.6 + 4% mg/kg), 또는 0.576 mg/kg(0.6-4% mg/kg) 또는 0.618 mg/kg(0.6 + 3% mg/kg) 또는 0.582 mg/kg(0.6 -3% mg/kg) 또는 0.612 mg/kg(0.6+2% mg/kg) 또는 0.588 mg/kg(0.6-2% mg/kg) 또는 0.606 mg/kg(0.6 +1% mg/kg) 또는 0.594 mg/kg(0.6-1% mg/kg)일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 1.8(± 1-5 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 1.89 mg/kg (1.8 +5% mg/kg), 또는 1.71 mg/kg (1.8-5% mg/kg), 또는 1.872 mg/kg (1.8 + 4% mg/kg), 또는 1.728 mg/kg (1.8-4% mg/kg) 또는 1.854 mg/kg (1.8 + 3% mg/kg) 또는 1.746 mg/kg (1.8 -3% mg/kg) 또는 1.836 mg/kg (1.8+2% mg/kg) 또는 1.764 mg/kg (1.8-2% mg/kg) 또는 1.818 mg/kg (1.8 +1% mg/kg) 또는 1.782 mg/kg (1.8-1% mg/kg)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증이 있는 대상체 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 ENPP1 결핍증 또는 대상체의 ABCC6 결핍증과 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 이와 달리 완화하기에 효과적인 양으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 설명되는 방법 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 대상체는, 예를 들어, 비스포스포네이트, 항-FGF23 항체 또는 FGF23 길항제, 칼슘유사제, 제산제, 코르티코스테로이드 또는 PTH 억제제 중 하나 이상(또는 모두)을 이용한 치료(또는 그렇지 않은 경우 ENPP1 제제를 이용한 치료 시점에 이들을 받고 있지 않음)를 중단한(예를 들어, ENPP1 제제를 이용한 치료 전 적어도 14일) 사람일 수 있다.
본원에서 설명되는 방법 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 대상체는 하나 이상의 스타틴 및/또는 하나 이상의 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형 (PCSK9) 억제제로 전처치된 사람이다. 바람직하게는, 이러한 전처치는 본원에서 설명되는 방법에 따른 치료 전에 3년 이상 동안 하나 이상의 스타틴 및/또는 하나 이상의 PCSK9 억제제의 일관된 투여량 및 빈도를 포함한다.
본원에서 설명되는 방법 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 대상체는 비-흑색종 피부암 및/또는 자궁경부 상피내암을 제외하고, 본원에서 설명되는 방법에 따른 치료 전 5년 이내에 악성 종양을 진단받지 않았다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 주당 적어도 1회 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 주당 적어도 2회 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 초기 투여 후 주당 적어도 2회 대상체에게 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 피하 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 자가 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 다음을 포함하는 투여 요법 하에서 투여되는 방법에 관한 것이다: (a) 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 초기 투여량 및 (b) 초기 투여 후 약 7일차에, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 ENPP1 제제의 유지 투여량의 매주 2회 투여.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제의 초기 투여량 및 ENPP1 제제의 유지 투여량이 동일한 양인 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 촉매 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 뉴클레아제 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 세포외 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 촉매 및 뉴클레아제 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 이종 모이어티를 포함하는 방법에 관한 것이며; 이종 모이어티는 폴리펩티드일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 결여된 ENPP1 제제의 순환 반감기에 비해, 이종 모이어티가 ENPP1 제제의 순환 반감기를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 면역글로불린 분자의 Fc 영역을 포함하는 방법에 관한 것으로; 면역글로불린 분자는 인간 면역글로불린 분자일 수 있고; 면역글로불린 분자는 IgG1일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 알부민을 포함하고; 이종 모이어티가 혈청 알부민을 포함하고; 이종 모이어티가 인간 혈청 알부민을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 1의 아미노산 잔기 99(PSCAKE) 내지 925(QED)를 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 3의 아미노산 잔기 1(FTAGLKPSCAKE) 내지 833(QED)을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 2에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 3에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 4에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 5에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI)를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 상염색체 열성 저인산혈 구루병 2형(ARHR2)을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 탄력섬유 가황색종(PXE)을 가지고 있거나 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ABCC6 결핍증을 갖는 대상체가 상염색체 열성 저인산혈 구루병 2형(ARHR2) 또는 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI)를 갖는 대상체와 유사한 증상을 나타내는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장에서 Pi 및/또는 PPi의 생리학적 수준을 회복시키기 위해, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 병리학적 석회화를 갖는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다. 인간 혈청(및 일반적으로 포유동물)에서 Pi 및 PPi의 생리학적 수준은 각각 1-3 mM 및 2-3 μM이다.
일 측면에서, 본 개시는 병리학적 석회화를 갖는 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은: 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키기 위해, 상기 방법이: 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 상기 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 석회화의 하나 이상의 증상을 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 하나 이상의 증상을 완화시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 병리학적 석회화를 가진 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 0.2(± 1-10 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 대상체의 0.22 mg/kg(0.2 +10% mg/kg), 또는 0.18 mg/kg(0.2-10% mg/kg), 또는 0.21 mg/kg(0.2 + 5% mg/kg), 또는 0.19 mg/kg(0.2-5% mg/kg) 또는 0.202 mg/kg(0.2 + 1% mg/kg) 또는 0.198 mg/kg(0.2 -1% mg/kg)일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 0.6(± 1-5 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 0.63 mg/kg(0.6 +5% mg/kg), 또는 0.57 mg/kg(0.6-5% mg/kg), 또는 0.624 mg/kg(0.6 + 4% mg/kg), 또는 0.576 mg/kg(0.6-4% mg/kg) 또는 0.618 mg/kg(0.6 + 3% mg/kg) 또는 0.582 mg/kg(0.6 -3% mg/kg) 또는 0.612 mg/kg(0.6+2% mg/kg) 또는 0.588 mg/kg(0.6-2% mg/kg) 또는 0.606 mg/kg(0.6 +1% mg/kg) 또는 0.594 mg/kg (0.6-1% mg/kg)일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg인 방법에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 투여량이 대상체의 킬로그램 당 1.8(± 1-5 %) mg인 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 투여량은 1.89 mg/kg (1.8 +5% mg/kg), 또는 1.71 mg/kg (1.8-5% mg/kg), 또는 1.872 mg/kg (1.8 + 4% mg/kg), 또는 1.728 mg/kg (1.8-4% mg/kg) 또는 1.854 mg/kg (1.8 + 3% mg/kg) 또는 1.746 mg/kg (1.8 -3% mg/kg) 또는 1.836 mg/kg (1.8+2% mg/kg) 또는 1.764 mg/kg (1.8-2% mg/kg) 또는 1.818 mg/kg (1.8 +1% mg/kg) 또는 1.782 mg/kg (1.8-1% mg/kg)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 병리학적 석회화를 가진 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 병리학적 석회화와 연관된 하나 이상의 증상을 치료하거나 이와 달리 개선하는 데 효과적인 양으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 설명되는 방법 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 대상체는, 예를 들어, 비스포스포네이트, 항-FGF23 항체 또는 FGF23 길항제, 칼슘유사제, 제산제, 코르티코스테로이드 또는 PTH 억제제 중 하나 이상(또는 모두)을 이용한 치료(또는 그렇지 않은 경우 ENPP1 제제를 이용한 치료 시점에 이들을 받고 있지 않음)를 중단한(예를 들어, ENPP1 제제를 이용한 치료 전 적어도 14일) 사람일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 주당 적어도 1회 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 주당 적어도 2회 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 초기 투여 후 주당 적어도 2회 대상체에게 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 피하 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 자가 투여되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제가 다음을 포함하는 투여 요법 하에서 투여되는 방법에 관한 것이다: (a) 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 초기 투여량 및 (b) 초기 투여 후 약 7일차에, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 ENPP1 제제의 유지 투여량의 매주 2회 투여.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제의 초기 투여량 및 ENPP1 제제의 유지 투여량이 동일한 양인 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 촉매 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 뉴클레아제 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 세포외 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 ENPP1의 촉매 및 뉴클레아제 도메인을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 투여된 ENPP1 제제가 이종 모이어티를 포함하는 방법에 관한 것이며; 이종 모이어티는 폴리펩티드일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 결여된 ENPP1 제제의 순환 반감기에 비해, 이종 모이어티가 ENPP1 제제의 순환 반감기를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 면역글로불린 분자의 Fc 영역을 포함하는 방법에 관한 것으로; 면역글로불린 분자는 인간 면역글로불린 분자일 수 있고; 면역글로불린 분자는 IgG1일 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 이종 모이어티가 알부민을 포함하고; 이종 모이어티가 혈청 알부민을 포함하고; 이종 모이어티가 인간 혈청 알부민을 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 1의 아미노산 잔기 99(PSCAKE) 내지 925(QED)를 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 3의 아미노산 잔기 1(FTAGLKPSCAKE) 내지 833(QED)을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 2에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 3에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 4에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 개시된 ENPP1 제제 및 이의 사용 방법은 서열번호 5에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 ENPP1 제제에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI) 이외의 병리학적 석회화 질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는, 대상체가 상염색체 열성 저인산혈 구루병 2형(ARHR2) 이외의 병리학적 석회화 질환을 갖거나 앓고 있는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 탄력섬유 가황색종(PXE) 이외의 병리학적 석회화 질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체가 신장 및 방광 결석, 치과 치수 결석, 담석, 침샘 결석, 만성 결석성 전립선염, 고환 미석증, 혈액투석 환자에서의 석회화, 죽상경화증, 연화판증, 피부경화증(전신 경화증), ARHR2, 피부 석회증, 석회화 대동맥 협착증, 석회화 건염, 윤활막염 및 관절염, 미만성 간질성 골격 골과다증, 소아 피부근염, 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI, Generalized Arterial Calcification of Infancy), 후경부 인대의 골화(OPLL, Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament), 저인산혈증 구루병, 골관절염, 죽상경화성 플라크의 석회화, 만성 신장 질환(CKD, Chronic Kidney Disease), 말기 신장 질환(ESRD, End Stage Renal Disease), 탄력섬유 가황색종(PXE, Pseudoxanthoma elasticum), 강직성 척추염, 동맥 경화, 칼시필락시스, 및 전신 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는 방법에 관한 것이다.
본원에서 설명되는 방법 중 어느 하나의 일부 실시예에서, 대상체는 본원에서 설명되는 하나 이상의 선정 기준을 특징으로 한다. 예를 들어, 본원에서 설명되는 대상체는, 예를 들어, ENPP1 제제로 치료하기 전에, 대략 1300nM 미만의 혈장 PPi 농도를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 본원에서 설명되는 어떠한 제외 기준도 특징으로 하지 않는다. 예를 들어, 대상체는 ENPP1 제제로 치료하기 전에, 또는 치료 중에 진행성 안구 질환을 갖지 않는 사람일 수 있다. 일부 실시예에서, 대상체는 ENPP1 제제로 치료하기 전에, 또는 치료 중에 항-VEGF 치료를 필요로 하는(예를 들어) 진행성 안구 질환을 갖지 않는다.
도 1은 ENPP1 결핍증의 개요를 나타낸다.
도 2는 야생형 ENPP1 전구체 단백질의 전체, 미가공 아미노산 서열을 도시한다(서열번호 1). 세포질 및 막관통 영역은 밑줄이 그어져 있다. 잠재적 N-글리코실화 부위는 굵은 글씨체로 표시되어 있다. PSCAKE(잔기 99-104; 박스처리됨)는 SMB1(잔기 104-144) 및 SMB2(잔기 145-189)를 포함하는 가용성 ENPP1 단백질 부분의 시작이다.
도 3은 인간 ENPP1의 특정 도메인을 도시한다.
도 4는 가용성 야생형 ENPP1 폴리펩티드의 아미노산 서열을 도시한다(서열번호 2).
도 5a 및 도 5b는 다양한 척추동물 가용성 ENPP1 폴리펩티드 및 인간 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 다중 서열 정렬을 도시한다(서열번호 1 및 7-10). 다양한 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 다음 종에 상응하며 특이적 NCBI 수탁번호의 영역을 나타낸다: 마우스(NCBI 수탁 NP_001295256.1; 서열번호 7), 소(NCBI 수탁 NP_001193141; 서열번호 8), 토끼(NCBI 수탁 NP_001162404.1; 서열번호 9), 인간(NCBI 수탁 NP_006199.2; 서열번호 1), 및 개코원숭이(NCBI 수탁 NP_001076211.2; 서열번호 10).
도 6은 ABCC6 결핍증의 개요를 나타낸다.
도 2는 야생형 ENPP1 전구체 단백질의 전체, 미가공 아미노산 서열을 도시한다(서열번호 1). 세포질 및 막관통 영역은 밑줄이 그어져 있다. 잠재적 N-글리코실화 부위는 굵은 글씨체로 표시되어 있다. PSCAKE(잔기 99-104; 박스처리됨)는 SMB1(잔기 104-144) 및 SMB2(잔기 145-189)를 포함하는 가용성 ENPP1 단백질 부분의 시작이다.
도 3은 인간 ENPP1의 특정 도메인을 도시한다.
도 4는 가용성 야생형 ENPP1 폴리펩티드의 아미노산 서열을 도시한다(서열번호 2).
도 5a 및 도 5b는 다양한 척추동물 가용성 ENPP1 폴리펩티드 및 인간 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 다중 서열 정렬을 도시한다(서열번호 1 및 7-10). 다양한 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 다음 종에 상응하며 특이적 NCBI 수탁번호의 영역을 나타낸다: 마우스(NCBI 수탁 NP_001295256.1; 서열번호 7), 소(NCBI 수탁 NP_001193141; 서열번호 8), 토끼(NCBI 수탁 NP_001162404.1; 서열번호 9), 인간(NCBI 수탁 NP_006199.2; 서열번호 1), 및 개코원숭이(NCBI 수탁 NP_001076211.2; 서열번호 10).
도 6은 ABCC6 결핍증의 개요를 나타낸다.
정의
본 명세서에 사용된 용어는 일반적으로 당업계에서, 본 개시의 문맥 내에서, 및 각각의 용어가 사용되는 특정 맥락에서 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 용어는 본 발명의 조성물 및 방법, 및 이들의 제조 및 사용 방법을 기술함에 있어서 실무자에게 추가 지침을 제공하기 위해 하기 또는 명세서의 다른 곳에서 논의된다. 용어의 임의의 사용의 범위 또는 의미는 해당 용어가 사용되는 특정 문맥으로부터 명백해질 것이다.
"ENPP1 결핍증" 은 대상체의 혈청 또는 혈장에서 ENPP1 효소 활성의 수준이 감소된 것을 특징으로 한다. ENPP1 결핍증은 ENPP1 효소를 암호화하는 ENPP1 유전자의 불활성화 돌연변이에 의해 야기되는 희귀한 유전적 장애이다. ENPP1은 그 세포외 도메인이 피로포스파타아제 및 포스포디에스트라아제 활성을 운반하는 일체형 막관통 단백질이다. ENPP1은 세포외 ATP를 무기 피로포스페이트(PPi) 및 AMP로 변환한다.
ENPP1 결핍증은 저피로인산혈증 및 저아데노신혈증을 유발하며, 이는 결국 이소성 (특히 동맥) 석회화(영아기의 전신성 동맥 석회화[GACI]로 문헌에 기술됨), 구루병 및 골연화증에 부차적인 골격 기능장애(상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2[ARHR2]로 문헌에 기술됨) 및 폐색성 신-내막 증식으로 이어진다. 증상 및 완화적 개입을 넘어서, 이 질환에 대한 표적 요법은 존재하지 않는다. 따라서, ENPP1 결핍증은 충족되지 않은 의학적 요구가 높다. ENPP1 결핍증이 있는 영아는 생후 0-6개월에 사망률이 높고, ENPP1 결핍증이 있는 소아 및 성인은 장기 석회화 및 기능장애, 중증 골 및 관절 통증, 피로, 근쇠약, 반복성 골절을 동반하는 성인기에 골연화증으로 진행되는 쇠약성 구루병에 대한 지속적인 위험, 삶의 질 및 기능 저하로 이어지는 모든 증상을 경험한다. 저피로인산혈증은 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 반응성 증가를 유발하여, 고인산뇨증(ENPP1 결핍증 "생화학적 축")을 유발하며, 이는 ENPP1 결핍증의 병태생리에 필수적인 특징이다.
ENPP1 결핍증은 생화학적으로 낮은 혈장 PPi 수준을 특징으로 하며, 임상적으로 영아기 혈관 석회화(GACI 형 표현형) 및 영아기-후 구루병(ARHR2 표현형) 및 내막 증식을 특징으로 한다. GACI(영아기의 전신성 동맥 석회화)는 영아에서 발생하고 광범위한 동맥 석회화를 수반하는 중증 질환이다(Albright, 등, 2015, Nature Comm. 10006).
ENPP1 효소 활성의 감소는 정상 대상체의 혈청 또는 혈장에 존재하는 ENPP1 효소의 양에 비해 대상체의 혈청 또는 혈장에 존재하는 ENPP1 효소의 양의 감소, 및/또는 정상 대상체에서 검출된 ENPP1의 효소 활성의 수준에 비해 대상체의 혈청 또는 혈장에서 검출된 ENPP1의 효소 활성의 수준의 감소를 통해, 및/또는 전사(RNA 및/또는 mRNA) 또는 번역 수준에서 ENPP1 유전자의 발현 결함을 통해, 예를 들어, 대상체에서 ENPP1 유전자의 정상 발현에 비해 ENPP1 유전자 결함 또는 ENPP1 유전자 발현에 영향을 미치는 제어 요소를 통해 발생할 수 있다. ENPP1 효소 활성은 아래에 정의되어 있다.
ENPP1 폴리펩티드에 대한 "효소적으로 활성이 있는", 또는, 본원에서 사용되는 바와 같이, ENPP1 폴리펩티드에 대한 "효소 활성"은, AMP 및 PPi로의 ATP 가수분해 활성 및/또는 ATP로의 AP3a 가수분해를 갖는 것으로 정의된다. NPP1은 ATP를 AMP 및 PPi로 쉽게 가수분해한다. NPP1의 정상 상태 Michaelis-Menten 효소 상수는 ATP를 기질로 사용하여 결정한다. NPP1은 효소 반응의 HPLC 분석에 의해 ATP를 절단하는 것으로 입증될 수 있고, 반응의 기질 및 생성물의 정체는 ATP, AMP 및 ADP 표준을 사용하여 확인된다. ATP 기질은 효소 산물 AMP의 축적과 함께, NPP1의 존재 시에 시간 경과에 따라 분해된다. 다양한 농도의 ATP 기질을 사용하여, NPP1에 대한 초기 속도를 ATP의 존재 시에 유도하고, 데이터가 효소 속도 상수를 유도하기 위한 곡선에 맞춰진다. 생리학적 pH에서, NPP1의 동역학 속도 상수는 Km=144 μM 및 kcat=7.8 s-1이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "혈장 피로포스페이트(plasma pyrophosphate)(PPi) 수준"은 동물의 혈장에 존재하는 피로포스페이트의 양을 지칭한다. 소정의 실시예에서, 동물은 랫트, 마우스, 고양이, 개, 인간, 젖소 및 말을 포함한다. 혈소판에서 방출되기 때문에 혈청보다는 혈장에서 PPi를 측정하는 것이 필요하다. PPi를 측정하는 여러 가지 방법이 있으며, 그 중 하나는 변형을 갖는 우리딘-디포스포글루코오스(UDPG) 피로포스포릴라아제를 이용한 효소 검정에 의한 것이다 (Lust & Seegmiller, 1976, Clin. Chim. Acta 66:241-249; Cheung & Suhadolnik, 1977, Anal. Biochem. 83:61-63).
통상적으로, 건강한 인간 대상체에서 혈장 PPi 수준은 약 1 μm 내지 약 3 μM, 일부 경우에는 1-2 μm의 범위이다. 혈장 중 ENPP1의 정상 수준은 건강한 대상체에서 혈장 피로포스페이트(PPi)의 정상 수준을 유지하는 데 필요한 ENPP1 단백질의 양을 지칭한다. 건강한 인간에서 PPi의 정상 수준은 2-3 μM에 상응한다. ENPP1의 결핍을 갖는 대상체는 낮은 PPi 수준을 나타내며, 이는 정상 수준보다 적어도 10% 아래, 정상 수준보다 적어도 20% 아래, 정상 수준보다 적어도 30% 아래, 정상 수준보다 적어도 40% 아래, 정상 수준보다 적어도 50% 아래, 정상 수준보다 적어도 60% 아래, 정상 수준보다 적어도 70% 아래, 정상 수준보다 적어도 80% 아래 및 이들의 조합의 범위이다. GACI를 앓고 있는 환자에서, PPi 수준은 1 μm 미만인 것으로 밝혀지고, 일부 경우에는 검출 가능한 수준 아래이다. PXE를 앓고 있는 환자에서, PPi 수준은 0.5 μm 아래이다. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Sep;34(9):1985-9; Braddock 등, Nat Commun. 2015; 6: 10006.)
"ABCC6 결핍증"은, 예를 들어, 대상체에서 ABCC6 효소의 감소된 발현 수준에 의해, 다수의 방식으로 표시될 수 있다. ABCC6 결핍증을 갖는 대상체는 안구 석회화, 피부 석회화 황색 구진, 혈관 줄무늬, 시각 손상, 심혈관 계통을 포함하는 연결합조직의 석회화, 및/또는 ABCC6 단백질의 활성 및 발현에 영향을 미치는 ABCC6 돌연변이의 존재와 같은 하나 이상의 생리학적 증상의 존재에 의해 식별될 수 있다. ABCC6 돌연변이의 진단 및 분류에 대한 세부 사항은 당해 분야에 공지되어 있다. (Expert Opin Orphan Drugs. 2014 Jun 1; 2(6): 567-577).
ABCC6 결핍은 PXE를 초래할 수 있다. ABCC6 효소 활성의 감소는 정상 대상체에 존재하는 ABCC6 효소의 양에 비해 대상체에 존재하는 ABCC6 효소의 양의 감소, 및/또는 정상 대상체에서 검출된 ABCC6의 효소 활성의 수준에 비해 대상체에서 ABCC6의 효소 활성의 수준의 감소를 통해, 및/또는 전사(RNA 및/또는 mRNA) 또는 번역 수준에서 ABCC6 유전자의 발현 결함을 통해, 예를 들어, 대상체에서 ABCC6 유전자의 정상 발현에 비해 ABCC6 유전자 결함 또는 ABCC6 유전자 발현에 영향을 미치는 제어 요소를 통해 발생할 수 있다.
ABCC6 결핍증이 있는 대상체는 ABCC6 유전자 돌연변이에 대한 스크리닝에 의해 식별될 수 있다. 유전자 돌연변이를 검출하기 위한 여러 가지 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, ABCC6 유전자에서의 돌연변이의 검출은 J Med Genet. 2007 Oct; 44(10): 621-628에 기술된 프로토콜을 따르는 것에 의해 수행될 수 있다. (ABCC6 유전자에서의 돌연변이 검출 및 탄력섬유 가황색종에 의해 영향을 받는 대규모 국제 증례 시리즈에서의 유전자형-표현형 분석, Ellen G Pfendner, 등)
본원에서 사용되는 바와 같이, "ABCC6 결핍 환자" 또는 "ABCC6 결핍 대상체"는 ABC66 단백질의 활성 및/또는 발현에 영향을 미치는 ABCC6 유전자에 적어도 하나의 병원성 돌연변이를 갖는 환자를 지칭한다.
"병리학적 석회화": 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어는 신체의 연조직, 분비 및 배설 통로에 칼슘 염이 비정상적으로 침착되어 이를 경화시키는 것을 지칭한다. 두 가지 유형, 즉, 죽어가는 조직과 죽은 조직에서 발생하는 이영양성 석회화 및 세포 및 조직의 항상성 수용력을 초과하는, 세포외 칼슘 수치 상승(고칼슘혈증)을 유발하는 전이성 석회화가 있다. 석회화는 세포뿐만 아니라 기저막에서의 콜라겐 및 동맥 벽에서의 탄력섬유와 같은 세포외 기질 성분이 관여할 수 있다. 석회화되기 쉬운 조직의 일부 예는 다음을 포함한다: 위 점막 - 위의 내상피 내벽, 신장 및 폐, 각막, 전신 동맥 및 폐 정맥.
"병리학적 골화": 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어는 골계에 있지 않은 조직 및 일반적으로 골형성 특성을 나타내지 않는 결합 조직에서 뼈가 발생하는 병리학적 상태를 지칭한다. 골화는 영향을 받는 조직 또는 기관의 성질에 따라 3가지 유형으로 분류되며, 연골 내 골화는 연골에서 발생하고 이를 대체하는 골화이다. 막내 골화는 결합 조직에서 발생하고 이를 대체하는 골의 골화이다. 화생(Metaplastic) 골화는 일반적으로 부드러운 신체 구조에서 골 물질의 발생을 말하며, 이소성 골화(heterotrophic ossification)라고도 한다.
NPP1의 "결핍"은 대상체가 혈장 내 NPP1의 정상 수준의 5%-10% 이하를 갖는 병태를 지칭한다. 건강한 인간 대상체에서 NPP1의 정상 수준은 대략 10 내지 30 ng/ml이다. (Am J Pathol. 2001 Feb; 158(2): 543-554.)
ABCC6의 "결핍"은 대상체가 ABCC6 발현의 정상 수준의 5%-10% 이하를 갖는 병태를 지칭한다. ABCC6 단백질은 간에서 발현되고, ABCC6 단백질의 수준은 간 생검에 의해 측정될 수 있다.
"낮은" 수준의 PPi은 대상체가 정상 수준의 혈장 피로포스페이트(PPi)의 2% 내지 5% 이하를 갖는 상태를 지칭한다. 건강한 인간 대상체에서 혈장 PPi의 정상 수준은 약 1.8 내지 2.6 μM이다. (Arthritis and Rheumatism, Vol. 22, No. 8 (August 1979))
"이소성 석회화"는 조직 내 칼슘 염의 병리학적 침착 또는 연조직 내 골 성장을 특징으로 하는 상태를 지칭한다.
"연조직의 이소성 석회화"는 일반적으로 연조직에서 발생하는 인산칼슘, 수산화인회석, 옥살산칼슘 및 옥타칼슘 인산염으로 이루어진 부적절한 생체 무기질화를 지칭하며, 이는 연조직의 경화 손실을 초래한다. "동맥 석회화"는 동맥 및 심장 판막에서 발생하여 동맥의 경화 및/또는 협소화를 초래하는 이소성 석회화를 지칭한다. 동맥 내 석회화는 죽상동맥경화성 플라크 부담 및 심근경색 위험 증가, 말초 혈관 질환의 허혈성 에피소드 증가, 및 혈관성형술 후 절개 위험 증가와 상관 관계가 있다.
"정맥 석회화"는 정맥의 탄성을 감소시키고 혈류를 제한하는 정맥에서 발생하는 이소성 석회화를 지칭하며, 이는 이후 혈압 상승 및 관상 동맥 결함으로 이어질 수 있다.
"혈관 석회화"는 혈관계에서 무기물의 병리학적 침착을 지칭한다. 이는 내막 석회화 및 내측 석회화를 포함한, 다양한 형태를 가지지만, 심장 판막에서도 발견될 수 있다. 혈관 석회화는 죽상동맥경화증, 당뇨병, 특정 유전 질환, 및 신장 질환, 특히 CKD와 관련이 있다. 혈관 석회화가 있는 환자는 심혈관 이상반응의 위험이 더 높다. 혈관 석회화는 광범위한 환자에게 영향을 미친다. 특발성 영아 동맥 석회화는 신생아의 동맥이 석회화하는 희귀한 형태의 혈관 석회화이다.
"뇌 석회화"(BC)는 비특이적 신경병리학을 지칭하며, 여기서 혈관 벽 및 조직 실질에 칼슘 및 다른 무기질의 침착이 발생하여 신경세포 사멸 및 신경교증으로 이어진다. 뇌 석회화는" 종종 다운 증후군, 루이소체 질환, 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 혈관성 치매, 뇌 종양, 및 다양한 내분비 질환을 포함하는 다양한 만성 및 급성 뇌 장애와 연관된다.
심장 조직의 석회화는 대동맥 조직 및 관상 조직과 같은, 심장 조직 내 칼슘(다른 무기질을 포함할 수 있음) 침착물의 축적을 지칭한다.
"만성 신장 질환(CKD)" 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 용어는 건강에 영향을 미치면서 3개월 넘는 기간 동안 지속되는 신장 구조 또는 기능의 이상을 지칭한다. 일반적으로, 배설, 내분비 및 대사 기능은 대부분의 만성 신장 질환에서 함께 쇠락한다. 심혈관 질환은 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 가장 흔한 사망 원인이며, 혈관 석회화는 심혈관 위험의 가장 강력한 예측 인자 중 하나이다. 신장 기능이 줄어듬에 따라, 혈관 석회화의 유병률이 증가하고 일반 모집단보다 CKD 환자에서 석회화가 수년 더 일찍 발생한다. 혈관 석회화를 예방, 감소 및/또는 역전시키면 CKD 환자의 생존율을 증가시킬 수 있다.
만성 신장 질환의 임상 증상은 가려움증, 근육 경련, 메스꺼움, 식욕부진, 발과 발목의 부종, 불면증 및 호흡곤란을 포함한다. 치료하지 않고 방치하는 경우 만성 신장 질환은 말기 신장 질환(ESRD, End stage renal disease)으로 진행하는 경향이 있다. ESRD의 흔한 증상은 배뇨 불능, 피로, 권태감, 체중 감소, 뼈 통증, 피부 색 변화, 잦은 멍듬, 및 손가락, 발가락, 손 및 다리와 같은 외측 사지 부종을 포함한다. 칼시필락시스(Calciphylaxis) 또는 석회화 요독 동맥병증(CUA)은 지방과 피부의 혈관 내에 칼슘이 축적되게 하는 병태이다. ESRD를 앓고 있는 환자의 하위 모집단도 칼시필락시스가 발생할 수 있다. 칼시필락시스의 흔한 증상으로는 피부에 생긴 큰 보라색 그물 모양 패턴, 치유되지 않는 흑갈색 딱지가 있는 개방성 궤양을 생성하는 깊고 고통스러운 덩어리, 하지 또는 허벅지, 유방, 엉덩이 및 복부와 같은 지방 함량이 높은 부위의 피부 병변 등이 있다. 칼시필락시스가 있는 사람은 혈중 칼슘(고칼슘혈증) 및 인산염(고인산혈증) 수치가 정상보다 높을 수 있다. 이들은 또한 부갑상선 기능 항진증의 증상을 가질 수 있다. 부갑상선 기능 항진증은 부갑상선이 과도한 부갑상선 호르몬(PTH)을 생성할 때 발생한다. 혈장 피로포스페이트(PPi) 수준 감소는 또한 말기 신장 질환(ESRD)과 연관된 혈관 석회화에 존재한다.
ESRD와 연관된 혈관 석회화는 맥박압을 증가시키고, 고혈압을 유발하거나 악화시키고, 심근경색 및 뇌졸중을 유도하거나 심화시킴으로써 불량한 결과에 기여한다. 대부분의 ESRD 환자들은 신부전으로 사망하는 것이 아니라, ESRD의 심혈관 합병증으로 인해 사망하며, 투석을 받는 많은 매우 젊은 ESRD 환자들 다수가 관상 동맥 석회화를 가지고 있음을 주목하는 것이 중요하다. CKD와 연관된 혈관 석회화의 조직학적 아형은 묀케뵈르그 경화증으로 알려져 있으며, 이는 내측 혈관 벽의 근육층에서 칼슘 침착물이 발견되는 혈관 경화의 한 형태이다. 이러한 형태의 석회화는 죽상동맥경화증에서 흔히 관찰되는 내막 또는 신내막 혈관벽 석회화와 조직학적으로 구별되지만, 인간 CKD 환자 및 본원에서 설명되는 질환의 설치류 모델에서 관찰되는 혈관 석회화와 동일하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI)"(IACI로도 알려짐)"는 출생 전 또는 생후 첫 몇 개월 이내에 명백해지는 순환계에 영향을 미치는 장애를 지칭한다. 이는 심장에서 신체의 나머지 부위(동맥)로 혈액을 운반하는 혈관 벽에 무기질 칼슘이 비정상적으로 축적되는 것(석회화)을 특징으로 한다. 석회화는 종종 동맥벽 내벽(내막)의 비후와 함께 발생한다. 이러한 변화는 동맥의 좁아짐(협착) 및 경직을 초래하며, 이로 인해 심장이 혈액을 내보내기 위해 더 열심히 기능하도록 한다. 그 결과, 심부전은 호흡 곤란, 사지 체액 축적(부종), 피부 또는 입술의 푸르스름한 외관(청색증), 중증 고혈압(고혈압), 및 심장 비대(심장 비대증)를 포함하는 징후 및 증상과 함께, 영향을 받은 개체에서 발생할 수 있다. GACI 환자는 다른 기관 및 조직, 특히 관절 주변에 석회화가 있을 수도 있다. 또한, 이들은 난청 또는 구루병으로 지칭되는 뼈의 연화 및 약화를 가질 수 있다.
심장에서 신체의 나머지 부위(동맥)로 혈액을 운반하는 혈관 벽에 무기질 칼슘이 비정상적으로 축적되는 것(석회화)을 특징으로 하는 전신성 동맥 석회화(GACI) 또는 특발성 영아 동맥 석회화(IIAC). 석회화는 종종 동맥 벽 내벽(내막)의 비후와 함께 발생한다. 이러한 변화는 동맥의 좁아짐(협착) 및 경직을 초래하며, 이로 인해 심장이 혈액을 내보내기 위해 더 열심히 기능하도록 한다. 그 결과, 심부전은 호흡 곤란, 사지 체액 축적(부종), 피부 또는 입술의 푸르스름한 외관(청색증), 중증 고혈압(고혈압), 및 심장 비대(심장 비대증)를 포함하는 징후 및 증상과 함께, 영향을 받은 개체에서 발생할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "영아"는 생후 1년차에 있는 인간 어린이를 지칭한다. 일반적으로, 영아기는 아이가 걸을 수 없는 연령을 지칭한다.
"동맥 석회화" 또는 "혈관 석회화" 또는 "동맥 경화"라는 용어는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 근육 동맥 벽의 비후화 및 탄력 상실을 특징으로 하는 과정을 지칭한다. 비후화 및 탄력 상실은 2개의 구별되는 부위, 즉 혈관계의 내막층 및 중막층에서 발생한다(내측 혈관 석회화). 내막 석회화는 죽상경화성 플라크와 관련이 있고, 중막 석회화는 혈관 경화 및 동맥경화증을 특징으로 한다. 이는 동맥 탄성을 감소시키고, 심혈관계 혈류역학의 손상으로 인한 이환율 및 사망률에 대한 경향을 증가시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "무기질 골 장애(MBD)"라는 용어는 비정상적인 호르몬 수치로 인해 혈중 칼슘 및 인 수치가 균형을 이루지 못하게 되는 것을 특징으로 하는 장애를 지칭한다. 무기질 및 골 장애는 CKD 환자에서 흔히 발생하며 투석을 받는 대부분의 신부전 환자에게 영향을 미친다.
골감소증은 골밀도 감소를 특징으로 하는 뼈 상태이며, 이는 뼈 약화 및 골절 위험 증가를 초래한다. 골연화증은 새롭게 형성된 뼈의 무기질화 감소를 특징으로 하는 뼈 장애이다. 골연화증은 중증 비타민 D 결핍(영양 때문이거나 유전성 증후군에 의해 유발될 수 있음) 및 매우 낮은 혈중 인산염 수치를 유발하는 상태에 의해 유발된다. 골연화증과 골감소증 모두 뼈가 부러질 위험을 증가시킨다. 골연화증의 증상은 뼈 통증 및 근쇠약, 뼈 압통, 보행 곤란, 및 근육 연축을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연령 관련 골감소증"은 골 무기질 밀도가 정상보다 낮은 상태를 지칭한다. 일반적으로, 골감소증 환자는 -1.0 내지 -2.5의 골 무기질 밀도 T-점수를 갖는다. 치료하지 않고 방치하는 경우 골감소증은 뼈가 부서지기 쉬워지고 골절에 매우 취약하게 되는 골다공증으로 진행한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "후경부 인대의 골화(OPLL)"라는 용어는 후경부 인대의 이소성 석회화를 초래하는 골과다증(과도한 뼈 성장) 상태를 지칭한다. 후경부 인대는 척추 뼈를 연결하고 안정화시킨다. 두꺼워지거나 석회화된 인대는 척수를 압박하여 척수병증을 일으킬 수 있다. 척수병증의 증상은 보행 곤란 및 장 및 방광 조절 곤란을 포함한다. OPLL은 신경근병증 또는 신경근 압박을 야기할 수도 있다. 경추 신경근병증의 증상은 목, 어깨, 팔 또는 손의 통증, 저림 또는 무감각을 포함한다.
OPLL에 의해 유발되는 임상 증상 및 징후는 다음과 같이 분류된다: (1) 척수병증, 또는 상지 및 하지의 운동 및 감각 장애, 경직성, 방광 기능장애를 동반하는 척수 병변; (2) 상지의 통증 및 감각 장애를 동반하는 경추 신경근병증; 및 (3) 목 주위의 통증 및 경직을 동반하는 축성 불편감. OPLL의 초기 단계에서 가장 흔한 증상은 손의 감각이상 및 저림 감각, 및 둔함을 포함한다. 신경학적 결손의 진행으로, 보행 장애와 같은 하지 증상이 나타날 수 있다. OPLL은 측면 단순 방사선 사진에서 검출되며, 경추 OPLL의 진단 및 형태학적 세부사항은 자기 공명 영상(MRI) 및 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 명확하게 입증되었다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "탄력섬유 가황색종(Pseudoxanthoma elasticum, PXE)"이라는 용어는 탄력섬유에 칼슘 및 다른 무기질의 축적(무기질화)을 특징으로 하는 진행성 장애를 지칭한다. 탄력섬유는 결합 조직의 구성 요소로서, 전신의 구조에 강도와 유연성을 제공한다. PXE에서 무기질화는 피부, 눈 및 혈관의 탄력섬유에 영향을 미칠 수 있고, 소화관과 같은 다른 영역에서는 덜 빈번하게 영향을 미칠 수 있다. PXE가 있는 사람들은 목, 겨드랑이 및 관절이 구부러질 때 닿는 다른 피부 부위에 구진이라는 황색 돌기가 있을 수 있다. 심장에서 신체의 나머지 부위(동맥)로 혈액을 운반하는 혈관의 무기질화는 PXE의 다른 징후 및 증상을 유발할 수 있다. 예를 들어, 이러한 병태를 가진 사람들은 동맥이 좁아지거나(동맥경화증) 팔과 다리로 가는 혈류 감소로 인해 운동 중 경련과 통증을 특징으로 하는 파행증(claudication)이라고 불리는 병태가 발생할 수 있다.
Grnblad-Strandberg 증후군으로도 알려진 탄력섬유 가황색종(PXE)은 일부 조직에서 탄력섬유의 단편화 및 무기질화를 유발하는 유전적 질환이다. 가장 흔한 문제는 피부와 눈에서 발생하고, 나중에 조기 죽상동맥경화증의 형태로 혈관에서 발생한다. PXE는 16번 염색체의 짧은 팔에 있는 ABCC6 유전자의 상 염색체 열성 돌연변이에 의해 야기된다 (16p13.1). 일부 경우에, 영아의 일부는 성인으로 성장할 때 GACI에서 생존하여 탄력섬유 가황색종(PXE)이 발생한다. PXE는 결합 조직의 성분인 탄력섬유에 칼슘 및 기타 무기질의 축적(광물화)되는 것을 특징으로 한다. 결합 조직은 전신 구조에 강도와 유연성을 제공한다. 또한 GACI에서 발생하는 PXE의 특징으로는, 겨드랑이의 구진이라 불리는 황색 돌기 및 관절이 구부러질 때 닿는 피부의 다른 영역(굴곡 영역); 동맥 협착증, 및 안구 검사 중에 검출되는 안구 뒤쪽 조직에 영향을 미치는 혈관모양 줄무늬(망막 출혈)라 불리는 이상을 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "말기 신장 질환(ESRD)이라는 용어는 환자의 신장이 더 이상 기능하지 않는 진행성 만성 신장 질환을 지칭한다. 흔한 증상으로는 빈혈(낮은 혈중 철)과 관련된 피로, 식욕 감퇴, 메스꺼움, 구토, 칼륨 상승을 포함한 비정상적인 실험실 값, 뼈 건강과 연관된 호르몬 이상, 인 상승 및/또는 칼슘 감소, 고혈압, 손/다리/눈/허리(천골) 부종 및 호흡곤란이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "석회성 요독 동맥병증(Calcific uremic arterialopathy, CUA)" 또는 "칼시필락시스"는 신장 질환 환자에서, 특히 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서 관찰된 높은 이환율 및 사망률을 갖는 병태를 지칭한다. 이는 지방조직과 피부의 깊은 층에 위치한 작은 혈관의 석회화로 인해 혈전이 생기고, 과도한 석회화로 인한 혈류 감소로 인한 피부 세포의 사멸을 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "저인산혈증 구루병"은 혈중 인산염의 낮은 수치로 인해, 뼈가 부드러워지고 쉽게 휘는 장애를 지칭한다. 증상은 일반적으로 아동기 초기에 시작되며, 다리의 휘어짐, 뼈 변형, 뼈 통증, 관절 통증, 뼈 성장 불량, 및 단신의 중증도 범위일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유전성 저인산혈증 구루병"은 혈중 인산염의 낮은 수치와 연관된 장애(저인산혈증)를 지칭한다. 인산염은 뼈와 치아의 정상적인 형성에 필수적인 무기질이다. 가장 일반적으로, 이는 PHEX 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. 병태를 담당할 수 있는 다른 유전자는 CLCN5, DMP1, ENPP1, FGF23, 및 SLC34A3 유전자를 포함한다. 유전성 저인산혈증 구루병의 다른 징후 및 증상은 두개골의 조기 융합(두개골유합증) 및 치아 이상을 포함할 수 있다. 이 장애는 인대와 힘줄이 관절에 부착되는 곳에서 비정상적인 뼈 성장을 유발할 수도 있다(부착부병증). 성인의 경우, 저인산혈증은 골연화증으로 알려진 뼈의 연화를 특징으로 한다. 장애의 또 다른 희귀 유형은 고칼슘뇨증(HHRH)을 동반하는 유전성 저인산혈증 구루병으로 알려져 있으며, 저인산혈증 이외에, 이 병태는 소변에서 높은 수준의 칼슘 배설(고칼슘뇨증)을 특징으로 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "X-염색체 연관 저인산혈증(XLH)"은, X-염색체 연관 우성 저인산혈증 구루병, 또는 X-염색체 연관 비타민 D-내성 구루병으로도 알려져 있는, 용어 X-염색체 연관 저인산혈증(XLH)로서, 구루병(또는 골연화증)의 X-연관 지배적 형태로, 비타민 D 보충으로 치료되지 않는다는 점에서 대부분의 구루병 사례와 다르다. 이는 단신 및 내반슬(휜 다리)을 포함한 뼈 기형을 유발할 수 있다. 이는 PHEX 유전자 서열(Xp.22)의 돌연변이 및 후속하여 PHEX 단백질의 비활성과 관련이 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형(ARHR2)"이라는 용어는 저인산혈증, 구루병 및/또는 골연화증 및 느린 성장을 특징으로 하는 유전적 신장 인산염 소모 장애를 지칭한다. 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형(ARHR2)은 ENPP1 유전자의 동형접합 기능 상실 돌연변이에 의해 야기된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상염색체 우성 저인산혈증 구루병(ADHR)"은 소변 내 인산염의 과도한 손실로 인해 뼈가 제대로 형성되지 않고(구루병), 뼈 통증 및 치아 농양이 발생하는 희귀 유전병을 의미한다. ADHR은 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 돌연변이에 의해 야기된다. ADHR은 뼈의 무기질화 손상, 구루병 및/또는 골연화증, 칼시트리올의 억제된 수준(1, 25-디히드록시비타민 D3), 신장 인산염 소모, 및 낮은 혈청 인산염을 특징으로 한다. FGF23에서의 돌연변이는 단백질을 보다 안정적이고 단백질분해효소에 의해 절단할 수 없게 하여 FGF23의 생리활성을 향상시킨다. FGF23 돌연변이체의 향상된 활성은 근위 세뇨관 세포의 정점 표면에서 인산나트륨 공동수송체, NPT2a 및 NPT2c의 발현을 감소시켜, 신장 인산염 소모를 초래한다.
저인산혈증 구루병(과거 비타민 D-내성 구루병으로 불림)은 혈중 인산염 수치가 낮아 뼈가 고통스러울 정도로 부드러워지고 쉽게 구부러지는 장애이다. 증상으로는 다리의 휘어짐 및 기타 뼈 기형; 뼈 통증; 관절 통증; 뼈 성장 불량; 및 단신을 포함할 수 있다. 일부 영향을 받은 아기의 경우, 두개골 사이의 공간이 너무 빨리 닫혀서 두개골조기유합증이 발생한다. 대부분의 환자는 칼슘-인산염 대사 이상, 치아 에나멜 이상, 지연된 치아 맹출 및 길고 좁은 머리(돌기뇌증)를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "전처치 "는 본원에서 설명되는 치료 방법의 개시 전의 치료를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PCSK9 억제제"는 PCSK9 효소를 차단하는 억제제를 지칭한다. 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형 (PCSK9)은 저밀도 지단백질 수용체(LDL 수용체)에 결합하는 효소로서, 혈액으로부터 LDL이 제거되는 것을 중단시켜, 혈중 LDL 수치를 증가시킨다. PCSK9 억제제는 PCSK9 효소를 차단하여, 혈액으로부터 LDL을 제거하는 데 이용 가능한 더 많은 LDL 수용체를 초래하고, 이는 LDL 혈중 수치를 감소시킨다. 일반적으로 알려진 PCSK9 억제제는 Repatha(에볼로쿠맙), Praulent(알리로쿠맙)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy", Chaudhary 등의, World J Cardiol. 2017 Feb 26; 9(2): 76-91를 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "스타틴"이라는 용어는 심혈관 질환의 고위험군에 있는 이들에서 질환 및 사망률을 감소시키는 지질 저하 약물의 부류를 지칭한다. 이들은 간에 의해 콜레스테롤의 생성을 감소시킴으로써 혈중 콜레스테롤의 수준을 낮춘다 일반적으로 알려진 스타틴의 예시는 아토르바스타틴(Lipitor), 로바스타틴(Altoprev), 피타바스타틴(Livalo, Zypitamag), 프라바스타틴(Pravachol), 로수바스타틴(Crestor, Ezallor), 및 심바스타틴(Zocor)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "악성"은 신체 내의 다른 부위로 퍼지거나(전이) 근처에(국소적으로) 침범하여 조직을 파괴할 수 있는 능력이 있는 암성 세포의 존재를 지칭한다. 악성 세포는 빠르고, 통제되지 않는 성장을 하는 경향이 있으며, 유전적 구성의 변화로 인해 정상적으로 사멸하지 않는다. 악성 종양에는 여러 가지 주요 유형이 있다. 암종은 피부 또는 내부 기관을 감싸거나 덮는 조직에서 시작되는 악성 종양이다. 육종은 뼈, 연골, 지방, 근육, 혈관, 또는 기타 결합 또는 지지 조직에서 시작되는 악성 종양이다. 백혈병은 골수와 같은 혈액 형성 조직에서 시작되는 악성 종양으로서, 너무나 많은 비정상 혈액 세포를 만들어낸다. 림프종 및 다발성 골수종은 면역계의 세포에서 시작되는 악성 종양이다. 중추 신경계 암은 뇌와 척수의 조직에서 시작되는 악성 종양이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "비흑색종 피부암"은 피부의 기저 세포, 편평 세포 또는 메르켈 세포에 형성되는 임의의 암을 지칭한다. 흑색종은 피부 멜라닌 세포에서 발생하는 암이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "연구 후원자"는 임상시험을 개시, 관리 또는 자금 지원을 담당하지만 실제로는 임상시험을 수행하지 않는 개인, 기관, 회사 또는 조직(예: 계약 연구 조직)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 개체, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간, 비인간 영장류(예를 들어, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종), 농장 동물(예를 들어, 조류, 어류, 소, 양, 돼지, 염소 및 말), 가축용 포유동물(예를 들어, 개 및 고양이), 또는 실험실 동물(예를 들어, 쥐, 랫트 및 기니피그와 같은 설치류)을 지칭한다. 상기 용어는 임의의 연령 또는 성별의 대상체를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 대상체는 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
질환 또는 장애 증상의 중증도, 환자가 이러한 증상을 경험하는 빈도, 또는 둘 다 감소하는 경우, 질환 또는 장애는 "완화"된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변경", "결손", "변이" 또는 "돌연변이"는 미스센스 및 넌센스 돌연변이, 삽입, 결실, 프레임시프트 및 조기 종결을 포함하여, 그것이 암호화하는 폴리펩티드의 기능, 활성, 발현(전사 또는 번역) 또는 입체구조에 영향을 미치는 세포 내 유전자의 돌연변이를 지칭한다.
"질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고, 질환이 완화되지 않으면 동물의 건강이 계속 악화되는, 동물의 건강 상태이다.
동물에서의 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만, 동물의 건강 상태가 장애가 없을 때보다 좋지 않은 건강 상태이다. 치료받지 않은 채로 방치하는 경우, 장애는 반드시 동물의 건강 상태를 더 악화시키는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 반응(immune response)" 또는 "면역 반응(immune reaction)"은 침입(감염) 병원성 유기체에서 항원, 또는 외래 단백질의 도입 또는 발현에 대한 숙주의 면역 체계를 지칭한다. 면역 반응은 일반적으로 체액성이고 국소적이며; B 세포에 의해 생산된 항체는 항원-항체 복합체에서 항원과 결합하여 항원을 비활성화 또는 중화시킨다. 인간 단백질이 마우스 모델 시스템에 주입될 때 종종 면역 반응이 관찰된다. 일반적으로, 마우스 모델 시스템은 외래 항원을 도입하기 전에 면역 억제제를 주입함으로써 면역 내성으로 만들어서 더 양호한 생존력을 보장한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 억제"는 외래 단백질, 기관 이식재, 골수 및 조직 이식과 같은 외래 항원에 대한 면역 내성을 용이하게 하기 위해 면역 억제 약물을 사용하여 숙주 면역계의 활성화 또는 효능을 의도적으로 감소시키는 것이다. 면역억제 약물의 비제한적인 예는 항-CD4(GK1.5) 항체, 시클로포스파미드, 아자티오프린(이뮤란(Imuran)), 미코페놀레이트 모페틸(셀셉트(Cellcept)), 시클로스포린(네오랄(Neoral), 샌디뮨(Sandimmune), 젠그라프(Gengraf)), 메토트렉세이트(류마트렉스(Rheumatrex)), 레플루노미드(아라바(Arava)), 시클로포스파미드(시톡산(Cytoxan)) 및 클로람부실(류케란(Leukeran))을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ENPP" 또는 "NPP"는 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ENPP1 단백질" 또는 "ENPP1 폴리펩티드"는, ENPP1 유전자에 의해 암호화된 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제-1 단백질을 지칭한다. 암호화된 단백질은 II형 막관통 당단백질이며, 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 인산디에스테르 결합 및 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 피로포스페이트 결합을 포함하는, 다양한 기질을 절단한다. ENPP1 단백질은 막관통 도메인 및 가용성 세포외 도메인을 갖는다. 세포외 도메인은 소마토메딘 B 도메인, 촉매 도메인(서열번호 1의 잔기 186 내지 586) 및 뉴클레아제 도메인(서열번호 1의 잔기 524 내지 885)으로 추가로 세분된다. 야생형 ENPP1의 서열 및 구조는 Braddock 등의 PCT 출원 공개 번호 WO 2014/126965에 상세히 기술되어 있으며, 그 전문이 참조로서 본원에 통합된다.
포유동물 ENPP1 폴리펩티드, 돌연변이체, 또는 이의 돌연변이체 단편은 국제 PCT 출원 공개 번호 WO/2014/126965- Braddock 등, WO/2016/187408-Braddock 등, WO/2017/087936-Braddock 등 및 WO2018/027024-Braddock 등에 이전에 개시되어 있으며, 이들 모두 그 전문이 참조로서 본원에 통합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ENPP1 전구체 단백질"은 ENPP1 N-말단에서 그 신호 펩티드 서열을 갖는 ENPP1 폴리펩티드를 지칭한다. 단백질분해 시, 신호 서열을 ENPP1로부터 절단하여 ENPP1 단백질을 제공한다. 본 발명 내에서 유용한 신호 펩티드 서열은 알부민 신호 서열, 아주로시딘(Azurocidin) 신호 서열, ENPP1 신호 펩티드 서열, ENPP2 신호 펩티드 서열, ENPP7 신호 펩티드 서열, 및/또는 ENPP5 신호 펩티드 서열을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ENPP1-Fc 작제물"은 IgG 분자(바람직하게는 인간 IgG)의 FcR 결합 도메인에 재조합적으로 융합 및/또는 화학적으로 접합된(공유 및 비공유 접합 둘 다 포함함) ENPP1을 지칭한다. 소정의 실시예에서, ENPP1의 C-말단은 FcR 결합 도메인의 N-말단에 융합되거나 접합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc"는 인간 IgG(면역글로불린) Fc 도메인을 지칭한다. IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4와 같은 IgG의 하위 유형이 Fc 도메인으로서 사용하기 위해 고려된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc 영역 또는 Fc 폴리펩티드"는 IgG 분자의 파파인 소화에 의해 수득된 결정화 가능 단편과 상관되는 IgG 분자의 부분이다. Fc 영역은 이황화 결합에 의해 연결된 IgG 분자의 2개의 중쇄의 C-말단 절반을 포함한다. 이는 항원 결합 활성을 갖지 않지만, 탄수화물 모이어티 및 FcRn 수용체를 포함하여, 보체 및 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 함유한다. Fc 단편은 전체 제2 불변 도메인 CH2(Kabat 넘버링 시스템에 따라, 인간 IgG1의 잔기 231-340) 및 제3 불변 도메인 CH3(잔기 341-447)을 함유한다. 용어 "IgG 힌지-Fc 영역" 또는 "힌지-Fc 단편"은 Fc 영역(잔기 231-447) 및 Fc 영역의 N-말단으로부터 연장되는 힌지 영역(잔기 216-230)으로 이루어진 IgG 분자의 영역을 지칭한다. 용어 "불변 도메인"은, 항원 결합 부위를 함유하는, 가변 도메인인, 면역글로불린의 다른 부분에 비해 더 보존된 아미노산 서열을 갖는 면역글로불린 분자의 부분을 지칭한다. 불변 도메인은 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3 도메인 및 경쇄의 CHL 도메인을 함유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산에 적용될 때, 용어 "단편"은 더 큰 핵산의 하위 서열을 지칭한다. 핵산의 "단편"은 적어도 약 15, 50-100, 100-500, 500-1000, 1000-1500개 뉴클레오티드, 1500-2500, 또는 2500개 뉴클레오티드(및 그 사이의 임의의 정수 값)일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단백질 또는 펩티드에 적용될 때, 용어 "단편"은 더 큰 단백질 또는 펩티드의 하위 서열을 지칭하며, 적어도 약 20, 50, 100, 200, 300 또는 400개 아미노산의 길이(및 그 사이의 임의의 정수 값)일 수 있다.
"단리된"은 자연 상태에서 변경되거나 제거된 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 핵산 또는 폴리펩티드는 "단리된" 것이 아니지만, 그의 자연 상태의 공존 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 폴리펩티드는 "단리된" 것이다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 숙주 세포와 같은 비-천연 환경에 존재할 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같이, 용어 "환자", "개체" 또는 "대상체"는 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 환자에게 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다수의 기술이 당업계에 존재하며, 상기 기술은 피하, 정맥내, 경구, 에어로졸, 흡입, 직장, 질, 경피, 비강 내, 협측, 설하, 비경구, 경막 내, 위 내, 안과, 폐 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 상대적으로 비독성인, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉, 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않고 또는 이 물질이 함유된 조성물의 임의의 성분, 예를 들어 인산염 완충 식염수(PBS)와 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "혈장 피로포스페이트(plasma pyrophosphate)(PPi) 수준"은 동물의 혈장에 존재하는 피로포스페이트의 양을 지칭한다. 소정의 실시예에서, 동물은 랫트, 마우스, 고양이, 개, 인간, 젖소 및 말을 포함한다. 혈소판에서 방출되기 때문에 혈청보다는 혈장에서 PPi를 측정하는 것이 필요하다. PPi를 측정하는 여러 가지 방법이 있으며, 그 중 하나는 변형을 갖는 우리딘-디포스포글루코오스(UDPG) 피로포스포릴라아제를 이용한 효소 검정에 의한 것이다 (Lust & Seegmiller, 1976, Clin. Chim. Acta 66:241-249; Cheung & Suhadolnik, 1977, Anal. Biochem. 83:61-63). 통상적으로, 건강한 대상체에서 정상적인 PPi 수준은 약 1 μm 내지 약 3 μM, 일부 경우에는 1-2 μm의 범위이다. 결함 있는 ENPP1 발현을 갖는 대상체는 낮은 PPi 수준을 나타내며, 이는 정상 수준보다 적어도 10% 아래, 정상 수준보다 적어도 20% 아래, 정상 수준보다 적어도 30% 아래, 정상 수준보다 적어도 40% 아래, 정상 수준보다 적어도 50% 아래, 정상 수준보다 적어도 60% 아래, 정상 수준보다 적어도 70% 아래, 정상 수준보다 적어도 80% 아래 및 이들의 조합의 범위이다. GACI를 앓고 있는 환자에서, PPi 수준은 1 μm 미만인 것으로 밝혀지고, 일부 경우에는 검출 수준 아래이다. PXE를 앓고 있는 환자에서, PPi 수준은 0.5 μm 아래이다. (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Sep;34(9):1985-9; Braddock 등, Nat Commun. 2015; 6: 10006.)
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 펩티드 결합을 통해 연결된 아미노산 잔기, 관련 자연 발생 구조 변이체, 및 이의 합성 비-자연 발생 유사체로 이루어진 고분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PPi"는 피로포스페이트를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 아무것도 발생하지 않은 경우 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미하거나, 이미 장애 또는 질환의 발생이 있었다면 추가 장애 또는 질환 발생이 없음을 의미한다. 또한, 장애 또는 질환과 연관된 증상의 일부 또는 전부를 예방하는 능력도 고려된다.
본원에 사용된 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 대상체로부터 단리된 생물학적 물질을 의미한다. 생물학적 샘플은 대상체에서 mRNA, 폴리펩티드 또는 생리학적 또는 병리학적 과정의 다른 마커를 검출하기에 적합한 임의의 생물학적 물질을 함유할 수 있고, 개체로부터 수득된 유체, 조직, 세포 및/또는 비세포성 물질을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "실질적으로 정제된"은 본질적으로 다른 성분이 없는 것을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 정제된 폴리펩티드는 자연적으로 발생하는 상태에서 정상적으로 연관되는 다른 성분으로부터 분리된 폴리펩티드이다. 비한정적인 실시예는 95% 순도, 99% 순도, 99.5% 순도, 99.9% 순도 및 100% 순도를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 치료제, 즉 본 발명에서 유용한 화합물(단독으로 또는 다른 약학적 제제와 조합하여)을 환자에게 적용 또는 투여하는 것, 또는 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상 또는 질환 또는 장애가 발생할 가능성을 갖는, 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 (예를 들어 진단 또는 생체 외 적용을 위해), 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상, 또는 질환 또는 장애가 발생할 가능성을 치료, 치유, 제거, 경감, 변경, 구제, 완화, 개선 또는 영향을 주기 위한 목적으로, 적용 또는 투여하는 것으로 정의된다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야로부터 수득된 지식에 기초하여, 특이적으로 맞춤화되거나 변형될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 대상체에서 질환의 개시를 억제하거나 질환의 발생을 감소시키는 것을 지칭한다. 예방은 완전하거나(예를 들어, 대상체에서 병리학적 세포의 완전 부재) 또는 부분적일 수 있다. 예방은 또한 임상 상태에 대한 감수성 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "야생형"은 자연적으로 발생하는 소스로부터 단리된 유전자 또는 유전자 산물을 지칭한다. 야생형 유전자는 모집단에서 가장 빈번하게 관찰되며, 따라서 인간 NPP1 유전자의 "정상" 또는 "야생형" 형태로 임의로 설계된다. 대조적으로, 용어 "기능적으로 동등한"은 NPP1 유전자 또는 유전자 산물과 비교했을 때 서열 및/또는 기능적 특성(즉, 변경된 특징)의 변형을 나타내는 야생형 유전자 또는 유전자 산물을 지칭한다. 자연 발생 돌연변이체가 단리될 수 있고; 이들은 야생형 유전자 또는 유전자 산물과 비교했을 때 이들이 변경된 특징(변경된 핵산 서열을 포함함)을 갖는다는 사실에 의해 식별된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능적으로 동등한 변이체"는 ENPP1의 서열(위에서 정의됨)과 실질적으로 상동이고 ENPP1의 효소 및 생물학적 활성을 보존하는 폴리펩티드에 관한 것이다. 변이체가 천연 ENPP1의 생물학적 활성을 보존하는지 여부를 결정하는 방법은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 상기 출원의 실험 부분에 사용된 임의의 검정을 포함한다. 특히, 바이러스 벡터에 의해 전달되는 ENPP1의 기능적으로 동등한 변이체가 본 개시에 포함된다.
ENPP1의 기능적으로 동등한 변이체는 천연 ENPP1과 실질적으로 상동인 폴리펩티드이다. "실질적으로 상동성"이라는 표현은, 상기 단백질 서열이 전술한 ENPP1 서열에 대해 각각 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일성 정도를 갖는 경우의 단백질 서열에 관한 것이다.
2개의 폴리펩티드 간의 동일성 정도는 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 컴퓨터 알고리즘 및 방법을 사용하여 결정된다. 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성은 바람직하게는 BLASTP 알고리즘(BLAST Manual, Altschul, S., 등, NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894, Altschul, S., 등, J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990))을 사용함으로써 결정되지만, 다른 유사한 알고리즘도 사용될 수 있다. BLAST 및 BLAST 2.0이 본원에서 설명되는 파라미터와 함께 서열 동일성 백분율을 결정하기 위해 사용된다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명공학 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)를 통해 공개적으로 이용할 수 있다.
ENPP1의 "기능적으로 동등한 변이체"는 각각 ENPP1을 생산하는 데 사용될 숙주 세포에서 코돈 선호도를 설명하며 폴리뉴클레오티드 내의 뉴클레오티드를 대체함으로써 수득될 수 있다. 이러한 "코돈 최적화"는, University of Wisconsin Package Version 9.0, Genetics Computer Group, 위스콘신주 매디슨에 의해 제공되는 코돈 선호도에 대한 "Human high.cod"과 같은 코돈 빈도 표를 포함하는 컴퓨터 알고리즘을 통해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 양, 시간 지속 시간 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때, "약"은 명시된 값(0.2 mg/kg 또는 0.6 mg/kg 또는 1.8 mg/kg)으로부터 특정 실시예에서 ±10% 또는 ±5%, 특정 실시예에서 ±1-5%, 특정 실시예에서 ±5%, 특정 실시예에서 ±4%, 특정 실시예에서 ±4%, 특정 실시예에서 ±3%, 특정 실시예에서 ±2%, 특정 실시예에서는 ±1%의 변형을 포함하는 의미이며, 이러한 변형은 개시된 방법을 수행하는 데 적합하기 때문이다.
본 개시는 단백질 서열의 대표적인 예를 제공한다. 기술된 단백질 서열은 역번역 및 코돈 최적화를 수행하여 핵산 서열로 변환될 수 있다. 이러한 변환을 가능하게 하는 Expasy (https://www.expasy.org/) 및 생물정보학 서버(http://www.bioinformatics.org)와 같은 여러 가지 도구를 당업계에서 사용할 수 있다.
범위: 본 개시 전체에 걸쳐, 본 개시의 다양한 측면은 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식으로의 기재는 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명에 따른 범위에 대한 융통성 없는 제한으로서 해석되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 기재는 가능한 모든 하위범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위범위뿐만 아니라, 그 범위 내의 개별 수치, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6도 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 너비에 관계없이 적용된다.
바람직한 방법 및 재료가 기술되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본원에 개시된 방법 및 조성물의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 통합된다.
ABCC6 돌연변이 검출
상업적으로 이용 가능한 DNA 단리 키트를 사용하여 ABC66 결핍증이 있는 것으로 의심되는 대상체의 말초 혈액 샘플로부터 게놈 DNA를 단리시킨다. (Puregene DNA Isolation Kit; Gentra Systems, 미국 미네소타주 미니애폴리스). 대조군 게놈 DNA는 인간 림프모구성 세포주 K562(ATCC, 미국 버지니아주 마나사스 )로부터 수득한다. 모든 DNA 샘플을 물로 10 ng/μL의 농도로 조정한다.
돌연변이 검출 전략은 다음에 기초한다: (1) 제한-효소 소화에 의한 재발성 돌연변이 R1141X 및 del23-29 식별; (2) 2개의 재발성 돌연변이가 두 대립유전자 모두에서 식별되지 않는 대상체에서 모든 엑손에 상응하는 PCR 산물의 최적화된 변성 고성능 액체 크로마토그래피(dHPLC) 스캐닝 후, (3) 변경된 dHPLC 패턴을 갖는 엑손의 시퀀싱; 및 (4) 제한-효소 분해 또는 재시퀀싱에 의한 신규 돌연변이의 식별.
재발성 돌연변이 R1141X 및 del23-29에 대한 스크리닝은 전술한 바와 같이 수행된다. (재발성 16.5-kb Alu-매개 결실 돌연변이 및 ABCC6 유전자에서의 단일 염기쌍 치환에 대한 복합 이형접합성은 탄력섬유 가황색종을 초래한다. Ringpfeil F, Nakano A, Uitto J, Pulkkinen L, Am J Hum Genet. 2001 Mar; 68(3):642-52.) 코딩 영역의 모든 엑손과 ABCC6 유전자의 플랭킹 인트론 서열에 걸친 PCR 산물을 생성하기 위한 조건 및 프라이머는 보충 표에서 최적의 dHPLC 스크리닝을 위해 식별된다(J Med Genet. 2007 Oct; 44(10): 621-628.).
이들 프라이머는 엑손 1-4 및 1-931과 상동인 위유전자를 배제하고, 엑손의 5' 및 3' 말단의 ~50 염기 내에서 어닐링하고, 가능한 경우 알려진 인트론 다형성을 배제하도록 설계된다. dHPLC 분석을 위한 PCR은, 제조사의 지침에 따라, 5 U Optimase Taq 중합효소(Transgenom, 미국 매릴랜드주 게이더스버그) 및 Q 완충액(Qiagen)과 혼합된 1.5 U Taq 중합효소(Qiagen Inc., 미국 캘리포니아주 발렌시아)를 사용하여 수행된다. PCR 반응은 200 ng DNA를 템플릿으로서 함유하였고, 20 ng의 각 프라이머를 50 μl의 최종 부피에 함유하였다. 모든 프라이머 쌍에 대한 사이클링 조건은 94℃에서 5분 동안, 이어서 94°C에서 1분 동안, 특정 프라이머 쌍(55-60℃ 범위)에 대래 1분 동안 어닐링 온도, 및 72℃에서 1분 동안 어닐링 온도의 41회 사이클이었고, 최종 단계는 72℃에서 5분 동안이었다.
PXE DNA를 템플릿으로 갖는 환자를 사용하여 생성된 PCR 산물은 림프모구성 대조군 세포주 K562의 템플릿 DNA로부터 증폭된 동일한 엑손의 동일한 부피의 PCR 산물을 갖는 이종이중체를 형성할 수 있다. 이를 위해, PCR 산물을 1:1의 비율로 혼합하고 94℃에서 10분 동안 변성시킨 다음, 65℃에서 15분 동안 및 37℃에서 15분 동안 재어닐링시켰다. 그런 다음, 미스매치 염기를 함유하는 PCR 산물의 부분 변성을 향상시키기 위해 설계된 방법을 사용하여 dHPLC(WAVE; Transgenomic, 미국 매릴랜드주 게이더스버그)에 의해 PCR 산물을 스크리닝한다(J Med Genet. 2007 Oct; 44(10): 621-628의 보충 표 1 참조). 패턴 이동을 보여주는 PCR 산물은 대부분의 경우에 양방향으로 시퀀싱된다. DNA 시퀀싱은 자동화된 서열분석기(ABI Prism 377 또는 ABI 3100; Perkin-Elmer-Cetus, 미국 캘리포니아주 포스터 시티)에서 수행된다. 추정 돌연변이는 제한-효소 소화 후 아가로스-겔 전기영동에 의해 또는 적절한 제한 효소를 이용할 수 없을 때 새로운 PCR 산물의 재시퀀싱에 의해 확인된다. 그런 다음, 대상체가 ABCC6 단백질의 활성 및/또는 발현 수준에 영향을 미치는 ABCC6 유전자에 알려진 돌연변이를 함유하는 것으로 밝혀진 경우, 대상체는 ABCC6 돌연변이를 가진 대상체로서 식별된다.
상세한 설명
1.
개요
본 개시는 약 0.2 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 ENPP1-FC 피하(SC)를 대상체에게 투여함으로써 병리학적 석회화 및/또는 골화의 진행 속도 및/또는 중증도 또는 병리학적 석회화 및/또는 골화의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방 또는 감소시키는 것을 제공한다. ENPP1-FC의 언급된 투여량과 관련하여, "약"은 mg ENPP1-FC/kg 대상체 체중에서 언급된 투여량의 ±5%(%), ±4%, ±3%, 또는 ±2% 또는 ±1% 이내의 측정치의 성질 또는 정밀도를 감안할 때 오차 정도를 의미한다.
2.
ENPP1 제제의 투여 용량
ENPP1 제제는 약 0.2 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 의료인은 이들 투여량 중 어느 것이 주어진 대상체에게 투여되는지 선택하고, 대상체의 혈청 PPi 수준에 의해 안내될 수 있으며, 선택된 투여량은 대상체에서 PPi를 정상 수준으로 회복하기에 충분하다.
3.
ENPP1 제제
ENPP1 제제는 ENPP1 폴리펩티드이다. 본원에 개시된 ENPP1 폴리펩티드는 ENPP1 계열의 자연 발생 폴리펩티드뿐만 아니라 생물학적 활성을 보유하는 이의 임의의 변이체(돌연변이체, 단편, 융합체, 및 펩티드모방 형태 포함)를 포함한다. 용어 "ENPP1" 또는 "ENPP1 폴리펩티드"는 임의의 종으로부터 유래된, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라제 1 단백질(NPP1/ENPP1/PC-1) 및 ENPP1-관련 단백질을 지칭한다. ENPP1 단백질은 동종이량체를 형성하는 II형 막관통 당단백질을 포함한다. ENPP1 단백질의 각각의 단량체는 원형질막에 대한 표적화에 관여하는 짧은 세포내 N-말단 도메인, 막관통 도메인, 및 여러 도메인을 포함하는 큰 세포외 영역을 포함한다. 큰 세포외 영역은 ENPP1 이량체화에 참여하는 것으로 보고된, SMB1 및 SMB2 도메인을 포함한다(R. Gijsbers, H. 등, Biochem. J. 371; 2003: 321-330). 구체적으로, SMB 도메인은 각각 4개의 이황화 결합으로 배열된, 8개의 시스테인 잔기를 함유하며, 공유 시스틴 분자간 및 분자내 결합을 통해 ENPP1 동종이량체화를 매개하는 것으로 나타났다. 단백질은 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 인산디에스테르 결합 및 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 당의 피로포스페이트 결합을 포함하는, 다양한 기질을 절단한다. ENPP1 단백질은 뉴클레오시드 5' 트리포스파타아제를 상응하는 모노포스페이트로 가수분해하고 또한 다이아데노신 폴리포스페이트를 가수분해하는 기능을 한다. ENPP1 단백질은 심혈관, 신경, 면역, 근골격, 호르몬 및 혈액학적 기능의 조절에 관여하는 퓨린 신호전달에 역할을 한다. 인간 ENPP1 전구체 단백질(NCBI 수탁 NP_006199)의 예시적인 아미노산 서열은 도 2(서열번호 1)에 도시되어 있다. 인간 ENPP1 전구체 단백질은 ENPP1 N-말단에 내인성 ENPP1 신호 펩티드 서열을 포함한다. 본원에 설명되는 모든 ENPP1-관련 폴리펩티드에 대한 아미노산의 번호는 달리 명시되지 않는 한 도 2에 제공된 인간 ENPP1 전구체 단백질 서열의 번호에 기초한다. 소정의 실시예에서, ENPP1 전구체 단백질은 내인성 또는 이종 신호 펩티드 서열을 추가로 포함한다. 단백질분해 시, 신호 서열을 ENPP1로부터 절단하여 성숙 ENPP1 단백질을 제공한다. 예를 들어, Jansen S 등 J Cell Sci. 2005;118(Pt 14):3081-9 참조. 본원에서 개시된 폴리펩티드로 사용될 수 있는 예시적인 신호 펩티드 서열은 ENPP1 신호 펩티드 서열, ENPP2 신호 펩티드 서열, ENPP7 신호 펩티드 서열, 및/또는 ENPP5 신호 펩티드 서열을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 가공된 (성숙) 세포외 ENPP1 폴리펩티드 서열은 도 4(서열번호 2)에 도시되어 있다.
일반적으로, ENPP1이 척추동물 사이에서 잘 보존되고, 세포외 도메인의 큰 신장이 실질적으로 보존된다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 도 5a 및 도 5b는 다양한 ENPP1 오소로그와 비교하여 인간 ENPP1 세포외 도메인의 다중 서열 정렬을 도시한다. 다양한 뉴클레오티드 트리포스페이트(예를 들어, ATP, UTP, GTP, TTP, 및 CTP), pNP-TMP, 3',5'-cAMP, 및 2'-3'-cGAMP에 대한 ENPP1 결합은 또한 고도로 보존된다(예를 들어, Kato K. 등, Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(42):16876-81 및 Mackenzie NC, 등, Bone. 2012;51(5):961-8 참조). 따라서, 이들 정렬로부터, 정상적인 ENPP1 활성을 상당히 변경시키지 않고 치환에 내성이 있을 가능성이 있는 아미노산 위치를 예측하는 것뿐만 아니라 정상적인 ENPP1 활성에 중요한 세포외 도메인으로 주요 아미노산 위치를 예측하는 것이 가능하다. 따라서, 현재 개시된 조성물에 따라 유용한 효소적으로 활성인 인간 ENPP1 폴리펩티드는 다른 척추동물 ENPP1의 서열로부터 상응하는 위치에서 하나 이상의 아미노산을 포함할 수 있거나, 인간 또는 다른 척추동물 서열에서의 것과 유사한 잔기를 포함할 수 있다. 상응하는 위치에서 하나 이상의 아미노산의 치환은 폴리펩티드 사슬의 형상을 변화시키거나 정상적인 ENPP1 활성을 변경시킬 가능성이 없는 보존적 변이 또는 치환을 포함할 수 있다. 보존적 변이 또는 치환의 예는, 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 하나의 소수성 잔기를 다른 것에 대해 대체하는 것, 또는 하나의 극성 잔기를 다른 것에 대해 치환하는 것, 예컨대 리신에 대한 아르기닌, 아스파르트산에 대한 글루탐산, 또는 아스파라긴에 대한 글루타민을 치환하는 것을 포함한다. 예를 들어, ENPP1 폴리펩티드는 ENPP1 폴리펩티드의 서열과 적어도 약 80% 동일한 서열, 바람직하게는 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93 %, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상 동일성을 갖는 임의의 공지된 ENPP1 폴리펩티드의 서열로부터 유래된 폴리펩티드를 포함한다.
4.
ENPP1의 효소 활성
ENPP1 단백질은 구조적 및 생물학적 특징 측면에서 당업계에서 특징지어졌다. 소정의 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 단백질은 피로포스파타아제 및/또는 포스포디에스테라제 활성을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시예에서, ENPP1 단백질은 뉴클레오티드 트리포스페이트(예를 들어, ATP, UTP, GTP, TTP, 및 CTP), pNP-TMP, 3',5'-cAMP, 및 2'-3'-cGAMP에 결합하고; 뉴클레오티드 트리포스페이트를 무기 피로포스페이트로 변환시킨다[예를 들어, Kato K 등의 Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(42):16876-81; Li L, 등의 Nat Chem Biol. 2014;10(12):1043-8; Jansen S 등의 Structure. 2012;20(11):1948-59; 및 Onyedibe KI 등의 Molecules. 2019;24(22) 참조].
"효소적 활성" 또는 "생물학적 활성" ENPP1 폴리펩티드는 피로포스파타아제 및/또는 포스포디에스테라제 활성을 나타낸다(예를 들어, ATP를 AMP로 결합 및/또는 가수분해하고, PPi 및/또는 AP3a를 ATP로 가수분해할 수 있음). 예를 들어, ENPP1 단백질의 피로포스파타아제/포스포디에스테라제 도메인은 세포외 뉴클레오티드 트리포스페이트를 가수분해하여 무기 피로포스페이트(PPi)를 생성하고 일반적으로 가용성이다. 이 활성은, 전술한 바와 같이, pNP-TMP 검정을 사용하여 측정될 수 있다(Saunders 등 2008, Mol. Cancer Ther. 7(10):3352-62; Albright 등 2015, Nat Comm. 6:10006). 특정 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 약 3.4(±0.4) s'1 효소'1 이상의 기질 ATP에 대한 k cat 값을 가지며, 여기서 k cat 은 폴리펩티드에 대한 ATP의 가수분해 속도를 측정함으로써 결정된다. 특정 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 약 2 μM 이하의 기질 ATP에 대한 K M 값을 가지며, 여기서 K M 은 폴리펩티드에 대한 ATP의 가수분해 속도를 측정함으로써 결정된다. 본원의 교시에 더하여, 이들 참조 문헌은 하나 이상의 생물학적 활성(예를 들어, 뉴클레오티드를 무기 피로포스페이트로 변환)을 보유하는 가용성 ENPP1 단백질을 생성하는 방법에 대한 충분한 지침을 제공한다.
5.
가용성 ENPP1
일 실시예에서, 본 개시는 가용성 ENPP1 폴리펩티드에 관한 것이다. 본원에 설명되는 바와 같이, 가용성 ENPP1 폴리펩티드라는 용어는 생물학적 활성(예를 들어, 효소적 활성)을 보유하는 ENPP1 단백질의 임의의 자연 발생 세포외 도메인 뿐만 아니라 임의의 변이체(돌연변이체, 단편 및/또는 펩티드모방 형태 포함)를 포함한다. 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 예는, 예를 들어, 도 4에 도시된 바와 같은 ENPP1 세포외 도메인(서열번호 2)을 포함한다. 소정의 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 ENPP1 폴리펩티드의 세포외 도메인에 더하여 신호 서열을 추가로 포함한다. 예시적인 신호 서열은 ENPP1 폴리펩티드의 고유 신호 서열, 또는 hENPP7 신호 서열과 같은 다른 단백질의 신호 서열을 포함한다. 변이체 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 예는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2012/125182, WO 2014/126965, WO 2016/187408, WO 2018/027024, WO 2020206302 및 WO 2020/047520에 제공되고, 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
6.
ENPP1 융합 단백질
일부 실시예에서, ENPP1 폴리펩티드는 ENPP1 폴리펩티드 도메인 및 하나 이상의 이종 단백질 부분 (즉, ENPP1에 이종인 폴리펩티드 도메인)을 포함하는 융합 단백질이다. 아미노산 서열은 ENPP1이 서열번호 1로 표시되는 ENPP1의 형태로 고유하게 발견되지 않는 경우 ENPP1에 대해 이종인 것으로 이해된다. 일부 실시예에서, 이종 단백질 부분은 면역글로불린의 Fc 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 면역글로불린의 Fc 도메인은 IgG1 면역글로불린의 Fc 도메인이다. 소정의 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 인간 면역글로불린 I(IgG1), 인간 면역글로불린 2(IgG2), 인간 면역글로불린 3(IgG3), 및/또는 인간 면역글로불린 4(IgG4)의 Fc 도메인에 C-말단으로 융합된다. 다른 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 인간 면역글로불린 I(IgG1), 인간 면역글로불린 2(IgG2), 인간 면역글로불린 3(IgG3), 및/또는 인간 면역글로불린 4(IgG4)의 Fc 도메인에 N-말단으로 융합된다. 일부 실시예에서, Fc 도메인의 존재는 반감기, 용해도를 개선하고, 면역원성을 감소시키고, ENPP1 폴리펩티드의 활성을 증가시킨다. 소정의 실시예에서, 천연 인간 IgG 단백질(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)의 일부가 Fc 부분(예를 들어, ENPP1-Fc)에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및/또는 IgG4로부터 유래된 CHI, CH2, 또는 CH3 도메인과 같은, 면역글로불린의 불변 도메인을 포함하는 폴리펩티드에 융합된 ENPP1을 포함하는 융합 단백질을 제공한다. Fc 단편은 천연 IgG의 영역, 예컨대 힌지 영역(Rabat 넘버링 시스템에 따라, 인간 IgG1의 잔기 216-230)을 포함할 수 있으며, 전체 제2 불변 도메인 CH2(잔기 231-340) 및 제3 불변 도메인 CH3(잔기 341-447). 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "ENPP1-Fc 작제물"은 IgG 분자(바람직하게는 인간 IgG)의 FcR 결합 도메인에 재조합적으로 융합 및/또는 화학적으로 접합된(공유 및 비공유 접합 둘 다 포함함) ENPP1의 가용성 형태(예, ENPP1 폴리펩티드의 세포외 도메인)를 지칭한다. 소정의 실시예에서, ENPP1의 C-말단은 FcR 결합 도메인의 N-말단에 융합되거나 접합된다.
인간 IgG1의 Fc 부분(GlFc)에 사용될 수 있는 아미노산 서열의 예는 서열번호 6이다 (표 1). 부분적으로, 본 개시는 서열번호 6과 70%, 75%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 필수적으로 이로 구성되거나, 이로 구성되는 폴리펩티드를 제공한다.
일부 실시예에서, 이종 단백질 부분은 폴리히스티딘, FLAG 태그, Glu-Glu, 글루타티온 S-트랜스퍼라아제(GST), 티오레독신, 단백질 A, 단백질 G, 면역글로불린 중쇄 불변 영역(Fc), 말토오스 결합 단백질(MBP), 또는 인간 혈청 알부민으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 도메인을 포함한다. 원하는 특성을 부여하도록 융합 도메인이 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 융합 도메인은 친화도 크로마토그래피에 의한 융합 단백질의 단리에 특히 유용하다. 친화도 정제의 목적으로, 글루타티온-, 아밀라아제-, 및 니켈- 또는 코발트- 접합 수지와 같은 친화도 크로마토그래피를 위한 관련 매트릭스가 사용된다. 많은 이러한 매트릭스는 (HIS6) 융합 파트너에서 유용한 Pharmacia GST 정제 시스템 및 QIAexpressTM 시스템(Qiagen)과 같은, "키트" 형태로 이용 가능하다. 다른 예로서, 융합 도메인은 ENPP1 폴리펩티드의 검출을 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 이러한 검출 도메인의 예는 다양한 형광 단백질(예를 들어, GFP)뿐만 아니라 특이적 항체가 이용 가능한 일반적으로 짧은 펩티드 서열인, "에피토프 태그"를 포함한다. 특이적 단클론 항체가 쉽게 이용 가능한 주지된 에피토프 태그로는 FLAG, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA), 및 c-myc 태그를 포함한다. 일부 경우에, 융합 도메인은, 관련 프로테아제가 융합 단백질을 부분적으로 소화시켜 그로부터 재조합 단백질을 유리시킬 수 있게 하는, 팩터 Xa 또는 트롬빈과 같은, 프로테아제 절단 부위를 갖는다. 이어서, 유리된 단백질을 후속 크로마토그래피 분리에 의해 융합 도메인으로부터 단리할 수 있다.
7.
링커
일부 실시예에서, ENPP1 융합 단백질은 ENPP1 폴리펩티드 도메인과 하나 이상의 이종 단백질 부분(예를 들어, Fc 면역글로불린 도메인) 사이에 위치한 링커를 추가로 포함한다. 소정의 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 Fc 도메인에 직접 또는 간접적으로 융합된다. 일부 실시예에서, 가용성 ENPP1 융합 단백질은 Fc 도메인과 ENPP1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 실시예에서, 링커는 1-200개 아미노산을 포함하는 아미노산 스페이서일 수 있다. 적절한 펩티드 스페이서가 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 글리신, 알라닌 및 세린과 같은 가요성 아미노산 잔기를 함유하는 펩티드 링커를 포함한다. 일부 실시예에서, 링커는 폴리글리신 링커 또는 Gly-Ser 링커를 포함한다. 일부 실시예에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어, GA (서열번호 21), GS (서열번호 22), GG (서열번호 23), GGA (서열번호 24), GGS (서열번호 25), GGG (서열번호 26), GGGA (서열번호 27), GGGS (서열번호 28), GGGG (서열번호 29), GGGGA (서열번호 30), GGGGS (서열번호 31), GGGGG (서열번호 32), GGAG (서열번호 33), GGSG (서열번호 34), AGGG (서열번호 35), SGGGG (서열번호 36), 또는 SGGG (서열번호 37)의 다중 또는 반복 모티프를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 스페이서는 GA 또는 GS의 모티프, 예를 들어, GA, GS, GAGA (서열번호 38), GSGS (서열번호 39), GAGAGA (서열번호 40), GSGSGS (서열번호 41), GAGAGAGA (서열번호 42), GSGSGSGS (서열번호 43), GAGAGAGAGA (서열번호 44), GSGSGSGSGS (서열번호 45), GAGAGAGAGAGA (서열번호 46), 및 GSGSGSGSGSGS(서열번호 47)를 포함하는 2 내지 12개의 아미노산을 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 스페이서는 GGA 또는 GGS의 모티프, e.g., GGA, GGS, GGAGGA (서열번호 48), GGSGGS (서열번호 49), GGAGGAGGA (서열번호 50), GGSGGSGGS (서열번호 51), GGAGGAGGAGGA (서열번호 52), 및 GGSGGSGGSGGS(서열번호 53)를 포함하는 3 내지 12개의 아미노산을 함유할 수 있다. 또 다른 일부 실시예에서, 스페이서는GGAG (서열번호 54), GGSG (서열번호 55)의 모티프, 예를 들어, GGAG (서열번호 56), GGSG (서열번호 57), GGAGGGAG (서열번호 58), GGSGGGSG (서열번호 59), GGAGGGAGGGAG (서열번호 60), 및 GGSGGGSGGGSG(서열번호 61)를 포함하는 4 내지 12개의 아미노산을 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 스페이서는 GGGGA (서열번호 62) 또는 GGGGS (서열번호 63), 예를 들어, GGGGAGGGGAGGGGA (서열번호 64) 및 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 65)의 모티프를 함유할 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 이종 단백질 부분(예를 들어, Fc 도메인 단량체, 야생형 Fc 도메인, 아미노산 치환을 갖는 Fc 도메인(예를 들어, 이량체화를 감소시키는 하나 이상의 치환), 알부민-결합 펩티드, 피브로넥틴 도메인, 또는 인간 혈청 알부민) 및 가용성 ENPP1 폴리펩티드 사이의 아미노산 스페이서는 GGG, GGGA (서열번호 27), GGGG (서열번호 29), GGGAG (서열번호 66), GGGAGG (서열번호 67), 또는 GGGAGGG (서열번호 68)일 수 있다.
일부 실시예에서, 스페이서는 또한 글리신, 알라닌 및 세린 이외의 아미노산, 예를 들어, LIN (서열번호 69), TGGGG (서열번호 70), AAAL (서열번호 71), AAAK (서열번호 72), AAAR (서열번호 73), EGKSSGSGSESKST (서열번호 74), GSAGSAAGSGEF (서열번호 75), AEAAAKEAAAKA (서열번호 76), KESGSVSSEQLAQFRSLD (서열번호 77), GENLYFQSGG (서열번호 78), SACYCELS (서열번호 79), RSIAT (서열번호 80), RPACKIPNDLKQKVMNH (서열번호 81), GGSAGGSGSGSSGGSSGASGTGTAGGTGSGSGTGSG (서열번호 82), AAANSSIDLISVPVDSR (서열번호 83), GGSGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSEGGGSGGGS (서열번호 84), NSS (서열번호 87), ESS (서열번호 88), RQQ (서열번호 89), KR (서열번호 90), (R)m; m=0-15 (서열번호 91), DSSSEEKFLRRIGRFG (서열번호 92), EEEEEEEPRGDT (서열번호 93), APWHLSSQYSRT (서열번호 94), STLPIPHEFSRE (서열번호 95), VTKHLNQISQSY (서열번호 96), (E)m; m=1-15 (서열번호 97), RSGSGGS (서열번호 98), (D)m; m=1-15 (서열번호 99), LVIMSLGLGLGLGLRK (서열번호 100), VIMSLGLGLGLGLRK (서열번호 101), IMSLGLGLGLGLRK (서열번호 102), MSLGLGLGLGLRK (서열번호 103), SLGLGLGLGLRK (서열번호 104), LGLGLGLGLRK (서열번호 105), GLGLGLGLRK (서열번호 106), LGLGLGLRK (서열번호 107), GLGLGLRK (서열번호 108), LGLGLRK (서열번호 109), GLGLRK (서열번호 110), LGLRK (서열번호 111), GLRK (서열번호 112), LRK (서열번호 113), RK (서열번호 114), 또는 (K)m; m=1-15 (서열번호 115)을 함유할 수 있다 일부 실시예에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어, EAAAK(서열번호 85)의 다중 또는 반복 모티프를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 스페이서는 모티프, 예를 들어, 프랄린-풍부 서열, 예컨대 (XP)n, 여기서 X는 임의의 아미노산(예를 들어, A, K, 또는 E)일 수 있고 n은 1-5이고, PAPAP(서열번호 86)의 다중 또는 반복 모티프를 함유할 수 있다.
사용된 펩티드 스페이서 및 아미노산의 길이는 관련된 2개의 단백질 및 최종 단백질 융합 폴리펩티드에서 원하는 유연성의 정도에 따라 조정될 수 있다. 스페이서의 길이는 적절한 단백질 접힘을 보장하고 응집체 형성을 피하기 위해 조정될 수 있다.
일부 실시예에서, 융합 단백질(예를 들어, 면역글로불린 Fc 융합 단백질)의 상이한 요소들이 원하는 기능성과 일치하는 임의의 방식으로 배열될 수 있다. 예를 들어, 가용성 ENPP1 폴리펩티드 도메인은 이종 단백질 부분에 C-말단에 놓일 수 있거나, 대안적으로, 이종 단백질 부분은 가용성 ENPP1 폴리펩티드 도메인에 C-말단에 놓일 수 있다. 가용성 ENPP1 폴리펩티드 도메인 및 이종 단백질 부분은 융합 단백질에서 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있고, 추가 도메인 또는 아미노산 서열은 각각의 도메인에 또는 도메인들 사이에 C-말단 또는 N-말단에 포함될 수 있다. 바람직한 융합 단백질은 서열번호 3-5 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 개시의 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 하나 이상의 이종 모이어티를 함유한다. 임의로, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 글리코실화 아미노산, 페길화 아미노산, 파르네실화 아미노산, 아세틸화 아미노산, 비오틴화 아미노산, 지질 모이어티에 접합된 아미노산, 및 유기 유도체화제에 접합된 아미노산으로부터 선택된 하나 이상의 이종 모이어티를 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 추가로 변형된다. 이러한 변형은 아세틸화, 카르복실화, 글리코실화, 인산화, 지질화 및/또는 아실화를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 결과적으로, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 폴리에틸렌 글리콜, 지질, 다당류 또는 단당류, 및 인산염과 같은, 비-아미노산 요소를 함유할 수 있다. 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 기능성에 대한 이러한 비-아미노산 요소의 효과는 다른 가용성 ENPP1 폴리펩티드에 대해 본원에 설명되는 바와 같이 시험될 수 있다. 본 개시의 폴리펩티드가 폴리펩티드의 초기 형태를 절단함으로써 세포에서 생산되는 경우, 번역 후 가공은 단백질의 정확한 접힘 및/또는 기능에도 중요할 수 있다. 상이한 세포(예를 들어, CHO, HeLa, MDCK, 293, WI38, NIH-3T3 또는 HEK293)는 이러한 번역 후 활성을 위한 특이적 세포 기계 및 특징적 메커니즘을 가지며, 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 정확한 변형 및 가공을 보장하기 위해 선택될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 폴리펩티드 서열과 기준 서열 간의 백분율 "동일성"은, 서열을 정렬하고 갭을 도입한 후, 필요한 경우, 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해, 기준 서열 내의 아미노산 잔기와 동일한 폴리펩티드 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은 당 분야의 기술 내의 다양한 방식으로, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, MEGALIGN (DNASTAR), CLUSTALW, 또는 CLUSTAL OMEGA 소프트웨어와 같은, 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시예에서, 정렬은 CLUSTAL OMEGA 소프트웨어를 사용하여 수행된다. 당 분야의 숙련자는 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다.
8.
용해도 결정
일부 실시예에서, 가용성 ENPP1 폴리펩티드의 활성은 세포 기반 또는 생체 내 검정으로 시험될 수도 있다. 예를 들어, 가용성 ENPP1 폴리펩티드가 무기 피로포스페이트(PPi)의 생산에 미치는 효과를 측정할 수 있다. 구체적으로, ENPP1 단백질의 피로포스파타아제/포스포디에스테라제 도메인은 세포외 뉴클레오티드 트리포스페이트를 가수분해하여 무기 피로포스페이트(PPi)를 생성하고 일반적으로 가용성이다. 이 활성은, 전술한 바와 같이, pNP-TMP 검정뿐만 아니라 HPLC-기반 ATP 가수분해 검정을 사용하여 측정될 수 있다(Saunders 등 2008, Mol. Cancer Ther. 7(10):3352-62; Albright 등 2015, Nat Comm. 6:10006). 가용성 ENPP1 폴리펩티드가 ARHR2와 같은 ENPP1 관련 질환에 관여하는 유전자의 발현에 미치는효과(예를 들어, 골아세포 및 파골세포에서 섬유아세포 성장 인자 23의 전사)를 평가할 수 있다. 이는, 필요에 따라, 하나 이상의 뉴클레오티드 트리포스페이트 또는 다른 ENPP1 기질의 존재 하에 수행될 수 있고, 가용성 ENPP1 폴리펩티드를 생산하도록 세포를 형질감염시킬 수 있다. 마찬가지로, 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 마우스 또는 다른 동물에게 투여될 수 있고, ENPP1 관련 질환에 대한 효과를 당업계에서 인정된 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
일부 실시예에서, 본원에 설명되는 방법에 따라 사용될 ENPP1 폴리펩티드는 단리된 폴리펩티드이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 단리된 단백질 또는 폴리펩티드는 자연 환경의 성분으로부터 분리된 것이다. 일부 실시예에서, 본 개시의 폴리펩티드는, 예를 들어, 전기영동(예를 들어, SDS-PAGE, 등전점 포커싱(IEF), 모세관 전기영동) 또는 크로마토그래피(예를 들어, 이온 교환 또는 역상 HPLC) 분석에 의해 결정했을 때 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 초과하는 순도로 정제된다. 순도를 평가하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다[예를 들어, Flatman 등 (2007) J. Chromatogr. B 848:79-87 참조]. 일부 실시예에서, 본원에 설명되는 방법에 따라 사용될 가용성 ENPP1 폴리펩티드는 재조합 폴리펩티드이다.
9.
ENPP1 생산
본 개시의 ENPP1 폴리펩티드는 다양한 당업계에 공지된 기술에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 폴리펩티드는 Bodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) 및 Grant G. A. (ed.), Synthetic Peptides: A User's Guide, W. H. Freeman and Company, New York (1992)에 기술된 것과 같은 표준 단백질 화학 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 자동화된 펩티드 합성기가 상업적으로 이용 가능하다 (예를 들어, Advanced ChemTech Model 396; Milligen/Biosearch 9600). 대안적으로, 본 개시의 폴리펩티드는, 그의 단편 및/또는 변이체를 포함하여, 다양한 발현 시스템 [예를 들어, 대장균, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary, CHO) 세포, COS 세포, 바큘로바이러스, 효모 피키아]을 사용하여 재조합적으로 생산될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려져 있다. 단백질은 부착 세포 또는 현탁 세포에서 생산될 수 있다. 일부 실시예에서, 융합 단백질은 CHO 세포에서 발현된다. 안정한 세포주를 확립하기 위해, ENPP1 작제물을 암호화하는 핵산 서열을 대규모 단백질 생산을 위한 적절한 벡터 내로 클로닝한다. 추가의 실시예에서, 본 개시의 변형되거나 변형되지 않은 폴리펩티드는, 예를 들어, 프로테아제, 예를 들어, 트립신, 써모리신, 키모트립신, 펩신, 또는 쌍을 이룬 염기성 아미노산 변환 효소(PACE)를 사용하여 재조합적으로 생산된 전장 ENPP1 폴리펩티드의 소화에 의해 생산될 수 있다. 컴퓨터 분석(시판 가능한 소프트웨어, 예를 들어, MacVector, Omega, PCGene, Molecular Simulation, Inc.를 사용함)을 사용해 단백질분해 절단 부위를 식별할 수 있다. 대안적으로, 이러한 폴리펩티드는 화학적 절단(예를 들어, 시아노겐 브롬화물, 히드록실아민 등)을 사용하여 재조합적으로 생성된 전장 ENPP1 폴리펩티드로부터 생산될 수 있다.
10.
발현 시스템
박테리아(예를 들어, 대장균 및 바실루스 서브틸리스), 효모(예를 들어, 사카로미세스 세레비시애, 클루이베론미세스 락티스 및 피키아 파스토리스), 사상균류(예를 들어, 아스페르길루스), 식물 세포, 동물 세포 및 곤충을 포함하는 많은 발현 시스템이 ENPP1 융합 단백질의 생산에 사용될 수 있다. 원하는 단백질은 종래의 방식으로, 예를 들어 숙주 염색체에 삽입된 코딩 서열로부터 또는 유리 플라스미드 상에서 생산될 수 있다.
효모는 임의의 통상적인 방식(예를 들어, 전기천공)으로 원하는 단백질에 대한 코딩 서열로 형질전환될 수 있다. 전기천공에 의한 효모의 형질전환 방법은 Becker & Guarente, 1990, Methods Enzymol. 194: 182에 개시되어 있다. 성공적으로 형질전환된 세포, 즉, 본 개시의 DNA 작제물을 함유하는 세포는 주지된 기술에 의해 식별될 수 있다. 예를 들어, 발현 작제물의 도입으로부터 생성된 세포는 성장하여 ENPP1 폴리펩티드를 생산할 수 있다. 세포는 수거되고 용해될 수 있으며, DNA의 존재에 대해 Southern, 1975, J. Mol. Biol, 98:503 및/또는 Berent 등 1985, Biotech 3:208에 의해 기술된 것과 같은 방법을 사용하여 그들의 DNA 함량을 조사할 수 있다. 대안적으로, 상청액 내 단백질의 존재는 항체를 사용하여 검출될 수 있다.
유용한 효모 플라스미드 벡터는 pRS403-406 및 pRS413-416을 포함하며, Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA, USA에서 일반적으로 입수할 수 있다 플라스미드 pRS403, pRS404, pRS405 및 pRS406은 효모 통합 플라스미드(Yeast Integrating plasmids, Yips)이며 효모 선택성 마커 I-11S3, TRP1, LEU2 및 1JRA3를 통합한다. 플라스미드 pRS413- 416은 효모 센트로머 플라스미드(Yeast Centromere plasmids, YCps)이다.
상보적인 응집 말단을 통해 벡터에 DNA를 작동 가능하게 연결시키기 위한 다양한 방법이 개발되었다. 예를 들어, 벡터 DNA에 삽입될 DNA 분절에 상보성 동종중합체 트랙트가 첨가될 수 있다. 그런 다음, 벡터 및 DNA 분절은 상보성 동종중합체성 꼬리 사이의 수소 결합에 의해 결합되어 재조합 DNA 분자를 형성한다.
하나 이상의 제한 부위를 함유하는 합성 링커는 벡터에 DNA 분절을 접합하는 대안적인 방법을 제공한다. 엔도뉴클레아제 제한 소화에 의해 생성된 DNA 분절을, 박테리오파지 T4 DNA 중합효소 또는 대장균 DNA 중합효소 I로 처리하는데, 이 효소는 3'-5'-핵분해 활성으로 돌출된 3'-단일-가닥 말단을 제거하고, 이들의 중합화 활성으로 오목한 3'-말단을 채우는 효소다.
따라서, 이들 활성의 조합은 끝이 무딘 DNA 분절을 생성한다. 그런 다음, 끝이 무딘 분절을, 박테리오파지 T4 DNA 리가아제와 같은 끝이 무딘 DNA 분자의 결찰을 촉매할 수 있는 효소의 존재 하에, 큰 몰의 과량의 링커 분자와 함께 인큐베이션한다. 그 결과, 반응의 생성물은 그들의 말단에서 중합체 링커 서열을 지닌 DNA 분절이다. 이들 DNA 분절은 적절한 제한 효소로 절단될 수 있고, DNA 분절의 것과 양립 가능한 말단을 생성하는 효소로 절단된 발현 벡터에 결찰된다.
그런 다음, 안정적으로 형질감염된 단일 세포의 클론을 확립하고, 원하는 ENPP1 융합 단백질의 고발현 클론에 대해 스크리닝한다. ENPP1 단백질 발현을 위한 단일 세포 클론의 스크리닝은, 전술한 바와 같은 합성 효소 기질 pNP-TMP를 사용하여 96 웰 플레이트에서 고 처리량 방식으로 달성될 수 있다(Albright, 등, 2015, Nat. Commun. 6:10006). 스크리닝을 통해 고 발현 클론을 식별하면, Albright, 등 2015, Nat. Commun. 6:10006에서 이전에 기술한 진탕 플라스크 또는 생물반응기에서 단백질 생산이 달성될 수 있다.
11.
ENPP1 정제
ENPP1의 정제는 당업계에 공지된 표준 정제 기술의 조합을 사용하여 달성될 수 있다. 정제 후에, ENPP1-Fc를 Zn2+ 및 Mg2+가 보충된 PBS에 투석하고 (PBSplus), 5 내지 7 mg/ml로 농축시키고, 200-500 μl의 분취량으로 -80℃에서 냉동시켰다. 분취량은 사용 직전에 해동될 수 있고, 용액의 비활성은 PBSplus에서 희석에 의해 31.25 au/ml(또는 제조에 따라 약 0.7 mg/ml)로 조정될 수 있다.
12.
투여 경로 및 빈도
폴리펩티드는 대상체에게 급성 또는 만성으로 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드의 제2 용량은 약 2일 후, 4일 후, 1주일 후, 또는 1개월 후의 적절한 시간 간격 후에 대상체에게 투여되거나 훨씬 더 적은 빈도로, 예를 들어, 몇 달에 한 번 또는 1년에 한 번 이하로 투여된다. 투여량의 빈도는 당해 분야 숙련자에게 쉽게 명백하며, 치료 중인 질환의 유형 및 중증도, 및 환자의 유형 및 연령과 같은 임의의 수의 인자에 의존하지만, 이에 한정되지 않는다.
투여량 또는 빈도는, 혈장 PPi의 항정 상태 수준이 일정하거나 항정 상태 수준으로 유지되도록, 및/또는 정상적인(2-3 μM) 수준에 가깝거나 PPi의 정상 수준보다 높은(30-50% 더 높은) 혈장 PPi의 연속 수준을 달성하고, 대상체가 본원에 개시된 작제물의 첫 번째 투여량을 투여하기 전에 가졌던 PPi의 더 낮은 수준으로 되돌아가지않도록 선택될 수 있다.
대안적으로, ENPP1 제제는 ENPP1의 효소 활성의 일정한 수준을 달성하도록 2일마다, 또는 4일마다, 매주 또는 매월의 적절한 시간 간격으로 투여된다.
대안적으로, 본 개시에 따른 ENPP1 제제는 대상체의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 모니터링함으로써 2일마다, 또는 4일마다, 또는 매주 또는 매월의 적절한 시간 간격으로 투여된다.
이론에 구속되고자 하는 의도 없이, 정상 수준으로 혈장 PPi의 항정 상태 농도를 유지하는 것은 대상체의 병리학적 석회화의 진행을 감소 및/또는 예방하는 것으로 여겨진다.
다른 실시예에서, 폴리펩티드는 대상체에게 국소적으로, 부위로, 비경구적으로 또는 전신적으로 투여된다. 일부 실시예에서, 폴리펩티드는 피하 투여된다.
본원에 사용되는, 제형의 "비경구 투여"는 대상체의 조직을 물리적으로 뚫는 것 및 조직 내 틈을 통한 ENPP1 제제의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는, 조성물의 주사, 수술 절개를 통한 조성물의 적용, 조직 침투성 비-수술적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 ENPP1 제제의 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥 내, 복강 내, 근육 내, 줄기 내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하지만 이에 한정되지 않는 것으로 고려된다.
투여 체계는 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 여러 개의 분할된 투여뿐만 아니라, 시차를 둔 투여가 주어진 기간(매일) 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 투여량이 연속적으로 주입될 수 있거나, 볼루스 주사일 수도 있다. 또한, ENPP1 제제의 언급된 투여량의 선택은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 표시될 수 있다.
포유동물(즉, 인간)과 같은, 환자에게 본 개시의 조성물(예를 들어, 가용성 ENPP1 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질)을 투여하는 것은, 환자의 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 기간 동안 투여량으로, 공지된 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한 ENPP1 제제의 인용된 용량의 유효량은 사용된 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 화합물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 또는 물질; 치료 중인 환자의 질환 또는 장애의 상태, 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에서 잘 알려진 기타 인자 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 최적 치료 반응을 제공하기 위해 투여 체계를 조정할 수 있다. 선택된 용량은 치료 화합물의 생물학적 활성에 기초하여 결정되며, 이는 결국 치료 화합물 곡선의 반감기 및 혈장 시간 아래 면적에 따라 달라진다.
13.
예방적 투여
따라서, 본원의 개시로 무장하여, 당 분야의 숙련자는 대상체에서 질환 또는 장애의 예방이 질환 또는 장애에 대한 예방 조치로서 ENPP1 폴리펩티드를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
본원에 개시된 활성 성분(예를 들어, 가용성 ENPP1 폴리펩티드 및 이의 융합 단백질), 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 정체, 크기, 및 병태에 따라 달라질 것이고, 추가로 조성물이 투여될 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
14.
낮은 PPi와 관련된 질환
일부 실시예에서, 상기 개시는, 이를 필요로 하는 대상체에서 더 낮은 혈장 PPi 수준에 의해 야기되는 질환의 진행을 감소 또는 예방하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 본원에 개시된 폴리펩티드의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체의 혈장 PPi를 정상 수준(2-3 μM) 또는 정상 수준 위(30-50% 더 높게)로 증가시킨 다음 혈장 PPi를 일정한 정상 또는 정상 수준 위로 유지하는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 대상체의 혈장 PPi를 일정한 정상 또는 정상 수준 위로 유지하여 병리학적 석회화 또는 골화의 진행을 감소 또는 예방하기 위해 2일, 3일, 1주 또는 1개월의 간격으로 추가 치료 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드는 PPi 수준이 정상 수준(약 2pM)보다 낮은 대상체에서 피로포스페이트(PPi) 수준을 상승시키기 위해 사용될 수 있다. 다른 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드는 PPi 수준이 정상 수준보다 낮은 대상체에서 병리학적 석회화 또는 골화의 진행을 감소 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드는 대상체에서 세포외 PPi 농도의 감소에 의해 발현되는 ENPP1 결핍증(예를 들어, GACI 및 ARHR2)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 소정의 실시예에서, 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드의 제1 용량의 투여 후 달성된 혈장 PPi의 항정 상태 수준은 적어도 2일, 적어도 4일, 적어도 1주 또는 적어도 1개월의 기간 동안 유지된다.
일부 실시예에서, 상기 개시는, 이를 필요로 하는 대상체에서 정상 수치보다 더 낮은 혈장 PPi 수준에 의해 야기되는 질환의 진행을 감소 또는 예방하며, 상기 방법은 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드(예를 들어, 서열번호 3-5)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하여 대상체의 혈장 PPi를 정상 PPi 수준의 약 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 또는 150% 수준까지 증가시키는 단계를 포함한다. 소정의 실시예에서, 상기 방법은 정상 PPi 수준의 약 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 또는 150% 수준으로 혈장 PPi 수준을 유지하여, 병리학적 석회화 또는 골화의 진행을 예방하기 위해 2일, 3일, 1주 또는 1개월마다 본원에 개시된 폴리펩티드를 추가로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
15.
치료/적응증
본원에 개시된 ENPP1 제제의 인용된 투여량은 본원에 개시된 바와 같은 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증과 연관된 질환을 치료, 역전 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장 또는 조직에서 ENPP1의 생리학적 수준을 회복시키기 위해 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하는 것에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장에서 Pi 및/또는 PPi의 생리학적 수준을 회복시키기 위해 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하는 것에 관한 것이다. 인간 혈청(및 일반적으로 포유동물)에서 Pi 및 PPi의 생리학적 수준은 각각 1-3 mM 및 2-3 μM이다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 혈관 석회화를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은: 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키기 위해, 상기 방법이: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 병리학적 석회화를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법이: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 ENPP1 제제의 인용된 투여량은 본원에 개시된 바와 같은 병리학적 석회화와 관련된 질환을 치료, 역전 또는 예방하는 방법에 사용될 수 있다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장 또는 조직에서 ENPP1의 생리학적 수준을 회복시키기 위해, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제의 병리학적 석회화를 갖는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체의 혈장에서 Pi 및/또는 PPi의 생리학적 수준을 회복시키기 위해, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 병리학적 석회화를 갖는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다. 인간 혈청(및 일반적으로 포유동물)에서 Pi 및 PPi의 생리학적 수준은 각각 1-3 mM 및 2-3 μM이다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 병리학적 석회화를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법이: 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 ENPP1 제제를 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 투여하여, 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 대상체에게 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 대상체에서 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증 또는 ABCC6 결핍증이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
특정 측면에서, 본 개시는 ENPP1 제제, 예를 들어, 서열번호 2, 3, 4 및 5에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 용도에 관한 것이다.
특정 실시예에서, 병리학적 석회화는 신장 및 방광 결석, 치과 치수 결석, 담석, 침샘 결석, 만성 결석성 전립선염, 고환 미석증, 혈액투석 환자에서의 석회화, 죽상경화증, 연화판증, 피부경화증(전신 경화증), 피부 석회증, 석회화 대동맥 협착증, 석회화 건염, 윤활막염 및 관절염, 미만성 간질성 골격 골과다증, 소아 피부근염, 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI, Generalized Arterial Calcification of Infancy), 후경부 인대의 골화(OPLL, Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament), 저인산혈증 구루병, 상염색체 저인산혈성 구루병(ARHR2), 골관절염, 죽상경화성 플라크의 석회화, 만성 신장 질환(CKD, Chronic Kidney Disease), 말기 신장 질환(ESRD, End Stage Renal Disease), 탄력섬유 가황색종(PXE, Pseudoxanthoma elasticum), 강직성 척추염, 동맥 경화, 칼시필락시스, 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시예에서, 병리학적 석회화는 탄력섬유 가황색종(PXE, Pseudoxanthoma elasticum) 및 죽상경화성 플라크의 석회화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시예에서, 병리학적 석회화는 특발성 영아 동맥 석회화(IIAC) 및 죽상동맥경화성 플라크의 석회화로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 본 개시는 혈관 석회화의 감소, 개선, 또는 예방을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 연조직의 이소성 석회화의 진행을 감소 또는 예방하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 및/또는 ENPP1 융합 폴리펩티드의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 본 개시는 ENPP1 결핍증(예를 들어, GACI 및 ARHR2)에 의해 야기되는 질환의 진행을 감소시키거나 예방하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 단백질(예를 들어, 서열번호 2, 3, 4 및 5)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, ENPP1 결핍증은 GACI이다. 일부 실시예에서, ENPP1 결핍증은 ARHR2이다.
일부 실시예에서, 본 개시는 ABCC6 결핍증(예를 들어, PXE)에 의해 야기되는 질환의 진행을 감소시키거나 예방하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 단백질(예를 들어, 서열번호 2, 3, 4 및 5)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, ABCC6 결핍증은 PXE이다. 일부 실시예에서, ABCC6 결핍증이 있는 대상체는 GACI 또는 ARHR2로 진단된 사람과 유사한 증상을 나타낸다.
일부 실시예에서, 본 개시는 병리학적 석회화(예를 들어, GACI 및 ARHR2)에 의해 야기되는 질환의 진행을 감소시키거나 예방하는 방법을 고려하며, 상기 방법은 본원에 개시된 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 단백질(예를 들어, 서열번호 2, 9, 10 및 11)의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 병리학적 석회화를 나타내는 대상체는 ENPP1 결핍증을 갖는다. 일부 실시예에서, 병리학적 석회화를 나타내는 대상체는 ABCC6 결핍증을 갖는다.
소정의 실시예에서, 폴리펩티드는 포유동물 세포에서 발현된 ENPP1 전구체 단백질의 분비된 산물이다. 다른 실시예에서, ENPP1 전구체 단백질은 신호 펩티드 서열 및 ENPP1 폴리펩티드를 포함하고, ENPP1 전구체 단백질은 본원에 개시된 폴리펩티드에 대한 단백질분해 공정을 겪는다. 일부 실시예에서, ENPP1 전구체 단백질에서 신호 펩티드 서열은 ENPP1 폴리펩티드 N-말단에 접합된다. 단백질분해 시, 신호 서열을 ENPP1 전구체 단백질로부터 절단하여 ENPP1 폴리펩티드를 제공한다. 소정의 실시예에서, 신호 펩티드 서열은 ENPP1 신호 펩티드 서열, ENPP2 신호 펩티드 서열, ENPP7 신호 펩티드 서열, 및 ENPP5 신호 펩티드 서열로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 상세히 설명된 방법을 포함하여 본 개시로 무장될 때, 일단 확립되면 본 개시가 질환 또는 장애의 치료에 한정되지 않음을 당 분야의 숙련자라면 이해할 것이다. 특히, 질환 또는 장애의 증상은 대상체에게 해를 끼치는 시점까지 나타날 필요는 없으며; 실제로, 질환 또는 장애는 치료제가 투여되기 전에 대상체에서 검출될 필요가 없다. 즉, 질환 또는 장애로부터의 유의한 병리가 본 ENPP1 폴리펩티드가 혜택을 제공할 수 있기 전에 발생할 필요는 없다.
소정의 측면에서, 본 개시는, 본원에 개시된, 가용성 ENPP1 폴리펩티드 또는 ENPP1 융합 폴리펩티드가 질환 또는 장애의 발병 전에 대상체에게 투여됨으로써, 질환 또는 장애의 발생을 예방할 수 있다는 점에서, 대상체에서 질환 및 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 개시는 대상체에서 질환 또는 장애의 발병을 예방 또는 지연시키거나, 진행 또는 성장을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 질환 또는 장애의 검출 전에 대상체에게 ENPP1 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함한다. 소정의 실시예에서, ENPP1 폴리펩티드는 질환 또는 장애의 강한 가족력이 있는 대상체에게 투여됨으로써, 질환 또는 장애의 발병 또는 진행을 예방하거나 지연시킨다.
16.
ENPP1 폴리펩티드 서열
| 서열번호 | 서열 | 설명 |
| 1 | 1 MERDGCAGGG SRGGEGGRAP REGPAGNGRD RGRSHAAEAP GDPQAAASLL 51 APMDVGEEPL EKAARARTAK DPNTYKVLSL VLSVCVLTTI LGCIFGLKPS 101 CAKEVKSCKG RCFERTFGNC RCDAACVELG NCCLDYQETC IEPEHIWTCN 151 KFRCGEKRLT RSLCACSDDC KDKGDCCINY SSVCQGEKSW VEEPCESINE 201 PQCPAGFETP PTLLFSLDGF RAEYLHTWGG LLPVISKLKK CGTYTKNMRP 251 VYPTKTFPNH YSIVTGLYPE SHGIIDNKMY DPKMNASFSL KSKEKFNPEW 301 YKGEPIWVTA KYQGLKSGTF FWPGSDVEIN GIFPDIYKMY NGSVPFEERI 351 LAVLQWLQLP KDERPHFYTL YLEEPDSSGH SYGPVSSEVI KALQRVDGMV 401 GMLMDGLKEL NLHRCLNLIL ISDHGMEQGS CKKYIYLNKY LGDVKNIKVI 451 YGPAARLRPS DVPDKYYSFN YEGIARNLSC REPNQHFKPY LKHFLPKRLH 501 FAKSDRIEPL TFYLDPQWQL ALNPSERKYC GSGFHGSDNV FSNMQALFVG 551 YGPGFKHGIE ADTFENIEVY NLMCDLLNLT PAPNNGTHGS LNHLLKNPVY 601 TPKHPKEVHP LVQCPFTRNP RDNLGCSCNP SILPIEDFQT QFNLTVAEEK 651 IIKHETLPYG RPRVLQKENT ICLLSQHQFM SGYSQDILMP LWTSYTVDRN 701 DSFSTEDFSN CLYQDFRIPL SPVHKCSFYK NNTKVSYGFL SPPQLNKNSS 751 GIYSEALLTT NIVPMYQSFQ VIWRYFHDTL LRKYAEERNG VNVVSGPVFD 801 FDYDGRCDSL ENLRQKRRVI RNQEILIPTH FFIVLTSCKD TSQTPLHCEN 851 LDTLAFILPH RTDNSESCVH GKHDSSWVEE LLMLHRARIT DVEHITGLSF 901 YQQRKEPVSD ILKLKTHLPT FSQED |
야생형 ENPP1 전구체 단백질의 전체, 미가공 아미노산 서열 |
| 2 | 1 PSCAKEVKSC KGRCFERTFG NCRCDAACVE LGNCCLDYQE TCIEPEHIWT 51 CNKFRCGEKR LTRSLCACSD DCKDKGDCCI NYSSVCQGEK SWVEEPCESI 101 NEPQCPAGFE TPPTLLFSLD GFRAEYLHTW GGLLPVISKL KKCGTYTKNM 151 RPVYPTKTFP NHYSIVTGLY PESHGIIDNK MYDPKMNASF SLKSKEKFNP 201 EWYKGEPIWV TAKYQGLKSG TFFWPGSDVE INGIFPDIYK MYNGSVPFEE 251 RILAVLQWLQ LPKDERPHFY TLYLEEPDSS GHSYGPVSSE VIKALQRVDG 301 MVGMLMDGLK ELNLHRCLNL ILISDHGMEQ GSCKKYIYLN KYLGDVKNIK 351 VIYGPAARLR PSDVPDKYYS FNYEGIARNL SCREPNQHFK PYLKHFLPKR 401 LHFAKSDRIE PLTFYLDPQW QLALNPSERK YCGSGFHGSD NVFSNMQALF 451 VGYGPGFKHG IEADTFENIE VYNLMCDLLN LTPAPNNGTH GSLNHLLKNP 501 VYTPKHPKEV HPLVQCPFTR NPRDNLGCSC NPSILPIEDF QTQFNLTVAE 551 EKIIKHETLP YGRPRVLQKE NTICLLSQHQ FMSGYSQDIL MPLWTSYTVD 601 RNDSFSTEDF SNCLYQDFRI PLSPVHKCSF YKNNTKVSYG FLSPPQLNKN 651 SSGIYSEALL TTNIVPMYQS FQVIWRYFHD TLLRKYAEER NGVNVVSGPV 701 FDFDYDGRCD SLENLRQKRR VIRNQEILIP THFFIVLTSC KDTSQTPLHC 751 ENLDTLAFIL PHRTDNSESC VHGKHDSSWV EELLMLHRAR ITDVEHITGL 801 SFYQQRKEPV SDILKLKTHL PTFSQED |
가공된 (성숙) 세포외 ENPP1 폴리펩티드 서열 |
| 3 |
|
ENPP1-링커-hIgG1 Fc 작제물 |
| 4 | GLKPSCAKEVKSCKGRCFERTFGNCRCDAACVELGNCCLDYQETCIEPEHIWTCNKFRCGEKRLTRSLCACSDDCKDKGDCCINYSSVCQGEKSWVEEPCESINEPQCPAGFETPPTLLFSLDGFRAEYLHTWGGLLPVISKLKKCGTYTKNMRPVYPTKTFPNHYSIVTGLYPESHGIIDNKMYDPKMNASFSLKSKEKFNPEWYKGEPIWVTAKYQGLKSGTFFWPGSDVEINGIFPDIYKMYNGSVPFEERILAVLQWLQLPKDERPHFYTLYLEEPDSSGHSYGPVSSEVIKALQRVDGMVGMLMDGLKELNLHRCLNLILISDHGMEQGSCKKYIYLNKYLGDVKNIKVIYGPAARLRPSDVPDKYYSFNYEGIARNLSCREPNQHFKPYLKHFLPKRLHFAKSDRIEPLTFYLDPQWQLALNPSERKYCGSGFHGSDNVFSNMQALFVGYGPGFKHGIEADTFENIEVYNLMCDLLNLTPAPNNGTHGSLNHLLKNPVYTPKHPKEVHPLVQCPFTRNPRDNLGCSCNPSILPIEDFQTQFNLTVAEEKIIKHETLPYGRPRVLQKENTICLLSQHQFMSGYSQDILMPLWTSYTVDRNDSFSTEDFSNCLYQDFRIPLSPVHKCSFYKNNTKVSYGFLSPPQLNKNSSGIYSEALLTTNIVPMYQSFQVIWRYFHDTLLRKYAEERNGVNVVSGPVFDFDYDGRCDSLENLRQKRRVIRNQEILIPTHFFIVLTSCKDTSQTPLHCENLDTLAFILPHRTDNSESCVHGKHDSSWVEELLMLHRARITDVEHITGLSFYQQRKEPVSDILKLKTHLPTFSQEDLINDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
ENPP1-링커-hIgG1 Fc 작제물 |
| 5 | PSCAKEVKSCKGRCFERTFGNCRCDAACVELGNCCLDYQETCIEPEHIWTCNKFRCGEKRLTRSLCACSDDCKDKGDCCINYSSVCQGEKSWVEEPCESINEPQCPAGFETPPTLLFSLDGFRAEYLHTWGGLLPVISKLKKCGTYTKNMRPVYPTKTFPNHYSIVTGLYPESHGIIDNKMYDPKMNASFSLKSKEKFNPEWYKGEPIWVTAKYQGLKSGTFFWPGSDVEINGIFPDIYKMYNGSVPFEERILAVLQWLQLPKDERPHFYTLYLEEPDSSGHSYGPVSSEVIKALQRVDGMVGMLMDGLKELNLHRCLNLILISDHGMEQGSCKKYIYLNKYLGDVKNIKVIYGPAARLRPSDVPDKYYSFNYEGIARNLSCREPNQHFKPYLKHFLPKRLHFAKSDRIEPLTFYLDPQWQLALNPSERKYCGSGFHGSDNVFSNMQALFVGYGPGFKHGIEADTFENIEVYNLMCDLLNLTPAPNNGTHGSLNHLLKNPVYTPKHPKEVHPLVQCPFTRNPRDNLGCSCNPSILPIEDFQTQFNLTVAEEKIIKHETLPYGRPRVLQKENTICLLSQHQFMSGYSQDILMPLWTSYTVDRNDSFSTEDFSNCLYQDFRIPLSPVHKCSFYKNNTKVSYGFLSPPQLNKNSSGIYSEALLTTNIVPMYQSFQVIWRYFHDTLLRKYAEERNGVNVVSGPVFDFDYDGRCDSLENLRQKRRVIRNQEILIPTHFFIVLTSCKDTSQTPLHCENLDTLAFILPHRTDNSESCVHGKHDSSWVEELLMLHRARITDVEHITGLSFYQQRKEPVSDILKLKTHLPTFSQEDLINDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | ENPP1-링커-hIgG1 Fc 작제물 |
| 6 | DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
인간 IgG1 Fc |
서열번호 7
(마우스 NPP1- NCBI 수탁 NP_001295256.1)
1 MERDGDQAGH GPRHGSAGNG RELESPAAAS LLAPMDLGEE PLEKAERARP AKDPNTYKVL
61 SLVLSVCVLT TILGCIFGLK PSCAKEVKSC KGRCFERTFS NCRCDAACVS LGNCCLDFQE
121 TCVEPTHIWT CNKFRCGEKR LSRFVCSCAD DCKTHNDCCI NYSSVCQDKK SWVEETCESI
181 DTPECPAEFE SPPTLLFSLD GFRAEYLHTW GGLLPVISKL KNCGTYTKNM RPMYPTKTFP
241 NHYSIVTGLY PESHGIIDNK MYDPKMNASF SLKSKEKFNP LWYKGQPIWV TANHQEVKSG
301 TYFWPGSDVE IDGILPDIYK VYNGSVPFEE RILAVLEWLQ LPSHERPHFY TLYLEEPDSS
361 GHSHGPVSSE VIKALQKVDR LVGMLMDGLK DLGLDKCLNL ILISDHGMEQ GSCKKYVYLN
421 KYLGDVNNVK VVYGPAARLR PTDVPETYYS FNYEALAKNL SCREPNQHFR PYLKPFLPKR
481 LHFAKSDRIE PLTFYLDPQW QLALNPSERK YCGSGFHGSD NLFSNMQALF IGYGPAFKHG
541 AEVDSFENIE VYNLMCDLLG LIPAPNNGSH GSLNHLLKKP IYNPSHPKEE GFLSQCPIKS
601 TSNDLGCTCD PWIVPIKDFE KQLNLTTEDV DDIYHMTVPY GRPRILLKQH RVCLLQQQQF
661 LTGYSLDLLM PLWASYTFLS NDQFSRDDFS NCLYQDLRIP LSPVHKCSYY KSNSKLSYGF
721 LTPPRLNRVS NHIYSEALLT SNIVPMYQSF QVIWHYLHDT LLQRYAHERN GINVVSGPVF
781 DFDYDGRYDS LEILKQNSRV IRSQEILIPT HFFIVLTSCK QLSETPLECS ALESSAYILP
841 HRPDNIESCT HGKRESSWVE ELLTLHRARV TDVELITGLS FYQDRQESVS ELLRLKTHLP
901 IFSQED
서열번호 8
(소 NPP1- NCBI 수탁 NP_001193141.1)
1 MERDSCAGGG SRGGEGGRGP REGLAGNGRD PGPGRAAEAS GEPQAAASLL APMDLGEEPL
61 ERAARARPAK DPNTYKVLSL VLSVCVLTTI LGCIFGLKPS CAKEIKSCKG RCFERTFGNC
121 RCDAACVDLG NCCLDYQETC IEPERIWTCT KFRCGEKRLS RSLCSCSDDC KDKGDCCINH
181 GSVCRGEKSW AEEECDSIDE PQCPAGFETP PTLLFSLDGF RAEYLHTWGG LLPVISKLKT
241 CGTYTKNMRP VYPTKTFPNH YSIVTGLYPE SHGIIDNNIY DPQMNANFAL KNKEKFNPEW
301 YKGEPIWLTA KYQGLKTGTF FWPGSDVKIN GIFPDIYKIY NVSVPFEERI LAILKWLQLP
361 KDERPHFYTL YLEEPDSSGH SYGPVSSEVI RALQRVDNMV GMLMDGLKEL NLHRCLNLIL
421 ISDHGMEQGS CKKYVYLNKY LGDTKDYKVV YGPAARLRPS DVPDKYYSFD YEGIAKNLSC
481 QEPNQHFKPY LKHFLPKRLH FAKNDRIERL TFYLDPQWQL ALNPSERKYC GGGFHGSDNT
541 FLNMQALFIG YGPGFKHSTE VDSFENIEVY NLMCDLLNLT PAPNNGTHGS LNHLLSNPVY
601 TPKHPKEVRP LVQCPFTRAP RESLDCSCDP SILPIVDFQT QLNLTMAEEK TIKRGALPYG
661 RPRVLQNSTV CLLYQHQFVS GYSRDILMPL WTSYTIGRND SFSTEDFSNC LYQDLRIPLS
721 PVHKCSFYKN NAKLSYGLLS PPQLHKGSSQ VYSEALLTTN IVPMYQSFQV IWHYLHGTLL
781 QRYAEERNGL NVVSGPVFDS DYDGRYDSLE TLKQNSKIIR NLEVLIPTHF FLVLTSCKNT
841 SQTPLQCENL DAMAFILPHK TDNSESCAHG KHESLWVEEL LKLHTARITD VEHITGLSFY
901 QERKEPISDI LKLKTHLPTF NQED
서열번호 9
(토끼 NPP1- NCBI 수탁 NP_001162404.1)
1 MERDGCAGGG SRGGEGGRAP REGPAGNSRD PGRSHAAEAP GNPQAAASLL APMDVGEEPL
61 EKAARARTAK DPNTYKVLSL VLSVCVLTTI LGCIFGLKPS CAKEVKSCKG RCFERTFGNC
121 RCDAACVELG NCCLDYQETC IEPEHIWTCN KFRCGEKRLT RSLCACSDDC KDQGDCCINY
181 SSVCQGEKSW VEEPCESINE PQCPAGFETP PTLLFSLDGF RAEYLHTWGG LLPVISKLKK
241 CGTYTKNMRP VYPTKTFPNH YSIVTGLYPE SHGIIDNKMY DPKMNASFSL KSKEKFNPEW
301 YKGEPIWVTA KYQGLKSGTF FWPGSDVEIN GIFPDIYKMY NGSVPFEERI LAVLQWLQLP
361 KDERPHFYTL YLEEPDSSGH SYGPVSSEVI KALQRVDNMV GMLMDGLKEL NLHRCLNLIL
421 VSDHGMEQGS CKKYIYLNKY LGDVKNIKVI YGPAARLRPS DVPDKYYSFN YEGIARNLSC
481 REPNQHFKPY LKHFLPKRLH FAKSDRIEPL TFYLDPQWQL ALNPSERKYC GSGFHGSDNI
541 FSNMQALFVG YGPGFKHGIE VDTFENIEVY NLMCDLLNLT PAPNNGTHGS LNHLLKNPVY
601 TPKHPKEVHP LIQCPFTRNP RDNLGCSCNP SILPIEDFQT QFNLTVAEEK NIKHETLPYG
661 RPRVLQKKNT ICLLSQHQFM SGYSQDILMP LWTSYTVDRN DSFSTEDFSN CLYQDFRISL
721 SPVHKCSFYK NNTKVSYGFL SPPQLNKNSR GIYSEALLTT NIVPMYQSFQ VIWRYFHDTL
781 LRKYAEERNG VNVVSGPVFD FDYDGRYDSL EILRQKRRVI RNQEILIPTH FFIVLTSCKD
841 ASQTPLHCEN LDTLAFILPH RTDNSESCLH GKHESSWVEE LLMLHRARIT DVEHITGLSF
901 YQQRKEPVSD ILKLKTHLPT FSQED
서열번호 10
(개코원숭이 NPP1- NCBI 수탁 NP_001076211.2)
1 MERDGCAGGG SQGGGKGGRG PREGLAGNGR DPSHGQASEA PGDPQAAASL LAPMDLGEEP
61 LEKAAGARPA KDPNTYKVLS LVLSVCVLTT ILGCIFGLKP SCAKEVKSCK GRCFERTFGN
121 CRCDVACVDL GNCCLDYQET CIEPERIWTC NKFRCGEKRL SRSLCACSDD CKERGDCCIN
181 YSAVCQGEKS WVEETCENIN EPQCPEGFEM PPTLLFSLDG FRAEYLHTWG GLLPVISKLK
241 KCGTYAKNMR PVYPTKTFPN HYSIVTGLYP ESHGIIDNKM YDPKMNASFS LKSKEKFNPE
301 WYKGEPIWLT AKYQGLRSGT FFWPGSDVKI NGIFPDIYKI YNGSVPFEER ILAILKWLRL
361 PKDERPHFYT LYLEEPDSSG HSYGPVSSEV IKALQRVDNM VGMLMDGLKE LNLHQCLNLI
421 LISDHGMEQG SCKKYIYLNK YLGDTKNIKV IYGPAARLRP SDVPEKYYSF NYENIARNLS
481 CREPNQHFKP YLKHFLPKRL HFAKSDRIEP LTFYLDPQWQ LALSPSERKY CGSGFHGSDN
541 VFSNMQALFV GYGPGFQHGI EVDSFENIEV YNLMCDLLNL TPAPNNGTHG SLNHLLKNPI
601 YTPKHPKEVQ PSVQCPLAGS PRDSLGCSCN PSILPIVDFQ TQFNLTTAEE KNINRASLPY
661 GRPRLLQKKS SVCLLYQHQF VSGYSHDVLM PLWTSYTVNR NDSFSTEDFS NCLYQDLRIS
721 FSPIHNCSFY KNNAKLSYGF LSPPQLSKDS SQIYSEALLT SNIVPMYQSF QVIWRYFHDT
781 LLQRYAEERN SINVVSGPVF DSDYDGRYDS SEALKRNRRV IRNQEILIPT HFFIVITSCK
841 NTSQTPLQCD NLDPLAFILP HRSDNSESCV HEKRESSWIE ELLMMHRARI MDVEHITGLS
901 FYQERKEPVS DILKLKTHLP TVSQED
17.
치료 프로토콜
하기 프로토콜은 의료 실무자에 의해 적절하다고 결정되는 바와 같이, ENPP1 제제의 인용된 투여량에서 ENPP1 효소 대체 요법에 대한 지침으로서 사용될 수 있다. 본원에 제시된 치료 프로토콜은 약칭 용어의 사용에 의존하며, 그 전체 명칭은 표 2에 제시되어 있다.
a.
금지 약물 또는 요법**
ENPP1 제제로 치료받는 환자는 ENPP1 제제의 첫 번째 투여 전에(예를 들어, 첫 번째 투여 최소 14일 전에) 경구 인산염 및 비타민 D3 또는 유사체의 사용을 중단해야 하며, 전체 치료 기간 동안 사용을 금지해야 한다. 경구 인산염 치료는 고칼슘뇨증을 피하기 위해 점감될 수 있다. 비타민 D 대사체 또는 유사체는 적정 없이 중단될 수 있다. 경구용 비스포스포네이트는 첫 번째 용량 투여 6개월 전에 중단해야 한다.
전체 치료 기간 동안 금지되는 추가 약물은 다음과 같다:
·
비스포스포네이트
·
항-FGF23(예: 부로수맙)
·
칼슘유사제
·
제산제
·
전신 코르티코스테로이드
·
PTH 억제자
b.
치료 빈도
ENPP1 제제는 격월로 적어도 한 번 또는 두 번, 매월 적어도 한 번 또는 두 번, 매월 세 번, 매주 적어도 한 번 또는 두 번 투여된다.
ENPP1 제제의 제1 투여량은 1일차에 투여될 수 있다. 8 내지 29일 및 그 이후에, ENPP1 제제는 선택된 투여량의 ENPP1 제제 mg/kg의 투여량으로 매주 2회 대상체에게 투여된다. 투여량은 각 투여일에 대략 동일한 시간에 투여될 수 있다. 주사 부위는 교대로 투여되며, 이전 2주 이내 주사 부위로부터 2인치 이내에 주사 부위가 없다.
0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg의 ENPP1 제제의 선택된 투여량은 ENPP1 대체 요법 분야에서 숙련된 의료인에 의해 결정된 기간에 걸쳐 SC 투여된다. ENPP1 제제의 제1 투여량은 1일차에 투여될 수 있다. 첫 번째 투여 후, 안전성을 모니터링하고 PK 샘플을 수집하기 위해 7일 동안 대상체를 관찰할 수 있다. 8 내지 29일차에, 대상체는 선택된 투여량을 매주 2회 투여받는다. 선택된 투여량으로 ENPP1 제제의 투여는 의료 전문가가 적절하다고 간주하는 바에 따라 계속된다.
대상체는 29일의 기간에 걸쳐 ENPP1 제제의 8회 투여량을 투여받아, 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 및 1.8 mg/kg의 투여량에 대해 각각 29일당 1.6 mg, 4.8 mg, 및 14.4 mg의 노출을 초래할 수 있다.
내인성 ENPP1 효소와 마찬가지로, ENPP1 제제는 ATP를 절단하여 AMP 및 PPi를 생성함으로써, 혈장 PPi 수준을 증가시키고 CD73이 빠르게 아데노신으로 전환되는 AMP로 전환한다. 내인성 인간 효소의 대체는 고유한 결핍을 교정하고, 건강 개선 및 ENPP1 결핍증과 연관된 임상 합병증의 완화를 가능하게 하기 위한 것이다.
c.
치료 평가
i.
약동학
·
ENPP1 제제 혈장 농도-시간 프로파일 및 비구획 PK 파라미터(Tmax, Cmax, AUClast, AUCtau, AUCinf, T1/2, Cmin, Cl/F 및 V/F 포함) 결정
·
상승분 ENPP1 제제 SC 투여량과 PK 파라미터 사이의 선형성을 평가한다.
ii.
약력학
·
혈장 PPi 수준, 혈청 인산염, 혈장 온전한 FGF23 수준, TmP/GFR(크레아티닌 제거율로 조정됨)의 베이스라인 대비 변화
·
상승분 ENPP1 제제 SC 투여량과 PD 파라미터 사이의 선형성 평가
·
PPi의 변화와 FGF23의 변화와의 상관관계
·
PPi의 변화와 TmP/GFR의 변화와의 상관관계 분석
·
FGF23의 변화와 TmP/GFR의 변화와의 상관관계 분석
·
혈액 및 소변 바이오마커의 존재 및 변화의 탐색
-
혈장 및 소변 크레아티닌(인산염의 신장 제거율을 계산하는 데 사용됨)
-
혈청 1,25(OH)2D, 혈장 이온화 및 총 칼슘, 부갑상선 호르몬
-
뼈 바이오마커: 혈청 알칼리 인산분해효소(ALP), 뼈 특이적 ALP(BALP), I형 콜라겐의 카르복시 말단 가교 결합된 텔로펩티드(CTx), 및 프로콜라겐 1형 N 말단 프로펩티드(P1NP)
iii.
효능
치료 효능을 평가하기 위해, 다음의 물리적 파라미터 중 하나 이상을 치료 전과 치료 도중에 결정할 수 있다.
·
베이스라인 골격
-
DEXA를 사용한 골밀도
-
Na18F-PET/HR-pQCT (또는 HR-CT)
·
베이스라인 동맥 및 기관 석회화
-
Na18F-PET/HR-pQCT (또는 HR-CT)
-
심장 초음파 검사
·
베이스라인 심혈관 및 말초 혈관 반응성 기능
-
스트레스 도플러 심장초음파 검사
-
ECG
-
발목-상완 지수
-
펄스파 속도
-
말초 동맥 혈압측정(PAT)
-
조영제 사용 및 미사용 HRpQCT(또는 HR-CT)
·
베이스라인 신경학적 기능
-
NIH 뇌졸중 점수
-
신경학적 검사
·
베이스라인 폐 기능
-
표준 폐 기능 시험
·
베이스라인 성능 결과
-
2MWT, 6MWT
-
휴대용 동력계, 악력, 운동 범위
-
- 청력 검사: 신체 검사 및 이경 검사, 중이 청력 검사(고막 측정), 순음 청력 검사(PTA), 고주파 청력 검사(HFA)
·
베이스라인 환자, 임상의 및 간병인 결과
-
변화에 대한 환자 및 의사 전반적 인상 (CGI-C 및 CGI-S)
-
대근육 운동 기능 분류 시스템 - 확장 및 개정
-
PROMIS 통증 간섭 및 통증 강도
- PROMIS 피로, 이동성, 인지 영향, 상지
- 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학 골관절염 지수 (WOMAC) 강직도 점수
·
신장 초음파로 측정한 베이스라인 신장 석회화
·
뼈 생검을 사용한 베이스라인 뼈 조직형태 측정 (선택적)
·
대동맥, 관상 동맥, 경동맥, 신장 동맥 및 혈관상의 베이스라인 광간섭 단층촬영.
iv.
안전성 및 면역원성
안전성 평가는 베이스라인 및 각 관찰 시점에 요약될 수 있다. 안전성 변수에는 다음이 포함된다:
·
부작용(AE), 치료 관련 AE 및 중대한 부작용(SAE)의 발생률, 빈도 및 중증도
·
활력 징후 및 체중
·
신체검사
·
추정 사구체 여과율(eGFR)
·
화학, 혈액학 및 요분석을 포함한 실험실 검사, 추가적인 관심 생화학 파라미터 포함
·
항-ENPP1-FC 항체 검사 및 용량 제한 독성(DLT)
·
모든 항약물 항체(ADA)의 발생률
·
과민 반응과 연관된 TEAE의 발생률
·
병용 약물
·
심전도(ECG)
| 2MWT | 2분 보행 테스트 |
| 6MWT | 6분 보행 테스트 |
| ADA | 항약물 항체 |
| AE | 부작용 |
| ALP | 알칼리성 포스파타아제 |
| AMP | 아데노신 모노포스페이트 |
| ARHR2 | 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형 |
| ATP | 아데노신 트리포스페이트 |
| AUC0-t | 0시간에서 마지막 측정 가능 농도 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하 면적 |
| AUCinf | 시간 0에서 무한대까지 혈장 농도-시간 곡선 하 면적 |
| AUCtau | 투여 간격에 걸친 농도-시간 곡선 하 면적 |
| BALP | 뼈 특이적 알칼리성 포스파타아제 |
| CaGI | 간병인 전반적 인상 |
| CGI-C | 변화에 대한 임상의 전반적 인상 |
| CL/F | 약물 혈관 외 투여 후 제거율 |
| Cmax | 최대 혈장 농도 |
| CTx | I형 콜라겐의 카르복시 말단 가교 결합된 텔로펩티드 |
| DSMB | 데이터 안전성 모니터링 보드 |
| ECG | 심전도 |
| eCRF | 전자 사례 보고서 양식 |
| ENPP1 | 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라제 1 |
| EudraCT | 유럽연합 약물 규제 당국 임상시험 |
| ERT | 효소 대체 요법 |
| FDA | 식품의약국 |
| FGF23 | 섬유아세포 성장 인자 23 |
| FIH | 인간 중 첫번째 |
| FIP | 환자 중 첫번째 |
| GACI | 영아기의 전신성 동맥 석회화 |
| GCP | 양호한 임상 관리기준 |
| GLP | 양호한 실험실 관리기준 |
| GMFCS-E 및 R | 대근육 운동 기능 분류 시스템 - 확장 및 개정 |
| HRqCT | 고해상도 정량 컴퓨터 단층촬영 |
| IB | 조사자 자료집 |
| ICF | 정보에 입각한 동의서 양식 |
| ICH | 인체용 의약품 등록을 위한 기술 요건의 조화에 관한 국제 회의 |
| ICH E6 | ICH 조화 삼자 가이드라인: 양호한 임상 관리기준 E6용 가이드라인 |
| IEC | 기관 윤리 위원회 |
| IND | 임상시험용 신약 (신청) |
| INZ-701 | IgG1의 Fc 단편에 융합된 재조합 인간 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제/포스포디에스테라아제 1 |
| IRB | 기관 검토위원회 |
| MAD | 다중 상승 용량 |
| MTD | 최대 내약 용량 |
| NOAEL | 관찰된 부작용 수준 없음 |
| PD | 약력학(들) |
| PK | 약동학(들) |
| PPi | 무기 피로포스페이트 |
| PROMIS | 환자 보고 결과 측정 정보 시스템 |
| PTH | 부갑상선 호르몬 |
| SAE | 중대한 부작용 |
| SAP | 통계 분석 계획 |
| SC | 피하 |
| T1/2 | 제거 반감기 |
| Tmax | 최대 혈장 농도 도달 시간 |
| TEAE | 치료 후 발생 부작용 |
| TmP/GFR | 사구체 여과율에 대해 조정된 인산염의 세뇨관 최대 재흡수율 |
| V/F | 약물의 혈관 외 투여 후 겉보기 분포용적 |
| WOCBP | 가임기 여성 |
| WOMAC | 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학 골관절염 지수 |
예시
이제 본 발명이 일반적으로 설명되고 있으며, 이는 다음의 실시예를 참조하여 보다 쉽게 이해될 것이며, 이들은 단지 본 발명의 특정 실시예 및 실시예의 예시 목적으로만 포함되며 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
예 1. ENPP1 융합 단백질의 생성
ENPP1 융합 단백질의 일례는 ENPP1-Fc이다. 그러나, ENPP1-Fc의 예시는 본원에 기재된 바와 같은 다른 ENNPP1 융합 단백질에 적용될 수 있다.
ENPP1-Fc는 IgG1의 Fc 단편(rhENPP1-Fc)과 결합된 인간 ENPP1(가용성 ENPP1)의 세포외 도메인을 함유하는 재조합 융합 단백질이다. ENPP1-Fc의 재조합 세포외 도메인은 그의 촉매 활성을 함유하며 천연 ENPP1 효소와 동일하다. ENPP1-Fc는 동물 유래 성분이 없는 유가 세포 배양 공정을 통해 CHO 세포에서 생산된 재조합 인간 단백질이다. ENPP1-Fc 이량체의 분자량은 약 290 kDa이고; ENPP1-Fc는 고도로 당질화되고 대략 6.0의 pI를 갖는다. 내인성 ENPP1과 마찬가지로, ENPP1-Fc에 대한 주요 기질은 ATP이며, 이는 AMP 및 PPi로 절단된다.
특정 실시예에서, 가용성 ENPP1 단백질을 링커(류신, 이소류신 및 아스파라긴을 포함함)를 통해 링커를 사용해 인간 Fc 도메인에 융합시켰다. 3개의 ENPP1-Fc 작제물은 CHO 세포로부터 정제된 바와 같이 서열번호 3, 4 및 5로서 표 1에 제시되어 있다.
ENPP1-Fc의 정제는, 예를 들어, 다음 중 3개 이상을 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해, 임의의 순서로 달성될 수 있다: 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로오스 크로마토그래피, 페닐세파로오스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 및 양이온 교환 크로마토그래피. 바이러스 여과 및 완충액 교환으로 정제를 완료할 수 있다. 단백질의 정제 후, 발색 기질로서 pNP-TMP를 사용하여 ENPP1-Fc 단백질의 촉매 활성을 평가할 수 있었다.
예 2: 치료
ENPP1-FC는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 및 1.8 mg/kg의 선택된 투여량 중 하나로 투여된다. 투여는 격월로 적어도 한 번 또는 두 번, 매월 적어도 한 번 또는 두 번, 매월 세 번, 매주 적어도 한 번 또는 두 번 피하(SC) 투여된다.
ENPP1-FC의 제1 투여량은 1일차에 투여될 수 있다. 8일차 및 그 이후에, ENPP1-Fc는 선택된 투여량의 ENPP1 제제 mg/kg의 투여량으로 매주 2회 대상체에게 투여된다. 투여량은 각 투여일에 대략 동일한 시간에 투여될 수 있다. 주사 부위는 교대로 투여되며, 이전 2주 이내 주사 부위로부터 2인치 이내에 주사 부위가 없다.
ENPP1-FC의 선택된 투여량은 0.2mg/kg, 0.6mg/kg 또는 1.8mg/kg SC 중 하나이다. ENPP1-FC의 제1 투여량은 1일차에 투여될 수 있다. 첫 번째 투여 후, 안전성을 모니터링하고 PK 샘플을 수집하기 위해 7일 동안 대상체를 관찰할 수 있다. 8일차 및 그 이후에, 대상체는 선택된 투여량을 매주 2회 투여받는다. 선택된 투여량으로 ENPP1-Fc의 투여는 의료 전문가가 적절하다고 간주하는 바에 따라 계속된다.
대상체는 29일의 기간에 걸쳐 ENPP1-FC의 8회 투여량을 투여받아, 예를 들어, 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 및 1.8 mg/kg의 투여량에 대해 각각 29일당 1.6 mg, 4.8 mg, 및 14.4 mg의 노출을 초래할 수 있다. 또는 대상체는 의료 전문가가 적절하다고 간주하는 8회 이상 또는 미만의 용량을 받을 수 있다.
내인성 ENPP1 효소와 마찬가지로, ENPP1-FC는 ATP를 절단하여 AMP 및 PPi를 생성함으로써, 혈장 PPi 수준을 증가시키고 CD73이 빠르게 아데노신으로 전환되는 AMP로 전환한다. 내인성 인간 효소의 대체는 고유한 결핍을 교정하고, 건강 개선 및 ENPP1 베이스라인 환자, 임상의 및 간병인 결과와 관련된 임상 합병증의 완화를 가능하게 하기 위한 것이다.
예 3: ENPP1 결핍증 환자의 치료
Enpp1-Fc는 다음과 같은 선택 투여량을 사용하여 1일차에 피하 주사에 의해 ENPP1 결핍증을 갖는 것으로 식별된 환자에게 투여되고, 8일차에 시작하여 매주 2회 투여된다.
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 환자의 반응은, 예를 들어, ENPP1 결핍증의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 및/또는 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
예 4: GACI 진단을 받은 환자의 치료
Enpp1 결핍증은 GACI로서 마스킹될 수 있다. GACI는 영아에서 발생하고 광범위한 동맥 석회화를 수반하는 희귀 질환이다(Albright, 등, 2015, Nature Comm. 10006).
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 GACI 환자 반응은, 예를 들어, GACI의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 및/또는 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
예 5: ARHR2로 진단된 환자의 치료
Enpp1 결핍증은 ARHR2로서 마스킹될 수 있다. ARHR2는 낮은 혈장 PPi 및 혈청 인산염 수치를 특징으로 하는 희귀한 골격 장애로서, 구루병, 장골의 반복된 골절, 구루병 골격 기형 및 성장 및 발달 장애를 초래할 수 있다(Ferreira 등 2014, Moran 1975, Rutsch 등 2008).
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 ARHR2 환자 반응은, 예를 들어, ARHR2의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 6: ABCC6 결핍증 환자의 치료
Enpp1-Fc는 1일차에 피하 주사에 의해 ABCC6 결핍증이 있는 것으로 식별된 환자에게 투여되고, 8일차부터는 매주 2회 다음과 같은 선택 투여량을 사용해 투여된다.
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 환자의 반응은, 예를 들어, ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 및/또는 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
예 7: ABCC6 결핍증이 있는 PXE 진단을 받은 환자(여성 및 남성)의 치료
INZ-701의 안전성, 내약성, 약동학 및 약력학을 평가하기 위해 1/2상, 공개 라벨, 다중 상승 용량 연구가 수행된다. 그 후, 탄력섬유 가황색종(PXE)으로 발현되는 ABCC6 결핍증 성인에서 공개 라벨 장기 연장 기간이 이어진다.
결과 척도
일차 및 이차 결과의 측정은 다음과 같다.
일차 결과 척도:
1.
치료 후 발생 부작용(TEAE) 수 [기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
치료 후 발생 AE는 INZ-701의 첫 번째 투여로부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일까지 발생하는 모든 AE로 정의된다.
2.
치료 후 발생 부작용(TEAE) 수 [기간: 52주 (1일차-안전성 추적관찰 방문)]
치료 후 발생 AE는 INZ-701의 첫 번째 투여로부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일까지 발생하는 모든 AE로 정의된다.
이차 결과 척도:
1.
항약물 항체(ADA)의 발생률 [기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
ADA의 존재를 평가하고, 존재하는 경우, 추가 평가를 통해 특이성과 아형을 결정할 것이다.
2.
항약물 항체(ADA)의 발생률 [기간: 52주 (1일차-안전성 추적관찰 방문)]
ADA의 존재를 평가하고, 존재하는 경우, 추가 평가를 통해 특이성과 아형을 결정할 것이다.
3.
INZ-701의 혈장 농도 대 시간 곡선 하 면적(AUC) [기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
각 대상체에 대해, 혈장 내 INZ-701의 농도의 변화는 시간에 따른 대상체의 베이스라인 값을 비교하면서, 연구 전반에 걸쳐 수득된 일련의 혈액 샘플을 통해 측정될 것이다.
4.
INZ-701의 최대 혈장 농도(Cmax) [기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
각 대상체에 대해, 혈장 내 INZ-701의 최대 농도는 시간에 따른 대상체의 베이스라인 값을 비교하면서, 연구 전반에 걸쳐 수득된 일련의 혈액 샘플을 통해 측정될 것이다.
5.
INZ-701의 전신 제거 [기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
각 대상체에 대해, 신체로부터의 INZ-701의 제거율은 시간에 따른 대상체의 베이스라인 값을 비교하면서, 연구 전반에 걸쳐 수득된 일련의 혈액 샘플을 통해 측정될 것이다.
6.
혈장 무기 피로포스페이트(PPi) 수준의 베이스라인 대비 변화[기간: 32일 (투여량 평가 기간)]
각 대상체에 대해, 시간 경과에 따라 대상체의 베이스라인 값을 비교하면서, 연구 전반에 걸쳐 수득된 일련의 혈액 샘플을 통해 혈장 PPi를 측정할 것이다.
7.
혈장 무기 피로포스페이트(PPi) 수준의 베이스라인 대비 변화[기간: 52주 (베이스라인-안전성 추적관찰 방문)].
각 대상체에 대해, 시간 경과에 따라 대상체의 베이스라인 값을 비교하면서, 연구 전반에 걸쳐 수득된 일련의 혈액 샘플을 통해 혈장 PPi를 측정할 것이다.
자격 기준
임상시험에 적합한 연령: 18세-64세
연구에 적합한 성별: 모두
성별 기반: 아니요
건강한 자원자 허용: 아니요
선정 및 제외 기준
선정 및 제외 기준은 다음과 같다.
선정 기준:
1.
ICH GCP에 따라 연구의 성격을 설명한 후, 연구 관련 절차에 앞서 서면 또는 전자 동의서를 제공해야 한다.
2.
이중 대립유전자 ABCC6 돌연변이의 사전 유전자 식별에 의해 뒷받침되는 PXE의 임상 진단
3.
스크리닝 시 18세 이상 65세 미만의 남성 또는 여성
4.
스크리닝 시 혈장 PPi < 1300nM
5.
연구원이 의뢰자와 상의하여, 변화가 연구 데이터의 해석에 혼란을 주지 않을 것이라고 판단하지 않는 한, 스타틴 또는 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형 (PCSK9) 억제제로 치료받고 있는 대상체는 등록 전부터 연구 종료 시까지 3년 동안 안정한 투여량을 유지해야 한다.
6.
가임 여성(WOCBP)은 스크리닝 시 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 한다.
7.
WOCBP 및 WOCBP인 가임 남성의 파트너는 INZ-701의 첫 번째 투여 전 최소 1개월부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일(INZ-701의 5 반감기 초과)까지 매우 효과적인 형태의 피임법과 차단법을 사용할 것에 동의해야 한다. WOCBP 및 WOCBP인 가임 남성의 파트너 또한 INZ-701의 첫 번째 투여 후부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일까지 난자를 기증하지 않는 데 동의해야 한다.
8.
성생활을 하는 남성은 INZ-701의 첫 번째 투여 후부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일까지 콘돔을 사용하는 데 동의해야 한다. 남성은 또한 INZ-701의 첫 번째 투여 후부터 INZ-701의 마지막 투여 후 30일까지 정자를 기증하지 않는 데 동의해야 한다.
9.
연구원의 견해로, 연구의 모든 측면을 완료할 의지와 능력이 있어야 한다.
10.
관련 의료 기록에 대한 열람권 제공에 동의한다
제외 기준:
1.
연구원의 견해로, 연구 참여를 배제하거나 연구 결과의 해석을 혼란스럽게 할 수 있는 임상적으로 유의한 질환(ABCC6 결핍증의 진단과 연관된 것으로 간주되는 것 제외)의 존재 (알려진 통제되지 않는 갑상선 질환 또는 무관한 결합 조직, 뼈, 무기질, 안과 또는 근육 질환을 포함함)
2.
스크리닝 시 항-VEGF 치료를 요하는 진행성 안구 질환
3.
스크리닝 시 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 결과.
4.
아스파르테이트 아미노전이효소, 알라닌 아미노전이효소, 빌리루빈(길버트 장애로 인한 것이 아닌 경우), eGFR >60, 25-히드록시비타민 D(25[OH]D) 수준 <20 ng/mL, 부갑상선 호르몬(PTH) >40%의 정상 상한치 초과, 또는 유의한 고칼슘혈증 또는 저칼슘혈증을 보여주는 스크리닝 실험실 결과. 참고: 특정 평가에 대한 재스크리닝은 임상시험 계획서에 기술된 바와 같이 허용된다.
5.
인간 면역결핍 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스 또는 COVID-19 바이러스를 포함한 알려진 활성 진균, 박테리아 및/또는 바이러스 감염. INZ-701의 첫 번째 투여 전 5일 이내에 COVID-19 검사 결과가 음성이어야 한다.
6.
비흑색종 피부암 또는 자궁경부 상피내암을 제외하고, 지난 5년 이내의 악성종양.
7.
INZ-701 또는 그 부형제 중 어느 하나에 대해 알려진 불내성.
8.
임상시험 계획서에 제공된 금지 약물(예: 비스포스포네이트, 칼슘유사제, 제산제, 전신 코르티코스테로이드, 피로포스페이트 함유 약물)의 사용을 중단할 수 없거나 중단할 의향이 없는 경우. 중단은 유해하지 않은 것으로 간주되고 대상체의 치료 의사가 지시한 경우에만 실시해야 한다.
9.
시험 참여 완료 시까지, 다른 임상시험용 제품의 마지막 투여의 5 반감기 이내 또는 INZ-701의 첫 투여 전 4주 중 더 긴 기간 이내 다른 임상시험용 신약의 투여 또는 임상시험용 기기의 사용
10.
INZ-701의 첫 번째 투여 전 14일 이내에 또는 Inozyme COVID-19 백신 지침 문서에 기술된 바와 같이 COVID-19 백신 접종으로 인한 마지막 증상.
11.
임신 중이거나, 임신을 시도 중이거나, 모유 수유 중인 대상체.
12.
아이의 아버지가 되고자 하는 대상체.
예 8: ABCC6 결핍증을 가진 GACI로 진단된 환자의 치료
ABCC6 결핍증은 GACI로서 마스킹될 수 있다. GACI는 영아에서 발생하고 광범위한 동맥 석회화를 수반하는 희귀 질환이다(Albright, 등, 2015, Nature Comm. 10006). GACI는 결함 있는 ENPP1 단백질로 인해 발생하는 것으로 여겨진다. 놀랍게도, 일부 경우에, GACI 표현형은 대상체가 ABCC6 결핍증을 갖는 경우에도 관찰된다. ABCC6 결핍증 환자는 J Med Genet 2007 Oct; 44(10): 621-628에 기술된 프로토콜을 사용하여 단리된 DNA 샘플을 사용하여 식별할 수 있다. (ABCC6 유전자에서의 돌연변이 검출 및 탄력섬유 가황색종에 의해 영향을 받는 대규모 국제 증례 시리즈에서의 유전자형-표현형 분석, Ellen G Pfendner 등)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 GACI 환자(ABCC6 결핍증을 가짐) 반응은, 예를 들어, GACI의 하나 이상의 감소에 이어서, 및/또는 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
예 9: ABCC6 결핍증이 있는 ARHR2로 진단된 환자의 치료
ABCC6 결핍증은 ARHR2의 증상으로서 가릴 수 있다. ARHR2는 낮은 혈장 PPi 및 혈청 인산염 수치를 특징으로 하는 희귀한 골격 장애로서, 구루병, 장골의 반복된 골절, 구루병 골격 기형 및 성장 및 발달 장애를 초래할 수 있다(Ferreira 등 2014, Moran 1975, Rutsch 등 2008). 일부 대상체에서, ARHR2 표현형은 대상체가 ABCC6 결핍증을 가질 때 관찰된다. ABCC6 결핍증 환자는 예 4의 절차에 따라 확인될 수 있다.
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 ARHR2 환자 반응은, 예를 들어, ARHR2의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 10: 만성 신장 질환(CKD) 진단을 받은 환자의 치료
병리학적 석회화는 CKD로 지칭되는 또 다른 질환 상태로 나타날 수 있다. 만성 신장 질환의 임상 증상은 가려움증, 근육 경련, 메스꺼움, 식욕부진, 발과 발목의 부종, 불면증 및 호흡곤란을 포함한다. 치료하지 않고 방치하는 경우 만성 신장 질환은 말기 신장 질환(ESRD)으로 진행하는 경향이 있다. (Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review, Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review. JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1294-1304.)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 CKD 환자 반응은, 예를 들어, 하나 이상의 CKD 증상의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 본원에 제공된 지침을 사용하여, 의료 전문가에 의해 결정된 바와 같이 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 11: 후경부 인대의 골화(OPLL)로 진단된 환자의 치료
병리학적 석회화는 OPLL로 지칭되는 또 다른 질환 상태로 나타날 수 있다. OPLL에 의해 유발되는 임상 증상 및 징후는 (1) 척수병증, 또는 상지 및 하지의 운동 및 감각 장애, 경직성 및 방광 기능장애를 동반하는 척수 병변; (2) 상지의 통증 및 감각 장애를 동반하는 경추 신경근병증; 및 (3) 목 주위의 통증 및 경직을 동반하는 축성 불편감으로 분류된다. OPLL의 초기 단계에서 가장 흔한 증상은 손의 감각이상 및 저림 감각, 및 둔함을 포함한다. (Wu JC, Chen YC, Huang WC. Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament in Cervical Spine: Prevalence, Management, and Prognosis. Neurospine. 2018 Mar;15(1):33-41.)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 OPLL 환자 반응은, 예를 들어, OPLL의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이, 본원에서 제공된 지침을 사용하여 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 12: 유전성 저인산혈증 구루병으로 진단된 환자의 치료
병리학적 석회화는 유전성 저인산혈증 구루병(HHR)으로 지칭되는 또 다른 질환 상태로 나타날 수 있다. HHR에 의해 유발되는 임상 증상 및 징후는 (1) 척수병증, 또는 상지 및 하지의 운동 및 감각 장애, 경직성, 방광 기능장애를 동반하는 척수 병변; (2) 상지의 통증 및 감각 장애를 동반하는 경추 신경근병증; 및 (3) 목 주위의 통증 및 경직을 동반하는 축성 불편감으로 분류된다. HHR의 가장 흔한 증상은 두개골의 조기 융합(두개골결합증) 및 치아 이상을 포함한다. 이 장애는 인대와 힘줄이 관절에 부착되는 곳에서 비정상적인 뼈 성장을 유발할 수도 있다(부착부병증). 성인의 경우, 저인산혈증은 골연화증으로 알려진 뼈의 연화를 특징으로 한다. (Cho HY, Lee BH, Kang JH, Ha IS, Cheong HI, Choi Y. A clinical and molecular genetic study of hypophosphatemic rickets in children. Pediatr Res. 2005 Aug;58(2):329-33.)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 HHR 환자 반응은, 예를 들어, HHR의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이, 본원에서 제공된 지침을 사용하여 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 13: X-연관 저인산혈증(XLH)으로 진단된 환자의 치료
병리학적 석회화는 X-염색체 연관 저인산혈증(XLH)으로 지칭되는 또 다른 질환 상태로 나타날 수 있다. X-염색체 연관 우성 저인산혈증 구루병, 또는 X-염색체 연관 비타민 D-내성 구루병은, 구루병(또는 골연화증)의 X-연관 지배적 형태로, 비타민 D 보충으로 치료되지 않는다는 점에서 대부분의 구루병 사례와 다르다. 이는 단신 및 내반슬(휜 다리)을 포함한 뼈 기형을 유발할 수 있다. 이는 PHEX 유전자 서열(Xp.22)의 돌연변이 및 후속하여 PHEX 단백질의 비활성과 관련이 있다. (Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner Res. 2011 Jul;26(7):1381-8. doi: 10.1002/jbmr.340. Epub 2011 May 2. Erratum in: J Bone Miner Res. 2015 Feb;30(2):394)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 XLH 환자 반응은, 예를 들어, XLH의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이, 본원에서 제공된 지침을 사용하여 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 14: 상염색체 우성 저인산혈성 구루병(ADHR)으로 진단된 환자의 치료
병리학적 석회화는 상염색체 우성 저인산혈증 구루병(ADHR)으로 지칭되는 또 다른 질환 상태로 나타날 수 있다. ADHR에 의해 야기된 임상 증상 및 징후는 제대로 형성되지 않은 뼈(구루병), 뼈 통증 및 치아 농양이다. ADHR은 섬유아세포 성장 인자 23(FGF23)의 돌연변이에 의해 야기된다. ADHR은 뼈의 무기질화 손상, 구루병 및/또는 골연화증, 칼시트리올의 억제된 수준(1, 25-디히드록시비타민 D3), 신장 인산염 소모, 및 낮은 혈청 인산염을 특징으로 한다. FGF23에서의 돌연변이는 단백질을 보다 안정적이고 단백질분해효소에 의해 절단할 수 없게 하여 FGF23의 생리활성을 향상시킨다. FGF23 돌연변이체의 향상된 활성은 근위 세뇨관 세포의 정점 표면에서 인산나트륨 공동수송체, NPT2a 및 NPT2c의 발현을 감소시켜, 신장 인산염 소모를 초래한다. (Rowe PS. The wrickkened pathways of FGF23, MEPE and PHEX. Crit Rev Oral Biol Med. 2004 Sep 1;15(5):264-81.)
ENPP1-Fc는 0.2 mg/kg, 0.6 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg SC 중 하나인 선택된 투여량의 ENPP1-FC로 의료 전문가가 결정한 기간 동안 적어도 매주 2회 투여된다. 효소 대체에 대한 ADHR 환자 반응은, 예를 들어, ADHR의 하나 이상의 증상의 감소에 이어서, 의료 전문가에 의해 결정되는 바와 같이, 본원에서 제공된 지침을 사용하여 적절하게 모니터링된다.
다음의 예들은 전체 명세서의 맥락에서 치료 프로토콜 및 효능을 결정하기 위한 지침을 제공한다.
예 15: 혈장 무기 피로포스페이트 측정
낮은 혈장 PPi 수준은 ENPP1 결핍증의 특징이며 치료 효능의 지표로서 사용된다. ENPP1-Fc는 ATP를 특이적으로 절단하여 AMP 및 PPi를 생성한다. ENPP1 ERT의 치료 목표는 세포외 PPi 수준을 정상화하고 ENPP1 결핍증과 연관된 임상적 이상을 교정하는 것이다.
PPi는 환자 혈장 샘플을 수득함으로써 측정된다. 결정된 PPi 데이터를 사용하여 투여량 수준을 조정할 수 있다. PPi 수준은 PK/PD 분석을 위한 일차 PD 마커의 역할을 할 수도 있다.
포유류에서 Pi 및 PPi의 농도는 각각 1-3 mM 및 2-3 μM이다.
예 16: 뼈 건강과 연관된 바이오마커
낮은 혈장 PPi 이외에, ENPP1 결핍 환자는 생화학적으로 낮은 혈청 포스페이트, 높은 소변 포스페이트, 낮은 신장 TmP/GFR, 정상 칼슘(Ca), 낮은 정상 소변 Ca, 정상 25-히드록시 비타민 D(25 OH D), 낮은 정상 1,25(OH)2D, 높은 BAP, 높은 온전한 FGF23, 정상 PTH(IOF 2019)를 특징으로 한다.
치료 환자의 뼈 건강의 추가 결정인자로서 사용될 수 있는 바이오마커가 표 3에 제시되어 있다.
| 실험실 분석물 | 샘플 유형 | |
| 일차 약력학 마커 | 피로포스페이트 (PPi) | 혈장 |
| 무기 포스페이트 | 혈청 | |
| FGF23 (순수) | 혈장 | |
| TmP/GFR | 혈청 크레아티닌, 혈청 포스페이트, 소변 포스페이트 | |
| ALP, BALP, CTx, P1NP | 혈청, 혈장, 소변 |
예 17: ENPP1-Fc 치료의 효능
치료 효능은 혈장 PPi를 측정하는 것뿐만 아니라, 다른 혈장 분석물, 예컨대FGF23, Pi, FGF23, Pi, TmP/GFR, 혈청 알칼리성 포스파타제(ALP), 뼈-특이적 ALP(BALP), I형 콜라겐의 카르복시 말단 가교 결합된 텔로펩티드(CTx), 및 프로콜라겐 1형 N-말단 프로펩티드(P1NP)를 측정하는 것에 의해 평가될 수 있다. 이들 분석물 측정은 ENPP1-FC에 대한 효능을 결정하기 위한 ENPP1 결함과 연관된 PD 마커로서 사용될 수 있다. 이들 분석물의 변화는 베이스라인 대비 변화로서 그리고 치료 과정에 걸쳐 시간 의존적인 방식으로 기술될 수 있다. PK 및 PD 파라미터의 투여량 선형성이 또한 평가될 수 있다.
혈장 PPi 수준, FGF23 수준 및 크레아티닌 제거율에 따른 요 인 배설의 베이스라인 대비 변화는 쌍 차이의 t 검정을 사용하여 분석할 수 있다.
예 18: 약물 농도 측정
또한, 혈액 샘플은 혈장 내 ENPP1-FC 농도의 측정 및 1회 투여 후(즉, 단일 투여량) 및 다회 투여 후(즉, 항정 상태) PK 파라미터의 후속 결정을 위해 환자로부터 수득될 수 있다.
예 19: 면역원성 (항약물 항체)
원하는 경우, ENPP1-Fc에 대한 면역원성은 항약물 항체(ADA)를 사용하여 측정될 수 있다. 면역원성 시험은 다단계 접근법을 이용할 수 있으며; ADA가 초기 스크리닝에서 검출되는 경우, 특이성을 결정하기 위해 확인 시험을 실행할 수 있다. 샘플은 또한 특이성 확인(즉, 역가) 및 중화 항체를 평가하고 이에 대한 검정을 추가로 확립하는 데 사용될 수 있다.
예 20: 약동학, 약력학 및 탐색적 바이오마커 분석
PK 모집단에 대해 약동학 분석을 수행할 수 있고, ENPP1-FC의 PK 파라미터를 기술 통계로 처리하여 치료별로 요약할 수 있다. PK 및 PD 파라미터의 투여량 선형성 또한 평가할 수 있다. PK/PD 분석, 면역원성 분석; 및 탐색적 바이오마커 분석을 결정할 수 있다.
예 21: 효능의 추가 결정자
정상 수준의 PPi를 회복하는 것이 NEPP1-Fc를 사용하는 치료의 효능의 주요 지표이지만, 치료 효능을 결정하는 데 도움이 되도록 원하는 경우, 다른 물리적 측정도 사용될 수 있다. 이는 다음 중 하나 이상을 포함한다.
1.
방사선 촬영 및 영상 촬영
골격 중증도에 대한 X-선. 표준 X-선은 구루병 골격 변형을 검출하기 위해 획득될 수 있다. 예를 들어, 손목과 무릎에서 X-선을 획득할 수 있다.
DEXA 스캔. DEXA 스캔은 골밀도의 변화를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
양전자 방출 단층촬영 - 컴퓨터 단층촬영. 베이스라인 Na18F-PET/HRpQCT(또는 HR-CT)는 베이스라인에서 및 향후 중재적 평가를 위해 동맥 및 기관의 석회화와 골격 이상을 측정하기 위해 ENPP1-FC의 첫 투여로부터 1개월 이내에 실시하는 전신 스캔일 수 있다. Na18F-PET는 동맥의 미세 석회화뿐만 아니라 골 교체율도 측정한다. 고해상도 정량적 컴퓨터 단층촬영(HRQCT) 또는 HR-CT는 비-우성 원위 요골 및 경골에서 뼈 미세구조를 결정할 수 있다. 표준 뼈 기하학적 파라미터가 계산된다.
도플러 심장초음파 검사. 베이스라인 심장초음파는 ENPP1-FC의 첫 번째 투여 전 3일 이내에 획득할 수 있다. 도플러 에코를 사용하여 심장 기능[LVEF, 혈류] 심장 및 판막 석회화 및 동맥 경화를 측정할 수 있다.
광 간섭 단층촬영. 광 간섭 단층촬영은 신내막 증식을 시각화하는 데 사용될 수 있다.
말초 동맥 혈압측정. 말초 동맥 혈압측정(PAT)은 디지털 체적 변화에 대응하는 디지털 펄스파 진폭(PWA)을 평가하는 데 사용될 수 있다.
신장 초음파. 신장 석회화를 측정하기 위해, 예를 들어, ENPP1-FC 시작 후 1주일 이내에 신장 초음파를 사용할 수 있다.
뼈 조직형태학 및 뼈 생검. 뼈 생검은 베이스라인 측정으로서 수행될 수 있다. 뼈 생검 전 10일 동안 테트라사이클린 부하가 바람직하다.
2. 보행 능력. 보행 검사는 심폐, 신경근 및 근골격 기능을 결합한 보행 환자의 기능적 능력을 측정하기 위한 준최대 운동 측정으로서 사용될 수 있다. 6분 보행 검사(6MWT)는 원래 성인을 대상으로 사용하기 위해 미국흉부학회(ATS 2002)에 의해 개발되었으며, 현재 성인 및 소아 모집단(Mylius 등 2016)과 척수 근위축증과 같은 신경근 질환(Montes 등 2018), 뒤시엔느 근 이영양증(McDonald 등 2013), 및 영아 발병형 폼페병(van der Mejide 등 2018) 모두에서 흔히 사용된다. 2분 보행 검사(2MWT)는 NIH 도구상자에 포함되어 있으며, 동일한 속성을 측정하는 데 점점 더 사용되고 있다.
6MWT 및 2MWT는 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및 치료 중에 환자에게 투여될 수 있다. 대상체가 베이스라인에서 적어도 2MWT를 완료할 수 없는 경우, 치료 중의 추가 평가는 의료 제공자의 재량에 맡길 수 있다. 휴식기 심박수는 검사 전과 검사 후 측정한다. 6MWT의 첫 2분 동안 걸은 거리 및 6분 전체를 기록할 수 있다. 2분 및 6분 동안에 걸은 거리를 연령 및 성별 매칭 표준 데이터(예측값 백분율)와 비교할 수 있다.
3. 동력학. 강도는 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및/또는 치료 중에 동력계를 사용하여 평가할 수 있다. 휴대용 동력계는 어린이와 성인 모두에서 흔히 사용되는 강도의 직접적인 측정이다. 평가할 수 있는 근육 군은 어깨 외전, 어깨 굴곡, 팔꿈치 굴곡, 팔꿈치 신전, 고관절 외전, 고관절 굴곡, 고관절 신전 및 무릎 신전 등이다. 각각의 근육 군은 양측으로 2회 측정될 수 있다.
악력. 악력은 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및/또는 치료 중에 악력 동력계를 사용하여 측정할 수 있다. 장비 및 평가자 지침은 장소 전반에 걸쳐 표준화될 수 있다. 그립은 각각의 손에 대해 취한 1개의 연습 및 1개의 최대 힘 측정으로 양측으로 평가될 수 있고, 결과는 연령 및 성별 매칭 표준 데이터와 비교될 수 있다(이용 가능한 경우).
운동 범위. 운동 범위는 관절 각도를 검사하고 관절에서의 운동 정도를 측정하는 기기인 각도계를 사용하여 평가할 수 있다. 각도계의 고정 아암은 고정된 신체 분절 상의 지정된 뼈 랜드마크와 정렬되고, 각도계의 이동 아암은 움직이는 사지의 지정된 뼈 랜드마크와 정렬된다. 각도계의 받침점은 동작 축 및 뼈 랜드마크를 사용하여 측정된 각 동작에 대해 지정된다. 운동 범위는 다음 중 하나 이상에 대해 평가될 수 있다: 어깨 외전, 어깨 굴곡, 팔꿈치 굴곡, 팔꿈치 신전, 고관절 외전, 고관절 굴곡, 고관절 신전 및 무릎 신전.
4. 청력 검사. 중등도 난청은 ARHR2와 관련이 있었다(Brachet 등 2014, Steichen-Gersdorf 등 2015). 베이스라인 청력은 다음 중 하나 이상에 의해 결정될 수 있다: 신체 검사 및 이경 검사, 중이 청력 검사(일반적으로 고실계측이라 함), 가능한 경우 최대 8 kHz의 주파수를 이용한 순음 청력 검사(PTA). (PTA 임계값이 >15dB인 경우, 대상체는 또한 골전도 검사를 받아야 한다), 최대 16 kHz의 주파수로 고주파 청력 검사(HFA).
5. 임상의 전반적 인상 척도. 임상의 전반적 인상(Clinical Global Impression, CGI-S) 척도는 미국 국립 정신 건강 연구소가 후원하는 임상 연구에서 연구 약물 개시 이전 및 이후에 환자의 전반적 기능에 대한 임상의의 견해에 대한 간략한 독립 평가를 제공하기 위해 개발되었다 (Guy 1976). CGI는 환자의 병력, 심리사회적 상황, 증상, 행동, 및 증상이 환자의 기능 능력에 미치는 영향에 대한 지식을 포함하여, 모든 이용 가능한 정보를 고려한, 임상의가 결정하는 전반적인 요약 척도를 제공한다. CGI-S는 치료 전 및/또는 도중에 의료 제공자의 재량에 따라 시행될 수 있고 -3(심각한 악화)에서 +3(유의한 개선)까지의 7점 척도를 사용하여 변화에 대한 전반적 평가를 제공한다.
6. 대근육 운동 기능 분류 시스템 - 확장 및 개정. 대근육 운동 분류 시스템 - 확장 및 개정(GMFCS - E 및 R)은 치료 전 및/또는 치료 중에 의료 제공자의 재량에 따라 시행할 수 있다. GMFCS - E 및 R은 1에서 5까지의 척도에서 이동성에 중점을 두고 환자 주도 운동을 분류한다.
7. 환자 보고 결과 측정 정보 시스템. 환자 보고 결과 측정 정보 시스템(Patient Reported Outcomes Measurement Information Systems, PROMIS)은 환자 관점에서 신체적, 정신적, 사회적 안녕을 평가하기 위해 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH)이 개발한 다양한 설문지로 구성된다(http://www.healthmeasures.net). 이러한 설문지는 X-연관 저인산혈증, 관절염, 다발성 경화증 및 신경섬유종증과 같은 만성 건강 질환을 앓고 있는 사람들을 대상으로 한 임상시험에서 사용되어 왔다. 각 설문지에는 참가자에 의해 1(전혀 없음)에서 5(항상)까지의 5점 리커트 척도(Likert scale)로 평가되는 8-10개의 항목이 포함된다. 점수는 각 설문지에 대해 합산되며, 높은 점수는 측정되는 영역의 더 많은 것(예: 더 많은 피로, 더 많은 신체 기능)을 나타낸다. 원시 점수는 평균 50 및 표준 편차 10을 기준으로 T-점수로 변환되어 연구 샘플을 일반 모집단과 비교할 수 있다. PROMIS 척도는 통증 간섭(8a의 약식), 통증 강도(버전 3a), 신체 기능 - 상지(맞춤형 약식), 신체 기능 - 이동성(약식 13a FACIT 피로), 피로(약식), 및 인지 영향(약식 8a)을 포함할 수 있으며, 이는 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및/또는 치료 중에 시행될 수 있다. 이러한 평가는 보조 없이 대상체가 완료할 수 있다.
8. 간병인 전반적 인상 척도. 상태에 대한 간병인 전반적 인상은 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및/또는 치료 중에 환자의 간병인에게 실시할 수 있다. 변화에 대한 간병인의 전반적 인상은 -3(심각한 악화)에서 +3(유의한 개선)까지의 7점 척도를 사용하여 변화에 대한 전반적 평가를 제공한다.
9. 웨스턴 온타리오 및 맥마스터 대학 골관절염 지수. WOMAC은 고관절 또는 무릎 통증이 있는 환자에서 일상생활 활동, 기능적 이동성, 보행, 전반적 건강, 통증 및 삶의 질을 평가하는 데 사용되는 환자 보고 결과이다(www.sralab.org). 평가는 24개 항목으로 구성되며 시행하는 데 약 12분이 소요된다. WOMAC는 의료 제공자의 재량에 따라 치료 전 및/또는 치료 중에 시행될 수 있다. 평가는 보조 없이 대상체가 완료할 수 있다.
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참조에 의한 통합
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로서 통합되도록 표시된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기타 실시예
주제의 특정 실시예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 많은 변형이 당 분야의 숙련자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는, 균등물의 전체 범위와 함께 청구범위 및 이러한 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Inozyme Pharma, Inc.
Huertas, Pedro
Wenkert, Deborah
<120> Treatment of ENPP1 Deficiency and ABCC6 Deficiency
<130> 4427-10902
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Asp Gly Arg Tyr Asp Ser Leu Glu Ile Leu Lys Gln Asn Ser Arg Val
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Ile Arg Ser Gln Glu Ile Leu Ile Pro Thr His Phe Phe Ile Val Leu
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Glu Ser Ser Ala Tyr Ile Leu Pro His Arg Pro Asp Asn Ile Glu Ser
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Leu His Arg Ala Arg Val Thr Asp Val Glu Leu Ile Thr Gly Leu Ser
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Thr His Leu Pro Ile Phe Ser Gln Glu Asp
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 49
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 50
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 51
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 52
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 52
Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Gly Ala
1 5 10
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 53
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 54
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 54
Gly Gly Ala Gly
1
<210> 55
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 55
Gly Gly Ser Gly
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 56
Gly Gly Ala Gly
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Linker
<400> 57
Gly Gly Ser Gly
1
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 58
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 59
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 60
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gly
1 5 10
<210> 61
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 61
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10
<210> 62
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 62
Gly Gly Gly Gly Ala
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 63
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 64
Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 65
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 66
Gly Gly Gly Ala Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 67
Gly Gly Gly Ala Gly Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 68
Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly
1 5
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<400> 69
000
<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 70
Thr Gly Gly Gly Gly
1 5
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 71
Ala Ala Ala Leu
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 72
Ala Ala Ala Lys
1
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<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 73
Ala Ala Ala Arg
1
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 74
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu Ser Lys Ser Thr
1 5 10
<210> 75
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 75
Gly Ser Ala Gly Ser Ala Ala Gly Ser Gly Glu Phe
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 76
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
1 5 10
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 77
Lys Glu Ser Gly Ser Val Ser Ser Glu Gln Leu Ala Gln Phe Arg Ser
1 5 10 15
Leu Asp
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 78
Gly Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Ser Gly Gly
1 5 10
<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 79
Ser Ala Cys Tyr Cys Glu Leu Ser
1 5
<210> 80
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 80
Arg Ser Ile Ala Thr
1 5
<210> 81
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 81
Arg Pro Ala Cys Lys Ile Pro Asn Asp Leu Lys Gln Lys Val Met Asn
1 5 10 15
His
<210> 82
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 82
Gly Gly Ser Ala Gly Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Gly Gly Ser Ser
1 5 10 15
Gly Ala Ser Gly Thr Gly Thr Ala Gly Gly Thr Gly Ser Gly Ser Gly
20 25 30
Thr Gly Ser Gly
35
<210> 83
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 83
Ala Ala Ala Asn Ser Ser Ile Asp Leu Ile Ser Val Pro Val Asp Ser
1 5 10 15
Arg
<210> 84
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 84
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser Glu Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser
35
<210> 85
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 85
Glu Ala Ala Ala Lys
1 5
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 86
Pro Ala Pro Ala Pro
1 5
<210> 87
<400> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<400> 90
000
<210> 91
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Features section of the listing that any one or all of amino
acids 1-15 can either be present or absent
<400> 91
Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg
1 5 10 15
<210> 92
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 92
Asp Ser Ser Ser Glu Glu Lys Phe Leu Arg Arg Ile Gly Arg Phe Gly
1 5 10 15
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 93
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Pro Arg Gly Asp Thr
1 5 10
<210> 94
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 94
Ala Pro Trp His Leu Ser Ser Gln Tyr Ser Arg Thr
1 5 10
<210> 95
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 95
Ser Thr Leu Pro Ile Pro His Glu Phe Ser Arg Glu
1 5 10
<210> 96
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 96
Val Thr Lys His Leu Asn Gln Ile Ser Gln Ser Tyr
1 5 10
<210> 97
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Features section of the listing that any one or all of amino
acids 2-15 can either be present or absent
<400> 97
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu
1 5 10 15
<210> 98
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 98
Arg Ser Gly Ser Gly Gly Ser
1 5
<210> 99
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Features section of the listing that any one or all of amino
acids 2-15 can either be present or absent
<400> 99
Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp
1 5 10 15
<210> 100
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 100
Leu Val Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10 15
<210> 101
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 101
Val Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10 15
<210> 102
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 102
Ile Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 103
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 103
Met Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 104
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 104
Ser Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 105
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 105
Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 106
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 106
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5 10
<210> 107
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 107
Leu Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 108
Gly Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 109
Leu Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 110
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 110
Gly Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 111
Leu Gly Leu Arg Lys
1 5
<210> 112
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 112
Gly Leu Arg Lys
1
<210> 113
<400> 113
000
<210> 114
<400> 114
000
<210> 115
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<220>
<221> MISC_FEATURE
<223> Features section of the listing that any one or all of amino
acids 2-15 can either be present or absent
<400> 115
Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
Claims (73)
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 ENPP1 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ENPP1 결핍증이 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 이를 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 이를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 병리학적 석회화의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 병리학적 석회화의 하나 이상의 증상을 완화시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 병리학적 석회화를 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 혈관 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 병리학적 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 조직 석회화의 진행을 예방하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 병리학적 골화의 진행을 예방하거나 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 순환성 피로포스페이트(PPi)를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 순환성 PPi를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍증을 가진 대상체 또는 ABCC6 결핍 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체에서 피로포스파타아제 활성을 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍 대상체 또는 대상체 내 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체 내 ABCC6 결핍증의 하나 이상의 증상을 완화시키는 단계를 포함하는, 방법.
- ABCC6 결핍 대상체 또는 ABCC6 결핍증을 가진 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- PXE의 하나 이상의 증상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 영아이고 비정상적인 혈관 석회화 및/또는 ENPP1 결핍증의 하나 이상의 증상, 및/또는 GACI를 나타내는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 투여량으로 ENPP1 제제를 투여하여, 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량은 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 주당 적어도 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 주당 적어도 2회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 초기 투여량 후 주당 적어도 2회 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 피하 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 자가 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는: (a) 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 초기 투여량 및 (b) 초기 투여 후 약 7일차에, 대상체의 킬로그램 당 약 0.2 mg, 대상체의 킬로그램 당 약 0.6 mg, 또는 대상체의 킬로그램 당 약 1.8 mg의 ENPP1 제제의 유지 투여량의 매주 2회 투여를 포함하는 투여 요법 하에서 투여되는 방법.
- 제35항에 있어서, 초기 투여량 및 유지 투여량은 동일한, 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 ENPP1의 촉매 도메인을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 ENPP1의 뉴클레아제 도메인을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 ENPP1의 세포외 도메인을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 이종 모이어티를 포함하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 이종 모이어티는 폴리펩티드인, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 이종 모이어티는 상기 이종 모이어티가 결여된 ENPP1 제제의 순환 반감기에 비해 상기 ENPP1 제제의 순환 반감기를 증가시키는, 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 이종 모이어티는 면역글로불린 분자의 Fc 영역을 포함하는, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 면역글로불린 분자는 인간 면역글로불린 분자인, 방법.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 면역글로불린 분자는 IgG1인, 방법.
- 제41항 또는 제42항에 있어서, 상기 이종 모이어티는 알부민을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 1의 아미노산 잔기 99(PSCAKE) 내지 925(QED)를 [ENPP1 ECD] 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 3의 아미노산 잔기 1(FTAGLKPSCAKE) 내지 833(QED)을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ENPP1 제제는 서열번호 3 또는 4 또는 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI)를 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형(ARHR2)을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물은 상기 대상체의 체중 kg당 약 0.2 내지 1.8 mg의 ENPP1-Fc를 유일한 활성 성분으로서 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상기 ENPP1 제제의 상기 투여 전에 하나 이상의 스타틴 및/또는 하나 이상의 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형 (PCSK9) 억제제로 치료된 적이 있는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상기 ENPP1 제제의 투여 전 3년 이상 동안 하나 이상의 스타틴 및/또는 하나 이상의 PCSK9 억제제의 선택된 투여량 또는 선택된 투여량들로 치료된 적이 있는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 ENPP1 제제의 상기 투여 전에 악성 종양 진단을 받지 않은, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상기 ENPP1 제제의 상기 투여의 이전 5년 이내에 악성 종양 진단을 받지 않은, 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 악성 종양은 비-흑색종 피부암 및 자궁경부 상피내암을 배제하는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 탄력섬유 가황색종(PXE)을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상염색체 열성 저인산혈증 구루병 2형(ARHR2) 또는 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI)를 가진 사람과 유사한 증상을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 대상체의 중량의 약 0.2 내지 1.8 mg/kg를 유일한 활성 성분으로서 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 신장 및 방광 결석, 치과 치수 결석, 담석, 침샘 결석, 만성 결석성 전립선염, 고환 미석증, 혈액투석 환자에서의 석회화, 죽상경화증, 연화판증, 피부경화증(전신 경화증), 피부 석회증, 석회화 대동맥 협착증, 석회화 건염, 윤활막염 및 관절염, 미만성 간질성 골격 골과다증, 소아 피부근염, 영아기의 전신성 동맥 석회화(GACI, Generalized Arterial Calcification of Infancy), 후경부 인대의 골화(OPLL, Ossification of the Posterior Longitudinal Ligament), 저인산혈증 구루병, 상염색체 저인산혈성 구루병(ARHR2), 골관절염, 죽상경화성 플라크의 석회화, 만성 신장 질환(CKD, Chronic Kidney Disease), 말기 신장 질환(ESRD, End Stage Renal Disease), 탄력섬유 가황색종(PXE, Pseudoxanthoma elasticum), 강직성 척추염, 동맥 경화, 칼시필락시스, 및 전신 홍반성 루푸스 중 하나 이상을 가지고 있거나 갖는 것으로 의심되는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 연결합조직의 석회화를 나타내는, 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 대상체는 결합 조직의 탄력섬유에서 칼슘 및 다른 무기질의 침착물의 축적(무기질화)을 나타내는, 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 대상체는 눈, 심혈관계 및/또는 피부에서 석회화를 나타내는, 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 대상체는 동맥의 협착 및/또는 동맥경화증을 나타내는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이소성 석회화 및/또는 하지에서 혈관의 좁아짐, 및/또는 파행증을 나타내는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 안구 이상을 나타내는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제70항에 있어서, 상기 안구 이상은 망막 세포의 비정상적인 색소침착, 및/또는 혈관양 무늬병증(angioid streak), 및/또는 망막 아래의 탄력막 이상을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 맥락막 혈관신생을 나타내는, 대상체를 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 시각 장애, 시력 상실 및/또는 실명을 나타내고, 또한 연조직 석회화의 하나 이상의 증상을 나타내는, 대상체를 치료하는 방법.
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