KR20230118371A - 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 및 이의 용도 - Google Patents
뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 높은 특이도 및 친화도를 가지고 결합하므로 뎅기열 또는 뎅기 바이러스를 진단하고 그에 의한 감염증의 예방 또는 완화에 있어 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 높은 특이도 및 친화도를 가지고 결합하므로 뎅기열 또는 뎅기 바이러스를 진단하고 그에 의한 감염증의 예방 또는 완화에 있어 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 항체 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뎅기 바이러스 감염 초기에 나타나는 모든 항원에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.
뎅기열은 뎅기 바이러스가 사람에게 감염되어 생기는 병으로 고열을 동반하는 급성 질환이다. 뎅기 바이러스(Dengue virus)는 대표적인 모기매개(mosquito-borne) 바이러스로써 단일 (+)가닥 RNA 바이러스(single positive-stranded RNA virus)로, 플라비비리데과(Flaviviridae family)의 하위 속인 플라비바이러스속(Flavivirus genus)에 해당한다 (Rodenhuis-Zybert I. A. et al., Cell. Mol. Life Sci. (2010) Vol. 67, pp. 2773-2786., Guzman M. G. et al. Nat. Rev. Dis. Primers (2016) Vol. 2, pp. 16055.).
뎅기 바이러스에 감염되면 일반적으로 근육통, 관절통을 동반한 고열이 발생하고, 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever) 또는 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome)과 같은 증상이 나타나기도 한다. 뎅기열은 뎅기 바이러스를 가지고 있는 모기가 사람을 무는 과정에서 전파된다. 뎅기 바이러스가 유발하는 뎅기열은 주로 열대성, 아열대성 지역에 위치한 국가에서 발생하며, 대한민국에서 제4군 법정전염병으로 지정되어 있다.
뎅기열은 뎅기 출혈열이나 뎅기 쇼크 증후군(dengue hemorrhagic fever)을 일으키기도 하는데, 뎅기열을 예방하기 위한 특별한 예방 백신이나 치료제는 없는 실정이므로 조기 진단(early diagnosis)을 통해 적절한 조치를 취하는 것이 가장 바람직하며, 이 경우 사망률을 1% 정도까지 낮출 수 있는 것으로 보고되어 있다.
뎅기열의 진단은 뎅기열이 유행하는 지역을 다녀온 경우로써, 피부발진 및 발열 등으로 의심할 수 있다. 발병 5일 이내 급성기에는 피 검사로 항체를 확인하거나 뎅기 바이러스의 핵산(RNA)을 검출하며 진단할 수 있다.
플라비바이러스속의 바이러스는 공통적으로 약 10,000 여 개의 염기로 구성된 40~65 nm의 크기의 구형(Spherical)의 구조를 갖는 특징이 있다. 플라비바이러스를 구성하는 단백질은 크게 구조단백질(structural protein)과 비구조단백질(non-structural protein)로 분류할 수 있다. 구조단백질로는 캡시드 단백질(capsid protein), 전구체 막 단백질(precursor membrane protein), 막 단백질(membrane protein), 외피 단백질(envelope protein) 등이 있고, 비구조단백질에는 비구조단백질 1(non-structural protein 1, NS1), 비구조단백질 2A(NS2A), 비구조단백질 2B(NS2B), 비구조단백질 3(NS3), 비구조단백질 4A(NS4A), 비구조단백질 4B(NS4B), 비구조단백질 5(NS5) 등이 존재한다. 플라비바이러스를 구성하는 단백질의 기능이나 역할이 모두 규명되지는 않았지만, 캡시드 단백질, 전구체 막 단백질, 외피 단백질, 비구조단백질 1, 비구조단백질 2A 및 2B의 일부, 비구조단백질 4A와 4B의 일부는 바이러스 외부에 노출되어 있는 것으로 알려져 있다 (ViralZone, http://viralzone.expasy.org/24).
뎅기 바이러스는 혈청학적으로 다른 4가지 종류(DENV 1, DENV 2, DENV 3 및 DENV 4)가 있으며, 이들 뎅기 바이러스는 동일한 증상을 유발하기 때문에 증상만으로는 감염된 뎅기 바이러스의 혈청형을 구분할 수 없다. 동일한 혈청형에 대해서는 일생 방어 면역이 성립되지만 다른 혈청형에 재감염되면 방어되지 않을 뿐만 아니라 오히려 증상을 악화시킬 수 있다.
뎅기열 바이러스의 상이한 혈청형은 아미노산 수준에서 약 25-40% 상이하고 항원성에 차이를 가는다. 뎅기열 바이러스의 4가지 모든 혈청형은 바이러스 표면에 E(외피) 단백질을 나타낸다. E 단백질은 바이러스가 숙주 세포에 부착하는 데에 기여한다. E 단백질은 DI 도메인(9가닥 베타 배럴(barrel)), DⅡ 도메인(숙주 세포와의 융합에 관련된 도메인), 및 DⅢ 도메인(면역글로불린 유사 도메인)을 포함한다. 사람에게서 E 단백질에 대한 체액성 반응은 일반적으로 교차 혈청형 반응으로써 DI 및 DⅡ 영역을 표적화하지만 중화 활성이 낮다. 따라서, 뎅기열 바이러스에 대한 정확한 진단이 뎅기열의 치료에 가장 중요한 요소라 할 것이다.
이에 본 발명자들은 뎅기열의 발병 초기에 4가지 혈청형의 뎅기 바이러스를 신속하고 정확하게 동시에 검출할 수 있는 진단방법을 개발하기 위해 예의 연구 노력한 결과 뎅기 바이러스의 감염 초기에 나타나는 항원에 높은 민감도와 특이도를 갖는 항체를 고안하여 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명의 실시예에 따른 목적은 뎅기 바이러스 혈청형에 있어서 초기 발현 항원에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 목적은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따른 목적은 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현 벡터를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따른 목적은 상기 벡터가 도입된, 인간을 제외한 형질전환체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따른 목적은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 뎅기열의 예방 또는 완화용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 실시예에 따른 목적은 상기 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 항체-약물 결합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 실시예로서, 본 발명은 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명에서는 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 서열번호 1로 기재된 중쇄 CDR1, 서열번호 2로 기재된 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3으로 기재된 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역과 서열번호 4로 기재된 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 기재된 경쇄 CDR2 및 서열번호 6로 기재된 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 개발하였으며, 이들은 뎅기 바이러스의 모든 혈청형의 비구조 단백질 1과 높은 친화도 및 특이도를 나타내고, 이를 통하여 뎅기 바이러스를 신속하게 진단할 수 있음을 확인하였다.
상기 전체 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 갖는 구조로서, 각각의 경쇄는 중쇄와 이황화 결합(disulfide bond)으로 연결되어 있다. 상기 전체 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG를 포함하며, IgG는 아형(subtype)으로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다.
상기 항체 단편은 항원결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fc, Fd, Fab, Fab', Fv 및 F(ab')2 등을 포함한다. 상기 Fc는 Fc 수용체라 불리는 세포 표면 수용체와 상호작용하는 항체의 꼬리 부분을 의미한다. 상기 Fd는 Fab 단편에 포함되어 있는 중쇄 부분을 의미하며, F(ab')2는 Fd, Fab, Fab' 및 Fv를 포함하는 단편을 의미한다. 상기 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1 도메인)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'은 중쇄 CH1 도메인의 C 말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 이황화 결합을 이루면서 생성된다. Fv(variable fragment)는 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각을 의미한다. 이황화 Fv(dsFv; disulfide-stabilized Fv antibody fragment)는 이황화 결합으로 중쇄 가변부위와 경쇄 가변부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되어 있다. 이러한 항체 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 바람직하게는 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
일반적으로, 면역글로불린은 중쇄(heavy chain) 및 경쇄(light chain)를 가지며 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역(constant region) 및 가변 영역(variable region)을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은, 상보성 결정 영역으로 불리는 3개의 다변가능한 영역(complementarity-determining region, 이하 "CDR"로 명명) 및 4개의 구조 영역(framework region, 이하 "FR"로 명명)을 포함한다. 각 사슬의 CDR은 주로 항원의 에피토프(epitope)에 결합하는 역할을 하며, 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 CDR1, CDR2, CDR3로 명명된다. 또한, 각 사슬의 FR은 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 FR1, FR2, FR3, FR4로 명명될 수 있다.
본 발명에서, 중쇄의 가변영역은 'VH', 경쇄의 가변영역은 'VL'로 명명될 수 있으며, 중쇄의 CDR은 각각 'VH-CDR1', ' VH-CDR2', ' VH-CDR3'으로, 경쇄의 CDR은 각각 'VL-CDR1', 'VL-CDR2', 'VL-CDR3'으로, 중쇄의 FR은 각각 'VH-FR1', 'VH-FR2', 'VH-FR3', 'VH-FR4'로, 경쇄의 FR은 'VL-FR1', 'VL-FR2', 'VL-FR3', 'VL-FR4'로 명명될 수 있다.
또한, 상기와 같은 본 발명의 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 유래 또는 이들의 조합(combination) 또는 이들의 혼성(hybrid)에 의한 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 용어, "조합(combination)"은 이량체 또는 다량체를 형성할 때, 동일 기원 단쇄 면역글로불린 불변 영역을 암호화하는 폴리펩타이드가 상이한 기원의 단쇄 폴리펩타이드와 결합을 형성하는 것을 의미한다. 그 예로, IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 불변 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 불변 영역으로부터 이량체 또는 다량체를 형성할 수 있다.
본 발명의 용어, "하이브리드(hybrid)"는 단쇄 면역 글로불린 중쇄 불변 영역 내에 2개 이상의 상이한 기원의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 해당하는 서열이 존재함을 의미하며, 그 예로 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 CH1, CH2, CH3 및 CH4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개 도메인으로 이루어진 도메인의 하이브리드가 가능하다.
또한, 본 발명에서 항체는 가변영역 및 불변영역의 유래가 동일하거나 상이할 수 있으며, CDR, 이를 제외한 가변영역 및 불변영역의 유래가 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 용어, "뎅기 바이러스와 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편"은 뎅기 바이러스의 존재를 확인할 수 있는 뎅기 바이러스의 모든 혈청형의 비구조단백질 1과 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 의미한다.
구체적으로, 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 항체는 마우스 항체, 키메라 항체 또는 인간화 항체일 수 있다.
또한, 본 발명의 항체는 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 뎅기 바이러스와 높은 특이도 및 친화도를 가지고 결합하여 신속하게 뎅기 바이러스의 감염여부를 확인할 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 것으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 뎅기 바이러스 4가지 혈청형의 NS1에 대한 ELISA test 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 뎅기 혈청형 1의 NS1 단백질 농도에 따른 본 발명의 실시예에 따른 1G1항체 성능 테스트결과를 도시한 그래프이다.
도 3은 뎅기 혈청형1의 NS1 단백질을 이용한 본 발명의 실시예에 따른 1G1 항체 역가 측정 test 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 뎅기 혈청형 1의 NS1 단백질 농도에 따른 본 발명의 실시예에 따른 1G1항체 성능 테스트결과를 도시한 그래프이다.
도 3은 뎅기 혈청형1의 NS1 단백질을 이용한 본 발명의 실시예에 따른 1G1 항체 역가 측정 test 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명의 목적 및 효과, 그리고 그것들을 달성하기 위한 기술적 구성들은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 본 발명을 설명함에 있어서 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 그리고 후술되는 용어들은 본 발명에서의 기증을 고려하여 정의된 용어들로서 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 관례 등에 따라 달라질 수 있다.
그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있다. 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 그러므로 그 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다.
본 발명에서 용어, "항체"는 면역학적으로 특정 항원과 반응성을 갖는 면역글로불린 분자를 포함하는, 항원을 특이적으로 인식하는 수용체 역할을 하는 단백질 분자를 의미하며, 다클론항체, 단일클론항체, 전체(whole) 항체 및 항체 단편을 모두 포함한다. 또한, 상기 용어는 키메라성 항체(chimeric antibody), 예를 들면, 인간화 항체(humanized antibody) 및 이가(bivalent) 또는 이중특이성 분자(예를 들어, 이중특이성 항체), 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디를 포함한다. 상기 용어는 추가로 FcRn에 대한 결합 기능을 보유한 단쇄 항체, 스캡, 항체 불변영역의 유도체 및 단백질 스캐폴드에 기초한 인공 항체를 포함한다. 전체 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있다. 상기 전체 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG를 포함하며, IgG는 아형(subtype)으로, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 상기 항체 단편은 항원결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fd, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 상기 Fd는 Fab 단편에 포함되어 있는 중쇄 부분을 의미한다. 상기 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1 도메인)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C 말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 디설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv(variable fragment)는 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각을 의미한다. 이중디설파이드Fv(dsFv)는 디설파이드 결합으로 중쇄 가변부위와 경쇄 가변부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되어 있다. 이러한 항체 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻을 수 있고(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하며 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 바람직하게는 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
본 발명에서 용어, "단일클론항체"는 실질적으로 동일한 항체 집단에서 수득한 단일 분자 조성의 항체 분자를 지칭하고, 이러한 단일클론항체는 특정 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
전형적으로, 면역글로불린은 중쇄 및 경쇄를 가지며 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역(상기 부위는 도메인으로 또한 알려져 있음)을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은, 상보성 결정 영역(complementarity-determining region, 이하 "CDR"이라 함)이라 불리는 3개의 다변가능한 영역 및 4개의 구조 영역(framework region, FR)을 포함한다. 상기 CDR은 주로 항원의 에피토프(epitope)에 결합하는 역할을 한다. 각각의 사슬의 CDR은 전형적으로 N-말단으로부터 시작하여 순차적으로 CDR1, CDR2, CDR3로 불리고, 또한 특정 CDR이 위치하고 있는 사슬에 의해서 식별된다.
한편, 상기 항체는 상기에서 설명한 바와 같이 인체에 적용하기 위해 면역원성을 감소시킨 키메라성 항체 또는 인간화 항체의 형태일 수 있다.
또한, 상기와 같은 본 발명의 항체가 불변 영역을 포함하는 경우, IgG, IgA, IgD, IgE, IgM 유래 또는 이들의 조합(combination) 또는 이들의 혼성(hybrid)에 의한 불변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "조합(combination)"이란 이량체 또는 다량체를 형성할 때, 동일 기원 단쇄 면역글로불린 불변 영역을 암호화하는 폴리펩타이드가 상이한 기원의 단쇄 폴리펩타이드와 결합을 형성하는 것을 의미한다. 그 예로, IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 불변 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이상의 불변 영역으로부터 이량체 또는 다량체를 형성할 수 있다.
본 발명에서 용어, "하이브리드(hybrid)"란 단쇄 면역 글로불린 중쇄 불변 영역 내에 2개 이상의 상이한 기원의 면역글로불린 중쇄 불변 영역에 해당하는 서열이 존재함을 의미하며, 그 예로 IgG, IgA, IgD, IgE 및 IgM의 CH1, CH2, CH3 및 CH4로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 내지 4개 도메인으로 이루어진 도메인의 하이브리드가 가능하다.
이하 하기에서는 상기에서 기술한 본 발명의 항체에 대하여 보다 상세히 기술한다.
본 발명의 일실시예에 따르면 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 1로 기재된 중쇄 CDR1, 서열번호 2로 기재된 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3으로 기재된 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역과 서열번호 4로 기재된 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 기재된 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 기재된 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함한다.
본 발명의 일부 실시예에 따른 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
본 발명의 항체는 공지의 항체 제조기술로 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 단일클론항체를 제조하는 방법은 면역된 동물로부터 얻은 B 림프구를 사용하여 하이브리도마를 통하여 제조될 수 있거나, 파지 디스플레이(phage display) 기술 등을 이용함으로써 수행될 수 있다.
파지 디스플레이 기술을 이용한 항체 라이브러리는 하이브리도마를 제작하지 않고 바로 B 림프구로부터 항체 유전자를 얻어 파지(phage) 표면에 항체를 발현시키는 방법으로서, B-세포 불멸화(immortalization)에 의해 단일클론항체를 생성하는데 관련된 기존의 문제점이 극복될 수 있다. 일반적으로 파지 디스플레이 기술은 1) 파지의 외피 단백질(coat protein) pⅢ(또는 pⅣ N-말단에 해당하는 유전자 부위에 무작위 서열의 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)를 삽입하는 단계; 2) 천연형의 외피 단백질 일부와 상기 무작위 서열의 올리고뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드의 융합 단백질을 발현시키는 단계; 3) 상기 올리고뉴클레오티드에 의해 코딩된 폴리펩티드와 결합할 수 있는 수용체 물질을 처리하는 단계; 4) 수용체에 결합된 펩티드-파지 입자들을 낮은 pH나 결합 경쟁력 있는 분자를 이용하여 용출시키는 단계; 5) 패닝(panning)에 의하여 용출된 파지를 숙주 세포 내에서 증폭시키는 단계; 6) 원하는 양을 얻기 위해 상기 방법을 반복하는 단계; 및 7) 패닝에 의해 선별된 파지 클론들의 DNA 서열로부터 활성이 있는 펩티드의 서열을 결정하는 단계로 구성된다.
본 발명의 실시예에 따른 단일클론항체의 제조방법은 파지 디스플레이 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 당업자는 공지의 파지 디스플레이 기술, 예를 들어 Barbas 등(METHODS: A Companion to Methods in Enzymology 2:119, 1991 및 J. Virol. 2001 Jul;75(14):6692-9) 및 Winter 등(Ann. Rev.Immunol. 12:433, 1994) 등에 개시된 내용을 참고하여 상기 본 발명의 제조방법의 각 단계를 용이하게 수행할 수 있다. 항체 라이브러리를 구축하기 위해 사용될 수 있는 파지는, 예를 들어 필라멘트성 파지(filamentous phage)로 fd, M13, f1, If1, Ike, Zj/Z, Ff, Xf, Pf1 또는 Pf3 파지가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 또한, 상기 필라멘트성 파지의 표면상에 이종 유전자의 발현을 위해 사용될 수 있는 벡터에는 예를 들어, fUSE5, fAFF1, fd-CAT1 또는 fdtetDOG 등의 파지 벡터 또는 pHEN1, pComb3, pComb8 또는 pSEX 등의 파지미드 벡터가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 증폭을 위한 재조합 파지의 성공적인 재감염을 위해 요구되는 야생형 외피 단백질을 제공하기 위해 사용될 수 있는 헬퍼 파지에는, 예를 들어 M13K07 또는 VSCM13 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 효모 디스플레이 기술은 효모 세포의 표면에 단백질을 발현시키는 기술이다. 효모는 진핵생물의 단백질 발현 시스템을 사용하고 있기 때문에 이 기술을 사용하면 발현되는 단백질의 번역후변형(post-translational modification)이 일어나므로 파지 또는 리보좀 디스플레이 방법보다 보다 인간 단백질에 가까운 재조합 단백질을 얻을 수 있다. 또한 효모 디스플레이 기술은 FACS(fluorescense-activated cell sorting) 방법을 통해 클론을 선택하므로 선택 과정과 동시에 양적인 분석이 가능하다는 장점을 가지고 있다. 일반적으로 scFv 항체의 효모 디스플레이 기술은 1) 효모의 세포벽 단백질인 Aga2의 C-말단에 짧은 아미노산 linker로 연결된 scFv 라이브러리, 그리고 태그의 서열을 삽입하는 단계; 2) Aga2 및 scFv 항체 유전자가 효모 세포벽 단백질인 Aga1에 이황화 결합으로 연결됨으로써 효모 세포 표면에 발현되도록 하는 단계; 3) 효모 표면에 발현된 scFv 항체 라이브러리에 항원을 결합시키는 단계; 4) 항원 및 태그를 특이적으로 인식하는 형광 물질이 결합된 이차 항체를 처리하는 단계; 5) FACS를 통해 항원에 특이적으로 결합하는 scFv 항체를 발현하는 효모들을 골라내는 단계; 6) FACS에 의해 선별된 클론들의 DNA 서열 정보를 얻어 높은 항원결합능을 갖는 항체 가변 영역 서열을 결정하는 단계로 구성된다.
본 발명의 실시예에 따른 항체는 하이브리도마 유래의 단일클론항체 또는 디스플레이 클론을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 통상적인 절차를 사용하여 용이하게 단리되고 서열분석될 수 있다. 그 예로, 하이브리도마 또는 파지 주형 DNA로부터 당해 중쇄 및 경쇄 코딩 영역을 특이적으로 증폭시키도록 디자인된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용할 수 있다. 일단 상기 폴리뉴클레오티드가 단리되면, 이를 발현 벡터 내로 넣을 수 있고, 그 후 상기 발현 벡터를 적당한 숙주세포에 도입하여, 형질전환된 숙주세포(즉, 형질전환체)로부터 원하는 항체를 생산할 수 있다. 따라서 본 발명의 단일클론항체의 제조 방법은 단일클론항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터에서 단일클론항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 증폭시키는 단계를 포함하는 단일클론항체의 제조방법일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 당업자는 개선된 생물학적 활성, 예컨대 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 대한 개선된 결합 친화도를 제공하도록 표 1 또는 표 2에 제공된 CDR 서열을 1개 이상의 아미노산 치환을 함유하도록 변형시킬 수 있다.
예를 들어, 항체 변이체 (예컨대, Fab 또는 scFv 변이체)의 라이브러리를 생성하고, 파지 디스플레이 기술에 의해 발현시킨 다음, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 대한 결합 친화도에 대해 스크리닝 할 수 있다. 다른 예로, 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 대한 항체의 결합을 실제로 시뮬레이션하고, 결합 영역을 형성하는 항체 상의 아미노산 잔기를 확인할 수 있다. 이러한 잔기는 결합 친화도의 감소를 방지하도록 치환 시에 피하거나 또는 더 강력한 결합을 제공하기 위해 치환의 표적이 될 수 있다. 특정 실시예에서는 CDR 서열의 적어도 1개 또는 모든 치환은 보존적 치환에 해당할 수 있다.
특정 실시예에서, 항체 및 그의 항원-결합 단편은 표 5에 열거된 것 (또는 것들)과 적어도 80% (예를 들어, 적어도 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%) 서열 동일성을 갖는 1개 이상의 CDR 서열을 포함하고, 동시에 상응하는 CDR 서열이 표 1 또는 표 2에 열거된 것 (또는 것들)과 100% 서열 동일성을 갖는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 서열을 갖는 그의 모 항체와 유사하거나 그보다 훨씬 더 높은 수준으로 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 대한 결합 친화도를 보유한다.
| 항체 | 구분 | 서열 | 서열번호 |
| 1G1 | 중쇄가변영역chain variable-region: VH) | SAVTLDESGGGLQTPGGALSLVCKASGFDFSSYEMQWVRQAPGKGLEFVAGIGNTGSSTAYGAAVKGRATISRDNGQSTVRLQLNNLRAEDTGTYYCAKTTGSGYCDIFTDYSCWGYSTGNIDAWGHGTEVIVSSTS | 7 |
| VH-CDR1 | SYEMQ | 1 | |
| VH-CDR2 | GIGNTGSST | 2 | |
| VH-CDR3 | TTGSGYCDIFTDYSCWGYSTGNIDA | 3 | |
| linker | GQSSRSSGGGGSSGGGG | 9 | |
| 경쇄가변영역chain variable-region: VL) | LTQPSSVSANLGETVKITCSGSSGGYGWYQQKSPGSAPVTLIYDNTNRPSDIPSRFSGSKSGSTATLTITGVQAEDEAIYFCGGYDSSSDSGIFGAGTTLTVL | 8 | |
| VL-CDR1 | SGGYG | 4 | |
| VL-CDR2 | DNTN | 5 | |
| VL-CDR3 | GGYDSSSDS | 6 |
[뎅기 바이러스 로부터 유래한 모든 혈청형의 항체, '1G1'의 아미노산 서열]
일부 실시예에서, 본원에 제공된 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 완전 인간 항체이다.
특정 실시예에서, 완전 인간 항체는 재조합 방법을 이용하여 제조된다. 예를 들어, 트랜스제닉 동물, 예컨대 마우스는 인간 이뮤노글로불린 유전자의 트랜스진 또는 트랜스염색체를 보유하도록 제조될 수 있으며, 따라서 적절한 항원으로 면역화시킨 후에 완전 인간 항체를 생성할 수 있다. 완전 인간 항체는 이러한 트랜스제닉 동물로부터 단리할 수 있거나, 또는 대안적으로 트랜스제닉 동물의 비장 세포를 불멸 세포주와 융합하여, 완전 인간 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 생성함으로써 하이브리도마 기술에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 트랜스제닉 동물에는 비제한적으로 옴니래트(OmniRat, 래트 이뮤노글로불린 유전자의 내인성 발현이 불활성화되고, 그와 동시에 기능적 재조합 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 함유하도록 조작됨); 옴니마우스(OmniMouse, 마우스 이뮤노글로불린 유전자의 내인성 발현이 불활성화되고, 그와 동시에 J-locus 결실 및 C-kappa 돌연변이를 갖는 재조합 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 함유하도록 조작됨); 옴니플릭(OmniFlic, 래트 이뮤노글로불린 유전자의 내인성 발현이 불활성화되고, 그와 동시에 단일의 공통된, 재배열된 VkJk 경쇄 및 기능적 중쇄를 갖는 재조합 인간 이뮤노글로불린 유전자좌를 함유하도록 조작된 트랜스제닉 래트)이 포함된다 (Osborn M. et al., Journal of Immunology, 2013, 190: 1481-90; Ma B. et al., Journal of Immunological Methods 400-401 (2013) 78-86; Geurts A. et al., Science, 2009, 325:433).
다른 적합한 트랜스제닉 동물, 예를 들어 휴맵(HuMab) 마우스 (Lonberg, N. et al. Nature 368(6474): 856 859 (1994)), 제노-마우스(Xeno-Mouse) (Mendez et al. Nat Genet., 1997, 15:146-156), 트랜스크로모(TransChromo) 마우스 (Ishida et al. Cloning Stem Cells, 2002, 4:91-102) 및 벨로크이뮨(VelocImmune) 마우스 (Murphy et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111:5153-5158), 키마우스(Kymouse) (Lee et al. Nat Biotechnol, 2014, 32:356-363), 및 트랜스제닉 래빗 (Flisikowska et al. PLoS One, 2011, 6:e21045) 또한 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 디아바디, scFv, scFv 이합체, BsFv, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds 디아바디, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체일 수 있다.
일부 실시예에서, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 이뮤노글로불린 불변 영역을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 이뮤노글로불린 불변 영역은 중쇄 및/또는 경쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH1-CH2, 또는 CH1-CH3 영역을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 불변 영역은 바람직한 성질을 부여하는 하나 이상의 변형을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 불변 영역은 하나 이상의 이펙터 기능을 감소 또는 결핍시키거나, FcRn 수용체 결합을 개선시키거나, 또는 하나 이상의 시스테인 잔기를 도입시키도록 변형될 수 있다.
일부 실시예에서, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 접합체를 추가로 포함한다. 다양한 접합체가 본원에 제공된 항체 또는 항원-결합 단편에 연결될 수 있다 ("Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989)). 이들 접합체는 다른 방법들 중에서 공유 결합, 친화성 결합, 층간 삽입, 배위 결합, 복합체화, 회합, 블렌딩 또는 첨가에 의해 항체 또는 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 특정 실시예에서, 본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 접합체에 결합하기 위해 사용될 수 있는, 에피토프 결합 부분의 외부에 특정한 부위를 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 이러한 부위는 1개 이상의 반응성 아미노산 잔기, 예컨대 시스테인 또는 히스티딘 잔기를 포함하여, 접합체와의 공유 연결을 용이하게 할 수 있다.
특정 실시예에서, 항체는 접합체에 간접적으로 연결되거나, 또는 또 다른 접합체를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 항원-결합 단편은 비오틴에 접합된 다음, 아비딘에 접합된 제2 접합체에 간접적으로 접합될 수 있다. 접합체는 검출가능한 표지, 약동학적 개질 모이어티, 정제 모이어티, 또는 세포독성 모이어티일 수 있다. 검출가능한 표지의 예에는 형광 표지 (예를 들어, 플루오레세인, 로다민, 단실, 피코에리트린, 또는 텍사스 레드), 효소-기질 표지 (예를 들어, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, 루세리페라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 당류 옥시다제 또는 -D-갈락토시다제), 방사성 동위원소 (예를 들어 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 및 32P, 다른 란탄 계열 원소, 발광 표지), 발색단 모이어티, 디곡시게닌, 비오틴/아비딘, DNA 분자 또는 검출용 금이 포함될 수 있다.
특정 실시예에서, 접합체는 약동학적 개질 모이어티, 예컨대 항체의 반감기를 증가시키는데 도움이 되는 PEG일 수 있다. 다른 적합한 중합체에는 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등이 포함된다. 특정 실시예에서, 접합체는 정제 모이어티, 예컨대 자성 비드일 수 있다. "세포독성 모이어티"는 세포에 해로운 또는 세포를 손상 또는 사멸시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다.
세포독성 모이어티의 예에는 비제한적으로 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 푸로마이신 및 그의 유사체, 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로토스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신 (AMC)) 및 항세포분열제 (예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)가 포함될 수 있다.
또 하나의 실시예로서, 본 발명은 상기 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드가 포함된 발현 벡터 및 상기 벡터가 도입된 형질전환체를 제공할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터는 특별히 이에 제한되지 않으나, 포유류 세포(예를 들어, 사람, 원숭이, 토끼, 래트, 햄스터, 마우스 세포 등), 식물 세포, 효모 세포, 곤충 세포 또는 박테리아 세포(예를 들어, 대장균 등)를 포함하는 진핵 또는 원핵세포에서 상기 폴리뉴클레오티드를 복제 및/또는 발현할 수 있는 벡터가 될 수 있고, 바람직하게는 숙주세포에서 상기 뉴클레오티드가 발현될 수 있도록 적절한 프로모터에 작동가능하도록 연결되며, 적어도 하나의 선별마커를 포함하는 벡터가 될 수 있다. 그 예로 파지, 플라스미드, 코스미드, 미니-염색체, 바이러스 또는 레트로바이러스벡터 등에 상기 폴리뉴클레오티드가 도입된 형태가 될 수 있다.
상기 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터는 상기 항체의 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 각각 포함하는 발현벡터 또는 중쇄 또는 경쇄를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 모두 포함하는 발현벡터일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 발현 벡터가 도입된 형질전환체는 특별히 이에 제한되지 않으나, 상기 발현벡터가 도입되어 형질전환된 대장균, 스트렙토미세스, 살모넬라 티피뮤리움 등의 박테리아 세포; 효모 세포; 피치아 파스토리스 등의 균류세포; 드로조필라, 스포도프테라 Sf9 세포 등의 곤충 세포; CHO(중국 햄스터 난소 세포, chinese hamster ovary cells), SP2/0(마우스 골수종), 인간 림프아구(human lymphoblastoid), COS, NSO(마우스 골수종), 293T, 보우 멜라노마 세포, HT-1080, BHK(베이비 햄스터 신장세포, baby hamster kidney cells), HEK(인간 배아신장 세포, human embryonic kidney cells), PERC.6(인간망막세포) 등의 동물 세포; 또는 식물 세포가 될 수 있다.
본 발명에서 용어, "도입"은 상기 항체를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 숙주세포에 전달하는 방법을 의미한다. 이와 같은 도입은 칼슘 포스페이트-DNA 공침전법, DEAE-덱스트란-매개 트랜스펙션법, 폴리브렌-매개 형질감염법, 전기충격법, 미세주사법, 리포좀 융합법, 리포펙타민 및 원형질체 융합법 등의 당 분야에 공지된 여러 방법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 형질도입은 감염(infection)을 수단으로 하여 바이러스 입자를 사용하여 목적물을 세포 내로 전달시키는 것을 의미한다. 아울러, 유전자 밤바드먼트 등에 의해 벡터를 숙주세포 내로 도입할 수 있다. 본 발명에서 도입은 형질전환과 혼용되어 사용될 수 있다.
또 하나의 실시예로서, 본 발명은 상기 항체에 약물이 결합된 항체-약물 결합체를 제공한다.
본 발명에서 용어, "항체-약물 결합체"는 항체가 가지는 표적 특이성, 혈액 순환 동안 독성 없음과 약동학적 장점을 이용하여 항체에 약물을 결합시킨 형태의 물질을 의미한다. 이러한 항체-약물 결합체는 통상 단일클론항체-링커-약물, 3 가지의 구성 요소를 포함하며 항체가 표적으로 하는 바이러스, 특히 뎅기 바이러스에 약물을 전달하여 항체에 의한 치료 효과를 상승시킬 수 있다.
본 발명에서 용어, "약물"은 항체에 직접 또는 간접적으로 결합되어 효과적으로 상기 항체가 표적으로 하는 질환의 치료를 가져올 수 있는 물질을 의미한다. 항체와 결합될 수 있는 약물에는 방사성핵종, 약제, 림포카인, 독소, 이중특이적 항체 등을 포함한다. 또한, 상기한 방사선핵종에는 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 90Y, 125I, 131I, 186Re 등이 있으며, 이로 제한되지 않는다. 또한 상기 약제 또는 독소의 예로서, 에토포시드, 테니포시드, 아드리아마이신, 다우노마이신, 카르미노마이신, 아미노프테린, 닥티노마이신, 미토마이신류, 시스-백금 및 시스-백금 동족체, 블레오마이신류, 에스페라미신류, 5-플루오로우라실, 멜팔란 및 기타 질소 머스타드 등을 들 수 있으나, 상기 예에 의해 본 발명의 항체에 결합될 수 있는 약제 또는 독소가 제한되는 것은 아니다.
이러한 항체-약물 결합체는 당업계에 공지된 다양한 항체-약물 결합체의 제조 방법을 통하여 제조될 수 있다.
또 하나의 실시예로서, 본 발명은 상기 항체를 포함하는 뎅기 바이러스 감염증 완화용 조성물을 제공한다.
상기 항체는 뎅기 바이러스에 고친화도로 결합하므로, 뎅기 바이러스의 활성의 억제, 중화 또는/및 세포 독성 반응을 가져와 뎅기 바이러스가 군집을 이루어 있는 질환의 예방 또는 증상 완화를 가져올 수 있다. 상기 항체에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "예방"이란 상기 조성물의 투여에 의해 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다. 또한, 본 발명에서 용어, "완화"란 상기 감염증 완화용 조성물의 투여에 의해 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용되는 약학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또 하나의 실시예로서, 본 발명은 상기 항체를 이용하여 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 항체 및 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 치료하는 방법은 항체 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 약학적 조성물을 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증이 발병되거나 발명 의심이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 치료하는 방법일 수 있으며, 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 상기에서 설명한 바와 동일하다. 상기 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 치료하는 방법은 바람직하게는 항체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 치료하는 방법일 수 있다.
상기 개체는 소, 돼지, 양, 개, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류 등을 포함하며, 본 발명의 상기 조성물의 투여에 의해 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증이 치료되는 개체는 제한없이 포함한다.
이때, 상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 이때, 조성물은 액제, 산제, 에어로졸, 캡슐제, 장용피 정제 또는 캡슐제 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 투여 경로는 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 내 투여, 내피 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 그러나 경구 투여시, 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 제약 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
또 하나의 실시예로서, 본 발명은 상기 항체를 이용하여 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증이 의심되는 개체의 분리된 생물학적 시료의 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형을 항원-항체 반응을 통하여 검출하는 단계를 포함하는, 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 진단을 위한 정보의 제공방법을 제공한다. 또한, 이 방법은 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증을 진단하는 방법일 수 있다.
상기 항체, 개체 및 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 뎅기 바이러스는 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증에서 군집을 이루어 있는 것으로 알려져 있으므로, 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형이 과발현된 것으로 알려진 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 진단에 본 발명의 항체를 유용하게 사용할 수 있다.
상기 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 진단을 위한 정보의 제공방법은 본 발명의 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적인 인간 단일클론항체를 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증이 의심되는 개체의 분리된 생물학적 시료와 반응시키고 항원-항체 복합체 형성을 검출함으로써 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형을 검출할 수 있으며, 이를 통해 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 진단을 위한 정보의 제공을 할 수 있다.
본 발명에서 용어, "생물학적 시료"란 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 조직 부검 시료(뇌, 피부, 림프절, 척수 등), 세포 배양 상등액, 파열된 진핵세포 및 세균 발현계 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 생물학적 시료를 조작하거나 조작하지 않은 상태로 본 발명의 항체와 반응시켜 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형의 유무를 확인할 수 있다.
본 발명에서 용어, "항원-항체 복합체"란 시료 중의 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형 항원과 이를 인지하는 본 발명에 따른 단일클론항체의 결합물을 의미하며, 이러한 항원-항체 복합체의 형성은 비색법(colormetric method), 전기화학법(electrochemical method), 형광법(fluorimetric method), 발광법(luminometry), 입자계수법(particle counting method), 육안측정법(visual assessment) 및 섬광계수법(scintillation counting method)으로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 방법으로 검출할 수 있다. 그러나 반드시 이들로만 제한되지 않고 다양한 응용과 적용이 가능하다.
본 발명에서는 항원-항체 복합체를 검출하기 위한 것으로 여러 가지 표지체를 사용할 수 있다. 구체적인 예로는 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자, 방사성 동위원소로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있으며, 반드시 이들로만 한정되는 것은 아니다.
검출 표지체로서 사용되는 효소로는 아세틸콜린에스테라제, 알칼라인 포스파타제, -D-갈락토시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제, β-라타마제 등을 포함하며, 형광물로는 플루오레세인, Eu3+, Eu3+ 킬레이트 또는 크립테이트 등을 포함하며, 리간드로는 바이오틴 유도체 등을 포함하며, 발광물로는 아크리디늄 에스테르, 이소루미놀 유도체 등을 포함하며, 미소입자로는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등을 포함하며, 방사성 동위원소로는 57Co, 3H, 125I, 125I-볼톤(Bonton) 헌터(Hunter) 시약 등을 포함한다.
바람직하게는, 항원-항체 복합체를 효소면역흡착법(ELISA)을 이용하여 검출할 수 있다. 효소면역흡착법(ELISA)에는 고체 지지체에 부착된 항원을 인지하는 표지된 항체를 이용하는 직접적 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항원을 인지하는 항체의 복합체에서 포획 항체를 인지하는 표지된 이차 항체를 이용하는 간접적 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항체와 항원의 복합체에서 항원을 인지하는 표지된 또 다른 항체를 이용하는 직접적 샌드위치 ELISA, 고체 지지체에 부착된 항체와 항원의 복합체에서 항원을 인지하는 또 다른 항체와 반응시킨 후 이 항체를 인지하는 표지된 2차 항체를 이용하는 간접적 샌드위치 ELISA 등 다양한 ELISA 방법을 포함한다.
이하 실시예를 통하여 본 발명의 실시예에 따른 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 제작 및 그 효과에 대하여 살펴본다.
실시예:
뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 단일사슬항체를 제조하기 위하여, 파지 디스플레이(Phage display)를 통하여 뎅기 바이러스 결합 항체 후보군을 제조하였다.
구체적으로,
1) 3.5Х109 다양성을 갖는 닭 유래 단일사슬항체 라이브러리 파지(scFv phage library) 1013개를 뎅기 바이러스의 모든 혈청형(V1, V2, V3, V4)와 1시간 반응시켜 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 scFv-phage를 용출하여, poly-scFv-phage를 확보하였다.
2) 확보한 poly-scFv-phage를 사용하여 상기 단계 1의 과정을 총 3회 반복 수행하여 친화력이 좋은 파지만을 선택적으로 증폭시켰다(패닝 단계: Panning). 확보한 poly-scFv-phage를 희석하고 적정(titration)을 분석하고 증폭 수준을 확인 하였다.
3) 선별한 poly-scFv-phage가 뎅기 바이러스와 친화력을 나타내는지 확인하기 위하여, 최종 패닝 단계에서의 poly-scFv-phage를 대상으로 ELISA 분석을 수행하였다.
4) ELISA를 분석을 위해서, 먼저 최종 패닝 단계에서의 poly-scFv-phage를 1ul를 100ul의 배지에 넣어서 LB-ampicillin agar plate에 도말 하였다. 다음날 단일 콜로니(single colony)를 확인하였다.
5) 96well culture plate에 ampicillin 항생제가 들어있는 배지를 180ul씩을 넣고 단일 콜로니를 접종하고 진탕배양기에서 37℃시간을 배양 후, 1M IPTG를 각 웰에 넣어 단일 scFv 가 발현이 되도록 하였다.
6) 항원 코팅(Antigen coating):
ELISA 코팅 버퍼(coating buffer)에 농도별로 항원(뎅기 바이러스 혈청 V1, V2, V3, V4)을 혼합한 후, ELISA plate에 well당 50ul씩 분주하여 약 4℃에서 밤새 반응하였다(overnight incubation). ELISA 코팅 버퍼는 0.1M sodium carbonate buffer (pH9.6)을 사용하였다.
7) 블로킹(Blocking):
다음날 3% skim milk in 1 x PBS-T로 항원이 코팅된 웰(antigen coated well)과 대조군(background control, non-coated well)을 채워 상온에서 30분 동안 반응을 차단(blocking) 하였다. 탈지유(Skim milk)는 블로킹 시약(Blocking reagent)에 해당함.
8) 세척(Washing):
1 x PBS-T를150ul/well로 1회wash 하고, 페이퍼 타월을 두툼하게 깔고 plate를 여러 차례 세게 털어, 남아있을 소량의 워싱 버퍼(washing buffer)까지 모두 제거하였다.
9) 1차 항체 처리(Primary antibody treatment):
세척이 완료된 후 각 웰에 1:2000으로 희석한 anti HA peroxidase를 50ul씩 넣어주고 상온에서 1시간 동안 반응한 후 blocking buffer에 primary antibody를 mix하여 well당 50ul씩 처리하였다.
10) 세척(Washing):
1x PBS-T 150ul/well로 3회 세척한 후, 페이퍼 타월을 두툼하게 깔고 plate를 여러차례 세게 털어, 남아있을 소량의 워싱 버퍼(washing buffer)까지 모두 제거하였다. 워싱 버퍼는 1x PBS-T (1x PBS, pH7.4 + 0.05% Tween 20)을 사용하였다.
11) 2차 항체 처리(Secondary antibody treatment):
1:2000 ratio로 blocking buffer에 secondary antibody(Anti HA peroxidase conjugated antibody)를 혼합하여 well당 50ul씩 상온에서 30분간 처리하였다.
12) 세척(Washing):
1x PBS-T150ul/well로 3회 세척하고, 페이퍼 타월을 두툼하게 깔고 plate를 여러 차례 세게 털어, 남아있을 소량의 washing buffer까지 모두 제거하였다.
13) 상온에서 TMB 용액을 well당 50ul씩 넣고 5분동안 발색을 유도하였다.
14) 푸른색으로 변하는 발색 반응을 종료시키기 위해 중단(stop) 용액 1N의 황산용액((1N sulfuric acid))을 well당 50ul씩 넣어 반응을 중단하고, 반응물의 색이 노란색으로 변하면 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 450nm 파장에서 흡광도(O.D value)를 측정하였다.
도 1은 뎅기 바이러스 4가지 혈청형의 NS1에 대한 ELISA test 결과를 도시한 그래프이고, 도 2는 뎅기 혈청형 1의 NS1 단백질 농도에 따른 본 발명의 실시예에 따른 1G1항체 성능 테스트결과를 도시한 그래프이며, 도 3은 뎅기 혈청형1의 NS1 단백질을 이용한 본 발명의 실시예에 따른 1G1 항체 역가 측정 test 결과를 도시한 그래프이다.
도 1을 참고하면, 본 발명의 실시예에 따른 항체 1G1의 scFv가 뎅기 바이러스 4가지 혈청에 결합하는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 본 발명의 실시예에 따른 항체 1G1이 뎅기 바이러스의 진단 키트 개발이나 치료제 개발에서 뎅기의 모든 혈청형에 적용 할 수 있음을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명의 실시예에 따른 항체는 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 증상 완화 물질로 유용하게 사용될 것임을 알 수 있다.
도 2를 참고하면, 코팅된 단백질의 농도가 약 31.25ng/ml의 수준까지 확인 가능함을 알 수 있었으며, 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 정제된 재조합 뎅기 바이러스 단백질을 50ng/well로 코팅을 하고, scFv 항체를 8ug/ml부터 serial dilution을 진행하였을 때 0.0019ug/ml까지 항원과 결합하는 것을 확인하였다. 이를 통해 단일클론 항체인 1G1 scFv가 농도에 따라 선형성을 나타내고 따라서, 해당 항체가 뎅기 바이러스의 진단을 위한 표준물질로의 활용이 가능성이 있음을 확인하였다.
본 명세서와 도면에는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.
<110> YOON, Ryeo Gyeoung
KIM, Yoon Chang
AHN, So Min
KIM, Lawrence Sung Won
<120> NOVEL ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO dengue virus AND USES
THEREOF
<130> GP210077KR
<160> 9
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VH
<400> 1
Ser Tyr Glu Met Gln
1 5
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VH
<400> 2
Gly Ile Gly Asn Thr Gly Ser Ser Thr
1 5
<210> 3
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VH
<400> 3
Thr Thr Gly Ser Gly Tyr Cys Asp Ile Phe Thr Asp Tyr Ser Cys Trp
1 5 10 15
Gly Tyr Ser Thr Gly Asn Ile Asp Ala
20 25
<210> 4
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VL
<400> 4
Ser Gly Gly Tyr Gly
1 5
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VL
<400> 5
Asp Asn Thr Asn
1
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VL
<400> 6
Gly Gly Tyr Asp Ser Ser Ser Asp Ser
1 5
<210> 7
<211> 137
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VH
<400> 7
Ser Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gly Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser
20 25 30
Tyr Glu Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe
35 40 45
Val Ala Gly Ile Gly Asn Thr Gly Ser Ser Thr Ala Tyr Gly Ala Ala
50 55 60
Val Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val
65 70 75 80
Arg Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Lys Thr Thr Gly Ser Gly Tyr Cys Asp Ile Phe Thr Asp Tyr
100 105 110
Ser Cys Trp Gly Tyr Ser Thr Gly Asn Ile Asp Ala Trp Gly His Gly
115 120 125
Thr Glu Val Ile Val Ser Ser Thr Ser
130 135
<210> 8
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY VL
<400> 8
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Leu Gly Glu Thr Val Lys
1 5 10 15
Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Gly Gly Tyr Gly Trp Tyr Gln Gln Lys
20 25 30
Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Leu Ile Tyr Asp Asn Thr Asn Arg
35 40 45
Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Ser Thr
50 55 60
Ala Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu Ala Ile Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Gly Gly Tyr Asp Ser Ser Ser Asp Ser Gly Ile Phe Gly Ala
85 90 95
Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100
<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ANTIBODY LINKER
<400> 9
Gly Gln Ser Ser Arg Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly
Claims (10)
- 서열번호 1로 기재된 중쇄 CDR1, 서열번호 2로 기재된 중쇄 CDR2, 및 서열번호 3으로 기재된 중쇄 CDR3를 포함하는 중쇄 가변영역과 서열번호 4으로 기재된 경쇄 CDR1, 서열번호 5로 기재된 경쇄 CDR2 및 서열번호 6으로 기재된 경쇄 CDR3를 포함하는 경쇄 가변영역을 포함하는 것을 특징으로 하는 뎅기 바이러스로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항에 있어서,
서열번호 7을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 8를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 뎅기 바이러스 균으로부터 유래한 모든 혈청형에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 또는 그의 항원 결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
디아바디, scFv, scFv 이합체, BsFv, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds 디아바디, 나노바디, 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 이뮤노글로불린 불변 영역을 추가로 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 접합체를 추가로 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 단리된 폴리뉴클레오티드.
- 제6항의 폴리뉴틀레오티드를 포함하는 발현 벡터.
- 제7항의 벡터가 도입된, 인간을 제외한 형질전환체.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 뎅기열 또는 뎅기 바이러스에 의한 감염증의 예방 또는 완화용 감염증 완화용 조성물.
- 제1항 또는 제2항의 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 결합된, 항체-약물 결합체.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220014883A KR20230118371A (ko) | 2022-02-04 | 2022-02-04 | 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 및 이의 용도 |
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| KR1020220014883A KR20230118371A (ko) | 2022-02-04 | 2022-02-04 | 뎅기 바이러스에 특이적으로 결합하는 신규한 항체 및 이의 용도 |
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| KR20230118371A true KR20230118371A (ko) | 2023-08-11 |
Family
ID=87565937
Family Applications (1)
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| KR (1) | KR20230118371A (ko) |
-
2022
- 2022-02-04 KR KR1020220014883A patent/KR20230118371A/ko unknown
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