KR20230117563A - 핵 수용체 서브패밀리 1 그룹 h 구성원 3(nr1h3) 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

핵 수용체 서브패밀리 1 그룹 h 구성원 3(nr1h3) 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

NR1H3 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드가 본원에 제공된다. 또한, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도, 특히 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 및/또는 병태의 치료와 관련된 용도가 제공된다.

Description

핵 수용체 서브패밀리 1 그룹 H 구성원 3(NR1H3) 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법
간은 지질의 대사에 중요한 역할을 한다. 정상 간 지질 대사의 이상은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 이의 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 후속 진행, 및 잠재적으로 다른 진행성 간 이상과 같은 다양한 간 질환 또는 장애의 발생과 연관된다.
NAFLD는 전 세계적으로 유병률이 증가하는, 가장 흔한 간 질환 중 하나이다(Loomba R., & Sanyal A.J. (2013) Nat Rev Gastroenterol Hepal 10(11):686-90). NAFLD는 단순 지방증으로부터 비알코올성 지방간(NAFL), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경화증, 간세포 암종(HCC) 및 간부전에 이르는 임상 및 병리학적 중증도의 스펙트럼을 특징으로 하는 간 질환이다(Besone F, 등 (2019) Cell Mol Life Sci 76(1):99-128). NAFLD는 유의한 알코올 사용 없이 간에 지방이 존재하고, 약물, 기아, 및 바이러스 질환과 같은 간 지방 축적의 다른 원인이 없는 것을 특징으로 한다(Chalasani, N., 등 (2012) Hepatology (Baltimore, Md.), (2012); 55(6): 2005-23). 또한, 질환이 NASH로 진행함에 따라, 환자에서의 간외 합병증, 특히 심혈관 질환(CVD)이 발생할 위험 또한 증가하며, 이는 해당 환자 모집단에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다(Patil R 등, World J. Gastrointest. Pathophysiol. (2017);8(2): 51-8). NAFLD를 유도하는 간 지질 대사의 이상은 또한 죽상 경화성 이상지혈증의 진행을 유도하며, 여기에서 상승된 혈장 중성지방(TG), 콜레스테롤 및 지단백질 입자는 동맥 벽에 침윤하고, 후속하여 죽상경화성 플라크를 발생시킨다(Loomba R & Sanyal AJ Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. (2013); 10(11): 686-90). 따라서, NAFLD에 대한 질환 수정 치료제 개발에 대한 상당한 의학적 요구가 있다.
본 개시는 간에서의 NR1H3(핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 3) 발현을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 발견에 부분적으로 기초한다. 구체적으로, NR1H3 mRNA 내의 표적 서열을 식별하였고, 이들 표적 서열에 결합하여 NR1H3 mRNA 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드를 생성하였다. 본원에서 입증된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 간에서 쥣과, 원숭이 및/또는 인간 NR1H3 발현을 억제하였다. 이론에 구속되지 않고, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태(예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신 홍반성 낭창)를 치료하는 데 유용하다.
일 양태에서, 본 발명은 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일 양태에서, 본 발명은 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, RNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 786, 787, 1537 및 813으로부터 선택되는, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, RNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1509, 1510 1409, 및 1511로부터 선택되는, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, (i) 센스 가닥은 15 내지 50개 또는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 36개 뉴클레오티드 길이이고; 선택적으로 (ii) 안티센스 가닥은 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, 선택적으로 22개 뉴클레오티드 길이이며; 선택적으로 (iii) 이중 영역은 적어도 19개 뉴클레오티드 또는 적어도 20개 뉴클레오티드 길이이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 적어도 20개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개의 연속 뉴클레오티드 길이이되, 선택적으로 상보성 영역은 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 위치 2 내지 8 또는 안티센스 가닥의 위치 2 내지 11에서 mRNA 표적 서열에 대해 완전히 상보적이다(여기에서, 뉴클레오티드는 5'에서 3'으로 번호를 매김).
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로서 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 (i) S1은 S2에 상보적이되, 선택적으로, S1 및 S2는 각각 1 내지 10개의 뉴클레오티드 길이이고 동일한 길이를 가지며, 선택적으로 S1 및 S2는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드 길이이고, 추가 선택적으로, S1 및 S2는 6개 뉴클레오티드 길이이고; (ii) L은 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 S1과 S2 사이의 루프를 형성하되, 선택적으로, L은 트리루프 또는 테트라루프이고, 선택적으로, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'를 포함하고, 선택적으로, 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3'(서열 번호 1121)을 포함한다. RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 이는 니킹된 테트라루프 구조를 포함하거나 센스 가닥의 3' 말단과 안티센스 가닥의 5' 말단 사이에 닉을 포함한다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 3' 말단에서 하나 이상의 뉴클레오티드 길이의 오버행 서열을 포함하되, 선택적으로, 오버행 서열은 퓨린 뉴클레오티드를 포함하고, 선택적으로, 오버행 서열은 2개 뉴클레오티드 길이이고, 선택적으로, 오버행 서열은 AA, GG, AG, 및 GA로부터 선택되고, 선택적으로, 오버행 서열은 GG이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서: (i) 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하되, 선택적으로, 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형을 포함하고, 여기에서, 선택적으로, (a) 2'-변형은 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택된 변형이고, 선택적으로, 변형은 2'-플루오로 및 2'-O-메틸로부터 선택되고, 선택적으로, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드는 변형되되, 변형은 2'-플루오로 및 2'-O-메틸이고/이거나; (b) 센스 가닥의 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나; (c) 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나; (d) 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나; (e) 센스 가닥은 5'에서 3'으로, 위치 1 내지 36을 갖는 36개의 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 8 내지 11은 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나; (f) 안티센스 가닥은 5'에서 3'으로, 위치 1 내지 22를 갖는 22개의 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10, 및 14는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나 (g) 나머지 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형을 포함하고/하거나, (ii) 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하되, 선택적으로, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이고, 여기에서, 선택적으로, (a) 안티센스 가닥은 (i) 위치 1과 2 사이, 및 위치 2와 3 사이; 또는 (ii) 위치 1과 2 사이, 위치 2와 3 사이, 및 위치 3과 4 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고/하거나(여기에서, 위치는 5'에서 3'으로 1 내지 4로 번호가 매겨짐) (b) 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이이되, 안티센스 가닥은 위치 20과 21 사이 및 위치 21과 22 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하고.하거나(여기에서 위치는 5'에서 3'으로 1 내지 22로 번호가 매겨짐), (iii) 안티센스 가닥은 5' 말단에 인산화 뉴클레오티드를 포함하되, 인산화 뉴클레오티드는 우리딘 및 아데노신으로부터 선택되고, 여기에서, 선택적으로, 인산화 뉴클레오티드는 우리딘이고/이거나, (iv) 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하되, 선택적으로, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트이고, 선택적으로, 포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시를 포함하는 4'-포스페이트 유사체이고/이거나, (v) 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드에 접합되되, 선택적으로, (a) 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드 또는 지질을 포함하고/하거나; (b) 줄기 루프는 줄기 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고/하거나; (c) 하나 이상의 표적화 리간드는 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합되되, 선택적으로, 루프는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨진 4개의 뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 위치 2, 3, 4에서의 뉴클레오티드는 각각 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고, 여기에서 표적화 리간드는 동일하거나 상이하고/하거나; (d) 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하되, 선택적으로, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티이고/이거나; (e) 줄기-루프의 L의 최대 4개의 뉴클레오티드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하고, 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포)를 표적화한다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서: (i) 센스 가닥은 서열번호 769 내지 856, 서열번호 1519 내지 1552, 서열번호 1409, 1509 내지 1511, 또는 서열번호 945 내지 1032 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 선택적으로 서열번호 786, 787, 813, 및 1537로부터 선택되는 뉴클레오티스 서열을 포함하고; 선택적으로 (ii) 안티센스 가닥은 서열번호 857 내지 944 또는 서열번호 1033 내지 1120 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 선택적으로 서열번호 874, 875, 901, 및 929로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 945 및 1033;
(b) 각각 서열번호 946 및 1034;
(c) 각각 서열번호 947 및 1035;
(d) 각각 서열번호 948 및 1036;
(e) 각각 서열번호 949 및 1037;
(f) 각각 서열번호 950 및 1038;
(g) 각각 서열번호 951 및 1039;
(h) 각각 서열번호 952 및 1040;
(i) 각각 서열번호 953 및 1041;
(j) 각각 서열번호 954 및 1042;
(k) 각각 서열번호 955 및 1043;
(l) 각각 서열번호 956 및 1044;
(m) 각각 서열번호 957 및 1045;
(n) 각각 서열번호 958 및 1046;
(o) 각각 서열번호 959 및 1047;
(p) 각각 서열번호 960 및 1048;
(q) 각각 서열번호 961 및 1049;
(r) 각각 서열번호 962 및 1050;
(s) 각각 서열번호 963 및 1051;
(t) 각각 서열번호 964 및 1052;
(u) 각각 서열번호 965 및 1053;
(v) 각각 서열번호 966 및 1054;
(w) 각각 서열번호 967 및 1055;
(x) 각각 서열번호 968 및 1056;
(y) 각각 서열번호 969 및 1057;
(z) 각각 서열번호 970 및 1058;
(aa) 각각 서열번호 971 및 1059;
(bb) 각각 서열번호 972 및 1060;
(cc) 각각 서열번호 973 및 1061;
(dd) 각각 서열번호 974 및 1062;
(ee) 각각 서열번호 975 및 1063;
(ff) 각각 서열번호 976 및 1064;
(gg) 각각 서열번호 977 및 1065;
(hh) 각각 서열번호 978 및 1066;
(ii) 각각 서열번호 979 및 1067;
(jj) 각각 서열번호 980 및 1068;
(kk) 각각 서열번호 981 및 1069;
(ll) 각각 서열번호 982 및 1070;
(mm) 각각 서열번호 983 및 1071;
(nn) 각각 서열번호 984 및 1072;
(oo) 각각 서열번호 985 및 1073;
(pp) 각각 서열번호 986 및 1074;
(qq) 각각 서열번호 987 및 1075;
(rr) 각각 서열번호 988 및 1076;
(ss) 각각 서열번호 989 및 1077;
(tt) 각각 서열번호 990 및 1078;
(uu) 각각 서열번호 991 및 1079;
(vv) 각각 서열번호 992 및 1080;
(ww) 각각 서열번호 993 및 1081;
(xx) 각각 서열번호 994 및 1082;
(yy) 각각 서열번호 995 및 1083;
(zz) 각각 서열번호 996 및 1084;
(aaa) 각각 서열번호 997 및 1085;
(bbb) 각각 서열번호 998 및 1086;
(ccc) 각각 서열번호 999 및 1087;
(ddd) 각각 서열번호 1000 및 1088;
(eee) 각각 서열번호 1001 및 1089;
(fff) 각각 서열번호 1002 및 1090;
(ggg) 각각 서열번호 1003 및 1091;
(hhh) 각각 서열번호 1004 및 1092;
(iii) 각각 서열번호 1005 및 1093;
(jjj) 각각 서열번호 1006 및 1094;
(kkk) 각각 서열번호 1007 및 1095;
(lll) 각각 서열번호 1008 및 1096;
(mmm) 각각 서열번호 1009 및 1097;
(nnn) 각각 서열번호 1010 및 1098;
(ooo) 각각 서열번호 1011 및 1099;
(ppp) 각각 서열번호 1012 및 1100;
(qqq) 각각 서열번호 1013 및 1101;
(rrr) 각각 서열번호 1014 및 1102;
(sss) 각각 서열번호 1015 및 1103;
(ttt) 각각 서열번호 1016 및 1104;
(uuu) 각각 서열번호 1017 및 1105;
(vvv) 각각 서열번호 1018 및 1106;
(www)각각 서열번호 1019 및 1107;
(xxx) 각각 서열번호 1020 및 1108;
(yyy) 각각 서열번호 1021 및 1109;
(zzz) 각각 서열번호 1022 및 1110;
(aaaa) 각각 서열번호 1023 및 1111;
(bbbb) 각각 서열번호 1024 및 1112;
(cccc) 각각 서열번호 1025 및 1113;
(dddd) 각각 서열번호 1026 및 1114;
(eeee) 각각 서열번호 1027 및 1115;
(ffff) 각각 서열번호 1028 및 1116;
(gggg) 각각 서열번호 1029 및 1117;
(hhhh) 각각 서열번호 1030 및 1118;
(iiii) 각각 서열번호 1031 및 1119; 및
(jjjj) 각각 서열번호 1032 및 1120.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서:
(i) 센스 가닥은 서열 5'-mCs-mU-mC-mA-mA-mG-mG-fA-fU-fU-fU-mC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 963) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fAs-fU-fA-mA-fC-mU-mG-fA-mA-mA-mU-fC-mC-mU-mU-mG-mA-mGs-mGs-mG-3'(서열번호 1051) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 화학식 5 이거나;
(ii) 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mC-mA-mA-mG-mG-mA-fU-fU-fU-fC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 964) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fUs-fA-fU-mA-fA-mC-mU-fG-mA-mA-mA-fU-mC-mC-mU-mU-mG-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1052) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 화학식 5 이거나;
(iii) 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mG-mC-mA-mG-mC-mG-fU-fC-fC-fA-mC-mU-mC-mA-mG-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1006) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fGs-fCs-fU-fC-mU-fG-mA-mG-fU-mG-mG-mA-fC-mG-mC-mU-mG-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1094) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 화학식 5 이거나;
(iv) 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mU-mG-mU-mG-mC-mA-fC-fG-fA-fA-mU-mG-mA-mC-mU-mG-mU-mU-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1018) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fAs-fAs-fC-fA-mG-fU-mC-mA-fU-mU-mC-mG-fU-mG-mC-mA-mC-mA-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1106) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 화학식 5 이되,
선택적으로, 올리고뉴클레오티드는 Dicer 기질이다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 RNAi 올리고뉴클레오티드 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신 홍반성 낭창의 치료를 위해, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한, 본 발명에 따른 RNAi 올리고뉴클레오티드, 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 투여를 위한 지침을 포함하는 패키지 첨부물을 포함하는 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은, NR1H3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신 홍반성 낭창의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 선택적으로 제2 조성물 또는 치료제와 함께 사용하기 위한, 본 발명에 따른 RNAi 올리고뉴클레오티드 또는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
도 1a는 니킹된 테트라루프 구조를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 도면을 제공한다.
도 1b는 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 NR1H3을 외인성으로 발현하는 마우스의 간 중에 남아 있는 인간 NR1H3 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. 투여 후 3일차에, 마우스에게 인간 NR1H3 mRNA 작제물을 수력학적으로 주입(HDI)하였다. 18시간 후, 간을 수집하고, 인간 및 마우스 NR1H3 mRNA 수준을 측정하였다. 엑손은 작제물이 표적화하는 mRNA 상의 위치를 나타낸다. 도 1b의 시험된 작제물은 실시예 2에 기술된 스크리닝으로부터 선택되었다. 백색 화살표는 비인간 영장류(NHP) 연구를 위한 잠재적 작제물을 나타낸다.
도 2는, 실시예 2에 기술된 알고리즘을 사용하여 식별된 서열을 기반으로 설계된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 NR1H3을 외인성으로 발현하는 마우스의 간 중에 남아 있는 인간 또는 마우스 NR1H3 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. 마우스에게 2 mg/kg의 표시된 NR1H3-GalNAc 작제물을 피하 투여하였다. 투여 후 3일차에, 마우스에게 인간 NR1H3 mRNA 작제물을 수력학적으로 주입(HDI)하였다. 18시간 후, 간을 수집하고, 인간 및 마우스 NR1H3 mRNA 수준을 측정하였다. 엑손은 작제물이 표적화하는 mRNA 상의 위치를 나타낸다. 벤치마크 작제물(NR1H3-769 및 NR1H3-1469)는 Dicerna에서 수행된 이전의 서열 스크리닝으로부터 선택되었다.
도 3은 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 NR1H3을 외인성으로 발현하는 마우스의 간 중에 남아 있는 인간 NR1H3 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(HDI 모델)를 제공한다. 도 3에서 시험된 작제물은 도 2에서 시험된 작제물을 검증하는 반복 검정이다. 백색 화살표는 비인간 영장류 연구를 위한 잠재적 작제물을 나타낸다.
도 4는 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 NR1H3을 외인성으로 발현하는 마우스의 간 중에 남아 있는 인간 NR1H3 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(HDI 모델)를 제공한다. 도 1b 및 도 2에서 시험된 작제물을 동일한 방법을 사용하는 2개의 검정(실험 1 및 실험 2)에서 검정하고 반복하였다. 백색 화살표는 비인간 영장류 연구를 위한 잠재적 작제물을 나타낸다.
도 5는 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 사용하는 비인간 영장류의 치료를 위한 투여 계획 및 시편 수집을 도시하는 개략도를 제공한다. 1 mg/kg 또는 4 mg/kg이 4개월 동안 4주마다 1회 투여되었다(Q4Wx4). 간 생검 및 혈액 채취 시기가 표시되어 있다.
간 X 수용체 α(LXRα; NR1H3 유전자에 의해 암호화됨) 및 β(LXRβ NR1H2 유전자에 의해 암호화됨)는 지질 및 콜레스테롤 항상성뿐만 아니라 염증의 조절에 기능하는 핵 수용체이다(Venkateswaran, A. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., (2000); 97: 12097-102). LXRα는 간, 소장, 신장, 비장, 부신 및 지방 조직과 같은 지질 대사 관련 기관에서 고도로 발현되는 반면, LXRβ 발현은 유비쿼터스로 분포된다. NASH 관련 이상지질혈증을 치료하기 위한 간세포에서의 LXRα의 특이적 억제에 대한 가설은 여러 임상 및 전임상 관찰에 의해 뒷받침된다. LXRα의 활성화는 혈장 및 간 TG 및 혈장 LDLc를 증가시키며, 이는 LXR 작용제로 치료한 인간 대상체에서 투여량 의존적 방식으로 입증되었다(Kirchgesner, T.G. 등, Cell Metab , (2016); 24(2): 223-33). 이러한 관찰과 일관되게, 마우스에서 LXRα의 간 결실은 간 지방을 낮추고 혈장 중성지방을 감소시킨다. (J. Clin. Invest . (2012); 122(5): 1688-99).
또한, LXRα의 간 발현은 NAFLD 및 NASH 환자로부터의 간 생검에서 상당히 상향조절된다(Ahn, S.B. 등, Dig. Dis. Sci. (2014);59: 2975-82). 그러나, LXRa 활성화는 죽상경화증을 예방하는 역 콜레스테롤 수송(RCT)을 증가시키기 때문에, 대식세포에서 LXRα의 억제를 피하는 것이 바람직하다(Curr. Opin. Investig. Drugs. (2003);4(9): 1053-8). 이론에 구속되지 않고 이를 종합하면, 특히 간세포에서의 LXRα의 길항작용/억제는 (예를 들어, NR1H3 표적화된 RNAi 올리고뉴클레오티드를 통해) 대식세포 및 성상 세포에서 LXRα 기능의 부수적인 보존과 함께 새로운 지방 생성을 감소시킴으로써 각각 염증 및 섬유증 예방에 긍정적인 역할을 하며, 이는 앞으로의 NAFLD 및/또는 NASH의 치료에 대한 유망한 접근법을 제시한다(Higuchi, N. 등, Hepatol. Res. (2008);38: 1122-29) (Repa, J. J.; 및, Mangelsdorf, D. J. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (2000);16: 459-81). 이러한 접근법은 간에서의 NR1H3 발현의 특이적이고 표적화된 감소를 통해 가장 잘 관리될 수 있으며, NR1H3을 발현하는 다른 기관, 조직 또는 세포에는 본질적으로 영향을 주지 않는다. 이러한 의미에서, 본 발명은 간에서의 mRNA 생산의 특이적 표적화를 고려할 때 개선된 치료 기법을 제공할 수 있다.
일부 양태에 따르면, 본 개시는 간에서의 NR1H3 발현을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 간에서의 NR1H3 발현과 연관된 질환, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 또는 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하도록 설계된다. 일부 측면에서, 본 개시는 NR1H3 발현을 세포(예를 들어, 간 중의 세포) 또는 기관(예를 들어, 간)에서 감소시킴으로써 NR1H3 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
NR1H3 발현의 올리고뉴클레오티드 억제제
NR1H3 표적 서열
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 NR1H3 mRNA를 포함하는 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA 서열 내의 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA 서열 내의 표적 서열에 상응한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드, 또는 이의 부분, 단편, 또는 가닥(예를 들어, 이중-가닥(ds) RNAi 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)은 NR1H3 mRNA를 포함하는 표적 서열에 결합하거나 어닐링됨으로써, NR1H3 발현을 억제한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 생체 내 NR1H3 발현을 억제하기 위한 목적으로 NR1H3 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, NR1H3 표적 서열에 표적화된 올리고뉴클레오티드에 의한 NR1H3 발현의 억제 양 또는 정도는 올리고뉴클레오티드의 효능과 상관된다. 일부 구현예에서, NR1H3 표적 서열에 표적화된 올리고뉴클레오티드에 의한 NR1H3 발현의 억제의 양 또는 정도는 올리고뉴클레오티드로 치료한 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체 또는 환자에서의 치료적 이익의 양 또는 정도와 상관된다.
다수의 상이한 종(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이, 마우스 및 랫트; 예를 들어, 실시예 2 참조)의 mRNA를 포함하는, NR1H3을 암호화하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 검사함으로써, 그리고 시험관 내 및 생체 내 시험(예를 들어, 실시예 2 내지 5 참조)의 결과로서, NR1H3 mRNA의 특정 뉴클레오티드 서열은 올리고뉴클레오티드 기반 억제에 대해 다른 것보다 더 순응적이며, 따라서 본원의 올리고뉴클레오티드에 대한 표적 서열로서 유용하다는 것이 발견되었다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 센스 가닥은 NR1H3 표적 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 센스 가닥의 일부 또는 영역은 NR1H3 표적 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NR1H3 표적 서열은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, NR1H3 표적 서열은 서열번호 92, 285 및/또는 354에 제시된 서열 중 하나로 이루어질 수 있다.
NR1H3 표적화 서열
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 세포에서의 NR1H3 mRNA의 표적화 및 NR1H3 발현의 억제 및/또는 감소를 위한 목적으로 하는 NR1H3 mRNA에 대한 상보성 영역을 (예를 들어, NR1H3 mRNA의 표적 서열 내에) 갖는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 상보성(Watson-Crick) 염기 페어링에 의해 NR1H3 표적 서열에 결합하거나 어닐링하는 상보성 영역을 갖는 NR1H3 표적화 서열(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 표적화 서열 또는 상보성 영역은 일반적으로 NR1H3 발현을 억제 및/또는 감소시키기 위한 목적으로 올리고뉴클레오티드(또는 이의 가닥)를 NR1H3 mRNA에 결합 또는 어닐링할 수 있는 적절한 길이 및 염기 함량이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 약 12개, 적어도 약 13개, 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 16개, 적어도 약 17개, 적어도 약 18개, 적어도 약 19개, 적어도 약 20개, 적어도 약 21개, 적어도 약 22개, 적어도 약 23개, 적어도 약 24개, 적어도 약 25개, 적어도 약 26개, 적어도 약 27개, 적어도 약 28개, 적어도 약 29개, 또는 적어도 약 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 약 12 내지 약 30개(예를 들어, 12 내지 30개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 17 내지 21개, 18 내지 27개, 19 내지 27개, 또는 15 내지 30개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 21개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 23개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 24개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 19개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 NR1H3 표적 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역(예를 들어, 이중 가닥 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 NR1H3 표적 서열에 대해 부분적으로 상보성이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 표적 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 표적 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510, 또는 1511에 제시된 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510, 또는 1511에 제시된 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 NR1H3 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 약 12 내지 약 30개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 12 내지 30개, 12 내지 28개, 12 내지 26개, 12 내지 24개, 12 내지 20개, 12 내지 18개, 12 내지 16개, 14 내지 22개, 16 내지 20개, 18 내지 20개, 또는 18 내지 19개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 20개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510 또는 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1 내지 384의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이의 일부에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1125 내지 1511의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이의 일부에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1125 내지 1511의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이의 일부에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나에 제시된 서열의 뉴클레오티드 1 내지 19 또는 1 내지 20에 걸쳐 있는 뉴클레오티드의 연속 구간에 적어도 부분적으로(예를 들어, 완전히) 상보성인 상보성 영역을 (예를 들어, dsRNA의 안티센스 가닥 상에) 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나에 제시된 서열의 뉴클레오티드 1 내지 19 또는 1 내지 20에 걸쳐 있는 뉴클레오티드의 연속 구간에 적어도 부분적으로(예를 들어, 완전히) 상보성인 상보성 영역을 (예를 들어, dsRNA의 안티센스 가닥 상에) 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 상응하는 NR1H3 표적 서열과 하나 이상의 염기쌍(bp) 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역이 적절한 혼성화 조건 하에서 NR1H3 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 능력 및/또는 올리고뉴클레오티드가 NR1H3 발현을 억제하는 능력이 유지되는 경우, 표적 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 대안적으로, 표적화 서열 또는 상보성 영역이 적절한 혼성화 조건 하에서 NR1H3 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 능력 및/또는 올리고뉴클레오티드가 NR1H3 발현을 억제하는 능력이 유지되는 경우, 표적 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 1개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 2개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 3개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 4개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 5개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 이에 상응하는 표적 서열과 2개 이상의 불일치(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치)를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 적어도 2개의 불일치(예를 들어, 모든 불일치)는 연속적으로 위치하거나(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치가 연이어 위치함), 불일치는 표적화 서열 또는 상보성 영역 전체에 걸쳐 산재한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 이에 상응하는 표적 서열과 2개 이상의 불일치(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치)를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 적어도 2개의 불일치(예를 들어, 모든 불일치)는 연속적으로 위치하거나(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치가 연이어 위치함), 적어도 하나 이상의 불일치되지 않은 염기쌍이 불일치, 또는 이의 조합 사이에 위치한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510 또는 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510 또는 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 NR1H3 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다.
올리고뉴클레오티드의 유형
RNAi 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), miRNA 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 올리고뉴클레오티드 유형 및/또는 구조가 본원의 방법에서 NR1H3을 표적화하는 데 유용하다. 본원 또는 다른 곳에 기술된 올리고뉴클레오티드 유형 중 어느 하나는 NR1H3 발현을 억제하기 위한 목적으로 NR1H3 표적화 서열을 통합하기 위한 프레임워크로서의 용도에 고려된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 Dicer 관여의 상류 또는 하류에서 RNA 간섭(RNAi) 경로와 결합함으로써 NR1H3 발현을 억제한다. 예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드는 1 내지 5개의 뉴클레오티드의 적어도 하나의 3'-오버행을 갖는 약 19 내지 25개 뉴클레오티드의 크기를 갖는 각각의 가닥으로 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,372,968호참조). 활성 RNAi 산물을 생성하기 위해 Dicer에 의해 가공되는 더 긴 올리고뉴클레오티드 또한 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,883,996호참조). 추가의 연구는, 가닥 중 하나가 열역학적으로 안정화하는 테트라루프 구조를 포함하는 구조를 포함하는, 적어도 하나의 가닥의 적어도 하나의 단부가 이중체 표적화 영역을 넘어 연장되는, 연장된 dsRNA를 생산하였다(예를 들어, 미국 특허 제8,513,207호 및 제8,927,705호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/033225호 참조). 이러한 구조는 (분자의 한쪽 또는 양쪽에 있는) 단일-가닥(ss) 연장부뿐만 아니라 이중-가닥(ds) 연장부를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 Dicer의 관여(예를 들어, Dicer 절단부)의 하류에서 RNAi 경로와 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 Dicer 기질이다. 일부 구현예에서, 내인성 Dicer 처리 시, NR1H3 발현을 감소시킬 수 있는 19 내지 23개 뉴클레오티드 길이의 이중-가닥 핵산이 생산된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥의 3' 말단에 오버행(예를 들어, 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드 길이)을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드(예를 들어, siRNA)는 표적 RNA에 대해 안티센스인 21-뉴클레오티드 가이드 가닥 및 상보성 패신저 가닥을 포함하며, 여기에서 두 가닥 모두는 3' 말단 중 하나 또는 둘 모두에서 19-bp 이중체 및 2개 뉴클레오티드 오버행을 형성하도록 어닐링된다. 23개 뉴클레오티드의 가이드 가닥 및 21개 뉴클레오티드의 패신저 가닥을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 더 긴 올리고뉴클레오티드 설계 또한 이용 가능하며, 여기에서 분자의 우측(패신저 가닥의 3' 말단/가이드 가닥의 5' 말단)에는 무딘 말단이 있고, 분자의 좌측(패신저 가닥의 5' 말단/가이드 가닥의 3' 말단)에는 2개의 뉴클레오티드 3'-가이드 가닥 오버행이 있다. 이러한 분자에서, 21 bp 이중체 영역이 존재한다. 예를 들어, 미국 특허 제9,012,138호; 제9,012,621호; 및 제9,193,753호를 참조한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 이 둘 모두는 약 17 내지 36개(예를 들어, 17 내지 36개, 20 내지 25개, 또는 21 내지 23개) 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥 및 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 이 둘 모두는 약 19 내지 22개 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 여기에서 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 중 하나, 또는 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두에는 3'-오버행이 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두의 길이가 약 21 내지 23개 뉴클레오티드의 범위인 올리고뉴클레오티드의 경우, 센스, 안티센스, 또는 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두에서의 3'-오버행은 1개 또는 2개 뉴클레오티드 길이이다. 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드의 가이드 가닥 및 20개 뉴클레오티드의 패신저 가닥을 가지며, 여기에서 분자의 우측(패신저 가닥의 3' 말단/가이드 가닥의 5' 말단)에는 무딘 말단이 있고, 분자의 좌측(패신저 가닥의 5' 말단/가이드 가닥의 3' 말단)에는 2개의 뉴클레오티드 3'-가이드 가닥 오버행이 있다. 이러한 분자에서, 20 bp 이중체 영역이 존재한다.
본원의 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 다른 올리고뉴클레오티드 설계는 다음을 포함한다: 16량체 siRNA(예를 들어, Nucleic Acids in Chemistry and Biology. Blackburn (편집), Royal Society of Chemistry, 2006) 참조), shRNA(예를 들어, 19 bp 또는 이보다 짧은 줄기를 가짐; 예를 들어, Moore 등, Methods Mol. Biol. (2010);629: 141-158 참조), 무딘 siRNA(예를 들어, 19 bp 길이를 가짐; 예를 들어, Kraynack & Baker RNA (2006);12: 163-176) 참조), 비대칭 siRNA(aiRNA; 예를 들어, Sun 등 Nat. Biotechnol. (2008);26: 1379-1382 참조), 비대칭으로 보다 짧은 이중체 siRNA(예를 들어, Chang 등, Mol. Ther. (2009);17: 725-32 참조), 포크 siRNA(예를 들어, Hohjoh FEBS Lett. (2004);557: 193-198 참조), ss siRNA(Elsner Nat. Biotechnol. (2012);30: 1063), 덤벨-형상 원형 siRNA(예를 들어, Abe 등, J. Am. Chem. Soc. (2007);129: 15108-09 참조), 및 소형 내부 분할 간섭 RNA(siRNA; 예를 들어, Bramsen 등, Nucleic Acids Res. (2007);35: 5886-97 참조). 일부 구현예에서 NR1H3의 발현을 감소시키거나 억제하기 위해 사용될 수 있는 올리고뉴클레오티드 구조의 추가적인 비제한적인 예는, 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 및 짧은siRNA이다(예를 들어, Hamilton 등 EMBO J. (2002);21:4671-79 참조; 또한, 미국 특허 출원 공개 제2009/0099115호 참조).
여전히, 일부 구현예에서, 본원의 NR1H3 발현을 감소시키거나 억제하기 위한 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥(ss)이다. 이러한 구조는 단일-가닥 RNAi 분자를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 최근의 노력은 ss RNAi 분자의 활성을 입증하였다(예를 들어, Matsui 등 Mol. Ther. (2016);24:946-55 참조). 그러나, 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)이다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 5'에서 3' 방향으로 기재될 때, 특정 핵산의 표적화된 분절의 역방향 보체를 포함하고, (예를 들어, 갭머로서) 적절하게 변형되어, 세포 중 표적 mRNA의 번역을 억제하도록, 또는 (예를 들어, 혼합체로서) 세포에서 그의 표적 RNA의 RNaseH 매개 절단을 유도하는, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드이다. 본원에서 사용하기 위한 ASO는, 예를 들어, 미국 특허 제9,567,587호에 도시된 바와 같이, 당업계에 공지된 임의의 적절한 방식으로 변형될 수 있다(예를 들어, 핵염기의 길이, 당 모이어티(피리미딘, 퓨린), 및 핵염기의 헤테로시클릭 부분의 변경을 포함함). 또한, ASO는 특정 표적 유전자의 발현을 감소시키기 위해 수십 년 동안 사용되어 왔다(예를 들어, Bennett 등 Annu. Rev. Pharmacol. (2017);57:81-105 참조).
일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 NR1H3 mRNA와 상보성 영역을 공유한다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 인간 NR1H3 mRNA(호모 사피엔스 NR1H3, mRNA, 전사 변이체 5, NCBI 참조 서열: NM_001251935.1)를 표적화한다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15 내지 25개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나에 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나에 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 20개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열과 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드만큼 상이하다.
이중 가닥 올리고뉴클레오티드
일부 양태에서, 본 개시는, (본원에서 패신저 가닥으로도 지칭되는) 센스 가닥 및 (본원에서 가이드 가닥으로도 지칭되는) 안티센스 가닥을 포함하는, (예를 들어, RNAi 경로를 통해) NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 이중 가닥(ds) RNAi 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 별도의 가닥이고 공유 연결되지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 공유 연결된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥, 또는 이의 일부는 상보적 방식으로 (예를 들어, Watson-Crick 염기 페어링에 의해) 서로 결합한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 제1 영역(R1) 및 제2 영역(R2)을 갖되, R2는 제1 하위영역(S1), 테트라루프(L) 또는 트리루프(triL), 및 제2 하위영역(S2)을 포함하고, 여기에서 L 또는 triL은 S1과 S2 사이에 위치하고, S1과 S2는 제2 이중체(D2)를 형성한다. D2는 다양한 길이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, D2는 약 1 내지 6 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 2 내지 6, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 또는 6, 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 4 또는 5 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 6 bp 길이이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 R1은 제1 이중체(D1)를 형성한다. 일부 구현예에서, D1은 적어도 약 15개(예를 들어, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, D1은 약 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 15 내지 22개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, D1은 적어도 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 또는 적어도 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, D1은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, D1은 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐지지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 중 하나, 또는 둘 모두의 전체 길이에 걸쳐 있다. 소정의 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두의 전체 길이에 걸쳐 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 385 내지 768로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1512 내지 1515로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 769 내지 856 또는 1519 내지 1552 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 표 3 및 표 4에 나열된 바와 같은 서열번호 857 내지 844로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다: (a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 786의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 874의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 787의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 875의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1537의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 929의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 813의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 901의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 서열 목록에 제시된 서열은 올리고뉴클레오티드(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드) 또는 다른 핵산의 구조를 기술하는 데 지칭될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구현예에서, 실제 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산은, 특정 서열과 본질적으로 동일하거나 유사한 상보성 특성을 유지하면서, 해당 서열과 비교 시, 하나 이상의 대체 뉴클레오티드(예를 들어, DNA 뉴클레오티드의 RNA 또는 RNA 뉴클레오티드의 DNA 대응체) 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드 연결부 및/또는 하나 이상의 다른 변형을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 25-뉴클레오티드 센스 가닥 및 Dicer 효소에 의해 작용될 때 성숙한 RISC에 혼입되는 안티센스 가닥을 생성하는 27-뉴클레오티드 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 25-뉴클레오티드 센스 가닥은 서열번호 1 내지 384로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 27-뉴클레오티드 센스 가닥은 서열번호 385 내지 768로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 27개 뉴클레오티드보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 25개 뉴클레오티드보다 길다(예를 들어, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 서열번호 769 내지 856으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 뉴클레오티드 서열은 27개 뉴클레오티드 보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 서열번호 1519 내지 1552로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 뉴클레오티드 서열은 27개 뉴클레오티드 보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 서열번호 769 내지 856으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 뉴클레오티드 서열은 25개 뉴클레오티드 보다 길다(예를 들어, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드).
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다른 5' 말단과 비교 시, 열역학적으로 덜 안정한 5' 말단을 갖는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단에서의 무딘 말단 및 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 3'-오버행을 포함하는 비대칭 올리고뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥 상의 3'-오버행은 약 1 내지 8개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 안티센스(가이드) 가닥의 3' 말단에 두 개(2개)의 뉴클레오티드를 포함하는 오버행을 갖는다. 그러나, 다른 오버행도 가능하다. 일부 구현예에서, 오버행은 1 내지 6개 뉴클레오티드, 선택적으로, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 4 내지 6개, 4 내지 5개, 5 내지 6개 뉴클레오티드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 3'-오버행이다. 그러나, 일부 구현예에서, 오버행은 1 내지 6개 뉴클레오티드, 선택적으로, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 4 내지 6개, 4 내지 5개, 5 내지 6개 뉴클레오티드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역, 및 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역, 및 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 856으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1519 내지 1552로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 856으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1519 내지 1552으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA(예를 들어, NR1H3 mRNA)와 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 GG이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 각각의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 GG 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 856으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1519 내지 1552로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 센스 및 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 불일치(들)가 있다. 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 하나 이상의 불일치가 있는 경우, 이들은 연속적으로(예를 들어, 2, 3개 이상 연이어) 위치하거나 상보성 영역 전체에 걸쳐 산재될 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단은 하나 이상의 불일치를 포함한다. 일부 구현예에서, 두개(2개)의 불일치는 센스 가닥의 3' 말단에 혼입된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥의 3' 말단에서의 분절의 염기 불일치, 또는 불안정화는 올리고뉴클레오티드의 효능을 개선시키거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 불일치(들)가 존재한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다: (a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 불일치(들)가 존재한다.
안티센스 가닥
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어 RNAi 올리고뉴클레오티드)의 안티센스 가닥은 "가이드 가닥"으로 지칭된다. 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC)와 체결되고 Ago2와 같은 아르고노트(Argonaute) 단백질에 결합하거나, 하나 이상의 유사한 인자와 체결되거나 결합하고, 표적 유전자의 침묵을 유도하는 안티센스 가닥과 같은 안티센스 가닥은 가이드 가닥으로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 가이드 가닥에 상보성인 영역을 포함하는 센스 가닥은 본원에서 "패신저 가닥"으로 지칭된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 최대 약 50개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 최대 50개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개 뉴클레오티드 길이)의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 약 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 35개, 또는 적어도 38개 뉴클레오티드 길이)의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 40개(예를 들어, 12 내지 40개, 12 내지 36개, 12 내지 32개, 12 내지 28개, 15 내지 40개, 15 내지 36개, 15 내지 32개, 15 내지 28개, 17 내지 22개, 17 내지 25개, 19 내지 27개, 19 내지 30개, 20 내지 40개, 22 내지 40개, 25 내지 40개, 또는 32 내지 40개) 뉴클레오티드 범위의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 안티센스 가닥은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, NR1H3을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열 번호 385 내지 768 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 385 내지 768 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, NR1H3을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 857 내지 944 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 857 내지 944 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, NR1H3을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 874, 875, 929, 및 901 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 874, 875, 929, 및 901 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1512 내지 1515로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
센스 가닥
일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 856 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1519 내지 1552 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 856 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1519 내지 1552 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 786, 787, 1537, 및 813 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 786, 787, 1537, 및 813 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA를 표적화하고 NR1H3 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510 및 1511 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1409, 1509, 1510 및 1511 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 최대 약 50개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 최대 50개, 최대 40개, 최대 36개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개 뉴클레오티드 길이)의 센스 가닥(또는 패신저 가닥)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 적어도 약 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 36개, 또는 적어도 38개 뉴클레오티드 길이)의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 50개(예를 들어, 12 내지 50개, 12 내지 40개, 12 내지 36개, 12 내지 32개, 12 내지 28개, 15 내지 40개, 15 내지 36개, 15 내지 32개, 15 내지 28개, 17 내지 21개, 17 내지 25개, 19 내지 27개, 19 내지 30개, 20 내지 40개, 22 내지 40개, 25 내지 40개, 또는 32 내지 40개) 뉴클레오티드 범위의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에서 줄기-루프 구조를 포함하는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프는 가닥내 염기 페어링에 의해 형성된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 그의 5' 말단에 줄기-루프 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 2개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 3개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 4개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 5개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 6개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 7개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 8개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 9개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 10개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 11개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 12개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 13개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 14개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다.
일부 구현예에서, 줄기-루프는 분해(예를 들어, 효소적 분해)에 대한 올리고뉴클레오티드 보호를 제공하고, 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간), 또는 둘 모두에 대한 표적화 및/또는 전달을 촉진하거나 개선한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 줄기-루프의 루프는 표적 mRNA(예를 들어, NR1H3 mRNA)에 대한 표적화, 표적 유전자 발현의 억제(예를 들어, NR1H3 발현), 및/또는 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간), 또는 이의 조합 내로의 전달, 흡수, 및/또는 침투를 촉진, 개선, 또는 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 구현예에서, 줄기-루프 자체 또는 줄기-루프에 대한 변형(들)은 올리고뉴클레오티드의 고유 유전자 발현 억제 활성에 영향을 미치지 않거나 실질적으로 영향을 미치지 않지만, (예를 들어, 분해에 대한 보호를 제공하는) 안정성 및/또는 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간)에 대한 올리고뉴클레오티드의 전달, 흡수 및/또는 침투를 촉진, 개선 또는 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 그의 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 최대 약 10개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드 길이)의 연결된 뉴클레오티드의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 루프(L)는 3개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 4개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 5개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 6개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 7개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 8개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 9개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 10개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'을 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기 루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (서열번호 1121)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1-384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 최대 약 10개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 뉴클레오티드 길이)의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1125-1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 최대 약 10개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 뉴클레오티드 길이)의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1-384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 4개 뉴클레오티드 길이의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1-384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 4개 뉴클레오티드 길이의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125-1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 4개 뉴클레오티드 길이의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 트리루프이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 트리루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 트리루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 트리루프이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 트리루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 트리루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 전술한 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 테트라루프이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 테트라루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 전술한 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 테트라루프이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 테트라루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다.
이중체 길이
일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 적어도 12개(예를 들어, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 29, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 13개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 14개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 15개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 16개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 17개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 21개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 23개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 24개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 25개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 26개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 27개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 28개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 29개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐지지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 또는 안티센스 가닥 중 어느 하나의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다.
올리고뉴클레오티드 말단
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 말단은 무딘 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 이는 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 오버행을 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드는 짝을 이루지 않은 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 3' 말단 및 안티센스 가닥의 5' 말단은 무딘 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 5' 말단 및 안티센스 가닥의 3' 말단은 무딘 말단을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 3' 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두는 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 3'-오버행은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 약 한개(1개) 내지 열아홉개(19개), 한개(1개) 내지 열여덟개(18개), 한개(1개) 내지 열일곱개(17개), 한개(1개) 내지 열여섯개(16개), 한개(1개) 내지 열다섯개(15개), 한개(1개) 내지 열네개(14개), 한개(1개) 내지 열세개(13개), 한개(1개) 내지 열두개(12개), 한개(1개) 내지 열한개(11개), 한개(1개) 내지 열개(10개), 한개(1개) 내지 아홉개(9개), 한개(1개) 내지 여덟개(8개), 한개(1개) 내지 일곱개(7개), 한개(1개) 내지 여섯개(6), 한개(1개) 내지 다섯개(5), 한개(1개) 내지 네개(4), 한개(1개) 내지 세개(3), 또는 약 한개(1개) 내지 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 한개(1개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 세개(3개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 네개(4개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 다섯개(5개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 여섯개(6개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 일곱개(7개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 여덟개(8개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 아홉개(9개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열개(10개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열한개(11개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열두개(12개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열세개(13개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열네개(14개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열다섯개(15개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열여섯개(16개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열일곱개(17개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열여덟개(18개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열아홉개(19개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 3'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 3'-오버행을 포함하되, 선택적으로 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 3'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 3'-오버행을 포함하되, 선택적으로 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 5' 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두는 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 5'-오버행은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 약 한개(1개) 내지 열아홉개(19개), 한개(1개) 내지 열여덟개(18개), 한개(1개) 내지 열일곱개(17개), 한개(1개) 내지 열여섯개(16개), 한개(1개) 내지 열다섯개(15개), 한개(1개) 내지 열네개(14개), 한개(1개) 내지 열세개(13개), 한개(1개) 내지 열두개(12개), 한개(1개) 내지 열한개(11개), 한개(1개) 내지 열개(10개), 한개(1개) 내지 아홉개(9개), 한개(1개) 내지 여덟개(8개), 한개(1개) 내지 일곱개(7개), 한개(1개) 내지 여섯개(6), 한개(1개) 내지 다섯개(5), 한개(1개) 내지 네개(4), 한개(1개) 내지 세개(3), 또는 약 한개(1개) 내지 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 한개(1개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 세개(3개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 네개(4개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 다섯개(5개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 여섯개(6개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 일곱개(7개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 여덟개(8개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 아홉개(9개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열개(10개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열한개(11개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열두개(12개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열세개(13개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열네개(14개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열다섯개(15개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열여섯개(16개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열일곱개(17개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열여덟개(18개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열아홉개(19개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 3'-오버행을 포함하되, 선택적으로 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 5'-오버행을 포함하되, 선택적으로 5'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 3' 말단 또는 5' 말단을 포함하는 하나 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의) 뉴클레오티드가 변형된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 중 하나 또는 두개의 말단 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 뉴클레오티드는, 예를 들어, 2' 변형, 예를 들어, 2'-O-메톡시에틸을 포함하도록 변형된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 7, 12 내지 27 및 31 내지 36에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 하나 또는 두개의 말단 뉴클레오티드는 표적과 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 하나 또는 두개의 뉴클레오티드는 표적과 상보성이 아니다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 줄기-루프를 포함하고(도 1a 참조) 안티센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 본원에 개시된 니킹된 테트라루프를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되(도 1a 참조), 센스 가닥의 3' 말단은 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 루프는 본원에 기술된 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 3'-오버행을 포함한다(도 1a 참조). 일부 구현예에서, 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행을 포함하는 두개(2개)의 뉴클레오티드 둘 모두는 구아닌(G) 핵염기를 포함한다. 일반적으로, 안티센스 가닥의 3'-오버행을 포함하는 뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 모두는 표적 mRNA와 상보성이 아니다.
올리고뉴클레오티드 변형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형을 포함한다. 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 특이성, 안정성, 전달, 생체이용률, 뉴클레아제 분해에 대한 내성, 면역원성, 염기쌍 특성, RNA 분포 및 세포 흡수, 및 치료 또는 연구 용도와 관련된 다른 특징을 개선하거나 제어하기 위해 다양한 방식으로 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 변형된 당이다. 일부 구현예에서, 변형은 5'-말단 포스페이트 기이다. 일부 구현예에서, 변형은 변형된 뉴클레오티드간 결합이다. 일부 구현예에서, 변형은 변형된 염기이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 본원에 기술된 변형 중 어느 하나 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다.
올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)에 대한 변형의 수 및 이들 뉴클레오티드 변형의 위치는 올리고뉴클레오티드의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 지질 나노입자(LNP) 또는 유사한 담체에 접합되거나 이에 내장됨으로써 생체 내 전달될 수 있다. 그러나, 올리고뉴클레오티드가 LNP 또는 유사한 담체에 의해 보호되지 않는 경우, 뉴클레오티드 중 적어도 일부가 변형되는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드의 절반 이상이 변형된다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드의 절반 미만이 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드를 포함하는 모든 뉴클레오티드의 당 모이어티는 2' 위치에서 변형된다. 변형은 가역적이거나 비가역적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 원하는 특성(예를 들어, 효소 분해로부터의 보호, 생체 내 투여 후 원하는 세포를 표적화하는 능력, 및/또는 열역학적 안정성)을 야기하기에 충분한 수 및 유형의 변형된 뉴클레오티드를 갖는다.
당 변형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형된 당을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 당(본원에서 당 유사체로도 지칭됨)은, 예를 들어, 당의 2', 3', 4' 및/또는 5' 탄소 위치에서 하나 이상의 변형이 발생하는 변형된 데옥시리보오스 또는 리보오스 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 당은 또한 잠금 핵산("LNA"; 예를 들어, Koshkin 등 Tetrahedon (1998) 54:3607-30 참조), 잠금 해제 핵산("UNA"; 예를 들어, Snead 등 Mol. Ther-Nucl. Acids (2013) 2:e103 참조) 및 가교 핵산("BNA"; 예를 들어, Imanishi & Obika Chem Commun. (Camb) (2002) 21:1653-59 참조)에 제시된 것들과 같은 비천연 대체 탄소 구조를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 당의 뉴클레오티드 변형은 2'-변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 2'-변형은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-플루오로(2'-F), 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 또는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 2'-F, 2'-OMe 또는 2'-MOE이다. 일부 구현예에서, 당의 변형은 당 고리의 변형을 포함하며, 이는 당 고리의 하나 이상의 탄소의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드의 당의 변형은 당의 2'-산소가 당의 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결되거나, 2'-산소가 에틸렌 또는 메틸렌 가교를 통해 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결되는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-탄소 내지 3'-탄소 결합이 결여된 비고리형 당을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는, 예를 들어 당의 4' 위치에, 티올 기를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 55개, 적어도 60개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드(즉, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두)가 변형된다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형(예를 들어, 2'-F 또는 2'-OMe, 2'-MOE, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 상이한 변형 패턴을 갖는 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 실시예 및 서열 목록에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 센스 가닥 및 실시예 및 서열 목록에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 2'-F로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 2'-F 및 2'-OMe로 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 2'-F로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 2'-F 및 2'-OMe로 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 센스 가닥의 뉴클레오티드를 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%로 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 11%는 2-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드를 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%로 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 32%는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 약 15 내지 25%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 또는 25%로 갖는다. 일부 구현예에서, dsRNAi 올리고뉴클레오티드의 약 19%의 뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 3, 8, 9, 10, 12, 13, 및 17 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10, 및 14 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 및 19 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 1 내지 7 및 12 내지 20의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 6, 9, 11-13, 15, 17, 18, 및 20 내지 22의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www) 각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10, 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 4, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 7 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 5, 7, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 및 19에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형으로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 8 내지 11에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 3, 8, 9, 10, 12, 13 및 17에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 7 및 12 내지 17 또는 12 내지 20에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 센스 가닥의 위치 1 내지 7 및 12 내지 17 또는 12 내지 20에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 2, 4 내지 7, 11, 14 내지 16, 및 18 내지 20에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 센스 가닥의 위치 1 내지 2, 4 내지 7, 11, 14 내지 16, 및 18 내지 20에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형으로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
5'-말단 포스페이트
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-말단 포스페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 올리고뉴클레오티드의 5'-말단 포스페이트기는 Ago2와의 상호작용을 향상시킨다. 그러나, 5'-포스페이트기를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 생체 내에서 이들의 성능 및/또는 생체이용률을 제한할 수 있는, 인산화효소 또는 다른 효소를 통한 분해에 민감할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 이러한 분해에 내성이 있는 5' 포스페이트의 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트, 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드 가닥의 5' 말단은 천연 5'-포스페이트기의 정전기 및 입체 특성을 모방하는 화학적 모이어티("포스페이트 모방체")에 부착된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 포스페이트, 선택적으로 5'-말단 포스페이트 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 포스페이트, 선택적으로 5'-말단 포스페이트 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2018/045317호를 참조한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 뉴클레오티드에 4'-포스페이트 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트이며, 여기에서 옥시메틸기의 산소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체에 (예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 결합된다. 다른 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 티오메틸포스포네이트 또는 아미노메틸포스포네이트이며, 여기에서 티오메틸기의 황 원자 또는 아미노 메틸기의 질소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체의 4'-탄소에 결합된다. 특정 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트이다. 일부 구현예에서, 옥시메틸포스포네이트는 화학식 -O-CH2-PO(OH)2, -O-CH2-PO(OR)2, 또는 -O-CH2-PO(OH)(R)로 표시되며, 여기에서 R은 -H, -CH3, 알킬기, -CH2CH2CN, -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3 또는 보호기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 CH2CH3이다. 보다 일반적으로, R은 H, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 뉴클레오티드에서 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 5'-말단 뉴클레오티드는 다음의 구조를 포함한다(화학식 1):
5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘 포스포로티오에이트[Me포스포네이트-4O-mUs]
변형된 뉴클레오티드간 결합
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 변형 또는 치환은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 5개)의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 생성한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 약 1 내지 약 10개(예를 들어, 1 내지 10개, 2 내지 8개, 4 내지 6개, 3 내지 10개, 5 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개)의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로디티오에이트 결합, 포스포로티오에이트 결합, 포스포트리에스테르 결합, 티오노알킬포스포네이트 결합, 포스포라미디트 결합, 포스포네이트 결합 또는 보라노포스페이트 결합일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 위치 1 및 2 중 하나 이상, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 3 및 4, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는, 각각의 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www) 각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는, 각각의 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
염기 변형
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 핵염기(본원에서 염기 유사체로도 지칭됨)는 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치에서 연결된다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 질소계 염기이다. 일부 구현예에서, 변형된 핵염기는 질소 원자를 함유하지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2008/0274462호를 참조한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 범용 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 핵염기를 함유하지 않는다(무염기). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 범용 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 핵염기를 함유하지 않는다(무염기). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 범용 염기는 변형된 뉴클레오티드 중 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치, 또는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환에서의 등가의 위치에 위치하는 헤테로시클릭 모이어티이며, 이는, 이중체에 존재할 때, 이중체의 구조를 실질적으로 변경시키지 않고 하나 이상의 유형의 염기에 대향하여 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 핵산(예를 들어, NR1H3 mRNA)에 완전히 상보성인 기준 단일 가닥 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)과 비교하여, 범용 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은 상보성 핵산으로 형성된 이중체보다 낮은 Tm를 갖는 표적 핵산을 갖는 이중체를 형성한다. 일부 구현예에서, 범용 염기가 단일 불일치를 생성하도록 염기와 치환되는 기준 단일 가닥 핵산과 비교할 때, 범용 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은, 불일치된 염기를 포함하는 핵산으로 형성된 이중체보다 더 높은 Tm을 갖는 표적 핵산을 갖는 이중체를 형성한다.
범용 결합 뉴클레오티드의 비제한적인 예는, 이노신, 1-β-D-리보푸라노실-5-니트로인돌 및/또는 1-β-D-리보푸라노실-3-니트로피롤을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다(미국 특허 출원 공개 제2007/0254362호; Van Aerschot 등 Nucleic Acids Res. (1995) 23:4363-4370; Loakes 등 Nucleic Acids Res. (1995) 23:2361-66; 및 Loakes & Brown Nucleic Acids Res. (1994) 22:4039-43 참조).
표적화 리간드
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 하나 이상의 세포 또는 세포 유형, 조직, 기관, 또는 해부학적 영역 또는 구획으로 표적화하는 것이 바람직하다. 이러한 전략은 바람직하지 않은 효과를 피하고/하거나 올리고뉴클레오티드 또는 이의 효과(예를 들어, NR1H3 발현의 억제 또는 감소)로부터 이익을 얻지 못하는 세포, 조직, 기관 또는 해부학적 영역 또는 구획에 대한 올리고뉴클레오티드의 과도한 손실을 피하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 특정 세포 또는 세포 유형, 조직, 기관, 또는 해부학적 영역 또는 구획에 대한 표적화 및/또는 전달을 용이하게 하도록(예를 들어, 간으로의 올리고뉴클레오티드의 전달을 용이하게 하도록) 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드(들)에 접합된 적어도 하나의 뉴클레오티드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 뉴클레오티드에 접합된 표적화 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드(들)에 접합된 적어도 하나의 뉴클레오티드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 뉴클레오티드에 접합된 표적화 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 또는 단백질(예를 들어, 항체 또는 항체 단편), 또는 지질의 일부를 포함한다. 특정 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하는 탄수화물이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 표적화 리간드(예를 들어, GalNAc 모이어티)에 접합된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 2 내지 4개의 뉴클레오티드는 각각 별도의 표적화 리간드에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, 표적화 리간드가 칫솔의 솔과 유사하고, 올리고뉴클레오티드가 칫솔과 유사하도록, 센스 또는 안티센스 가닥의 단부 중 하나에서 2 내지 4개의 뉴클레오티드에 접합된다(예를 들어, 표적화 리간드는 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단 상에서 2 내지 4개의 뉴클레오티드 오버행 또는 연장부에 접합된다), 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥의 5' 또는 3' 말단에 줄기-루프를 포함할 수 있고, 줄기의 루프의 1, 2, 3 또는 4개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 개별적으로 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에 줄기-루프를 포함하되, 줄기-루프의 루프는 트리루프 또는 테트라루프를 포함하고, 여기에서 트리루프 또는 테트라루프를 포함하는 3 또는 4개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 각각 개별적으로 접합된다. 일부 구현예에서, 본 개시에서 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에 줄기-루프를 포함하되, 줄기-루프의 루프는 테트라루프를 포함하고, 여기에서 테트라루프의 3개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 개별적으로 접합된다.
GalNAc는 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)에 대한 고친화성 탄수화물 리간드이며, 이는 간세포의 표면에서 주로 발현되고 말단 갈락토오스 또는 GalNAc 잔기(아시알로당단백질)를 함유하는 순환 당단백질의 결합, 내재화 및 후속 제거에 주요 역할을 한다. 본 개시의 올리고뉴클레오티드에 대한 GalNAc 모이어티의 (간접적 또는 직접적) 접합을 사용하여 이들 올리고뉴클레오티드를 세포 상에서 발현된 ASGPR에 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 적어도 하나 이상의 GalNAc 모이어티에 접합되되, GalNAc 모이어티는 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포) 상에서 발현된 ASGPR에 올리고뉴클레오티드를 표적화한다. 일부 구현예에서, GalNAc 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 간에 표적화한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 1가 GalNAc 모이어티에 직접 또는 간접적으로 접합된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 1가 GalNAc에 직접 또는 간접적으로 접합된다(즉, 2, 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합되고, 일반적으로 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 2가 GalNAc, 3가 GalNAc 또는 4가 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 2가, 3가 또는 4가 GalNAc 모이어티는 분지형 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 1가 GalNAc 모이어티는 제1 뉴클레오티드에 접합되고 2가, 3가 또는 4가 GalNAc 모이어티는 분지형 링커를 통해 제2 뉴클레오티드에 접합된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 하나(1개) 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오티드는 각각 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 테트라루프의 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 트리루프의 하나(1개) 내지 세개(3개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, GalNAc 모이어티가 칫솔의 솔과 유사하고, 올리고뉴클레오티드가 칫솔과 유사하도록, 센스 또는 안티센스 가닥의 단부 중 하나에서 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드에 접합된다(예를 들어, 리간드는 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단 상에서 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드 오버행 또는 연장부에 접합된다), 일부 구현예에서, GalNAc 모이어티는 센스 가닥의 뉴클레오티드에 접합된다. 예를 들어, 세개(3개) 또는 네개(4개)의 GalNAc 모이어티가 센스 가닥의 테트라루프에서 뉴클레오티드에 접합될 수 있으며, 여기에서 각각의 GalNAc 모이어티는 하나(1개)의 뉴클레오티드에 접합된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 테트라루프를 포함하되, 테트라루프(L)는 아데닌(A) 및 구아닌(G) 뉴클레오티드의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 테트라루프(L)는 아래의 화학식 2에 도시된 바와 같이 본원에 기술된 임의의 링커를 통해 테트라루프의 하나 이상의 구아닌(G) 뉴클레오티드 중 어느 하나에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다(X = 헤테로원자):
일부 구현예에서, 테트라루프(L)는 아래의 화학식 3에 도시된 바와 같이 본원에 기술된 임의의 링커를 통해 테트라루프의 하나 이상의 아데닌 뉴클레오티드 중 어느 하나에 부착된 1가 GalNAc를 갖는다(X = 헤테로원자):
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 아래의 화학식 4에 도시된 바와 같이, [ademG-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-구아닌-GalNAc로 지칭되는 구아닌(G) 뉴클레오티드에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다:
.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 아래의 화학식 5에 도시된 바와 같이, [ademA-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-아데닌-GalNAc로 지칭되는 아데닌 뉴클레오티드에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다:
.
이러한 접합의 예는 5'에서 3'까지 뉴클레오티드 서열 GAAA를 포함하는 루프에 대해 아래에 도시되어 있다(L = 링커, X = 헤테로원자). 이러한 루프는, 예를 들어, 본원에서 제공된 센스 가닥의 위치 27 내지 30에 존재할 수 있다. 화학식 6은 올리고뉴클레오티드 가닥에 대한 부착점을 기술하기 위해 사용된다.
.
적절한 방법 또는 화학검사(예를 들어, 클릭 화학검사)를 사용하여 표적화 리간드를 뉴클레오티드에 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 아세탈계 링커는 표적화 리간드를 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 뉴클레오티드에 접합시키는 데 사용된다. 아세탈계 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2016/100401호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 구현예에서, 링커는 안정적이다. 아세탈 링커를 사용하여 GalNAc 모이어티가 루프의 뉴클레오티드에 부착되는, 5'에서 3'까지 뉴클레오티드 GAAA를 포함하는 루프에 대한 실시예가 아래에 도시되어 있다. 이러한 루프는, 예를 들어, 센스 가닥의 위치 27 내지 30 중 어느 하나에 존재할 수 있다. 화학식 7은 올리고뉴클레오티드 가닥에 대한 부착점이다.
또는
.
언급된 바와 같이, 다양한 적절한 방법 또는 화학적 합성 기술(예를 들어, 클릭 화학검사)를 사용하여 표적화 리간드를 뉴클레오티드에 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 아세탈계 링커는 표적화 리간드를 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 뉴클레오티드에 접합시키는 데 사용된다. 아세탈계 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2016/100401호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 구현예에서, 링커는 안정적인 링커이다.
일부 구현예에서, (최대 3, 4, 5 또는 6 bp 길이의) 이중체 연장부가 표적화 리간드(예를 들어, GalNAc 모이어티)와 올리고뉴클레오티드 사이에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 이에 접합된 GalNAc를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드에 접합된 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드에 접합된 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함한다.
NR1H3 발현을 감소시키기 위한 예시적인 올리고뉴클레오티드
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하고, 여기에서 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 본원에 기술된 바와 같은, 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 하나 이상의 2'-플루오로(2'-F) 및 2'-O-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오티드 및 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 네개(4개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 하나(1개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 다섯개(5개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 하나(1개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 385 내지 768으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 769 내지 856 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1519 내지 1552 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 857 내지 944로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 945 내지 1032 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1033 내지 1120으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는:
센스 가닥으로서, 위치 8 내지 11에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36에 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드, 위치 28, 29 및 30에 GalNAc-접합된 뉴클레오티드; 및 위치 1과 2 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하는, 센스 가닥;
안티센스 가닥으로서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1, 6, 8, 9, 11 내지 13, 및 15 내지 22에 2'-OMe, 위치 1과 2, 위치 2와 3, 위치 3과 4, 위치 20과 21, 및 위치 21과 22 사이에 포스포로티오에이트 결합, 및 위치 1에 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 5'-말단 뉴클레오티드를 포함하되, 선택적으로, 5'-말단 뉴클레오티드는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]을 포함하는, 안티센스 가닥을 포함하되; 안티센스 가닥의 위치 1 내지 20은 센스 가닥의 위치 1 내지 20과 이중체 영역을 형성하고, 센스 가닥의 위치 21 내지 36은 줄기-루프를 형성하고, 여기에서 위치 27 내지 30은 줄기-루프의 루프를 형성하되, 선택적으로 위치 27 내지 30은 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 위치 21 및 22는 오버행을 포함하고, 여기에서 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944,
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3 표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는 다음을 포함한다:
센스 가닥으로서, 위치 8 내지 11에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36에 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드, 위치 28, 29 및 30에 GalNAc-접합된 뉴클레오티드; 및 위치 1과 2 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하는, 센스 가닥;
안티센스 가닥으로서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1, 6, 8, 9, 11 내지 13, 및 15 내지 22에 2'-OMe, 위치 1과 2, 위치 2와 3, 위치 3과 4, 위치 20과 21, 및 위치 21과 22 사이에 포스포로티오에이트 결합, 및 위치 1에 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 5'-말단 뉴클레오티드를 포함하되, 선택적으로, 5'-말단 뉴클레오티드는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]을 포함하는, 안티센스 가닥을 포함하되; 안티센스 가닥의 위치 1 내지 20은 센스 가닥의 위치 1 내지 20과 이중체 영역을 형성하고, 센스 가닥의 위치 21 내지 36은 줄기-루프를 형성하고, 여기에서 위치 27 내지 30은 줄기-루프의 루프를 형성하되, 선택적으로 위치 27 내지 30은 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 위치 21 및 22는 오버행을 포함하고, 여기에서 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 786 및 874;
(b) 각각 서열번호 787 및 875;
(c) 각각 서열번호 1537 및 929; 및
(d) 각각 서열번호 813 및 901.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 786에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 874에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 787에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 875에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 929에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 813에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 901에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1512에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1513에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1514에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1515에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1512에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1513에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1514에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1515에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1512에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1509에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1513에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1510에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1514에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1409에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1515에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1511에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1512에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1509에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1513에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1510에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1514에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1409에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 1515에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 1511에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공하되, 올리고뉴클레오티드는 다음에 따른 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX- 3';
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥: 5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3';
여기에서, mX = 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, fX = 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, -S- = 포스포티오에이트 결합, - = 포스포디에스테르 결합, [Me포스포네이트-4O-mX] = 5'-메톡시포스포네이트-4-옥시 변형된 뉴클레오티드, 및 ademA-GalNAc = 아데닌 뉴클레오티드에 부착된 GalNAc.
일부 구현예에서, 본 개시는 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공하되, 올리고뉴클레오티드는 다음에 따른 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX- 3';
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥: 5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3';
여기에서, mX = 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, fX = 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, -S- = 포스포티오에이트 결합, - = 포스포디에스테르 결합, [Me포스포네이트-4O-mX] = 5'-메톡시포스포네이트-4-옥시 변형된 뉴클레오티드, 및 ademA-GalNAc = 아데닌 뉴클레오티드에 부착된 GalNAc.
일부 구현예에서, 본 개시는 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공하되, 올리고뉴클레오티드는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a) 각각 서열번호 945 및 1033;
(b) 각각 서열번호 946 및 1034;
(c) 각각 서열번호 947 및 1035;
(d) 각각 서열번호 948 및 1036;
(e) 각각 서열번호 949 및 1037;
(f) 각각 서열번호 950 및 1038;
(g) 각각 서열번호 951 및 1039;
(h) 각각 서열번호 952 및 1040;
(i) 각각 서열번호 953 및 1041;
(j) 각각 서열번호 954 및 1042;
(k) 각각 서열번호 955 및 1043;
(l) 각각 서열번호 956 및 1044;
(m) 각각 서열번호 957 및 1045;
(n) 각각 서열번호 958 및 1046;
(o) 각각 서열번호 959 및 1047;
(p) 각각 서열번호 960 및 1048;
(q) 각각 서열번호 961 및 1049;
(r) 각각 서열번호 962 및 1050;
(s) 각각 서열번호 963 및 1051;
(t) 각각 서열번호 964 및 1052;
(u) 각각 서열번호 965 및 1053;
(v) 각각 서열번호 966 및 1054;
(w) 각각 서열번호 967 및 1055;
(x) 각각 서열번호 968 및 1056;
(y) 각각 서열번호 969 및 1057;
(z) 각각 서열번호 970 및 1058;
(aa) 각각 서열번호 971 및 1059;
(bb) 각각 서열번호 972 및 1060;
(cc) 각각 서열번호 973 및 1061;
(dd) 각각 서열번호 974 및 1062;
(ee) 각각 서열번호 975 및 1063;
(ff) 각각 서열번호 976 및 1064;
(gg) 각각 서열번호 977 및 1065;
(hh) 각각 서열번호 978 및 1066;
(ii) 각각 서열번호 979 및 1067;
(jj) 각각 서열번호 980 및 1068;
(kk) 각각 서열번호 981 및 1069;
(ll) 각각 서열번호 982 및 1070;
(mm) 각각 서열번호 983 및 1071;
(nn) 각각 서열번호 984 및 1072;
(oo) 각각 서열번호 985 및 1073;
(pp) 각각 서열번호 986 및 1074;
(qq) 각각 서열번호 987 및 1075;
(rr) 각각 서열번호 988 및 1076;
(ss) 각각 서열번호 989 및 1077;
(tt) 각각 서열번호 990 및 1078;
(uu) 각각 서열번호 991 및 1079;
(vv) 각각 서열번호 992 및 1080;
(ww) 각각 서열번호 993 및 1081;
(xx) 각각 서열번호 994 및 1082;
(yy) 각각 서열번호 995 및 1083;
(zz) 각각 서열번호 996 및 1084;
(aaa) 각각 서열번호 997 및 1085;
(bbb) 각각 서열번호 998 및 1086;
(ccc) 각각 서열번호 999 및 1087;
(ddd) 각각 서열번호 1000 및 1088;
(eee) 각각 서열번호 1001 및 1089;
(fff) 각각 서열번호 1002 및 1090;
(ggg) 각각 서열번호 1003 및 1091;
(hhh) 각각 서열번호 1004 및 1092;
(iii) 각각 서열번호 1005 및 1093;
(jjj) 각각 서열번호 1006 및 1094;
(kkk) 각각 서열번호 1007 및 1095;
(lll) 각각 서열번호 1008 및 1096;
(mmm) 각각 서열번호 1009 및 1097;
(nnn) 각각 서열번호 1010 및 1098;
(ooo) 각각 서열번호 1011 및 1099;
(ppp) 각각 서열번호 1012 및 1100;
(qqq) 각각 서열번호 1013 및 1101;
(rrr) 각각 서열번호 1014 및 1102;
(sss) 각각 서열번호 1015 및 1103;
(ttt) 각각 서열번호 1016 및 1104;
(uuu) 각각 서열번호 1017 및 1105;
(vvv) 각각 서열번호 1018 및 1106;
(www)각각 서열번호 1019 및 1107;
(xxx) 각각 서열번호 1020 및 1108;
(yyy) 각각 서열번호 1021 및 1109;
(zzz) 각각 서열번호 1022 및 1110;
(aaaa) 각각 서열번호 1023 및 1111;
(bbbb) 각각 서열번호 1024 및 1112;
(cccc) 각각 서열번호 1025 및 1113;
(dddd) 각각 서열번호 1026 및 1114;
(eeee) 각각 서열번호 1027 및 1115;
(ffff) 각각 서열번호 1028 및 1116;
(gggg) 각각 서열번호 1029 및 1117;
(hhhh) 각각 서열번호 1030 및 1118;
(iiii) 각각 서열번호 1031 및 1119; 및
(jjjj) 각각 서열번호 1032 및 1120.
일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 963에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1051에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 964에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1052에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1006에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1094에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 개시에 의해 제공된 NR1H3 발현을 감소시키기 위한 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1018에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1106에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
제형
올리고뉴클레오티드 사용을 위해 다양한 제형(예를 들어, 약학적 제형)이 개발되었다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 분해를 최소화하고, 전달 및/또는 흡수를 용이하게 하거나, 제형에서 올리고뉴클레오티드에 또 다른 유익한 특성을 제공하는 제형을 사용하여 대상체 또는 세포 환경에 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 조성물은 NR1H3의 발현을 감소시킨다. 이러한 조성물은, 대상체에게 투여될 때, 표적 세포의 즉각적인 환경 또는 전신적으로, 올리고뉴클레오티드의 충분한 부분이 세포 내로 진입하여 NR1H3 발현을 감소시키도록 적절히 제형화될 수 있다. 임의의 다양한 적절한 올리고뉴클레오티드 제형이 본원에 개시된 바와 같은 NR1H3의 감소를 위한 올리고뉴클레오티드를 전달하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 인산염 완충 식염수 용액, 리포좀, 미셀라 구조, 및 캡시드와 같은 완충 용액으로 제형화된다. 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 핵산으로서 제공될 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다.
양이온성 지질을 갖는 올리고뉴클레오티드의 제형이 올리고뉴클레오티드의 세포 내로의 형질감염을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 리포펙틴, 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다중양이온성 분자(예를 들어, 폴리리신)와 같은 양이온성 지질이 사용될 수 있다. 적절한 지질은 올리고펙타민, 리포펙타민(Life Technologies), NC388(Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.), 또는 FuGene 6(Roche)을 포함하며, 이들 모두는 제조업체의 지침에 따라 사용될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 제형은 지질 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 리포좀, 지질, 지질 복합체, 미소구체, 극미립자, 나노구체 또는 나노입자를 포함하거나, 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체의 세포, 조직, 기관 또는 신체에 투여하기 위해 제형화될 수 있다(예를 들어, Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 제22판, Pharmaceutical Press, 2013 참조).
일부 구현예에서, 본원의 제형은 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 활성 성분의 안정성 개선, 흡수 개선, 용해도 개선 및/또는 치료 개선을 조성물에 부여한다. 일부 구현예에서, 부형제는 완충제(예를 들어, 구연산나트륨, 인산나트륨, 트리스 염기, 또는 수산화나트륨) 또는 비히클(예를 들어, 완충 용액, 바셀린, 디메틸 설폭시드, 또는 광유)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 그의 사용기간을 연장시키기 위해 동결 건조되고, 이후 사용 전(예를 들어, 대상체에게 투여하기 전)에 용액으로 제조된다. 따라서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물 중의 부형제는 동결건보보호제(예를 들어, 만니톨, 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈) 또는 붕괴 온도 조절제(예를 들어, 덱스트란, FicollTM 또는 젤라틴)일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로는 본 발명의 화합물을 신체 내에 원하는 또는 적절한 장소로 효율적으로 전달하는 임의의 경로일 수 있다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내, 피하), 경구(예를 들어, 흡입), 경피(예를 들어, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다.
주사 가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 멸균 주사 가능한 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 선택된 용매에 필요한 양의 올리고뉴클레오티드를 혼입한 다음, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분(들)의 백분율은 총 조성물의 중량 또는 부피의 약 1% 내지 약 80% 이상일 수 있지만, 조성물은 치료제(예를 들어, NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드)의 적어도 약 0.1% 이상을 함유할 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 사용기간, 및 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자는 이러한 약학적 제형을 제조하는 당업자에 의해 고려될 것이며, 따라서 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
사용 방법
NR1H3 발현의 감소
일부 구현예에서, 본 개시는 NR1H3 발현을 감소시키기 위해 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 유효량을 세포 또는 세포 집단과 접촉시키거나 세포 집단에 전달하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, NR1H3 발현의 감소는 세포에서 NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질, 또는 NR1H3 활성의 양 또는 수준의 감소를 측정함으로써 결정된다. 해당 방법은 본원에 기술되고 당업자에게 공지된 것들을 포함한다.
본원에 제공된 방법은 임의의 적절한 세포 유형에 유용하다. 일부 구현예에서, 세포는 NR1H3 mRNA를 발현하는 임의의 세포(예를 들어, 간세포)이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체로부터 수득된 일차 세포이다. 일부 구현예에서, 일차 세포는 세포가 그의 천연 표현형 특성을 실질적으로 유지하도록 제한된 수의 계대를 거쳤다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드가 전달되는 세포는 생체 외 또는 시험관 내 전달된다(즉, 배양 중인 세포 또는 세포가 상주하는 유기체에 전달될 수 있다).
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 올리고뉴클레오티드를 함유하는 용액의 주입, 올리고뉴클레오티드로 덮인 입자에 의한 충돌, 올리고뉴클레오티드를 함유하는 용액에 대한 세포 또는 세포 집단의 노출, 또는 올리고뉴클레오티드의 존재 중 세포막의 전기천공을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 핵산 전달 방법을 사용하여 세포 또는 세포 집단에 전달된다. 올리고뉴클레오티드를 세포에 전달하기 위한 당업계에 공지된 다른 방법, 예컨대 지질-매개 담체 수송, 화학적-매개 수송, 및 양이온성 리포좀 형질감염, 예컨대 인산칼슘 등을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현의 감소는 NR1H3 발현과 연관된 세포 또는 세포 집단의 하나 이상의 분자, 특성 또는 특성을 평가하는 분석 또는 기술에 의해, 또는 세포 또는 세포 집단(예를 들어, NR1H3 mRNA 또는 NR1H3 단백질)에서 NR1H3 발현을 직접적으로 나타내는 분자를 평가하는 분석 또는 기술에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드가 NR1H3 발현을 감소시키는 정도는 올리고뉴클레오티드와 접촉된 세포 또는 세포 집단에서의 NR1H3 발현을 적절한 대조군(예를 들어, 올리고뉴클레오티드와 접촉되지 않거나 대조군 올리고뉴클레오티드와 접촉된 적절한 세포 또는 세포 집단)과 비교함으로써 평가된다. 일부 구현예에서, 대조군 세포 또는 세포 집단에서 NR1H3 발현의 대조군 양 또는 수준이 사전에 결정됨으로써, 모든 경우의 대조군 양 또는 수준이 측정될 필요는 없다. 사전에 결정된 수준 또는 값은 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 사전에 결정된 수준 또는 값은 중앙 값 또는 평균과 같은 단일 컷오프 값일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달하면, 올리고뉴클레오티드와 접촉하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오티드와 접촉한 세포 또는 세포 집단에 비해 NR1H3 발현이 감소한다. 일부 구현예에서, NR1H3 발현의 감소는 대조군 NR1H3의 발현의 양 또는 수준에 비해 약 1% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 15% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 35% 이하, 약 40% 이하, 약 45% 이하, 약 50% 이하, 약 55% 이하, 약 60% 이하, 약 70% 이하, 약 80% 이하, 또는 약 90% 이하이다. 일부 구현예에서, 대조군 NR1H3 발현의 양 또는 수준은 본원의 올리고뉴클레오티드와 접촉되지 않은 세포 또는 세포 집단에서의 NR1H3 mRNA 및/또는 NR1H3 단백질의 양 또는 수준이다. 일부 구현예에서, 본원의 방법에 따른 세포 또는 세포 집단에 대한 본원의 올리고뉴클레오티드의 전달 효과는 임의의 유한한 기간 또는 시간(예를 들어, 분, 시간, 일, 주, 월) 후에 평가된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, NR1H3 발현은, 올리고뉴클레오티드를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달한 후, 적어도 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간; 또는 적어도 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일, 약 56일, 약 63일, 약 70일, 약 77일, 또는 약 84일 이상의 시간 후, 해당 세포 또는 세포 집단에서 결정된다. 일부 구현예에서, NR1H3 발현은 올리고뉴클레오티드를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달한 후, 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 또는 약 6개월 이상의 시간 후, 해당 세포 또는 세포 집단에서 결정된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 가닥(예를 들어, 그의 센스 및 안티센스 가닥)을 세포에서 발현하도록 조작된 이식유전자의 형태로 전달된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 본원에 개시된 임의의 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 조작된 이식유전자하여 사용해 전달된다. 이식유전자는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 우두 바이러스, 폭스바이러스, 아데노-연관 바이러스, 또는 단순 포진 바이러스) 또는 비-바이러스 벡터(예를 들어, 플라스미드 또는 합성 mRNA)를 사용하여 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식유전자는 대상체에게 직접 주입될 수 있다.
치료 방법
본 개시는 약제로서 사용하기 위한, 특히 NR1H3의 발현과 연관된 질환, 장애 및 병태의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공한다. 본 개시는 또한, NR1H3 발현의 감소로부터 이익을 얻을 대상체(예를 들어, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 인간)를 치료하기 위해 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시는 NR1H3 의 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체를 치료하기 위해 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 본 개시는 또한, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제 또는 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드는, NR1H3 mRNA를 표적화하고, (예를 들어, RNAi 경로를 통해) NR1H3 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드는, NR1H3 mRNA를 표적화하고, NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질 및/또는 NR1H3 활성의 양 또는 수준을 감소시킨다.
또한, 본원의 방법의 일부 구현예에서, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 이에 걸리기 쉬운 대상체는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)로 치료하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태에 대한 마커(예를 들어, 바이오마커)를 갖거나, 또는 이에 제한되지는 않지만, NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질, 또는 이들의 조합과 같은, 동일한 것에 걸리기 쉬운 개체를 선택하는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 그리고 아래에서 설명되는 바와 같이, 본 개시에 의해 제공된 방법의 일부 구현예는, NR1H3 발현의 마커(예를 들어, NR1H3 mRNA)에 대한 베이스라인 값을 측정하거나 수득하는 단계, 및 이에 이어지는, 이러한 수득된 값을 수득한 하나 이상의 다른 베이스라인 값 또는 해당 대상체에게 올리고뉴클레오티드를 투여한 후의 값과 비교하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함한다.
본 개시는 또한 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드로 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되거나, 발병 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 개시는 본원의 올리고뉴클레오티드를 사용하여 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 발병 또는 진행을 치료하거나 약화시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 개시는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에서 하나 이상의 치료적 이점을 달성하는 방법을 제공한다. 본원의 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나 이상의 치료적 유효량을 투여하는 단계에 의해 치료된다. 일부 구현예에서, 치료는 NR1H3 발현을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료적으로 치료된다. 일부 구현예에서, 대상체는 예방적으로 치료된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 하나 이상의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 대상체에서 NR1H3 발현이 감소됨으로써 해당 대상체를 치료하도록, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 NR1H3 mRNA의 양 또는 수준이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 NR1H3 단백질의 양 또는 수준이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 NR1H3 활성의 양 또는 수준이 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 NR1H3 발현과 비교할 때, NR1H3 발현이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, NR1H3과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, NR1H3 발현은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 NR1H3 발현과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 NR1H3 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때, NR1H3 mRNA의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, NR1H3 mRNA의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 NR1H3 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 NR1H3 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때, NR1H3 단백질의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, NR1H3 단백질의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 NR1H3 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 NR1H3 활성의 양 또는 수준과 비교할 때, NR1H3 유전자 활성/발현의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, NR1H3과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, NR1H3 활성의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 NR1H3 활성의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
대상체에서 또는 대상체로부터의 샘플에서, NR1H3 발현, NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질, NR1H3 활성, 또는 NR1H3 발현의 조절과 관련이 있거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커(예를 들어, 혈장 바이오마커)의 양 또는 수준을 결정하기 위한 적절한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 본원에 제시된 실시예는 NR1H3 발현을 결정하는 방법을 예시한다.
일부 구현예에서, NR1H3 발현, NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질, NR1H3 활성의 양 또는 수준, 또는 NR1H3 발현의 조절에 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커, 또는 이들의 임의의 조합은, 세포(예를 들어, 간세포), 세포 군 또는 세포 집단(예를 들어, 오르가노이드), 기관(예를 들어, 간), 혈액 또는 이의 분획(예를 들어, 혈장), 조직(예를 들어, 간 조직), 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플), 또는 대상체로부터 수득되거나 단리된 임의의 다른 적절한 생물학적 물질에서 감소된다. 일부 구현예에서, NR1H3 발현, NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질, NR1H3 활성의 양 또는 수준, 또는 NR1H3 발현의 조절에 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커, 또는 이들의 임의의 조합은, 하나 이상의 유형의 세포(예를 들어, 간세포 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 세포), 하나 이상의 세포 군, 하나 이상의 기관(예를 들어, 간 및 하나 이상의 다른 기관(들)) 하나 이상의 혈액의 분획(예를 들어, 혈장 및 하나 이상의 다른 혈액 분획(들)), 하나 이상의 유형의 조직(예를 들어, 간 조직 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 조직), 또는 하나 이상의 유형의 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 생검 샘플)에서 감소된다.
이들의 높은 특이성으로 인해, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드)는 세포 및 조직(들), 또는 기관(들)(예를 들어, 간)의 표적 유전자의 표적 mRNA(예를 들어, NR1H3 mRNA)를 특이적으로 표적화한다. 질환을 예방하는 데 있어서, 표적 유전자는 질환의 개시 또는 유지에 필요하거나, 질환에 걸릴 높은 위험도에 연관되는 것으로 식별된 유전자일 수 있다. 질환을 치료하는 데 있어서, 올리고뉴클레오티드는 질환을 매개하는 것으로 나타내거나 이를 담당하는 세포, 조직(들), 또는 기관(들)(예를 들어, 간)과 접촉하게 될 수 있다. 예를 들어, NR1H3 발현과 연관된 장애 또는 병태와 연관된 야생형(즉, 천연) 또는 돌연변이된 유전자의 전부 또는 일부와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 간세포 또는 다른 간 세포와 같은 관심 세포 또는 조직 유형 내로 접촉하게 되거나 도입될 수 있다.
일부 구현예에서, 표적 유전자는 인간 표적과 같은 임의의 포유동물 유래의 표적 유전자일 수 있다. 임의의 표적 유전자는 본원에 기술된 방법에 따라 침묵화될 수 있다.
본원에 기술된 방법은 일반적으로 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 유효량, 즉 바람직한 치료 결과를 생산하거나 생성하는 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료적으로 허용 가능한 양은 질환 또는 장애를 치료적으로 치료하는 양일 수 있다. 임의의 하나의 대상체에 대한 적절한 투여량은 대상체의 크기, 체표면적, 연령, 투여될 조성물, 조성물 중 활성 성분(들), 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 상태, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 특정 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 대상체에게, 장내로(예를 들어, 경구, 위 공급관, 십이지장 공급관, 위절개술 또는 직장으로), 비경구적으로(예를 들어, 피하 주사, 정맥 주사 또는 주입, 동맥 주사 또는 주입, 골내 주입, 근육내 주사, 뇌내 주사, 뇌실내 주사, 척수강내로), 국소적으로(예를 들어, 경피, 흡입, 점안액 또는 점막을 통해), 또는 표적 기관(예를 들어, 대상체의 간)으로의 직접 주사에 의해 본원의 조성물 중 어느 하나(예를 들어, 본원에 기재된 RNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물)가 투여된다. 일반적으로, 본원의 올리고뉴클레오티드는 정맥내 투여되거나 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드) 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 동시에, 순차적으로(임의의 순서로), 또는 간헐적으로 투여된다. 예를 들어, 2개의 올리고뉴클레오티드를 동시에 공동 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나의 올리고뉴클레오티드가 투여되고, 임의의 시간(예를 들어, 1시간, 1일, 1주 또는 1개월)이 지난 후 제2 올리고뉴클레오티드가 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드) 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 추가적인 약리학적 활성 물질과 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 추가적인 약리학적 활성 물질은, 예를 들어 항당뇨병제, 항비만제, 식욕 조절제, 항고혈압제와 같은 제제로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 인간 또는 비인간 영장류 또는 다른 포유류 대상체이다. 다른 예시적인 대상체는 개 및 고양이와 같은 가축; 말, 소, 돼지, 양, 염소 및 닭과 같은 가축; 및 마우스, 랫트, 기니피그 및 햄스터와 같은 동물을 포함한다.
키트
일부 구현예에서, 본 개시는 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 키트, 및 이의 사용 지침을 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 본원의 올리고뉴클레오티드, 및 키트 및/또는 이의 임의의 구성 요소의 사용 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 적절한 용기에, 본원의 올리고뉴클레오티드, 하나 이상의 대조군, 및 당업계에 공지된 다양한 완충액, 시약, 효소 및 다른 표준 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 올리고뉴클레오티드가 배치되는 적어도 하나의 바이알, 웰, 시험 튜브, 플라스크, 병, 주사기, 또는 다른 용기 수단을 포함하고, 일부 경우에는 적절히 분취된다. 추가 구성 요소가 제공되는 일부 구현예에서, 키트는 해당 구성 요소가 배치되는 추가 용기를 포함한다. 키트는 또한, 상업적 판매를 위하여 올리고뉴클레오티드 및 임의의 다른 시약을 폐쇄적으로 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 원하는 바이알이 보유되는 주사 또는 취입 성형 플라스틱 용기를 포함할 수 있다. 용기 및/또는 키트에는 사용 지침 및/또는 경고가 표시된 라벨이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는, 이를 필요로 하는 대상체에서 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 진행을 치료하거나 지연시키기 위한, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물, 및 지침을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 표적 mRNA의 전부 또는 일부에 상보성인 서열, 특히 mRNA로 이중체를 형성할 수 있는 시드 서열을 갖는 핵산 기반 분자를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 "상보성 핵산-기반 억제제"로서 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용되는 "대략" 또는 "약"은 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, "약"은 문맥으로부터 달리 언급되거나 달리 명백하지 않는 한, 언급된 기준 값의 어느 방향으로든 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그보다 크거나 적은 값의 범위를 지칭한다(이러한 수가 가능한 100%를 초과하는 경우는 제외함).
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여하다", "투여함", "투여" 등은 약학적으로 유용한 방식으로 (예를 들어, 대상체의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해) 기질(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)을 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약화시키다", "약화함", "약화" 등은 감소시키거나 효과적으로 중단시키는다는 것을 지칭한다. 비제한적인 예로서, 본원의 치료 중 하나 이상은 대상체에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신 홍반성 루푸스의 발병 또는 진행을 감소시키거나 효과적으로 중단시킬 수 있다. 이러한 약화는, 예를 들어, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신성 홍반루푸스의 하나 이상의 양태(예를 들어, 증상, 조직 특성, 및 세포, 염증성 또는 면역학적 활성, 등.)의 감소, 지방간 질환, 또는 전신성 홍반루푸스의 하나 이상의 양태의 진행(악화)이 검출되지 않는 것, 또는 달리 예상되는 경우의 대상체에서의 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 또는 전신 홍반성 루푸스의 검출 가능한 양태가 없는 것으로 예시될 수 있다,
본원에서 사용되는 바와 같이, "상보성"은 2개의 뉴클레오티드가 서로 염기쌍을 형성할 수 있게 하는 2개의 뉴클레오티드 사이(예를 들어, 2개의 대향하는 핵산 상에서 또는 단일 핵산 가닥의 대향하는 영역 상에서의)의 구조적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 대향하는 핵산의 피리미딘 뉴클레오티드에 상보성인 하나의 핵산의 퓨린 뉴클레오티드는 서로 수소 결합을 형성함으로써 함께 염기쌍을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상보성 뉴클레오티드는 Watson-Crick 방식으로 또는 안정적인 이중체의 형성을 가능하게 하는 임의의 다른 방식의 염기쌍일 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 핵산은 본원에 기술된 바와 같이, 상보성 영역을 형성하기 위해 서로 상보성인 다수의 뉴클레오티드 영역을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "데옥시리보뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드와 비교할 때, 이의 오탄당의 2' 위치에 히드록실 대신에 수소를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 데옥시리보뉴클레오티드는 당, 포스페이트기 또는 염기 중, 또는 이들의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 데옥시리보뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이중-가닥 올리고뉴클레오티드" 또는 "ds 올리고뉴클레오티드"는 실질적으로 이중체 형태인 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 분리된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 연결된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 함께 염기쌍을 이루는 뉴클레오티드의 상보성 역평행 서열을 제공하도록, (예를 들어, 헤어핀을 통해) 접히는 단일 핵산 가닥으로부터 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 서로 완전히 이중체화되는 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 그러나, 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 이중체화된 (예를 들어, 한쪽 또는 양쪽 말단에 오버행을 갖는) 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 상보성인 뉴클레오티드의 역평행 서열을 포함함으로써, 내부 불일치 또는 말단 불일치를 포함할 수 있는 하나 이상의 불일치를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)과 관련하는 "이중체"는 뉴클레오티드의 2개의 역평행 서열의 상보성 염기 페어링을 통해 형성된 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는, 예를 들어 원하는 일관성 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하기 위해 조성물에 포함될 수 있는 비치료제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간세포" 또는 "간세포들"는 간의 실질 조직의 세포를 지칭한다. 이들 세포는 간 중량의 약 70% 내지 85%를 구성하고, 혈청 알부민, FBN 및 응고 인자의 프로트롬빈기를 제조한다(인자 3 및 4 제외). 간세포 계통 세포에 대한 마커는 트랜스티레틴(Ttr), 글루타민 합성효소(Glul), 간세포 핵 인자 1a(Hnf1a) 및 간세포 핵 인자 4a(Hnf4a)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 성숙한 간세포에 대한 마커는 시토크롬 P450(Cyp3a11), 푸마릴아세토아세테이트 가수분해효소(Fah), 포도당 6-인산염(G6p), 알부민(Alb) 및 OC2-2F8을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Huch 등 Nature (2013) 494:247-50을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간독성 제제"는 그 자체가 간에 독성이거나 간에 독성인 대사산물을 형성하도록 가공될 수 있는 화학 화합물, 바이러스 또는 다른 물질을 지칭한다. 간독성제는 사염화탄소(CCl4), 아세트아미노펜(파라세타몰), 염화비닐, 비소, 클로로포름, 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 아스피린 및 페닐부타존)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "NR1H3 "은 단백질 간 X 수용체 알파, 또는 LXR-알파에 암호화되는 유전자를 지칭한다. LXR-알파는 NR1H3(핵 수용체 서브패밀리 1, 그룹 H, 멤버 3)에 의해 암호화되는 핵 수용체 단백질이다. 용어 "NR1H3"은 달리 언급되지 않는 한 이의 모든 이소형을 지칭하도록 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "불안정한 링커"는 (예를 들어, 산성 pH에 의해) 절단될 수 있는 링커를 지칭한다. "매우 안정적인 링커"는 쉽게 절단될 수 없는 링커를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간 염증" 또는 "간염"은 간독성제에 대한 노출에 의해 야기될 수 있는 바와 같이, 특히 손상 또는 감염의 결과로서, 간이 부어 오르고, 기능 장애 및/또는 통증이 있는 신체 상태를 지칭한다. 증상으로는 황달(피부 또는 눈의 황변), 피로, 쇠약, 메스꺼움, 구토, 식욕 감퇴 및 체중 감소가 포함될 수 있다. 간 염증은, 치료하지 않는 경우, 섬유증, 간경화, 간부전 또는 간암으로 진행할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간 섬유증", "간섬유증" 또는 "간의 섬유증"은 염증 및 간 세포 사멸로부터 생성되는 콜라겐(I, III, 및 IV), FBN, 운둘린, 엘라스틴, 라미닌, 히알루로난 및 프로테오글리칸을 포함할 수 있는, 세포외 기질 단백질의 간에서의 과도한 축적을 지칭한다. 간 섬유증은, 치료하지 않는 경우, 간경화, 간부전 또는 간암으로 진행할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "루프"는, 적절한 혼성화 조건(예를 들어, 세포 중 인산염 완충액) 하에서, 쌍을 이루지 않은 영역의 측면에 있는 2개의 역평행 영역을 혼성화함으로써 이중체("줄기"로서 지칭됨)를 형성하도록 서로 충분히 상보적인 핵산의 2개의 역평행 영역이 측면에 위치하는 핵산의 쌍을 이루지 않은 영역(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대사 증후군" 또는 "대사 간 질환"은 관련 의학적 병태 및 관련 병리의 클러스터를 특징으로 하는 장애를 지칭하며, 이는 복부 비만, 혈압 상승, 공복 혈당 상승, 높은 혈청 중성지방, 간 섬유증, 및 낮은 수준의 고밀도 지단백질(HDL) 수준을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어, 대사 증후군 또는 대사 간 질환은, 본 문서 전반에 걸쳐 사용되는 병태의 확장된 목록을 갖는, 대사 증후군 및 대사 간 질환과 관련된 광범위한 직접 및 간접 발현, 질환 및 병리를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드간 결합"은 포스포디에스테르 결합을 포함하는 기준 뉴클레오티드간 결합과 비교할 때 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드간 결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 비-자연 발생 결합이다. 일반적으로, 변형된 뉴클레오티드간 결합은 해당 변형된 뉴클레오티드간 결합이 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오티드간 결합은 열 안정성, 분해 저항성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 면역원성 감소 등을 개선할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드"는, 아데닌 리보뉴클레오티드, 구아닌 리보뉴클레오티드, 시토신 리보뉴클레오티드, 우라실 리보뉴클레오티드, 아데닌 데옥시리보뉴클레오티드, 구아닌 데옥시리보뉴클레오티드, 시토신 데옥시리보뉴클레오티드 및 티미딘 데옥시리보뉴클레오티드로부터 선택된 상응하는 기준 뉴클레오티드와 비교할 때, 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 비-자연 발생 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 당, 핵염기 및/또는 포스페이트기에 하나 이상의 화학적 변형을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 상응하는 기준 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 화학적 모이어티를 갖는다. 일반적으로, 변형된 뉴클레오티드는 해당 변형된 뉴클레오티드가 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오티드는 열 안정성, 분해 저항성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 면역원성 감소 등을 개선할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "니킹된 테트라루프 구조"는, 센스 가닥이 안티센스 가닥과 상보성 영역을 가지며, 적어도 하나의 가닥, 대체로 센스 가닥이 적어도 하나의 가닥 내에 형성된 인접 줄기 영역을 안정화시키도록 구성된 테트라루프를 갖는, 별도의 센스(패신저) 및 안티센스(가이드) 가닥을 특징으로 하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 짧은 핵산(예를 들어, 약 100개 뉴클레오티드 미만의 길이)을 지칭한다. 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥(ss) 또는 이중 가닥(ds)일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 이중체 영역을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 비제한적인 예의 세트로서, 올리고뉴클레오티드는, 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), Dicer 기질 간섭 RNA(DsiRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 siRNA 또는 ss siRNA일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 이중-가닥(dsRNA)은 RNAi 올리고뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "오버행"은 하나의 가닥 또는 영역이 이중체를 형성하는 상보성 가닥의 말단을 지나 연장되는 하나의 가닥 또는 영역으로부터 생성된 말단 비-염기 쌍을 이루는 뉴클레오티드(들)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 오버행은 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 또는 3' 말단에서 이중체 영역으로부터 연장되는 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 구현예에서, 오버행은 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 상의 3'- 또는 5'-오버행이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포스페이트 유사체"는 포스페이트기의 정전기 및/또는 입체 특성을 모방하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 종종 효소 제거에 민감한 5'-포스페이트를 대신하여 올리고뉴클레오티드의 5'-말단 뉴클레오티드에 위치한다. 일부 구현예에서, 5'-포스페이트 유사체는 포스파타아제-저항성 결합을 함유한다. 포스페이트 유사체의 예는, 5'-메틸렌 포스포네이트(5'-MP) 및 5'-(E)-비닐포스포네이트(5'-VP)와 같은 5'-포스포네이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드의 5'-단부에서 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다. 4'-포스페이트 유사체의 예는 옥시메틸포스포네이트이며, 여기에서 옥시메틸기의 산소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체에 (예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 결합된다. 예를 들어, 미국 특허 가출원 제62/383,207호(2016년 9월 2일 출원) 및 제62/393,401호(2016년 9월 12일 출원)를 참조한다. 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 대한 다른 변형이 개발되었다(예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2011/133871호; 미국 특허 제8,927,513호; 및 Prakash 등 Nucleic Acids Res. (2015); 43: 2993-3011 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 유전자(예를 들어, NR1H3)의 "감소된 발현"은 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체)과 비교했을 때, 유전자에 의해 암호화된 RNA 전사체(예를 들어, NR1H3 mRNA) 또는 단백질의 양 또는 수준의 감소 및/또는 세포, 세포 집단, 샘플, 또는 대상체에서의 유전자의 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, NR1H3 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오티드)와 세포를 접촉시키는 행위는 올리고뉴클레오티드로 치료되지 않은 세포와 비교했을 때, (예를 들어, RNAi 경로에 의한 NR1H3 mRNA의 분해를 통해) NR1H3 mRNA, 단백질 및/또는 활성의 양 또는 수준의 감소를 초래할 수 있다. 유사하게, 그리고 본원에서 사용되는 바와 같이, "발현의 감소"는 유전자(예를 들어, NR1H3)의 발현 감소를 초래하는 작용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "NR1H3 발현의 감소"는 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체)과 비교했을 때, 세포, 세포 집단, 샘플, 또는 대상체에서의 NR1H3 mRNA, NR1H3 단백질 및/또는 NR1H3 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상보성 영역"은 적절한 혼성화 조건(예를 들어, 인산염 완충액, 세포 등) 하에서 뉴클레오티드의 2개의 서열 사이의 혼성화를 허용하기 위해 뉴클레오티드의 역평행 서열에 대해 충분히 상보성인 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 mRNA 표적 서열에 대해 상보성인 영역을 갖는 표적화 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "리보뉴클레오티드"는 그의 2' 위치에 히드록실기를 함유하는, 그의 오탄당으로서 리보오스를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 리보뉴클레오티드는 리보오스, 포스페이트기 또는 염기 중, 또는 이들의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 리보뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "RNAi 올리고뉴클레오티드"는 (a) 센스 가닥(패신저) 및 안티센스 가닥(가이드)을 갖는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드로서, 안티센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 부분은 표적 mRNA(예를 들어, NR1H3 mRNA)의 절단에서 아르고노트 2(Ago2) 엔도뉴클레아제에 의해 사용되는, 이중 가닥 올리고뉴클레오티드, 또는 (b) 단일 안티센스 가닥을 갖는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드로서, 해당 안티센스 가닥(또는 해당 안티센스 가닥의 부분)은 표적 mRNA(예를 들어, NR1H3 mRNA)의 절단에서 Ago2 엔도뉴클레아제에 의해 사용되는, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드 중 하나를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "가닥"은 뉴클레오티드간 결합(예를 들어, 포스포디에스테르 결합 또는 포스포로티오에이트 결합)을 통해 함께 연결된 뉴클레오티드의 단일 연속 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 가닥은 2개의 자유 단부(예를 들어, 5' 단부 및 3' 단부)를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 마우스, 토끼 및 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 의미한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간 또는 NHP이다. 또한, "개체" 또는 "환자"는 "대상체"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "합성"은 인공적으로 합성되거나 (예를 들어, 기계(예를 들어, 고상 핵산 합성기)를 사용하여), 그렇지 않으면 분자를 정상적으로 생산하는 천연 공급원(예를 들어, 세포 또는 유기체)으로부터 유래되지 않는 핵산 또는 다른 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "표적화 리간드"는 관심 조직 또는 세포의 동족 분자(예를 들어, 수용체)에 선택적으로 결합하고 관심 조직 또는 세포에 대한 다른 물질을 표적화하기 위한 목적으로 다른 물질에 접합 가능한 분자(예를 들어, 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드, 또는 지질)를 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드를 특정 관심 특정 조직 또는 세포에 표적화하기 위한 목적으로 올리고뉴클레오티드에 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 세포 표면 수용체에 선택적으로 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드에 접합될 때, 표적화 리간드는 세포의 표면에 발현된 수용체에 대한 선택적 결합 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 복합체의 세포에 의한 엔도솜 내재화를 통해 특정 세포 내로의 올리고뉴클레오티드의 전달을 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, 올리고뉴클레오티드가 세포 내의 표적화 리간드로부터 방출되도록 세포 내재화 후 또는 그 동안에 절단되는 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하고, 간 및 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포)를 표적화한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "테트라루프"는 뉴클레오티드의 측면 서열의 혼성화에 의해 형성되는 인접 이중체의 안정성을 증가시키는 루프를 지칭한다. 안정성의 증가는, 뉴클레오티드의 무작위로 선택된 서열로 이루어진 유사한 길이의 루프 세트로부터 평균적으로 예상되는 인접 줄기 이중체의 Tm보다 높은 인접 줄기 이중체의 용융 온도(Tm)의 증가로서 검출 가능하다. 예를 들어, 테트라루프는 적어도 2개 염기쌍(bp) 길이의 이중체를 포함하는 헤어핀에 대해, 10 mM Na2HPO4에서, 적어도 약 50°C, 적어도 약 55°C, 적어도 약 56°C, 적어도 약 58°C, 적어도 약 60°C, 적어도 약 65°C, 또는 적어도 약 75°C의 Tm를 부여할 수 있다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 적어도 2개 염기쌍(bp) 길이의 이중체를 포함하는 헤어핀에 대해, 10 mM Na2HPO4에서, 적어도 약 50°C, 적어도 약 55°C, 적어도 약 56°C, 적어도 약 58°C, 적어도 약 60°C, 적어도 약 65°C, 또는 적어도 약 75°C의 Tm를 부여할 수 있다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 상호작용을 적층함으로써 인접한 줄기 이중체에서 bp를 안정화시킬 수 있다. 또한, 테트라루프에서의 뉴클레오티드 간 상호작용은, 비-Watson-Crick 염기 페어링, 적층 상호작용, 수소 결합 및 접촉 상호작용(Cheong 등 Nature (1990) 346:680-82; Heus & Pardi Science (1991) 253:191-94)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 3 내지 6개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어지며, 일반적으로는 4 내지 5개 뉴클레오티드이다. 특정 구현예에서, 테트라루프는 변형되거나 변형되지 않을 수 있는(예를 들어, 표적화 모이어티에 접합되거나 접합되지 않을 수 있는), 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 구현예에서, 테트라루프는 4개 뉴클레오티드로 이루어진다. 임의의 뉴클레오티드가 테트라루프에 사용될 수 있고, 이러한 뉴클레오티드에 대한 표준 IUPAC-IUB 기호가 Cornish-Bowden Nucleic Acids Res. (1985) 13:3021-30에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문자 "N"은 임의의 염기가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 의미하는데 사용될 수 있고, 문자 "R"은 A(아데닌) 또는 G(구아닌)가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용될 수 있고, "B"는 C(시토신), G(구아닌), 또는 T(티민)가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 테트라루프의 예는, 테트라루프의 UNCG 계열(예를 들어, UUCG), 테트라루프의 GNRA 계열(예를 들어, GAAA), 및 CUUG 테트라루프를 포함한다(Woese 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:8467-71; Antao 등 Nucleic Acids Res (1991). 19:5901-05). DNA 테트라루프의 예는, 테트라루프의 d(GNNA) 계열(예를 들어, d(GTTA)), 테트라루프의 d(GNRA) 계열, 테트라루프의 d(GNAB) 계열, 테트라루프의 d(CNNG) 계열, 및 테트라루프의 d(TNCG) 계열(예를 들어, d(TTCG))를 포함한다. 예를 들어, Nakano 등 Biochem. (2002); 41: 14281-92; Shinji 등 Nippon Kagakkai Koen Yokoshu (2000); 78: 731을 참조한다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 니킹된 테트라루프 구조 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료함"은, 예를 들어, 기존의 병태(예를 들어,질환, 장애)에 대해 대상체의 건강 및/또는 안녕을 개선하거나 병태의 발생 가능성을 예방하거나 감소시키기 위한 목적으로 치료제(예를 들어, 본원의 올리고뉴클레오티드)를 대상체에게 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료를 제공하는 행위를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체가 경험하는 병태(예를 들어, 질환, 장애)의 적어도 하나의 징후, 증상 또는 기여 인자의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 기술된 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 이에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 본 개시의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으며 균등물이 대체할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 다음의 실시예는 예시로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 개시의 목적, 사상 및 범위에 대한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계에 적용되도록 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업계에 공지된 표준 기술 또는 이하에서 구체적으로 기술된 기술을 사용된다.
실시예 1: RNAi 올리고뉴클레오티드의 제조
올리고뉴클레오티드 합성 및 정제
전술한 예에 기술된 올리고뉴클레오티드(RNAi 올리고뉴클레오티드)를 본원에 기술된 방법을 사용하여 화학적으로 합성하였다. 대체로, RNAi 올리고뉴클레오티드는 공지된 포스포라미디트 합성(예를 들어, Hughes 및 Ellington, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. (2017); 9(1): a023812; Beaucage S.L., Caruthers M.H. Studies on Nucleotide Chemistry V: Deoxynucleoside Phosphoramidites-A New Class of Key Intermediates for Deoxypolynucleotide Synthesis, Tetrahedron Lett. (1981); 22: 1859-62. doi:10.1016/S0040-4039(01)90461-7 참조)을 사용하는 것 외에, 19 내지 23량체 siRNA에 대해 기술된 바와 같은 고상 올리고뉴클레오티드 합성 방법(예를 들어, Scaringe 등. Nucleic Acids Res. (1990); 18: 5433-41 및 Usman 등, J. Am. Chem. Soc. (1987); 109: 7845-45; 또는 미국 특허 제5,804,683호; 제5,831,071호; 제5,998,203호; 제6,008,400호; 제6,111,086호; 제6,117,657호; 제6,353,098호; 제6,362,323호; 제6,437,117호 및 제6,469,158호)을 사용하여 합성되었다. 19량체 코어 서열을 갖는 dsRNAi 올리고뉴클레오티드를 25량체 센스 가닥 및 27량체 안티센스 가닥을 갖는 구조물로 포맷하여 RNAi 기구에 의한 프로세싱이 가능하게 하였다. 19량체 코어 서열은 NR1H3 mRNA의 영역에 상보성이다.
개별 RNA 가닥을 합성하고, 표준 방법(Integrated DNA Technologies; Coralville, IA)에 따라 HPLC로 정제하였다. 예를 들어, RNA 올리고뉴클레오티드는 고상 포스포라미디트 화학을 사용하여 합성되었고, 표준 기술(Damha & Olgivie Methods Mol. Biol. (1993) 20:81-114; Wincott 등 Nucleic Acids Res. (1995) 23:2677-84)을 사용하여 NAP-5 컬럼(Amersham Pharmacia Biotech; Piscataway, NJ) 상에서 탈보호되고 탈염되었다. 올리고머를 15분 단계-선형 기울기를 사용하여 Amersham Source 15Q 컬럼(1.0 cm Х 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech) 상에서 이온-교환 고성능 액체 크로마토그래피(IE-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 구배는 90:10 완충액 A:B 내지 52:48 완충액 A:B까지 변하였으며, 여기에서 완충액 A는 100 mM 트리스 pH 8.5이고, 완충액 B는 100 mM 트리스 pH 8.5, 1 M NaCl이다. 260 nm에서 샘플을 모니터링하고, 전장 올리고뉴클레오티드 종에 상응하는 피크를 수집하고, 풀링하고, NAP-5 컬럼 상에서 탈염하고, 동결 건조시켰다.
각각의 올리고머의 순도는 Beckman PACE 5000(Beckman Coulter, Inc.; Fullerton, CA)) 상의 모세관 전기영동(CE)로 결정되었다. CE 모세관은 내경 100 μm이고 ssDNA 100R 겔(Beckman-Coulter)을 함유한다. 일반적으로, 약 0.6 nmole의 올리고뉴클레오티드를 모세관 내로 주입하고, 444 V/cm의 전기장에서 작동시키고, 260 nm에서의 UV 흡광도로 검출하였다. Denaturing Tris-Borate-7 M-요소 실행 완충액을 Beckman-Coulter로부터 구입하였다. 아래에 기술된 실험에 사용하기 위해 CE으로 평가된 바와 같이, 적어도 90% 순수한 올리고리보뉴클레오티드를 수득하였다. 제조사의 권장 프로토콜에 따라, Voyager DETM Biospectometry Work Station(Applied Biosystems; Foster City, CA)에서 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(MALDI-TOF) 질량 분광분석법으로 화합물 동일성을 확인하였다. 모든 올리고머의 상대 분자 질량을 수득하였으며, 이는 종종 예상 분자 질량의 0.2% 이내였다.
이중체의 제조
100 mM 칼륨 아세테이트, 30 mM HEPES, pH 7.5로 이루어진 이중체 완충액에 단일 가닥 RNA 올리고머를 (예를 들어, 100 μM 농도로) 재현탁하였다. 상보성 센스 및 안티센스 가닥을 동일한 몰 양으로 혼합하여, 예를 들어, 50 μM 이중체의 최종 용액을 수득하였다. 샘플을 RNA 완충액(IDT) 중에서 5' 동안 100°C까지 가열하고, 사용 전에 실온으로 냉각시켰다. RNAi 올리고뉴클레오티드를 -20°C에서 보관하였다. 단일 가닥 RNA 올리고머를 동결건조하거나, 뉴클레아제가 없는 물에서 -80°C로 보관하였다.
실시예 2: NR1H3-표적화 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드의 생성
NR1H3 mRNA 표적 서열의 식별
핵 수용체 서브패밀리 1 그룹 H 멤버 3(NR1H3)은 대식세포 기능, 지질 항상성, 및 염증을 조절하는 단백질이다. NR1H3 발현의 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제제를 생성하기 위해, 컴퓨터 기반 알고리즘을 사용하여 RNAi 경로에 의한 NR1H3 발현의 억제를 분석하기에 적합한 NR1H3 mRNA 표적 서열을 연산적으로 식별하였다. 알고리즘은 인간 NR1H3 mRNA의 적절한 NR1H3 표적 서열에 대한 상보성 영역을 각각 갖는 RNAi 올리고뉴클레오티드 가이드(안티센스) 가닥 서열을 제공하였다. 알고리즘에 의해 식별된 가이드 가닥 서열 중 일부는 원숭이 및/또는 마우스 NR1H3 mRNA의 상응하는 NR1H3 표적 서열에 대해 또한 상보적이었다. 뉴클레오티드 서열 유사성을 갖는 상동성 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하는 NR1H3 RNAi 올리고뉴클레오티드는 상동성 NR1H3 mRNA를 표적화하는 능력을 가질 것으로 예측된다.
시험관 내 평가를 위해, 실시예 1에 기술된 바와 같이 RNAi 올리고뉴클레오티드(DsiRNA 올리고뉴클레오티드로 포맷됨)를 생성하였다. 각각의 DsiRNA는 동일한 변형 패턴으로 생성되었고, 고유 가이드 가닥을 갖는 각각은 알고리즘에 의해 식별된 NR1H3 표적 서열에 대한 상보성 영역을 갖는다. 센스 및 안티센스 DsiRNA에 대한 변형은 다음을 포함한다(X = 임의의 뉴클레오티드; m = 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드; r = 리보실 변형된 뉴클레오티드):
센스 가닥:
rXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXXX
안티센스 가닥:
mXmXmXmXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXmXmX
시험관 내 세포 기반 분석
표 1의 변형된 DsiRNA 각각의 NR1H3 mRNA를 감소시키는 능력을 시험관 내 세포 기반 검정을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 내인성 인간 NR1H3 유전자를 발현하는 인간 Huh7 세포를, 다중-웰 세포 배양 플레이트의 별도의 웰 중 1 nM로, 표 1에 열거된 각각의 DsiRNA로 형질감염시켰다. 변형된 DsiRNA로 형질감염한 후 24시간 동안 세포를 유지시킨 다음, RT-qPCR 검정을 사용하여 형질감염된 세포로부터의 남아 있는 NR1H3 mRNA의 양을 결정하였다. 검정은 2개의 기준 유전자 HPRT1 및 SFRS9의 기하 평균으로 정규화된 다음의 프라이머 및 프로브를 사용하였다: 순방향-1198 GTTATAACCGGGAAGACTTTGC (서열번호 1122); 역방향-1326: TGATAGCAATGAGCAAGGCA (서열번호 1123); 프로브-1253: ATGGCCCTGGAGAACTCGAAGATG (서열번호 1124). 표 1에 나타낸 바와 같이 각각의 프라이머 쌍을 잔여 RNA %에 대해 분석하였다. 모의-형질감염된 세포와 비교했을 때, DsiRNA-형질감염된 세포에 남아 있는 10% 이하의 NR1H3 mRNA를 초래하는 DsiRNA를 DsiRNA "히트"로 간주하였다. 표 1에 열거된 DsiRNA가 NR1H3 발현을 억제하는 능력을 평가하는 Huh-7 세포 기반 검정은 여러 후보 DsiRNA를 식별하였다.
종합하면, 이들 결과는, 인간 NR1H3 mRNA를 표적화하도록 설계된 DsiRNA가 대조군 세포와 비교하여, DsiRNA 형질감염된 세포에서의 NR1H3 mRNA의 감소된 양으로 결정했을 때, 세포에서의 NR1H3 발현을 억제한다는 것을 보여준다. 이들 결과는 DsiRNA를 포함하는 뉴클레오티드 서열이 RNAi 올리고뉴클레오티드를 생성하여 NR1H3 발현을 억제하는 데 유용하다는 것을 입증한다. 또한, 이들 결과는 다수의 NR1H3 mRNA 표적 서열이 NR1H3 발현의 RNAi 매개 억제에 적합하다는 것을 입증한다.
실시예 3: GalNAc-접합된 NR1H3 RNAi 올리고뉴클레오티드는 시험관 내에서 인간 NR1H3 을 억제함
실시예 2에서의 시험관 내 스크리닝 검정은 NR1H3 mRNA 녹다운에 대한 NR1H3-표적화 DsiRNA의 능력을 검증하였다. NR1H3 mRNA 발현을 억제하는 NR1H3 RNAi 올리고뉴클레오티드의 능력을 추가로 평가하기 위해, 실시예 2의 알고리즘에 의해 식별된 서열을 사용하여 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 생성하였다.
전술한 알고리즘에 의해 식별된 DsiRNA의 서브세트를 사용하여, 36-량체 패신저 가닥 및 22-량체 가이드 가닥을 갖는 니킹된 테트라루프 GalNAc-접합된 구조(본원에서 "GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드" 또는 "GalNAc-NR1H3 작제물"로 지칭됨)를 포함하는 상응하는 이중-가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드를 생성하였다(표 3). 또한, 패신저 가닥 및 가이드 가닥을 포함하는 2개의 뉴클레오티드 서열은 변형된 뉴클레오티드 및 포스포로티오에이트 결합의 구별되는 패턴을 갖는다(센스 가닥 서열번호 945 내지 1032; 안티센스 서열번호 1037 내지 1086). 테트라루프를 포함하는 뉴클레오티드 중 3개는 GalNAc 모이어티에 각각 접합되었다(CAS#14131-60-3). 각 가닥의 변형 패턴은 아래에 예시되어 있다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-]16-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'.
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥:5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3'.
(변형 키: 표 2 및 [admX-GalNAc] = GalNAc-접합된 뉴클레오티드)
또는, 다음으로 표시됨:
센스 가닥: [mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX]
[mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥:[Me포스포네이트-4O-mXs][fXs][fX][fX][fX][mX][fX][mX] [mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]
또한, 패신저 가닥 및 가이드 가닥을 포함하는 뉴클레오티드 서열의 나머지는 변형된 뉴클레오티드 및 포스포로티오에이트 결합의 구별되는 제2 패턴을 갖는다(센스 가닥 서열번호 945 내지 1032; 안티센스 서열번호 1033 내지 1036, 1038 내지 1085 및 1087 내지 1120). 테트라루프를 포함하는 뉴클레오티드 중 3개는 GalNAc 모이어티에 각각 접합되었다(CAS#14131-60-3). 각 가닥의 변형 패턴은 아래에 예시되어 있다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-]16-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'.
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥:5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3'.
(변형 키: 표 2 및 [admX-GalNAc] = GalNAc-접합된 뉴클레오티드)
또는, 다음으로 표시됨:
센스 가닥: [mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX]
[mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥: [Me포스포네이트-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX]
[mX][mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]
GalNAc-NR1H3 작제물을 사용하여 인간 NR1H3을 발현하는 세포에서 억제 효능을 평가하였다. 구체적으로, 실시예 2에 기술된 방법을 사용하여 Huh-7 세포를 GalNAc-NR1H3 작제물로 형질감염시켰다. 그 결과는 표 3에 제공되어 있으며, 이는 여러 작제물을 사용한 인간 NR1H3 mRNA의 성공적인 녹다운을 입증한다.
실시예 4: 마우스에서의 NR1H3 발현의 생체 내 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제
실시예 2 및 실시예 3에서의 생체 내 스크리닝 검정은 표적 mRNA를 녹다운하는 NR1H3-표적화 올리고뉴클레오티드의 능력을 검증하였다. 생체 내 NR1H3을 녹다운하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 능력을 확인하기 위해, HDI 마우스 모델을 사용하였다. 두 세트의 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 평가하였다. 구체적으로, 실시예 2에서 스크리닝된 DsiRNA로부터 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드 세트(표 4에 나타낸 바와 같음), 및 실시예 3으로부터 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드(표 5에 나타낸 바와 같음)를 생성하였다. 마우스 간의 간세포에서 인간 NR1H3 mRNA를 일시적으로 발현하도록 조작된 마우스에서 두 개의 작제물 세트 모두를 평가하였다. 요약하면, 6 내지 8주령의 암컷 CD-1 마우스(n = 4 또는 5)에게 PBS로 제형화된 2 mg/kg의 투여량으로 표시된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 피하 투여하였다. 마우스의 대조군(n = 5)에게는 PBS만 투여하였다. 3일(72시간) 후, 마우스는 유비쿼터스 시토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 서열의 조절 하에 전체 인간 NR1H3 유전자(25 μg)를 암호화하는 DNA 플라스미드를 갖는 수력학적으로 주사(HDI)하였다. DNA 플라스미드의 도입 후 1일차에, HDI 마우스로부터 간 샘플을 수집하였다. 이들 HDI 마우스로부터 유래된 총 RNA를 qRT-PCR 분석을 수행하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 NR1H3 mRNA 수준을 결정하였다. mRNA 수준을 인간 및 마우스 mRNA 둘 모두에 대해 측정하였다. DNA 플라스미드 상에 포함된 NeoR 유전자를 사용하여 형질감염 효율에 대해 값을 정규화하였다.
도 1b 및 도 2의 결과는, PBS만으로 치료한 대조군 HDI 마우스에 비해 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드로 치료한 HDI 마우스의 간 샘플에서 인간 NR1H3 mRNA 발현의 양의 감소에 대해 결정했을 때, 인간 NR1H3 mRNA를 표적으로 하도록 설계된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드가 HDI 마우스에서 인간 NR1H3 mRNA 발현을 성공적으로 억제하였음을 입증한다. 이전의 서열 스크리닝으로부터 선택된 벤치마크 대조군(NR1H3-769 및 NR1H3-1469)을 사용하여 성공적인 녹다운을 확인하였다.
도 1b 및 도 2에서 시험된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드는 표 4 및 표 5로부터의 작제물을 사용하여 도 3 및 도 4에 도시된 바와 같은 반복 검정에서 추가로 검증되었다. 검정은 각 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드의 녹다운 효율을 확인하였고, 비인간 영장류(NHP)에서의 추가 분석을 위해 4개의 작제물을 선택하였다.
실시예 5: 비인간 영장류에서의 NR1H3 발현의 생체 내 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제
HDI 마우스 연구에서 식별된 효과적인 GalNAc-NR1H3 작제물을 비인간 영장류에서의 표적화 효율에 대해 분석하였다. 구체적으로, 표 6에 열거된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 미치료 시노몰구스 원숭이(Macaca fascicularis)에서 평가하였다.
이 연구에서, 원숭이의 평균 체중(약 5.4 kg)이 대조군과 실험군 간에 유사하도록 원숭이를 그룹화하였다. 각각의 코호트는 적어도 2명의 암컷 및 적어도 2명의 수컷 대상체를 포함하였다. GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 도 5에 제시된 바와 같이 연구 0일차, 28일차, 56일차 및 112일차에 1 또는 4 mg/kg의 투여량으로 피하 투여하였다. 표 7 및 도 5에 제시된 바와 같이 혈액 샘플 및 간 생검을 수집하였다.
각 시점에서, 유사한 부피의 PBS로 치료한 원숭이와 비교하여 올리고뉴클레오티드로 치료한 원숭이에서의 NR1H3 mRNA를 측정하기 위해, 간 생검 샘플로부터 유래된 총 RNA를 qRT-PCR로 분석하였다. 데이터를 정규화하기 위해, 기준 유전자인 PPIB(Rh02802984_m1(Taqman))에 대해 측정을 수행하였다. Integrated DNA Technologies로부터 구매한 SYBR 검정을 사용하여 유전자 발현을 다음과 같이 평가하였다: 순방향-942: GTCTCTGTGCAGGAGATAGTTG (서열번호 1517), 역방향-1399: GGAGGCTCACCAGTTTCATTA (서열번호 1518). 표 8(28일차)에 나타낸 바와 같이, 표 6에 열거된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 사용하는 NHP의 치료는, PBS로 치료한 NHP에 비해 올리고뉴클레오티드로 치료한 NHP로부터의 간 샘플 중 NR1H3 mRNA의 감소된 양으로서 입증된 바와 같이, 간에서 NR1H3 발현을 억제하였다. 56일차 및 112일차 또한 측정하였다(표 8). 이들 결과는 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드를 사용하는 NHP의 치료는 간에서 투여량 의존적 방식으로 NR1H3 mRNA의 양을 감소시킨다는 것을 입증한다.
GalNAc 접합된 NR1H3이 NR1H3을 특이적으로 표적화했는지의 여부를 확인하기 위해, NR1H3 및 NR1H2 발현 둘 모두를 간 샘플에서 평가하였다. 4 mg/kg의 GalNAc-접합된 NR1H3으로 치료한 비인간 영장류의 간에서, 0일차, 28일차, 56일차 및 112일차에, NR1H3 mRNA(표 9), 및 NR1H2(표 10)의 녹다운(KD)에 대해 검정하였다. 그 결과는 작제물이 NR1H3에 특이적이고 NR1H2에 대해 유의한 표적 외 효과를 갖지 않음을 입증한다.
종합하면, 이들 결과는 인간 NR1H3 mRNA를 표적화하도록 설계된 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드가 생체 내 총 NR1H3 발현을 억제한다는 것을 입증한다(NR1H3 mRNA의 양의 감소에 의해 결정됨).
실시예 6
간 및 혈장 중성지방 및 총 혈장 콜레스테롤에 대한 간 NR1H3 녹다운의 효과를 결정하기 위해, C57Bl 마우스에게 고지방, 고 과당, 고 콜레스테롤(HFFC - NASH) 식단을 공급하였고, 마우스에서 NR1H3 발현을 감소시키도록 특이적으로 설계된 NR1H3 GalNac siRNA 프로브를 투여하였다. 4주 동안 주 1회 3 mg/kg의 피하 주사로 해당 화합물을 투여하였다. 각각의 비히클 치료군(차우 및 HFFC - NASH 식단)을 PBS로 치료하였다.
표 11에서 알 수 있듯이, 쥣과 NR1H3-특이적 GalNac siRNA의 간세포 특이적 녹다운(KD)은, 비히클과 비교하여, 치료된 동물의 간에서 쥣과 NR1H3 전사체 발현의 유의한 감소를 초래하였다. 이러한 간 NR1H3 mRNA의 감소를 초래한 치료는 결과적으로 간 중성지방, 혈장 중성지방 및 혈장 총 콜레스테롤의 감소를 유도하였다. 또한, 간 드 노보(de novo) 지방합성(지방산 합성효소(Fasn) 및 아세틸-CoA 카르복실라아제 2(Acc2))에 관여하는 유전자는 쥣과 NR1H3-특이적 GalNac siRNA를 사용한 치료에 의해 감소하였다. 결론적으로, NAFLD에 대한 마우스 모델에서의 NR1H3 mRNA의 간세포 특이적 녹다운은 NASH 관련 이상지질혈증의 유의한 개선을 초래하였다.
실시예 7: 고콜레스테롤 식단을 섭취한 비만 붉은털 원숭이에서의 녹다운을 위한, NR1H3 을 표적화하는 GalNAc-접합된 siRNA
고 콜레스테롤 식단(0.06% 콜레스테롤)을 섭취한 비만 붉은털 원숭이에게 GalNAc-접합된 NR1H3 올리고뉴클레오티드(센스 가닥 서열번호 964, 안티센스 가닥 서열번호 1052)를 투여하였다. 4년 이상 고콜레스테롤 식단(0.06% 콜레스테롤)을 섭취한 8 내지 25 kg의 체중을 가진 8마리의 비만 붉은털 원숭이에게 4 mg/kg의 납을 0, 4 및 8주차에 투여하고, 12주차에 연구를 종료하였다. 동물 투여 전, 간 생검(-3주차) 및 간 초음파 스캔(-1주차)을 수행하였다. 잠재적 부작용을 평가하기 위해 간 효소 및 혈장 지질을 투여 전 및 치료 후 2주마다 측정하였다. 연구 종료 시, NR1H3α가 지질 및 콜레스테롤 대사, 이들 경로에 관여하는 간 유전자, 및 간 조직학에 미치는 효과를 측정하기 위해 간 및 혈장 샘플을 수집하였다.
연구 종료 시, 간에서의 NR1H3a mRNA는 50% 감소하였다. mRNA는 각 샘플에서의 18s 유전자 발현에 대해 Δ/Δ Ct 수준으로 계산된다. NR1H3a는 다른 간 세포, 예를 들어 쿠퍼 세포에서 발현되기 때문에, NR1H3a의 완전한 녹다운은 간 균질물로부터 예상되지 않았다.
간 효소의 혈장 수준 및 지질의 혈장 수준은 표 12에 제시되어 있다. 치료 기간 동안, 알라닌 아미노전달효소(ALT), 감마-글루타밀전달효소(GGT) 또는 총 빌리루빈(TB)의 혈장 수준에는 변화는 없었던 반면, 8주 및 10주 치료 후 아스파르테이트 아미노전달효소(AST)에서는 약간의 증가가 관찰되었다. 치료 기간 동안, 혈장 수준 총 콜레스테롤(TC) 또는 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL C)의 변화는 없었던 반면, 2주의 치료 후 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL C)의 유의한 증가는 이미 관찰되었다. 12주의 치료 후, 혈장 중성지방(TG)의 유의한 감소가 관찰되었다. 표 12에서, 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차를 나타낸다. 베이스라인은 -4주차부터 0주차(투여 전)까지의 측정치의 평균이다. 통계는 베이스라인을 기준으로 수행된다: 일방향 ANOVA. P* < 0.05, P** < 0.01, P*** < 0.001.
간 중성지방 및 간 콜레스테롤에 대한 NR1H3α 녹다운의 효과는 표 13에 제시되어 있다. 간 중성지방 또는 콜레스테롤의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 그러나, FibroScanTM에 의해 측정했을 때, 간 NR1H3α 녹다운에 반응하는 간 경직도의 감소에 대한 경향(p = 0.055, 페어링된 t-검정)이 관찰되었다. 표 13의 데이터는 페어링된 t 검정에 의해 분석된 평균 ± 평균의 표준 오차를 나타낸다. 한마리의 원숭이는 제2 스캔 동안 완전히 진정되지 않았기 때문에 FibroScanTM 분석에서 제외되었다.
본 연구로부터, 간세포에서의 NR1H3a의 녹다운은 고 콜레스테롤 식단을 섭취한 비만 원숭이에서의 간 콜레스테롤 축적을 야기하지 않는다는 결론을 내릴 수 있다. 투여 후 2주차에 혈장 HDL C의 증가가 관찰된 반면, 12주차에는 혈장 TG의 저하가 관찰되었다. 간 TG에 대한 효과는 관찰되지 않았으나, 연구 시작 시 지방증을 경험한 원숭이는 없었다. 그러나, 간 NR1H3a 녹다운에 반응하여 간 경직도가 감소하는 경향이 관찰되었다.
구현예 목록
구현예 1. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, 센스 가닥은 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 센스 가닥은 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이이되, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 적어도 20개 뉴클레오티드 길이의 이중체 영역을 형성하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 적어도 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시된 줄기-루프를 포함하되, S1은 S2에 상보성이고, 여기에서 L은 3 내지 5개 뉴클레오티드의 길이로 S1과 S2 사이에 루프를 형성하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 8. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 9. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 10. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 11. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 12. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 13. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클리오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 14. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클리오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 15. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이의 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클리오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 16. 구현예 7 및 13 내지 15 중 어느 하나에 있어서, L은 트리루프 또는 테트라루프인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 17. 구현예 16에 있어서, L은 테트라루프인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 18. 구현예 17에 있어서, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 19. 구현예 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, S1 및 S2는 1 내지 10개 뉴클레오티드 길이이고, 서로 동일한 길이를 갖는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, S1 및 S2는 1개 뉴클레오티드, 2개 뉴클레오티드, 3개 뉴클레오티드, 4개 뉴클레오티드, 5개 뉴클레오티드, 6개 뉴클레오티드, 7개 뉴클레오티드, 8개 뉴클레오티드, 9개 뉴클레오티드, 또는 10개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 21. 구현예 20에 있어서, S1 및 S2는 6개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 22. 구현예 16 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3'(서열번호 1121)을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 23. 구현예 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드 길이의 3'-오버행 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 24. 구현예 23에 있어서, 3'-오버행 서열은 2개 뉴클레오티드 길이이되, 선택적으로 상기 3'-오버행 서열은 GG인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 26. 구현예 25에 있어서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 2'-변형은 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택되는 변형인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 28. 구현예 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드를 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로 및 2'-O-메틸로부터 선택되는 2'-변형인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 29. 구현예 25 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 30. 구현예 25 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 31. 구현예 25 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 32. 구현예 25 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 36을 갖는 36개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 8 내지 11은 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 33. 구현예 25 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 22를 갖는 22개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14은 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 34. 구현예 25 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 나머지 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 36. 구현예 35에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 38. 구현예 37에 있어서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트, 또는 말로닐포스포네이트이되, 선택적으로 포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시를 포함하는 4'-포스페이트 유사체인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 39. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 40. 구현예 39에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드, 또는 지질을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 41. 구현예 39에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 42. 구현예 35에 있어서, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 43. 구현예 16 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 줄기-루프의 L의 최대 4개의 뉴클레오티드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 769 내지 856 또는 1519 내지 1552 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 45. 구현예 1 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 서열 번호 857 내지 944 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 46. 구현예 1 내지 45중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944.
구현예 47. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 786에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 874에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 48. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 787에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 875에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 49. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1537에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 929에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 50. 구현예 1 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 813에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 901에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 51. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 52. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되며, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 53. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되며, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 54. NR1H3 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 하나 이상의 2'-플루오로 및 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드 및 하나 이상의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 55. 구현예 1 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 945 내지 1032 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 56. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 서열 번호 1033 내지 1120 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 57. 구현예 1 내지 56중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드:
(a) 각각 서열번호 945 및 1033;
(b) 각각 서열번호 946 및 1034;
(c) 각각 서열번호 947 및 1035;
(d) 각각 서열번호 948 및 1036;
(e) 각각 서열번호 949 및 1037;
(f) 각각 서열번호 950 및 1038;
(g) 각각 서열번호 951 및 1039;
(h) 각각 서열번호 952 및 1040;
(i) 각각 서열번호 953 및 1041;
(j) 각각 서열번호 954 및 1042;
(k) 각각 서열번호 955 및 1043;
(l) 각각 서열번호 956 및 1044;
(m) 각각 서열번호 957 및 1045;
(n) 각각 서열번호 958 및 1046;
(o) 각각 서열번호 959 및 1047;
(p) 각각 서열번호 960 및 1048;
(q) 각각 서열번호 961 및 1049;
(r) 각각 서열번호 962 및 1050;
(s) 각각 서열번호 963 및 1051;
(t) 각각 서열번호 964 및 1052;
(u) 각각 서열번호 965 및 1053;
(v) 각각 서열번호 966 및 1054;
(w) 각각 서열번호 967 및 1055;
(x) 각각 서열번호 968 및 1056;
(y) 각각 서열번호 969 및 1057;
(z) 각각 서열번호 970 및 1058;
(aa) 각각 서열번호 971 및 1059;
(bb) 각각 서열번호 972 및 1060;
(cc) 각각 서열번호 973 및 1061;
(dd) 각각 서열번호 974 및 1062;
(ee) 각각 서열번호 975 및 1063;
(ff) 각각 서열번호 976 및 1064;
(gg) 각각 서열번호 977 및 1065;
(hh) 각각 서열번호 978 및 1066;
(ii) 각각 서열번호 979 및 1067;
(jj) 각각 서열번호 980 및 1068;
(kk) 각각 서열번호 981 및 1069;
(ll) 각각 서열번호 982 및 1070;
(mm) 각각 서열번호 983 및 1071;
(nn) 각각 서열번호 984 및 1072;
(oo) 각각 서열번호 985 및 1073;
(pp) 각각 서열번호 986 및 1074;
(qq) 각각 서열번호 987 및 1075;
(rr) 각각 서열번호 988 및 1076;
(ss) 각각 서열번호 989 및 1077;
(tt) 각각 서열번호 990 및 1078;
(uu) 각각 서열번호 991 및 1079;
(vv) 각각 서열번호 992 및 1080;
(ww) 각각 서열번호 993 및 1081;
(xx) 각각 서열번호 994 및 1082;
(yy) 각각 서열번호 995 및 1083;
(zz) 각각 서열번호 996 및 1084;
(aaa) 각각 서열번호 997 및 1085;
(bbb) 각각 서열번호 998 및 1086;
(ccc) 각각 서열번호 999 및 1087;
(ddd) 각각 서열번호 1000 및 1088;
(eee) 각각 서열번호 1001 및 1089;
(fff) 각각 서열번호 1002 및 1090;
(ggg) 각각 서열번호 1003 및 1091;
(hhh) 각각 서열번호 1004 및 1092;
(iii) 각각 서열번호 1005 및 1093;
(jjj) 각각 서열번호 1006 및 1094;
(kkk) 각각 서열번호 1007 및 1095;
(lll) 각각 서열번호 1008 및 1096;
(mmm) 각각 서열번호 1009 및 1097;
(nnn) 각각 서열번호 1010 및 1098;
(ooo) 각각 서열번호 1011 및 1099;
(ppp) 각각 서열번호 1012 및 1100;
(qqq) 각각 서열번호 1013 및 1101;
(rrr) 각각 서열번호 1014 및 1102;
(sss) 각각 서열번호 1015 및 1103;
(ttt) 각각 서열번호 1016 및 1104;
(uuu) 각각 서열번호 1017 및 1105;
(vvv) 각각 서열번호 1018 및 1106;
(www)각각 서열번호 1019 및 1107;
(xxx) 각각 서열번호 1020 및 1108;
(yyy) 각각 서열번호 1021 및 1109;
(zzz) 각각 서열번호 1022 및 1110;
(aaaa) 각각 서열번호 1023 및 1111;
(bbbb) 각각 서열번호 1024 및 1112;
(cccc) 각각 서열번호 1025 및 1113;
(dddd) 각각 서열번호 1026 및 1114;
(eeee) 각각 서열번호 1027 및 1115;
(ffff) 각각 서열번호 1028 및 1116;
(gggg) 각각 서열번호 1029 및 1117;
(hhhh) 각각 서열번호 1030 및 1118;
(iiii) 각각 서열번호 1031 및 1119; 및
(jjjj) 각각 서열번호 1032 및 1120.
구현예 58. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 963 및 1051에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 59. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 964 및 1052에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 60. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1006 및 1094에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 61. 구현예 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1018 및 1106에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 62. NR1H3의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 NR1H3 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mCs-mU-mC-mA-mA-mG-mG-fA-fU-fU-fU-mC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 963) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fAs-fU-fA-mA-fC-mU-mG-fA-mA-mA-mU-fC-mC-mU-mU-mG-mA-mGs-mGs-mG-3'(서열번호 1051) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 63. NR1H3의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 NR1H3 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mC-mA-mA-mG-mG-mA-fU-fU-fU-fC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 964) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fUs-fA-fU-mA-fA-mC-mU-fG-mA-mA-mA-fU-mC-mC-mU-mU-mG-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1052) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 64. NR1H3의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 NR1H3 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mG-mC-mA-mG-mC-mG-fU-fC-fC-fA-mC-mU-mC-mA-mG-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1006) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fGs-fCs-fU-fC-mU-fG-mA-mG-fU-mG-mG-mA-fC-mG-mC-mU-mG-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1094) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 65. NR1H3의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 NR1H3 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mU-mG-mU-mG-mC-mA-fC-fG-fA-fA-mU-mG-mA-mC-mU-mG-mU-mU-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1018) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[포스페이트-4O-mUs]-fAs-fAs-fC-fA-mG-fU-mC-mA-fU-mU-mC-mG-fU-mG-mC-mA-mC-mA-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1106) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
구현예 66. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 대상체를 치료하는, 방법.
구현예 67. 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 68. 올리고뉴클레오티드를 대상체에게 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 67의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 69. 세포, 세포 집단 또는 대상체에서 NR1H3 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
i. 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 67의 약학적 조성물과 상기 세포 또는 세포 집단을 접촉시키는 단계; 또는
ii. 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 67의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 70. 구현예 69에 있어서, NR1H3 발현을 감소시키는 단계는 NR1H3 mRNA의 양 또는 수준, NR1H3 단백질의 양 또는 수준, 또는 둘 모두를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 71. 구현예 69 또는 70에 있어서, 대상체는 NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
구현예 72. 구현예 66 또는 71에 있어서, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
구현예 73. 구현예 66 및 69 내지 72 중 어느 하나에 있어서, RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 약학적 조성물은 제2 조성물 또는 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
구현예 74. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, 방법.
구현예 75. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 표 4 또는 표 5에 제시된 목록으로부터 선택되는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량, 또는 이의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 76. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법:
(a) 각각 서열번호 769 및 857;
(b) 각각 서열번호 770 및 858;
(c) 각각 서열번호 771 및 859;
(d) 각각 서열번호 772 및 860;
(e) 각각 서열번호 773 및 861;
(f) 각각 서열번호 774 및 862;
(g) 각각 서열번호 775 및 863;
(h) 각각 서열번호 776 및 864;
(i) 각각 서열번호 777 및 865;
(j) 각각 서열번호 778 및 866;
(k) 각각 서열번호 779 및 867;
(l) 각각 서열번호 780 및 868;
(m) 각각 서열번호 781 및 869;
(n) 각각 서열번호 782 및 870;
(o) 각각 서열번호 783 및 871;
(p) 각각 서열번호 784 및 872;
(q) 각각 서열번호 785 및 873;
(r) 각각 서열번호 786 및 874;
(s) 각각 서열번호 787 및 875;
(t) 각각 서열번호 788 및 876;
(u) 각각 서열번호 789 및 877;
(v) 각각 서열번호 790 및 878;
(w) 각각 서열번호 791 및 879;
(x) 각각 서열번호 792 및 880;
(y) 각각 서열번호 793 및 881;
(z) 각각 서열번호 794 및 882;
(aa) 각각 서열번호 795 및 883;
(bb) 각각 서열번호 796 및 884;
(cc) 각각 서열번호 797 및 885;
(dd) 각각 서열번호 798 및 886;
(ee) 각각 서열번호 799 및 887;
(ff) 각각 서열번호 800 및 888;
(gg) 각각 서열번호 801 및 889;
(hh) 각각 서열번호 802 및 890;
(ii) 각각 서열번호 803 및 891;
(jj) 각각 서열번호 804 및 892;
(kk) 각각 서열번호 805 및 893;
(ll) 각각 서열번호 806 및 894;
(mm) 각각 서열번호 807 및 895;
(nn) 각각 서열번호 808 및 896;
(oo) 각각 서열번호 809 및 897;
(pp) 각각 서열번호 810 및 898;
(qq) 각각 서열번호 811 및 899;
(rr) 각각 서열번호 812 및 900;
(ss) 각각 서열번호 813 및 901;
(tt) 각각 서열번호 814 및 902;
(uu) 각각 서열번호 815 및 903;
(vv) 각각 서열번호 816 및 904;
(ww) 각각 서열번호 817 및 905;
(xx) 각각 서열번호 818 및 906;
(yy) 각각 서열번호 819 및 907;
(zz) 각각 서열번호 820 및 908;
(aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
(bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
(ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
(ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
(eee) 각각 서열번호 825 및 913;
(fff) 각각 서열번호 826 및 914;
(ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
(hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
(iii) 각각 서열번호 829 및 917;
(jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
(kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
(lll) 각각 서열번호 832 및 920;
(mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
(nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
(ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
(ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
(qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
(rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
(sss) 각각 서열번호 839 및 927;
(ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
(uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
(vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
(www)각각 서열번호 843 및 931;
(xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
(yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
(zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
(aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
(bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
(cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
(dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
(eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
(ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
(gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
(hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
(iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
(jjjj) 각각 서열번호 856 및 944.
구현예 77. 구현예 76에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 786에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 874에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 78. 구현예 76에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 787에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 875에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 79. 구현예 76에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1537에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 929에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 80. 구현예 76에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 813에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 901에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 81. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법:
(a) 각각 서열번호 945 및 1033;
(b) 각각 서열번호 946 및 1034;
(c) 각각 서열번호 947 및 1035;
(d) 각각 서열번호 948 및 1036;
(e) 각각 서열번호 949 및 1037;
(f) 각각 서열번호 950 및 1038;
(g) 각각 서열번호 951 및 1039;
(h) 각각 서열번호 952 및 1040;
(i) 각각 서열번호 953 및 1041;
(j) 각각 서열번호 954 및 1042;
(k) 각각 서열번호 955 및 1043;
(l) 각각 서열번호 956 및 1044;
(m) 각각 서열번호 957 및 1045;
(n) 각각 서열번호 958 및 1046;
(o) 각각 서열번호 959 및 1047;
(p) 각각 서열번호 960 및 1048;
(q) 각각 서열번호 961 및 1049;
(r) 각각 서열번호 962 및 1050;
(s) 각각 서열번호 963 및 1051;
(t) 각각 서열번호 964 및 1052;
(u) 각각 서열번호 965 및 1053;
(v) 각각 서열번호 966 및 1054;
(w) 각각 서열번호 967 및 1055;
(x) 각각 서열번호 968 및 1056;
(y) 각각 서열번호 969 및 1057;
(z) 각각 서열번호 970 및 1058;
(aa) 각각 서열번호 971 및 1059;
(bb) 각각 서열번호 972 및 1060;
(cc) 각각 서열번호 973 및 1061;
(dd) 각각 서열번호 974 및 1062;
(ee) 각각 서열번호 975 및 1063;
(ff) 각각 서열번호 976 및 1064;
(gg) 각각 서열번호 977 및 1065;
(hh) 각각 서열번호 978 및 1066;
(ii) 각각 서열번호 979 및 1067;
(jj) 각각 서열번호 980 및 1068;
(kk) 각각 서열번호 981 및 1069;
(ll) 각각 서열번호 982 및 1070;
(mm) 각각 서열번호 983 및 1071;
(nn) 각각 서열번호 984 및 1072;
(oo) 각각 서열번호 985 및 1073;
(pp) 각각 서열번호 986 및 1074;
(qq) 각각 서열번호 987 및 1075;
(rr) 각각 서열번호 988 및 1076;
(ss) 각각 서열번호 989 및 1077;
(tt) 각각 서열번호 990 및 1078;
(uu) 각각 서열번호 991 및 1079;
(vv) 각각 서열번호 992 및 1080;
(ww) 각각 서열번호 993 및 1081;
(xx) 각각 서열번호 994 및 1082;
(yy) 각각 서열번호 995 및 1083;
(zz) 각각 서열번호 996 및 1084;
(aaa) 각각 서열번호 997 및 1085;
(bbb) 각각 서열번호 998 및 1086;
(ccc) 각각 서열번호 999 및 1087;
(ddd) 각각 서열번호 1000 및 1088;
(eee) 각각 서열번호 1001 및 1089;
(fff) 각각 서열번호 1002 및 1090;
(ggg) 각각 서열번호 1003 및 1091;
(hhh) 각각 서열번호 1004 및 1092;
(iii) 각각 서열번호 1005 및 1093;
(jjj) 각각 서열번호 1006 및 1094;
(kkk) 각각 서열번호 1007 및 1095;
(lll) 각각 서열번호 1008 및 1096;
(mmm) 각각 서열번호 1009 및 1097;
(nnn) 각각 서열번호 1010 및 1098;
(ooo) 각각 서열번호 1011 및 1099;
(ppp) 각각 서열번호 1012 및 1100;
(qqq) 각각 서열번호 1013 및 1101;
(rrr) 각각 서열번호 1014 및 1102;
(sss) 각각 서열번호 1015 및 1103;
(ttt) 각각 서열번호 1016 및 1104;
(uuu) 각각 서열번호 1017 및 1105;
(vvv) 각각 서열번호 1018 및 1106;
(www)각각 서열번호 1019 및 1107;
(xxx) 각각 서열번호 1020 및 1108;
(yyy) 각각 서열번호 1021 및 1109;
(zzz) 각각 서열번호 1022 및 1110;
(aaaa) 각각 서열번호 1023 및 1111;
(bbbb) 각각 서열번호 1024 및 1112;
(cccc) 각각 서열번호 1025 및 1113;
(dddd) 각각 서열번호 1026 및 1114;
(eeee) 각각 서열번호 1027 및 1115;
(ffff) 각각 서열번호 1028 및 1116;
(gggg) 각각 서열번호 1029 및 1117;
(hhhh) 각각 서열번호 1030 및 1118;
(iiii) 각각 서열번호 1031 및 1119; 및
(jjjj) 각각 서열번호 1032 및 1120.
구현예 82. 구현예 81에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 963에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1051에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 83. 구현예 81에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 964에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1052에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 84. 구현예 81에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1006에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1094에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 85. 구현예 81에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1018에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1106에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
구현예 86. 구현예 74 내지 85 중 어느 하나에 있어서, NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 방법.
구현예 87. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 67의 약학적 조성물의, 용도.
구현예 88. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스의 치료에 있어서의 용도를 위한, 또는 해당 용도에 적합한, 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 67의 약학적 조성물.
구현예 89. NR1H3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한, 구현예 1 내지 65 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 지침을 포함하는 패키지 첨부물을 포함하는, 키트.
구현예 90. NR1H3 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스인, 구현예 87의 용도, 상기 용도 또는 상기 용도에 적합한 구현예 88의 RNAi 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물, 또는 구현예 89의 키트.
구현예 91. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서,
(i) 상기 센스 가닥은, 0, 1, 2 또는 3개의 불일치로, 서열번호 1 내지 384, 서열번호 1125 내지 1511, 서열번호 769 내지 856, 서열번호 1519 내지 1552, 또는 서열번호 945 내지 1032 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 일부의 적어도 15, 17 또는 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고;
(ii) 상기 안티센스 가닥은, 0, 1, 2 또는 3개의 불일치로, 서열번호 385 내지 768, 서열번호 857 내지 944, 서열번호 1512 내지 1515, 또는 서열번호 1033 내지 1120 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 일부의 적어도 15, 17 또는 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 하기 서열 목록을 포함하며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVO NORDISK A/S Dicerna Pharmaceuticals, Inc. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING NUCLEAR RECEPTOR SUBFAMILY 1 GROUP H MEMBER 3 (NR1H3) EXPRESSION <130> 210010WO01 <140> Not Yet Assigned <141> Filed Concurrently Herewith <150> EP 21 213 711.1 <151> 2021-12-10 <150> EP 21 1863 66.7 <151> 2021-07-19 <150> US 63/176,814 <151> 2021-04-19 <160> 1552 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 25 mer sense strand <400> 1 uguccuguca gaagaacaga uccgc 25 <210> 2 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 25 mer sense strand <400> 2 uccugucaga agaacagaua cgccu 25 <210> 3 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 25 mer sense strand <400> 3 cugaagaaac ugaagcggca agagg 25 <210> 4 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 25 mer sense strand <400> 4 ugaagaaacu gaagcggcaa gagga 25 <210> 5 <211> 25 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 25 mer sense strand <400> 5 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ccaucuucga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1527 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1527 ugcaugccua cgucuccaua gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1528 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1528 ugccuacguc uccauccaca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1529 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1529 uacgucucca uccaccauca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1530 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1530 cgucuccauc caccauccca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1531 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1531 auccaccauc cccaugacca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1532 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1532 ccgacugaug uucccacgga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1533 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1533 cccacggaug cuaaugaaaa gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1534 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1534 cggaugcuaa ugaaacugga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1535 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1535 gaugcuaaug aaacugguga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1536 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1536 cuaaugaaac uggugagcca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1537 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1537 agcagcgucc acucagagca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1538 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1538 cagcguccac ucagagcaaa gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1539 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1539 agcguccacu cagagcaaga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1540 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1540 caaguguuug cacugcguca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1541 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1541 aguguuugca cugcgucuga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1542 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1542 cugcgucugc aggacaaaaa gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1543 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1543 caggacaaaa agcucccaca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1544 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1544 ucugagaucu gggaugugca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1545 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1545 gaucugggau gugcacgaaa gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1546 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1546 aucugggaug ugcacgaaua gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1547 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1547 ucugggaugu gcacgaauga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1548 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1548 ugccuccuag aaguggaaca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1549 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1549 agaaguggaa cagacugaga gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1550 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1550 acugagaagg gcaaacauua gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1551 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1551 guggcauuaa aagagaguca gcagccgaaa ggcugc 36 <210> 1552 <211> 36 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 36 mer sense strand <400> 1552 uggcauuaaa agagagucaa gcagccgaaa ggcugc 36

Claims (16)

  1. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 964 및 1052로 제시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  2. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 963 및 1051로 제시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  3. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1006 및 1094로 제시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  4. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1018 및 1106으로 제시되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  5. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드:
    (a) 각각 서열번호 945 및 1033;
    (b) 각각 서열번호 946 및 1034;
    (c) 각각 서열번호 947 및 1035;
    (d) 각각 서열번호 948 및 1036;
    (e) 각각 서열번호 949 및 1037;
    (f) 각각 서열번호 950 및 1038;
    (g) 각각 서열번호 951 및 1039;
    (h) 각각 서열번호 952 및 1040;
    (i) 각각 서열번호 953 및 1041;
    (j) 각각 서열번호 954 및 1042;
    (k) 각각 서열번호 955 및 1043;
    (l) 각각 서열번호 956 및 1044;
    (m) 각각 서열번호 957 및 1045;
    (n) 각각 서열번호 958 및 1046;
    (o) 각각 서열번호 959 및 1047;
    (p) 각각 서열번호 960 및 1048;
    (q) 각각 서열번호 961 및 1049;
    (r) 각각 서열번호 962 및 1050;
    (s) 각각 서열번호 963 및 1051;
    (t) 각각 서열번호 964 및 1052;
    (u) 각각 서열번호 965 및 1053;
    (v) 각각 서열번호 966 및 1054;
    (w) 각각 서열번호 967 및 1055;
    (x) 각각 서열번호 968 및 1056;
    (y) 각각 서열번호 969 및 1057;
    (z) 각각 서열번호 970 및 1058;
    (aa) 각각 서열번호 971 및 1059;
    (bb) 각각 서열번호 972 및 1060;
    (cc) 각각 서열번호 973 및 1061;
    (dd) 각각 서열번호 974 및 1062;
    (ee) 각각 서열번호 975 및 1063;
    (ff) 각각 서열번호 976 및 1064;
    (gg) 각각 서열번호 977 및 1065;
    (hh) 각각 서열번호 978 및 1066;
    (ii) 각각 서열번호 979 및 1067;
    (jj) 각각 서열번호 980 및 1068;
    (kk) 각각 서열번호 981 및 1069;
    (ll) 각각 서열번호 982 및 1070;
    (mm) 각각 서열번호 983 및 1071;
    (nn) 각각 서열번호 984 및 1072;
    (oo) 각각 서열번호 985 및 1073;
    (pp) 각각 서열번호 986 및 1074;
    (qq) 각각 서열번호 987 및 1075;
    (rr) 각각 서열번호 988 및 1076;
    (ss) 각각 서열번호 989 및 1077;
    (tt) 각각 서열번호 990 및 1078;
    (uu) 각각 서열번호 991 및 1079;
    (vv) 각각 서열번호 992 및 1080;
    (ww) 각각 서열번호 993 및 1081;
    (xx) 각각 서열번호 994 및 1082;
    (yy) 각각 서열번호 995 및 1083;
    (zz) 각각 서열번호 996 및 1084;
    (aaa) 각각 서열번호 997 및 1085;
    (bbb) 각각 서열번호 998 및 1086;
    (ccc) 각각 서열번호 999 및 1087;
    (ddd) 각각 서열번호 1000 및 1088;
    (eee) 각각 서열번호 1001 및 1089;
    (fff) 각각 서열번호 1002 및 1090;
    (ggg) 각각 서열번호 1003 및 1091;
    (hhh) 각각 서열번호 1004 및 1092;
    (iii) 각각 서열번호 1005 및 1093;
    (jjj) 각각 서열번호 1006 및 1094;
    (kkk) 각각 서열번호 1007 및 1095;
    (lll) 각각 서열번호 1008 및 1096;
    (mmm) 각각 서열번호 1009 및 1097;
    (nnn) 각각 서열번호 1010 및 1098;
    (ooo) 각각 서열번호 1011 및 1099;
    (ppp) 각각 서열번호 1012 및 1100;
    (qqq) 각각 서열번호 1013 및 1101;
    (rrr) 각각 서열번호 1014 및 1102;
    (sss) 각각 서열번호 1015 및 1103;
    (ttt) 각각 서열번호 1016 및 1104;
    (uuu) 각각 서열번호 1017 및 1105;
    (vvv) 각각 서열번호 1018 및 1106;
    (www)각각 서열번호 1019 및 1107;
    (xxx) 각각 서열번호 1020 및 1108;
    (yyy) 각각 서열번호 1021 및 1109;
    (zzz) 각각 서열번호 1022 및 1110;
    (aaaa) 각각 서열번호 1023 및 1111;
    (bbbb) 각각 서열번호 1024 및 1112;
    (cccc) 각각 서열번호 1025 및 1113;
    (dddd) 각각 서열번호 1026 및 1114;
    (eeee) 각각 서열번호 1027 및 1115;
    (ffff) 각각 서열번호 1028 및 1116;
    (gggg) 각각 서열번호 1029 및 1117;
    (hhhh) 각각 서열번호 1030 및 1118;
    (iiii) 각각 서열번호 1031 및 1119; 및
    (jjjj) 각각 서열번호 1032 및 1120.
  6. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서,
    (i) 상기 센스 가닥은, 0, 1, 2 또는 3개의 불일치로, 서열번호 1 내지 384, 또는 서열번호 769 내지 856, 서열번호 1519 내지 1552 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 일부의 적어도 15, 17 또는 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고;
    (ii) 상기 안티센스 가닥은, 0, 1, 2 또는 3개의 불일치로, 서열번호 385 내지 768, 또는 서열번호 857 내지 944 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열의 일부의 적어도 15, 17 또는 19개의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  7. 제6항에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드:
    (a) 각각 서열번호 769 및 857;
    (b) 각각 서열번호 770 및 858;
    (c) 각각 서열번호 771 및 859;
    (d) 각각 서열번호 772 및 860;
    (e) 각각 서열번호 773 및 861;
    (f) 각각 서열번호 774 및 862;
    (g) 각각 서열번호 775 및 863;
    (h) 각각 서열번호 776 및 864;
    (i) 각각 서열번호 777 및 865;
    (j) 각각 서열번호 778 및 866;
    (k) 각각 서열번호 779 및 867;
    (l) 각각 서열번호 780 및 868;
    (m) 각각 서열번호 781 및 869;
    (n) 각각 서열번호 782 및 870;
    (o) 각각 서열번호 783 및 871;
    (p) 각각 서열번호 784 및 872;
    (q) 각각 서열번호 785 및 873;
    (r) 각각 서열번호 786 및 874;
    (s) 각각 서열번호 787 및 875;
    (t) 각각 서열번호 788 및 876;
    (u) 각각 서열번호 789 및 877;
    (v) 각각 서열번호 790 및 878;
    (w) 각각 서열번호 791 및 879;
    (x) 각각 서열번호 792 및 880;
    (y) 각각 서열번호 793 및 881;
    (z) 각각 서열번호 794 및 882;
    (aa) 각각 서열번호 795 및 883;
    (bb) 각각 서열번호 796 및 884;
    (cc) 각각 서열번호 797 및 885;
    (dd) 각각 서열번호 798 및 886;
    (ee) 각각 서열번호 799 및 887;
    (ff) 각각 서열번호 800 및 888;
    (gg) 각각 서열번호 801 및 889;
    (hh) 각각 서열번호 802 및 890;
    (ii) 각각 서열번호 803 및 891;
    (jj) 각각 서열번호 804 및 892;
    (kk) 각각 서열번호 805 및 893;
    (ll) 각각 서열번호 806 및 894;
    (mm) 각각 서열번호 807 및 895;
    (nn) 각각 서열번호 808 및 896;
    (oo) 각각 서열번호 809 및 897;
    (pp) 각각 서열번호 810 및 898;
    (qq) 각각 서열번호 811 및 899;
    (rr) 각각 서열번호 812 및 900;
    (ss) 각각 서열번호 813 및 901;
    (tt) 각각 서열번호 814 및 902;
    (uu) 각각 서열번호 815 및 903;
    (vv) 각각 서열번호 816 및 904;
    (ww) 각각 서열번호 817 및 905;
    (xx) 각각 서열번호 818 및 906;
    (yy) 각각 서열번호 819 및 907;
    (zz) 각각 서열번호 820 및 908;
    (aaa) 각각 서열번호 821 및 909;
    (bbb) 각각 서열번호 822 및 910;
    (ccc) 각각 서열번호 823 및 911;
    (ddd) 각각 서열번호 824 및 912;
    (eee) 각각 서열번호 825 및 913;
    (fff) 각각 서열번호 826 및 914;
    (ggg) 각각 서열번호 827 및 915;
    (hhh) 각각 서열번호 828 및 916;
    (iii) 각각 서열번호 829 및 917;
    (jjj) 각각 서열번호 830 및 918;
    (kkk) 각각 서열번호 831 및 919;
    (lll) 각각 서열번호 832 및 920;
    (mmm) 각각 서열번호 833 및 921;
    (nnn) 각각 서열번호 834 및 922;
    (ooo) 각각 서열번호 835 및 923;
    (ppp) 각각 서열번호 836 및 924;
    (qqq) 각각 서열번호 837 및 925;
    (rrr) 각각 서열번호 838 및 926;
    (sss) 각각 서열번호 839 및 927;
    (ttt) 각각 서열번호 840 및 928;
    (uuu) 각각 서열번호 1537 및 929;
    (vvv) 각각 서열번호 842 및 930;
    (www)각각 서열번호 843 및 931;
    (xxx) 각각 서열번호 844 및 932;
    (yyy) 각각 서열번호 845 및 933;
    (zzz) 각각 서열번호 846 및 934;
    (aaaa) 각각 서열번호 847 및 935;
    (bbbb) 각각 서열번호 848 및 936;
    (cccc) 각각 서열번호 849 및 937;
    (dddd) 각각 서열번호 850 및 938;
    (eeee) 각각 서열번호 851 및 939;
    (ffff) 각각 서열번호 852 및 940;
    (gggg) 각각 서열번호 853 및 941;
    (hhhh) 각각 서열번호 854 및 942;
    (iiii) 각각 서열번호 855 및 943; 및
    (jjjj) 각각 서열번호 856 및 944.
  8. 성장(NR1H3) 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1125 내지 1511 중 어느 하나의 NR1H3 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로서 제시된 줄기-루프를 포함하되,
    (i) S1은 S2에 상보성이고, 선택적으로 S1과 S2는 각각 1 내지 10개 뉴클레오티드 길이이고 동일한 길이를 가지며, 선택적으로 S1과 S2는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드 길이이고, 추가 선택적으로 S1과 S2는 6개 뉴클레오티드 길이이고;
    (ii) L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 선택적으로 L은 트리루프 또는 테트라루프이고, 선택적으로 상기 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'를 포함하고, 선택적으로 상기 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3'(서열 번호 1121)를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드에 접합되되, 선택적으로:
    (a) 상기 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드, 또는 지질을 포함하고/하거나;
    (b) 줄기 루프는 줄기 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고/하거나;
    (c) 상기 하나 이상의 표적화 리간드는 상기 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합되되, 선택적으로 상기 루프는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨진 4개의 뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 위치 2, 3 및 4에서의 뉴클레오티드는 각각 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하되, 상기 표적화 리간드는 동일하거나 상이하고/하거나;
    (d) 상기 표적화 리간드는 간세포 표적화 리간드이고, 상기 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하되, 선택적으로, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티이고/이거나;
    (e) 상기 표적화 리간드는 간세포 표적화 리간드이고, 줄기-루프의 L의 최대 4개 뉴클레오티드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서, 선택적으로 상기 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형을 포함하되, 선택적으로:
    (a) 상기 2'-변형은 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택되는 변형이되, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로 및 2'-O-메틸로부터 선택되고, 여기에서, 선택적으로 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드는 변형되되, 상기 변형은 2'-플루오로 및 2'-메틸이고/이거나;
    (b) 센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나;
    (c) 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나;
    (d) 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나;
    (e) 센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 36을 갖는 36개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 8 내지 11은 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나;
    (f) 안티센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 22를 갖는 22개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14는 2'-플루오로 변형을 포함하고/하거나;
    (g) 나머지 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형을 포함하고/하거나
    (ii) 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하고, 여기에서, 선택적으로 상기 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이되, 선택적으로:
    (a) 안티센스 가닥은 (i) 위치 1과 2 사이, 및 위치 2와 3 사이; 또는 (ii) 위치 1과 2 사이, 위치 2와 3 사이, 및 위치 3과 4 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고/하거나(상기 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨짐);
    (b) 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이이되, 안티센스 가닥은 위치 20과 21 사이 및 위치 21과 22 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고/하거나(상기 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 22로 번호가 매겨짐),
    (iii) 안티센스 가닥은 5' 말단에서 인산화 뉴클레오티드를 포함하되, 상기 인산화 뉴클레오티드는 우리딘 및 아데노신으로부터 선택되고, 여기에서, 선택적으로 상기 인산화 뉴클레오티드는 우리딘이고/이거나,
    (iv) 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하되, 선택적으로 상기 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트이고, 여기에서, 선택적으로 상기 포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시를 포함하는 4'-포스페이트 유사체이고/이거나,
    (v) 안티센스 가닥은 3' 말단에서 하나 이상의 뉴클레오티드 길이의 오버행 서열을 포함하되, 선택적으로, 상기 오버행 서열은 퓨린 뉴클레오티드를 포함하고, 선택적으로, 상기 오버행 서열은 2개 뉴클레오티드 길이이고, 선택적으로, 상기 오버행 서열은 AA, GG, AG, 및 GA로부터 선택되고, 선택적으로, 상기 오버행 서열은 GG인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  12. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 간세포 표적화 리간드에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  13. 제11항에 있어서, 각각의 간세포 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하되, 선택적으로, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
  14. NR1H3의 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서,
    (i) 상기 센스 가닥은 서열 5'-mCs-mU-mC-mA-mA-mG-mG-fA-fU-fU-fU-mC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 963) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fAs-fU-fA-mA-fC-mU-mG-fA-mA-mA-mU-fC-mC-mU-mU-mG-mA-mGs-mGs-mG-3'(서열번호 1051) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 이거나;
    (ii) 상기 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mC-mA-mA-mG-mG-mA-fU-fU-fU-fC-mA-mG-mU-mU-mA-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 964) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[포스포네이트-4O-mUs]-fUs-fUs-fA-fU-mA-fA-mC-mU-fG-mA-mA-mA-fU-mC-mC-mU-mU-mG-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1052) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 이거나;
    (iii) 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mG-mC-mA-mG-mC-mG-fU-fC-fC-fA-mC-mU-mC-mA-mG-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1006) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[Me포스포네이트-4O-mUs]-fGs-fCs-fU-fC-mU-fG-mA-mG-fU-mG-mG-mA-fC-mG-mC-mU-mG-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1094) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 이거나;
    (iv) 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mU-mG-mU-mG-mC-mA-fC-fG-fA-fA-mU-mG-mA-mC-mU-mG-mU-mU-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1018) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-[포스포네이트-4O-mUs]-fAs-fAs-fC-fA-mG-fU-mC-mA-fU-mU-mC-mG-fU-mG-mC-mA-mC-mA-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1106) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'-F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이되, ademA-GalNAc = 이되,
    선택적으로, 올리고뉴클레오티드는 Dicer 기질인, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 다발성 경화증, 또는 전신 홍반성 루푸스의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 제14항의 약학적 조성물.
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