KR20230115991A - 신경 장애의 치료제 - Google Patents

신경 장애의 치료제 Download PDF

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나가토시 기호인
쿠니히코 오카다
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뉴로테크 메디컬 씨오., 엘티디.
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Abstract

본 발명의 과제는, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 포함하는 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명은, 신경 장애의 치료제에 있어서, 상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 또한, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고, 상기 자극은, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는, 치료제를 제공한다.

Description

신경 장애의 치료제
본 발명은 신경 장애의 치료제에 관한 것이다.
간엽계(間葉系) 줄기세포나 그 배양 상청(培養上淸)은, 각종 질환의 치료제로서 응용되고 있다.
특허문헌 1 및 2에는, 간엽계 줄기세포의 투여와, 재활 치료(rehabilitation)의 병용이 신경 질환 등의 치료 효과의 향상을 가져올 수 있음이 기재되어 있다.
특허문헌 3에는, 치수(齒髓) 줄기세포를 무혈청 배양함에 따라 수득된 줄기세포 배양 상청을 이용한 손상부 치료에 대하여 기재되어 있다.
국제공개 제2017/188457호 일본 특허공표 2013-508013호 공보 일본 특허 제6296622호 명세서
그러나, 신경 장애의 치료 효과의 향상에 대한 추가적인 니즈가 있다.
본 발명은 이상의 실정을 감안하여 이루어진 것으로, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 포함하는 치료제의 제공을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청의 투여와 함께 환자의 신경에 대한 자극 부여를 병용하는 것, 및 상기 자극 부여 타이밍이나 자극을 부여하는 부위를 조정함으로써 상기 과제를 해결할 수 있는 점을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 이하를 제공한다.
(1) 신경 장애의 치료제에 있어서,
상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
상기 자극은, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는,
치료제.
(2) 신경 장애의 경비(經鼻) 투여용 치료제에 있어서,
상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는,
치료제.
(3) 신경 장애의 정맥 내 투여용 치료제에 있어서,
상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 3시간까지 실시되는,
치료제.
(4) 신경 장애의 피하 투여용 치료제에 있어서,
상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는,
치료제.
(5) 상기 자극은, 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 치료제.
(6) 상기 배양 상청은, 가용성 고형분 양에 대하여 희석되지 않거나 또는 농축된 것인, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 치료제.
(7) 상기 배양 상청은, 그의 동결 건조물을 투여시에 용해시켜 이용되는, (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 치료제.
본 발명에 따르면, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 포함하는 치료제가 제공된다.
이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
＜치료제＞
본 발명의 신경 장애 치료제(이하, 「본 발명의 치료제」라고도 한다.)는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 제제이며, 또한, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되는 것이고, 그 사용 태양에 있어서, 이하의 4개 태양을 포함한다.
본 발명의 치료제는, 이하의 4개 태양 중 어느 하나를 구비하는 것이어도 좋고, 태양 1과, 태양 2 내지 4 중 어느 하나를 조합하여 구비하는 것이어도 좋다.
(태양 1) 자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는 태양.
(태양 2) 제제가 경비 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는 태양.
(태양 3) 제제가 정맥 내 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 차료제의 투여 전부터 투여 후 3시간까지 실시되는 태양.
(태양 4) 제제가 피하 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 차료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는 태양.
줄기세포 배양 상청이 신경 질환 등의 치료에 유용할 수 있다는 것은 종래 알려져 있었다(예를 들면, 특허문헌 3).
그러나, 본 발명자의 검토 결과, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청의 투여와, 환자의 신경에 대한 자극 부여를 병용함으로써, 특히 치료 효과가 높아진다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명자는, 환자의 신경에 대해 부여하는 자극은 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여한다면 특히 치료 효과가 높다고 하는 의외의 지견도 발견하였다.
아울러, 본 발명자는, 배양 상청의 투여 경로에 따라서, 자극 부여의 타이밍을 조정함으로써, 치료 효과를 보다 높일 수 있다고 하는 의외의 지견도 발견하였다.
본 발명에 의해 신경 장애의 치료 효과가 높아지는 이유는, 자극을 부여하는 부위, 및/또는 자극 부여의 타이밍을 상기와 같이 조정함으로써, 배양 상청에 포함되는 유효 성분 등이 환부(신경 손상부 등)에 이행하기 쉽게 되어, 배양 상청에 의한 효과가 촉진되기 때문으로 추찰된다.
본 발명에 있어서 「신경 장애」란, 신경 자체나 그 기능을 손상시키는 임의의 장애를 의미하고, 그 원인 질환이나 신경의 손상 부위 등은 특별히 한정되지 않는다.
신경 장애의 원인 질환으로서는 특별히 한정되지 않으며, 신경 장애를 초래하는 임의의 질환을 들 수 있다. 이들 질환으로서는 예를 들면, 뇌혈관 질환, 뇌종양, 뇌염, 치매, 신경 변성 질환, 척수 손상, 척수염, 추간판 탈출증, 및 기타 중추 신경 질환이나 말초 신경 장애 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「신경 장애의 치료」란, 신경 장애에 동반하는 제반 증상(운동 장애, 구음(構音) 장애, 연하(嚥下) 장애, 고차 뇌기능 장애, 치매, 실어증, 파킨슨 증후군, 운동 실조, 감각 장애, 통증, 냉증, 마비, 홍조 등)이 완화되거나 완치된다는 것을 의미한다.
신경 장애의 치료 효과가 나타났는지의 여부는, NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale), mRS(modified Rankin scale), AIS(ASIA Impairment Scale), Frankel 분류, SIAS(Stroke Impairment Assessment), BRS(Brunnstrom stage), FMA(Fugl Meyer Assessment), MMT(manual muscle testing), FMA(Fugl Meyer Assessment), 표준 실어증 검사(SLTA), WAB 실어증 검사, 토큰 검사, MMSE(Mini-Mental State Examination) 등의 공지의 기준이나 방법에 근거하여 평가된다.
본 발명에 있어서 「환자」란, 신경 장애를 발증하고 있는 임의의 생물을 의미한다. 예를 들면, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 개, 고양이 등의 포유류, 조류 또는 파충류, 기타 임의의 애완 동물 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 치료제의 구성에 대하여 상술한다.
(간엽계 줄기세포, 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청)
본 발명의 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청(이하, 「본 발명에서의 배양 상청」이라고도 한다.)을 포함한다.
본 발명의 치료제는, 간엽계 줄기세포의 배양 상청, 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청의 양쪽을 포함하고 있어도 좋고, 어느 한쪽을 포함하고 있어도 좋다. 본 발명의 치료제가 간엽계 줄기세포의 배양 상청 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청의 양쪽을 포함하는 경우, 이들 혼합 비율은 특별히 한정되지 않으며, 얻고자 하는 치료 효과 등에 따라 적절히 조정된다.
본 발명에 있어서 이용되는 간엽계 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는, 간엽에서 유래하고, 자기복제능 및 분화능을 갖는 체세포 줄기세포라면 그 조제방법이나 유래하는 조직 등은 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, 「간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포」란, 통상 분열 증식에 따라 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 의미한다. 이러한 세포는, 자기 복제능 및 다양한 세포로 분화할 수 있는 분화 만능성을 겸비하고 있다.
간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 예로서는, IPS 세포(Induced Pluriopotent Stem Cells), ES 세포(Embryonic Stem Cells) 등을 들 수 있다.
간엽계 줄기세포, 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포는, 골수, 지방, 치수(齒髓), 혈액(말초혈, 제대혈 등), 태반, 제대, 기타 체내의 조직으로부터 단리된 것이어도 좋다.
간엽계 줄기세포, 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포는, 투여하고자 하는 환자의 세포(자가 세포)에서 유래하는 것이어도 좋고, 상기 환자 이외의 세포(타가 세포)로부터 유래하는 것이어도 좋다.
간엽계 줄기세포는, ES 세포로부터 분화 유도된 세포, 유도 다능성 줄기세포(iPS 세포 등)로부터 분화 유도된 세포, 주화(株化) 세포, Muse 세포(Multi-lineage differentiating Stress Enduring Cell) 등이어도 좋다.
간엽계 줄기세포로서는, 통상, 분화 마커(CD24 등)가 음성인 미분화 상태를 유지한 세포가 사용된다.
간엽계 줄기세포는, 각종 마커 발현이 이하의 어느 하나를 만족하는 것이어도 좋다.
ㆍ CD73, CD90, CD105, 및 CD200으로부터 선택되는 적어도 1 이상이 양성이다.
ㆍ CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR로부터 선택되는 적어도 1 이상이 음성이다.
간엽계 줄기세포는, 바람직하게는 CD73, CD90, CD105, 및 CD200 중 2개 이상이 양성이며, CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR 중 4개 이상이 음성인 것, 보다 바람직하게는 CD73, CD90, CD105, 및 CD200이 양성이며, CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR이 음성인 것이 바람직하다.
간엽계 줄기세포로서는, 각종 질환의 치료에 응용 가능하다는 것이 보고된 간엽계 줄기세포를 들 수 있고, 예를 들면, 국제공개 제2017/188457호, 국제공개 제2009/002503호, 특허공표 2013-508013호 공보 등에 기재된 간엽계 줄기세포 등을 들 수 있다.
간엽계 줄기세포로서는 특별히 한정되지 않으나, 간엽계 줄기세포의 조제 방법으로서 알려진 임의의 방법을 채용할 수 있다.
바람직한 조제 방법으로서는, 일본국 특허 제4061487호에 기재된 방법을 들 수 있다. 이 방법은, 신선한 골수 세포를 배양접시에 첨가하고, 배양접시에 부착하여 증식하는 공정, 얻어진 세포의 일부를 재차 배양접시 상에서 증식시키는 공정 등을 포함한다.
본 발명에서의 배양 상청은, 상기의 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 배양함으로써 얻어진다.
본 발명에서의 배양 상청을 얻을 때에, 사용하는 배지나 배양 조건은 특별히 한정되지 않으며, 간엽계 줄기세포나 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 종류 등에 따라 적절히 선택할 수 있다.
간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양에 이용하는 배지로서는, DMEM 배지, RPMI1640 배지, HamF12 배지 및 이들의 조합 등을 들 수 있다.
배지에는, 줄기세포의 배양에서 사용되는 성분(각종 혈청, 소혈청 알부민, 항생 물질, 비타민, 미네랄 등)이 포함되어 있어도 좋다.
간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 후, 얻어진 배양물로부터 적절히 세포를 필요에 따라 처리하여, 본 발명에서의 배양 상청을 얻을 수 있다.
이러한 처리로서는, 세포의 제거(여과 등에 의한), 농축, 동결, 건조, 희석 등의 통상 알려진 공정을 들 수 있다.
본 발명에서의 배양 상청은, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양물로부터 세포를 제거한 것이 바람직하다.
본 발명자는, 배양 상청 중의 가용성 고형분 양(유효성분(단백질 등) 등의 함유량)이 동일한 경우, 배양 상청 전체의 양이 보다 적을수록(가용성 고형분 양의 농도가 높을수록), 본 발명의 효과를 나타내기 용이하다는 것을 관찰하였다.
따라서, 본 발명에서의 배양 상청은, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 후, 가용성 고형분 양에 대하여 희석(배지, 생리 식염수 등에 의한)되어 있지 않은 것, 또는, 가용성 고형분 양에 대하여 농축(한외여과 등에 의한)된 것이 바람직하다.
특별히 한정되지 않지만, 가용성 고형분 양은 0.02∼200 mg/mL인 것이 좋다.
간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 단리나 배양은, 시판의 키트를 이용해도 좋다.
본 발명의 치료제에 있어서, 본 발명에서의 배양 상청의 투여량이나 투여 횟수는, 얻고자 하는 효과나, 투여 대상인 환자의 상황(연령, 체중, 증상의 정도 등)에 따라 적절히 조정할 수 있다.
본 발명의 치료제는, 본 발명에서의 배양 상청의 투여 방법이나 투여 횟수 등에 따라, 1회당 투여에 요하는 시간을 조정할 수 있다.
본 발명에 관한 배양 상청의 투여 및 자극 부여의 조합의 실시 빈도는 특별히 한정되지 않지만, 각각 1회씩 실시해도 좋고, 2회 이상 반복하여 실시해도 좋다. 2회 이상 반복하여 실시하는 경우, 수 주간(예를 들어 1주간) 이상∼수개월(예를 들어 36개월)에 걸쳐 실시해도 좋다.
배양 상청의 투여 횟수 및 자극 부여 횟수는 동일해도 좋고, 상이해도 좋다.
(치료제의 형태)
본 발명의 치료제에는, 투여 방법 등에 따라, 종래 공지의 성분을 배합할 수 있다.
본 발명의 치료제는, 경비 투여용 치료제, 정맥 내 투여용 치료제, 및 피하 투여용 치료제 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 치료제가 경비 투여용 치료제인 경우, 본 발명에서의 배양 상청과 함께, 매체(생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지)나 경비 투여용 치료제에 배합되는 것으로 알려진 성분(유화제, 계면활성제, 안정화제 등)이 필요에 따라 배합되어 있어도 좋다.
본 발명의 치료제가 정맥 내 투여용 치료제인 경우, 본 발명에서의 배양 상청과 함께, 매체(생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지)나 정맥 내 투여용 치료제에 배합되는 것으로 알려진 성분(유화제, 계면활성제, 안정화제 등)이 필요에 따라 배합되어 있어도 좋다.
본 발명의 치료제가 정맥 내 투여용 치료제인 경우, 통상, 주사 또는 점적을 매개하여 투여된다.
본 발명의 치료제가 피하 투여용 치료제인 경우, 본 발명에서의 배양 상청과 함께, 매체(생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지)나 정맥 내 투여용 치료제에 배합되는 것으로 알려진 성분(유화제, 계면활성제, 안정화제 등)이 필요에 따라 배합되어 있어도 좋다.
본 발명의 치료제의 보존 방법은 특별히 한정되지 않지만, 동결 보존, 동결 건조, 냉장 보존 등을 들 수 있다. 동결 보존된 치료제는 해동함으로써 치료에 이용될 수 있다. 동결 건조된 치료제는 매체(생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지)에 용해시켜 치료에 이용할 수 있다.
본 발명의 치료제는, 본 발명에서의 배양 상청의 동결 건조물을 용해시킨 용액을 포함하는 것이 바람직하다. 용액의 용매는, 생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지 등을 들 수 있다.
본 발명의 치료제는, 단회분 또는 복수회분의 용량마다 용기(바이알 등)에 소분되어 있어도 좋다.
편리성 등의 관점에서, 본 발명에서의 배양 상청은 용량마다 용기에 소분된 상태로 동결 건조된 것이 바람직하다.
(자극 부여)
본 발명의 치료제는, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 함께 병용되며, 상기 자극 부여는 이하의 4 요건 중 하나, 또는 요건 1과, 요건 2 내지 4 중 어느 하나를 조합하여 만족시킨다.
(요건 1) 자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여된다.
(요건 2) 제제가 경비 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시된다.
(요건 3) 제제가 정맥 내 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 3시간까지 실시된다.
(요건 4) 제제가 피하 투여용 치료제인 경우, 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시된다.
투여된 본 발명에서의 배양 상청이 환부(뇌 등의 신경 손상부위 등)나 그 주변에 잔존하는 사이에, 환부로의 혈류량 등이 증가하거나, 동일 부위의 대사량이 증가하거나 하면, 본 발명에서의 배양 상청이 환부로 이행하여, 치료 효과를 효율적으로 높일 수 있다. 그 구체적인 방법은 상기 요건 1 내지 4이다.
상기 요건 1을 만족하는 태양으로 본 발명의 치료제를 사용하는 경우, 임의의 타이밍(바람직하게는 요건 2 내지 4 중 어느 하나를 만족하는 타이밍)에서 자극(후술하는 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 등)을 부여한다.
상기 요건 1)을 만족하도록 자극 부여를 실시함으로써, 환부(신경 손상부위 등)의 혈류량이나 동일 부위의 대사량이 다른 신경 영역보다도 우선적으로 증가하므로 환부로 이행하는 본 발명에서의 배양 상청의 양을 증가시킬 수 있다.
상기 요건 2 내지 4 중 어느 하나를 만족하는 태양으로 본 발명의 치료제를 사용하는 경우, 치료제의 이들 요건에 규정되는 투여 기간 내에, 자극(전신 운동, 국부 운동이나, 후술하는 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 등)을 부여한다.
상기 요건 2 내지 4 중 어느 하나를 만족하도록 자극 부여를 실시함으로써, 혈중이나 뇌척수액 중의 본 발명에서의 배양 상청의 잔존량이 많은 타이밍에서, 환부(뇌 등)로의 혈류량이 증가하거나 동일 부위의 대사량이 증가하거나 함으로써, 환부로 이행하는 본 발명에서의 배양 상청의 양을 늘릴 수 있다.
상기 요건 2 내지 4에 있어서, 「자극 부여가, 치료제의 투여 전에 실시된다」라는 것은, 자극 부여의 개시 시점이 치료제의 투여 개시 시점보다도 전이라는 것을 의미한다.
상기 요건 2 내지 4에 있어서, 「자극 부여가, 치료제의 투여 후 n시간까지 실시된다」라는 것은, 자극 부여의 개시 시점이 치료제의 투여 개시 시점으로부터 n시간 경과한 시점보다도 전이라는 것을 의미한다.
상기 요건 2에 있어서, 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 자극 부여는, 바람직하게는 치료제의 투여 전부터 투여 후 10시간까지 실시된다.
이러한 경우, 특히 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 본 발명에서의 배양 상청을 경비 투여한 후, 자극 부여는, 치료제의 투여로부터 투여 후 3시간까지 실시되는 것이 바람직하다.
상기 요건 2에 있어서, 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 바람직하게는 경비 투여의 직후∼1시간 후의 시점, 보다 바람직하게는 경비 투여의 5분 후∼1시간 후의 시점, 가장 바람직하게는 경비 투여의 30분 후∼1시간 후의 시점에서 자극 부여를 실시하는 것이 바람직하다.
상기 요건 2에 있어서, 경비 투여의 직후∼1시간 후의 시점에서 자극 부여를 실시하는 것이 바람직한 이유는 이하와 같다.
투여된 본 발명에서의 배양 상청은, 통상, 투여 직후로부터 혈중 농도나 뇌척수액중 농도는 올라간다. 이어서, 혈중에서는 24시간 정도, 뇌척수액중에서는 12시간 정도에서 배양 상청 농도는 급격하게 내려가, 투여 24시간 후에는 환부(뇌 등) 중에서 검출 불가능한 레벨까지 저하한다.
경비 투여의 경우, 배양 상청이 뇌척수액중에 이행하는 경로로서는, 혈중을 매개하는 이외에도, 보다 조기의 직접적인 이행 경로, 즉, 투여된 배양 상청이 비점막 상피세포를 투과한 후, 후(嗅)신경다발 주변의 뇌척수액에 도달하고, 이어서 거미막하강의 뇌척수액에 이행한다고 하는 이행 경로가 있다.
이러한 경로를 거쳐, 배양 상청은, 예를 들면, 투여 후 15분∼30분 정도에서 뇌척수액 농도가 혈중 농도의 수십배 이상으로 올라간다. 또한, 뇌척수액과 뇌 조직 사이에는 물질의 이행 장벽이 존재하지 않는다는 점에서, 뇌척수액중의 약물(배양 상청) 양은, 뇌 조직의 세포 외액에서의 약물(배양 상청) 양에 상당할 수 있다.
따라서, 경비 투여의 직후∼1시간 후의 시점은, 뇌 조직의 세포 외액에서의 약물량이 가장 높은 타이밍이기 때문에, 이 시점에서 자극 부여를 실시함으로써, 보다 효율적으로 본 발명의 효과를 나타낼 수 있다.
상기 요건 2의 다른 태양에 있어서, 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 수면 전(예를 들어, 수면 0∼3시간 전)에 본 발명에서의 배양 상청을 경비 투여하고, 수면 후(예를 들어, 각성 직후∼각성 5시간 후)에 자극 부여를 실시해도 좋다.
수면을 취함으로써, 배양 상청(상청액)의 혈중 농도 및 뇌척수액 농도는 올라갈 것으로 생각된다. 또한, 수면 자극으로 신경 회로의 재합성이 일어나기 쉬워진다. 이상의 점에서, 경비 투여 후에 수면 자극을 병용함으로써, 보다 효율적으로 본 발명의 효과를 나타낼 수 있다.
상기 요건 2에 있어서, 자극 부여의 개시와 상관없이, 배양 상청을 경비 투여 후 비강 내에 가능한 한 머무르기 용이하도록, 투여 후 적어도 15분∼30분 정도, 와위(臥位) 상태를 유지해도 좋다. 또한, 투여 직후로부터 단시간(예를 들어, 1시간 이내)의 수면 상태로 이행해도 좋다.
상기 요건 2에 있어서, 특별히 바람직한 태양은 이하와 같다.
본 발명에서의 배양 상청을 경비 투여한 직후에 임의의 자극(바람직하게는 와위(臥位) 상태에서의 자기 자극)을, 예를 들어 1∼20분에 걸쳐 투여한다. 자극 부여 중, 수면 상태로 이행해도 좋다. 자극 부여 후, 다른 임의의 자극(바람직하게는, 운동 자극)을 추가로 부여해도 좋다.
자극 부여 중, 수면 상태로 이행하는 경우에는, 입면(入眠) 전에 경비 투여를 행하고, 가능한 한 신속하게(예를 들어, 투여 후 1시간 이내) 입면하는 것이 바람직하다.
상기 태양에 있어서, 경비 투여는 1회, 또는 2회 이상 실시해도 좋고, 예를 들어, 수면 상태로 이행하기 전이나, 자극 부여 직전에 실시해도 좋다.
상기 요건 3에 있어서, 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 자극 부여는, 바람직하게는 치료제의 투여 전부터 투여 후 1시간까지 실시된다.
상기 요건 4에 있어서, 본 발명의 효과가 나타내지기 용이하다는 관점에서, 자극 부여는, 바람직하게는 치료제의 투여 전부터 투여 후 10시간, 보다 바람직하게는 투여 후 4시간, 더욱 바람직하게는 투여 후 3시간까지 실시된다.
본 발명에 있어서, 「자극」이란, 자극을 부여한 부위에, 생리적 변화(전기적 변화, 혈류량의 변화, 대사량의 변화 등의 적어도 1개, 바람직하게는 2개 이상)를 초래하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 부여되는 자극의 세기는, 얻고자 하는 효과나, 투여 대상인 환자의 상황(연령, 체중, 증상의 정도 등)에 따라 적절히 조정할 수 있다.
본 발명에 있어서 「환자의 신경에 대한 자극 부여」란, 자극 부여가 환자의 신체의 전체 또는 일부에 대하여 자극을 부여함으로써 신경에 임의의 반응을 발생시키는 것을 의미한다. 단, 신경에 인접하는 임의의 조직 등에도 자극이 부여되는 태양은 배제되지 않는다. 환자에 대한 자극 부여는, 신경에서의 1개소에서만 실시하여도 좋고, 복수개소에서 실시하여도 좋다.
본 발명의 자극의 부여는, 본 발명의 치료제의 투여 전, 투여 중, 투여 후 중 어느 1 이상의 시점에서 실시하여도 좋다.
환자에게 부여되는 자극의 종류는, 신경에 대한 자극을 실현할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 치료 효과를 향상시키기 용이하다는 관점에서, 자극은 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것이 바람직하다.
1개의 자극 부여 수단에 의해, 이들 자극 중 1개 또는 복수를 동시에 부여할 수 있다. 예를 들면, 수의(隨意) 운동 개조형(介助型) 전기 자극 장치에 의하면, 운동 자극, 감각 자극(체성(體性) 감각 자극), 및 전기 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다. 로봇 보조 훈련 장치(예를 들면, 「로봇슈트 HAL」(상표))를 병용하면, 운동 자극, 감각 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다.
[운동 자극]
본 발명에 있어서 「운동 자극」이란, 환부를 대상으로 한 운동 자극을 의미한다. 단, 환부를 대상으로 한 운동 자극으로서는, 전신 운동(트레드밀 등을 이용한 운동 등)을 수반하는 운동 자극을 배제하지 않는다.
운동 자극으로서는, 목적하는 신경로(神經路)로의 자극량을 높이기 위하여, 신경근촉통법(PNF법, 브룬스트롬법, 보바스법 등)을 병용한 태양, 가와히라법(촉통 반복요법), Arm Basisis training 등의 집중적인 반복 운동 자극인 태양, 비마비측 구속 운동 요법(CI 요법: Constrain-Induced Movement Therapy) 등의 강제적으로 운동 자극을 실행시키는 태양, 부여하는 자극을 운동 자극뿐 아니라 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극을 병용하는 태양을 들 수 있다.
또한, 로봇 보조 훈련장치(예를 들면, 「로봇슈트 HAL」(상표))를 이용함으로써, 반복된 운동 자극, 감각 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다.
예를 들면, 연하 장애 환자에게 부여하는 자극으로서는, 임의의 운동 자극과 연하 훈련의 병용이 바람직한 자극으로서 들 수 있다.
구음 장애 환자에 대해서는, 임의의 운동 자극과 구음 훈련의 병용이 바람직한 자극으로 들 수 있다.
운동 자극은, 운동 신경 경로에 대한 자극이다.
운동 신경 경로란, 운동 정보를, 상위 운동 뉴런(대뇌 피질 1차 운동야(運動野)나 뇌간으로부터 시작한다)으로부터 하위 운동 뉴런으로 전달하는 경로이다. 이 경로에는, 외측 피질 척수로, 적핵 척수로, 망상체 척수로, 전정 척수로, 시개 척수로, 피질 연수로 등이 있다.
또한, 운동 신경 경로는, 하위 운동 뉴런에 시냅스하고, 그 축삭이 말초 신경이 되어 신장하여, 추외근 섬유에 시냅스함으로써 목적하는 근육을 수축시켜 운동을 일으킨다.
아울러, 1차 운동야는 운동 전야, 보족 운동야, 대상 피질 운동야, 시상, 1차체성 감각야, 상두정 소엽 등으로부터의 조절을 받고 있으며, 끊임없이 운동 신경 경로 및 감각 신경 경로가 서로 조절되면서 기능한다.
[감각 자극]
본 발명에 있어서 「감각 자극」이란, 신경 장애와 관련된 감각(시각, 청각, 촉각 등) 중 어느 하나에 대한 자극을 의미한다. 본 발명의 효과를 나타내기 용이하다는 관점에서, 본 발명에서의 감각 자극으로서는 체성 감각 자극, 청각 자극, 및 시각 자극이 바람직하다.
본 발명에 있어서 「체성 감각 자극」이란, 피부 감각, 심부(深部) 감각, 및 내장 감각의 총칭을 의미한다. 구체적으로는, 피부, 점막, 관절, 근육, 및 힘줄 등으로부터 얻어지는 감각(통각, 온도(저온∼고온)각, 촉압각 등)을 들 수 있다.
체성 감각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 촉압, 침구(鍼灸), 온열, 중추(重錘), 진동 등을 들 수 있다.
촉압으로서는, 신경 장애를 갖는 부위(손, 발 등)에 대한 재활 치료(예를 들면, 시각적으로 장애를 갖는 부위를 확인하면서 행하는 마사지) 등을 들 수 있다.
침구로서는, 바늘이나 뜸(쑥의 연소)을 이용한 방법을 들 수 있다.
온열로서는, 뜸(쑥의 연소)이나 핫팩, 수치(水治) 등을 이용한 방법을 들 수 있다.
중추로서는, 재활 치료에 이용되는 경도의 저항 운동을 행하기 위한 중추 밴드를 이용한 방법을 들 수 있다.
진동으로서는, 바이브레이션을 이용한 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「청각 자극」이란, 소리에 의해 부여되는 자극을 의미한다. 소리로서는 특별히 한정되지 않지만, 인간 등의 목소리, 임의의 음악(일정한 율동적인 리듬 등) 등을 들 수 있다.
청각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 리듬 청각 자극(Rhythmic Auditory Stimulation, RAS) 등이어도 좋다.
본 발명에 있어서 「시각 자극」이란, 시각 정보에 의해 부여되는 자극을 의미한다. 시각 정보로서는 특별히 한정되지 않지만, 공간에 존재하는 임의의 정보(문자, 그림, 영상 등)를 들 수 있다.
시각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 기능 훈련(시각 탐색 과제, 시각 주사 훈련 등), 일상생활 동작(식사, 경의(更衣), 배설, 정용(整容), 입욕, 독서, 회화 등), 프리즘 어댑테이션 등을 들 수 있다.
감각 자극은, 통상, 체성 감각(피부, 점막, 관절, 근육, 힘줄 등으로부터 얻어지는 감각)으로의 자극이다.
체성 감각으로서는, 크게 나누어 4개의 모달리티(통각, 온도각, 촉압각, 심부(고유) 지각)이 있으며, 각각의 수용을 위하여 특수화한 감각 수용기, 신경 섬유, 전도로 등이 사용되고 있다.
체성 감각이 대뇌 피질에 이르는 감각 신경 경로는 밝혀져 있으며, 예를 들면, 이하의 경로가 알려져 있다.
심부 감각ㆍ정세(精細)한 촉압각: 후삭-내측 모양체로(毛樣體路) 경계를 지난다(수용기 → 1차 뉴런(척수에 들어가, 동측 후삭을 상행, 동측 연수 후삭핵에 종지) → 2차 뉴런(교차하여 대측 내측모대를 상행, 대측 시상 VPL에 종지) → 3차 뉴런(대측 대뇌 피질 체성 감각야)에 이른다.).
온통각ㆍ조대(粗大)한 촉압각: 척수 시상로를 지난다(수용기 → 1차 뉴런(척수에 들어가, 척수 후각에 종지) → 2차 뉴런(교차하여 대측 전측삭을 상행, 대측 척수 시상로를 상행, 대측 시상 VPL에 종지) → 3차 뉴런(대측 대뇌 피질 체성 감각야)에 이른다.).
[전기 자극]
본 발명에 있어서 「전기 자극」이란, 전류를 이용하여 전기적으로 부여되는 자극을 의미한다. 예를 들면, 환부에 전극을 부착하고, 전기(저주파, 중주파, 고주파, 간섭파 등)로 신경 회로를 흥분시키는 자극을 들 수 있다.
전기 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 수의운동 개조형 전기 자극 장치(IVES 등)를 이용한 방법이나, 전류 자극 요법으로서 종래 알려진 방법(경피적 전기 자극(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)법, 기능적 전기 자극(functional electrical stimulation, FES)법, 치료적 전기 자극(therapeutic electrical stimulation, TES)법, 경두개 직류전기 자극(Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS), 뇌심부 자극 요법(Deep Brain Stimulation, DBS)법 등)을 이용해도 좋다.
전기 자극이란, 통상, 마비된 사지에 대하여 전극을 부착하고, 저주파, 중주파, 고주파, 간섭파 등에 의한 자극에 의해, 신경 회로를 반복적으로 흥분시키는 것이다.
전기 자극에 의해 신경 회로를 흥분시킴으로써, 게이트 컨트롤 이론으로 설명되는 바와 같은 동통(疼痛) 역치를 상승시키거나, 운동 역치를 저하시켜 마비 사지를 움직이기 쉽게 하거나 할 수 있다.
[자기 자극]
본 발명에 있어서 「자기 자극」이란, 정자석(靜磁石) 또는 전자석을 이용하여 자기적으로 부여되는 자극을 의미한다.
자기 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 자기 자극으로서 종래 알려진 방법(예를 들면, 경두개 자기 자극(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS), 미약한 전류로 자극하는 경두개 직류 전기 자극(Transcranial Direct Current Stimulation: tDCS), 전극을 뇌심부에 넣고 신경계에 지속적으로 전기 자극을 가해 그 기능의 제어 치료를 행하는 뇌심부 자극 요법(Deep Brain Stimulation: DBS)) 등을 이용해도 좋다.
또한, TMS에서는 억제성으로 작용하는 저빈도 rTMS(1Hz 이하)나, 흥분성으로 작용하는 고빈도 rTMS(5Hz 이상)와 같은 고전적 rTMS 방법이 대표적이지만, 50Hz의 3연발 자극으로 이루어진 burst 자극을 5Hz의 빈도로 실시하는 「theta burst stimulation(TBS)」을 이용해도 좋다. 간헐적 TBS(iTBS: intermittent TBS)에서는, 세타 버스트 자극(50Hz의 3연발 자극을 5Hz)을 2초간 행하고, 8초간 휴지하는 방법으로 펄스 자극을 행하면 운동야의 흥분성을 항진한다. 또한, 지속적 TBS(cTBS: continuous TBS)에서는, 세타 버스트 자극(50Hz의 3연발 자극을 5Hz)을 연속적으로 행하는 방법으로 운동야의 흥분성을 억제한다. 즉, TBS는 연속적으로 행하면 억제 작용을 나타내고, 단속적으로 행하면 흥분성 작용을 나타낸다. TBS는 저빈도 또는 고빈도의 rTMS 보다도 약한 자극 강도로 실시할 수 있으며, 작용 시간이 보다 지속되는 특징이 있다.
[언어 자극]
본 발명에 있어서 「언어 자극」이란, 언어를 매개로 한 커뮤니케이션에 의해 부여되는 자극을 의미한다.
언어 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 읽기, 쓰기, 그리기, 듣기, 말하기, 복창하기, 계산하기 등의 행동을 환자에게 촉구하는 것을 들 수 있다.
언어 자극이란, 통상, 언어와 관계하는 뇌 부위(브로카야(Broca's area), 베르니케야(Wernicke's area), 좌각회(브로드만의 39야), 좌연상회(브로드만의 40야), 소뇌, 시상, 대뇌 기저핵 등)에 대한 자극이다.
[고차 뇌기능 자극]
본 발명에 있어서 「고차 뇌기능」이란, 인지 과정(지각, 기억, 학습, 사고, 판단 등)과 행위의 감정(정동)을 포함시킨 정신(심리) 기능의 총칭이다.
본 발명에 있어서 「고차 뇌기능 자극」이란, 기억 훈련, 주의 훈련, 수행 기능 훈련, 사회적 행동 훈련을 의미한다.
고차 뇌기능 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 기억 훈련, 주의 훈련, 수행 기능 훈련, 사회적 행동 훈련 등을 환자에게 촉구하는 것을 들 수 있다.
고차 뇌기능 자극이란, 자극의 부여 대상이 전두엽 기능 등인 경우, 통상, 최하층으로부터 각성 → 억제ㆍ발동성 → 주의력과 집중력 → 정보 처리 → 기억 → 수행 기능ㆍ논리적 사고와 같이 피라미드형의 계층성(「종합 재활 치료 2006년 5월호(의학서원)」) 중 어느 하나의 단계에 대한 자극이다.
[기타 자극]
본 발명에 있어서의 「자극」은 전술한 것 외에, 환자의 생리적 변화를 초래할 수 있는 임의의 자극을 포함한다.
예를 들면, 자극 부여가 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는 태양인 경우, 자극은 전신 운동 등이어도 좋다.
[자극의 확인 및 평가]
본 발명에 있어서, 환자에게 자극이 부여되었는지 여부나 그 세기는, 환자에 있어서의 생리적 변화의 유무나 정도에 의해 특정된다.
자극 부여에 관한 지표가 되는 생리적 변화로서는, 전기적 변화, 혈류량의 변화, 대사량(산소 등의 대사량)의 변화 등을 들 수 있다. 통상, 부여된 자극이 강할수록, 이들의 생리적 변화의 변화량은 커진다. 예를 들면, 부여된 자극이 강할수록 뇌의 혈류량 및 대사량이 증가한다.
전기적 변화는, 예를 들면, 두피 뇌파(electroencephalography, EEG), 뇌자도(Magnetoencephalography, MEG) 등의 비침습적 뇌기능 계측법에 의해 특정된다.
혈류량의 변화는, 예를 들면, 뇌의 혈류량의 변화에 대하여, 기능적 MRI(functional magnetic resonance imaging), SPECT(single photon emission CT) 등의 비침습적 뇌기능 계측법에 의해 특정된다.
뇌의 혈류변화 및 산소 대사량의 변화는, 광 토포그래피, PET(Positron Emission Tomography) 검사 등에 의해 특정된다.
[자극 부여 타이밍]
자극 부여는, 본 발명에서 규정되는 기간 내의 임의의 시점에서, 1회 또는 복수회 실시해도 좋다. 단, 본 발명에서 규정되는 기간 이후의 시점에서도 자극 부여를 실시하는 것은 배제되지 않는다.
자극 부여를 치료제의 투여 전에 실시하는 경우, 자극의 종류나 환자의 상황 등에 따라, 자극 부여의 타이밍은 적절히 설정할 수 있다.
자극의 종류에 따라서, 자극 부여로부터 환부(신경 손상 부위 등)로의 혈류량 및 대사량이 증가할 때까지의 시간이나, 혈류량 및 대사량 증가의 유지 시간이 달라질 가능성이 있다. 따라서, 치료제의 투여 타이밍이 환부의 혈류량 및 대사량이 보다 높은 타이밍과 겹치도록 조정하는 것이 바람직하다.
구체적으로는, 자극이 감각 자극이나 언어 자극인 경우, 자극이 전기 자극이나 자기 자극인 경우 보다도, 자극 부여로부터 환부로의 혈류량이 증가하거나, 대사량이 증가하거나 할 때까지의 시간이 길어지는 경향이 있다.
그 때문에, 자극이 감각 자극이나 언어 자극인 경우, 자극 부여로부터 치료제 투여까지의 사이를 길게 설정하거나, 또는 치료제 투여로부터 자극 부여까지의 사이를 짧게 설정하는 것이 바람직하다.
한편, 자극이 전기 자극이나 자기 자극인 경우, 자극 부여로부터 치료제 투여까지의 시간을 짧게 설정하는 것이 바람직하고, 또한, 치료제 투여로부터 자극 부여까지의 사이를 길게 설정할 수 있다.
[자극을 부여하는 부위]
자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는 경우, 자극 부여가 이들 부위 이외에 부여되는 것은 배제되지 않는다.
본 발명에 있어서, 「(소정의 부위에) 우선적으로 부여되는」이란, 자극 부여를 개시할 때에, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위 중 적어도 1 이상에 대하여 최초로 자극 부여를 실시하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 「신경 손상부」란, 신경의 손상(위축, 신경 차단, 이단(離斷), 단열(斷裂), 결손, 뇌 손상, 척수 손상 등)이 생긴 부위 자체를 의미한다. 통상, 신경 손상부는 신경 장애의 병인이다.
본 발명에 있어서, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상부 그 자체는 아니지만, 신경 손상부의 주변 부위(예를 들면, 신경 손상 부위의 주위를 감싸는 부위나 신경 손상 부위에 근접한 부위)를 의미한다.
본 발명에 있어서, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 신경 손상부의 기능을 보상하고자 기능하는 부위(예를 들면, 제1차 운동야가 장애를 받은 경우는, 환측(患側)의 주변부의 우두정엽 및 건측(健側)의 제1차 운동야, 운동 전야, 보족 운동야 등)를 의미한다.
환자에 대한 자극 부여가 실시되는 부위로서는, 예를 들면, 두부(뇌 등), 안면, 눈, 귀, 입, 상지, 하지, 체간, 구음 기관, 연하 기관 등을 들 수 있다.
자극을 부여할 수 있는 부위나, 자극의 부여 방법에 대하여, 자극의 종류별로 이하에 예시한다.
[운동 자극의 부여예]
우측 1차 운동야(수지(手指) 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 운동야(수지 지배부)이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야 등이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 두정엽, 좌측 1차 운동야∼운동 전야, 보족 운동야 등이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락을 움직이려고 함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락에 근접하는 부위(손상을 면한 왼쪽 손가락, 왼쪽 손목 등)을 움직이려고 함으로써 신경 손상부 주변에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락을 사용하는 각종 과제나 조대한 동작을 촉구함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
[감각 자극의 부여예]
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 감각야이다.
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 감각야∼우측 1차 운동야 등이다.
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 좌측 1차 감각야, 1차 감각야와 연락하는 2차 체성 감각야, 두정엽 연합야, 운동야, 시각야 등이다.
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 환부에 감각 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 부위에 근접하는 부위에 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 부위나 주변에 감각 자극을 부여할 때에 환자에게 눈으로 보고 확인시키거나, 건측과 동시에 동일 정도의 감각 자극을 부여하거나 함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
[전기 자극의 부여예]
우측 제2지(指)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 제2지이다.
우측 제2지가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상을 면한 우측 제1, 3, 4, 및 5지 등이다.
우측 제2지가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 손목, 전완, 상완, 및 어깨 등이다.
우측 제2지가 신경 손상된 경우, 신경 손상부인 우측 제2지에 대한 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
우측 제2지가 신경 손상된 경우, 신경 장애가 있는 우측 제2지에 근접하는 우측 제1, 3, 4, 또는 5지에 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
우측 제2지가 신경 손상된 경우, 우측 손목, 전완, 상완, 또는 어깨에 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
[자기 자극의 부여예]
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 운동야(수지 지배부)이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야 등이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 두정엽, 좌측 1차 운동야∼운동 전야, 보족 운동야 등이다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 우측 1차 운동야(수지 지배부)에 흥분성 자기 자극(고빈도 rTMS <5Hz 이상> 또는 간헐적 TBS 등)을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 신경 손상부에 근접하는 부위인 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야에 흥분성 자기 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 우측 두정엽에 대하여 흥분성 자기 자극을 부여함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
또한, 좌측 1차 운동야에 억제성 자기 자극(저빈도 rTMS <1Hz 이하> 또는 지속적 TBS)을 부여함으로써, 좌측 대뇌로부터 우측 대뇌에 관련된 활동의 억제(반구간 억제)를 저하시켜, 결과적으로 신경 손상부(우측 1차 운동야 <수지 지배부>), 주변부(우측 1차 운동야 <수지 지배부 이외>∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야), 보상부(우측 두정엽)를 억제로부터 개방하여, 그들의 혈류나 흥분성을 높일 수 있다.
[언어 자극의 부여예]
베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 베르니케야이다.
베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상을 면한 베르니케야, 브로카야, 및 양자를 연결하는 전도로(궁상속(弓狀束))를 포함하는 언어 회로 등이다.
베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 좌각회(브로드만의 39야), 좌연상회(브로드만의 40야), 소뇌, 시상, 대뇌 기저핵 등이다.
베르니케야가 신경 손상된 경우, 감각성 언어 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
베르니케야가 신경 손상된 경우, 복창시키거나, 운동성 언어 자극을 부여하거나 함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
베르니케야가 신경 손상된 경우, 음운, 단어, 문법, 독해, 계산 등의 과제를 부여함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
[고차 뇌기능 자극의 부여예]
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부」란, 수행 기능을 지배하는 뇌의 부위이다.
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 수행 기능의 하층에 있는 기억이나 정보 처리를 지배하는 뇌의 부위이다.
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 기억이나 정보 처리의 한층 더 하층에 있는, 주의력, 집중력, 억제, 발동성, 각성 등을 지배하는 뇌의 부위이다.
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 수행 기능 훈련을 실시함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 수행 기능의 하층에 있는 기억이나 정보 처리 훈련을 실시함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 기억이나 정보 처리의 한층 더 하층에 있는, 주의력, 집중력, 억제, 발동성, 각성에 대한 훈련을 실시함으로써 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
＜간엽계 줄기세포의 배양 상청의 준비＞
이하의 방법으로, 각 조직에 유래하는 간엽계 줄기세포를 배양하고, 그 배양 상청을 회수하였다.
또한, 이하의 배양은, 그 어떤 것도, 온도 37℃, CO2 농도 5%의 인큐베이터 내에서 3주간 배양을 실시하였다.
(1) 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양
「KBM ADSC-2」(코진바이오주식회사 제)를 이용하여, 인간 골수 조직으로부터 골수 유래 간엽계 줄기세포를 분리하고, 수득된 간엽계 줄기세포를 배양하였다.
수득된 배양물로부터, 0.1∼0.22 ㎛ PVDF 필터에 의해 세포를 제거하고, 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청(이하, 「배양 상청-1」이라고도 한다.)을 수득하였다.
수득된 배양 상청은, 가용성 고형분 양이 2 mg/ml 였다.
(2) 지방 유래 간엽계 줄기세포의 배양
상기 「(1) 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양」과 동일한 방법으로, 사람 지방 조직으로부터 수득된 간엽계 줄기세포를 이용하여, 지방 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 수득하였다.
수득된 배양물로부터, 0.1∼0.22 ㎛ PVDF 필터에 의해 세포를 제거하고, 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청(이하, 「배양 상청-2」라고도 한다.)을 수득하였다.
수득된 배양 상청은, 가용성 고형분 양이 2 mg/ml 였다.
(3) 치수(齒髓) 유래 간엽계 줄기세포의 배양
상기 「(1) 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양」과 동일한 방법으로, 사람 치수 조직으로부터 수득된 간엽계 줄기세포를 이용하여, 치수 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 수득하였다.
수득된 배양물로부터, 0.1∼0.22 ㎛ PVDF 필터에 의해 세포를 제거하고, 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청(이하, 「배양 상청-3」이라고도 한다.)을 수득하였다.
수득된 배양 상청은, 가용성 고형분 양이 2 mg/ml 였다.
(4) 제대 유래 간엽계 줄기세포의 배양
상기 「(1) 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양」과 동일한 방법으로, 사람 제대 조직으로부터 수득된 간엽계 줄기세포를 이용하여, 제대 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청을 수득하였다.
수득된 배양물로부터, 0.1∼0.22 ㎛ PVDF 필터에 의해 세포를 제거하고, 골수 유래 간엽계 줄기세포의 배양 상청(이하, 「배양 상청-4」라고도 한다.)을 수득하였다.
수득된 배양 상청은, 가용성 고형분 양이 2 mg/ml 였다.
＜환자에 대한 처치＞
후기의 신경 장애의 제반 증상을 가진 환자에게, 상기에서 조제한 배양 상청을 투여하였다. 투여는 각 환자에, 경비투여, 정맥 내 투여, 또는 피하 투여 중 어느 하나 1종의 방법으로 실시하였다.
이와 함께, 자극 부여(운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 중 어느 하나)를 실시하였다.
(배양 상청의 투여)
이하 각 방법에 따라 각 환자에 배양 상청을 투여하였다.
배양 상청의 투여 타이밍은, 투여 방법에 따라 각각의 환자별로 다르게 하였다. 배양 상청의 투여 타이밍의 상세는, 표 1∼15의 각 표의 제일 좌측란에 나타내는 바와 같다.
또한, 「투여 n시간 전」이란, 자극 부여의 개시 시점이, 배양 상청의 투여 개시 시점의 n 시간 전이었음을 의미한다.
「투여 직후」란, 자극 부여의 개시 시점이, 배양 상청의 투여 직후(배양 상청 투여 후부터 15분 이내의 어느 시점)였음을 의미한다.
「투여 n시간 후」란, 자극 부여의 개시 시점이, 배양 상청의 투여 개시 시점의 n시간 후였음을 의미힌다.
투여한 배양 상청의 종류(배양 상청-1 내지 5 중 어느 하나)는, 표 1∼15의 각 표의 「배양 상청」항에 나타내는 바와 같다.
(1) 경비 투여
각 환자에, 통상의 점비용(点鼻用) 용기를 이용하여, 배양 상청 1ml를 양측 비강내에 투여하였다. 투여는, 14주간에 걸쳐, 매일 실시되었다.
또한, 경비 투여는, 투여 개시 직후, 투여 30분 후, 투여 3시간 후, 10시간 후 및 20시간 후의 예에 있어서, 투여 직후로부터 1시간의 수면을 사이에 둔 경우, 및 수면을 사이에 두지 않은 경우의 2가지 예를 각각 실시하였다.
(2) 정맥 내 투여
각 환자에, 배양 상청 5ml를 점적으로 1시간에 걸쳐 투여하였다. 투여는, 4주간에 걸쳐 7일마다 실시하였다.
(3) 피하 투여
각 환자에, 배양 상청 2ml를 상완신측에 투여하였다. 투여는, 4주간에 걸쳐, 7일마다 실시하였다.
(자극의 부여)
각 환자에 부여된 자극의 상세는 하기와 같다.
[운동 자극]
40∼50세 대의 뇌출혈 환자군에 대하여, 운동 자극 부여로서 촉통(促通) 반복 요법을 실행하였다.
본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.
1회당 자극 부여 시간은 각 부위 30분으로 설정하였다.
또한, 동일한 증상을 갖는 40∼50세 대(代)의 환자군에 전신 운동(1회당 30분의 트레드밀에 의한 운동)을 실행시키고, 상기와 같이 배양 상청을 투여하였다.
[감각 자극]
40∼50세 대의 뇌출혈 환자군에 대하여, 감각 장애가 있는 환자의 상하지에 대한 감각 자극 부여로서, 마비지에 빙낭(氷囊)으로 냉각 자극을 부여하면서, 청각적 자극(말 걸기)을 부여하고, 추가로 상하지의 위치를 시각적으로도 확인하도록 지시하였다.
본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.
1회당 자극 부여 시간은 각 부위 30분으로 설정하였다.
상기의 감각 자극은, 환측 상하지에 대하여 실시하였다.
또한, 동일한 증상을 갖는 40∼50세 대의 환자군의 건측 상하지에 대하여 감각 자극(1회당 30분)을 실시하고, 상기와 같이 배양 상청을 투여하였다.
[전기 자극]
40∼50세 대의 뇌출혈 환자군에 대하여, 마비된 환자의 상하지에 전기 자극 부여로서, 손발이 마비된 환자의 손발에 부착한 전극을 매개하여 저주파 자극을 부여하였다.
본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.
1회당 자극 부여 시간은 각 부위 20분으로 설정하였다.
상기의 전기 자극은 환측 상하지에 대하여 실시하였다.
또한, 동일한 증상을 가진 40∼50세 대의 환자군의 건측 상하지에 대하여 전기 자극(1회당 20분)을 실시하고, 상기와 같이 배양 상청을 투여하였다.
[자기 자극]
경두개 자기 자극에 의해, TMS 장치(CRTechnology사 제)를 이용하여, 40∼50세 대의 뇌출혈 환자군의 두부에 자기 자극 부여를 실시하였다. 구체적으로는, 간헐적 TBS(iTBS: intermittent TBS; 1 burst 50Hz, 3 stimuli)를 이용하여, 80%의 운동시 역치의 강도로 5Hz(시간 간격 200ms)로 부여하고, 자극을 2초간 실시 8초간 휴지하는 방법으로 합계 2000 펄스 자극으로 하였다.
본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(환측 1차 운동야 수지 지배부), 신경 손상 주변부(환측 1차 운동야 수지 지배부 이외), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(우측 두정엽)로 설정하였다.
1회당 자극 부여 시간은 각 부위 2000 펄스, 약 11분으로 설정하였다.
상기의 자기 자극은 환측 두부에 대하여 실시하였다.
또한, 동일한 증상을 가진 40∼50세 대의 환자군에 대하여, 소리만을 발하는 플라시보 환부 두부 자기 자극(1회당 2000 펄스, 약 11분)을 실시하고, 상기와 마찬가지로 배양 상청을 투여하였다. 또한, 플라시보 환부 두부 자기 자극은, 실제로는 환자에 자기 자극을 부여하지 않는 것이다.
[언어 자극]
70∼80세 대의 뇌출혈 환자군 중, 실어증을 인정하는 환자에 대하여 언어 자극 부여를 실시하였다. 언어 자극으로는, 커뮤니케이션 과제(읽기, 쓰기, 듣기, 말하기, 복창, 계산)를 이용한 자극을 부여하였다.
자극 부여 시간은 60분으로 설정하였다.
[고차 뇌기능 자극]
70∼80세 대의 뇌출혈 환자군 중, 고차 뇌기능 장애(주의 장애)가 인정된 환자에 대하여, 고차 뇌기능 자극 부여를 실시하였다. 고차 뇌기능 자극으로서는, 주의 훈련으로서 Attention Process Training을 실시하였다.
자극 부여 시간은 60분으로 설정하였다.
[참고 시험]
참고로, 70∼80세 대의 뇌출혈 환자군 중, 실어증을 인정하는 환자에 대하여, 1시간, 수동적으로, 라디오를 듣게 하거나 또는 티브이를 시청하게 하였다.
＜신경 장애의 치료 효과＞
환자에 각 처치를 실시한 후, 각 증상에 대하여 아래 지표로 치료 효과를 평가하고, 아래의 기준으로 평가 결과를 분류하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
또한, 각 평가기준에서의 「배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후」란, 각 방법에서의 투여로부터 최장의 시험시간이 경과한 시점을 의미한다. 예를 들면, 경비 투여의 경우, 「배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후」란, 「투여 20시간 후」를 의미한다.
(평가)
마비ㆍ감각 장애: SIAS(Stroke Impairment Assessment), FMA(Fugl-Meyer assessment)
뇌경색: NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)
실어증: 표준 실어증 검사(SLTA)
고차 뇌기능: MMSE(Mini-Mental State Examination)
(평가 기준－운동 자극)
◎: 전신 운동(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.
○: 전신 운동(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.
△: 전신 운동(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.
(평가 기준－감각 자극, 전기 자극)
◎: 건측 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.
○: 건측 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.
△: 건측 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.
(평가 기준－자기 자극)
◎: 플라시보 환측 자기 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.
○: 플라시보 환측 자기 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.
△: 플라시보 환측 자기 자극(배양 상청 투여로부터 최장의 시험시간 경과 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.
(평가 기준－언어 자극, 고차 뇌기능 자극, 참고 시험)
◎: 배양 상청 투여 및 자극부여 전과 비교하여 현저한 치료 효과가 확인되었다.
○: 배양 상청 투여 및 자극부여 전과 비교하여 치료 효과가 확인되었다.
△: 배양 상청 투여 및 자극부여 전과 비교하여 약간의 치료 효과가 확인되었다.
×: 배양 상청 투여 및 자극부여 전과 비교하여 변화가 확인되지 않았다.
상기와 같이, 본 발명의 요건을 만족하는 용법으로 이용한 치료제에 의하면, 신경 장애 증상의 대폭적인 개선이 확인되었다.
또한, 각 투여 방법에 있어서, 상기 ＜간엽계 줄기세포의 배양 상청의 준비＞에서 수득된 배양 상청을, 세포 배양에 이용한 배지로 3∼10배 정도로 희석하고, 또한, 가용성 고형분 양을 준비하여 투여한 결과, 상기와 같이 신경 장애 증상의 개선이 확인되었다.
단, 그 효과는, 배양 상청을 희석하지 않은 경우가 가장 높았다. 또한, 희석한 경우에는 희석 배율이 낮을수록 효과가 높았다.
경비 투여를 실시한 경우, 경비 투여의 5분 후∼30분 후의 시점에서 자극 부여를 실시하면, 치료 효과가 높은 경향이 있었다.
또한, 경비 투여를 실시한 경우, 데이터에는 표시되지 않지만, 배양 상청의 종류에 관계없이, 배양 상청을 경비 투여한 5분 후에, 와위의 상태에서 자기 자극을 30분에 걸쳐 부여한 후, 그 직후에 운동 자극을 부여한 경우, 치료 효과가 특히 높았다.
경비 투여를 실시한 경우, 투여와 자극의 간격이 동일하더라도, 환자의 수면을 사이에 둔 경우 쪽이, 수면을 사이에 두지 않은 경우보다도 효과가 보다 높은 경향이 있었다.
이러한 경우, 경비 투여 후 1시간 이내에 입면하면, 1시간 이상이 걸려 입면하는 것 보다도 효과가 보다 높은 경향이 있었다.

Claims (7)

  1. 신경 장애의 치료제에 있어서,
    상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
    상기 자극은, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는,
    치료제.
  2. 신경 장애의 경비 투여용 치료제에 있어서,
    상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
    상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는,
    치료제.
  3. 신경 장애의 정맥 내 투여용 치료제에 있어서,
    상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
    상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 3시간까지 실시되는,
    치료제.
  4. 신경 장애의 피하 투여용 치료제에 있어서,
    상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 배양 상청을 포함하는 치료제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
    상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 16시간까지 실시되는,
    치료제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자극은, 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 치료제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 배양 상청은, 가용성 고형분 양에 대하여 희석되지 않거나 또는 농축된 것인, 치료제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 배양 상청은, 그의 동결 건조물을 투여시에 용해시켜 이용되는, 치료제.
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