KR20230047413A - 신경 장애의 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 과제는, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포 함유 치료제를 제공하는 것이다. 본 발명은, 신경 장애의 치료제에 있어서, 상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 또한, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고, 상기 자극 부여는 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는, 치료제를 제공한다.

Description

신경 장애의 치료제

본 발명은 신경 장애의 치료제에 관한 것이다.

간엽계(間葉系) 줄기세포는 각종 질환의 치료제로써 응용되고 있다. 예를 들면, 특허문헌 1 및 2에는 간엽계 줄기세포를 이용하여 신경 질환 등을 치료하는 것이 제안되어 있다.

또한, 특허문헌 1 및 2에는, 간엽계 줄기세포의 투여와, 재활 치료(rehabilitation)의 병용이 치료 효과의 향상을 가져올 수 있음이 기재되어 있다.

국제공개 제2017/188457호 일본 특허공표 2013-508013호 공보

그러나, 간엽계 줄기세포의 투여에 의한 신경 장애의 치료 효과의 향상에 대한 추가적인 요구가 있다.

본 발명은 이상의 실정을 감안하여 이루어진 것으로, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포 함유 치료제의 제공을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 정맥 내 투여와 함께 환자의 신경에 대한 자극 부여를 병용하는 것, 및 상기 자극 부여 타이밍이나 자극을 부여하는 부위를 조정함으로써 상기 과제를 해결할 수 있는 점을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 이하를 제공한다.

(1) 신경 장애의 치료제에 있어서,

상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,

상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는,

치료제.

(2) 신경 장애의 치료제에 있어서,

상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,

상기 자극은, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는,

치료제.

(3) 상기 자극은, 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, (1) 또는 (2)에 기재된 치료제.

본 발명에 따르면, 신경 장애의 치료에 보다 유효한, 간엽계 줄기세포 함유 치료제가 제공된다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.

＜치료제＞

본 발명의 신경 장애 치료제(이하, 「본 발명의 치료제」라고도 한다.)는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 또한, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되는 것이고, 그 사용 태양에 있어서, 이하의 2개 태양을 포함한다. 본 발명의 치료제는, 이하의 2개 태양의 어느 하나를 구비하는 것이어도 좋고, 양쪽을 구비하는 것이어도 좋다.

(1) 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는 태양.

(2) 자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는 태양.

간엽계 줄기세포의 정맥 내 투여가 신경 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것은 종래 알려져 있었다. 또한, 특허문헌 1 및 2에는 간엽계 줄기세포의 정맥 내 투여에 재활 치료(전신 운동)를 조합하면, 치료 효과가 올라간다는 것이 개시되어 있다.

그러나, 특허문헌 1 및 2에는 간엽계 줄기세포의 졍맥 투여와 재활 치료의 타이밍 관계는 개시되어 있지 않다.

이에 대해, 본 발명자는, 환자의 신경에 대한 자극 부여가 간엽계 줄기세포의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되면 특히 치료 효과가 올라간다는 것을 발견하였다.

또한, 본 발명자는, 간엽계 줄기세포의 정맥 내 투여와의 병용에 의한 치료 효과는, 전신 운동(트레드밀 등을 이용한 운동 등)과의 병용보다도, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용하는 쪽이 현저히 높아진다는 것을 발견하였다.

아울러, 본 발명자는, 환자의 신경에 부여하는 자극은 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여하면 특히 치료 효과가 높다고 하는 의외의 지견(知見)도 발견하였다.

본 발명에 의해 신경 장애의 치료 효과가 높아지는 이유는, 자극 부여의 타이밍 및/또는 자극을 부여하는 부위를 상기와 같이 조정함으로써, 다수의 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포가 환부(신경 손상부 등)로 이행하기 용이해져, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포에 의한 효과가 촉진되었기 때문으로 추정된다.

본 발명에 있어서 「신경 장애」란, 신경 자체나 그 기능을 손상시키는 임의의 장애를 의미하고, 그 원인 질환이나 신경의 손상 부위 등은 특별히 한정되지 않는다.

신경 장애의 원인 질환으로서는 특별히 한정되지 않으며, 신경 장애를 초래하는 임의의 질환을 들 수 있다. 이들 질환으로서는 예를 들면, 뇌혈관 질환, 뇌종양, 뇌염, 치매, 신경 변성 질환, 척수 손상, 척수염, 추간판 탈출증, 및 기타 중추 신경 질환이나 말초 신경 장애 등을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 「신경 장애의 치료」란, 신경 장애에 동반하는 제반 증상(운동 장애, 구음(構音) 장애, 연하(嚥下) 장애, 고차 뇌기능 장애, 치매, 실어증, 파킨슨 증후군, 운동 실조, 감각 장애, 통증, 냉증, 마비, 홍조 등)이 완화되거나 완치된다는 것을 의미한다.

신경 장애의 치료 효과가 나타났는지의 여부는, NIHSS(National Institute of Health Stroke Scale), mRS(modified Rankin scale), AIS(ASIA Impairment Scale), Frankel 분류, SIAS(Stroke Impairment Assessment), BRS(Brunnstrom stage), FMA(Fugl Meyer Assessment), MMT(Manual muscle testing), FMA(Fugl Meyer Assessment), 표준 실어증 검사(SLTA), WAB 실어증 검사, 토큰 검사, MMSE(Mini-Mental State Examination) 등의 공지의 기준이나 방법에 근거하여 평가된다.

본 발명에 있어서 「환자」란, 신경 장애를 발증하고 있는 임의의 생물을 의미한다. 예를 들면, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 개, 고양이 등의 포유류, 조류 또는 파충류, 기타 임의의 애완 동물 등을 들 수 있다.

이하, 본 발명의 치료제의 구성에 대하여 상술한다.

(간엽계 줄기세포, 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포)

본 발명의 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함한다. 본 발명의 치료제는, 간엽계 줄기세포 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 양쪽을 포함하고 있어도 좋고, 어느 한쪽을 포함하고 있어도 좋다. 본 발명의 치료제가 간엽계 줄기세포 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 양쪽을 포함하는 경우, 이들 세포수의 비율은 특별히 한정되지 않으며, 얻고자 하는 치료 효과 등에 따라 적절히 조정된다.

본 발명에 있어서 이용되는 간엽계 줄기세포(Mesenchymal Stem Cell, MSC)는, 간엽에서 유래하고, 자기복제능 및 분화능을 갖는 체세포 줄기세포라면 그 조제방법이나 유래하는 조직 등은 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에 있어서, 「간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포」란, 통상 분열 증식에 따라 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 의미한다. 이러한 세포는, 자기 복제능 및 다양한 세포로 분화할 수 있는 분화 만능성을 겸비하고 있다.

간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 예로서는, IPS 세포(Induced Pluriopotent Stem Cells), ES 세포(Embryonic Stem Cells) 등을 들 수 있다.

간엽계 줄기세포, 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포는, 골수, 지방, 치수(齒髓), 혈액(말초혈, 제대혈 등), 태반, 제대, 기타 체내의 조직으로부터 단리된 것이어도 좋다.

간엽계 줄기세포, 및 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포는, 투여하고자 하는 환자의 세포(자가 세포)에서 유래하는 것이어도 좋고, 상기 환자 이외의 세포(타가 세포)로부터 유래하는 것이어도 좋다.

간엽계 줄기세포는, ES 세포로부터 분화 유도된 세포, 유도 다능성 줄기세포(iPS 세포 등)로부터 분화 유도된 세포, 주화(株化) 세포, Muse 세포(Multi-lineage differentiating Stress Enduring Cell) 등이어도 좋다.

간엽계 줄기세포로서는, 통상, 분화 마커(CD24 등)가 음성인 미분화 상태를 유지한 세포가 사용된다.

간엽계 줄기세포는, 각종 마커 발현이 이하의 어느 하나를 만족하는 것이어도 좋다.

ㆍ CD73, CD90, CD105, 및 CD200으로부터 선택되는 적어도 1 이상이 양성이다.

ㆍ CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR로부터 선택되는 적어도 1 이상이 음성이다.

간엽계 줄기세포는, 바람직하게는 CD73, CD90, CD105, 및 CD200 중 2개 이상이 양성이며, CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR 중 4개 이상이 음성인 것, 보다 바람직하게는 CD73, CD90, CD105, 및 CD200이 양성이며, CD19, CD34, CD45, CD74, CD79α, 및 HLA-DR이 음성인 것이 바람직하다.

간엽계 줄기세포로서는, 각종 질환의 치료에 응용 가능하다는 것이 보고된 간엽계 줄기세포를 들 수 있고, 예를 들면, 국제공개 제2017/188457호, 국제공개 제2009/002503호, 특허공표 2013-508013호 공보 등에 기재된 간엽계 줄기세포 등을 들 수 있다.

간엽계 줄기세포로서는 특별히 한정되지 않으나, 간엽계 줄기세포의 조제 방법으로서 알려진 임의의 방법을 채용할 수 있다.

바람직한 조제 방법으로서는, 일본국 특허 제4061487호에 기재된 방법을 들 수 있다. 이 방법은, 신선한 골수 세포를 배양접시에 첨가하고, 배양접시에 부착하여 증식하는 공정, 얻어진 세포의 일부를 재차 배양접시 상에서 증식시키는 공정 등을 포함한다.

본 발명의 치료제에 있어서, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 투여량이나 투여횟수는, 얻고자 하는 효과나, 투여 대상인 환자의 상황(연령, 체중, 증상의 정도 등)에 따라 적절히 조정할 수 있다.

예를 들면, 투여되는 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 세포수가 투여 1회 당, 바람직하게는 1만∼10억개, 10만∼5억개, 100만∼2.5억개, 1000만∼1.5억개가 되도록 조정해도 좋다. 액제의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 세포 농도가 1만∼1000만개/ml가 되도록 조정해도 좋다.

본 발명의 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 투여수 등에 따라서, 1회당 투여에 요하는 시간을 조정하는 것이 가능하다. 예를 들면, 본 발명의 치료제는, 1회당 수분∼수시간(예를 들면, 5분∼2시간)에 걸쳐 투여해도 좋다.

(치료제의 형태)

본 발명의 치료제는, 정맥 내 투여 제제이다. 따라서, 본 발명의 치료제에는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포와 함께, 매체(생리 완충액, 멸균수, 생리 식염수, 포도당액, 배지)나 정맥 내 투여 제제에 배합되는 것으로 알려진 성분(유화제, 계면활성제, 안정화제 등)이 필요에 따라 배합되어 있어도 좋다.

본 발명의 치료제는, 통상, 주사 또는 점적을 매개로 투여된다.

(자극 부여)

본 발명의 치료제는, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 함께 병용되며, 상기 자극 부여는 이하의 2개 요건 중 어느 하나 또는 양쪽을 만족한다.

(요건 1) 자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시된다.

(요건 2) 자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여된다.

정맥 내 투여된 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포는, 통상, 투여 직후로부터 혈중 농도가 올라가서, 투여 72시간 후에는 환부(뇌 등) 중에서 검출 불가능한 수준까지 저하된다.

투여된 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포가 환부(뇌 등의 신경 손상 부위 등)나 그 주변에 잔존하는 동안, 환부로의 혈류량 등이 증가하면, 상기 증가에 따른 수의 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포가 환부로 이행하여, 치료 효과를 효율적으로 높일 수 있다. 그 구체적 방법이 상기 요건 1 및 2이다.

상기 (요건 1)을 만족하는 태양으로 본 발명의 치료제를 사용하는 경우, 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지, 자극(전신 운동, 국부 운동이나, 후술하는 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 등)을 부여한다.

상기 (요건 1)을 만족하도록 자극 부여를 실시함으로써, 혈중의 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 잔존량이 많은 타이밍에서, 환부(뇌 등)로의 혈류량이 증가하여, 환부로 이행하는 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 수를 증가시킬 수 있다.

상기 (요건 1)에 있어서, 「자극 부여가, 치료제의 투여 전에 실시된다」라고 하는 것은, 자극 부여의 개시 시점이 치료제의 투여 개시 시점보다도 전이라는 것을 의미한다.

상기 (요건 1)에 있어서, 「자극 부여가, 치료제의 투여 후 6시간까지 실시된다」라고 하는 것은, 자극 부여의 개시 시점이 치료제의 투여 개시 시점으로부터 6시간 경과한 시점보다도 전이라는 것을 의미한다.

상기 (요건 2)를 만족하는 태양으로 본 발명의 치료제를 사용하는 경우, 임의의 타이밍(바람직하게는 요건 1을 만족하는 타이밍)으로 자극(후술하는 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 등)을 부여한다.

상기 (요건 2)를 만족하도록 자극 부여를 실시함으로써, 환부(신경 손상 부위 등)의 혈류량이 다른 신경 영역보다도 우선적으로 증가하기 때문에, 환부로 이행하는 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포의 수를 증가시킬 수 있다.

본 발명에 있어서, 「자극」이란, 자극을 부여한 부위에, 생리적 변화(전기적 변화, 혈류량의 변화, 대사량의 변화 등의 적어도 1개, 바람직하게는 2개 이상)를 초래하는 것을 의미한다. 본 발명에 있어서 부여되는 자극의 세기는, 얻고자 하는 효과나, 투여 대상인 환자의 상황(연령, 체중, 증상의 정도 등)에 따라 적절히 조정할 수 있다.

본 발명에 있어서 「환자의 신경에 대한 자극 부여」란, 자극 부여가 환자의 신체의 전체 또는 일부에 대하여 자극을 부여함으로써 신경에 임의의 반응을 발생시키는 것을 의미한다. 단, 신경에 인접하는 임의의 조직 등에도 자극이 부여되는 태양은 배제되지 않는다. 환자에 대한 자극 부여는, 신경에서의 1개소에서만 실시하여도 좋고, 복수개소에서 실시하여도 좋다.

본 발명의 자극의 부여는, 본 발명의 치료제의 투여 전, 투여 중, 투여 후 중 어느 1 이상의 시점에서 실시하여도 좋다.

환자에게 부여되는 자극의 종류는, 신경에 대한 자극을 실현할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 치료 효과를 향상시키기 용이하다는 관점에서, 자극은 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인 것이 바람직하다.

1개의 자극 부여 수단에 의해, 이들 자극 중 1개 또는 복수를 동시에 부여할 수 있다. 예를 들면, 수의(隨意) 운동 개조형(介助型) 전기 자극 장치에 의하면, 운동 자극, 감각 자극(체성(體性) 감각 자극), 및 전기 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다. 로봇 보조 훈련 장치(예를 들면, 「로봇슈트 HAL」(상표))를 병용하면, 운동 자극, 감각 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다.

[운동 자극]

본 발명에 있어서 「운동 자극」이란, 환부를 대상으로 한 운동 자극을 의미한다. 단, 환부를 대상으로 한 운동 자극으로서는, 전신 운동(트레드밀 등을 이용한 운동 등)을 수반하는 운동 자극을 배제하지 않는다.

운동 자극으로서는, 목적하는 신경로(神經路)로의 자극량을 높이기 위하여, 신경근촉통법(PNF법, 브룬스트롬법, 보바스법 등)을 병용한 태양, 가와히라법(촉통 반복요법), Arm Basisis training 등의 집중적인 반복 운동 자극인 태양, 비마비측 구속 운동 요법(CI 요법: Constrain-Induced Movement Therapy) 등의 강제적으로 운동 자극을 실행시키는 태양, 부여하는 자극을 운동 자극뿐 아니라 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극을 병용하는 태양을 들 수 있다.

또한, 로봇 보조 훈련장치(예를 들면, 「로봇슈트 HAL」(상표))를 이용함으로써, 반복된 운동 자극, 감각 자극을 동시에 환자에게 부여할 수 있다.

예를 들면, 연하 장애 환자에게 부여하는 자극으로서는, 임의의 운동 자극과 연하 훈련의 병용이 바람직한 자극으로서 들 수 있다.

구음 장애 환자에 대해서는, 임의의 운동 자극과 구음 훈련의 병용이 바람직한 자극으로 들 수 있다.

운동 자극은, 운동 신경 경로에 대한 자극이다.

운동 신경 경로란, 운동 정보를, 상위 운동 뉴런(대뇌 피질 1차 운동야(運動野)나 뇌간으로부터 시작한다)으로부터 하위 운동 뉴런으로 전달하는 경로이다. 이 경로에는, 외측 피질 척수로, 적핵 척수로, 망상체 척수로, 전정 척수로, 시개 척수로, 피질 연수로 등이 있다.

또한, 운동 신경 경로는, 하위 운동 뉴런에 시냅스하고, 그 축삭이 말초 신경이 되어 신장하여, 추외근 섬유에 시냅스함으로써 목적하는 근육을 수축시켜 운동을 일으킨다.

아울러, 1차 운동야는 운동 전야, 보족 운동야, 대상 피질 운동야, 시상, 1차체성 감각야, 상두정 소엽 등으로부터의 조절을 받고 있으며, 끊임없이 운동 신경 경로 및 감각 신경 경로가 서로 조절되면서 기능한다.

[감각 자극]

본 발명에 있어서 「감각 자극」이란, 신경 장애와 관련된 감각(시각, 청각, 촉각 등) 중 어느 하나에 대한 자극을 의미한다. 본 발명의 효과를 나타내기 용이하다는 관점에서, 본 발명에서의 감각 자극으로서는 체성 감각 자극, 청각 자극, 및 시각 자극이 바람직하다.

본 발명에 있어서 「체성 감각 자극」이란, 피부 감각, 심부 감각, 및 내장 감각의 총칭을 의미한다. 구체적으로는, 피부, 점막, 관절, 근육, 및 힘줄 등으로부터 얻어지는 감각(통각, 온도(저온∼고온)각, 촉압각 등)을 들 수 있다.

체성 감각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 촉압, 침구(鍼灸), 온열, 중추(重錘), 진동 등을 들 수 있다.

촉압으로서는, 신경 장애를 갖는 부위(손, 발 등)에 대한 재활 치료(예를 들면, 시각적으로 장애를 갖는 부위를 확인하면서 행하는 마사지) 등을 들 수 있다.

침구로서는, 바늘이나 뜸(쑥의 연소)을 이용한 방법을 들 수 있다.

온열로서는, 뜸(쑥의 연소)이나 핫팩, 수치(水治) 등을 이용한 방법을 들 수 있다.

중추로서는, 재활 치료에 이용되는 경미한 저항 운동을 행하기 위한 중추 밴드를 이용한 방법을 들 수 있다.

진동으로서는, 바이브레이션을 이용한 방법을 들 수 있다.

본 발명에 있어서, 「청각 자극」이란, 소리에 의해 부여되는 자극을 의미한다. 소리로서는 특별히 한정되지 않지만, 인간 등의 목소리, 임의의 음악(일정한 율동적인 리듬 등) 등을 들 수 있다.

청각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 리듬 청각 자극(Rhythmic Auditory Stimulation, RAS) 등이어도 좋다.

본 발명에 있어서 「시각 자극」이란, 시각 정보에 의해 부여되는 자극을 의미한다. 시각 정보로서는 특별히 한정되지 않지만, 공간에 존재하는 임의의 정보(문자, 그림, 영상 등)를 들 수 있다.

시각 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 기능 훈련(시각 탐색 과제, 시각 주사 훈련 등), 일상생활 동작(식사, 경의(更衣), 배설, 정용(整容), 입욕, 독서, 회화 등), 프리즘 적응 등을 들 수 있다.

감각 자극은, 통상, 체성 감각(피부, 점막, 관절, 근육, 힘줄 등으로부터 얻어지는 감각)으로의 자극이다.

체성 감각으로서는, 크게 나누어 4개의 모달리티(통각, 온도각, 촉압각, 심부(고유) 지각)이 있으며, 각각의 수용을 위하여 특수화한 감각 수용기, 신경 섬유, 전도로 등이 사용되고 있다.

체성 감각이 대뇌 피질에 이르는 감각 신경 경로는 밝혀져 있으며, 예를 들면, 이하의 경로가 알려져 있다.

심부 감각ㆍ정세(精細)한 촉압각: 후삭-내측 모양체로(毛樣體路) 경계를 지난다(수용기 → 1차 뉴런(척수에 들어가, 동측 후삭을 상행, 동측 연수 후삭핵에 종지) → 2차 뉴런(교차하여 대측 내측모대를 상행, 대측 시상 VPL에 종지) → 3차 뉴런(대측 대뇌 피질 체성 감각야)에 이른다.).

온통각ㆍ조대(粗大)한 촉압각: 척수 시상로를 지난다(수용기 → 1차 뉴런(척수에 들어가, 척수 후각에 종지) → 2차 뉴런(교차하여 대측 전측삭을 상행, 대측 척수 시상로를 상행, 대측 시상 VPL에 종지) → 3차 뉴런(대측 대뇌 피질 체성 감각야)에 이른다.).

[전기 자극]

본 발명에 있어서 「전기 자극」이란, 전류를 이용하여 전기적으로 부여되는 자극을 의미한다. 예를 들면, 환부에 전극을 부착하고, 전기(저주파, 중주파, 고주파, 간섭파 등)로 신경 회로를 흥분시키는 자극을 들 수 있다.

전기 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 수의운동 개조형 전기 자극 장치(IVES 등)를 이용한 방법이나, 전류 자극 요법으로서 종래 알려진 방법(경피적 전기 자극(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)법, 기능적 전기 자극(functional electrical stimulation, FES)법, 치료적 전기 자극(therapeutic electrical stimulation, TES)법, 경두개 직류전기 자극(Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS), 뇌심부 자극 요법(Deep Brain Stimulation, DBS)법 등)을 이용해도 좋다.

전기 자극이란, 통상, 마비된 사지에 대하여 전극을 부착하고, 저주파, 중주파, 고주파, 간섭파 등에 의한 자극에 의해, 신경 회로를 반복적으로 흥분시키는 것이다.

전기 자극에 의해 신경 회로를 흥분시킴으로써, 게이트 컨트롤 이론으로 설명되는 바와 같은 동통(疼痛) 역치를 상승시키거나, 운동 역치를 저하시켜 마비 사지를 움직이기 쉽게 하거나 할 수 있다.

[자기 자극]

본 발명에 있어서 「자기 자극」이란, 정자석(靜磁石) 또는 전자석을 이용하여 자기적으로 부여되는 자극을 의미한다.

자기 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 자기 자극으로서 종래 알려진 방법(예를 들면, 경두개 자기 자극(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS), 미약한 전류로 자극하는 경두개 직류 전기 자극(Transcranial Direct Current Stimulation: tDCS), 전극을 뇌심부에 넣고 신경계에 지속적으로 전기 자극을 가해 그 기능의 제어 치료를 행하는 뇌심부 자극 요법(Deep Brain Stimulation: DBS)) 등을 이용해도 좋다.

또한, TMS에서는 억제성으로 작용하는 저빈도 rTMS(1Hz 이하)나, 흥분성으로 작용하는 고빈도 rTMS(5Hz 이상)와 같은 고전적 rTMS 방법이 대표적이지만, 50Hz의 3연발 자극으로 이루어진 burst 자극을 5Hz의 빈도로 실시하는 「theta burst stimulation(TBS)」을 이용해도 좋다. 간헐적 TBS(iTBS: intermittent TBS)에서는, 세타 버스트 자극(50Hz의 3연발 자극을 5Hz)을 2초간 행하고, 8초간 휴지하는 방법으로 펄스 자극을 행하면 운동야의 흥분성을 항진한다. 또한, 지속적 TBS(cTBS: continuous TBS)에서는, 세타 버스트 자극(50Hz의 3연발 자극을 5Hz)을 연속적으로 행하는 방법으로 운동야의 흥분성을 억제한다. 즉, TBS는 연속적으로 행하면 억제 작용을 나타내고, 단속적으로 행하면 흥분성 작용을 나타낸다. TBS는 저빈도 또는 고빈도의 rTMS 보다도 약한 자극 강도로 실시할 수 있으며, 작용 시간이 보다 지속되는 특징이 있다.

[언어 자극]

본 발명에 있어서 「언어 자극」이란, 언어를 매개로 한 커뮤니케이션에 의해 부여되는 자극을 의미한다.

언어 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 읽기, 쓰기, 그리기, 듣기, 말하기, 복창하기, 계산하기 등의 행동을 환자에게 촉구하는 것을 들 수 있다.

언어 자극이란, 통상, 언어와 관련된 뇌 부위(브로카야(Broca's area), 베르니케야(Wernicke's area), 좌각회(브로드만의 39야), 좌연상회(브로드만의 40야), 소뇌, 시상, 대뇌 기저핵 등)에 대한 자극이다.

[고차 뇌기능 자극]

본 발명에 있어서 「고차 뇌기능」이란, 인지 과정(지각, 기억, 학습, 사고, 판단 등)과 행위의 감정(정동)을 포함시킨 정신(심리) 기능의 총칭이다.

본 발명에 있어서 「고차 뇌기능 자극」이란, 기억 훈련, 주의 훈련, 수행 기능 훈련, 사회적 행동 훈련을 의미한다.

고차 뇌기능 자극을 환자에게 부여하는 수단으로서는 특별히 한정되지 않지만, 기억 훈련, 주의 훈련, 수행 기능 훈련, 사회적 행동 훈련 등을 환자에게 촉구하는 것을 들 수 있다.

고차 뇌기능 훈련이란, 자극의 부여 대상이 전두엽 기능 등인 경우, 통상, 최하층으로부터 각성 → 억제ㆍ발동성 → 주의력과 집중력 → 정보 처리 → 기억 → 수행 기능ㆍ논리적 사고와 같이 피라미드형의 계층성(「종합 재활 치료 2006년 5월호(의학서원)」) 중 어느 하나의 단계에 대한 자극이다.

[기타 자극]

본 발명에 있어서의 「자극」은 전술한 것 외에, 환자의 생리적 변화를 초래할 수 있는 임의의 자극을 포함한다.

예를 들면, 자극 부여가 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는 태양인 경우, 자극은 전신 운동 등이어도 좋다.

[자극의 확인 및 평가]

본 발명에 있어서, 환자에게 자극이 부여되었는지 여부나 그 세기는, 환자에 있어서의 생리적 변화의 유무나 정도에 의해 특정된다.

자극 부여에 관한 지표가 되는 생리적 변화로서는, 전기적 변화, 혈류량의 변화, 대사량(산소 등의 대사량)의 변화 등을 들 수 있다. 통상, 부여된 자극이 강할수록, 이들의 생리적 변화의 변화량은 커진다. 예를 들면, 부여된 자극이 강할수록 뇌의 혈류량이 증가한다.

전기적 변화는, 예를 들면, 두피 뇌파(electroencephalography, EEG), 뇌자도(Magnetoencephalography, MEG) 등의 비침습적 뇌기능 계측법에 의해 특정된다.

혈류량의 변화는, 예를 들면, 뇌의 혈류량의 변화에 대하여, 기능적 MRI(functional magnetic resonance imaging), SPECT(single photon emission CT) 등의 비침습적 뇌기능 계측법에 의해 특정된다.

뇌의 혈류변화 및 산소 대사량의 변화는, 광 토포그래피, PET(Positron Emission Tomography) 검사 등에 의해 특정된다.

[자극 부여 타이밍]

자극 부여가, 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는 경우, 자극 부여는, 그러한 기간 내의 임의의 시점에서 1회 또는 복수회 실시되어도 좋다. 단, 치료제의 투여 후 6시간 이후의 시점에서도 자극 부여를 실시하는 것은 배제되지 않는다.

자극 부여를 치료제의 투여 전에 실시하는 경우, 자극의 종류나 환자의 상황 등에 따라, 자극 부여의 타이밍은 적절히 설정할 수 있다.

자극의 종류에 따라서, 자극 부여로부터 환부(신경 손상 부위 등)로의 혈류량이 증가할 때까지의 시간이나, 혈류량 증가의 유지 시간이 달라질 가능성이 있다. 따라서, 치료제의 투여 타이밍이 환부의 혈류량이 보다 높은 시점과 겹치도록 조정하는 것이 바람직하다.

구체적으로는, 자극이 감각 자극이나 언어 자극인 경우, 자극이 전기 자극이나 자기 자극인 경우 보다도, 자극 부여로부터 환부로의 혈류량이 증가하기까지의 시간이 길어지는 경향이 있다.

그 때문에, 자극이 감각 자극이나 언어 자극인 경우, 자극 부여로부터 치료제 투여까지의 사이를 길게 설정(바람직하게는 6시간 전 이내, 보다 바람직하게는 3시간 전 이내)하거나, 또는 치료제 투여로부터 자극 부여까지의 사이를 짧게 설정(바람직하게는 3시간 후까지, 보다 바람직하게는 1시간 후까지)하는 것이 바람직하다.

한편, 자극이 전기 자극이나 자기 자극인 경우, 자극 부여로부터 치료제 투여까지의 시간을 짧게 설정(바람직하게는 3시간 이내, 보다 바람직하게는 1시간 이내)하는 것이 바람직하고, 또한, 치료제 투여로부터 자극 부여까지의 사이를 길게 설정(6시간 후까지, 바람직하게는 3시간 후까지)할 수 있다.

[자극을 부여하는 부위]

자극이, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는 경우, 자극 부여가 이들 부위 이외에 부여되는 것은 배제되지 않는다.

본 발명에 있어서, 「(소정의 부위에) 우선적으로 부여되는」이란, 자극 부여를 개시할 때에, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위 중 적어도 1 이상에 대하여 최초로 자극 부여를 실시하는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 「신경 손상부」란, 신경의 손상(위축, 신경 차단, 이단(離斷), 단열(斷裂), 결손, 뇌 손상, 척수 손상 등)이 생긴 부위 자체를 의미한다. 통상, 신경 손상부는 신경 장애의 병인이다.

본 발명에 있어서, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상부 그 자체는 아니지만, 신경 손상부의 주변 부위(예를 들면, 신경 손상 부위의 주위를 감싸는 부위나 신경 손상 부위에 근접한 부위)를 의미한다.

본 발명에 있어서, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 신경 손상부의 기능을 보상하고자 기능하는 부위(예를 들면, 제1차 운동야가 장애를 받은 경우는, 환측(患側)의 주변부의 우두정엽 및 건측(健側)의 제1차 운동야, 운동 전야, 보족 운동야 등)를 의미한다.

환자에 대한 자극 부여가 실시되는 부위로서는, 예를 들면, 두부(뇌 등), 안면, 눈, 귀, 입, 상지, 하지, 체간, 구음 기관, 연하 기관 등을 들 수 있다.

자극을 부여할 수 있는 부위나, 자극의 부여 방법에 대하여, 자극의 종류별로 이하에 예시한다.

[운동 자극의 부여예]

우측 1차 운동야(수지(手指) 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 운동야(수지 지배부)이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야 등이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 두정엽, 좌측 1차 운동야∼운동 전야, 보족 운동야 등이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락을 움직이려고 함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락에 근접하는 부위(손상을 면한 왼쪽 손가락, 왼쪽 손목 등)을 움직이려고 함으로써 신경 손상부 주변에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 마비되어 있는 왼쪽 손가락을 사용하는 각종 과제나 조대한 동작을 촉구함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

[감각 자극의 부여예]

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 감각야이다.

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 감각야∼우측 1차 운동야 등이다.

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 좌측 1차 감각야, 1차 감각야와 연락하는 2차 체성 감각야, 두정엽 연합야, 운동야, 시각야 등이다.

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 환부에 감각 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 부위에 근접하는 부위에 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

우측 1차 감각야(3차 뉴런)가 신경 손상된 경우, 감각 장애가 있는 부위나 주변에 감각 자극을 부여할 때에 환자에게 눈으로 보고 확인시키거나, 건측과 동시에 동일 정도의 감각 자극을 부여하거나 함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

[전기 자극의 부여예]

우측 제2지(指)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 제2지이다.

우측 제2지가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상을 면한 우측 제1, 3, 4, 및 5지 등이다.

우측 제2지가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 손목, 전완, 상완, 및 어깨 등이다.

우측 제2지가 신경 손상된 경우, 신경 손상부인 우측 제2지에 대한 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

우측 제2지가 신경 손상된 경우, 신경 장애가 있는 우측 제2지에 근접하는 우측 제1, 3, 4, 또는 5지에 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

우측 제2지가 신경 손상된 경우, 우측 손목, 전완, 상완, 또는 어깨에 전기 자극을 부여함으로써 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

[자기 자극의 부여예]

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 우측 1차 운동야(수지 지배부)이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 손상을 면한 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야 등이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 우측 두정엽, 좌측 1차 운동야∼운동 전야, 보족 운동야 등이다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 우측 1차 운동야(수지 지배부)에 흥분성 자기 자극(고빈도 rTMS <5Hz 이상> 또는 간헐적 TBS 등)을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 신경 손상부에 근접하는 부위인 우측 1차 운동야(수지 지배부 이외)∼운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야에 흥분성 자기 자극을 부여함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

우측 1차 운동야(수지 지배부)가 신경 손상된 경우, 우측 두정엽에 대하여 흥분성 자기 자극을 부여함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

또한, 좌측 1차 운동야에 억제성 자기 자극(저빈도 rTMS <1Hz 이하> 또는 지속적 TBS)을 부여함으로써, 좌측 대뇌로부터 우측 대뇌에 관련된 활동의 억제(반구간 억제)를 저하시켜, 결과적으로 신경 손상부(우측 1차 운동야 <수지 지배부>), 주변부(우측 1차 운동야 <수지 지배부 이외> ∼ 운동 전야, 보족 운동야, 우측 1차 감각야), 보상부(우측 두정엽)를 억제로부터 개방하여, 그들의 혈류나 흥분성을 높일 수 있다.

[언어 자극의 부여예]

베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부」란, 베르니케야이다.

베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 신경 손상을 면한 베르니케야, 브로카야, 및 양자를 연결하는 전도로(궁상속(弓狀束))를 포함하는 언어 회로 등이다.

베르니케야가 신경 손상된 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 좌각회(브로드만의 39야), 좌연상회(브로드만의 40야), 소뇌, 시상, 대뇌 기저핵 등이다.

베르니케야가 신경 손상된 경우, 감각성 언어 자극을 부여함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

베르니케야가 신경 손상된 경우, 복창시키거나, 운동성 언어 자극을 부여하거나 함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

베르니케야가 신경 손상된 경우, 음운, 단어, 문법, 독해, 계산 등의 과제를 부여함으로써, 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

[고차 뇌기능 자극의 부여예]

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부」란, 수행 기능을 지배하는 뇌의 부위이다.

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부 주변」이란, 수행 기능의 하층에 있는 기억이나 정보 처리를 지배하는 뇌의 부위이다.

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 「신경 손상부의 기능을 보상하는 부위」란, 기억이나 정보 처리의 한층 더 하층에 있는, 주의력, 집중력, 억제, 발동성, 각성 등을 지배하는 뇌의 부위이다.

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 수행 기능 훈련을 실시함으로써 신경 손상부에 대한 자극을 우선적으로 부여할 수 있다.

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 수행 기능의 하층에 있는 기억이나 정보 처리 훈련을 실시함으로써 신경 손상부 주변부에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

신경 손상에 의해 수행 기능 장애가 생긴 경우, 기억이나 정보 처리의 한층 더 하층에 있는, 주의혁, 집중력, 억제, 발동성, 각성에 대한 훈련을 실시함으로써 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위에 우선적으로 자극을 부여할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

＜간엽계 줄기세포＞

특허 제4061487호의 실시예 3의 방법으로, 간엽계 줄기세포를 100만개/ml의 농도로 포함하는 액제를 조제하였다.

＜환자에 대한 처치＞

후기의 신경 장애의 제반 증상을 가진 환자에게, 상기에서 조제한 간엽계 줄기세포를 정맥 내 투여하였다. 이와 더불어, 자극 부여(운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극 중 어느 하나)를 실시하였다.

(간엽계 줄기세포의 정맥 내 투여)

각 환자에게는, 상기 액제 100ml를 점액으로 1시간에 걸쳐 1회 정맥 내 투여하였다.

(자극의 부여)

각 환자에 부여된 자극의 상세는 하기와 같다.

또한, 이하, 「간엽계 줄기세포의 투여 1시간 전에 자극 부여를 실시하였다」란, 자극 부여의 개시 시점이 간엽계 줄기세포의 투여 개시 시점의 1시간 전이었음을 의미한다.

「간엽계 줄기세포의 투여 중에 자극 부여를 실시하였다」란, 자극 부여의 개시 시점이 간엽계 줄기세포의 투여 중(1시간의 세포 투여 시간 중 어느 시점)이었음을 의미한다.

「간엽계 줄기세포의 투여 n시간 후에 자극 부여를 실시하였다」란, 자극 부여의 개시 시점이 간엽계 줄기세포의 투여 개시 시점의 n시간 후였음을 의미한다.

[운동 자극]

48세 뇌출혈 남성 환자에 대하여, 운동 자극 부여로서 촉통(促通) 반복 요법을 실행하였다.

본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.

운동 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

1회당 자극 부여 시간은 각 부위 30분으로 설정하였다.

또한, 동일한 증상을 가진 50세 남성 환자에게 전신 운동(1회당 30분의 트레드밀에 의한 운동)을 실행시키고, 상기와 같이 간엽계 줄기세포를 투여하였다.

[감각 자극]

48세 뇌출혈 남성 환자에 대하여, 감각 장애가 있는 환자의 상하지에 대한 감각 자극 부여로서, 마비지에 빙낭(氷囊)으로 냉각 자극을 부여하면서, 청각적 자극(말 걸기)을 부여하고, 추가로 상하지의 위치를 시각적으로도 확인하도록 지시하였다.

본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.

감각 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

1회당 자극 부여 시간은 각 부위 30분으로 설정하였다.

상기의 감각 자극은 환측 상하지에 대하여 실시하였다.

또한, 동일한 증상을 가진 50세 남성 환자의 건측 상하지에 대하여 감각 자극(1회당 30분)을 실시하고, 상기와 같이 간엽계 줄기세포를 투여하였다.

[전기 자극]

48세 뇌출혈 남성 환자에 대하여, 마비된 환자의 상하지에 전기 자극 부여로서, 손발이 마비된 환자의 손발에 부착한 전극을 매개하여 저주파 자극을 부여하였다.

본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(왼쪽 손가락, 왼발∼하퇴부), 신경 손상 주변부(왼손 관절부∼전완, 왼쪽 무릎 관절부∼대퇴부), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(왼쪽 팔꿈치 관절부∼어깨 관절부, 왼쪽 넓적다리 관절부)로 설정하였다.

전기 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

1회당 자극 부여 시간은 각 부위 20분으로 설정하였다.

상기의 전기 자극은 환측 상하지에 대하여 실시하였다.

또한, 동일한 증상을 가진 50세 남성 환자의 건측 상하지에 대하여 전기 자극(1회당 20분)을 실시하고, 상기와 같이 간엽계 줄기세포를 투여하였다.

[자기 자극]

경두개 자기 자극에 의해, TMS 장치(CRTechnology사 제)를 이용하여, 48세 뇌출혈 남성 환자의 두부에 자기 자극 부여를 실시하였다. 구체적으로는, 간헐적 TBS(iTBS: intermittent TBS; 1 burst 50Hz, 3 stimuli)를 이용하여, 80%의 운동시 역치의 강도로 5Hz(시간 간격 200ms)로 부여하고, 자극을 2초간 실시 8초간 휴지하는 방법으로 합계 2000 펄스 자극으로 하였다.

본 예에서는, 자극 부여의 부위를 신경 손상부(환측 1차 운동야 수지 지배부), 신경 손상 주변부(환측 1차 운동야 수지 지배부 이외), 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위(우측 두정엽)로 설정하였다.

자기 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

1회당 자극 부여 시간은 각 부위 2000 펄스, 약 11분으로 설정하였다.

상기의 자기 자극은 환측 두부에 대하여 실시하였다.

또한, 동일한 증상을 가진 50세 남성 환자에 대하여, 소리만을 발하는 플라시보 환부 두부 자기 자극(1회당 2000 펄스, 약 11분)을 실시하고, 상기와 마찬가지로 간엽계 줄기세포를 투여하였다. 또한, 플라시보 환부 두부 자기 자극은, 실제로는 환자에 자기 자극을 부여하지 않는 것이다.

[언어 자극]

81세 뇌출혈 여성으로 실어증을 인정하는 환자에 대하여 언어 자극 부여를 실시하였다. 언어 자극으로는, 커뮤니케이션 과제(읽기, 쓰기, 듣기, 말하기, 복창, 계산)를 이용한 자극을 부여하였다.

언어 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

자극 부여 시간은 60분으로 설정하였다.

[고차 뇌기능 자극]

81세 뇌출혈 여성으로 고차 뇌기능 장애(주의 장애)가 인정된 환자에 대하여, 고차 뇌기능 자극 부여를 실시하였다. 고차 뇌기능 자극으로서는, 주의 훈련으로서 Attention Process Training을 실시하였다.

고차 뇌기능 자극 부여는, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

자극 부여 시간은 60분으로 설정하였다.

[참고 시험]

참고로, 81세 뇌출혈 여성으로 실어증을 인정하는 환자에 대하여, 1시간, 수동적으로, 라디오를 듣게 하거나 또는 티브이를 시청하게 하였다.

이들 자극은, 간엽계 줄기세포의 투여 6 및 1시간 전, 투여 중, 및 투여 3, 6 및 12시간 후에 실시하였다.

＜신경 장애의 치료 효과＞

환자에 각 처치를 실시한 후, 각 증상에 대하여 아래 지표로 치료 효과를 평가하고, 아래의 기준으로 평가 결과를 분류하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.

(평가)

마비ㆍ감각 장애: SIAS(Stroke Impairment Assessment), FMA(Fugl-Meyer assessment)

뇌경색: NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)

실어증: 표준 실어증 검사(SLTA)

고차 뇌기능: MMSE(Mini-Mental State Examination)

(평가 기준－운동 자극)

◎: 전신 운동(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.

○: 전신 운동(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.

△: 전신 운동(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.

(평가 기준－감각 자극, 전기 자극)

◎: 건측 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.

○: 건측 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.

△: 건측 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.

(평가 기준－자기 자극)

◎: 플라시보 환측 자기 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 현저한 치료 효과가 확인되었다.

○: 플라시보 환측 자기 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 치료 효과가 확인되었다.

△: 플라시보 환측 자기 자극(세포투여 12시간 후)의 결과에 비해 약간의 치료 효과가 확인되었다.

(평가 기준－언어 자극, 고차 뇌기능 자극, 참고 시험)

◎: 세포투여 및 자극부여 전에 비하여 현저한 치료 효과가 확인되었다.

○: 세포투여 및 자극부여 전에 비하여 치료 효과가 확인되었다.

△: 세포투여 및 자극부여 전에 비하여 약간의 치료 효과가 확인되었다.

×: 세포투여 및 자극부여 전에 비하여 변화가 확인되지 않았다.

상기와 같이, 본 발명의 요건을 만족하는 용법으로 이용한 치료제에 의하면, 신경 장애 증상의 대폭적인 개선이 확인되었다.

Claims (3)

1. 신경 장애의 치료제에 있어서,
   상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
   상기 자극 부여는, 상기 치료제의 투여 전부터 투여 후 6시간까지 실시되는,
   치료제.
2. 신경 장애의 치료제에 있어서,
   상기 치료제는, 간엽계 줄기세포 및/또는 간엽계 줄기세포로 분화 가능한 세포를 포함하는 정맥 내 투여 제제이며, 및, 환자의 신경에 대한 자극 부여와 병용되고,
   상기 자극은, 신경 손상부, 신경 손상부 주변, 및 신경 손상부의 기능을 보상하는 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상에 우선적으로 부여되는,
   치료제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 자극은, 운동 자극, 감각 자극, 전기 자극, 자기 자극, 언어 자극, 및 고차 뇌기능 자극으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 치료제.