CN116209457A - 神经障碍的治疗剂 - Google Patents

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贵宝院永稔
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Abstract

本发明提供一种对神经障碍的治疗有效的含有间充质干细胞的治疗剂。本发明提供一种治疗剂，其为神经障碍的治疗剂，上述治疗剂为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，上述施加刺激是在施用上述治疗剂前至施用上述治疗剂后6小时内进行的。

Description

神经障碍的治疗剂
技术领域
本发明涉及一种神经障碍的治疗剂。
背景技术
间充质干细胞作为各种疾病的治疗剂而被应用。例如，在专利文献1和2中提出了使用间充质干细胞来治疗神经疾病等。
此外，在专利文献1和2中记载有并用间充质干细胞的施用与复健能够提高治疗效果。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2017/188457号；
专利文献2：日本特表2013-508013号公报。
发明内容
发明要解决的问题
但是，存在对通过施用间充质干细胞来提高神经障碍的治疗效果的进一步需求。
本发明是鉴于以上情况而完成的，其目的在于提供一种对神经障碍的治疗有效的含有间充质干细胞的治疗剂。
用于解决问题的方案
本发明人发现，通过并用间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用和对患者的神经施加刺激，以及调节施加该刺激的时机和施加刺激的部位，能够解决上述问题，以至完成了本发明。更具体地，本发明提供以下方案。
(1)一种治疗剂，其为神经障碍的治疗剂，
上述治疗剂为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，
上述施加刺激是在施用上述治疗剂前至施用上述治疗剂后6小时内进行的。
(2)一种治疗剂，其为神经障碍的治疗剂，
上述治疗剂为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，
上述刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位。
(3)根据(1)或(2)所述的治疗剂，其中，
上述刺激为选自运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激和高级脑功能刺激中的一种以上。
发明效果
根据本发明，可提供一种对神经障碍的治疗有效的含有间充质干细胞的治疗剂。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。
<治疗剂>
本发明的神经障碍的治疗剂(以下，也称为“本发明的治疗剂”)为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，在其使用方式中包含以下两种方式。本发明的治疗剂可以具有以下两种方式中的任一种，也可以具有两种。
(1)施加刺激是在施用治疗剂前至施用治疗剂后6小时内进行的方式。
(2)刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位的方式。
间充质干细胞的静脉内施用在神经障碍的治疗中有效是众所周知的。此外，专利文献1和2公开了当组合间充质干细胞的静脉内施用和复健(全身运动)时，治疗效果提高。
然而，专利文献1和2并未公开间充质干细胞的静脉施用与复健的时机关系。
与此相对，本发明人发现，当对患者的神经施加刺激在施用间充质干细胞前至施用间充质干细胞后6小时内进行时，治疗效果特别好。
本发明人还发现，相比于间充质干细胞的静脉内施用与全身运动(使用了跑步机等的运动等)并用，间充质干细胞的静脉内施用与对患者的神经施加刺激并用的治疗效果显著提高。
进而，本发明人还意外地发现，当对患者的神经施加刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位时，治疗效果特别好。
推测通过本发明神经障碍的治疗效果提高的原因是因为：通过如上述那样调节施加刺激的时机和/或施加刺激的部位，大量的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞变得容易迁移至患部(神经损伤部位等)，可促进间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞所产生的效果。
在本发明中，“神经障碍”是指损害神经自身或其功能的任意的障碍，导致神经障碍的疾病、神经的损伤部位等没有特别限定。
作为导致神经障碍的疾病，没有特别限定，可举出导致神经障碍的任意的疾病。作为这些疾病，可举出例如脑血管疾病、脑肿瘤、脑炎、失智症、神经退行性疾病、脊髓损伤、脊髓炎、椎间盘突出、以及其它中枢神经疾病和/或末梢神经障碍等。
在本发明中，“神经障碍的治疗”是指伴随神经障碍的各种症状(运动障碍、构音障碍、吞咽障碍、高级脑功能障碍、失智症、失语症、帕金森综合症、共济失调、感觉障碍、疼痛、发冷、麻木、发热等)缓解或治愈。
神经障碍的治疗效果是否奏效可基于根据NIHSS(National Institutes ofHealth Stroke Scale：美国国立卫生研究院卒中量表)、mRS(modified Rankin scale：改良Rankin量表)、AIS(ASIA Impairment Scale：ASIA残损分级)、Frankel分类、SIAS(StrokeImpairment Assessment：脑卒中病损评估表)、BRS(Brunnstrom stage：Brunnstrom分级)、FMA(Fugl Meyer Assessment：Fugl-Meyer运动功能评估量表)、MMT(manual muscletesting：徒手肌力测试)、FMA(Fugl Meyer Assessment：Fugl-Meyer运动功能评估量表)、标准失语症检查(SLTA)、WAB失语症检查、表征测验、MMSE(Mini-Mental StateExaminaton：简易精神状况检查)等公知的基准、方法进行评价。
在本发明中，“患者”是指发生神经障碍的任意的生物。可举出例如：人、猴、牛、马、猪、狗、猫等哺乳类、鸟类或爬行类、其它任意的宠物等。
以下，对本发明的治疗剂的构成进行详细说明。
(间充质干细胞、能够分化为间充质干细胞的细胞)
本发明的治疗剂包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞。本发明的治疗剂可以包含间充质干细胞和能够分化为间充质干细胞的细胞这两者，也可以包含其中任一者。在本发明的治疗剂包含间充质干细胞和能够分化为间充质干细胞的细胞这两者的情况下，它们的细胞数量的比例没有特别限定，可根据所要获得的治疗效果等适当地调节。
本发明中使用的间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cell，MSC)，只要是来源于间充质、具有自我复制能力和分化能力的成体干细胞，则其制备方法、来源组织等没有特别限定。
在本发明中，“能够分化为间充质干细胞的细胞”通常是指通过分裂增殖能够分化为间充质干细胞的细胞。这样的细胞同时具有自我复制能力和能够分化为多种细胞的分化万能性。
作为能够分化为间充质干细胞的细胞的例子，可举出：IPS细胞(InducedPluriopotent Stem Cells：诱导性多功能干细胞)、ES细胞(Embryonic Stem Cells：胚胎干细胞)等。
间充质干细胞和能够分化为间充质干细胞的细胞可以是从骨髓、脂肪、牙髓、血液(末梢血、脐带血等)、胎盘、脐带、体内其它组织中分离出来的。
间充质干细胞和能够分化为间充质干细胞的细胞可以来自要施用的患者的细胞(自体细胞)，也可以来自该患者以外的细胞(异体细胞)。
间充质干细胞可以是由ES细胞分化诱导的细胞、由诱导性多功能干细胞(iPS细胞等)分化诱导的细胞、确立细胞株(established cell line)、Muse细胞(Multi-lineagedifferentiating Stress Euduring Cell：多系分化持续应激细胞)等。
作为间充质干细胞，通常使用分化标记物(CD24等)为阴性的保持未分化状态的细胞。
间充质干细胞的各种标记物表达可以满足以下任一种。
·选自CD73、CD90、CD105和CD200中的至少一个以上为阳性。
·选自CD19、CD34、CD45、CD74、CD79α和HLA-DR中的至少一个以上为阴性。
优选地，间充质干细胞优选CD73、CD90、CD105和CD200中的2个以上为阳性、且CD19、CD34、CD45、CD74、CD79α和HLA-DR中的4个以上为阴性的细胞，更优选CD73、CD90、CD105和CD200为阳性、且CD19、CD34、CD45、CD74、CD79α和HLA-DR为阴性的细胞。
作为间充质干细胞，可举出已报告能够用于各种疾病的治疗的间充质干细胞，可举出例如国际公开第2017/188457号、国际公开第2009/002503号、日本特表2013-508013号公报等记载的间充质干细胞。
作为间充质干细胞没有特别限定，能够采用作为间充质干细胞的制备方法已知的任意的方法。
作为优选的制备方法，可举出日本专利第4061487号记载的方法。该方法包括：将新鲜的骨髓细胞加入到培养皿中并使其附着于培养皿而进行增殖的工序；将得到的细胞的一部分再次在培养皿上进行增殖的工序等。
在本发明的治疗剂中，间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的施用量、施用次数能够根据要获得的效果、施用对象即患者的状况(年龄、体重、症状的程度等)适当地调节。
例如，可以调节施用的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的细胞数量，使得每次施用的细胞数量优选为1万～10亿个、10万～5亿个、100万～2.5亿个、1000万～1.5亿个。液剂的浓度没有特别限定，可以调节为使细胞浓度为1万～1000万个/ml。
本发明的治疗剂能够根据间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的施用数量等来调节每次施用所需的时间。例如，本发明的治疗剂可以每次花费数分钟～数小时(例如5分钟～2小时)进行施用。
(治疗剂的形式)
本发明的治疗剂为静脉内施用制剂。因此，本发明的治疗剂可根据需要与间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞一同配合介质(生理缓冲液、灭菌水、生理盐水、葡萄糖液、培养基)、已知的可与静脉内施用制剂配合的成分(乳化剂、表面活性剂、稳定剂等)。
本发明的治疗剂通常通过注射或点滴施用。
(施加刺激)
本发明的治疗剂与对患者的神经施加刺激并用，该施加刺激满足以下两个要件中的任一者或两者。
(要件1)施加刺激是在施用治疗剂前至施用治疗剂后6小时内进行的。
(要件2)刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位。
静脉内施用的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞通常在施用后立刻升高血液浓度，在施用72小时后降低至在患部(大脑等)中检测不到的水平。
在施用的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞残留在患部(大脑等神经损伤部位等)、其周围的期间，当增加流向患部的血流量等时，与该增加相应的数量的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞会迁移至患部，能够有效地提高治疗效果。其具体的方法为上述要件1和2。
在以满足上述(要件1)的方式使用本发明的治疗剂的情况下，在施用治疗剂前至施用治疗剂后6小时内施加刺激(全身运动、局部运动；后述的运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激和高级脑功能刺激等)。
通过以满足上述(要件1)的方式施加刺激，在血液中的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的残留量多的时机，流向患部(大脑等)的血流量增加，能够增加迁移至患部的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的数量。
在上述(要件1)中，“施加刺激在施用治疗剂前进行”是指施加刺激的开始时间点早于施用治疗剂的开始时间点。
在上述(要件1)中，“施加刺激在施用治疗剂后6小时内进行”是指施加刺激的开始时间点早于从施用治疗剂的开始时间点起经过了6小时的时间点。
当以满足上述(要件2)的方式使用本发明的治疗剂的情况下，在任意的时机(优选满足要件1的时机)施加刺激(后述的运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激和高级脑功能刺激等)。
通过以满足上述(要件2)的方式施加刺激，相比于其它神经区域，患部(神经损伤部位等)的血流量优先增加，因此能够增加迁移至患部的间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的数量。
在本发明中，“刺激”是指给施加了刺激的部位带来生理变化(电变化、血流量变化、代谢量变化等中的至少一种，优选为两种以上)的刺激。在本发明中，施加的刺激的强度能够根据要获得的效果、施用对象即患者的状况(年龄、体重、症状的程度等)适当地调节。
在本发明中，“对患者的神经施加刺激”是指通过对患者身体的整体或一部分施加刺激从而使神经产生任意的反应。但是，不排除对与神经相邻的任意组织等也施加刺激的方式。对患者施加刺激可以仅在神经中的一处进行，也可以在多处进行。
本发明的刺激的施加可以在本发明的治疗剂的施用前、施用期间和施用后的一个以上的时间点进行。
关于对患者施加的刺激的种类，只要能够实现对神经的刺激就没有特别限定。从容易提高本发明的治疗效果的观点出发，刺激优选为选自运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激和高级脑功能刺激中的一种以上。
通过一个刺激施加单元能够同时施加这些刺激中的一种或多种。例如，通过随意运动辅助型电刺激装置能够同时对患者施加运动刺激、感觉刺激(体感刺激)和电刺激。如果并用机器人辅助训练装置(例如，“机器人套装HAL”(商标))，则能够同时对患者施加运动刺激、感觉刺激。
[运动刺激]
在本发明中，“运动刺激”是指以患部为对象的运动刺激。但是，作为以患部为对象的运动刺激，不排除伴随全身运动(使用跑步机等的运动等)的运动刺激。
作为运动刺激，为了提高目标神经束的刺激量，可举出并用神经肌肉促通法(PNF疗法、Brunnstrom疗法、Bobath疗法等)的方式；集合了川平法(反复促通疗法)、ArmBasisis training等的反复运动刺激的方式；进行非麻痹侧限制运动疗法(CI疗法：Constrain-Induced Movement Therapy)等强制运动刺激的方式；施加的刺激不仅是运动刺激，还并用感觉刺激、电刺激、磁刺激的方式。
此外，通过使用机器人辅助训练装置(例如，“机器人套装HAL”(商标))并用，则能够同时对患者施加反复的运动刺激、感觉刺激。
例如，作为对吞咽障碍患者施加的刺激，可举出并用任意的运动刺激和吞咽训练作为优选的刺激。
对于构音障碍患者，可举出并用任意的运动刺激和构音训练作为优选的刺激。
运动刺激是对运动神经通路的刺激。
运动神经通路是指将运动信息从上位运动神经元(从大脑皮层一级运动区和脑干开始)传递到下位运动神经元的通路。该通路具有外侧皮质脊髓束、红核脊髓束、网状脊髓束、前庭脊髓束、顶盖脊髓束、皮质延髓束等。
此外，运动神经通路通过突触到下位运动神经元，其轴突成为末梢神经并伸展，突触到锥外肌纤维，从而使目标肌肉收缩，引起运动。
另外，一级运动区受到来自运动前区、补充运动区、带状皮质运动区、丘脑、一级体感区、顶上小叶等的调节，运动神经通路和感觉神经通路不断地相互调节而发挥作用。
[感觉刺激]
在本发明中，“感觉刺激”是指对与神经障碍相关的感觉(视觉、听觉、触觉等)中的任一种的刺激。从容易实现本发明的效果的观点出发，作为本发明的感觉刺激，优选体感刺激、听觉刺激和视觉刺激。
在本发明中，“体感刺激”是指皮肤感觉、深层感觉和内脏感觉的总称。具体地，可举出从皮肤、粘膜、关节、肌肉和肌腱等获得的感觉(痛觉、温觉(低温～高温)、触压觉等)。
作为对患者施加体感刺激的方法，没有特别限定，可举出触压、针灸、温热、重锤、振动等。
作为触压，可举出对有神经障碍的部位(手、脚等)进行复健(例如，在视觉上确认有障碍的部位的同时进行按摩)等。
作为针灸，可举出采用针或艾灸(燃烧艾草)的方法。
作为温热，可举出采用艾灸(燃烧艾草)、热敷、水疗等方法。
作为重锤，可举出使用了用于进行复健所使用的轻度抵抗运动的重锤带的方法。
作为振动，可举出使用了颤动的方法。
在本发明中，“听觉刺激”是指由声音施加的刺激。作为声音，没有特别限定，可举出人等的声音、任意的音乐(一定的律动节奏等)等。
作为对患者施加听觉刺激的方法，没有特别限定，可以是节律性听觉刺激(Rhythmic Auditory Stimulation，RAS、)等。
在本发明中，“视觉刺激”是指通过视觉信息施加的刺激。作为视觉信息，没有特别限定，可举出存在于空间中的任意信息(文字、图画、影像等)。
作为对患者施加视觉刺激的方法，没有特别限定，可举出功能训练(视觉探索课题、视觉扫描训练等)、日常生活动作(进食、更衣、排泄、化妆、洗澡、阅读、绘画等)、棱镜适应等。
感觉刺激通常是对体感(从皮肤、粘膜、关节、肌肉、肌腱等获得的感觉)的刺激。
作为体感，大致可分为4种形态(痛觉、温觉、触压觉、深层(固有)感觉)，为了分别感受，可使用特殊化的感觉感受器、神经纤维、传导通路等。
体感到达大脑皮层的感觉神经通路是明确的，例如，已知以下通路。
深层感觉和精细触压觉：通过后索-内侧睫状体通路系统(感受器→一级神经元(进入脊髓，沿同侧后索上行，终止于同侧延髓后索核)→二级神经元(交叉并沿对侧内侧丘系上行，终止于对侧丘脑VPL)→三级神经元(对侧大脑皮层体感区)。
温痛觉和粗略触压觉：通过脊髓丘脑束(感受器→一级神经元(进入脊髓，终止于脊髓后角)→二级神经元(交叉并沿对侧前侧索上行，沿对侧脊髓丘脑束上行，终止于对侧丘脑VPL)→三级神经元(对侧大脑皮层体感区)。
[电刺激]
在本发明中，“电刺激”是指使用电流电施加的刺激。可举出例如对患部贴上电极、用电(低频、中频、高频、干扰波等)使神经回路兴奋的刺激。
作为对患者施加电刺激的方法，没有特别限定，可以使用利用随意运动辅助型电刺激装置(IVES等)的方法、作为电流刺激疗法已知的方法(经皮电刺激(transcutaneouselectrical nerve stimulation，TENS)法、功能性电刺激(functional electricalstimulation，FES)法、治疗性电刺激(therapeutic electrical stimulation，TES)法、经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulatiuon，tDCS)、脑深层刺激疗法(Deep Brain Stimulation，DBS)法等)。
电刺激通常是对麻痹的四肢贴上电极，通过低频、中频、高频、干扰波等刺激，使神经回路反复兴奋的刺激。
通过电刺激使神经回路兴奋，从而如门控理论所述的能够使疼痛阈值上升，或者使运动阈值降低而使麻痹的肢体易于活动。
[磁刺激]
在本发明中，“磁刺激”是指使用静磁铁或电磁铁以磁性方式施加的刺激。
作为对患者施加磁刺激的方法，没有特别限定，可以使用作为磁刺激已知的方法(例如，经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)、用微弱电流刺激的经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulatiuon：tDCS)、将电极放入脑深层，对神经系统持续施加电刺激，进行其功能的控制治疗的脑深层刺激疗法(Deep BrainStimulation：DBS)等。
另外，在TMS中，具有代表性的是作用于抑制性的低频率rTMS(1Hz以下)、作用于兴奋性的高频率rTMS(5Hz以上)这样的传统的rTMS方法，但也可以使用以5Hz的频率实施由50Hz的3连发刺激组成的burst刺激的“theta burst stimulation(TBS)”。在间歇性TBS(iTBS：intermittent TBS)中，当用进行2秒的Theta-burst刺激(以5Hz频率进行50Hz的3连发刺激)、停顿8秒的方法进行脉冲刺激时，会加强运动区的兴奋性。此外，在持续性TBS(cTBS：continuous TBS)中，通过连续进行Theta-burst刺激(以5Hz频率进行50Hz的3连发刺激)的方法会抑制运动区的兴奋性。也就是说，当TBS连续进行时，起抑制作用，当TBS间断进行时，起兴奋性作用。与低频或高频的rTMS相比，TBS能够在较弱的刺激强度下实施，具有作用时间更持久的特点。
[语言刺激]
在本发明中“语言刺激”是指通过语言进行交流所施加的刺激。
作为对患者施加语言刺激的方法，没有特别限定，可举出促使患者进行读、写、画、听、说、复述、计算等行为。
语言刺激通常是指对与语言有关的脑部位(布罗卡氏区、威尔尼克区、左角回(布罗德曼分区的第39区)、左缘上回(布罗德曼分区的第40区)、小脑、丘脑、大脑基底核等)的刺激。
[高级脑功能刺激]
在本发明中，“高级脑功能”是包括认知过程(知觉、记忆、学习、思考、判断等)和行为的感情(情感)的精神(心理)功能的总称。
在本发明中，“高级脑功能刺激”是指记忆训练、注意训练、执行功能训练、社会行为训练。
作为对患者施加高级脑功能刺激的方法，没有特别限定，可举出促使患者进行记忆训练、注意训练、执行功能训练、社会行为训练等。
在刺激的施加对象为额叶功能等的情况下，高级脑功能刺激通常是唤醒→抑制和激活→注意力与集中力→信息处理→记忆→执行功能和逻辑思维那样从最低层到金字塔状层级(“综合复健2006年5月号(医学书院)”)的任一阶段的刺激。
[其它刺激]
本发明中的“刺激”除包含上述外，还包含可导致患者的生理变化的任意的刺激。
例如，在施加刺激是在施用治疗剂前至施用治疗剂后6小时内进行的方式的情况下，刺激可以是全身运动等。
[刺激的确认和评价]
在本发明中，是否对患者施加刺激、对患者施加刺激的强度是通过患者的生理变化的有无、程度来确定的。
作为与施加刺激相关的指标的生理性变化，可举出电学变化、血流量的变化、代谢量(氧等的代谢量)的变化等。通常，施加的刺激越强，这些生理变化的变化量就越大。例如，被施加的刺激越强，大脑的血流量就越增加。
电学变化可以通过例如头皮脑电图(electroencephalography，EEG)、脑磁图(Magnetoencephalography，MEG)等非侵入性脑功能测量法来确定。
就血流量的变化而言，对于例如大脑的血流量的变化，可通过功能性MRI(functional magnetic resonance imaging：磁共振功能成像)、SPECT(single photonemission CT：单光子发射计算机体层扫描)等非侵入性脑功能测量法来确定。
大脑的血流变化和氧代谢量的变化可以通过光学地形图、PET(PositronEmission Tomography：正电子发射计算机断层显像)检查等来确定。
[施加刺激的时机]
在施加刺激于施用前至施用后6小时内进行的情况下，施加刺激可以在该期间内的任意的时间点进行一次或多次。但是，也不排除在施用治疗剂后6小时之后的时间点施加刺激。
在施用治疗剂前施加刺激的情况下，能够根据刺激的种类、患者的状况等适当地设定施加刺激的时机。
根据刺激的种类，存在从施加刺激到流向患部(神经损伤部位等)的血流量增加的时间、血流量增加的维持时间不同的可能性。因此，优选调节治疗剂的施用时机与患部的血流量较高的时机相一致。
具体地，与刺激为电刺激、磁刺激的情况相比，刺激为感觉刺激、语言刺激的情况存在从施加刺激起到流向患部的血流量增加的时间变长的倾向。
因此，在刺激为感觉刺激、语言刺激的情况下，优选将从施加刺激起到施用治疗剂为止的时间间隔设定得长一些(优选在6小时前以内，更优选在3小时前以内)，或者将从施用治疗剂起到施加刺激为止的时间间隔设定得短一些(优选在3小时后，更优选在1小时后)。
另一方面，在刺激为电刺激、磁刺激的情况下，优选将从施加刺激起到施用治疗剂为止的时间设定得短一些(优选在3小时以内，更优选在1小时以内)，或者能够将从施用治疗剂起到施加刺激为止的时间间隔设定得长一些(直至6小时后，优选直至3小时后)。
[施加刺激的部位]
在刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位的情况下，不排除对这些部位以外的部位施加刺激。
在本发明中，“(对规定的部位)优先施加”是指在开始施加刺激时，首先对神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位和代偿神经损伤部位功能的部位中的至少一个以上部位施加刺激。
在本发明中，“神经损伤部位”是指产生神经损伤(萎缩、神经阻断、断开、断裂、缺损、脑损伤、脊髓损伤等)的部位本身。通常，神经损伤部位是神经障碍的病因。
在本发明中，“神经损伤部位的周围部位”是指神经损伤部位的周围的部位(例如，围绕神经损伤部位的周围的部位或接近神经损伤部位的部位)，而不是神经损伤部位本身。
在本发明中，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指试图代偿神经损伤部位功能的部位(例如，在第一级运动区遭受障碍的情况下，患侧的周围部位的右顶叶和健侧的第一级运动区、运动前区、补充运动区等)。
作为患者受到刺激的部位，可举出例如头部(大脑等)、面部、眼、耳、口、上肢、下肢、躯干、构音器官、吞咽器官等。
关于能够施加刺激的部位、施加刺激的方法，按刺激的种类如下举例说明。
[施加运动刺激的例子]
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“神经损伤部位”是指右侧一级运动区(手指控制部位)。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指没有损伤的右侧一级运动区(手指控制部位以外)～运动前区、补充运动区、右侧一级感觉区等。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指右侧顶叶、左侧一级运动区～运动前区、补充运动区等。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过试图活动麻痹的左手手指，能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过试图活动靠近麻痹的左手手指的部位(没有损伤的左手指、左手腕等)，能够对神经损伤部位的周围优先施加刺激。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过促进使用麻痹的左手手指的各种任务和粗略动作，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
[施加感觉刺激的例子]
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，“神经损伤部位”是指右侧一级感觉区。
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指没有损伤的右侧一级感觉区～右侧一级运动区等。
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指左侧一级感觉区、与一级感觉区联络的二级体感区、顶叶联合区、运动区、视觉区等。
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，通过对具有感觉障碍的患部施加感觉刺激，能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，通过对靠近具有感觉障碍的部位的部位施加刺激，能够对神经损伤部位的周围部位优先施加刺激。
在右侧一级感觉区(三级神经元)神经损伤的情况下，对具有感觉障碍的部位、周围部位施加感觉刺激时，通过让患者用眼睛确认，或与健侧同时施加同等程度的感觉刺激，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
[施加电刺激的例子]
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，“神经损伤部位”是指右侧第二根手指。
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指没有神经损伤的右侧第一、三、四及五根手指等。
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指右侧手腕、前臂、上臂和肩部等。
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，通过对作为神经损伤部位的右侧第二根手指施加电刺激，能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，通过对靠近具有神经障碍的右侧第二根手指的右侧第一、三、四或五根手指施加电刺激，能够对神经损伤部位的周围部位优先施加刺激。
在右侧第二根手指神经损伤的情况下，通过对右侧手腕、前臂、上臂或肩部施加电刺激，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
[施加磁刺激的例子]
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“神经损伤部位”是指右侧一级运动区(手指控制部位)。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指没有损伤的右侧一级运动区(手指控制部位以外)～运动前区、补充运动区、右侧一级感觉区等。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指右侧顶叶、左侧一级运动区～运动前区、补充运动区等。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过对右侧一级运动区(手指控制部位)施加兴奋性磁刺激(高频rTMS<5Hz以上>或间歇性TBS等)，能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过对作为靠近神经损伤部位的右侧一级运动区(手指控制部位以外)～运动前区、补充运动区、右侧一级感觉区施加兴奋性磁刺激，能够对神经损伤部位的周围部位优先施加刺激。
在右侧一级运动区(手指控制部位)神经损伤的情况下，通过对右侧顶叶施加兴奋性磁刺激，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
此外，通过对左侧一级运动区施加抑制性磁刺激(低频rTMS<1Hz以下>或持续性TBS)，降低从左侧大脑到右侧大脑的活动抑制(半球间抑制)，其结果是，使神经损伤部位(右侧一级运动区<手指控制部位>)、周围部位(右侧一级运动区<手指控制部位以外>～运动前区、补充运动区、右侧一级感觉区)、代偿部位(右侧顶叶)从抑制中解放，能够提高其血流、兴奋性。
[施加语言刺激的例子]
在威尔尼克区神经损伤的情况下，“神经损伤部位”是指威尔尼克区。
在威尔尼克区神经损伤的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指没有神经损伤的威尔尼克区、布洛卡区、以及包含连接两者的传导路径(弓状束)的语言回路等。
在威尔尼克区神经损伤的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指左角回(布罗德曼分区的第39区)、左缘上回(布罗德曼分区的第40区)、小脑、丘脑、大脑基底核等。
在威尔尼克区神经损伤的情况下，通过施加感觉性语言刺激，能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在威尔尼克区神经损伤的情况下，通过复述或施加运动性语言刺激，能够对神经损伤部位的周围部位优先施加刺激。
在威尔尼克区神经损伤的情况下，通过给予音韵、单词、语法、阅读理解、计算等任务，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
[施加高级脑功能刺激的例子]
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，“神经损伤部位”是指控制执行功能的大脑的部位。
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，“神经损伤部位的周围部位”是指控制位于执行功能下层的记忆、信息处理的大脑的部位。
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，“代偿神经损伤部位功能的部位”是指控制位于记忆、信息处理的更下层的注意力、集中力、抑制、激活、唤醒等的大脑的部位。
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，通过进行执行功能训练能够对神经损伤部位优先施加刺激。
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，通过对位于执行功能下层的记忆、信息处理进行训练，能够对神经损伤部位的周围部位优先施加刺激。
在由于神经损伤而产生执行功能障碍的情况下，通过对位于记忆、信息处理的更下层的注意力、集中力、抑制、激活、唤醒进行训练，能够对代偿神经损伤部位功能的部位优先施加刺激。
[实施例]
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，但是本发明不限定于这些实施例。
<间充质干细胞>
通过日本专利4061487号的实施例3的方法，制备了以100万个/ml的浓度包含间充质干细胞的液剂。
<对患者的处理>
对于具有后述的神经障碍的各种症状的患者，将上述制备的间充质干细胞进行静脉内施用。与其配合地，施加刺激(运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激以及高级脑功能刺激中的任一种)。
(间充质干细胞的静脉内施用)
对各个患者，将100ml的上述液剂通过点滴历时1小时进行了静脉内施用一次。
(施加刺激)
对各个患者施加的刺激具体如下。
另外，以下，“在施用间充质干细胞1小时前施加了刺激”是指施加刺激的开始时间点是施用间充质干细胞的开始时间点的1小时前。
“在施用间充质干细胞的过程中施加了刺激”是指施加刺激的开始时间点是施用间充质干细胞的过程中(1小时的细胞施用时间的任一时间点)。
“在施用间充质干细胞n小时后施加了刺激”是指施加刺激的开始时间点是施用间充质干细胞的开始时间点的n小时后。
[运动刺激]
对48岁脑出血男性患者进行了反复促通疗法作为施加的运动刺激。
在本例中，将施加刺激的部位设定为神经损伤部位(左手手指、左脚～小腿部)、神经损伤的周围部位(左手关节部～前臂、左膝关节部～大腿部)、代偿神经损伤部位功能的部位(左肘关节部～肩关节部、左髋关节部)。
施加运动刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
每次施加刺激的时间设定为各部位30分钟。
此外，对具有同样症状的50岁男性患者进行全身运动(每次30分钟的跑步机运动)，与上述同样地施用间充质干细胞。
[感觉刺激]
对48岁脑出血男性患者，作为对具有感觉障碍的患者的上下肢施加的感觉刺激，一边用冰袋对麻痹的肢体进行冷却刺激，一边进行听觉刺激(说话)，进而指示其在视觉上也确认上下肢的位置。
在本例中，将施加刺激的部位设定为神经损伤部位(左手手指、左脚～小腿部)、神经损伤的周围部位(左手关节部～前臂、左膝关节部～大腿部)、代偿神经损伤部位功能的部位(左肘关节部～肩关节部、左髋关节部)。
施加感觉刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
每次施加刺激的时间设定为各部位30分钟。
上述的感觉刺激是对患侧的上下肢进行的。
此外，对具有同样症状的50岁男性患者的健侧上下肢进行感觉刺激(每次30分钟)，与上述同样地施用间充质干细胞。
[电刺激]
对48岁脑出血男性患者，通过在手脚麻痹的患者的手脚上贴附的电极，对麻痹患者的上下肢施加了低频刺激作为施加的电刺激。
在本例中，将施加刺激的部位设定为神经损伤部位(左手手指、左脚～小腿部)、神经损伤的周围部位(左手关节部～前臂、左膝关节部～大腿部)、代偿神经损伤部位功能的部位(左肘关节部～肩关节部、左髋关节部)。
施加电刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
每次施加刺激的时间设定为各部位20分钟。
上述的电刺激是对患侧的上下肢进行的。
此外，对具有同样症状的50岁男性患者的健侧上下肢进行电刺激(每次20分钟)，与上述同样地施用间充质干细胞。
[磁刺激]
通过经颅磁刺激，使用TMS装置(CRTechnology公司制造)，对48岁脑出血男性患者的头部施加了磁刺激。具体地，在间歇性TBS(iTBS：intermittentTBS；1burst50Hz，3stimuli)中，以80％的运动时阈值的强度、5Hz(时间间隔200ms)，以刺激2秒钟停顿8秒钟的方法施加共计2000脉冲刺激。
在本例中，将施加刺激的部位设定为神经损伤部位(患侧一级运动区手指控制部位)、神经损伤的周围部位(除患侧一级运动区手指控制部位以外)、代偿神经损伤部位功能的部位(右侧顶叶)。
施加磁刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
每次施加刺激的时间设定为各部位2000脉冲、约11分钟。
上述的磁刺激是对患侧头部进行的。
此外，对具有同样症状的50岁男性患者进行仅发生声音的安慰剂患部头部磁刺激(每次2000脉冲、约11分钟)，与上述同样地施用间充质干细胞。另外，安慰剂患部头部磁刺激实际上没有对患者施加磁刺激。
[语言刺激]
对81岁脑出血女性且确认有失语症的患者施加了语言刺激。作为语言刺激，施加了使用交流任务(读、写、听、说、复述、计算)的刺激。
施加语言刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
施加刺激的时间设定为60分钟。
[高级脑功能刺激]
对81岁脑出血女性且确认有高级脑功能障碍(注意障碍)的患者施加了高级脑功能刺激。作为高级脑功能刺激，进行了Attention Process Training作为注意训练。
施加高级脑功能刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
施加刺激的时间设定为60分钟。
[参考试验]
作为参考，使81岁脑出血女性且确认有失语症的患者被动收听广播1小时或收看电视1小时。
这些刺激是在施用间充质干细胞的6和1小时前、施用过程中、以及施用的3、6和12小时后进行的。
<神经障碍的治疗效果>
对患者进行了各项处理后，对各症状按以下指标评价治疗效果，按以下基准对评价结果进行了分类。其结果示于表1。
(评价)
麻痹和感觉障碍：SIAS(Stroke Impairment Assessment：脑卒中病损评估表)、FMA(Fugl-Meyer assessment：Fugl-Meyer运动功能评估量表)
脑梗死：NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale：美国国立卫生研究院卒中量表)
失语症：标准失语症检查(SLTA)
高级脑功能：MMSE(Mini-Mental State Examinaton：简易精神状况检查)
(评价基准一运动刺激)
◎：与全身运动(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到显著的治疗效果。
○：与全身运动(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到治疗效果。
△：与全身运动(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到少许治疗效果。
(评价基准-感觉刺激、电刺激)
◎：与健侧刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到显著的治疗效果。
○：与健侧刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到治疗效果。
△：与健侧刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到少许治疗效果。
(评价基准一磁刺激)
◎：与安慰剂患侧磁刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到显著的治疗效果。
○：与安慰剂患侧磁刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到治疗效果。
△：与安慰剂患侧磁刺激(施用细胞12小时后)的结果相比，确认到少许治疗效果。
(评价基准一语言刺激、高级脑功能刺激、参考试验)
◎：与施用细胞和施加刺激前相比，确认到显著的治疗效果。
○：与施用细胞和施加刺激前相比，确认到治疗效果。
△：与施用细胞和施加刺激前相比，确认到少许治疗效果。
×：与施用细胞和施加刺激前相比，没有确认到变化。
[表1]
Figure BDA0004113585850000221
[表2]
Figure BDA0004113585850000231
[表3]
Figure BDA0004113585850000232
[表4]
Figure BDA0004113585850000241
[表5]
Figure BDA0004113585850000242
如上所述，根据以满足本发明的要件的用法所使用的治疗剂，确认到神经障碍的症状得到了大幅改善。

Claims (3)

1.一种治疗剂，其为神经障碍的治疗剂，
所述治疗剂为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，
所述施加刺激是在施用所述治疗剂前至施用所述治疗剂后6小时内进行的。
2.一种治疗剂，其为神经障碍的治疗剂，
所述治疗剂为包含间充质干细胞和/或能够分化为间充质干细胞的细胞的静脉内施用制剂，且与对患者的神经施加刺激并用，
所述刺激优先施加在选自神经损伤部位、神经损伤部位的周围部位以及代偿神经损伤部位功能的部位中的一个以上部位。
3.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中，
所述刺激为选自运动刺激、感觉刺激、电刺激、磁刺激、语言刺激和高级脑功能刺激中的一种以上。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120276068A1 (en) * 2009-10-16 2012-11-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for treating chronic nerve tissue injury using a cell therapy strategy
WO2015152656A1 (ko) * 2014-04-02 2015-10-08 동국대학교 산학협력단 고강도 전자기장을 이용하여 성체 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법
WO2016153114A1 (ko) * 2015-03-23 2016-09-29 동국대학교 산학협력단 고강도 전자기장과 음파 또는 초음파를 이용한 신경재생시스템
KR20170084731A (ko) * 2016-01-12 2017-07-21 동국대학교 산학협력단 세포활성 및 분화촉진을 위한 맥동형 전자기장 발생 시스템
WO2017188457A1 (ja) * 2016-04-28 2017-11-02 北海道公立大学法人札幌医科大学 シナプス形成剤

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9682319B2 (en) 2002-07-31 2017-06-20 Sony Interactive Entertainment Inc. Combiner method for altering game gearing
JP4061487B2 (ja) 2002-11-21 2008-03-19 始 大串 血管新生を目的とする移植材料及びその製造方法
KR20080049562A (ko) * 2006-11-30 2008-06-04 가톨릭대학교 산학협력단 제대혈 유래 간엽 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 신경손상 질환 치료제
WO2014141219A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Blue Horizon International Llc Umbilical cord blood derived stem cell transplantation for the treatment of neural disorder
EP3484490A2 (en) * 2016-07-18 2019-05-22 Brainstorm Cell Therapeutics Ltd. Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2022086174A (ja) * 2020-11-30 2022-06-09 ニューロテックメディカル株式会社 神経障害の治療剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120276068A1 (en) * 2009-10-16 2012-11-01 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Method for treating chronic nerve tissue injury using a cell therapy strategy
WO2015152656A1 (ko) * 2014-04-02 2015-10-08 동국대학교 산학협력단 고강도 전자기장을 이용하여 성체 줄기세포를 신경세포로 분화시키는 방법
WO2016153114A1 (ko) * 2015-03-23 2016-09-29 동국대학교 산학협력단 고강도 전자기장과 음파 또는 초음파를 이용한 신경재생시스템
KR20170084731A (ko) * 2016-01-12 2017-07-21 동국대학교 산학협력단 세포활성 및 분화촉진을 위한 맥동형 전자기장 발생 시스템
WO2017188457A1 (ja) * 2016-04-28 2017-11-02 北海道公立大学法人札幌医科大学 シナプス形成剤

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIRA ITO等: "Regenerative Rehabilitation for Stroke Recovery by Inducing Synergistic Effects of Cell Therapy and Neurorehabilitation on Motor Function: A Narrative Review of Pre-Clinical Studies", INT. J. MOL. SCI., vol. 21, no. 9, 29 April 2020 (2020-04-29), pages 3135, XP055903402, DOI: 10.3390/ijms21093135 *
ANNA M. KAMELSKA-SADOWSKA等: "Review of the Current Knowledge on the Role of Stem Cell Transplantation in Neurorehabilitation", BIOMED RESEARCH INTERNATIONAL, vol. 2019, 25 February 2019 (2019-02-25), pages 3290894 *
孟明等: "骨髓间充质干细胞对神经损伤修复的保护机制", 中国组织工程研究与临床康复, vol. 11, no. 42, 21 October 2007 (2007-10-21), pages 8573 - 8577 *
崔国宁等: "微环境对骨髓间充质干细胞的迁移特性影响研究进展", 甘肃中医药大学学报, vol. 35, no. 5, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 105 - 109 *

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