KR20230107635A - Bdnf 수준의 향상을 위한 방법 및 약물 - Google Patents
Bdnf 수준의 향상을 위한 방법 및 약물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230107635A KR20230107635A KR1020237019698A KR20237019698A KR20230107635A KR 20230107635 A KR20230107635 A KR 20230107635A KR 1020237019698 A KR1020237019698 A KR 1020237019698A KR 20237019698 A KR20237019698 A KR 20237019698A KR 20230107635 A KR20230107635 A KR 20230107635A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- plasminogen
- pro
- mice
- gly
- glu
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 title claims abstract description 60
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 title claims abstract description 60
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 25
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 claims abstract description 728
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 claims abstract description 728
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 114
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 88
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 87
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 82
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 claims description 81
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 claims description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 56
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 claims description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 50
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 37
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 36
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 30
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 29
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 claims description 28
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 27
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 24
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 24
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 22
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 20
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 20
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 20
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 19
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 18
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 18
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 18
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 18
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 18
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 18
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 17
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 17
- 108090000183 alpha-2-Antiplasmin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 102100033312 Alpha-2-macroglobulin Human genes 0.000 claims description 16
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 claims description 16
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 claims description 16
- 108010015078 Pregnancy-Associated alpha 2-Macroglobulins Proteins 0.000 claims description 16
- 108010087750 lysyl-plasminogen Proteins 0.000 claims description 16
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 16
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- -1 micro-plasminogen Proteins 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 13
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 13
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 13
- 108010049112 miniplasminogen Proteins 0.000 claims description 13
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 101150035467 BDNF gene Proteins 0.000 claims description 12
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 claims description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 12
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 12
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 11
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 9
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 9
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 9
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 claims description 9
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 claims description 9
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 9
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 claims description 7
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 6
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 206010073681 Epidural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061846 Extradural abscess Diseases 0.000 claims description 6
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 6
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 6
- 101000996663 Homo sapiens Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 6
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 6
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 6
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 6
- 201000000165 epidural abscess Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 6
- 108010015052 miniplasmin Proteins 0.000 claims description 6
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 6
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 5
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 108010068982 microplasmin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 4
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010066131 Congenital central hypoventilation syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 3
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007960 WAGR syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036970 congenital 1 with or without Hirschsprung disease central hypoventilation syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 3
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 3
- 201000008654 non-syndromic X-linked intellectual disability Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000013623 stereotypic movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 claims description 3
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100035991 Alpha-2-antiplasmin Human genes 0.000 claims 2
- 108010052091 brain-derived neurotrophic factor precursor Proteins 0.000 claims 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 238
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 125
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 104
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 63
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 63
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 58
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 56
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 55
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 50
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 45
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 37
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 37
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 34
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 34
- 101000605403 Homo sapiens Plasminogen Proteins 0.000 description 32
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 31
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 30
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 28
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 27
- 238000011831 SOD1-G93A transgenic mouse Methods 0.000 description 26
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 26
- 101000617536 Homo sapiens Presenilin-1 Proteins 0.000 description 22
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 22
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 22
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 22
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 16
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 16
- 102000003801 alpha-2-Antiplasmin Human genes 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 101500024763 Homo sapiens BDNF precursor form Proteins 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 14
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 14
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 12
- 230000005919 time-dependent effect Effects 0.000 description 12
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 10
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 10
- XOZYYXMHMIEJET-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XOZYYXMHMIEJET-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 9
- PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)CN=C(N)N PRVVCRZLTJNPCS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 9
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 9
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 9
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 8
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 8
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 8
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 8
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 8
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PBAMJJXWDQXOJA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N Gly-Asn-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GGEJHJIXRBTJPD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 7
- VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N Thr-Glu-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O VOHWDZNIESHTFW-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 7
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 7
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N Gly-Cys-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PEZZSFLFXXFUQD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 6
- MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O MTHRMUXESFIAMS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 6
- DTPARJBMONKGGC-IHPCNDPISA-N Trp-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N DTPARJBMONKGGC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 6
- SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N Val-Cys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N SRWWRLKBEJZFPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 6
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 6
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- OESFSXYRSCBAQJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O OESFSXYRSCBAQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 5
- SLQQPJBDBVPVQV-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SLQQPJBDBVPVQV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 5
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N Cys-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VXDXZGYXHIADHF-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- RXKFKJVJVHLRIE-XIRDDKMYSA-N His-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N RXKFKJVJVHLRIE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 5
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 5
- 102100033571 Tissue-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 5
- 108050006955 Tissue-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 5
- TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Asp-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TZXFLDNBYYGLKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 5
- KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N Tyr-Cys-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O KLGFILUOTCBNLJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 5
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ANGAOPNEPIDLPO-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N ANGAOPNEPIDLPO-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 4
- ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N Asn-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ZDOQDYFZNGASEY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N Cys-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N HBHMVBGGHDMPBF-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N Cys-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)O MXZYQNJCBVJHSR-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N Gln-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AMHIFFIUJOJEKJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PKYAVRMYTBBRLS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N Glu-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O SJJHXJDSNQJMMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N His-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N IDNNYVGVSZMQTK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- WPUAVVXYEJAWIV-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N WPUAVVXYEJAWIV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 4
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 4
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JIHDFWWRYHSAQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GJJQCBVRWDGLMQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AHFOKDZWPPGJAZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N AHFOKDZWPPGJAZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N Pro-Arg-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KDIIENQUNVNWHR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N Pro-His-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LCUOTSLIVGSGAU-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- GNFHQWNCSSPOBT-ULQDDVLXSA-N Pro-Trp-Gln Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O GNFHQWNCSSPOBT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FHJQROWZEJFZPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 4
- LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N Thr-Asn-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LXWZOMSOUAMOIA-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 4
- JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N Thr-Asp-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O JXKMXEBNZCKSDY-JIOCBJNQSA-N 0.000 description 4
- YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N Thr-His-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 4
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 4
- GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N Thr-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N GJOBRAHDRIDAPT-NGTWOADLSA-N 0.000 description 4
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 4
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 108010037389 glutamyl-cysteinyl-lysine Proteins 0.000 description 4
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N Ala-Arg-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UCIYCBSJBQGDGM-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 3
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BTBUEVAGZCKULD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 3
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 3
- GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N Arg-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GHNDBBVSWOWYII-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OMKZPCPZEFMBIT-SRVKXCTJSA-N Arg-Met-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OMKZPCPZEFMBIT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AIFHRTPABBBHKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N Asn-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GOVUDFOGXOONFT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N Asn-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O GIQCDTKOIPUDSG-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N Asn-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VZNOVQKGJQJOCS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KEBJBKIASQVRJS-WDSKDSINSA-N Cys-Gln-Gly Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KEBJBKIASQVRJS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- CNBIWHCVAZHRBI-IHRRRGAJSA-N Cys-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CNBIWHCVAZHRBI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 3
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- KYFSMWLWHYZRNW-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KYFSMWLWHYZRNW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- RRBLZNIIMHSHQF-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RRBLZNIIMHSHQF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 3
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O VSXBYIJUAXPAAL-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N Gln-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ORYMMTRPKVTGSJ-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N Gln-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CELXWPDNIGWCJN-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N Gln-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O BYKZWDGMJLNFJY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N Glu-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XXCDTYBVGMPIOA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NUSWUSKZRCGFEX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N Glu-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LZMQSTPFYJLVJB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Leu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QNJNPKSWAHPYGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 3
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N Glu-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N Glu-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MIWJDJAMMKHUAR-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 3
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N Gly-Pro-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ISSDODCYBOWWIP-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 3
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 3
- AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N Gly-Val-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFMOTCMSEBITOE-YEPSODPASA-N 0.000 description 3
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- IPIVXQQRZXEUGW-UWJYBYFXSA-N His-Ala-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IPIVXQQRZXEUGW-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 3
- YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N His-Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N YBDOQKVAGTWZMI-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 3
- WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N His-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N Ile-Ala-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N VAXBXNPRXPHGHG-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- BBQABUDWDUKJMB-LZXPERKUSA-N Ile-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C([O-])=O BBQABUDWDUKJMB-LZXPERKUSA-N 0.000 description 3
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N Ile-Ser-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JNLSTRPWUXOORL-MMWGEVLESA-N 0.000 description 3
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGZCJDGBBUUBHA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FACUGMGEFUEBTI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N MLLKLNYPZRDIQG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N Lys-Cys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZAENPHCEQXALHO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WAAZECNCPVGPIV-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- BLIPQDLSCFGUFA-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BLIPQDLSCFGUFA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HKRYNJSKVLZIFP-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HKRYNJSKVLZIFP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- HOLJKDOBVJDHCA-DCAQKATOSA-N Met-His-Cys Chemical compound N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O HOLJKDOBVJDHCA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N Met-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NDJSSFWDYDUQID-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 3
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N Phe-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JJHVFCUWLSKADD-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VJLLEKDQJSMHRU-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- YVXPUUOTMVBKDO-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O YVXPUUOTMVBKDO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102000004179 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108090000614 Plasminogen Activator Inhibitor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 3
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O OLHDPZMYUSBGDE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O QSKCKTUQPICLSO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Tyr Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O MLQVJYMFASXBGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UTAUEDINXUMHLG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N Pro-His-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N Pro-Trp-Cys Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 JRBWMRUPXWPEID-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 3
- HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N Ser-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HVKMTOIAYDOJPL-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O MIJWOJAXARLEHA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N IXCHOHLPHNGFTJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DJACUBDEDBZKLQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 3
- UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N Thr-Arg-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UTSWGQNAQRIHAI-UNQGMJICSA-N 0.000 description 3
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O UTCFSBBXPWKLTG-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 3
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O MPUMPERGHHJGRP-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 3
- DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O DNCUODYZAMHLCV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N Thr-Pro-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KERCOYANYUPLHJ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N Thr-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WPSKTVVMQCXPRO-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 3
- GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N Thr-Ser-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O GQPQJNMVELPZNQ-GBALPHGKSA-N 0.000 description 3
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 3
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 3
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 3
- XKDOQXAXKFQWQJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O XKDOQXAXKFQWQJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N Tyr-His-Gly Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)NCC(=O)O)N)O MVYRJYISVJWKSX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 3
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- PFMAFMPJJSHNDW-ZKWXMUAHSA-N Val-Cys-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N PFMAFMPJJSHNDW-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- PYXQBKJPHNCTNW-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PYXQBKJPHNCTNW-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQMNEJMFMCJJTD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 3
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 108010066875 alanyl-prolyl-tryptophyl-cysteine Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 3
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 3
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 3
- 229940077456 human brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OCC(N)(CO)CO ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 3
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 3
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N PCIFXPRIFWKWLK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N Arg-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O KWKQGHSSNHPGOW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asn Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O USNSOPDIZILSJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O IIAXFBUTKIDDIP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HNJNAMGZQZPSRE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N Arg-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PJOPLXOCKACMLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N Asn-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O DNYRZPOWBTYFAF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N Asn-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N Asn-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DPSUVAPLRQDWAO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HOBNTSHITVVNBN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- FIAKNCXQFFKSSI-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Cys Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O FIAKNCXQFFKSSI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QDFBJJABJKOLTD-FXQIFTODSA-N Cys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QDFBJJABJKOLTD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPJGYXRAPJWIHD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N Cys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O NITLUESFANGEIW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 2
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 2
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- UZWUBBRJWFTHTD-LAEOZQHASA-N Glu-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UZWUBBRJWFTHTD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- FKJQNJCQTKUBCD-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O FKJQNJCQTKUBCD-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N Gly-Glu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MBOAPAXLTUSMQI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 FSPVILZGHUJOHS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- MUGLKCQHTUFLGF-WPRPVWTQSA-N Gly-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)CN MUGLKCQHTUFLGF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N His-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VLPMGIJPAWENQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N His-Gln-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N His-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUEQQFOGARVNHU-VGDYDELISA-N 0.000 description 2
- IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N His-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O IXQGOKWTQPCIQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- 101000617738 Homo sapiens Survival motor neuron protein Proteins 0.000 description 2
- BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BEWFWZRGBDVXRP-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N Lys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O WZVSHTFTCYOFPL-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N QFSYGUMEANRNJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ALHULIGNEXGFRM-QWRGUYRKSA-N Phe-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALHULIGNEXGFRM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N Phe-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N ABQFNJAFONNUTH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 UVKNEILZSJMKSR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DMKWYMWNEKIPFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N Ser-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O BCAVNDNYOGTQMQ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N Thr-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLPZMPOZGYPBEN-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- JLTQXEOXIJMCLZ-ZVZYQTTQSA-N Trp-Gln-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 JLTQXEOXIJMCLZ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 2
- YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N Trp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YTCNLMSUXPCFBW-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 2
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N Tyr-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AKXBNSZMYAOGLS-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N Tyr-Gln-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O CWQZAUYFWRLITN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N Tyr-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HDSKHCBAVVWPCQ-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N Val-Met-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N OJPRSVJGNCAKQX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N Val-Thr-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O YQYFYUSYEDNLSD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940049370 fibrinolysis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 2
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- ZXJZGWOMAFPSJH-DCAQKATOSA-N (2S)-1-[2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZXJZGWOMAFPSJH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N Ala-Cys-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CXZFXHGJJPVUJE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BLGHHPHXVJWCNK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N Ala-His-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O LTSBJNNXPBBNDT-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FSXDWQGEWZQBPJ-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Asp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FSXDWQGEWZQBPJ-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N Arg-His-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CN=CN1 CRCCTGPNZUCAHE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CLICCYPMVFGUOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N Arg-Phe-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GSUFZRURORXYTM-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XJQRWGXKUSDEFI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N Asp-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOASPVGNFAMYBD-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- GZYDPEJSZYZWEF-MXAVVETBSA-N Asp-Val-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GZYDPEJSZYZWEF-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 1
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N Cuprizon Chemical compound C1CCCCC1=NNC(=O)C(=O)NN=C1CCCCC1 DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N Cys-Ala-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O AEJSNWMRPXAKCW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YZFCGHIBLBDZDA-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YZFCGHIBLBDZDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XLLSMEFANRROJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000003154 D dimer Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000000429 Factor XII Human genes 0.000 description 1
- 108010080865 Factor XII Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- UZMWDBOHAOSCCH-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O UZMWDBOHAOSCCH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N Gln-Tyr-His Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BJVBMSTUUWGZKX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BBFCMGBMYIAGRS-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NADWTMLCUDMDQI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SWRVAQHFBRZVNX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O JVYNYWXHZWVJEF-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O QOOFKCCZZWTCEP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN GVVKYKCOFMMTKZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N Gly-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N His-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VYUXYMRNGALHEA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N His-Pro-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N His-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100203485 Homo sapiens SMN2 gene Proteins 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N Ile-Leu-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N FZWVCYCYWCLQDH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 101150008942 J gene Proteins 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N Leu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STAVRDQLZOTNKJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RRSLQOLASISYTB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N Leu-Gln-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O DPWGZWUMUUJQDT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HRTRLSRYZZKPCO-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 UBZGNBKMIJHOHL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 108010003266 Lys-Leu-Tyr-Asp Proteins 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N Lys-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IMDJSVBFQKDDEQ-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010091934 Macroglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000018721 Macroglobulins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- PQPMMGQTRQFSDA-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-His Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O PQPMMGQTRQFSDA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N Met-His-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N XPCLRYNQMZOOFB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KRLKICLNEICJGV-STQMWFEESA-N Met-Phe-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRLKICLNEICJGV-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 101100107522 Mus musculus Slc1a5 gene Proteins 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N Phe-Glu-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PSKRILMFHNIUAO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RVEVENLSADZUMS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N Phe-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O SHUFSZDAIPLZLF-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N Phe-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O MWQXFDIQXIXPMS-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N Pro-Cys-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DIZLUAZLNDFDPR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZTVCLZLGHZXLOT-ULQDDVLXSA-N Pro-Glu-Trp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O ZTVCLZLGHZXLOT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N Pro-Gly-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAEGAELAYWSUNC-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- 229940122929 Protein C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150081851 SMN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700013394 SOD1 G93A Proteins 0.000 description 1
- 241000235343 Saccharomycetales Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZWSZBWAFDZRBNM-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FGBLCMLXHRPVOF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710145796 Staphylokinase Proteins 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N Thr-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O UHBPFYOQQPFKQR-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAJRRNHOVMZYBL-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N Trp-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPVDDQYNBOVWLR-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- JGLXHHQUSIULAK-OYDLWJJNSA-N Trp-Pro-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 JGLXHHQUSIULAK-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMHLLBKTDHQMCY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PYJKETPLFITNKS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- MJUTYRIMFIICKL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MJUTYRIMFIICKL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O DJIJBQYBDKGDIS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N Val-Arg-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LNYOXPDEIZJDEI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N Val-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VXDSPJJQUQDCKH-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OFTXTCGQJXTNQS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N Val-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 108010052295 fibrin fragment D Proteins 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- NFZZPYXMLNMAED-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(N)N NFZZPYXMLNMAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010051044 lanoteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950010645 lanoteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 108010075698 monteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950005805 monteplase Drugs 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000032405 negative regulation of neuron apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085108 pamiteplase Proteins 0.000 description 1
- 229950003603 pamiteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002806 plasmin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002055 saruplase Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 101150062190 sod1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 210000004926 tubular epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/484—Plasmin (3.4.21.7)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6456—Plasminogen activators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21007—Plasmin (3.4.21.7), i.e. fibrinolysin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21068—Tissue plasminogen activator (3.4.21.68), i.e. tPA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 피험자에게 치료 유효량의 플라스미노겐 경로 활성제를 투여하는 단계를 포함하는 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및 BDNF 수준의 향상을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및 BDNF 수준의 향상을 위한 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 제품 및 키트에 관한 것이다.
Description
본 발명은 필요한 피험자에게 유효량의 플라스미노겐 활성화 경로의 성분 또는 이의 관련 화합물, 예를 들어 플라스미노겐을 투여하여 손상된 신경을 복구하는 단계를 포함하는 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및 BDNF 수준의 향상을 위한 방법에 관한 것이다.
뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF)는 신경 영양 인자(NTF) 패밀리의 구성원이다. BDNF는 주로 중추신경계에서 발현되고, 주로 해마, 편도체 및 피질에 분포되며, 말초계의 심장, 지방 및 골격근에서도 발현된다. 티로신 키나아제 수용체 B(tyrosine kinase receptor B, Trk B)는 BDNF의 특이적 고친화성 수용체이고, BDNF는 Trk B에 결합하여 다양한 신호 전달 경로를 자극하여 특수한 생물학적 기능을 발휘할 수 있다.
뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 및 이의 수용체 티로신 키나아제 수용체 B(Trk B) 유전자 돌연변이 또는 기능 상실은 모두 유기체 에너지 대사 불균형을 유발할 수 있다. BDNF는 뉴런의 생존 및 성장을 조절하고 기능을 유지함으로써 학습 및 기억에서 중요한 작용을 발휘할 수 있다.
본 발명의 연구에서는 플라스미노겐과 같은 플라스미노겐 경로 활성제가 성숙한 BDNF 형성을 유의하게 촉진하고 BDNF 수준을 향상시켜 뉴런의 생존, 분화, 성장 및 발달에 작용할 수 있음을 발견하였다.
일 양태에서, 본 발명은 하기와 같은 각 항에 관한 것이다.
1. 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및 BDNF 수준의 향상을 위한 방법으로서, 피험자에게 치료 유효량의 플라스미노겐 경로 활성제를 투여하는 단계를 포함한다.
2. 1항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하고 BDNF 유전자의 전사 또는 발현을 촉진한다.
3. 1항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 신경 조직 손상 피험자의 신경 조직 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하고 BDNF 유전자의 전사 또는 발현을 촉진하되, 상기 신경 조직 손상은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 하나 이상의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 하나 이상의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 하나 이상의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크(Pick)병으로부터 선택되는 하나 이상의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 하나 이상의 운동 뉴런 질환; 및
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 하나 이상의 종양으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 상태에 의해 유발된다.
4. 1항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA) 피험자의 신경 조직 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하고 BDNF 유전자의 전사 또는 발현을 촉진한다.
일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 손상된 신경 조직 내 다른 신경 영양 인자의 유전자 전사, 단백질 발현 및 수준을 향상시킨다. 일부 실시형태에서, 상기 신경 영양 인자는 신경 성장 인자(NGF), 신경 영양 인자 3(NT-3), 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5), 섬모 신경 영양 인자(ciliary neurotrophic factor, CNTF), 아교세포 유래 신경 영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor, LIF), 인슐린 유사 성장 인자 I(insulin like-growth factor-1, IGF-1), 형질전환 성장 인자(transforming growth factor, TGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 피험자에게 치료 유효량의 플라스미노겐 경로 활성제를 투여하는 단계를 포함하는 BDNF 관련 질환 또는 병증의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 BDNF 관련 질환 또는 병증은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 어느 하나의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 어느 하나의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 어느 하나의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 어느 하나의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크병으로부터 선택되는 어느 하나의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 어느 하나의 운동 뉴런 질환;
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 어느 하나의 종양;
8) 말초신경병증, 외상에 의한 신경 손상, 시신경병증, 다발성 신경염, 대상포진, 안면신경마비, 화상, 욕창, 각막궤양, 방사선요법 또는 화학요법에 의한 부작용;
9) 신경 정신 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 신경성 식욕부진증, 중추신경계의 자가면역질환, 장기 또는 단기 기억 장애, 어린이 학습 장애, 폐쇄성 두개뇌 손상, 주의력 결핍 장애, 기면증, 수면 장애, 뇌 또는 신경 세포 손상, AIDS 관련 신경학적 결손, 운동 및/또는 음성 경련을 특징으로 하는 운동 및 경련 장애(예를 들어, 투렛 정신 장애, 만성 운동 또는 음성 경련 장애, 단기 경련 장애 및 상동 운동 장애), 물질 남용 장애(예를 들어, 물질 의존, 물질 남용 및 물질 남용/의존의 후유증, 예를 들어 물질 유발 심리 장애, 물질 금단 및 물질 유발 치매 또는 기억상실증), 외상성 뇌손상, 귀울림, 운동실조, 근육 강직(경직 상태), 알코올 또는 물질 남용(예를 들어, 엑스터시, 메스암페타민 등)에 의한 신경 독성, 정신 지체 또는 인지 장애(예를 들어, 비증후군성 X-연관 정신 지체, 취약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증), 실어증, 벨 마비, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌염, 연령 관련 황반변성, 온다인 증후군, WAGR 증후군, 난청, 라이터 증후군, 시신경 손상, 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 합병증, 말초신경 손상, 비만, 대사 증후군, 천식, 아토피성 질환, 알레르기성 염증, 습진, 신경면역학적 질환 또는 장애 및 신경 이과 질환 또는 장애, 및 노화 및 노쇠 관련 질환 또는 장애; 및
10) 삼차신경통, 만성 통증, 만성 염증성 통증, 관절염 관련 통증, 섬유근육통, 암 관련 통증, 소화기 질환 관련 통증, 크론병 관련 통증, 자가면역질환 관련 통증, 내분비 질환 관련 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 환지통, 자발통, 만성 수술 후 통증, 만성 턱관절 통증, 작열통, 포진 후 신경통, AIDS 관련 통증, I 및 II형 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 척수 손상 관련 통증, 약물 섭취 관련 통증 및 재발성 급성 통증, 신경성 통증으로부터 선택되는 어느 하나의 신경통으로부터 선택되는 어느 하나를 포함한다.
5. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 병든 신경 조직 내 플라스미노겐 수준을 향상시킨다.
6. 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 하나 이상의 다른 약물 또는 치료 방법과 병용된다.
7. 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 정맥내, 근육내, 척수강내, 비강 흡입, 에어로졸 흡입, 점비액 또는 점안액의 형태에 의해 투여된다.
8. 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 바람직하게는 플라스미노겐이다.
9. 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 뉴런의 생존, 분화, 성장 및 발달 촉진; 뉴런의 손상 및 사멸 방지; 손상된 뉴런의 재생 및 분화 촉진; 및 뉴런의 생존 및 정상적인 생리 기능 유지로부터 선택되는 하나 이상의 용도 또는 활성을 갖는다.
10. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 플라스미노겐 활성을 갖는다.
11. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐은 플라스미노겐 활성 단편이고 플라스미노겐의 단백질 분해 활성 또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질이다.
12. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐은 Glu-플라스미노겐, Lys-플라스미노겐, 미니플라스미노겐, 마이크로플라스미노겐, 델타-플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택된다.
13. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
상기 기술적 해결수단에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스민의 활성을 모방하는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성제의 발현을 상향 조절할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 유사체, 플라스민 유사체, tPA 또는 uPA 유사체 및 피브린 용해 억제제의 길항제로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성화 경로의 성분은 천연 또는 재조합 플라스미노겐, 인간 플라스민, Lys-플라스미노겐, Glu-플라스미노겐, 플라스민, 플라스미노겐 및 플라스민의 하나 이상의 크링글(kringle) 도메인 및 프로테아제 도메인을 포함하는 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 및 유사체, 미니플라스미노겐(mini-plasminogen), 미니플라스민(mini-plasmin), 마이크로플라스미노겐(micro-plasminogen), 마이크로플라스민(micro-plasmin), 델타-플라스미노겐, 델타-플라스민(delta-plasmin), 플라스미노겐 활성제, tPA 및 uPA로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 피브린 용해 억제제의 길항제는 천연 또는 재조합 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 길항제, 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 하나 이상의 다른 약물 및/또는 치료 방법과 병용되고, 바람직하게는 상기 치료 방법은 세포 요법(예를 들어 줄기 세포 요법) 및 유전자 요법, 예를 들어 안티센스 RNA, 소분자 스플라이싱 변형제를 포함한다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 갖고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12의 기초상에서 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 아미노산을 첨가, 삭제 및/또는 치환하고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성은 플라스미노겐의 단백질 분해 활성이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 플라스미노겐 활성 단편을 포함하고 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성은 플라스미노겐의 단백질 분해 활성이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성 단편은 플라스미노겐 세린 프로테아제 도메인 또는 플라스미노겐 프로테아제 도메인을 포함하거나 갖는다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성 단편의 아미노산 서열은 서열번호 14로 표시된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 Glu-플라스미노겐(인간 전장 플라스미노겐), Lys-플라스미노겐(76-77번째 아미노산 사이에서 절단된 인간 전장 플라스미노겐), 미니플라스미노겐(크링글 5(K5) 및 세린 프로테아제 도메인 포함), 마이크로플라스미노겐(세린 프로테아제 도메인 포함), 델타-플라스미노겐(크링글 1 및 세린 프로테아제 도메인 포함) 또는 플라스미노겐 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 인간 전장 플라스미노겐이거나, 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 영장류 동물 또는 설치류 동물로부터 유래되는 인간 플라스미노겐 동원체 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이들의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 인간 천연 플라스미노겐이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 하기와 같은 각 항의 기술적 해결수단에 관한 것이다.
1. 일 양태에서, 본 발명은 피험자의 신경 조직 내 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및/또는 BDNF 수준의 향상을 위한 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 또한 피험자의 신경 조직 내 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및/또는 BDNF 수준의 향상을 위한 약물의 제조에서 플라스미노겐 경로 활성제의 용도에 관한 것이다.
2. 1항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 내 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하고 BDNF 유전자의 전사 또는 발현을 촉진한다.
3. 1항 또는 2항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 내 다른 신경 영양 인자의 유전자 전사, 단백질 발현 및 수준을 향상시킨다.
4. 3항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 신경 영양 인자는 신경 성장 인자(NGF), 신경 영양 인자 3(NT-3), 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5), 섬모 신경 영양 인자(ciliary neurotrophic factor, CNTF), 아교세포 유래 신경 영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor, LIF), 인슐린 유사 성장 인자 I(insulin like-growth factor-1, IGF-1), 형질전환 성장 인자(transforming growth factor, TGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF)를 포함한다.
5. 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 뉴런의 생존, 분화, 성장 및 발달 촉진; 뉴런의 손상 및 사멸 방지; 손상된 뉴런의 재생 및 분화 촉진; 및 뉴런의 생존 및 정상적인 생리 기능 유지로부터 선택되는 하나 이상의 용도 또는 활성을 갖는다.
6. 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 피험자는 신경 또는 뇌 조직 손상 피험자이되, 상기 신경 또는 뇌 조직 손상은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 하나 이상의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 하나 이상의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 하나 이상의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크병으로부터 선택되는 하나 이상의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 하나 이상의 운동 뉴런 질환; 및
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 하나 이상의 종양으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 상태에 의해 유발된다.
7. BDNF 관련 질환 또는 병증의 예방 또는 치료를 위한 플라스미노겐 경로 활성제, 상기 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 BDNF 관련 질환 또는 병증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 플라스미노겐 경로 활성제의 용도.
8. 7항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 약학적 조성물 또는 용도에 있어서, 상기 BDNF 관련 질환 또는 병증은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 어느 하나의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 어느 하나의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 어느 하나의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 어느 하나의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크병으로부터 선택되는 어느 하나의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 어느 하나의 운동 뉴런 질환;
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 어느 하나의 종양;
8) 말초신경병증, 외상에 의한 신경 손상, 시신경병증, 다발성 신경염, 대상포진, 안면신경마비, 화상, 욕창, 각막궤양, 방사선요법 또는 화학요법에 의한 부작용;
9) 신경 정신 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 신경성 식욕부진증, 중추신경계의 자가면역질환, 장기 또는 단기 기억 장애, 어린이 학습 장애, 폐쇄성 두개뇌 손상, 주의력 결핍 장애, 기면증, 수면 장애, 뇌 또는 신경 세포 손상, AIDS 관련 신경학적 결손, 운동 및/또는 음성 경련을 특징으로 하는 운동 및 경련 장애(예를 들어, 투렛 정신 장애, 만성 운동 또는 음성 경련 장애, 단기 경련 장애 및 상동 운동 장애), 물질 남용 장애(예를 들어, 물질 의존, 물질 남용 및 물질 남용/의존의 후유증, 예를 들어 물질 유발 심리 장애, 물질 금단 및 물질 유발 치매 또는 기억상실증), 외상성 뇌손상, 귀울림, 운동실조, 근육 강직(경직 상태), 알코올 또는 물질 남용(예를 들어, 엑스터시, 메스암페타민 등)에 의한 신경 독성, 정신 지체 또는 인지 장애(예를 들어, 비증후군성 X-연관 정신 지체, 취약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증), 실어증, 벨 마비, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌염, 연령 관련 황반변성, 온다인 증후군, WAGR 증후군, 난청, 라이터 증후군, 시신경 손상, 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 합병증, 말초신경 손상, 비만, 대사 증후군, 천식, 아토피성 질환, 알레르기성 염증, 습진, 신경면역학적 질환 또는 장애 및 신경 이과 질환 또는 장애, 및 노화 및 노쇠 관련 질환 또는 장애; 및
10) 삼차신경통, 만성 통증, 만성 염증성 통증, 관절염 관련 통증, 섬유근육통, 암 관련 통증, 소화기 질환 관련 통증, 크론병 관련 통증, 자가면역질환 관련 통증, 내분비 질환 관련 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 환지통, 자발통, 만성 수술 후 통증, 만성 턱관절 통증, 작열통, 포진 후 신경통, AIDS 관련 통증, I 및 II형 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 척수 손상 관련 통증, 약물 섭취 관련 통증 및 재발성 급성 통증, 신경성 통증으로부터 선택되는 어느 하나의 신경통으로부터 선택되는 어느 하나를 포함한다.
9. 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 손상된 신경 조직 내 플라스미노겐 수준을 향상시킨다.
10. 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 하나 이상의 다른 약물 또는 치료 방법과 병용된다.
11. 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 정맥내, 근육내, 척수강내, 비강 흡입, 에어로졸 흡입, 점비액 또는 점안액의 형태에 의해 투여된다.
12. 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스민의 활성을 모방하는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성제의 발현을 상향 조절할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 유사체, 플라스민 유사체, tPA 또는 uPA 유사체 및 피브린 용해 억제제의 길항제로부터 선택되는 하나 이상이다.
13. 12항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 활성화 경로의 성분은 천연 또는 재조합 플라스미노겐, 인간 플라스민, Lys-플라스미노겐, Glu-플라스미노겐, 플라스민, 플라스미노겐 및 플라스민의 하나 이상의 크링글 도메인 및/또는 프로테아제 도메인을 포함하는 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 및 유사체, 미니플라스미노겐(mini-plasminogen), 미니플라스민(mini-plasmin), 마이크로플라스미노겐(micro-plasminogen), 마이크로플라스민(micro-plasmin), 델타-플라스미노겐, 델타-플라스민(delta-plasmin), 플라스미노겐 활성제, tPA 및 uPA로부터 선택된다.
14. 12항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 피브린 용해 억제제의 길항제는 천연 또는 재조합 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 길항제, 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체이다.
15. 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐이다.
16. 15항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 플라스미노겐의 단백질 분해 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는다.
17. 15항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐은,
1) 서열번호 14로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 세린 프로테아제 도메인;
2) 서열번호 14와 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖고 단백질 분해 활성을 유지하는 세린 프로테아제 도메인;
3) 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및 크링글 5로부터 선택되는 하나 이상의 크링글 도메인; 및
4) 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및 크링글 5로부터 선택되는 하나 이상과 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖고 라이신 결합 활성을 유지하는 크링글 도메인으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
18. 15항에 따른 플라스미노겐 경로 활성제, 또는 플라스미노겐 경로 활성제를 포함하는 약학적 조성물, 또는 용도에 있어서, 상기 플라스미노겐은 Glu-플라스미노겐, Lys-플라스미노겐, 미니플라스미노겐, 마이크로플라스미노겐, 델타-플라스미노겐 또는 플라스미노겐의 단백질 분해 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택된다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 전신 또는 국소 방식으로 투여되고, 예를 들어 정맥내, 근육내, 척수강내, 비강 흡입, 에어로졸 흡입, 점비액 또는 점안액의 형태에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 상기 피험자플라스미노겐이 결핍하거나 결실되어 있다. 일부 실시형태에서, 상기 결핍 또는 결실은 선천적, 이차적 및/또는 국소적이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 1일 0.0001-2000mg/kg, 0.001-800mg/kg, 0.01-600mg/kg, 0.1-400mg/kg, 1-200mg/kg, 1-100mg/kg, 10-100mg/kg(체중 킬로그램당으로 계산) 또는 0.0001-2000mg/cm2, 0.001-800mg/cm2, 0.01-600mg/cm2, 0.1-400mg/cm2, 1-200mg/cm2, 1-100mg/cm2, 10-100mg/cm2(체표면적 평방센티미터당으로 계산)의 용량으로 1일마다, 2일마다 또는 3일마다 연속 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 상기 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 상기 플라스미노겐을 포함하는 상기 방법에 사용되는 약학적 조성물, 약물, 제제, 키트, 제품에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물, 약물, 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트 및 제품은 하나 이상의 용기를 포함하고, 상기 용기에는 상기 약학적 조성물, 약물 또는 제제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 상기 키트 또는 제품은 라벨 또는 사용설명서를 더 포함하고, 상기 라벨 또는 사용설명서는 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐을 사용하여 상기 방법에 사용되도록 지시한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트 또는 제품은 하나 이상의 다른 용기를 더 포함하고, 상기 용기에는 하나 이상의 다른 약물이 포함된다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 상기 용도에 사용되는 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 상기 플라스미노겐에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 또한 상기 방법에 사용되는 약학적 조성물, 약물, 제제, 키트, 제품의 제조에서 치료 유효량의 상기 플라스미노겐 경로 활성제의 용도에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스민의 활성을 모방하는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성제의 발현을 상향 조절할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 유사체, 플라스민 유사체, tPA 또는 uPA 유사체 및 피브린 용해 억제제의 길항제로부터 선택되는 하나 이상이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성화 경로의 성분은 플라스미노겐, 재조합 인간 플라스민, Lys-플라스미노겐, Glu-플라스미노겐, 플라스민, 플라스미노겐 및 플라스민의 하나 이상의 크링글 도메인 및 프로테아제 도메인을 포함하는 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 및 유사체, 미니플라스미노겐(mini-plasminogen), 미니플라스민(mini-plasmin), 마이크로플라스미노겐(micro-plasminogen), 마이크로플라스민(micro-plasmin), 델타-플라스미노겐, 델타-플라스민(delta-plasmin), 플라스미노겐 활성제, tPA 및 uPA로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 피브린 용해 억제제의 길항제는 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 길항제, 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체이다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 하나 이상의 다른 약물 및/또는 치료 방법과 병용되고, 바람직하게는 상기 치료 방법은 세포 요법(예를 들어 줄기 세포 요법) 및 유전자 요법, 예를 들어 안티센스 RNA, 소분자 스플라이싱 변형제를 포함한다.
일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 갖고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12의 기초상에서 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 아미노산을 첨가, 삭제 및/또는 치환하고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성은 플라스미노겐의 단백질 분해 활성이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 플라스미노겐 활성 단편을 포함하고 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성은 플라스미노겐의 단백질 분해 활성이다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성 단편은 플라스미노겐 세린 프로테아제 도메인 또는 플라스미노겐 프로테아제 도메인을 포함하거나 갖는다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 활성 단편의 아미노산 서열은 서열번호 14로 표시된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 Glu-플라스미노겐(인간 전장 플라스미노겐), Lys-플라스미노겐(76-77번째 아미노산 사이에서 절단된 인간 전장 플라스미노겐), 미니플라스미노겐(크링글 5(K5) 및 세린 프로테아제 도메인 포함), 마이크로플라스미노겐(세린 프로테아제 도메인 포함), 델타-플라스미노겐(크링글 1 및 세린 프로테아제 도메인 포함) 또는 플라스미노겐 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택된다. 일부 구체적인 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 인간 전장 플라스미노겐이거나, 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 영장류 동물 또는 설치류 동물로부터 유래되는 인간 플라스미노겐 동원체 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이들의 변이체 또는 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 인간 천연 플라스미노겐이다.
일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐은 하나 이상의 다른 약물 및/또는 치료 방법과 병용된다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐은 정맥내, 근육내, 척수강내, 비강 흡입, 에어로졸 흡입, 점비액 또는 점안액의 형태에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 상기 약학적 조성물, 약물, 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 키트 및 제품은 하나 이상의 용기를 포함하고, 상기 용기에는 상기 약학적 조성물, 약물 또는 제제가 포함된다. 일부 실시형태에서, 상기 키트 또는 제품은 라벨 또는 사용설명서를 더 포함하고, 상기 라벨 또는 사용설명서는 플라스미노겐 경로 활성제, 예를 들어 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 예를 들어 플라스미노겐을 사용하여 상기 용도에 사용되도록 지시한다.
일부 실시형태에서, 상기 키트 또는 제품은 하나 이상의 다른 용기를 더 포함하고, 상기 용기에는 하나 이상의 다른 약물이 포함된다.
본 발명은 본 발명의 실시형태에 속하는 기술특징의 모든 조합을 명시적으로 포함하고, 이러한 조합된 기술적 해결수단은 상기 기술적 해결수단이 단독으로 명시적으로 공개된 것처럼 본 발명에서 명시적으로 공개되었다. 또한, 본 발명은 각 실시형태 및 이들의 구성요소 간의 조합을 명시적으로 포함하고, 상기 조합된 기술적 해결수단은 본문에서 명시적으로 공개된다.
도 1의 A-B는 정상 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 SDS-PAGE 이미징 이미지이고, B는 SDS-PAGE 밴드 정량 분석 결과이다. 결과에 따르면, 정상 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 정상 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 2의 A-B는 정상 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 정상 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(**는 P＜0.01을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 정상 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 3의 A-B는 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여주며, A는 SDS-PAGE 이미징 이미지이고, B는 SDS-PAGE 밴드 정량 분석 결과이다. 결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 4의 A-C는 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이며, C는 Western blot에서 BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 현저하며(*는 P＜0.05를 나타내고, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐 투여군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다. 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 5의 A-B는 알츠하이머 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 SDS-PAGE 이미징 이미지이고, B는 SDS-PAGE에서 Pro-BDNF 밴드 정량 분석 결과이다. 결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 6의 A-C는 알츠하이머 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여주며, A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이며, C는 Western blot에서 BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하며(**는 P＜ 0.01을 나타내고, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐 투여군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다. 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 7은 플라스미노겐을 연속 투여한 후 ELISA 방법으로 SMNΔ7SMA 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 함량을 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.18±1.54ng/mg이며; 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.49±1.59ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의한 변화가 없으며; 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 플라스미노겐 수준은 12.09±5.32ng/mg이고, 약 비히클군의 8배였다. 이는 플라스미노겐의 보충이 SMA 질환 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-뇌 장벽의 투과성을 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있음을 시사한다.
도 8은 플라스미노겐을 연속 투여한 후 ELISA 방법으로 SMNΔ7SMA 척수 조직 내 플라스미노겐 함량을 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 8.51±9.51ng/mg이었다. 비히클군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 19.95±4.06ng/mg이고, 블랭크 대조군에 비해 약간 증가하였다. 정상 투여 대조군의 플라스미노겐 수준은 13.03±7.51ng/mg이었다. 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 62.33±17.37ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 3배이며, 투여군과 비히클군의 비교에 의한 통계 분석 P값은 0.029이고; 약 정상 투여 대조군의 4.8배이며, 투여군과 정상 투여 대조군의 비교에 의한 통계 분석 P 값은 0.026이었다. 이는 플라스미노겐의 투여가 SMA 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 부위에 도달할 수 있음을 나타낸다.
도 9는 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 2.70±0.74ng/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 3.17±1.51ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 121.16±44.68ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 38.2배였다. 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 이 조건에서 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 중추신경계에 진입할 수 있음을 시사한다.
도 10은 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 효소-기질 동역학법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 0.00011±4.51×10-5U/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 0.00010±9.72×10-6U/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 0.00034±1.04×10-4U/mg으로 증가하고, 비히클군과 비교하여 통계 분석 P값은 0.058이었다. 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수에 축적될 수 있음을 시사한다.
도 11은 LPS 유도 폐렴 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과를 보여준다. 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과에 따르면, 블랭크 대조군의 척수 조직 내 Plg 함량은 7.71±0.51ng/mg이고, 비히클군 마우스의 척수 조직 내 Plg 함량은 14.04±3.25ng/mg이며, LPS 기관내 점적 주입 후, 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 증가하고; 투여 A군 마우스에 50mg/kg(마우스당 약 1mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 85.10±11.59ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 6.1배이고; 투여 B군 마우스에 17mg/kg(마우스당 약 0.34mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 77.90±21.39ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 5.5배이고; 투여 C군 마우스에 6mg/kg(마우스당 약 0.1mg)의 플라스미노겐을 투여한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 64.00±19.63ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 4.6배였다. 이는 1) 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있으며; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 6mg/kg 내지 50mg/kg의 투여 용량 범위 내에서 척수 내 플라스미노겐 농축 수준이 플라스미노겐의 투여 용량이 증가됨에 따라 증가됨을 시사한다.
도 12는 C57 폐렴 모델 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 조직 균질액 내 인간 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 모의 수술+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 척수 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 모의 수술+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 척수 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 척수 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다. 상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
도 13은 C57 폐렴 모델 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 뇌 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 뇌 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았음을 검출하였다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 뇌 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다. 상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
도 14는 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 조직 균질액 내 인간 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. SOD1-G93A 마우스 척수의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다.
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 15는 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. SOD1-G93A 마우스 뇌의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 16은 FAD 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 척수 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 17은 FAD 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 뇌 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 18은 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 척수 조직 내 BDNF 유전자 mRNA의 PCR 검출을 보여준다. 결과에 따르면, 투여군 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사 수준은 비히클군보다 유의하게 높고, 통계적 차이 P값은 0.05였다. 이는 플라스미노겐이 SOD1-G93A 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사를 촉진할 수 있음을 나타낸다.
도 2의 A-B는 정상 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 정상 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(**는 P＜0.01을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 정상 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 3의 A-B는 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여주며, A는 SDS-PAGE 이미징 이미지이고, B는 SDS-PAGE 밴드 정량 분석 결과이다. 결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 4의 A-C는 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이며, C는 Western blot에서 BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 현저하며(*는 P＜0.05를 나타내고, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐 투여군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다. 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 재조합 인간 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 5의 A-B는 알츠하이머 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여준다. A는 SDS-PAGE 이미징 이미지이고, B는 SDS-PAGE에서 Pro-BDNF 밴드 정량 분석 결과이다. 결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄). 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 6의 A-C는 알츠하이머 모델 마우스의 뇌 균질액에서 재조합 인간 Pro-BDNF에 대한 플라스미노겐의 작용을 보여주며, A는 Western blot 이미징 이미지이고, B는 Western blot에서 Pro-BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이며, C는 Western blot에서 BDNF 밴드 광학 밀도(OD) 값 분석 결과이다. 결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐 투여군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하며(**는 P＜ 0.01을 나타내고, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐 투여군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다. 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
도 7은 플라스미노겐을 연속 투여한 후 ELISA 방법으로 SMNΔ7SMA 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 함량을 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.18±1.54ng/mg이며; 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.49±1.59ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의한 변화가 없으며; 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 플라스미노겐 수준은 12.09±5.32ng/mg이고, 약 비히클군의 8배였다. 이는 플라스미노겐의 보충이 SMA 질환 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-뇌 장벽의 투과성을 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있음을 시사한다.
도 8은 플라스미노겐을 연속 투여한 후 ELISA 방법으로 SMNΔ7SMA 척수 조직 내 플라스미노겐 함량을 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 8.51±9.51ng/mg이었다. 비히클군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 19.95±4.06ng/mg이고, 블랭크 대조군에 비해 약간 증가하였다. 정상 투여 대조군의 플라스미노겐 수준은 13.03±7.51ng/mg이었다. 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 62.33±17.37ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 3배이며, 투여군과 비히클군의 비교에 의한 통계 분석 P값은 0.029이고; 약 정상 투여 대조군의 4.8배이며, 투여군과 정상 투여 대조군의 비교에 의한 통계 분석 P 값은 0.026이었다. 이는 플라스미노겐의 투여가 SMA 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 부위에 도달할 수 있음을 나타낸다.
도 9는 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 2.70±0.74ng/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 3.17±1.51ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 121.16±44.68ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 38.2배였다. 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 이 조건에서 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 중추신경계에 진입할 수 있음을 시사한다.
도 10은 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 효소-기질 동역학법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 0.00011±4.51×10-5U/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 0.00010±9.72×10-6U/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 0.00034±1.04×10-4U/mg으로 증가하고, 비히클군과 비교하여 통계 분석 P값은 0.058이었다. 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수에 축적될 수 있음을 시사한다.
도 11은 LPS 유도 폐렴 마우스에 플라스미노겐을 단일 꼬리 정맥 주사한 2시간 후에 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과를 보여준다. 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과에 따르면, 블랭크 대조군의 척수 조직 내 Plg 함량은 7.71±0.51ng/mg이고, 비히클군 마우스의 척수 조직 내 Plg 함량은 14.04±3.25ng/mg이며, LPS 기관내 점적 주입 후, 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 증가하고; 투여 A군 마우스에 50mg/kg(마우스당 약 1mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 85.10±11.59ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 6.1배이고; 투여 B군 마우스에 17mg/kg(마우스당 약 0.34mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 77.90±21.39ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 5.5배이고; 투여 C군 마우스에 6mg/kg(마우스당 약 0.1mg)의 플라스미노겐을 투여한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 64.00±19.63ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 4.6배였다. 이는 1) 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있으며; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 6mg/kg 내지 50mg/kg의 투여 용량 범위 내에서 척수 내 플라스미노겐 농축 수준이 플라스미노겐의 투여 용량이 증가됨에 따라 증가됨을 시사한다.
도 12는 C57 폐렴 모델 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 조직 균질액 내 인간 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 모의 수술+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 척수 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 모의 수술+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 척수 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 척수 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다. 상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
도 13은 C57 폐렴 모델 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 결과에 따르면, 블랭크+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 뇌 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 뇌 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았음을 검출하였다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 뇌 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다. 상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
도 14는 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 조직 균질액 내 인간 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. SOD1-G93A 마우스 척수의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다.
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 15는 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. SOD1-G93A 마우스 뇌의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 16은 FAD 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 척수 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 17은 FAD 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 상이한 시점에서 뇌 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA 방법으로 검출한 결과를 보여준다. 뇌 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다. 상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
도 18은 SOD1-G93A 마우스에 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 척수 조직 내 BDNF 유전자 mRNA의 PCR 검출을 보여준다. 결과에 따르면, 투여군 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사 수준은 비히클군보다 유의하게 높고, 통계적 차이 P값은 0.05였다. 이는 플라스미노겐이 SOD1-G93A 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사를 촉진할 수 있음을 나타낸다.
피브린 용해 시스템(Fibrinolytic system)은 섬유소 용해 시스템이라고도 하며, 피브린 용해(섬유소 용해) 과정에 관여하는 일련의 화학 물질로 구성된 시스템으로, 주로 플라스미노겐, 플라스민, 플라스미노겐 활성제, 피브린 용해 억제제를 포함한다. 플라스미노겐 활성제는 조직형 플라스미노겐 활성제(t-PA) 및 유로키나아제형 플라스미노겐 활성제(u-PA)를 포함한다. t-PA는 혈관 내피 세포로 합성된 세린 프로테아제이다. t-PA는 플라스미노겐을 활성화하고, 이 과정은 주로 피브린에서 수행되며; 유로키나아제형 플라스미노겐 활성제(u-PA)는 신세뇨관 상피 세포 및 혈관 내피 세포에서 생성되고, 보조 인자로 피브린을 사용하지 않고도 플라스미노겐을 직접적으로 활성화할 수 있다. 플라스미노겐(PLG)은 간에서 합성되고, 혈액이 응고되는 경우 PLG는 피브린 네트워크에 대량으로 흡착되며, t-PA 또는 u-PA의 작용하에 플라스민으로 활성화되어 피브린 용해를 촉진한다. 플라스민(PL)은 세린 프로테아제로, 이의 작용은 피브린 및 피브리노겐을 분해하고; 다양한 혈액 응고 인자 Ⅴ, Ⅷ, Ⅹ, Ⅶ, , Ⅱ 등을 가수분해하며; 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시키고; 보체를 가수분해하는 등이다. 피브린 용해 억제제는 플라스미노겐 활성제 억제제(PAI) 및 α2 항플라스민(α2-AP)을 포함한다. PAI는 주로 PAI-1 및 PAI-2의 두 가지 형태가 있는데, 이는 t-PA에 1:1의 비율로 특이적으로 결합되어 이를 불활성화시키는 동시에 PLG를 활성화시킬 수 있다. α2-AP는 간에서 합성되고, PL과 1:1의 비율로 결합하여 복합체를 형성하여 PL 활성을 억제하며; FⅩⅢ는 α2-AP를 피브린과 공유 결합시켜 PL 작용에 대한 피브린의 민감도를 감소시킨다. 체내에서 피브린 용해 시스템 활성을 억제하는 물질은 PAI-1, 보체 C1 억제제; α2 항플라스민; α2 마크로글로불린이다.
본 발명의 “플라스미노겐 경로 활성제”라는 용어는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스민의 활성을 모방하는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성제의 발현을 상향 조절할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 유사체, 플라스민 유사체, tPA 또는 uPA 유사체 및 피브린 용해 억제제의 길항제를 포함한다.
본 발명의 용어 “플라스미노겐 활성화 경로의 성분”은,
1. 플라스미노겐, Lys-플라스미노겐, Glu-플라스미노겐, 마이크로플라스미노겐(micro-plasminogen), 델타-플라스미노겐; 이들의 변이체 또는 유사체;
2. 플라스민 및 이들의 변이체 또는 유사체; 및
3. 플라스미노겐 활성제, 예를 들어 tPA 및 uPA 및 하나 이상의 tPA 또는 uPA의 도메인(예를 들어, 하나 이상의 크링글 도메인 및 단백질 분해 도메인)을 포함하는 tPA 또는 uPA의 변이체 및 유사체를 포함한다.
상기 “피브린 용해 억제제의 길항제”라는 용어는 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 길항제, 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체를 포함한다.
상기 플라스미노겐, 플라스민, tPA 및 uPA의 “변이체”는 천연적으로 존재하는 모든 인간 유전 변이체 및 이러한 단백질의 다른 포유동물 형태, 및 예를 들어 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 아미노산의 첨가, 삭제 및/또는 치환을 통해 플라스미노겐, 플라스민, tPA 또는 uPA 활성을 여전히 갖는 단백질을 포함한다. 예를 들어, 플라스미노겐, 플라스민, tPA 및 uPA의 “변이체”는 예를 들어 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 보존적 아미노산 치환을 통해 획득된 이러한 단백질의 돌연변이체를 포함한다.
본 발명의 “플라스미노겐 변이체”는 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 포함하거나 갖고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 단백질을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 “플라스미노겐 변이체”는 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12의 기초상에서 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 아미노산을 첨가, 삭제 및/또는 치환하고, 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 갖는 단백질일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 플라스미노겐 변이체는 천연적으로 존재하는 모든 인간 유전 변이체 및 이러한 단백질의 다른 포유동물 형태, 및 1-100, 1-90, 1-80, 1-70, 1-60, 1-50, 1-45, 1-40, 1-35, 1-30, 1-25, 1-20, 1-15, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1개의 보존적 아미노산 치환을 통해 획득된 이러한 단백질의 돌연변이체를 포함한다.
본 발명의 플라스미노겐은 영장류 동물 또는 설치류 동물로부터 유래되는 인간 플라스미노겐 동원체 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이들의 변이체, 예를 들어 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 플라스미노겐, 예를 들어 서열번호 2로 표시되는 인간 천연 플라스미노겐일 수 있다.
상기 플라스미노겐, 플라스민, tPA 및 uPA의 “유사체”는 각각 플라스미노겐, 플라스민, tPA 또는 uPA와 기본적으로 유사한 작용을 제공하는 화합물을 포함한다.
상기 플라스미노겐, 플라스민, tPA 및 uPA의 “변이체” 및 “유사체”는 하나 이상의 도메인(예를 들어, 하나 이상의 크링글 도메인 및 단백질 분해 도메인)을 포함하는 플라스미노겐, 플라스민, tPA 및 uPA의 “변이체” 및 “유사체”를 포함한다. 예를 들어, 플라스미노겐의 “변이체” 및 “유사체”는 하나 이상의 플라스미노겐 도메인(예를 들어, 하나 이상의 크링글(k) 도메인 및 단백질 분해 도메인(또는 세린 프로테아제 도메인, 또는 플라스미노겐 프로테아제 도메인))을 포함하는 플라스미노겐 변이체 및 유사체, 예를 들어 미니플라스미노겐(mini-plasminogen)을 포함한다. 플라스민의 “변이체” 및 “유사체”는 하나 이상의 플라스민 도메인(예를 들어, 하나 이상의 크링글 도메인 및 단백질 분해 도메인)을 포함하는 플라스민 “변이체” 및 “유사체”, 예를 들어 미니플라스민(mini-plasmin) 및 δ-플라스민(delta-plasmin)을 포함한다.
상기 플라스미노겐, 플라스민, tPA 또는 uPA의 “변이체” 또는 “유사체”가 각각 플라스미노겐, 플라스민, tPA 또는 uPA의 활성을 갖는지 여부, 또는 각각 플라스미노겐, 플라스민, tPA 또는 uPA와 기본적으로 유사한 작용을 제공하는지 여부는 본 기술분야에 공지된 방법에 의해 검출될 수 있고, 예를 들어 효소측정법(enzymography), ELISA(효소 결합 면역 흡착 측정) 및 FACS(형광 활성 세포 분류 방법)에 기반하여 활성화된 플라스민 활성 수준을 통해 측정되며, 예를 들어 하기 문헌에 기재된 방법을 참조하여 측정할 수 있다. Ny, A., Leonardsson, G., Hagglund, A.C, Hagglof, P., Ploplis, V.A., Carmeliet, P. and Ny, T.(1999). Ovulation inplasminogen-deficient mice. Endocrinology 140, 5030-5035; Silverstein RL, Leung LL, Harpel PC, Nachman RL(November 1984). "Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator". J.Clin.Invest.74(5):1625-33; Gravanis I, Tsirka SE(February 2008). "Tissue-type plasminogen activator as a therapeutic target in stroke". Expert Opinion on Therapeutic Targets.12(2):159-70; Geiger M, Huber K, Wojta J, Stingl L, Espana F, Griffin JH, Binder BR(Aug 1989). "Complex formation between urokinase and plasma protein C inhibitor in vitro and in vivo". Blood.74(2):722-8.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명의 “플라스미노겐 활성화 경로의 성분”은 플라스미노겐으로, Glu-플라스미노겐, Lys-플라스미노겐, 미니플라스미노겐, 마이크로플라스미노겐, 델타-플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 천연 또는 합성 인간 플라스미노겐, 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이들의 보존적 돌연변이체 또는 이들의 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 영장류 동물 또는 설치류 동물로부터 유래되는 인간 플라스미노겐 동원체 또는 플라스미노겐 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 여전히 유지하는 이들의 보존적 돌연변이체 또는 이들의 단편이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐의 아미노산 서열은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 인간 전장 플라스미노겐이다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 2로 표시되는 인간 전장 플라스미노겐이다.
“플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물”은 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 임의의 화합물을 의미하며, 예를 들어, tPA, uPA, 스트렙토키나아제(streptokinase), 사루플라제(saruplase), 알테플라제(alteplase), 레테플라제(reteplase), 테넥테플라제(tenecteplase), 아니스트레플라제(anistreplase), 몬테플라제(monteplase), 라노테플라제(lanoteplase), 파미테플라제(pamiteplase), 스타필로키나아제(staphylokinase)이다.
본 발명의 “피브린 용해 억제제의 길항제”는 피브린 용해 억제제의 작용을 길항, 약화, 차단 및 방지하는 화합물이다. 상기 피브린 용해 억제제는 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 및 α2 마크로글로불린이다. 상기 길항제는 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체, 또는 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린 발현을 차단 또는 하향 조절하는 안티센스 RNA 또는 작은 RNA, 또는 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 결합 부위를 점유하지만 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 기능이 없는 화합물, 또는 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 결합 도메인 및/또는 활성 도메인을 차단하는 화합물이다.
플라스민은 플라스미노겐 활성화 시스템(PA 시스템)의 핵심 성분이다. 이는 피브린, 젤라틴(gelatin), 피브로넥틴(fibronectin), 라미닌(laminin) 및 프로테오글리칸(proteoglycan)을 포함하여 세포외 매트릭스(ECM)의 여러 성분을 가수분해할 수 있는 광범위 스펙트럼의 프로테아제이다. 또한, 플라스민은 일부 메탈프로테이나제 전구체(pro-MMPs)를 활성화하여 활성을 갖는 메탈로프로테이나제(MMPs)를 형성할 수 있다. 따라서 플라스민은 세포외 단백질 분해 작용의 하나의 중요한 업스트림 조절자로 간주된다. 플라스민은 플라스미노겐이 조직형 플라스미노겐 활성제(tPA) 또는 유로키나아제형 플라스미노겐 활성제(uPA)의 두 가지 생리학적 PAs를 통해 단백질 분해되어 형성된 것이다. 혈장 및 다른 체액에서 플라스미노겐의 상대적 수준이 비교적 높기 때문에 전통적으로 PA 시스템의 조절은 주로 PAs의 합성 및 활성 수준을 통해 구현되는 것으로 간주된다. PA 시스템 성분의 합성은 호르몬, 성장 인자 및 사이토카인과 같은 상이한 요인에 의해 엄격하게 조절된다. 또한, 플라스민과 PAs의 특정 생리학적 억제제도 있다. 플라스민의 주요 억제제는 α2-항플라스민(α2-antiplasmin)이다. PAs의 활성은 동시에 uPA 및 tPA의 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)에 의해 억제되고, 주로 uPA를 억제하는 플라스미노겐 활성제 억제제-2(PAI-2)에 의해 조절된다. 일부 세포 표면에는 직접적인 가수분해 활성을 갖는 uPA 특이적 세포 표면 수용체(uPAR)가 있다.
플라스미노겐은 하나의 단일 사슬 당단백질로 791개의 아미노산으로 구성되고 분자량은 약 92kDa이다. 플라스미노겐은 주로 간에서 합성되고 세포외액에 대량으로 존재한다. 혈장 내 플라스미노겐 함량은 약 2μM이다. 따라서 플라스미노겐은 조직 및 체액에서 단백질 분해 활성의 큰 잠재적 유래이다. 플라스미노겐은 글루타메이트-플라스미노겐(Glu-plasminogen) 및 라이신-플라스미노겐(Lys-plasminogen)의 두 가지 분자 형태로 존재한다. 자연적으로 분비되고 절단되지 않은 형태의 플라스미노겐은 하나의 아미노 말단(N-말단) 글루타메이트를 갖기 때문에 글루타메이트-플라스미노겐이라고 한다. 그러나, 플라스민의 존재하에 글루타메이트-플라스미노겐은 Lys76-Lys77에서 라이신-플라스미노겐으로 가수분해된다. 글루타메이트-플라스미노겐과 비교하여, 라이신-플라스미노겐은 피브린과 더 높은 친화력을 갖고 더 높은 속도로 PAs에 의해 활성화될 수 있다. 이 두 가지 형태의 플라스미노겐의 Arg560-Val561 펩티드 결합은 uPA 또는 tPA에 의해 절단되어 이황화 결합으로 연결된 이중 사슬 프로테아제 플라스민이 형성될 수 있다. 플라스미노겐의 아미노 말단 부분은 5개의 상동 삼중 고리, 즉 소위 kringles를 포함하고, 카르복시 말단 부분은 프로테아제 도메인을 포함한다. 일부 kringles은 플라스미노겐과 피브린 및 이의 억제제 α2-AP의 특이적 상호작용을 매개하는 라이신 결합 부위를 포함한다. 최근에 발견된 하나의 플라스미노겐은 kringles1-4를 포함하는 38kDa의 단편으로, 강력한 혈관신생 억제제이다. 이 단편은 앤지오스타틴(angiostatin)으로 명명되며, 여러 프로테아제에 의한 플라스미노겐의 가수분해에 의해 생성될 수 있다.
플라스민의 주요 기질은 피브린이고, 피브린의 용해는 병리학적 혈전증을 예방하는 관건이다. 플라스민은 또한 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸 및 젤라틴을 비롯한 ECM의 여러 성분에 대한 기질 특이성을 갖고, 이는 플라스민이 ECM 리모델링에서도 중요한 작용을 일으킴을 나타낸다. 간접적으로, 플라스민은 또한 일부 프로테아제 전구체를 활성 프로테아제로 전환함으로써 MMP-1, MMP-2, MMP-3 및 MMP-9를 비롯한 ECM의 다른 성분을 분해할 수 있다. 따라서, 플라스민이 세포외 단백질 분해의 하나의 중요한 업스트림 조절자일 수 있다고 제시하였다. 또한, 플라스민은 일부 잠재적 형태의 성장 인자를 활성화하는 능력을 갖는다. 시험관내에서 플라스민은 또한 보체 시스템의 성분을 가수분해하고 주화성 보체 단편을 방출할 수 있다.
“플라스민”은 피브린 응괴를 피브린 분해 산물 및 D-이량체로 가수분해할 수 있는 혈액에 존재하는 매우 중요한 효소이다.
“플라스미노겐”은 플라스민의 자이모겐(zymogen) 형태로, swiss prot 중의 서열에 따르면 신호 펩티드를 포함하는 천연 인간 플라스미노겐 아미노산 서열(서열번호 4)에 따라 계산되는 810개의 아미노산으로 구성되고 분자량은 약 90kD이며, 주로 간에서 합성되고 혈액에서 순환될 수 있는 당단백질이며, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 3으로 표시된다. 전장 플라스미노겐은 C 말단의 세린 프로테아제 도메인, N 말단의 Pan Apple(PAp) 도메인 및 5개의 크링글 도메인(크링글 1-5) 등 7개의 도메인을 포함한다. swiss prot 중의 서열을 참조하면, 이의 신호 펩티드는 잔기 Met1-Gly19를 포함하고, PAp는 잔기 Glu20-Val98을 포함하며, 크링글 1은 잔기 Cys103-Cys181을 포함하고, 크링글 2는 잔기 Glu184-Cys262를 포함하며, 크링글 3은 잔기 Cys275-Cys352를 포함하고, 크링글 4는 잔기 Cys377-Cys454를 포함하며, 크링글 5는 잔기 Cys481-Cys560을 포함한다. NCBI 데이터에 따르면, 세린 프로테아제 도메인은 잔기 Val581-Arg804를 포함한다.
Glu-플라스미노겐은 천연 전장 플라스미노겐으로, 791개의 아미노산으로 구성(19개의 아미노산의 신호 펩티드를 포함하지 않음)되고, 상기 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 1로 표시되며, 이의 아미노산 서열은 서열번호 2로 표시된다. 체내에는 또한 Glu-플라스미노겐의 76-77번째 아미노산에서 가수분해되어 형성된 Lys-플라스미노겐이 존재하고, 서열번호 6으로 표시되며, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 5로 표시된다. 델타-플라스미노겐(δ-plasminogen)은 크링글 2-크링글 5 구조가 결실된 전장 플라스미노겐의 단편으로, 크링글 1 및 세린 프로테아제 도메인(단백질 분해 도메인, 또는 플라스미노겐 프로테아제 도메인)만 포함하고, 문헌에 델타-플라스미노겐의 아미노산 서열(서열번호 8)이 보고되어 있으며, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 7로 표시된다. 미니플라스미노겐(Mini-plasminogen)은 크링글 5 및 세린 프로테아제 도메인으로 구성되고, 문헌에 잔기 Val443-Asn791(신호 펩티드를 포함하지 않는 Glu-플라스미노겐 서열의 Glu 잔기를 시작 아미노산으로 함)을 포함하는 것으로 보고되어 있으며, 이의 아미노산 서열은 서열번호 10으로 표시되고, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 9로 표시된다. 마이크로플라스미노겐(Micro-plasminogen)은 세린 프로테아제 도메인만 포함하고, 문헌에 이의 아미노산 서열이 잔기 Ala543-Asn791(신호 펩티드를 포함하지 않는 Glu-플라스미노겐 서열의 Glu 잔기를 시작 아미노산으로 함)을 포함하는 것으로 보고되어 있으며, 특허 문헌 CN102154253A에도 이의 서열이 잔기 Lys531-Asn791(신호 펩티드를 포함하지 않는 Glu-플라스미노겐 서열의 Glu 잔기를 시작 아미노산으로 함)을 포함하는 것으로 보고되어 있고, 본 특허 서열은 특허 문헌 CN102154253A를 참조하며, 이의 아미노산 서열은 서열번호 12로 표시되고, 상기 아미노산 서열을 코딩하는 cDNA 서열은 서열번호 11로 표시된다.
본 발명의 “플라스민”과 “섬유소 용해 효소”, “피브린 용해 효소”는 상호교환하여 사용될 수 있고 의미는 동일하며; “플라스미노겐”과 “섬유소 용해 자이모겐”, “피브린 용해 자이모겐”은 상호교환하여 사용될 수 있고 의미는 동일하다.
본 발명에서, 상기 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성의 “결핍”은 피험자 체내의 플라스미노겐 함량이 상기 피험자의 정상적인 생리학적 기능에 영향을 미칠만큼 정상인보다 낮다는 것을 의미하고; 상기 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성의 “결실”은 피험자 체내의 플라스미노겐 함량이 정상인보다 현저히 낮고, 심지어는 활성 또는 발현이 극히 낮으며, 외부 공급에 의해서만 정상적인 생리학적 기능을 유지할 수 있다는 것을 의미한다.
당업자는 본 발명의 플라스미노겐의 모든 기술적 해결수단이 플라스민에 적용되기 때문에 본 발명에 기재된 기술적 해결수단이 플라스미노겐 및 플라스민을 포함하는 것을 이해할 수 있다. 순환 과정에서, 플라스미노겐은 폐쇄된 비활성 형태를 사용하지만, 혈전 또는 세포 표면에 결합되는 경우 플라스미노겐 활성제(plasminogen activator, PA)의 매개하에 개방형 형태를 갖는 활성 플라스민으로 전환된다. 활성을 갖는 플라스민은 피브린 응괴를 피브린 분해 산물 및 D-이량체로 추가 가수분해하여 혈전을 용해할 수 있다. 여기서 플라스미노겐의 PAp 도메인은 플라스미노겐이 비활성 폐쇄 형태로 유지하도록 하는 중요한 결정 인자를 포함하고, KR 도메인은 수용체 및 기질에 존재하는 라이신 잔기에 결합될 수 있다. 조직 플라스미노겐 활성제(tPA), 유로키나아제 플라스미노겐 활성제(uPA), 칼리크레인(kallikrein) 및 혈액 응고 인자 XII(하게만 인자) 등을 비롯한 다양한 효소가 플라스미노겐 활성제로 사용될 수 있다는 것이 알려져 있다.
“플라스미노겐 활성 단편”은 본 발명에서 1) 플라스미노겐 단백질에서 기질 내 표적 서열에 결합할 수 있는 활성 단편, 또는 라이신 결합 단편, 예를 들어 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및/또는 크링글 5를 포함하는 단편(상기 플라스미노겐 구조는 Aisina R B,Mukhametova L I.Structure and function of plasminogen/plasmin system[J].Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2014,40(6):590-605를 참조바람); 2) 플라스미노겐 단백질에서 단백질 분해 기능을 발휘하는 활성 단편, 예를 들어 서열번호 14로 표시되는 플라스미노겐 활성(단백질 분해 기능)을 포함하는 단편; 3) 플라스미노겐 단백질에서 기질 내 표적 서열에 결합할 수 있는 활성(라이신 결합 활성)을 가질 뿐만 아니라 플라스미노겐 활성(단백질 분해 기능)을 갖는 단편을 포함한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 서열번호 14로 표시되는 플라스미노겐 활성 단편을 포함하는 단백질이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및/또는 크링글 5의 라이신 결합 단편을 포함하는 단백질이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 플라스미노겐 활성 단편은 서열번호 14, 서열번호 14와 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 상동성을 갖는 아미노산 서열의 단백질을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 플라스미노겐은 상기 플라스미노겐 활성 단편을 포함하고 상기 플라스미노겐 활성을 여전히 유지하는 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 플라스미노겐은 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및/또는 크링글 5, 또는 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 또는 크링글 5와 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 상동성을 갖고 라이신 결합 활성을 여전히 갖는 단백질을 포함한다.
현재, 혈액 내 플라스미노겐 및 이의 활성의 측정 방법은 조직 플라스미노겐 활성제 활성의 검출(t-PAA), 혈장 조직 플라스미노겐 활성제 항원의 검출(t-PAAg), 혈장 조직 플라스미노겐 활성의 검출(plgA), 혈장 조직 플라스미노겐 항원의 검출(plgAg), 혈장 조직 플라스미노겐 활성제 억제제 활성의 검출, 혈장 조직 플라스미노겐 활성제 억제제 항원의 검출, 혈장 플라스민-항플라스민 복합체 검출(PAP)을 포함한다. 여기서 가장 일반적으로 사용되는 검출 방법은 발색 기질 방법으로, 검출할 혈장에 스트렙토키나아제(SK) 및 발색 기질을 첨가하고, 검출할 혈장 내의 PLG를 SK의 작용하에 PLM으로 전환하며, 후자를 발색 기질에 작용시키고, 그 다음 분광 광도계로 측정하며, 흡광도의 증가는 플라스미노겐 활성에 정비례한다. 또한, 면역화학적 방법, 겔 전기영동, 면역비탁법, 방사면역측정법 등을 사용하여 혈액 내의 플라스미노겐 활성을 측정할 수도 있다.
“동원체 또는 병렬상동체(ortholog)”는 단백질 동원체 뿐만 아니라 DNA 동원체를 포함하는 상이한 종 사이의 동원체를 의미하고, 이종상동체 및 수직 동원체라고도 한다. 구체적으로 상이한 종의 동일한 조상 유전자에서 진화한 단백질 또는 유전자를 의미한다. 본 발명의 플라스미노겐은 인간 천연 플라스미노겐을 포함하고, 상이한 종으로부터 유래되고 플라스미노겐 활성을 갖는 플라스미노겐 동원체 또는 병렬상동체를 더 포함한다.
“보존적 치환 변이체”는 그 중 하나의 주어진 아미노산 잔기가 변경되나 단백질 또는 효소의 전체 형태 및 기능이 변경되지 않는 것을 의미하며, 이는 유사한 특성(예를 들어 산성, 염기성, 소수성 등)의 아미노산으로 모 단백질의 아미노산 서열 중의 아미노산을 치환하는 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사한 특성을 갖는 아미노산은 잘 알려져 있다. 예를 들어 아르기닌, 히스티딘 및 라이신은 친수성 염기성 아미노산이고 상호교환할 수 있다. 이와 같이, 이소류신이 소수성 아미노산이면, 류신, 메티오닌 또는 발린으로 대체될 수 있다. 따라서, 유사한 기능의 두 단백질 또는 아미노산 서열의 유사성은 상이할 수 있다. 예를 들어, MEGALIGN 알고리즘 기반의 70% 내지 99%의 유사성(동일성)이다. “보존적 치환 변이체”는 BLAST 또는 FASTA 알고리즘을 통해 결정된 60% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 85% 이상, 또는 가장 바람직하게는 90% 이상의 아미노산 동일성을 갖는 폴리펩티드 또는 효소를 더 포함하고, 천연 또는 모 단백질 또는 효소와 비교하여 동일하거나 기본적으로 유사한 특성 또는 기능을 갖는다.
“분리된” 플라스미노겐은 자연 환경에서 분리 및/또는 회수된 플라스미노겐 단백질을 의미한다. 일부 실시형태에서, 상기 플라스미노겐은 (1) 90%, 95% 또는 98%보다 큰 순도(중량 기준), 예를 들어 Lowry 방법에 의해 결정된 99%(중량 기준)를 초과한 순도, (2) 스피닝 컵 서열 분석기를 사용하여 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 획득하기에 충분한 정도, 또는 (3) 환원 또는 비환원 조건에서 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통해 쿠마시 블루 또는 은 염색을 사용하여 결정된 균질성으로 정제된다. 분리된 플라스미노겐은 또한 생물공학 기술을 통해 재조합 세포로부터 제조되고 적어도 하나의 정제 단계를 통해 분리된 플라스미노겐을 포함한다.
용어 “폴리펩티드”, “펩티드” 및 “단백질”은 본문에서 상호교환하여 사용될 수 있고, 유전적으로 코딩된 아미노산 및 비유전적으로 코딩된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩티드 골격을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합 형태를 의미한다. 상기 용어는 이종 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종 및 상동 리더 서열(N 말단 메티오닌 잔기가 있거나 없음)을 갖는 융합체 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 융합 단백질을 포함한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 “아미노산 서열 동일성 백분율(%)”은 최대 백분율 서열 동일성을 달성하기 위해 필요시 갭을 도입한 후 임의의 보존적 치환을 서열 동일성의 일부로 고려하지 않는 경우, 참조 폴리펩티드 서열 중의 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로 정의한다. 백분율 아미노산 서열 동일성을 측정하기 위한 정렬은 본 기술분야의 기술적 범위 내에서 다양한 방식으로 구현될 수 있고, 예를 들어 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용할 수 있다. 당업자는 비교될 서열의 전장에 대해 최대 정렬을 구현하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본 발명의 목적을 위해 아미노산 서열 동일성의 백분율 값은 서열 비교를 위한 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다.
ALIGN-2를 사용하여 아미노산 서열을 비교하는 경우, 주어진 아미노산 서열 B에 대한 주어진 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성(또는 주어진 아미노산 서열 B에 대하여, 주어진 아미노산 서열 B와 또는 이와 관련하여 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 포함하는 주어진 아미노산 서열 A로 표현될 수 있음)은 하기와 같이 계산된다.
분수 X/Y 곱하기 100
여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의한 A 및 B 정렬에서 동일한 매치로 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고, 여기서 Y는 B 중의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 같지 않다는 것을 이해해야 한다. 달리 명시적으로 설명되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 상술한 바와 같이 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 사용하여 획득된다.
용어 “개체”, “피험자” 및 “환자”는 본문에서 상호교환하여 사용될 수 있고, 쥐(래트, 마우스), 비인간 영장류, 인간, 개, 고양이, 발굽이 있는 동물(예를 들어 말, 소, 양, 돼지, 염소) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물을 의미한다.
“치료 유효량” 또는 “유효량”은 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 피험자에게 투여될 때 질환을 예방 및/또는 치료하기에 충분한 플라스미노겐의 양을 의미한다. “치료 유효량”은 사용된 플라스미노겐, 치료할 피험자의 질환 및/또는 이의 증상의 중증도, 연령, 체중 등에 따라 변화된다.
질환 상태의 “치료”라는 용어는 상기 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 진행을 억제하거나 차단하는 것, 또는 상기 질환 상태 또는 증상을 경감하여 상기 질환 상태 또는 이의 임상 증상을 일시적으로 또는 영구적으로 퇴행시키는 것을 포함한다.
본 발명의 플라스미노겐의 제조
플라스미노겐은 자연계에서 분리되고 정제되어 추가적인 치료 용도에 사용되거나, 표준 화학 펩티드 합성 기술을 통해 합성될 수 있다. 폴리펩티드가 화학적으로 합성되는 경우, 액상 또는 고상을 통해 합성될 수 있다. 고상 폴리펩티드 합성(SPPS)(여기서 서열의 C 말단 아미노산을 불용성 지지체에 부착한 다음, 서열의 나머지 아미노산을 순차적으로 첨가함)은 플라스미노겐의 화학적 합성에 적합한 방법이다. Fmoc 및 Boc와 같은 다양한 형태의 SPPS는 플라스미노겐의 합성에 사용할 수 있다. 고상 합성 기술은 Barany 및 Solid-Phase Peptide Synthesis; 제3-284페이지 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology. 제2권: Special Methods in Peptide Synthesis, Part A., Merrifield, 등. J.Am.Chem.Soc., 85:2149-2156(1963); Stewart 등, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed. Pierce Chem.Co., Rockford, Ill.(1984); 및 Ganesan A.2006Mini Rev.Med Chem.6:3-10 및 Camarero JA 등 2005 Protein Pept Lett.12:723-8에 기재되어 있다. 간단히 말해서, 펩티드 사슬이 구축되어 있는 기능성 단위로 작은 불용성 다공성 비드를 처리한다. 커플링/탈보호의 반복된 주기 후에, 부착된 고상이 없는 N 말단 아민과 단일 N 보호 아미노산 단위를 커플링한다. 그 다음 이 단위를 탈보호하여 다른 아미노산에 부착될 수 있는 새로운 N 말단 아민을 나타낸다. 펩티드는 고상에 고정된 상태로 유지되며, 그 후에 이를 절단한다.
표준 재조합 방법을 사용하여 본 발명의 플라스미노겐을 생산할 수 있다. 예를 들어, 플라스미노겐을 코딩하는 핵산을 발현 벡터에 삽입하여 발현 벡터 중의 조절 서열에 작동 가능하게 연결되도록 한다. 발현 조절 서열은 프로모터(예를 들어, 천연적으로 연관된 또는 이종 프로모터), 신호 서열, 인핸서 요소 및 전사 종결 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 발현 조절은 진핵 숙주 세포(예를 들어, COS 또는 CHO 세포)를 형질전환 또는 형질감염시킬 수 있는 벡터 중의 진핵 프로모터 시스템일 수 있다. 벡터가 적합한 숙주에 통합되면, 뉴클레오티드 서열의 고수준 발현 및 플라스미노겐의 수집 및 정제에 적합한 조건 하에 숙주가 유지된다.
적합한 발현 벡터는 통상적으로 숙주 유기체에서 에피솜 또는 숙주 염색체 DNA의 통합 부분으로서 복제된다. 통상적으로, 발현 벡터는 선택 가능한 마커(예를 들어, 암피실린(ampicillin) 내성, 하이그로마이신(hygromycin) 내성, 테트라사이클린(tetracycline) 내성, 카나마이신(kanamycin) 내성 또는 네오마이신(neomycin) 내성)을 포함하여 원하는 외인성 DNA 서열로 형질전환된 세포를 검출하는 데 도움이 된다.
대장균(Escherichia coli)은 플라스미노겐을 클로닝하여 폴리뉴클레오티드를 코딩하는 원핵 숙주 세포의 예일 수 있다. 사용하기에 적합한 다른 미생물 숙주는 간균, 예를 들어 고초균(Bacillus subtilis) 및 다른 장내세균과(enterobacteriaceae), 예를 들어 살모넬라속(Salmonella), 셀라티아속(Serratia), 및 다양한 슈도모나스속(Pseudomonas) 종을 포함한다. 이러한 원핵 숙주에서 또한 발현 벡터를 생성할 수 있고, 이는 통상적으로 숙주 세포와 양립할 수 있는 발현 조절 서열(예를 들어, 복제 기점)을 포함할 수 있다. 또한, 락토오스 프로모터 시스템, 트립토판(trp) 프로모터 시스템, beta-락타마제 프로모터 시스템, 또는 박테리오파지 λ로부터의 프로모터 시스템과 같은 공지된 다양한 프로모터가 있다. 프로모터는 선택적으로 작동 유전자 서열의 경우에 통상적으로 발현을 제어하고, 전사 및 번역을 개시 및 완료하기 위해 리보솜 결합 부위 서열 등을 갖는다.
효모와 같은 다른 미생물도 발현에 사용될 수 있다. 효모(예를 들어, 출아형 효모(S.cerevisiae)) 및 피키아(Pichia)는 적절한 효모 숙주 세포의 예로, 여기서 적절한 벡터는 필요에 따라 발현 조절 서열(예를 들어, 프로모터), 복제 기점, 종결 서열 등을 갖는다. 전형적인 프로모터는 3-포스포글리세르산 키나아제 및 기타 당분해 효소를 포함한다. 특히 유도성 효모 프로모터는 에탄올 탈수소효소, 이소시토크롬 C, 및 말토스 및 갈락토스 이용을 담당한 효소로부터의 프로모터를 포함한다.
미생물 외에, 포유동물 세포(예를 들어, 시험관내 세포 배양물에서 배양된 포유동물 세포)는 또한 본 발명의 플라스미노겐(예를 들어, 플라스미노겐을 코딩하는 폴리뉴클레오티드)를 발현 및 생성하는 데 사용될 수 있다. Winnacker,From Genes to Clones,VCH Publishers,N.Y.,N.Y.(1987)를 참조한다. 적합한 포유동물 숙주 세포는 CHO 세포주, 다양한 Cos 세포주, HeLa 세포, 골수종 세포주, 및 형질전환된 B 세포 또는 하이브리도마를 포함한다. 이러한 세포에 사용되는 발현 벡터는 복제 기점, 프로모터 및 인핸서(Queen 등, Immunol.Rev.89:49(1986))와 같은 발현 조절 서열, 및 리보솜 결합 부위, RNA 스플라이싱 부위, 폴리아데닐화 부위 및 전사 종결자 서열과 같은 필수적인 가공 정보 부위를 포함할 수 있다. 적합한 발현 조절 서열의 예는 면역글로불린 유전자, SV40, 아데노바이러스, 소유두종바이러스, 거대세포바이러스 등으로부터 유래된 프로모터이다. Co 등, J.Immunol.148:1149(1992)를 참조한다.
일단 합성(화학적 또는 재조합적 방식)되면, 황산암모늄 침전, 친화성 컬럼, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 겔 전기영동 등을 포함하는 본 기술분야의 표준 절차에 따라 본 발명에 따른 플라스미노겐을 정제할 수 있다. 상기 플라스미노겐은 기본적으로 순수하고, 예를 들어 적어도 약 80% 내지 85%, 적어도 약 85% 내지 90%, 적어도 약 90% 내지 95% 순수하거나, 또는 98% 내지 99% 순수하거나 더 순수하며, 예를 들어 세포 파편, 플라스미노겐 이외의 거대 분자 등과 같은 오염 물질을 포함하지 않는다.
약물 제제
원하는 순도의 플라스미노겐을 선택 가능한 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16판, Osol, A.ed.(1980))와 혼합하여 동결건조제 또는 수용액을 형성함으로써 치료 제제를 제조할 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제, 안정화제는 사용된 용량 및 농도하에 피험자에게 무독성이고, 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제(예를 들어 옥타데실디메틸벤질암모늄 클로라이드; 헥산디아민 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부탄올 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라히드록시벤조에이트; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; m-크레졸); 저분자량 폴리펩티드(약 10개 미만의 잔기); 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 포도당, 만노오스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로스, 만니톨, 푸코스 또는 소르비톨과 같은 당류; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 금속 복합체(예를 들어, 아연-단백질 복합체); 및/또는 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 치료해야 할 구체적인 병증에 필요한 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있고, 바람직하게는 활성이 상보적이며 서로 부작용이 없는 것이다. 예를 들어, 항고혈압 약물, 항부정맥 약물, 당뇨병 치료 약물 등이다.
본 발명의 플라스미노겐은 코아세르베이션(coacervation) 또는 계면 중합과 같은 기술을 통해 제조된 마이크로캡슐에 캡슐화될 수 있으며, 예를 들어 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼의 히드록시메틸셀룰로스 또는 겔-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 배치할 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980)에 공개되어 있다.
체내 투여를 위한 본 발명의 플라스미노겐은 무조건 멸균된 것이다. 이는 동결건조 및 재조제 전후에 멸균 필터를 통한 여과에 의해 쉽게 구현될 수 있다.
본 발명의 플라스미노겐은 서방형 제제로 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 멤브레인 또는 마이크로캡슐과 같이 일정한 형태를 갖고 당단백질을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트)(Langer 등, J.Biomed.Mater.Res.,15:167-277(1981); Langer,Chem.Tech.,12:98-105(1982)) 또는 폴리(비닐알코올), 폴리락티드(미국 특허 3773919,EP 58,481), L-글루탐산과 γ에틸-L-글루탐산의 공중합체(Sidman, 등, Biopolymers 22:547(1983)), 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트(ethylene-vinyl acetate)(Langer, 등, 출처는 상기와 같음), 또는 Lupron DepotTM(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어)과 같은 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 및 폴리D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 에틸렌-비닐 아세테이트 및 젖산-글리콜산과 같은 중합체는 100일 이상 동안 연속적으로 분자를 방출할 수 있지만 일부 하이드로겔은 단백질을 방출하는 시간이 비교적 짧다. 관련 메커니즘에 따라 단백질의 안정화를 위한 합리적인 전략을 설계할 수 있다. 예를 들어, 축합 메커니즘이 티오디설피드 교환을 통해 분자간 S-S 결합을 형성하는 것으로 발견되면, 설프히드릴 잔기를 변형시키고 산성 용액에서 동결 건조하며 습도를 조절하고 적절한 첨가제를 사용하며 특정된 중합체 매트릭스 조성물을 개발하여 안정화를 구현할 수 있다.
투여 및 용량
정맥내, 복막내, 피하, 두개내, 척수강내, 동맥내(예를 들어, 경동맥을 통해), 근육내와 같이 상이한 방식을 통해 본 발명의 약학적 조성물의 투여를 구현할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제조물은 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 염수 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨 또는 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 액체 및 영양 보충제, 전해질 보충제 등을 포함한다. 또한 방부제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스 등이 존재할 수 있다.
의료진은 다양한 임상 요인에 기반하여 용량 방법을 결정한다. 의료 분야에 공지된 바와 같이, 임의의 환자의 용량은 환자의 체격, 체표면적, 연령, 투여할 구체적인 화합물, 성별, 투여 횟수 및 경로, 일반적인 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 다양한 요인에 따라 결정된다. 본 발명의 플라스미노겐을 포함하는 약학적 조성물의 용량 범위는 예를 들어 매일 약 0.0001 내지 2000mg/kg, 또는 약 0.001 내지 500mg/kg(예를 들어 0.02mg/kg, 0.25mg/kg, 0.5mg/kg, 0.75mg/kg, 10mg/kg, 50mg/kg 등) 피험자 체중일 수 있다. 예를 들어, 용량은 1mg/kg 체중 또는 50mg/kg 체중 또는 1-50mg/kg 범위, 또는 적어도 1mg/kg일 수 있다. 이 예시적인 범위보다 높거나 낮은 용량도 특히 상기 요인을 고려하여 포함된다. 상기 범위 중의 중간 용량도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 피험자는 매일, 격일, 매주 또는 경험적 분석에 의해 결정된 임의의 다른 일정에 따라 이러한 용량을 투여할 수 있다. 예시적인 용량 일정은 연속적으로 몇일 0.01-10mg/kg을 포함한다. 본 발명의 약물 투여 과정에서 치료 효과 및 안전성을 실시간으로 평가해야 한다.
제품 또는 키트
본 발명의 일 실시형태는 당뇨병으로 인한 심혈관 질환 및 이의 관련 병증의 치료를 위한 본 발명의 플라스미노겐 또는 플라스민을 포함하는 제품 또는 키트에 관한 것이다. 상기 제품은 바람직하게는 하나의 용기, 라벨 또는 패키지 인서트를 포함한다. 적합한 용기는 병, 바이알, 주사기 등이 있다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 제조될 수 있다. 상기 용기는 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 본 발명의 질환 또는 병증을 효과적으로 치료하고 멸균 접근 포트(예를 들어, 상기 용기는 피하 주사바늘이 관통할 수 있는 마개를 포함하는 정맥내 용액 팩 또는 바이알일 수 있음)를 갖는다. 상기 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 플라스미노겐/플라스민이다. 상기 용기 상의 또는 부착된 라벨은 상기 조성물이 본 발명에 따른 당뇨병으로 인한 심혈관 질환 및 이의 관련 병증의 치료에 사용됨을 나타낸다. 상기 제품은 약학적으로 허용 가능한 완충액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있는 바, 예를 들어 인산완충식염수, 링거 용액 및 포도당 용액이다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 요구되는 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 제품은 사용 지침이 있는 패키지 인서트를 포함하고, 예를 들어 상기 조성물의 사용자가 플라스미노겐 조성물 및 수반되는 질환의 치료를 위한 다른 약물을 환자에게 투여하도록 지시하는 것을 포함한다.
실시예
하기 모든 실시예에서 사용되는 인간 플라스미노겐은 인간 공여자 혈장에서 유래되고, 문헌 [1-3]에 기재된 방법에 기반하여 공정 최적화를 수행하며, 인간 공여자 혈장으로부터 정제하여 획득하고, 여기서 인간 Lys-플라스미노겐 및 Glu-플라스미노겐>98%이다.
실시예 1 정상 마우스의 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하는 플라스미노겐
11~12주령, 18-25g의 C57BL/6J 수컷 마우스를 4마리 취하고, 희생시킨 후 전체 뇌를 취하여 무게를 재며, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하고, 4℃에서 균질화(1분, 3-4회)하며, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 20분)하고, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크군, ② 블랭크 대조군, ③ 비히클 대조군, ④ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Pro-BDNF(Shanghai QyaoBio, 인간 Pro-BDNF 맞춤 발현, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.μL의 Pro-BDNF(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 100μL의 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 12% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 30분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 1‰ 쿠마시 브릴리언트 블루 염색액(1g의 쿠마시 브릴리언트 블루 R250을 에탄올:빙초산:정제수의 부피비가 5:2:13인 1000ml의 혼합액에 용해시킴)에서 30분 동안 염색한 다음, 탈색액(정제수:빙초산:무수 에탄올＝17:2:1 부피비 혼합)으로 깨끗해질 때까지 탈색하였다. 겔은 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 분석을 위해 정량적 스캐닝하였다.
BDNF는 분자량이 12.3 kD인 알칼리성 단백질의 일종으로, 119개의 아미노산 잔기로 구성되고, 3쌍의 이황화 결합을 포함하며, 체내에서 이량체의 형태로 존재하고, BDNF 전구체의 형태로 합성되며, BDNF 전구체(Pro-BDNF)는 효소 분해 작용을 통해 절단되어 성숙한 BDNF를 형성할 수 있다. 문헌에는 Pro-BDNF가 절단되어 형성된 성숙한 BDNF와 반대 작용을 갖는다는 것이 보고되어 있다. Pro-BDNF는 신경 세포 사멸을 촉진하고, 시냅스의 가소성을 감소시킨다[1]. 성숙한 BDNF 및 이의 수용체는 중추신경계 내에 널리 분포되고, 중추신경계 발달 과정에서 뉴런의 생존, 분화, 성장 및 발달에 중요한 작용을 하며, 뉴런이 손상되어 사멸되는 것을 방지하고 뉴런의 병리학적 상태를 개선하며 손상된 뉴런의 재생 및 분화 등 생물학적 효과를 촉진할 수 있고, 성숙한 중추 및 말초 신경계의 뉴런의 생존 및 정상적인 생리학적 기능을 유지하는 데 필수적인 것이다[2].
결과에 따르면, 정상 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄)(도 1). 이는 플라스미노겐이 정상 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 2 정상 마우스의 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하는 플라스미노겐
11~12주령, 18-25g의 C57BL/6J 수컷 마우스를 4마리 취하고, 희생시킨 후 전체 뇌를 취하여 무게를 재며, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하고, 4℃에서 균질화(1분, 3-4회)하며, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 20분)하고, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크군, ② 블랭크 대조군, ③ 비히클 대조군, ④ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Pro-BDNF(Shanghai QyaoBio, 인간 Pro-BDNF 맞춤 발현, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.μL의 Pro-BDNF(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 100μL의 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 10% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 45분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 활성화된 PVDF 멤브레인(GE, A29433753)에 전이하며, 전기영동 조건은 15V, 2.5시간이다. 전이된 PVDF 멤브레인을 차단 용액(5% 탈지 에멀젼)에 담그고 4℃의 냉장고에서 밤새 차단하며, TBST(0.01M Tris-NaCl, pH7.6 완충액)로 4회 세척한 다음, 토끼 항 인간 BDNF 항체(Boster Biological Technology, PB9075)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, 염소 항 토끼 IgG(HRP) 항체(Abcam, ab6721) 이차 항체를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, PVDF 멤브레인을 깨끗한 이미징 플레이트에 놓고, Immobilon Western HRP Substrate(MILLIPORE, WBKLS0100)를 첨가하여 발색하며, 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 Image J로 정량적 분석하였다.
결과에 따르면, 정상 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(**는 P＜0.01을 나타냄)(도 2). 이는 플라스미노겐이 정상 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 3 파킨슨병 모델 마우스 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하는 플라스미노겐
11~12주령, 18-25g의 C57BL/6J 수컷 마우스를 4마리 취하였다. 모델링 시간은 매일 아침 9시로 정하고, 블랭크 대조군은 200μL의 생리식염수를 복강내 주사하며; 모델군은 35mg/kg/마리에 따라 5mg/ml의 MPTP 용액을 복강내 주사하고, 5일 동안 연속 주사하여, 파킨슨병 모델을 구축하였다[5]. MPTP 용액의 조제: 45mg의 MPTP(sigma, M0896)를 취하여 9mL의 생리식염수 용액에 용해시키고, 조제 최종 농도는 5mg/mL였다. 모델링 완료 후, 즉 모델링 6일차에 모든 마우스에 대해 오픈 필드 실험을 수행하고, 모델링이 성공적임을 동정하였다. 모든 마우스를 희생시킨 후 전체 뇌를 취하여 무게를 재고, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하며, 4℃에서 균질화(1분, 3-4회)하고, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 20분)하며, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크군, ② 블랭크 대조군, ③ 비히클 대조군, ④ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Pro-BDNF(Shanghai QyaoBio, 인간 Pro-BDNF 맞춤 발현, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.μL의 Pro-BDNF(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 100μL의 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 12% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 45분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 1‰ 쿠마시 브릴리언트 블루 염색액(1g의 쿠마시 브릴리언트 블루 R250을 에탄올:빙초산:정제수의 부피비가 5:2:13인 1000ml의 혼합액에 용해시킴)에서 30분 동안 염색한 다음, 탈색액(정제수:빙초산:무수 에탄올＝17:2:1 부피비 혼합)으로 깨끗해질 때까지 탈색하였다. 겔은 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 분석을 위해 정량적 스캐닝하였다.
결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄)(도 3). 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 4 파킨슨병 모델 마우스 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하는 플라스미노겐
11~12주령, 18-25g의 C57BL/6J 수컷 마우스를 8마리 취하고, 모델링 1일 전에 체중을 측정하며, 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 4마리 및 모델군 4마리였다. 모델링 시간은 매일 아침 9시로 정하고, 블랭크 대조군은 200μL의 생리식염수를 복강내 주사하며; 모델군은 35mg/kg/마리에 따라 5mg/ml의 MPTP 용액을 복강내 주사하고, 5일 동안 연속 주사하여, 파킨슨병 모델을 구축하였다[5]. MPTP 용액의 조제: 45mg의 MPTP(sigma, M0896)를 취하여 9mL의 생리식염수 용액에 용해시키고, 조제 최종 농도는 5mg/mL였다. 모델링 완료 후, 즉 모델링 6일차에 모든 마우스에 대해 오픈 필드 실험을 수행하고, 모델링이 성공적임을 동정하였다. 모든 마우스를 희생시킨 후 전체 뇌를 취하여 무게를 재고, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하며, 4℃에서 균질화(1분, 3-4회)하고, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 20분)하며, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크군, ② 블랭크 대조군, ③ 비히클 대조군, ④ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Pro-BDNF(Shanghai QyaoBio, 인간 Pro-BDNF 맞춤 발현, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.μL의 Pro-BDNF(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 100μL의 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 10% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 45분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 활성화된 PVDF 멤브레인(GE, A29433753)에 전이하며, 전기영동 조건은 15V, 2.5시간이다. 전이된 PVDF 멤브레인을 차단 용액(5% 탈지 에멀젼)에 담그고 4℃의 냉장고에서 밤새 차단하며, TBST(0.01M Tris-NaCl, pH7.6 완충액)로 4회 세척한 다음, 토끼 항 인간 BDNF 항체(Boster Biological Technology, PB9075)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, 염소 항 토끼 IgG(HRP) 항체(Abcam, ab6721) 이차 항체를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, PVDF 멤브레인을 깨끗한 이미징 플레이트에 놓고, Immobilon Western HRP Substrate(MILLIPORE, WBKLS0100)를 첨가하여 발색하며, 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 Image J로 정량적 분석하였다.
결과에 따르면, 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 현저하며(*는 P＜0.05를 나타내고, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다(도 4). 이는 플라스미노겐이 파킨슨병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 5 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하는 플라스미노겐
11주령 B6SJLTg(APPSwFlLon, PSEN1*M146L*L286V) 6799Vas/Mmjax(FAD)(Stock Number: 034840)(FAD라고 약칭함) 마우스를 각각 4마리 취하고, 희생시킨 후 전체 뇌 조직을 취하며, 무게를 재고 Eppendorf(EP) 튜브에 넣으며, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하고, 4℃에서 균질화(1분/회, 3-4회)하며, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 15분)하고, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크 대조군, ② 비히클 대조군, ③ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Aβ40(Shanghai QyaoBio, 04010011521, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.5mL의 Aβ40(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 50μL의 0.1% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 12% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 45분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 1‰ 쿠마시 브릴리언트 블루 염색액(1g의 쿠마시 브릴리언트 블루 R250을 에탄올:빙초산:정제수의 부피비가 5:2:13인 1000ml의 혼합액에 용해시킴)에서 30분 동안 염색한 다음, 탈색액(정제수:빙초산:무수 에탄올＝17:2:1 부피비 혼합)으로 깨끗해질 때까지 탈색하였다. 겔은 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 분석을 위해 정량적 스캐닝하였다.
결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하였다(***는 P＜0.001을 나타냄)(도 5). 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 6 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하는 플라스미노겐
11주령 B6SJLTg(APPSwFlLon, PSEN1*M146L*L286V) 6799Vas/Mmjax(FAD)(Stock Number: 034840)(FAD라고 약칭함) 마우스를 각각 4마리 취하고, 희생시킨 후 전체 뇌 조직을 취하며, 무게를 재고 Eppendorf(EP) 튜브에 넣으며, 150mg 조직/mL PBS에 따라 1×PBS(Thermo Fisher, pH7.4; 10010-031)를 각각 첨가하고, 4℃에서 균질화(1분/회, 3-4회)하며, 균질화 후 4℃에서 원심분리(12000rpm, 15분)하고, 상층액, 즉 뇌 균질액을 취하여 새로운 EP 튜브에 넣었다.
Eppendorf(EP) 튜브를 취하여 ① 블랭크 대조군, ② 비히클 대조군, ③ 플라스미노겐군으로 각각 설정하고, 각 군에 5개의 병렬 세트를 설정하였다. 블랭크 대조군에 21.5μL의 생리식염수, 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하고; 비히클 대조군에 21.5μL의 Aβ40(Shanghai QyaoBio, 04010011521, 1.0mg/mL), 4.6μL의 비히클 용액(시트르산-시트르산나트륨 용액), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하며; 플라스미노겐군에 21.5mL의 Aβ40(1.0mg/mL), 4.6μL의 플라스미노겐 용액(2mg/mL), 23.9μL의 마우스 뇌 균질액을 첨가하였다. 각 군에 샘플을 첨가한 후, 37℃에서 6시간 배양하고 50μL의 0.01% 트리플루오로아세트산 용액을 각각 첨가하여 반응을 종결시켰다.
SDS-PAGE 겔 조제 지침에 따라 12% 겔을 제조하였다. 각 군의 샘플을 4×로딩 완충액(TaKaRa, e2139)과 각각 3:1의 부피비로 골고루 혼합한 후, 100℃에서 5분 동안 가열하고, 냉각 후 2분 동안 원심분리한 다음, 20μL를 취하여 로딩하였다. 전기영동 조건은 30V로 45분 동안 실행한 다음 100V로 겔 바닥까지 전기영동하는 것이다. 전기영동 후 겔을 벗겨내고 PVDF 멤브레인(GE, A29433753)에 전이하며, 전기영동 조건은 15V, 2.5시간이다. 전이된 PVDF 멤브레인을 차단 용액(5% 탈지 에멀젼)에 담그고 4℃의 냉장고에서 밤새 차단하며, TBST(0.01M Tris-NaCl, pH7.6 완충액)로 4회 세척한 다음, 토끼 항 인간 BDNF 항체(Boster Biological Technology, PB9075)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, 염소 항 토끼 IgG(HRP) 항체(Abcam, ab6721) 이차 항체를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 배양하며, TBST로 4회 세척한 다음, PVDF 멤브레인을 깨끗한 이미징 플레이트에 놓고, Immobilon Western HRP Substrate(MILLIPORE, WBKLS0100)를 첨가하여 발색하며, 생체분자 이미지 분석기로 촬영하고 Image J로 밴드 광학 밀도를 정량적 분석하였다.
결과에 따르면, 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액에서 플라스미노겐군의 Pro-BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 낮고, 차이는 매우 현저하며(**는 P＜0.01을 나타냄, ***는 P＜0.001을 나타냄); 플라스미노겐군의 BDNF의 양은 비히클 대조군보다 유의하게 높고, 차이는 매우 현저하였다(도 6). 이는 플라스미노겐이 알츠하이머병 모델 마우스의 뇌 균질액 내 Pro-BDNF 절단 및 성숙한 BDNF 형성을 촉진할 수 있음을 시사한다.
실시예 7 SMA 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노게의 투여
생후 3일 또는 7일된 FVB.Cg-Grm7Tg(SMN2) 89Ahmb Smn1tm1MsdTg(SMN2*delta7) 4299Ahmb/J 유전자 돌연변이 마우스(SMNΔ7SMA 마우스라고 약칭함)(Jackson Laboratory 실험실에서 구입, 혈통번호: 005025) 8마리 및 동일한 연령의 야생형 마우스 4마리를 취하고, SMNΔ7SMA 마우스를 무작위로 비히클군 및 투여군으로 나누었는데, 각 군은 4마리이며, 4마리 야생형 마우스를 블랭크 대조군으로 사용하였다. 투여군 마우스는 60mg/kg/일에 따라 플라스미노겐을 복강내 주사하고, 농도는 10mg/ml이며, 비히클군 및 블랭크 대조군 마우스는 6ml/kg/일에 따라 비히클을 복강내 주사하고, 모두 생후 11일까지 투여하였다. 마우스 생후 11일에 투여 2시간 후 모든 마우스를 희생시켜 해부하고, 일부 뇌 조직을 취하며, 균질화 후 Human Plasminogen ELISA Kit(제조업체: AssayMax, 카탈로그 번호: EP1200-1) 지침에 따라 검출하였다. 인간 플라스미노겐 작업 표준을 내부 표준으로 하고, 각 샘플의 농도에 대해 농도 보정을 수행하며, 보정된 농도를 총 단백질 농도로 나누어 각 샘플 단위당 총 단백질량 중 플라스미노겐의 양을 계산하여 통계 분석하였다.
SMNΔ7SMA 마우스의 SMN1 유전자는 동형접합 돌연변이가 있고 인간 SMN2 유전자를 발현하며, 상기 마우스의 임상 및 병리학적 증상은 인간 척수성 근위축증(SMA)과 유사하다.
결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.18±1.54ng/mg이며; 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 1.49±1.59ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 비히클군 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의한 변화가 없으며; 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 플라스미노겐 수준은 12.09±5.32ng/mg이고, 약 비히클군의 8배였다(도 7). 이는 플라스미노겐의 보충이 SMA 질환 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-뇌 장벽의 투과성을 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌에 도달할 수 있음을 시사한다.
실시예 8 SMA 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
생후 3일 또는 7일된 SMNΔ7SMA 마우스 8마리 및 동일한 연령의 야생형 마우스 4마리 및 동일한 연령의 SMA 이형접합 마우스 3마리를 취하고, SMNΔ7SMA 마우스를 무작위로 비히클군 및 투여군으로 나누었는데, 각 군은 4마리이며, 4마리 야생형 마우스를 블랭크 대조군으로 사용하고, 3마리 SMA 이형접합 마우스를 정상 투여 대조군으로 사용하였다. 투여군 및 정상 투여 대조군 마우스는 60mg/kg/일에 따라 플라스미노겐을 복강내 주사하고, 농도는 10mg/ml이며, 비히클군 및 블랭크 대조군 마우스는 6ml/kg/일에 따라 비히클을 복강내 주사하고, 모두 생후 11일까지 투여하였다. 마우스 생후 11일에 투여 2시간 후 모든 마우스를 희생시켜 해부하고, 일부 척수 조직을 취하며, 균질화 후 플라스미노겐 ELISA 검출을 수행하였다.
결과에 따르면, 블랭크 대조군 야생형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 8.51±9.51ng/mg이었다. 비히클군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 19.95±4.06ng/mg이고, 블랭크 대조군에 비해 약간 증가하였다. 정상 투여 대조군의 플라스미노겐 수준은 13.03±7.51ng/mg이었다. 투여군 SMA 유전자 변형 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 62.33±17.37ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 3배이며, 투여군과 비히클군의 비교에 의한 통계 분석 P값은 0.029이고; 약 정상 투여 대조군의 4.8배이며, 투여군과 정상 투여 대조군의 비교에 의한 통계 분석 P 값은 0.026이었다(도 8). 이는 플라스미노겐의 투여가 SMA 조건에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 부위에 도달할 수 있음을 나타낸다.
실시예 9 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
SMA 이형접합 마우스(Jackson Laboratory에서 구입, 혈통번호: 005025)를 9마리 취하고, 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 3마리 및 모델군 6마리였다. 모든 마우스를 조레틸 50으로 마취시키고, 모델군 마우스는 2.5mg/ml의 세균성 지질다당체(LPS) 용액을 기관내 점적 주입하여 모델링하며, 모델링 용량은 5mg/kg이고, 블랭크 대조군 마우스는 2ml/kg의 생리식염수를 기관내 점적 주입하였다. 모델링 2시간 후, 모델군의 모든 마우스를 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리와 투여군 3마리이고; 그룹을 나눈 후 투여하기 시작하며, 투여군 마우스는 50mg/kg/마리에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, 비히클군 마우스 및 블랭크 대조군 마우스는 5ml/kg/마리에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 2시간 후 모든 마우스를 희생시키고 해부하여 척수 조직을 취하며, 균질화 후 Human Plasminogen ELISA Kit(제조업체: AssayMax, 카탈로그 번호: EP1200-1)의 지침에 따라 검출하였다. 인간 플라스미노겐 작업 표준을 내부 표준으로 하고, 각 샘플의 농도에 대해 농도 보정을 수행하며, 보정된 농도를 총 단백질 농도로 나누어 각 샘플 단위당 총 단백질량 중 플라스미노겐의 양을 계산하여 통계 분석하였다.
결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 2.70±0.74ng/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 조직 균질액 내 플라스미노겐 수준은 3.17±1.51ng/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 121.16±44.68ng/mg이고, 약 비히클군 마우스의 38.2배였다(도 9). 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 이 조건에서 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 중추신경계에 진입할 수 있음을 시사한다.
실시예 10 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
SMA 이형접합 마우스(Jackson Laboratory에서 구입, 혈통번호: 005025)를 9마리 취하고, 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 3마리 및 모델군 6마리였다. 모든 마우스를 조레틸 50으로 마취시키고, 모델군 마우스는 2.5mg/ml의 세균성 지질다당체(LPS) 용액을 기관내 점적 주입하여 모델링하며, 모델링 용량은 5mg/kg이고, 블랭크 대조군 마우스는 2ml/kg의 생리식염수를 기관내 점적 주입하였다. 모델링 2시간 후, 모델군의 모든 마우스를 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리 및 투여군 3마리이고; 그룹을 나눈 후 투여하기 시작하며, 투여군 마우스는 50mg/kg/마리에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, 비히클군 마우스 및 블랭크 대조군 마우스는 5ml/kg/마리에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 2시간 후 모든 마우스를 희생시키고 해부하여 척수 조직을 취하며, 균질화 후 플라스미노겐의 효소-기질 동역학 검출을 수행하였다. ELISA 플레이트(제조업체: NUNC, 카탈로그 번호: 446469)에 85μL/웰의 7개의 상이한 농도의 표준 물질 용액, 블랭크, 샘플을 순차적으로 첨가한 다음, 각 웰에 20mM의 S-2251 용액(제조업체: Chromogenix, 카탈로그 번호: 82033239)과 100ng/μL의 uPA 용액의 혼합물(사용 전 부피비 2:1로 혼합) 15μL를 첨가하여, 37℃에서 배양하였다. 반응 0분부터 시작하여 90분이 될 때까지 다기능 마이크로플레이트 리더에서 5분마다 A405 흡광값을 판독하였다. 모든 반응은 시간 및 흡광값으로 직선 피팅을 수행하고, 직선의 기울기는 표준 물질/샘플의 반응 속도(△A405/min)였다. 마지막으로 표준 물질의 역가값과 △A405/min을 표준 곡선으로 하여 테스트 샘플의 역가를 계산하였다. 각 샘플 단위당 총 단백질량 중 플라스미노겐의 활성을 계산하였다.
결과에 따르면, 블랭크 대조군 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 0.00011±4.51×10-5U/mg이며; LPS 기관내 점적 주입 후, 비히클군 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 0.00010±9.72×10-6U/mg이고, 블랭크 대조군과 비교하여 유의한 변화가 없으며; 투여군 마우스에 2.5배 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐을 보충한 후, 플라스미노겐 수준은 0.00034±1.04×10-4U/mg으로 증가하고, 비히클군과 비교하여 통계 분석 P값은 0.058이었다(도 10). 이는 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 SMA 이형접합 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수에 축적될 수 있음을 시사한다.
실시예 11 LPS 유도 폐렴 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
C57 수컷 마우스를 15마리 취하고, 체중을 측정한 후 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 마우스 3마리 및 모델군 마우스 12마리였다. 모든 모델군 마우스를 조레틸 50으로 마취시키고, 2.5mg/ml의 LPS 용액을 기관내 점적 주입하여 모델링하며, 모델링 용량은 5mg/kg이었다. 모델링 2시간 후, 모델군의 모든 마우스를 체중에 따라 네 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리, 투여 A군 3마리, 투여 B군 3마리 및 투여 C군 3마리였다. 그룹을 나눈 후 투여하기 시작하고, 투여 A군 마우스는 50mg/kg/마리에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하며, 투여 B군 마우스는 17mg/kg/마리에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, 투여 C군 마우스는 6mg/kg/마리에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 비히클군 마우스 및 블랭크 대조군 마우스는 5ml/kg/마리에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하였다. 투여 2시간 후 해부하여 척수 조직을 취하고, ELISA에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
척수 균질액 내 플라스미노겐 수준을 ELISA로 검출한 결과에 따르면, 블랭크 대조군의 척수 조직 내 Plg 함량은 7.71±0.51ng/mg이고, 비히클군 마우스의 척수 조직 내 Plg 함량은 14.04±3.25ng/mg이며, LPS 기관내 점적 주입 후, 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 증가하고; 투여 A군 마우스에 50mg/kg(마우스당 약 1mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 85.10±11.59ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 6.1배이고; 투여 B군 마우스에 17mg/kg(마우스당 약 0.34mg)의 플라스미노겐을 보충한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 77.90±21.39ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 5.5배이고; 투여 C군 마우스에 6mg/kg(마우스당 약 0.1mg)의 플라스미노겐을 투여한 후, 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 64.00±19.63ng/mg이며, 약 비히클군 마우스의 4.6배였다(도 11). 이는 1) 플라스미노겐의 보충이 LPS 유도 폐렴 마우스에서 플라스미노겐에 대한 혈액-척수 장벽의 투과성 증가를 촉진할 수 있고, 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있으며; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 6mg/kg 내지 50mg/kg의 투여 용량 범위 내에서 척수 내 플라스미노겐 농축 수준이 플라스미노겐의 투여 용량이 증가됨에 따라 증가됨을 시사한다.
실시예 12 LPS 유도 폐렴 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
6-9주령 C57 수컷 마우스를 54마리 취하고, 체중을 측정한 후 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 마우스 15마리 및 모델군 마우스 39마리였다. 모든 마우스를 조레틸 50으로 마취시키고, 모델군 마우스는 2.5mg/ml의 LPS 용액을 기관내 점적 주입하여 모델링하며, 모델링 용량은 5mg/kg이고, 블랭크군 마우스는 2ml/kg의 생리식염수를 기관내 점적 주입하였다. 모든 모델군 마우스는 LPS로 모델링한 2시간 후에 체중에 따라 세 그룹으로 나누었는 바, LPS+비히클군 15마리, LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 12마리 및 LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 12마리였다. 블랭크군 마우스는 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크+비히클군 3마리 및 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군 12마리이고, 투여 조작을 시작하였다. LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 및 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, LPS+비히클군 및 블랭크+비히클군은 5ml/kg/마리에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하며, LPS+6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 블랭크+비히클군 3마리 및 LPS+비히클군 3마리는 투여한 후 0시간에 희생시키고, 2, 6, 12 및 24시간의 각 시점에 각 군의 마우스에서 무작위로 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 척수를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
결과에 따르면, 모의 수술+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 척수 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 모의 수술+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 척수 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 척수 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다(도 12).
상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 척수 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
실시예 13 LPS 유도 폐렴 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
6-9주령 C57 수컷 마우스를 54마리 취하고, 체중을 측정한 후 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크 대조군 마우스 15마리 및 모델군 마우스 39마리였다. 모든 마우스를 조레틸 50으로 마취시키고, 모델군 마우스는 2.5mg/ml의 LPS 용액을 기관내 점적 주입하여 모델링하며, 모델링 용량은 5mg/kg이고, 블랭크군 마우스는 2ml/kg의 생리식염수를 기관내 점적 주입하였다. 모든 모델군 마우스는 LPS로 모델링한 2시간 후에 체중에 따라 세 그룹으로 나누었는 바, LPS+비히클군 15마리, LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 12마리 및 LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 12마리였다. 블랭크군 마우스는 체중에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 블랭크+비히클군 3마리 및 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군 12마리이고, 투여 조작을 시작하였다. LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 및 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, LPS+비히클군 및 블랭크+비히클군은 5ml/kg/마리에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하며, LPS+6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 블랭크+비히클군 3마리 및 LPS+비히클군 3마리는 투여한 후 0시간에 희생시키고, 2, 6, 12 및 24시간의 각 시점에 각 군의 마우스에서 무작위로 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 뇌를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
결과에 따르면, 블랭크+비히클군 마우스 및 LPS+비히클군 마우스는 플라스미노겐 주사를 받지 않았고, 0, 2, 6, 12 및 24시간에 뇌 조직 균질액에서 인간 플라스미노겐이 검출되지 않았다. 블랭크+50mg/kg 플라스미노겐군 및 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 50mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 뇌 조직 균질액에서 주사 2시간 후에 인간 플라스미노겐이 현저히 증가하며, 주사 6-12시간 후에 플라스미노겐 수준이 유의하게 감소하고, 24시간에 인간 플라스미노겐이 기본적으로 검출되지 않았음을 검출하였다. LPS+6mg/kg 플라스미노겐군 마우스는 6mg/kg 체중의 플라스미노겐 주사를 받았고, 주사 2시간 후에 뇌 조직 균질액에서 플라스미노겐 수준이 LPS+비히클군 마우스보다 현저히 높고 LPS+50mg/kg 플라스미노겐군 마우스보다 현저히 낮은 것을 검출하였다(도 13).
상기 결과는 1) 생리학적 및 병리학적 조건에서 플라스미노겐을 투여한 후 플라스미노겐이 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축되도록 촉진할 수 있고; 2) 정상 마우스 체내에 플라스미노겐을 정맥 주사한 후 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 현저히 증가하며; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 갖고, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 거의 완전히 대사되며; 4) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 갖고, 투여 용량이 높을수록 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준이 높음을 나타낸다.
실시예 14 SOD1-G93A 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
15주령 B6.Cg-Tg(SOD1-G93A) 1Gur/J 유전자 변형 마우스(이하, SOD1-G93A 마우스라고 약칭함)(Jackson Laboratory에서 구입, 혈통번호: 004435)를 27마리 취하여 무작위로 세 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리, 50mg/kg 투여군 12마리 및 6mg/kg 투여군 12마리였다. 비히클군 마우스는 비히클을 꼬리 정맥 주사하고, 50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하며, 6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 비히클군 마우스는 투여 2시간 후에 희생시키고, 나머지 마우스는 투여 2, 6, 12, 24시간 후에 각 군의 마우스에서 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 척수를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
SOD1-G93A 마우스는 인간 돌연변이 SOD1 유전자를 과발현하고, 상기 마우스의 임상 및 병리학적 증상은 인간 근위축성 축삭경화증과 유사하다.
SOD1-G93A 마우스 척수의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 척수 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다(도 14).
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
실시예 15 SOD1-G93A 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
15주령 SOD1-G93A 마우스를 27마리 취하여 무작위로 세 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리, 50mg/kg 투여군 12마리 및 6mg/kg 투여군 12마리였다. 비히클군 마우스는 비히클을 꼬리 정맥 주사하고, 50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하며, 6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 비히클군 마우스는 투여 2시간 후에 희생시키고, 나머지 마우스는 투여 2, 6, 12, 24시간 후에 각 군의 마우스에서 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 뇌를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
SOD1-G93A 마우스 뇌의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 SOD1-G93A 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다(도 15).
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 SOD1-G93A 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
실시예 16 FAD 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
15주령 B6-Tg(APPSwFlLon, PSEN1*M146L*L286V) 6799Vas/Mmjax(이하, FAD 마우스라고 약칭함)(Jackson Laboratory에서 구입, 혈통번호: 034840)를 27마리 취하여 무작위로 세 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리, 50mg/kg 투여군 12마리 및 6mg/kg 투여군 12마리였다. 비히클군 마우스는 비히클을 꼬리 정맥 주사하고, 50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하며, 6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 비히클군 마우스는 투여 2시간 후에 희생시키고, 나머지 마우스는 투여 2, 6, 12, 24시간 후에 각 군의 마우스에서 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 척수를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
FAD 마우스는 알츠하이머병 연구에서 일반적으로 사용되는 동물 모델이다.
척수 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 척수 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다(도 16).
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-척수 장벽을 통과하여 척수 조직에 농축될 수 있고; 2) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 척수 조직에서 플라스미노겐의 농축은 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
실시예 17 FAD 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준 증가를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
15주령 FAD 마우스를 27마리 취하여 무작위로 세 그룹으로 나누었는 바, 비히클군 3마리, 50mg/kg 투여군 12마리 및 6mg/kg 투여군 12마리였다. 비히클군 마우스는 비히클을 꼬리 정맥 주사하고, 50mg/kg 플라스미노겐군은 50mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하며, 6mg/kg 플라스미노겐군은 6mg/kg 체중에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하였다. 비히클군 마우스는 투여 2시간 후에 희생시키고, 나머지 마우스는 투여 2, 6, 12, 24시간 후에 각 군의 마우스에서 3마리씩 희생시켰다. 희생시킨 후 뇌를 취하고, 균질화 후 ELISA 방법에 의한 특이적 인간 플라스미노겐 검출을 수행하였다.
뇌 조직 균질액의 ELISA 수준 검출 결과에 따르면, 50mg/kg 및 6mg/kg의 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사한 후 FAD 마우스의 뇌 조직 내 플라스미노겐 수준은 유의하게 증가하고, 50mg/kg 투여군의 플라스미노겐 수준은 6mg/kg 투여군보다 유의하게 높았다. 플라스미노겐 수준은 투여 2시간 후에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사되었다(도 17).
상기 결과는 1) 생리학적 용량 수준의 플라스미노겐의 투여가 FAD 마우스의 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌 조직에 농축될 수 있고; 2) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 용량 의존적 효과를 가지며, 플라스미노겐의 투여 용량이 높을수록 농축이 많고; 3) 뇌 조직에서 플라스미노겐의 농축이 시간 의존적 효과를 가지며, 먼저 증가한 다음 2시간 내지 12시간에 점차 감소하고 12시간 내지 24시간에 기본적으로 완전히 대사됨을 나타낸다.
실시예 18 SOD1-G93A 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사를 촉진하는 플라스미노겐의 투여
12주령의 암컷 SOD1-G93A 마우스를 취하여 발병 상황을 자세히 관찰하기 시작하고, 발병 후 다리가 떨릴 때 기록을 위해 관찰하기 시작하며, 마우스당 발병 시간을 기록하였다. 발병 14일 후의 SOD1-G93A 마우스는 체중 및 행동학 검출에 따라 무작위로 두 그룹으로 나누었는 바, 투여군 9마리 및 비히클군 9마리였다. 동일한 연령의 야생형(C57) 마우스를 5마리 취하여 정상 대조군으로 사용하였다. 투여군 마우스는 50mg/kg/일에 따라 플라스미노겐을 꼬리 정맥 주사하고, 비히클군 및 정상 대조군 마우스는 5mL/kg/일에 따라 비히클을 꼬리 정맥 주사하였다. 29일 동안 연속 투여한 후 해부하여 척수 조직을 취하였다. 모든 BDNF 유전자 전사 산물의 qPCR 검출을 수행하였다.
결과에 따르면, 투여군 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사 수준은 비히클군보다 유의하게 높고, 통계적 차이 P값은 0.05였다(도 18). 이는 플라스미노겐이 SOD1-G93A 마우스의 척수 조직 내 BDNF 유전자 전사를 촉진할 수 있음을 나타낸다.
참고문헌
[1] Gray K, Ellis V. Activation of pro-BDNF by the pericellular serine protease plasmin [J]. Febs Letters, 2008, 582(6):907-910.
[2] Kowianski, Przemys?aw, Lietzau G, Czuba E, et al. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity[J]. Cellular & Molecular Neurobiology, 2017
[3] Cuprizone Model as a Tool for Preclinical Studies of the Efficacy of Multiple Sclerosis Diagnosis and Therapy[J]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2015, 159(1):111-115.
[4] Komoly S. Experimental demyelination caused by primary oligodendrocyte dystrophy. Regional distribution of the lesions in the nervous system of mice [corrected].[J]. ideggyogyaszati szemle, 2005.
Sequence listing
<110> Talengen International Limited
<120> Method and Drug for Increasing BDNF Level
<130> FE00512US
<150> PCT/CN2020/129460
<151> 2020-11-17
<160> 14
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 2376
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of natural plasminogen (Glu-PLG, Glu-plasminogen) without signal peptide
<400> 1
gagcctctgg atgactatgt gaatacccag ggggcttcac tgttcagtgt cactaagaag 60
cagctgggag caggaagtat agaagaatgt gcagcaaaat gtgaggagga cgaagaattc 120
acctgcaggg cattccaata tcacagtaaa gagcaacaat gtgtgataat ggctgaaaac 180
aggaagtcct ccataatcat taggatgaga gatgtagttt tatttgaaaa gaaagtgtat 240
ctctcagagt gcaagactgg gaatggaaag aactacagag ggacgatgtc caaaacaaaa 300
aatggcatca cctgtcaaaa atggagttcc acttctcccc acagacctag attctcacct 360
gctacacacc cctcagaggg actggaggag aactactgca ggaatccaga caacgatccg 420
caggggccct ggtgctatac tactgatcca gaaaagagat atgactactg cgacattctt 480
gagtgtgaag aggaatgtat gcattgcagt ggagaaaact atgacggcaa aatttccaag 540
accatgtctg gactggaatg ccaggcctgg gactctcaga gcccacacgc tcatggatac 600
attccttcca aatttccaaa caagaacctg aagaagaatt actgtcgtaa ccccgatagg 660
gagctgcggc cttggtgttt caccaccgac cccaacaagc gctgggaact ttgtgacatc 720
ccccgctgca caacacctcc accatcttct ggtcccacct accagtgtct gaagggaaca 780
ggtgaaaact atcgcgggaa tgtggctgtt accgtgtccg ggcacacctg tcagcactgg 840
agtgcacaga cccctcacac acataacagg acaccagaaa acttcccctg caaaaatttg 900
gatgaaaact actgccgcaa tcctgacgga aaaagggccc catggtgcca tacaaccaac 960
agccaagtgc ggtgggagta ctgtaagata ccgtcctgtg actcctcccc agtatccacg 1020
gaacaattgg ctcccacagc accacctgag ctaacccctg tggtccagga ctgctaccat 1080
ggtgatggac agagctaccg aggcacatcc tccaccacca ccacaggaaa gaagtgtcag 1140
tcttggtcat ctatgacacc acaccggcac cagaagaccc cagaaaacta cccaaatgct 1200
ggcctgacaa tgaactactg caggaatcca gatgccgata aaggcccctg gtgttttacc 1260
acagacccca gcgtcaggtg ggagtactgc aacctgaaaa aatgctcagg aacagaagcg 1320
agtgttgtag cacctccgcc tgttgtcctg cttccagatg tagagactcc ttccgaagaa 1380
gactgtatgt ttgggaatgg gaaaggatac cgaggcaaga gggcgaccac tgttactggg 1440
acgccatgcc aggactgggc tgcccaggag ccccatagac acagcatttt cactccagag 1500
acaaatccac gggcgggtct ggaaaaaaat tactgccgta accctgatgg tgatgtaggt 1560
ggtccctggt gctacacgac aaatccaaga aaactttacg actactgtga tgtccctcag 1620
tgtgcggccc cttcatttga ttgtgggaag cctcaagtgg agccgaagaa atgtcctgga 1680
agggttgtag gggggtgtgt ggcccaccca cattcctggc cctggcaagt cagtcttaga 1740
acaaggtttg gaatgcactt ctgtggaggc accttgatat ccccagagtg ggtgttgact 1800
gctgcccact gcttggagaa gtccccaagg ccttcatcct acaaggtcat cctgggtgca 1860
caccaagaag tgaatctcga accgcatgtt caggaaatag aagtgtctag gctgttcttg 1920
gagcccacac gaaaagatat tgccttgcta aagctaagca gtcctgccgt catcactgac 1980
aaagtaatcc cagcttgtct gccatcccca aattatgtgg tcgctgaccg gaccgaatgt 2040
ttcatcactg gctggggaga aacccaaggt acttttggag ctggccttct caaggaagcc 2100
cagctccctg tgattgagaa taaagtgtgc aatcgctatg agtttctgaa tggaagagtc 2160
caatccaccg aactctgtgc tgggcatttg gccggaggca ctgacagttg ccagggtgac 2220
agtggaggtc ctctggtttg cttcgagaag gacaaataca ttttacaagg agtcacttct 2280
tggggtcttg gctgtgcacg ccccaataag cctggtgtct atgttcgtgt ttcaaggttt 2340
gttacttgga ttgagggagt gatgagaaat aattaa 2376
<210> 2
<211> 791
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of natural plasminogen (Glu-PLG, Glu-plasminogen) without signal peptide
<400> 2
Glu Pro Leu Asp Asp Tyr Val Asn Thr Gln Gly Ala Ser Leu Phe Ser
1 5 10 15
Val Thr Lys Lys Gln Leu Gly Ala Gly Ser Ile Glu Glu Cys Ala Ala
20 25 30
Lys Cys Glu Glu Asp Glu Glu Phe Thr Cys Arg Ala Phe Gln Tyr His
35 40 45
Ser Lys Glu Gln Gln Cys Val Ile Met Ala Glu Asn Arg Lys Ser Ser
50 55 60
Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu Phe Glu Lys Lys Val Tyr
65 70 75 80
Leu Ser Glu Cys Lys Thr Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Arg Gly Thr Met
85 90 95
Ser Lys Thr Lys Asn Gly Ile Thr Cys Gln Lys Trp Ser Ser Thr Ser
100 105 110
Pro His Arg Pro Arg Phe Ser Pro Ala Thr His Pro Ser Glu Gly Leu
115 120 125
Glu Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp Pro Gln Gly Pro Trp
130 135 140
Cys Tyr Thr Thr Asp Pro Glu Lys Arg Tyr Asp Tyr Cys Asp Ile Leu
145 150 155 160
Glu Cys Glu Glu Glu Cys Met His Cys Ser Gly Glu Asn Tyr Asp Gly
165 170 175
Lys Ile Ser Lys Thr Met Ser Gly Leu Glu Cys Gln Ala Trp Asp Ser
180 185 190
Gln Ser Pro His Ala His Gly Tyr Ile Pro Ser Lys Phe Pro Asn Lys
195 200 205
Asn Leu Lys Lys Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Arg Glu Leu Arg Pro
210 215 220
Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Asn Lys Arg Trp Glu Leu Cys Asp Ile
225 230 235 240
Pro Arg Cys Thr Thr Pro Pro Pro Ser Ser Gly Pro Thr Tyr Gln Cys
245 250 255
Leu Lys Gly Thr Gly Glu Asn Tyr Arg Gly Asn Val Ala Val Thr Val
260 265 270
Ser Gly His Thr Cys Gln His Trp Ser Ala Gln Thr Pro His Thr His
275 280 285
Asn Arg Thr Pro Glu Asn Phe Pro Cys Lys Asn Leu Asp Glu Asn Tyr
290 295 300
Cys Arg Asn Pro Asp Gly Lys Arg Ala Pro Trp Cys His Thr Thr Asn
305 310 315 320
Ser Gln Val Arg Trp Glu Tyr Cys Lys Ile Pro Ser Cys Asp Ser Ser
325 330 335
Pro Val Ser Thr Glu Gln Leu Ala Pro Thr Ala Pro Pro Glu Leu Thr
340 345 350
Pro Val Val Gln Asp Cys Tyr His Gly Asp Gly Gln Ser Tyr Arg Gly
355 360 365
Thr Ser Ser Thr Thr Thr Thr Gly Lys Lys Cys Gln Ser Trp Ser Ser
370 375 380
Met Thr Pro His Arg His Gln Lys Thr Pro Glu Asn Tyr Pro Asn Ala
385 390 395 400
Gly Leu Thr Met Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Ala Asp Lys Gly Pro
405 410 415
Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Ser Val Arg Trp Glu Tyr Cys Asn Leu
420 425 430
Lys Lys Cys Ser Gly Thr Glu Ala Ser Val Val Ala Pro Pro Pro Val
435 440 445
Val Leu Leu Pro Asp Val Glu Thr Pro Ser Glu Glu Asp Cys Met Phe
450 455 460
Gly Asn Gly Lys Gly Tyr Arg Gly Lys Arg Ala Thr Thr Val Thr Gly
465 470 475 480
Thr Pro Cys Gln Asp Trp Ala Ala Gln Glu Pro His Arg His Ser Ile
485 490 495
Phe Thr Pro Glu Thr Asn Pro Arg Ala Gly Leu Glu Lys Asn Tyr Cys
500 505 510
Arg Asn Pro Asp Gly Asp Val Gly Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Thr Asn
515 520 525
Pro Arg Lys Leu Tyr Asp Tyr Cys Asp Val Pro Gln Cys Ala Ala Pro
530 535 540
Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln Val Glu Pro Lys Lys Cys Pro Gly
545 550 555 560
Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala His Pro His Ser Trp Pro Trp Gln
565 570 575
Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met His Phe Cys Gly Gly Thr Leu
580 585 590
Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Glu Lys Ser
595 600 605
Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile Leu Gly Ala His Gln Glu Val
610 615 620
Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile Glu Val Ser Arg Leu Phe Leu
625 630 635 640
Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ser Ser Pro Ala
645 650 655
Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala Cys Leu Pro Ser Pro Asn Tyr
660 665 670
Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp Gly Glu Thr
675 680 685
Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu Ala Gln Leu Pro Val
690 695 700
Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr Glu Phe Leu Asn Gly Arg Val
705 710 715 720
Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His Leu Ala Gly Gly Thr Asp Ser
725 730 735
Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Phe Glu Lys Asp Lys
740 745 750
Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp Gly Leu Gly Cys Ala Arg Pro
755 760 765
Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val Ser Arg Phe Val Thr Trp Ile
770 775 780
Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
785 790
<210> 3
<211> 2433
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of natural plasminogen (from swiss prot) with signal peptide
<400> 3
atggaacata aggaagtggt tcttctactt cttttatttc tgaaatcagg tcaaggagag 60
cctctggatg actatgtgaa tacccagggg gcttcactgt tcagtgtcac taagaagcag 120
ctgggagcag gaagtataga agaatgtgca gcaaaatgtg aggaggacga agaattcacc 180
tgcagggcat tccaatatca cagtaaagag caacaatgtg tgataatggc tgaaaacagg 240
aagtcctcca taatcattag gatgagagat gtagttttat ttgaaaagaa agtgtatctc 300
tcagagtgca agactgggaa tggaaagaac tacagaggga cgatgtccaa aacaaaaaat 360
ggcatcacct gtcaaaaatg gagttccact tctccccaca gacctagatt ctcacctgct 420
acacacccct cagagggact ggaggagaac tactgcagga atccagacaa cgatccgcag 480
gggccctggt gctatactac tgatccagaa aagagatatg actactgcga cattcttgag 540
tgtgaagagg aatgtatgca ttgcagtgga gaaaactatg acggcaaaat ttccaagacc 600
atgtctggac tggaatgcca ggcctgggac tctcagagcc cacacgctca tggatacatt 660
ccttccaaat ttccaaacaa gaacctgaag aagaattact gtcgtaaccc cgatagggag 720
ctgcggcctt ggtgtttcac caccgacccc aacaagcgct gggaactttg tgacatcccc 780
cgctgcacaa cacctccacc atcttctggt cccacctacc agtgtctgaa gggaacaggt 840
gaaaactatc gcgggaatgt ggctgttacc gtgtccgggc acacctgtca gcactggagt 900
gcacagaccc ctcacacaca taacaggaca ccagaaaact tcccctgcaa aaatttggat 960
gaaaactact gccgcaatcc tgacggaaaa agggccccat ggtgccatac aaccaacagc 1020
caagtgcggt gggagtactg taagataccg tcctgtgact cctccccagt atccacggaa 1080
caattggctc ccacagcacc acctgagcta acccctgtgg tccaggactg ctaccatggt 1140
gatggacaga gctaccgagg cacatcctcc accaccacca caggaaagaa gtgtcagtct 1200
tggtcatcta tgacaccaca ccggcaccag aagaccccag aaaactaccc aaatgctggc 1260
ctgacaatga actactgcag gaatccagat gccgataaag gcccctggtg ttttaccaca 1320
gaccccagcg tcaggtggga gtactgcaac ctgaaaaaat gctcaggaac agaagcgagt 1380
gttgtagcac ctccgcctgt tgtcctgctt ccagatgtag agactccttc cgaagaagac 1440
tgtatgtttg ggaatgggaa aggataccga ggcaagaggg cgaccactgt tactgggacg 1500
ccatgccagg actgggctgc ccaggagccc catagacaca gcattttcac tccagagaca 1560
aatccacggg cgggtctgga aaaaaattac tgccgtaacc ctgatggtga tgtaggtggt 1620
ccctggtgct acacgacaaa tccaagaaaa ctttacgact actgtgatgt ccctcagtgt 1680
gcggcccctt catttgattg tgggaagcct caagtggagc cgaagaaatg tcctggaagg 1740
gttgtagggg ggtgtgtggc ccacccacat tcctggccct ggcaagtcag tcttagaaca 1800
aggtttggaa tgcacttctg tggaggcacc ttgatatccc cagagtgggt gttgactgct 1860
gcccactgct tggagaagtc cccaaggcct tcatcctaca aggtcatcct gggtgcacac 1920
caagaagtga atctcgaacc gcatgttcag gaaatagaag tgtctaggct gttcttggag 1980
cccacacgaa aagatattgc cttgctaaag ctaagcagtc ctgccgtcat cactgacaaa 2040
gtaatcccag cttgtctgcc atccccaaat tatgtggtcg ctgaccggac cgaatgtttc 2100
atcactggct ggggagaaac ccaaggtact tttggagctg gccttctcaa ggaagcccag 2160
ctccctgtga ttgagaataa agtgtgcaat cgctatgagt ttctgaatgg aagagtccaa 2220
tccaccgaac tctgtgctgg gcatttggcc ggaggcactg acagttgcca gggtgacagt 2280
ggaggtcctc tggtttgctt cgagaaggac aaatacattt tacaaggagt cacttcttgg 2340
ggtcttggct gtgcacgccc caataagcct ggtgtctatg ttcgtgtttc aaggtttgtt 2400
acttggattg agggagtgat gagaaataat taa 2433
<210> 4
<211> 810
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of natural plasminogen (from swiss prot) with signal peptide
<400> 4
Met Glu His Lys Glu Val Val Leu Leu Leu Leu Leu Phe Leu Lys Ser
1 5 10 15
Gly Gln Gly Glu Pro Leu Asp Asp Tyr Val Asn Thr Gln Gly Ala Ser
20 25 30
Leu Phe Ser Val Thr Lys Lys Gln Leu Gly Ala Gly Ser Ile Glu Glu
35 40 45
Cys Ala Ala Lys Cys Glu Glu Asp Glu Glu Phe Thr Cys Arg Ala Phe
50 55 60
Gln Tyr His Ser Lys Glu Gln Gln Cys Val Ile Met Ala Glu Asn Arg
65 70 75 80
Lys Ser Ser Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu Phe Glu Lys
85 90 95
Lys Val Tyr Leu Ser Glu Cys Lys Thr Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Arg
100 105 110
Gly Thr Met Ser Lys Thr Lys Asn Gly Ile Thr Cys Gln Lys Trp Ser
115 120 125
Ser Thr Ser Pro His Arg Pro Arg Phe Ser Pro Ala Thr His Pro Ser
130 135 140
Glu Gly Leu Glu Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp Pro Gln
145 150 155 160
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Thr Asp Pro Glu Lys Arg Tyr Asp Tyr Cys
165 170 175
Asp Ile Leu Glu Cys Glu Glu Glu Cys Met His Cys Ser Gly Glu Asn
180 185 190
Tyr Asp Gly Lys Ile Ser Lys Thr Met Ser Gly Leu Glu Cys Gln Ala
195 200 205
Trp Asp Ser Gln Ser Pro His Ala His Gly Tyr Ile Pro Ser Lys Phe
210 215 220
Pro Asn Lys Asn Leu Lys Lys Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Arg Glu
225 230 235 240
Leu Arg Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Asn Lys Arg Trp Glu Leu
245 250 255
Cys Asp Ile Pro Arg Cys Thr Thr Pro Pro Pro Ser Ser Gly Pro Thr
260 265 270
Tyr Gln Cys Leu Lys Gly Thr Gly Glu Asn Tyr Arg Gly Asn Val Ala
275 280 285
Val Thr Val Ser Gly His Thr Cys Gln His Trp Ser Ala Gln Thr Pro
290 295 300
His Thr His Asn Arg Thr Pro Glu Asn Phe Pro Cys Lys Asn Leu Asp
305 310 315 320
Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Lys Arg Ala Pro Trp Cys His
325 330 335
Thr Thr Asn Ser Gln Val Arg Trp Glu Tyr Cys Lys Ile Pro Ser Cys
340 345 350
Asp Ser Ser Pro Val Ser Thr Glu Gln Leu Ala Pro Thr Ala Pro Pro
355 360 365
Glu Leu Thr Pro Val Val Gln Asp Cys Tyr His Gly Asp Gly Gln Ser
370 375 380
Tyr Arg Gly Thr Ser Ser Thr Thr Thr Thr Gly Lys Lys Cys Gln Ser
385 390 395 400
Trp Ser Ser Met Thr Pro His Arg His Gln Lys Thr Pro Glu Asn Tyr
405 410 415
Pro Asn Ala Gly Leu Thr Met Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Ala Asp
420 425 430
Lys Gly Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Ser Val Arg Trp Glu Tyr
435 440 445
Cys Asn Leu Lys Lys Cys Ser Gly Thr Glu Ala Ser Val Val Ala Pro
450 455 460
Pro Pro Val Val Leu Leu Pro Asp Val Glu Thr Pro Ser Glu Glu Asp
465 470 475 480
Cys Met Phe Gly Asn Gly Lys Gly Tyr Arg Gly Lys Arg Ala Thr Thr
485 490 495
Val Thr Gly Thr Pro Cys Gln Asp Trp Ala Ala Gln Glu Pro His Arg
500 505 510
His Ser Ile Phe Thr Pro Glu Thr Asn Pro Arg Ala Gly Leu Glu Lys
515 520 525
Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asp Val Gly Gly Pro Trp Cys Tyr
530 535 540
Thr Thr Asn Pro Arg Lys Leu Tyr Asp Tyr Cys Asp Val Pro Gln Cys
545 550 555 560
Ala Ala Pro Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln Val Glu Pro Lys Lys
565 570 575
Cys Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala His Pro His Ser Trp
580 585 590
Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met His Phe Cys Gly
595 600 605
Gly Thr Leu Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu
610 615 620
Glu Lys Ser Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile Leu Gly Ala His
625 630 635 640
Gln Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile Glu Val Ser Arg
645 650 655
Leu Phe Leu Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ser
660 665 670
Ser Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala Cys Leu Pro Ser
675 680 685
Pro Asn Tyr Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp
690 695 700
Gly Glu Thr Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu Ala Gln
705 710 715 720
Leu Pro Val Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr Glu Phe Leu Asn
725 730 735
Gly Arg Val Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His Leu Ala Gly Gly
740 745 750
Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Phe Glu
755 760 765
Lys Asp Lys Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp Gly Leu Gly Cys
770 775 780
Ala Arg Pro Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val Ser Arg Phe Val
785 790 795 800
Thr Trp Ile Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
805 810
<210> 5
<211> 2145
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of LYS77-PLG (Lys-plasminogen)
<400> 5
aaagtgtatc tctcagagtg caagactggg aatggaaaga actacagagg gacgatgtcc 60
aaaacaaaaa atggcatcac ctgtcaaaaa tggagttcca cttctcccca cagacctaga 120
ttctcacctg ctacacaccc ctcagaggga ctggaggaga actactgcag gaatccagac 180
aacgatccgc aggggccctg gtgctatact actgatccag aaaagagata tgactactgc 240
gacattcttg agtgtgaaga ggaatgtatg cattgcagtg gagaaaacta tgacggcaaa 300
atttccaaga ccatgtctgg actggaatgc caggcctggg actctcagag cccacacgct 360
catggataca ttccttccaa atttccaaac aagaacctga agaagaatta ctgtcgtaac 420
cccgataggg agctgcggcc ttggtgtttc accaccgacc ccaacaagcg ctgggaactt 480
tgtgacatcc cccgctgcac aacacctcca ccatcttctg gtcccaccta ccagtgtctg 540
aagggaacag gtgaaaacta tcgcgggaat gtggctgtta ccgtgtccgg gcacacctgt 600
cagcactgga gtgcacagac ccctcacaca cataacagga caccagaaaa cttcccctgc 660
aaaaatttgg atgaaaacta ctgccgcaat cctgacggaa aaagggcccc atggtgccat 720
acaaccaaca gccaagtgcg gtgggagtac tgtaagatac cgtcctgtga ctcctcccca 780
gtatccacgg aacaattggc tcccacagca ccacctgagc taacccctgt ggtccaggac 840
tgctaccatg gtgatggaca gagctaccga ggcacatcct ccaccaccac cacaggaaag 900
aagtgtcagt cttggtcatc tatgacacca caccggcacc agaagacccc agaaaactac 960
ccaaatgctg gcctgacaat gaactactgc aggaatccag atgccgataa aggcccctgg 1020
tgttttacca cagaccccag cgtcaggtgg gagtactgca acctgaaaaa atgctcagga 1080
acagaagcga gtgttgtagc acctccgcct gttgtcctgc ttccagatgt agagactcct 1140
tccgaagaag actgtatgtt tgggaatggg aaaggatacc gaggcaagag ggcgaccact 1200
gttactggga cgccatgcca ggactgggct gcccaggagc cccatagaca cagcattttc 1260
actccagaga caaatccacg ggcgggtctg gaaaaaaatt actgccgtaa ccctgatggt 1320
gatgtaggtg gtccctggtg ctacacgaca aatccaagaa aactttacga ctactgtgat 1380
gtccctcagt gtgcggcccc ttcatttgat tgtgggaagc ctcaagtgga gccgaagaaa 1440
tgtcctggaa gggttgtagg ggggtgtgtg gcccacccac attcctggcc ctggcaagtc 1500
agtcttagaa caaggtttgg aatgcacttc tgtggaggca ccttgatatc cccagagtgg 1560
gtgttgactg ctgcccactg cttggagaag tccccaaggc cttcatccta caaggtcatc 1620
ctgggtgcac accaagaagt gaatctcgaa ccgcatgttc aggaaataga agtgtctagg 1680
ctgttcttgg agcccacacg aaaagatatt gccttgctaa agctaagcag tcctgccgtc 1740
atcactgaca aagtaatccc agcttgtctg ccatccccaa attatgtggt cgctgaccgg 1800
accgaatgtt tcatcactgg ctggggagaa acccaaggta cttttggagc tggccttctc 1860
aaggaagccc agctccctgt gattgagaat aaagtgtgca atcgctatga gtttctgaat 1920
ggaagagtcc aatccaccga actctgtgct gggcatttgg ccggaggcac tgacagttgc 1980
cagggtgaca gtggaggtcc tctggtttgc ttcgagaagg acaaatacat tttacaagga 2040
gtcacttctt ggggtcttgg ctgtgcacgc cccaataagc ctggtgtcta tgttcgtgtt 2100
tcaaggtttg ttacttggat tgagggagtg atgagaaata attaa 2145
<210> 6
<211> 714
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of LYS77-PLG (Lys-plasminogen)
<400> 6
Lys Val Tyr Leu Ser Glu Cys Lys Thr Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Arg
1 5 10 15
Gly Thr Met Ser Lys Thr Lys Asn Gly Ile Thr Cys Gln Lys Trp Ser
20 25 30
Ser Thr Ser Pro His Arg Pro Arg Phe Ser Pro Ala Thr His Pro Ser
35 40 45
Glu Gly Leu Glu Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp Pro Gln
50 55 60
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Thr Asp Pro Glu Lys Arg Tyr Asp Tyr Cys
65 70 75 80
Asp Ile Leu Glu Cys Glu Glu Glu Cys Met His Cys Ser Gly Glu Asn
85 90 95
Tyr Asp Gly Lys Ile Ser Lys Thr Met Ser Gly Leu Glu Cys Gln Ala
100 105 110
Trp Asp Ser Gln Ser Pro His Ala His Gly Tyr Ile Pro Ser Lys Phe
115 120 125
Pro Asn Lys Asn Leu Lys Lys Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Arg Glu
130 135 140
Leu Arg Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Asn Lys Arg Trp Glu Leu
145 150 155 160
Cys Asp Ile Pro Arg Cys Thr Thr Pro Pro Pro Ser Ser Gly Pro Thr
165 170 175
Tyr Gln Cys Leu Lys Gly Thr Gly Glu Asn Tyr Arg Gly Asn Val Ala
180 185 190
Val Thr Val Ser Gly His Thr Cys Gln His Trp Ser Ala Gln Thr Pro
195 200 205
His Thr His Asn Arg Thr Pro Glu Asn Phe Pro Cys Lys Asn Leu Asp
210 215 220
Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Lys Arg Ala Pro Trp Cys His
225 230 235 240
Thr Thr Asn Ser Gln Val Arg Trp Glu Tyr Cys Lys Ile Pro Ser Cys
245 250 255
Asp Ser Ser Pro Val Ser Thr Glu Gln Leu Ala Pro Thr Ala Pro Pro
260 265 270
Glu Leu Thr Pro Val Val Gln Asp Cys Tyr His Gly Asp Gly Gln Ser
275 280 285
Tyr Arg Gly Thr Ser Ser Thr Thr Thr Thr Gly Lys Lys Cys Gln Ser
290 295 300
Trp Ser Ser Met Thr Pro His Arg His Gln Lys Thr Pro Glu Asn Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Ala Gly Leu Thr Met Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Ala Asp
325 330 335
Lys Gly Pro Trp Cys Phe Thr Thr Asp Pro Ser Val Arg Trp Glu Tyr
340 345 350
Cys Asn Leu Lys Lys Cys Ser Gly Thr Glu Ala Ser Val Val Ala Pro
355 360 365
Pro Pro Val Val Leu Leu Pro Asp Val Glu Thr Pro Ser Glu Glu Asp
370 375 380
Cys Met Phe Gly Asn Gly Lys Gly Tyr Arg Gly Lys Arg Ala Thr Thr
385 390 395 400
Val Thr Gly Thr Pro Cys Gln Asp Trp Ala Ala Gln Glu Pro His Arg
405 410 415
His Ser Ile Phe Thr Pro Glu Thr Asn Pro Arg Ala Gly Leu Glu Lys
420 425 430
Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asp Val Gly Gly Pro Trp Cys Tyr
435 440 445
Thr Thr Asn Pro Arg Lys Leu Tyr Asp Tyr Cys Asp Val Pro Gln Cys
450 455 460
Ala Ala Pro Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln Val Glu Pro Lys Lys
465 470 475 480
Cys Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala His Pro His Ser Trp
485 490 495
Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met His Phe Cys Gly
500 505 510
Gly Thr Leu Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu
515 520 525
Glu Lys Ser Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile Leu Gly Ala His
530 535 540
Gln Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile Glu Val Ser Arg
545 550 555 560
Leu Phe Leu Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ser
565 570 575
Ser Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala Cys Leu Pro Ser
580 585 590
Pro Asn Tyr Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp
595 600 605
Gly Glu Thr Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu Ala Gln
610 615 620
Leu Pro Val Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr Glu Phe Leu Asn
625 630 635 640
Gly Arg Val Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His Leu Ala Gly Gly
645 650 655
Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Phe Glu
660 665 670
Lys Asp Lys Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp Gly Leu Gly Cys
675 680 685
Ala Arg Pro Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val Ser Arg Phe Val
690 695 700
Thr Trp Ile Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
705 710
<210> 7
<211> 1245
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of delta-plg(delta-plasminogen)
<400> 7
gagcctctgg atgactatgt gaatacccag ggggcttcac tgttcagtgt cactaagaag 60
cagctgggag caggaagtat agaagaatgt gcagcaaaat gtgaggagga cgaagaattc 120
acctgcaggg cattccaata tcacagtaaa gagcaacaat gtgtgataat ggctgaaaac 180
aggaagtcct ccataatcat taggatgaga gatgtagttt tatttgaaaa gaaagtgtat 240
ctctcagagt gcaagactgg gaatggaaag aactacagag ggacgatgtc caaaacaaaa 300
aatggcatca cctgtcaaaa atggagttcc acttctcccc acagacctag attctcacct 360
gctacacacc cctcagaggg actggaggag aactactgca ggaatccaga caacgatccg 420
caggggccct ggtgctatac tactgatcca gaaaagagat atgactactg cgacattctt 480
gagtgtgaag aggcggcccc ttcatttgat tgtgggaagc ctcaagtgga gccgaagaaa 540
tgtcctggaa gggttgtagg ggggtgtgtg gcccacccac attcctggcc ctggcaagtc 600
agtcttagaa caaggtttgg aatgcacttc tgtggaggca ccttgatatc cccagagtgg 660
gtgttgactg ctgcccactg cttggagaag tccccaaggc cttcatccta caaggtcatc 720
ctgggtgcac accaagaagt gaatctcgaa ccgcatgttc aggaaataga agtgtctagg 780
ctgttcttgg agcccacacg aaaagatatt gccttgctaa agctaagcag tcctgccgtc 840
atcactgaca aagtaatccc agcttgtctg ccatccccaa attatgtggt cgctgaccgg 900
accgaatgtt tcatcactgg ctggggagaa acccaaggta cttttggagc tggccttctc 960
aaggaagccc agctccctgt gattgagaat aaagtgtgca atcgctatga gtttctgaat 1020
ggaagagtcc aatccaccga actctgtgct gggcatttgg ccggaggcac tgacagttgc 1080
cagggtgaca gtggaggtcc tctggtttgc ttcgagaagg acaaatacat tttacaagga 1140
gtcacttctt ggggtcttgg ctgtgcacgc cccaataagc ctggtgtcta tgttcgtgtt 1200
tcaaggtttg ttacttggat tgagggagtg atgagaaata attaa 1245
<210> 8
<211> 414
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of delta-plg(delta-plasminogen)
<400> 8
Glu Pro Leu Asp Asp Tyr Val Asn Thr Gln Gly Ala Ser Leu Phe Ser
1 5 10 15
Val Thr Lys Lys Gln Leu Gly Ala Gly Ser Ile Glu Glu Cys Ala Ala
20 25 30
Lys Cys Glu Glu Asp Glu Glu Phe Thr Cys Arg Ala Phe Gln Tyr His
35 40 45
Ser Lys Glu Gln Gln Cys Val Ile Met Ala Glu Asn Arg Lys Ser Ser
50 55 60
Ile Ile Ile Arg Met Arg Asp Val Val Leu Phe Glu Lys Lys Val Tyr
65 70 75 80
Leu Ser Glu Cys Lys Thr Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Arg Gly Thr Met
85 90 95
Ser Lys Thr Lys Asn Gly Ile Thr Cys Gln Lys Trp Ser Ser Thr Ser
100 105 110
Pro His Arg Pro Arg Phe Ser Pro Ala Thr His Pro Ser Glu Gly Leu
115 120 125
Glu Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asn Asp Pro Gln Gly Pro Trp
130 135 140
Cys Tyr Thr Thr Asp Pro Glu Lys Arg Tyr Asp Tyr Cys Asp Ile Leu
145 150 155 160
Glu Cys Glu Glu Ala Ala Pro Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln Val
165 170 175
Glu Pro Lys Lys Cys Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala His
180 185 190
Pro His Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met
195 200 205
His Phe Cys Gly Gly Thr Leu Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala
210 215 220
Ala His Cys Leu Glu Lys Ser Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile
225 230 235 240
Leu Gly Ala His Gln Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile
245 250 255
Glu Val Ser Arg Leu Phe Leu Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu
260 265 270
Leu Lys Leu Ser Ser Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala
275 280 285
Cys Leu Pro Ser Pro Asn Tyr Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe
290 295 300
Ile Thr Gly Trp Gly Glu Thr Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu
305 310 315 320
Lys Glu Ala Gln Leu Pro Val Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr
325 330 335
Glu Phe Leu Asn Gly Arg Val Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His
340 345 350
Leu Ala Gly Gly Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu
355 360 365
Val Cys Phe Glu Lys Asp Lys Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp
370 375 380
Gly Leu Gly Cys Ala Arg Pro Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val
385 390 395 400
Ser Arg Phe Val Thr Trp Ile Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
405 410
<210> 9
<211> 1104
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of Mini-plg(small plasminogen)
<400> 9
gtcaggtggg agtactgcaa cctgaaaaaa tgctcaggaa cagaagcgag tgttgtagca 60
cctccgcctg ttgtcctgct tccagatgta gagactcctt ccgaagaaga ctgtatgttt 120
gggaatggga aaggataccg aggcaagagg gcgaccactg ttactgggac gccatgccag 180
gactgggctg cccaggagcc ccatagacac agcattttca ctccagagac aaatccacgg 240
gcgggtctgg aaaaaaatta ctgccgtaac cctgatggtg atgtaggtgg tccctggtgc 300
tacacgacaa atccaagaaa actttacgac tactgtgatg tccctcagtg tgcggcccct 360
tcatttgatt gtgggaagcc tcaagtggag ccgaagaaat gtcctggaag ggttgtaggg 420
gggtgtgtgg cccacccaca ttcctggccc tggcaagtca gtcttagaac aaggtttgga 480
atgcacttct gtggaggcac cttgatatcc ccagagtggg tgttgactgc tgcccactgc 540
ttggagaagt ccccaaggcc ttcatcctac aaggtcatcc tgggtgcaca ccaagaagtg 600
aatctcgaac cgcatgttca ggaaatagaa gtgtctaggc tgttcttgga gcccacacga 660
aaagatattg ccttgctaaa gctaagcagt cctgccgtca tcactgacaa agtaatccca 720
gcttgtctgc catccccaaa ttatgtggtc gctgaccgga ccgaatgttt catcactggc 780
tggggagaaa cccaaggtac ttttggagct ggccttctca aggaagccca gctccctgtg 840
attgagaata aagtgtgcaa tcgctatgag tttctgaatg gaagagtcca atccaccgaa 900
ctctgtgctg ggcatttggc cggaggcact gacagttgcc agggtgacag tggaggtcct 960
ctggtttgct tcgagaagga caaatacatt ttacaaggag tcacttcttg gggtcttggc 1020
tgtgcacgcc ccaataagcc tggtgtctat gttcgtgttt caaggtttgt tacttggatt 1080
gagggagtga tgagaaataa ttaa 1104
<210> 10
<211> 367
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Mini-plg(small plasminogen)
<400> 10
Val Arg Trp Glu Tyr Cys Asn Leu Lys Lys Cys Ser Gly Thr Glu Ala
1 5 10 15
Ser Val Val Ala Pro Pro Pro Val Val Leu Leu Pro Asp Val Glu Thr
20 25 30
Pro Ser Glu Glu Asp Cys Met Phe Gly Asn Gly Lys Gly Tyr Arg Gly
35 40 45
Lys Arg Ala Thr Thr Val Thr Gly Thr Pro Cys Gln Asp Trp Ala Ala
50 55 60
Gln Glu Pro His Arg His Ser Ile Phe Thr Pro Glu Thr Asn Pro Arg
65 70 75 80
Ala Gly Leu Glu Lys Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Asp Val Gly
85 90 95
Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Thr Asn Pro Arg Lys Leu Tyr Asp Tyr Cys
100 105 110
Asp Val Pro Gln Cys Ala Ala Pro Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln
115 120 125
Val Glu Pro Lys Lys Cys Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala
130 135 140
His Pro His Ser Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly
145 150 155 160
Met His Phe Cys Gly Gly Thr Leu Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr
165 170 175
Ala Ala His Cys Leu Glu Lys Ser Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val
180 185 190
Ile Leu Gly Ala His Gln Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu
195 200 205
Ile Glu Val Ser Arg Leu Phe Leu Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala
210 215 220
Leu Leu Lys Leu Ser Ser Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro
225 230 235 240
Ala Cys Leu Pro Ser Pro Asn Tyr Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys
245 250 255
Phe Ile Thr Gly Trp Gly Glu Thr Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu
260 265 270
Leu Lys Glu Ala Gln Leu Pro Val Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg
275 280 285
Tyr Glu Phe Leu Asn Gly Arg Val Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly
290 295 300
His Leu Ala Gly Gly Thr Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro
305 310 315 320
Leu Val Cys Phe Glu Lys Asp Lys Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser
325 330 335
Trp Gly Leu Gly Cys Ala Arg Pro Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg
340 345 350
Val Ser Arg Phe Val Thr Trp Ile Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
355 360 365
<210> 11
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of Micro-plg(micro-plasminogen)
<400> 11
gccccttcat ttgattgtgg gaagcctcaa gtggagccga agaaatgtcc tggaagggtt 60
gtaggggggt gtgtggccca cccacattcc tggccctggc aagtcagtct tagaacaagg 120
tttggaatgc acttctgtgg aggcaccttg atatccccag agtgggtgtt gactgctgcc 180
cactgcttgg agaagtcccc aaggccttca tcctacaagg tcatcctggg tgcacaccaa 240
gaagtgaatc tcgaaccgca tgttcaggaa atagaagtgt ctaggctgtt cttggagccc 300
acacgaaaag atattgcctt gctaaagcta agcagtcctg ccgtcatcac tgacaaagta 360
atcccagctt gtctgccatc cccaaattat gtggtcgctg accggaccga atgtttcatc 420
actggctggg gagaaaccca aggtactttt ggagctggcc ttctcaagga agcccagctc 480
cctgtgattg agaataaagt gtgcaatcgc tatgagtttc tgaatggaag agtccaatcc 540
accgaactct gtgctgggca tttggccgga ggcactgaca gttgccaggg tgacagtgga 600
ggtcctctgg tttgcttcga gaaggacaaa tacattttac aaggagtcac ttcttggggt 660
cttggctgtg cacgccccaa taagcctggt gtctatgttc gtgtttcaag gtttgttact 720
tggattgagg gagtgatgag aaataattaa 750
<210> 12
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Micro-plg(micro-plasminogen)
<400> 12
Ala Pro Ser Phe Asp Cys Gly Lys Pro Gln Val Glu Pro Lys Lys Cys
1 5 10 15
Pro Gly Arg Val Val Gly Gly Cys Val Ala His Pro His Ser Trp Pro
20 25 30
Trp Gln Val Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met His Phe Cys Gly Gly
35 40 45
Thr Leu Ile Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Glu
50 55 60
Lys Ser Pro Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile Leu Gly Ala His Gln
65 70 75 80
Glu Val Asn Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile Glu Val Ser Arg Leu
85 90 95
Phe Leu Glu Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ser Ser
100 105 110
Pro Ala Val Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala Cys Leu Pro Ser Pro
115 120 125
Asn Tyr Val Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp Gly
130 135 140
Glu Thr Gln Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu Ala Gln Leu
145 150 155 160
Pro Val Ile Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr Glu Phe Leu Asn Gly
165 170 175
Arg Val Gln Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His Leu Ala Gly Gly Thr
180 185 190
Asp Ser Cys Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Phe Glu Lys
195 200 205
Asp Lys Tyr Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp Gly Leu Gly Cys Ala
210 215 220
Arg Pro Asn Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val Ser Arg Phe Val Thr
225 230 235 240
Trp Ile Glu Gly Val Met Arg Asn Asn
245
<210> 13
<211> 684
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence of serine protease domain
<400> 13
gttgtagggg ggtgtgtggc ccacccacat tcctggccct ggcaagtcag tcttagaaca 60
aggtttggaa tgcacttctg tggaggcacc ttgatatccc cagagtgggt gttgactgct 120
gcccactgct tggagaagtc cccaaggcct tcatcctaca aggtcatcct gggtgcacac 180
caagaagtga atctcgaacc gcatgttcag gaaatagaag tgtctaggct gttcttggag 240
cccacacgaa aagatattgc cttgctaaag ctaagcagtc ctgccgtcat cactgacaaa 300
gtaatcccag cttgtctgcc atccccaaat tatgtggtcg ctgaccggac cgaatgtttc 360
atcactggct ggggagaaac ccaaggtact tttggagctg gccttctcaa ggaagcccag 420
ctccctgtga ttgagaataa agtgtgcaat cgctatgagt ttctgaatgg aagagtccaa 480
tccaccgaac tctgtgctgg gcatttggcc ggaggcactg acagttgcca gggtgacagt 540
ggaggtcctc tggtttgctt cgagaaggac aaatacattt tacaaggagt cacttcttgg 600
ggtcttggct gtgcacgccc caataagcct ggtgtctatg ttcgtgtttc aaggtttgtt 660
acttggattg agggagtgat gaga 684
<210> 14
<211> 228
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of serine protease domain
<400> 14
Val Val Gly Gly Cys Val Ala His Pro His Ser Trp Pro Trp Gln Val
1 5 10 15
Ser Leu Arg Thr Arg Phe Gly Met His Phe Cys Gly Gly Thr Leu Ile
20 25 30
Ser Pro Glu Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Leu Glu Lys Ser Pro
35 40 45
Arg Pro Ser Ser Tyr Lys Val Ile Leu Gly Ala His Gln Glu Val Asn
50 55 60
Leu Glu Pro His Val Gln Glu Ile Glu Val Ser Arg Leu Phe Leu Glu
65 70 75 80
Pro Thr Arg Lys Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Ser Ser Pro Ala Val
85 90 95
Ile Thr Asp Lys Val Ile Pro Ala Cys Leu Pro Ser Pro Asn Tyr Val
100 105 110
Val Ala Asp Arg Thr Glu Cys Phe Ile Thr Gly Trp Gly Glu Thr Gln
115 120 125
Gly Thr Phe Gly Ala Gly Leu Leu Lys Glu Ala Gln Leu Pro Val Ile
130 135 140
Glu Asn Lys Val Cys Asn Arg Tyr Glu Phe Leu Asn Gly Arg Val Gln
145 150 155 160
Ser Thr Glu Leu Cys Ala Gly His Leu Ala Gly Gly Thr Asp Ser Cys
165 170 175
Gln Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Phe Glu Lys Asp Lys Tyr
180 185 190
Ile Leu Gln Gly Val Thr Ser Trp Gly Leu Gly Cys Ala Arg Pro Asn
195 200 205
Lys Pro Gly Val Tyr Val Arg Val Ser Arg Phe Val Thr Trp Ile Glu
210 215 220
Gly Val Met Arg
225
Claims (18)
- 성숙한 BDNF 형성의 촉진 및/또는 BDNF 수준의 향상을 위한 방법으로서,
피험자에게 치료 유효량의 플라스미노겐 경로 활성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 내 Pro-BDNF 절단을 촉진하여 성숙한 BDNF를 형성하고 BDNF 유전자의 전사 또는 발현을 촉진하는 방법. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 내 다른 신경 영양 인자의 유전자 전사, 단백질 발현 및 수준을 향상시키는 방법. - 제3항에 있어서,
상기 다른 신경 영양 인자는 신경 성장 인자(NGF), 신경 영양 인자 3(NT-3), 신경 영양 인자 4/5(NT-4/5), 섬모 신경 영양 인자(ciliary neurotrophic factor, CNTF), 아교세포 유래 신경 영양 인자(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF), 백혈병 억제 인자(leukemia inhibitory factor, LIF), 인슐린 유사 성장 인자 I(insulin like-growth factor-1, IGF-1), 형질전환 성장 인자(transforming growth factor, TGF), 표피 성장 인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor, FGF) 또는 혈소판 유래 성장 인자(platelet-derived growth factor, PDGF)를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 뉴런의 생존, 분화, 성장 및 발달 촉진; 뉴런의 손상 및 사멸 방지; 손상된 뉴런의 재생 및 분화 촉진; 및 뉴런의 생존 및 정상적인 생리 기능 유지로부터 선택되는 하나 이상의 용도 또는 활성을 갖는 방법. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피험자는 신경 또는 뇌 조직 손상 피험자이고, 상기 신경 또는 뇌 조직 손상은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 하나 이상의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 하나 이상의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 하나 이상의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크병으로부터 선택되는 하나 이상의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 하나 이상의 운동 뉴런 질환; 및
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 하나 이상의 종양으로부터 선택되는 하나 이상의 질환 또는 상태에 의해 유발되는 방법. - BDNF 관련 질환 또는 병증의 예방 또는 치료 방법으로서,
피험자에게 치료 유효량의 플라스미노겐 경로 활성제를 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제7항에 있어서,
상기 BDNF 관련 질환 또는 병증은,
1) 뇌수막염, 뇌염, 회백수염 및 경막외농양으로부터 선택되는 어느 하나의 감염;
2) 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 지주막하출혈, 경막하출혈 및 혈종, 및 경막외출혈로부터 선택되는 어느 하나의 혈관 질환;
3) 뇌 또는 척수 손상, 벨 마비, 경추증, 수근관 증후군, 뇌 또는 척수 종양, 말초신경병증 및 길랭-바레증후군으로부터 선택되는 어느 하나의 신경 구조적 손상 질환;
4) 두통, 간질, 불면증, 신경통, 불안 및 우울증으로부터 선택되는 어느 하나의 기능 장애;
5) 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병(Huntington's disease, HD), 근위축성 축삭경화증(Amyotrophiclateral sclerosis, ALS), 다발성 경화증(Multiple sclerosis, MS), 척수소뇌실조증 및 피크병으로부터 선택되는 어느 하나의 신경퇴행성 질환;
6) 척수성 근위축증(SpinalMuscularAtrophy, SMA), 진행숨뇌마비, 진행성 근위축증, 및 원발성 축삭경화증으로부터 선택되는 어느 하나의 운동 뉴런 질환;
7) 뇌종양 및 뇌암으로부터 선택되는 어느 하나의 종양;
8) 말초신경병증, 외상에 의한 신경 손상, 시신경병증, 다발성 신경염, 대상포진, 안면신경마비, 화상, 욕창, 각막궤양, 방사선요법 또는 화학요법에 의한 부작용;
9) 신경 정신 장애, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 신경성 식욕부진증, 중추신경계의 자가면역질환, 장기 또는 단기 기억 장애, 어린이 학습 장애, 폐쇄성 두개뇌 손상, 주의력 결핍 장애, 기면증, 수면 장애, 뇌 또는 신경 세포 손상, AIDS 관련 신경학적 결손, 운동 및/또는 음성 경련을 특징으로 하는 운동 및 경련 장애(예를 들어, 투렛 정신 장애, 만성 운동 또는 음성 경련 장애, 단기 경련 장애 및 상동 운동 장애), 물질 남용 장애(예를 들어, 물질 의존, 물질 남용 및 물질 남용/의존의 후유증, 예를 들어 물질 유발 심리 장애, 물질 금단 및 물질 유발 치매 또는 기억상실증), 외상성 뇌손상, 귀울림, 운동실조, 근육 강직(경직 상태), 알코올 또는 물질 남용(예를 들어, 엑스터시, 메스암페타민 등)에 의한 신경 독성, 정신 지체 또는 인지 장애(예를 들어, 비증후군성 X-연관 정신 지체, 취약 X 증후군, 다운 증후군, 자폐증), 실어증, 벨 마비, 크로이츠펠트-야콥병, 뇌염, 연령 관련 황반변성, 온다인 증후군, WAGR 증후군, 난청, 라이터 증후군, 시신경 손상, 당뇨병성 신경병증, 신경 이식 합병증, 말초신경 손상, 비만, 대사 증후군, 천식, 아토피성 질환, 알레르기성 염증, 습진, 신경면역학적 질환 또는 장애 및 신경 이과 질환 또는 장애, 및 노화 및 노쇠 관련 질환 또는 장애; 및
10) 삼차신경통, 만성 통증, 만성 염증성 통증, 관절염 관련 통증, 섬유근육통, 암 관련 통증, 소화기 질환 관련 통증, 크론병 관련 통증, 자가면역질환 관련 통증, 내분비 질환 관련 통증, 당뇨병성 신경병증 관련 통증, 환지통, 자발통, 만성 수술 후 통증, 만성 턱관절 통증, 작열통, 포진 후 신경통, AIDS 관련 통증, I 및 II형 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 척수 손상 관련 통증, 약물 섭취 관련 통증 및 재발성 급성 통증, 신경성 통증으로부터 선택되는 어느 하나의 신경통으로부터 선택되는 어느 하나를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 피험자의 신경 조직 내 플라스미노겐 수준을 향상시키는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 하나 이상의 다른 약물 또는 치료 방법과 병용되는 방법. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 정맥내, 근육내, 척수강내, 비강 흡입, 에어로졸 흡입, 점비액 또는 점안액의 형태에 의해 투여되는 방법. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐 활성화 경로의 성분, 플라스미노겐을 직접적으로 활성화하거나 또는 플라스미노겐 활성화 경로의 업스트림 성분을 활성화하여 플라스미노겐을 간접적으로 활성화할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스민의 활성을 모방하는 화합물, 플라스미노겐 또는 플라스미노겐 활성제의 발현을 상향 조절할 수 있는 화합물, 플라스미노겐 유사체, 플라스민 유사체, tPA 또는 uPA 유사체 및 피브린 용해 억제제의 길항제로부터 선택되는 하나 이상인 방법. - 제12항에 있어서,
상기 플라스미노겐 활성화 경로의 성분은 천연 또는 재조합 플라스미노겐, 인간 플라스민, Lys-플라스미노겐, Glu-플라스미노겐, 플라스민, 플라스미노겐 및 플라스민의 하나 이상의 크링글 도메인 및/또는 프로테아제 도메인을 포함하는 플라스미노겐 및 플라스민의 변이체 및 유사체, 미니플라스미노겐(mini-plasminogen), 미니플라스민(mini-plasmin), 마이크로플라스미노겐(micro-plasminogen), 마이크로플라스민(micro-plasmin), 델타-플라스미노겐, 델타-플라스민(delta-plasmin), 플라스미노겐 활성제, tPA 및 uPA로부터 선택되는 방법. - 제12항에 있어서,
상기 피브린 용해 억제제의 길항제는 천연 또는 재조합 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 길항제, 예를 들어 PAI-1, 보체 C1 억제제, α2 항플라스민 또는 α2 마크로글로불린의 항체인 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 플라스미노겐 경로 활성제는 플라스미노겐인 방법. - 제15항에 있어서,
상기 플라스미노겐은 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열번호 2, 6, 8, 10 또는 12로 표시되는 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 플라스미노겐의 단백질 분해 활성 및/또는 라이신 결합 활성을 갖는 방법. - 제15항에 있어서,
상기 플라스미노겐은,
1) 서열번호 14로 표시되는 아미노산 서열을 갖는 세린 프로테아제 도메인;
2) 서열번호 14와 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖고 단백질 분해 활성을 유지하는 세린 프로테아제 도메인;
3) 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및 크링글 5로부터 선택되는 하나 이상의 크링글 도메인; 및
4) 크링글 1, 크링글 2, 크링글 3, 크링글 4 및 크링글 5로부터 선택되는 하나 이상과 적어도 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일성을 갖고 라이신 결합 활성을 유지하는 크링글 도메인으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 방법. - 제15항에 있어서,
상기 플라스미노겐은 Glu-플라스미노겐, Lys-플라스미노겐, 미니플라스미노겐, 마이크로플라스미노겐, 델타-플라스미노겐 또는 플라스미노겐의 단백질 분해 활성을 유지하는 이들의 변이체로부터 선택되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2020/129460 | 2020-11-17 | ||
| CN2020129460 | 2020-11-17 | ||
| PCT/CN2021/131184 WO2022105788A1 (zh) | 2020-11-17 | 2021-11-17 | 一种提高bdnf水平的方法和药物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230107635A true KR20230107635A (ko) | 2023-07-17 |
Family
ID=81708376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237019698A KR20230107635A (ko) | 2020-11-17 | 2021-11-17 | Bdnf 수준의 향상을 위한 방법 및 약물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240000903A1 (ko) |
| EP (1) | EP4248954A4 (ko) |
| JP (1) | JP2023549120A (ko) |
| KR (1) | KR20230107635A (ko) |
| CN (1) | CN116669757A (ko) |
| CA (1) | CA3198988A1 (ko) |
| TW (1) | TW202222337A (ko) |
| WO (1) | WO2022105788A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021190562A1 (zh) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | 泰伦基国际有限公司 | 一种促进错误折叠蛋白及其聚集物降解的方法和药物 |
| US20230141921A1 (en) * | 2020-03-24 | 2023-05-11 | Talengen International Limited | Method and medicine for treating huntington's disease |
| CA3176934A1 (en) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Talengen International Limited | Method and drug for treating parkinson's disease |
| US20230173039A1 (en) * | 2020-03-24 | 2023-06-08 | Talengen International Limited | Method and drug for treating alzheimer disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| WO1994019461A1 (en) * | 1993-02-17 | 1994-09-01 | Cephalon, Inc. | METHOD FOR IDENTIFYING COMPOUNDS THAT INDUCE AN INCREASED LEVEL OF THE NERVE GROWTH FACTOR mRNA |
| WO2001058476A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | The European Molecular Biology Laboratory | Methods and compositions for treatment of alzheimer's disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity |
| GB0025473D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical combinations |
| CN102154253A (zh) | 2011-01-06 | 2011-08-17 | 郑州大学 | 具有抑制血小板凝集功能的微小纤溶酶原突变体及其制备方法和用途 |
| CN106466479A (zh) * | 2015-08-18 | 2017-03-01 | 周意 | 脑源性神经营养因子前体蛋白用作治疗情感障碍的靶点 |
-
2021
- 2021-11-17 EP EP21893935.3A patent/EP4248954A4/en active Pending
- 2021-11-17 CA CA3198988A patent/CA3198988A1/en active Pending
- 2021-11-17 CN CN202180077296.5A patent/CN116669757A/zh active Pending
- 2021-11-17 KR KR1020237019698A patent/KR20230107635A/ko active Search and Examination
- 2021-11-17 TW TW110142829A patent/TW202222337A/zh unknown
- 2021-11-17 WO PCT/CN2021/131184 patent/WO2022105788A1/zh active Application Filing
- 2021-11-17 JP JP2023527225A patent/JP2023549120A/ja active Pending
- 2021-11-17 US US18/037,299 patent/US20240000903A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116669757A (zh) | 2023-08-29 |
| EP4248954A1 (en) | 2023-09-27 |
| JP2023549120A (ja) | 2023-11-22 |
| CA3198988A1 (en) | 2022-05-27 |
| WO2022105788A1 (zh) | 2022-05-27 |
| TW202222337A (zh) | 2022-06-16 |
| EP4248954A4 (en) | 2024-06-26 |
| US20240000903A1 (en) | 2024-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20230107635A (ko) | Bdnf 수준의 향상을 위한 방법 및 약물 | |
| TWI830088B (zh) | 一種提高ngf水平的方法和藥物 | |
| US20230066726A1 (en) | Method for treatment of nerve injury and related disease | |
| TWI787767B (zh) | 一種治療亨廷頓病的方法和藥物 | |
| TWI787732B (zh) | 一種預防和治療多發性硬化症的方法和藥物 | |
| KR20220156934A (ko) | 잘못 접힌 단백질 및 이의 응집체 분해의 촉진 방법 및 약물 | |
| KR20220158036A (ko) | 파킨슨병의 치료 방법 및 약물 | |
| CN111905103A (zh) | 一种治疗肌萎缩侧索硬化的方法和药物 | |
| JP7455457B2 (ja) | 筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法と薬剤 | |
| WO2021190558A1 (zh) | 一种治疗阿尔茨海默病的方法和药物 | |
| TW202408566A (zh) | 一種治療神經損傷及其相關病症的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |