KR20230084561A - Sars-cov 단백질 발현 세포로 t 세포 반응을 표적화하는 항체 작제물, 이의 설계 및 용도 - Google Patents
Sars-cov 단백질 발현 세포로 t 세포 반응을 표적화하는 항체 작제물, 이의 설계 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 제공한다. 하이브리드 리간드 분자는 2개의 항체 결합 부위를 갖는다. 제1 항체 결합 부위는 이펙터 세포의 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합한다. 제2 항체 결합 부위는 표적 세포-특이적 항체 결합 부위이다. 제1 및 제2 항체 결합 부위가 연결된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 2020년 10월 12일에 출원된 가출원 번호 63/090,557의 우선권을 주장하며 이의 정규 출원이다.
분야
[0001] 본 개시는 리간드 분자에 관한 것이고, 보다 특히 바이러스 표적 세포-관련 항체 결합 부위에 연결된 T 림프구-활성화제를 포함하는 리간드 분자에 관한 것이다.
배경
[0002] 코로나바이러스(CoV)는 알파-, 베타-, 감마- 및 델타코로나바이러스의 4개의 속으로 분류된다. β-CoV는 포유동물, 일반적으로 박쥐 및 설치류를 감염시킬 수 있는 외피 보유 양성-가닥 RNA(30 kb) 바이러스지만, 많은 β-CoV는 인간도 감염시키는 것으로 알려져 있다. 바이러스는 안지오텐신-전환 효소 2(ACE2)를 통해 숙주 세포로 들어간다. 4개의 주요 구조 단백질 중 S 단백질은 세포 수용체 결합을 매개한다. 이는 푸란 절단 부위에 의해 분리되는 S1 및 S2 사슬로 나뉜다. SARS 수용체 결합 도메인(RBD)은 S1에 위치하고, 막 융합 섹션은 S2에 위치한다. 다른 주요 단백질은 M, N 및 외피(E) 단백질을 포함한다.
[0003] 인간과 동물의 CoV 감염은 일반적으로 짧은 기간의 경증 내지 중등도의 상부-호흡기 질환을 일으킨다. 중증이며 종종 치명적인 증상을 특징으로 하는 중증 급성 호흡기 증후군(SARS-1), 중동 호흡기 증후군(MERS) 및 Wuhan-발성 SARS-CoV-2(SARS-2)(COVID-19라고도 함)는 예외이다. MERS의 첫 번째 사례는 2012년 9월 사우디아라비아에서 보고되었으며, 2014년과 2015년에 대규모 발발이 있었고, 이어서 소규모 계절적 발병이 뒤따랐다. 지금까지 확인된 MERS 사례는 2,494건으로 858명의 환자가 사망하였다(치사율 34.3%; WHO). SARS-2 감염의 첫 사례는 2019년 12월에 나타났다. 2020년 4월 16일 현재, 질병 통제 센터(CDC)에서 보고한 바와 같이 미국에서만 약 632,000건의 사례가 보고되었고 약 31,000명이 사망하여 4.9%의 치사율을 보였다. SARS-2는 인간에게 전염성이 매우 높으며 R0는 약 3으로 추정된다(Liu 2020). 세계보건기구(WHO)는 2020년 1월 30일 SARS-2의 전 세계적 대유행에 대해 글로벌 보건 비상사태를 선포하였다.
[0004] 미국에서, SARS-2는 50개 주 전체, 워싱턴 D.C. 및 최소 4개 준주에서 보고되었다. 장기 요양 시설 및 노숙자 보호소에서의 발병은 집단 환경에서의 노출 및 감염 위험을 강조하였다. 직접 또는 비말을 통한 사람 간 전파는 SARS-2의 주요 전파 수단으로 간주된다.
[0005] SARS-2는 일반적으로 발열, 기침 또는 흉부 압박감 및 호흡곤란의 가장 흔한 증상과 함께 경미한 질병으로 나타나지만, 이 질병은 고령자 및 다발이환 환자에게 가장 치명적이다. 중증 합병증은 폐렴, 과다응고, 다기관 기능장애(심근 손상 및 신장 포함) 및 궁극적으로 사망을 포함한다. 어린이의 경우, 다체계 염증 증후군(MIS-C)은 심장, 혈관, 신장, 소화기 계통, 뇌, 피부 또는 눈과 같은 일부 신체 부위에 염증이 생기는 심각한 상태이다.
[0006] SARS-2에 대한 특정 치료법은 사용할 수 없지만 조사 중이다. 현재 권장 사항은 무증상 또는 경미한 질병을 가진 환자를 관찰하는 것이다. 폐질환은 중등도 질환을 가진 환자에서 빠르게 진행될 수 있으므로, 면밀히 모니터링해야 한다. 중증 형태의 질병은 급성 호흡 곤란, 바이러스-유발 분배성 쇼크, 심장 기능장애, 사이토카인 폭풍 및 또한 광범위한 장기 부전과 관련이 있다. SARS-2로 고통받는 환자에 대한 특정 치료법은 임상 결과 개선에 대한 가능성을 보여주고 현재 입원 환자에게 권장되는 항-바이러스제인 렘데시비르(Remdesivir)(Gilead)를 사용하여 아직 임상 조사 중이다. 하이드록시클로로퀸이 SARS-2 치료에 사용되는지에 대한 질문은 아직 열려 있다.
[0007] CoV는 체액성 및 세포성 면역 반응을 모두 유도한다. 동물 및 임상 연구에서 SARS-1 및 MERS 감염이 S 단백질에 대한 강력한 중화 항체 반응을 일으키는 것이 입증되었다. 또한, SARS-2 체액성 반응은 M 단백질에 결합하는 다른 항체와 유사하게 S 단백질을 표적화하였다. M 단백질은 또한 CD8+ T 세포 반응의 포커스 역할을 한다. 항-S ARS-2 CD4+ T 세포는 주로 N 및 S 항원을 모두 본다. 비활성화된 바이러스 백신은 본질적으로 다가 백신이다. 이들은 단일 S 단백질 백신보다 더 강력한 SARS-2 반응을 제공할 수 있다. 동물 연구는 비활성화된 바이러스 백신이 면역 반응을 강화하는 항-N 질환일 가능성이 있는 Th2-타입의 유도 경향이 있음을 시사하였다. S-기반 구성요소 백신에서도 질병 증가가 관찰되었지만, 바이러스 벡터화 항-S 백신에서는 분명하지 않았다. FDA는 강력한 중화 항체와 함께 Th1-타입 T 세포 분극화를 입증하는 SARS-2 백신을 선호한다.
[0008] SARS-관련(SARSr) 바이러스의 전체 돌연변이율은 0.1 돌연변이/세대로 계산되었다. 동물 SARSr 바이러스의 S 수용체 결합 도메인의 사소한 변화는 인간 ACE2에 대한 결합을 향상시켜 인간 집단으로의 도약을 촉진할 수 있다. S 단백질 서열을 정렬하면 S2 영역 내에서 상당한 안정 영역이 있는 유전자 전체에 걸쳐 상당한 분기가 나타나는 반면, SARSr 바이러스의 M 및 N은 전반적으로 상당히 낮은 돌연변이율을 나타낸다.
[0009] 바이러스 감염의 제거는 선천성 및 적응성 면역 반응에 의한 복잡한 상호작용을 포함한다. 감염된 세포는 전-염증 매개체를 방출하여, 숙주의 선천성 및 적응성 면역 반응을 시작할 수 있다. 바이러스 감염을 해결하는데 중요한 특정 면역은 2개의 아암을 배치한다. 체액성 면역에서, CD4+ 헬퍼 T(TH2) 세포에 의해 가이딩된 B 세포는 항체를 생성한다. 중화 Ab는 바이러스가 세포 표면 수용체와 결합하는 것을 억제하여 세포 진입을 방지한다. 따라서 세포 표면 또는 병원체 결합된 Ab 수용체는 세포 진입을 방지한다. 세포 표면 또는 병원체 결합된 Ab는 불변(C) 영역을 통해 세포 용해 및 포식작용을 매개할 수 있다. 세포 면역 반응은 바이러스 감염의 효율적인 제거에 중요하다. CD8+ 세포독성 T 세포(CTL)는 바이러스 복제 포커스를 결실시켜 감염 과정을 종료하는데 중요한 역할을 한다. 이들이 감염된 세포를 인식하면, 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzymes)을 방출하여 세포막 기공을 만들고 아폽토틱 경로를 유발함으로써 세포를 사멸시킨다. CD4+ TH1 세포는 면역 반응을 더욱 확장시키는 염증 과정을 유도하여 바이러스 제거를 지원한다.
[0010] T 세포 또는 T 림프구는 세포-매개 면역에서 중심적인 역할을 하는 림프구 타입(백혈구의 서브타입)이다. T 세포는 세포 표면에 있는 T-세포 수용체의 존재에 의해 B 세포 및 실제 킬러 세포와 같은 다른 림프구와 구별될 수 있다. T 세포의 여러 서브세트는 각각 별개의 기능을 갖는다. 대부분의 T 세포는 세포 수용체에서 알파 및 베타 사슬을 재배열하고 알파 베타 T 세포(aβ T 세포)라고 불리며 적응성 면역 시스템의 일부이다. 인체에 있는 소수의 T 세포인 특수화된 감마 델타 T 세포는 다른 T 세포에 효과적으로 항원을 제시할 수 있고 선천성 면역 시스템의 일부로 간주되는 제한된 다양성을 갖는 불변 T 세포 수용체를 갖는다.
[0011] 이펙터 T 세포의 범주는 공동-자극과 같은 자극에 능동적으로 반응하는 다양한 T 세포 유형을 포함하는 광범위한 범주이다. 이는 헬퍼, 킬러, 조절, 및 잠재적으로 다른 T 세포 유형을 포함한다. T 헬퍼 세포(TH 세포)는 B 세포의 형질 세포 및 기억 B 세포로의 성숙, 및 세포독성 T 세포 및 대식세포의 활성화를 포함하는 면역학적 과정에서 다른 백혈구를 보조한다. 이러한 세포는 표면에 CD4 당단백질을 발현하기 때문에 CD4+ T 세포로도 알려져 있다. 헬퍼 T 세포는 항원-제시 세포(APC)의 표면에서 발현되는 MHC 클래스 II 분자에 의해 펩티드 항원이 제시될 때 활성화된다. 일단 활성화되면, 이들은 빠르게 분열하고 활성 면역 반응을 조절하거나 보조하는 사이토카인이라 불리는 작은 단백질을 분비한다. 이러한 세포는 상이한 유형의 면역 반응을 용이하게 하기 위해 상이한 사이토카인을 분비하는 THl, TH2, TH3, TH17, TH9 또는 TFH를 포함하는 여러 서브타입 중 하나로 분화될 수 있다. APC의 신호전달은 T 세포를 특정 서브타입으로 지시한다.
[0012] 세포독성 T 세포(Tc 세포, CTL, T-킬러 세포, 킬러 T 세포)는 바이러스-감염 세포 및 종양 세포를 파괴하고, 또한 이식 거부와 관련이 있다. 이러한 세포는 표면에 CD9 당단백질을 발현하기 때문에 CD8+ T 세포로도 알려져 있다. 이러한 세포는 모든 유핵 세포의 표면에 존재하는 MHC 클래스 I 분자와 관련된 항원에 결합함으로써 이들의 표적을 인식한다. IL-10, 아데노신, 및 조절 T 세포에 의해 분비되는 다른 분자를 통해, CD9+ 세포는 자가면역 질환을 예방하는 아네르기 상태로 비활성화될 수 있다.
[0013] 자연 살해 T 세포(NKT 세포 - 선천성 면역 시스템의 자연 살해 세포와 혼동되지 않음)는 적응성 면역 시스템과 선천성 면역 시스템을 연결한다. 주조직적합성 복합체(MHC) 분자에 의해 제시된 펩티드 항원을 인식하는 통상적인 T 세포와 달리, NKT 세포는 CD1d로 불리는 분자에 의해 제시된 당지질 항원을 인식한다. 일단 활성화되면, 이러한 세포는 Th 및 Tc 세포 둘 모두에 기인하는 기능(즉, 사이토카인 생산 및 세포용해/세포 사멸 분자의 방출)을 수행할 수 있다. 이들은 또한 일부 종양 세포 및 헤르페스 바이러스에 감염된 세포를 인식하고 제거할 수 있다.
[0014] 감마 델타 T 세포(γδ T 세포)는 이들의 표면에 별개의 T 세포 수용체(TCR)를 보유하는 T 세포의 작은 서브세트를 나타낸다. 대부분의 T 세포는 α- 및 β-TCR 사슬로 불리는 2개의 당단백질 사슬로 구성된 TCR을 갖는다. γδ T 세포를 활성화시키는 항원성 분자는 아직 널리 알려져 있지 않다. 그러나, γδ T 세포는 MHC-제한적이지 않으며, 펩티드가 APC 상의 MHC 분자에 의해 제시될 것을 요구하기 보다는 전체 단백질을 인식할 수 있는 것으로 보인다. 그러나, 일부 뮤린 γδ T 세포는 MHC 클래스 IB 분자를 인식한다. 말초 혈액에서 주요 γδ T 세포 집단을 구성하는 인간 Vγ0/Vδ2 T 세포는 이들이 실질적으로 모든 살아있는 세포에 의해 생산되는 포스포항원으로 총칭되는 비펩티드 인산화된 이소프레노이드 전구체 세트에 특이적이고 신속하게 반응한다는 점에서 독특하다. 동물 및 인간 세포(암 세포 포함)로부터의 가장 흔한 포스포항원은 이소펜테닐 피로포스페이트(IPP) 및 이의 이성질체 디메틸알릴 피로포스페이트(DMPP)이다. 많은 미생물은 IPP 및 DMAPP 외에 고활성 화합물 하이드록시-DMAPP(HMB-PP) 및 상응하는 모노뉴클레오티드 컨쥬게이트를 생산한다. 식물 세포는 두 유형 모두의 포스포항원을 생산한다. 인간 Vγ9/Vδ2 T 세포를 활성화시키는 약물은 내인성 IPP/DMAPP를 상향 조절하는 합성 포스포항원 및 아미노비스포스포네이트를 포함한다.
[0015] T 림프구 활성화 경로: T 세포는 두 가지 주요 방식으로 면역 방어에 기여한다; 일부는 면역 반응을 지시하고 조절한다; 다른 일부는 감염된 또는 암성 세포를 직접 공격한다. CD4+ T 세포의 활성화는 APC 상의 주조직적합성 복합체(MHCII) 펩티드 및 공동-자극 분자에 의한 T 세포 수용체 및 T 세포 상의 공동-자극 분자(예를 들어, CD29, 또는 ICOS)의 동시 결합을 통해 발생한다. CD8+ T 세포의 활성화는 APC 상의 주조직적합성 복합체(MHCI) 펩티드 및 공동-자극 분자에 의한 T 세포 수용체 및 T 세포 상의 공동-자극 분자(예를 들어, CD28, 또는 ICOS)의 동시 결합을 통해 발생한다. 둘 모두의 신호는 효과적인 면역 반응의 생산에 필요하다; 공동-자극의 부재 하에, T-세포 수용체 신호전달은 단독으로 아네르기를 발생시킨다. 공동-자극 분자로부터 하류 신호전달 경로는 일반적으로 형질막에서 PIP3을 생성하고 PKCθ의 활성화, 및 최종 IL-2 생산에 필수적인 PDK1과 같은 신호전달 분자를 함유하는 PH 도메인을 동원하는 PI3K 경로와 관련된다. 최적의 CD8+ T 세포 반응은 CD4+ 신호전달에 의존한다. CD4+ 세포는 나이브 CD8 T 세포의 초기 항원성 활성화 및 급성 감염의 결과로 기억 CD8+ T 세포를 유지하는데 유용하다. 따라서, CD4+- T 세포의 활성화는 CD8+ T 세포의 작용에 유리할 수 있다.
[0016] 제1 신호전달은 APC 상의 MHCII 상에 제시된 이의 인지체 펩티드에 대한 T 세포 수용체의 결합에 의해 제공된다. MHCII는 몇 가지 예를 들어, 수지상 세포, B 세포 및 대식세포와 같은 소위 전문 항원-제시 세포로 제한된다. MHC 클래스 I 분자에 의해 CD8+ T 세포에 제시된 펩티드는 길이가 8-9개 아미노산이고; MHC 클래스 II 분자에 의해 CD4+ 세포에 제시된 펩티드는 MHC 클래스 II 분자의 결합 틈의 말단이 개방되어 있기 때문에 일반적으로 12-25개 아미노산의 길이로 더 길다. 제2 신호는 APC 상의 표면 수용체가 비교적 적은 수의 자극, 일반적으로 병원체의 생성물이지만, 때때로 괴사체 또는 열 충격 단백질과 같은 세포의 분해 생성물에 의해 유도되는 공동-자극으로부터 유래한다. 나이브 T 세포에 의해 구성적으로 발현되는 유일한 공동-자극 수용체는 CD28이므로, 이들 세포에 대한 공동-자극은 함께 APC에서 각각 B7 단백질, B7.1 및 B7.2를 구성하는 CD80 및 CD86 단백질로부터 유래한다. 다른 수용체, 예를 들어, 0X40 및 ICOS는 T 세포의 활성화 시 발현되지만, 이들은 발현에 대해 CD28에 크게 의존한다. 제2 신호는 T 세포가 항원에 반응하도록 한다. 이것이 없으면, T 세포는 아네르기가 되고, 추후 활성화하기가 더 어려워진다. 이 메커니즘은 자가-펩티드가 일반적으로 적합한 공동-자극으로 제시되지 않기 때문에, 자가에 대한 부적절한 반응을 방지한다. T 세포가 적절하게 활성화되면(즉, 신호 1 및 신호 2를 수신하면), 이는 다양한 단백질의 세포 표면 발현을 변경시킨다. T 세포 활성화의 마커는 CD69, CD71 및 CD25(또한 Treg 세포에 대한 마커) 및 HLA-DR(인간 T 세포 활성화의 마커)을 포함한다. CTLA-4 발현은 또한 활성화된 T 세포에서 상향 조절되며, 이는 차례로 B7 단백질에 대한 결합에 대해 CD28을 능가한다. 이는 T 세포의 과잉 활성화를 방지하기 위한 체크포인트 메커니즘이다. 활성화된 T 세포는 또한 이들의 세포 표면 글리코실화 프로파일을 변화시킨다.
[0017] T 세포 수용체는 여러 단백질의 복합체로 존재한다. 실제 T 세포 수용체는 독립적인 T 세포 수용체 알파 및 베타(TCRα 및 TCRβ) 유전자로부터 생산되는 2개의 개별 펩티드 사슬로 구성된다. 복합체 내의 다른 단백질은 CD3 단백질이다: CD3εγ 및 CD3εδ 이종이량체, 및 가장 중요하게는, 총 6개의 IT AM 모티프를 갖는 CD3ζ 동종이량체이다. CD3ζ 상의 ITAM 모티프는 Lck에 의해 인산화될 수 있고, 차례로 ZAP-70을 동원할 수 있다. Lck 및/또는 ZAP-70은 또한 많은 다른 분자, 특히, CD28, LAT 및 SLP-76에서 티로신을 인산화시킬 수 있으며, 이는 이러한 단백질 주위에 신호전달 복합체의 응집을 가능하게 한다. 인산화된 LAT는 SLP-76을 막으로 동원하고, 이후 PLC-γ, VAV1, Itk 및 잠재적으로 PI3K를 가져올 수 있다. PLC-γ는 막의 내부 소엽에서 PI(4,5)P2를 절단하여 활성 중간체 디아실글리세롤(DAG), 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트(IP3)를 생성하고; PI3K는 또한 PIP2에 작용하여 이를 인산화시켜 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리포스페이트(PIP3)를 생산한다. DAG는 일부 PKC에 결합하여 이를 활성화한다. T 세포에서 가장 중요한 것은 전사 인자 NF-κB 및 AP-1을 활성화시키는데 중요한 PKCθ이다. IP3는 PLC-γ에 의해 막으로부터 방출되고 빠르게 확산되어 ER에서 칼슘 채널 수용체를 활성화시키고, 이는 세포질로의 칼슘 방출을 유도한다. 세포질 세망에서 낮은 칼슘은 ER 막에서 STIM1 클러스터링을 유발하고, 추가적인 칼슘이 세포외 공간으로부터 세포질로 흐르게 하는 세포 막 CRAC 채널의 활성화를 초래한다. 이 응집된 세포질 칼슘은 칼모듈린에 결합하고, 이는 이후 칼시뉴린을 활성화할 수 있다. 칼시뉴린은 차례로 NFAT를 활성화시키고, 이는 이후 핵으로 전위된다. NFAT는 다면발현성 유전자 세트, 가장 주목할만게는, 활성화된 T 세포의 장기간 증식을 촉진하는 사이토카인인 IL-2의 전사를 활성화화는 전사 인자이다. PLCy는 또한 NF-κB 경로를 개시할 수 있다. DAG는 PKCθ을 활성화한 다음, CARMA1을 인산화시켜, 이것이 언폴딩되고 스캐폴드로서 기능하게 한다. 세포질 도메인은 이후 K63에 유비퀴틴화된 TRAF6에 결합하는 CARD(카파제 활성화 및 동원 도메인) 도메인들을 통해 어댑터 BCL10에 결합한다. 이러한 형태의 유비퀴틴화는 표적 단백질의 분해를 초래하지 않는다. 오히려, 이는 NEMO, IKKα 및 -β, 및 TAB 1-2/TAK1을 동원하는 역할을 한다. TAK 1은 IKK-β를 인산화한 후, IκB를 인산화시켜 K48 유비퀴틴화를 가능하게 하고: 프로테오솜 분해를 초래한다. 이후, Rel A 및 p50은 핵으로 들어가 NF-κB 반응 요소에 결합할 수 있다. 이는 NFAT 신호전달과 커플링되어 IL-2 유전자의 완전한 활성화를 가능하게 한다.
[0018] 발달 동안, CD4+ 및 CD8+ T 림프구로 성숙되는 미성숙 T 림프구는 각각의 인간 또는 동물에 존재하는 클래스 I 및 클래스 II MHC 분자의 세트와 함께 외래 항원을 인식하는 능력에 대해 선택된다. 본 MHC 분자 세트를 사용할 수 없는 미성숙 T 림프구는 흉선에서 이러한 양성 선택 과정 동안 성숙되지 않는다. 또 다른 과정에서, 각각의 인간 또는 동물에 존재하는 자가 항원으로부터 유래된 펩티드를 인식하는 미성숙 T 림프구는 성숙한 T 림프구로 발달하지 못한다. 이 과정을 음성 선택이라고 한다. 이러한 두 가지 과정의 결과, 인간 또는 동물에 존재하는 성숙한 T 세포의 레퍼토리는 성숙화 동안 존재하는 MHC 분자 세트 내에 존재하는 MHC 분자와 함께 항원으로부터 유래된 펩티드만을 인식할 수 있다. 상이한 인간 및 동물은 일반적으로 상이한 세트의 MHC 분자를 보유하므로, 이들의 ab T 세포는 주어진 ab T 세포가 숙주에서 공여자에서 양성으로 선택된 것과 동일하거나 밀접하게 관련된 MHC 분자를 발견하지 않는 한, 새로운 숙주로의 전이 시 기능하지 않을 것이다. ab T 세포에 의한 이러한 MHC 제한된 인식은 ab T 세포 및 따라서 이들의 이펙터 기능을 한 인간 또는 동물에서 다른 인간 또는 동물로 전이시키는 것을 불가능하지는 않더라도 어렵게 만든다.
[0019] 면역글로불린(Ig)으로도 알려진 항체(Ab)는 박테리아 및 바이러스와 같은 병원체를 확인하고 중화시키기 위해 면역 시스템에 의해 사용되는 형질 세포에 의해 주로 생산되는 Y-형상 단백질이다. 항체는 Fab의 가변 영역을 통해 분자, 예를 들어, 비제한적으로 항원으로 불리는 단백질 또는 탄수화물을 인식한다. 항체의 "Y"의 각 팁은 항원 상의 하나의 특정 에피토프(유사하게 열쇠와 유사함)에 특이적인 파라토프(자물쇠와 유사함)를 포함하여, 이들 2개의 구조가 정밀하게 함께 결합되도록 한다. 에피토프는 항체 과가변 영역 또는 파라토프가 결합하는 항원의 영역 또는 도메인으로 정의된다. 면역 시스템의 다른 구성요소와 소통하는 항체의 능력은 이러한 상호작용에 관여하는 보존된 글리코실화 부위를 함유하는 이의 Fc 영역("Y"의 염기에 위치함)을 통해 매개된다. 항체의 생산은 체액성 면역 시스템의 주요 기능이다. 항체는 적응성 면역 시스템의 B 세포, 주로 형질 세포라고 하는 분화된 B 세포에 의해 분비된다. 항체는 2개의 물리적 형태, 즉, 혈장에서 유리되도록 세포로부터 분비되는 가용성 형태, 및 B 세포의 표면에 부착되고 B-세포 수용체(BCR)로 지칭되는 막-결합된 형태로 발생할 수 있다. BCR은 B 세포의 표면에서만 발견되며 이러한 세포의 활성화 및 체내에서 생존하고 B 세포가 추후 노출시 더 빠르게 반응할 수 있도록 동일한 항원을 기억하는 형질 세포 또는 기억 B 세포라고 하는 항체 공장으로의 후속 분화를 촉진한다. 가용성 항체는 침입 미생물에 대한 조사를 계속하기 위해 혈액 및 조직액뿐만 아니라 많은 분비물로 방출된다. 주어진 항체를 생산하는 B 세포 및 형질 세포는 이러한 세포를 불멸화 세포에 융합시킴으로써 불멸화될 수 있다. 하이브리도마라고 불리는 생성된 융합 생성물은 무기한 증식될 수 있고, 각각의 단일 항체를 다량으로 생산하는데 사용될 수 있다. 대안적으로, B 세포 및 형질 세포는 비제한적으로 엡스타인 바 바이러스(EBV)와 같은 특정 바이러스로의 감염 또는 불멸화 유전자로의 형질감염에 의해 불멸화될 수 있다.
[0020] 항체는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 당단백질이다. 이들은 혈액 단백질의 대부분의 감마 글로불린 분획을 구성한다. 이들은 전형적으로 각각 2개의 큰 중쇄 및 2개의 작은 경쇄를 갖는 기본 구조 단위로 제조된다. 항원-결합 단편에 부착될 수 있는 5개의 상이한 유형의 결정화 가능한 단편(Fc)을 정의하는 여러 상이한 유형의 항체 중쇄가 존재한다. 5개의 상이한 유형의 Fc 영역은 항체가 5개의 아이소형으로 그룹화될 수 있게 한다. 특정 항체 아이소형의 각각의 Fc 영역은 이의 특정 Fc 수용체(본질적으로 BCR인 IgD는 제외)에 결합할 수 있어, 결합하는 FcR에 따라 항원-항체 복합체가 상이한 역할을 매개하도록 한다. 항체가 이의 상응하는 FcR에 결합하는 능력은 이의 Fc 영역 내의 보존된 부위에 존재하는 글리칸(들)의 구조에 의해 추가로 조절된다. FcR에 결합하는 항체의 능력은 이들이 만나는 각각의 상이한 유형의 외래 대상체에 대한 적절한 면역 반응을 지시하는데 도움이 된다. 예를 들어, IgE는 mas 세포 탈과립화 및 히스타민 방출로 구성된 알레르기 반응을 담당한다. IgE의 Fab 파라토프는 알레르기 항원, 예를 들어, 집먼지 진드기 입자에 결합하는 반면, 이의 Fc 영역은 Fc 수용체 ε에 결합한다. 알레르겐-IgE-FcRε 상호작용은 알레르기 신호 전달을 매개하여 천식과 같은 질환을 유도한다.
[0021] 항체 및 항원은 공간 상보성(자물쇠 및 열쇠)에 의해 상호작용한다. Fab-에피토프 상호작용에 관여하는 분자력은 약하고 비특이적이다 - 예를 들어, 정전기력, 수소 결합, 소수성 상호작용 및 반 데르 발스 힘. 이는 항체와 항원 사이의 결합이 가역적이며, 항원에 대한 항체의 친화성이 절대적이라기보다는 상대적임을 의미한다. 상대적으로 약한 결합은 또한 항체가 상이한 상대적 친화성의 상이한 항원과 교차-반응할 수 있음을 의미한다. 합텐은 자체적으로는 면역 반응을 제공하지 않지만, 여전히 항체에 의해 인식될 수 있는 소분자이다.
[0022] 항체는 무거운(약 150 kDa) 구상 혈장 단백질이다. 이들은 보존된 아미노산 잔기에 첨가된 당 사슬(글리칸)을 갖는다. 즉, 항체는 당단백질이다. 무엇보다도, 발현된 글리칸은 이의 상응하는 FcR(들)에 대한 항체의 친화성을 조절할 수 있다. 각 항체의 기본 기능 단위는 면역글로불린(Ig) 단량체(하나의 Ig 단위만 포함)이다; 분비된 항체는 또한 IgA와 같이 2개의 Ig 단위를 갖는 이량체, 경골어류 IgM과 같이 4개의 Ig 단위를 갖는 사량체, 또는 포유동물 IgM과 같이 5개의 Ig 단위를 갖는 오량체일 수 있다.
[0023] Ig 단량체는 4개의 폴리펩티드 사슬로 구성된 "Y"-형상 분자이다; 디설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄. 각 사슬은 면역글로불린 도메인이라고 하는 구조적 도메인으로 구성된다. 이러한 도메인은 약 70-110개의 아미노산을 함유하고, 이들의 크기 및 기능에 따라 상이한 범주(예를 들어, 가변 또는 IgV, 및 불변 또는 IgC)로 분류된다. 이들은 2개의 베타 시트가 보존된 시스테인 및 다른 하전된 아미노산 사이의 상호작용에 의해 함께 유지되는 "샌드위치" 모양을 생성하는 특징적인 면역글로불린 폴딩을 갖는다.
[0024] 그리스 문자 α, β, ε, γ 및 μ로 표시되는 5개 유형의 포유동물 Ig 중쇄가 있다. 존재하는 중쇄의 유형은 항체의 부류를 정의하고; 이러한 사슬은 각각 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 항체에서 발견된다. 별개의 중쇄는 크기 및 조성이 상이하다; α 및 γ는 대략 450개의 아미노산을 함유하는 반면, μ 및 ε은 대략 550개의 아미노산을 갖는다.
[0025] 전형적인 항체의 도메인 및 구조는 다음과 같다:
Fab 영역;
Fc 영역;
하나의 가변(VH) 도메인에 이어 불변 도메인(CH1), 힌지 영역, 및 2개 이상의 불변(CH2 및 CH3) 도메인을 갖는 중쇄(청색);
하나의 가변(VL) 및 하나의 불변(CL) 도메인을 갖는 경쇄;
항원 결합 부위(파라토프); 및
힌지 영역.
[0026] 중쇄는 불변 영역 및 가변 영역의 2개 영역을 갖는다. 불변 영역은 동일한 아이소형의 모든 항체에서 동일하지만, 상이한 아이소형의 항체에서는 상이하다. 중쇄 γ, α 및 δ는 3개의 직렬(일렬로) Ig 도메인으로 구성된 불변 영역, 및 추가 가요성을 위한 힌지 영역을 가지며; 중쇄 μ 및 ε은 4개의 면역글로불린 도메인으로 구성된 불변 영역을 갖는다. 중쇄의 가변 영역은 상이한 B 세포에 의해 생산된 항체에서 상이하지만, 단일 B 세포 또는 B 세포 원뿔에 의해 생산된 모든 항체에 대해 동일하다. 각각의 중쇄의 가변 영역은 대략 110개 아미노산 길이이고 단일 Ig 도메인으로 구성된다.
[0027] 포유동물에는 람다(λ) 및 카파(κ)라고 하는 2개 유형의 면역글로불린 경쇄가 있다. 경쇄는 2개의 연속적인 도메인을 갖는다: 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217개의 아미노산이다. 각 항체는 항상 동일한 2개의 경쇄를 함유한다; 포유동물에는 항체당 κ 또는 λ 중 한 유형의 경쇄만이 존재한다. 이오타(ι) 사슬과 같은 다른 유형의 경쇄는 상어(연골어류) 및 경골어(경골어류)와 같은 다른 척추동물에서 발견된다.
[0028] 항체의 일부 부분은 동일한 기능을 갖는다. 예를 들어, Y의 아암은 항원에 결합할 수 있고(일반적으로, 동일함), 따라서 특정 이물질을 인식할 수 있는 부위를 함유한다. 항체의 이러한 영역은 Fab(단편, 항원-결합) 영역이라고 한다. 이는 항체의 각각의 중쇄 및 경쇄로부터의 하나의 불변 도메인 및 하나의 가변 도메인으로 구성된다. 파라토프는 중쇄 및 경쇄로부터의 가변 도메인에 의해 항체 단량체의 아미노 말단에서 형성된다. 가변 도메인은 또한 Fv 영역으로 지칭되며, 항원에 결합하기 위한 가장 중요한 영역이다. 구체적으로, 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 상에 각각 3개씩 있는 β-가닥의 가변 루프는 항원에 대한 결합을 담당한다. 이러한 루프는 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭된다.
[0029] Y의 염기는 면역 세포 활성을 조절하는 역할을 한다. 이 영역은 Fc(단편, 결정화 가능) 영역이라고 하며, 항체의 부류에 따라 2개 또는 3개의 불변 도메인을 제공하는 2개의 중쇄로 구성된다. 따라서, Fc 영역은 각각의 항체가 특정 부류의 Fc 수용체, 및 다른 면역 분자, 예를 들어, 보체 단백질에 결합함으로써 주어진 항원에 대한 적절한 면역 반응을 발생시키는 것을 보장한다. 이를 통해, 이는 옵소닌화된 입자의 인식(FcγR에 대한 결합), 세포의 용해(보체에 대한 결합), 및 mas 세포, 호염기구 및 호산구의 탈과립화(FcεR에 대한 결합)를 포함하는 상이한 생리학적 효과를 매개한다.
[0030] 요약하면, 항체의 Fab 영역은 항원 특이성을 결정하는 반면, 항체의 Fc 영역은 항체의 부류 효과를 결정한다. 중쇄의 불변 도메인만이 항체의 Fc 영역을 구성하기 때문에, 항체에서 중쇄의 부류는 이들의 부류 효과를 결정한다. 항체에서 중쇄의 가능한 부류는 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤를 포함하고, 이들은 각각 항체의 아이소형 IgA, G, D, E 및 M을 정의한다. 이로부터 상이한 아이소형의 항체는 상이한 Fc 영역 결합 및 상이한 유형의 수용체를 활성화시키기 때문에 상이한 부류 효과를 갖는다는 것이 추론된다. 항체의 가능한 부류 효과는 옵소닌화, 응집, 용혈, 보체 활성화, 비만 세포 탈과립화 및 중화를 포함한다(그러나 이러한 부류 효과는 Fc 영역보다는 Fab 영역에 의해 매개될 수 있음). 이는 또한 Fab-매개 효과가 미생물 또는 독소에 대한 것이고, Fc 매개 효과는 이펙터 세포 또는 이펙터 분자에 대한 것임을 의미한다.
[0031] 세포 외부에서 복제되는 병원체와 싸우기 위해, 항체는 병원체에 결합하여 이들을 함께 연결시켜 응집시킨다. 항체는 적어도 2개의 파라토프를 갖기 때문에, 이는 이들 항원의 표면에 운반된 동일한 에피토프에 결합함으로써 하나 초과의 항원에 결합할 수 있다. 병원체를 코팅함으로써, 항체는 이들의 Fc 영역을 인식하는 세포에서 병원체에 대한 이펙터 기능을 자극한다. 코팅된 병원체를 인식하는 이러한 세포는 명칭에서 알 수 있듯이, IgA, IgG 및 IgE 항체의 Fc 영역과 상호작용하는 Fc 수용체를 갖는다. 특정 세포 상의 Fc 수용체와 특정 항체의 결합은 그 세포의 이펙터 기능을 촉발시키고; 포식세포는 포식작용을 할 것이고, 비만 세포 및 호중구는 탈과립화될 것이고, 자연 살해 세포는 사이토카인 및 세포독성 분자를 방출할 것이고; 이는 궁극적으로 침입 미생물의 파괴를 초래할 것이다. 항체에 의한 자연 살해 세포의 활성화는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)으로 알려진 세포독성 메커니즘을 개시한다 - 이 과정은 암에 대한 생물학적 요법에 사용되는 모노클로날 항체의 효능을 설명할 수 있다. Fc 수용체는 아이소형-특이적이며, 이는 면역 시스템에 더 큰 유연성을 제공하여, 별개의 병원체에 대한 적절한 면역 메커니즘만을 유발한다.
[0032] 특정 세포는 명칭에서 알 수 있듯이, IgA, IgG 및 IgE 항체의 Fc 영역과 상호작용하는 이들의 Fc 수용체를 통해 코팅된 병원체를 인식할 수 있다. 특정 세포 상의 Fc 수용체와 특정 항체의 결합은 그 세포의 이펙터 기능을 촉발시키고; 포식세포는 포식작용을 할 것이고, 비만 세포 및 호중구는 탈과립화될 것이고, 자연 살해 세포는 사이토카인 및 세포독성 분자를 방출할 것이고; 이는 궁극적으로 침입 미생물의 파괴를 초래할 것이다. 항체에 의한 자연 살해 세포의 활성화는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)으로 알려진 세포독성 메커니즘을 개시한다 - 이 과정은 암에 대한 생물학적 요법에 사용되는 모노클로날 항체의 효능을 설명할 수 있다. Fc 수용체는 아이소형-특이적이며, 이는 면역 시스템에 더 큰 유연성을 제공하여, 별개의 병원체에 대한 적절한 면역 메커니즘만을 유발한다.
[0033] Fc 수용체는 특히 B 림프구, 난포 수지상 세포, 자연 살해 세포, 대식세포, 호중구, 호산구, 호염기구, 인간 혈소판 및 비만 세포를 포함하는 면역 시스템의 보호 기능에 기여하는 특정 세포의 표면에서 발견되는 단백질이다. 이의 명칭은 Fc(단편, 결정화 가능) 영역으로 알려진 항체의 일부에 대한 이의 결합 특이성으로부터 유래된다. Fc 수용체는 감염된 세포 또는 침입 병원체에 부착된 항체에 결합한다. 이들의 활성은 포식세포 또는 세포독성 세포를 자극하여 미생물, 또는 항체-매개 포식작용 또는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)에 의해 감염된 세포를 파괴한다.
[0034] 모든 Fcγ 수용체(FcγR)는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며, 옵소닌화된(표시된) 미생물의 포식작용을 유도하기 위한 가장 중요한 Fc 수용체이다. 이 패밀리는 여러 구성원, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b)를 포함하며, 이들은 상이한 분자 구조로 인해 항체 친화성이 상이하다. 예를 들어, FcγRI는 FcγRII 또는 FcγRIII보다 IgG에 더 강하게 결합한다. FcγRI는 또한 FcγRII 또는 FcγRIII보다 하나 많은 도메인인 3개의 면역글로불린(Ig)-유사 도메인으로 구성된 세포외 부분을 갖는다. 이러한 특성은 FCγRI가 단일 IgG 분자(또는 단량체)에 결합하도록 하지만, 모든 Fcγ 수용체는 활성화되기 위해 면역 복합체 내의 다수의 IgG 분자에 결합해야 한다.
[0035] T 림프구에 의한 MHC 제한된 인식의 한계를 회피하기 위한 두 가지 전략이 주로 존재한다, (1) 키메라 T 세포 수용체: 광범위 반응성 항-바이러스 항체와 같은 항체의 특이성이 TCR 복합체의 구성원에 그래프팅되는 방식으로 TCR 복합체의 조작 또는 (2) 하이브리드 항체: 광범위 반응성 항-바이러스 항체 중 하나와 같은 항체의 가변 도메인을 단독으로 또는 T 세포 부속 분자와 함께 TCR 복합체의 구성원 또는 구성원들에 결합하는 항체 가변 영역에 연결하는 항체 작제물의 사용.
[0036] 인공 T 세포 수용체(키메라 T 세포 수용체, 키메라 면역수용체, 키메라 항원 수용체(CAR)로도 공지됨)는 TCR 복합체에 항체 특이성을 그래프팅하는 조작된 수용체이다. 전형적으로, 이러한 수용체는 모노클로날 항체의 특이성을 T 세포에 그래프팅하는데 사용된다; 레트로바이러스 벡터에 의해 촉진된 이들의 코딩 서열의 전달과 함께. CAR의 가장 흔한 형태는 CD3-제타 막횡단 및 엔도도메인에 융합된 모노클로날 항체로부터 유래된 단일-사슬 가변 단편(scFv)의 융합체이다. 이러한 작제물의 예는 하이브리도마 14g2a(디시알로강글리오시드 GD2를 인식함)로부터 유래된 scFv의 융합체인 14g2a-Zeta이다.
[0037] 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 가변 부분은 가요성 링커에 의해 융합되어 scFv를 형성한다. 이 scFv 앞에 신호 펩티드가 선행되어 신생 단백질을 세포질 세망 및 후속 표면 발현(cloven)으로 지시한다. 가요성 스페이서는 scFv가 항원 결합을 가능하게 하기 위해 상이한 방향으로 배향되게 한다. 막횡단 도메인은 일반적으로 세포 내로 돌출되어 원하는 신호를 전달하는 신호전달 엔도도메인의 원래 분자로부터 유래된 전형적인 소수성 알파 나선이다. ScFv/CD3-zeta 하이브리드는 이의 표적의 scFv에 의한 인식에 반응하여 제타 신호를 전달한다.
[0038] 가장 일반적으로 사용되는 엔도도메인 성분은 3개의 ITAM을 함유하는 CD3-zeta이다. 이는 항원이 결합된 후 T 세포에 활성화 신호를 전달한다. CD3-zeta는 완전히 적격인 활성화 신호를 제공하지 않을 수 있고 공동-자극 신호전달이 필요하다. 예를 들어, 키메라 CD29 및 0X40은 증식/생존 신호를 전달하기 위해 CD3-Zeta와 함께 사용될 수 있거나 3개 모두가 함께 사용될 수 있다. 1세대 CAR은 전형적으로 내인성 TCR로부터의 신호의 일차 전달자인 CD3ζ-사슬로부터의 세포내 도메인을 가졌다. 2세대 CAR은 T 세포에 추가 신호를 제공하기 위해 다양한 공동자극 단백질 수용체(예를 들어, CD29, 41BB, ICOS)로부터의 세포내 신호전달 도메인을 CAR의 세포질 꼬리에 첨가한다. 전임상 연구로부터 2세대는 T 세포의 항종양 활성을 개선시키는 것으로 나타났다. 보다 최근에, 3세대 CAR은 역가를 증가시키기 위해 CD3z-CD28-41BB 또는 CD3z-CD28-OX40과 같은 다수의 신호전달 도메인을 조합한다.
[0039] 이중특이적 모노클로날 항체 또는 다중특이적 모노클로날 항체와 같은 하이브리드 항체(HAb)는 2개(또는 그 초과)의 상이한 모노클로날 항체의 단편으로 구성되고 결과적으로 2개(또는 그 초과)의 상이한 유형의 항원에 결합하는 인공 단백질이다. 이 접근법의 가장 널리 사용되는 적용은 암 면역요법이며, 여기서 HAb는 세포독성 세포(수용체, 예를 들어, T 세포 수용체 복합체, 예를 들어, CD3, 또는 Fc 수용체 복합체의 구성요소 사용) 및 파괴될 종양 세포와 같은 표적에 동시에 결합하도록 조작된다.
[0040] HAb는 상이한 방식으로 생산되었다. 1세대 HAb는 2개의 상이한 항체로부터 각각 하나씩, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 구성되었다. 2개의 Fab 영역(아암)은 2개의 항원에 대해 지시된다. Fc 영역(풋)은 2개의 중쇄로 구성되고 제3 결합 부위를 형성한다; 이에 따른 명칭. 이러한 항체는 2개의 관심 항체를 생산한 2개의 B 세포 하이브리도마를 융합시킴으로써 생산될 수 있다. 이후, 이러한 소위 쿼드로마(quadroma)는 문제의 HAb가 정제될 수 있는 항체를 방출하였다. 대안적으로, 상이한 항체 사슬을 발현 벡터에 유전적으로 클로닝한 다음 이를 생산 세포로 형질감염시켰다.
[0041] 다른 유형의 이중특이적 항체가 설계되었다. 이들은 Fab 영역으로만 구성된 화학적으로 연결된 Fab, 및 2개 항체의 가변 도메인을 모방하는 융합 단백질인 다양한 유형의 2가 및 3가 단일-사슬 가변 단편(scFv)을 포함한다. 이러한 새로운 형식 중 가장 발전된 것은 이중특이적 T-세포 인게이저 및 Fc 불변 영역 대신 Fcab 항원-결합 단편을 함유하도록 조작된 항체인 mAb2들이다.
[0042] 예를 들어, 가변 도메인의 상부를 형성하는 2개의 파라토프 중, 하나는 종양 항원에 대해 유도되고 다른 하나는 CD3과 같은 T-림프구 항원에 대해 유도될 수 있다. 일부 경우에, Fc 영역은 또한 대식세포, 자연 살해 세포 또는 수지상 세포와 같은 Fc 수용체를 발현하는 세포에 결합할 수 있다.
[0043] 이 패밀리는 여러 구성원, FcγRI(CD674), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b)를 포함하며, 이들은 상이한 분자 구조로 인해 항체 친화성이 상이하다. 예를 들어, FcγRI는 FcγRII 또는 FcγRIII보다 IgG에 더 강하게 결합한다. FcγRI는 또한 FcγRII 또는 FcγRIII보다 하나 많은 도메인인 3개의 면역글로불린(Ig)-유사 도메인으로 구성된 세포외 부분을 갖는다. 이러한 특성은 FCγRI가 단일 IgG 분자(또는 단량체)에 결합하도록 하지만, 모든 Fcγ 수용체는 활성화되기 위해 면역 복합체 내의 다수의 IgG 분자에 결합해야 한다.
[0044] Fc 수용체(FcR)는 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속한다. (1) 키메라 Fc 수용체: 광범위 반응성 항-바이러스 항체와 같은 항체의 특이성이 Fc 수용체 복합체의 구성원에 그래프팅되는 방식으로 Fc 수용체 복합체의 조작 또는 (2) 하이브리드 항체: 광범위 반응성 항-바이러스 항체 중 하나와 같은 항체의 가변 도메인을 단독으로 또는 부속 분자와 함께 Fc 수용체 복합체의 구성원 또는 구성원들에 결합하는 항체 가변 영역에 연결하는 항체 작제물의 사용에 의해 이러한 수용체에 항체 특이성을 그래프팅할 수 있을 것이다.
개요
[0045] 본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 제공한다. 본 개시의 구현예에 따르면, 하이브리드 리간드 분자는 표적 세포-특이적 항체 결합 부위인 제2 항체 결합 부위에 연결된 이펙터 세포의 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합하는 제1 항체 결합 부위를 포함한다.
[0046] 구현예에서, 이펙터 세포는 T 림프구이고, 이펙터 세포 수용체 복합체 구조는 T 세포 수용체 복합체 구조이다. 추가 구현예에서, 제1 항체 결합 부위는 T 림프구의 표면 상의 T 세포 항원 수용체에 대한 것이다. 또한 추가 구현예에서, 제1 항체 결합 부위는 T 림프구의 표면 상의 CD3 복합체에 대한 것이다.
[0047] 구현예에서, 제2 항체 결합 부위는 표적 세포의 표면에서 발현되는 바이러스에 의해 인코딩된 단백질에 결합한다. 추가 구현예에서, 제2 항체 결합 부위는 코로나바이러스 내에 인코딩되고 표적 세포의 표면에서 발현되는 바이러스 단백질에 대한 것이다. 또 다른 구현예에서, 제1 항체 결합 부위는 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 T 림프구를 활성화시킬 수 있다.
[0048] 본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 제공한다. 본 개시의 구현예에 따르면, 하이브리드 리간드 분자는 이펙터 세포 상의 활성화 세포 표면 수용체에 결합하는 제1 항체 결합 부위를 포함한다.
[0049] 구현예에서, 이펙터 세포는 T 세포, 자연 살해 세포, 포식 세포 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 이펙터 세포는 알파 베타 T 세포, 감마 델타 T 세포, 자연 살해 세포 및 포식 세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 활성화 세포 표면 수용체는 CD3 복합체, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 활성화 세포 표면 수용체는 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0050] 본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 제공한다. 본 개시의 구현예에 따르면, 하이브리드 리간드 분자는 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위를 포함하고, 여기서 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제1 항체 결합 부위는 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고, 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제2 항체 결합 부위는 표적 세포-특이적 항원에 결합한다.
[0051] 본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 구현예에 따르면, 조성물은 생리학적으로 허용되는 희석제에 분산된 하이브리드 리간드 분자를 포함하고, 상기 하이브리드 리간드 분자는 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위를 포함하며, 여기서 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제1 항체 결합 부위는 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제2 항체 결합 부위는 표적 세포-특이적 항원에 결합하며, 여기서 세포독성 이펙터 T 림프구의 외인성 공급원의 존재 하에 유효량으로 표적 세포와 시험관 내에서 접촉될 때, 유체는 상기 세포독성 이펙터 T 림프구에 의한 표적 세포의 용해를 유도한다.
[0052] 본 개시는 감염된 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다. 본 개시의 구현예에 따르면, 감염된 세포를 사멸시키는 방법은 (a) 생리학적으로 허용되는 희석제에 분산된 단위 용량의 하이브리드 리간드 분자를 함유하는 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 하이브리드 리간드 분자가 제2 항체 결합 부위에 연결된 제1 항체 결합 부위를 포함하고, 여기서 제1 항체 결합 부위가 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 제2 항체 결합 부위가 바이러스 특이적 항원에 결합하며, 상기 조성물이 바이러스 특이적 항원을 보유하는 세포와 반응하는 이펙터 세포에 의해 바이러스 감염된 세포의 파괴를 유도하는, 단계; (b) 바이러스 특이적 항원을 보유하는 감염된 세포를 제1 항체 결합 부위에 의해 생산이 활성화되는 이펙터 세포의 공급원의 존재 하에 조성물과 접촉시키는 단계로서, 상기 조성물이 세포독성 이펙터 T 림프구 및 감염된 세포에 대한 결합을 달성하기에 충분한 양으로 존재하는, 단계; 및 (c) (i) 제2 항체 결합 부위가 바이러스 특이적 항원에 결합하기에 충분하고 (ii) 제1 항체 결합 부위가 이펙터 세포에 결합하고 이의 생산을 활성화하기에 충분한 기간 동안 접촉을 유지하는 단계로서, 생산된 이펙터 세포가 특정 항원을 보유하는 세포와 반응하는, 단계를 포함한다.
[0053] 또 다른 구현예에서, 감염된 세포는 종양 세포이다. 추가 구현예에서, 이펙터 세포는 T 세포이다. 또 다른 구현예에서, T 세포는 포식 세포이다. 또한 추가 구현예에서, 상기 방법은 실질적으로 모든 감염된 세포가 사멸될 때까지 단계 (a)-(c)를 주기적으로 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
[0054] 도 1은 Ig 중쇄 및 경쇄의 도메인 및 항체의 단편을 나타내는 IgG 항체의 개략도이다.
[0055] 도 2a는 TCR 수용체 복합체의 개략도이다;
[0056] 도 2b-d는 키메라 항체/TCR 작제물의 예이다;
[0057] 도 3a는 F(ab')/F(ab) 단편의 재조립에 기반한 하이브리드 항체 작제물 이중특이적 Ab의 개략도이다;
[0058] 도 3b는 '완전한' Ig 분자로서 하이브리드 항체 작제물 이중특이적 Ab의 개략도이다;
[0059] 도 3c는 가변 도메인(Fv)으로 구성된 하이브리드 항체 작제물 이중특이적 Ab의 개략도이다;
[0060] 도 3d는 Bite 구성의 가변 도메인(Fv)으로 구성된 하이브리드 항체 작제물 이중특이적 Ab의 개략도이다;
[0061] 도 3e는 Trite 구성의 가변 도메인(Fv)으로 구성된 하이브리드 항체 작제물 삼중특이적 Ab의 개략도이다;
[0062] 도 3f는 Qite 구성의 가변 도메인(Fv)으로 구성된 하이브리드 항체 작제물 사중특이적 Ab의 개략도이다;
[0063] 도 3g는 트리바디(Tribody) 구성의 변형된 F(ab') 단편의 재조립에 기반한 하이브리드 항체 작제물 삼중특이적 Ab의 개략도이다;
[0064] 도 3h는 트리안티바디(TriAntibody) 구성의 'Bite' 구성 아암을 갖는 '완전한' Ig 분자로서의 하이브리드 항체 작제물 삼중특이적 Ab의 개략도이다;
[0065] 도 3i는 쿼드바디(Quadbody) 구성의 'Bite' 구성의 2개의 변형된 F(ab') 단편의 재조립에 기반한 하이브리드 항체 작제물 사중특이적 Ab의 개략도이다;
[0066] 도 3j는 쿼드안티바디(QuadAntibody) 구성의 2개의 'Bite' 구성 아암을 갖는 '완전한' Ig 분자로서의 하이브리드 항체 작제물 사중특이적 Ab의 개략도이다;
[0067] 도 4a 및 4b는 본 출원에 기재된 실험 1의 그래프 결과이다;
[0068] 도 5a-h는 항-TCR 복합체 항체 및 광범위 반응성 항-바이러스 항체를 포함하는 HAb, 및 항-TCR 복합체 항체 및 항-부속 분자 항체 및 광범위 반응성 항-바이러스 항체를 포함하는 HAb의 개략도이다;
[0069] 도 6a-f는 항-바이러스 항체의 과가변 영역을 포함하는 키메라 TCR의 개략도이다.
상세한 설명
[0070] 본 개시의 임의의 구현예를 상세히 설명하기 전에, 본 개시는 하기 설명에 제시되거나 도면에 예시된 구성요소의 구성 및 배열의 세부사항에 대한 적용으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 개시는 다른 구현예가 가능하고 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다. 또한, 본원에서 사용되는 어구 및 용어는 설명의 목적을 위한 것이며 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되는 것으로 이해된다. 본원에서 "포함하는", "포함하는" 또는 "갖는"의 사용 및 이들의 변형은 이후에 열거된 항목 및 이들의 등가물 뿐만 아니라 추가 항목을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 "본질적으로 포함하는" 및 "필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of)" 및 이들의 변형의 사용은 이후에 열거된 항목뿐만 아니라 등가물 및 추가 항목이 전체의 특성, 용도 또는 제조를 본질적으로 변경하지 않는 한 이러한 등가물 및 추가 항목을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 "로 구성된" 및 이의 변형의 사용은 이후에 열거된 항목 및 이러한 항목만을 포함하는 것을 의미한다.
[0071] 도면을 참조하여, 유사한 번호는 전체에 걸쳐 유사한 요소를 지칭한다. 용어 제1, 제2 등은 다양한 요소, 구성요소, 영역 및/또는 섹션을 설명하기 위해 본원에서 사용될 수 있지만, 이러한 요소, 구성요소, 영역 및/또는 섹션은 이러한 용어에 의해 제한되어서는 안 된다는 것이 이해될 것이다. 이러한 용어는 하나의 요소, 구성요소, 영역 및/또는 섹션을 다른 요소, 구성요소, 영역 및/또는 섹션과 구별하기 위해서만 사용된다. 따라서, 제1 요소, 구성요소, 영역 또는 섹션은 본 개시로부터 벗어나지 않고 제2 요소, 구성요소, 영역 또는 섹션으로 지칭될 수 있다.
[0072] 본 개시의 수치 범위는 근사치이며, 따라서 달리 지시되지 않는 한 범위 밖의 값을 포함할 수 있다. 수치 범위는 하한 및 상한 값을 포함하여 이로부터의 모든 값을 1 단위의 증분으로 포함하며, 단, 임의의 더 낮은 값과 임의의 더 높은 값 사이에 적어도 2개 단위의 분리가 존재한다. 예로서, 조성적, 물리적 또는 다른 특성, 예를 들어, 이를 테면, 중량 기준으로 구성요소의 양 등이 10 내지 100인 경우, 모든 개별 값, 예를 들어, 10, 11, 12 등, 및 10 내지 44, 55 내지 70, 97 내지 100 등과 같은 하위 범위가 명시적으로 열거된 것으로 의도된다. 명시적 값을 함유하는 범위(예를 들어, 1, 또는 2, 또는 3 내지 5, 또는 6, 또는 7의 범위)의 경우, 임의의 2개의 명시적 값 사이의 임의의 하위 범위가 포함된다(예를 들어, 상기 범위 1-7은 하위 범위 1 내지 2; 2 내지 6; 5 내지 7; 3 내지 7; 5 내지 6 등을 포함함). 1보다 작은 값을 함유하거나 1보다 큰 분수(예를 들어, 1.1, 1.5 등)를 함유하는 범위의 경우, 1 단위는 적절하게 0.0001, 0.001, 0.01 또는 0.1인 것으로 간주된다. 10 미만(예를 들어, 1 내지 5)의 한 자리 숫자를 포함하는 범위의 경우, 1 단위는 전형적으로 0.1로 간주된다. 이들은 구체적으로 의도된 것의 단지 예이며, 열거된 가장 낮은 값과 가장 높은 값 사이의 수치 값의 모든 가능한 조합은 본 개시에서 명시적으로 언급되는 것으로 간주되어야 한다.
[0073] "밑", "아래", "하부", "위", "상부" 등과 같은 공간 용어는 도면에 예시된 바와 같은 다른 요소(들) 또는 특징(들)에 대한 하나의 요소 또는 특징의 관계를 기술하기 위해 설명의 편의를 위해 본원에서 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 사용 또는 예시에서의 배향에 따라 상이한 배향을 포함하는 것으로 의도되는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 도면에서 장치가 뒤집힌 경우, 다른 요소 또는 특징의 "아래" 또는 "밑"으로 기술된 요소는 다른 요소 또는 특징의 "위"로 배향될 것이다. 따라서, 예시적인 용어 "아래"는 위와 아래의 배향 둘 모두를 포함할 수 있다. 장치는 달리 배향될 수 있고(90°회전되거나 다른 배향으로) 본원에서 사용되는 공간적으로 상대적인 기술어가 이에 따라 해석될 수 있다.
[0074] 본원에서 사용되는 용어 "및/또는"은 관련된 열거된 항목 중 하나 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용될 때, 어구 "및/또는"은 A와 B 둘 모두; A 또는 B; A(단독); 및 B(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 하기 구체예 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
[0075] 본원에 개시된 구현예는 TCR 또는 Fc 수용체를 표적화하는 키메라 TCR, Fc 수용체 및 다량체 항체 작제물에 광범위 반응성인 항-바이러스 항체의 가변 영역을 포함시키는 것에 관한 것이다.
[0076] 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 하기에 기재된 세포 배양, 분자 유전학, 및 핵산 화학 및 하이브리드화에서의 실험실 절차는 당업계에 널리 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기술은 재조합 핵산 방법, 폴리뉴클레오티드 합성, 및 미생물 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용된다. 일반적으로, 효소 반응 및 정제 단계는 제조사의 사양에 따라 수행된다. 기술 및 절차는 일반적으로 당업계의 통상적인 방법 및 다양한 일반적인 참고문헌에 따라 수행되며(본원에 참조로 포함된 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2d ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.] 참조), 이는 본 문서 전체에 제공된다. 단위, 접두사 및 기호는 이들의 SI 허용 형태로 표시될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 각각 핵산은 5'에서 3' 배향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기록되고; 아미노산 서열은 아미노에서 카르복실 배향으로 왼쪽에서 오른쪽으로 기록된다. 아미노산은 이들의 일반적으로 알려진 3 문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학적 명명법 위원회에 의해 권장되는 1-문자 기호로 본원에서 지칭될 수 있다. 마찬가지로, 뉴클레오티드는 이들의 일반적으로 허용되는 단일-문자 코드로 지칭될 수 있다. 달리 제공되지 않는 한, 본원에서 사용되는 소프트웨어, 전기 및 전자 용어는 문헌[The New IEEE Standard Dictionary of Electrical and Electronics Terms (5. sup. th edition, 1993)]에서 정의된 바와 같다.
[0077] 본 개시 전체에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하며, 명세서 전체를 참조하여 보다 완전히 정의된다.
[0078] "항원"은 숙주의 면역 시스템을 자극하여 세포 항원-특이적 면역 반응, 또는 체액성 항체 반응을 일으키는 하나 이상의 에피토프를 함유하는 분자를 의미한다. 따라서, 항원은 단백질, 폴리펩티드, 항원성 단백질 단편, 올리고당류, 다당류 등을 포함한다. 또한, 항원은 임의의 공지된 바이러스, 박테리아, 기생충, 식물 원생동물 또는 진균으로부터 유래될 수 있고, 전체 유기체일 수 있다. 상기 용어는 또한 종양 항원을 포함한다. 유사하게, DNA 면역화 적용에서와 같이, 항원을 발현하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 또한 항원의 정의에 포함된다. 합성 항원, 예를 들어, 폴리에피토프, 플랭킹 에피토프, 및 다른 재조합 또는 합성 유래된 항원이 또한 포함된다(Bergmann et al. (1993) Eur. J. Immunol. 23:2777 2781; Bergmann et al. (1996) J. Immunol. 157:32423249; Suhrbier, A. (1997) Immunol. And Cell Biol. 75:402408; Gardner et al. (1998) 12th World AIDS Conference, Geneva, Switzerland, Jun 28-Jul. 3, 1998).
[0079] "코딩 서열" 또는 선택된 폴리펩티드를 "인코딩하는" 서열은 적절한 조절 서열(또는 "제어 요소")의 제어 하에 놓일 때 생체 내에서 폴리펩티드로 전사되고(DNA의 경우) 번역되는(mRNA의 경우) 핵산 분자이다. 코딩 서열의 경계는 5'(아미노) 말단에 있는 시작 코돈 및 3'(카르복시) 말단에 있는 번역 정지 코돈에 의해 결정된다. 전사 종결 서열은 코딩 서열의 3'측에 위치할 수 있다. 코딩 서열의 전사 및 번역은 전형적으로 전사 프로모터, 전사 인핸서 요소, 샤인 및 델라가모(Shine and Delagamo) 서열, 전사 종결 신호, 폴리아데닐화 서열(번역 정지 코돈의 3'측에 위치함), 번역 개시의 최적화를 위한 서열(코딩 서열의 5'측에 위치함), 및 번역 종결 서열을 포함하나 이에 제한되지 않는 "제어 요소"에 의해 조절된다.
[0080] 용어 "작제물"은 단백질의 발현을 코딩하는 유전적 조성물을 지칭한다.
[0081] T 림프구는 T 세포 수용체를 보유하는 인간 및 동물의 체내 백혈구의 집단이다.
[0082] 용어 "T 세포 수용체(TCR)"는 항원을 인식하기 위해 T 림프구에 의해 사용되는 T 림프구에서 발현되는 2개의 "가변 사슬"로 구성된 수용체를 지칭한다. 용어 "TCR"은 알파- 및 베타-사슬로 표시된 2개의 TCR 사슬로 구성된 TCR을 지칭한다.
[0083] 용어 "CD3"은 TCR 및 생물학적 촉발제를 수용하고 전달하는 이의 능력에 연결된 g, d, e 및 z로 표시된 유전자 및 단백질의 세트를 지칭한다.
[0084] 용어 "TCR 복합체"는 주로 TCR 및 CD3 단백질로 구성된 T 림프구에서 발견되는 세포 표면 복합체를 지칭한다.
[0085] 용어 "부속 분자"는 활성화 또는 비활성화를 가능하게 하거나 향상시키는 림프구에서 발견되는 세포 표면 분자를 지칭한다. 이들은 CD4, CD9, CD28, LFA-1, 4-1BB 및 0X40을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[0086] 용어 "B 림프구"는 면역글로불린을 생산하는 능력을 갖는 인간 및 동물의 백혈구 집단을 지칭한다.
[0087] 용어 "형질 세포"는 면역글로불린을 생산하는 능력을 갖는 B 림프구의 집단을 지칭한다.
[0088] 용어 "면역글로불린", "Ig" 또는 "항체"는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 인간 및 동물의 체내에서 발견되는 단백질을 지칭한다. "항체 결합 부위" 또는 "파라토프"는 또 다른 분자, 예를 들어, 항원, T 세포 또는 TCR 복합체 등에 결합하는 항체의 부분을 지칭한다.
[0089] 용어 "과가변 영역" 또는 "과가변 도메인"은 특이적 결합에 사용되는 항체 내의 영역을 지칭한다.
[0090] 용어 "중쇄"는 항체에서 발견되는 더 큰 단백질 사슬을 지칭한다. 용어 "경쇄"는 항체에서 발견되는 더 작은 단백질을 지칭한다.
[0091] 용어 "Fc"는 보체 활성화와 같은 특정 면역 기능을 활성화하거나 "Fc 수용체" 또는 "FcR"이라고 하는 세포 표면 수용체에 대한 항체의 결합을 매개할 수 있는 중쇄의 비가변 섹션으로 구성된 항체의 비가변 섹션을 지칭한다.
[0092] 용어 "Fab"는 항체의 과가변 영역 및 제1 불변 영역으로 구성된 항체의 섹션(도 1 및 3에 도시된 바와 같음)을 지칭하고, 용어 "F(ab)'2"는 이량체 분자가 유지되도록 중쇄의 제2 불변 영역의 단편과 함께 항체의 과가변 영역 및 제1 불변 영역으로 구성된 항체의 섹션(도 1 및 3에 도시된 바와 같음)을 지칭한다.
[0093] 용어 "Fc 수용체" 또는 "FcR"은 항체의 Fc 영역에 결합하는 능력을 갖는 특정 백혈구 상의 세포 표면 수용체를 지칭한다. Fc 수용체의 패밀리는 여러 구성원, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b)를 포함하며, 이들은 상이한 분자 구조로 인해 항체 친화성이 상이하다.
[0094] 용어 "면역 부속 세포"는 비제한적으로 T 림프구 및/또는 B 림프구와 같은 면역 세포와 상호작용하는 능력을 갖는 비제한적으로 수지상 세포 및 대식세포와 같은 특정 백혈구를 지칭한다.
[0095] 용어 "수지상 세포", "대식세포", "과립구", "단핵구" 및 "호중구"는 인간 및 동물에서 발견되는 백혈구의 집단을 지칭한다.
[0096] 용어 "하이브리드 항체" 또는 "HAb"는 하나 초과의 과가변 영역을 보유하도록 구조가 변형된 항체를 지칭한다.
[0097] 용어 "이중특이적 항체" 또는 "BAb"는 2개의 상이한 과가변 영역을 보유하도록 변형된 HAb를 지칭한다.
[0098] 용어 "디아바디", "bite", "trite", "qite", "트리바디", "트리안티바디", "쿼드바디" 및 "트리안티바디"는 도 3 및 5에 예시된 바와 같은 상이한 버전의 HAb를 기술한다.
[0099] 용어 "키메라 TCR"은 항체 과가변 영역이 부착될 수 있도록 유전적으로 변형된 TCR 복합체의 구성요소로 구성된 작제물을 지칭한다(도 2에 도시된 바와 같음).
[0100] 용어 "키메라 TCR"은 항체 과가변 영역이 부착될 수 있도록 유전적으로 변형된 FcR 복합체의 구성요소로 구성된 작제물을 지칭한다.
[0101] 유전자 서열은 조절될 수 있다. 유전자 발현의 조절은 1) 유전자 구조의 변경: 부위-특이적 재조합효소(예를 들어, Cre-loxP 시스템에 기반한 Cre)는 프로모터와 유전자 사이에 삽입된 서열을 제거함으로써 유전자 발현을 활성화시킬 수 있음; 2) 유도(피복됨) 또는 억제 완화에 의한 전사의 변화; 3) mRNA에 포함된 특정 서열 또는 siRNA에 의한 mRNA 안정성의 변화; 및 4) mRNA에서 서열에 의한 번역의 변화 중 하나에 의해 달성될 수 있다. 결실된 플라비바이러스는 또한 "고-용량" 플라비바이러스로 지칭된다. 이러한 결실된 플라비바이러스는 최대 8 kb의 유전자 서열을 수용할 수 있다.
[0102] 본원에서 사용되는 용어 "유전자 발현 작제물"은 프로모터, 적어도 관심 유전자의 단편, 및 폴리아데닐화 신호 서열을 지칭한다. 본 개시의 벡터 모듈은 유전자 발현 작제물을 포함한다.
[0103] "관심 유전자" 또는 "GOI"는 RNA 또는 단백질의 수준에서 이의 효과를 발휘하는 것일 수 있다. 관심 유전자의 예는 치료 유전자, 면역조절 유전자, 바이러스 유전자, 박테리아 유전자, 단백질 생산 유전자, 억제 RNA 또는 단백질, 및 조절 단백질을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 치료 유전자에 의해 인코딩된 단백질은 유전 질환의 치료, 예를 들어, 낭성 섬유증의 치료에서 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자를 인코딩하는 cDNA의 사용에 적용될 수 있다. 또한, 치료 유전자는, 예를 들어, 안티센스 메시지 또는 리보자임, 당업계에 공지된 바와 같은 siRNA, 대안적인 RNA 스플라이스 수용체 또는 공여자, 스플라이싱 또는 3' 처리(예를 들어, 폴리아데닐화)에 영향을 미치는 단백질, 또는 세포 내에서 다른 유전자의 발현 수준에 영향을 미치는 단백질(즉, 유전자 발현이 전사 개시로부터 처리된 단백질의 생산까지의 모든 단계를 포함하는 것으로 광범위하게 고려되는 경우)을 인코딩함으로써, 아마도, 무엇보다도, 변경된 mRNA 축적 속도, mRNA 수송의 변경, 및/또는 전사-후 조절의 변화를 매개함으로써 RNA의 수준에서 이의 효과를 발휘할 수 있다.
[0104] 본원에서 사용되는 어구 "유전자 요법"은 유전적 또는 후천적 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위해 관심 유전 물질을 숙주로 전달하는 것을 지칭한다. 관심 유전 물질은 생체 내에서의 생산이 요망되는 생성물(예를 들어, 단백질 폴리펩티드, 펩티드 또는 기능적 RNA)을 인코딩한다. 예를 들어, 관심 유전 물질은 치료 가치가 있는 호르몬, 수용체, 효소 또는 (폴리)펩티드를 인코딩할 수 있다. 관심 유전 물질의 예는 낭성 섬유증 막횡단 조절자(CFTR), 인자 VIII, 저밀도 지단백질 수용체, 베타-갈락토시다제, 알파-갈락토시다제, 베타-글루코세레브로시다제, 인슐린, 부갑상선 호르몬, 및 알파-1-항트립신을 인코딩하는 DNA를 포함한다.
[0105] "유전자 전달 벡터", "GDV", "유전자 전달 벡터" 또는 "유전자 전달 비히클"은 본 개시의 패키징된 벡터 모듈을 포함하는 조성물을 의미한다.
[0106] "면역 반응"은 바람직하게는 세포성 또는 체액성 면역 반응과 같은 후천적 면역 반응을 의미한다.
[0107] 본 명세서의 맥락에서, "면역조절 분자"는 항원-특이적 방식으로 표적 세포에 대한 세포성 및/또는 체액성 숙주 면역 반응을 조절, 즉, 증가 또는 감소시키는 폴리펩티드 분자이고, 바람직하게는 숙주 면역 반응을 감소시키는 것이다. 일반적으로, 본 발명의 교시에 따르면, 면역조절 분자(들)는 본원에 기재된 GDV로부터의 발현 후, 표적 세포 표면 막과 회합, 예를 들어, 세포 표면 막에 삽입되거나 이에 공유 또는 비공유 결합될 것이다. 일부 구현예에서, 면역조절 분자는 CD8.알파.-사슬의 전부 또는 기능적 부분을 포함한다. 인간 CD8 코딩 서열에 대해서는 문헌[Leahy, Faseb J. 9:17-25 (1995); Leahy et al., Cell 68"1145-62 (1992); Nakayama et al., Immunogenetics 30:393-7 (1989)]을 참조한다. CD8 단백질 및 폴리펩티드와 관련하여 "기능적 부분"은 본원에 기재된 바와 같은 veto 활성을 보유하는 CD8.알파-사슬의 부분, 보다 특히 CD8.알파.-사슬의 HLA-결합 활성을 보유하는 부분, 및 특히 CD8.알파.-사슬의 세포외 영역에서 면역글로불린-유사 도메인을 의미한다. 예시적인 변이체 CD8 폴리펩티드는 본원에 참조로 포함된 문헌[Gao and Jakobsen, Immunology Today 21:630-636 (2000)]에 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 전장 CD8.알파.-사슬이 사용된다. 그러나, 일부 구현예에서, 세포질 도메인은 결실된다. 바람직하게는 막횡단 도메인 및 세포외 도메인이 보유된다.
[0108] "생체 내 유전자 요법" 및 "시험관 내 유전자 요법"은 생체 외 적용을 포함하는 "유전자 요법"으로 당업자에게 일반적으로 공지되고 지칭되는 것의 모든 과거, 현재, 및 미래의 변형 및 수정을 포함하는 것으로 의도된다.
[0109] 용어 "도입하는" 또는 "형질감염"은 발현 벡터를 숙주 세포로 전달하는 것을 지칭한다. 벡터는 전형적으로 물리적 수단(예를 들어, 칼슘 포스페이트 형질감염, 전기천공, 미세주입 또는 리포펙션)에 의한 이종성 DNA 또는 RNA의 세포 내로의 삽입을 의미하는 형질감염; 전형적으로 감염원, 즉, 바이러스에 의한 도입을 지칭하는 감염; 또는 전형적으로 바이러스에 의한 세포의 안정한 감염 또는 바이러스 제제(예를 들어, 박테리오파지)에 의한 한 미생물에서 다른 미생물로의 유전 물질의 전달을 의미하는 형질도입에 의해 세포 내로 도입될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 벡터는 플라스미드, 바이러스 또는 다른 비히클일 수 있다.
[0110] 본원에서 사용되는 용어 "선형 DNA"는 비-원형화된 DNA 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "선형 RNA"는 비-원형화된 RNA 분자를 지칭한다.
[0111] 본원에서 사용되는 용어 "자연적으로"는 자연에서 발견되는 것을 지칭한다; 야생형; 선천적으로 또는 본질적으로.
[0112] 용어 "핵산"은 단일-가닥 또는 이중-가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체를 지칭하고, 달리 제한되지 않는 한, 자연 발생 뉴클레오티드(예를 들어, 펩티드 핵산)와 유사한 방식으로 단일-가닥 핵산에 하이브리드화한다는 점에서 자연 뉴클레오티드의 동일한 본질적 성질을 갖는 공지된 유사체를 포함한다.
[0113] 핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계에 놓일 때 "작동 가능하게 연결"된다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다. 일반적으로, "작동 가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 인접함을 의미한다. 그러나, 인핸서는 인접할 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서 라이게이션에 의해 달성된다. 이러한 부위가 존재하지 않는 경우, 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터 또는 링커는 통상적인 관행에 따라 사용된다.
[0114] 용어 "패키징 작제물" 또는 "패키징 발현 플라스미드"는 원형의 이중-가닥 DNA 분자의 조작된 플라스미드 작제물을 지칭하며, 여기서 DNA 분자는 프로모터의 제어 하에 플라비바이러스 구조적 또는 비구조적 유전자의 적어도 하나의 서브세트를 포함한다. 패키징 작제물은 독립적인 바이러스 복제가 감염, 바이러스 입자, 및/또는 바이러스 입자로 패키징되는 이 유전 물질의 효율적인 패키징을 가능하게 하는 UTR 또는 유전 정보를 포함하지 않는다.
[0115] 용어 "병원체"는 면역 반응을 유발하는 임의의 분자의 공급원을 지칭하기 위해 넓은 의미로 사용된다. 따라서, 병원체는 독성 또는 약독화된 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물, 기생충, 암 세포 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 면역 반응은 이러한 병원체에 의해 생산된 하나 이상의 펩티드에 의해 유발된다. 하기에 상세히 기재된 바와 같이, 이들 및 다른 병원체로부터의 항원성 펩티드를 인코딩하는 게놈 DNA는 자연 감염에 대한 반응을 모방하는 면역 반응을 생성하는데 사용된다. 본원의 교시를 고려할 때, 방법이 하나 초과의 병원체로부터 수득된 게놈 DNA의 사용을 포함하는 것이 또한 명백할 것이다.
[0116] "허용되는" 세포는 바이러스의 복제를 지원한다.
[0117] 본원에서 사용되는 용어 "플라스미드"는 염색체 DNA와 독립적으로 복제할 수 있는 염색체 DNA로부터 분리된 염색체-외 DNA 분자를 지칭한다. 많은 경우에, 이는 원형이고 이중-가닥이다.
[0118] 용어 "폴리링커"는 임의의 프로모터 또는 DNA 세그먼트의 용이한 삽입을 허용하는 다수의 독특한 제한 부위를 갖는 인공적으로 합성된 DNA의 짧은 스트레치에 사용된다. 용어 "이종성"은 자연에서 일반적으로 밀접하게 관련된 것으로 발견되지 않는 DNA 서열의 임의의 조합에 사용된다.
[0119] 용어 "프로모터"는 특정 유전자의 전사를 촉진하는 DNA의 조절자 영역을 의미하는 것으로 의도된다. 프로모터는 일반적으로 특정 코딩 서열에 대한 적절한 전사 개시 부위에서 RNA 합성을 개시하도록 RNA 폴리머라제 II를 지시할 수 있는 TATA 박스를 포함한다. 프로모터는 전사 개시 속도에 영향을 미치는, 상류 프로모터 요소로 지칭되는, 일반적으로 TATA 박스의 상류 또는 5'측에 위치하는 다른 인식 서열을 추가로 포함할 수 있다. "항시적 프로모터"는 많은 세포 유형에서 이러한 관련 유전자의 지속적인 전사를 가능하게 하는 프로모터를 지칭한다. "유도성-프로모터 시스템"은 유전자를 유도하거나 침묵시키기 위해 조절제(테트라사이클린, 펩티드 및 스테로이드 호르몬과 같은 소분자, 신경전달물질, 및 열 및 삼투압과 같은 환경 요인을 포함함)를 사용하는 시스템을 지칭한다. 이러한 시스템은 이들의 반응이 조절제의 농도에 따라 등급이 매겨진다는 점에서 "아날로그"이다. 또한, 이러한 시스템은 조절제의 철회로 가역적이다. 이러한 프로모터의 활성은 생물적 또는 비생물적 인자의 존재 또는 부재에 의해 유도된다. 유도성 프로모터는 이들에 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현이 유기체의 특정 발달 단계 또는 특정 조직에서 켜지거나 꺼질 수 있기 때문에 유전 공학에서 강력한 도구이다.
[0120] 본원에서 사용되는 용어 "증식하다" 또는 "증식된"은 임의의 공정에 의해 수, 양 또는 정도를 재생산, 증식 또는 증가시키는 것을 지칭한다.
[0121] 본원에서 사용되는 용어 "정제"는 외래, 외부 또는 불쾌한 요소를 정제하거나 이를 없애는 공정을 지칭한다.
[0122] 본원에서 사용되는 용어 "조절 서열"("조절 영역" 또는 "조절 요소"라고도 함)은 전사 인자와 같은 조절 단백질이 우선적으로 결합하는 프로모터, 인핸서 또는 DNA의 다른 세그먼트를 지칭한다. 이들은 유전자 발현 및 이에 따른 단백질 발현을 제어한다.
[0123] 용어 "제한 효소"(또는 "제한 엔도뉴클레아제")는 이중-가닥 DNA를 절단하는 효소를 지칭한다.
[0124] 용어 "제한 부위" 또는 "제한 인식 부위"는 DNA 분자를 절단하기 위한 부위로서 제한 효소에 의해 인식되는 뉴클레오티드의 특정 서열을 지칭한다. 제한 효소는 일반적으로 동종이량체로 결합하기 때문에 부위는 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 회문(palindromic)이며 특정 효소는 인식 부위 또는 근처 어딘가에서 2개의 뉴클레오티드 사이를 절단할 수 있다.
[0125] 본원에서 사용되는 용어 "복제" 또는 "복제하는"은, 예를 들어, 비제한적으로 바이러스 입자와 같은 대상의 동일한 카피를 만드는 것을 지칭한다.
[0126] 사용된 용어 "복제 결함"은 자연 환경에서 복제할 수 없는 바이러스의 특성을 지칭한다. 복제 결함 바이러스는, 예를 들어, 비제한적으로 E1 유전자와 같은 복제에 필수적인 하나 이상의 유전자가 결실된 바이러스이다. 복제 결함 바이러스는 결실된 유전자를 발현하는 세포주에서 실험실에서 증식될 수 있다.
[0127] 본원에서 사용되는 용어 "표적" 또는 "표적화된"은, 예를 들어, 비제한적으로 단백질, 세포, 기관 또는 핵산과 같은 생물학적 실체를 지칭하며, 이의 활성은 외부 자극에 의해 변형될 수 있다. 자극의 성질에 따라, 표적에 직접적인 변화가 없을 수 있거나, 표적의 입체형태적 변화가 유도될 수 있다.
[0128] 본원에서 사용되는 "표적 세포"는 단일 실체로서 존재할 수 있거나, 더 큰 세포 집합의 일부일 수 있다. 이러한 "더 큰 세포 집합"은, 예를 들어, 세포 배양물(혼합되거나 순수함), 조직(예를 들어, 상피 또는 다른 조직), 장기(예를 들어, 심장, 폐, 간, 담낭, 방광, 눈 또는 다른 기관), 기관 시스템(예를 들어, 순환계, 호흡기 시스템, 위장 시스템, 비뇨기계, 신경계, 외피 시스템 또는 다른 기관 시스템), 또는 유기체(예를 들어, 새, 포유동물, 특히 인간 등)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 표적화되는 장기/조직/세포는 순환계(예를 들어, 심장, 혈관 및 혈액을 포함하나 이에 제한되지 않음), 호흡기 시스템(예를 들어, 코, 인두, 후두, 기관, 기관지, 세기관지, 폐 등), 위장 시스템(예를 들어, 입, 인두, 식도, 위, 장, 타액선, 췌장, 간, 담낭 등을 포함함), 비뇨기계(예를 들어, 신장, 요관, 방광, 요도 등), 신경계(예를 들어, 뇌 및 척수, 및 눈과 같은 특수 감각 기관을 포함하나 이에 제한되지 않음) 및 외피 시스템(예를 들어, 피부)이다. 훨씬 더 바람직하게는, 세포는 심장, 혈관, 폐, 간, 담낭, 방광, 눈 세포 및 줄기 세포로 구성된 군으로부터 선택된다. 구현예에서, 표적 세포는 간세포이고, 대상체에서 동종이형 간세포의 veto 벡터 매개 이식을 위한 방법이 제공된다. 구현예에서, 표적 세포는 각질세포이고, 대상체, 예를 들어, 조작된 피부에서 동종이형 각질세포의 veto 벡터 매개 이식을 위한 방법이 제공된다. 구현예에서, 표적 세포는 이자섬이다. 구현예에서, 표적 세포는 심근세포이다. 구현예에서, 표적 세포는 신장 세포이고, 대상체에서 동종이형 신장 세포의 veto 벡터 매개 이식을 위한 방법이 제공된다. 구현예에서, 표적 세포는 섬유모세포이고, 대상체, 예를 들어, 조작된 피부에서 동종이형 섬유모세포의 veto 벡터 매개 이식을 위한 방법이 제공된다. 구현예에서, 표적 세포는 뉴런이다. 구현예에서, 표적 세포는 아교 세포이다.
[0129] 특히, GDV가 접촉되는 표적 세포는 접촉된 표적 세포가 GDV에 의해 표적화될 수 있는 특정 세포-표면 결합 부위를 포함한다는 점에서 다른 세포와 상이하다. "특정 세포-표면 결합 부위"는 GDV가 세포에 부착하여 세포에 들어가기 위해 상호작용할 수 있는 세포의 표면 상에 존재하는 임의의 부위(즉, 분자 또는 분자의 조합)를 의미한다. 따라서, 특정 세포-표면 결합 부위는 세포-표면 수용체를 포함하고, 바람직하게는 단백질(변형된 단백질 포함), 탄수화물, 당단백질, 프로테오글리칸, 지질, 뮤신 분자 또는 뮤코단백질 등이다. 잠재적인 세포-표면 결합 부위의 예는 글리코사미노글리칸에서 발견되는 헤파린 및 콘드로이틴 설페이트 모이어티; 뮤신, 당단백질 및 강글리오시드에서 발견되는 시알산 모이어티; 주조직적합성 복합체 I(MHC I) 당단백질; 막 글루코사민, 푸코스 및 갈락토스에서 발견되는 일반적인 탄수화물 분자; 만노스, N-아세틸-갈락토사민, N-아세틸-글루코사민, 푸코스 및 갈락토스를 포함하는 당단백질; 당단백질, 예를 들어, ICAM-1, VCAM, E-셀렉틴, P-셀렉틴, L-셀렉틴 및 인테그린 분자; 및 암성 세포에 존재하는 종양-특이적 항원, 예를 들어, 이를 테면, MUC-1 종양-특이적 에피토프를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러나, GDV를 세포로 표적화하는 것은 세포 상호작용의 임의의 특정 메커니즘(즉, 주어진 세포 표면 결합 부위와의 상호작용)으로 제한되지 않는다.
[0130] 본원에서 사용되는 용어 "형질감염"은 유전 물질을 DNA 또는 RNA로서 세포 유전 물질로 도입(예를 들어, 본 개시의 분리된 핵산 분자 또는 작제물의 도입)하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "형질도입"은 유전 물질을 DNA로서 또는 본 개시의 GDV에 의해 세포 DNA로 도입하는 것을 지칭한다. 본 개시의 GDV는 표적 세포로 형질도입될 수 있다.
[0131] 용어 "벡터"는 숙주 세포의 감염에 사용되며 폴리뉴클레오티드가 삽입될 수 있는 핵산을 지칭한다. 벡터는 흔히 레플리콘이다. 발현 벡터는 내부에 삽입된 핵산의 전사를 허용한다. 일부 일반적인 벡터는 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 파지, 재조합 발현 카세트 및 트랜스포존을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "벡터"는 또한 한 위치에서 다른 위치로 유전자의 전달을 돕는 요소를 지칭할 수 있다.
[0132] 본원에서 사용되는 용어 "바이러스 DNA" 또는 "바이러스 RNA"는 바이러스 입자에서 발견되는 DNA 또는 RNA의 서열을 지칭한다.
[0133] 본원에서 사용되는 용어 "바이러스 게놈"은 바이러스 입자에서 발견되고 바이러스 복제에 필요한 모든 요소를 함유하는 DNA 또는 RNA의 전체를 지칭한다. 게놈은 바이러스 복제의 각 사이클에서 복제되고 바이러스 자손으로 전달된다.
[0134] 본원에서 사용되는 용어 "비리온"은 바이러스 입자를 지칭한다. 각각의 비리온은 보호 단백질 캡시드 내의 유전 물질로 구성된다.
[0135] 본원에서 사용되는 용어 "야생형"은 유기체, 균주, 유전자, 단백질, 핵산, 또는 자연에서 발생하는 특성의 전형적인 형태를 지칭한다. 야생형은 자연 집단에서 가장 흔한 표현형을 지칭한다. 용어 "야생형" 및 "자연 발생"은 상호교환적으로 사용된다.
[0136] 도 1은 항체의 개략도이다. 중쇄 1 및 경쇄 2가 표시된다. VL은 경쇄의 가변 영역을 나타낸다. CL은 경쇄의 불변 영역을 나타낸다. VH는 중쇄의 가변 영역을 나타낸다. CH1, CH2 및 CH3은 중쇄의 3개의 상이한 불변 영역을 나타낸다. Fab는 VL, VH, CL 및 CH1 영역을 함유하는 항체의 아암을 나타낸다. 힌지는 항체 아암을 불변 Fc 스템과 연결하는 가요성 영역을 나타낸다. Fc는 CH2 및 CH3으로 구성된 불변 스템 영역을 나타낸다.
[0137] 도 2는 TCR 및 키메라 TCR 작제물의 개략도이고, (a)는 TCR 복합체가 가변 TCR 알파- 및 베타-사슬 및 불변 CD3 분자 엡실론, 감마, 델타 및 제타로 구성됨을 나타내고, (b)-(d)는 항체 가변 영역(VL 및 VH)이 CD28 구성요소(TCR-2) 및 또한 4-1BB 또는 0X40 구성요소(TCR-3)와 함께 CD3 작제물(TCR-1)에 연결된 상이한 버전의 키메라 TCR을 나타낸다.
[0138] 도 3은 다양한 HAb 설계의 개략도이고, (a)는 이중특이적 항체가 완전한 또는 부분적 Fc 영역의 결실을 갖도록 설계됨을 나타내고, (b)는 중쇄 및 경쇄의 2개의 상이한 세트로 구성된 이중특이적 항체 설계를 나타내고, (c)는 2개의 상이한 VH/VL 도메인으로 구성된 상이한 버전의 이중특이적 항체 설계를 나타내고(디아바디), (d)는 상이한 결합을 사용하여 2개의 상이한 VH/VL 도메인으로 구성된 상이한 버전의 이중특이적 항체를 나타내고(Bite), (e)는 3쌍의 VH/VL 도메인으로 구성된 삼중특이적 HAb를 나타내고(Trite), (f)는 4쌍의 VH/VL 도메인으로 구성된 사중특이적 HAb를 나타내고(Qite), (g)는 제3 VH/VL 도메인이 첨가된 이중특이적 Fab 단편으로 구성된 삼중특이적 항체를 나타내고(트리바디), (h)는 제3 VH/VL 도메인이 첨가된 이중특이적 항체로 구성된 삼중특이적 항체를 나타내고(트리안티바디), (i)는 2개의 추가 VH/VL 도메인이 첨가된 이중특이적 Fab 단편으로 구성된 사중특이적 항체를 나타내고(쿼드바디), (j)는 2개의 추가 VH/VL 도메인이 첨가된 이중특이적 항체로 구성된 사중특이적 항체를 나타낸다(쿼드안티바디).
[0139] 도 4는 항-TCR 항체 및 고도로 특이적 항-바이러스 항체를 포함하는 HAb를 사용하여 인플루엔자 감염된 세포를 T 세포로 표적화하는 예이다. 인플루엔자 바이러스 PR/8(10), 인플루엔자 바이러스 JAP(12) 또는 감염되지 않은(14) 표적 세포를 이중특이적 HAb(항-ab TCR/고도로 특이적 항-PR/8 헤마글루티닌)으로 예비코팅하고 렉틴 PHA의 (a)의 부재 또는 (b)의 존재 하에 상이한 이펙터-표적 비(E/T)로 CTL 주의 세포에 의한 용해에 대한 감수성에 대해 시험하였다.
[0140] 도 5는 항-TCR 복합체 항체 및 광범위 반응성 항-바이러스 항체를 포함하는 HAb, 및 항-TCR 복합체 항체 및 항-부속 분자 항체 및 광범위 반응성 항-바이러스 항체를 포함하는 HAb의 개략도이고, (a)는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암 및 항-TCR 복합체 특이성(또는 항-Fc 수용체 특이성)을 갖는 아암을 조합하도록 설계된 이중특이적 HAb를 나타내고, (b)는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-TCR 복합체 특이성(또는 항-Fc 수용체 특이성)을 갖는 VH/VL 도메인을 함유하는 Bite 작제물로서 설계된 이중특이적 HAb를 나타내고, (c)는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인, 항-TCR 복합체 특이성(또는 항-Fc 수용체 특이성)을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-부속 분자 특이성, 예를 들어, 비제한적으로 항-CD28 특이성을 갖는 VH/VL 도메인을 조합시킨 trite 작제물로서 설계된 HAb를 나타내고, (d)는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 항-부속 분자 특이성, 예를 들어, 비제한적으로 항-CD28 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-TCR 복합체 특이성(또는 항-Fc 수용체 특이성)을 갖는 아암을 조합시킨 트리바디 작제물로서 설계된 삼중특이적 HAb를 나타내고, (h)는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 항-부속 분자 특이성, 예를 들어, 비제한적으로 항-CD28 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-TCR 복합체 특이성(또는 항-Fc 수용체 특이성)을 갖는 아암을 조합시킨 트리안티바디 작제물로서 설계된 삼중특이적 HAb를 나타낸다.
[0141] 도 6은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 과가변 영역을 포함하는 키메라 TCR의 개략도이고, (a)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타내고(TCR-1a), (b)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD28 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타내고(TCR-2a), (c)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD28 구성요소 및 또한 41-BB 또는 0X40 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타내고(TCR-3a), (d)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타내고(TCR-1b), (e)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD28 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타내고(TCR-2b), (f)는 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD28 구성요소 및 또한 41-BB 또는 0X40 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된 키메라 TCR을 나타낸다(TCR-3b).
하이브리드 리간드 분자
[0142] 구현예에서, 본 개시는 하이브리드 리간드 분자를 제공한다. 하이브리드 리간드 분자는 표적 세포-특이적 항체 결합 부위인 제2 항체 결합 부위에 연결된 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합하는 제1 항체 결합 부위 또는 파라토프를 포함한다.
[0143] 구현예에서, 이펙터 세포는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 이펙터 세포 또는 이펙터 세포의 조합일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 이펙터 세포는 T 세포, 자연 살해 세포, 포식 세포 및 이들의 조합이다. 구현예에서, T 세포는 αβ T 세포, 감마 델타 T 세포 및 이들의 조합일 수 있다.
[0144] 이펙터 세포 수용체 복합체는 활성화 세포 표면 수용체이다. 구현예에서, 활성화 세포 표면 수용체는 CD3 복합체, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0145] 구현예에서, 이펙터 세포는 T 세포이고, 이펙터 세포 수용체 복합체는 TCR 복합체이다. 추가 구현예에서, 이펙터 세포 수용체 복합체는 TCR 복합체이고, 제1 항체 결합 부위는 T 림프구의 표면 상의 T 세포 항원 수용체 또는 보다 특히 CD3 복합체에 대한 것이다.
[0146] 구현예에서, 제1 항체 결합 부위는 단독으로 또는 부속 모듈과 함께 이펙터 세포 수용체 복합체의 구성원 또는 구성원들에 결합하는 항체 가변 영역이다.
[0147] 구현예에서, 표적 세포는 본원에 도시되고 기재된 바와 같은 임의의 표적 세포 또는 표적 세포의 조합일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 표적 세포는 바이러스-특이적 항원이다. 추가 구현예에서, 표적 세포는 바이러스-특이적 항원이고, 제2 항체 결합 부위는 표적 세포의 표면 상에서 발현되는 바이러스에 의해 인코딩되는 단백질에 결합한다.
[0148] 구현예에서, 본 개시의 항체 가변 영역(및 이에 따른 표적 세포)의 반응성에 대한 바이러스 후보는 하기에 열거된다. 본원에 열거되지 않은 바이러스는 본원에 기재된 치료제에 의해 표적화되는 것으로부터 배제되지 않는다.
[0149] 바이러스 - 오르토믹소바이러스
인플루엔자 A-헤마글루티닌(HA 및 뉴라미니다제(NA), 핵단백질(NP1) Mu M2, NSf, NS2(NEP), PA, PB/, PB1-F2 및 PB2
인플루엔자 B
인플루엔자 C
[0150] 바이러스 - 헤르페스 바이러스
단순 헤르페스 1(구강 헤르페스), 단순 헤르페스 2(생식기 헤르페스) - 폴리펩티드 - 바이러스 당단백질(gB, gC, gO, gE, gG, gH, gi, gJ, gK, gL 및 gM으로 지정됨)이 공지되어 있고, 또 다른 (gN) 예측됨; 당단백질 B 및 D
[0151] 엡스타인 바(단핵구증, 버킷 림프종, 비인두 암종)
엡스타인-바 핵 항원[EBNA] 1, 2, 3A, 38, 3C, LP 및 LMP; gp350/20, gp340로도 알려짐
[0152] 사이토메갈로바이러스
당단백질 B, 1 EI, pp 89, gB 및 pp 65는 중화 항체 및 세포독성 T 림프구(CTL) 반응을 유도하기 위한 백신의 최소 요건이다. 예를 들어, 중화 항체를 위한 추가 단백질 및 CTL 반응에 대한 Elexon 4 및 pp 150으로의 면역화는 보호 면역 반응을 강화시킬 것이다.
수두 대상포진 바이러스(수두 및 대상포진) - gE, gI 및 gB 유전자에 대한 재조합 단백질
카포시 육종-관련 헤르페스바이러스 8(카포시 육종)
헤르페스 6(A 및 B)
헤르페스 7
헤르페스 B - 당단백질 B(gB)
[0153] 바이러스 - 유두종 바이러스
모든 HPV L1 캡시드 단백질, E1, E2, E6 및 E7 유전자에 대해
HPV(자궁경부 암종 고위험: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 54, 51, 52, 56, 58, 59, 아마도 고위험: 26, 53, 66, 68, 73, 82)
HPV(일반 사마귀: 2, 7)
HPV(발바닥 사마귀: 1, 2, 4, 63)
HPV(편평 사마귀: 3, 10)
HPV(항문생식기 사마귀: 6, 11, 42, 43, 44, 55)
[0154] 바이러스 - 레오바이러스과
로타바이러스 A(위장염) - VP2 및 VP6 단백질
[0155] 바이러스 - 코로나바이러스
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(중증 급성 호흡기 증후군) - SARS-CoV 및 MERS-CoV는 -30 kb 게놈 인코딩 레플리카제(Rep) 및 구조적 단백질 스파이크(S), 외피(E), 막 (M) 및 뉴클레오캡시드를 갖는 외피 보유 플러스-가닥 RNA 바이러스이다;
MERS-CoV
인간 코로나바이러스 229 - E 스파이크 및 외피 유전자
인간 코로나바이러스 NL63
바이러스 - 아스트로바이러스(위장염) - 아스트로바이러스 870 kDa 구조적 다단백질
바이러스 - 노로바이러스(위장염) - 바이러스 캡시드 유전자, VP1 및 VP2
[0156] 바이러스 - 플라비바이러스과
뎅기열 - 전막(prM) 및 외피(E) 유전자
일본 뇌염 - prM, E 및 NSf 유전자; JE 바이러스의 prM 및 외피(E) 코딩 영역
키아사누르 삼림병
머레이 계곡 뇌염
세인트 루이스 뇌염
집-진드기 뇌염
웨스트 나일 뇌염
지카 바이러스
황열병 바이러스
C형 간염 - C형 간염 바이러스 당단백질 E2; C형 간염의 당단백질 E1 및 E2; HCV의 코어 유전자
[0157] 바이러스 - 피코르나바이러스과 - 엔테로바이러스
인간 엔테로바이러스 A(일부 콕사키 A 바이러스를 포함하는 21개 서브타입)
인간 엔테로바이러스 B(엔테로바이러스, 콕사키 B 바이러스를 포함하는 57개 타입)
인간 엔테로바이러스 C(일부 콕사키 A 바이러스를 포함하는 14개 타입)
인간 엔테로바이러스 D(3개 타입: EV-68, EV-70, EV-94) - VPI 유전자
[0158] 바이러스 - 피코르나바이러스과 - 리노바이러스
인간 리노바이러스 A(74개 혈청형)
인간 리노바이러스 8(25개 혈청형)
인간 리노바이러스 C(7개 혈청형) - 리노바이러스-유래 VPI; 호흡기 세포의 감염에 결정적으로 관여하는 표면 단백질
[0159] 바이러스 - 피코르나바이러스과 - 헤파토바이러스
A형 간염
[0160] 바이러스 - 토가바이러스과 - 알파바이러스
신드비스 바이러스
동부 말 뇌염 바이러스
서부 말 뇌염 바이러스
베네수엘라 말 뇌염 바이러스
로스 리버 바이러스
오뇽뇽 바이러스
[0161] 바이러스 - 토가바이러스과 - 루비바이러스
풍진 바이러스
[0162] 바이러스 - 토가바이러스과 - 헤페바이러스
E형 간염 바이러스 - ORF2 단백질; 재조합 HEY 캡시드 단백질; 백신 펩티드는 HEY 캡시드 단백질의 또 다른 펩티드, E2의 N 말단으로부터 26개 아미노산 연장을 갖는다
[0163] 바이러스 - 토가바이러스과 - 보마바이러스과
바마병 바이러스 - BDV 핵단백질(BDV-N)
[0164] 바이러스 - 토가바이러스과 - 필로바이러스과
에볼라바이러스
마버그바이러스
[0165] 바이러스 - 토가바이러스과 - 파라믹소바이러스
홍역
센다이 바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3
볼거리 바이러스
인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4
인간 호흡기 세포융합 바이러스
뉴캐슬병 바이러스
바이러스-T 오가바이러스과-레트로바이러스
HIV-gag: p18, [24, -55; pol: p31, p51, p66; env: p41, p120, p160
B형 간염 바이러스
HTLVI, II
[0166] 바이러스 - 토가바이러스과 - 랍도바이러스
광견병
[0167] 바이러스 - 토가바이러스과 - 아레나바이러스
란타 바이러스
한국 출혈열
림프구성 맥락수막염 바이러스
주닌
마추포
라사
사비아
구아나리토
캘리포니아 뇌염
콩고 - 크리미안 출혈열
리프트 계곡 열
[0168] 바이러스 - 파보바이러스
인간 파보바이러스(B19)
[0169] 특정 구현예에서, 표적 세포는 코로나바이러스(CoV), 바람직하게는 β-CoV, 및 더욱 바람직하게는 SARSr 바이러스 및 MERS 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 β-CoV, 또는 보다 바람직하게는 SARS-1 바이러스, SARS-2 바이러스 및 MERS 바이러스에서 인코딩되는 이들의 표면에서 발현되는 하나 이상의 단백질을 포함한다.
[0170] 구현예에서, 하이브리드 리간드 분자는 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위를 포함하며, 여기서 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제1 항체 결합 부위는 이펙터 세포 수용체 복합체와 결합하도록 구성되고 연결된 항체 결합 부위 중 제2 항체 결합 부위는 표적 세포-특이적 항원과 결합하도록 구성된다.
조성물
[0171] 구현예에서, 본 개시는 단위 용량의 하이브리드 리간드 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 하이브리드 리간드 분자는 본원에 제공된 바와 같은 하이브리드 리간드 분자의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합에 따를 수 있다.
[0172] 구현예에서, 단위 용량은 생리학적으로 허용되는 희석제에 분산된다.
[0173] 조성물은 시험관 내에서 표적 세포와 유효량으로 접촉될 때, 표적 세포와 반응하는 이펙터 세포에 의해 표적 세포의 파괴를 유도한다.
[0174] 특정 구현예에서, 조성물은 세포독성 이펙터 T 림프구의 외인성 공급원의 존재 하에 표적 세포와 시험관 내에서 유효량으로 접촉될 때, 상기 세포독성 이펙터 T 림프구에 의한 표적 세포의 용해를 유도한다.
감염된 세포를 사멸시키는 방법
[0175] 구현예에서, 본 개시는 감염된 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
[0176] 구현예에서, 상기 방법은 먼저 단위 용량의 하이브리드 리간드 분자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 조성물은 본원에 제공된 바와 같은 조성물의 임의의 구현예 또는 구현예의 조합에 따를 수 있다.
[0177] 상기 방법은 표적 세포, 또는 특정 항원을 보유하는 감염된 세포를 그 생성물이 제1 항체 결합 부위에 의해 활성화되는 이펙터 세포의 공급원의 존재 하에 조성물과 접촉시키는 단계를 추가로 포함한다. 조성물은 이펙터 세포 및 표적 세포에 대한 결합을 달성하기에 충분한 양으로 존재한다. 구현예에서, 이펙터 세포는 세포독성 이펙터 T 림프구이고, 표적 세포는 종양 세포이다.
[0178] 구현예에서, 접촉 단계는 인간 또는 동물 숙주, 및 바람직하게는 감염된 인간 또는 동물에게 조성물을 투여하는 것을 필요로 한다.
[0179] 상기 방법은 (i) 제2 항체 결합 부위가 표적 세포 또는 표적 세포-특이적 항원에 결합하기에 충분하고, (ii) 상기 제1 항체 결합 부위가 이펙터 세포에 결합하고 이의 생산을 활성화하기에 충분한 기간 동안 접촉을 유지하는 단계를 추가로 포함한다.
[0180] 구현예에서, 상기 방법은 실질적으로 모든 또는 모든 표적 세포가 사멸될 때까지 제공, 접촉 및 유지를 주기적으로 반복하는 단계를 추가로 포함한다.
[0181] 특정 구현예에서, 이펙터 세포는 T 세포, 또는 보다 구체적으로 포식 세포이다.
[0182] 특정 구현예에서, 본 개시의 HAb 및 키메라 TCR은 바이러스, 박테리아 또는 다른 감염원에 의해 면역 이펙터 세포를 감염 부위로 동원함으로써 감염성 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 HAb 및 키메라 TCR은 특정 유형의 바이러스에 감염된 세포에 작용하도록 면역 이펙터 세포를 동원하고 활성화하는데 사용된다. 다른 구현예에서, 본 개시의 HAb 및 키메라 TCR은 비제한적으로 박테리아, 진균 또는 기생충과 같은 다른 감염원에 의해 면역 이펙터 세포를 감염 부위로 동원하고 활성화시키는데 사용된다.
[0183] 일 구현예에서, HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암 및 항-TCR 복합체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 이중특이적 HAb로서 설계된다(도 5). 일 구현예에서, 항-바이러스 특이성을 갖는 아암 및 항-Fc 수용체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 이중특이적 HAb가 설계된다(도 5).
[0184] 일 구현예에서, HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-TCR 복합체 특이성을 갖는 VH/VL 도메인을 함유하는 Bite 작제물로서 설계된다(도 5). 일 구현예에서, HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-Fc 수용체 특이성을 갖는 VH/VL 도메인을 함유하는 Bite 작제물로서 설계된다(도 5).
[0185] 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인, 항-TCR 복합체 특이성을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-부속 분자 특이성, 예를 들어, 비제한적으로 항-CD28 특이성을 갖는 VH/VL 도메인을 조합시킨 Trite 작제물로서 설계된다(도 5). 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 VH/VL 도메인, 항-Fc 수용체 특이성을 갖는 VH/VL 도메인 및 항-부속 분자 특이성, 예를 들어, 비제한적으로 항-CD28 특이성을 갖는 VH/VL 도메인을 조합시킨 Trite 작제물로서 설계된다(도 5).
[0186] 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 비제한적으로 항-CD28 특이성과 같은 항-부속 분자 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-TCR 복합체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 트리바디 작제물로서 설계된다(도 5). 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 비제한적으로 항-CD28 특이성과 같은 항-부속 분자 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-Fc 수용체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 트리바디 작제물로서 설계된다(도 5).
[0187] 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 비제한적으로 항-CD28 특이성과 같은 항-부속 분자 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-TCR 복합체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 트리안티바디 작제물로서 설계된다(도 5). 일 구현예에서, 삼중특이적 HAb는 항-바이러스 특이성을 갖는 아암, 비제한적으로 항-CD28 특이성과 같은 항-부속 분자 특이성을 갖는 VH/VL 도메인에 연결된 항-Fc 수용체 특이성을 갖는 아암을 조합시킨 트리안티바디 작제물로서 설계된다(도 5).
[0188] 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD28 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6). 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD28 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6). 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH)을 CD8 구성요소 및 또한 41-BB 또는 0X40 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6).
[0189] 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6). 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD28 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6). 일 구현예에서, 키메라 TCR은 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 가변 영역(VL 및 VH) 및 제1 불변 영역(CL 및 CH1)을 CD28 구성요소 및 또한 41-BB 또는 0X40 구성요소를 갖는 CD3 z-작제물에 연결함으로써 설계된다(도 6).
[0190] 당업자는 치료 목적, 예를 들어, 유전자 요법, 면역 요법, 백신화 등을 위해 본 개시의 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 적합한 방법(예를 들어, 문헌[Rosenfeld at al., Science, 252, 431 434 (1991), Jaffe et al., Clin. Res., 39(2), 302A (1991), Rosenfeld et al., Clin. Res., 39(2), 311 A (1991), Berkner, BioTechniques, 6, 616 629 (1988)] 참조)이 이용 가능하며, 항체 작제물을 투여하기 위해 하나 초과의 경로가 사용될 수 있지만, 특정 경로가 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있음을 이해할 것이다. 약학적으로 허용되는 부형제는 또한 당업자에게 잘 알려져 있으며, 용이하게 이용 가능하다. 부형제의 선택은 항체 작제물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 개시의 항체 작제물의 매우 다양한 적합한 제형이 존재한다. 하기 제형 및 방법은 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 그러나, 경구, 주사 가능, 및 에어로졸 제형이 바람직하다.
[0191] 경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액; (b) 캡슐, 사쉐 또는 정제; (c) 적절한 액체 중의 현탁액; 및 (d) 적합한 에멀젼으로 구성될 수 있다. 구현예에서, 본 개시의 항체 작제물은 단독으로 또는 다른 적합한 구성요소와 함께 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 제조될 수 있다. 이러한 에어로졸 제형은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 가압된 허용되는 추진제에 배치될 수 있다. 본 개시의 항체 작제물은 또한 분무기 또는 아토마이저에서와 같이 비-가압된 제조물을 위한 약제로서 제형화될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 앰플 및 바이알과 같은 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 주사를 위해, 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
[0192] 본 개시의 맥락에서, 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 유전자 또는 다른 관심 서열, 사용되는 조성물, 투여 방법, 및 치료되는 특정 부위 및 유기체에 따라 달라질 것이다. 용량은 바람직한 시간 프레임 내에 바람직한 반응, 예를 들어, 치료 또는 면역 반응을 일으키기에 충분해야 한다.
[0193] 따라서, 하기 경로 중 하나 이상은 본 개시의 항체 작제물을 투여할 수 있다: 경구 투여, 주사(예를 들어, 직접 주사), 국소, 흡입, 비경구 투여, 점막 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 안내 투여 또는 경피 투여. 구현예에서, 본 개시의 항체 작제물은 국소적으로 투여된다. 구현예에서, 본 개시의 항체 작제물은 흡입에 의해 투여된다. 구현예에서, 본 개시의 항체 작제물은 비경구, 점막, 근육내, 정맥내, 피하, 안내, 및 경피 수단 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 방법에 의해 투여되고, 이러한 각각의 투여를 위해 제형화된다.
[0194] 전형적으로, 의사는 개별 대상체에 가장 적합할 항체 작제물의 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응 및 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 질환의 중증도, 및 요법을 받는 숙주를 포함하는 다양한 요인에 좌우될 것이다.
[0195] 본 개시의 맥락에서, 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은 관심 치료적 트랜스진 및/또는 면역조절 분자의 성질, 사용된 조성물, 투여 방법 및 치료되는 특정 부위 및 유기체에 따라 달라질 것이다. 그러나, 바람직하게는, 유효량의 항체 작제물에 상응하는 용량이 사용된다. "유효량"은 숙주에서 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양이며, 이는 당업자에게 공지된 여러 종점을 사용하여 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 하나의 요망되는 효과는 숙주 세포로의 핵산 전달이다. 이러한 전달은 치료 효과(예를 들어, 치료되는 질병, 질환, 장애 또는 증후군과 관련된 일부 증상의 완화)를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 수단에 의해, 또는 전달된 유전자 또는 코딩 서열 또는 숙주 내에서 이의 발현의 증거(예를 들어, 숙주 세포에서 핵산을 검출하기 위해 폴리머라제 연쇄 반응, 노던 또는 서던 하이브리드화 또는 전사 검정을 사용하거나, 전달된 핵산에 의해 인코딩된 단백질 또는 폴리펩티드 또는 이러한 전달로 인한 수준 또는 기능의 영향을 검출하기 위해 면역블롯 분석, 항체-매개 검출 또는 특정화된 검정을 사용)에 의해 모니터링될 수 있다. 기재된 이러한 방법은 결코 모든 것을 포함하는 것이 아니며, 특정 적용에 적합한 추가 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이와 관련하여, 항체 작제물의 도입에 대한 숙주의 반응은 투여되는 바이러스의 용량, 전달 부위, 및 항체 작제물뿐만 아니라 트랜스진의 유전적 구성 및 면역 반응을 억제하는 수단에 따라 달라질 수 있다.
[0196] 구현예에서, 조작된 TCR 및 항체는 비제한적으로 SARS-CoV 또는 MERS-CoV와 같은 CoV에 대해 개체를 보호하기 위해 사용된다. 구현예에서, 바이러스는 SARS-CoV-1 또는 SARS-CoV-2 바이러스이다. 구현예에서, 바이러스는 MERS-CoV 바이러스이다. 구현예에서, 본 개시의 항체 과가변 영역은 CoV 인코딩된 단백질, 예를 들어, 비제한적으로 스파이크(S), 막(M), 뉴클레오캡시드(N) 및 외피(E) 단백질에 대해 지시된 것 중에서 선택된다.
실시예
[0197] 실시예 1(도 4)
[0198] HAb 항체가 실제로 T 림프구를 바이러스-감염된 세포로 표적화하는데 사용될 수 있음을 입증하는 예가 제공된다. 여기서, 고도로 특이적인 항-인플루엔자 모노클로날 항체 2A7은 PR/8 인플루엔자 바이러스의 고도 가변 헤드 영역을 인식하지만, JAP 인플루엔자 바이러스의 고도 가변 헤드 영역은 인식하지 못한다. F23.1 모노클로날 항체는 TCR의 베타-사슬을 인식한다. 2A7 및 F23.1의 과가변 영역을 연결하는 이중특이적 HAb를 생산하였다. SL2 마우스 세포를 인플루엔자 바이러스 PR/8 또는 인플루엔자 바이러스 JAP로 감염시켰다. 대조군 SL2 마우스 세포는 감염되지 않았다. 상이한 세포 집단을 HAb로 코팅하고 세척하였다. 이후, 이들을 OE4 CTLS의 용해에 대한 감수성에 대해 검정하였다. 도면은 HAb가 PR/9 감염된 세포의 용해를 매개할 수 있음을 입증한다. 그러나, 이러한 연구에 사용된 항-바이러스 항체는 PR/8 감염된 세포에 대해 매우 특이적이었기 때문에, 대조군 세포 또는 JAP 인플루엔자 바이러스에 감염된 세포는 용해되지 않았다. 그러나, 비특이적 렉틴이 상이한 세포를 코팅하기 위해 사용될 때, 모두가 용해되었고, 이는 모든 표적 세포가 OE4 CTL에 의해 용해되기 쉽다는 것을 입증하였다. 광범위 반응성 항-바이러스 항체는 상이한 인플루엔자 바이러스 균주로 감염된 세포에 결합했을 것이고, 따라서 유사한 설계의 HAb에 포함될 때 세포를 이펙터 T 세포의 활성에 민감하게 만들 것이다.
[0199] 실시예 2(도 5)
[0200] 이중특이적 HAb는 Bite 작제물로서 설계된다. 이를 위해, 광범위 반응성 항-인플루엔자 헤마글루티닌 항체의 가변 도메인, 예를 들어, 모노클로날 항체 CT149의 가변 도메인(VH/VL)은 모노클로날 항체 OKT3의 가변 도메인(VH/VL)과 같은 항-인간-TCR 복합체 모노클로날 항체의 가변 도메인(VH/VL)과 함께 한다(도 5b). 상이한 단편을 하기 순서로 발현 벡터에 클로닝한다. 프로모터 - 신호/리더 펩티드 - VL(CT149) - 스페이서 펩티드 - VH(CT149) - 스페이서 펩티드 - VL(OKT3) - 스페이서 펩티드 - VH(OKT3) - 스페이서 펩티드 - 폴리아데닐화 부위. 유사한 특이성을 갖는 다른 항체 가변 영역은 또한 상이한 과가변 영역의 VL 및 VH 영역이 이들의 적절한 기능적 구성으로 재조립되도록 동일한 순서 또는 다른 순서로 이들의 인간화 형태로 구상된다.
[0201] 진핵생물 발현 벡터와 같은 발현 벡터가 필요한 진핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 조립되면, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 진핵생물 세포로 전달되거나 형질감염된다.
[0202] 대안적인 원핵생물 발현 벡터는 원핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위와 함께 사용되며, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 박테리아로 전달되거나 형질전환된다. 또한, 각각의 발현 제어 요소를 사용하여 식물 세포에서 이러한 HAb를 생산하는 것이 가능하다.
[0203] HAb는 인간 T 세포가 감염된 세포에 작용할 수 있도록 시험관 내 또는 생체 내에서 이들을 코팅하는데 사용되고 있다.
[0204] 실시예 3(도 5)
[0205] 이중특이적 HAb는 Bite 작제물로서 설계된다. 이를 위해, 광범위 반응성 항-인플루엔자 헤마글루티닌 항체의 가변 도메인, 예를 들어, 모노클로날 항체 CT149의 가변 도메인(VH/VL)은 모노클로날 항체 10.1의 가변 도메인(VH/VL)과 같은 항-인간-Fc 수용체 복합체, 예를 들어, 항-FcγRI(CD64) 모노클로날 항체의 가변 도메인(VH/VL)과 함께 한다(도 5b). 상이한 단편을 하기 순서로 발현 벡터에 클로닝한다: 프로모터 - 신호/리더 펩티드 - VL(CT149) - 스페이서 펩티드 - VH(CT149) - 스페이서 펩티드 - VL(10.1) - 스페이서 펩티드 - VH(10.1) - 스페이서 펩티드 - 폴리아데닐화 부위. 유사한 특이성을 갖는 다른 항체 가변 영역은 또한 상이한 과가변 영역의 VL 및 VH 영역이 적절한 기능적 구성으로 재조립되도록 동일한 순서 또는 다른 순서로 이들의 인간화 형태로 구상된다.
[0206] 진핵생물 발현 벡터와 같은 발현 벡터가 필요한 진핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 조립되면, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 진핵생물 세포로 전달되거나 형질감염된다.
[0207] 대안적으로 원핵생물 발현 벡터는 원핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위와 함께 사용되며, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 박테리아로 전달되거나 형질전환된다. 또한, 각각의 발현 제어 요소를 사용하여 식물 세포에서 이러한 HAb를 생산하는 것이 가능하다.
[0208] HAb는 Fc 수용체-보유 세포가 감염된 세포에 작용할 수 있도록 시험관 내 또는 생체 내에서 이들을 코팅하는데 사용되고 있다.
[0209] 실시예 4(도 5)
[0210] 삼중특이적 HAb는 Trite 작제물로서 설계된다. 이를 위해, 광범위 반응성 항-인플루엔자 헤마글루티닌 항체의 가변 도메인, 예를 들어, 모노클로날 항체 CT149의 가변 도메인(VH/VL)은 모노클로날 항체 OKT3의 가변 도메인(VH/VL)과 같은 항-인간-TCR 복합체 모노클로날 항체의 가변 도메인(VH/VL)과 함께 한다(도 5c).
[0211] 상이한 단편을 하기 순서로 발현 벡터에 클로닝한다: 프로모터 - 신호/리더 펩티드 - VL(CT149) - 스페이서 펩티드 - VH(CT149) - 스페이서 펩티드 - VL(OKT3) - 스페이서 펩티드 - VH(OKT3) - VL(CD28.2) - 스페이서 펩티드(VH(CD28.2)) - 스페이서 펩티드 - 폴리아데닐화 부위. 유사한 특이성을 갖는 다른 항체 가변 영역은 또한 상이한 과가변 영역의 VL 및 VH 영역이 적절한 기능적 구성으로 재조립되도록 동일한 순서 또는 다른 순서로 인간화 형태로 구상된다.
[0212] 진핵생물 발현 벡터와 같은 발현 벡터가 필요한 진핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위를 사용하여 상기 기재된 바와 같이 조립되면, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 진핵생물 세포로 전달되거나 형질감염된다.
[0213] 대안적으로 원핵생물 발현 벡터는 원핵생물 프로모터 및 폴리아데닐화 부위와 함께 사용되며, 이는 HAb가 생산되고 이로부터 정제되는 박테리아로 전달되거나 형질전환된다. 또한, 각각의 발현 제어 요소를 사용하여 식물 세포에서 이러한 HAb를 생산하는 것이 가능하다.
[0214] 실시예 5(도 5)
[0215] 이중특이적 HAb는 하이브리드 항체 작제물로서 설계된다. 이를 위해, CT149와 같은 광범위 반응성 항-인플루엔자 헤마글루티닌 항체의 경쇄 및 중쇄는 단일 진핵생물, 원핵생물 또는 식물 생산 세포에서 항-TCR 복합체 항체, 예를 들어, OKT3의 경쇄 및 중쇄와 공동-발현된다. 이들이 이량체를 형성할 수 있고/거나 상이한 Fc가 우선적으로 결합할 수 있도록 각각의 Ig Fc 영역을 변형시키는 것이 필요할 수 있다. 이중특이적 HAb에 사용된 항체는 HAb의 생산 전에 인간화될 수 있다.
[0216] 실시예 6(도 6)
[0217] 키메라 TCR은 CT149의 VL/VH 단편으로서 광범위 반응성 항-바이러스 항체의 과가변 영역을 펩티드 스페이서를 통해 CD3, CD28 및 4-1BB의 단편에 연결하는 발현 작제물을 조작함으로써 설계된다.
[0218] 상이한 단편을 하기 순서로 발현 벡터에 클로닝한다: 프로모터 - 신호/리더 펩티드 - VL(CT149) - 스페이서 펩티드 - VH(CT149) - 스페이서 펩티드 - 4-1BB 단편 - 스페이서 펩티드 - CD28 단편 - CD3z - 폴리아데닐화 부위(도 6c).
[0219] 유사한 특이성을 갖는 다른 항체 가변 영역은 또한 상이한 과가변 영역의 VL 및 VH 영역이 적절한 기능적 구성으로 재조립되도록 동일한 순서 또는 다른 순서로 이들의 인간화 형태로 구상된다.
[0220] 발현 작제물은 키메라 TCR이 발현되도록 T 림프구로 전달된다. 발현 작제물은 T 림프구를 형질도입할 수 있는 벡터, 예를 들어, 비제한적으로 렌티바이러스 벡터에 의해 전달된다.
[0221] 발현 벡터를 이용한 T 세포 형질도입은 시험관 내 또는 생체 내에서 수행될 것이다. 시험관 내 형질도입된 T 세포는 환자 또는 이종성 T 세포로부터 자가 수확될 것이다. 형질도입 시, 이들은 바이러스 감염에 대한 요법을 위해 환자에게 전달될 것이다.
[0222] 하이브리드 리간드, 감염된 세포를 사멸시키는 조성물 및 방법의 다수의 구현예가 본원에 상세히 기재되었지만, 이에 대한 수정 및 변형이 가능하며, 이들 모두는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 있음이 명백하다. 또한, 다수의 수정 및 변경은 당업자에게 용이하게 일어날 것이므로, 도시되고 설명된 정확한 구성 및 동작으로 본 발명을 제한하는 것은 바람직하지 않으며, 따라서, 본 개시의 범위 내에 속하는 모든 적합한 수정 및 등가물이 사용될 수 있다.
Claims (19)
- 표적 세포-특이적 항체 결합 부위인 제2 항체 결합 부위에 연결된 이펙터 세포의 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합하는 제1 항체 결합 부위를 포함하는 하이브리드 리간드 분자.
- 제1항에 있어서, 이펙터 세포가 T 림프구이고, 이펙터 세포 수용체 복합체 구조가 T 세포 수용체 복합체 구조인 하이브리드 리간드 분자.
- 제2항에 있어서, 제1 항체 결합 부위가 T 림프구의 표면 상의 T 세포 항원 수용체에 대한 것인 하이브리드 리간드 분자.
- 제2항에 있어서, 제1 항체 결합 부위가 T 림프구의 표면 상의 CD3 복합체에 대한 것인 하이브리드 리간드 분자.
- 제1항에 있어서, 제2 항체 결합 부위가 표적 세포의 표면에서 발현되는 바이러스에 의해 인코딩된 단백질에 결합하는 하이브리드 리간드 분자.
- 제5항에 있어서, 제2 항체 결합 부위가 코로나바이러스 내에 인코딩되고 표적 세포의 표면에서 발현되는 바이러스 단백질에 대한 것인 하이브리드 리간드 분자.
- 제1항에 있어서, 제1 항체 결합 부위가 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 T 림프구를 활성화시킬 수 있는 하이브리드 리간드 분자.
- 이펙터 세포 상의 활성화 세포 표면 수용체에 결합하는 제1 항체 결합 부위를 포함하는 하이브리드 리간드 분자.
- 제8항에 있어서, 이펙터 세포가 T 세포, 자연 살해 세포, 포식 세포 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하이브리드 리간드 분자.
- 제9항에 있어서, 이펙터 세포가 알파 베타 T 세포, 감마 델타 T 세포, 자연 살해 세포 및 포식 세포로 구성된 군으로부터 선택되는 하이브리드 리간드 분자.
- 제8항에 있어서, 활성화 세포 표면 수용체가 CD3 복합체, FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하이브리드 리간드 분자.
- 제8항에 있어서, 활성화 세포 표면 수용체가 FcγRI(CD64), FcγRIIA(CD32), FcγRIIB(CD32), FcγRIIIA(CD16a), FcγRIIIB(CD16b) 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하이브리드 리간드 분자.
- 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위를 포함하는 하이브리드 리간드 분자로서, 여기서 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제1 항체 결합 부위가 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제2 항체 결합 부위가 표적 세포-특이적 항원에 결합하는, 하이브리드 리간드 분자.
- 생리학적으로 허용되는 희석제에 분산된 하이브리드 리간드 분자를 포함하는 조성물로서, 상기 하이브리드 리간드 분자가 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위를 포함하고, 여기서 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제1 항체 결합 부위가 T 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 복수의 상이한 연결된 항체 결합 부위 중 적어도 제2 항체 결합 부위가 표적 세포-특이적 항원에 결합하며,
여기서 세포독성 이펙터 T 림프구의 외인성 공급원의 존재 하에 유효량으로 표적 세포와 시험관 내에서 접촉될 때, 유체가 상기 세포독성 이펙터 T 림프구에 의한 표적 세포의 용해를 유도하는, 조성물. - 감염된 세포를 사멸시키는 방법으로서,
(a) 생리학적으로 허용되는 희석제에 분산된 단위 용량의 하이브리드 리간드 분자를 포함하는 조성물을 제공하는 단계로서, 상기 하이브리드 리간드 분자가 제2 항체 결합 부위에 연결된 제1 항체 결합 부위를 포함하고, 여기서 제1 항체 결합 부위가 이펙터 세포 수용체 복합체 구조에 결합하고 제2 항체 결합 부위가 바이러스 특이적 항원에 결합하며, 상기 조성물이 바이러스 특이적 항원을 보유하는 세포와 반응하는 이펙터 세포에 의해 바이러스 감염된 세포의 파괴를 유도하는, 단계;
(b) 바이러스 특이적 항원을 보유하는 감염된 세포를 제1 항체 결합 부위에 의해 생산이 활성화되는 이펙터 세포의 공급원의 존재 하에 조성물과 접촉시키는 단계로서, 상기 조성물이 세포독성 이펙터 T 림프구 및 감염된 세포에 대한 결합을 달성하기에 충분한 양으로 존재하는, 단계; 및
(c) (i) 제2 항체 결합 부위가 바이러스 특이적 항원에 결합하기에 충분하고 (ii) 제1 항체 결합 부위가 이펙터 세포에 결합하고 이의 생산을 활성화하기에 충분한 기간 동안 접촉을 유지하는 단계로서, 생산된 이펙터 세포가 특정 항원을 보유하는 세포와 반응하는, 단계를 포함하는,
방법. - 제15항에 있어서, 감염된 세포가 종양 세포인 방법.
- 제15항에 있어서, 이펙터 세포가 T 세포인 방법.
- 제17항에 있어서, T 세포가 포식 세포인 방법.
- 제15항에 있어서, 실질적으로 모든 감염된 세포가 사멸될 때까지 단계 (a)-(c)를 주기적으로 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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