KR20230058615A - 파킨슨병의 운동 합병증 치료약 - Google Patents

파킨슨병의 운동 합병증 치료약 Download PDF

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KR20230058615A
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미츠마사 구리타
유키 이케다
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스미토모 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 개시는, 파킨슨병 일내 변동(예를 들어, 웨어링 오프)의 치료로서 유용한 치료약을 제공한다. 특히, 본 개시는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications), 특히 일내 변동의 치료, 개선, 진행 억제 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

파킨슨병의 운동 합병증 치료약
본 개시는, 의약으로서 유용한 탄도스피론 및 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하고, 파킨슨병의 일내 변동(motor fluctuations) 등의 운동 합병증을 비경구 투여(예를 들어, 경피 투여)에 의해 치료 또는 예방하는 제제, 또는 그 치료법에 관한 것이다.
파킨슨병은 추체외로 기능의 이상을 주 증상으로 하는 진행성의 신경 변성 질환 중 하나이다. 병리학적으로는, 흑질 치밀부에 있어서의 도파민 신경 세포 탈락 및 알파 시누클레인의 침착이 보인다. 임상적으로는, 무동증(akinesia), 정지시 진전(tremor), 근강강(筋强剛)(rigidity), 자세 유지 장애(loss of postural reflexes) 등의 각종 운동 증상을 나타낸다.
파킨슨병 치료의 기본은 뇌내 도파민의 보충을 목적으로 한 약물 요법이며, 도파민 전구 물질인 레보도파(L-dopa, levodopa)를 함유하는 약물이, 파킨슨병 초기 치료의 제1 선택약으로서 사용된다. 그러나, 병태 진행과 함께, 레보도파 치료를 행하고 있는 거의 모든 환자에 있어서, 파킨슨 증상의 일내 변동(motor fluctuations), 파킨슨병에 있어서의 레보도파 유발성 디스키네지아(이하, 「PD-LID」(Parkinson's disease levodopa induced dyskinesia)라 칭하는 경우가 있다.), 디스토니아(dystonia)라는 운동 합병증(motor complications)이 출현한다.
일내 변동의 대표적인 증상으로서는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등이 알려져 있다. 그 중에서도, 웨어링 오프는, 전술한 바와 같이, 병태의 진행에 의해 시냅스 간극에서의 도파민 유지능이 저하되면, 레보도파의 혈중 농도에 따라서 뇌내 도파민 농도가 변동되고, 그 결과, 혈중 농도가 안전 치료 영역을 하회하는 레보도파의 효과 지속 시간 단축에서 보이는 증상이다.
PD-LID는, 레보도파 치료 개시 후 5년에 있어서의 발증 빈도는 30 내지 50％이며, 병태 진행에 따라서 상승하고, 치료 개시 후 10년에서 50 내지 100％가 된다. PD-LID의 대표적 증상으로서는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia)가 알려져 있고, 레보도파 혈중 농도가 높은 시기에, 안면, 혀, 경부, 사지, 체간 등에 나타나는 불수의 운동이다.
특허문헌 1에는, 탄도스피론의 경피 흡수제에 관한 개시가 있다.
일본 특허 공개 평11-228414호 공보
본 발명자들은 예의 연구를 행한 결과, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 파킨슨병의 레보도파 투여 시 등의 다양한 상황에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량의 급격한 증가를 억제하는 작용과 경시적인 감소를 지연시키는 작용을 겸비하는 것을 알아내고, 파킨슨병의 레보도파 치료에 있어서 보이는 운동 합병증(motor complications)의 바람직한 치료, 개선, 진행 억제(지연 또는 서프레션) 및 예방의 기술을 제공할 수 있는 것을 알아내었다. 또한, 탄도스피론을 비경구 투여(예를 들어, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 등)함으로써, 경구 투여와 비교하여, 파킨슨병에 있어서 보이는 운동 합병증(motor complications)의 개선 효과가 높은, 유용한 치료, 개선, 진행 억제 및 예방의 기술을 제공할 수 있는 것을 알아내었다. 이들 운동 합병증(motor complications) 개선의 대상에는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 등이 포함된다.
또한, 본 개시에서는, 레보도파 치료에 수반하는 설명을 중심으로 하지만, 그 이외의 원인의 것에 대해서도 마찬가지로 본 개시가 적용되는 것으로 이해된다.
파킨슨병 등의 치료에 있어서, 비운동 증상의 제어도 중요해진다. 본 개시의 조성물은, 파킨슨병의 운동 증상에 대한 다른 치료약(예를 들어, 아만타딘 서방제, 등)과 비교하여, 디스키네지아 개선 등의 운동 합병증의 치료 시, 비운동 증상에 대한 악영향이 없다는 이점도 있다. 환자에 따라서는, 디스키네지아 개선, 일내 변동 등의 운동 합병증의 개선 효과 외에도, 비운동 증상의 개선도 기대할 수 있다.
상기 비운동 증상으로서는, 정신 증상, 수면 장애, 감각 장애, 동통, 후각 장애, 자율 신경계 증상 등을 들 수 있다. 정신 증상으로서는, 억울, 불안, 무관심, 흥분, 이노성, 환각, 망상, 인지 기능 장애 등을 들 수 있다. 수면 장애로서는, 일중 과잠, 불면, 하지불안 증후군, REM 수면 행동 이상 등을 들 수 있다. 자율 신경계 증상으로서는, 변비, 배뇨 장애, 기립성 저혈압 등을 들 수 있다.
본 개시의 조성물은, 파킨슨병의 운동 증상의 다른 치료약(예를 들어, 아만타딘 서방제, 등)과 비교하여, 특히 억울, 불안, 이노성, 하지불안 증후군, REM 수면 행동 이상, 환각을 악화시키지 않는 것이 기대되고, 억울, 불안, 이노성, 하지불안 증후군, 또는 REM 수면 행동 이상의 개선 효과를 기대할 수 있다.
즉, 본 개시는, 이하를 포함한다.
[항 H1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1B] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1C] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1E-1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1E] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1F] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키며, 또한 ON 시간을 증가시키기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1G] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효(不奏效) 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 ON 시간을 증가시키기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H1H] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 증가시키기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H2] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H3] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H4] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 함유 제제, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약 등의 파킨슨병의 약물 요법, 및 파킨슨병의 보조약으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H5] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 도파민 보충 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H6] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H7] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 비경구(parenteral) 투여되고, 피험자에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는 것, 도파민량의 급격한 변동을 억제하는 것 및/또는 간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 H8] 상기 피험체에 리바운드 증상을 발생시키지 않도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H9] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H10] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H11] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H12] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H15] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H16] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H17] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H18] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H19] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H21] 상기 운동 합병증은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H22] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H23] 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상은, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H24] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H25] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H26] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H27] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 일내 변동을 악화시키지 않는, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 H28] 상기 조성물은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H29] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 H30] 상기 조성물은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H31] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H32] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H33] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병에 있어서의 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 H34] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 H35] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H36] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H37] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H38] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H39] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H40] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 500mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H41] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 3 내지 250mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 100mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H43] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 1 내지 60mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H44] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H45] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 9 내지 60cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H46] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H47] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.5 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H48] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 12시간부터 30시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H49] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H50] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.1 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H51] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도의 10 내지 100％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H52] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되고, 여기에서 투여 후 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL인 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H53] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H54] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H55] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드(raclopride) 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h)이 10％ 미만이 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H56] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H57] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H58] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 포함하고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 H59] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H60] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H61] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H62] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H63] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H64] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 H65] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H66] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H67] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H68] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 H69] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 H70] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H71] 상기 개선은, 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H72] 상기 개선은, 약제 유발성 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 H73] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 J1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1B] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1C] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1E-1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1E] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1F] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키며, 또한 ON 시간을 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1G] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 ON 시간을 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J1H] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J2] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J3] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J4] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 함유 제제, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약 등의 파킨슨병의 약물 요법, 및 파킨슨병의 보조약으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J5] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 도파민 보충 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J6] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J7] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 비경구(parenteral) 투여되고, 피험자에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는 것, 도파민량의 급격한 변동을 억제하는 것 및/또는 간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J8] 상기 피험체에 리바운드 증상을 발생시키지 않도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J9] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J10] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J11] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J12] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J15] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J16] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J17] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J18] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J19] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J21] 상기 운동 합병증은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J22] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J23] 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상은, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J24] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J25] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J26] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J27] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은 일내 변동을 악화시키지 않는, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J28] 상기 사용은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J29] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J30] 상기 사용은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 사용이며, 해당 사용은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J31] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J32] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J33] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병에 있어서의 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J34] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J35] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J36] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J37] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J38] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J39] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J40] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 500mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J41] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 3 내지 250mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 100mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J43] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 1 내지 60mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J44] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J45] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 9 내지 60cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J46] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J47] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.5 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J48] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 12시간부터 30시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J49] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J50] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.1 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J51] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도의 10 내지 100％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J52] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되고, 여기에서 투여 후 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL인 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J53] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J54] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J55] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h)이 10％ 미만이 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J56] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J57] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J58] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합의, 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J59] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J60] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J61] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J62] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J63] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J64] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J65] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J66] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J67] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J68] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J69] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 사용이며, 해당 사용은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 J70] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J71] 상기 개선은, 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J72] 상기 개선은, 약제 유발성 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 J73] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 K1] 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1B] 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1C] 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1D] 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1E-1] 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1E] 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1F] 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키며, 또한 ON 시간을 증가시키기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1G] 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 ON 시간을 증가시키기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K1H] 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 증가시키기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K2] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K3] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K4] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 함유 제제, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약 등의 파킨슨병의 약물 요법, 및 파킨슨병의 보조약으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K5] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 도파민 보충 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K6] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K7] 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 비경구(parenteral) 투여되고, 피험자에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는 것, 도파민량의 급격한 변동을 억제하는 것 및/또는 간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K8] 상기 피험체에 리바운드 증상을 발생시키지 않도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K9] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K10] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K11] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K12] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K15] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K16] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K17] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K18] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K19] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K21] 상기 운동 합병증은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K22] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K23] 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상은, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K24] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K25] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K26] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K27] 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 일내 변동을 악화시키지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K28] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K29] 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K30] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K31] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K32] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K33] 파킨슨병에 있어서의 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K34] 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K35] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K36] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K37] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K38] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K39] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K40] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 500mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K41] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 3 내지 250mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 100mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K43] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 1 내지 60mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K44] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K45] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 9 내지 60cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K46] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K47] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.5 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K48] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 12시간부터 30시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K49] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K50] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.1 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K51] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도의 10 내지 100％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K52] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되고, 여기에서 투여 후 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL인 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K53] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K54] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K55] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h)이 10％ 미만이 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K56] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K57] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K58] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K59] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K60] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K61] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K62] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K63] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K64] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 K65] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 K66] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 K67] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 K68] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 K69] 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K70] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K71] 상기 개선은, 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K72] 상기 개선은, 약제 유발성 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 K73] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 L1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 L1B] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 L1C] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 피험자에 있어서의 디스키네시아의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1E-1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 방법이며, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1E] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키기 위한 방법이며, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1F] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자인 피험자에 있어서의 OFF 시간을 감소시키며, 또한 ON 시간을 증가시키기 위한 방법이며, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1G] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 ON 시간을 증가시키기 위한 방법이며, 해당 피험자가 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L1H] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자에 있어서, 불주효 시간(오프 시간)을 감소시키며, 또한 고통이 있는(troublesome) 디스키네시아를 수반하지 않는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 증가시키기 위한 방법이며, 해당 피험자가 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L2] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 L3] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L4] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 레보도파 함유 제제, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약 등의 파킨슨병의 약물 요법, 및 파킨슨병의 보조약으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L5] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 파킨슨병의 도파민 보충 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L6] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 해당 피험자가 파킨슨병의 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L7] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법이며, 피험자에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는 것, 도파민량의 급격한 변동을 억제하는 것 및/또는 간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L8] 상기 피험체에 리바운드 증상을 발생시키지 않도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L9] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L10] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L11] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L12] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L15] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L16] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L17] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L18] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L19] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L21] 상기 운동 합병증은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L22] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L23] 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상은, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L24] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L25] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L26] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L27] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법이며, 해당 방법은 일내 변동을 악화시키지 않는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L28] 상기 방법은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L29] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법이며, 해당 방법은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L30] 상기 방법은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법이며, 해당 방법은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L31] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L32] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L33] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병에 있어서의 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법.
[항 L34] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험자에게 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법.
[항 L35] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L36] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L37] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L38] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L39] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L40] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 500mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L41] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 3 내지 250mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 100mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L43] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 1 내지 60mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L44] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L45] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 9 내지 60cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L46] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L47] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.5 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L48] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 12시간부터 30시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L49] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L50] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.1 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L51] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도의 10 내지 100％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L52] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되고, 여기에서 투여 후 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL인 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L53] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L54] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L55] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h)이 10％ 미만이 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L56] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L57] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L58] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며, 해당 방법은, 유효량의, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 투여하는 것을 포함하고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L59] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L60] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L61] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L62] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L63] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L64] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며, 해당 방법은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 투여하는 것을 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 방법.
[항 L65] 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L66] 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L67] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L68] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L69] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 파킨슨병 환자에 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 방법.
[항 L70] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L71] 상기 개선은, 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L72] 상기 개선은, 약제 유발성 디스키네지아의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 L73] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
[항 2] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 항 1에 기재된 조성물.
[항 3] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 1 또는 2에 기재된 조성물.
[항 4] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 5] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 6] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 7] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 8] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 9] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 10] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 11] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 12] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 15] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 일내 변동을 악화시키지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 16] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 17] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 18] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 19] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 21] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 22] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 23] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 24] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 25] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 26] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 27] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 28] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 29] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 30] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 31] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 32] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 포함하고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 33] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 34] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 35] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 36] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 37] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 38] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 39] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 40] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 41] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 또는 조성물.
[항 1A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 2A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 1A에 기재된 조성물.
[항 3A] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 1A 또는 2A 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 4A] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 5A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 6A] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아를 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 7A] 상기 파킨슨 증상의 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 8A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 9A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 10A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 11A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 12A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 13A] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 14A] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 15A] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 16A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 17A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 18A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 19A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 20A] 또한, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 21A] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 22A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 23A] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 24A] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 25A] 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 포함하는, 의약.
[항 26A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 27A] 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 28A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 29A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 조성물이며, 해당 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 조성물.
[항 30A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 또는 조성물.
[항 A1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에 비경구(Parenteral) 투여로 하는 공정을 포함하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 A2] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 항 A1에 기재된 방법.
[항 A3] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 A1 또는 A2에 기재된 방법.
[항 A4] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A5] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A6] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A7] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A8] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A9] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A10] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A11] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A12] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A15] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 비경구(Parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법이며, 해당 방법은 일내 변동을 악화시키지 않는, 방법.
[항 A16] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 비경구 투여하는 것을 포함하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법이며, 해당 방법은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는, 방법.
[항 A17] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A18] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A19] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 비경구 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 방법.
[항 A20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A21] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A22] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A23] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A24] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A25] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A26] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A27] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A28] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A29] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A30] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A31] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A32] 유효량의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 유효량의 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는, 방법.
[항 A33] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A34] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A35] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A36] 유효량의, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법이며, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는, 방법.
[항 A37] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A38] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A39] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 비경구 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 방법.
[항 A40] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A41] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A1A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에 비경구(parenteral) 투여하는 것을 포함하는, 피험체에 있어서의 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 A2A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 A1A에 기재된 방법.
[항 A3A] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 A1A 또는 A2A 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A4A] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A5A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A6A] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아를 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A7A] 상기 파킨슨 증상의 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A8A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A9A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A10A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A11A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A12A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A13A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A14A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A15A] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A16A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A17A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A18A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A19A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A20A] 또한, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A21A] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A22A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A23A] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A24A] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A25A] 유효량의, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 피험체에 있어서의 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
[항 A26A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A27A] 유효량의, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여, 투여하는 것을 포함하는, 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
[항 A28A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 A29A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 방법이며, 해당 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 방법.
[항 A30A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 B1] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(Parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B2] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 항 B1에 기재된 사용.
[항 B3] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 B1 또는 B2에 기재된 사용.
[항 B4] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B5] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B6] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B7] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B8] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B9] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B10] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B11] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B12] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B15] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 의약은 일내 변동을 악화시키지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B16] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 의약은, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B17] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B18] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B19] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B21] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B22] 상기 의약은 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B23] 상기 의약은 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B24] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B25] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B26] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B27] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B28] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B29] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B30] 상기 의약은 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B31] 상기 의약은 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B32] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합의, 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 B33] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 B34] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 B35] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 B36] (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의, 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B37] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B38] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B39] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B40] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B41] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B1A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B2A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 B1A에 기재된 사용.
[항 B3A] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 B1A 또는 B2A 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B4A] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B5A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B6A] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아를 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B7A] 상기 파킨슨 증상의 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B8A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B9A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B10A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B11A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B12A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B13A] 상기 의약은 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B14A] 상기 의약은 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B15A] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B16A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B17A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B18A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B19A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B20A] 또한, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B21A] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B22A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B23A] 상기 의약은 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B24A] 상기 의약은 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B25A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합의, 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용.
[항 B26A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B27A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합의, 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 B28A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 B29A] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 사용.
[항 B30A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 C1] 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C2] 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 항 C1에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C3] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 C1 또는 C2에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C4] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C5] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C6] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C7] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C8] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C9] 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C10] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C11] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C12] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C13] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C14] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C15] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 일내 변동을 악화시키지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C16] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C17] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C18] 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C19] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C20] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C21] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C22] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C23] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C24] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C25] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C26] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C27] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C28] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C29] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C30] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C31] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C32] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조합.
[항 C33] 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조합.
[항 C34] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조합.
[항 C35] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조합.
[항 C36] 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C37] 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C38] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C39] 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C40] 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C41] 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C42] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 또는 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 조합 또는 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C1A] 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C2A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 C1A에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C3A] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 C1A 또는 C2A 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C4A] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C5A] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C6A] 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아를 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C7A] 상기 파킨슨 증상의 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C8A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C9A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C10A] 상기 오프 시간의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C11A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C12A] 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C13A] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C14A] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C15A] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C16A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C17A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C18A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C19A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C20A] 또한, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C21A] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C22A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C23A] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C24A] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C25A] 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합해.
[항 C26A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조합.
[항 C27A] 일내 변동(motor fluctuations)을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C28A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 C29A] 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 C30A] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약 또는 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 조합, 또는 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 조성물은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
[항 2D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 1D에 기재된 조성물.
[항 3D] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 1D 또는 2D에 기재된 조성물.
[항 4D] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 5D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 6D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 리바운드 증상을 발생시키지 않고 PD-LID를 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 7D] 상기 PD-LID는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 8D] 상기 PD-LID의 치료, 개선 또는 예방은, PD-LID 증상의 치료, 개선 또는 예방, PD-LID 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 9D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 10D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 11D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 12D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 13D] 경피 흡수 제제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 14D] 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 15D] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 16D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 17D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 18D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 19D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 20D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 21D] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 22D] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조성물.
[항 23D] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 포함하는, 의약.
[항 24D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 25D] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
[항 26D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 의약.
[항 27D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 조성물이며, 해당 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 조성물.
[항 28D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 조성물, 혹은 의약.
[항 D1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 피험체에 비경구 투여하는 것을 포함하는, 피험체에 있어서 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 방법.
[항 D2D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 D1D에 기재된 방법.
[항 D3D] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는, 항 D1D 또는 D2D에 기재된 방법.
[항 D4D] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D5D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D6D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 리바운드 증상을 발생시키지 않고 PD-LID를 개선하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D7D] 상기 PD-LID는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D8D] 상기 PD-LID의 치료, 개선 또는 예방은, PD-LID 증상의 치료, 개선 또는 예방, PD-LID 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D9D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D10D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D11D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D12D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D13D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 경피 흡수 제제로서 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D14D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 첩부 제제로서 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D15D] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D16D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D17D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D18D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D19D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D20D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D21D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D22D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D23D] 유효량의, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 피험체에 투여하는 것을 포함하는, 피험체에 있어서 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
[항 D24D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D25D] 유효량의, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 유효량의 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
[항 D26D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 D27D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 파킨슨 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 방법이며, 해당 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 방법.
[항 D28D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[항 E1D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 사용은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 E2D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 E1D에 기재된 사용.
[항 E3D] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 E1D 또는 E2D에 기재된 사용.
[항 E4D] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E5D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E6D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 리바운드 증상을 발생시키지 않고 PD-LID를 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E7D] 상기 PD-LID는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E8D] 상기 PD-LID의 치료, 개선 또는 예방은, PD-LID 증상의 치료, 개선 또는 예방, PD-LID 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E9D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E10D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E11D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E12D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E13D] 상기 의약이 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E14D] 상기 의약이 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E15D] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E16D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E17D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E18D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E19D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E20D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E21D] 상기 의약이 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E22D] 상기 의약이 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E23D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합의, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용.
[항 E24D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E25D] (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 사용.
[항 E26D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 E27D] 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 사용이며, 해당 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 사용.
[항 E28D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 사용.
[항 F1D] 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 비경구 투여로 투여되는 것을 특징으로 하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F2D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 항 F1D에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F3D] 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항 F1D 또는 F2D에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F4D] 상기 비경구 투여는, 혈중 농도의 변동이 적은 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F5D] 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F6D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 리바운드 증상을 발생시키지 않고 PD-LID를 개선하는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F7D] 상기 PD-LID는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F8D] 상기 PD-LID의 치료, 개선 또는 예방은, PD-LID 증상의 치료, 개선 또는 예방, PD-LID 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F9D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F10D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F11D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F12D] 상기 PD-LID의 치료 또는 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F13D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 경피 흡수 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F14D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 첩부 제제로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F15D] 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F16D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 180mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F17D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 20mg인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F18D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F19D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F20D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F21D] 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F22D] 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F23D] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합해.
[항 F24D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 조합.
[항 F25D] 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제이며, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 F26D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
[항 F27D] 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이며, 해당 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
[항 F28D] 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 탄도스피론의 프리체인, 선행하는 항 중 어느 한 항에 기재된 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 조합 또는 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제.
구체적인 실시 형태에서는, 본 개시는 첩부제(테이프제라고도 함)로서 제공할 수 있다. 본 개시의 테이프제를 첩부하면, 파킨슨병의 약제 치료(예를 들어, 레보도파 치료) 등의 때에 수반하는 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations) , 및/또는 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 보다 바람직하게 치료, 개선 또는 예방하거나, 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다. 이와 같이, 본 개시의 테이프제를 첩부하면, 파킨슨병에 있어서의 운동 합병증을 보다 바람직하게 치료, 개선 또는 예방하거나, 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 치료, 개선 또는 예방할 수 있다.
또한, 본 개시의 테이프제를 첩부하고, 파킨슨병의 약제 치료(예를 들어, 레보도파 치료) 등의 때에 수반하는 운동 합병증(motor complications)을 보다 바람직하게 치료, 개선 또는 예방하면, 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 본 개시의 테이프제를 사용한 치료를 행하기 전에 비해, 레보도파 등의 약제의 1회당 및/또는 1일당 투여량을 증량한다는, 파킨슨병의 치료가 실제 임상의 장에서는 행해질 수 있다.
현재의 치료에 있어서는, 디스키네지아를 발현하고 있는 파킨슨병 환자에 대해서는, 저용량이면서 빈번한 용량에서의 레보도파로 치료하는 것이 시도되고 있지만(파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전(제III편 파킨슨병 진료에 관한 Q&A 제3장 운동 증상의 치료)), 본 개시는 이 이외의 경우에도 적용될 수 있다.
본 개시에 의해 제공되는 탄도스피론의 비경구 투여 제제를 투여함으로써, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 발현을 억제하고, 레보도파 함유 제제를 최적 용량으로 조정할 수 있다. 즉, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 발현하고 있거나, 혹은 발현의 우려가 있는 파킨슨병 환자에 대하여, 레보도파의 1회량을 증량하여 투여 횟수를 경감하거나, 레보도파의 1일 투여량을 증량해도, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 악화시키지 않고, 파킨슨병 증상의 보다 바람직한 치료가 가능해진다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그 및 치료법에 의해, 일본 신경학회 발행의 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전 혹은 미국이나 유럽에 있어서의 대응하는 가이드 라인에 기재된 레보도파 치료의 통상 1일 투여량에 수반하는, 레보도파 유발성의 운동 합병증, 특히 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 저감된 치료, 개선 또는 예방이 가능해진다.
엔타카폰 등의 기존의 일내 변동의 개선약에는, 디스키네지아 증상(도파민 작동성의 부작용인 디스키네지)을 발생시킬 리스크가 있는 것이 알려져 있지만, 본 개시의 조성물에서는, 디스키네지아 증상을 수반하지 않는 온 시간(파킨슨병의 레보도파 치료 등의 약물 요법에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간)을 연장할 수 있는 것을 처음으로 알아내었다.
본 발명자들은, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 개선 효과를 기대하여 탄도스피론을 경구 투여하면, 일시적으로는, 반대로 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 악화된 상태가 되는 것을 처음으로 알아내었다. 즉 탄도스피론의 경구 투여는 디스키네지아의 「리바운드 증상」을 수반하기 때문에, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 개선 치료약으로서는 바람직하지 않은 것을 알아낸 것이다. 또한, 본 개시에 있어서의 「리바운드 증상」이란, [0052]에 기재된 증상이다. 또한, 탄도스피론의 경구 투여는, 「리바운드 증상」을 발생시키기 때문에, 레보도파 함유 제제의 투여량을 증량하는 것도 바람직하지 않다. 또한, 본 개시에 있어서의 「디스키네지아를 악화시키지 않고」란, [0041]에 기재된 상태이다. 본 개시는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations)을, 디스키네지아를 악화시키지 않고, 개선할 수 있다.
본 발명자들은, 본 개시의 탄도스피론 비경구 조성물은, 디스키네지아의 「리바운드 증상」을 수반하지 않고, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 개선할 수 있는 것을 알아내었다. 또한, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 스코어는 [0140]에 기재된 방법에 의해 「AIMs 스코어」(AIMs란, "비정상 불수의 운동(abnormal involuntary movements)"의 약칭임)로서 측정이 가능하다.
본 발명자들은, 본 개시의 조성물은, 일내 변동과 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아의 양쪽에 대하여, 치료, 개선 또는 예방 효과를 기대할 수 있는 것을 알아내었다. 이것은 운동 합병증(motor complications)의 치료약으로서 우수한 것을 의미한다. 일내 변동과 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아의 양쪽에 대하여 효과를 나타내는 승인약은 없다.
따라서, 본 개시는, 일례에서는, 이하의 특정한 실시 형태에서 실시될 수 있다.
(1)
(A) 탄도스피론의 비경구 투여 스텝과,
(B) 레보도파를 종래 투여량보다 증량하여 투여하는 스텝
을 포함하는, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
(2)
(A) 탄도스피론의 비경구 투여 스텝과,
(B) 레보도파를 종래 1회 투여량보다 증량하고, 1일당 복용 횟수를 조정하는 스텝을 포함하는, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
(3)
(A) 탄도스피론의 비경구 투여 스텝과,
(B) 레보도파 투여량을 유지 혹은 증량하여 투여하는 스텝
을 포함하는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 발현하고 있거나, 또는 발현의 우려가 있는 환자에 있어서, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
(4)
(A) 종래의 레보도파 치료에, 탄도스피론의 비경구 투여를 추가하는 스텝과,
(B) 레보도파 투여량을 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 악화되지 않는 범위에서 증량하고, 탄도스피론의 비경구 투여를 병용하는 스텝을 포함하는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 발현하고 있거나, 또는 발현의 우려가 있는 환자에 있어서, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
(5)
(A) 탄도스피론의 혈장 중 농도가 0.05 내지 20ng/mL로 유지된 상태로 하는 스텝과,
(B) 레보도파를 투여하는 스텝
을 포함하는, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 디스키네지아를 개선하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
(6)
(A) 탄도스피론의 혈장 중 농도가 0.05 내지 20ng/mL로 유지된 상태로 하는 스텝과,
(B) 레보도파를 투여하는 스텝
을 포함하는, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 발현하고 있거나, 또는 발현의 우려가 있는 환자에 있어서, 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)을 치료, 개선 또는 예방하는 방법, 혹은 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)이 개선된 파킨슨병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법.
일내 변동 등의 운동 합병증에 있어서 본 개시가 유효한 근거는, 이론에 속박되는 것을 의도하지 않지만, 이하와 같다.
·레보도파는 반감기가 짧고, 효과도 지속되지 않기 때문에, 1일에 복수회 복용하는 것이 통상적인 바, 본 개시의 탄도스피론은 테이프제로 투여하면, 즉, 1일 1매 첩부하면, 24시간 탄도스피론의 혈중 농도는 유지된다. 그 때문에, 경피 흡수 제제의 경우에는, 레보도파를 어떤 타이밍에 투여해도, 탄도스피론의 폭로가 있는 상태에서, 레보도파를 복용하게 된다. 다른 한편으로, 예를 들어 세딜정과 레보도파를 1일 3회, 동일한 타이밍에 복용(경구 투여)하면, 탄도스피론 농도가 저하된 상태에서 레보도파를 복용하게 된다. 즉, 경구제와는 상이한 점이 특장지어진다고 할 수 있다. 또한, 레보도파 투여 시에, 탄도스피론의 혈중 농도가 유지되고 있는 것이 바람직한다고 생각된다.
다른 국면에서는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 조성물은 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
상세한 실시 형태에서는, 본 개시는 다양한 용도(인디케이션·효능 효과)에서 사용할 수 있고, 예를 들어 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 개선, 레보도파로 치료되는 파킨슨병 환자에 있어서의 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 치료(뇌 내에서의 도파민의 효과를 증대시키는 의약과 병용 또는 병용없음) 등의 효능 효과, 사용상 주의, 라벨(첨부 문서)을 첨부할 수 있다.
본 개시에 있어서, 상기 1개 또는 복수의 특징은, 명시된 조합에 더하여, 추가로 조합하여 제공될 수 있는 것이 의도된다. 본 개시의 또한 더 한층의 실시 형태 및 이점은, 필요에 따라서 이하의 상세한 설명을 읽고 이해한다면, 당업자에게 인식된다.
본 명세서에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우, 일내 변동, 디스키네지아 등의 운동 합병증은, 파킨슨병의 레보도파 치료 등의 약물 치료 또는 그것과 동등한 상황에 수반하는 증상을 의미한다. 다른 질환 유래의 증상이며, 또한 레보도파 등의 파킨슨병의 약물 치료 또는 그것과 동등한 상황 이외의 치료에 수반하는 증상은 포함하지 않는다. 여기서, 「기타 질환 유래의 증상이며, 또한 레보도파 등의 파킨슨병의 약물 치료 또는 그것과 동등한 상황 이외의 치료에 수반하는 증상」이란, 파킨슨병 이외에서만 유래하는 증상을 의미한다. 따라서, 일내 변동, 디스키네지아 등의 운동 합병증에 파킨슨병 유래의 것이 포함되는 경우(동시 존재)에는, 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 일내 변동, 디스키네지아 등의 운동 합병증은, 레보도파 등의 약제와의 인과 관계가 증명될 필요는 없고, 레보도파 등의 항파킨슨병약을 복용하였을 때 또는 그 영향이 남는다고 생각되는 시기에 발생하는 한 포함되는 것으로 이해된다(예를 들어, 레보도파 치료를 받고 있는 환자에 있어서 발생하는 디스키네시아를 치료하는 방법은 포함됨). 또한 선조체의 도파민 결핍에서 유래하는 파킨슨병의 유사한 신경 변성 질환에 수반하는 운동 합병증 등도 포함된다. 예를 들어, 다계통 위축증, 진행성 핵상성 마비, 대뇌 피질 기저 핵 변성증, 루이소체형 인지증 등을 들 수 있다.
본 개시의 의약 조성물은, 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성의 운동 합병증(motor complications)(예를 들어, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations), 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications) 등)을 치료, 개선 또는 예방약으로서 기대할 수 있다. 본 개시는 또한, 디스키네지아 증상을 악화시키지 않는, 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방약으로서 기대된다.
본 개시는 또한, 디스키네지아 증상을 수반하지 않는 웨어링 오프 시간을 단축하는, 및/또는 디스키네지아 증상을 수반하지 않는 온 시간을 연장할 것이 기대된다. 본 개시는 또한, 일내 변동을 악화시키지 않는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는 파킨슨병에 있어서 보이는 디스키네지아 등의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방약으로서 기대할 수 있다.
[도 1] 도 1은, 탄도스피론의 경구 투여에 의해, 파킨슨병 모델 래트(6-OHDA-병변 래트(lesioned rats))에, 레보도파 투여 후의 회전 행동(5분간의 총 회전수)을 180분간 측정함으로써, ON 시간(파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간))을 측정한 결과를 나타낸다. ON 시간은, 레보도파 투여에 의한 5분간의 총 회전수의 피크값 20％ 이상의 회전수를 나타내는 시간으로 정의하였다. 탄도스피론시트르산염의 경구 투여(30mg/kg, 100mg/kg)에 의해, 용매 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 120분 내지 180분의 ON 시간의 연장이 확인되고(도 1의 A), 180분간의 총 ON 시간의 유의미한 연장이 확인되었다(도 1의 B).
[도 2] 도 2는, 탄도스피론의 경피 투여에 의해, 파킨슨병 모델 래트(6-OHDA-병변 래트)에, 레보도파 투여 후의 회전 행동(5분간의 총 회전수)을 180분간 측정함으로써, ON 시간을 측정한 결과를 나타낸다. ON 시간은, 레보도파 투여에 의한 5분간의 총 회전수의 피크값 20％ 이상의 회전수를 나타내는 시간으로 정의하였다. 탄도스피론 테이프제(60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유))의 첩부에 의해, 용매 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 120분 내지 180분의 ON 시간의 연장이 확인되고(도 2의 A), 180분간의 총 ON 시간의 유의미한 연장이 확인되었다(도 2의 B).
[도 3a] 도 3은, 탄도스피론의 경구 투여에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 행동 관찰 평가는, 레보도파의 복강내 투여 20분 후에서, 20분 간격으로 1분간의 투명한 아크릴 케이지 내에서 행하고, 투여 3시간 후까지 행하였다. 행동 관찰은, 상지(Limb) AIMs(장애 반대측 앞다리의 불수의적 굴신이나, 손바닥의 개폐, 손목의 상하, 무도병 유사 흔들림, 디스토니아 유사 경직), 축(Axial) AIMs(장애 반대측으로 상반신·목을 비틀어, 밸런스가 깨져 넘어지거나, 혹은 그 불안정한 자세를 계속 유지함), 구설(Orolingual) AIMs(턱을 흔들흔들하거나, 혹은 혀를 전방으로 격렬하게 돌출시킴), Locomotive behavior(파괴 반대측으로의 회전 행동)로 분류하고, 0부터 4(0; 전혀 없음, 1; 30초 미만 발현, 2; 30초 이상 발현, 3; 상시이지만, 소리 등의 자극에 의해 멈춤, 4; 상시 발현하고, 소리 등의 자극에 의해서도 멈추지 않음)의 스코어 매김을 행하였다. 3시간의 상지 AIMs, 축 AIMs, 구설 AIMs의 스코어의 합계를 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어로 하였다. PD-LID 모델 래트에 탄도스피론시트르산염(시트르산염 농도로서, 30, 100mg/kg)을 경구 투여하고, 그 5분 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 3의 A) 및 회전 행동(도 3의 B)을 스코어 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 탄도스피론시트르산염의 경구 투여(100mg/kg)에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 3의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 3의 D).
[도 3b] 도 3은, 탄도스피론의 경구 투여에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 행동 관찰 평가는, 레보도파의 복강내 투여 20분 후에서, 20분 간격으로 1분간의 투명한 아크릴 케이지 내에서 행하고, 투여 3시간 후까지 행하였다. 행동 관찰은, 상지 AIMs(장애 반대측 앞다리의 불수의적 굴신이나, 손바닥의 개폐, 손목의 상하, 무도병 유사 흔들림, 디스토니아 유사 경직), 축 AIMs(장애 반대측으로 상반신·목을 비틀어, 밸런스가 깨져 넘어지거나, 혹은 그 불안정한 자세를 계속 유지함), 구설 AIMs(턱을 흔들흔들하거나, 혹은 혀를 전방으로 격렬하게 돌출시킴), Locomotive behavior(파괴 반대측으로의 회전 행동)로 분류하고, 0부터 4(0; 전혀 없음, 1; 30초 미만 발현, 2; 30초 이상 발현, 3; 상시이지만, 소리 등의 자극에 의해 멈춤, 4; 상시 발현하고, 소리 등의 자극에 의해서도 멈추지 않음)의 스코어 매김을 행하였다. 3시간의 상지 AIMs, 축 AIMs, 구설 AIMs의 스코어의 합계를 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어로 하였다. PD-LID 모델 래트에 탄도스피론시트르산염(시트르산염 농도로서, 30, 100mg/kg)을 경구 투여하고, 그 5분 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 3의 A) 및 회전 행동(도 3의 B)을 스코어 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 탄도스피론시트르산염의 경구 투여(100mg/kg)에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 3의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 3의 D).
[도 4a] 도 4는, 탄도스피론의 경피 투여(스트리핑 없음)에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 상세하게는, PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 4의 A) 및 회전 행동(도 4의 B)을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 4의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 4의 D).
[도 4b] 도 4는, 탄도스피론의 경피 투여(스트리핑 없음)에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 상세하게는, PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 4의 A) 및 회전 행동(도 4의 B)을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 4의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 4의 D).
[도 5a] 도 5는, 탄도스피론의 경피 투여(스트리핑 있음)에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 상세하게는, 테이프제 첩부 부위의 각질 스트리핑 처치를 실시한 PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 5의 A) 및 회전 행동(도 5의 B)을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 각질 스트리핑 처치 후의 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 5의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 5의 D).
[도 5b] 도 5는, 탄도스피론의 경피 투여(스트리핑 있음)에 의해, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 투여하고, 20분마다 180분간 측정함으로써, 디스키네지아 유사 증상 및 회전 행동(ON 스코어)을 측정한 결과를 나타낸다. 상세하게는, 테이프제 첩부 부위의 각질 스트리핑 처치를 실시한 PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상(도 5의 A) 및 회전 행동(도 5의 B)을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. 각질 스트리핑 처치 후의 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 5의 C), 180분간의 디스키네지아가 없는 ON 시간(Locomotive behavior≥1, AIMs 스코어=0)의 유의미한 연장이 확인되었다(도 5의 D).
[도 6a] 도 6의 A는, PD-LID 모델 래트에, 레보도파를 복강내 투여하고, 마이크로다이알리시스법에 의해 선조체에서의 경시적 도파민 변동량을 측정한 결과이다.
[도 6b] 도 6의 B는, 도파민 유리 변화량이 0.2pg 이상 확인되는 시간을 산출한 결과이다. 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 플라세보군과 비교하여, 선조체 도파민의 유리 시간의 연장 효과가 확인되었다. 도 6의 C는, 레보도파 투여 후의 도파민 총 유리량의 결과이다. 도파민 총 유리량은 차가 확인되지 않았다.
[도 7] 도 7은, 실시예 4의 탄도스피론 테이프제를 정상 래트에 첩부한 경우의 혈장 중 농도 추이의 평가를 나타낸다. 상세하게는, 정상 래트에의 탄도스피론 테이프제의 첩부(9cm2: 31±2cm2/kg)에 의해 얻어진 혈장 중 탄도스피론 농도의 추이를 평균값±표준 편차로 나타냈다. x축은 첩부로부터의 시간을 나타내고, y축은 탄도스피론 혈장 중 농도를 나타낸다.
[도 8] 도 8은, 실시예 5의 투여 조건 1의 결과를 나타내고, 경피 투여(조건 1)에 의해, 탄도스피론 테이프제(제제 2: 약물 투여량 37mg/kg)를 첩부하고, 탄도스피론을 경피 흡수시킨 경우, 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어는 12.6이었다. 탄도스피론을 포함하지 않는 플라세보 테이프제를 첩부한 경우에 비해 총 AIMs 스코어는 17.7 저하되고, 디스키네지아 유사 증상의 유의미한 개선이 확인되었다. 상세하게는, PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. **은 p<0.01을 나타내고, 플라세보 테이프제 첩부군에 비해 유의차가 있는 것을 의미한다(윌콕슨(Wilcoxon)의 순위합 검정). 도면 중, 그래프 A는, 180분간의 AIMs 스코어의 합계를 나타낸다. 그래프 B는, 100-180분의 AIMs 스코어의 합계를 나타낸다.
[도 9] 도 9는, 실시예 5의 투여 조건 2의 결과를 나타내고, 각질 스트리핑 조건에서, 탄도스피론 테이프제(제제 3: 약물 투여량 45mg/kg)를 첩부하고, 고폭로의 탄도스피론을 경피 흡수시킨 경우, 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어는 5.8이었다. 상세하게는, 테이프제 첩부 부위의 각질 스트리핑 처치를 실시한 PD-LID 모델 래트에 탄도스피론 테이프제를 경피 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. **은 p<0.01을 나타내고, 플라세보 테이프제 첩부군에 비해 유의차가 있는 것을 의미한다(윌콕슨의 순위합 검정). 도 9의 A는, 180분간의 AIMs 스코어의 합계를 나타낸다. 도 9의 B는, 100-180분의 AIMs 스코어의 합계를 나타낸다.
[도 10a] 도 10은, 실시예 6의 탄도스피론 피하 지속 투여의 디스키네지아 유사 증상 개선의 평가를 나타낸다. 상세하게는, PD-LID 모델 래트에 탄도스피론을 피하 지속 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. *은 p<0.05를 나타내고, 용매 투여군에 비해 유의차가 있는 것을 의미한다(스틸(Steel) 검정). 탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 디스키네지아 유사 증상이 개선되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 A, B). 또한, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상에 있어서, 탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 합계 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어가 저하되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 C).
[도 10b] 도 10은, 실시예 6의 탄도스피론 피하 지속 투여의 디스키네지아 유사 증상 개선의 평가를 나타낸다. 상세하게는, PD-LID 모델 래트에 탄도스피론을 피하 지속 투여하고, 그 4시간 후에 레보도파를 투여하여 디스키네지아 유사 증상을 평가하고, 결과를 평균값±표준 오차로 나타냈다. *은 p<0.05를 나타내고, 용매 투여군에 비해 유의차가 있는 것을 의미한다(스틸 검정). 탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 디스키네지아 유사 증상이 개선되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 A, B). 또한, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상에 있어서, 탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 합계 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어가 저하되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 C).
[도 11] 도 11은, 실시예 7의 탄도스피론 피하 지속 투여의 장기 디스키네지아 유사 증상 개선의 평가를 나타낸다. 탄도스피론시트르산염 혹은 용매를 주입한 침투압 펌프를, 각 군n=8로 래트의 피하에 매립하고, 그 4시간 후에 레보도파 배합액을 투여하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다(펌프 매립 0일째)(도 11의 A). 그 후도 1일 1회 레보도파 배합액의 반복 투여를 계속하고, 펌프 매립 13일째에도 행동 관찰 평가를 실시하였다(도 11의 B). 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어의 평균값±표준 오차로 나타냈다. 총 AIMs 스코어를 지표로 하여, 윌콕슨의 순위합 검정에 의해, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. 용매 투여군과 비교하여, **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다. 또한, 각 행동 관찰 평가 후에, 탄도스피론 투여군의 반수의 래트(n=4)로부터 혈액을 채취하고, 혈장 중의 탄도스피론 농도를 분석하였다.
[도 12] 도 12는, 실시예 8의 탄도스피론 피하 지속 투여의 디스키네지아 유사 증상의 예방·억제 효과의 평가를 나타낸다. 6-OHDA 상해 래트에 있어서의, 아포모르핀염산염0.5수화물 유발 회전수, 체중을 지표로 각 투여군에의 할당을 실시하고, 실시예 2와 동 조성의 레보도파 배합액 반복 투여 개시 다음날에, 탄도스피론시트르산염 혹은 용매를 주입한 침투압 펌프를 래트의 피하에 매립하였다. 레보도파 반복 투여 개시 3일째, 5일째, 9일째, 15일째에, 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여 행동 관찰 평가를 실시하고, 15일째의 행동 관찰 평가 후에, 피하에 매립한 침투압 펌프를 취출하고, 그 다음날(레보도파 반복 투여 16일째)에도, 행동 관찰 평가를 실시한 결과를 나타낸다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어의 평균값±표준 오차로 나타냈다. 도 12의 A는, 레보도파 반복 투여의 경시적 결과를 나타내고, 도 12의 B는, 탄도스피론시트르산염의 투여를 종료한 다음날(16일째)에 있어서의 결과를 나타낸다. 레보도파 반복 투여 16일째에 있어서의 총 AIMs 스코어를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. 용매 투여군과 비교하여, *은 p<0.05, **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
[도 13] 도 13은, 비교예 1의 탄도스피론 경구 투여의 디스키네지아 증상에 대한 평가를 나타낸다. 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 탄도스피론시트르산염은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜 래트에 경구 투여하고(시트르산염 농도로서, 10, 30mg/kg), 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어(도 13의 A), 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어(도 13의 B)를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05를 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
도 14는, 비교예 1의 탄도스피론 경구 투여의 디스키네지아 증상에 대한 평가를 나타낸다. 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 탄도스피론시트르산염은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜 래트에 경구 투여하고(시트르산염 농도로서, 30, 100mg/kg), 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어(도 14의 A), 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어(도 14의 B)를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05를 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
[도 15a] 도 15는, 비교예 2의 탄도스피론 대사체의 디스키네지아 증상에 대한 평가를 나타낸다. 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 1-PP 이염산염(도꾜 가세이 고교)은 생리 식염수에 용해시켜 래트에 피하 투여하고(10, 30mg/kg), 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다(도 15의 A). 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어(도 15의 B), 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어(도 15의 C)를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다.
[도 15b] 도 15는, 비교예 2의 탄도스피론 대사체의 디스키네지아 증상에 대한 평가를 나타낸다. 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 1-PP 이염산염(도꾜 가세이 고교)은 생리 식염수에 용해시켜 래트에 피하 투여하고(10, 30mg/kg), 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다(도 15의 A). 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어(도 15의 B), 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어(도 15의 C)를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다.
[도 16] 도 16은, 탄도스피론 프리체, 탄도스피론시트르산염(수화물) 및 탄도스피론시트르산염(무수물)의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
[도 17] 도 17은 실시예 9에 있어서의 결과를 나타낸다. 탄도스피론 테이프제를 24시간 단회 경피 투여하였을 때의 혈장 중 탄도스피론 프리체 농도 추이 예측값(평균값)을 나타낸다. 도 17의 B에는, 17.6mg의 실측값으로부터의 예측 분석한 값을 나타낸다.
[도 18] 도 18도 또한 실시예 9에 있어서의 결과를 나타낸다. 탄도스피론 테이프제를 1일 1회 반복 경피 투여하였을 때의 혈장 중 탄도스피론 농도 추이의 예측값을 나타낸다.
[도 19] 도 19도 또한, 실시예 9에 있어서의 결과를 나타낸다. 탄도스피론 테이프제를 1일 1회 반복 경피 투여하였을 때의 정상 상태에 있어서의 혈장 중 탄도스피론 농도 추이의 예측값을 나타낸다.
[도 20] 도 20은, 실시예 10에 있어서의 결과를 나타낸다. MPTP 유발 파킨슨병 레보도파 유발 디스키네지아(PD-LID) 모델 붉은털 원숭이에 있어서, 레보도파/벤세라지드(레보도파는 22mg/kg, 벤세라지드는 레보도파의 1/4 중량)를 경구 투여하고, 투여 후 5분 후에서, 150분간까지 30분마다의 디스키네지아 증상을 평가한 결과를 나타낸다. 모델 원숭이에게는, 탄도스피론을 포함한 연고 혹은 탄도스피론을 포함하지 않는 플라세보 연고를 경피 투여하였다. 붉은털 원숭이의 배면을 면도하고, 시험의 19시간 전에 4cm×10cm의 범위에 연고를 도포하고, 테이프 및 청결한 천으로 피복한 다음 재킷을 착용시켰다. 디스키네지아의 평가는, 모델 원숭이를 촬영한 비디오를 해석하고, 행동 평가에 숙련된 평가자가 스코어 매김하였다. 디스키네지아 스코어는, 개정된 비인간 영장류 디스키네지아 등급 스케일(Revised non-human primate dyskinesia rating scale)(J Neurosci 2001; 21: 6853-6861.)에 기초하여 평가하였다. 디스키네지아가 전혀 보이지 않으면 스코어는 0으로 하고, 평가 시간의 3할 미만의 디스키네지아가 관찰되면 경도의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 1로 하고, 평가 시간의 3할 이상의 디스키네지아가 보이면서도 정상적인 행동이 저해되지 않은 경우에는 중등도의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 2로 하고, 평가 시간의 7할 미만 3할 이상의 디스키네지아가 보이며 정상적인 행동이 저해되어 있는 경우에는 현저한 디스키네지아로 간주하여 스코어는 3으로 하고, 평가 시간의 7할 이상에서 디스키네지아가 보이며 정상적인 행동이 저해되어 있는 경우에는 중증의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 4로 하였다. 또한, 특히 중증도가 높은 디스키네지아로서, 전신성 디스키네지아(Systemic dyskinesia)를 평가하였다. 부위별 디스키네지아를 평가에 도입한 임상 평가 스케일인 UDysRS를 참고로, 안면·오른팔·왼팔·체간·오른다리·왼다리의 6군데 중, 4군데 이상에서 디스키네지아가 발생하였을 경우를 전신성 디스키네지아로 정의하고, 평가 시간의 3할 이상에서 전신성 디스키네지아가 일어났으면 스코어를 1, 평가 시간의 7할 이상에서 전신성 디스키네지아가 일어났으면 2로 하였다.
이하, 본 개시를 최선의 형태를 나타내면서 설명한다. 본 명세서의 전체에 걸쳐, 단수형의 표현은, 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수형의 관사(예를 들어, 영어의 경우에는 「a」, 「an」, 「the」 등)는 특별히 언급하지 않는 한, 그 복수형의 개념도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 있어서 사용되는 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 당해 분야에서 통상 사용되는 의미로 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 그 밖에 정의되지 않는 한, 본 명세서 중에서 사용되는 모든 전문 용어 및 과학 기술 용어는, 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 모순되는 경우, 본 명세서(정의를 포함함)가 우선한다.
(정의 등)
이하에 본 명세서에 있어서 특히 사용되는 용어의 정의 및/또는 기본적 기술 내용을 적절히 설명한다.
본 명세서에 있어서 「탄도스피론 [화학명: (1R,2S,3R,4S)-N-[4-{4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일}부틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카르복시이미드]는, 하기 구조를 갖는다.
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유효 성분으로서, 탄도스피론의 시트르산염을 함유하는 세딜정은, 세로토닌 작동성 항불안약으로서 치료에 사용되고 있다(예를 들어, 세딜 첨부 문서 2016년 4월 개정 제14판 다이닛폰 스미토모 세이야꾸 가부시키가이샤; 일본 특허 공개 소58-126865호 공보를 참조). 탄도스피론에 대해서는, 만성 통합실조증의 기억력에 유익한 효과를 갖고, 특히 할로페리돌 등의 정형 항정신병약에 의한 유지 요법을 계속하면서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하여 인지 기능 장애를 개선할 수 있는 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 제2002-20291호 공보를 참조; 분말 X선 회절 패턴을 도 16에 나타낸다.).
본 개시의 의약 조성물에 사용되는 유효 성분으로서는, 탄도스피론(프리체)이 바람직하며 탄도스피론의 약학적으로 허용되는 염이나 탄도스피론의 프로드러그도 또한, 탄도스피론과 마찬가지로 사용할 수 있다. 탄도스피론의 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산과의 염, 아세트산염, 부티르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염 등의 유기산과의 염이 포함된다.
탄도스피론의 프로드러그는, 탄도스피론의 구조와는 다르지만, 투여 후에 대사에 의해 탄도스피론 또는 그것에 기초하는 유효 성분으로 변환하여 약효를 발휘할 수 있는 임의의 성분을 말한다.
탄도스피론의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건 하에서 효소 등에 의한 반응에 의해 탄도스피론으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수 분해 등을 일으켜 탄도스피론으로 변화하는 화합물, 산 등에 의해 가수 분해 등을 일으켜 탄도스피론으로 변화하는 화합물을 말한다. 또한, 탄도스피론의 프로드러그는, 히로카와 쇼텐 1990년간 「의약품의 개발」 제7권 분자 설계 163 페이지로부터 198 페이지에 기재되어 있는, 생리적 조건에서 탄도스피론으로 변화하는 것이어도 된다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그의 염 혹은 그 프로드러그(이하 탄도스피론류라고도 칭함)는 우수한 세로토닌 5-HT1A 수용체 활성화 작용을 갖는다.
또한, 본 개시의 탄도스피론은, 독성이 낮아 안전하다.
「탄도스피론시트르산염」을 유효 성분으로 하는 약물은, (1) 신경증에 있어서의 억울, 공포 및 (2) 심신증(자율 신경 실조증, 본태성 고혈압증, 소화성 궤양)에 있어서의 신체 증후 그리고 억울, 불안, 초조, 수면 장애에 대한 치료제로서, 경구제로서 임상 응용되고 있다. 탄도스피론은, 각종 신경 전달 물질 수용체에 대힌 시험관내(in vitro) 수용체 결합 평가에서는, 세로토닌(serotonin) 1A 수용체(이하, 「5-HT1A 수용체」라고도 칭해진다.)에 대하여 선택성이 높고, 한편, 도파민(dopamine) 2 수용체(「D2 수용체」라고도 칭해진다.)에 대하여 친화성이 낮다. 이로부터, 탄도스피론은 5-HT1A 수용체를 활성화하여, 세로토닌 신경에 선택적으로 작용함으로써 신경증 등에 주효한다고 생각되고 있다.
본 명세서에 있어서, 「파킨슨병의 약물 요법」이란, 파킨슨병에 대한 치료약에 의한 치료를 받는 것을 의미한다.
파킨슨병의 약물 요법에는, 도파민 보충 요법(레보도파 요법, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약(도파민 아고니스트) 등의 파킨슨병의 약물 요법), 및 파킨슨병의 보조약에 의한 치료 등을 들 수 있다. 도파민 보충 요법의 대표적인 예는 레보도파 요법이며, 레보도파 요법에는, 협의의 레보도파 요법(레보도파 함유 제제에 의한 치료라고도 함), 레보도파의 대사 효소 저해약의 약물 요법 등이 포함된다.
본 개시의 의약 조성물은, 이들 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 환자의 운동 합병증의 치료, 개선 또는 예방약으로서 기대할 수 있다. 그 중에서도, 레보도파 요법을 받고 있는 환자에 있어서, 운동 합병증을 발생하기 쉬운 것으로 알려져 있고, 본 개시의 의약 조성물은, 이들 환자에게 유용하다.
본 명세서에 있어서 「레보도파」(광의)는, 협의의 레보도파(L-3,4-디히드록시페닐알라닌(IUPAC명은 (S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로판산)이며, L-도파라고도 칭해진다.) 외에도, L-3,4-디히드록시페닐알라닌과 동등한 약효를 발휘하는 임의의 다른 약제를 포함한다. 이러한 다른 약제로서는, 예를 들어 L-3,4-디히드록시페닐알라닌의 에스테르 및 그의 염을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. L-3,4-디히드록시페닐알라닌의 에스테르의 예는 레보도파에틸에스테르(LDEE; 에틸(2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트), 레보도파프로필에스테르; 레보도파프로필에스테르(프로필(2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트), 레보도파메틸에스테르(메틸(2S)-2-아미노-3-(3,4-디히드록시페닐)프로파노에이트) 등을 들 수 있고, L-3,4-디히드록시페닐알라닌의 에스테르는, 예를 들어 수화염을 포함하는 염일 수 있다. 레보도파에스테르의 염은, 옥탄산염, 미리스트산염, 숙신산염, 숙신산염2수화물, 푸마르산염, 푸마르산염2수화물, 메실산염, 타르타르산염 및 염산염 중 어느 것을 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, L-3,4-디히드록시페닐알라닌의 에스테르 숙신산염 또는 숙신산염2수화물은, 레보도파에틸에스테르숙시네이트(LDEE-S) 또는 레보도파에틸에스테르숙시네이트2수화물(LDEE-S-2수화물 또는 LDEE-S(d))을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「레보도파의 대사 효소 저해제」란, 광의의 레보도파 작용을 강화하도록 그 대사를 저해하는 작용을 갖는 임의의 약제를 가리키고, 레보도파가 장, 간장, 혈관 내에서 도파민으로 변하는 것을 방지하는 도파탈탄산 효소(디카르복실라아제) 저해약(DCI)(카르비도파, α-메틸도파, 벤젤아지드(Ro4-4602), α-디플루오로메틸-DOPA(DFMD) 또는 그들의 염 등이 예시됨), 마찬가지로 레보도파가 뇌에 들어가기 전에 분해되는 것을 방지하는 카테콜아민-O-메틸기 전이 효소 저해약(COMT-I)(엔타카폰이 예시됨), 뇌 내에서 도파민이 분해되는 것을 방지하는 모노아민 산화 효소 저해약(MAO-I)(셀레길린이 예시됨) 등을 들 수 있다.
(질환·장애)
본 명세서에 있어서, 「운동 합병증(motor complications)」이란, 진행기 파킨슨병 환자에 있어서 확인되는 치료상의 문제점이 되는 임의의 운동 증상을 말하고, 레보도파 치료에 수반하는 불수의 운동인 디스키네지아(레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID))나, 일내 변동·운동 변동(motor fluctuations)인 웨어링 오프(wearing-off) 현상이나 온·오프 현상, 노 온(no-on) 현상/지발 온(delayed on) 현상 등의 증상을 들 수 있다. 온/오프는, 스위치를 넣거나 끊거나 하는 것 같이 급격하게 증상이 변동되는 현상으로, 웨어링 오프가 예측 가능한 것에 반해, 온/오프는 예측 불가능한 것이 특징이다. 운동 합병증은, 레보도파의 과잉 작용 또는 레보도파 부족에 기초한다고 해석되고 있지만, 그 메커니즘은 반드시 밝혀져 있지는 않다(파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전(제III편 파킨슨병 진료에 관한 Q&A 제3장 운동 증상의 치료)).
「디스키네지아 <불수의 운동>」이란, 파킨슨병 등의 환자에게 나타나는 운동 합병증의 일종이며, 손발이나 몸이 마음대로 꿈틀꿈틀 움직이는 불수의 운동을 말한다. 파킨슨병과 마찬가지로, 선조체의 도파민량의 결핍을 수반하는 신경 변성 질환의 환자의 디스키네지아를 포함한다. 디스키네지아는, 각종 원인으로 발생한다고 되어 있고, 예를 들어 다양하게 약제(예를 들어, 레보도파)에 의해 유발되는 것이나, 약제 투여 시에 발생하는 디스키네지아 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「레보도파 유발성 디스키네지아 <불수의 운동>(PD-LID)」이란, 레보도파의 과잉 투여에 의해 유발되는 손발이나 몸이 마음대로 꿈틀꿈틀 움직이는 불수의 운동을 말한다. 디스키네지아는, 병 초기부터 레보도파를 필요 이상으로 대량으로 계속 복용하면 출현하기 쉬워지는 것이나, 한번 출현한 디스키네지아는, 그 후 레보도파의 투여량을 다양하게 가감해도 컨트롤이 매우 곤란한 것 등이 알려져 있다. PD-LID의 대표적 증상으로서는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia)가 알려져 있고, 레보도파 혈중 농도가 높은 시기에, 안면, 혀, 경부, 사지, 체간 등에 증상이 나타난다.
본 명세서에 있어서 「일내 변동」 및 「운동 변동」은 교환 가능하게 사용할 수 있고, 약의 효과가 있는 시간이 단축되어, 다음 복용까지 효과가 사라지는 것을 말하고, 파킨슨병의 진행에 수반하여, 도파민을 유지하는 신경 종말이 감소하기 때문이라고 되어 있다. 대표적인 일내 변동으로서는, 웨어링 오프 현상 등을 들 수 있다. 본 명세서에서 말하는, 일내 변동을 악화하는 경우가 「없다」는 것은, 예를 들어 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상이 악화되지 않는 것, ON 시간이 단축되거나, OFF 시간이 연장되거나 하는 경우가 없는 것 등의 상태를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「진행 억제」란, 파킨슨병에 있어서의 운동 합병증의 진행이, 아무것도 처치를 하지 않은 경우에 비해 지연되거나, 정지되거나 또는 개선(감지를 포함함)되는 것을 포함한다. 파킨슨병에 있어서의 운동 합병증의 경우, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장 작용을 확인함으로써 판정할 수 있지만 이것에 한정되지 않는다. 본 개시의 다양한 질환, 장애 또는 증상의 치료, 예방 또는 개선은, 파킨슨병에 있어서의 운동 합병증의 진행 억제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「웨어링 오프(wearing-off) 현상」이란, 레보도파의 약효 시간의 단축에 의해 발생하는 현상을 말하고, 레보도파의 효과가 떨어지는 시간이 생기는 현상을 말한다. 또한, 레보도파가 효과있는 시간대를 온기, 레보도파 효과가 소실되어 있는 시간대를 오프기라고 한다. 온·오프(on-off) 현상은, 레보도파의 복용 시간에 관계없이 증상이 갑자기 좋아지거나(온), 나빠지거나 하는(오프) 것을 말하고, 노 온(no-on) 현상은 레보도파를 복용해도 효과를 확인할 수 없는 것을 말하고, 지발 온(delayed on) 현상은 레보도파의 효과가 나올 때까지 시간을 요하는 것을 말한다. 항파킨슨병 작용 시간인 「온(ON) 시간」이란, 레보도파의 작용이 확인되는 총합 시간을 말하고, 비임상에서는, 6-OHDA 편측 처치 래트에 있어서 레보도파 유발의 회전 행동이 확인되는 시간으로 정의된다. 회전 행동은, 파괴 반대측 방향으로의 회전 행동 시간 혹은 총 회전 행동수 등으로 나타내지고, 선조체 도파민 항진을 반영하는 행동이다.
불수의 운동(디스키네지아)은, 몸의 일부가 마음대로 움직이고, 멈추지 않는, 구순을 깨무는, 말하기 어려운, 참을 수 없는, 손발을 생각한 대로 움직이기 어려운 것을 말하고, 사지 및/또는 구강 안면 부분 및/또는 몸의 축 부분의 불수의 운동이 보이게 되는 운동 장애이다. 레보도파에 의한 치료를 받고 있는 PD 환자에 있어서 관찰되는 디스키네지아는, 레보도파 유발성 디스키네지아(LID)라고 불리고, 레보도파에 의한 치료를 시작으로 5 내지 10년이 경과된 PD 환자의 반수 초과에 있어서 발생하고, LID에 걸린 환자의 비율(％)은 시간의 경과와 함께 상승하고 있다(총설로서, 예를 들어 Encarnacion 및 Hauser, (2008), 「Levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease: etiology, impact on quality of life, and treatments.」, Eur Neurol, 60(2), 57 내지 66페이지를 참조). 본 명세서에서 말하는, 디스키네지아 증상을 악화하는 일이 없다는 것은, 예를 들어 본 개시의 치료 개시 전 혹은 본 개시의 치료약을 투여하지 않았을 경우와 비교하여, 디스키네지아 증상이 새롭게 발현되지 않거나, 디스키네지아 증상을 악화시키지 않거나, 또는 리바운드를 수반하는 디스키네지아 증상을 수반하는 일이 없는 등의 상태를 의미한다.
피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia)란, 항파킨슨병약이 과잉이 된 상태에서 발생하는 불수의 운동이다. 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia)란, 항파킨슨병약의 효과 발현 전과 효과 소실 또는 퇴치 시의 2가지의 페이즈에 나오는 디스키네지아이다.
본 개시의 「디스키네지아를 수반하지 않는다」, 「디스키네지아를 악화시키지 않는다」, 「디스키네지아의 리바운드 증상을 수반하지 않는다」에 있어서, 「디스키네지아」가, 레보도파 유발의 피크 도즈 디스키네지아일 때, 항파킨슨병약의 약리 작용이 높은 시간대의 본원 발명의 치료약·치료법의 영향을 평가함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 레보도파 유발의 피크 도즈 디스키네지아일 때, 레보도파 투여 후 1 내지 6시간 후까지의 시간의 평가에 의해 확인할 수 있다.
디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)이란, 항파킨슨병 작용 시간인 「온(ON) 시간」 중, 디스키네지아가 발생하지 않는 시간의 총합 시간을 말하고, 비임상에서는, 예를 들어 PD-LID 모델 동물에 있어서의 레보도파 투여 후의 각 평가 시점에 있어서의 디스키네지아 증상(AIMs) 스코어가 0, 또한 회전 행동(Locomotive behavior) 스코어가 1 이상인 시간으로 정의할 수 있지만, 이것 이외에서도 마찬가지의 모델을 존재하는 경우에는 그러한 모델을 사용하여 평가할 수도 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 무기 및/또는 유기의 산 및 염기에 의해 형성되는 산 및/또는 염기염을 포함하고, 산 부가염 및 염기 부가염을 들 수 있다. 예를 들어, 산 부가염으로서는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 요오드화수소산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 또는 시트르산염, 옥살산염, 프탈산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 말산염, 아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 벤조산염, 트리플루오로아세트산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 또한, 염기 부가염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염, 알루미늄염 등의 무기 염기염, 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸아민의 유기 염기염 등을 들 수 있다. 또한, 「약학적으로 허용되는 염」으로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 아스파르트산, 또는 글루탐산 등의 염기성 아미노산 또는 산성 아미노산과의 아미노산염도 들 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 종래 기술에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등은, J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19에서 약학적으로 허용되는 염을 상세하게 설명하고 있다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 포함하는 의약은, 필요에 따라서, 담체를 포함하고 있어도 된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 「담체」(carrier)는, 예를 들어 대상 의약 화합물을 몸의 하나의 기관·조직 또는 부분으로부터 몸의 다른 기관·조직 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 것에 관한, 또는 그것을 가능하게 하는, 액체 또는 고체 증량제, 희석제, 첨가제, 용매, 기제 또는 피부 침투 촉진제 등과 같은, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물, 또는 부형제를 말한다. 「약학적으로 허용 가능」하다는 것은, 제제에 있어서의 다른 원료와 적합성이 있고, 피험체에 유해하지 않다는 것을 가리킨다.
본 발명에 있어서 치료 가능한 질환은, 파킨슨병의 임의의 운동 합병증을 포함한다.
본 개시에 있어서 치료 가능한 질환은, 파킨슨병의 임의의 레보도파 유발성의 운동 합병증 및 그것에 수반하는 일내 변동을 포함한다.
구체적인 실시 형태에 있어서, 본 개시에 있어서 치료 가능한 환자는, 레보도파 유발성의 운동 합병증이 있거나, 혹은 레보도파 유발성의 운동 합병증을 발현할 가능성이 있는 파킨슨병 환자를 포함한다. 레보도파 유발성의 운동 합병증은, 레보도파 유발성의 디스키네지아를 포함한다.
본 발명에 있어서의 파킨슨병의 레보도파 유발성 디스키네지아 등의 파킨슨병의 디스키네지아에 대한 개선 효과는, 임상적으로는 통합 디스키네지아 레이팅 스케일(Unified Dyskinesia Rating Scale)(UDysRS), 임상 디스키네지아 레이팅 스케일(Clinical Dyskinesia Rating Scale)(CDRS), 더 러쉬 디스키네지아 레이팅 스케일(The Rush Dyskinesia Rating Scale)(Rush DRS), 운동 장애 사회-통합 파킨슨병 레이팅 스케일(Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale)(MDS-UPDRS), 비정상 불수의 운동 스케일(Abnormal Involuntary Movement Scale)(AIMS), EuroQol 5 Dimensions(EQ-5D-5L), PDQ-39(파킨슨병 질문지(Parkinson's Disease Questionnarie)-39), 임상 글로벌 임프레션(Clinical Global Impressions)(CGI), 환자 글로벌 임프레션(Patient Global Impression)(PGI) 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 또한, 비임상 모델 PD-LID 모델 래트에서는, 디스키네지아와 같은 이상 불수의 운동 행동 평가에 의해 디스키네지아의 개선 효과를 확인할 수 있다. 이 방법을 사용함으로써, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선, 진행 억제 또는 예방 이외에도, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축을 측정할 수 있다.
본 개시에 있어서의 레보도파 등의 항파킨슨병 치료약의 작용 시간(ON 시간) 및 레보도파 등의 항파킨슨병 치료약의 불작용 시간(OFF 시간)은 임상적으로는, 예를 들어 임상 평가 스케일인 통합 파킨슨병 레이팅 스케일(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)(UPDRS), MDS-UPDRS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 또한, 비임상 모델 6-OHDA 편측 처치 래트에서는, 레보도파 유발의 회전 행동 시간의 연장에 의해 ON 시간에 대한 치료 효과를 확인할 수 있다.
본 개시에 있어서, 파킨슨병 등의 환자의 디스키네지아의 「리바운드 증상」이란, 디스키네지아 개선약에 의한 치료 중, 레보도파의 항파킨슨병 작용의 피크 시간(예를 들어 1시간) 이후에, 디스키네지아 개선약에 의한 치료를 행하지 않은 경우보다도 디스키네지아가 악화되는 현상이며, 레보도파 투여 후 1 내지 6시간 후에 나타난다고 상정된다. 여기서, 파킨슨병 등의 환자의 디스키네지아로서는, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)가 예시된다. 본 개시에 있어서, 리바운드 증상을 발생시키지 않고 파킨슨병 등의 환자의 디스키네지아(예를 들어, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID))를 개선한다는 것은, 항파킨슨병약의 약리 작용이 높은 시간대의 본원 발명의 치료약·치료법의 영향을 평가함으로써 확인할 수 있고, 예를 들어 PD-LID의 경우나 레보도파 요법을 받고 있는 경우에는, 레보도파 투여 후 1 내지 6시간 후, 평가의 1점, 바람직하게는 복수의 시점에서 디스키네지아가 악화되지 않고, 디스키네지아의 총 스코어가 개선됨으로써 평가할 수 있다. 예를 들어, 비임상 PD-LID 모델 래트의 AIMs 평가계에 있어서, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상은, 예를 들어 레보도파 투여 후 120-140분 시점에서 확인되는 명확한 디스키네지아 유사 증상(AIMs 스코어가 2 이상)이나 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어 등을 지표로 하여 평가할 수 있다. 디스키네지아의 개선은, 레보도파 투여 후 180분간의 총 AIMs 스코어로 평가할 수 있다.
본 개시에 있어서의 파킨슨병 등의 환자의 디스키네지아(예를 들어, PD-LID 증상)를 악화시키지 않고, 항파킨슨병 치료약(예를 들어, 레보도파)의 ON 시간이 연장되어 있는지 여부는, 임상적으로는 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 또한, 예를 들어 비임상 모델 PD-LID 모델 래트에서는, 디스키네지아 및 회전 행동 시간의 평가에 의해 확인할 수 있다.
본 개시에 있어서의 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(On time without dyskinesia)이 연장되어 있는지 여부는, 임상적으로는 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, UDysRS와 환자 일지를 조합하여 평가할 수 있다. 또한, 예를 들어 비임상 모델 PD-LID 모델 래트에서는, 디스키네지아를 수반하지 않는 회전 행동 시간의 평가에 의해 확인할 수 있다.
본 개시에 있어서의 고통이 있는 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(On time without troublesome dyskinesia)이 연장되어 있는지 여부는, 임상적으로는 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 있어서의 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, UDysRS와 환자 일지를 조합하여 평가할 수 있다.
본 개시에 있어서의 디스키네지아의 리바운드 증상을 수반하지 않고, ON 시간이 연장되어 있는지 여부는, 예를 들어 본 개시의 치료약을 투여하지 않았을 경우와 이하를 비교함으로써 확인할 수 있다. 임상적으로는 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 있어서의 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 또한, 예를 들어 비임상 모델 PD-LID 모델 래트에서는, 디스키네지아 및 회전 행동 시간의 평가에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, UDysRS와 환자 일지를 조합하여 평가할 수 있다.
본 개시에 있어서의 운동 증상의 일내 변동(motor complications)은, 임상적으로는 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 있어서의 UPDRS, MDS-UPDRS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다. 임상 평가 스케일의 개선 혹은 환자 일지에 의한 OFF 시간의 단축을 확인할 수 있을 경우에, 일내 변동이 개선되었다고 간주할 수 있다. 임상 평가 스케일은, 당해 분야의 공지된 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 개시에 있어서, 디스키네지아의 리바운드 증상을 발생시키지 않고 일내 변동(motor complications)을 개선한다는 것은, 레보도파 투여 후, 일내 변동(motor complications) 개선약에 의한 치료를 행하지 않은 경우와 비교하여, 일시적이라도 디스키네지아를 악화시키지 않고, 일내 변동(motor complications)이 개선되는 것을 의미한다.
본 발명자들은, 탄도스피론이 일내 변동(motor complications)을 개선하는 것, 바람직하게는 디스키네지아를 악화시키지 않고 개선하는 것을 알아내었다. 디스키네지아를 악화시키지 않고 개선하는 것에는, 디스키네지아 증상이 새롭게 발현되거나, 디스키네지아의 임상 스코어가 악화되거나, 디스키네지아 리바운드 증상을 발생시키지 않고 개선하는 것 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명자들은, 탄도스피론의 경구 투여의 경우보다도, 탄도스피론의 비경구 투여쪽이, 일내 변동(motor complications)을 보다 양호하게 개선하는 것, 구체적으로는, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장 효과가 우수한 것을 알아내었다. 즉, 비경구 투여(경피 투여)에서는 용량에 관계없이 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장 효과가 보였지만, 경구 투여의 경우에는 통상 용량(래트 10, 30mg/kg)에서는 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장은 보이지 않고, 중추성 부작용이 염려되는 용량(래트 100mg/kg)까지 투여량을 높이고 비로소, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간이 연장되었다. 당업자는, 이들 용량에 비추어, 인간에서의 적절한 용량을 산출할 수 있다. (예를 들어, 세딜정 의약품 인터뷰폼 2017년 12월 개정 제10판 다이닛폰 스미토모 세이야꾸 가부시키가이샤를 참조). 따라서, 치료 형태로서는, 탄도스피론을 경구 투여할 수도 있지만 비경구 투여가 바람직하고, 지속적으로 비경구 투여하거나, 혹은 지속성 제제를 비경구 투여하는 것이 더욱 바람직하고, 탄도스피론을 경피 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 명세서에 있어서 레보도파 유발성의 「디스토니아(dystonia)」란, 디스토니라고도 불리고, 레보도파 투여에 수반하여 발생하는 중추 신경계의 장애에 의한 불수의로 지속적인 근수축에 관련되는 운동 장애의 총칭. 자세 이상이나, 전신 혹은 신체의 일부가 비틀리거나, 경직, 경련과 같은 증상이 일어나는 것을 말한다. 레보도파 유발성의 디스토니아는, 임상적으로는 MDS-UPDRS(PartIV), UDysRS 등으로 평가가 가능하다.
본 명세서에 있어서 「보조제(adjunct)」란, 주된 작용을 하는 약제 이외의 약제를 말하고, 본 개시에 있어서는, 예를 들어 레보도파가 주제인 것으로 하면, 탄도스피론 등은 보조제로 할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 항파킨슨병약의 1일당 투여량은, 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전 혹은 미국이나 유럽에 있어서의 대응하는 가이드 라인에 기재된 항파킨슨병약의 통상 용량이다. 본 명세서에 있어서, 예시로서 제공되는, 주제인 레보도파의 1일당 투여량은, 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전 혹은 미국이나 유럽에 있어서의 대응하는 가이드 라인에 기재된 레보도파 치료의 통상 용량이다. 일반적으로는, 1일당 레보도파 통상 용량은, 말초성 도파탈탄산 효소 저해약(decarboxylase inhibitor; DCI)의 병용 혹은 배합제로서, 50 내지 1200mg/일이며, 바람직하게는 100mg 내지 600mg/일이다. 예를 들어, FDA에서 승인되어 있는 SINEMET(등록 상표)(카르비도파(Carbidopa)-레보도파(Levodopa) 배합정)(New Drug Application(NDA) #017555)는, 1:4 비율 배합정(카르비도파 25mg-레보도파 100mg) 및 1:10 비율 배합정(카르비도파 10mg-레보도파 100mg, 카르비도파 25mg-레보도파 250mg)으로서 제공된다. 1일 유지량은, 카르비도파가 70mg 내지 100mg이 되도록 SINEMET(등록 상표)가 투여되고, 1일 최대량은, 카르비도파로서 200mg까지 SINEMET(등록 상표)가 투여된다.
본 명세서의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그 또는 치료법은, 레보도파 치료의 통상 용량의 투여에 수반하는 운동 합병증이 저감된 치료, 또는 운동 합병증의 예방이 가능해진다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 투여함으로써, 레보도파 투여량을 적절히 조정할 수 있게 된다. 예를 들어, 일본 신경학회 발행의 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전 혹은 미국이나 유럽에 있어서의 대응하는 가이드 라인에 정해진 1회 투여량 및 1일 투여량의 범위에서 증가할 수 있다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 투여함으로써, 레보도파 투여량을 통상 용량보다 높이지 않고, 일내 변동(motor complications)을 개선하는 것이 가능해진다.
본 명세서에 있어서 「지속성을 갖는」이란, 당업자가 본 명세서에 있어서의 설명을 고려하여, 당해 분야에서 공지된 지견을 이용하여 결정할 수 있다. 구체적으로는, 혈중 약물 농도를 장시간 유지하고, 생물학적 반감기의 연장 효과가 나타날 경우에는, 지속성을 갖는다고 정의할 수 있다. 지속성을 갖는 조성물로서는, [0076]에 기재되는 각종 경피 흡수 제제, [0117]에 기재되는 각종 지속성 주사제, [0118]에 기재된 각종 매립제 등을 들 수 있다. 또한, 본 개시에 있어서, 「지속적으로 투여되는」이란, 본 개시에 있어서의 유효 성분을 체외부터 체내에 지속적으로 투여하는 것을 의미한다. [0071]에 기재된 비경구의 투여 경로로부터 선택할 수 있고, 경피 흡수, 주사 혹은 주입 등으로 달성할 수 있다. 혹은, 「지속성을 갖는」이란, 탄도스피론의 혈중 농도의 변동이 적은 것을 의미할 수 있다. 본 명세서에 있어서, 「혈중 농도의 변동이 적은」이란, 정상 상태에 도달 후의 최종 투여 시의 탄도스피론 농도의 최고값(Cmax)과 최솟값(Cmin)의 비가, 일정한 범위 내에 수렴되는 것을 말하고, 그 일정한 범위는, 당업자에게는 본 명세서의 개시를 참조하여, 달성하고자 하는 목적에 따라서(예를 들어, 운동 합병증의 억제(예를 들어, 일내 변동의 억제) 등), 적절하게 결정할 수 있고, 예를 들어 정상 상태에 도달 후의 최종 투여 시의 탄도스피론 농도의 최고값(Cmax)과 최솟값(Cmin)의 비가 1.0 내지 3.0, 1.0 내지 2.0, 1.0 내지 1.8, 1.0 내지 1.7인 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「임상적으로 의의가 있는 시간」은, 당업자가 본 명세서에 있어서의 설명을 고려하여, 당해 분야에서 공지된 지견을 이용하여 결정할 수 있다. 구체적으로는, 본 개시가 대상으로 하는 운동 합병증의 예방, 치료 또는 경감 등에 유의미한 효과가 나타날 경우에는, 그 시간은, 임상적으로 의의가 있는 시간이라고 정의할 수 있다. 마찬가지로, 본 명세서에 있어서 「임상적으로 의의가 있는 개선」은, 본 개시가 대상으로 하는 운동 합병증의 예방, 치료 또는 경감 등에 유의미한 효과가 나타날 경우에는, 그 상태는, 임상적으로 의의가 있는 개선이라고 정의할 수 있다. 그러한 시간이나 개선의 측정 방법은, 당해 분야의 당업자에 있어서는, 적절히 선택할 수 있는 사항이며, 예를 들어 본 명세서에 기재되는 임의의 방법이 고려되지만, 이것에 한정되지 않고, 예를 들어 일본 신경학회 발행의 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전을 사용할 수도 있다. 혹은, 디스키네지아의 임상 평가 지표(MDS UDysRS PartIII) 2.32점이라는 보고가 있고(Parkinsonism Relat Disord 21:1349, 2015)), (1) 플라세보와의 비교, (2) 각 환자의 치료 전후 등의 사항을 고려하여 적절히 결정할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는」이란, 선조체의 시냅스 간극의 도파민량이 일정한 농도 이상으로 유지되는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 있어서 전술한 참고 문헌에 기재된 조건에 있어서의 PET 시험 등으로 확인할 수 있고, 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의 변화량 1h/4h가 5％ 미만인 것, 및/또는 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의 변화 비율 1h/4h가 90％ 이하, 바람직하게는 80％ 이하, 더욱 바람직하게는 70％ 이하인 것 등에 의해, 본 명세서에 있어서, 의약 조성물의 효과를 확인할 수 있다. 여기서, 본 명세서에 있어서, 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량을, 변화량 B/1h라고 칭한다.
본 명세서에 있어서, 「선조체의 시냅스 간극의 도파민량의 급격한 변동을 억제하는」이란, 선조체의 시냅스 간극의 도파민량이 단시간에 크게 변화되지 않는 것을 의미한다. 예를 들어, 전술한 참고 문헌에 기재된 조건에 있어서의 PET 시험 등으로 확인할 수 있고, 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의 변화량 B/1h가 10％ 미만인 것, 및/또는 변화 비율 B/1h가 90％ 이하, 바람직하게는 80％ 이하, 더욱 바람직하게는 70％ 이하인 것 등에 의해, 본 발명의 의약 조성물의 효과를 확인할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는」이란, 선조체의 시냅스 간극의 도파민량의 경시적인 증감을 억제하는 것을 의미한다. 예를 들어, 전술한 참고 문헌에 기재된 조건에 있어서의 PET 시험 등으로 확인할 수 있고, 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의 변화량 B/1h와 변화량 B/4h의 차를 작게 하고 있는지 여부 등에 의해, 본 발명의 의약 조성물의 효과를 확인할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간」 및 「임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨」도 또한, 당업자는, 본 명세서에 있어서의 설명을 고려하여, 당해 분야에서 공지된 지견을 이용하여 결정할 수 있다. 구체적으로는, 본 개시가 대상으로 하는 운동 합병증의 예방, 치료 또는 경감 등의 임상 효과를 얻을 수 있는 시간이나 레벨을 측정할 수 있으면, 그 시간이나 레벨은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간이라고 평가할 수 있다. 그러한 시간이나 레벨의 측정 방법은, 당해 분야의 당업자에 있어서는, 적절히 선택할 수 있는 사항이며, 예를 들어 본 명세서에 기재되는 임의의 방법이 고려되지만, 이것에 한정되지 않고, 예를 들어 일본 신경학회 발행의 파킨슨병 진료 가이드 라인 2018년 버전 혹은 미국이나 유럽에 있어서의 대응하는 가이드 라인을 사용할 수도 있다.
본 명세서에 있어서 「파킨슨병 환자에 있어서 디스키네지아 증상(예를 들어, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상)을 악화시키는 일」이 「없다」는 것은, 이미 발증하고 있는 디스키네지아 증상을 임상적으로 의의가 있을 정도로 악화시키지 않거나, 또는 유의미하게 악화시키지 않는 것, 디스키네지아 발현 시간을 연장하지 않는 것, 디스키네지아의 리바운드 증상과 같이 1차적이어도 유의미하게 악화시키지 않는 것, 새롭게 디스키네지아 증상을 발증하지 않는 것, 디스키네지아의 부작용 빈도가 본 발명의 조성물을 투여하지 않는 경우와 비교하여 유의미하게 증가하지 않는 것을 의미한다. 디스키네지아 증상은 예를 들어 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화」란, 레보도파 치료에 대한 환자의 응답성의 임의의 저하를 말하고, 이러한 응답의 질의 악화는, 일내 변동이나 디스키네지아 증상 등으로부터 측정할 수 있다. 또한, 「파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화」의 「개선」이란, 각 환자의 레보도파 치료에 있어서의 일내 변동이나 디스키네지아 증상의 정도가 개선되는 것을 의미하고, UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 의해 확인할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「비경구(parenteral) 투여」란, 경구 투여가 아닌 임의의 경로의 투여 형태를 말하고, 바람직하게는 탄도스피론이 파킨슨병의 레보도파 유발성의 운동 합병증에 유효한 형태 및 레벨로 투여되는 임의의 형태가 채용되고, 비경구 투여의 수단으로서는, 경피 흡수 혹은 경점막 흡수에 의한 투여를 들 수 있고, 주사 혹은 주입, 그들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 경피 흡수 혹은 경점막 흡수에 의한 투여로서는, 도포제, 첩부제, 스프레이제 등의 경피 흡수 제제를 피부 또는 점막에 접촉시켜, 피부 또는 점막을 통하여 제제 중의 약물이 체내로 이행함으로써 효과가 발휘된다. 주사 혹은 주입에 의한 투여로서는, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 경장(주장) 투여를 들 수 있고, 볼러스 투여 및/혹은 지속 주입해도 된다. 그것들은, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제 등의 다른 제제 물질을 포함하는, 유성 또는 수성 매체 중의 현탁제, 액제, 유액, 매립제를 사용해도 된다. 경장(주장) 투여로서는, 경피적 내시경적 위루 조설술에 의해, 튜브 및 휴대형 주입 펌프를 사용하여 근위 소장에 지속적으로 송달할 수 있다. 하나의 바람직한 실시 형태에서는, 비경구 투여는 지속적 투여의 형태로 실시될 수 있다. 그러한 지속적 투여는, 패치제, 주사 혹은 주입 등으로 달성할 수 있다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그는, 혈중 약물 농도를 장시간 유지할 수 있는 방법으로 투여되는 것이 바람직하고, 대사체의 생성을 억제할 수 있는 방법으로 투여되는 것이 더욱 바람직하다. 투여 방법으로서는, 경피 투여나 피하, 피내 및 근육내 등의 주사 투여를 들 수 있다. 피하, 피내 및 근육내 등의 주사 투여의 경우에는, 혈중 농도가 지속화되는 투여법인 것이 바람직하다. 그 중에서도, 경피 투여는, 통원이 불필요하며 침습성이 적은 투여 방법인 점에서 가장 바람직하다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그 또는 이것을 함유하는 의약 혹은 조성물의 비경구(parenteral) 투여에 의한 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 작용 시간(ON 시간)에 악영향을 미치지 않는, 파킨슨 증상(UPDRS 등에 의해 평가가 가능)에 악영향을 미치지 않는, 반복 투여에 있어서도 본 개시의 효과가 감약되지 않는, 운동 합병증을 악화시키지 않고 레보도파 제제를 최적 용량까지 증가시킴으로써 1일당 레보도파 제제의 투여 횟수를 저감시킬 수 있는 등의 관점에서, 본 개시 이외의 유효 성분에 의한 치료나 본 개시 이외의 치료법 및 조성물과 비교하여, 바람직하다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 함유하는, 파킨슨병의 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물, 의약, 치료 또는 예방을 위한 방법 등이 제공된다. 파킨슨병의 일내 변동(motor fluctuations)이 문제되어 왔고, 이러한 일내 변동은, 한정을 의도하지 않지만, 레보도파 치료 등의 파킨슨병의 약물 요법에 따라서 발생하는 경우가 있다. 본 개시에 있어서, 본 발명자들은 예상 외에도, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그가, 파킨슨병의 일내 변동(motor fluctuations)을 억제 또는 소실시킬 수 있는 것을 알아내었다. 또한, 비경구적으로 투여하는 경우에, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장 효과가 있음을 알아내고, 임상적으로 의의가 있는, 보다 바람직한 운동 합병증의 개선 효과가 있는 것이 판명되었다. 이와 같이, 탄도스피론의 비경구 투여가, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장 효과를 발휘한 것은, 종래의 지견으로는 예상할 수 없었던 것이다. 즉, 통상, 일내 변동(motor fluctuations)을 억제 또는 소실하는 약제로서는, 도파민량을 증가하는 약리 작용이 상정되고, 즉, 디스키네지아의 악화를 수반할 것이 상정된다.
본 개시는 또한, 웨어링 오프(wearing-off), 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상 등의 일내 변동(motor fluctuations)을 치료, 개선 또는 예방함과 함께, 또한 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 파킨슨병의 디스키네지아를 치료, 개선 또는 예방할 수 있는 것을 알아내었다. 대표적인 디스키네지아의 예인 PD-LID는 레보도파의 과잉 투여에 의해 유발되기 때문에, 뇌내 도파민 농도를 억제하는 것이 유효하다고 생각할 수 있지만, 한편, 온 시간 연장이나 오프 시간 단축 등에 의해 일내 변동을 억제하기 위해서는, 뇌내 도파민 농도를 높이는 것이 유효하다고 생각된다. 그 때문에, 본 개시의 조성물이, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 등의 파킨슨병의 디스키네지아를 치료, 개선 또는 예방하면서, 동 시기에 일내 변동(motor fluctuations)을 치료, 개선 또는 예방할 수 있는 것은 종래의 지견으로부터는 예상할 수 없었던 것이다.
「경피 흡수 제제」로서는, 도포제, 첩부제, 스프레이제(에어로졸제)인 것을 말한다. 구체적으로는, 첩부제로서는 테이프제(패치제), 찜질제, 플라스터제 등을, 도포제로서는 연고제, 크림제, 로션제, 리니먼트제, 액제, 겔제 등을 들 수 있다. 바람직하게는 첩부제이다. 더욱 바람직하게는 테이프제(패치제)이다. 본 개시에 있어서, 「테이프제」는, 「패치제」와 동일한 의미이기 때문에 본 명세서에서는, 「테이프/패치제」(tape/patch)라 칭하기도 한다.
경피 흡수 제제는, 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여, 공지된 방법으로 제조된다. 하나의 실시 형태에서는, 본 개시에서 사용되는 경피 흡수 제제는, 지지체 상에 마련된 점착제층을 갖고, 당해 점착제층은 열가소성 엘라스토머 등을 포함함으로써 제조할 수 있다. 「열가소성 엘라스토머」는, 열을 가하면 연화되어 유동성을 나타내고, 냉각시키면 고무상 탄성체로 되돌아가는 열가소성을 나타내는 엘라스토머이며, 우레탄계, 아크릴계, 스티렌계, 올레핀계 등 각종 열가소성 엘라스토머를 들 수 있다.
본 개시의 경피 흡수 제제의 경우, 점착제층은 불휘발성 탄화수소유를 함유해도 된다. 불휘발성 탄화수소유로서는, 탄소수가 20 내지 40 정도인 쇄식 포화 탄화수소 또는 탄소수 20 내지 40 정도의 쇄식 불포화 탄화수소가 바람직하고, 예를 들어 유동 파라핀, 스쿠알렌, 스쿠알란, 프리스탄 등을 들 수 있다. 그 중에서도 입수의 용이함의 관점에 있어서, 유동 파라핀이 보다 바람직하다. 유동 파라핀은, 무색 무취의 액상 탄소수 20 이상의 알칸의 혼합물이지만, 본 개시에 있어서는, 일본 약전, 미국 약전 등에 규정하는 규격에 적합한 것 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 불휘발성 탄화수소유는 점도가 높은 것이 바람직하고, 특히 점도가 높은 유동 파라핀을 사용하는 것이, 점착성의 관점에서 바람직하다.
또한, 점착제층에는, 필요에 따라서 점착 부여제를 함유시켜도 된다. 점착 부여제란, 통상 첩부제의 분야에서 피부 점착성을 부여하기 위해 범용되는 수지이며, 예를 들어 로진계 수지, 폴리테르펜 수지, 쿠마론-인덴 수지, 석유계 수지, 테르펜-페놀 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지 등을 들 수 있고, 이들로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 경피 투여를 상정하는 경우, 연고를 피부에 도포함으로써도 실현할 수 있다.
테이프/패치제 이외의 본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그의 비경구 투여(예를 들어, 경피 투여)를 위한 투여 제형에는, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤 및 용액을 포함할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그에 더하여, 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크, 그리고 산화아연, 또는 이들의 혼합물 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 개시의 의약 조성물에 더하여, 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 등의 첨가제, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 스프레이는 클로로플루오로히드로카본과 같은 일반적인 고압 가스, 그리고 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 포함할 수 있다.
연고 외에도, 분말, 용액 등도 비경구 투여에 적합한 한, 본 개시의 범위 내라고 해석된다.
비경구 투여에 적합한 조성물은, 적어도 1종류의 의약품으로서 허용 가능한 무균 등장성 수성 혹은 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀션, 매립제, 또는 사용 직전에 무균 주사용 용액 혹은 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 개시되는 조성물은, 직장 또는 질 투여를 위해 좌약으로 할 수 있고, 본 개시에 의한 1종류 이상의 화합물을, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜, 좌약 왁스, 또는 살리실레이트 등을 포함하는 1종류 이상의 적절한 비자극성 첨가제 또는 담체와 함께 혼합하여 조제할 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 직장 또는 질강에서 융해되어 본 개시의 화합물을 방출한다. 질 투여에 적합한 의약 조성물은, 종래 기술에서 적절한 것이 알려져 있는 담체를 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 제제도 포함할 수 있다.
본 개시에 있어서, 「약물 투여량」이란 조성물에 포함되는 약물량이다. 라벨(첨부 문서)에는, 유효 성분의 함유량으로서 기재된다. 또한, 본 개시에 있어서, 「약물 이행량」이란 체내에 도입된 약물량이다. 조성물이 경피 흡수 제제인 경우, 「약물 이행량」이란, 경피 흡수 제제로부터 피부에 이행한 약물량이며, 이하의 식에 의해 산출되는 값이다. 약물 이행량은 약효에 관계되는 것이다. 임상 제제의 결과에서는, 투여량 100％로 하면 이행량은 40-50％인 경우가 많지만 그것에 한정되지 않는다. 「약물 잔존량」이란 첩부 후에 박리한 경피 흡수 제제에 잔존하는 약물량이며, 실시예(참고 제조예)([0127])에 기재된 방법 등에 의해 정량할 수 있다.
약물 이행량(mg/일)=약물 투여량(mg/일)-약물 잔존량(mg/일)
또한, 경피 흡수 제제 이외의 제제, 예를 들어 경구 제제나 주사제에서는, 제제 자체가 신체에 전량 투여되는 점에서, 통상 약물 투여량과 약물 이행량은 실질적으로 동일한 양으로 해석된다. 따라서, 예를 들어 경구 제제에서는, 「체내에 도입된다」는 것은 소화관 내에 제공되는 것을 말한다. 경피 구집성재에 있어서 약물 투여량과 약물 이행량이 다른 경우, 예를 들어 테이프제의 경우, 박리 후의 테이프 중 잔존량을 측정함으로써 특정할 수 있다.
본 개시에 있어서, 약물 투여량, 약물 이행량, 약물 잔존량 및 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도는, 특별히 기재가 없는 경우에는, 탄도스피론 프리체로 환산된 양이다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그의 염의 약물 투여량이나 약물 이행량은, 화합물의 종류, 환자의 증상·연령·체중·신장 간 기능 등에 의해 적절히 조정할 수 있다. 예를 들어, 1일당 약물 투여량은, 0.1 내지 500mg, 0.1 내지 400mg, 0.1 내지 250mg, 0.1 내지 220mg, 0.1 내지 180mg, 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.2 내지 50mg, 1 내지 50mg, 4 내지 180mg, 1 내지 250mg, 3 내지 250mg 등을 들 수 있고, 그의 상한으로서는 1000mg, 800mg, 500mg, 400mg, 250mg, 220mg, 180mg, 150mg, 100mg, 80mg, 50mg, 30mg, 15mg 등을 들 수 있고, 하한으로서는 0.1mg, 0.2mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 10mg, 15mg 등을 들 수 있고, 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합을 들 수 있다. 1일당 약물 이행량은, 0.1 내지 100mg, 0.1 내지 80mg, 0.1 내지 60mg, 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 0.2 내지 10mg, 1 내지 60mg으로 할 수 있고, 그의 상한으로서는 100mg, 80mg, 60mg, 40mg, 30mg, 20mg, 10mg, 8mg, 7mg, 5mg, 3mg 등을 들 수 있고, 하한으로서는 0.1mg, 0.2mg, 1mg, 1.5mg, 3mg 등을 들 수 있고, 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합을 들 수 있다. 투여 빈도는, 조성물의 특성에 의해 적절히 조정할 수 있다. 조성물이 경피 흡수 제제인 경우, 예를 들어 12시간마다 1회 내지 7일마다 1회이며, 이들 사이의 임의의 빈도도 가능하며, 예를 들어 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회 등도 가능하다. 바람직하게는 1일 1회이다. 조성물이 주사용 제제인 경우, 예를 들어 1일마다 1회 내지 3개월에 1회이며, 이들 사이의 임의의 빈도도 가능하며, 예를 들어 1주일에 1회, 2주일에 1회, 4주일에 1회, 3개월에 1회 등도 가능하다. 또한, 펌프식의 자동 주입 장치에 의해, 24시간 지속적으로 투여하거나, 각성 시에만 투여하거나, 증상에 따라서 투여 시간을 조정하는 것도 가능하다. 바람직한 예에서는, 본제는 레보도파를 포함하는 제제와 혼합하여, 지속적으로 투여하는 것도 가능하다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그는, 레보도파를 작용시키고자 하는 시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 프리체 환산량으로서, 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 1일당 12시간 이상, 바람직하게는 16시간 이상이다.
인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도는 프리체 환산량으로서, 0.05 내지 20ng/mL, 0.1 내지 10ng/mL, 0.5 내지 15ng/mL, 0.5 내지 12ng/mL, 0.1 내지 15ng/mL, 1 내지 15ng/mL, 1 내지 12ng/mL, 2 내지 10ng/mL 등을 들 수 있고, 그의 상한으로서는 20ng/mL, 15ng/mL, 12ng/mL, 10ng/mL, 8ng/mL, 5ng/mL, 4ng/mL, 3ng/mL, 2ng/mL, 1ng/mL 등을 들 수 있고, 하한으로서는 0.01ng/mL, 0.02ng/mL, 0.05ng/mL, 0.1ng/mL, 0.2ng/mL, 0.5ng/mL, 1ng/mL, 2ng/mL 등을 들 수 있다. 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합을 들 수 있다. 상기 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도는 단회 투여로 달성되어도 되고, 반복 투여에 의한 유지 농도로서 달성되어도 된다.
본 개시에 있어서, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최고값(Cmax)은 프리체 환산량으로서, 0.1 내지 20ng/mL, 0.2 내지 15ng/mL, 0.3 내지 12ng/mL, 0.3 내지 10ng/mL, 1 내지 15ng/mL, 1 내지 12ng/mL, 1 내지 10ng/mL, 2 내지 10ng/mL 등을 들 수 있고, 그의 상한으로서는 20ng/mL, 15ng/mL, 12ng/mL, 10ng/mL, 8ng/mL, 5ng/mL, 4ng/mL, 3ng/mL, 2ng/mL, 1ng/mL 등을 들 수 있고, 하한으로서는 0.1ng/mL, 0.2ng/mL, 0.5ng/mL, 1ng/mL, 2ng/mL 등을 들 수 있다. 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합을 들 수 있다.
본 개시에 있어서, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도-시간 곡선 하면적(AUC)은, 프리체 환산량으로서, 3 내지 700ng·h/mL, 3 내지 500ng·h/mL, 3 내지 300ng·h/mL, 3 내지 250ng·h/mL, 3 내지 200ng·h/mL 등을 들 수 있고, 그의 상한으로서는 700ng·h/mL, 600ng·h/mL, 500ng·h/mL, 400ng·h/mL, 300ng·h/mL, 200ng·h/mL, 150ng·h/mL, 50ng·h/mL, 100ng·h/mL, 80ng·h/mL, 50ng·h/mL, 40ng·h/mL 등을 들 수 있고, 하한으로서는 3ng·h/mL, 5ng·h/mL, 10ng·h/mL, 20ng·h/mL, 30ng·h/mL 등을 들 수 있다. 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합을 들 수 있다. 탄도스피론 농도-시간 곡선 하면적(AUC)은, 체내 동태의 해석 방법에 의해 산출할 수 있다. 예를 들어, 0 내지 48시간, 0 내지 72시간, 0시간부터 최종 측정점까지의 값, 혹은 무한 시간까지 외삽한 값을 산출한다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 함유하는 조성물은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 더욱 바람직하게는 8시간부터 20시간 사이, 혹은 1일당 12시간 이상, 바람직하게는 16시간 이상, 더욱 바람직하게는 18시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL, 0.1 내지 15ng/mL, 0.1 내지 10ng/mL, 0.5 내지 15ng/mL, 0.5 내지 12ng/mL, 1 내지 15ng/mL, 1 내지 12ng/mL, 2 내지 10ng/mL 등, 상기 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도로서 기재된 농도가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물이다. 상기 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도는 단회 투여로 달성되어도 되고, 반복 투여에 의한 유지 농도(정상 상태로 할 수도 있음)로서 달성되어도 된다. 정상 상태의 혈중 농도는, 단회 투여의 중첩법으로 계산해도 된다. 반복 투여에 의한 유지 농도(정상 상태)의 경우, 투여 후의 시간은 최종 투여 후부터의 시간을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％, 바람직하게는 35 내지 85％가 되도록 투여된다.
본 개시에 있어서, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그를 함유하는 조성물이 경피 흡수 제제인 경우, 그 제제 적용 면적은 통상 적절히 조정이 가능하지만, 바람직하게는 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 200cm2, 1 내지 100cm2, 2 내지 80cm2, 9 내지 60cm2이다. 그의 상한으로서는 200cm2, 160cm2, 130cm2, 100cm2, 80cm2, 60cm2, 50cm2, 40cm2, 30cm2, 20cm2 등을 들 수 있다. 하한으로서는 1cm2, 2cm2, 4cm2, 9cm2 등을 들 수 있다. 바람직한 범위로서는, 이들 상한 및 하한의 양자의 임의의 조합, 바람직한 치료 효과를 얻을 수 있다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그는, 단회 투여 후 12시간 이내, 8시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 더욱 바람직하게는 4시간 이내에, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 하한값을 상회하고, 단회 투여 후 16시간까지, 바람직하게는 18시간까지, 더욱 바람직하게는 20시간까지, 24시간까지, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 상한과 하한의 범위로 유지된다.
본 개시의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그는, 경구 투여와 비교하여, 완만하게 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하고, 완만하게 소실되는 체내 동태 프로파일인 것이 바람직하다.
최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하는 시간(평균값)은, 예를 들어 단회 투여 후 16시간 이후 36시간 사이, 20시간 이후 32시간 사이이다. 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달하는 시간의 하한(평균값)은 16시간, 20시간, 24시간을 들 수 있고, 상한(평균값)은 36시간, 32시간을 들 수 있다. 반감기(평균값)은, 예를 들어 3 내지 20시간 사이이다. 반감기의 하한(평균값)은 3시간, 4시간, 5시간, 6시간 등을 들 수 있고, 상한(평균값)은 20시간, 18시간, 16시간, 14시간 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아에 대한 유효성을 확인할 수 있는 적절한 임상 평가의 하나로서, 이하의 참고 문헌 (J Clin Invest. (2014) 124(3):1340-1349.)에 기재된 프로토콜을 참고로 할 수 있다. 구체적으로는, 디스키네지아 증상이 있는 환자에 대하여, 선조체 도파민 D2 수용체의 양전자 방출 단층 촬영(Positron emission tomography)(PET)에 의한 뇌 기능 화상 해석을 행하여, 병태 진행도, 약제의 유효 농도 추정이나, 치료 효과 판정에 활용할 수 있다.
선조체 도파민 신경의 포스트 시냅스에 발현하는 도파민 D2 수용체의 PET트레이서로서, 예를 들어 [11C] 라클로프라이드를 사용할 수 있다. [11C] 라클로프라이드 PET에 의한, 레보도파 투여 혹은 본 발명의 의약 조성물과 레보도파 투여에 병용에 의한 베이스 라인(OFF 상태)으로부터의 선조체 [11C] 라클로프라이드 결합 변화량을 측정함으로써, 선조체의 도파민 유리의 변화량을 평가할 수 있다.
파킨슨병에 있어서의 선조체 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량은, 파킨슨병의 병태 진행이나, 일내 변동, 디스키네지아에 관련된다고 보고되어 있다(참고 문헌: Brain. (2004) 127:2747-2754.).
전술한 참고 문헌의 PET 시험의 조건 등에 의해, 선조체의 도파민량을 평가한 결과는, 이하와 같이 고찰할 수 있다.
예를 들어, 일내 변동이나 디스키네지아가 있는 파킨슨병 환자에서는, 일내 변동이나 디스키네지아가 없는 파킨슨병 환자와 비교하여 「레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h라 약칭하는 경우가 있음)」이 큰 것이 알려져 있고, 예를 들어 10％ 이상, 15％ 이상으로 된다. 약물 치료에 의해 변화량 B/1h가 감소하는 경우, 디스키네지아 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과가 있는 것을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 변화량 B/1h를 저감시킬 것을 기대할 수 있고, 특히 일내 변동이나 디스키네지아가 없는 파킨슨병 환자보다도 변화량 B/1h가 유의미하게 큰 파킨슨병 환자에 대하여, 변화량 B/1h를 저감시키고, 디스키네지아 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과를 기대할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 의해 치료하면, 예를 들어 변화량 B/1h를 10％ 미만으로 저감시킬 것을 기대할 수 있다.
예를 들어, 일내 변동이나 디스키네지아가 있는 파킨슨병 환자에서는, 일내 변동이나 디스키네지아가 없는 파킨슨병 환자와 비교하여 「레보도파 투여 1시간 후와 투여 4시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 1h/4h라 약칭하는 경우가 있음)」의 절댓값이 큰 것이 알려져 있고, 예를 들어 5％ 이상으로 된다. 약물 치료에 의해 변화량 B/1h가 감소하는 경우, 일내 변동 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과가 있는 것을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 변화량 B/1h를 저감시킬 것을 기대할 수 있고, 특히 일내 변동이나 디스키네지아가 없는 파킨슨병 환자보다도 변화량 B/1h가 유의미하게 큰 일내 변동이나 디스키네지아가 있는 파킨슨병 환자에 대하여, 변화량 1h/4h를 저감시키고, 일내 변동 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과를 기대할 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 의해 치료하면, 예를 들어 변화량 1h/4h를 5％ 미만으로 저감시킬 것을 기대할 수 있다.
예를 들어, 『본 발명의 조성물에 의한 치료 전의 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(치료 전의 변화량 B/1h라 약칭하는 경우가 있음)을 100％로 하였을 때, 본 발명의 의약 조성물에 의한 치료 개입 후의 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(치료 후의 변화량 B/1h라 약칭하는 경우가 있음)의 비율(변화 비율 B/1h라 약칭하는 경우가 있음)』이 감소하는 것은, 디스키네지아 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과가 있는 것을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 변화 비율 B/1h를 저감시킬 것을 기대할 수 있고, 문헌 보고의 조건에서 PET 시험을 행한 경우, 예를 들어 변화 비율 B/1h를 90％ 이하, 바람직하게는 80％ 이하, 더욱 바람직하게는 70％ 이하로 저감시킬 수 있다.
예를 들어, 일내 변동이나 디스키네지아가 있는 파킨슨병 환자에 있어서, 『본 발명의 조성물에 의한 치료 전의 레보도파 투여 투여 1시간 후와 투여 4시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(치료 전의 변화량 1h/4h라 약칭하는 경우가 있음)보다도, 본 발명의 의약 조성물에 의한 치료 개입 후의 레보도파 투여 1시간 후와 투여 4시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(치료 후의 변화량 1h/4h라 약칭하는 경우가 있음)의 비율(변화 비율 1h/4h라 약칭하는 경우가 있음)』이 감소하는 것은, 일내 변동 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과가 있는 것을 의미한다. 본 발명의 의약 조성물은, 변화 비율 1h/4h를 저감시킬 것을 기대할 수 있고, 문헌 보고의 조건에서 PET 시험을 행한 경우, 예를 들어 변화 비율 1h/4h는 90％ 이하, 바람직하게는 80％ 이하, 더욱 바람직하게는 70％ 이하로 저감시킬 수 있다.
또한, 레보도파 투여 전의 측정 포인트는, 레보도파 투여 후 충분한 시간이 경과하고, 레보도파의 효과가 확인되지 않는 시간에 측정한다.
투여 1시간 후의 측정 포인트는, 레보도파 투여 1 내지 2시간 후의 정해진 시간에 측정할 수 있다.
투여 4시간 후의 측정 포인트는, 레보도파 투여 4 내지 8시간 사이의 정해진 시간에 측정할 수 있다.
선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의
변화량 B/1h(％)=(레보도파 투여 전의 수용체 결합량-레보도파 투여 1시간 후의 수용체 결합량)÷레보도파 투여 전의 수용체 결합량×100
변화량 B/4h(％)=(레보도파 투여 전의 수용체 결합량-레보도파 투여 4시간 후의 수용체 결합량)÷레보도파 투여 전의 수용체 결합량×100
변화량 1h/4h(％)=|레보도파 투여 1시간 후의 수용체 결합량-레보도파 투여 4시간 후의 수용체 결합량|÷레보도파 투여 1시간 후의 수용체 결합량×100
선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합량의
변화 비율 B/1h(％)=본 발명의 조성물에 의한 치료 후의 변화량 B/1h÷본 발명의 조성물에 의한 치료 전의 변화량 B/1h×100
변화 비율 1h/4h(％)=본 발명의 조성물에 의한 치료 후의 변화량 1h/4h÷본 발명의 조성물에 의한 치료 전의 변화량 1h/4h×100
본 발명의 의약 조성물의 일내 변동, 디스키네지아 등의 운동 합병증에 대한 치료 효과는, [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량, UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등에 기초하는 디스키네지아 발현 시간, ON 시간, OFF 시간, 혈장 중 약물 농도(레보도파, 약제) 등을, 플라세보 처치 환자군 및 약제 처치 환자군에서 비교함으로써 확인할 수 있다.
상기 시험에 있어서, 대상 환자, 투여 기간, 약제의 투여량, 평가 방법 등의 프로토콜은 적절히 변경 가능하다. (이들 실험은, J Clin Invest (2014) 124 (3) 1340-1349나, Mov Disord. (2017) 32(2):235-240. 등을 참고로 하여 당업자가 적절히 실시할 수 있다.).
본 개시에 있어서, 탄도스피론 경피 흡수 제제는 레보도파 함유 제제 등의 파킨슨병의 치료약과 병용에 의해 파킨슨병의 치료에 제공할 수 있다. 본 개시에 있어서의 탄도스피론 경피 흡수 제제는, 탄도스피론 경피 흡수 제제를 첩부 후 6시간 이후, 바람직하게는 8시간 이후, 더욱 바람직하게는 12시간 이후에 레보도파 함유 제제를 투여하면 보다 바람직한 효과를 기대할 수 있다. 또한, 탄도스피론 경피 흡수 제제를 소정 시간마다 바꾸어 붙여 반복 투여함으로써, 레보도파 함유 제제의 투여 타이밍에 구애받지 않고, 안정된 치료 효과가 얻어진다.
이하에 본 개시의 경피 흡수 제제의 제조법을 설명하지만, 본 개시는 물론 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 개시의 경피 흡수 제제는, 일반적으로 알려져 있는 방법으로 제조 가능하다. 본 개시의 테이프제는, 예를 들어 하기 제조예 1에 의해 제조할 수 있다.
(제조예 1)
테이프제의 일반적인 제조법을 기재한다.
본 개시의 테이프제(패치제)은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 「경피 적용 제제 개발 매뉴얼」 마쓰모토 미츠오 감수(1985)에 기재된 플라스터제의 제조에 관한 항을 따라서 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 「경피 치료 시스템용 첩부제 제조 장치의 개발(막, 32(2), 116-119(2007))」에 기재된 장치, 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
구체적으로는, 본 개시의 테이프제의 제조에 있어서, 점착제층을 형성하기 위해서는, 통상의 점착 테이프 제조 방법을 적용할 수 있다. 그 대표예는 용제 도공법이지만, 이것 이외에도 핫 멜트 도공법, 전자선 경화 에멀션 도공법 등을 사용할 수 있다.
점착제층을 용제 도공법으로 형성하기 위해서는, 예를 들어 탄도스피론, 점착제를 포함하는 혼합액, 및 투과 촉진제, 경화제 등의 제제화 성분과, 유기 용매를 혼합하여 점착제층 혼합액을 조제하고, 해당 혼합액을 지지체 또는 박리 라이너의 편면에 도포하고, 건조시켜 유기 용매를 제거하고, 건조 전후의 어느 타이밍에서 박리 라이너 또는 지지체를 접합함으로써 제조할 수 있다. 테이프제의 점착제층의 두께는 특별히 한정되지 않고, 약 10㎛ 내지 약 600㎛이다. 바람직하게는 약 10㎛ 내지 약 400㎛이며, 보다 바람직하게는 약 20㎛ 내지 약 200㎛이며, 더욱 바람직하게는 약 50㎛ 내지 약 180㎛이며, 특히 바람직하게는 약 70㎛ 내지 약 150㎛이다.
(제조예 2)
다른 비경구 투여 제제의 조제
연고제는, 일반적으로 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 유지성 연고제를 제조하기 위해서는, 일반적으로 유지류, 왁스류, 파라핀 등의 탄화수소류 등의 유지성 기제를 가온하여 융해시키고, 유효 성분을 첨가하고, 혼화하여 용해 또는 분산시키고, 전체가 균질해질 때까지 섞어 반죽하여 제조할 수 있다. 수용성 연고제를 제조하기 위해서는, 일반적으로 마크로골 등의 수용성 기제를 가온하여 융해시키고, 유효 성분을 첨가하여, 전체가 균질해질 때까지 섞어 반죽함으로써 제조할 수 있다.
예를 들어, 탄도스피론에, 세탄올이나 스테아릴알코올 등의 고급 알코올류, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산 등의 고급 지방산 또는 그에스테르, 정제 라놀린, 경랍 등의 왁스류, 소르비탄지방산에스테르나 자당지방산에스테르 등의 계면 활성제, 친수 바셀린, 유동 파라핀, 플라스티베이스 등의 탄화수소류를 배합하여 제조할 수 있다. 이 연고제의 제제 처방은, 예를 들어 탄도스피론 0.5 내지 10중량％, 고급 알코올 0.1 내지 5％, 고급 지방산 또는 그 에스테르 1 내지 15중량％, 계면 활성제 1 내지 10중량％, 왁스류 4 내지 10중량％, 탄화수소 50 내지 80중량％이다. 제조 방법으로서는, 예를 들어 탄도스피론 및 상기한 첨가제 성분을 첨가하여, 가온 하에서 혼합하고, 50 내지 100℃로 유지하고, 전성분이 투명 용해액이 된 후, 호모믹서에서 균일하게 혼화한다. 그 후, 냉각, 방랭시키면서 교반함으로써 연고제를 얻을 수 있다.
피하, 피내, 근육내 투여용의 주사제는, 일반적으로 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
(i) 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분에 첨가제를 첨가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉하고, 멸균한다.
(ii) 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분에 첨가제를 첨가한 것을 주사용수, 다른 수성 용제 또는 비수성 용제 등에 용해, 현탁 혹은 유화하여 균질하게 한 것을 무균 여과하거나, 무균적으로 조제하여 균질하게 한 것을 주사제용 용기에 충전하여 밀봉한다.
상기 주사제는, 유효 성분이 용액 중에서 분해 또는 실활되는 것을 방지하기 위해서, 동결 건조 주사제 또는 분말 주사제로서 제조해도 된다.
동결 건조 주사제는, 일반적으로 유효 성분을 그대로, 또는 유효 성분 및 부형제 등의 첨가제를 주사용수에 용해시키고, 무균 여과하여, 주사제용 용기에 충전한 후에 동결 건조시키거나, 또는 전용 용기에서 동결 건조시킨 후에 직접 용기에 충전하여 제조할 수 있다.
분말 주사제는, 일반적으로 무균 여과에 의해 처리한 후, 정석에 의해 얻은 분말 또는 그 분말에 멸균 처리한 첨가제를 첨가하여 주사제용 용기에 충전하여 제조할 수 있다.
예를 들어, 탄도스피론을 계면 활성제와 함께, 물, 유기 용매, 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매에 용해시켜, 활성 성분 용액을 조제한다. 얻어지는 해당 용액을 멸균용 필터에 의해 여과 멸균하여, 무균의 활성 성분 용액을 조제할 수 있다. 여기서 용해에 사용하는 용매(물, 유기 용매, 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매)로서는, 유기 용매, 또는 유기 용매와 물의 혼합 용매가 바람직하고, 유기 용매와 물의 혼합 용매가 보다 바람직하다. 멸균용 필터는, 여과 멸균 이외에도, 원료 유래의 이물 혹은 제조 공정 중에 혼입되는 외래성의 이물의 제거에 효과적이다.
계면 활성제로서는, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌피마자유, 염화벤잘코늄 및 라우릴황산나트륨 등을 들 수 있고, 이들을 2종류 이상 사용해도 된다. 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다. 계면 활성제는, 약 0.005％(w/v) 내지 약 10％(w/v) 사용하는 것이 바람직하다.
물은, 정제수, 정제수와 동등 이상의 그레이드의 물, 또는 주사용수가 사용된다.
유기 용매는, 알코올 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 용매(예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 등을 들 수 있고, 또한 2종류 이상의 용매를 사용해도 된다. 바람직하게는 1-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸술폭시드, 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.
본 개시의 주사제는, 제제가 충전된 프리필드 시린지에 주사 바늘을 설치한 후 근육내 혹은 피하에 주사 투여할 수 있다. 또한, 제제가 충전된 바이알 등의 용기로부터 주사 바늘을 통해 본 제제를 주사 시린지 내에 흡인 후, 근육내 혹은 피하에 배출하여 주사 투여할 수 있다. 또한, 제제는, 본 제제를 바이알 등의 용기에 충전한 후에 동결 건조시켜 얻어지는 동결 건조 제제로 하는 것, 및 본 제제 중의 활성 성분 결정을 단리한 후에 건조시켜 얻어지는 건조 분말 결정을 바이알 등의 용기에 분말 충전하여 분말 충전 제제로 하는 것도 가능하다. 동결 건조 제제 및 분말 충전 제제에서는, 현탁용액에 의해 용기 내에서 용시 현탁시켜 조제한 현탁액을, 용기로부터 주사 바늘을 통해 주사 시린지 내에 흡인 후, 근육내 혹은 피하에 주사 투여할 수 있다. 본 개시의 주사제는, 제제가 충전된 용기를 무바늘 주사기(주사기 디바이스에 도입된 가스, 기폭제 및 스프링 등에 의해 발생하는 압력을 이용하여, 용기에 충전된 약액을 배출시키는 기구를 갖고, 주사 바늘을 사용하지 않고 투여 가능한 형태의 것.)에 설치한 후, 근육내 혹은 피하에 주사 투여할 수도 있다.
지속 피하 주입 펌프의 조제예
본 개시의 주사제는, 시판되고 있는 지속 피하 주입 펌프를 사용하여 지속적으로 투여할 수 있다. 지속 피하 주입 펌프란, 약물 저장부와, 약물을 지속 주입하기 위한 펌프를 갖고, 약물을 주입 튜브를 통해 환자의 피하에 지속적으로 주입하기 위한 장치이다. 이 장치에는, 통상적으로 시계와, 일정 시간마다 주입량을 변화시킬 수 있는 프로그램이 내장되어 있다. 약물 저장부란, 펌프와 접속하기 위해 약액 출입구를 구비한 약효에 필요한 약물 농도로 조정된 약액이 충전된 밀폐 용기이다. 펌프란, 이 약액을 미량 정밀 지속 주입할 수 있는 펌프이며, 0.1mL/일 내지 10mL/시간 정도의 미량인 액량을 주입할 수 있는 장치이다. 약물 저장부에는, 무균적으로 보증된 탄도스피론 용액을 충전하여 보관한 것이다.
지속성 주사제는, 장기에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 피내, 근육내 등에 적용하는 주사제이다. 지속성 주사제는, 일반적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 유효 성분을 식물유 등에 용해 혹은 현탁시키거나, 또는 생분해성 고분자 화합물을 사용한 마이크로스피어의 현탁액으로 함으로써 제조할 수 있다.
매립제로서는, 장기에 걸친 유효 성분의 방출을 목적으로 하여, 피하, 근육내 등에 매립용의 기구를 사용하거나, 또는 수술에 의해 적용하는 고형 또는 겔상의 주사제이다. 매립제는 일반적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 생분해성 고분자 화합물을 사용하여, 펠릿, 마이크로스피어 또는 겔상의 제제로 함으로써 얻을 수 있다.
(병용약)
본 개시의 경피 흡수 제제는, 레보도파 이외의 기존의 파킨슨병 치료약과 병용할 수 있다. 이러한 기존의 파킨슨병 치료약으로서는, 예를 들어 도파민 아고니스트(예를 들어, 브로모크립틴, 페르골리드, 탈리펙솔, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴(rotigotine) 등), 모노아민 산화 효소 B(MAOB) 저해약(예를 들어, 셀레길린, 라사길린(rasagiline), 사피나미드(Safinamide)), 카테콜-O-메틸기 전이 효소(COMT) 저해약(예를 들어, 엔타카폰), 아만타딘, 아포모르핀, 이스트라데필린, 항콜린약(예를 들어, 비페리덴, 트리헥시페니딜, 프로페나민, 마자티콜), 티아프리드, 드록시도파, 카르비도파, 조니사미드 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
이하에 본 개시를, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해, 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 개시는 물론 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 참고예, 실시예 등에 있어서 나타내진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다.
실시예
이하에 실시예를 기재한다.
시약류는 구체적으로는 실시예 중에 기재한 제품을 사용하였지만, 다른 메이커(Sigma-Aldrich, 와코 쥰야쿠, 나카라이테스크, R&D Systems, USCN Life Science INC 등)의 동등품이라도 대용 가능하다.
(제조예)
참고 제조예 1: 탄도스피론의 제조
탄도스피론((1R,2S,3R,4S)-N-[4-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]부틸]-2,3-비시클로[2.2.1]헵탄디카르복시이미드)는, 이하에 나타내는 화학식을 갖고 있고, 그 제조 방법 등은 일본 특허 공개 소58-126865호 공보에 기재되어 있고, 이 기재는 본 명세서에 있어서 참고로서 원용된다.
Figure pct00002
(참고 제조예 2: 탄도스피론 테이프제의 제조)
(탄도스피론 테이프제의 제조)
아크릴계 점착제(MAS683, 코스메디 세이야쿠사제, 고형분 35.6중량％, 12.5068g), 아세트산에틸(1.5mL) 및 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(0.2530g)를 혼합하였다. 탄도스피론(0.32512g)의 아세트산에틸(5.5mL) 용액을 제작하고, 점착제의 혼합액에 첨가하여, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 지지체 상에 연전하고, 실온에서 1일 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 접합하여, 탄도스피론 테이프제를 제조하였다.
(플라세보 테이프제의 제조)
아크릴계 점착제(MAS683, 코스메디 세이야쿠사제, 고형분 35.6중량％, 18.6962g), 아세트산에틸(5.5mL) 및 폴리옥시에틸렌라우릴에테르(0.3520g)를 혼합하여, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 지지체 상에 연전하고, 실온에서 1일 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 접합하여, 플라세보 테이프제를 제조하였다.
지지체에는, 쓰리엠 헬스 케어 가부시키가이샤제의 50.8㎛ 폴리에틸렌테레프탈레이트, 및/또는 에틸렌아세트산비닐 공중합체 라미네이트 필름(Scotchpak #9732)을 사용하였다. 박리 라이너에는, 후지모리 고교 가부시키가이샤제의 바이나시트 64S-018B를 사용하였다.
Figure pct00003
테이프제 중의 약물 잔존량의 측정
또한, 약물 잔존량의 측정 조건의 예를 이하에 기재하지만, 검증된 다른 측정 방법으로 대체하는 것이 가능하다.
<측정 조건예>
표준 용액의 조정
탄도스피론 용액(약 4, 20, 100μg/mL)을 조정한다.
제제 용액의 조제
(1) 테이프제를 용기에 넣고, 아세톤을 10mL 가하여 초음파 약 30분간 조사한다.
(2) (1)의 추출액 1mL에, 메탄올 1mL를 첨가하여 혼합한다.
(3) 필터(밀리포어사제: Millex-FH(0.45um, PTFE))로 여과한다.
고속 액체 크로마토그램(HPLC) 조건
칼럼: YMC-Pack ODS-AM 250 x 4.6mm(입자경 5㎛) 칼럼 오븐: 40℃
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 240nm)
유속: 0.9mL/min
주입량: 10μL
이동상: 10mM 인산염 완충액(pH 6.8)·아세토니트릴 혼합액(35:65)
(혈장 중 농도 평가)
1. 시험 방법
1.1. 전처리 조작 방법
폴리프로필렌제 마이크로튜브에 래트 혈장 시료 50μL를 분취하고, 메탄올 50μL(검량선 시료에는 표준 용액 50μL), 내표준 용액 200μL(베자피브레이트(Bezafibrate) 메탄올 용액: 200nmol/L, 블랭크 시료에는 메탄올 200μL)를 첨가하고, 믹서로 약 10초간 교반한다. 이것을 원심 분리(4℃, 4500rpm, 10min)한 후, 상청을 여과 필터(FastRemover MF 0.2㎛)로 흡인 여과한다. 얻어진 여액 70μL에 10mmol/L 아세트산암모늄 수용액 70μL를 첨가하여 믹서로 약 10초간 교반하고, 측정용 시료로 한다.
액체 크로마토그램-질량 분석법에 의해, 탄도스피론 농도를 측정한다.
1.2. 측정 조건
칼럼: XSELECT CSH C18, 3.5㎛, 100×3.0mm I.D.
칼럼 온도: 50℃
이동상 A: 10mmol/L 아세트산암모늄 수용액
이동상 B: 메탄올
유량: 0.6mL/min
구배 조건:
Figure pct00004
이온화법: 일렉트로스프레이 이온화법
검출법: 멀티플 반응 모니터링(multiple reaction monitoring), 양이온 검출 모드(positive ion detection mode)
모니터 이온: 384.2/122.1(탄도스피론 Q1/Q3, m/z), 362.02/138.9(베자피브레이트 Q1/Q3, m/z)
(실시예 1: 파킨슨병 모델 동물에 있어서의 탄도스피론의 레보도파 ON 시간의 연장 작용의 평가)
본 실시예에서는, 파킨슨병 모델 동물에 있어서, 각종 투여 경로를 사용하여 탄도스피론의 레보도파 항파킨슨병 작용 시간, 즉 「ON 시간」의 평가를 행하였다.
파킨슨병에 대한 대표적인 실험 모델로서는, 6-히드록시도파민(6-hydroxydopamine)(이하 「6-OHDA」라고 칭하는 경우가 있다.)의 뇌내 편측에의 국소 투여에 의한 래트 선조체 도파민 신경 파괴 모델이 알려져 있다(6-OHDA 편측 처치 래트(6-OHDA 상해 래트)). 당해 모델에서는, 레보도파나 도파민 수용체 아고니스트 등 뇌내 도파민 신경계를 부활화하는 파킨슨병 치료약에 의해, 6-OHDA를 주사한 부위에 대한 반대측으로의 회전 행동을 나타내는 것이 알려져 있고, 이 회전 행동을 지표로 파킨슨병 치료약의 유용성을 평가할 수 있다. 레보도파에 의한 회전 행동 시간을 연장하는 것은, 파킨슨병에 있어서의 ON 시간의 연장(일내 변동의 개선)으로 연결된다고 해석할 수 있기 때문에, 본 모델을 사용하여 레보도파 유발 회전 행동 시간의 연장에 대하여 평가하였다.
(시험 방법: 모델 동물의 제작)
모델 동물의 제작에는, 위스타(Wistar)계 웅성 래트(12주령, 닛폰 에스엘씨)를 사용하였다. 데시프라민염산염(25mg/kg; 와코 쥰야쿠)을 복강내 투여하고, 투여 30분 후, 실험 동물용 전신 마취기를 사용하여, 이소플루란의 흡입 마취를 행하였다. 이소플루란 마취 하, 뇌정위 고정 장치에 래트를 고정하고, 머리부의 피부를 외과용 메스로 절개함으로써 두골을 노출시키고, 기점(AP: 0, ML: 0, DV: 0)이 되는 브레그마(bregma)의 좌표를 확인하고, 우내측 전뇌 다발의 좌표(AP: -4.4mm, ML: 1.5mm, DV: 7.8mm(브레그마로부터))를 측정하였다. 측정 좌표에 투여용 인젝션 튜브를 삽입 후, 도파민 신경 변성 작용을 갖는 6-OHDA(9μg/4μL; Sigma-Aldrich)를 국소 주입하였다. 수술부터 2주일 후, 아포모르핀염산염0.5수화물(0.5mg/kg; 와코 쥰야쿠)을 피하 투여하고, 6-OHDA를 주사한 부위에 대한 반대측으로의 회전 운동을 관찰하고, 1분간에 7회전 이상 행한 래트를 6-OHDA 편측 처치 래트로서 사용하였다.
(경구 투여)
6-OHDA 편측 처치 래트에 탄도스피론시트르산염(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁) 혹은 용매(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액)을 회전 행동 관찰의 5분 전에 경구 투여하고, 프리체 농도 환산으로 레보도파의 1/4양의 벤세라지드를 포함하는 레보도파메틸에스테르염산염(레보도파 프리체로 5mg/kg)을 복강내 투여하였다. 벤세라지드는 말초에서의 레보도파의 대사를 억제하고, 혈액 중 레보도파 농도를 높이고, 레보도파 뇌내 이행을 높이는 것이 알려져 있는 약제이다. 복강내 투여 직후부터 180분간, 6-OHDA를 주사한 부위에 대한 반대측으로의 회전수를 계측하고, 5분마다 집계하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 각 개체의 ON 시간으로서, 그 개체에 있어서의 5분간마다의 회전 집계값의 피크값에 대하여 20％ 이상의 회전 집계값을 나타낸 5분간마다의 계측 시간의 합계값을 산출하였다. 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05, **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(경피 투여)
테이프제를 평가하는 경우, 평가일 전에 래트 복부의 털 깎기를 실시하였다. 평가일에 테이프제를 60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유)이 되도록 래트 복부에 첩부하였다. 첩부 4시간 후에, 프리체 농도 환산으로 레보도파의 1/4양의 벤세라지드를 포함하는 레보도파메틸에스테르염산염(레보도파 프리체로 5mg/kg)을 복강내 투여하였다. 복강내 투여의 직후부터 180분간, 6-OHDA를 주사한 부위에 대한 반대측으로의 회전수를 계측하고, 5분마다 집계하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 시험 중에 테이프제가 5할 이상 벗겨진 개체는 해석으로부터 제외하였다. 각 개체의 ON 시간으로서, 그 개체에 있어서의 5분간마다의 회전 집계값의 피크값에 대하여 20％ 이상의 회전 집계값을 나타낸 5분간마다의 계측 시간의 합계값을 산출하였다. 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(경피 투여: 스트리핑 조건)
테이프제를 각질 스트리핑 조건(탄도스피론량 폭로 조건)에서 평가하는 경우에는, 평가일에 트랜스포어 서지칼 테이프(3M)를 사용하여 래트 복부의 스트리핑을 10회 행한 후, 테이프제를 60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유)이 되도록 첩부하였다.
(결과)
탄도스피론시트르산염의 경구 투여(30mg/kg, 100mg/kg)에 의해, 용매 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 120분 내지 180분의 ON 시간의 연장이 확인되고(도 1의 A), 180분간의 ON 시간의 유의미한 연장이 확인되었다(도 1의 B). 또한, 탄도스피론 테이프제(스트리핑 조건 없음/있음)의 첩부에 의해, 플라세보 테이프 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 120분 내지 180분의 ON 시간의 연장이 확인되고(도 2의 A), 180분간의 ON 시간의 유의미한 연장이 확인되었다(도 2의 B).
이상의 결과로부터, 탄도스피론은, 경구 투여, 경피 투여의 다른 투여 방법에서 마찬가지의 ON 시간 연장 작용을 나타냈다.
(실시예 2: PD-LID 모델 동물에 있어서의 ON 시간의 연장 작용의 평가)
본 실시예에서는, PD-LID 모델 동물에 있어서, 탄도스피론의 레보도파 항파킨슨병 작용 시간, 즉 ON 시간의 평가를 행하였다.
(시험 방법)
PD-LID 모델 래트를 제작하기 위해서, 생리 식염수에 용해시킨 레보도파메틸에스테르염산염(6mg/kg; Sigma-Aldrich)과 벤세라지드염산염(15mg/kg; Sigma-Aldrich)의 혼합액(이하, 「레보도파 배합액」이라고 칭하는 경우가 있다.)을, 6-OHDA 상해 래트에 1일 1회 복강내 투여하였다. 레보도파 배합액의 반복 투여를 3주일 이상 행하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 행동 관찰 평가는, 레보도파 배합액의 복강내 투여 20분 후부터, 20분 간격으로 1분간, 투명한 아크릴 케이지 내에서 행하고, 투여 3시간 후까지 행하였다. 행동 관찰은, 상지 AIMs(장애 반대측 앞다리의 불수의적 굴신이나, 손바닥의 개폐, 손목의 상하, 무도병 유사 흔들림, 디스토니아 유사 경직), 축 AIMs(장애 반대측으로 상반신·목을 비틀어, 밸런스가 깨져 넘어지거나, 혹은 그 불안정한 자세를 계속 유지함), 구설 AIMs(턱을 흔들흔들하거나, 혹은 혀를 전방으로 격렬하게 돌출시킴), Locomotive behavior(파괴 반대측으로의 회전 행동)로 분류하고, 0 내지 4(0; 전혀 없음, 1; 30초 미만 발현, 2; 30초 이상 발현, 3; 상시이지만, 소리 등의 자극에 의해 멈춤, 4; 상시 발현하고, 소리 등의 자극에 의해서도 멈추지 않음)의 스코어 매김을 행하였다. 3시간의 상지 AIMs, 축 AIMs, 구설 AIMs의 스코어의 합계를 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어로 하였다. 총 AIMs 스코어가 10 미만인 개체는 디스키네지아 유사 증상이 출현하지 않았다고 하여, 시험으로부터 제외하였다. 약물 평가일 전에 행동 관찰 평가를 실시하고, 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, Locomotive behavior 스코어, 래트의 체중을 지표로 각 투여군에의 할당을 행하여, 약물 평가에 사용하였다.
디스키네지아 행동의 지표로서는, 각 평가 시점에 있어서의 상지 AIMs, 축 AIMs, 구설 AIMs의 합계를 AIMs 스코어로 하였다. 회전 행동(ON 스코어)은, 각 평가 시점에서의 Locomotive behavior를 지표로 하고, 총 ON 스코어는, 3시간의 총 ON 스코어로 하였다. ON time without dyskinesia(디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간)는, 각 평가 시점에 있어서의 AIMs 스코어가 0, 또한 Locomotive behavior가 1 이상인 시간을 합계하였다.
디스키네지아 증상을 수반하지 않는 레보도파의 작용 지속 시간(ON time without dyskinesia)은, 항파킨슨병 작용 시간인 「온(ON) 시간」 중, 디스키네지아가 발생하지 않는 시간의 총합 시간을 말하고, 레보도파 투여 후의 각 평가 시점에 있어서의 디스키네지아 증상(AIMs) 스코어가 0, 또한 회전 행동(Locomotive behavior) 스코어가 1 이상인 시간으로 정의하였다.
(경구 투여)
탄도스피론시트르산염(시트르산염 농도로서, 30, 100mg/kg)은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜 래트에 경구 투여하고, 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 3시간의 총 ON 스코어, 혹은 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)을 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(경피 투여)
테이프제를 평가하는 경우, 평가일 전에 래트 복부의 털 깎기를 실시하였다. 평가일에 테이프제를 60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유)이 되도록 래트 복부에 첩부하였다. 첩부 4시간 후에, 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 시험 중에 테이프제가 5할 이상 벗겨진 개체는 해석으로부터 제외하였다. 3시간의 총 ON 스코어, 혹은 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)을 지표로 하여, 윌콕슨의 순위합 검정에 의해 플라세보 테이프 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05, **은 p<0.05를 나타내고, 용매 경구 투여군 혹은 플라세보 테이프 투여군과의 유의차가 있는 것을 의미한다.
(경피 투여: 스트리핑 조건)
테이프제를 각질 스트리핑 조건(탄도스피론량 폭로 조건)에서 평가하는 경우에는, 평가일에 트랜스포어 서지칼 테이프(3M)를 사용하여 래트 복부의 스트리핑을 10회 행한 후, 테이프제를 60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유)이 되도록 첩부하였다.
(결과)
탄도스피론시트르산염의 경구 투여(30mg/kg, 100mg/kg)에 의해, 용매 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 180분의 총 ON 스코어의 증가가 확인되고(도 3의 C), 180분간의 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)의 증가가 확인되었다(도 3의 D). 또한, 탄도스피론 테이프제(스트리핑 조건 없음/있음)의 첩부에 의해, 플라세보 테이프 투여군과 비교하여, 레보도파 투여 180분의 ON 시간의 연장이 확인되고(도 4의 C, 도 5의 C), 180분간의 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)의 증가가 확인되었다(도 4의 D, 도 5의 D).
이상의 결과로부터, 탄도스피론은, PD-LID 모델 래트의 ON 시간 연장 작용을 나타내고, 특히 탄도스피론의 경피 투여의 경우, 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간(ON time without dyskinesia)이 증가하였지만, 경구 투여의 경우, 부작용이 염려되는 용량(100mg/kg)에 있어서만 디스키네지아를 수반하지 않는 ON 시간의 연장이 확인되었다. 경구로는 바람직한 치료를 할 수 없는 것을 시사한다. 오히려, 경피 투여로, 경구 투여에 필적하는 치료 효과를 발휘할 수 있었던 것은 예상 밖인 것이다.
(실시예 3: PD-LID 모델 동물에 있어서의 선조체 도파민 유리 작용의 평가)
(시험 방법)
선조체 도파민 유리를 측정하기 위해서, 참고 문헌 (Pharmacol Res Perspect. 2015 Jun;3(3):e00142.)에 기재된 방법으로, PD-LID 모델 래트의 선조체에의 가이드 캐뉼라 이식 수술 및 크로마토그래피를 실시하였다. 시험 당일, 가이드 캐뉼라를 따라서, 투석 프로브를 선조체에 삽입하였다. 테이프제를 60cm2/kg(6.5％ W/V 탄도스피론 프리체 함유)이 되도록 래트 복부에 첩부하였다. 첩부 4시간 후에, 레보도파 배합액을 복강내 투여하고, 투석액을 10분마다 샘플 바이알에 회수하였다. HPLC-ECD 시스템(가부시키가이샤 에이콤)을 사용하여, 회수한 투석액 중의 도파민량을 측정하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타냈다. 시험 중에 테이프제가 5할 이상 벗겨진 개체는 해석으로부터 제외하였다. t 검정에 의해 플라세보 테이프 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05를 나타내고, 플라세보 테이프 투여군과의 유의차가 있는 것을 의미한다.
(결과)
도파민 변화량(pg)은, 샘플링 포인트마다(10분마다) 측정하고, 베이스 라인(레보도파 배합액의 투여 전의 4 샘플의 평균값)으로부터의 변화량으로서 산출하고, 레보도파 배합액의 투여 후 420분까지 측정하였다. 탄도스피론 테이프제는, 레보도파 투여 후 30분 내지 150분 사이에는 선조체에서의 도파민 유리량을 저감시키고, 150분 이후에는 도파민 유리량을 증가시켰다.(도 6의 A). 도파민 유리 변화량이 0.2pg 이상 확인되는 시간을 산출한 바, 탄도스피론 테이프제의 첩부에 의해, 플라세보 테이프 투여군과 비교하여, 유의미한 연장이 확인되었다(도 6의 B). 한편, 레보도파 투여 후의 총 도파민 유리량은 차가 확인되지 않았다(도 6의 C).
이상의 결과로부터, 탄도스피론 테이프제는, PD-LID에 있어서의 선조체 도파민의 지속적인 유리 작용을 나타내었다. 즉, PD-LID에 있어서, 레보도파 투여 직후의 도파민 과잉 분비를 억제하고, 도파민을 완서하게 유리함으로써, 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 장시간 일정하게 유지하는 작용을 나타내는 것이 판명되었다.
파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 운동 합병증은, 선조체의 시냅스 간극의 레보도파량의 급격한 증감이 영향을 미친다고 생각할 수 있지만, 탄도스피론은, 선조체의 시냅스 간극의 도파민량의 급격한 증감을 억제함으로써, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 일내 변동이나 PD-LID의 개선 효과가 기대되고, 운동 합병증의 종합적으로 치료할 수 있는 이상적인 약리 작용을 갖는 것이 판명되었다.
(실시예 4: 탄도스피론 테이프제를 정상 래트에 첩부한 경우의 혈장 중 농도 추이의 평가)
(시험 방법)
위스타계 웅성 래트(14주령, 닛폰 에스엘씨)를 사용하였다. 테이프제의 평가일 전에 래트 복부의 털 깎기를 실시하고, 평가일에 제제 1 테이프제를 복부에 첩부하였다(사이즈는 9cm2). 첩부 투여 2, 4, 6, 24시간 후에 경시적으로 채혈하고, 혈장 중의 탄도스피론 농도 분석을 실시하였다. 결과는 평균값±표준 편차로 나타내었다.
(결과)
탄도스피론 테이프제의 첩부(9cm2: 31±2cm2/kg)에 의해, 도 7에 나타내는 바와 같은 혈장 중 탄도스피론 농도의 추이가 관찰되었다. 테이프제는 탄도스피론의 혈중 농도를 평활화하고, 지속화되는 것을 확인하였다.
(실시예 5: 탄도스피론 테이프제의 운동 합병증의 평가)
(경피 투여(조건 1))
테이프제를 평가하는 경우, 평가일 전에 래트 복부의 털 깎기를 실시하였다. 평가일에 제제 2 테이프제를 60cm2/kg(37mg/kg)이 되도록 래트 복부에 첩부하고, 첩부 4시간 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 시험 중에 테이프제가 5할 이상 벗겨진 개체는 해석으로부터 제외하였다. 행동 관찰 평가 종료 후에 혈장을 채취하고, 혈장 중의 탄도스피론 농도를 분석하였다.
(경피 투여(조건 2))
테이프제를 각질 스트리핑 조건(탄도스피론량 폭로 조건)에서 평가하는 경우에는, 평가일에 트랜스포어 서지칼 테이프(3M)를 사용하여 래트 복부의 스트리핑을 10회 행한 후, 제제 3의 테이프제를 60cm2/kg(45mg/kg)이 되도록 첩부하고, 첩부 4시간 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 시험 중에 테이프제가 5할 이상 벗겨진 개체는 해석으로부터 제외하였다. 행동 관찰 평가 종료 후에 혈장을 채취하고, 혈장 중의 탄도스피론 농도를 분석하였다.
디스키네지아 유사 증상의 평가에 있어서는, 각 평가 시점에 있어서의 상지 AIMs, 축 AIMs, 구설 AIMs의 합계를 AIMs 스코어로 하였다. 시험 결과의 통계 해석은, 3시간의 AIMs 스코어를 합계한 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로 윌콕슨의 순위합 검정에 의해 행하였다. **은 p<0.01을 나타내고, 플라세보 테이프제 첩부군에 비해 유의차가 있는 것을 의미한다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타내었다.
(결과)
경피 투여(조건 1)에 의해, 탄도스피론 테이프제(제제 2: 약물 투여량 37mg/kg)를 첩부하고, 탄도스피론을 경피 흡수시킨 경우, 총 AIMs 스코어는 12.6이었다. 탄도스피론을 포함하지 않는 플라세보 테이프제를 첩부한 경우에 비해 총 AIMs 스코어는 17.7 저하되고, 디스키네지아 유사 증상의 유의미한 개선이 확인되었다(도 8의 A). 또한, 레보도파 투여 후 120-140분의 시점에 있어서, 플라세보 테이프제 첩부군, 탄도스피론 테이프제 첩부군 모두 명확한 디스키네지아 유사 증상(평균 AIMs 스코어가 2 이상)은 확인되지 않고, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어에 있어서 그 2군에서 유의미한 차는 확인되지 않았다(도 8의 B). 또한, 행동 관찰 평가 종료 후에 측정한 혈장 중 탄도스피론 농도의 평균값은, 71.8ng/mL였다.
경피 투여(조건 2)에 의해, 각질 스트리핑 조건에서, 탄도스피론 테이프제(제제 3: 약물 투여량 45mg/kg)를 첩부하고, 고폭로의 탄도스피론을 경피 흡수시킨 경우, 총 AIMs 스코어는 5.8이었다. 탄도스피론을 포함하지 않는 플라세보 테이프제를 첩부한 경우에 비해 총 AIMs 스코어는 27.1 저하되고, 디스키네지아 유사 증상의 유의미한 개선이 확인되었다. 투여 조건 2에서는, 투여 조건 1보다도 높은 개선 효과가 확인되었다(도 9의 A). 또한, 각질 스트리핑 조건의 레보도파 투여 후 120-140분의 시점에 있어서, 플라세보 테이프제 첩부군, 탄도스피론 테이프제 첩부군 모두 명확한 디스키네지아 유사 증상(평균 AIMs 스코어가 2 이상)은 확인되지 않고, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어에 있어서 그 2군에서 유의미한 차는 확인되지 않았다(도 9의 B). 또한, 행동 관찰 평가 종료 시후에 측정한 혈장 중 탄도스피론 농도의 평균값은, 269ng/mL였다. 투여 조건 2의 혈장 중 탄도스피론 농도의 평균값은, 투여 조건 1보다 3배 이상이 높았다.
이상의 결과로부터, 탄도스피론 경피 투여 제제는, 디스키네지아의 리바운드 증상을 발생시키지 않고 일내 변동 증상을 개선하였다.
또한, 비임상 모델에 있어서, 탄도스피론의 항불안 작용과 PD-LID에 대한 효과는, 동등한 투여량에 있어서 효과를 발현하는 것을 알았다. 또한, 항불안 작용은 래트 보겔 충돌 테스트(Vogel conflict tests) 모델, PD-LID에 대한 효과는 6-OHDA 상해 래트에 있어서 평가하였다. 따라서, 본 개시에 있어서의 치료 효과는, 항불안약으로서 시판되고 있는 시트르산탄도스피론정(세딜정)과 동등한 혈중 농도에서 효과를 발현한다고 생각된다.
(실시예 6: 탄도스피론 피하 지속 투여의 운동 합병증의 평가)
(시험 방법)
실시예 2와 마찬가지로, 6-OHDA 상해 래트에 레보도파 배합액의 반복 투여를 3주일 이상 행하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 약물 평가일 전에 행동 관찰 평가를 실시하고, 3시간의 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, Locomotive behavior 스코어, 래트의 체중을 지표로 각 투여군에의 할당을 행하여, 약물 평가에 사용하였다. 단, 총 AIMs 스코어가 10 미만인 개체는 디스키네지아 유사 증상이 출현하지 않았다고 하여, 시험으로부터 제외하였다. 또한, 개체마다의 투여량의 변동을 억제하기 위해서, 평균 체중으로부터 10％ 이상 빠진 개체도 시험으로부터 제외하였다.
탄도스피론(프리체)은 1M 염산(나카라이테스크)에 용해시켜 생리 식염수로 희석하고, 0.05, 0.25, 1.25mg/kg/hour가 되도록 조제하였다. 그 조제액을, ALZET(등록 상표) Osmotic Pump MODEL2ML1(9.68μL/hour; DURECT)에 주입하여 사용하였다.
탄도스피론 혹은 용매를 주입한 침투압 펌프를, 각 군 n=6에서 래트의 피하에 매립하고, 그 4시간 후에 레보도파 배합액을 투여하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 또한, 행동 관찰 평가 후에, 탄도스피론 투여군의 래트로부터 혈액을 채취하여, 혈장 중의 탄도스피론 농도를 분석하였다.
도 10 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타내었다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05를 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(결과)
탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 디스키네지아 유사 증상이 개선되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 A, B). 또한, 레보도파 투여 후 120-140분의 시점에 있어서, 용매 투여군, 탄도스피론 투여군 모두 명확한 디스키네지아 유사 증상(평균 AIMs 스코어가 2 이상)은 확인되지 않았다. 또한, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어에 있어서, 탄도스피론의 피하 지속 투여에 의해, 용량 의존적으로 합계 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어가 저하되고, 1.25mg/kg/hour에서는 유의미한 개선이 확인되었다(도 10의 C). 또한, 행동 관찰 평가 종료 후에 측정한 혈장 중 탄도스피론 농도의 평균값은, 0.05mg/kg/hour에서 23.5ng/mL, 0.25mg/kg/hour에서 119ng/mL, 1.25mg/kg/hour에서 541ng/mL였다.
이상의 결과로부터, 탄도스피론의 피하 지속 투여는, 용량 의존적으로 디스키네지아 유사 증상을 개선하였다. 또한, 어느 투여량에 있어서도, 리바운드 증상을 발생시키지 않았다.
(실시예 7: 탄도스피론 피하 지속 투여의 장기의 운동 합병증의 평가)
PD-LID 모델 래트에 탄도스피론을 2주일에 걸치고, 피하 지속 투여함으로써, 디스키네지아 유사 증상에 대한 탄도스피론의 약효 지속성을 평가하였다.
(시험 방법)
실시예 5와 마찬가지로, 6-OHDA 상해 래트에 레보도파 배합액의 반복 투여를 3주일 이상 행하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 총 AIMs 스코어가 15 미만인 개체는 디스키네지아 유사 증상이 출현하지 않았다고 하여, 시험으로부터 제외하였다. 약물 평가일 전에 행동 관찰 평가를 실시하고, 3시간의 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, Locomotive behavior 스코어, 래트의 체중을 지표로 각 투여군에의 할당을 행하여, 약물 평가에 사용하였다.
탄도스피론시트르산염은 1M 염산(나카라이테스크)에 용해시켜 생리 식염수로 희석하고, 60mg/mL의 농도(시트르산염의 농도)로 조제하였다. 그 조제액을, 2주일 안정된 속도로 약액을 방출하는 ALZET(등록 상표) Osmotic Pump MODEL2ML2(4.53μL/hour; DURECT)에 주입하여 사용하였다.
탄도스피론시트르산염 혹은 용매를 주입한 침투압 펌프를, 각 군 n=8에서 래트의 피하에 매립하고, 그 4시간 후에 레보도파 배합액을 투여하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다(펌프 매립 0일째). 그 후에도 1일 1회 레보도파 배합액의 반복 투여를 계속하고, 펌프 매립 13일째에도 행동 관찰 평가를 실시하였다. 또한, 각 행동 관찰 평가 후에, 탄도스피론 투여군의 반수의 래트(n=4)로부터 혈액을 채취하고, 혈장 중의 탄도스피론 농도를 분석하였다.
도 11 중의 결과는, 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어의 평균값±표준 오차로 나타내었다. 총 AIMs 스코어를 지표로 하여, 윌콕슨의 순위합 검정에 의해, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. 용매 투여군과 비교하여, **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(결과)
탄도스피론시트르산염의 피하 지속 투여(탄도스피론시트르산염으로서, 60mg/mL: 평균 0.78mg/kg/hour)에 의해, 펌프 매립 0일째에 있어서, 용매군과 비교하여 디스키네지아 유사 증상의 유의미한 개선이 확인되었다(도 11의 A). 또한, 행동 관찰 평가 종료 후에 측정한 혈장 중 탄도스피론 농도(프리체 환산값)의 평균값은, 281ng/mL였다. 또한, 펌프 매립 13일째에 있어서도, 용매군과 비교하여 디스키네지아 유사 증상의 유의미한 개선이 확인되었다(도 11의 B). 또한, 행동 관찰 평가 종료 후에 측정한 혈장 중 탄도스피론 농도(프리체 환산값)의 평균값은, 143ng/mL였다.
이상의 결과로부터, 탄도스피론의 피하 지속 투여를 13일간 계속해도, PD-LID 증상의 개선 효과는 지속되었다.
(실시예 8: 탄도스피론 피하 지속 투여의 운동 합병증의 예방·억제 효과의 평가)
(시험 방법)
탄도스피론시트르산염은, 1M 염산(나카라이테스크)에 용해시켜 생리 식염수로 희석하고, 60mg/mL 혹은 30mg/mL의 농도로 조제하였다. 그 조제액을, ALZET(등록 상표) Osmotic Pump MODEL2ML2(4.53μL/hour; DURECT)에 주입하여 사용하였다.
6-OHDA 상해 래트에 있어서의, 아포모르핀염산염0.5수화물 유발 회전수, 체중을 지표로 각 투여군에의 할당을 실시하였다. 실시예 2와 동 조성의 레보도파 배합액 반복 투여 개시 다음날에, 탄도스피론시트르산염 혹은 용매를 주입한 침투압 펌프를 래트의 피하에 매립하였다. 레보도파 반복 투여 개시 3일째, 5일째, 9일째, 15일째에, 실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 또한, 15일째의 행동 관찰 평가 후에, 피하에 매립한 침투압 펌프를 취출하고, 그 다음날(레보도파 반복 투여 16일째)에도, 행동 관찰 평가를 실시하였다.
도 12 중의 결과는, 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어의 평균값±표준 오차로 나타내었다. 레보도파 반복 투여 16일째에 있어서의 총 AIMs 스코어를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. 용매 투여군과 비교하여, *은 p<0.05, **은 p<0.01을 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(결과)
탄도스피론시트르산염의 피하 지속 투여(30mg/mL: 평균 0.41mg/kg/hour 혹은 60mg/mL: 평균 0.83mg/kg/hour)에 의해, 용매군과 비교하여, 레보도파 반복 투여에 수반하는 총 AIMs 스코어의 증가가 억제되었다(도 12의 A). 또한, 탄도스피론시트르산염의 투여를 종료한 다음날에 있어서도, 용매군과 비교하여, 탄도스피론시트르산염을 투여하였던 군에서는 총 AIMs 스코어가 유의미하게 저하되어 있었다(도 12의 B).
이상의 결과로부터, 탄도스피론의 피하 지속 투여는, PD-LID의 발증을 예방하고, 그 효과는 탄도스피론의 최종 투여의 다음날도 지속되고 있었다.
(비교예 1: 탄도스피론 경구 투여의 디스키네지아 증상에 대한 평가)
(시험 방법)
실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 탄도스피론시트르산염은 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 현탁시켜 래트에 경구 투여하고, 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타내었다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다. *은 p<0.05를 나타내고, 유의차가 있는 것을 의미한다.
(결과)
(1) 디스키네지아 유사 증상
탄도스피론시트르산염(시트르산염 농도로서, 10, 30, 100mg/kg)의 경구 투여군에서는, 용매 투여군과 비교하여, 총 AIMs 스코어가 유의미한 변화는 확인되지 않았다(도 13, 14의 A). 이 결과로부터, 탄도스피론 경구 투여 제제에서는, PD-LID를 개선할 수 없는 것이 시사되었다.
레보도파 투여 후 120-140분의 시점에 있어서, 용매 투여군에서는 디스키네지아 유사 증상이 가라앉지만, 탄도스피론시트르산염의 경구 투여군(30, 100mg/kg)에서는 명확한 디스키네지아 유사 증상(평균 AIMs 스코어가 2 이상)이 확인되었다. 또한, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로, 용매 투여군과 탄도스피론시트르산염의 경구 투여군을 비교한 바, 용매 투여군과 비교하여 탄도스피론시트르산염 경구 투여군(30, 100mg/kg)에서는, 합계 AIMs 스코어의 유의미한 증가가 확인되었다(도 13, 14의 B). 이상의 결과로부터, 탄도스피론의 경구 투여 제제에서는, 디스키네지아 유사 증상이 지연되어 출현하고 증악되는 현상(디스키네지아의 리바운드 증상)이 출현할 가능성이 시사되었다.
이상과 같이, 탄도스피론 경구 투여군에서는, PD-LID 모델 래트에 대하여 디스키네지아 증상의 개선은 확인되지 않았다(표 3-(i)). 또한, 경구 투여의 고투여량군에는 디스키네지아의 리바운드 증상이 확인되었다(표 3-(ii)). 이들 결과로부터, 탄도스피론의 경구 투여는, 디스키네지아의 개선 효과가 불충분하고, 또한 리바운드 증상 발현의 우려가 있기 때문에, 레보도파 제제와 조합한 치료법은 적절하지 않을 가능성을 생각할 수 있다.
또한, PD-LID 모델 래트에 대한 디스키네지아 증상을 수반하지 않는 레보도파의 작용 지속 시간(ON time without dyskinesia)에서는, 경구의 고용량 투여(100mg/kg)에서는 작용 시간 연장이 확인되었지만, 저용량에서는 연장은 확인되지 않았다. 한편, 경피 투여에서는 어느 투여 조건에서도 개선 효과가 확인되고, 경피 투여 조건 2에서는 경구보다도 연장 시간이 길었다(표 3-(iii). 이들 결과로부터, 탄도스피론 경구 투여는 운동 합병증의 치료 효과는 한정적이며, 탄도스피론 경피 투여쪽이 바람직한 것이 시사되었다.
Figure pct00005
(1) 디스키네지아 증상의 지표로서, 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어(*1), (2) 디스키네지아의 리바운드 증상의 지표로서, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어(*2), (3) 디스키네지아를 수반하지 않는 회전 행동 시간(*3)을 비교하는 것으로 하였다. 투여량은, 탄도스피론 프리체 환산에서의 수치를 기입하였다. 또한, 유의차가 확인된 지표만 수치를 기입하였다.
(*1) 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어=(플라세보 테이프제 혹은 용매 투여군의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어)-(탄도스피론 투여군의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어)
(*2) 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어=(플라세보 테이프제 혹은 용매 투여군의 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어)-(탄도스피론 투여군의 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어)
(*3) 디스키네지아를 수반하지 않는 회전 행동 시간=디스키네지아 유사 증상이 확인되지 않는 회전 행동 시간
(비교예 2: 탄도스피론 대사체의 디스키네지아 증상에 대한 평가)
탄도스피론의 대사체인 1-(2-피리미딜)피페라진(1-(2-Pyrimidyl)piperazine)(이하, 「1-PP」라고 칭하는 경우가 있다.)의 디스키네지아 유사 증상에 대한 작용을 평가하였다.
(시험 방법)
실시예 2와 마찬가지의 방법을 사용하여, 행동 관찰 평가를 실시하였다. 1-PP 이염산염(도꾜 가세이 고교)은 생리 식염수에 용해시켜 래트에 피하 투여하고, 5분 후에 레보도파 배합액을 복강내 투여하여 행동 관찰 평가를 실시하였다. 도면 중의 결과는 평균값±표준 오차로 나타내었다. 3시간의 총 디스키네지아 유사 증상(AIMs) 스코어, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로 하여, 스틸 검정에 의해 용매 투여군과 비교함으로써, 시험 결과의 통계 해석을 실시하였다.
(결과)
1-PP 이염산염(10, 30mg/kg)의 피하 투여군에서는, 용매 투여군과 비교하여, 총 AIMs 스코어의 유의미한 변화는 확인되지 않았다(도 15의 A, B).
레보도파 투여 후 120-140분의 시점에 있어서, 1-PP 이염산염의 피하 투여군(10, 30mg/kg)에서는 명확한 디스키네지아 유사 증상(평균 AIMs 스코어가 2 이상)이 확인되었다. 또한, 100-180분의 합계 디스키네지아 유사 증상 스코어를 지표로, 용매 투여군과 1-PP 이염산염의 투여군을 비교한 바, 용매 투여군과 비교하여 1-PP 이염산염 투여군에서는, 유의미하지는 않지만 합계 AIMs 스코어의 증가 경향이 확인되었다(도 15의 C). 이 결과로부터, 탄도스피론의 대사체 1-PP가 디스키네지아의 리바운드 증상을 일으킬 가능성이 시사되었다.
이상의 결과로부터, 탄도스피론의 대사체 1-PP가 생성되는 투여 조건에 있어서는, 디스키네지아의 리바운드 증상이 발생할 가능성이 시사되었다. 즉, 탄도스피론은, 1-PP의 생성을 억제할 수 있는 투여 방법쪽이, 디스키네지아의 리바운드 증상에의 영향이 적어서 바람직하다.
(참고예: 탄도스피론 프리체, 탄도스피론시트르산염(수화물) 및 탄도스피론시트르산염(무수물)의 분말 X선 회절 패턴의 확인)
본 참고예에서는, 탄도스피론 프리체, 탄도스피론시트르산염(수화물) 및 탄도스피론시트르산염(무수물)의 분말 X선 회절 패턴을 확인하였다.
분말 X선 회절 측정은, 다음 조건에서 행하였다.
·장치: X'pert-MPD(스펙트리스사제)
·X선: Cu Kα1/45kV/40mA
·조사 폭: 15mm 발산 슬릿: 오토매틱
·스텝 사이즈: 0.017°
·주사 범위: 4-40°(2θ)
·적산 시간: 100초/스텝
·시료판: 실리콘 무반사 시료판
결과를 도 16에 나타낸다.
(실시예 9: 탄도스피론 테이프제의 체내 동태의 임상 시험)
본 실시예에서는, 탄도스피론의 혈중 농도 등의 체내 동태를 임상 시험에서 시험하고, 해석을 행하였다.
(재료 및 방법)
본 실시예에서는, 이하의 방법에 기초하여 혈장 중 탄도스피론 농도를 측정하고, 예측 분석을 하였다.
(1) 일본인 건강 성인 남성 9명을 대상으로, 탄도스피론 테이프제(프리체 함유량이 4.4mg, 8.8mg 및 17.6mg)를 흉부에 24시간 단회 경피 투여를 행하여, 혈장 중 탄도스피론 농도를 측정하였다.
(2) 35.2mg, 88mg, 176mg에 대해서는, 17.6mg의 결과를 기초로 혈장 중 탄도스피론 농도를 예측하였다. 또한, Phoenix(등록 상표) WinNonlin(등록 상표)(Certara사)을 사용하여 정상 상태에 있어서의 혈장 중 탄도스피론 농도를 예측하였다.
(사용한 제제) 탄도스피론 테이프제는, 지지체, 점착제층, 박리 필름(라이너)에 의한 3층을 포함하는 시트상의 구조이며, 유효 성분으로서 탄도스피론(프리체)을 포함하는 아크릴계 점착 테이프제를 사용하였다. 24시간 부착 시의 약물 이행량은, 테이프제 중의 탄도스피론 프리체 함유량(약물 투여량)의 약 1/3 내지 1/2였다. 또한, 이론에 속박되는 것을 바라지 않지만, 당해 분야에 있어서, 24시간 부착 시의 약물 이행량이 동등하면, 어떤 테이프제라도, 본 실시예와 동일 정도의 혈장 중 탄도스피론 농도가 달성되는 것으로 이해된다.
(결과)
본 실시예의 결과(혈장 중 탄도스피론 농도 및 정상 상태에 있어서의 예측)를 도 17 내지 19에 나타낸다. 또한, 본 데이터는 예비적인 해석 결과에 기초하고 있다.
도 17에, 본 실시예에서 사용한 탄도스피론 테이프제를 24시간 단회 경피 투여하였을 때의 혈장 중 탄도스피론 농도 추이((평균값); 또한, 혈장 중 탄도스피론 농도는, 탄도스피론 프리체로서의 농도이다.)를 나타낸다. 도 17의 A에는, 4.4mg, 8.8mg 및 17.6mg의 혈장 중 탄도스피론 농도는 예비적인 해석 결과에 기초하는 실측값을 나타낸다. 도 17의 B에는, 17.6mg의 실측값으로부터의 예측 분석한 값을 나타낸다.
도 18에는, 본 실시예의 탄도스피론 첩부제를 1일 1회 반복 경피 투여하였을 때의 혈장 중 탄도스피론 농도 추이의 예측값을 나타낸다. 도 18의 A에 나타내는 결과는, 4.4mg, 8.8mg 및 17.6mg의 24시간 단회 투여 시의 혈장 중 탄도스피론 농도를 기초로 예측값을 나타내는 것이다. 도 18의 B에 나타내는 결과는, 17.6mg의 24시간 단회 투여 시의 혈장 중 탄도스피론 농도를 기초로 예측값을 나타내는 것이다.
도 19에는, 본 실시예의 탄도스피론 테이프제를 1일 1회 반복 경피 투여하였을 때의 정상 상태에 있어서의 혈장 중 탄도스피론 농도 추이의 예측값을 나타낸다. 도 19의 A는, 4.4mg, 8.8mg 및 17.6mg의 24시간 단회 투여 시의 혈장 중 탄도스피론 농도를 기초로 예측한 것이다. 도 19의 B는, 17.6mg의 24시간 단회 투여 시의 혈장 중 탄도스피론 농도를 기초로 예측한 것이다.
(고찰)
4mg 내지 180mg의 유효 성분의 1일 용량(1일당 약물 투여량)을 사용함으로써 일내 변동이 억제되는 것으로 이해된다.
(실시예 10: MPTP 유발 PD-LID 모델 붉은털 원숭이에 있어서의 검증)
본 실시예에서는, 파킨슨병 동물 모델을 작출하기 위해 사용되는 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP)으로 유발된 PD-LID 모델 붉은털 원숭이에 있어서, 탄도스피론의 경피 투여에 의한 PD-LID 증상의 개선 효과를 검증하였다.
(재료 및 방법)
MPTP 유발 파킨슨병 레보도파 유발 디스키네지아(PD-LID) 모델 붉은털 원숭이는 이하와 같이 작출하였다. 웅성 붉은털 원숭이(함리 가부시키가이샤)를 사용하여, MPTP 0.4 또는 0.6mg/kg을 1주일에 1회 또는 2회 투여하고, 파킨슨병 증상이 안정되게 발현될 때까지 계속하였다. 그 후, 레보도파(20 또는 30mg/kg)를 1주일에 1회 또는 2회 투여하고, 디스키네지아가 안정되게 발현될 때까지 계속하여, PD-LID 모델 붉은털 원숭이를 제작하였다.
PD-LID 모델 붉은털 원숭이에, 레보도파/벤세라지드(레보도파는 22mg/kg, 벤세라지드는 레보도파의 1/4 중량)를 경구 투여하고, 투여 후 5분 후부터, 150분간까지 30분마다의 디스키네지아 증상을 평가하였다. 모델 원숭이에게는, 탄도스피론을 포함한 연고 혹은 탄도스피론을 포함하지 않는 플라세보 연고를 경피 투여하였다. 붉은털 원숭이의 배면을 면도하고, 시험의 19시간 전에 4cm×10cm의 범위에 연고를 도포하고, 테이프 및 청결한 천으로 피복한 후에 재킷을 착용시켰다. 디스키네지아의 평가(dyskinesia score)는, 모델 원숭이를 촬영한 비디오를 해석하고, 행동 평가에 숙련된 평가자가 스코어 매김하였다. 디스키네지아 스코어는, 개정된 비인간 영장류 디스키네지아 등급 스케일(Revised non-human primate dyskinesia rating scale)(J Neurosci 2001; 21: 6853-6861.)에 기초하여 평가하였다. 디스키네지아가 전혀 보이지 않으면 스코어는 0으로 하고, 평가 시간의 3할 미만의 디스키네지아가 관찰되면 경도의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 1로 하고, 평가 시간의 3할 이상의 디스키네지아가 보이면서도 정상적인 행동이 저해되지 않은 경우에는 중등도의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 2로 하고, 평가 시간의 7할 미만 3할 이상의 디스키네지아가 보이며 정상적인 행동이 저해되어 있는 경우에는 현저한 디스키네지아로 간주하여 스코어는 3으로 하고, 평가 시간의 7할 이상에서 디스키네지아가 보이며 정상적인 행동이 저해되어 있는 경우에는 중증의 디스키네지아로 간주하여 스코어는 4로 하였다. 또한, 특히 중증도가 높은 디스키네지아로서, 전신성 디스키네지아(Systemic dyskinesia)를 평가하였다. 부위별 디스키네지아를 평가에 도입한 임상 평가 스케일인 UDysRS를 참고로, 안면·오른팔·왼팔·체간·오른다리·왼다리의 6군데 중, 4군데 이상에서 디스키네지아가 발생하였을 경우를 전신성 디스키네지아로 정의하고, 평가 시간의 3할 이상에서 전신성 디스키네지아가 일어났으면 스코어를 1, 평가 시간의 7할 이상에서 전신성 디스키네지아가 일어났으면 2로 하였다.
(결과)
본 실시예의 결과(원숭이 모델에 있어서의 디스키네지아 증상의 지속적인 발증 억제)를 도 20에 나타낸다. PD-LID 모델 붉은털 원숭이에, 레보도파/벤세라지드(레보도파는 22mg/kg, 벤세라지드는 레보도파의 1/4 중량)를 경구 투여하고, 레보도파/벤세라지드 투여 후 5분 후부터, 155분간까지 30분마다의 디스키네지아 증상(dyskinesia score)을 평가하였다. 플라세보 연고 투여에서는, 레보도파/벤세라지드 투여 후 65분 내지 155분 시점에 있어서, 디스키네지아 스코어가 4를 나타내었지만, 탄도스피론을 포함한 연고 투여에서는, 디스키네지아 스코어의 지속적인 억제가 확인되었다.(도 20의 A). 레보도파/벤세라지드 투여 후 155분간의 총 디스키네지아 스코어는, 76.5％ 억제되었다.(도 20의 B)
(고찰)
이 결과로부터, PD-LID 모델 붉은털 원숭이에 있어서도, 탄도스피론의 경피 투여에 의해, 지속적인 디스키네지아 증상의 개선 작용이 확인되는 것이 나타내졌다. 또한, 관찰 기간 중, 플라세보 투여와 비교하여, 디스키네지아의 악화는 확인되지 않았다.
(실시예 11: 임상 프로토콜에 있어서의 실증)
PD-LID를 평가할 수 있는 적절한 디자인의 임상 시험으로서, 이하의 참고 문헌 1(아만타딘 P3)에 기재된 방법에 준하는 임상 시험에 의해, 본 발명의 화합물, 혹은 본 개시의 병용약에 대해서, PD-LID에 대하여 개선 효과를 확인할 수 있다(참고 문헌 1: JAMA Neurology 2017; 74 (8) 941-949; 참고 문헌 2: Movement Disorders 2015; 30 (19) 1343-1350).
보다 구체적으로는, 예를 들어 20세 이상의 파킨슨병으로 진단된 환자에 있어서, 일정한 투여 기간(예를 들어 8 내지 12주일을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아님) 본 발명의 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염 혹은 프로드러그, 혹은 본 개시의 병용약을 투여하고, 투여 기간 전후의 UPDRS, MDS-UPDRS, UDysRS, CDRS, Rush DRS, AIMS, EQ-5D-5L, PDQ-39, CGI, PGI 등의 임상 평가 스케일이나 환자 일지에 기재된 ON 시간, OFF 시간, 가속도계 및/또는 각속도계 등의 웨어러블 디바이스에 의해 취득되는 이동 운동 정보로부터 계산되는 스케일 등을 비교함으로써, PD-LID, 일내 변동 등의 운동 합병증에 대하여 개선 효과를 확인할 수 있다.
상기 시험에 있어서, 대상 환자, 투여 기간, 약제의 투여량, 평가 방법 등의 조건은 적절히 변경 가능하다.
(주기)
이상과 같이, 본 개시의 바람직한 실시 형태를 사용하여 본 개시를 예시했지만, 본 개시는, 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것으로 이해된다. 본원은, 2020년 8월 31일에 일본 특허청에 출원한 일본 특허 출원 제2020-145967호에 대하여 우선권을 주장하는 것이며, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것으로 이해된다.
본 개시의 탄도스피론 제제는, 파킨슨병에 있어서, 일내 변동 등의 운동 합병증 개선하는 치료약으로서 유용하다.

Claims (73)

  1. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 레보도파 함유 제제, 레보도파의 대사 효소 저해약, 도파민 수용체 작동약 등의 파킨슨병의 약물 요법, 및 파킨슨병의 보조약으로 이루어지는 군에서 선택되는 약물 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 도파민 보충 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구(parenteral) 투여되고, 해당 피험자가 파킨슨병의 레보도파 요법을 받고 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 운동 합병증(motor complications)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량이 비경구(parenteral) 투여되고, 피험자에 있어서 선조체의 시냅스 간극의 도파민량을 지속적으로 유지하는 것, 도파민량의 급격한 변동을 억제하는 것 및/또는 간헐적(intermittent)인 도파민 수용체 자극을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피험체에 리바운드 증상을 발생시키지 않도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증(motor complications)은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 투여는, 경피 투여, 피내 투여, 피하 투여, 근육내 투여 및 그들의 조합에서 선택되는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 투여는, 지속성을 갖는 것, 또는 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비경구 투여는, 경피 투여를 포함하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상을 악화시키지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 악화시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 리바운드 증상을 발생시키지 않고, 운동 합병증(motor complications) 또는 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  19. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일내 변동(motor fluctuations)은, 웨어링 오프(wearing-off) 현상, 온·오프(on-off) 현상, 노 온(no-on) 현상, 지발 온(delayed on) 현상, 및 그들의 조합을 포함하는, 조성물.
  20. 제9항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 치료, 개선 또는 예방은, 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 또는 그들의 조합을 포함하는, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상을 더 포함하는, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 파킨슨병에 있어서의 디스키네지아 증상은, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)는, 피크 도즈 디스키네지아(peak-dose dyskinesia), 2상성 디스키네지아(diphasic dyskinesia), 및 그들의 조합을 포함하는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료, 개선 또는 예방은, 고통이 있는 디스키네지아 증상을 수반하지 않고, 일내 변동(motor fluctuations)을 개선하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  27. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 일내 변동을 악화시키지 않는, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 조성물은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한, 조성물.
  29. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 파킨슨병 환자에 있어서의 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 조성물은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 조성물은 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 단축하지 않고, 및/또는 불주효 시간(오프 시간)을 임상적으로 의의가 있는 시간 이상으로 연장하지 않는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  31. 제20항에 있어서, 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상적으로 의의가 있는 시간 이상인, 조성물.
  32. 제20항에 있어서, 상기 불주효 시간(오프 시간)의 단축은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 시간인, 조성물.
  33. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병에 있어서의 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 디스키네지아 증상의 개선 또는 예방, 디스키네지아 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  34. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병의 레보도파 치료에 수반하는 항파킨슨병 작용 효과 시간(온 시간)의 연장, 불주효 시간(오프 시간)의 단축, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 증상의 개선 또는 예방, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID) 발현 시간의 단축, 또는 그들의 조합을 달성하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  35. 제9항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상적으로 의의가 있는 개선 이상인, 조성물.
  36. 제9항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일내 변동(motor fluctuations)의 개선은, 임상 효과가 얻어지기에 충분한 레벨인, 조성물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 경피 흡수 제제인, 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 첩부 제제로서 제공되는, 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 상기 경피 흡수 제제가, 테이프/패치제인, 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 500mg인, 조성물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 투여량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 3 내지 250mg인, 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 0.1 내지 100mg인, 조성물.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 약물 이행량이, 탄도스피론의 프리체로서 1일당 1 내지 60mg인, 조성물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 1 내지 100cm2인, 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이, 경피 흡수 제제로서 제공되고, 1회당 첩부 면적의 합계가 9 내지 60cm2인, 조성물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 1일당 12시간 이상, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.5 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 단회 투여 후 12시간부터 30시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.05 내지 20ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 0.1 내지 15ng/mL가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도의 10 내지 100％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되고, 여기에서 투여 후 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 8시간부터 16시간 사이, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도가 투여 후의 최대 혈중 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 10 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후, 정상 상태에 있어서의 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론의 최대 혈중 농도가, 1 내지 15ng/mL이며, 인간 혈중(혈장 중) 탄도스피론 농도의 최대 농도를 100％로 하였을 때의 최소 농도의 비율이 30 내지 95％가 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여 후 레보도파 투여 전과 투여 1시간 후의 선조체의 [11C] 라클로프라이드 수용체 결합 변화량(변화량 B/1h)이 10％ 미만이 되도록 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 레보도파의 보조제(adjunct)로서 제공되는, 조성물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 레보도파와 동일한 제제 또는 각각의 제제로 병용하여 사용되는, 조성물.
  58. 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 (1) 레보도파, 또는 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제의 조합을 포함하고, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
  59. 제58항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 일내 변동(motor fluctuations)을 포함하는, 의약.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 더 포함하는, 의약.
  61. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 더 포함하는, 의약.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 더 포함하는, 의약.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 의약.
  64. 운동 합병증을 수반하지 않고 또는 최소한화하여, 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 의약이며, 해당 의약은, (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제를 포함하고, 해당 (1) 레보도파, 혹은 (2) 레보도파 및 레보도파의 대사 효소 저해제는, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 조합하여 투여되고, 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 의약.
  65. 제64항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 디스키네지아를 포함하는, 의약.
  66. 제64항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 약제 유발성 디스키네지아를 포함하는, 의약.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 운동 합병증은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)를 포함하는, 의약.
  68. 제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 상기 (1) 또는 (2)는, 동시에 또는 다른 때에 투여되는, 의약.
  69. 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 파킨슨병 환자의 레보도파 치료에 대한 응답의 질의 악화를 개선하기 위한 조성물이며, 해당 탄도스피론 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 비경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  70. 제69항에 있어서, 상기 개선은, 일내 변동(motor fluctuations)의 개선을 포함하는, 조성물.
  71. 제69항 또는 제70항에 있어서, 상기 개선은, 디스키네지아의 개선을 포함하는, 조성물.
  72. 제69항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개선은, 약제 유발성 디스키네지아의 개선을 포함하는, 조성물.
  73. 제69항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개선은, 레보도파 유발성 디스키네지아(PD-LID)의 개선을 포함하는, 조성물.
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