KR20230052910A - Ccr8 항체 및 이의 응용 - Google Patents

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용치앙 왕
신 간
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진치어우 허
시아오후에이 샤오
샤오핑 후
츄츄 쟈오
지어우치아오 쟈오
이핑 롱
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하버 바이오메드 유에스, 아이엔씨.
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Abstract

영장류 동물에서 유래한 CCR8에 결합할 수 있는 분리된 항원 결합 단백질이 개시된다. 추가로, 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물, 및 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료에 있어서 상기 항원 결합 단백질 및/또는 상기 약제학적 조성물의 용도도 개시된다.

Description

CCR8 항체 및 이의 응용
본 발명은 생체의학 또는 생물약학 기술분야에 관한 것으로, 특히 항-CCR8 단일클론 항체 분자 및 이의 용도에 관한 것이다.
종양 침윤성 CD4+FoxP3+ 조절 세포 (Treg)는 종양 미세환경 (TME)에서 면역억제 역할을 하는 주요 세포군들 중 하나이다. 종양 침윤성 CD4+FoxP3+ Treg를 비롯한 세포들의 전신적 제거가 다수의 마우스 종양 모델에서 항종양 효과를 강화할 수 있다는 사실은 익히 입증되었던 바 있다.
CY6, CKR-L1 또는 TER1으로도 알려진 케모카인 수용체 CCR8은 G-단백질 결합된 7-막관통 단백질이다. 인간과 마우스에서, CCR8은 Treg에서 주로 발현되고 Th2에서는 일부 발현되지만 Th1에서는 발현되지 않는 것으로 밝혀졌다. 유방암에서는, 인간 CCR8의 발현은 정상 조직 및 말초 혈액에 비해 종양 부위에 상주하는 Treg에서 높고, 이러한 부분의 CCR8+ Treg 세포는 면역억제에서 주된 역할을 하는 세포군인 것으로 나타났다. 분석 결과, CCR8의 높은 발현은 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암, 대장암 등을 비롯한 다양한 종양의 생존율과 양의 상관관계가 있었다.
CCL1은 CCR8의 내인성 발현을 위한 주요 리간드들 중 하나이다. CCL1은 다양한 종양 조직에서 과발현되어 CCR8을 발현하는 Treg 세포를 동원해 종양 조직에 침투한다. CCL1-CCR8의 작용의 차단에 의해, Treg에 의해 유발되는 면역억제가 차단될 수 있으므로, 항종양 효과를 증대시킬 수 있다.
CCR8을 표적으로 하여 종양 환경에서 CCR8+ Treg를 제거하거나 CCR8+ Treg의 종양 조직으로의 CCL1 매개된 이동을 차단하는 것은 종양 면역치료를 위한 잠재적인 새로운 방안일 수 있다.
본 출원은 영장류 (인간 및/또는 원숭이)에서 유래한 CCR8에 결합할 수 있고, CCR8이 그의 리간드 CCL1에 결합하는 것을 차단할 수 있으며, CCL1에 의해 야기되는 세포내 칼슘 흐름 (calcium flux) 신호를 차단할 수 있고, CCL1에 의해 야기되는 세포 이동을 방지할 수 있으며, ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성과 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성을 갖는, 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다. 또한, 본 출원의 분리된 항원 결합 단백질은 면역억제 활성을 갖는 종양 조직 침윤성 Treg 세포를 특이적으로 표적화할 수 있고, 동물 실험에서 유의미한 항종양 활성을 나타낸다.
한 양태에서, 본 출원은 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 359에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 360에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다.
특정 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 15, 16, 21 및 22 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, HCDR3은 서열번호 65, 68, 72 및 73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
(4) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(5) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
(6) HCDR1: 서열번호 21, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(7) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(8) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72; 및
(9) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 169, 172, 177 및 181-197 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 356-357 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 251, 254, 259-262 및 266-284 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3은 서열번호 362에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, LCDR1은 서열번호 105, 106, 107, 111 및 112 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, LCDR3은 서열번호 142, 150, 151 및 152 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
(2) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
(3) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 150;
(4) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 151;
(5) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 152;
(6) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
(7) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142; 및
(8) LCDR1: 서열번호 112, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 214, 217, 220, 223, 227-230, 232-234, 236, 237, 242, 243 및 244 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 358에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 321, 324, 327, 330, 334-337, 339-341, 343, 344, 349, 350 및 351 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하고, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(4) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(5) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
(6) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(7) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
(8) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 21, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(9) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(10) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(11) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
(12) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 150; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(13) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 151; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(14) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 152; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(15) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(16) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
(17) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(18) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(19) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73; 및
(20) LCDR1: 서열번호 112, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다:
(1) VL: 서열번호 214 및 VH: 서열번호 169;
(2) VL: 서열번호 217 및 VH: 서열번호 172;
(3) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 172;
(4) VL: 서열번호 223 및 VH: 서열번호 177;
(5) VL: 서열번호 227 및 VH: 서열번호 172;
(6) VL: 서열번호 228 및 VH: 서열번호 172;
(7) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 181;
(8) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 182;
(9) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 183;
(10) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 184;
(11) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 185;
(12) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 186;
(13) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 187;
(14) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 188;
(15) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 189;
(16) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 190;
(17) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 191;
(18) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 192;
(19) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 193;
(20) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 172;
(21) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 172;
(22) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 172;
(23) VL: 서열번호 233 및 VH: 서열번호 172;
(24) VL: 서열번호 234 및 VH: 서열번호 172;
(25) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 185;
(26) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 191;
(27) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 185;
(28) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 188;
(29) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 191;
(30) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 188;
(31) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 191;
(32) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 194;
(33) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 195;
(34) VL: 서열번호 236 및 VH: 서열번호 194;
(35) VL: 서열번호 236 및 VH: 서열번호 195;
(36) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 196;
(37) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 197;
(38) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 196;
(39) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 197;
(40) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 188;
(41) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 185;
(42) VL: 서열번호 242 및 VH: 서열번호 172;
(43) VL: 서열번호 243 및 VH: 서열번호 172; 및
(44) VL: 서열번호 244 및 VH: 서열번호 172.
또 다른 양태에서, 본 출원은 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 363에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 364에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 365에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다.
특정 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 15-18 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 37-39 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, HCDR3은 서열번호 65-67 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 37 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(4) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(5) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 67;
(6) HCDR1: 서열번호 17, HCDR2: 서열번호 39 및 HCDR3: 서열번호 65; 및
(7) HCDR1: 서열번호 18, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 167, 168 및 170-176 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 356-357 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 249, 250, 252, 253, 255, 256, 257, 258 및 261 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 366에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3은 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141; 및
(2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 212, 213, 215, 216, 218, 219, 221, 222, 231 및 235 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 358에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 319, 320, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 338 및 342 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하고, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 37 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 17, HCDR2: 서열번호 39 및 HCDR3: 서열번호 65;
(4) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(5) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 18, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(6) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65; 및
(7) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 67.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다:
(1) VL: 서열번호 212 및 VH: 서열번호 167;
(2) VL: 서열번호 213 및 VH: 서열번호 168;
(3) VL: 서열번호 215 및 VH: 서열번호 170;
(4) VL: 서열번호 216 및 VH: 서열번호 171;
(5) VL: 서열번호 218 및 VH: 서열번호 173;
(6) VL: 서열번호 219 및 VH: 서열번호 174;
(7) VL: 서열번호 221 및 VH: 서열번호 175;
(8) VL: 서열번호 222 및 VH: 서열번호 176;
(9) VL: 서열번호 231 및 VH: 서열번호 172; 및
(10) VL: 서열번호 235 및 VH: 서열번호 172.
또 다른 양태에서, 본 출원은 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 16, 19, 20, 23, 24 및 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 38 및 40-47 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 66, 69, 70, 71 및 74-79 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다.
특정 실시형태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 69;
(2) HCDR1: 서열번호 20, HCDR2: 서열번호 41 및 HCDR3: 서열번호 70;
(3) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 71;
(4) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 74;
(5) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 44 및 HCDR3: 서열번호 76;
(6) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 45 및 HCDR3: 서열번호 77;
(7) HCDR1: 서열번호 23, HCDR2: 서열번호 43 및 HCDR3: 서열번호 75;
(8) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 46 및 HCDR3: 서열번호 78;
(9) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(10) HCDR1: 서열번호 25, HCDR2: 서열번호 47 및 HCDR3: 서열번호 79; 및
(11) HCDR1: 서열번호 24, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 79.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 356-357 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 263, 264, 265 및 285-298 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 104, 105, 108-110 및 113-117 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 127-134 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3은 서열번호 141, 143-149 및 153 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 108, LCDR2: 서열번호 128 및 LCDR3: 서열번호 143;
(2) LCDR1: 서열번호 109, LCDR2: 서열번호 129 및 LCDR3: 서열번호 144;
(3) LCDR1: 서열번호 110, LCDR2: 서열번호 130 및 LCDR3: 서열번호 145;
(4) LCDR1: 서열번호 113, LCDR2: 서열번호 131 및 LCDR3: 서열번호 146;
(5) LCDR1: 서열번호 115, LCDR2: 서열번호 133 및 LCDR3: 서열번호 148;
(6) LCDR1: 서열번호 116, LCDR2: 서열번호 134 및 LCDR3: 서열번호 149;
(7) LCDR1: 서열번호 114, LCDR2: 서열번호 132 및 LCDR3: 서열번호 147;
(8) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141;
(9) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141; 및
(10) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128 및 LCDR3: 서열번호 153.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 358에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 331-333, 345-348 및 352-355 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하고, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 108, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 143; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 69;
(2) LCDR1: 서열번호 109, LCDR2: 서열번호 129, LCDR3: 서열번호 144; HCDR1: 서열번호 20, HCDR2: 서열번호 41 및 HCDR3: 서열번호 70;
(3) LCDR1: 서열번호 110, LCDR2: 서열번호 130, LCDR3: 서열번호 145; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 71;
(4) LCDR1: 서열번호 113, LCDR2: 서열번호 131, LCDR3: 서열번호 146; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 74;
(5) LCDR1: 서열번호 115, LCDR2: 서열번호 133, LCDR3: 서열번호 148; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 44 및 HCDR3: 서열번호 76;
(6) LCDR1: 서열번호 116, LCDR2: 서열번호 134, LCDR3: 서열번호 149; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 45 및 HCDR3: 서열번호 77;
(7) LCDR1: 서열번호 114, LCDR2: 서열번호 132, LCDR3: 서열번호 147; HCDR1: 서열번호 23, HCDR2: 서열번호 43 및 HCDR3: 서열번호 75;
(8) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 46 및 HCDR3: 서열번호 78;
(9) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(10) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 153; HCDR1: 서열번호 25, HCDR2: 서열번호 47 및 HCDR3: 서열번호 79; 및
(11) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 153; HCDR1: 서열번호 24, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 79.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다:
(1) VL: 서열번호 224 및 VH: 서열번호 178;
(2) VL: 서열번호 225 및 VH: 서열번호 179;
(3) VL: 서열번호 226 및 VH: 서열번호 180;
(4) VL: 서열번호 238 및 VH: 서열번호 198;
(5) VL: 서열번호 240 및 VH: 서열번호 200;
(6) VL: 서열번호 241 및 VH: 서열번호 201;
(7) VL: 서열번호 239 및 VH: 서열번호 199;
(8) VL: 서열번호 245 및 VH: 서열번호 202;
(9) VL: 서열번호 246 및 VH: 서열번호 203;
(10) VL: 서열번호 248 및 VH: 서열번호 205; 및
(11) VL: 서열번호 247 및 VH: 서열번호 204.
또 다른 양태에서, 본 출원은 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 367에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 368에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다.
특정 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 38 및 48 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, HCDR3은 서열번호 72, 80, 81, 82 및 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(2) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 80;
(3) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 81;
(4) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 80;
(5) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 81;
(6) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 82; 및
(7) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 83.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 196 및 206-211 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역으로부터 유래한다.
특정 실시형태에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 356-357 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 299-318 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3은 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 경쇄 불변 영역은 서열번호 358에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 344에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하고, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다:
(1) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
(2) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 80;
(3) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 81;
(4) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 80;
(5) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 81;
(6) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 82; 및
(7) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 83.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함한다:
(1) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 196;
(2) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 206;
(3) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 207;
(4) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 208;
(5) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 209;
(6) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 210; 및
(7) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 211.
특정 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 하기의 특성들 중 하나 이상의 특성을 갖는다:
a) 2×10-8 M 이하의 EC50 값으로 영장류로부터 유래된 CCR8에 결합할 수 있는 특징;
b) 리간드 CCL1에 대한 CCR8의 결합을 차단할 수 있는 특징;
c) CCL1에 의해 야기되는 칼슘 유입을 억제할 수 있는 특징; 및
d) CCL1에 의해 유도된 세포 이동을 억제할 수 있는 특징.
특정 실시형태에서, 영장류는 인간 및/또는 원숭이를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 전장 항체; Fab; Fab'; F(ab')2; Fv, 바람직하게는 scFv; 디-scFv; 이중특이적 항체; 다중특이적 항체; 중쇄 항체; 및/또는 단일 도메인 항체; 또는 상기 항체들로부터 제조된 단일클론 항체 및/또는 다중클론 항체를 포함한다.
특정 실시형태에서, 항체는 하기 군으로부터 선택된다: 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간 항체.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 분리된 핵산 분자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 핵산 분자를 포함하는 하나 이상의 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 핵산 분자 또는 상기 벡터를 포함하는 하나 이상의 세포를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질의 발현을 가능케 하는 조건 하에서 세포를 배양하는 단계를 포함하는 분리된 항원 결합 단백질의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 키메라 항원 수용체를 포함하는 유전자 변형 세포를 제공한다. 특정 실시형태에서, 상기 유전자 변형 세포는 진핵 세포를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 유전자 변형 세포는 분리된 인간 세포를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 유전자 변형 세포는 면역 세포, 예컨대 T 세포 또는 NK 세포를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 세포독성제 및 상기 항원 결합 단백질을 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 분리된 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 및/또는 항체-약물 접합체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트 또는 투여 장치를 제공하며; 바람직하게는, 상기 키트는 (i) 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치; 및/또는 (ii) 설명서를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서, 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 고형 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 비고형 종양을 포함한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CCL1에 유발되는 칼슘 유입을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 방법 또는 비진단용 목적을 위한 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CCL1에 유도되는 세포 이동을 억제하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 시험관내 방법 또는 비진단용 목적을 위한 방법이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 고형 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 비고형 종양을 포함한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 고형 종양을 포함한다. 특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 비고형 종양을 포함한다.
특정 실시형태에서, CCR8 매개형 질병 또는 질환은 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암을 포함한다.
본 출원의 다른 양태와 장점들은 하기 상세한 설명을 살펴본다면 당업자라면 누구나 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 본 출원의 대표적인 실시형태들만 하기의 상세한 설명에 나타내어 설명하였다. 당업자라면 인지할 수 있듯이, 본 출원의 내용을 통해 당업자라면 누구나 본 출원이 속하는 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 개시된 특정 실시형태들을 변형할 수 있다. 따라서, 도면과 명세서에 기재된 내용들은 본 발명을 한정하는 것이 아니라 예시적인 것에 불과하다.
본 출원에 고유한 본 발명의 구체적인 특징들은 첨부된 청구범위에 기재되어 있다. 본 출원에 고유한 발명의 특징과 장점들은 이하에서 상세히 설명되는 대표적인 실시형태와 도면들을 참조하면 더 잘 이해될 것이다. 도면을 아래와 같이 간략하게 설명한다:
도 1a, 1b, 1c 및 1d는 CCR8 키메라 항체가 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것으로, 여기서, 도 1a: CHO-K1, 도 1b: HEK293, 도 1c: Baf3 및 도 1d: CHO-K1이다.
도 2는 ADCC 기능이 증강된 키메라 항체 및 이들의 모체 항체가 HEK293 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 PR004128의 돌연변이 분자가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 PR004128의 인간화 변이체 PR004519-PR004527이 CHO-K1의 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 PR004128의 인간화 변이체 PR004668 및 PR004669가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 PR004128의 PTM 부위 제거된 변이체 항체 및 인간화 변이체 항체가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a, 7b 및 7c는 CHO-K1 세포 표면에서 CCR8 완전 인간 항체가 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 8a 및 8b는 단일 세포 클론에서 유래한 완전 인간 항체가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 RP004128의 경쇄 96번 위치에 포화 돌연변이를 유발시킨 항체가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 10a 및 10b는 PR004666 돌연변이가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 PR006276AF, PR006276, PR006275AF, PR006275, PR005565AF 및 PR005565가 CHO-K1 세포 표면에서 인간 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 키메라 항체가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 ADCC 기능이 증강된 키메라 항체가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 PR004128의 돌연변이 분자가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 인간화 항체 PR004519-PR004527이 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 인간화 항체 PR004668 및 PR004669가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 PTM 부위가 제거된 인간화 항체가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 RP004128의 경쇄 96번 위치에 포화 돌연변이를 유발시킨 항체가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 PR004666 돌연변이가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 PR006276AF, PR006276, PR006275AF, PR006275, PR005565AF 및 PR005565가 세포 표면에서 원숭이 CCR8에 결합한 결과를 나타낸 것이다.
도 21a 및 21b는 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 CCR8 키메라 항체 분자가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 22는 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR005329, PR005330, PR005332 및 PR005333이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 23은 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR004121, PR004122, PR004225, PR004128, PR004131, PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 24는 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR004668, PR004520, PR004669 및 PR004525가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 25는 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR004660, PR004661, PR004662, PR004663, PR004664, PR004665, PR004666, PR004667 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 26은 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR005124, PR005125, PR005127, PR005128 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 27은 CCL1에 의해 유발된 세포내 칼슘 흐름을 PR005170, PR005171 및 PR005172가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 28a는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004120, PR004121, PR004122, PR004123, PR004124 및 PR004125가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 28b는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004126, PR004127, PR004128, PR004130, PR004129 및 PR004131이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 29는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR005329, PR005330, PR005332, PR005333 및 PR004520이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 30a는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004121, PR004122, PR004125, PR004128, PR004131, PR004250 및 PR004251이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 30b는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004525가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 30c는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004249가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 31a는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004324, PR004326, PR004328, PR004329 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 31b는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004336, PR004339, PR004340, PR004343 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 31c는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004330, PR004333 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 32a는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004519, PR004520, PR004521, PR004522, PR004523, PR004524 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 32b는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004525, PR004526, PR004527 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 32c는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004668 및 PR004669가 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 33은 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR004662 및 PR004666이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 34a는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR005124, PR005125, PR005127, PR005128 및 PR004128이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 34b는 CCL1에 의해 유발된 세포 이동을 PR005331, PR005335, PR005336 및 PR004520이 차단한 결과를 나타낸 것이다.
도 35a, 35b, 35c, 35d 및 35e는 PR004121, PR004122, PR004125, PR004128 및 PR004131의 항원성 에피토프에 대한 경쟁적 결합의 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 36은 PR004125 및 PR004250의 ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성에 대해 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 37은 PR005565AF, PR006275AF 및 PR006276AF의 ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성에 대해 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 38a는 PR004668, PR004520, PR004669 및 PR004525 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 38b는 PR004519 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 38c는 PR004666 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 38d는 PR005125 및 PR005128 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 38e는 PR004974 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 39는 PR004666, PR006155 및 PR006166 의존성 NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 40은 인간 종양 침윤성 림프구 유래의 Treg (ccRCC TIL Treg 및 BC TIL Treg)에서 vs. 정상 인간 PBMC 유래의 Treg에서 CCR8의 차등 발현에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 41a 및 41b는 CCR8을 과발현하는 세포에 대한 PR005565 (도 41a) 및 시판 CCR8 항체 (Biolegend, Cat N360602) (도 41b)의 결합을 나타낸 것이다.
도 42는 PR004520, 항-PD-1 항체인 키트루다 (Keytruda®) 및 항-PD-L1 항체인 티쎈트릭 (Tecentriq®)의 단독 또는 조합에 의한 종양 성장의 억제를 나타낸 것이다.
도 43은 PR004520, PR004525, PR004668 및 항-PD-1 항체인 키트루다의 단독 또는 조합에 의한 종양 성장의 억제를 나타낸 것이다.
도 44는 탈푸코실화된 PR005565AF, 항-PD-1 항체인 RMP1-14 및 항-PD-L1 항체인 티쎈트릭의 단독 또는 조합에 의한 종양 성장의 억제를 나타낸 것으로, 여기서 ip: 복강내 주사, BIW×6: 주 2회로 6번 투여를 수행함을 의미한다.
도 45는 3 mg/kg, 10 mg/kg의 탈푸코실화된 PR005565AF, PR006276AF 및 PR006275AF에 의한 종양 성장의 억제를 나타낸 것으로, 여기서 ip: 복강내 주사, BIW×6: 주 2회로 6번 투여를 수행함을 의미한다.
이하, 본 발명의 실시형태를 구체적인 실시예를 들어서 설명할 것인데, 본 발명의 다른 이점과 효과들은 본 명세서의 개시내용을 살펴본다면 당업자에게는 명백해질 것이다.
용어 정의
본 출원에서, "항원 결합 단백질"이라는 용어는 일반적으로 항원에 결합하는 모이어티, 및 선택적으로 상기 항원 결합 모이어티가 해당 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 용이하게 하는 입체구조를 채택할 수 있도록 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 모이어티를 포함하는 단백질을 가리킨다. 항체는 통상적으로 항체 경쇄 가변 영역 (VL), 항체 중쇄 가변 영역 (VH), 또는 상기 양자 모두를 포함할 수 있다. 상기 VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역 (FR 또는 FWR)이라고 하는 보다 보존된 영역에 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)이라고 하는 초가변 영역으로 더 세분할 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노-말단에서 카르복실-말단으로 배열된 3개의 CDR과 4개의 FR로 이루어질 수 있다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항원 결합 단백질의 예로는, 항체, 항원 결합 단편 (Fab, Fab', Fv 단편, F(ab')2, scFv, 디-scFv 및/또는 dAb), 항체-약물 접합체, 다중특이적 항체 (예컨대, 이중특이적 항체), 항체 단편, 항체 유도체, 항체 유사체 또는 융합 단백질 등을 포함하지만, 목적한 항원 결합 활성을 나타내기만 한다면, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, "Fab"라는 용어는 일반적으로 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)도 포함하는 단편을 지칭하고; "Fab'"라는 용어는 소수의 잔기가 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에 첨가됨으로 인해 (항체 힌지 부위의 하나 이상의 시스테인 포함) Fab와 상이하게 되는 단편을 일반적으로 지칭하고; "F(ab')2"라는 용어는 힌지 부위에 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 항체 단편인 Fab'의 이량체를 일반적으로 지칭한다. "Fv"라는 용어는 완전한 항원 인식 및 결합 부위를 함유하는 가장 작은 항체 단편을 일반적으로 지칭한다. 경우에 따라서, 상기 단편은 하나의 중쇄 가변 영역과 하나의 경쇄 가변 영역이 단단히 비공유적으로 결합된 이량체로 이루어질 수 있고; "dsFv"라는 용어는 단일 경쇄 가변 영역과 단일 중쇄 가변 영역 사이의 결합이 이황화 결합인, 이황화 결합으로 안정화된 Fv 단편을 일반적으로 지칭한다. "dAb 단편"이라는 용어는 VH 도메인으로 이루어진 항체 단편을 일반적으로 지칭한다. 본 출원에서, "scFv"라는 용어는 항체의 하나의 중쇄 가변 도메인 및 하나의 경쇄 가변 도메인을 가요성 펩타이드 링커를 통해 공유결합으로 연결하여 쌍형성에 의해 형성되는 1가 분자를 일반적으로 지칭하고; 이러한 scFv 분자는 하기와 같은 일반 구조를 가질 수 있다: NH2-VL-링커-VH-COOH 또는 NH2-VH-링커-VL-COOH.
본 출원에서, "가변"이라는 용어는 항체의 가변 도메인 서열의 특정 부분이 상당히 다양하여, 다양한 특정 항체들이 자신들의 특정 항원에 대한 결합과 특이성을 가져온다는 사실을 일반적으로 의미한다. 하지만, 가변성은 항체의 가변 부위 전체에 걸쳐 균일하게 분포되지는 않는다. 이는 상보성 결정 영역 (CDR) 또는 초가변 영역 (HVR)이라고 불리는, 각각의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역의 세 분절에 집중되어 있다. 가변 도메인 중에서 보다 잘 보존된 부분을 프레임워크 (FR)라고 한다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은 대개 β-시트 입체구조인 4개의 FR (H-FR1, H-FR2, H-FR3, H-FR4, L-FR1, L-FR2, L-FR3, L-FR4)을 각각 포함한다. FR은 3개의 CDR에 의해 연결되어 루프 연결을 형성하나, 경우에 따라서는 β-시트 구조의 일부를 형성한다. 각 사슬의 CDR은 FR에 의해 매우 근접하게 유지되어, 다른 사슬의 CDR과 함께, 항체의 항원 결합 부위를 형성한다. 불변 영역들은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 예를 들어, 해당 항체의 항체 의존성 세포독성에 관여하는 것과 같이 서로 다른 이펙터 기능을 나타낸다. 당업계에서, 항체의 CDR은 서열 변동성에 기반한 카바트 (Kabat) 방식 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institutes of Health (U.S.), Bethesda, Maryland (1991)] 참조) 및 구조적 루프 영역의 위치에 기반한 초티아 (Chothia) 방식 (문헌 [A1-Lazikani et al., J Mol Biol 273: 927-948, 1997] 참조)와 같은 다양한 방법을 사용하여 정의될 수 있다. 본 출원에서, 카바트 방식과 초티아 방식은 가변 도메인 서열과 전장 항체 서열에서 아미노산 잔기를 결정하는데에도 사용될 수 있다. 항체 CDR에 대한 넘버링 방식을 표 1에 나타내었다.
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Laa-Lbb는 항체 경쇄의 N-말단에서 시작하는 위치 aa (초티아 방식)에서 위치 bb (초티아 방식)까지의 아미노산 서열을 지칭할 수 있으며; Haa-Hbb는 항체 중쇄의 N-말단에서 시작하는 위치 aa (초티아 방식)에서 위치 bb (초티아 방식)까지의 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 예를 들어, L24-L34는 항체 경쇄의 N-말단에서 시작하여 초티아 방식에 따라 위치 24에서 위치 34까지의 아미노산 서열을 지칭할 수 있으며; H26-H32는 항체 중쇄의 N-말단에서 시작하여 초티아 방식에 따라 위치 26에서 위치 32까지의 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 초티아 넘버링 방식은 본 출원에서 CDR 정의를 위한 예로서 사용될 수 있다.
본 출원에서, "분리된" 항원 결합 단백질이라는 용어는 해당 단백질이 생성되는 환경 (예컨대, 천연 또는 재조합)의 구성요소로부터 확인, 분리 및/또는 회수된 항원 결합 단백질을 일반적으로 지칭한다. 단백질이 생산되는 환경의 오염 성분들은 해당 단백질의 연구, 진단 또는 치료적 사용을 방해하는 물질인 경우가 많으며, 효소, 호르몬 및 기타 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 분리된 항원 결합 단백질 또는 항체는 일반적으로 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본 출원에서, "단일클론 항체"라는 용어는 일반적으로 실질적으로 동종인 항체 개체군으로부터 수득된 항체를 가리키는데, 다시 말해 단일클론 항체라고 하면, 해당 개체군 내의 개별 항체들은 존재할 수 있는 소수의 자연 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 단일클론 항체는 일반적으로 하나의 항원성 부위에 대해 매우 특이적이다. 또한, (일반적으로 서로 다른 결정기에 대하여 유도되는 서로 다른 항체들을 함유하는) 다중클론 항체 제제와는 달리, 각 단일클론 항체는 항원 상의 하나의 결정기에 대하여 유도된다. 특이성 이외에도, 단일클론 항체는 다른 면역글로불린에 의한 오염없이 하이브리도마 배양으로 합성할 수 있다는 장점이 있다. "단일클론"이라는 수식어는 실질적으로 동종인 항체 개체군으로부터 수득한 항체의 특성을 나타내며, 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석해서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 단일클론 항체는 하이브리도마 세포에서 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
본 출원에서, "키메라 항체"라는 용어는 가변 영역이 한 종에서 유래되고 불변 영역은 다른 종에서 유래된 항체를 일반적으로 지칭한다. 일반적으로, 가변 영역은 설치류와 같은 실험동물의 항체 ("모체 항체")에서 유래하고, 불변 영역은 인간 항체에서 유래하여, 생성된 키메라 항체는 모체 (예컨대, 마우스 유래의) 항체에 비해 인간 개체에서이상 면역 반응을 일으킬 가능성이 적다.
본 출원에서, "인간화 항체"라는 용어는 일반적으로 비인간 항체 (예컨대, 마우스 항체)의 CDR 영역 밖의 아미노산의 일부 또는 전부가 인간 면역글로불린에서 유래한 그에 상응하는 아미노산으로 치환된 항체를 가리킨다. CDR 영역에서, 아미노산의 소정의 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은, 이들이 특정 항원에 대한 항체의 결합 능력을 유지하는 한, 허용될 수 있다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. "인간화 항체"는 본래 항체와 유사한 항원 특이성을 유지한다. 비인간 (예컨대, 쥐과) 항체의 "인간화" 형태는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 포함하는 키메라 항체일 수 있다. 경우에 따라서, 인간 면역글로불린 (수용자 항체)의 CDR 영역에 있는 잔기들은 원하는 특성, 친화도 및/또는 능력을 갖는 비인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 또는 비인간 영장류의 CDR 영역에 있는 잔기들로 치환될 수 있다. 경우에 따라서, 인간 면역글로불린의 FR 영역의 잔기들은 상응하는 비인간 잔기들로 대체될 수도 있다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에는 존재하지 않는 아미노산 변형을 포함할 수도 있다. 이러한 변형은 결합 친화도과 같은 항체의 특성을 추가로 개선하기 위해 수행할 수 있다.
본 출원에서, "완전 인간 항체"라는 용어는 일반적으로 인간에서 항체를 인코딩하는 유전자가 도입된, 유전자가 조작된 항체 유전자 결실된 동물에 의해 발현되는 항체를 가리킨다. 항체의 모든 부분들 (항체의 가변 및 불변 영역 포함)은 인간 기원의 유전자에 의해 인코딩된다. 완전 인간 항체는 이종성 항체에 의해 인체에서 유발된 면역 부작용을 크게 감소시킬 수 있다. 당업계에서 완전 인간 항체를 얻기 위한 방법으로는 파지 디스플레이 기술, 유전자이식 마우스 기술, 리보솜 디스플레이 기술, RNA-펩타이드 기술 등을 들 수 있다.
본 출원에서, "~에 특이적으로 결합한다"라는 말은, 일반적으로 항체가 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 결합하는 것, 그리고 해당 결합이 항원 결합 도메인과 에피토프 간에 약간의 상보성을 필요로 한다는 것을 의미한다. 이 정의에 따르면, 항체가 임의의 무관한 에피토프에 결합하는 것보다 그의 항원 결합 도메인을 통해 에피토프에 더 쉽게 결합하는 경우에, 그 항체는 항원에 "특이적으로 결합"한다고 한다. "에피토프"는 항원 결합 단백질 (예: 항체)에 결합하는 항원 상의 특정 원자단 (예: 사카라이드 측쇄, 포스포릴, 설포닐) 또는 아미노산을 의미한다.
본 출원에서, "KD", "K D "라는 용어들은 서로 교환하여 사용할 수 있으며, 일반적으로 평형 해리 상수를 가리키고, "KD"는 결합 속도 상수 (kon, "결합 속도 (kon)" 또는 "ka"로도 지칭함)에 대한 해리 속도 상수(kdis, "해리 속도 (off-rate) (koff)" 또는 "kd"로도 지칭함)의 비율이다. 항원에 대한 항원 결합 단백질 (예컨대, 항체)의 결합 친화도는 결합 속도 상수 (kon), 해리 속도 상수 (kdis) 및 평형 해리 상수 (KD)를 사용하여 나타낼 수 있다. 결합 및 해리 속도 상수를 측정하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 생물층 간섭계 (BLI), 방사선면역분석 (RIA), 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 (SPR), 형광 공명 에너지 전달 (FRET), 공동 면역침전 (Co-IP) 및 단백질 칩 기술을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 측정된 특정한 단백질-단백질 상호작용의 친화도는 다른 조건 (예컨대, 염 농도 또는 pH)에서 측정되는 경우에는 다를 수 있다.
본 출원에서, "영장류"라는 용어는 일반적으로 원숭이 및 유인원 종을 지칭하고, 원숭이 종, 예컨대 마카카 (Macaca) 속 (예컨대, 특히 마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis) 및/또는 마카카 물라타 (Macaca mulatta))과 및 파피오 (Papio) 속 (파피오 우르시누스 (Papio ursinus))의 원숭이 뿐만 아니라, 마모셋 (칼리트릭스 (Callithrix) 속의 종), 다람쥐원숭이 (사이미리 (Saimiri) 속의 종)과 타마린드원숭이 (사구이누스 (Saguinus) 속의 종), 및 유인원 종, 예컨대 판 트로글로디테스 (Pan troglodytes)를 포함하며, 호모 사피엔스도 포함한다.
본 출원에서, "에피토프"라는 용어는 일반적으로 항원 결합 단백질 (예컨대, 항체)이 특이적으로 결합하는 항원의 특정 부위를 의미한다. 에피토프는 일반적으로 아미노산이나 탄수화물 또는 당 측쇄 분자와 같은 화학적으로 활성인 표면기로 이루어지며, 일반적으로 특이적인 3차원 구조적 특성과 특이적인 전하 특성을 가지고 있다. 에피토프는 "선형 에피토프" 또는 "입체형 에피토프"일 수 있다. 선형 에피토프에서, 단백질과 상호작용 분자 (예컨대, 항체) 사이의 모든 상호작용 지점은 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형적으로 나타난다. 입체형 에피토프에서, 상호작용 지점은 서로 분리되어 있는 단백질들 상의 아미노산에 걸쳐 나타난다. 주어진 항원 결합 단백질 (예컨대, 항체)이 결합하는 에피토프를 측정하는 방법 (예: 에피토프 매핑)은 당업계에 익히 알려져 있으며, 예를 들어, 주어진 항원 결합 단백질 (예컨대, 항-CCR8 항체)과 중첩되거나 인접하는 펩타이드 (예컨대, CCR8 유래)의 반응성을 시험하기 위한 면역블롯팅 및 면역침전 분석을 포함한다. 에피토프의 공간적 입체형태를 측정하는 방법은 당업계의 기술 및 본원에 기재된 기술, 예를 들어 X선 결정학, 2차원 핵자기 공명 및 HDX-MS를 포함한다.
본 출원에서, "교차 반응성"이라는 용어는 서로 다른 종들로부터 유래한 CCR8에 결합하는 본원에 기재된 항원 결합 단백질의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 경우에 따라서, 인간 CCR8에 결합하는 항원 결합 단백질은 다른 종의 CCR8 (예컨대, 사이노몰구스 원숭이 CCR8)에도 결합할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 교차 반응성은 결합 분석 (예컨대, SPR, ELISA 또는 FACS)에서 정제된 항원과의 특이적 반응성을 검출하거나, 또는 CCR8을 생리학적으로 발현하는 세포와의 결합 또는 기능적 상호작용을 검출함으로써 판단될 수 있다. 교차 반응성을 결정하는 방법은, 예를 들어 유세포 분석 기술을 사용하는, 본원에 기술된 바와 같은 표준 결합 분석을 포함한다.
본 출원에서, "대상체"라는 용어는 일반적으로 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 가축 (예컨대, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예컨대, 인간 및 비인간 영장류, 예컨대 원숭이), 토끼 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서, "핵산 분자"라는 용어는 일반적으로 자연 환경으로부터 분리되거나 인공적으로 합성된 임의의 길이의 뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 이들의 유사체의 분리된 형태를 지칭한다.
본 출원에서, "벡터"라는 용어는 일반적으로 적절한 숙주에서 자가-복제할 수 있는 핵산 분자를 지칭하는데, 이 벡터는 삽입된 핵산 분자를 해당 숙주 세포 내에 및/또는 숙주 세포들 간에 전달한다. 벡터는 주로 DNA 또는 RNA를 세포에 삽입하는데 사용하는 벡터, 주로 DNA 또는 RNA를 복제하는데 사용하는 벡터, 주로 DNA 또는 RNA의 전사 및/또는 번역을 발현하는데 사용하는 벡터를 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 상술한 다양한 기능을 갖는 벡터들을 포함한다. 벡터는 적절한 숙주 세포에 도입될 때 전사되어 폴리펩타이드로 번역될 수 있는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. 일반적으로, 벡터는 해당 벡터를 포함하는 적절한 숙주 세포를 배양하여 원하는 발현 산물을 생산할 수 있다.
본 출원에서, "세포"라는 용어는 일반적으로 본원에 기재된 핵산 분자를 포함하는 플라스미드 또는 벡터를 포함할 수 있거나 이미 포함하고 있는 개별 세포, 세포주 또는 세포 배양물을 지칭하거나, 또는 본원에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있는 개별 세포, 세포주 또는 세포 배양물을 지칭한다. 세포는 단일 숙주 세포의 자손을 포함할 수 있다. 자연적, 우발적 또는 의도적 돌연변이로 인해, 자손 세포는 원래의 모세포와 형태 또는 게놈이 반드시 동일하지는 않을 수는 있으나, 본원에 기술된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현할 수 있다. 상기 세포는 본원에 기술된 벡터로 세포를 시험관 내에서 형질감염시킴으로써 수득할 수 있다. 상기 세포는 원핵 세포 (예컨대, 이. 콜라이) 또는 진핵 세포 (예컨대, 효모 세포, COS 세포, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, HeLa 세포, HEK293 세포, COS-1 세포, NS0 세포 또는 골수종 세포)일 수 있다. 경우에 따라서, 세포는 포유동물 세포일 수 있다. 예를 들어, 포유동물 세포는 CHO-K1 세포일 수 있다. 본 출원에서, "재조합 세포"라는 용어는 일반적으로 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 가리킨다. 재조합 숙주 세포는 특정 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손들도 포함한다.
본 출원에서, "약제학적 조성물"이라는 용어는 일반적으로 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 해주는 형태로 존재하고 해당 조성물이 투여되는 대상체에게 허용할 수 없을 정도의 독성이 있는 추가의 성분을 포함하지 않는, 제제를 의미한다. 상기 조성물은 무균성이다. "무균성" 조성물은 살균되거나 모든 살아있는 미생물 및 이들의 포자가 없다.
본 출원에서, "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 일반적으로 사용되는 용량과 농도에서 노출되는 세포 또는 포유동물에 무독성인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다. 일반적으로, 생리학적으로 허용되는 담체는 pH 완충 수용액이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예로는 완충제, 산화방지제, 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드, 단백질, 친수성 중합체, 아미노산, 단당류, 이당류, 기타 탄수화물, 킬레이트제, 당 알코올, 염형성 반대 이온, 예컨대 나트륨 및/또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 출원에서, "치료" 또는 "~을 치료하는"이라는 용어는 일반적으로 치료 중인 개체의 자연적인 과정을 변경하고자 하는 임상적 개입을 지칭하는 것으로, 예방을 위해 또는 임상 병리학 과정 동안 수행될 수 있다. 원하는 치료 효과에는, 이에 제한되지는 않지만, 질병의 발생 또는 재발의 방지, 증상의 완화, 질병의 직간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이의 방지, 질병 진행의 지연, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 예후의 완화 또는 개선이 포함된다. 경우에 따라서, 항체 (예컨대, 항-CCR8 항체)를 사용하여 질병 진행을 지연시키거나 질병 진행을 늦출 수 있다.
본 출원에서, "종양"이라는 용어는, 악성이든 양성이든, 일반적으로 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포와 조직을 지칭한다. 본 출원에서, 종양은 고형 종양 및/또는 비고형 종양 (예컨대, 혈액 종양 또는 림프종)을 포함할 수 있다.
본 출원에서, "항체-약물 접합체"라는 용어는 일반적으로 항원 결합 단백질을 다른 활성 제제에 결합시켜 형성한 물질을 지칭하는 것으로, 저분자 활성 제제, 예컨대 화학치료제, 독소, 면역치료제, 영상화 프로브 또는 분광학 프로브일 수 있다.
본 출원에서, "키트"라는 용어는 일반적으로 PD-1 매개성 관련 질환을 치료하기 위해 본 출원의 항원 결합 단백질을 투여하는데 사용되는 성분들을 포함하는 포장된 제품을 지칭한다. 키트의 성분들은 별도의 바이알 (즉, 별도의 부품이 있는 키트)에 포함되어 있거나, 또는 하나의 바이알에 제공될 수도 있다. 키트는 완충제, 단백질 안정화 시약, 신호 생성 시스템 (예컨대, 형광 신호 생성 시스템), 항체, 대조군 단백질 및 시험 용기와 같은 시약들을 포함할 수 있다. 키트는 방법을 수행하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수도 있다.
본 출원에서, "투여 장치"라는 용어는 (i) 활성 성분을 함유하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 주입 모듈; (ii) 항원 결합 단백질, 다중특이적 항체, 면역 세포, 항체-약물 접합체 또는 이들의 조합의 군으로부터 선택되는 활성 성분을 포함하는 주입용 약제학적 조성물; 및 (iii) 선택적으로 약력학적 모니터링 모듈을 포함한다.
본 출원에서, "~와 병용(조합)하여"라는 말은 일반적으로 2종 이상의 치료제가 단일 제제로서 동시에 또는 단일 제제로서 임의의 순서로 순차적으로 혼합물의 형태로 대상체에게 함께 투여될 수 있음을 의미한다.
본 출원에서, "...사이(간)에"라는 용어는 일반적으로, 아미노산 단편의 C-말단이 제1 아미노산 단편의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있고, 그의 N-말단이 제2 아미노산 단편의 C-말단에 직간접적으로 연결되어 있는 것을 의미한다. 예를 들면, 경쇄에서 L-FR2의 N-말단은 LCDR1의 C-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있고, L-FR2의 C-말단은 LCDR2의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있다. 또 다른 예를 들면, L-FR3의 N-말단은 LCDR2의 C-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있고, L-FR3의 C-말단은 LCDR3의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있다. 예를 들면, 중쇄에서 H-FR2의 N-말단은 HCDR1의 C-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있고, H-FR2의 C-말단은 HCDR2의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있다. 또 다른 예를 들면, H-FR3의 N-말단은 HCDR2의 C-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있고, H-FR3의 C-말단은 HCDR3의 N-말단에 직접 또는 간접적으로 연결되어 있다. 본 출원에서, "제1 아미노산 단편" 및 "제2 아미노산 단편"은 동일하거나 상이할 수 있는 임의의 아미노산 단편일 수 있다.
본 출원에서, "CCR8"이라는 용어는, CY6, CKR-L1, CDw198, CMKBR8, GPRCY6, CMKBRL2, CC-CKR-8 또는 TER1로도 지칭할 수 있고, 일반적으로 흉선, 비장 등에서 발현되는 G-단백질 결합된 7-막관통 CC 케모카인 수용체 단백질 (β 케모카인 수용체 계열의 구성원임)을 지칭한다. 케모카인과 그 수용체는 다양한 세포 유형이 염증 부위로 이동하는 데 중요하다. CCL1 (또는 I-309), 흉선 활성화 조절 사이토카인 (TARC) 및 대식세포 염증성 단백질 1 베타 (MIP-1 베타)는 CCR8에 대한 리간드로 확인되었다. CCR8과 그의 리간드에 대한 연구를 통해, 이들은 단핵구 화학주성 및 흉선세포 아폽토시스를 조절하는 역할을 하는 것으로 나타났다. "CCR8"이라는 용어는 영장류 (예컨대, 인간 및 원숭이) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 기원의 임의의 천연 CCR8을 망라한다. CCR8은 "전장"의 가공되지 않은 CCR8 뿐만 아니라, 세포에서 가공처리된 임의 형태의 CCR8도 포함한다. CCR8은 막관통 단백질 또는 가용성 단백질로 존재할 수 있다. 이 용어는 자연 발생 CCR8의 변이체, 예컨대 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체도 망라한다. CCR8의 서열은 당업계에 공지되어 있다. 인간 CCR8 유전자 (게놈 DNA 서열 포함)에 대한 정보는, 예를 들어 NCBI 유전자 ID 번호 1237에서 찾아볼 수 있다. 사이노몰구스 원숭이 CCR8 유전자 (게놈 DNA 서열 포함)에 대한 정보는, 예를 들어 NCBI 유전자 ID 번호 102132857에서 찾아볼 수 있다. 예시적인 전장 인간 CCR8 단백질의 아미노산 서열은 NCBI 등록번호 NP_005192.1에서 찾아볼 수 있다. 예시적인 전장 사이노몰구스 원숭이 CCR8 단백질의 서열은 NCBI 등록번호 NP_001274549에서 찾아볼 수 있다.
본 출원에서, "CCL1"이라는 용어는, P500, SISe, TCA3, I-309 또는 SCYA1이라고도 지칭될 수 있고, 면역 조절과 염증 과정에 관여하는 케모카인 CC 서브패밀리의 구성원으로, CCR8에 결합할 수 있다. CCL1은 보통 활성화된 T 세포에 의해 분비되고, 단핵구에서 화학주성 활성을 나타낸다. "CCL1"이라는 용어는 영장류 (예컨대, 인간 및 원숭이) 및 설치류 (예컨대, 마우스 및 랫트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 기원의 임의의 천연 CCL1을 망라한다. CCL1은 "전장"의 가공되지 않은 CCL1 뿐만 아니라, 세포에서 가공처리된 임의 형태의 CCL1도 포함한다. CCL1은 막관통 단백질 또는 가용성 단백질로서 존재할 수 있다. 이 용어는 자연 발생 CCL1의 변이체, 예컨대 스플라이스 변이체 또는 대립유전자 변이체도 망라한다. CCL1의 서열은 당업계에 공지되어 있다. 인간 CCL1 유전자 (게놈 DNA 서열 포함)에 대한 정보는, 예를 들어 NCBI 유전자 ID 번호 6346에서 찾아볼 수 있다. 예시적인 전장 인간 CCL1 단백질의 아미노산 서열은 NCBI 등록번호 NP_002972.1에서 찾아볼 수 있다.
본 출원에서, "~을 포함하다" 또는 "~을 포함하는"이라는 용어는 일반적으로 포함하다, 요약하다, 함유하다 또는 망라하는 것을 의미한다. 경우에 따라서, 이 용어는 "~인" 또는 "~로 이루어진"을 의미하기도 한다.
본 출원에서, "약"이라는 용어는 일반적으로 언급한 값의 0.5%-10% 초과 또는 미만의 변동이 있는 것, 예를 들어 언급한 값의 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%, 6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 9.5% 또는 10% 초과 또는 미만의 변동이 있는 것을 의미한다.
본 발명의 상세한 설명
항원 결합 단백질
한 양태에서, 본 출원은 하기 특성들 중 하나 이상의 특성을 갖는 분리된 항원 결합 단백질을 제공한다:
1) 예를 들어, ELISA 분석에서 2×10-8M 이하의 EC50 값으로 영장류로부터 유래된 CCR8에 결합할 수 있는 특징;
2) 리간드 CCL1에 대한 CCR8의 결합을 차단할 수 있는 특징;
3) CCR8에 의해 야기되는 칼슘 유입을 억제할 수 있는 특징; 및
4) CCR8에 의해 유도된 세포 이동을 억제할 수 있는 특징.
본 출원에서, 항원 결합 단백질의 Fc 영역은 ADCC 효과를 증강시키기 변형을 포함할 수 있다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질은 인간 및/또는 원숭이로부터 유래된 CCR8에 결합할 수 있다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질은 인간 및 원숭이로부터 유래된 CCR8에 결합할 수 있다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질은 면역억제 활성을 갖는 종양 조직 침윤성 Treg 세포를 특이적으로 표적화한다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질은 염증성 Treg 세포 및 비-Treg T 세포를 표적화하지 않는다.
본 출원에서, 분리된 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 169, 172, 177 및 181-197 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 359: GFTFX5TX7 (서열번호 359) (여기서, X5 = N, Q 또는 S이고; X7 = N 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR1은 서열번호 15, 16, 21 및 22 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 360: GKEX4X5NYYAMDX12 (서열번호 360) (여기서, X4 = N 또는 Q이고; X5 = A 또는 G이며; X12 = F 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR3은 서열번호 65, 68, 72 및 73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 359, 서열번호 38 및 서열번호 360을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 15, 16, 21 및 22 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 65, 68, 72 및 73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3의 조합은 하기 표의 군들 중 어느 하나에서 선택될 수 있다.
Figure pct00002
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 H-FR1을 포함할 수 있다. H-FR1의 C-말단은 HCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR1은 서열번호 1, 2, 5, 7 및 8 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR2는 서열번호 26, 27, 30 및 31 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR3은 서열번호 50, 56 및 57 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 H-FR4를 포함할 수 있으며, 이때 H-FR4의 N-말단은 HCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR4는 서열번호 84, 85 및 89 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 169, 172, 177 및 181-197 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 ADCC 효과를 증강시키는 변형을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 푸코실기를 포함하지 않는 글리코실화된 측쇄를 포함할 수 있거나, 또는 Fc 영역은 푸코실기를 함유하는 글리코실화된 측쇄를 포함하지 않을 수도 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 중쇄 불변 영역 CH를 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 인간 IgG 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 인간 IgG1 불변 영역은 천연 및 합성 IgG1 불변 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 돌연변이는 하기 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이를 포함할 수 있다: S239D 및 I332E. 예를 들어, 융합 단백질의 인간 IgG1 불변 영역은 서열번호 356 또는 357에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 중쇄는 서열번호 251, 254, 259-262 및 266-284 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 214, 217, 220, 223, 227-230, 232-234, 236, 237, 242, 243 및 244 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL 중에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 361: RSX3KSLLHSX10X11X12X13YLY (서열번호 361) (여기서, X3 = N 또는 S이고; X10 = N 또는 Q이며; X11 = A 또는 G이고; X12 = N 또는 K이며; X13 = I 또는 T임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, LCDR1은 서열번호 105, 106, 107, 111 및 112 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 362: MQHLEYPX8T (서열번호 362) (여기서, X = I, L, M 또는 V임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, LCDR3은 서열번호 142, 150, 151 및 152 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 105, 106, 107, 111 및 112 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 362에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 142, 150, 151 및 152 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 3의 군들 중 어느 하나에서 선택될 수 있다.
Figure pct00003
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 L-FR1을 포함할 수 있다. L-FR1의 C-말단은 LCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR1은 서열번호 92, 98 및 99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1과 LCDR2 사이에 위치하는 L-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR2는 서열번호 118, 122 및 123 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2와 LCDR3 사이에 위치하는 L-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR3은 서열번호 135-136 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 L-FR4를 포함할 수 있고, 이때 L-FR4의 N-말단은 LCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR4는 서열번호 156, 158, 159 및 164 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 214, 217, 220, 223, 227-230, 232-234, 236, 237, 242, 243 및 244 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 경쇄 불변 영역 CL을 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 경쇄 불변 영역은 인간 Igκ 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, CL 영역은 하기 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 358.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 경쇄는 서열번호 321, 324, 327, 330, 334-337, 339-341, 343, 344, 349, 350 및 351 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 359, 서열번호 38, 서열번호 360, 서열번호 361, 서열번호 127 및 서열번호 362에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 15, 16, 21 및 22 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 65, 68, 72 및 73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR1은 서열번호 105, 106, 107, 111 및 112 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호 142, 150, 151 및 152 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 4의 어느 하나의 군으로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00004
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 169, 172, 177 및 181-197 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VL은 서열번호 214, 217, 220, 223, 227-230, 232-234, 236, 237, 242, 243 및 244 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 VL과 VH의 조합은 하기 표 5에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00005
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있는데, 이때 상기 경쇄는 서열번호 321, 324, 327, 330, 334-337, 339-341, 343, 344, 349, 350 및 351 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 중쇄는 서열번호 251, 254, 259-262 및 266-284 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 경쇄와 중쇄의 조합은 하기 표 6에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00006
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 196 및 206-211 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 367: RSKSNX6YA (서열번호 367) (여기서, X6 = N 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR2는 서열번호 38 및 48 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 368: GKEX4X5X6YYAMDF (서열번호 368) (여기서, X4 = H, I 또는 N이고; X5 = A 또는 G이며; X6 = K 또는 N임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR3은 서열번호 72 및 80-83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 각각 서열번호 22, 서열번호 367 및 서열번호 368을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 38 또는 48에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 72 및 80-83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3의 조합은 하기 표 7에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00007
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 H-FR1을 포함할 수 있다. H-FR1의 C-말단은 HCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR1은 서열번호 7에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR2는 서열번호 27에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR3은 서열번호 56에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 H-FR4를 포함할 수 있으며, 이때 H-FR4의 N-말단은 HCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR4는 서열번호 89에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 196 및 206-211 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 ADCC 효과를 증강시키는 변형을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 푸코실기를 포함하지 않는 글리코실화된 측쇄를 포함할 수 있거나, 또는 Fc 영역은 푸코실기를 함유하는 글리코실화된 측쇄를 포함하지 않을 수도 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 중쇄 불변 영역 CH를 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 인간 IgG 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 인간 IgG1 불변 영역은 천연 및 합성 IgG1 불변 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 돌연변이는 하기 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이를 포함할 수 있다: S239D 및 I332E. 예를 들어, 융합 단백질의 인간 IgG1 불변 영역은 서열번호 356 또는 357에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 중쇄는 서열번호 299-318 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 본원에 기술된 항원 결합 단백질은 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL 중에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 L-FR1을 포함할 수 있다. L-FR1의 C-말단은 LCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR1은 서열번호 99에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1과 LCDR2 사이에 위치하는 L-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR2는 서열번호 123에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2와 LCDR3 사이에 위치하는 L-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR3은 서열번호 136에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 L-FR4를 포함할 수 있고, 이때 L-FR4의 N-말단은 LCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR4는 서열번호 164에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 경쇄 불변 영역 CL을 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 경쇄 불변 영역은 인간 Igκ 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, CL 영역은 하기 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 358.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 경쇄는 서열번호 344에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 22, 서열번호 367, 서열번호 368, 서열번호 111, 서열번호 127 및 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
경우에 따라서, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 38 또는 48에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 72, 80, 81, 82 및 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR1은 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 8에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00008
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 196 및 206-211 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VL은 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 VH 및 VL을 포함할 수 있는데, 이때 VH와 VL의 조합은 하기 표 9로부터 선택된 군들 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00009
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있는데, 이때 상기 경쇄는 서열번호 344에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 중쇄는 서열번호 299-318 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 경쇄와 중쇄의 조합은 하기 표 10에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00010
본 출원에서, 분리된 항원 결합 단백질은 인간에서 유래된 CCR8에 결합할 수 있다.
본 출원에서, 분리된 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다. VH는 서열번호 331에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 167, 168 및 170-176 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 363: X1FTFX5TX7 (서열번호 363) (여기서, X1 = E 또는 G이고; X5 = N 또는 S이며; X7 = N 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR1은 서열번호 15-18 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 364: RX2KX4NNX7A (서열번호 364) (여기서, X2 = S 또는 T이고; X4 = M 또는 S이며; X7 = F 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR2는 서열번호 37-39 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 365: GKX3X4GNYYAMDX12 (서열번호 365) (여기서, X3 = D 또는 E이고; X4 = N 또는 Y이며; X12 = F 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 HCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, HCDR3은 서열번호 65-67 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 363에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 HCDR2는 서열번호 364에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 HCDR3은 서열번호 365에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 15-18 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 HCDR2는 서열번호 37-39 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 HCDR3은 서열번호 65-67 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3의 조합은 하기 표의 군들 중 어느 하나에서 선택될 수 있다.
Figure pct00011
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 H-FR1을 포함할 수 있다. H-FR1의 C-말단은 HCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR1은 서열번호 1-4 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR2는 서열번호 26 및 27 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR3은 서열번호 49-52 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 H-FR4를 포함할 수 있으며, 이때 H-FR4의 N-말단은 HCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR4는 서열번호 84-86 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 167, 168 및 170-176 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 ADCC 효과를 증강시키는 변형을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 푸코실기를 포함하지 않는 글리코실화된 측쇄를 포함할 수 있거나, 또는 Fc 영역은 푸코실기를 함유하는 글리코실화된 측쇄를 포함하지 않을 수도 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 중쇄 불변 영역 CH를 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 인간 IgG 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 인간 IgG1 불변 영역은 천연 및 합성 IgG1 불변 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 돌연변이는 하기 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이를 포함할 수 있다: S239D 및 I332E. 예를 들어, 융합 단백질의 인간 IgG1 불변 영역은 서열번호 356 또는 357에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 중쇄는 서열번호 249, 250, 252, 253, 255, 256, 257, 258 및 261 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 212, 213, 215, 216, 218, 219, 221, 222, 231 및 235 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL 중에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 상기 항원 결합 단백질은 서열번호 366: RSSKSLLX8SNGNTYLY (서열번호 366) (여기서, X8 = H 또는 Y임)에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
예를 들어, LCDR1은 서열번호 104-105 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 LCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 366, 서열번호 127 및 서열번호 141을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 항원 결합 단백질의 LCDR1은 서열번호 104 및 서열번호 105 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질에서, 상기 LCDR1은 서열번호 104에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질에서, 상기 LCDR1은 서열번호 105에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 L-FR1을 포함할 수 있다. L-FR1의 C-말단은 LCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR1은 서열번호 90-94 및 98-99 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1과 LCDR2 사이에 위치하는 L-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR2는 서열번호 118, 122 및 123 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2와 LCDR3 사이에 위치하는 L-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR3은 서열번호 135-136 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 L-FR4를 포함할 수 있고, 이때 L-FR4의 N-말단은 LCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR4는 서열번호 154-157, 160, 161 및 164 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 212, 213, 215, 216, 218, 219, 221, 222, 231 및 235 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 경쇄 불변 영역 CL을 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 경쇄 불변 영역은 인간 Igκ 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, CL 영역은 하기 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 358.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 경쇄는 서열번호 319, 320, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 338 및 342 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 각각 서열번호 363, 서열번호 364, 서열번호 365, 서열번호 366, 서열번호 127 및 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 15-18 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 37-39 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 65-67 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR1은 서열번호 104-105 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, LCDR2는 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 12에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00012
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, VH는 서열번호 167, 168 및 170-176 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VL은 서열번호 212, 213, 215, 216, 218, 219, 221, 222, 231 및 235 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 VH 및 VL을 포함할 수 있는데, 이때 VH와 VL의 조합은 하기 표 13으로부터 선택된 군들 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00013
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄와 항체 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄는 서열번호 249, 250, 252, 253, 255, 256, 257, 258 및 261 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 경쇄는 서열번호 319, 320, 322, 323, 325, 326, 328, 329, 338 및 342 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 경쇄와 중쇄의 조합은 하기 표 14에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00014
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 중쇄 가변 영역 VH 중에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, HCDR1은 서열번호 16, 19, 20, 23, 24 및 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, HCDR2는 서열번호 38 및 40-47 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, HCDR3은 서열번호 66, 69, 70, 71 및 74-79 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 16, 19, 20, 23, 24 및 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 HCDR2는 서열번호 38 및 40-47 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 HCDR3은 서열번호 66, 69, 70, 71 및 74-79 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3의 조합은 하기 표 15의 군들 중 어느 하나에서 선택될 수 있다.
Figure pct00015
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 H-FR1을 포함할 수 있다. H-FR1의 C-말단은 HCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR1은 서열번호 5, 6 및 9-14 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR2는 서열번호 26, 28, 29 및 32-36 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1과 HCDR2 사이에 위치한 H-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, H-FR3은 서열번호 50, 53-55 및 58-64 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 H-FR4를 포함할 수 있으며, 이때 H-FR4의 N-말단은 HCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, H-FR4는 서열번호 84-85 및 87-89 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 ADCC 효과를 증강시키는 변형을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 Fc 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 푸코실기를 포함하지 않는 글리코실화된 측쇄를 포함할 수 있거나, 또는 Fc 영역은 푸코실기를 함유하는 글리코실화된 측쇄를 포함하지 않을 수도 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 중쇄 불변 영역 CH를 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 중쇄 불변 영역은 인간 IgG 불변 영역을 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 인간 IgG 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역을 포함할 수 있다. 인간 IgG1 불변 영역은 천연 및 합성 IgG1 불변 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 돌연변이는 하기 위치 중 하나 이상에서의 돌연변이를 포함할 수 있다: S239D 및 I332E. 예를 들어, 융합 단백질의 인간 IgG1 불변 영역은 서열번호 356 또는 357에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 중쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 중쇄는 서열번호 263, 264, 265 및 285-298 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있는 항체 경쇄 가변 영역 VL 중에 적어도 하나의 CDR을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1을 포함할 수 있다. 예를 들어, LCDR1은 서열번호 104, 105, 108-110 및 113-117 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, LCDR2는 서열번호 127-134 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, LCDR3은 서열번호 141, 143-149 및 153 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 LCDR1은 서열번호 104, 105, 108-110 및 113-117 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 LCDR2는 서열번호 127-134 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 상기 LCDR3은 서열번호 141, 143-149 및 153 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있으며, 이때 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 16의 군들 중 어느 하나에서 선택될 수 있다.
Figure pct00016
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 프레임워크 영역 L-FR1을 포함할 수 있다. L-FR1의 C-말단은 LCDR1의 N-말단에 직간접적으로 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR1은 서열번호 90, 92, 95-97 및 99-103 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR1과 LCDR2 사이에 위치하는 L-FR2를 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR2는 서열번호 118-121 및 124-126 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 LCDR2와 LCDR3 사이에 위치하는 L-FR3을 포함할 수 있다. 예를 들어, L-FR3은 서열번호 135-140 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 L-FR4를 포함할 수 있고, 이때 L-FR4의 N-말단은 LCDR3의 C-말단에 연결되어 있다. 예를 들어, L-FR4는 서열번호 156, 157, 159 및 162-166 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 경쇄 가변 영역 VL을 포함할 수 있다. 예를 들어, VL 영역은 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이 서열은 초티아 방식에 따라 결정된 서열일 수 있다.
본원에 기재된 항원 결합 단백질은 경쇄 불변 영역 CL을 포함할 수 있고, 이때 상기 항체 경쇄 불변 영역은 인간 Igκ 불변 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, CL 영역은 하기 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 서열번호 358.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 경쇄는 서열번호 331-333, 345-348 및 352-355 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있다. 경우에 따라, 항원 결합 단백질에서, HCDR1은 서열번호 16, 19, 20, 23, 24 및 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, HCDR2는 서열번호 38 및 40-47 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, HCDR3은 서열번호 66, 69, 70, 71 및 74-79 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR1은 서열번호 104, 105, 108-110 및 113-117 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, LCDR2는 서열번호 127-134 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, LCDR3은 서열번호 141, 143-149 및 153 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질은 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함할 수 있는데, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 조합은 하기 표 17의 어느 하나의 군으로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00017
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 가변 영역 VL 및 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있는데, 이때 상기 VH는 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL은 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 가변 영역 VL 및 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함할 수 있는데, 이때 상기 VH는 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VL은 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 VL과 VH의 조합은 하기 표 18에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00018
본 출원에서, 항원 결합 단백질은 항체 경쇄 및 항체 중쇄를 포함할 수 있는데, 이때 상기 항체 경쇄는 서열번호 331-333, 345-348 및 352-355 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 상기 항체 중쇄는 서열번호 263, 264, 265 및 285-298 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항원 결합 단백질의 경쇄와 중쇄의 조합은 하기 표 19에서 선택된 군들 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
Figure pct00019
본 출원에 포함된 단백질, 폴리펩타이드 및/또는 아미노산 서열은 적어도 하기의 범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다: 해당 단백질 또는 폴리펩타이드와 동일하거나 유사한 기능을 갖는 변이체 또는 상동체.
본 출원에서, 변이체는 단백질 및/또는 폴리펩타이드 (예컨대, 본원에 기재된 항원 결합 단백질)의 아미노산 서열에서 하나 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가에 의해 수득된 단백질 또는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 기능적 변이체는 적어도 1개 (예를 들어, 1-30, 1-20 또는 1-10개, 또 다른 예로, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 아미노산의 치환, 결실 및/또는 삽입에 의해 아미노산이 변화된 단백질 또는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 기능적 변이체는 변경 (예컨대, 치환, 결실 또는 부가) 전의 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 특성을 실질적으로 유지할 수 있다. 예를 들어, 기능적 변이체는 변경 전의 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성 (예컨대, 항원 결합 능력)의 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%를 유지할 수 있다.
본 출원에서, 항원 결합 단백질의 각 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열의 일부는 특정 종의 항체에서 상응하는 아미노산 서열과 상동성이거나 특정 부류에 속할 수 있다. 예를 들어, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 및 불변 영역은 한 동물 종 (예컨대, 인간)의 항체 가변 및 불변 영역에서 유래한다. 본 출원에서, 상동체는 해당 단백질 및/또는 폴리펩타이드 (예컨대, CCR8 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편)의 아미노산 서열과 적어도 약 85% (예컨대, 적어도 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99% 또는 그 이상)의 서열 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 폴리펩타이드일 수 있다.
본 출원에서, 상동성은 일반적으로 2개 이상의 서열 사이의 유사성, 의사성 또는 관계성을 지칭한다. "% 서열 상동성"은 하기의 단계에 의해 계산할 수 있다: 비교창 (comparison window)에서 정렬될 두 서열을 비교하는 단계; 상기 두 서열에서 핵산 염기 (예: A, T, C 및 G) 또는 아미노산 잔기 (예: Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys 및 Met)들이 동일한 위치의 수를 측정하여 일치된 위치들의 수를 제공하는 단계; 상기 일치된 위치들의 수를 비교창의 총 위치수 (즉, 창 크기)로 나누는 단계; 및 상기 결과에 100을 곱하여 % 서열 상동성을 제공하는 단계. % 서열 상동성을 결정하기 위한 정렬은, 예를 들어 공중이 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여, 당업계에 공지된 다양한 방식으로 달성할 수 있다. 당업자라면 누구나 비교되는 전장 서열 범위 또는 표적 서열 영역에서 최적의 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 서열 정렬에 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 상동성은 하기 방법들에 의해 측정될 수도 있다: FASTA와 BLAST. FASTA 알고리즘의 설명에 관해서는, 문헌 [W. R. Pearson and D. J. Lipman, "Improved Tools for Biological Sequence Comparison", Proc. Natl. Acad. Sci., 85: 2444-2448, 1988]; 및 [D. J. Lipman and W. R. Pearson "Rapid and Sensitive Protein Similarity Searches", Science, 227: 1435-1441, 1989]을 참고한다. BLAST 알고리즘에 대한 설명은 문헌 [S. Altschul, W. Gish, W. Miller, E. W. Myers and D. Lipman, "A Basic Local Alignment Search Tool", Journal of Molecular Biology, 215: 403-410, 1990]을 참고한다.
분석 방법
본원에 기술된 CCR8 항원 결합 단백질의 물리적/화학적 특성 및/또는 생물학적 활성은 당업계에 공지된 다양한 분석을 통해 확인, 스크리닝 또는 특성 분석될 수 있다.
한 양태에서, 본 출원의 CCR8 항원 결합 단백질의 항원 결합 활성은, 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA), 면역블롯팅 (예컨대, 웨스턴 블롯팅), 유세포 분석 (예컨대, FACS), 면역조직화학 및 면역형광과 같은 공지된 방법에 의해 시험할 수 있다.
본 출원에서, 분리된 항원 결합 단백질은 2×10-8 M 이하의 EC50 값으로 영장류로부터 유래한 CCR8에 결합할 수 있다. CCR8에 대한 영장류 CCR8 항원 결합 단백질의 결합 친화도는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 측정될 수 있다. 경우에 따라서, 결합 친화도는 인-칩 (in-chip)의 다중 분석에 의해 측정될 수 있다. 경우에 따라서, CCR8에 대한 CCR8 항원 결합 단백질의 결합 친화도와 EC50 값은 유세포 분석법 (FACS)에 의해 측정될 수 있다.
본 출원에서, 분리된 항원 결합 단백질은, 예를 들어 FACS 분석기를 사용하여 분석된다.
다른 경우로, CCR8에 대한 본원에 기술된 CCR8 항원 결합 단백질의 결합 활성은 유세포 측정법 또는 효소 결합 면역흡착 분석법에 의해 분석될 수 있다. 예를 들어, FACS 분석에서, 인간 CCR8을 안정적으로 발현하는 숙주 세포 (예컨대, CHO-K1 세포)를 사용하며, CCR8 항원 결합 단백질은 2×10-8 M 이하의 EC50 값으로 영장류에서 유래한 CCR8에 결합할 수 있다. 예를 들어, CCR8 항원 결합 단백질은 약 1×10-8 M 이하, 약 9×10-9 M 이하, 약 8×10-9 M 이하, 약 7×10-9 M 이하, 약 6×10-9 M 이하, 약 5×10-9 M 이하, 약 4×10-9 M 이하, 약 3×10-9 M 이하, 약 2×10-9 M 이하 또는 약 1×10-9 M 이하의 EC50 값으로 인간에서 유래한 CCR8에 결합할 수 있다.
다른 경우로, 항원성 에피토프에 대한 CCR8 항원 결합 단백질의 경쟁적 결합은 유세포 분석법 (FACS)에 의해 측정된다.
다른 경우로, 인간 종양 침윤성 림프구 유래의 Treg (TIL-Tregs)에서 vs. 정상 인간 PBMC 유래의 Treg에서 CCR8의 차등 발현은 유세포 분석법 (FACS)에 의해 측정된다.
핵산 분자, 벡터 및 세포
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 본원에 기재된 다중특이적 항체를 인코딩할 수 있는 하나 이상의 핵산 분자를 제공한다. 본원에 기재된 핵산 분자는 분리될 수 있다. 예를 들어, 핵산 분자는 하기의 방법에 의해 생산 또는 합성될 수 있다: (i) 시험관 내 증폭, 예컨대 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의한 증폭; (ii) 클로닝 및 재조합; (iii) 정제, 예컨대 효소적 분해 및 겔 전기영동 분류에 의한 분리; 또는 (iv) 합성, 예컨대 화학적 합성. 특정 실시형태에서, 분리된 핵산은 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 핵산 분자이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산 분자를 포함할 수 있는 벡터를 제공한다. 또한, 벡터는 적절한 조건 하에 적절한 숙주 세포에서 벡터를 선택할 수 있는 마커 유전자와 같은 다른 유전자를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 벡터는 적절한 숙주에서 코딩 영역의 적절한 발현을 가능케 하는 발현 조절 요소를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조절 요소는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 부위, 인핸서, 및 유전자 전사 또는 mRNA 번역을 조절하기 위한 다른 조절 요소들을 포함할 수 있다. 벡터는, 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 파지, 또는 예를 들어 유전 공학에서 통상적으로 사용되는 기타 벡터들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 벡터는 발현 벡터이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산 분자 또는 본원에 기재된 벡터를 포함할 수 있는 세포를 제공한다. 특정 실시형태에서, 각각의 유형 또는 각각의 숙주 세포는 본원에 기재된 하나의 유형 또는 하나의 핵산 분자 또는 벡터를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 각각의 유형 또는 각각의 숙주 세포는 다수 (예컨대, 2개 이상) 또는 다수 유형 (예컨대, 2개 이상)의 본원에 기술된 핵산 분자 또는 벡터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 벡터는 본원에 기재된 숙주 세포, 예를 들어 진핵 세포, 예컨대 식물 유래 세포 또는 진균 또는 효모 세포 내에 도입할 수 있다. 본원에 기재된 벡터는 당업계에 공지된 방법, 예컨대 전기천공법, 리포펙틴 형질감염 및 리포펙타민 형질감염에 기초하여 본원에 기재된 숙주 세포 내에 도입할 수 있다.
키메라 항원 수용체
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산 분자 또는 본원에 기재된 항원 결합 단편을 포함할 수 있는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다. 특정 실시형태에서, 키메라 항원 수용체는 항원에 결합할 수 있는 세포외 도메인 (세포외 결합 도메인), 힌지 도메인 및 막횡단 도메인 (막횡단 영역), 및 세포질 신호를 도메인 (즉, 세포내 신호 도메인)으로 전달하는 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 힌지 도메인은 세포외 항원 결합 영역에 유연성을 제공하기 위한 부분으로 볼 수 있다. 세포내 신호 도메인은 세포의 활성을 조절하는 제2 전령 (messenger)을 생산하여 정해진 신호전달 경로를 통해 세포 내로 정보를 전달하는 단백질, 또는 이러한 전령에 반응함으로써 이펙터로서 기능을 하는 단백질을 가리킨다. 이는 CAR의 세포 (예: CAR-T 세포)의 면역 이펙터 기능을 촉진할 수 있는 신호를 생성한다. 세포내 신호 도메인은 신호전달 도메인을 포함할 수 있고, 공동 자극 분자로부터 유래한 공동 자극 세포내 도메인을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 공동 자극 분자는 4-1BB (즉, CD137), CD27, ICOS 및/또는 CD28에서 선택될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 출원은 키메라 항원 수용체를 포함하는 유전자 변형 세포를 제공한다. 특정 실시형태에서, 유전자 변형 세포는 진핵 세포를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유전자 변형 세포는 분리된 인간 세포를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 유전자 변형 세포는 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역 세포를 포함할 수 있다.
항체-약물 접합체
또 다른 양태에서, 본 출원은 세포독성제 및 본원에 기재된 항원 결합 단편을 포함할 수 있는 항체-약물 접합체를 제공한다. 항체-약물 접합체는 일반적으로 항체와 저분자 세포독성제를 특정 링커를 사용해 연결하여 형성된 물질을 지칭하며, 그의 주요 성분은 항체, 링커 및 저분자 세포독성제이다. 항체-약물 접합체의 경우, 그의 표적 특성은 항체 모이어티에서 유래할 수 있으며, 그 독성의 대부분은 약물 탑재 모이어티에서 유래할 수 있지만, 항체 모이어티도 고유의 독성 (ADCC 및 CDC)을 가질 수는 있다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 출원은 상기 본원에 기술된 분리된 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 및/또는 항체-약물 접합체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 사용되는 용량과 농도에서 수용자에게 무독성으로, 완충제, 산화방지제, 보존제, 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드, 단백질, 친수성 중합체, 아미노산, 탄수화물, 염형성 반대이온, 금속 착물 및/또는 비이온성 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 출원의 약제학적 조성물은 하나 이상의 활성 화합물, 일반적으로 서로에게 유해한 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 갖는 활성 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 약제의 유형과 유효량은, 예를 들어 해당 제제 중에 존재하는 길항제의 양과 유형 뿐만 아니라 대상체의 임상적 매개변수들에 따라서도 다르다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 예방적 및/또는 치료적 유효량의 항원 결합 단백질 또는 다중특이적 항체를 포함할 수 있다. 예방적 및/또는 치료적 유효량이란, 질병 또는 질환을 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 대상체에서 해당 질병 또는 질환 및/또는 이의 합병증을 예방 및/또는 치료 (적어도 부분적으로 치료)하는데 필요한 용량이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 투여 경로는 바람직하게는 비경구 투여, 주사 투여 또는 경구 투여이다. 주사 투여는 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 피내 주사 또는 피하 주사 등을 포함하는 것이 바람직하다. 약제학적 조성물은 당업계에 통상적인 임의의 투여 형태, 바람직하게는 고체, 반고체 또는 액체 형태이며, 즉 수용액, 비수성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 보다 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립제, 주사제, 주입제 등일 수 있다. 보다 바람직하게는, 약제학적 조성물은 혈관내, 피하, 복강내 또는 근육내로 투여된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 에어로졸 또는 거친 스프레이(coarse spray)로서, 즉 비강으로 투여될 수 있거나; 척수강내, 골수내 또는 뇌실내 투여될 수도 있다. 보다 바람직하게는, 약제학적 조성물은 경피, 국소, 장관, 질내, 설하 또는 직장으로 투여될 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필요에 따라 다양한 제형으로 제제화될 수 있으며, 환자의 유형, 연령, 체중, 일반적인 질병 상태, 투여 경로 등을 고려하여 의사가 투여할 수 있다. 투여는, 예를 들어, 주사 또는 다른 치료 방식에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 투여되는 용량 수준은 원하는 진단 또는 치료 결과를 달성하기 위한 조성물의 양에 따라 조정될 수 있다. 투여 용법은 단회 주사 또는 다회 주사, 또는 그 회수가 조정된 것일 수도 있다. 선택된 용량 수준과 용법은 약제학적 조성물의 활성과 안정성 (즉, 반감기), 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료제와의 병용, 검출 및/또는 치료될 질병 또는 질환, 및 치료될 대상체의 건강 상태 및 과거 병력을 포함하는 다양한 요인들에 따라 적절하게 조정된다.
키트
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기재된 항원 결합 단백질, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 포함할 수 있는 키트를 제공한다. 본원에 기재된 항원 결합 단백질, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포 및/또는 항체-약물 접합체는 하나의 공통 용기에 포함될 수 있고, 선택적으로 하나 이상의 치료제와 병용하여 사용될 수도 있으며, 선택적으로 약제학적 조성물로 함께 제제화된다.
경우에 따라서, 키트는 본원에 기재된 항원 결합 단백질, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치를 추가로 포함할 수 있는데; 예를 들어, 장치는 내용물의 투여 방식에 따라 다르다. 경우에 따라서, 키트는 해당 키트의 항원 결합 단백질, 약제학적 조성물 및 제형에 대한 정보를 포함하는 포장 삽지를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정보는 환자와 의사가 캡슐화된 항원 결합 단백질, 약제학적 조성물 및 제형을 효과적이고 안전하게 사용하는데 도움을 준다. 이러한 키트에 사용되는 용기는 일반적으로 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기, 또는 하나 이상의 검출 및/또는 치료 조성물이 담겨질 수 있는, 바람직하게는 적절하게 분취될 수 있는 다른 적절한 용기를 포함할 수 있다. 제2 치료제를 추가로 제공하는 경우, 키트는 제2 검출 및/또는 치료용 조성물이 담겨질 수 있는 제2의 다른 용기를 포함할 수도 있다. 다르게는, 다수의 화합물들은 단일 약제학적 조성물로서 제조될 수 있고, 단일 용기, 예컨대 바이알, 플라스크, 주사기, 병, 또는 기타 적절한 단일 용기에 포장될 수 있다.
투여 장치
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기술된 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있는 투여 장치 (예컨대, 플라스틱 병 또는 바이알, 예를 들어 중공 핀 또는 주사기 외통)를 제공한다. 장치는 비경구 경로 (예컨대, 근육내, 피하 또는 정맥내)를 통해 환자에게 약물을 주입할 수 있다. 예를 들어, 주사 장치는 주입할 액체 (예컨대, 본원에 기술된 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물)를 담기 위한 통과 (피부 및/또는 혈관을 뚫는데 사용할 수 있는) 바늘을 포함할 수 있는 주사기 (예컨대, 본원에 기술된 항원 결합 단백질 또는 이의 약제학적 조성물을 함유하는 사전충전형 주사기, 예를 들어, 자동 주사기)일 수 있다. 투여 방식은 변경될 수도 있다. 투여 경로는 경구, 근육내, 피하, 직장 투여 등을 포함할 수 있다.
제조 방법
또 다른 양태에서, 본 출원은 본원에 기술된 항원 결합 단백질을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 예를 들어 적절한 배양 배지, 적절한 온도, 적절한 항온배양 시간 등을 채택함으로써, 항원 결합 단백질이 발현되도록 하는 조건 하에 본원에 기술된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
단일클론 항체를 제조하는데 적절한 임의의 방법을 사용하여 본 출원의 항원 결합 단백질을 제조할 수 있다. 예를 들어, 동물은 연결되거나 자연적으로 발생하는 CCR8 단백질 또는 이의 단편으로 면역화시킬 수 있다. 보조제, 면역자극제 및 반복된 추가의 면역화를 비롯한, 적절한 면역화 방법이 사용될 수 있고, 하나 이상의 경로가 사용될 수 있다.
임의의 적절한 형태의 CCR8을 면역원 (항원)으로 사용하여 CCR8에 특이적인 비인간 항체를 생성하고, 해당 항체의 생물학적 활성을 스크리닝할 수 있다. 자극성 면역원은 천연 동종이량체, 또는 단일 에피토프/다중 에피토프를 함유하는 펩타이드를 포함하는 성숙한 전장 인간 CCR8일 수 있다. 면역원은 단독으로 또는 당업계에 공지된 하나 이상의 면역원성 증강제와 조합하여 사용될 수 있다.
인간화 항체는 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE를 포함하는 임의의 부류의 면역글로불린으로부터 선택될 수 있다. 본 출원에서, 항체는 IgG 항체이고, IgG1 또는 IgG4 하위유형이다. 필수적인 불변 도메인의 서열 최적화는, 원하는 생물학적 활성을 만들기 위해 하기 실시예들에 기재된 생물학적 분석에 의해 해당 항체들을 스크리닝함으로써 이룰 수 있다. 이와 마찬가지로, 임의의 유형의 경쇄들이 본원의 화합물과 방법에 사용될 수 있다. 구체적으로, κ 및 λ 사슬 또는 이의 변이체들이 본 출원의 화합물과 방법에서 이용가능하다.
본 출원의 항원 결합 단백질 또는 이의 단편의 DNA 분자의 서열은 PCR 증폭 또는 게놈 라이브러리 스크리닝과 같은 통상적인 기술에 의해 수득할 수 있다. 또한, 경쇄 및 중쇄의 코딩 서열을 함께 융합하여 단쇄 항체를 형성할 수도 있다.
관련 서열이 일단 수득되면, 재조합에 의해 대량으로 복제할 수 있다. 이는 통상적으로 해당 서열을 벡터에 클로닝하고, 상기 벡터를 세포 내로 옮긴 후, 증식된 숙주 세포로부터 통상적인 방법에 기초하여 해당 항체를 분리함으로써 이루어진다. 또한, 관련 서열은 특히 단편 길이가 짧은 경우, 인공 합성에 의해 합성할 수도 있다. 일반적으로, 서열이 긴 단편은 먼저 다수의 작은 단편들을 합성한 후, 이들을 함께 연결하여 수득된다. 그 후, 핵산 분자를 당업계에 공지된 다양한 기존의 DNA 분자 (또는 예컨대, 벡터) 및 세포 내로 도입할 수 있다.
또한, 본 출원은 상기 적절한 핵산 분자와 적절한 프로모터 또는 조절 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다. 이러한 벡터들은 적절한 숙주 세포를 형질전환시켜 이들로 하여금 단백질을 발현하도록 하는데 사용될 수 있다. 숙주 세포는 박테리아 세포와 같은 원핵 세포; 또는 효모 세포와 같은 하등 진핵 세포; 또는 포유동물 세포와 같은 고등 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, 동물 세포는 (이에 제한되지는 않지만) CHO-S, CHO-K1 및 HEK-293 세포를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 재조합 DNA로 숙주 세포를 형질전환시키는 단계는 당업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 수득된 형질전환체는 본 출원의 핵산 분자에 의해 인코딩되는 폴리펩타이드를 발현시키는 통상적인 방법에 의해 배양될 수 있다. 상기 배양은, 사용된 숙주 세포에 따라, 적절한 조건 하에서 통상적인 배지를 사용하여 수행된다. 일반적으로, 형질전환된 숙주 세포는 본 출원의 항원 결합 단백질의 발현에 적절한 조건 하에 배양된다. 이어서, 통상적인 면역글로불린 정제 절차, 예컨대 단백질 A-세파로스, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 크로마토그래피, 분자체 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 또는 당업자에게 익히 공지된 기타 통상적인 분리 및 정제 수단에 의한 정제로 본 출원의 항원 결합 단백질을 수득한다.
상기 수득된 단일클론 항체는 통상적인 방법으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체의 결합 특이성은 면역침전 또는 시험관내 결합 분석, 예컨대 형광 활성화 세포 분류법 (FACS) 또는 효소 결합 면역흡착 분석 (ELISA)에 의해 측정될 수 있다.
방법 및 용도
또 다른 양태에서, 본 출원은 의약의 제조에 있어서 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 상기 의약은 암 치료, 종양 성장 억제 및/또는 종양 세포 증식 억제에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 종양 또는 암은 비정상적인 CCR8 발현을 갖는 종양 또는 암일 수 있다. 예를 들어, 종양은 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암을 포함할 수 있다. 본원에 기술된 항원 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물은 종양 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 비정상적인 CCR8 발현은 조절 T 세포 (Treg) 상의 비정상적인 CCR8 발현일 수 있다. 비정상적인 CCR8 발현은 종양 침윤성 조절 T 세포 (Treg) 상의 비정상적인 CCR8 발현일 수 있다. 예를 들어, 본 출원의 약제학적 조성물은 질병의 발달 또는 진행을 억제 또는 지연시킬 수 있고, 종양의 크기를 감소시킬 수 있고/있거나 (심지어 종양을 실질적으로 제거할 수도 있음), 질병 상태를 완화 및/또는 안정화시킬 수 있다.
본 출원에서, 본 방법은 하나 이상의 추가의 항종양 요법과 함께 사용될 수도 있다. 예를 들어, 추가적인 항종양 요법에는 면역요법이 포함된다. 예를 들어, 추가적인 항종양 요법은 면역 체크포인트 억제제를 포함한다. 예를 들어, 추가적인 항종양 요법은 PD-1 항체 및/또는 PD-L1 항체를 포함한다. 예를 들어, PD-1 항체는 키트루다 및/또는 RMP1-14를 포함한다. 예를 들어, PD-L1 항체는 티쎈트릭을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CCL1에 유발되는 칼슘 유입을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 방법은 생체외 또는 시험관내 방법일 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 비진단 및/또는 비치료적 목적을 위한 방법일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, CCL1에 유도되는 세포 이동을 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 방법은 생체외 또는 시험관내 방법일 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 비진단 및/또는 비치료적 목적을 위한 방법일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 하기 실시형태들을 제공한다:
1. 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 363에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 364에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 365에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
2. 제1 실시형태에 있어서, 상기 HCDR1이 서열번호 15-18 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 37-39 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3이 서열번호 65-67 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 37 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(4) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(5) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 67;
(6) HCDR1: 서열번호 17, HCDR2: 서열번호 39 및 HCDR3: 서열번호 65; 및
(7) HCDR1: 서열번호 18, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65.
3. 제1 또는 제2 실시형태에 있어서, 서열번호 167, 168 및 170-176 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
4. 제1 내지 제3 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 LCDR1이 서열번호 366에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3이 서열번호 141에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
(1) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141; 및
(2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141.
5. 제1 내지 제4 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 서열번호 212, 213, 215, 216, 218, 219, 221, 222, 231 및 235 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
6. 제1 내지 제5 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 37 및 HCDR3: 서열번호 65;
(2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(3) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 17, HCDR2: 서열번호 39 및 HCDR3: 서열번호 65;
(4) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(5) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 18, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
(6) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65; 및
(7) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 67.
7. 제1 내지 제6 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) VL: 서열번호 212 및 VH: 서열번호 167;
(2) VL: 서열번호 213 및 VH: 서열번호 168;
(3) VL: 서열번호 215 및 VH: 서열번호 170;
(4) VL: 서열번호 216 및 VH: 서열번호 171;
(5) VL: 서열번호 218 및 VH: 서열번호 173;
(6) VL: 서열번호 219 및 VH: 서열번호 174;
(7) VL: 서열번호 221 및 VH: 서열번호 175;
(8) VL: 서열번호 222 및 VH: 서열번호 176;
(9) VL: 서열번호 231 및 VH: 서열번호 172; 및
(10) VL: 서열번호 235 및 VH: 서열번호 172.
8. 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1은 서열번호 16, 19, 20, 23, 24 및 25 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2는 서열번호 38 및 40-47 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3은 서열번호 66, 69, 70, 71 및 74-79에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 69;
(2) HCDR1: 서열번호 20, HCDR2: 서열번호 41 및 HCDR3: 서열번호 70;
(3) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 71;
(4) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 74;
(5) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 44 및 HCDR3: 서열번호 76;
(6) HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 45 및 HCDR3: 서열번호 77;
(7) HCDR1: 서열번호 23, HCDR2: 서열번호 43 및 HCDR3: 서열번호 75;
(8) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 46 및 HCDR3: 서열번호 78;
(9) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(10) HCDR1: 서열번호 25, HCDR2: 서열번호 47 및 HCDR3: 서열번호 79; 및
(11) HCDR1: 서열번호 24, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 79.
9. 제8 실시형태에 있어서, 서열번호 178, 179, 180 및 198-205 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
10. 제8 또는 제9 실시형태에 있어서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 LCDR1이 서열번호 104, 105, 108-110 및 113-117 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 127-134 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3이 서열번호 141, 143-149 및 153에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) LCDR1: 서열번호 108, LCDR2: 서열번호 128 및 LCDR3: 서열번호 143;
(2) LCDR1: 서열번호 109, LCDR2: 서열번호 129 및 LCDR3: 서열번호 144;
(3) LCDR1: 서열번호 110, LCDR2: 서열번호 130 및 LCDR3: 서열번호 145;
(4) LCDR1: 서열번호 113, LCDR2: 서열번호 131 및 LCDR3: 서열번호 146;
(5) LCDR1: 서열번호 115, LCDR2: 서열번호 133 및 LCDR3: 서열번호 148;
(6) LCDR1: 서열번호 116, LCDR2: 서열번호 134 및 LCDR3: 서열번호 149;
(7) LCDR1: 서열번호 114, LCDR2: 서열번호 132 및 LCDR3: 서열번호 147;
(8) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141;
(9) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 141; 및
(10) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128 및 LCDR3: 서열번호 153.
11. 제8 내지 제10 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 서열번호 224-226, 238-241 및 245-248 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
12. 제8 내지 제11 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) LCDR1: 서열번호 108, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 143; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 69;
(2) LCDR1: 서열번호 109, LCDR2: 서열번호 129, LCDR3: 서열번호 144; HCDR1: 서열번호 20, HCDR2: 서열번호 41 및 HCDR3: 서열번호 70;
(3) LCDR1: 서열번호 110, LCDR2: 서열번호 130, LCDR3: 서열번호 145; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 40 및 HCDR3: 서열번호 71;
(4) LCDR1: 서열번호 113, LCDR2: 서열번호 131, LCDR3: 서열번호 146; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 74;
(5) LCDR1: 서열번호 115, LCDR2: 서열번호 133, LCDR3: 서열번호 148; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 44 및 HCDR3: 서열번호 76;
(6) LCDR1: 서열번호 116, LCDR2: 서열번호 134, LCDR3: 서열번호 149; HCDR1: 서열번호 19, HCDR2: 서열번호 45 및 HCDR3: 서열번호 77;
(7) LCDR1: 서열번호 114, LCDR2: 서열번호 132, LCDR3: 서열번호 147; HCDR1: 서열번호 23, HCDR2: 서열번호 43 및 HCDR3: 서열번호 75;
(8) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 46 및 HCDR3: 서열번호 78;
(9) LCDR1: 서열번호 104, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 141; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 66;
(10) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 153; HCDR1: 서열번호 25, HCDR2: 서열번호 47 및 HCDR3: 서열번호 79; 및
(11) LCDR1: 서열번호 117, LCDR2: 서열번호 128, LCDR3: 서열번호 153; HCDR1: 서열번호 24, HCDR2: 서열번호 42 및 HCDR3: 서열번호 79.
13. 제8 내지 제12 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질:
(1) VL: 서열번호 224 및 VH: 서열번호 178;
(2) VL: 서열번호 225 및 VH: 서열번호 179;
(3) VL: 서열번호 226 및 VH: 서열번호 180;
(4) VL: 서열번호 238 및 VH: 서열번호 198;
(5) VL: 서열번호 240 및 VH: 서열번호 200;
(6) VL: 서열번호 241 및 VH: 서열번호 201;
(7) VL: 서열번호 239 및 VH: 서열번호 199;
(8) VL: 서열번호 245 및 VH: 서열번호 202;
(9) VL: 서열번호 246 및 VH: 서열번호 203;
(10) VL: 서열번호 248 및 VH: 서열번호 205; 및
(11) VL: 서열번호 247 및 VH: 서열번호 204.
14. 제1 내지 제13 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 전장 항체; Fab; Fab'; F(ab')2; Fv, 바람직하게는 scFv; 디-scFv; 이중특이적 항체; 다중특이적 항체; 중쇄 항체; 및/또는 단일 도메인 항체; 또는 상기 항체들로부터 제조된 단일클론 항체 및/또는 다중클론 항체를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
15. 제14 실시형태에 있어서, 상기 항체가 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
16. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 분리된 핵산 분자.
17. 제16 실시형태에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
18. 제16 실시형태에 따른 핵산 분자 또는 제17 실시형태에 따른 벡터를 포함하는 세포.
19. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질의 제조 방법으로서, 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 제18 실시형태에 따른 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
20. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 항원 결합 단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체.
21. 제20 실시형태에 따른 키메라 항원 수용체를 포함하는 유전자 변형 세포로서, 바람직하게는, 상기 유전자 변형 세포가 진핵 세포, 보다 바람직하게는 분리된 인간 세포, 보다 더 바람직하게는 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역 세포인, 유전자 변형 세포.
22. 세포독성제 및 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 항원 결합 단백질을 포함하는 항체-약물 접합체.
23. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 항원 결합 단백질, 제16 실시형태에 따른 핵산 분자, 제17 실시형태에 따른 벡터, 제18 실시형태에 따른 세포, 제20 실시형태에 따른 키메라 항원 수용체, 제21 실시형태에 따른 유전자 변형 세포 및/또는 제22 실시형태에 따른 항체-약물 접합체, 및 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
24. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제16 실시형태에 따른 핵산 분자, 제17 실시형태에 따른 벡터, 제18 실시형태에 따른 세포, 제20 실시형태에 따른 키메라 항원 수용체, 제21 실시형태에 따른 유전자 변형 세포, 제22 실시형태에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제23 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트 또는 투여 장치로서; 바람직하게는, 상기 키트가 (i) 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치; 및/또는 (ii) 설명서를 추가로 포함하는 것인, 키트 또는 투여 장치.
25. 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제16 실시형태에 따른 핵산 분자, 제17 실시형태에 따른 벡터, 제18 실시형태에 따른 세포, 제20 실시형태에 따른 키메라 항원 수용체, 제21 실시형태에 따른 유전자 변형 세포, 제22 실시형태에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제23 실시형태에 따른 약제학적 조성물의 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
26. 제25 실시형태에 있어서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환이 종양을 포함하고, 상기 종양이 바람직하게는 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암인 것인, 용도.
27. CCL1에 의해 야기되는 칼슘 유입을 억제하는 방법으로서, 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 제23 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 방법이 시험관내 방법 또는 비진단적 목적을 위한 방법인 것인, 방법.
28. CCL1에 의해 유도되는 세포 이동을 억제하는 방법으로서, 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 제23 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 방법이 시험관내 방법 또는 비진단적 목적을 위한 방법인 것인, 방법.
29. CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료가 필요한 대상체에게 제1 내지 제15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제16 실시형태에 따른 핵산 분자, 제17 실시형태에 따른 벡터, 제18 실시형태에 따른 세포, 제20 실시형태에 따른 키메라 항원 수용체, 제21 실시형태에 따른 유전자 변형 세포, 제22 실시형태에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제23 실시형태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
30. 제29 실시형태에 있어서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환이 종양을 포함하고, 상기 종양이 바람직하게는 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 또는 결장암인 것인, 방법.
어떠한 이론에도 국한됨이 없이, 하기 실시예들은 본 출원의 융합 단백질, 제조 방법, 용도 등을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 출원의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 마우스의 면역화
Balb/c 마우스 및 완전 인간 H2L2 마우스 (Harbour BioMed)를 채택하여 (통상적인 방법으로 제조된) CCR8-HEK293 세포를 사용하여 수차례 면역화시켰다. 추가 접종은 매 2주마다 5-6회 실시하였다. 항-인간 CCR8 항체의 혈청 역가는 면역화를 수행하는 동안 FACS 방법에 의해 매 2주 내지 3주마다 검출하였다. 수차례의 면역화 후, 최적의 역가를 갖는 마우스들을 선택하고, 이 마우스들로부터 비장 세포들을 채취하였다.
실시예 2. 항체 스크리닝
2.1 파지 라이브러리 스크리닝
2.1.1 CCR8로 면역화시킨 H2L2 및 Balb/c 마우스에 대한 파지 라이브러리의 구축
면역화시킨 마우스들로부터 비장 세포를 채취하고, 여기에서 비장 B 세포를 분리하였다. 제품 설명서 (Thermofisher, 카탈로그 번호 15596018)를 참고하여 TRIZO1로 RNA를 추출한 후, 제품 설명서 (Thermofisher, 카탈로그 번호 11756500)를 참고하여 RT-PCR을 수행하였다. cDNA를 주형으로 사용해 1차 PCR로 증폭시켜 VH (중쇄 가변 영역)와 VL (경쇄 가변 영역)을 수득하고, 중첩 PCR로 scFv 단편들을 얻었다.
1차 PCR:
Figure pct00020
PCR 절차:
Figure pct00021
중첩 PCR 프로그램 설정:
Figure pct00022
중첩 PCR의 반응 시스템은 아래와 같다: 총 부피 25 μL 중 VH 혼합 용액, Vκ 혼합 용액, 5×Q5 반응 완충액, 정방향 프라이머 (10 μM), 역방향 프라이머 (10 μM), 2.5 mM의 dNTP, Q5 DNA 중합효소 및 ddH2O.
생성된 결찰 생성물을 SS320 (Lucigen, 카탈로그 번호 60512-1) 내로 형질전환킨 후, 파지 라이브러리를 제조하였다. 세 차례의 (아래에 설명된 단계들을 이용하는) 바이오-패닝을 수행하고, CCR8, CHO-K1-hCCR8을 과발현하는 세포를 사용하여 FACS에 의해 스크리닝을 수행하였다. 선택된 모든 후보물질들 (히트)을 시퀀싱하고 (아래에 설명된 단계들을 이용), 특정 분자들을 생성하였다.
2.1.2 바이오-패닝
파지 라이브러리 (1E13 파지 입자)를 CHO-K1 세포를 이용하여 고갈시키고, 4℃에서 2시간 동안 CHO-K1-hCCR8 세포와 함께 항온배양하였으며; 상기 혼합물을 1X PBS로 3회 세척하였다. 세척 후, pH 3.0의 시트레이트 완충액을 상기 세포/파지 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분간 항온배양하였다.그런 다음, pH 9.0의 Tris-HCl 중화 완충액을 첨가하고, 상기 혼합물을 사용하여 37℃에서 45분간 10 mL의 SS320 세포를 감염시켰다.이어서, 50 μL의 M13K07 헬퍼 파지 (NEB, 카탈로그 번호 N0315S) (2E12/mL)를 감염된 세포에 첨가하고, 마지막으로 100 mL의 2X YT (100 μg/mL의 Amp, 50 μg/mL의 Kan 및 1 mM의 IPTG 함유)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 항온배양하였다. 상기 24시간 배양액 100 mL를 원심분리하여, 상청액을 수집하였다. 20% PEG8000/2.5M NaCl을 상청액에 첨가하고 (1:5, 부피비), 상기 혼합물을 4℃에서 20분간 8000 rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후 얻은 파지 펠렛을 1 mL의 1X PBS 중에 재현탁시켰다. 생성된 상청액 (파지 입자들)을 2차 패닝을 위한 새로운 시험관으로 옮겼다. 2차, 3차 및 4차의 패닝 절차는 이전 단계들과 동일하였다.
2.1.3 예비 스크리닝
콜로니들을 집어서 2YT/Amp 배지 (Sangon Biotech, 카탈로그 번호 A507016-0250)를 함유하는 96-웰 플레이트에 넣고 37℃에서 3시간 동안 성장시켰다. IPTG를 첨가하여 최종 농도가 1 mM이 되도록 하고, 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 유도하였다. 이어서, 상청액을 원심분리에 의해 펠렛화하고, 상기 상청액을 수집하여 FACS 분석을 위해 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 및 Baf3 세포주와 함께 별도로 항온배양하였다. 스크리닝을 통해 결합 활성이 좋은 클론들을 얻고, 시퀀싱을 통해 가변 영역 서열을 얻고, PR004122, PR004125, PR004128, PR004131, PR004120, PR004121, PR004123, PR004124, PR004126, PR004127, PR004129, PR004130, PR004264, PR004265, PR004275, PR005124, PR005125, PR005127, PR005128, PR005329, PR005330, PR005331, PR005332, PR005333, PR005335 및 PR005336을 포함하는, IgG 재조합 항체를 구축하였다. 이러한 항체들의 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 불변 영역에서 유도하였다. 한편, PR004122, PR004125, PR004128 및 PR004131의 IgG1 중쇄 불변 영역에 DE 이중 돌연변이체 (S239D 및 I332E)를 도입하여 ADCC 기능을 향상시키고, 수득된 항체들을 각각 PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252로 번호를 매겼다.
파지 라이브러리 스크리닝으로부터 얻은 초기 항체들의 서열번호 (SEQ ID NO)와 CDR 서열을 하기 표 20과 21에 나타내었다. 중쇄 불변 영역의 "DE" 돌연변이에 의해 얻어진 ADCC 기능이 증강된 항체의 서열번호 (SEQ ID NO)와 CDR 서열을 하기 표 22와 23에 나타내었다.
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
2.2 단일 세포 클론 스크리닝
역가가 높은 H2L2 마우스에서 분리한 마우스의 비장 세포와 골수 세포를 혈장 세포 분류 키트 (Miltenyi Biotec, 카탈로그 130-092-530, 로트 5190121409)를 사용하여 농축한 후, Beacon 플랫폼 (Berkeley Lights)의 미세유체 시스템에 의해 칩 부위로 전달하고, 단일 세포들을 분리하여 광전자식 위치결정 (OEP, opto-electro positioning) 기술에 의해 칩의 개별 챔버에 첨가하였다. 단일 B 세포들을 일정 시간 (20분) 동안 항온배양한 후, 인-칩의 다중 분석을 수행할 수 있다: 자성 비드를 기반으로 항원의 항체에 대한 특이적 결합에 대한 분석을 완료할 수 있을 뿐만 아니라, 항원을 과발현하는 세포주를 이용하여 세포 표면에서 항체의 항원에 대한 결합을 검출할 수도 있다. 세포가 항원 특이적 항체를 분비할 수 있다면, 형광 신호가 생성되어 기기에 감지될 것이다. 이 단계에서, 검출 분석은 필요에 따라 유연하게 조정될 수 있다. 추가 시퀀싱, 분석 및 발현을 위한 OEP 기술에 의해, 단일 양성 세포를 내보내어 세포 용해물 (Qiagen, 카탈로그 1031586, 로트 163013365) 및 미네랄 오일 (Sigma, 카탈로그 M5904-500ML, 로트 MKBZ6778V)을 포함하는 96-웰 플레이트로 이동시켰다. 수득된 항체들은 PR004970, PR004974 및 PR005293이었다.
단일 세포 클론 스크리닝으로 수득한 초기 항체들의 서열번호 (SEQ ID NO)를 표 24에 나타냈고, 항체의 CDR 서열을 표 25에 나타내었다.
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 3. 단일클론 항체의 서열 최적화
3.1 생식계열 유전자 분석 및 번역후 변형 (PTM) 부위의 최적화
항체의 중쇄 가변 영역의 서열은 중쇄 유전자 클러스터의 생식계열 유전자 V, D 및 J 세그먼트의 유전자 재배열 및 염색체 상의 체세포 과돌연변이와 같은 사건으로부터 유도되고; 경쇄 가변 도메인의 서열은 경쇄 유전자 클러스터의 생식계열 유전자 V, D 및 J 세그먼트의 유전자 재배열 및 체세포 과돌연변이와 같은 사건으로부터 유도된다. 유전자 재배열 및 체세포 과돌연변이는 항체 다양성을 증가시키는데 있어 주된 요인이다. 동일한 생식계열 V 유전자 세그먼트에서 유래된 항체들도 서로 다른 서열을 생성할 수 있으나, 전체적으로 비교적 높은 유사성을 나타낸다. 유전자 재배열을 거칠 가능성이 있는 생식계열 유전자 세그먼트는 IMGT/DomainGapAlign (http://imgt.org/3Dstructure-DB/cgi/DomainGapAlign.cgi) 또는 NCBI/IgBLAST (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)와 같은 알고리즘을 사용하여 항체 가변 영역 서열로부터 추론할 수 있다.
세포에서 단백질 또는 폴리펩타이드 아미노산 사슬의 번역과 합성 후에 도입되는 경우가 있는 화학적 변형은 번역후 변형 (PTM)으로 알려져 있다. 항체의 경우, 일부 PTM 부위들은 매우 보존되어 있다. 예를 들어, 인간 IgG1 항체의 불변 영역의 297번 위치 (EU 넘버링)에 있는 보존적 아미노산인 아스파라긴 (Asn)은 보통 글리코실화되어 항체 구조 및 관련 효과기 기능에 중요한 구조를 갖는 사카라이드 쇄를 형성한다. 그러나, PTM이 항체의 가변 영역, 특히 항원 결합 영역 (예: CDR)에 존재하는 경우에, 이들은 항원 결합에 더 큰 영향을 미치거나 해당 항체의 물리화학적 특성의 변화를 유도할 수도 있다. 예를 들어, 글리코실화, 탈아미드화, 이성체화, 산화 등은 항체 분자의 불안정성 또는 이질성을 증가시켜, 항체 개발의 어려움과 위험성을 증가시킬 수 있다. 따라서, 치료용 항체의 개발에 있어서 일부 잠재적인 PTM을 피하는 것이 매우 중요하다. 경험이 축적됨에 따라서, 일부 PTM은 아미노산 서열의 구성, 특히 인접한 아미노산 구성의 "패턴"과 높은 상관 관계가 있음이 밝혀졌는데, 이로써 단백질의 1차 아미노산 서열로부터 잠재적인 PTM을 예측하는 것이 가능해졌다. 예를 들어, N-x-S/T 서열 패턴 (제1 위치에 아스파라긴, 제2 위치에 프롤린 이외의 임의의 아미노산, 제3 위치에 세린 또는 트레오닌)으로부터 N-연결된 글리코실화 부위가 있음이 예측된다. PTM을 초래하는 아미노산 서열 패턴은 생식계열 유전자 서열, 예컨대 FR3 영역에 글리코실화 패턴 NST를 자연적으로 함유하는 인간 생식계열 유전자 단편 IGHV3-33으로부터 유래될 수 있거나; 또는 이들은 체세포 과돌연변이로부터 유도될 수도 있다.
(단일클론, 클론 M3E3에서 유래한) PR004128 서열의 중쇄 가변 도메인 (VH) 및 경쇄 가변 도메인 (VL)의 생식계열 유전자 V 유전자 절편에 기초하여, NG 또는 NT가 잠재적인 PTM 돌연변이 부위일 수 있을 것으로 예측되었다.
PTM의 아미노산 서열 패턴을 아미노산 돌연변이에 의해 파괴함으로써, 특정 PTM의 형성을 감소시키거나 제거할 수 있다. 항체 서열과 PTM 서열 패턴에 따라서 돌연변이를 설계하는 방법들도 서로 다양하다. 한 방법은 "핫스팟" 아미노산 (예: NS 패턴의 N 또는 S)을 유사한 물리화학적 특성을 가진 아미노산으로 대체하는 것 (예: N을 Q로 돌연변이시킴)이다. PTM 서열 패턴이 체세포 과돌연변이로부터 유도되어 생식계열 유전자 서열에 존재하지 않는 경우, 다른 방법은 해당 서열 패턴을 상응하는 생식계열 유전자 서열로 대체하는 것일 수 있다. 실제로는, 동일한 PTM 서열 패턴에 있어서 돌연변이를 설계하는 다양한 방법들이 사용될 수 있다.
단일클론 항체 RP004128의 잠재적인 PTM 부위에 아미노산 돌연변이를 수행하여, 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역에서 유래된 새로운 변이체 (PTM 변이체라 칭함) (IgG1 재조합 서열을 구축하는데 사용됨)를 얻고, " DE" (S239D 및 I332E) 이중 돌연변이체를 중쇄 불변 영역에 도입하여 ADCC 기능을 향상시킨다. 얻어진 PTM 변이체의 항체들에 각각 PR004324, PR004325, PR004326, PR004327, PR004328 및 PR004329로 번호를 매겼다. RP004128의 PTM 돌연변이 항체의 서열번호는 하기 표 26에 나타내었고, 항체의 CDR 서열은 하기 표 27에 나타내었다.
Figure pct00029
Figure pct00030
3.2 RP004128의 가변 영역 서열의 인간화
본 실시예에서, "CDR 이식 (grafting)" 방법은 해당 서열들의 인간화를 위해 사용되었는데, 즉 마우스 항체의 VH의 CDR은 인간 항체의 VH의 프레임워크 영역에 이식하고, 마우스 항체의 VL의 CDR은 인간 항체의 VL의 프레임워크 영역에 이식한다. 인간 항체의 VH 또는 VL의 프레임워크 영역의 서열들은 인간 생식계열 유전자 서열이나, V(D)J 재배열 후의 항체 서열이나, 또는 인간 항체의 특정 VH 또는 VL 유전자 계열의 컨센서스 서열로부터 유도될 수 있다. 본 실시예에서는, 인간 생식계열 유전자 서열에 의해 제공된 프레임워크 영역의 서열들을 인간화 주형 서열로 사용하였다. 구체적으로, 프레임워크 영역 FR1, FR2 및 FR3의 서열은 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트에 의해 제공되었고, 프레임워크 영역 FR4의 서열은 인간 생식계열 J 유전자 세그먼트에 의해 제공되었다. 마지막으로, 인간화 가변 영역 (VH 또는 VL) 서열은 (인간) FR1-(마우스) CDR1-(인간) FR2-(마우스) CDR2-(인간) FR3-(마우스) CDR3-(인간) FR4의 배열로 구축되었다.
본 실시예에서는, 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGHV3-73*01 또는 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGHV3-23*04 또는 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGHV3-15*07과 인간 생식계열 J 유전자 세그먼트 IGHJ6*01이 조합된 서열을 인간화 주형으로 사용하여 프레임워크 영역의 서열을 제공하였다. 또한, (초티아 넘버링 방식에 따라) 32, 73, 76, 78, 93, 94 및 102번 위치 중 하나 이상의 위치에 아미노산 돌연변이를 도입하여 복수의 서로 다른 VH 인간화 변이체 서열을 얻었다.
본 실시예에서는, 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGKV2-28*01 또는 인간 생식계열 V 유전자 세그먼트 IGKV2-30*02와 인간 생식계열 J 유전자 세그먼트 IGKJ2*01이 조합된 서열을 인간화 주형으로 사용하여 프레임워크 영역의 서열을 제공하였다. 또한, (초티아 넘버링 방식에 따라) 2, 26, 30e, 31, 36, 46 및 96번 위치 중 0개 또는 하나 이상의 위치에 아미노산 돌연변이를 도입하여 복수의 서로 다른 VL 인간화 변이체 서열을 얻었다. 구체적으로, 일부 VL 변이체에서, (초티아 넘버링 방식에 따라) 96번 위치의 Leu를 Phe로 돌연변이시켜 표적에 대한 결합에 대한 이 부위의 영향을 조사하였다.
3.3 RP004128의 경쇄의 96번 위치에 있는 아미노산의 포화 돌연변이에 관한 연구
3.3.1 포화 돌연변이 유발
RP004128 분자의 경쇄의 96번 위치 (초티아 넘버링 방식에 따름)의 아미노산에 대해 포화 돌연변이를 유발시키고, 그 PCR 생성물을 BL21 세포 내로 전기천공하였다. 192개의 단일 클론들을 시퀀싱을 위해 선별하고, 그 서열들을 분석하여 야생형 이외의 돌연변이를 찾았다.
3.3.2 예비 스크리닝
야생형 및 돌연변이체의 콜로니를 골라 집어서 2YT/Amp 배지 (Sangon Biotech, 카탈로그 번호 A507016-0250)를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하고 37℃에서 3시간 동안 성장시켰다. IPTG를 첨가하여 최종 농도가 1 mM이 되도록 하고, 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 유도하였다. 그 다음, 상청액을 원심분리로 펠렛화하고, 상청액을 FACS 분석하였다. 항체 상청액을 원숭이 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주 및 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주와 각각 별도로 항온배양하고, 스크리닝을 수행하여 CHO-K1 세포주에서 CCR8에 결합할 수 있는 항체를 수득하였다.
3.4 RP004128에서 유래된 재조합 항체 분자의 제조 및 확인
RP004128에서 유래된 VH 변이체 서열과 VL 변이체 서열을 쌍으로 결합하여 IgG 재조합 항체를 구축하였고, IgG1 중쇄 불변 영역에 "DE" 이중 돌연변이체 (S239D 및 I332E)를 도입하여 ADCC 기능을 증강시켰다. 실시예 4에 기술된 방법으로 정제된 재조합 항체를 얻었고, 후속 기능 실험에서 추가로 검증하였다.
RP004128의 가변 영역에서 유래한 재조합 항체 분자의 서열번호는 표 28에 열거하였, RP004128의 가변 영역에서 유래한 재조합 항체 분자의 CDR 서열은 표 29에 열거하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 4. PR004666의 친화도 증강
4.1 돌연변이 파지 라이브러리의 확립
PR004666 분자의 4개의 CDR (HCDR2, HCDR3, LCDR1 및 LCDR3)에 무작위로 돌연변이를 유발시켜 약 1010의 라이브러리 용량을 갖는 4개의 파지 라이브러리를 확립하였다.
4.2 바이오-패닝
파지 라이브러리 (1E13 파지 입자)를 CHO-K1 세포를 이용하여 고갈시키고, 4℃에서 1시간 동안 CHO-K1-hCCR8 세포와 함께 항온배양하였으며; 상기 혼합물을 1X PBS로 5회 세척하였다. 세척 후, pH 3.0의 시트레이트 완충액을 상기 세포/파지 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분간 항온배양하였다.그런 다음, pH 9.0의 Tris-HCl 중화 완충액을 첨가하고, 상기 혼합물을 사용하여 37℃에서 45분간 SS320 세포를 감염시켰다.이어서, 50 μL의 M13K07 헬퍼 파지 (NEB, 카탈로그 번호 N0315S) (2E12/mL)를 감염된 세포에 첨가하고, 마지막으로 새로운 2X YT (100 μg/mL의 Amp, 50 μg/mL의 Kan 및 1 mM의 IPTG 함유)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 항온배양하였다. 상기 24시간 배양액을 원심분리하여, 상청액을 수집하였다. 20% PEG6000/2.5M NaCl을 상청액에 첨가하고 (1:5, 부피비), 상기 혼합물을 4℃에서 20분간 8000 rpm으로 원심분리하였다. 원심분리 후 얻은 파지 펠렛을 1 mL의 1X PBS 중에 재현탁시켰다. 생성된 상청액 (파지 입자들)을 2차 패닝을 위한 새로운 시험관으로 옮겼다. 2차 및 3차의 패닝 절차는 이전 단계들과 동일하였다.
4.3 예비 스크리닝
콜로니들을 집어서 2YT/Amp 배지 (Sangon Biotech, 카탈로그 번호 A507016-0250)를 함유하는 96-웰 플레이트에 넣고 37℃에서 3시간 동안 성장시켰다. IPTG를 첨가하여 최종 농도가 1 mM이 되도록 하고, 상기 혼합물을 30℃에서 밤새 유도하였다. 그 다음, 상청액을 원심분리로 펠렛화하고, 상청액을 ELISA 및 FACS 분석하였다.
4.4 양성 클론의 확인
시퀀싱 분석을 통해 양성 클론을 IPTG로 발현시켰다. 상기 발현된 단백질을 먼저 예비 정량화를 위해 정량적 ELISA로 정량하였다. 그런 다음, FACS 확인을 수행하고, FACS 확인 결과와 서열 정보를 조합해 돌연변이 핫스팟을 분석하였다.
4.5 조합 돌연변이 분자의 확인
핫스팟에 따라 조합 돌연변이를 설계하고, 6개의 돌연변이를 단백질의 발현과 정제를 위한 포유동물 발현 벡터로 구축하였다. 이어서, 정제된 돌연변이체들을 FACS에 의해 확인하였다.
얻어진 PR004666 돌연변이체에서, PR005750, PR005751, PR005752, PR005753, PR005754, PR005763 및 PR005787은 Fab 항체이고, PR006154, PR006155, PR006156, PR006157, PR006161 및 PR006166은 IgG1 불변 영역에 "DE" 돌연변이를 갖는 IgG 항체이며, PR005565, PR006272, PR006276, PR006273, PR006277, PR006274 및 PR006275는 IgG1 불변 영역을 갖는 IgG 항체이다. 항체의 서열번호는 하기 표 30에 나타내었고, CDR 서열은 하기 표 31에 나타내었다.
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 5. 항체의 발현 및 정제
본 실시예에서는, 일시적 형질감염 및 발현, 친화성 포획 및 분리와 같은 기술에 의해, 포유동물 숙주 세포 (예컨대, 인간 배아 신장 세포 HEK293 또는 중국 햄스터 난소 CHO 세포 및 이로부터 유도된 세포)에서 항체를 제조하는 일반적인 방법을 설명하였다. 본 방법은 Fc 영역을 포함하는 표적 항체에 적용할 수 있다. 표적 항체는 하나 이상의 단백질 폴리펩타이드쇄로 이루어질 수 있으며, 하나 이상의 발현 플라스미드에서 유래될 수 있다.
항체 폴리펩타이드쇄의 아미노산 서열을 코돈 최적화에 의해 뉴클레오타이드 서열로 전환시켰다. 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 합성하여 숙주 세포와 상용가능한 발현 벡터에 클로닝시켰다. 포유동물 숙주 세포들은 특정 비율로 항체의 폴리펩타이드쇄를 인코딩하는 플라스미드를 사용하여 동시에 형질감염시켰고, 폴리펩타이드쇄의 정확한 폴딩과 어셈블리가 이루어진 재조합 항체는 통상적인 재조합 단백질 발현과 정제 기술에 의해 수득할 수 있다. 구체적으로, ExpiCHO-S™ 세포를 ExpiCHO™ 발현 배지 (Gibco, #A2910001) 중에서 증식시켰다. 일시적 형질감염 전에, 세포들을 3×106 내지 4×106 개의 세포/mL의 농도로 조절하고, 37℃, 8% CO2에서 24시간 동안 진탕 배양하여 7×106 내지 10×106 개의 세포/mL의 농도가 되도록 하였다. 그런 다음, 상기 세포들을 6×106 개의 세포/mL로 희석하고, 배양된 세포 10 mL를 취하였다. 항체의 폴리펩타이드쇄를 인코딩하는 플라스미드를 일정 비율로 혼합하고, 총 8 ㎍의 플라스미드 (플라스미드와 세포의 비율은 0.8 ㎍ : 1 mL)를 0.4 mL의 OptiPRO™ SFM 배지 중에 용해시켰다. 상기 생성된 혼합물을 멸균을 위해 0.22 ㎛의 필터막을 통해 여과하였다. 이후, ExpiFectamine™ CHO 시약 (Gibco, #A29129) 32 μL를 OptiPRO™ SFM 배지 0.37 mL에 첨가하였다. 그 직후, ExpiFectamine™ CHO 시약 용액을 플라스미드 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물이 잘 섞이도록 뒤집어 주었다. 플라스미드와 형질감염 시약의 혼합 용액을 서서히 적가하면서 배양 플라스크를 흔들어 주었다. 탈푸코실화된 (AF) 단백질의 제조에서, DMSO 중의 2FF (2-플루오로 과아세틸화 푸코스, 합성: WuXi AppTec Co. Ltd.)의 용액을 플라스크를 흔들면서 서서히 플라스크에 적가하여 50 μM의 최종 농도를 얻었다. 상기 혼합물을 8-9일 동안 8% CO2와 함께 37℃ 진탕기에서 배양하였다. 8일 후에 세포 생존율을 측정하였다. 상기 배양액을 모아서 3300 g에서 10분간 원심분리한 후, 상청액을 수거해 고속으로 원심분리하여 불순물을 제거하였다. MabSelect™를 포함하는 중력 컬럼을 pH 7.4에서 PBS 완충액으로 평형 상태로 만든 후, 2-5 컬럼 부피의 PBS 완충액으로 헹구었다. 상기 컬럼에 상청액 샘플을 로딩하고, 5-10 컬럼 부피의 PBS 완충액으로 헹군 후, pH 3.5의 0.1M 글리신으로 헹궈 표적 단백질을 용출시켰다. 상기 용출액을 pH 8.0의 Tris-HCl로 중성으로 조절한 후, 농축하고 한외여과 시험관을 사용해 PBS 완충액으로 완충액 교환하여 정제된 재조합 항체 용액을 얻었다. 마지막으로, NanoDrop (Thermo Scientific™ NanoDrop™ One)을 사용하여 정제된 항체 용액의 농도를 측정하고, 차후 사용을 위해 하위 포장을 하여 보관하였다.
실시예 6. 인간 CCR8에 결합할 수 있는 본원에 기재된 항원 결합 단백질 (FACS)
인간 CCR8을 과발현하는 세포들을 판크레아틴으로 분해시키고, 계수한 후, 1E6 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 상기 세포 현탁액을 96-웰 V-바닥 플레이트에 100 μL/웰로 첨가하고 300 g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. 본원에 제공된 항-CCR8 항체를 1차 항체로 사용하고 200 nM에서부터 FACS 완충액 (2% FBS를 함유하는 DPBS)으로 5배 구배로 희석하였다. 상기 희석된 1차 항체를 100 μL/웰로 첨가하여 세포들을 재현탁하고, 상기 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 상기 플레이트를 DPBS로 2회 세척하고 300×g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. FACS 완충액으로 1:1000 비율로 희석한 2차 항체를 100 μL/웰로 첨가하여 세포를 현탁시키고, 상기 혼합물을 4℃에서 40분간 항온배양하였다.상기 플레이트를 DPBS로 2회 세척하고 300×g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. DPBS를 200 μL/웰로 첨가하여 세포를 현탁시키고, 상기 혼합물을 분석을 위해 FACS 장비에 로딩하였다.
인간 CCR8을 과발현하는 세포주에 대한 키메라 CCR8 항체의 결합 분석 결과를 도 1a-1d에 나타내었다. 키메라 항체 분자인 PR004120, PR004121, PR004122, PR004123, PR004124, PR004125, PR004126, PR004127, PR004128, PR004129, PR004130 및 PR004131은 모두 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주 (표 32 및 도 1a), HEK293 세포주 (표 32 및 도 1b) 및 Baf3 세포주 (표 32 및 도 1c)에 대해 (해당 세포주에서 각각 0.25-0.56 nM, 0.34-1.1 nM 및 0.06-0.26 nM 범위의 EC50 값으로) 강한 결합 활성을 나타냈으며; CCR8 키메라 항체인 PR005329, PR005330, PR005332 및 PR005333은 0.47-0.63 nM 범위의 EC50 값으로 인간 CCR8을 과발현하는 세포주에서 강한 결합 활성을 나타냈다 (표 32 및 도 1d).
Figure pct00036
Figure pct00037
ADCC가 증강된 CCR8 항체 분자 PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252는 인간 CCR8을 과발현하는 HEK293 세포주에서 0.98-3.69 nM 범위의 EC50 값 (표 34)으로 강한 결합 활성을 나타냈다 (도 2).
Figure pct00038
도 3과 표 35에 나타낸 바와 같이, CCR8 키메라 항체 PR004128의 단일 부위 PTM 돌연변이 분자인 PR004324, PR004325, PR004326, PR004327, PR004328 및 PR004329; CCR8 키메라 항체 PR004128의 중쇄 반인간화 분자인 PR004330, PR004331, PR004332, PR004333, PR004334, PR004335, PR004336, PR004337 및 PR004338; 및 CCR8 키메라 항체 PR004128의 경쇄 반인간화 분자인 PR004339, PR004340, PR004342, PR004343, PR004344, PR004345 및 PR004346은 모두 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에 대하여 0.17-1.33 nM 범위의 EC50값으로 강한 결합 활성을 유지하였다.
Figure pct00039
CCR8 인간화 항체 분자인 PR004519, PR004520, PR004521, PR004522, PR004523, PR004524, PR004525, PR004526 및 PR004527 (도 4 및 표 36), PR004668 및 PR004669 (도 5 및 표 37)는 모두 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 강한 결합 활성을 나타내었는데, 이때 분자 PR004668과 PR004669의 EC50 값은 각각 0.62 nM과 0.72 nM이었다.
Figure pct00040
PTM 부위가 제거된 CCR8 인간화 항체 분자인 PR004660, PR004661, PR004662, PR004663, PR004664, PR004665, PR004666 및 PR004667 (도 6 및 표 38)은 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 0.28-0.68 nM 범위의 EC50 값으로 강한 결합 활성을 유지하였다.
Figure pct00041
CCR8 완전 인간 항체 분자인 PR005125, PR005128, PR005331, PR005335 및 PR005336은 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 0.32-0.47 nM 범위의 EC50 값으로 (표 39) 결합 활성을 나타내었고, PR005124 및 PR005127도 결합 활성을 나타내었다 (도 7a 및 7b). CCR8 완전 인간 항체 분자인 PR004122는 인간 CCR8을 과발현하는 HEK293 세포주에서 결합 활성을 나타내었다 (도 7c).
Figure pct00042
단일 세포 클론으로부터 유래된 CCR8 완전 인간 항체인 PR004974, PR004970 및 PR005293은 상기 과발현 CHO-K1 세포주에서 결합 활성을 나타내었다 (도 8a 및 8b).
PR004128의 경쇄의 96번 위치에 포화 돌연변이를 유발시킨 항체 PR005170, PR005171 및 PR005172는 PR004128과 비교하였을 때 인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 여전히 결합 활성을 유지하였다 (도 9).
PR004666의 친화도가 증강된 Fab-결합 도메인 돌연변이 PR005751, PR005752, PR005753, PR005754, PR005763 및 PR005787 (PR005750은 PR004666과 동일한 가변 영역의 Fab 형태임) (도 10a)과 이들의 온전한 IgG 돌연변이 PR006154, PR006155, PR006156, PR006157, PR006161 및 PR006166 (도 10b)은 상기 과발현 CHO-K1 세포주에서 더 높은 결합을 나타냈다. 상기 친화도가 증강된 Fab-결합 도메인 돌연변이의 EC50 값은 0.62-1.56 nM 범위였고 (도 10a 및 표 40), 상기 온전한 IgG 돌연변이의 EC50 값은 0.38-0.73 nM 범위였다 (도 10b 및 표 41).
Figure pct00043
PR005565의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006275와 PR006276, PR005565의 탈푸코실화된 항체 PR005565AF, PR006275의 탈푸코실화된 항체 PR006275AF, 및 PR006276의 탈푸코실화된 항체 PR006276AF는 상기 과발현 CHO-K1 세포주에서 0.38-0.40 nM 범위의 EC50 값으로 결합 활성을 나타내었다 (도 11 및 표 42).
Figure pct00044
실시예 7. 원숭이 CCR8 (FACS)에 결합할 수 있는 본원에 기재된 항원 결합 단백질
사이노몰구스 원숭이 CCR8을 과발현하는 세포 CHO-K1-CynoCCR8을 판크레아틴으로 분해하고, 계수하여 1E6 세포/mL의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 상기 세포 현탁액을 96-웰 V-바닥 플레이트에 100 μL/웰로 첨가하고 300 g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. 본원에 제공된 항-CCR8 항체를 1차 항체로 사용하고 200 nM에서부터 FACS 완충액 (2% FBS를 함유하는 DPBS)으로 5배 구배로 희석하였다. 상기 희석된 1차 항체를 100 μL/웰로 첨가하여 세포들을 재현탁하고, 상기 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 상기 플레이트를 DPBS로 2회 세척하고 300×g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. FACS 완충액으로 1:1000 비율로 희석한 2차 항체를 100 μL/웰로 첨가하여 세포를 현탁시키고, 상기 혼합물을 4℃에서 40분간 항온배양하였다.상기 플레이트를 DPBS로 2회 세척하고 300×g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액을 버렸다. DPBS를 200 μL/웰로 첨가하여 세포를 현탁시키고, 상기 혼합물을 분석을 위해 FACS 장비에 로딩하였다.
CCR8 키메라 항체 분자인 PR004122, PR004125, PR004128 및 PR004131은 도 12와 표 43에 나타낸 바와 같이, 원숭이 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 0.83-1.6 nM 범위의 EC50값으로 강한 결합 활성을 나타냈다. ADCC가 증강된 CCR8 항체 분자인 PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252 (도 13 및 표 44), 도 14 및 표 45에 나타낸, CCR8 키메라 항체 PR004128의 PTM 변이체 분자인 PR004324, PR004325, PR004326, PR004327, PR004328과 PR004329, 및 CCR8 키메라 항체 PR004128의 반인간화 항체 분자인 PR004330, PR004331, PR004332, PR004333, PR004334, PR004335, PR004336, PR004337, PR004338, PR004339, PR004340, PR004343, PR004344 및 PR004345 (도 14 및 표 45), 돌연변이 분자 PR004342 및 PR004346은 원숭이 CCR8에 대한 교차 결합 활성을 상실하였다. CCR8의 인간화 항체 분자인 PR004519, PR004520, PR004521, PR004522, PR004523, PR004524, PR004525, PR004526과 PR004527 (도 15 및 표 46) 및 인간화 항체 분자인 PR004668 및 PR004669 (도 16 및 표 46)는 원숭이 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 강한 결합 활성을 나타내었고, 원숭이 CCR8에 대한 교차 결합 활성을 나타내었으며, 그 EC50 값은 4.01-7.33 nM 범위였다. PR04128의 PTM 제거된 인간화 분자인 PR004660, PR004661, PR004662, PR004663, PR004664, PR004665, PR004666 및 PR004667은 모두 원숭이 CCR8에 대한 교차 결합 활성을 유지하였다 (도 17).
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
PR004128의 경쇄의 96번 위치에 포화 돌연변이를 유발시킨 항체 PR005170, PR005171 및 PR005172는 PR004128과 비교하였을 때 원숭이 CCR8을 과발현하는 세포주에서 결합 활성을 유지하였다 (도 18).
PR004666의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006154, PR006155, PR006156, PR006157, PR006161 및 PR006166은 원숭이 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 0.31-0.44 nM 범위의 EC50 값으로 더 높은 결합 활성을 나타내었다 (도 19 및 표 47).
Figure pct00049
PR005565의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006275와 PR006276 및 PR005565AF의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006275AF와 PR006276AF는 원숭이 CCR8을 과발현하는 CHO-K1 세포주에서 0.47-0.51 nM 범위의 EC50 값으로 결합 활성을 나타내었다 (도 20 및 표 48).
Figure pct00050
실시예 8. 본원에 기술된 항원 결합 단백질의 친화도 분석
200 mg의 PMMA 경질 비드에 30 μg의 염소 항-인간 IgG Fc 항체를 첨가하고, 상기 혼합물에 코팅 용액을 1.0 mL까지 보충하여 (완충액 조성은 1×PBS, pH 7.4임), 비드들이 상기 용액에 완전히 현탁되도록 하였다. 실온에서 2시간 동안 회전시킨 후, 비드들을 자연적으로 침전되도록 하거나 저속으로 잠시 원심분리한 후, 상청액을 제거하였다. 1 mL의 차단 완충액 (1×PBS, pH 7.4, 10 mg/mL BSA 함유)을 첨가하여 비드들이 상기 차단 용액에 재현탁되도록 하고, 상기 비드들을 실온에서 1시간 동안 회전시켰다. PR005565, PR006155 또는 PR006166의 적절한 농도를 100% 신호 값으로 사용하고, PBS 공시험군을 백그라운드 값으로 사용하였다. 0.5 μg/mL의 Alexa Fluor® 647 염소 항-인간 IgG를 사용하여 순 신호 값을 검출하였다. 인간 또는 원숭이 CCR8을 과발현하는 세포주를 1500 g에서 5분간 원심분리하여 수거하고, 2 PBS로 2회 세척하여 350 g에서 원심분리하였다. 상기 세포들을 1.5 mL의 원심분리용 시험관에 모았다. 0.2 nM의 PR005565, PR006155 또는 PR006166 용액 10 mL를 제조하였다. 전체 세포들에 0.2 nM의 PR005565, PR006155 또는 PR006166 용액으로 0.82 mL까지 보충하고, 완충액으로서 0.2 nM의 PR005565, PR006155 또는 PR006166을 사용하여 2배 구배로 희석하였다. 세포와 0.2 nM의 PR005565, PR006155 또는 PR006166의 현탁액을 진탕하면서 실온에서 3시간 동안 항온배양하였다. 그 후, 상기 혼합물을 350 g에서 5분간 원심분리하고, 상청액을 모았다. Alexa Fluor® 647 염소 항-인간 IgG 용액 10 mL를 준비하고, 샘플을 시험관대의 해당 위치에 놓아두었다. 장비 KinExA 4000 (Sapidyne Instruments Inc.)의 "시작" 버튼을 클릭하였다. PR005565는 인간 CCR8을 과발현하는 세포주에서 129.55 pM의 친화도 상수를 가졌고, 95% 신뢰 구간 범위는 36.18-374.42 pM이었다. PR005565는 원숭이 CCR8을 과발현하는 세포주에서 177.27 pM의 친화도 상수를 가졌고, 95% 신뢰 구간 범위는 65.22-536.39 pM이었다. PR006155는 인간 CCR8을 과발현하는 세포주에서 21.35 pM의 친화도 상수를 가졌고, 95% 신뢰 구간 범위는 7.96-35.46 pM이었다. PR006166은 원숭이 CCR8을 과발현하는 세포주에서 49.29 pM의 친화도 상수를 가졌고, 95% 신뢰 구간 범위는 25.63-87.38 pM이었다.
실시예 9. 칼슘 유입 신호를 차단할 수 있는 본원에 기술된 항원 결합 단백질
인간 CCR8을 과발현하는 세포 CHO-K1-Gα16-hCCR8을 250,000개의 세포/웰의 밀도로 96-웰 검은색 바닥 플레이트에 씨딩한 후, 37℃ 항온배양기에서 밤새 배양하였다. 다음날, 96-웰 플레이트의 배양 배지를 버리고, 2 μM의 Fluo-4 AM을 포함하는 50 μL의 갓 제조한 염색 칼슘 완충액을 각 웰에 첨가하고, 상기 혼합물을 37℃에서 50분간 항온배양하였다.상기 염색 칼슘 완충액을 제거하고, 세척 완충액을 50 μL/웰로 사용하여 상기 플레이트를 1회 세척하였다. 시험 항체를 1×HBSS 완충액으로 희석하여 200 nM, 20 nM 및 2 nM의 3가지 농도를 얻었다. 상기 희석된 항체를 96-웰 플레이트에 50 μL로 첨가하고 20분간 항온배양하였다.25 μL의 인간 CCL1을 각 웰에 첨가하고, FlexStation II 384 마이크로플레이트 판독기에서 여기 파장 485 nm 및 흡광도 파장 525 nm에서 80초의 세포내 칼슘 흐름 신호를 판독하였다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
CCL1에 의해 자극된 세포내 칼슘 흐름 신호를 CCR8 키메라 항체가 차단한 결과를 도 21에 나타내었다. PR004120, PR004121, PR004122, PR004123, PR004124, PR004125, PR004126, PR004127, PR004128, PR004129, PR004130 및 PR004131 분자들은 모두 우수한 차단 기능 활성을 나타냈다 (도 21a). 그 중에서도 특히, 원숭이 CCR8에 대한 교차 결합 활성을 갖는 PR004121, PR004122, PR004125, PR004128 및 PR004131이 CCL1에 의해 야기된 세포내 칼슘 흐름을 차단하는 IC50값은 1.16-1.67 nM 범위였다 (도 21b 및 표 49). 다른 CCR8 키메라 항체들의 IC50 값은 도 22에 나타나 있다. PR005329, PR005330, PR005332 및 PR005333도 우수한 차단 기능 활성을 나타냈다.
Figure pct00051
CCL1에 의해 자극된 세포내 칼슘 흐름 신호를 ADCC 기능이 증강된 CCR8 키메라 항체가 차단한 결과를 도 23에 나타내었다. PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252 분자들도 모두 우수한 차단 기능 활성을 유지하였다.
CCR8 인간화 항체인 PR004668, PR004669, PR004520 및 PR004525는 모두 우수한 칼슘 흐름 차단 기능 활성을 유지하였다 (도 24). PR004128의 PTM 부위 제거된 인간화 항체인 PR004660, PR004661, PR004662, PR004663, PR004664, PR004665, PR004666 및 PR004667은 모두 칼슘 흐름 차단 기능을 유지하였다 (도 25).
완전 인간 항체인 PR005125 및 PR005128도 CCL1에 의해 유도된 세포내 칼슘 흐름을 차단하는 기능을 나타냈다 (도 26). RP004128의 경쇄의 96번 위치에 포화 돌연변이를 유발시킨 항체 PR005170, PR005171 및 PR005172는 우수한 칼슘 흐름 차단 기능 활성을 나타냈다 (도 27).
실시예 10. CCL1 매개형 세포 이동을 차단할 수 있는 본원에 기술된 항원 결합 단백질
인간 CCR8을 과발현하는 세포 Baf3-hCCR8을 분석 완충액으로서 0.2% BSA를 함유하는 RPMI1640 배지 중에 재현탁시키고, 상기 현탁액을 2E6 세포/mL의 농도로 조정하였다. 시험 항체를 검정 완충액으로 구배로 (2x) 희석하여 200 nM, 20 nM 및 2 nM의 3가지의 최종 농도를 얻었다. 세포와 항체를 1:1 비율로 혼합하고, 상기 혼합물을 37℃에서 30분간 항온배양하였다.리간드 CCL1을 분석 완충액을 이용한 구배로 희석한 후, 상기 희석액을 Transwell 플레이트 (Corning, 카탈로그 번호 3387)의 하부 챔버에 150 μL/웰로 첨가하고, 공시험군 완충액 웰을 음성 대조군으로 설정하였다. 상기 항온배양된 항체/세포 혼합물을 Transwell 플레이트의 상부 챔버에 100 μL/웰로 첨가하고, 세포만 있는 웰을 양성 대조군으로 설정하였다. Transwell 플레이트를 항온배양기에서 항온배양하였다. 5시간 후, Transwell 플레이트를 빼내고, 하부 챔버로 이동한 세포들을 부드럽게 재현탁시켰다. 100 μL의 상기 현탁액을 검은색의 투명 바닥 96-웰 플레이트 (PerkinElmer, 카탈로그 번호 6005225)로 옮겼다. Cell-Titer glo (PerkinElmer, 카탈로그 번호 G7573)를 100 μL/웰로 첨가하여 10분간 반응시키고, 플레이트 판독기에서 그 발광도 (RLU)를 판독하였다. 억제율 (%)의 계산식은 다음과 같다.
억제율 (%) = [RLU (양성 대조군 웰) - RLU (샘플 웰)] / [RLU (양성 대조군 웰) - RLU (음성 대조군 웰)] × 100
CCR8 키메라 항체의 세포 이동을 차단하는 기능적 활성에 대한 분석 결과를 도 28a-28b에 나타내었다. PR004120, PR004121, PR004122, PR004123, PR004124, PR004125, PR004126, PR004127, PR004128, PR004129, PR004130 및 PR004131 분자들은 모두 CCL1 매개형 세포 이동을 차단할 수 있었고, 우수한 차단 기능 활성을 보였다. 다른 CCR8 키메라 항체들의 분석 결과는 도 29에 나타내었다. PR005329, PR005330, PR005332 및 PR005333도 우수한 차단 기능 활성을 나타냈다.
ADCC가 증강된 CCR8 항체들의 분석 결과는 도 30a-30c에 나타낸 것과 같다. PR004249, PR004250, PR004251 및 PR004252는 모두 CCL1 매개형 세포 이동을 차단하는 기능적 활성을 유지하였다.
CCR8 키메라 항체 분자 PR004128의 돌연변이 분자인 PR004324, PR004326, PR004329, PR004330, PR004333, PR004336, PR004339, PR004340 및 PR004343 (도 31a-31c)은 모두 CCL1 매개형 세포 이동을 차단하는 기능적 활성을 유지하였다. 인간화 항체 분자인 PR004519, PR004520, PR004521, PR004522, PR004523, PR004524, PR004525, PR004526, PR004527, PR004668 및 PR004669 (도 32a-32c)는 모두 CCL1 매개형 세포 이동을 차단하는 기능적 활성을 나타냈다.
PTM 부위가 제거된 인간화 항체 PR004662 및 PR004666은 CCL1 매개형 세포 이동의 기능적 활성을 유지하였다 (도 33).
완전 인간 항체인 PR005125, PR005128, PR005331, PR005335, PR005336 및 PR004520도 CCL1 매개형 세포 이동을 차단하는 기능적 활성을 나타냈다 (도 34a 및 34b).
실시예 11. 항원 에피토프에 대한 항체의 경쟁적 결합에 대한 분석
제품 설명서 (ThermoFisher, 카탈로그 번호 A39257)를 참조하여 항체를 설포-NHS-LC-비오틴과 5:1의 몰비로 접합시키고 (1 몰의 항체를 5 몰의 설포-NHS-LC-비오틴에 첨가함), 얼음 위에서 2시간 동안 항온배양하였다. 상기 결합된 항체를 Zeba 탈염 컬럼 (ThermoFisher, 카탈로그 번호 89882)으로 정제하였다. 인간 CCR8을 과발현하는 세포 HEK293-hCCR8을 V-바닥 96-웰 플레이트에 1E5 세포/웰의 밀도로 첨가하고, 300 g에서 5분간 원심분리한 후, 상청액은 버렸다. 경쟁 항체를 200 nM부터 1:10의 비율로 단계 희석하여 8개의 농도 지점을 얻었다. 인간 CCR8을 과발현하는 HEK293 세포주에서 결합 EC80 농도만큼 비오틴-항체와 경쟁 항체를 1:1 비율로 혼합하였다. 96-웰 플레이트의 세포들을 재현탁하여 4℃에서 1시간 동안 항온배양하였다. 상기 플레이트를 200 μL/웰의 DPBS로 2회 세척하였다. 1:1000 비율로 희석된 2차 항체를 100 μL/웰로 첨가하고, 상기 혼합물을 4℃에서 40분간 항온배양하였다.상기 플레이트를 200 μL/웰의 DPBS로 2회 세척하였다. 마지막으로, DPBS를 200 μL/웰로 첨가하여 세포를 현탁시키고, 상기 혼합물을 분석을 위해 FACS 장비에 로딩하였다. 경쟁 항체가 항원에 대한 결합을 두고 비오틴 표지된 항체와 경쟁할 수 있는 경우라면, 이는 두 항체가 동일하거나 유사한 항원 결합 에피토프에 결합한다는 것을 의미한다.
항원성 에피토프에 대한 키메라 CCR8 항체의 경쟁적 결합의 결과를 도 35a-35e에 나타내었다. 결과적으로, PR004121, PR004122, PR004125, PR004128 및 PR004131은 모두 동일한 CCR8 항원성 에피토프에 결합하는 것으로 나타났다.
실시예 12. ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성을 갖는 본원에 기술된 항원 결합 단백질
인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1-hCCR8을 분해하여 수집하고, 계수하여 4% FBS를 함유하는 RPMI1640에 재현탁한 후, 상기 현탁액을 백색의 ViewPlate 96-웰 플레이트 (PerkinElmer, 카탈로그 번호 6005181)에 첨가하였다. Jurkat/FcγR III-NFAT 세포 (Vazyme, 카탈로그 번호 DD1301-01)를 수집하여 계수하고, 4% FBS를 함유하는 RPMI1640에 재현탁한 후, 상기 현탁액을 백색의 ViewPlate 96-웰 플레이트에 첨가하였다 (E/T 비율 = 5). 시험 항체를 초기 농도 200 nM에서부터 4% FBS를 포함하는 RPMI1640 (최종 농도 3x)으로 10배 구배로 단계 희석하여 8개 농도를 얻었다. 상기 희석된 항체들을 백색의 Viewplate 96-웰 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하였다. 상기 96-웰 플레이트를 37℃ 항온배양기에서 6시간 동안 항온배양하고, 실온으로 옮긴 후, 30분간 평형 상태로 하였다.One-Glo (Perkinerlmer, 카탈로그 번호 E6120)를 75 μL/웰로 플레이트에 첨가하여 10분간 반응시키고, 마이크로플레이트 판독기에서 RLU를 판독하였다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
ADCC가 증강된 CCR8 키메라 항체 분자 PR004125 및 CCR8 키메라 항체 분자 PR004250의 ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성의 분석 결과를 도 36에 나타내었다. 그 결과, PR004125와 PR004250은 모두 강한 ADCC 효과를 나타냈는데, 이 경우 PR004250의 EC50은 0.04 nM이었고, PR004125의 EC50은 0.59 nM이었다.
PR005565AF의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006275AF 및 PR006276AF의 ADCC 리포터 유전자 생물학적 활성의 분석 결과를 도 37에 나타내었다. 그 결과, PR00PR006275AF와 PR006276AF는 모두 강한 ADCC 효과를 나타냈는데, 이 경우 R00PR006275AF의 EC50은 2.60 nM이었고, PR006276AF의 EC50은 1.66 nM이었다.
실시예 13. NK 세포 매개형 ADCC 생물학적 활성
인간 CCR8을 과발현하는 CHO-K1-hCCR8을 분해하여 수집하고, 계수하여 2% FBS를 함유하는 RPMI1640에 재현탁한 후, 상기 현탁액을 96-웰 플레이트 (Corning, 카탈로그 번호 3599)에 10,000개의 세포/25 μL/웰로 첨가하였다. 신선하거나 동결된 PBMC 세포들을 수집하여 계수하고, 2% FBS를 함유하는 RPMI1640에 재현탁한 후, 250,000개의 세포/25 μL/웰로 96-웰 플레이트에 첨가하였다 (E/T 비율 = 25). 시험 항체를 초기 농도 2 nM에서부터 2% FBS를 포함하는 RPMI1640 (최종 농도 2×)으로 10배 구배로 단계 희석하여 6개 농도를 얻었다. 상기 희석된 항체들을 96-웰 플레이트에 50 μL/웰로 첨가하고, 전체 시스템을 37℃ 항온배양기에서 6시간 동안 항온배양하였다. 키트 (Promega, 카탈로그 번호 G1781)의 설명서를 참조하여, 항온배양 종료 45분 전에 10 μL의 용해 완충액 (10×)을 해당 대조군 웰에 첨가하였다. 6시간의 항온배양이 완료되면, 배양액 250 g을 4분간 원심분리하였다.50 μL의 상청액을 취해, 키트에 준비된 혼합 기질 50 μL를 첨가하고, 상기 혼합물을 37℃에서 15-30분간 항온배양하였다. 마이크로플레이트 판독기에서 490 nm에서의 판독값을 판독하였다. 사멸률은 설명서의 공식을 참조하여 계산하였다. GraphPad Prism 6.0을 사용하여 데이터를 분석하였다.
도 38a-38e에 나타낸 것과 같이, 인간화 항체인 PR004668, PR004669, PR004519, PR004520과 PR004525, PTM가 제거된 인간화 항체인 PR004666, 완전 인간화 항체 분자인 PR005125와 PR005128, 및 단일 세포 클론으로부터 유래된 완전 인간 항체 분자인 PR004974는 모두 강한 ADCC 생물학적 활성을 나타내었다.
도 39에 나타낸 바와 같이, PR004666의 친화도가 증강된 돌연변이 PR006155와 PR006166은 모두 강한 ADCC 생물학적 활성을 나타내었다.
실시예 14. 인간 종양 침윤성 림프구 유래의 Treg (TIL-Treg)에서 vs. 정상 인간 PBMC 유래 Treg에서 CCR8의 차등 발현
인간 투명 세포 신장 세포 암종 (ccRCC) 및 유방암 (BC)에서 유래된 TIL 세포들을 실온으로 되돌린 배지 중에 재현탁시키고, 세포계수기를 사용하여 계수하였다. 세포들을 먼저 30분간 Live/Dead 세포 염료로 처리한 다음, Fc 수용체 차단 시약으로 15분간 처리하였다.그 후, 하기 항체군을 세포 표면 염색용 염색 완충액을 사용하여 특정 농도로 희석하였다: CD45 항체, CD3 항체, CD4 항체 및 PR004666 항체. 이어서, FoxP3 염색 키트를 사용하여 Endonuclear Foxp3 염색을 수행하였다. 염색이 완료된 후, 유세포 분석기를 사용하여 샘플을 분석하였다.
도 40에 도시된 바와 같이, CCR8은 정상 인간 PBMC 유래의 Treg에서는 거의 발현되지 않았으나, 인간 종양 침윤성 림프구 유래의 Treg에서는 많이 발현되었다.
실시예 15. PR005565의 특이적 결합에 대한 분석
PR005565의 결합 표적을 확인하기 위해, 약 6000개의 서로 다른 막 단백질들을 384-웰 플레이트에 배열된 HEK-293T 또는 QT6 세포의 각각의 개별 웰에서 발현시켰다. 그런 다음, 각 384-웰 플레이트의 개별 열과 행을 합하여 매트릭스를 형성하여, 해당 매트릭스 플레이트의 서로 다른 두 웰의 고유한 조합이 각 단백질을 나타내도록 하였다. 특이적 디콘볼루션 (deconvolution)을 위해 중복되는 열과 행의 풀 (pool)에 대한 PR005565의 결합을 감지하여 단백질 표적을 확인한다. 각 막 단백질 표적에 그 행과 열의 고유한 풀의 결합값에 해당하는 값을 할당한 다음, 두 웰의 배경 값에서 3 표준 편차보다 더 큰 결합값을 나타냈던 표적 단백질이 다운스트림 검증 실험을 위해 선택하였다. 이어서, 생성된 쌍을 이룬 결합 데이터는 각 단백질에 대한 PR005565의 결합에 대한 하나의 데이터를 생성하도록 정규화시켜 변환한다. 평균 백그라운드 값에서 3 표준 편차 미만의 값을 비특이적 형광으로 정의하였다. 그런 다음, PR005565가 결합하는 표적 단백질들을 확인하였다.
384-웰 플레이트에서, 결합 표적 단백질 (MMP16, CD40LG, CD147, TSPAN4 및 TSPAN12), 단백질 A 또는 공벡터를 갖는 이러한 플라스미드로 세포를 형질감염시켰다. PR005565를 20 μg/mL로부터 4배 구배로 희석하였다. 형질감염된 세포들을 첨가하고, 상기 혼합물을 항온배양하였다. 다음으로, 이들의 결합을 고속대용량 면역형광 유세포 분석법에 의해 검출하였다. 한편, 별도의 실험에서, CCR8 벡터로 세포를 형질감염시킨 후, PR005565 또는 시판중인 항-CCR8 항체 (Biolegend, 카탈로그 번호 N360602)와의 결합은 도 41a 및 41b에서 보는 바와 같이 가능하였다.
그 후, HEK293 세포에 시판중인 MMP16 (단백질 정보는 Uniprot P51512에서 확인가능), CD40LG (단백질 정보는 Uniprot P29965에서 확인가능), CD147 (단백질 정보는 Uniprot P35612에서 확인가능), TSPAN4 (단백질 정보는 Uniprot O14817에서 확인가능) 및 TSPAN12 (단백질 정보는 Uniprot O95859에서 확인가능) 플라스미드로 형질감염시켰고, 이들 단백질에 대한 PR005565, PR006275 및 PR006276의 결합도 추가로 확인하였다. 그 결과, MMP16, CD40LG 및 CD147이 이들의 특이적 항체에 상당한 결합을 나타냈던 한편, TSPAN4-FLAG와 TSPAN12-FLAG는 항-FLAG 항체에 특이적으로 결합할 수 있었는데, 이는 단백질의 일시적인 과발현이 성공적이었음을 시사한다. 그러나, HEK293 세포의 형질감염 후 PR005565, PR006275 및 PR006276의 MMP16, CD40LG, CD147, TSPAN4 및 TSPAN12에 대한 결합값은 모두 HEK293 세포 자체의 신호값과 일치하였다. 따라서, PR005565, PR006275 및 PR006276은 MMP16, CD40LG, CD147, TSPAN4 및 TSPAN12 단백질들에 대한 비특이적 결합을 나타내지 않았다 (표 50 참조). 이는 본 출원의 항원 결합 단백질이 CCR8 이외의 항원에는 결합하지 않는다는 것을 의미한다.
Figure pct00052
실시예 16. 마우스에서 PR004520의 종양 억제에 관한 실험
세포 접종 당일에, 각 NCG 마우스에게 1×107개의 MDA-MB-231 종양 세포를 피하 접종하였다. 상기 세포들을 PBS/Matrigel (1:1) 혼합물 (0.1 mL/마우스) 중에 재현탁한 후, 피하 접종하였다. 마우스의 평균 종양 부피가 102 mm3가 되었을 때, 36마리의 마우스들을 6개의 그룹으로 나누고, 각 마우스에 5×106 개의 인간 PBMC를 정맥내 접종하고, 세포들을 200 μL의 PBS에 재현탁시켰다. 투여는 다음날부터 시작하였고, 투여 주기는 주 2회로 총 6회 복강내 투여하였다. 투여 개시 후, 체중과 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경2. 투여 후 22일째에 실험을 종료한 후, 마우스들을 모두 안락사시켰다. 데이터는 Graphpad Prism 8.0, 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)을 사용하여 분석하였다.
도 42에 도시된 바와 같이, 투여 후 22일째에 대조군 마우스의 평균 종양 부피는 1248 mm3이었다. 시험 약물 PR004520 (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 22일째의 평균 종양 부피는 883 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.083)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 29.29%였다. 시험 약물 키투르다 (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 22일째의 평균 종양 부피는 963 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.340)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 22.87%였다. 시험 약물 티쎈트릭 (1 mg/kg) 치료군의 투여 후 22일째의 평균 종양 부피는 771 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.007)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 38.26%였다. PR004520 (10 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 22일째의 평균 종양 부피는 581 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0001)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 53.46%였다. PR004520 (10 mg/kg)과 티쎈트릭 (1 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 22일째의 평균 종양 부피는 745 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.004)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 40.32%였다. PR004520 (10 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg) 병용 치료군의 평균 종양 부피는 PR004520 (10 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg)의 단독 치료군과는 유의한 차이가 없었다. PR004520 (10 mg/kg)과 티쎈트릭 (1 mg/kg) 병용 치료군의 평균값은 PR004520 (10 mg/kg)과 티쎈트릭 (1 mg/kg)의 단독 치료군과는 유의한 차이가 없었다.
실시예 17. 마우스에서 PR004520, PR004525 및 PR004668의 종양 억제 실험
세포 접종 당일에, 각 NCG 마우스에게 1×107개의 MDA-MB-231 종양 세포를 피하 접종하였다. 상기 세포들을 PBS/Matrigel (1:1) 혼합물 (0.1 mL/마우스) 중에 재현탁한 후, 피하 접종하였다. 각 마우스 그룹의 평균 종양 부피가 100 mm3에 도달했을 때, 60마리의 마우스를 10개의 그룹으로 나누고, 각 마우스에 5×106 개의 인간 PBMC를 정맥내 주사하고, 상기 세포들을 PBS 200 μL로 재현탁시켰다. 투여는 다음날부터 시작하였고, 투여 주기는 주 2회로 총 6회 복강내 투여하였다. 투여 개시 후, 체중과 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경2. 투여 후 20일째에 실험을 종료한 후, 마우스들을 모두 안락사시켰다. 데이터는 Graphpad Prism 8.0, 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)을 사용하여 분석하였다.
도 43에 도시된 바와 같이, 투여 후 20일째에 대조군 마우스의 평균 종양 부피는 1217 mm3이었다. 시험 약물 PR004520 (30 mg/kg) 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 958 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.354)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 21.29%였다. 시험 약물 PR004525 (30 mg/kg) 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 706 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0004)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 42.02%였다. 시험 약물 PR004525 (30 mg/kg) 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 671 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.005)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 44.85%였다. 시험 약물 키투르다 (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 892 mm3였고, 비히클 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.020)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 26.72%였다. PR004520 (30 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 564 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값 < 0.0001)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 53.65%였고; PR004520 (30 mg/kg) 단독 치료군과 유의한 차이 (P값은 0.018)를 보였고, 키트루다 (10 mg/kg) 단독 치료군과 유의한 차이 (P값은 0.324)를 보이지 않았다. PR004525 (30 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 482 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값 < 0.0001)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 60.39%였고; PR004525 (30 mg/kg) 단독 치료군과 유의한 차이 (P값은 0.812)를 나타내지 않았으며, 키트루다 (10 mg/kg) 단독 치료군과도 유의한 차이 (P값은 0.324)를 보이지 않았다. PR004668 (30 mg/kg)과 키트루다 (10 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 20일째의 평균 종양 부피는 441 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값 < 0.0001)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 63.77%였고; PR004668 (30 mg/kg) 단독 치료군과 유의한 차이 (P값은 0.161)를 나타내지 않았으며, 키트루다 (10 mg/kg) 단독 치료군과도 유의한 차이 (P값은 0.056)를 보이지 않았다.
실시예 18. 마우스에서 PR005565AF 단독 및 항-쥐과 PD-1과 항-쥐과 PD-L1 단일클론 항체와의 병용의 종양 억제에 대한 실험
세포 접종 당일에, 각 C57BL/6-CCR8knockin 마우스에게 1×106 개의 MC38 종양 세포를 피하 접종하였다. 상기 세포들을 PBS (0.1 mL/마우스)에 재현탁하고 피하로 접종하였다. 각 마우스군의 평균 종양 부피가 88 mm3가 되었을 때, 마우스 48마리를 6개의 그룹으로 나누고, 투여 주기는 주 2회, 복강내 투여를 통해 총 6회 투여하였다. 투여 개시 후, 체중과 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경2. 투여 후 17일째에, PR005565F (10 mg/kg) + 티센트릭 (1 mg/kg) 병용 치료군의 마우스 1마리가 폐사하였고, 발견 당시 사체는 자가단백질 분해가 진행되고 있었다. 동일한 군의 나머지 마우스들은 정상 상태였으며, 다른 투여군들의 모든 마우스들도 정상 상태였다. 투여 후 21일째에 전체 실험을 종료한 후, 마우스들을 모두 안락사시켰다. 투여 후 14일째에 GraphpadPrism 9.0, 일원 분산 분석을 사용하여 분석을 수행하였다. P < 0.05는 유의한 차이가 있는 것으로 정의되었다.
도 44에 도시된 바와 같이, 투여 후 14일째에 대조군 마우스 (IgG1, 3 mg/kg)의 평균 종양 부피는 884 mm3이었다. 시험 약물 PR005565F (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 421 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0105)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 52.36%였다. 시험 약물 RPM1-14 (1 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 572 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.1729)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 35.34%였다. 시험 약물 티쎈트릭 (1 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 363 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0029)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 58.93%였다. PR005565F (10 mg/kg) + RPM1-14 (1 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 427 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0119)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 51.74%였고; PR005565F (10 mg/kg) 치료군과 유의한 차이 (P값> 0.9999)를 나타내지 않았으며, RPM1-14 (1 mg/kg) 치료군과도 유의한 차이 (P = 0.8693)를 보이지 않았다. PR005565F (10 mg/kg) + 티쎈트릭 (1 mg/kg) 병용 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 204 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p < 0.0001)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 76.94%였고; PR005565F (10 mg/kg) 치료군과 유의한 차이 (P = 0.5503)를 나타내지 않았으며, RPM1-티쎈트릭 (1 mg/kg) 치료군과도 유의한 차이 (P = 0.8184)를 보이지 않았다.
실시예 19. 마우스에서 PR005565AF, PR006275AF 및 PR006276AF의 종양 억제 실험
세포 접종 당일에, 각 C57BL/6-CCR8knockin 마우스에게 1×106 개의 MC38 종양 세포를 피하 접종하였다. 상기 세포들을 PBS (0.1 mL/마우스)에 재현탁하고 피하로 접종하였다. 각 마우스군의 평균 종양 부피가 90 mm3가 되었을 때, 마우스 42마리를 7개의 그룹으로 나누고, 투여 주기는 주 2회, 복강내 투여를 통해 총 5회 투여하였다. 투여 개시 후, 체중과 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 종양 부피는 다음과 같이 계산하였다: 종양 부피 (mm3) = 0.5 × 종양의 긴 직경 × 종양의 짧은 직경2. 투여 후 18일째에, 시험약물 PR006275AF (10 mg/kg) 치료군의 마우스 1 마리가 폐사하였으며, 발견 당시 사체는 자가단백질 분해가 진행되고 있었다. 동일한 군의 나머지 마우스들은 정상 상태였으며, 다른 투여군들의 모든 마우스들도 정상 상태였다. 투여 후 18일째에 전체 실험을 종료한 후, 마우스들을 모두 안락사시켰다. 투여 후 14일째의 데이터에 따라 분석을 수행하였다. 독립표본 T-검정을 사용하여 서로 다른 치료군과 대조군 사이에 유의한 차이가 있는지의 여부를 확인하였고, SPSS를 사용하여 데이터를 분석하였다. P < 0.05는 유의한 차이가 있는 것으로 정의되었다.
도 45에 도시된 바와 같이, 투여 후 14일째에 대조군 마우스 (IgG1, 3 mg/kg)의 평균 종양 부피는 1142 mm3이었다. 시험 약물 PR005565AF (3 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 874 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0467)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 23.46%였다. 시험 약물 PR005565AF (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 561 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0022)를 나타냈으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 50.86%였다. 시험 약물 PR006276AF (3 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 849 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0973)를 나타내지 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 25.65%였다. 시험 약물 PR006276AF (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 563 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0016)를 보이지는 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 50.67%였다. 시험 약물 PR006276AF (3 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 564 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0008)를 나타내지 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 50.6%였다. 시험 약물 PR006276AF (10 mg/kg) 치료군의 투여 후 14일째의 평균 종양 부피는 705 mm3였고, 대조군과 유의한 차이 (p 값은 0.0147)를 나타내지 않았으며, 이때 종양 성장 억제율 TGI (%)는 38.24%였다.
Sequence list <110> Harbour BioMed US, Inc. <120> CCR8 ANTIBODY AND APPLICATION THEREOF <130> 0113-PA-027 <160> 368 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> H-FR1 <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004122|pHBM005089-VH|H-FR1; PR004127|pHBM005094-VH|H-FR1; PR004249|pHBM005373-VH|H-FR1 <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 3 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004124|pHBM005091-VH|H-FR1 <400> 3 Glu Val Lys Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 4 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PR004130|pHBM005096-VH|H-FR1 <400> 4 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Phe Lys Gly 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general formula of antibody with no monkey cross-binding activity <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> Xaa = Glu or Gly <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa = Asn or Ser <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa = Asn or Tyr <400> 363 Xaa Phe Thr Phe Xaa Thr Xaa 1 5 <210> 364 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 general formula of antibody with no monkey cross-binding activity <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa = Ser or Thr <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa = Met or Ser <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa = Phe or Tyr <400> 364 Arg Xaa Lys Xaa Asn Asn Xaa Ala 1 5 <210> 365 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 general formula of antibody with no monkey cross-binding activity <220> <221> misc_feature <222> (3)..(3) <223> Xaa = Asp or Glu <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa = Asn or Tyr <220> <221> misc_feature <222> (12)..(12) <223> Xaa = Phe or Tyr <400> 365 Gly Lys Xaa Xaa Gly Asn Tyr Tyr Ala Met Asp Xaa 1 5 10 <210> 366 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 general formula of antibody with no monkey cross-binding activity <220> <221> misc_feature <222> (8)..(8) <223> Xaa = His or Tyr <400> 366 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Xaa Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 367 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 general formula of PR4666 mutant <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa = Asn or Tyr <400> 367 Arg Ser Lys Ser Asn Xaa Tyr Ala 1 5 <210> 368 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 general formula of PR4666 mutant <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa = His, Ile or Asn <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa = Ala or Gly <220> <221> misc_feature <222> (6)..(6) <223> Xaa = Lys or Asn <400> 368 Gly Lys Glu Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Ala Met Asp Phe 1 5 10

Claims (32)

  1. 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하되, 이때 상기 HCDR1이 서열번호 359에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3이 서열번호 360에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, 상기 HCDR1이 서열번호 15, 16, 21 및 22 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 38에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3이 서열번호 65, 68, 72 및 73 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (2) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (3) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
    (4) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (5) HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
    (6) HCDR1: 서열번호 21, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (7) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (8) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72; 및
    (9) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열번호 169, 172, 177 및 181-197 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 LCDR1이 서열번호 361에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3이 서열번호 362에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 상기 LCDR1이 서열번호 105, 106, 107, 111 및 112 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3이 서열번호 142, 150, 151 및 152 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
    (2) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
    (3) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 150;
    (4) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 151;
    (5) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 152;
    (6) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142;
    (7) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142; 및
    (8) LCDR1: 서열번호 112, LCDR2: 서열번호 127 및 LCDR3: 서열번호 142.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 214, 217, 220, 223, 227-230, 232-234, 236, 237, 242, 243 및 244 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (2) LCDR1: 서열번호 105, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (3) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 15, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (4) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (5) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
    (6) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (7) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
    (8) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 21, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (9) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (10) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (11) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73;
    (12) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 150; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (13) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 151; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (14) LCDR1: 서열번호 106, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 152; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (15) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (16) LCDR1: 서열번호 107, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 68;
    (17) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65;
    (18) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (19) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 73; 및
    (20) LCDR1: 서열번호 112, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 16, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 65.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) VL: 서열번호 214 및 VH: 서열번호 169;
    (2) VL: 서열번호 217 및 VH: 서열번호 172;
    (3) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 172;
    (4) VL: 서열번호 223 및 VH: 서열번호 177;
    (5) VL: 서열번호 227 및 VH: 서열번호 172;
    (6) VL: 서열번호 228 및 VH: 서열번호 172;
    (7) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 181;
    (8) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 182;
    (9) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 183;
    (10) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 184;
    (11) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 185;
    (12) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 186;
    (13) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 187;
    (14) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 188;
    (15) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 189;
    (16) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 190;
    (17) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 191;
    (18) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 192;
    (19) VL: 서열번호 220 및 VH: 서열번호 193;
    (20) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 172;
    (21) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 172;
    (22) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 172;
    (23) VL: 서열번호 233 및 VH: 서열번호 172;
    (24) VL: 서열번호 234 및 VH: 서열번호 172;
    (25) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 185;
    (26) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 191;
    (27) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 185;
    (28) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 188;
    (29) VL: 서열번호 230 및 VH: 서열번호 191;
    (30) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 188;
    (31) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 191;
    (32) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 194;
    (33) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 195;
    (34) VL: 서열번호 236 및 VH: 서열번호 194;
    (35) VL: 서열번호 236 및 VH: 서열번호 195;
    (36) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 196;
    (37) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 197;
    (38) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 196;
    (39) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 197;
    (40) VL: 서열번호 229 및 VH: 서열번호 188;
    (41) VL: 서열번호 232 및 VH: 서열번호 185;
    (42) VL: 서열번호 242 및 VH: 서열번호 172;
    (43) VL: 서열번호 243 및 VH: 서열번호 172; 및
    (44) VL: 서열번호 244 및 VH: 서열번호 172.
  9. 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함하는 분리된 항원 결합 단백질로서, 상기 항체 중쇄 또는 이의 단편이 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고, 이때 상기 HCDR1이 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 367에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3이 서열번호 368에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
  10. 제9항에 있어서, 상기 HCDR1이 서열번호 22에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HCDR2가 서열번호 38 및 48 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 HCDR3이 서열번호 72, 80, 81, 82 및 83 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하고; 바람직하게는 상기 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3이 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (2) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 80;
    (3) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 81;
    (4) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 80;
    (5) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 81;
    (6) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 82; 및
    (7) HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 83.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 서열번호 196 및 206-211 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 LCDR1이 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCDR2가 서열번호 127에 기재된 아미노산 서열을 포함하며, 상기 LCDR3이 서열번호 142에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 237에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편 및 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함하되, 이때 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 하기 군들 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것인, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 72;
    (2) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 80;
    (3) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 38 및 HCDR3: 서열번호 81;
    (4) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 80;
    (5) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 81;
    (6) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 82; 및
    (7) LCDR1: 서열번호 111, LCDR2: 서열번호 127, LCDR3: 서열번호 142; HCDR1: 서열번호 22, HCDR2: 서열번호 48 및 HCDR3: 서열번호 83.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 군들 중 임의의 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 영역 VH 및 항체 경쇄 가변 영역 VL을 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질:
    (1) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 196;
    (2) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 206;
    (3) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 207;
    (4) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 208;
    (5) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 209;
    (6) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 210; 및
    (7) VL: 서열번호 237 및 VH: 서열번호 211.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 전장 항체; Fab; Fab'; F(ab')2; Fv, 바람직하게는 scFv; 디-scFv; 이중특이적 항체; 다중특이적 항체; 중쇄 항체; 및/또는 단일 도메인 항체; 또는 상기 항체들로부터 제조된 단일클론 항체 및/또는 다중클론 항체를 포함하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항체가 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 완전 인간 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 분리된 항원 결합 단백질.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 분리된 핵산 분자.
  19. 제18항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  20. 제18항에 따른 핵산 분자 또는 제19항에 따른 벡터를 포함하는 세포.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질의 제조 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질의 발현을 가능하게 하는 조건 하에 제20항에 따른 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체.
  23. 제22항에 따른 키메라 항원 수용체를 포함하는 유전자 변형 세포로서, 바람직하게는, 상기 유전자 변형 세포가 진핵 세포, 보다 바람직하게는 분리된 인간 세포, 보다 더 바람직하게는 T 세포 또는 NK 세포와 같은 면역 세포인, 유전자 변형 세포.
  24. 세포독성제 및 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질을 포함하는 항체-약물 접합체.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제18항에 따른 핵산 분자, 제19항에 따른 벡터, 제20항에 따른 세포, 제22항에 따른 키메라 항원 수용체, 제23항에 따른 유전자 변형 세포 및/또는 제24항에 따른 항체-약물 접합체, 및 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제18항에 따른 핵산 분자, 제19항에 따른 벡터, 제20항에 따른 세포, 제22항에 따른 키메라 항원 수용체, 제23항에 따른 유전자 변형 세포, 제24항에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제25항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 키트 또는 투여 장치로서; 바람직하게는, 상기 키트가 (i) 상기 항원 결합 단백질, 핵산 분자, 벡터, 세포, 키메라 항원 수용체, 유전자 변형 세포, 항체-약물 접합체 및/또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 장치; 및/또는 (ii) 설명서를 추가로 포함하는 것인, 키트 또는 투여 장치.
  27. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제18항에 따른 핵산 분자, 제19항에 따른 벡터, 제20항에 따른 세포, 제22항에 따른 키메라 항원 수용체, 제23항에 따른 유전자 변형 세포, 제24항에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제25항에 따른 약제학적 조성물의 CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환이 종양을 포함하고, 상기 종양이 바람직하게는 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 및/또는 결장암인 것인, 용도.
  29. CCL1에 의해 야기되는 칼슘 유입을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 제25항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 방법이 시험관내 방법 또는 비진단적 목적을 위한 방법인 것인, 방법.
  30. CCL1에 의해 유도되는 세포 이동을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질 및/또는 제25항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 바람직하게는, 상기 방법이 시험관내 방법 또는 비진단적 목적을 위한 방법인 것인, 방법.
  31. CCR8 매개형 질병 또는 질환을 예방, 완화 및/또는 치료하는 방법으로서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환의 예방, 완화 및/또는 치료가 필요한 대상체에게 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항원 결합 단백질, 제18항에 따른 핵산 분자, 제19항에 따른 벡터, 제20항에 따른 세포, 제22항에 따른 키메라 항원 수용체, 제23항에 따른 유전자 변형 세포, 제24항에 따른 항체-약물 접합체, 및/또는 제25항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 CCR8 매개형 질병 또는 질환이 종양을 포함하고, 상기 종양이 바람직하게는 유방암, 신장암, 췌장암, 방광암, 위암, 자궁경부암 또는 결장암인 것인, 방법.
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