KR20230046758A - 항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드는, 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다.
Description
본 발명은 항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 특정 물질들 사이의 상호작용을 방해하여 종양 유발 활성을 억제하는 항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현재 암의 조기 진단법의 개발 및 새로운 항암 요번의 지속적인 개발로 인하여 암의 치료 효과는 향상되어가고 있다. 그러나, 암은 아직도 우리나라 사망 원인 중 1, 2위를 다투는 중요한 질환 중 하나이다. 현재 사용되고 있는 항암제의 대부분은 화학요법에 의한 것으로 암의 종류에 따라 약리작용이 다양하고, 독성에 의한 부작용이 다양하게 나타나기 때문에 암 치료의 문제점으로 지적되고 있다.
기존의 항암제는 암 세포 뿐만 아니라, 정상 조직에도 침투하여 정상 세포의 기능 및 활성에 손상을 입히기 때문에 골수 기능의 저하, 위장장애, 탈모증 등의 부작용을 유발하기도 하고, 장기간 화학 요법에 따른 항암제에 대한 다약제 저항성을 보이는 등 암 치료의 큰 문제점을 보인다. 따라서, 기존 항암제의 이러한 심각한 문제점을 해결할 수 있는 혁신적인 항암제의 개발에 관한 연구가 활발히 진행되고 있다.
종양 세포의 특이적 종양 항원을 표적으로 하는 항체의 개발이 이루어지고 있으나, 항체의 경우 면역반응의 우려 및 조직 내 침투의 낮은 효율성 등의 문제점이 있다. 따라서, 정상세포에 영향을 미치지 아니하면서 암 세포를 사멸시키고 종양 조직 내 침투가 용이한 항암제의 개발이 요구된다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 분자량이 작아 항체와는 다르게 면역반응의 우려가 적고, 조직 내 침투가 용이한 항암용 합성 펩타이드를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 종양 항원을 표적으로 하는 펩티드를 기반으로 하여 종양에 선택적으로 작용할 수 있어 정상세포에 손상을 입히는 등의 부작용이 없는 합성 펩타이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 서열번호 1 및 2 의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 항암용 합성 펩타이드가 제공된다.
서열번호 1 : SGVYPIDDDDYDSASGSGAD
서열번호 2 : SGVYPIDDFDYESASGSGAD
상기 합성 펩타이드는 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합을 억제할 수 있다.
상기 합성 펩타이드는 상기 MMP-7의 프로-도메인과 상기 신데칸-2의 상호작용을 억제할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 합성 펩타이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
서열번호 1 : SGVYPIDDDDYDSASGSGAD
서열번호 2 : SGVYPIDDFDYESASGSGAD
상기 합성 펩타이드는 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합을 억제할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함함으로써, 분자량이 작기 때문에 항체와는 달리 면역반응의 우려가 적고, 조직 내 침투가 용이한 항암용 합성 펩타이드를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들에 따르면, 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합을 억제하는 합성 펩타이드를 이용함으로써, 신데칸-2 및 MMP-7 의 영향을 받는 종양에 선택적으로 작용할 수 있고, 정상세포에 손상을 입히는 등의 부작용이 없는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제조할 수 있다.
도 1은 일반적인 신데칸-2 및 MMP-7 결합체의 3차원 구조를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 구조를 나타내는 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 pro MMP-7 도메인과의 결합 관계를 나타내는 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 MMP-7 프로-도메인 코팅 플레이트에 대한 세포 부착율에 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 5는 본 발명이 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 유발 활성 억제에대한 효과를 나타내는 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 피하 종양 세포의 성장에 대한 영향을 나타내는 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 세포 전이에 대한 영향을 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 구조를 나타내는 것이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 pro MMP-7 도메인과의 결합 관계를 나타내는 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 MMP-7 프로-도메인 코팅 플레이트에 대한 세포 부착율에 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 5는 본 발명이 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 유발 활성 억제에대한 효과를 나타내는 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 피하 종양 세포의 성장에 대한 영향을 나타내는 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 세포 전이에 대한 영향을 나타내는 것이다.
이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예들을 상세히 설명하기로 한다.
이하에서 설명할 본 발명의 실시예들은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 명확하게 설명하기 위하여 제공되는 것이고, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 하기 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시예를 설명하기 위하여 사용되며, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 본 명세서에서 사용되는 단수 형태의 용어는 문맥상 다른 경우를 분명히 지적하는 것이 아니라면, 복수의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 "포함한다(comprise)" 및/또는 "포함하는(comprising)"이라는 용어는 언급한 형상, 단계, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재를 특정하는 것이며, 하나 이상의 다른 형상, 단계, 숫자, 동작, 부재, 요소 및/또는 이들 그룹의 존재 또는 부가를 배제하는 것이 아니다. 또한, 본 명세서에서 사용된 "연결"이라는 용어는 어떤 부재들이 직접적으로 연결된 것을 의미할 뿐만 아니라, 부재들 사이에 다른 부재가 더 개재되어 간접적으로 연결된 것까지 포함하는 개념이다.
본 발명자들은 MMP-7의 기능을 연구하던 중 신데칸-2 및 MMP-7의 결합이 암세포 발현에 영향을 미치는 것을 확인하고, X-선 결정학을 이용한 단백질 삼차원 구조 규명을 통하여 신데칸-2 와 MMP-7 의 결합부위를 확인하고 결합에 관여하는 특정 부위 펩타이드를 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 사용하는 용어 "신데칸(Syndecan)"은 세포 표면 수용체로서 세포 외 기질 분자와 수용성 리간드의 결합을 통하여 세포 행동을 조절하는 헤파란 황산염 프로테오글리칸 계열의 물질이다. 신데칸 계열의 멤버들은 멤버들 사이에 높은 수준의 보존력을 가지고 있어서 일반적으로 세포 외 기질(ECM)과 후속적으로 관련이 있는 세포 기능에 대한 세포의 유착을 조절할 수 있는 일부 기능적 중복성이 있지만 대부분 구별되는 기능적 역할을 갖는다.
예를 들어, 대장암에서의 신데칸-2은 특정한 기능적 역할을 할 수 있다. 신데칸-2의 발현은 대장암을 포함한 다양한 유형의 인간의 암과 같은 질병의 발현과 관련이 있다. 종래에 신데칸-2는 정상 세포 라인에 비하여 대장암 세포 라인에서, 또한 정상 조직 보다는 암 조직에서 높게 발현된다는 것이 확인되었다. 그러므로, 신데칸-2 의 증가는 대장암의 활동에 매우 주요한 표지가 되는 것으로 보인다. 상세하게는, 조직 내에서 신데칸-2의 증가는 세포 이동 및 침윤을 향상시킴으로 종양 세포의 성장을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "메탈로프로티나아제(Matrix Metaloproteases, 이하, MMP)"은 펩티드 내부가수분해효소(endopeptidases)를 포함하는 칼슘-의존 아연의 큰 패밀리에 속하고, 상기 칼슘-의존 아연 패밀리는 조직의 리모델링과 세포 외 기질(ECM)의 열화를 담당한다. 상기 MMP의 이러한 단백질 분해 활성은 암세포를 활성화시켜 세포 성장, 전이, 혈관신생 등을 증가시킬 수 있다. 상세하게는, MMP 패밀리 중 세포의 활성화시 pro-domain 및 catalytic-domain의 두 개의 영역으로 구성된 영역으로 분할되는 MMP-7의 발현이 대장암 진행의 다양한 단계와 관련이 있는 것으로 보인다.
모든 MMP는 지모겐(zymogen)이라고 불리는 전효소 형태로 합성되고 분비되기 때문에, 단백질 분해 활성을 얻기 위해서는 MMP의 활성화 과정이 필수적이라고 할 수 있다. MMP 의 세포 표면 위치 측정(localization) 또한 ECM 분자를 분해하고 종양 침범과 MMP에 의한 세포 표면 수용체 분리를 촉진하는 능력을 제공하는 중요한 단계일 수 있다.
신데칸-2는 MMP-7의 세포 표면 도킹 수용체로서 핵심적인 역할을 할 수 있다. 세포 외 기질에서, MMP-7 의 pro-domain은 신데칸-2 코어 단백질의 세포 외 영역과 결합할 수 있다. 상세하게는, 신데칸-2의 세포 외 영역에 있는 티로신(Try) 51 레지듀가 MMP-7 pro 도메인의 α2 나선-루프- α3 루프로 구성된 pro MMP-7 의 결합 사이트에 위치할 수 있다. 이와 같이, MMP-7 pro 도메인과 신데칸-2의 직접적인 상호작용은 inactive 한 MMP-7을 active MMP-7으로 변화시켜 단백질을 분해하는 과정을 수행할 수 있게 한다.
본 발명의 일 실시예에서는, 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합에 직접적으로 관여하는 결합 부위를 확인하였다(실시예 3).
본 발명의 다른 실시예에서는, 단백질 3차원 구조를 기반으로 하여 상기 결합 부위에 결합하는 신데칸-2 유래 펩타이드들(이하, 합성 펩타이드)의 서열을 도출하였다(실시예 2).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 합성 펩타이드의 MMP-7 코팅 플레이트에 대한 세포 부착율을 감소시키는 효과가 나타남을 확인하였다(실시예 4).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 합성 펩타이트가 종양 유발 활성을 억제하는 효과가 있음을 확인하였다(실시예 5).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 상기 합성 펩타이드가 대장암 세포의 성장 및 전이에 관여하는 MMP-7 활성을 감소시키는 것을 확인하였다(실시예 6.)
본 발명의 또 다른 실시예들에서는, 신데칸-2 유래 합성 펩타이드를 처리한 샘플 조직에서 종양 세포 성장 및 전이를 감소시는 효과가 나타남을 확인하였다(실시예 7 및 8).
따라서, 본 발명은 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 항암용 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 항암용 조성물, 암 예방 또는 치료용 역학적 조성물 내지 항암보조제를 제공할 수 있다.
상기 서열번호 1 및 2는 신데칸-2 유래의 펩타이드들이며, 서열번호 1의 합성 펩타이드(S2P-D)는 MMP-7 프로 도메인과 결합하는 신데칸-2의 아미노산 서열 41번부터 60번까지의 서열에서 유래한 S2P 펩타이드로부터 52번 알라닌(Alanin, A)을 아스파라테이트(Asparatate, D)로 치환한 펩타이드이다. 서열번호 1의 합성 펩타이드(S2P-FE)는 상기 S2P 펩타이드로부터 49번 아스파라테이트(Asparatate, D)를 페닐알라닌(Phenylalanine, F)로, 52번 알라닌(Alanin, A)을 글루타메이트(Glutamate, E)로 치환한 펩타이드일 수 있다.
서열번호 1: SGVYPIDDDDYDSASGSGAD
서열번호 2: SGVYPIDDFDYESASGSGAD
따라서, 상기 항암용 합성 펩타이드들은 MMP-7, 상세하게는 pro MMP-7 도메인과 결합하여 신데칸-2 및 MMP-7 복합체 형성을 억제할 수 있다.
상기 아미노산 서열의 변이체도 본 발명의 범위 내에 포함되며, 구체적으로, 상기 아미노산 서열과 각각 70% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드는 상기 신데칸-2 와 pro MMP-7 의 결합 사이트에서 파생될 수 있으며, 상기 합성 펩타이드는 상기 신데칸-2 와 pro MMP-7 사이의 상호작용을 방해함으로써, pro MMP-7가 활성화되어 단백질 분해 과정에 관여하는 active MMP-7 가 활성화되는 것을 차단할 수 있다. 그러므로, 상기 합성 펩타이드로 인하여 대장암의 종양 유발 활성은 억제될 수 있고, 따라서 상기 합성 펩타이드는 항암제의 역할을 할 수 있음을 알 수 있다.
상기 항암용 또는 항암제는 대장암, 위암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 유방암, 흑색종, 간암, 췌장암, 난소암, 갑상선암 및 방광암으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암을 대상으로 하는 것일 수 있다. 바람직하게는 대장암, 또는 대장암을 포함하는 상기 군에서 선택되는 어느 둘 이상의 암을 대상으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 비경구 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량으로는, 비경구 투여 시 항암제 내성 억제용 펩타이드를 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대 시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용 투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 첨부된 도면에 도시된 영역이나 파트들의 사이즈나 두께는 명세서의 명확성 및 설명의 편의성을 위해 다소 과장되어 있을 수 있다. 상세한 설명 전체에 걸쳐 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
<실시예 1>
신데칸-2 및 MMP-7 결합체의 3차원 구조
도 1은 일반적인 신데칸-2 및 MMP-7 결합체의 3차원 구조를 나타내는 것이다.
도 1을 참조하면, 신데칸-2 의 49번 아스파라테이트(Asp49), 52번 알라닌(Ala52), 및 47번째 아스파라테이트(Asp47)가 MMP-7 프로 도메인과의 입체적인 결합 사이트에 위치함으로써 MMP-7 도메인을 활성화시켜 단백질을 분해하는 과정을 시작할 수 있도록 할 수 있다.
<실시예 2>
3차원 구조를 기반으로 한 MMP-7 에 결합하는 신데칸-2 유래 펩타이드 도출
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 구조를 나타내는 단면도이다. 도 2를 참조하면, 도 1에서 설명한 신데칸-2 및 MMP-7 복합체 구조 좌표를 발명자가 직접 시각적 분석을 통하여 두 단백질이 결합하는 부위를 확인하고, 결합체에서의 신데칸-2의 결합 부위의 아미노산 서열을 치환한 펩타이드들을 합성하였다. 그 결과, 결합 부위 중 신데칸-2 및 MMP-7 단백질의 결합에 직접적으로 관여하는 아미노산 잔기 5 개 이상을 포함하는 펩타이드를 도출하여, 신데칸-2 의 아미노산 서열 중 아스파라테이트, 티로신 그리고 다른 아미노산으로 치환한 5종의 후보 합성 펩타이드(S2P-W, S2P-D, S2P-L, S2P-FE, S2P-FLD)를 합성하였다.
이후, 본 발명의 일 실시예에 따른 인간 신데칸-2 세포외 도메인 레지듀 41 내지 60에 해당하는 합성 펩타이드(SP-2)는 하기 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열(S2P-D, S2P-FE)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하도록 제조될 수 있다. 이는 Fmoc 화학 기반 고체상 방법(Anygen Inc., 광주, 한국)의 개선된 버전을 사용하여 합성될 수 있다.
서열번호 1 : SGVYPIDDDDYDSASGSGAD (S2P-D)
서열번호 2 : SGVYPIDDFDYESASGSGAD (S2P-FE)
<실시예 3>
합성 펩타이드와 pro MMP-7 도메인과의 결합 관계
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드와 pro MMP-7 도메인과의 결합 관계를 나타내는 것이다.
도 3을 참조하면, 후보 합성 펩타이드(S2P-D, S2P-L, S2P-FE, S2P-FLD) 모두 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합 사이트에 결합함으로써 상기 신데칸-2 및 MMP-7의 결합을 억제할 수 있으며, 상세하게는, 상기 MMP-7 중 pro MMP-7 와 상기 신데칸-2 의 상호작용을 억제할 수 있다. 또한, 후보 합성 펩타이드들 중 서열번호 1을 포함하는 합성 펩타이드(S2P-D) 및 서열번호 2를 포함하는 합성 펩타이드(S2P-FE)가 신데칸-2 및 MMP-7의 결합을 효과적으로 억제함을 확인할 수 있다.
<실시예 4>
합성 펩타이드의 pro MMP-7 도메인 코팅 플레이트에 대한 세포 부착율 억제 효과
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 pro MMP-7 도메인 코팅 플레이트에 대한 세포 부착율에 미치는 영향을 나타내는 것이다.
도 4의 세포 부착율을 살펴보기 위하여 세포 부착율은 xCELLIgence 시스템(Roche Diagnostics GmbH, 스위스 바젤)을 이용하여 실시간으로 모니터링되었다. E16 xCelligence plate(ACEA Bioscience) 의 바닥을 37 ℃ 에서 1시간 동안 젤라틴과 pro MMP-7 도메인의 프로도메인을 혼합하여 코팅하였다. 이후, E-plate 16 의 챔버를 PBS로 세척하고 혈청이 없는 배지(50 μl/well)로 채웠으며, 37 ℃ 에서 5% CO2 로 약 15분간 배양하였다.
신데칸-2를 안정적으로 발현하는 HT-29 세포(2 × 104 cell/well)를 본 발명의 일 실시예에 따른 합성펩타이드(50nM)로 각각의 well에 첨가하고, 판을 37°C에서 5% CO2로 15분간 배양하였다. 15분 후, 판을 RTCA DP 분석기에 조립하고 37 °C 및 5% CO2 조건에서 1시간 동안 2분 간격으로 세포 접착을 평가하였다. 확보된 데이터는 제공된 RTCA 소프트웨어(RTCA 소프트웨어 버전 1.2, ACEA Biosciences)를 사용하여 분석되었다.
도 4를 참조하면, E-plate가 MMP-7의 His-Pro-domain으로 코팅되었을 때, 세포 부착도가 증가하였고, 셀 표면 신데칸-2가 MMP-7 Pro-domain과 상호작용하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 세포들은 상기 상호작용을 통하여 부착되지만, 확산은 발견되지 아니하였다. 본 발명의 일 실시예에 따른 후보 합성 펩타이드들 중 서열번호 1을 포함하는 합성 펩타이드(S2P-D)와 서열번호 2를 포함하는 합성 펩타이드(S2P-FE)가 가장 세포 부착을 유의미하게 억제하였으며, 이는 신데칸-2와 pro MMP-7 도메인 사이의 상호작용에서 상기 합성 펩타이드가 억제 효율성이 증가했음을 나타낼 수 있다.
<실시예 5>
합성 펩타이드의 종양 유발 활성 억제 효과
도 5는 본 발명이 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 유발 활성 억제에 대한 효과를 나타내는 것이다.
본 발명에서 세포 증식은 제조업체의 지침에 따라 MTT를 사용하여 색도 측정으로 측정되었다. 세포는 0.05% 트립신/EDTA로 수확되었고 샘플 플레이트 상에 도포되었다. 24시간 동안 세포들이 상기 플레이트에 부착되도록 한 후 각 플레이트에 합성 펩타이드를 24 시간 동안 처리 한 후 0.5 mg/ml MTT를 함유한 배지를 첨가하고 1시간 동안 배양하고, 배지를 제거하고 실온에서 30분 동안 각 플레이트에 200μl의 황산화다이메틸을 첨가하였다. 이후, 세포 증식은 모든 샘플에서 570nm 에서의 평균 흡광도 농도를 96 웰 마이크로티터 플레이트 판독기(Dynatech)를 이용하여 측정되었다.
또한, 세포의 이동은 코닝사의 8μm pore 사이즈의 Transwell 플레이트 각 웰에 젤라틴을 10μg/ml 첨가하고 25°C에서 1시간 동안 막이 건조되도록 하였다. 상기 Transwell 플레이트는 24개의 웰 플레이트로 조립되었고, 하부 챔버는 10% FBS, 1% 소 혈청 알부민 및 염기성 섬유 블라스트 성장 인자(10μg/ml)를 함유한 맥코이사 5A 배지로 채워졌다. 각 상부 챔버에 세포(HT291 × 106 cells/well, HCT1165 × 105 cells/well)를 추가하고 판을 37°C에서 5% CO2 인큐베이터에서 24 시간 배양하였다. 필터 하단 표면에 이주한 세포는 헤마토톡신과 0.5% 에오신을 이용하여 계수되었다. 시험관내 세포 침윤 측정의 경우, Transwell 플레이트는 막 하부에 젤라틴(10 μg/ml)을, 막 상부에 Matrigel(3 mg/ml)을 입혔다.
또한, 세포의 암활성능을 확인하기 위하여, 6-well 배양 플레이트는 맥코이사 5A/10% FBS/0.6% 아가로오즈를 이용하여 3ml 로 코팅하였다. 바닥층이 응고된 후 각 웰마다 1 × 105 세포를 포함하는 아가로오즈 혼합물(McCoy의 5A/10% FBS/0.3% Agar)의 탑층을 1ml 씩 첨가하고, 배양액은 5% CO2 대기 중 37°C에서 배양하였다. 콜로니들의 형성은 매일 광학 현미경으로 관찰되었으며, 14일 후 상기 콜로니들은 0.005%의 크리스털 바이올렛으로 염색하여 디지털 카메라로 촬영되었다.
도 5를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드는 HCT116 대장암 세포에 대하여 항종양 능력을 가질 수 있다. 상기 합성 펩타이드의 항암 활성을 추가로 조사하기 위하여 HCT116 인간 대장암 세포에 상기 합성 펩타이드를 50nM 로 처리하고 다양한 암 세포의 활동을 분석하였다. 상기 합성 펩타이드 (S2P-D, S2P-FE)들은 세포 증식에는 영향을 미치지 않는 반면, 세포의 이동을 현저하게 감소시켰다.
또한, 도 5에서 나타낸 바와 같이, 상기 합성 펩타이드가 처리된 HCT116 세포는 세포침입 감소와 연질 아가로오즈의 콜로니 증식을 감소시킴을 확인할 수 있다. 상기 합성 펩타이드가 처리된 HCT116 는 세포 이동과 침윤이 현저하게 감소하였다. 콜로니 형성 활동에 대한 억제 효과는 현저하게 높은 것으로 보인다. 그러므로, 상기 합성 펩타이드 (S2P-D, S2P-FE) 는 대장암에 대한 항암 효과를 제공할 수 있다.
<실시예 6>
합성 펩타이드의 피하 종양 세포 성장 억제 효과
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 피하 종양 세포의 성장에 대한 영향을 나타내는 것이다.
일반적인 신데칸-2 펩타이드(대조군)와 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드들의 종양 세포의 성장에 대한 영향을 비교하기 위하여 6주 된 수컷 BALB/c 생쥐에 루시퍼라아제 발현 쥐의 대장암 세포(CT26-Luc)를 피하 주사하고, 7일 간격으로 최장 21일 동안 종양의 성장을 추적 및 측정했다.
도 6을 참조하면, 신데칸-2 펩타이드를 처리한 대조군 생쥐에 비하여 본 발명의 일 실시예에 따른 서열번호 1을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 합성 펩타이드(S2P-D) 및 서열번호 2를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 합성 펩타이드(S2P-FE)를 처리한 마우스의 종양 부위에서 광자 방출 감소 효과를 나타내었다. 또한, 상기 합성 펩타이드를 처리한 마우스 종양의 무게 또한 현저하게 감소하였다. 그러므로, 본 발명의 합성 펩타이드들은 피하 종양 세포의 성장을 억제함을 확인할 수 있다.
<실시예 7>
합성 펩타이드의 종양 세포 전이 억제 효과
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 합성 펩타이드의 종양 세포 전이에 대한 영향을 나타내는 것이다.
도 7에서 폐 전이 억제 효과를 추가로 평가하기 위하여 PBS를 혼합한 그룹과 일반 신데칸-2 펩타이드와 상기 합성 펩타이드를 각각 처리(최종 250nM) 한 CT26-Luc 세포를 마우스 꼬리 정맥에 주입하였다. 꼬리 정맥에 이식 6일 후 d-루시페린(150mg/kg)을 쥐의 복강내 주입한 후 10~20분 동안 IVIS 영상촬영 장비를 이용하여 종양 세포의 전이정도를 측정하였다. 이후 12, 15, 19 일 째 쥐를 동일한 방법으로 IVIS 촬영 하여 쥐 대장암 세포인 CT26-luc 세포의 폐 전이 정도를 확인 하였다.
도 7을 참조하면, 16일째 폐로 전이된 CT26-luc 세포의 종양 신호를 정량화 하여 수치로 나타내었으며, 폐 검체의 분석 결과, 상기 합성 펩타이드 처리된 개체(S2D, S2FE)에서 CT26 세포의 폐 전이가 유의미하게 억제되었음을 알 수 있다. 이와 같이, 상기 합성 펩타이드는 1차 종양의 성장과 전이를 억제함을 확인할 수 있으며, 따라서, 상기 합성 펩타이드는 항암제로 제공될 수 있다.
본 명세서에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 개시하였으며, 비록 특정 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명의 기술 내용을 쉽게 설명하고 발명의 이해를 돕기 위한 일반적인 의미에서 사용된 것이지, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예 외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다. 발명의 범위는 설명된 실시예에 의하여 정하여 질 것이 아니고 특허 청구범위에 기재된 기술적 사상에 의해 정하여져야 한다.
Claims (5)
- 서열번호 1 및 2 의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 항암용 합성 펩타이드.
서열번호 1 : SGVYPIDDDDYDSASGSGAD
서열번호 2 : SGVYPIDDFDYESASGSGAD - 제 1 항에 있어서,
상기 합성 펩타이드는 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 합성 펩타이드. - 제 2 항에 있어서,
상기 합성 펩타이드는 상기 MMP-7의 프로-도메인과 상기 신데칸-2의 상호작용을 억제하는 것을 특징으로 하는 합성 펩타이드. - 서열번호 1 및 2의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하는 합성 펩타이드를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
서열번호 1 : SGVYPIDDDDYDSASGSGAD
서열번호 2 : SGVYPIDDFDYESASGSGAD - 제 4 항에 있어서,
상기 합성 펩타이드는 신데칸-2 및 MMP-7 의 결합을 억제하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020210130170A KR20230046758A (ko) | 2021-09-30 | 2021-09-30 | 항암 효능을 갖는 합성 펩타이드 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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Family Applications (1)
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- 2021-09-30 KR KR1020210130170A patent/KR20230046758A/ko unknown
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